EA001745B1

EA001745B1 - Ингибитор вторичной катаракты

Info

Publication number: EA001745B1
Application number: EA199900374A
Authority: EA
Inventors: Масаюки Исадзи; Хироси Мията; Юкиеси Адзисава
Original assignee: Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date: 1996-10-14
Filing date: 1997-10-09
Publication date: 2001-08-27
Also published as: EP0958815A4; CN1233172A; CZ127999A3; AU4471897A; CA2267320A1; HUP9904617A2; EA199900374A1; NO991627L; NO991627D0; AU745028B2; BR9712308A; KR20000049136A; CN1111403C; US6376543B1; WO1998016214A1; NZ335042A; HUP9904617A3; IL129421A0; EP0958815A1

Abstract

Ингибитор вторичной катаракты, содержащий в качестве активного ингредиента N-(3,4-диметоксициннамоил)антраниловую кислоту, представленную формулойили ее фармацевтически приемлемую соль, эффективен в ингибировании, например, помутнения задней капсулы после операции на катаракте, его можно использовать для профилактики или лечения вторичной катаракты.

Description

Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, которую можно использовать в качестве ингибитора вторичной катаракты.

Особенно данное изобретение относится к ингибитору вторичной катаракты после хирургической операции по поводу катаракты, причем ингибитор включает в качестве активного ингредиента N-(3,4-диметоксициннамоил)антраниловую кислоту, представленную формулой

или ее фармацевтически приемлемую соль.

Катаракта представляет собой неподдающуюся лечению глазную болезнь, которая протекает и развивается под действием различных факторов и впоследствии ведет к пониженному зрению вследствие помутнения хрусталика. Большинство катаракт является возрастной сенильной (старческой) катарактой. Считается, что распространенность катаракты составляет 60-70% у шестидесятилетних и почти 100% у восьмидесятилетних или более старых людей. При развитии общества, состоящего главным образом из пожилого населения, профилактика и лечение катаракты в будущем будет становиться более важной проблемой. Однако в настоящее время не существует надежного терапевтического агента, оказывающего ингибирующее действие на развитие катаракты. Следовательно, желательна разработка такого эффективного терапевтического агента. В соответствии с этим, в настоящем состоянии лечение катаракты в конце концов будет зависеть от коррекции зрения с использованием глазных очков, контактных линз и так далее или хирургических операций, таких как введение внутриглазного хрусталика в капсулу хрусталика после экстракапсулярного извлечения катаракты.

В хирургии катаракты в качестве проблемы, появляющейся после хирургии, отмечается вторичная катаракта. Эта вторичная катаракта означает помутнение на поверхности оставшейся задней капсулы после экстракапсулярного извлечения катаракты. Механизм вторичной катаракты в основном следующий. После эксцизии эпителиальных клеток хрусталика (передней капсулы) вторичная катаракта является результатом миграции и пролиферации остаточных эпителиальных клеток хрусталика, которые не полностью удаляют во время извлечения наружного покрова хрусталика, на задней капсуле, что приводит к помутнению задней капсулы. Кроме того, вторичная катаракта является результатом аномальной пролиферации остаточных эпителиальных клеток хрусталика в экваторе хрусталика с последующим образованием гранул ЕПсйшд.

При хирургии катаракты невозможно удалить эпителиальные клетки полностью и, следовательно, трудно совершенно предотвратить появление вторичной катаракты. Сообщается, что частота появления указанного выше помутнения задней капсулы составляет 40-50% у афакических глаз и 7-20% у псевдоафакических глаз.

С другой стороны, в области лекарственной терапии катаракты активно проводились экстенсивные исследования с целью найти вещества, способные ингибировать вторичную катаракту. Вплоть до этого времени, например, было подтверждено, что эффективны метаболические антагонисты, такие как митомицин, дауномизин, 5-РИ и колхицин. Однако эти лекарственные средства вызывали серьезные побочные действия [Л1ага8Йи Сапка, Уо1. 12, № 3, рр 451452 (1995); Зарапезе 1оигпа1 ок ОрЫйа1т1с 8игдегу, Уо1. 8, № 3, рр 439-446 (1995)], которые не позволяли их использование в клинике. Кроме того, сообщалось, что образование вторичной катаракты значительно ингибировалось, когда вставленные внутриглазные хрусталики были покрыты индометацином, а также, что этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТУ) эффективна в отношении вторичной катаракты (1арапезе 1оигпа1 ок ОрЫйа1т1с 8игдегу, Уо1. 8, № 3., рр. 439-446 (1995); ЮК апб К8, Уо1. 19, № 2, рр. 78-82 (1995); Трапезе Ра1еп1 ЛррИсайоп РиЬБсайоп (кока1) № Нек 8-175984]. Однако все же не были разработаны клинически удовлетворительные лекарственные средства, предотвращающее и ингибирующие образование вторичной катаракты.

№(3,4-Диметоксициннамоил)антраниловую кислоту (родовое название: траниласт), представленную вышеприведенной формулой (I) данного изобретения, широко использовали в качестве лекарственных средств для лечения аллергических нарушений, таких как бронхиальная астма, аллергический ринит, атонический дерматит и аллергический конъюнктивит и кожные нарушения, такие как келоидный рубец и гипертрофический рубец. Было известно, например, что траниласт оказывает ингибирующее действие на высвобождение химического медиатора, вызванное аллергической реакцией, избыточное аккумулирование коллагена фибробластными клетками и избыточную пролиферацию клеток гладких мышц в коронарных артериальных сосудах.

Однако не было известно, что траниласт ингибирует образование вторичной катаракты и может использоваться в качестве ингибитора вторичной катаракты.

Данное изобретение относится к ингибитору вторичной катаракты, который включает в качестве активного ингредиента N-(3,4диметоксициннамоил)антраниловую кислоту, представленную формулой

или ее фармацевтически приемлемую соль.

Данное изобретение относится к способу профилактики или лечения вторичной катаракты, который включает введение N-(3,4диметоксициннамоил)антраниловой кислоты, представленной приведенной выше формулой (I), или ее фармацевтически приемлемой соли.

Данное изобретение относится также к применению N-(3,4-диметоксициннамоил) антраниловой кислоты, представленной приведенной выше формулой (I), или ее фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции для профилактики или лечения вторичной катаракты.

Кроме того, данное изобретение относится к применению №(3,4-диметоксициннамоил)антраниловой кислоты, представленной приведенной выше формулой (I), или ее фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора вторичной катаракты.

Авторами данного изобретения было проведено обширное исследование для выявления соединений, оказывающих ингибирующее действие на образование вторичной катаракты. В результате этого было обнаружено, что N-(3,4диметоксициннамоил)антраниловая кислота, представленная приведенной выше формулой (I), оказывает заметное ингибирующее действие на пролиферацию, эпителиальных клеток хрусталика и чрезвычайно полезна в качестве ингибитора вторичной катаракты, тем самым образуя основу данного изобретения.

В соответствии с этим, авторы данного изобретения подтвердили, что траниласт значительно подавлял пролиферацию эпителиальных клеток хрусталика в испытании ίη νίίτο с использованием эпителиальных клеток хрусталика крыс для подтверждения ингибирующего действия на пролиферацию клеток.

В результате этого траниласт оказывает превосходное ингибирующее действие на пролиферацию эпителиальных клеток хрусталика и представляет собой соединение, очень полезное в качестве ингибитора вторичной катаракты.

Следовательно, фармацевтические композиции, которые можно использовать в качестве ингибиторов вторичных катаракт, можно получить включением в качестве активного ингредиента траниласта или его фармацевтически приемлемой соли.

Известны различные способы получения траниласта и его солей, которые являются активными ингредиентами, эти соединения можно легко получить способами, описанными в литературе и тому подобное (публикация заявки на патент Японии (кококи) № 56-40710; 1Ы6. №

8Ьо. 57-36905; 1Ыб. № 8Ьо. 58-17186; 1Ыб.№

8Ьо. 58-48545; 1Ыб. № 8йо.58-55138; 1Ыб.№

8Ьо. 58-55139; 1Ыб. № Нек 01-28013; 1Ыб.№

Нек 01-50219; 1Ы6. № Нек 03-3753 и так далее).

В качестве примеров фармацевтически приемлемых солей траниласта можно указать соли с неорганическими основаниями, такие как соль натрия и соль калия, соли, образованные с органическими аминами, такими как морфолин, пиперазин и пирролидин, и соли, образованные с аминокислотами.

При применении фармацевтических композиций данного изобретения в практическом лечении, в зависимости от способа их применения, можно использовать различные лекарственные формы фармацевтических композиций. В качестве предпочтительных можно указать глазные капли, инъекции, глазные мази или способы, такие как имплантация после включения в гранулу или микрокапсулу и введение после предварительного покрытия внутриглазного хрусталика.

Фармацевтические композиции можно изготовить смешиванием, разбавлением или растворением, иногда с подходящими фармацевтическими добавками, такими как наполнители, дезинтегрирующие средства, связующие, смазывающие вещества, разбавители, буферы, средства для установления изотоничности, антисептики, увлажняющие агенты, эмульгаторы, диспергирующие агенты, стабилизирующие агенты и вспомогательные средства для растворения в соответствии с общепринятыми способами и получить препаративную форму обычным образом в зависимости от лекарственных форм.

Например, глазные капли можно изготовить растворением траниласта или фармацевтически приемлемой соли вместе с основным веществом при нагревании в стерилизованной воде, в которой растворяется поверхностноактивное вещество, добавлением поливинилпирролидона, необязательным добавлением подходящих фармацевтических добавок, таких как консервант, стабилизирующий агент, буфер, агент для установления изотоничности, антиоксидант и средство для улучшения вязкости, и достижением полного растворения.

Инъекции можно делать непосредственно в пораженные ткани, такие как роговица, хрусталик и стекловидное тело или соседние с ними ткани, с использованием тонкой иглы, их можно также использовать в качестве внутриглазного перфузата.

Фармацевтические композиции данного изобретения можно ввести в виде препаратов пролонгированного действия. Например, траниласт или его соль вводят в гранулу или микрокапсулу полимера с длительным высвобождением в качестве носителя и гранулу или микрокапсулу хирургическим образом имплантируют в ткани, которые нужно лечить. Траниласт или его соль можно также применять путем включения в предварительно трансплантированного внутриглазного хрусталика. В качестве примеров полимеров с длительным высвобождением указываются сополимер этиленвинилацетат, полигидрометакрилат, полиакриламид, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, полимер молочной кислоты, сополимер молочной и гликолевой кислот и тому подобное, предпочтителен биоразлагаемый полимер, такой как сополимер молочной гликолевой кислоты.

При использовании фармацевтических композиций согласно данному изобретению в практическом лечении, дозу траниласта или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента выбирают в зависимости от массы тела, возраста, пола, степени симптомов каждого пациента, которого нужно лечить. Например, при закапывании в глаза эти соединения вводят приблизительно в интервале от 10 мкг до 50 мг в день для взрослого человека.

Дозу траниласта или его фармацевтически приемлемой соли можно повысить или понизить в зависимости от состояния каждого пациента, которому необходимо лечение.

Данное изобретение далее иллюстрируется следующими примерами.

Пример. Ингибирующее действие на пролиферацию эпителиальных клеток хрусталика.

1) Культура эпителиальных клеток хрусталика крысы.

Вынимают хрусталик крысы и нарезают его на узкие полоски. Полоски приклеивают к культуральному планшету и пересевают в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (ΌΜΕΜ), содержащей 10% фетальную телячью сыворотку (ФТС), при 37°С в атмосфере воздуха с 5% СО₂ в течение 4 дней. После 4 дней (в точке, когда эпителиальные клетки хрусталика мигрировали из ткани хрусталика и пролиферировали), среду отсасывают и клетки осторожно промывают забуференным фосфатом солевым раствором (РВ8(-)). Затем РВ8(-) отсасывают, к культуральному планшету добавляют аликвоту 0,25% раствора трипсина, содержащего 0,02% ЭДТУ, и морфологию клеток изучают фазово-контрастной микроскопией. Когда клетки округляются, действие трипсина останавливают добавлением к раствору равного количества ΌΜΕΜ, содержащего 10% ФТС. Прикрепленные клетки собирают с планшета пипетированием среды с использованием тонкой пастеровской пипетки. Суспензию клеток переносят в слюну, затем к слюне добавляют среду и суспензию клеток энергично смешивают 20 раз пипетированием пастеровской пипеткой и центрифугируют при 100-110 х г в течение 1 мин. После выгрузки супернатанта к осадку добавляют свежую среду и суспензию эпителиальных клеток хрусталика получают пипетированием с использованием пастеровской пипетки. Суспензию далее пересевают в ΌΜΕΜ, содержащей 10% ФТС, для использования в эксперименте.

2) Получение испытуемых лекарственных средств.

Траниласт добавляют к 1% водному раствору бикарбоната натрия для получения 1,0% раствора и растворяют нагреванием при 70°С. Раствор стерилизуют миллипоровым фильтром и разбавляют ΌΜΕΜ, содержащим 10% ФБС, до конечной предварительно описанной концентрации.

3) Экспериментальный способ.

Суспензию клеток (2 X 10⁴ клеток/0,1 мл) и среду ΌΜΕΜ (1,9 мл), содержащую разные концентрации траниласта и 10% ФБС, добавляют в культуральную планшету (60 мм) и культивируют при 37°С в атмосфере воздуха с 5% СО₂. Через 4 дня среду отсасывают, клетки промывают РВ8(-) и к планшету добавляют 1 мл 0,25% раствора трипсина, содержащего 0,02% ЭДТУ. После сбора клеток из планшета пипетированием с использованием пастеровской пипетки число живых клеток подсчитывают с использованием гемоцитометра.

4) Оценка действия.

Была вычислена средняя и стандартная величина отклонения для каждой группы. Статистический анализ значимости проведен однофакторным дисперсионным анализом и подтверждена статистическая значимость. Согласно этому, анализ значимости между группами выполняли множественным тестом ΌιιηηοΙΙ.

5) Результаты.

Как показано на чертеже, траниласт значительно подавляет пролиферацию эпителиальных клеток в зависимости от концентрации.

Краткое описание чертежа

Чертеж представляет собой график, илллюстрирующий ингибирующее действие траниласта на пролиферацию эпителиальных клеток хрусталика. Ось ординат показывает число эпителиальных клеток хрусталика крыс (X 10⁴ клеток) и ось абсцисс показывает концентрации траниласта, которые были добавлены (мкг/мл). Символы * и ** в графике показывают значительное различие при р<0,05 и р<0,01, соответственно.

Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента траниласт или его фармацевтически приемлемую соль, оказывает заметное ингибирующее действие на пролиферацию эпителиальных клеток хрусталика и пригодна в качестве ингибитора вторичной катаракты.

Claims

1. Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения вторичной катаракты, включающая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента используют Х-(3,4-диметоксициннамоил)антраниловую кислоту, представленную формулой или ее фармацевтически приемлемую соль.

2. Способ профилактики или лечения вторичной катаракты, который включает введение

N-(3,4-диметоксициннамоил)антраниловой кислоты, представленной формулой или ее фармацевтически приемлемой соли.

3. Применение №(3,4-диметоксициннамоил)антраниловой кислоты, представленной формулой или ее фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для профилактики или лечения вторичной катаракты.

4. Применение №(3,4-диметоксициннамоил)антраниловой кислоты, представленной формулой или ее фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора катаракты.