JPH09143099A - 毛様体筋緊張緩和剤 - Google Patents
毛様体筋緊張緩和剤Info
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- JPH09143099A JPH09143099A JP7307449A JP30744995A JPH09143099A JP H09143099 A JPH09143099 A JP H09143099A JP 7307449 A JP7307449 A JP 7307449A JP 30744995 A JP30744995 A JP 30744995A JP H09143099 A JPH09143099 A JP H09143099A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 エンドセリン変換酵素阻害剤について、さら
に新たな効果、特に眼科分野における新たな効果を見い
だす。 【解決手段】 エンドセリン変換酵素阻害剤、特にホス
ホラミドンを有効成分とする毛様体筋緊張緩和剤、偽近
視治療剤または眼精疲労治療剤であり、特に点眼剤また
は経口剤の形のものである。
に新たな効果、特に眼科分野における新たな効果を見い
だす。 【解決手段】 エンドセリン変換酵素阻害剤、特にホス
ホラミドンを有効成分とする毛様体筋緊張緩和剤、偽近
視治療剤または眼精疲労治療剤であり、特に点眼剤また
は経口剤の形のものである。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はエンドセリン変換酵
素阻害剤を有効成分とする毛様体筋緊張緩和剤に関する
ものである。
素阻害剤を有効成分とする毛様体筋緊張緩和剤に関する
ものである。
【０００２】
【従来の技術】眼組織において、平滑筋である毛様体筋
の緊張が持続すると、近視の屈曲状態、すなわち偽近視
になることが報告されている（日本眼科学会雑誌，72,
2083-2150 (1968)）。この偽近視の症例に調節筋の痙攣
を寛解させる作用を有するトロパ酸アミドを点眼する
と、視力改善が認められた（日本眼科紀要，26, 662-67
5(1975)）。また、毛様体筋が過緊張により疲労する
と、調節が円滑にいかなくなり、眼精疲労を引き起こす
といわれている（日本眼科学会雑誌，92, 1854-1858(19
88)）が、低濃度シクロペントレートの点眼によって毛
様体筋の緊張を緩和すると調節力が改善され、ＶＤＴ従
事者の眼精疲労が著明に改善したとの報告がなされてい
る（臨床眼科，44, 494-495 (1990)）。
の緊張が持続すると、近視の屈曲状態、すなわち偽近視
になることが報告されている（日本眼科学会雑誌，72,
2083-2150 (1968)）。この偽近視の症例に調節筋の痙攣
を寛解させる作用を有するトロパ酸アミドを点眼する
と、視力改善が認められた（日本眼科紀要，26, 662-67
5(1975)）。また、毛様体筋が過緊張により疲労する
と、調節が円滑にいかなくなり、眼精疲労を引き起こす
といわれている（日本眼科学会雑誌，92, 1854-1858(19
88)）が、低濃度シクロペントレートの点眼によって毛
様体筋の緊張を緩和すると調節力が改善され、ＶＤＴ従
事者の眼精疲労が著明に改善したとの報告がなされてい
る（臨床眼科，44, 494-495 (1990)）。
【０００３】一方、エンドセリンは２１残基のアミノ酸
からなるペプチドであり、血管内皮から分泌され、強力
かつ持続的な血管平滑筋収縮作用や気管平滑筋収縮作用
を有する。ヒト遺伝子の検索により３種類のアイソペプ
チド（エンドセリン−１、エンドセリン−２、エンドセ
リン−３）の存在が明らかとなり、血管内皮以外にもさ
まざまな組織で産生されていることが知られるようにな
った。また、エンドセリンをコードしている遺伝子の研
究からエンドセリンの生合成機構として、アミノ酸２１
２残基のプレプロエンドセリンから、ほとんど活性のな
いアミノ酸３８残基のビッグエンドセリンを経てエンド
セリンが生合成される機構が推定された（Nature, 332,
411-415 (1988) ）。その後の研究で、ビッグエンドセ
リンのＴｒｐ−Ｖａｌ結合を加水分解してエンドセリン
に変換する酵素（エンドセリン変換酵素）の存在が明ら
かにされている（Biochem. Biophys. Res. Commun., 17
1,669-675 (1990) 、Biochem. Biophys. Res. Commun.,
171, 1192-1198 (1990)）。
からなるペプチドであり、血管内皮から分泌され、強力
かつ持続的な血管平滑筋収縮作用や気管平滑筋収縮作用
を有する。ヒト遺伝子の検索により３種類のアイソペプ
チド（エンドセリン−１、エンドセリン−２、エンドセ
リン−３）の存在が明らかとなり、血管内皮以外にもさ
まざまな組織で産生されていることが知られるようにな
った。また、エンドセリンをコードしている遺伝子の研
究からエンドセリンの生合成機構として、アミノ酸２１
２残基のプレプロエンドセリンから、ほとんど活性のな
いアミノ酸３８残基のビッグエンドセリンを経てエンド
セリンが生合成される機構が推定された（Nature, 332,
411-415 (1988) ）。その後の研究で、ビッグエンドセ
リンのＴｒｐ−Ｖａｌ結合を加水分解してエンドセリン
に変換する酵素（エンドセリン変換酵素）の存在が明ら
かにされている（Biochem. Biophys. Res. Commun., 17
1,669-675 (1990) 、Biochem. Biophys. Res. Commun.,
171, 1192-1198 (1990)）。
【０００４】エンドセリンは体内の各組織に広く分布
し、生体の恒常性の維持に深く関与すると同時に、エン
ドセリンの過剰生産は、本態性高血圧、脳梗塞等を引き
起こす脳血管攣縮のような脳血流量の異常、心筋梗塞、
肺高血圧、気管支喘息等の喘息、肝移植や腎移植等の臓
器移植後の機能不全や拒絶反応、腎臓疾患、糖尿病など
の原因の一つと考えられる。したがって、エンドセリン
の過剰生産の律速酵素であるエンドセリン変換酵素を阻
害すれば、上記の各種症状の改善に有用であると考えら
れる。
し、生体の恒常性の維持に深く関与すると同時に、エン
ドセリンの過剰生産は、本態性高血圧、脳梗塞等を引き
起こす脳血管攣縮のような脳血流量の異常、心筋梗塞、
肺高血圧、気管支喘息等の喘息、肝移植や腎移植等の臓
器移植後の機能不全や拒絶反応、腎臓疾患、糖尿病など
の原因の一つと考えられる。したがって、エンドセリン
の過剰生産の律速酵素であるエンドセリン変換酵素を阻
害すれば、上記の各種症状の改善に有用であると考えら
れる。
【０００５】エンドセリン変換酵素を阻害する化合物
（エンドセリン変換酵素阻害剤）としては、ホスホラミ
ドン（特開平４−４１４３０号公報）、Ｎ−ホスホノア
ルキルジペプチド誘導体（国際公開 ＷＯ９５／１３８
１７号公報）、アミノ酸側鎖がアルキルであるジペプチ
ド誘導体（国際公開ＷＯ９２／１３５４５号公報）、ジ
ペプチドが導入されているホスホン酸アミド誘導体（特
開平４−３２７５９２号公報、特開平５−１０５６９８
号公報、特開平５−１４８２７７号公報）、アシルトリ
プトファン誘導体（特開平５−３９２６６号公報）、ア
スペルギロマラスミンＡおよびＢ（特開平６−１９２０
８１号公報）が開示されている。
（エンドセリン変換酵素阻害剤）としては、ホスホラミ
ドン（特開平４−４１４３０号公報）、Ｎ−ホスホノア
ルキルジペプチド誘導体（国際公開 ＷＯ９５／１３８
１７号公報）、アミノ酸側鎖がアルキルであるジペプチ
ド誘導体（国際公開ＷＯ９２／１３５４５号公報）、ジ
ペプチドが導入されているホスホン酸アミド誘導体（特
開平４−３２７５９２号公報、特開平５−１０５６９８
号公報、特開平５−１４８２７７号公報）、アシルトリ
プトファン誘導体（特開平５−３９２６６号公報）、ア
スペルギロマラスミンＡおよびＢ（特開平６−１９２０
８１号公報）が開示されている。
【０００６】エンドセリン変換酵素阻害剤の作用とし
て、イヌのクモ膜下出血モデルにおける脳血管攣縮抑制
作用（Life Sci., 49, 841-848 (1991) ）ならびに髄液
中へのエンドセリン−１発現抑制作用（Biochem. Bioph
ys. Res. Commun., 178, 24-30(1991) ）が確認されて
いる。
て、イヌのクモ膜下出血モデルにおける脳血管攣縮抑制
作用（Life Sci., 49, 841-848 (1991) ）ならびに髄液
中へのエンドセリン−１発現抑制作用（Biochem. Bioph
ys. Res. Commun., 178, 24-30(1991) ）が確認されて
いる。
【０００７】前記のエンドセリン変換酵素阻害剤のう
ち、眼科応用されているのは、緑膿菌感染による角膜潰
瘍に対する治療効果が報告されているホスホラミドン
（Curr.Eye Res., 3, 1075-1078 (1984) 、Jpn. J. Ex
p. Med., 52, 271-272 (1982) ）と緑内障治療剤として
使用できるＮ−ホスホノアルキルジペプチド誘導体（国
際公開ＷＯ９５／１３８１７号公報）である。しかしな
がら、本発明の目的であるエンドセリン変換酵素阻害剤
の毛様体筋への作用については何等開示されていない。
ち、眼科応用されているのは、緑膿菌感染による角膜潰
瘍に対する治療効果が報告されているホスホラミドン
（Curr.Eye Res., 3, 1075-1078 (1984) 、Jpn. J. Ex
p. Med., 52, 271-272 (1982) ）と緑内障治療剤として
使用できるＮ−ホスホノアルキルジペプチド誘導体（国
際公開ＷＯ９５／１３８１７号公報）である。しかしな
がら、本発明の目的であるエンドセリン変換酵素阻害剤
の毛様体筋への作用については何等開示されていない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】この医薬として有用な
エンドセリン変換酵素阻害剤について、さらに新たな効
果、特に眼科分野における新たな効果を見いだすことは
非常に興味ある課題であった。
エンドセリン変換酵素阻害剤について、さらに新たな効
果、特に眼科分野における新たな効果を見いだすことは
非常に興味ある課題であった。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、エンドセ
リン変換酵素阻害剤の眼科分野における新たな効果を見
いだすために、毛様体筋への作用を検討した。その結
果、エンドセリン変換酵素阻害剤、特にホスホラミドン
がビッグエンドセリン−１から変換されたエンドセリン
−１による毛様体筋の収縮を抑制することを認め、毛様
体筋の緊張に深く関与する症状の改善剤、特に偽近視な
らびに眼精疲労の治療剤として有用であることが期待さ
れる。
リン変換酵素阻害剤の眼科分野における新たな効果を見
いだすために、毛様体筋への作用を検討した。その結
果、エンドセリン変換酵素阻害剤、特にホスホラミドン
がビッグエンドセリン−１から変換されたエンドセリン
−１による毛様体筋の収縮を抑制することを認め、毛様
体筋の緊張に深く関与する症状の改善剤、特に偽近視な
らびに眼精疲労の治療剤として有用であることが期待さ
れる。
【００１０】
【発明の開示】本発明はエンドセリン変換酵素阻害剤を
有効成分とする毛様体筋緊張緩和剤に関するものであ
る。
有効成分とする毛様体筋緊張緩和剤に関するものであ
る。
【００１１】本発明において、エンドセリン変換酵素阻
害剤のうち、特に優れた作用を有する化合物の例として
ホスホラミドンが挙げられる。
害剤のうち、特に優れた作用を有する化合物の例として
ホスホラミドンが挙げられる。
【００１２】エンドセリン変換酵素は、体内の各組織に
広く分布し、種々の生体機能に関与しているエンドセリ
ンの産生には不可欠な酵素である。すでに、モデル動物
において、エンドセリン変換酵素を阻害する化合物が脳
血管攣縮を抑制すること（Life Sci., 49, 841-848 (19
91) ）や髄液中へのエンドセリン−１発現を抑制するこ
と（Biochem. Biophys. Res. Commun., 178, 24-30 (19
91) ）が確認されている。また、眼科分野においても、
ホスホラミドンが緑膿菌感染による角膜潰瘍に対して治
療効果を有していることが報告されている（Curr. Eye
Res., 3, 1075-1078 (1984) 、Jpn. J. Exp. Med., 52,
271-272 (1982) ）。
広く分布し、種々の生体機能に関与しているエンドセリ
ンの産生には不可欠な酵素である。すでに、モデル動物
において、エンドセリン変換酵素を阻害する化合物が脳
血管攣縮を抑制すること（Life Sci., 49, 841-848 (19
91) ）や髄液中へのエンドセリン−１発現を抑制するこ
と（Biochem. Biophys. Res. Commun., 178, 24-30 (19
91) ）が確認されている。また、眼科分野においても、
ホスホラミドンが緑膿菌感染による角膜潰瘍に対して治
療効果を有していることが報告されている（Curr. Eye
Res., 3, 1075-1078 (1984) 、Jpn. J. Exp. Med., 52,
271-272 (1982) ）。
【００１３】一般に、毛様体筋の過緊張が持続すると、
偽近視になること（日本眼科学会雑誌，72, 2083-2150
(1968)）や眼精疲労が生じること（日本眼科学会雑誌，
92,1854-1858 (1988)）が報告されている。
偽近視になること（日本眼科学会雑誌，72, 2083-2150
(1968)）や眼精疲労が生じること（日本眼科学会雑誌，
92,1854-1858 (1988)）が報告されている。
【００１４】そこで、本発明者等はエンドセリン変換酵
素阻害剤の眼科分野における新たな効果を見いだすため
に、毛様体筋へのエンドセリン変換酵素阻害剤の作用を
検討したところ、詳細なデータについては発明の効果の
項で述べるが、ウシ眼球から摘出した毛様体筋がエンド
セリン−１またはビッグエンドセリン−１によって収縮
すること、さらに、エンドセリン変換酵素阻害剤、特に
ホスホラミドンがその収縮を抑制することを認めた。こ
のことから、ビッグエンドセリン−１からエンドセリン
−１への変換が毛様体筋で起こっていることが明らかと
なり、エンドセリン変換酵素阻害剤、特にホスホラミド
ンが、毛様体筋の緊張に深く関与する症状の改善剤、特
に偽近視ならびに眼精疲労の治療剤として有用であるこ
とが期待される。
素阻害剤の眼科分野における新たな効果を見いだすため
に、毛様体筋へのエンドセリン変換酵素阻害剤の作用を
検討したところ、詳細なデータについては発明の効果の
項で述べるが、ウシ眼球から摘出した毛様体筋がエンド
セリン−１またはビッグエンドセリン−１によって収縮
すること、さらに、エンドセリン変換酵素阻害剤、特に
ホスホラミドンがその収縮を抑制することを認めた。こ
のことから、ビッグエンドセリン−１からエンドセリン
−１への変換が毛様体筋で起こっていることが明らかと
なり、エンドセリン変換酵素阻害剤、特にホスホラミド
ンが、毛様体筋の緊張に深く関与する症状の改善剤、特
に偽近視ならびに眼精疲労の治療剤として有用であるこ
とが期待される。
【００１５】エンドセリン変換酵素阻害剤は経口でも、
非経口でも投与することができる。投与剤型としては、
点眼剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤等が
挙げられ、汎用されている技術を用いてエンドセリン変
換酵素阻害剤をこれらの剤型に製剤化することができ
る。例えば、点眼剤であれば、塩化ナトリウム、濃グリ
セリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウ
ム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオ
レート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油等の非イオン性界面活性剤、クエン
酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化
ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤などを用いて製
剤化することができ、点眼剤のｐＨは眼科製剤に許容さ
れる範囲内にあればよいが、４〜８の範囲が好ましい。
また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤であ
れば、乳糖、結晶セルロース、デンプン等の増量剤、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキ
シプロピルセルロースポリビニルピロリドン等の結合
剤、カルボキシメチルセルロース カルシウム、低置換
ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリ
コン樹脂等のコーティング剤などを必要に応じてエンド
セリン変換酵素阻害剤に加えればよい。
非経口でも投与することができる。投与剤型としては、
点眼剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤等が
挙げられ、汎用されている技術を用いてエンドセリン変
換酵素阻害剤をこれらの剤型に製剤化することができ
る。例えば、点眼剤であれば、塩化ナトリウム、濃グリ
セリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウ
ム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオ
レート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油等の非イオン性界面活性剤、クエン
酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化
ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤などを用いて製
剤化することができ、点眼剤のｐＨは眼科製剤に許容さ
れる範囲内にあればよいが、４〜８の範囲が好ましい。
また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤であ
れば、乳糖、結晶セルロース、デンプン等の増量剤、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキ
シプロピルセルロースポリビニルピロリドン等の結合
剤、カルボキシメチルセルロース カルシウム、低置換
ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリ
コン樹脂等のコーティング剤などを必要に応じてエンド
セリン変換酵素阻害剤に加えればよい。
【００１６】本発明におけるエンドセリン変換酵素阻害
剤の投与量は、症状、年令、剤型等によって適宜選択で
きるが、点眼剤であれば０．０５〜５％（ｖ／ｗ）の濃
度のもの、好ましくは０．１〜２％（ｖ／ｗ）の濃度の
ものを１日１回〜数回点眼し、経口剤であれば１日当り
０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇを１
回または数回に分けて投与すればよい。
剤の投与量は、症状、年令、剤型等によって適宜選択で
きるが、点眼剤であれば０．０５〜５％（ｖ／ｗ）の濃
度のもの、好ましくは０．１〜２％（ｖ／ｗ）の濃度の
ものを１日１回〜数回点眼し、経口剤であれば１日当り
０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇを１
回または数回に分けて投与すればよい。
【００１７】
【発明の実施の形態】以下に製剤例を示すが、これらの
例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発
明の範囲を限定するものではない。
例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発
明の範囲を限定するものではない。
【００１８】
［製剤例］本発明の製剤処方の一例を以下に示す。
【００１９】 １）点眼剤 処方１ １０ｍｌ中 エンドセリン変換酵素阻害剤 １０〜２００ｍｇ 塩化ナトリウム ９０ｍｇ 塩酸 適量 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量
【００２０】 ２）錠剤 処方１ １００ｍｇ中 エンドセリン変換酵素阻害剤 １ｍｇ 乳糖 ６６．４ｍｇ トウモロコシデンプン ２０ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム ６ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム ０．６ｍｇ
【００２１】上記処方の錠剤に、コーティング剤（例え
ば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴー
ル、シリコン樹脂等通常のコーティング剤）２ｍｇを用
いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を
得る（以下の処方の錠剤も同じ）。
ば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴー
ル、シリコン樹脂等通常のコーティング剤）２ｍｇを用
いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を
得る（以下の処方の錠剤も同じ）。
【００２２】 処方２ １００ｍｇ中 エンドセリン変換酵素阻害剤 １０ｍｇ 乳糖 ６１ｍｇ トウモロコシデンプン １５ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム ５ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ５ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム １ｍｇ タルク １ｍｇ コーティング剤 ２ｍｇ
【００２３】 処方３ ２２０ｍｇ中 エンドセリン変換酵素阻害剤 １００ｍｇ 乳糖 ６７ｍｇ トウモロコシデンプン ２０ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム １０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １０ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム ４ｍｇ タルク ４ｍｇ コーティング剤 ５ｍｇ
【００２４】 ３）カプセル剤 処方１ １５０ｍｇ中 エンドセリン変換酵素阻害剤 １０ｍｇ 乳糖 １４０ｍｇ
【００２５】エンドセリン変換酵素阻害剤と乳糖の混合
比を変えることにより、エンドセリン変換酵素阻害剤の
成分量が１００ｍｇ／カプセルのカプセル剤も調製でき
る。
比を変えることにより、エンドセリン変換酵素阻害剤の
成分量が１００ｍｇ／カプセルのカプセル剤も調製でき
る。
【００２６】
［薬理試験］Lepple-Wienhues らは、毛様体筋の収縮能
に対する各種薬物の効果について、ウシ眼球より摘出し
た毛様体筋標品を用いて評価している（Exp. Eye Res.,
53,33-38(1991)）。そこで、この文献に準じ、以下の
方法で、エンドセリン−１、ビッグエンドセリン−１な
らびにエンドセリン変換酵素阻害剤の摘出ウシ毛様体筋
に対する作用を検討した。
に対する各種薬物の効果について、ウシ眼球より摘出し
た毛様体筋標品を用いて評価している（Exp. Eye Res.,
53,33-38(1991)）。そこで、この文献に準じ、以下の
方法で、エンドセリン−１、ビッグエンドセリン−１な
らびにエンドセリン変換酵素阻害剤の摘出ウシ毛様体筋
に対する作用を検討した。
【００２７】１）エンドセリン−１およびビッグエンド
セリン−１の作用 （実験方法）Krebs-Henseleit 液を満たしたマグヌス管
にウシ眼球より摘出した毛様体筋を懸垂し、５％の炭酸
ガスを含んだ酸素を同液に吹き込んだ。平衡に達した
後、エンドセリン−１またはビッグエンドセリン−１を
同液に添加し、引き起こされた毛様体筋の等尺性張力を
記録した。
セリン−１の作用 （実験方法）Krebs-Henseleit 液を満たしたマグヌス管
にウシ眼球より摘出した毛様体筋を懸垂し、５％の炭酸
ガスを含んだ酸素を同液に吹き込んだ。平衡に達した
後、エンドセリン−１またはビッグエンドセリン−１を
同液に添加し、引き起こされた毛様体筋の等尺性張力を
記録した。
【００２８】なお、毛様体筋の収縮率は、コリン誘導体
であるカルバコールにより誘発された張力変化を１００
％として算出した。
であるカルバコールにより誘発された張力変化を１００
％として算出した。
【００２９】（結果）表１に種々濃度のエンドセリン−
１またはビッグエンドセリン−１添加時の毛様体筋の収
縮率をそれぞれ示す。
１またはビッグエンドセリン−１添加時の毛様体筋の収
縮率をそれぞれ示す。
【００３０】
【表１】
【００３１】表１に示したように、エンドセリン−１に
よって毛様体筋の収縮が認められ、その程度は濃度依存
的であった。また、ビッグエンドセリン−１によっても
程度は弱いながらも、エンドセリン−１同様、濃度依存
的な毛様体筋の収縮が認められた。この結果より、ビッ
グエンドセリン−１が毛様体筋の緊張に関与しているこ
とが明らかとなり、ビッグエンドセリン−１からエンド
セリン−１への変換が毛様体筋において起こっている可
能性が示唆された。
よって毛様体筋の収縮が認められ、その程度は濃度依存
的であった。また、ビッグエンドセリン−１によっても
程度は弱いながらも、エンドセリン−１同様、濃度依存
的な毛様体筋の収縮が認められた。この結果より、ビッ
グエンドセリン−１が毛様体筋の緊張に関与しているこ
とが明らかとなり、ビッグエンドセリン−１からエンド
セリン−１への変換が毛様体筋において起こっている可
能性が示唆された。
【００３２】２）エンドセリン変換酵素阻害剤の作用 （実験方法）Krebs-Henseleit 液を満たしたマグヌス管
にウシ眼球より摘出した毛様体筋を懸垂し、５％の炭酸
ガスを含んだ酸素を同液に吹き込む。平衡に達した後、
懸垂した毛様体筋を３０分間被験化合物で前処置し、つ
いで同液にビッグエンドセリン−１を添加し、ビッグエ
ンドセリン−１によって引き起こされた毛様体筋の等尺
性張力を記録した。
にウシ眼球より摘出した毛様体筋を懸垂し、５％の炭酸
ガスを含んだ酸素を同液に吹き込む。平衡に達した後、
懸垂した毛様体筋を３０分間被験化合物で前処置し、つ
いで同液にビッグエンドセリン−１を添加し、ビッグエ
ンドセリン−１によって引き起こされた毛様体筋の等尺
性張力を記録した。
【００３３】なお、毛様体筋の収縮率は、コリン誘導体
であるカルバコールにより誘発された張力変化を１００
％として算出した。
であるカルバコールにより誘発された張力変化を１００
％として算出した。
【００３４】（結果）表２に実験結果の一例として、ホ
スホラミドン（以下、化合物Ａとする）を被験化合物と
して用い、これの１×１０-4Ｍの濃度の溶液で前処置し
た時の毛様体筋の収縮率を示す。
スホラミドン（以下、化合物Ａとする）を被験化合物と
して用い、これの１×１０-4Ｍの濃度の溶液で前処置し
た時の毛様体筋の収縮率を示す。
【００３５】
【表２】
【００３６】表２に示されるように、化合物Ａはビッグ
エンドセリン−１による毛様体筋の収縮に対して抑制作
用を示した。この結果より、エンドセリン変換酵素阻害
剤、特にホスホラミドンが毛様体筋の収縮に対して抑制
作用を有することが明らかとなった。
エンドセリン−１による毛様体筋の収縮に対して抑制作
用を示した。この結果より、エンドセリン変換酵素阻害
剤、特にホスホラミドンが毛様体筋の収縮に対して抑制
作用を有することが明らかとなった。
【００３７】以上のことから、エンドセリン変換酵素阻
害剤、特にホスホラミドンは毛様体筋緊張緩和作用を有
しており、毛様体筋の緊張に深く関与する症状の改善
剤、特に偽近視ならびに眼精疲労の治療剤として有用で
あることが期待される。
害剤、特にホスホラミドンは毛様体筋緊張緩和作用を有
しており、毛様体筋の緊張に深く関与する症状の改善
剤、特に偽近視ならびに眼精疲労の治療剤として有用で
あることが期待される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｈ 11/04 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ａ６１Ｋ 37/64 ＡＢＬ (72)発明者 松木 雄 大阪府大阪市東淀川区下新庄３丁目９番19 号 参天製薬株式会社内 (72)発明者 所 敬 東京都千代田区四番町８番地 四番町住宅 210号
Claims (8)
- 【請求項１】 エンドセリン変換酵素阻害剤を有効成分
とする毛様体筋緊張緩和剤。 - 【請求項２】 エンドセリン変換酵素阻害剤がホスホラ
ミドンである請求項１記載の毛様体筋緊張緩和剤。 - 【請求項３】 剤型が点眼剤である請求項１または請求
項２記載の毛様体筋緊張緩和剤。 - 【請求項４】 剤型が経口剤である請求項１または請求
項２記載の毛様体筋緊張緩和剤。 - 【請求項５】 エンドセリン変換酵素阻害剤を有効成分
とする偽近視治療剤。 - 【請求項６】 エンドセリン変換酵素阻害剤がホスホラ
ミドンである請求項５記載の偽近視治療剤。 - 【請求項７】 エンドセリン変換酵素阻害剤を有効成分
とする眼精疲労治療剤。 - 【請求項８】 エンドセリン変換酵素阻害剤がホスホラ
ミドンである請求項７記載の眼精疲労治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7307449A JPH09143099A (ja) | 1995-11-27 | 1995-11-27 | 毛様体筋緊張緩和剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7307449A JPH09143099A (ja) | 1995-11-27 | 1995-11-27 | 毛様体筋緊張緩和剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09143099A true JPH09143099A (ja) | 1997-06-03 |
Family
ID=17969201
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7307449A Pending JPH09143099A (ja) | 1995-11-27 | 1995-11-27 | 毛様体筋緊張緩和剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09143099A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1384998A1 (en) * | 2001-04-26 | 2004-01-28 | Biochemical and Pharmacological Laboratories Inc. | Eyestrain model, method of constructing the same, evaluation method with the use of the model and drugs screened by using the evaluation method |
| EP1459742A2 (en) | 1998-08-17 | 2004-09-22 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for prophylaxis and treatment of asthenopia and pseudomyopia |
-
1995
- 1995-11-27 JP JP7307449A patent/JPH09143099A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1459742A2 (en) | 1998-08-17 | 2004-09-22 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for prophylaxis and treatment of asthenopia and pseudomyopia |
| JP2004277432A (ja) * | 1998-08-17 | 2004-10-07 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 眼精疲労ならびに仮性近視の予防・治療剤 |
| EP1459742A3 (en) * | 1998-08-17 | 2007-12-26 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for prophylaxis and treatment of asthenopia and pseudomyopia |
| JP4490748B2 (ja) * | 1998-08-17 | 2010-06-30 | 千寿製薬株式会社 | 眼精疲労ならびに仮性近視の予防・治療剤 |
| EP1384998A1 (en) * | 2001-04-26 | 2004-01-28 | Biochemical and Pharmacological Laboratories Inc. | Eyestrain model, method of constructing the same, evaluation method with the use of the model and drugs screened by using the evaluation method |
| EP1384998A4 (en) * | 2001-04-26 | 2004-05-19 | Biochemical And Pharmacologica | MODEL OF EYE FATIGUE, ASSOCIATED PRODUCTION METHOD, ASSESSMENT METHOD USING THE MODEL AND TARGET DRUGS USING THE ASSESSMENT METHOD |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20031111 |