JPH10218792A - アンギオテンシン変換酵素阻害薬を有効成分とする涙液分泌促進および角結膜障害治療剤 - Google Patents
アンギオテンシン変換酵素阻害薬を有効成分とする涙液分泌促進および角結膜障害治療剤Info
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- JPH10218792A JPH10218792A JP9027642A JP2764297A JPH10218792A JP H10218792 A JPH10218792 A JP H10218792A JP 9027642 A JP9027642 A JP 9027642A JP 2764297 A JP2764297 A JP 2764297A JP H10218792 A JPH10218792 A JP H10218792A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】アンギオテンシン変換酵素阻害薬の眼科分野で
の新しい薬理作用を見いだすこと。 【解決手段】 アンギオテンシン変換酵素阻害薬、特に
エナラプリラートまたはその誘導体を有効成分とする涙
液分泌促進および角結膜障害治療剤。
の新しい薬理作用を見いだすこと。 【解決手段】 アンギオテンシン変換酵素阻害薬、特に
エナラプリラートまたはその誘導体を有効成分とする涙
液分泌促進および角結膜障害治療剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アンギオテンシン
変換酵素阻害薬を有効成分とする涙液分泌促進および角
結膜障害治療剤に関する。
変換酵素阻害薬を有効成分とする涙液分泌促進および角
結膜障害治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】生体の湿潤性保持機構の一つである涙液
は、角膜と結膜（角結膜）を覆いその湿潤性を保持し乾
燥するのを防ぐ。また涙液は瞬目による刺激から角結膜
を守る潤滑剤となり、角膜表面の平滑性の保持に貢献し
ている。涙液は静菌作用を有し細菌、真菌、ウイルスな
どからの感染を防御し、角膜への酸素や種々の栄養の供
給と炭酸ガスや代謝産物の除去も行う。また、角結膜に
障害が加わった場合、涙液は障害性刺激の希釈と除去を
する役割を担うと共に、創傷治癒に関与する上皮成長因
子等の液性成分やフィブルネクチン等の血球成分を障害
部に運搬する作用を有し、角結膜上皮細胞の保持のみな
らず創傷治癒の調節に関与している。このようにわずか
な量しかない涙液が角結膜の生理的状態を整えることに
より、角膜の透明性や恒常性が維持されていることが知
られている（あたらしい眼科，11，1179-1185 (199
4)）。
は、角膜と結膜（角結膜）を覆いその湿潤性を保持し乾
燥するのを防ぐ。また涙液は瞬目による刺激から角結膜
を守る潤滑剤となり、角膜表面の平滑性の保持に貢献し
ている。涙液は静菌作用を有し細菌、真菌、ウイルスな
どからの感染を防御し、角膜への酸素や種々の栄養の供
給と炭酸ガスや代謝産物の除去も行う。また、角結膜に
障害が加わった場合、涙液は障害性刺激の希釈と除去を
する役割を担うと共に、創傷治癒に関与する上皮成長因
子等の液性成分やフィブルネクチン等の血球成分を障害
部に運搬する作用を有し、角結膜上皮細胞の保持のみな
らず創傷治癒の調節に関与している。このようにわずか
な量しかない涙液が角結膜の生理的状態を整えることに
より、角膜の透明性や恒常性が維持されていることが知
られている（あたらしい眼科，11，1179-1185 (199
4)）。
【０００３】ドライアイ（乾性角結膜炎等）を始めとす
る角結膜障害の治療方法としては、人工涙液により涙液
成分を外部から補給する方法や、角結膜表面に残存する
涙液を粘弾性物質により保持し、角結膜の治療につなげ
る方法等が知られている。涙液には前述の様な角結膜障
害を治癒する効果があるので、涙腺機能に直接的に働
き、涙液分泌を促進する化合物を見出すことは、ドライ
アイを始めとし、角結膜上皮障害が認められる角膜上皮
剥離および角膜潰瘍等に有用であることが期待される。
る角結膜障害の治療方法としては、人工涙液により涙液
成分を外部から補給する方法や、角結膜表面に残存する
涙液を粘弾性物質により保持し、角結膜の治療につなげ
る方法等が知られている。涙液には前述の様な角結膜障
害を治癒する効果があるので、涙腺機能に直接的に働
き、涙液分泌を促進する化合物を見出すことは、ドライ
アイを始めとし、角結膜上皮障害が認められる角膜上皮
剥離および角膜潰瘍等に有用であることが期待される。
【０００４】一方、エナラプリラートおよびその誘導体
であるエナラプリルやカプトプリル等に代表されるアン
ギオテンシン変換酵素阻害薬は、アンギオテンシンＩか
らアンギオテンシンIIへの生成反応を阻害する薬物であ
り、高血圧等の心血管系疾患の治療剤として汎用されて
いる。
であるエナラプリルやカプトプリル等に代表されるアン
ギオテンシン変換酵素阻害薬は、アンギオテンシンＩか
らアンギオテンシンIIへの生成反応を阻害する薬物であ
り、高血圧等の心血管系疾患の治療剤として汎用されて
いる。
【０００５】また、アンギオテンシン変換酵素阻害薬
は、眼科分野において眼圧下降作用を有することが報告
されている（医薬ジャーナル，27, 713-719 (1991)）。
は、眼科分野において眼圧下降作用を有することが報告
されている（医薬ジャーナル，27, 713-719 (1991)）。
【０００６】しかしながら、アンギオテンシン変換酵素
阻害薬の涙腺に対する作用や角結膜障害に対する作用に
ついてはほとんど報告されていない。
阻害薬の涙腺に対する作用や角結膜障害に対する作用に
ついてはほとんど報告されていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】アンギオテンシン変換
酵素阻害薬の眼科分野における応用研究は、眼圧下降作
用以外はほとんどなされておらず、アンギオテンシン変
換酵素阻害薬の眼科分野における新たな作用についての
研究は非常に興味ある課題である。
酵素阻害薬の眼科分野における応用研究は、眼圧下降作
用以外はほとんどなされておらず、アンギオテンシン変
換酵素阻害薬の眼科分野における新たな作用についての
研究は非常に興味ある課題である。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、アンギオ
テンシン変換酵素阻害薬の眼科分野における新たな作用
を見いだすべく鋭意研究を行った結果、アンギオテンシ
ン変換酵素阻害薬が涙腺機能に対し直接的に働く神経作
動薬として機能し、涙液分泌促進作用を有し、角結膜障
害治療剤として有用であることを見いだした。
テンシン変換酵素阻害薬の眼科分野における新たな作用
を見いだすべく鋭意研究を行った結果、アンギオテンシ
ン変換酵素阻害薬が涙腺機能に対し直接的に働く神経作
動薬として機能し、涙液分泌促進作用を有し、角結膜障
害治療剤として有用であることを見いだした。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明は、アンギオテンシン変換
酵素阻害薬を有効成分とする涙液分泌促進剤および角結
膜障害治療剤に関する。
酵素阻害薬を有効成分とする涙液分泌促進剤および角結
膜障害治療剤に関する。
【００１０】本発明において、アンギオテンシン変換酵
素阻害薬とはエナラプリラートもしくはそのエチルエス
テル誘導体であるエナラプリル、カプトプリル、アセラ
プリル、リシノプリル、イミダプリル、キナプリル、テ
モカプリル、デラプリル、ベナゼプリル、シラザプリ
ル、トランドラプリル等の公知のアンギオテンシン変換
酵素阻害薬またはそれらの誘導体を示し、特に優れた作
用を有する薬物の例としてエナラプリラートまたはその
エチルエステル誘導体であるエナラプリルが挙げられ
る。
素阻害薬とはエナラプリラートもしくはそのエチルエス
テル誘導体であるエナラプリル、カプトプリル、アセラ
プリル、リシノプリル、イミダプリル、キナプリル、テ
モカプリル、デラプリル、ベナゼプリル、シラザプリ
ル、トランドラプリル等の公知のアンギオテンシン変換
酵素阻害薬またはそれらの誘導体を示し、特に優れた作
用を有する薬物の例としてエナラプリラートまたはその
エチルエステル誘導体であるエナラプリルが挙げられ
る。
【００１１】アンギオテンシン変換酵素阻害薬は心血管
系疾患の治療剤として有用な薬物であるが眼科分野にお
いては眼圧下降作用以外はほとんど報告されていない。
系疾患の治療剤として有用な薬物であるが眼科分野にお
いては眼圧下降作用以外はほとんど報告されていない。
【００１２】そこで、本発明者等は、アンギオテンシン
変換酵素阻害薬を眼科分野に応用することを検討した結
果、詳細は薬理試験の項で説明するが、アンギオテンシ
ン変換酵素阻害薬をウサギ摘出涙腺に対して反応させた
ところ優れた涙液分泌促進作用を有していることを見い
だすに至った。涙液は従来技術の項で詳細に述べたよう
に、角結膜の障害を治癒する効果があり、本化合物が角
結膜治療剤として有用であることが期待される。角結膜
障害の代表的な例として、ドライアイ、角膜上皮剥離お
よび角膜潰瘍があげられる。
変換酵素阻害薬を眼科分野に応用することを検討した結
果、詳細は薬理試験の項で説明するが、アンギオテンシ
ン変換酵素阻害薬をウサギ摘出涙腺に対して反応させた
ところ優れた涙液分泌促進作用を有していることを見い
だすに至った。涙液は従来技術の項で詳細に述べたよう
に、角結膜の障害を治癒する効果があり、本化合物が角
結膜治療剤として有用であることが期待される。角結膜
障害の代表的な例として、ドライアイ、角膜上皮剥離お
よび角膜潰瘍があげられる。
【００１３】アンギオテンシン変換酵素阻害薬は経口で
も非経口でも投与することが可能である。投与剤型とし
ては点眼剤、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等が挙
げられ、それらの製剤は汎用される技術を用いて調製す
ることが出来る。例えば、点眼剤であれば、塩化ナトリ
ウム、濃グリセリンなどの等張化剤、リン酸ナトリウ
ム、酢酸ナトリウムなどの緩衝化剤、ポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシ４
０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性
剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどの安
定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベンなどを防腐剤
など必要に応じて用い製剤化することができ、ｐＨは眼
科製剤に許容される範囲内にあればよいが、４〜８の範
囲が好ましい。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経
口剤は、必要に応じて、乳糖、デンプン、結晶セルロー
ス、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルクなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポ
リビニルピロリドンなどの結合剤、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウムなどの崩壊剤、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂などの
コーティング剤、ゼラチン皮膜剤を用いて製剤化するこ
とができる。
も非経口でも投与することが可能である。投与剤型とし
ては点眼剤、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等が挙
げられ、それらの製剤は汎用される技術を用いて調製す
ることが出来る。例えば、点眼剤であれば、塩化ナトリ
ウム、濃グリセリンなどの等張化剤、リン酸ナトリウ
ム、酢酸ナトリウムなどの緩衝化剤、ポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシ４
０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性
剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどの安
定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベンなどを防腐剤
など必要に応じて用い製剤化することができ、ｐＨは眼
科製剤に許容される範囲内にあればよいが、４〜８の範
囲が好ましい。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経
口剤は、必要に応じて、乳糖、デンプン、結晶セルロー
ス、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルクなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポ
リビニルピロリドンなどの結合剤、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウムなどの崩壊剤、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂などの
コーティング剤、ゼラチン皮膜剤を用いて製剤化するこ
とができる。
【００１４】投与量は症状、年齢、剤型等により適宜選
択されるが、点眼剤であれば、０.００１〜５％（ｗ／
ｖ）のものを１日１回〜数回点眼すればよく、経口剤で
あれば通常１日あたり０．１ｍｇ〜１０００ｍｇを１回
または数回に分け投与すればよい。
択されるが、点眼剤であれば、０.００１〜５％（ｗ／
ｖ）のものを１日１回〜数回点眼すればよく、経口剤で
あれば通常１日あたり０．１ｍｇ〜１０００ｍｇを１回
または数回に分け投与すればよい。
【００１５】以下、実施例として薬理試験を示す。
【００１６】
（薬理試験）涙液の分泌量の増加を直接的に定量するこ
とは困難なので、涙液に含まれるタンパク質の総量を測
定することにより、涙液の分泌量に換算する方法が知ら
れている（Adv.Exp.Med.Biol., 350, 141-146 (199
4)）。そこで、本発明においては、ウサギ摘出涙腺を用
い、これにアンギオテンシン変換酵素阻害薬を添加した
ときのタンパク質の増加を測定し、涙液分泌量の増加に
及ぼす同阻害剤の薬理効果を検討した。
とは困難なので、涙液に含まれるタンパク質の総量を測
定することにより、涙液の分泌量に換算する方法が知ら
れている（Adv.Exp.Med.Biol., 350, 141-146 (199
4)）。そこで、本発明においては、ウサギ摘出涙腺を用
い、これにアンギオテンシン変換酵素阻害薬を添加した
ときのタンパク質の増加を測定し、涙液分泌量の増加に
及ぼす同阻害剤の薬理効果を検討した。
【００１７】１．被験薬物溶液の調製 ａ） 塩化ナトリウム（８３．００ｇ）、塩化カリウム
（３．３８ｇ）、塩化カルシウム・２水和物（３．７０
ｇ）、塩化マグネシウム・６水和物（２．４３５ｇ）お
よびＨＥＰＥＳ（４７．６０ｇ）に滅菌精製水を加え、
全量を５００ｍｌとした。この溶液（５０ｍｌ）を滅菌
精製水で２０倍に希釈したのち、この希釈溶液にグルコ
ース２．０ｇを溶解し、この液を１Ｎ-水酸化ナトリウ
ム溶液でｐＨ＝７．４に調整した。これを培養液とす
る。
（３．３８ｇ）、塩化カルシウム・２水和物（３．７０
ｇ）、塩化マグネシウム・６水和物（２．４３５ｇ）お
よびＨＥＰＥＳ（４７．６０ｇ）に滅菌精製水を加え、
全量を５００ｍｌとした。この溶液（５０ｍｌ）を滅菌
精製水で２０倍に希釈したのち、この希釈溶液にグルコ
ース２．０ｇを溶解し、この液を１Ｎ-水酸化ナトリウ
ム溶液でｐＨ＝７．４に調整した。これを培養液とす
る。
【００１８】ｂ） 被験薬物に培養液を加え溶解し、全
量を１０００ｍｌとした。これを被験薬物溶液とする。
量を１０００ｍｌとした。これを被験薬物溶液とする。
【００１９】２．切片標品の調製 雄性日本白色ウサギを麻酔下、放血致死させ、涙腺組織
を摘出し約５０ｍｇに細切した。この涙腺組織切片に培
養液０．５ｍｌを加え、３７℃で６０分間インキュベー
ションし、定常状態の切片標品とした。
を摘出し約５０ｍｇに細切した。この涙腺組織切片に培
養液０．５ｍｌを加え、３７℃で６０分間インキュベー
ションし、定常状態の切片標品とした。
【００２０】３．実験方法 ａ） 切片標品に培養液０．５ｍｌを加え、３７℃で２
０分間インキュベーションした。切片標品を液から取り
出した後、培養液にバイオ-ラドタンパク質試験染色試
薬を加えタンパク質の量を測定した。尚、この時のタン
パク質分泌率を１００％とし、被験薬物処置前分泌率と
した。
０分間インキュベーションした。切片標品を液から取り
出した後、培養液にバイオ-ラドタンパク質試験染色試
薬を加えタンパク質の量を測定した。尚、この時のタン
パク質分泌率を１００％とし、被験薬物処置前分泌率と
した。
【００２１】ｂ） ａ）におけるインキュベーション後
の切片標品に被験薬物溶液０．５ｍｌを加え、３７℃で
２０分間インキュベーションした。切片標品を液から取
り出した後、被験薬物溶液にバイオ-ラドタンパク質試
験染色試薬を加えタンパク質の量を測定した。この時の
タンパク質分泌率を被験薬物処置後分泌率とした。
の切片標品に被験薬物溶液０．５ｍｌを加え、３７℃で
２０分間インキュベーションした。切片標品を液から取
り出した後、被験薬物溶液にバイオ-ラドタンパク質試
験染色試薬を加えタンパク質の量を測定した。この時の
タンパク質分泌率を被験薬物処置後分泌率とした。
【００２２】３．結果 実験結果の一例として、被験薬物としてエナラプリラー
ト（１０-4ｍｏｌ）を使用したときのウサギ摘出涙腺に
おけるタンパク質分泌率を表１に示す。
ト（１０-4ｍｏｌ）を使用したときのウサギ摘出涙腺に
おけるタンパク質分泌率を表１に示す。
【００２３】
【表１】
【００２４】表１からわかるように、被験薬物処置前に
対し、被験薬物処置後のタンパク質分泌率は１５％向上
した。すなわち、被験薬物は優れたタンパク質分泌促進
作用を有しており、涙液の分泌を促進していることが明
らかとなった。
対し、被験薬物処置後のタンパク質分泌率は１５％向上
した。すなわち、被験薬物は優れたタンパク質分泌促進
作用を有しており、涙液の分泌を促進していることが明
らかとなった。
【００２５】
【発明の効果】以上のことから、アンギオテンシン変換
酵素阻害薬は、涙腺において涙液分泌促進作用を有し、
涙液分泌促進および角結膜障害治療剤として有用である
ことが認められた。
酵素阻害薬は、涙腺において涙液分泌促進作用を有し、
涙液分泌促進および角結膜障害治療剤として有用である
ことが認められた。
Claims (5)
- 【請求項１】 アンギオテンシン変換酵素阻害薬を有効
成分とする涙液分泌促進剤。 - 【請求項２】 アンギオテンシン変換酵素阻害薬がエナ
ラプリラートまたはその誘導体である請求項１記載の涙
液分泌促進剤。 - 【請求項３】 アンギオテンシン変換酵素阻害薬を有効
成分とする角結膜障害治療剤。 - 【請求項４】 アンギオテンシン変換酵素阻害薬がエナ
ラプリラートまたはその誘導体である請求項３記載の角
結膜障害治療剤。 - 【請求項５】角結膜障害がドライアイ、角膜上皮剥離お
よび／または角膜潰瘍である請求項３または４記載の角
結膜障害治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9027642A JPH10218792A (ja) | 1997-02-12 | 1997-02-12 | アンギオテンシン変換酵素阻害薬を有効成分とする涙液分泌促進および角結膜障害治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9027642A JPH10218792A (ja) | 1997-02-12 | 1997-02-12 | アンギオテンシン変換酵素阻害薬を有効成分とする涙液分泌促進および角結膜障害治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10218792A true JPH10218792A (ja) | 1998-08-18 |
Family
ID=12226598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9027642A Pending JPH10218792A (ja) | 1997-02-12 | 1997-02-12 | アンギオテンシン変換酵素阻害薬を有効成分とする涙液分泌促進および角結膜障害治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10218792A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999036062A1 (en) * | 1998-01-16 | 1999-07-22 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical administration of angiotensin-converting enzyme inhibitors |
| WO2000018422A1 (fr) * | 1998-09-28 | 2000-04-06 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Promoteurs de secretion lacrymale ou gouttes ophtalmologiques contenant des peptides natriuretiques comme principes actifs pour traiter la keratoconjonctivite |
| JP2000169387A (ja) * | 1998-09-28 | 2000-06-20 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ナトリウム利尿ペプチドを有効成分とする涙液分泌促進または角結膜障害治療用点眼剤 |
| WO2006115185A1 (ja) * | 2005-04-21 | 2006-11-02 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | 角結膜障害治療剤 |
| WO2007066678A1 (ja) * | 2005-12-06 | 2007-06-14 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | 角結膜障害治療剤 |
| JP2012136440A (ja) * | 2010-12-07 | 2012-07-19 | Ophtecs Corp | アンジオテンシン変換酵素阻害ペプチドを有効成分とする涙液分泌促進組成物、及びそれを含有する経口投与用製剤 |
-
1997
- 1997-02-12 JP JP9027642A patent/JPH10218792A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999036062A1 (en) * | 1998-01-16 | 1999-07-22 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical administration of angiotensin-converting enzyme inhibitors |
| WO2000018422A1 (fr) * | 1998-09-28 | 2000-04-06 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Promoteurs de secretion lacrymale ou gouttes ophtalmologiques contenant des peptides natriuretiques comme principes actifs pour traiter la keratoconjonctivite |
| JP2000169387A (ja) * | 1998-09-28 | 2000-06-20 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ナトリウム利尿ペプチドを有効成分とする涙液分泌促進または角結膜障害治療用点眼剤 |
| US6833358B1 (en) * | 1998-09-28 | 2004-12-21 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Lacrimal secretion promoters or eye drops for treating keratoconjunctival failure containing as the active ingredient natriuretic peptides |
| WO2006115185A1 (ja) * | 2005-04-21 | 2006-11-02 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | 角結膜障害治療剤 |
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