JP2009501726A - 眼科学的活性剤の製剤とその投与の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、老化にしばしば関連する有害な眼状態/障害を始めとする、障害、疾患、及び他の有害な医学的状態の治療に概して関連する。
進行性で加齢関連の眼の変化(正常な変化と病的な変化とが含まれる)は、いつでも、ヒトや他の哺乳動物の延長した生活の、歓迎されないが不可避な部分となっている。これらの変化の多くは、眼の機能と美容上の外観の両方に深刻な影響を及ぼす。これらの変化には、白内障の発症;水晶体の硬化、混濁化、柔軟性の低下、及び黄変;角膜の黄変及び混濁化;老視;眼内圧亢進及び緑内障をもたらす小柱の凝集;硝子体液中の浮遊物の増加;虹彩の硬直化とその拡張範囲の低下;加齢関連の黄斑変性(AMD);網膜動脈におけるアテローム硬化沈着物の生成;ドライアイ症候群;並びに、網膜の桿体及び錐状体の感受性及び明順応能力の低下が含まれる。加齢関連の視覚悪化には、視力、視覚コントラスト、色及び深度知覚、水晶体調節、光感受性、及び暗順応の喪失が含まれる。加齢関連の変化には、虹彩の色外観の変化と老人環の形成も含まれる。本発明は、大部分は、加齢に関連した多数の眼障害及び疾患を予防して治療するための製剤及び方法へ向けられる。
角膜:
角膜は、眼の最外層である。それは、眼の前面を覆う澄明でドーム形状の表面である。角膜は、5層からなる。上皮は、表面を形成する細胞の層である。それは、約5〜6の細胞層の厚さにすぎず、損傷したときは速やかに再生する。損傷が角膜中へより深く貫通するならば、瘢痕形成が起きて、混濁領域を残し、角膜がその清澄さと光沢を失うことを引き起こす場合がある。上皮のすぐ下には、非常に硬くて貫通することが難しい保護層である、ボーマン膜がある。ボーマン膜の真下には、角膜の最も厚い層である固有質が存在し、これは、平行に並んだ小さなコラーゲン原線維からなり、角膜にその澄明性をもたらす配置をとる。固有層の下にはデスメー膜が存在して、これは最も内側の角膜層である内皮のすぐ上にある。内皮は、1つの細胞層だけの厚さであり、角膜から眼房水へ水を汲み出して、それを澄明に保つことに役立つ。傷害を受けるか又は罹患すれば、上記の細胞は、再生しない。
強膜は、眼の白色部分である。若い個体では、強膜に青味があるが、人が年をとるにつれて、強膜は、結膜における加齢関連の変化の結果として黄変する。経時的には、UVと粉塵曝露が結膜組織に変化をもたらし、結膜脂肪斑や翼状片の形成をもたらす場合がある。これらが眼で成長すると、強膜及び角膜の組織の破壊をさらに引き起こす可能性がある。現行では、結膜移植が含まれる外科手術が、結膜脂肪斑と翼状片への唯一受け入れられた治療法である。
小柱メッシュワークとも呼ばれる小柱は、眼の前房中の虹彩−強膜連結部に位置するメッシュ様の構造である。小柱は、水性体液(眼房水)を濾過して、前房からシュレンム管へのその流れを制御することに役立つ。眼が老化するにつれて、残滓とタンパク質−脂質老廃物が蓄積して小柱を塞ぐ場合がある。眼内圧の増加を生じる問題であり、これがさらに緑内障と網膜、視神経、及び眼の他の構造への傷害をもたらす可能性がある。緑内障薬は、この圧力を抑えることに役立つ可能性があり、外科手術は、小柱を迂回する人工的な開口部を創出して、硝子体液や眼房水から外への液体の流れを再確立させることができる。しかしながら、小柱の内部における残滓とタンパク質−脂質老廃物の蓄積を防ぐための方法は知られていない。
加齢とともに、照明の変化に応答する虹彩の拡張及び収縮はより遅くなり、その動きの範囲も減少する。また、瞳孔は加齢とともにますます小さくなり、特に低光量条件下で、眼に入る光の量を重篤に束縛する。経時的な瞳孔の狭化と虹彩の硬直化、遅い順応、及び束縛は、高齢者が夜間に物を見て、照明の変化へ順応するときの困難さの主たる原因になっている。虹彩の形状、硬直性、及び順応性における変化は、一般に、線維症と構造タンパク間の架橋形成に由来すると考えられている。経時的なタンパク質及び脂質老廃物の虹彩への沈着はまたその天然色を薄める場合がある。虹彩上の淡色の沈着物と瞳孔の狭化は、いずれもきわめて注目される老化の美容マーカーであり、個人に社会的な影響を及ぼす場合がある。これらの変化のいずれにも、また虹彩の天然色の加齢に伴う変化に対しても、標準的な治療法はない。
加齢とともに、水晶体は黄変し、より硬く、硬直化して、柔軟性を失い、拡散的に、又は特定の位置で、混濁化する可能性がある。このように、水晶体が光を通さなくなると、視覚コントラストと視力が低下する。黄変はまた、色知覚に影響を及ぼす。水晶体の硬直化と筋肉の水晶体調節不能性は、一般には老視として知られる状態をもたらす。老視は、ほとんどいつでも中年以降に発症するが、眼が焦点を正確に合わせることができないことである。この加齢関連の眼の病理は、調節能力、即ち、水晶体の形状をより球状に(又は凸状に)変化させることによって近くにあるか又は遠くにある物体に焦点を合わせる、水晶体を介した眼の能力の喪失において発露される。近視と遠視の個人もともに老視になり得る。加齢に関連した調節幅の喪失は進行性であり、老視は、おそらく、すべての眼の悩みの中で最も蔓延しているものであり、最終的には、ほとんどすべての人が通常の平均寿命の間に罹患するものである。
浮遊物は、網膜に影を落とすことによって明瞭な視覚に干渉する残滓粒子である。現在、浮遊物を抑制するか又は消失させるための標準治療法はない。
網膜でも加齢に伴っていくつかの変化が起こり得る。網膜動脈中でのアテローム硬化性の蓄積及び漏出は、周辺視覚の低下だけでなく、黄斑変性をもたらす可能性がある。桿体及び錐状体は、その色素がより緩やかに補充されるにつれて、経時的に非感受性になり得る。進行的に、これらの影響はいずれも視力を低下させて、最終的には部分的又は完全な失明をもたらす可能性がある。加齢関連の黄斑変性のような網膜疾患は、治癒することが難しいままである。現行の網膜治療には、血管の眼への漏出を止めるためのレーザー手術が含まれる。
本発明は、当該技術分野の上述のニーズへ向けられて、1つの態様において、
(a)治療有効量の眼科学的活性剤;
(b)金属カチオンの非細胞傷害性金属イオン封鎖剤;
(c)式(I):
の構造を有する輸送エンハンサー;及び
(d)医薬的に許容される担体
を含む眼科製剤の治療有効量をそのような治療の必要な患者の眼へ投与することによって有害な眼状態を治療するための方法を提供する。
(a)治療有効量の眼科学的活性剤;
(b)金属カチオンの非細胞傷害性金属イオン封鎖剤;
(c)式(I):
の構造を有する輸送エンハンサー;及び
(d)医薬的に許容される担体
からなる眼科製剤を含む医薬組成物を提供する。
図1A、1B、2A、及び2Bは、実施例5に記載するように、46歳の男性被検者の治療前(右眼−図1A;左眼−図2A)と、本発明の点眼製剤で8週の治療を受けた後(右眼−図1B;及び左眼−図2B)の眼の写真である。
図6は、実施例15の溶液剤A、B、及びCの30分、2時間、及び16時間後の透過を比較する。
図8A及び8Bは、実施例17からの様々な治療の効果を図示する。
図9は、実施例17の治療の機能としてのラット水晶体における透過を図示する。
図11は、実施例18の浸透結果を図示する。
図13は、実施例20で測定するような、ブタ腸膜を介するシプロフロキサシンの累積浸透を図示する。
図15は、実施例22で測定するような、ブタ腸膜を介するシプロフロキサシン−HClの累積浸透を図示する。
発明の態様の詳細な説明
特記しない限り、本発明は、特定の製剤種、製剤成分、投与方式、等に限定されず、変化し得る。また、本明細書に使用する用語法は、特別な態様について記載する目的ためだけのものであり、限定することを企図しないことを理解されたい。
製剤成分へ言及する場合、使用する用語、例えば、「薬剤」又は「成分」には、特定の分子実体だけでなく、その医薬的に許容される類似体も含まれ、それには、限定されないが、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、コンジュゲート、活性代謝産物、及び他のそのような誘導体、類似体、及び関連化合物が含まれる。
用語「制御放出」は、薬剤の放出が即座ではない、薬剤含有製剤又はその分画に関連し、即ち、「制御放出」製剤を用いると、投与は、薬剤の吸収プールへの即時放出を生じない。この用語は、「レミントン:調剤の科学と実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)」第19版(ペンシルヴェニア州イーストン、Mack Publishing Company, 1995)において定義されるように、「非即時放出」と相互交換可能的に使用される。一般に、本明細書に使用する用語「制御放出」は、「遅延放出」製剤よりむしろ「持続放出」製剤に関連する。用語「持続放出」(「延長放出」と同義)は、慣用の意味において、薬剤の延長された時間の期間にわたる漸次放出をもたらす製剤を意味するために使用される。
本明細書に使用する用語「アルキル」は、1〜6の炭素原子を含有する、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、等のような直鎖、分岐鎖、又は環式の飽和炭化水素基を意味する。他に示さなければ、用語「アルキル」には、未置換及び置換のアルキルが含まれ、ここで置換基は、例えば、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、アシル、等であってよい。
の構造を有する輸送エンハンサー、及び(d)医薬的に許容される担体からなる無菌眼科製剤の治療有効量を患者の眼へ投与することを含む。
本方法において投与する製剤には、式(I):
の構造を有する輸送エンハンサーも含まれる。最適には、メチルスルホニルメタンにあるように、QはSであり、R1とR2は、いずれもC1−C3アルキル、例えばメチルである。本製剤には、細胞膜、組織、及び角膜が含まれる細胞外マトリックスを介した製剤成分の透過を促進する、有効量の浸透エンハンサーも含まれる。
本発明の点眼製剤、製剤1を以下のように調製した:高純度脱イオン(DI)水(500ml)を0.2マイクロメートルフィルターにより濾過した。この濾過済みDI水へMSM(27g)、EDTA(13g)、及びL−カルノシン(5g)を加えて、溶解を示す可視透過性に達するまで混合した。この混合物を、滴瓶キャップ付き10mlボトルへそれぞれ注いだ。この点眼剤は、重量百分率ベースで以下の組成を有した:
製剤1について、4名の被検者(いずれも男性、52〜84歳、様々な人種)を治療する場合の効果を評価した。被検者1は、50歳代であり、視覚の問題も、眼の検出可能な異常も有さなかった。被検者2及び3は、50歳代であり、両眼の角膜辺縁の周りに顕著な老人環を有したが、他の有害な眼状態はなかった(老人環は、典型的には、美容上の汚点とみなされている)。被検者4は、80歳代であり、白内障とザルツマン結節に罹患していて、極端なまぶしがり症と眩視の問題が報告されていた。この被検者は、眩視と視力喪失のために、新聞、本、そしてコンピュータ画面上の情報を読むことが非常に困難であった。
本発明の第二の点眼製剤、製剤2を以下のように調製した:高純度脱イオン(DI)水(500ml)を0.2マイクロメートルフィルターにより濾過した。この濾過済みDI水へMSM(13.5g)、EDTA(13g)、及びL−カルノシン(5.0g)を加えて、溶解を示す可視透過性に達するまで混合した。この混合物を、それぞれ滴瓶フタのある10mlボトルへ注いだ。この点眼剤の組成は、重量百分率ベースで以下の成分を有した:
実施例2に記載の実験に続いて、やや弱目の点眼製剤、製剤2(実施例3の記載のように調製)を使用して、詳細なコントロール追跡試験を行った。プラセボ点眼剤も調製して投与した。プラセボ点眼剤は、緩衝化等張水溶液(ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、及び塩化ナトリウムを保存剤としての0.1重量%ソルビン酸及び0.025重量% EDTA二ナトリウムとともに含有する)の形態の市販の無菌生理食塩水溶液を含んだ。
製剤1について、46歳の男性被検者において効果を評価した。治療前、被検者には、重篤な視覚上の問題も眼の異常もなかったが、彼は、両眼の屈折誤差を矯正するために二焦点眼鏡を必要とした。
点眼剤投与時の一過性のわずかな眼刺激以外に、何の刺激、発赤、疼痛も、他の有害な効果も眼科医により観察されず、被検者により報告されなかった。
・細隙灯検査:網膜は不変のように見えて、いずれの検査の間も白内障を観察しなかった。
・コントラスト感度:測定値を表3に示す。
・自動波面マッピング:右眼では、球面異常はほとんど不変であった(+0.15660から+0.15995)。網膜のイメージ形成は、60x70から45x70分の弧へ改善し、これは25%小さいイメージ形成を表す。左眼では、球面異常が+0.14512から+0.09509へ減少して、34.4%の改善を表した。網膜のイメージ形成は、推定20%小さいイメージで改善した。
製剤1について、60歳の男性被検者において効果を評価した。治療前、被検者には、両眼の屈折誤差以外は、重篤な視覚上の問題も眼の異常もなかった。
点眼剤投与時の一過性のわずかな眼刺激以外に、何の刺激、発赤、疼痛も、他の有害な効果も眼科医により観察されず、被検者により報告されなかった。
・細隙灯検査:網膜は不変のように見えて、いずれの検査の間でもわずかな白内障を観察した。
・コントラスト感度:測定値を表4に示す。
・自動波面マッピング:右眼では、球面異常が+0.01367から+0.00425へ減少した(69%の改善)。網膜のイメージ形成は、80x80から70x65分の弧へ改善し、これは28.9%小さいイメージ形成を表す。左眼では、球面異常が+0.04687から−0.00494へ減少して、>100%の改善を表した。網膜のイメージ形成は、150x150から100x100分の弧へ改善し、これは33%小さいイメージ形成を表す。眼科医は、二回目の検査でこう述べた:「球面異常全体は、60歳の人の眼よりも若い健常な眼のそれにより近いものである」。
製剤1の成分として投与したときのEDTAの目での薬物動態挙動をウサギにおいて5日間にわたり評価した。本試験には、体重がそれぞれほぼ2.5〜3kgである2匹の健常な雄性ウサギを使用した。
以下の in vivo 実験では、浸透亢進性の浸透剤としてのMSMとともに投与されるときのEDTAの眼での薬物動態挙動をウサギにおいて5日の期間にわたり評価した。本試験には、体重がそれぞれほぼ2.5〜3Kgである2匹の健常な雄性ウサギを使用した。
製剤1について、白内障とザルツマン結節に罹患していて、その最高の矯正でも左眼で20/400、右眼で20/200であり、急性まぶしがり症と眩視だけでなく、左眼に重篤な黄斑の瘢痕形成を有している、80歳代の男性被検者を治療する場合の効果を評価した。この被検者へ本製剤をそれぞれの眼へ1滴(ほぼ0.04mL)、1日2〜4回、12ヶ月にわたる期間の間投与した。本製剤の眼への投与時のわずかな一過性の刺激を除いて、被検者により報告されるか又は眼科医により観察される副作用はなかった。
製剤1について、両方の眼にある「浮遊物」の問題を抱えている60歳代の女性被検者を治療する場合の効果を評価した。この被検者へ本製剤をそれぞれの眼へ1滴(ほぼ0.04mL)、1日2〜4回、12ヶ月にわたる期間の間投与した。本製剤の眼への投与時のわずかな一過性の刺激を除いて、被検者により報告されるか又は眼科医により観察される副作用はなかった。
実施例11
製剤1について、矯正視力が20/15で、ごく顕著な老人環を有する50歳代の男性被検者を治療する場合の効果を評価した。この被検者へ本製剤をそれぞれの眼へ1滴(ほぼ0.04mL)、1日2〜4回、12ヶ月にわたる期間の間投与した。本製剤の眼への投与時のわずかな一過性の刺激を除いて、被検者により報告されるか又は眼科医により観察される副作用はなかった。
実施例12
本発明の点眼製剤、製剤3を以下のように調製した:ほぼ500mlの高純度脱イオン(DI)水を0.2マイクロメートルフィルターにより濾過して、27gのメチルスルホニルメタン(MSM)と13gのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩・二水和物(EDTAを加えた。この製剤を可視透過性に達するまで混合し、NaOHでpHを7.2へ調整して、容量を500mlへ調整した。この混合物を、滴瓶キャップ付き10mlボトルへそれぞれ注いだ。この点眼剤は、重量百分率ベースで以下の組成を有した:
製剤3について、120日の最長期間で効果を評価した。患者には製剤3又はプラセボ(市販の非保存生理食塩水)のいずれか一方を与えて、各眼へ1滴(ほぼ0.04ml)、1日4回を使用するように指導した。試験製剤かプラセボのいずれか一方を受けるように患者を無作為化した。12の眼が製剤3を受けて、13の眼がプラセボを受けた。本試験は二重盲検で行い、患者も眼科医も、製剤3点眼剤又はプラセボのどちらを与えたのかを知らなかった。
実施例14
(目的)ラットの眼へ適用する点眼剤中の14C−EDTAの眼房水への浸透の程度をMSMの存在の有無で定量する。
EDTA薬物動態試験
(目的)MSMを含有する点眼剤を使用して、ラットの眼の様々な構造(角膜、眼房水、水晶体、硝子体、及び網膜)へ浸透するC−14標識化EDTAの量を決定する。
各製剤の眼の構造における分布を調べるために、各時点につきナノグラム数のEDTAを計算した(図7A)。特に、眼房水、角膜、及び水晶体では、用量依存性が観察された。点眼剤1について、それぞれの眼構造に見出されるEDTAの百分率を2時間の時点で計算した(図7B)。EDTAの大部分は眼房水に見出されたが、点眼剤1の製剤は、検査したすべての組織に存在していた。
ラット水晶体器官培養(RLCE)における酸化誘発毒性の評価
(材料)EDTA、アスコルビン酸、及びH2O2は、シグマより購入した。細胞培養基の成分は、すべてInvitrogenからのものであった。
1.7匹のラットを犠牲にし、可及的速やかに眼球を取り出して、0.1%ゲンタマイシン入りPBSを含有する試験管へそれを入れた。
2.即座に水晶体を解剖して、PBSで洗浄した。
3.すべての水晶体を2つの12ウェルプレートへ移した(各水晶体につきウェルあたり2mlの培地)。各処置を2つのウェルで実施した。6つの処置液の最終濃度は、以下の通りであった:
5.水晶体培養の7日後、写真を撮って、水晶体を通過する光透過性のレベルを決定した。
ヒト水晶体上皮細胞(HLEC)における酸化誘発毒性とMSM及び/又はEDTAでの保護に続く細胞生存度の評価
(材料)EDTA(四ナトリウム塩)、硫酸アンモニウム第一鉄、塩化鉄、アデノシン5’−二リン酸(ADP)、アスコルビン酸、及びH2O2は、シグマより購入した。細胞培養基の成分は、すべてInvitrogenからのものであった。
1. 0.5x105個/mlのHLEC(継代5)を3つの12ウェルプレートへ播き、37℃で一晩インキュベートした。
2. 培地を2% FBS DMEM培地へ交換した。
3. 適切なウェルへ酸化試薬とMSM及び/又はEDTAを加えた。最終濃度は、以下の通りであった:
MSMを浸透エンハンサーとして、メチレンブルーを活性成分とする腸膜の浸透
以下の実施例は、in vitro 薬物浸透実験のドナー溶液中のMSMの存在が他の式成分(活性成分)の動物膜組織を介する浸透をいかに改善するかを示すために設計した。この実験において、我々は、浸透亢進が望まれる分子種としてメチレンブルーを選択した。この実験の組織モデルとして、我々は、ブタの腸膜を選択した。
実施例19
MSMを浸透エンハンサーとして、メチレンブルーを活性成分とするウシ角膜の透過
この実施例では、実施例18の記載と同じ主たる試験設計及びプロトコールを使用した。この実験において、我々は、浸透亢進が望まれる分子種としてメチレンブルーを再び選択したが、組織モデルとしては、我々は、ウシの角膜を選択した。屠畜場より購入したウシの眼よりウシ角膜を切除した。我々がウシ角膜組織を試験膜として選択したのは、それがきわめて透過し難い膜であることが知られているからである。ウシ角膜は、ヒト角膜の膜より約4〜6倍厚い。
MSMを浸透エンハンサーとして、シプロフロキサシンを活性成分とする腸膜の浸透
この実施例では、実施例18の記載と同じ主たる試験設計及びプロトコールを使用した。ここでは、我々は、浸透亢進が望まれる分子種として抗生物質のシプロフロキサシンを選択した。組織モデルは、ブタの腸膜であった。
実施例21
MSMを浸透エンハンサーとして、シプロフロキサシン−HClを活性成分として、そしてEDTAを追加成分とする腸膜の浸透
この実施例では、実施例18の記載と同じ主たる試験設計及びプロトコールを使用した。ここでは、我々は、浸透亢進が望まれる分子種として抗生物質のシプロフロキサシン−HClを選択した。この溶液へ追加成分(EDTA)を加えて、その効果を探究した。組織モデルは、ブタの腸膜であった。
MSMを浸透エンハンサーとして、シプロフロキサシン−HClを活性成分として、そしてEDTAを追加成分とする腸膜の浸透(実施例21の反復)
これは、実施例21そのままの反復であり、膜を異なるロットに置き換えた。
MSMを浸透エンハンサーとして、L−カルノシンを活性剤とする腸膜の浸透
上記の実験の記載と同じ試験設計及び実験設定を使用した。
MSMを浸透エンハンサーとして、グルタチオンを活性成分とする腸膜の浸透
上記の実験の記載と同じ試験設計及び実験設定を使用した。
実施例25
MSMを浸透エンハンサーとして、デキサメタゾンを活性成分とする腸膜の浸透
上記の実験の記載と同じ試験設計及び実験設定を使用した。
デキサメタゾン溶解性の実験
デキサメタゾンの室温での水溶解度は、10mg/100mLである。30mg/mLのMSM濃度では、デキサメタゾンは、有意には増加しない。MSM濃度を250mg/mLへ高めると、デキサメタゾンの溶解度は、45mg/100mLへ増加した。
MSM浸透亢進モダリティ評価−溶媒型エンハンサー
この実験は、MSMの長期持続性の亢進効果があるかどうか、即ち、この処方を除去するか又は適用後に洗浄した後でも膜浸透の長期持続的な破壊があるかどうかを調べるために設計した。
Claims (37)
- 非細胞傷害性金属イオン封鎖剤がキレート形成(chelating)剤である、請求項1の方法。
- キレート形成剤がポリ酸の塩基付加塩である、請求項2の方法。
- ポリ酸がポリカルボン酸、ポリスルホン酸、及びポリホスホン酸より選択される、請求項3の方法。
- ポリ酸がポリカルボン酸である、請求項4の方法。
- R1とR2が、独立して、C1−C3アルキル、C1−C3へテロアルキル、C6−C8アラルキル、及びC4−C10へテロアラルキルより選択されて、QはSである、請求項1の方法。
- R1とR2がC1−C3アルキルである、請求項6の方法。
- R1とR2がメチルである、請求項7の方法。
- 輸送エンハンサーのキレート形成剤に対するモル比が4:1〜10:1の範囲にある、請求項9の方法。
- 輸送エンハンサーのキレート形成剤に対するモル比が約8:1である、請求項10の方法。
- 製剤を点眼剤の形態で投与する、請求項9の方法。
- 非細胞傷害性金属イオン封鎖剤がキレート形成剤である、請求項13の製剤。
- キレート形成剤がポリ酸の塩基付加塩である、請求項14の製剤。
- ポリ酸がポリカルボン酸、ポリスルホン酸、及びポリホスホン酸より選択される、請求項15の製剤。
- ポリ酸がポリカルボン酸である、請求項16の製剤。
- R1とR2が、独立して、C1−C3アルキル、C1−C3へテロアルキル、C6−C8アラルキル、及びC4−C10へテロアラルキルより選択されて、QがSである、請求項13の製剤。
- R1とR2がC1−C3アルキルである、請求項18の製剤。
- R1とR2がメチルである、請求項19の製剤。
- 輸送エンハンサーのキレート形成剤に対するモル比が4:1〜10:1の範囲にある、請求項21の方法。
- 輸送エンハンサーのキレート形成剤に対するモル比が約8:1である、請求項22の製剤。
- 請求項13の製剤を収容して、結膜、強膜、眼の毛様体扁平部(pars plana)、前房、又は後房への移植に適した制御放出インプラントを含んでなる、眼科製剤の眼への送達用の無菌の眼挿入物。
- 請求項21の製剤を収容して、結膜、強膜、眼の毛様体扁平部、前房、又は後房への移植に適した制御放出インプラントを含んでなる、眼科製剤の眼への送達用の無菌の眼挿入物。
- メチルスルホニルメタンと眼科状態の治療に有効な量の眼科学的活性剤を医薬的に許容される担体に含んでなる、眼科状態の治療用の無菌眼科製剤。
- メチルスルホニルメタンが少なくとも約1重量%の量で存在する、請求項26の眼科製剤。
- 医薬的に許容される担体が少なくとも一部水性である、請求項26の眼科製剤。
- 眼科学的活性剤が抗酸化薬である、請求項26の眼科製剤。
- 抗酸化薬が、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンE、リコペン、セレン、α−リポ酸、コエンザイムQ、グルタチオン、又はカロテノイドである、請求項29の眼科製剤。
- 眼科学的活性剤が金属錯体形成剤(complexer)である、請求項26の眼科製剤。
- 眼科学的活性剤が非ステロイド性抗炎症薬である、請求項26の眼科製剤。
- 眼科学的活性剤が抗生物質である、請求項26の眼科製剤。
- 眼科学的活性剤が抗ヒスタミン薬である、請求項26の眼科製剤。
- 眼科学的活性剤が、アセクリジン、アセタゾラミド、アネコルタブ、アプラクロニジン、アトロピン、アザペンタセン、アゼラスチン、バシトラシン、ベフノロール、ベタメタゾン、ベタキソロール、ビマトプロスト、ブリモニジン、ブリンゾラミド、カルバコール、カルテオロール、セレコキシブ、クロラムフェニコール、クロルテトラサイクリン、シプロフロキサシン、クロモグリケート、クロモリン、シクロペントレート、シクロスポリン、ダピプラゾール、デメカリウム、デキサメサゾン、ジクロフェナク、ジクロルフェナミド、ジピベフリン、ドルゾラミド、エコチオフェート、エメダスチン、エピナスチン、エピネフリン、エリスロマイシン、エトキシゾラミド、ユーカトロピン、フルドロコーチゾン、フルオロメトロン、フルルビプロフェン、ホミビルセン、フラマイセチン、ガンシクロビル、ガチフロキサシン、ゲンタマイシン、ホマトロピン、ヒドロコーチゾン、イドクスウリジン、インドメタシン、イソフルロフェート、ケトロラク、ケトチフェン、ラタノプロスト、レボベタキソロール、レボブノロール、レボカバスチン、レボフロキサシン、ロドキサミド、ロテプレドノール、メドリゾン、メタゾラミド、メチプラノロール、モキシフロキサシン、ナファゾリン、ナタマイシン、ネドクロミル、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オロパタジン、オキシメタゾリン、ペミロラスト、ペガプタニブ、フェニレフリン、フィゾスチグミン、ピロカルピン、ピンドロール、ピレノキシン、ポリミキシンB、プレドニゾロン、プロパラカイン、ラニビズマブ、リメキソロン、スコポラミン、セゾラミド、スクアラミン、スルファセタミド、スプロフェン、テトラカイン、テトラサイクリン、テトラヒドロゾリン、テトリゾリン、チモロール、トブラマイシン、トラボプロスト、トリアムシヌロン、トリフルオロメタゾラミド、トリフルリジン、トリメトプリム、トロピカミド、ウノプロストン、ビダルビン、キシロメタゾリン、これらの医薬的に許容される塩、及びその組合せより選択される、請求項26の眼科製剤。
- 眼科状態が、黄斑変性、白内障、続発性白内障、緑内障、眼内圧上昇、糖尿病性網膜症、感染症、アレルギー、痒疹、及び炎症より選択される、請求項26の眼科製剤。
- 眼障害に罹患している個体の眼へ請求項26の製剤を局所投与することを含んでなる、前記個体を治療するための方法。
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