JP2020510613A - シクロデキストリンを唯一の活性物質として含む眼用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
眼の周囲の壁は、3つの別個の層から構成される。第1の層は、表面層と呼ばれ、強靭なコラーゲンで構成されている。それは強膜および角膜の両方として眼の正面に見られる。中間層は、眼球血管膜と呼ばれ、虹彩、毛様体および脈絡膜を含む。虹彩は、瞳孔の周りの有色部分である。本質的に、輪状筋線維である虹彩は眼に入る光の量を調節する。明るさに応じて、非自発的な筋肉の弛緩または伸張が、薄暗いときには眼により多くの光を入れ、また明るいときにはより少ない光を入れる。脈絡膜は、酸素および他の栄養素を網膜の近くの外側部分に運ぶ血管を有する。瞳孔および虹彩の後方に位置する水晶体は、第3の層と称される薄い感光性の網膜に光の焦点を合わせる。毛様体にある筋肉により、様々な距離にある物体に焦点を合わせるために水晶体がその形状を変化させることが可能となる。視覚色素分子の助けを借りて我々が見ることを可能にする特殊化細胞である錐体および杆体が網膜の10の層の1つの中に位置する。錐体は、鮮明で識別力のある視覚および色覚を担い、比較的明るい光で最良に機能する。約700万の錐体が各眼の中にあり、それら錐体は中心窩に密集しているが、網膜の周辺に向かって急速に数が減少する。杆体は、錐体よりも少ない光で機能することができ、主に周辺視野で用いられる。約1億5000万の杆体が各眼の中にあり、それら杆体は網膜を通して一様に分布する。角膜は、涙液と接触する上皮、内部の支質(固有質)、および内皮の3層からなる。親油性の重層上皮はイオン輸送のバリアとして機能する。上皮にある密着結合は大きな分子が傍細胞経路を介して拡散するのを防ぐが、一部の小分子が吸収されるのを選択的に可能にする。支質は高親水性層であり、角膜の90%を構成する。内皮は角膜の水分補給を維持する。毛様体上皮は、通常は虹彩と角膜との間に見られる房水を作り、その房水は水溶性栄養素を水晶体に提供し、水晶体から老廃物を運び去り、シュレム管に流れ込む。水晶体の奥にある透明でゲル状の硝子体液は、眼球後部の2/3を支持および満たし、成人で約4mlの体積を有する。ほぼ完全にグルコース、ヒアルロン酸、コラーゲン線維、無機塩およびアスコルビン酸を有する水から構成され、水晶体を通り抜ける光のための通路として働き、眼球の形を保つ。
ヒトの眼の後方部分を冒す主な疾患は:ドライ型または新生血管加齢黄斑変性[AMD]、糖尿病性網膜症[DR]、糖尿病性黄斑浮腫[DMO]、網膜静脈閉塞症、増殖性硝子体網膜症[PVR]、遺伝性網膜疾患、ぶどう膜炎、および新生血管形成、または他の状態による黄斑浮腫である。これら疾患は、視力低下を防ぐために注意が必要である。後眼部の疾患は、薬物送達に対する独特な解剖学的、生理学的および生化学的バリアを示す。それにより、点眼剤、軟膏および懸濁液などの従来の剤形が任意の薬物を必要な濃度でこれら領域に送達することに失敗している。
・ ベバシズマブ(Avastin)、1.25mg/0.05ml
・ ラニビズマブ(Lucentis)、0.5mg/0.05ml
・ トリアムシノロンアセトニド(Kenalog)、4mg/mlを0.1cc
(Triesence/Trivarisは眼内用途に関してFDAで承認されているアルコール不含製剤である)
・ ガンシクロビル、硝子体内、4mg/0.1mL−0.05mL中の2mgを投与
(CMV網膜炎のために週2回、導入のために14日間)
・ ホスカルネット、硝子体内、2.4mg/0.1ml−0.05mL中の1.2mgを投与
・ シドフォビル−20μg
・ ホミビルセン−330μg
・ メトトレキサート−400μg
・ バンコマイシン、1mg/0.1ml
・ セフタジジム、2.25mg/0.1ml
・ アミカシン、0.4mg/0.1ml
・ アムホテリシンB;5μg/0.1mL
・ ボリコナゾール−50〜100μg/0.1mL
・ デキサメタゾン、0.4mg/0.1ml
加齢黄斑変性(AMD)は、高齢者での失明の主な原因であり、その発生率は65歳の成人で約20%であり、それが75歳以上の個体では37%まで上昇する。非滲出(ドライ)型AMDは、ドルーゼン蓄積、ならびに網膜外層における杆体および錐体の光受容細胞、網膜色素上皮(RPE)、ブルッフ膜および脈絡毛細管の萎縮により特徴づけられる。新生血管(ウェット型)AMDは、脈絡膜新生血管形成のせいで生じる。AMDなどの網膜変性疾患の病因は多面的であり、正常個体又は遺伝的要素のある個体において環境要因により誘発され得る。今日まで、様々な網膜外層変性に関連し得る100を超える遺伝子がマッピングまたはクローン化されている。
ヒトの眼の外面に適用される点眼剤の形態である非侵襲的局所薬物送達システムは、硝子体内投与に関連する上記の治療上の問題のほとんどを回避し、また治療の費用および負担を大いに軽減する。ヒトの眼の後眼部の疾患のための点眼剤の形態の薬物の投与はいくつかの利点を有する:自己投与、限局的治療効果、非侵襲的でかつ無痛の薬物投与様式、および高い患者のコンプライアンスを可能にする。また、侵襲的手法のリスクも排除する。
1.正常な平均涙液量は6.5μlである。眼の中に留まる液体の量は非常に少ない。この量を超えると、流体は鼻へと流れ出て、そこで特定の薬物は血流に入って全身を循環し得る。点眼剤の形態での局所適用は、ドライアイなどの眼の外側を治療するため、および様々な薬物(ラタノプロスト、トラボプロスト、ブリンゾラミドおよびドルゾラミドなど)を用いて緑内障などの、角膜を通した吸収により(前眼部の)眼内治療を提供するための両方に用いられる最も一般的な方法である。薬物は水溶液として(ラタノプロスト、トラボプロストおよびドルゾラミド)、あるいは超低濃度で薬理学的に効力のある水性懸濁液として(ブリンゾラミド)局所適用される。
2.眼の表面での薬物の短い接触時間(1〜2分)。涙液により洗い流され、その後鼻涙へと流れ出るため、局所適用された薬物が迅速に排泄される。3層の角膜もその吸収を制限し、その際に上皮は親水性薬物の吸収を制限し、支質は親油性薬物の吸収を制限する。眼表面を保護するために分泌されるムチンも涙液上に親水性層を形成する。
3.眼の中への結膜薬物吸収が制限される。血液−網膜関門および血液−房水関門は、全身の血流から眼内環境への薬物の浸透を制限する密着結合を示す。従って、薬物の全身投与は、ほとんどの場合、眼に治療レベルを到達させることができず、また経口投与された薬物は、非常に高用量で投与されない限り、眼に治療レベルを到達させない。これら高用量は全身性の副作用をもたらし得る。
角膜および結膜への薬物の浸透は、薬物の濃度勾配、親油性および分子量により駆動されるというのが現在の理解である。角膜および結膜の上皮層は、薬物吸収の律速バリアとして働く。親油性に応じて、薬物は傍細胞(paracellular)経路および経細胞(transcellular)経路を介して結膜または角膜上皮に入る。アテノロールおよびイヌリンなどの親水性薬物は、傍細胞経路を介して上皮層に入るが、チモロールおよびプロプラノロールなどの親油性薬物は経細胞経路を介して入る。角膜および結膜上皮の細胞間隙は、親水性化合物の輸送を妨げる結合複合体により密閉される。傍細胞浸透の速度は、分子サイズが大きくなるにつれて低下する。結膜は、角膜と比較して親水性化合物に対して15〜25倍高い透過性である。これは主に、結膜のより大きな傍細胞間隙径(3.0nm±1.6)によるものであり、それによって5〜10kDaの間の範囲のサイズを有する分子の透過を可能にする。角膜上皮の傍細胞間隙径は2.0nm±0.2であり、従って<500Daのサイズの分子の傍細胞透過を可能にする。
シクロデキストリン(CD)は、デンプンの細菌発酵およびその後の生成物の精製により製造される。1891年にフランスの科学者A.Villiersにより最初に発見されたと考えられ、異なるCDは数年後まで単離されなかった。単離ステップは厄介であり、その結果高価となった。1970年代初めにおけるバイオテクノロジーの進歩により、CDを製造する新たな方法および高グレードのCDが安価に利用可能となった。
「結論 シクロデキストリンは眼の中への薬物浸透を高める。4%のα−CDおよび5%のRM−β−CDの濃度は、ウサギの角膜上皮に対して毒性となりうる。10%のSBE−β−CDおよび12.5%のHP−β−CDの溶液は、ウサギの眼において毒性でも刺激性でもないことが見られる」。
「非経口α−CD(0.2mg/kg/日)、γ−CD(0.8mg/kg/日)、HP−β−CD(0.2mg/kg/日)、HP−β−CD(320mg/kg/日)、SBE−β−CD(0.32mg/kg/日)、SBE−β−CD PDE(280mg/kg/日)」である。
担体、
可溶化剤、
安定剤、
緩衝剤、
pH調節剤、
等張化剤、
湿潤剤、
増粘剤、および
保存剤。
pH範囲は、典型的には5〜9、好ましくは5.2〜8.5、さらに好ましくは5.5〜8.2の範囲である。理想的には、眼用溶液は、涙液と同じpH(7.4)を有するべきであるが、7〜9のpH値は著しい刺激なしに眼に認容される。涙の産生量の増加および眼球運動は点眼剤のクリアランスの増加をもたらすため、涙液(0.01ml)の緩衝能を超えるべきではない。
硬性ドルーゼン:小さく、明確でありかつ互いに離れている。このタイプのドルーゼンは、たとえそうなるとしても、長い間視覚問題を生じさせない。
軟性ドルーゼン:「軟性」ドルーゼンは大きく、一緒に塊となっている。それらの辺縁は硬性ドルーゼンほど鮮明に規定されない。この軟性タイプのドルーゼンはAMDのリスクを高める。
網状偽ドルーゼン(別名網状ドルーゼン;網膜下ドルーゼン様(dorusenoid)沈着物;偽ドルーゼン;網状ドルーゼン):ほぼ30年前に同定されたが、網状偽ドルーゼン(RPD)は独特の表現型として最近認識された。ドルーゼンとは違って、それらは網膜下腔に位置する。RPDは、AMD、特に地図状萎縮、タイプ2および3の脈絡膜新生血管形成に強く関連しており、それらも典型的なAMDでは出現頻度は低い。RPDの正確な組成はまだ確定されていない。
クチクラドルーゼン(基底膜ドルーゼン):これらは小さく(25〜75μm)、黄白色でかつ結節性であり、OCTはこれらドルーゼンが鈍い三角形の形状でかつRPEの下にあることを示す。FAは、臨床で確認されるドルーゼンの数を有意に凌ぐ無数の過蛍光ドルーゼンを際立たせる。
視神経ドルーゼン:ドルーゼンは視神経でも生じ得る。これらドルーゼンはタンパク質およびカルシウム塩から構成され、一般的に両眼に現れる。AMDに関連するドルーゼンとは違って、視神経ドルーゼン(視神経乳頭ドルーゼンとしても知られている)は加齢に関係せず、しばしば子供でも見られる。視神経ドルーゼンは通常視力には影響しないが、このようなドルーゼンを有する一部の患者は周辺(側方)視野を失うことがある。
1.眼瞼−例えば、黄色板腫の形成を除去または予防する際
2.結膜下および/または強膜上によくみられる脂質沈着物の除去
3.角膜−例えば、若年環または老人環を除去するのを助ける。加えて、角膜の外傷、感染および炎症に役立つ。
滅菌環境下で20lの注射用水に2kgの(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリンを溶解させて製剤を調製した。Nemera社のNovelia(登録商標)眼科用複数回投与ボトルに10mlの組成物を入れた。
10質量%の(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリン
適量の水
上記の製剤2を、中期加齢黄斑変性を患う患者に、1日少なくとも2回で6か月間、患者により局所投与する。
試験前に、光干渉断層撮影(OCT)およびカラー眼底写真を用いて、眼の硬性および軟性ドルーゼンの程度およびそのサイズを特定するために患者を評価する。
OCTを用いて毎月、および6か月目にカラー眼底写真を用いて、患者を再評価する。
1.試験対象集団
50歳を超える成人対象。スクリーニング/ベースライン来院時に適格性についてスクリーニングする。各性別15名の参加者を試験に含める。
試験に含める対象は下記を満たす必要がある:
・50歳を超える年齢である
・6か月(試験の長さ)を超える余命を有する
・試験治療および試験手順を知らされておりかつ実施することができ、さらにインフォームドコンセント(同意文書)にサインしている
・研究のために情報を利用および開示することを承諾している。
彼または彼女が以下の場合には対象を試験に含めない:
・現在喫煙者である
・医療機器内の構成要素のいずれかに対してアレルギーまたは過敏症を患っていることが分かっている
・シクロデキストリンを含むいずれか他の点眼剤を服薬している
・最近4〜7日以内にコンタクトレンズを使用しているまたはしていた
・最近12か月以内に炎症性角膜潰瘍またはぶどう膜炎の病歴を有する
・現在有するかまたは試験中に再活性化しやすいアレルギー性鼻炎を有する
・最近12か月中に白内障または角膜手術を受けた
・いずれか他の臨床試験に現在参加している、またはスクリーニング/ベースライン来院前3か月以内に別の臨床試験に参加した
・身体的に試験手順を実施できない
・薬物/アルコール乱用、精神障害、または全面的に協力する能力を制限する他の要因の病歴を有する
・試験担当者の意見で、その対象を試験の適切な候補ではないとする何等かの他の状態を有する。
2.1 試験設計
上記の製剤2のように水中の10%溶液でヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む10mlのNoveliaボトルを患者に提供する。参加者は、試験期間中、毎日最低2回またはドライアイの症状を軽減する必要があるときに、点眼剤を適用する。
ベースライン/スクリーニング来院時に、各参加者についてインフォームドコンセント、適格性および病歴をとる。併用薬剤をベースライン来院時に記録し、薬剤のその後のあらゆる変化を各来院時に記録する。有害事象(AE)調査票を各来院時に記録する。
各来院/話し合い時に患者アンケートを完成する。ベースラインスクリーニング時に、2週間での電話取材に備えて患者が患者アンケートを持ち帰る。
全項目の眼検査+OCTスキャンを治療施設への来院時(1か月)ごとに実施する。
1、3および6か月後にシルマー試験および涙液層破壊時間(TFBUT)を評価して、涙液産生に対する製剤の影響を試験する。
これを要約したものを下記表に見ることができる。
2.3 機器の説明
Noveliaデバイスは、Nemera社により製造され、クラスIIaの医療機器としてCEマークを取得している。Noveliaデバイスは、医薬品Eysano(チモロール)、Eydelto(ドルゾラミド)、Eylamdo(ドルゾラミド/チモロール)およびEykappo(クロラムフェニコール)のための容器栓システムとしても承認されている。
患者は1日少なくとも2回(朝および夜)ならびに必要に応じて点眼する。患者は1日当たりどのくらいの頻度で点眼したかを記録しなければならない。
患者は毎日記入用紙を備え、それは投与した点眼回数を記載する。2週間での試験担当者から患者への電話で、試験担当者は患者が指示に従っているかおよび/またはデバイスの管理に関連する何等かの問題がないかを確認する。
スクリーニング来院時に、全ての併用薬剤ならびに最近12ヵ月での現在および過去の療法を記録し、さらに併用薬剤のあらゆる変化を各来院時に記録する。
3.1 被験者の中止
+/−10日の来院の時間枠は、来院参加を確実にしなければならない;来院の不参加は電話により迅速にフォローアップする。しかしながら、来院の遅れはデータベースに入力しなければならない。遅れた来院が、次の予め決められた試験来院日の10日以内である場合は、単に予約に来院しなかったと規定される。
Heidelberg Eye Explorer 2(HEYEX2)を用いるなどして、ドルーゼンの位置を同定する高密度光干渉断層撮影(OCT)黄斑スキャンを用いることにより、ドルーゼンの成長/縮小、および頻度変化を測定する。同定されるドルーゼンの体積およびそれらの幾何形状を、HEYEX2プラットフォームソフトウェア、およびMATLABプラットフォームで使用できる多くのソフトウェアなどの適切なソフトウェアを用いてこれらのスキャンから直接測定することができる。ソフトウェアを用いて、体積および形状の両方に関して経時的に各患者の特定のドルーゼンの変化を測定することもできる。
Heidelberg Eye Explorer 2(HEYEX2)を用いるなどして、ドルーゼンの位置を同定する高密度光干渉断層撮影(OCT)黄斑スキャンを用いることにより、ドルーゼンの成長/縮小、および頻度変化を測定する。同定されるドルーゼンの体積およびそれらの幾何形状を、HEYEX2プラットフォームソフトウェア、およびMATLABプラットフォームで使用できる多くのソフトウェアなどの適切なソフトウェアを用いてこれらのスキャンから直接測定することができる。ソフトウェアを用いて、体積および形状の両方に関して経時的に各患者の特定のドルーゼンの変化を測定することもできる。
他の実施形態
1.ヒトの眼におけるドルーゼンの除去またはドルーゼンのサイズもしくは数の低減またはドルーゼン形成の予防に使用するための眼用局所組成物であって、唯一の有効成分としてシクロデキストリンを含み、さらにそのための任意の薬学的に許容される賦形剤を含む、眼用局所組成物。
2.シクロデキストリン溶液の濃度が、水性ビヒクル中22質量%未満である、実施形態1に記載の眼用局所組成物。
3.シクロデキストリンでも水でもない該組成物の残りの部分が、以下の賦形剤の1つ以上から選択される、実施形態1または2に記載の眼用局所組成物:
a)等張化剤、
b)湿潤剤、
c)粘性剤、および
d)保存剤。
4.人工涙液および/または眼潤滑剤として作用する成分を含む、実施形態1〜3のいずれかに記載の眼用局所組成物。
5.加齢黄斑変性を患うヒト患者の眼におけるドルーゼンの除去に使用するためのものである、実施形態1〜4のいずれかに記載の眼用局所組成物。
6.眼の網膜色素上皮およびブルッフ膜の内部またはそれらの間のドルーゼンを除去するためのものである、実施形態5に記載の眼用局所組成物。
7.黄斑におけるドルーゼンの除去および/またはドルーゼンのサイズもしくは数の低減のためのものである、実施形態5に記載の眼用局所組成物。
8.ヒトの眼におけるドルーゼン形成の予防に使用するためのものである、実施形態1〜5のいずれかに記載の眼用局所組成物。
9.前記患者が黄斑変性を発症しやすいとして既に特定されている、実施形態9に記載の眼用局所組成物。
10.急性黄斑変性を予防するためのものである、実施形態1〜5のいずれかに記載の眼用局所組成物。
11.黄斑変性を治療するためのものである、実施形態1〜5のいずれかに記載の眼用局所組成物。
12.前記黄斑変性はドライ型黄斑変性またはウェット型黄斑変性のいずれかである、実施形態10または11に記載の眼用局所組成物。
13.前記黄斑変性はウェット型黄斑変性である、実施形態12に記載の眼用局所組成物。
Claims (13)
- ヒトの眼におけるドルーゼンの除去またはドルーゼンのサイズもしくは数の低減またはドルーゼン形成の予防に使用するための眼用局所組成物であって、唯一の有効成分としてシクロデキストリンを含み、さらにそのための任意の薬学的に許容される賦形剤を含む、眼用局所組成物。
- シクロデキストリン溶液の濃度が、水性ビヒクル中22質量%未満である、請求項1に記載の眼用局所組成物。
- シクロデキストリンでも水でもない該組成物の残りの部分が、以下の賦形剤の1つ以上から選択される、請求項1または2に記載の眼用局所組成物:
a)等張化剤、
b)湿潤剤、
c)粘性剤、および
d)保存剤。 - 人工涙液および/または眼潤滑剤として働く成分を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の眼用局所組成物。
- 加齢黄斑変性を患うヒト患者の眼におけるドルーゼンの除去に使用するためのものである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の眼用局所組成物。
- 眼の網膜色素上皮およびブルッフ膜の内部またはそれらの間のドルーゼンを除去するためのものである、請求項5に記載の眼用局所組成物。
- 黄斑におけるドルーゼンの除去および/またはドルーゼンのサイズもしくは数の低減のためのものである、請求項5に記載の眼用局所組成物。
- ヒトの眼におけるドルーゼン形成の予防に使用するためのものである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の眼用局所組成物。
- 前記患者は黄斑変性を発症しやすいと既に特定されている、請求項9に記載の眼用局所組成物。
- 急性黄斑変性を予防するためのものである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の眼用局所組成物。
- 黄斑変性を治療するためのものである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の眼用局所組成物。
- 前記黄斑変性はドライ型黄斑変性またはウェット型黄斑変性のいずれかである、請求項10または11に記載の眼用局所組成物。
- 前記黄斑変性はウェット型黄斑変性である、請求項12に記載の眼用局所組成物。
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