JPH0330571B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な抗炎症眼科用液剤に関する。さ
らに詳しくは、２−（２−フルオロ−４−ビフエ
ニリル）プロピオン酸（以下、FPという）また
はその眼科学的に許容しうる塩とβ−サイクロデ
キストリン（以下、β−CDという）またはγ−
サイクロデキストリン（以下、γ−CDという）
とを含有してなる、眼科領域の疾患で施される手
術を容易ならしめ、しかも術後点眼あるいはそれ
を加えた潅流液による眼内潅流により炎症の早期
回復または炎症の軽減に、あるいは炎症性眼疾患
の治療に有用な抗炎症眼科用液剤に関する。 ヒトにおける前眼部の手術、たとえば斜視、白
内障、緑内障などの手術により眼局所に外傷を与
えると眼組織からプロスタグランジンズ（以下、
PGsという）が生合成され、遊出される。またこ
のような機械的刺激だけでなくベーチエツト病な
どのある種のブドウ膜炎や緑内障毛様体発作時の
前房水中にもPGsが多量遊出されることが知られ
ている。 ところでこのようにして遊出されたPGsは縮瞳
や術後炎症を惹起したりまたは眼内圧を上昇させ
ることが明らかにされている。そこで軟性白内障
などの手術に際しては手術前にアトロビンなどで
充分散瞳させてから施術するが、術中しばしば縮
瞳が起り手術を困難にしている。したがつてこの
ような症状の原因になつているPGsの生合成を阻
害し、施術を容易ならしめ、術後の合併症や炎症
を軽減させる目的でPGs生合成阻害作用を有する
非ステロイド性抗炎症剤のアスピリンやインドメ
タシンの内服が試みられている。 しかしこれらの薬剤は、内服によるばあい眼局
所への薬物移行量が少ないため、多量に服用しな
いと効果が発揮されない。ところがアスピリンや
インドメタシンの多量服用は消化管障害などの副
作用を伴ない、臨床的には使用できない。 これらの副作用をなくし、できるだけ多くの薬
剤を眼球内に移行させるには、直接眼球に点眼す
るかまたは眼球結膜下に注入すればよい。前者に
ついてはインドメタシンを油性製剤にして使用す
ることが試みられているが、製剤の安定性や使用
感などがわるく有用な製剤となりえていないし、
後者については抗PGs剤としてのポリフロレチン
ホスフエート（Polyphloretin phosphate）を緑
内障毛様体発作の患者の結膜下に注入し、眼圧降
下作用を認めているが、これも患者に対して苦痛
を与え、眼痛やしみる感じが強いため日常臨床的
には常用できない。 ところで、エス・エス・アダムス（S.S.
Adams）らにより開発された非ステロイド系抗
炎症剤であるFPは下記の構造式を有し、イブフ
エナツク、イブプロフエンなどと同様に一連のフ
エニル酢酸誘導体で、抗炎症作用、鎮痛作用およ
び解熱作用を有する。 すなわちFPを動物に内服させたばあいの抗炎
症作用は、ラツト後肢足蹠カラゲニン浮腫に対し
てインドメタシンの14培、アスピリンの250培の
抑制作用を示す。またモルモツトの肺ホモジネー
ト中でのアラキドン酸からのPGs生合成をFPは
インドメタシンの10倍、アスピリンの2280倍も強
く阻害する。 このようにFPはキニンまたはPGs系に対して
強い抑制作用を示し、それは抗炎症性の強さにも
比例している。その効力は既存の非ステロイド系
抗炎症剤の中でもつとも強力である。また炎症性
疼痛やそれに伴なう発熱に対しても強い効果がみ
られ、これらの作用もPGs生合成の抑制によると
ころが多いといわれている。その他FPには生体
膜の安定化作用、ATPase活性化作用、白血球お
よび蛋白質の遊出抑制作用などがあり、これらが
総合されて抗炎症作用、解熱作用、鎮痛作用が発
揮されるものと考えられるが、主にPGs生合成阻
害作用に基づくものであろうと考えられる。 最近スチーブン・エム・ポードス（Steven M.
Podos）らが14種の非ステロイド系抗炎症剤のウ
サギにおけるアラキドン酸由来のPGs生合成によ
る眼圧上昇と房水中蛋白量の増加に対する抑制作
用を比較し、FPの水溶液をはじめ、インドキソ
ール〔（indoxole）、ポリソルベート添加〕、メク
ロフエナミン酸（meclofenamic acid）、インド
メタシン、クロニキシン（clonixin）などの懸濁
液がとくに抑制作用が強力であることを報告して
いる〔Invest.Ophthalmol.15〔10〕841〜844
（1976）参照〕。しかしこれらはいずれも点眼剤と
して完成された製剤とはいえず、臨床上の使用に
耐えうるものではなく、実用化されていない。 そこで本発明者らはPGs抑制作用の強いFPを
より適確に、より安全な眼科用液剤として製剤化
すべく、すなわち低濃度で有効性を発揮するとと
もに通常の方法では難溶とされているFPの高濃
度可溶化により高濃度適用を可能にし、さらに局
所刺激をなくししかも長期間安定な製剤を目指し
て鋭意研究を重ねた結果、FPまたはその眼科学
的に許容しうる塩をβ−CDまたはγ−CDと組み
合わせて用いることにより、叙上の目的が達成さ
れることを見出し、本発明を完成した。 すなわち本発明は、FPまたはその眼科学的に
許容しうる塩とβ−CDまたはγ−CDとを、
FP：β−CDまたはγ−CDがモル比で１：1.5〜
2.5となるように含有してなる抗炎症眼科用液剤
に関する。 本発明は、FPのヒトの眼に対する刺激が通常
FP濃度0.2％以上になると強くなり、薬効より角
膜潰瘍あるいは結膜浮腫などの副作用の発生が懸
念されたが、β−CDまたはγ−CDの共存下で
FPのヒトの眼に対する刺激が大巾に減弱され副
作用がまつたく生じないこと、またFPの抗炎症
作用が眼内のFP濃度に依存し、その濃度がβ−
CDまたはγ−CDの共存下で大巾に増大され、高
濃度はもちろん低濃度でも有効性を発揮するこ
と、またβ−CDまたはγ−CDの共存下でFPの
高濃度可溶化が可能となり、前記刺激の減弱とあ
いまつてFPの高濃度適用が可能となること、さ
らにFPをβ−CDまたはγ−CDと共存せしめる
ことにより長時間安定な眼科用液剤となしうるこ
となどまつたく新たな驚くべき知見を見出して完
成されたものである。 しかして本発明の眼科用液剤は、無刺激製剤で
あることおよびFPの高濃度可溶化が可能である
ことから、頻回点眼および高濃度適用によりその
適用範囲がいちじるしく拡大されている。本発明
の眼科用液剤は低濃度のFPによつても効果的に
眼内PGs生合成抑制作用を示すが、高濃度のFP
によつて眼内PGs抑制作用およびアトロピン散瞳
効果をより一層顕著に示すものである。したがつ
て、眼科的外科手術、すなわち白内障手術、緑内
障手術、網膜剥離手術、硝子体除去手術、斜視手
術などの手術時における散瞳保持と消炎あるいは
予後の治療効果に卓効を示す。さらに一般的眼科
疾患、すなわちベーチエツト病をはじめ、内因性
ぶどう膜炎などPGsの関係する症状に大きな治療
効果を示すものである。このように本発明の眼科
用液剤は、眼刺激などの副作用がなく、しかも長
期間安定であり、FPのすぐれた薬理効果を十二
分に発揮させうるきわめてすぐれた眼科用液剤で
ある。 FPとβ−CDまたはγ−CDとが水媒体中で存
存すると一般に包接化合物を形成する。本発明の
眼科用液剤においてFPとβ−CDまたはγ−CD
とが包接化合物の状態で存在することが必要であ
るかどうかは必らずしも明らかでないが、ともか
くFPとβ−CDまたはγ−CDとが共存すれば所
期の効果が奏される。かかる観点から、つぎに述
べるごとく本発明においてはFPとβ−CDまたは
γ−CDは各種態様で添加することができる。 本発明の眼科用液剤は、(1)FPまたはその眼科
学的に許容しうる塩（以下、FP成分という）と
β−CDまたはγ−CD（以下、CD成分という）と
を、FP成分：CD成分がモル比で１：1.5〜2.5に
なるように水媒体中に添加、溶解し、好ましくは
粘性化剤を配合し、かつ緩衝剤でPHを調整して等
張性に保持することによつて（以下、第１法とい
う）、(2)FP成分とβ−CDまたはγ−CDとを、
FP成分：CD成分がモル比で１：1.5〜2.5になる
ように用いて形成させた包接化合物を水媒体中に
添加、溶解し、その他は前記第１法と同様にする
ことによつて（以下、第２法という）、または(3)
FP成分とCD成分と前記包接化合物とを、えられ
る眼科用液剤中におけるFP成分：CD成分の総比
率がモル比で１：1.5〜2.5になるように水媒体中
に添加、溶解し、その他は前記第１法と同様にす
ることによつて（以下、第３法という）調製され
る。製剤性、経済性の観点からは前記第１法が好
ましい。 本発明の眼科用液剤において用いるFP成分と
してはFPのラセミ体、ｄ体およびｌ体の遊離体、
ならびにそれらのナトリウム塩、カリウム塩、ア
ンモニウム塩、アミン付加塩などのアルカリ塩が
いずれも用いられる。 FP成分の濃度は0.001〜２％（Ｗ／Ｖ％、以下
同様）であるのが好ましく、なかんづく0.001〜
0.15％、さらには0.005〜0.15％が好ましい。FP
成分の濃度が前記範囲より低いとPGs生合成阻害
作用が顕著でなくなる。 前記第１法において、使用するFP成分とCD成
分の割合は、前述のごとく、モル比で１：1.5〜
2.5、なかんづく１：1.5〜2.0の範囲が好ましく、
この割合はFP成分の眼内移行量を増大せしめる
のに好適である。前記第２法において使用する包
接化合物中におけるFP成分とCD成分の割合も、
前述のごとく、モル比で１：1.5〜2.5、なかんづ
く１：1.5〜2.0の範囲が好ましい。また前記第３
法においては、FP成分とCD成分を１：1.5〜2.5、
なかんづく１：1.5〜2.0のモル比でかつFP成分と
CD成分のモル比が１：1.5〜2.5、なかんづく１：
1.5〜2.0の包接化合物を使用するのが好ましい。 粘性化剤は眼科用液剤に粘性をもたせて、角膜
に対するFP成分の親和性と目における滞留時間
を増大させ、FP成分の角膜透過性を促進してそ
の眼内移行量を増大させる作用を有するものであ
る。粘性化剤としてはたとえばポリビニルアルコ
ール、メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、コンドロイチン硫
酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンなどが単独
もしくは２種以上併用して用いられるが、製品の
品質がよく揃つていることおよび溶解性がよいこ
となどからヒドロキシエチルセルロースまたはヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。 粘性化剤は相対粘度が２〜30cpsに相当する濃
度が好ましく、なかんづく相対粘度が２〜20cps
に相当する濃度が好ましい。 本発明の眼科用液剤はPH5.0〜8.0、好ましくは
6.0〜7.5に調整される。このPH領域はFP高濃度可
溶化等張液を調整するのに好適であり、しかも
FP成分の眼内移行量が増大されるPH領域である。
PH領域が前記範囲より大きいとFP成分の眼内移
行量が低下し、前記範囲より小さいとFP成分の
溶解性が低下し、いずれも好ましくない。 PH調整用の緩衝液としては眼科学的に許容しう
るものであればとくに制限されないが、好ましい
ものとしては、たとえばリン酸塩、ホウ酸塩、重
炭酸塩、酢酸塩またはトリス塩からなるものがあ
げられるが、このうちとくに好ましいものとして
はリン酸二水素ナトリウムとリン酸水素二ナトリ
ウムの組合せがあげられる。 本発明の眼科用液剤には前記成分以外にたとえ
ばクロロブタノール、パラオキシ安息香酸メチ
ル、パラオキシ安息香酸プロピル、ベンジルアル
コール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニ
ウム、エデト酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリ
ウムなどの通常の保存剤や塩化ナトリウム、塩化
カリウム、ホウ酸などの通常の添加剤を配合して
もよい。 本発明の眼科用液剤は前述の第１法、第２法ま
たは第３法によつて調製されるが、より具体的に
はたとえば、緩衝剤の水溶液に(1)FP成分とCD成
分を添加、溶解するか、(2)FP成分とCD成分の包
接化合物を添加、溶解するかまたは(3)FP成分と
CD成分と包接化合物とを添加、溶解し、さらに
必要に応じて粘性化剤および保存剤を添加、溶解
し、えられた溶液に水を加えて所望の濃度に調整
したのち除菌過することによつて調製される。
媒体の水としては通常減菌精製水が用いられる。 つぎに実施例をあげて本発明の眼科用液剤を説
明する。 実施例 １ 第１表に示す処方にしたがつてそれぞれ眼科用
液剤を調製した。なお実験番号１の眼科用液剤は
FP単味製剤であり、比較のために調製した。

【表】

【表】

【表】 各眼科用液剤の調製法はつぎのとおりである。 (1) 実験番号１、２、５および11の眼科用液剤 クロロブタノールを滅菌精製水に溶解したの
ち、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナ
トリウムを溶解し、ついでFPおよびβ−CD
（実験番号１においてはFPのみ）を溶解せし
め、ついでNaClを添加することにより等張と
し、えられた溶液に滅菌精製水を加えて全量を
調整したのち、除菌過した。 (2) 実験番号３、４、６〜10の眼科用液剤 ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（4000）、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸
二水素ナトリウムを滅菌精製水に溶解し、つい
でFPおよびβ−CDを溶解し、さらにクロロブ
タノール、塩化ベンザルコニウム、パラオキシ
安息香酸メチル、デヒドロ酢酸ナトリウムおよ
びエデト酸ナトリウムから選ばれた１種または
２種の保存剤を溶解せしめ、えられた溶液に滅
菌精製水を加えて全量を調整したのち、除菌
過した。 (3) 実験番号15〜18の眼科用液剤 ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（4000）、パラオキシ安息香酸メチルおよびパラ
オキシ安息香酸プロピルを滅菌精製水に溶解さ
せ、リン酸水素二ナトリウムおよび酸二水素ナ
トリウムを溶解させ、さらにFPとγ−CDとの
包接化合物を溶解させ、えられた溶液に滅菌精
製水を加えて全量を調整したのち、除菌過し
た。 (4) 実験番号12、13および14の眼科用液剤 ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（4000）、ヒドロキシエチルセルロース（6300）
およびポリビニルアルコールより選ばれた１種
または２種の粘性化剤を、ついでリン酸水素二
ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムを滅
菌精製水に溶解し、ついでFPおよびβ−CDを
溶解し、さらにクロロブタノールを溶解せし
め、えられた溶液に滅菌精製水を加えて全量を
調整したのち、除菌過した。 (5) 実験番号19および20の眼科用液剤 ヒドロキシエチルセルロース（6300）を滅菌
精製水に溶解し、リン酸水素二ナトリウムおよ
びリン酸二水素ナトリウムを溶解し、クロロブ
タノールまたはクロロブタノールとデヒドロ酢
酸ナトリウムを溶解したのち、さらにFPとγ
−CDの包接化合物およびγ−CDの残部を溶解
し、えられた溶液に滅菌精製水を加えて全量を
調整したのち、除菌過した。 なお前記以外に実験番号６において、FP0.2ｇ
のうちの0.1ｇを、β−CD0.930ｇのうちの0.465
ｇをそれぞれ単独添加し、FPとβ−CDの残部を
包接化合物として添加したほかは同様にして眼科
用液剤を調整した。 前記でえられた実験番号２〜20の眼科用液剤は
点眼剤用プラスチツク容器に保存し、サンライト
ボツクス〔温度40℃、温度80％（または温度50
℃、湿度50％）、隔日陽光ランプ6000ルツクス連
続照射〕中に１ヵ月間放置しても実験番号１と同
様、何ら変化が認められなかつた。 試験例 １ （眼に対する刺激作用） 実験番号と実験番号４〜７、９〜10、11〜14、
19および20の各眼科用液剤１滴（約40μ）を健
常成人男子10人に点眼し、刺激の程度を判定し
た。結果を第２表および第１図に示す。 第２表および第１図における刺激性の判定基準
はつぎのとおりである。 第２表 第１図 刺激、不快感なし ………………０ − 少し刺激を感じる ………………１ ＋ 刺激がある ………………２〜３ 強い刺激を感じる ………………４ 耐えられないほど強い刺激あり …５

【表】 第２表および第１図からFP単味製剤（実験番
号１）およびFP：β−CDがモル比で１：１とな
るような割合で含有してなる製剤（実験番号４〜
７、９〜10）と、本発明のFP：β−CDがモル比
で１：1.58〜1.8の配合製剤（実験番号11〜14）
およびFP：γ−CDがモル比で１：1.60〜2.25の
配合製剤（実験番号19および20）とでは刺激性に
有意差が認められ、本発明の眼科用液剤の無刺激
性が証明されている。 試験例 ２ （前房穿刺による房水蛋白質増加抑制作用） 実験番号12〜14（本発明のFPとβ−CDの配合
製剤）と実験番号４、６、７、９（本発明のFPと
β−CDの配合製剤でない配合製剤および実験番
号１（FP単味製剤）の眼科用液剤の50μをウサ
ギの片眼に前房穿刺前３時間、２時間、１時間お
よび0.5時間の合計４回点眼した。残りの眼には
対応する眼科用液剤の基剤のみを同様に点眼し、
コントロールとした。ウサギを固定し麻酔下で注
射針を用いて前房水を採取し（一次房水）、房水
採取後１時間半に再度房水を採取した（二次房
水）。採取した各房水中の蛋白濃度をローリイ
（Lowry）らの方法に準じて測定した。結果を第
２図に示す。 第２図から、本発明のFPとβ−CDの配合製剤
（実験番号12〜14）は本発明のFPとβ−CDの配
合製剤でない配合製剤（実験番号４、６、７、
９）やFP単味製剤（実験番号１）と比較して眼
内PGs生合成の抑制効果が同等もしくはそれ以上
であることがわかる。 試験例 ３ （白内障術後における血液房水柵透過性に与え
る影響） フルオレセイン（Fluorescein）を内服投与後、
前房、血〓および角膜中央部のフルオレセイン濃
度を経時的に測定し、えられたデータを理論式に
あてはめることにより人眼における虹彩血管透過
性、房水産生率および角膜内皮透過性を算出する
方法が三島、新家らによつて開発された
（Araie，M.、Sawa，M.、Nagataki，S.および
Mishima，S.“Aqueous humor dynamics in
man as studied by oral fluorescein”Jpn.J.
Ophthalmol.、24：346−362、1980）。 すなわち、フルオレセイン水溶液を内服後、前
房中および血漿中のフルオレセイン濃度の経時変
化をキンゼイ−パーム（Kinsey−Palm）の式
（Kinsey，V.E.およびPalm，E.“Posterior and
anterior chamber aqueous formation”Arch
Opthalmol.、53：330−344、1955）に最小２乗
法を利用してあてはめ、被験眼における虹彩透過
係数（以下、K′d・paという）および房水流量係
数（以下、K′faという）を分離測定する方法が
確立された。 血液房水柵透過性はK′d・paの値と密接に関係
する。そこでK′d・pa値を血液房水柵透過性の定
量的指標とし、FPの点眼が白内障術後の血液房
水柵透過性変化に及ぼす効果について検討した。 (i) 点眼療法 白内障患者を点眼にFPの点眼を追加したか
否かにより、また用いたFP含有眼科用液剤の
種類により以下の４群に分けた。 第１群（コントロール群）： 患者13例（平均年令64±９才）よりなり、従来
の術後点眼療法を受けた群である。すなわち、術
前は何も点眼せず、術後１％アトロピンを１日１
回、0.1％ベータメタゾンを１日４回および抗生
物質を１日４回点眼された。 第２群〜第４群： 各７例（平均年令72±７才）よりなり、従来の
点眼に加え、0.1％FP含有眼科用液剤の点眼を追
加された群である。なおFP点眼はFP単味製剤
（実験番号１）、FPとβ−CDの配合製剤の実施番
号４（本発明の配合製剤でない）および実験番号
12（本発明の配合製剤）をそれぞれ用い順に第２
群〜第４群とした。0.1％FP含有眼科用液剤は術
前３時間、２時間、１時間および0.5時間と、術
後、従来の点眼療法に加えて朝夕２回点眼され
た。 (ii) 螢光測定 術後６日目に、対象となつた全症例に対し朝
空服時に10％フルオレセインナトリウム水溶液
を体重１Kgあたり５mgの割合で内服させ、その
後両眼前房内螢光を30〜45分ごとにスリツトラ
ンプ型フルオロフオトメトリーによつて測定し
た。また30〜45分ごとに、約１mlずつの血液を
採血し、その血漿中のフルオレセイン濃度を測
定した。 (iii) 解析方法 Kinsey−Palmの式は式（）： dC′a／dt＝K′d・pa（C′p−C′a）−K′faC′a
（） （式中、C′aは前房中のみかけのフルオレセ
イン濃度、C′pは血漿中の全フルオレセイン濃
度を表わし、K′d・paおよびK′faは前記と同
じ）のように書きかえられる。 測定値より算出されたC′aおよびC′pは最小
２乗法を用いることにより式（）にあてはめ
られ、術後眼におけるK′d・paとK′faが算出さ
れた。なお同様の方法で0.5％インドメサシン
（以下IMという）油性点眼液についても検討が
なされている。 結果を第３表、第３図および第４図に示す。
なお第３表および第３図は虹彩透過係数を示
し、第４図は血漿中および前房中のフルオレセ
イン濃度を示す。

【表】 （なお第３表のIM点眼実験は新家真ほか、「イ
ンドメタシン点眼と白内障術後に於ける血液房水
柵透過性−Fluorophotometryによる定量的解析」
日本眼科学会雑誌85(9)：1279−1286，1981を参照
のこと。） 第３表の第３群、第４群および第５群における
K′d・pa値はマン・フイツトニー（Mann・
Whitney）による有意差検定においてそれぞれコ
ントロール群に対して有意差が認められた（Ｐ＜
0.05）。 インドメサシン点眼を追加することにより、白
内障術後の血液房水柵の透過性亢進を約1/3に抑
制することができ、その有用性は既に高く評価さ
れている。以上の事実から、本発明のFPとβ−
CDを含有する眼科用液剤は従来のFP含有眼科用
液剤よりも、また本発明の範囲外のFPとβ−CD
を含有する眼科用液剤よりも優れた血液房水柵透
過性を有するとともにIM油性点眼液に劣らぬ有
用性があることが確証された。 試験例 ４ （散瞳効果） 術前にアトロビンなどによる散瞳を行なつて
も、術中に縮瞳が起り、手術が困難になる。この
アトロビン桔抗様の縮瞳はPGsにより惹起される
ものと考えられる。そこでPGs生合成を抑制する
本発明の眼科用液剤の投与により充分な散瞳効果
が期待されると考えられるので、散瞳効果に関す
る以下の実験を行なつた。 (1) アトロピンの散瞳効果 先ず、術前には散瞳処理が行なわれるものと
考えられることから、それを想定し、アトロピ
ン点眼による散瞳を観察した。 実験は５羽のウサギを用い、右眼に硫酸アト
ロピンの１％生理食塩水溶液を１滴（40μ）
点眼し、点眼後の経時変化を写真撮影による瞳
孔径測定から観察し、各時間における瞳孔径差
（cm）（点眼後の各時間における瞳孔径−点眼前
の瞳孔径）および散瞳率（％） 〔点眼後の各時間における瞳孔径−点眼前の
瞳孔径／点眼前の瞳孔径×100〕 を求めた。結果を第５図に示す。 なお、第５図における瞳孔径差および散瞳率の
値は５羽のウサギについての平均値である。 第５図からわかるように、アトロピン点眼後約
１時間で最大瞳孔となり、６時間後でもまつたく
変化がなく、アトロピン投与による散瞳効果が確
認された。 (2) 炎症時におけるアトロピンの散瞳効果 本発明の眼科用液剤の点眼によるPGs生合成
抑制効果のあらわれとしての、炎症時における
アトロピン散瞳効果の持続性を観察するために
つぎの実験を行なつた。 実験はウサギを用い、おのおの５羽のウサギ
の右眼に本発明のFPとβ−CDの配合製剤（実
験番号12）、本発明のFPとβ−CDの配合製剤
でない配合製剤（実験番号４）、FP単味製剤
（実験番号１）を、またそれぞれのウサギの左
眼には対応する眼科用液剤の基剤を、さらに別
のウサギ５羽の両眼に基剤（コントロール群）
を、術前３時間、２時間、１時間および0.5時
間の合計４回各１滴（約40μ）点眼した。術
前３時間に各液剤を点眼した際のウサギの目の
状態を第６−Ａ図（コントロール群）、第６−
Ｂ図（実験番号１）、第６−Ｃ図（実験番号４）
および第６−Ｄ図（実験番号12）に示す。 術前1.5時間において硫酸アトロピンの１％
生理食塩水溶液を各ウサギの両眼に１滴（約
40μ）点眼し、その1.5時間後に前房穿刺手術
の第１回目を行なつた。その直前のウサギの眼
の状態を第７−Ａ図（コントロール群）、第７
−Ｂ図（実験番号１）、第７−Ｃ図（実験番号
４）および第７−Ｄ図（実験番号12）に示す。 第１回目の手術の1.5時間後に第２回目の前房
穿制手術を行なつた。その直前のウサギの眼の状
態を第８−Ａ図（コントロール群）、第８−Ｂ図
（実験番号１）、第８−Ｃ図（実験番号４）および
第８−Ｄ図（実験番号12）に示す。 また第２回目の前房穿刺手術の直前におけるウ
サギの各目の散瞳率を前記と同様にして求めた。
結果を第４表に示す。

【表】 前記第６−Ａ、６−Ｂ、６−Ｃ、６−Ｄ図、第
７−Ａ、７−Ｂ、７−Ｃ、７−Ｄ図、第８−Ａ、
８−Ｂ、８−Ｃ、８−Ｄ図および第４表から明ら
かなごとく、本発明のFPとβ−CDの配合製剤
（実験番号12）の点眼によつて、PGs生合成抑制
効果のあらわれとしてのアトロピン散瞳効果の持
続性が明らかに確認され、その持続性効果はFP
単味製剤（実験番号１）にくらべてすぐれている
ことはもちろん、本発明のFPとβ−CDの配合製
剤でない配合製剤（実験番号４）とくらべてもす
ぐれていることが明らかになつた。 試験例 ５ （FPの眼内移行量に対するPH効果） (1) FP単味製剤 リン酸二水素ナトリウムとリン酸水素二ナト
リウムの使用量を変えて眼科用液剤のPHを第４
表に示すごとく変更したほかは前記実験番号１
と同様にして眼科用液剤を調製した。えられた
各眼科用液剤をウサギの目に50μ点眼し、点
眼後２時間目に前房水を採取し、前房水中の
FP濃度を測定した。 結果を第５表示す

【表】 (2) FPとβ−CDの配合製剤 前記(1)と同様にして眼科用液剤のPHを第６表
に示すごとく変更したほかは前記実験番号４と
同様にして眼科用液剤を調製し、それらをウサ
ギの眼に点眼し、前房水中のFP濃度を測定し
た。結果を第６表に示す。

【表】 第５表および第６表からFPの眼内移行量と眼
科用液剤のPHとの間に相関があることがわかる。
FPとβ−CDの配合製剤のばあいはFP単味製剤
にくらべて刺激性が一段と少なくなり、瞬目によ
る眼外流出が少ないことにより、FP眼内移行量
はとくに低いPH領域で顕著に高い値を示した。 試験例 ６ （FPの眼内移行量に対する粘性化剤の効果） 実験番号４と実験番号５および実験番号11と実
験番号12の各眼科用液剤を用い、試験例５と同様
にして、前房水中のFP濃度を測定した。結果を
第９図に示す。 第９図から、FPの眼内移行量は、リン酸緩衝
液のみのばあいよりも粘性化剤（ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセ
ルロース）を添加した方が約1.5倍すぐれている
ことがわかる。 以上から、本発明の眼科用液剤は臨床効果を大
いに発揮する無刺激性であつて、かつ眼内移行性
がすぐれていることが示唆され、手術時適用だけ
でなく一般的な眼疾患への適用を可能ならしめ、
FP濃度0.001〜２％の範囲で臨床的に有用な眼科
用液剤として使用可能であることが判明した。

【図面の簡単な説明】

第１図は実験番号１および４と実験番号５〜
７、９〜14、19および20の眼科用液剤をヒトの眼
に点眼したばあいの刺激頻度を示すグラフ、第２
図は実験番号１および４と実験番号６、７、９お
よび12〜14の眼科用液剤をウサギの眼に点眼した
ばあいの房水蛋白質増加抑制率を示すグラフ、第
３図は白内障手術時に実験番号１、４および12の
眼科用液剤を用いたばあいの虹彩透過係数すなわ
ちK′d・pa値を示すグラフ、第４図は第３図と同
様に血漿中および前房中のフルオレセイン濃度を
示すグラフ、第５図はアトロピンをウサギの眼に
点眼したばあいの瞳孔径差および散瞳率を示すグ
ラフ、第６−Ａ、６−Ｂ、６−Ｃ、６−Ｄ図はそ
れぞれ前房穿刺手術の前３時間にコントロール、
実験番号１、４および12の眼科用液剤を点眼した
ばあいのウサギの目の状態を示す図面、第７−
Ａ、７−Ｂ、７−Ｃ、７−Ｄ図はそれぞれアトロ
ピン点眼後における第１回目の前房穿刺手術直前
の、第６−Ａ、６−Ｂ、６−Ｃ、６−Ｄ図に対応
するウサギの目の状態を示す図面、第８−Ａ、８
−Ｂ、８−Ｃ、８−Ｄ図はそれぞれ第２回目の前
房穿刺手術直前の、第６−Ａ、６−Ｂ、６−Ｃ、
６−Ｄ図に対応するウサギの目の状態を示す図面
である。第９図は実験番号４、５、11および12の
眼科用液剤をそれぞれウサギの眼に点眼したばあ
いの房水中のFP濃度を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プ
   ロピオン酸またはその眼科学的に許容しうる塩(A)
   とβ−サイクロデキストリンまたはγ−サイクロ
   デキストリン(B)とを、Ａ成分：Ｂ成分がモル比で
   １：1.5〜2.5となるように含有してなる抗炎症眼
   科用液剤。 ２ Ａ成分の濃度が0.001〜0.15W／Ｖ％である
   特許請求の範囲第１項記載の抗炎症眼科用液剤。 ３ さらに粘性化剤が含有されてなる特許請求の
   範囲第１項または第２項記載の抗炎症眼科用液
   剤。 ４ 緩衝剤でPHが5.0〜8.0に調整されてなる特許
   請求の範囲第１項、第２項または第３項記載の抗
   炎症眼科用液剤。 ５ ２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プ
   ロピオン酸またはその眼科学的に許容しうる塩(A)
   とβ−サイクロデキストリンまたはγ−サイクロ
   デキストリン(B)、および（または）Ａ成分とＢ成
   分との包接化合物(C)とを、Ａ成分：Ｂ成分がモル
   比で１：1.5〜2.5になるように水媒体に添加、溶
   解することを特徴とする抗炎症眼科用液剤の製
   法。 ６ 前記２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）
   プロピオン酸またはその眼科学的に許容しうる塩
   (A)とβ−サイクロデキストリンまたはγ−サイク
   ロデキストリン(B)とを、Ａ成分：Ｂ成分がモル比
   で１：1.5〜2.5となるように用いて形成させた包
   接化合物として水媒体に添加、溶解することを特
   徴とする特許請求の範囲第５項記載の抗炎症眼科
   用液剤の製法。 ７ 前記２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）
   プロピオン酸またはその眼科学的に許容しうる塩
   (A)とβ−サイクロデキストリンまたはγ−サイク
   ロデキストリン(B)とを、前記Ａ成分、Ｂ成分およ
   びＡ成分とＢ成分との包接化合物(C)として、えら
   れる眼科用液剤中におけるＡ成分：Ｂ成分の総比
   率がモル比で１：1.5〜2.5になるように水媒体に
   添加、溶解することを特徴とする特許請求の範囲
   第５項記載の抗炎症眼科用液剤の製法。 ８ Ａ成分（包接化合物を含むばあい、包接化合
   物中のＡ成分も含む）を0.001〜0.15W／Ｖ％の
   濃度になるように添加する特許請求の範囲第５
   項、第６項または第７項記載の抗炎症眼科用液剤
   の製法。 ９ さらに粘性化剤を添加する特許請求の範囲第
   ５項、第６項、第７項または第８項記載の抗炎症
   眼科用液剤の製法。 １０ 水媒体が緩衝剤でPH5.0〜8.0に調整されて
   なる特許請求の範囲第５項、第６項、第７項、第
   ８項または第９項記載の抗炎症眼科用液剤の製
   法。