CN110087635A - 含有作为唯一活性剂的环糊精的眼用组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含环糊精的药物制剂，该环糊精优选作为液体，局部施用于人眼的外表面。已知制剂能够将环糊精提供给眼睛的后部，因此可有效去除玻璃疣和治疗眼后部的其他相关病症。由于能够将环糊精给送到眼睛的后部，尤其是视网膜，即使局部施用于眼睛的外表面，该制剂也可用于与人眼老年性变性相关的几种相关病症，如湿性老年性黄斑变性或干性老年性黄斑变性。

Description

含有作为唯一活性剂的环糊精的眼用组合物

本发明涉及含有环糊精的药物制剂，该环糊精优选作为液体，局部地施用于人眼的外表面。已知制剂能够将环糊精提供给眼睛的后部，因此可有效去除玻璃疣和治疗眼后部的其他相关病症。由于能够将环糊精给送到眼睛的后部，尤其是视网膜，即使局部施用于眼睛的外表面，该制剂也可用于与人眼老年性变性相关的几种相关病症，如湿性老年性黄斑变性或干性老年性黄斑变性。

人眼

眼睛周围的壁由三个不同的层组成。第一层称为表层，由坚韧的胶原蛋白组成。在眼前可以看到巩膜和角膜。中间层称为葡萄膜，包含虹膜、睫状体和脉络膜。虹膜是瞳孔周围的色素段。虹膜基本上是一种圆形肌纤维，可以调节进入眼睛的光线量。根据亮度，不自主的肌肉放松或伸展，在昏暗时允许更多的光进入眼睛，或在明亮时减少光线。脉络膜具有向附近的视网膜外部输送氧气和其他营养物的血管。位于瞳孔和虹膜后面的晶状体将光线聚焦在薄的光敏视网膜上，该视网膜被称为第三层。位于睫状体内的肌肉使晶状体能够改变其形状，以便聚焦于在不同距离的物体。位于视网膜十层之一的是视锥细胞和视杆细胞，它们是视觉色素分子帮助我们看到的特殊细胞。视锥细胞负责锐利的、辨别性的视力和色觉，并且在相对明亮的光线下工作效果最佳。每只眼睛内有大约700万个视锥细胞，它们被密集地包裹在中央凹中，但很快就会向视网膜周边减少数量。与视锥细胞比，视杆细胞可以在更少的光中起作用，并且主要用于周边视觉。每只眼睛内有大约1.5亿个视杆细胞，它们均匀地分布在整个视网膜上。角膜由三层组成，与泪液接触的上皮、内基质和内皮。亲脂性层状上皮充当离子传送的障碍。位于上皮的紧密连接通过细胞旁路径阻止大分子的扩散，但选择性地允许一些较小的分子被吸收。基质是高度亲水的层，占角膜的90％。内皮保持角膜水合作用。睫状上皮通常在虹膜和角膜之间产生房水，为晶状体提供水溶性营养物，并将废物带离晶状体，排入施莱姆氏管。位于晶状体后面的透明和凝胶状玻璃体液支撑并填充成人后眼球的三分之二，体积约为4ml。几乎全部由水和葡萄糖、透明质酸、胶原纤维、无机盐和抗坏血酸组成，它可以作为透过晶状体的光通路，保持眼球的形状。

人眼后段的疾病

影响人眼后部的主要疾病是：干性老年性黄斑变性或新生血管性老年性黄斑变性[AMD]、糖尿病性视网膜病变[DR]、糖尿病性黄斑水肿[DMO]、视网膜静脉阻塞、增殖性玻璃体视网膜病变[PVR]、遗传性视网膜疾病、葡萄膜炎，以及由于其他疾病引起的血管再生或黄斑水肿。这些疾病需要注意以防止视力丧失。后眼疾病对药物给送具有独特的解剖学、生理学和生物化学障碍。这导致常规剂型，例如眼药水、软膏和悬浮液，不能以任何浓度将任何药物给送到这些区域。

因此，任何现有技术公开内容显示使用人眼组织在体外对环糊精的作用虽然感兴趣，但没有公开环糊精如何到达人眼的后段以便有效。

因此治疗后段疾病的常用方法包括但不限于全身注射剂和玻璃体内注射剂和眼睛植入物。全身给药通常可导致视网膜浓度不足和严重的全身不良反应。尽管玻璃体内给药向视网膜提供高浓度的药物，但其固有的潜在副作用，如眼压升高、出血、白内障形成和眼内炎，意味着这是一种并非没有问题的治疗途径。注射操作需要到专科诊所或医院就诊才能接受治疗。许多视网膜疾病的慢性性质需要多次注射，这与玻璃体出血、视网膜脱离、感染和白内障发展的风险以及给药治疗的高成本相关。持续释放植入物克服了一些与玻璃体内注射剂相关的缺点；然而，其他风险可能会增加，外科手术和药物沉淀的风险可能会导致不良后果。最近用于玻璃体内使用的持续释放植入物的药物是地塞米松(Ozurdex)和氟轻松(lluvien)。以溶液形式，以下产品通过玻璃体内注射给药：

·贝伐单抗Bevacizumab(Avastin)，1.25mg/0.05ml；

·兰尼单抗Ranibizumab(Lucentis)，0.5mg/0.05ml；

·曲安奈德Triamcinolone acetonide(Kenalog)0.1cc的4mg/ml(Triesence/Trivaris是无酒精制剂，经FDA批准用于眼内使用)；

·更昔洛韦玻璃体内注射剂Ganciclovir Intravitreal，4mg/0.1mL，在0.05mL中为2mg(用于CMV视网膜炎每周两次，诱导14天)；

·膦甲酸玻璃体内注射剂Foscamet Intravitreal，2.4mg/0.1ml，在0.05mL中为1.2mg；

·西多福韦，20微克；

·福米韦生，330微克；

·甲氨蝶呤，400微克；

·万古霉素，1mg/0.1ml；

·头孢他啶，2.25mg/0.1ml；

·阿米卡星，0.4mg/0.1ml；

·两性霉素B，5微克/0.1毫升；

·伏立康唑，50-100微克/0.1毫升；

·地塞米松，0.4mg/0.1ml；

可以安全注入眼睛的体积是有限的。通常，当液体时，认为可行的最大量可达0.1ml。这取决于药物在这种少量水中的溶解度对药物注射量的限制。类似地，任何植入物的体积都受到限制。如上所述，这些路径可能还需要剧院时间、训练有素的工作人员，并具有固有风险。

人视网膜疾病

老年性黄斑变性(AMD)是老年人失明的主要原因，65岁以上成年人的发病率约为20％，75岁或以上的个体发病率增加至37％。非渗出性(干性)AMD的特征在于在外视网膜、视网膜色素上皮细胞(RPE)、布鲁赫膜和脉络膜毛细血管中的玻璃疣积聚及视杆细胞和视锥细胞光感受器的萎缩。由于脉络膜血管再生，发生新生血管(湿性)AMD。视网膜变性性疾病(例如AMD)的发病机制是多方面的，并且可以由正常个体或遗传易感者中的环境因素引发。迄今为止，已经绘制或克隆了100多种可能与各种外视网膜变性相关的基因。

已被证明，黄斑变性的早期阶段在抗氧化剂或抗炎剂的组合下，在一些眼睛中有所减缓。研究人员使用AREDS制剂(老年性疾病研究)，口服补充500毫克维生素C；400国际单位维生素E；15毫克β-胡萝卜素(通常标记为相当于25,000国际单位的维生素A)；80毫克锌作为氧化锌；和两毫克铜作为氧化铜。在含有锌的AREDS制剂中添加铜以预防缺铜性贫血，这是一种与高锌摄入量相关的病症。发现AREDS有效减缓AMD。在6年的时间里，它将高风险人群的晚期AMD发病率降低了约25％。在AREDS2试验中还研究了一种新制剂AREDS2制剂，口服补充高剂量的黄斑叶黄素(叶黄素和玉米黄质)和/或ω-3LCPUFA(DHA和EPA)，用于治疗AMD和白内障(见www.areds2.org)，在原始AREDS制剂(含有β-胡萝卜素)中添加DHA/EPA或叶黄素/玉米黄质对晚期AMD的风险没有额外的整体影响。然而，服用含有叶黄素/玉米黄质且不含β-胡萝卜素的AREDS的试验参与者与使用β-胡萝卜素的AREDS相比，患晚期AMD的风险略有降低。此外，对于饮食中叶黄素/玉米黄质非常低水平的参与者的亚组来说，将这些补充剂添加到AREDS制剂中有助于降低他们患晚期AMD的风险。最后，使用β-胡萝卜素服用AREDS的前吸烟者肺癌发病率较高。研究人员发现，当他们去除β-胡萝卜素或降低锌时，制剂的有效性没有显着变化。

导致严重视力丧失的黄斑变性的晚期阶段可以通过从视网膜下空间手术切除膜、激光光凝术、光动力疗法来治疗，或现在更普遍地，使用VEGF受体阻滞剂(阿柏西普、兰尼单抗和贝伐单抗)治疗患有渗出性AMD的患者。目前尚未批准用于干性AMD晚期形式(也称为地理萎缩)的批准治疗。激光治疗也用于治疗糖尿病性视网膜病变。重要的是要注意视网膜的激光光凝和视网膜下膜或玻璃体膜的手术切除都会导致活的视网膜神经元的破坏。

目前没有批准用于治疗/预防AMD或人眼后段的任何疾病的局部治疗方法。

玻璃疣是临床上可见的脂质和蛋白质以及视网膜内的其他废物的集合。它们是黄斑变性的早期征兆，具有预测价值。该疾病的标志，由细胞外物质(玻璃疣)在视网膜色素上皮和布鲁赫膜其上，其内或其之间的累积引起。研究表明，玻璃疣和网状假尿嘧啶形成视网膜色素上皮(RPE)基底层和布鲁赫膜内胶原层之间的细胞外沉积物。它们引起RPE单层的拉伸和RPE从其直接血管供应(脉络膜毛细血管)的物理位移。这种位移可能产生物理障碍，可能阻碍脉络膜毛细血管和神经视网膜之间的正常代谢物和废物扩散。在该范例中，细胞废物可以集中在RPE附近，并且抑制了维持外部视网膜和RPE健康所需的氧、葡萄糖和其他营养或调节血清相关分子的扩散。因此，导致废物的持续积累。还有人提出，玻璃疣通过对视杆细胞和视锥细胞施加压力和/或通过扭曲感光细胞对准而扰乱感光细胞功能。

已知玻璃疣沉积物是干性AMD发展的重要风险因素。事实上，干性AMD的根本原因被认为与玻璃疣沉积物有关。已知玻璃疣沉积物由衍生自全身性脉络膜毛细血管和视网膜来源的蛋白质和脂质(即磷脂、中性脂质、脑苷脂、神经节苷脂、许多其他蛋白质等)组成。目前尚无批准的治疗方法，用于通过任何给送方式停止或逆转由干性AMD或地理萎缩引起的视力丧失。目前没有可用于去除玻璃疣，或减少玻璃疣大小和/或质量，或防止它们积聚的治疗方法。

玻璃疣有不同种类。网状玻璃膜疣，“硬性”玻璃疣小而独特，且彼此远离。如果有的话，这种类型的玻璃疣可能长时间不会引起视力问题。“软性”玻璃疣是大的，并且聚集在一起。它们的边缘不像硬玻璃疣那样清楚。这种软玻璃疣会增加AMD的风险。

在其他情况下，例如索尔斯比眼底营养不良(Sorsby's Fundus Dystrophy)和莱文蒂纳病(Malattia Leventinese)，玻璃疣和玻璃疣类物质也会沉积在视网膜-脉络膜界面。

玻璃疣随着年龄增长自然发生。它们被认为是眼睛未能消除眼睛细胞中所产生的废物的结果。玻璃疣也代表了增厚的布鲁赫膜的临床可见特征，这是一种将视网膜与脉络膜分开的膜。随着年龄的增长，布鲁赫膜会变成脂质，阻止营养物质的交换，并阻止废物进入视网膜-脉络膜界面。从布鲁赫膜中去除脂质或减少该膜的厚度是改善视网膜和脉络膜之间导电性的关键。已经尝试激光处理以改善通过布鲁赫膜的流动，但结果不令人满意。因此，能够预防或延缓布鲁赫膜衰老变化的药物是减少老年性变化和AMD发展的关键。

另外还发现，随着年龄的增长，脂质也会在感光细胞膜中积聚，这也可能导致衰老过程中出现的视觉功能损失。

目前，没有治疗方法选项来清除视网膜和脉络膜中过多的脂质积聚，这可能潜在地防止临床上称为玻璃疣的衰老变化。

变性黄斑疾病与玻璃疣之间的确切关系尚不清楚。科学家们不确定玻璃疣是否会导致AMD，或者AMD和玻璃疣是否由相同的过程引起，但在其他方面是无关的。软玻璃疣的存在是AMD的一个标志。然而，最近已经发现由光疗法引起的玻璃疣的小幅减少导致视力改善(光生物调节诱导玻璃疣退化，并且在具有干性AMD受试者中具有视敏度和对比敏感度的改善，见Merry等人的ARVO 2016摘要4439)，因此首次提出，通过缩减视网膜的大小甚至消除玻璃疣，可以停止AMD的发展甚至可能逆转。为了确定治疗的有效性，有必要显示视力的改善或至少稳定，以及延缓或停止退化的解剖学证据，这通常需要一到两年才能有意义地表现出来。然而，患者中玻璃疣的数量和大小的视觉减少将是药物治疗黄斑变性成功的关键指标。

因此，消除或预防玻璃疣(作为衰老和AMD的标志)被认为是治疗或预防AMD的关键因素。

局部给送到人眼的后段

以眼药水形式施用于人眼外表面的非侵入性局部药物给送系统将避免上述与玻璃体内给药相关的大多数治疗问题，并且将大大降低治疗的成本和负担。对于人眼后段疾病，以眼药水形式给药具有几个优点；它允许自我给药，局部治疗效果，非侵入性和无痛的给药方式，以及高患者依从性。它还消除了侵入性操作的风险。

但是，存在以下重大挑战，以妨碍这种选择取得成功：

1.正常平均泪液体积为6.5μl。留在眼睛中的液体体积非常小。超过这个量，流体流入鼻子，在那里某些药物可以进入血液并全身循环。局部施用眼药水是最常用的方法，以用于治疗眼睛外部，如眼睛干涩，并通过角膜吸收，提供(眼睛前段的)眼内治疗，如青光眼使用一系列药物(如拉坦前列素、曲伏前列素、布林佐胺和多佐胺)。作为水溶液，局部施用药物(拉坦前列素、曲伏前列素和多佐胺)或作为水性悬浮液(布林佐胺)，其在极低浓度下具有药理学效力。

2.在眼睛表面的药物接触时间短(1-2分钟)。用泪液洗去，然后流入鼻泪液导致局部施用药物的快速消除。三层角膜还限制了上皮的吸收，上皮限制了亲水性药物的吸收和基质限制亲脂性药物的吸收。分泌以保护眼表面的黏液也会在泪液上形成亲水层。

3.眼睛对结膜药物的吸收是有限的。血-视网膜障碍和血-水障碍显示紧密连接，这限制了药物从全身血流渗入眼内环境。因此，在大多数情况下，药物的全身给药将不能达到眼睛中的治疗水平，并且口服给药的药物也不会达到眼睛中的治疗水平，除非以非常高的剂量给药。这些高剂量可能导致全身性的副作用。

目前的理解是药物渗透到角膜和结膜中是由浓度梯度、亲脂性和药物的分子量驱动的。角膜和结膜的上皮层充当药物吸收的限速障碍。根据亲脂性，药物将通过细胞旁途径和跨细胞途径进入结膜或角膜上皮。亲水性药物，如阿替洛尔和菊粉，通过细胞旁途径进入上皮层，而噻吗洛尔和普萘洛尔等亲脂性药物通过跨细胞途径进入上皮层。角膜和结膜上皮的细胞间隙被连接配合物密封，这阻碍了亲水性化合物的运输。细胞旁渗透率随着分子大小的增加而降低。与角膜相比，结膜对亲水性化合物的渗透性提高15-25倍。这主要是因为结膜的细胞旁孔径较大(3.0nm±1.6)，这使得分子的渗透范围在5-10kDa之间。角膜上皮的细胞旁孔径为2.0nm±0.2，因此它允许大小<500Da的分子的细胞旁渗透。

已知有各种方法可以帮助药物穿过紧密的细胞旁连接，并且可以通过加入诸如EDTA的螯合剂和诸如聚氧乙烯-20-硬脂基醚的渗透促进剂来增强。由于存在血液和淋巴循环，通过结膜途径进入的药物可以被迅速清除。一小部分逃逸结膜障碍的药物将渗透穿过巩膜，然后由脉络膜循环和视网膜色素上皮细胞，一层具有紧密连接的单层细胞(血-视网膜障碍外)在到达神经视网膜之前进行攻击。因此，通过角膜的途径被认为不能用于治疗眼后部的药物给送，尤其是不能穿透角膜的大分子。

环糊精

环糊精(CD)通过淀粉的细菌发酵然后产物提纯来制备。人们首先认为1891年由一位名叫A.Villiers的法国科学家发现，不同的CD直到几年后才被分离出来。隔离步骤令人厌倦，导致价格高昂。随着20世纪70年代早期生物技术的进步，以新方法生产CD和高档CD以合理的价格供应。

最简单的环糊精分子量平均值(Mw)是980，典型的环糊精聚合物为1000Da至约1300Da。

长期以来已知环糊精通过其与亲脂性物质络合形成包合配合物(包合物)的能力而成为增溶剂。还已知它们可以改善许多化合物的稳定性。还已知它们通过其外部亲水表面结合分子。多糖的环状性质形成化合物可以适合的特异包。多糖上的不同取代基可导致结合不同化合物的能力。通常，它们被认为是安全的并且被认为是直接注射到患者体内的赋形剂，或者可以以相对大的量口服摄入而没有副作用。

已经提出环糊精与皮质类固醇形成包合配合物。皮质类固醇通常用于许多眼部病症中。实例是地塞米松，其通常局部用于角膜上以治疗角膜炎症。此外，使用地塞米松和曲安西龙和氟轻松作为玻璃体内注射剂治疗各种形式的黄斑水肿，地塞米松和氟轻松作为缓释固体制剂插入。众所周知，由于水溶性差和溶解性差，这些药物不易通过角膜。已经发现，当药物与环糊精一起使用时，包合物以某种方式帮助药物通过角膜。众所周知，环糊精不能通过角膜。使用环糊精将地塞米松给送至眼后部的机制将在下文中解释。

环糊精已经越来越多地以低浓度用于药物制剂中，作为增溶剂或渗透剂。例如，美国专利5,919,813和6,028,099涉及通过施用蛋白酪氨酸激酶抑制剂，如染料木黄酮或其衍生物，来治疗糖尿病性视网膜病或脉络膜血管再生。在描述用于要求保护的治疗方法的药物组合物时，申请人陈述了PTK抑制剂可以配制成环糊精包合配合物，以及其他类型的药物制剂的建议赋形剂。这些专利并未建议使用治疗有效量的环糊精作为玻璃疣溶解或干性AMD治疗的活性成分。

环糊精已经在药物制剂中用作增溶剂或渗透增强剂数年。例如，美国专利4,978,532、5,120,546、5,288,497和5,288,498讨论了使用环糊精作为增溶剂或渗透增强剂。特别地，环糊精已经用于与地塞米松形成包合配合物，并且当局部施用时，这些已经用于将显着更高量的地塞米松给送至眼后段。然而，通过改善地塞米松穿过角膜的渗透来实现增强地塞米松给送。皮质类固醇通常是亲脂性的并且非常难溶于水。通过与环糊精形成包合配合物，亲水性环糊精可以将亲液性皮质类固醇通过泪腺水性环境输送到角膜表面，并从那里释放皮质类固醇并进入亲脂性角膜环境。环糊精通过增加角膜可用的地塞米松表面浓度，并改善包合物中的自然扩散过程并进入角膜的更亲脂环境来帮助驱动皮质类固醇(参见Acta.Ophthalmol.Scan 2002：80 144-150&Acta Ophthamol.Scand.2007：85 598-602)。此外，已经表明，当局部施用时，有或没有环糊精的大量地塞米松通过全身途径到达兔眼的后段(药物从滴眼液吸收到血流中，参见Acta Ophthamol.Scand.2007：85 598-602)。该产品正在开发为纳米颗粒(NP)悬浮液(非水溶液)形式的环糊精与地塞米松，称为DexNP。NP环糊精不能进行所有给药。发现它不适用于多佐胺，并且没有增加量的多佐胺被给送到眼后部(参见Acta Ophthamol 2014，92 550-556)。

另外，环糊精已被研究作为用于人工泪液的试剂，例如与胆固醇结合，环糊精的量为20％，用于治疗轻度干眼症(参见国际环糊精研讨会论文集，第8卷，1996年，391-394)。

US8158609(Novartis)公开了环糊精用于治疗玻璃疣的用途。然而，该专利中的实验仅表明患有AMD的人眼，其取自死亡患者，当将其切成切片可以去除玻璃疣，然后在室温下浸入环糊精溶液中30分钟、1小时、2小时、4小时和15小时，最后仅在24小时下它被证明是有效的。在第一个实验中，据报道“通过H&E染色，在37℃下用40ml不同浓度的羟丙基β-环糊精的切片处理24小时后，玻璃疣显示没有变化，这表明羟丙基β-环糊精不能溶解在该实验条件下的固体玻璃疣”。随后发现，在24小时内浓度为25-40％时，它能够部分去除小鼠棕色脂肪组织，以用作阳性对照。随后用40ml 25％羟丙基β-环糊精在37℃下进行实验24小时，结果显示在切割人眼的部分“有效溶解玻璃疣中的脂质成分”。US8158609中授权的权利要求限于玻璃体内注射环糊精。在专利权人于2006年12月20日提交的申请中，专利权人声称环糊精不能通过局部途径穿透眼睛，以区分于几份显示局部应用环糊精的参考文献。通过作出这样的承认，权利要求必须仅限于美国申请人进入眼内的玻璃体内给药。环糊精能够除去脂肪沉积物并不令人惊讶，因为它具有与许多不同分子形成配合物的已知能力。真正的问题是如何将环糊精给送到患者的人眼后段？

在US8158609中没有解释除了玻璃体内注射剂之外，任何量的环糊精如何进入眼睛。基于实验使用玻璃体内注射剂是完全不切实际的，其科学是推测性的。该实验使用25％浓度的环糊精在40ml水中并在24小时显示功效。通过玻璃体内注射剂不可能将10g环糊精施用到眼睛中，即使假设没有稀释剂的体积。起草该专利的专利律师建议该组合物可以作为局部疗法应用于眼睛，但没有提供依据或证据表明它可以到达眼睛的后部。在专利和提交该专利时，没有人相信环糊精大小的分子可以进入眼睛。为此，化合物必须通过结膜和角膜。分子太大了。

WO2012100142(康奈尔大学)公开了环糊精能够结合在视网膜色素上皮细胞(RPE)中发现的脂褐素双萜类化合物(A2E)。专利权人通过体外工作证明，环糊精最好通过简单地混合带有环糊精的A2E溶液，并测量由该结合引起的光谱偏移来结合A2E。随后的实验使用RPE细胞系，该RPE细胞系用含有A2E的培养基生长。将细胞在含有1μM环糊精的培养基中温育3天。在另一实验中，将包含RPE和脉络膜毛细血管和巩膜的小鼠眼切片浸泡在含有2μM环糊精的培养基中36小时。在实施例9中，小鼠眼接受亚腱注射4000mg/kg环糊精，然后解剖眼睛并在48小时后检查。专利申请重点关注视网膜脂褐素对RPE损害的全部内容披露。它没有提供关于如何将环糊精施用于眼睛表面，并到达视网膜层，进而影响玻璃疣的建议。

WO2016168772(森斯研究基金会，Sens Research Foundation)公开了环糊精可有效减缓老化过程。他们关注其结合脂褐素的能力，特别是非双萜类脂褐素，即非视黄醛脂褐素。这些产品用于皮肤局部治疗。数据实施例1着眼于皮肤细胞。其他研究正着眼于对纤维细胞的影响(与胶原蛋白的产生有关)。该研究得出结论，通过环糊精控制总细胞胆固醇以及溶酶体膜的胆固醇含量，环糊精具有降低细胞脂褐素的作用。

US2016/0151410(哥伦比亚大学)公开了一种通过向患者施用一定量的改性α-环糊精来治疗患有湿性AMD患者的方法。改性α-环糊精与生物活性脂质结合，生物活性脂质的特征在于具有单链脂肪酸，例如溶血磷脂。其作用的主要机制被假定通过去除这些化合物，然后在补体激活、RPE细胞死亡和血管再生中存在机制变化。特别是它们将环糊精的作用与某些基因型的患者相关联，其中溶血磷脂酰胆碱(UPC)和UPC的表达导致许多途径和生物活性溶血磷脂的产生，并且这些减少将导致湿性AMD的改善结果。然而，没有提供如何从局部施用到眼睛外表面，将环糊精提供给眼睛的视网膜区域的信息。

我们已经发现，当环糊精组合物用作局部治疗时，它可以进入眼睛并且它有效去除玻璃疣，甚至在比US 8,158,609或其他现有技术参考文献所建议的浓度大大降低的浓度下也是如此。虽然不希望受到这种说法的束缚，但我们认为环糊精仍然不可能通过角膜进入眼睛，我们相信环糊精通过睫状体进入人眼后段并从那里进入远周边视网膜，然后沿视网膜中心移动。无论机制如何，我们发现向患者施用局部环糊精溶液确实缩小了玻璃疣的大小和程度。当局部施用时，所需的环糊精量令人惊讶地低。

因此，我们提出作为本发明的特征：

一种局部眼用组合物，包括环糊精和任何药学上可接受的赋形剂。

该组合物可选择性地包括；含有，包含环糊精或基本上由其组成的环糊精。该组合物用于施用于人眼的外表面。该组合物用于治疗预防本文所述的人眼后段疾病。还公开了如本文所述的治疗(包括预防)眼后段的一种或多种疾病的方法，包括将本发明的组合物以药学上有效的量，施用到需要治疗这种疾病的患者眼睛外表面上。

优选的特征是其中环糊精是唯一的活性成分。该局部组合物可以是药物制剂。

环糊精(CD)是由六个(α-CD)，七个(β-CD)，八个(γ-CD)或多个与α-(1,4)键连接的D-吡喃葡萄糖单元组成的环状低聚糖。由于吡喃葡萄糖单元的椅式结构，CD分子的形状像截头圆锥，其中伯羟基(-OH)基团从窄边缘延伸而仲羟基基团从较宽边缘延伸。从分子边缘延伸的羟基使CD具有亲水性外表面，而内部空腔(内衬有葡萄糖残留物的碳和醚氧)具有相当的亲脂性。然而，由于高晶格能和C-2和C-3羟基之间的分子内氢键，母体CD和它们的配合物的水溶性受到限制，特别是对于βCD。通过产生具有药学意义且包括羟丙基化-βCD和-γCD(HPβCD和HPγCD)，随机甲基化-βCD(RMβCD)和磺丁基醚βCD钠盐(SBEβCD)的CD衍生物，克服了低水溶性。衍生物的物理化学性质取决于取代基的结构，位置和数量。与母体分子相比，CD衍生物还具有不同的疏水腔体积。CD可以盐形式存在，并且环糊精的药学上可接受的盐形式属于术语“环糊精”范畴。

与线性低聚糖相比，天然CD对淀粉水解酶和非酶水解更具抗性。在水溶液中，α-缩醛键的非酶促水解产生葡萄糖、麦芽糖和线性低聚糖。衍生物以打开环为主要方式，以相似的速度降解。

环糊精优选为α环糊精，β环糊精或γ环糊精，并且优选为β环糊精。优选地，β环糊精选自：β-环糊精磺丁基醚及其盐和羟丙基-β-环糊精及其盐。优选使用的环糊精等级是可注射级的。

β-环糊精磺丁基醚是一种物质，其构成β-环糊精的吡喃葡萄糖中2-位，3-位和6-位的羟基被磺基丁氧基适当取代，该物质的盐通常是羟基磺酰基盐。该物质的基团(HOSO2-)与诸如钠的碱金属或诸如钙的碱土金属形成盐。

β-环糊精是一种物质，具有7个通过α-1，4-键以环状形式结合的吡喃葡萄糖，因此一个β-环糊精分子总共具有21个羟基，来自2-位，3-位和6-位，以构成β-环糊精的吡喃葡萄糖，其中优选约7个羟基被磺基丁氧基取代，同时羟基磺酰基(HOSO2-)优选形成钠盐，以及包括诸如CAPTISOL的物质。

羟丙基-β-环糊精指的是一种物质，其中的21个羟基被2-羟基丙氧基取代，通常该物质优选为21个羟基中的4～8个羟基被2-羟丙基氧基取代的物质，特别优选具有4至5的取代度，并且这种物质包括例如取代度为4.6-7.6的Celdex HP-β-CD。重要的是要意识到替代度是平均值，并且可取所有整数之间的数字。优选的市售产品是Kleptose HPB(优选可注射级，且优选为无热原)，其分子量平均值MW为1380-1480道尔顿，平均替代度为4.5(替代度范围为1-10)。

优选地，环糊精是β-CD的磺基丁醚(SBE-β-CD)、β-CD(HP-β-CD)的羟丙基衍生物和随机甲基化的β-CD(RM-β-CD)。该组合物可含有所述的这些CD中的一种，两种或三种。优选地，当作为混合物使用时，混合物仅含有β-CD(SBE-β-CD)的磺基丁醚和β-CD(HP-β-CD)的羟丙基衍生物，其比例为25:75至75:25。

优选环糊精以无菌水溶液形式给药，环糊精的总浓度小于25％wt，理想地小于24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6和5％wt。优选地，环糊精的浓度大于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21和22％wt。令人惊讶的是，鉴于CD对人眼后段的眼部穿透所带来的障碍，如此低的浓度可能是有效的。虽然不希望受到这种说法的约束，但是认为到达人眼后部的每个环糊精分子将在隔离废物中具有直接作用，并且这些作用是累积的。因此，重要的是认识到当局部施用时，CD将到达人眼的后段，即使施用的CD浓度相对较低，长时间持续治疗也会改善本文所述的病症。

毒理学研究表明口服CD是安全的，因为它们不能渗透亲脂性膜，如胃肠粘膜和皮肤，除了RMβCD，由于亲脂性增加，RMβCD具有更高的生物利用度。然而，在CD和客体分子之间形成配合物之后，它们与生物膜相互作用的能力大大降低，并且通常仅在体内以相对高的浓度观察到。

含有大比例CD(12-25％)的水性眼药水以及给予干眼症患者的胆固醇导致眼睑中形成外皮并因此引起刺激Stefansson E.，Thorisdottir S.，Gudmundsson 0.G.，LoftssonT。，Fridriksdottir H.，Kristinsson JK(1996)眼药水中的2-羟丙基-β-环糊精。人类患者人工泪液的评价。在：Szejtli J.，Szente L.(编辑)第八届国际环糊精研讨会论文集，斯普林格，多德雷赫特。

EMEA已发布指南草案[2014年11月20日EMA/CHMP/333892/2013人类医药产品委员会(CHMP)用作辅料的环糊精的背景审查在修订“人用医药产品标签和包装说明书中的辅料”的背景下(CPMP/463/00Rev.1)]关于在药物产品中使用环糊精，及其在第8页的结论中指出：

“结论：环糊精可以增强药物对眼睛的渗透。浓度为4％α-CD和5％RM-β-CD可能对兔角膜上皮有毒。发现在兔眼中，10％SBE-β-CD和12.5％HP-β-CD的溶液没有毒性或刺激性。”

EMEA在其指导说明中发布的明显每日允许曝光量为：

“肠外α-CD(0.2mg/kg/天)，γ-CD(0.8mg/kg/天)，HP-β-CD(0.2mg/kg/天)，HP-β-CD(320mg/kg/天)，SBE-β-CD(0.32mg/kg/天)，SBE-β-CD PDE(280mg/kg/天)”；

我们发现，当局部应用于人眼外表面时，环糊精确实进入眼后段，特别是它可以进入视网膜、脉络膜或布鲁赫膜，平均we>45、50、55、50，65、70、75、80、85、90、95、97、98、99和100％)。我们还发现环糊精不仅可以进入人眼后段，而且进入眼睛的环糊精也可以在不到10小时内快速离开眼睛(少于9、8、7、6、5、4、3、2、1小时)，我们通过毛细管，然后进入全身血管系统。这是重要的，因为环糊精带有它已经隔离的废物物质，并且环糊精不可能在眼睛中积聚或者将废物物质再次沉积到眼睛的另一部分中。

这意味着该组合物可以每天多次使用，直至允许注射的每日环糊精量(进入和离开眼睛后的环糊精进入全身系统)。这也意味着长时间使用是安全的。

所用的水优选为注射级水。

一种眼用组合物，其中在组合物的非环糊精或水的剩余部分中选自一种或多种下列赋形剂；

载体，

增溶剂，

稳定剂，

缓冲剂，

pH调节剂，

张力剂，

润湿剂，

增粘剂，和

防腐剂。

本领域技术人员已知的其它常规的眼科上可接受的赋形剂和添加剂可包含在上述组合物中，例如下述类型的那些，尤其是载体、稳定剂、增溶剂、增粘剂、缓冲剂、防腐剂、增粘剂和其他辅料。此类组合物以已知的方式制备，例如通过将活性成分与相应的赋形剂和/或添加剂混合以形成相应的眼用组合物。

根据本发明使用的载体优选适用于局部给药、除水、水混合物和水混溶性溶剂外，如C1-C7链烷醇、植物油或含0.5-5％(重量)羟乙基纤维素的矿物油、油酸乙酯、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和其它用于眼科用途的无毒水溶性聚合物，例如纤维素衍生物，如甲基纤维素、羧甲基纤维素的碱金属盐，羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素和羟丙基纤维素、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，如聚丙烯酸或丙烯酸乙酯的盐、聚丙烯酰胺、天然产物，如明胶、藻酸盐、果胶、黄蓍胶、刺梧桐胶、黄原胶、角叉菜胶、琼脂和阿拉伯胶、淀粉衍生物，如淀粉乙酸酯和羟丙基淀粉，以及其它合成产品，如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯基甲基醚，聚环氧乙烷，优选交联聚丙烯酸，如中性羧乙烯聚合物，或这些聚合物的混合物。优选的载体是水、纤维素衍生物，如甲基纤维素、羧甲基纤维素的碱金属盐，羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素和羟丙基纤维素，中性羧乙烯聚合物或其混合物。

用于本发明眼用组合物的增溶剂是，例如，泰洛沙泊、脂肪酸甘油聚乙二醇酯、脂肪酸聚乙二醇酯、聚乙二醇、甘油醚或这些化合物的混合物。特别优选的增溶剂的具体实例是蓖麻油和环氧乙烷的反应产物，例如商品Cremophor EL或Cremophor RH 40*。已证明蓖麻油和环氧乙烷的反应产物是特别好的溶解剂，其可被眼睛极好地耐受。另一种优选的增溶剂是泰洛沙泊。

缓冲剂的实例是乙酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、磷酸盐、丙酸盐和TRIS(氨丁三醇)缓冲剂。氨丁三醇和硼酸盐缓冲液是优选的缓冲剂。所加入的缓冲剂的量是例如确保和维持生理上可耐受的pH范围所必需的量。

防腐剂的实例是季铵盐，例如苯扎氯铵、苯扎氯铵或聚季铵盐(聚合季铵盐，在加拿大专利号1069522中具体公开)、硫代水杨酸的烷基汞盐，例如硫柳汞、硝酸苯汞、醋酸苯汞或硼酸苯基汞、对羟基苯甲酸酯，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、醇类，例如氯丁醇、苯甲醇或苯基乙醇，胍衍生物，例如氯己定或聚六亚甲基双胍，或山梨酸。优选的防腐剂是季铵盐，烷基汞盐和对羟基苯甲酸酯。适当时，向眼用组合物中加入足量的防腐剂，以确保在使用过程中防止由细菌和真菌引起的二次污染。

pH值、渗透压、表面张力

pH范围通常为5至9，优选为5.2至8.5，更优选为5.5至8.2。理想地，眼用溶液应具有与泪液相同的pH(7.4)，但眼睛可耐受7至9的pH值而没有明显的刺激。由于泪液产生和眼球运动增加，不应超过泪液的缓冲体积(0.01ml)，而导致眼药水清除率增加。

血液为287mOsm/l时，泪液是等渗的(即具有相同的张力)。理想地，眼用溶液应具有与泪液相同的张力值，但眼睛可以容忍相当宽的张力范围～205-683mOsm/l(USP，1995)。渗透压度优选为300-500mOsm/l。张力通过使用本文公开的合适的试剂进行调节。正常泪液中的渗透压度为310至340mOsmol/Kg，理想地，制剂具有在该范围内的渗透压度，并且张力成分的量相应地调节。在某些情况下，渗透压度可能需要更高(高渗透压制剂)或更低(低渗透压度制剂)，这取决于其他因素，例如由添加到制剂中的任何粘剂引起的pH和胶体渗透压度效应。渗透压度可以使用冰点低渗透压计测量，遵循美国药典USP 34，NationalFormulary 29,2011，第785章中所述的程序。增粘剂如离子化合物，例如碱金属或碱土金属卤化物，例如CaCl₂、KBr、KCl、LiCl、NaI、NaBr或NaCl，或硼酸。非离子增粘剂如尿素、甘油、山梨糖醇、甘露醇、丙二醇或右旋糖。例如，加入足够的增粘剂以赋予即用型眼用组合物的渗透压度约为50-1000mOsmol/kg，优选100-400mOsmol/kg，更优选200-400mOsmol/kg。甚至更优选250至350mOsmol/kg，理想地为280-300mOsmol/kg。

泪液的表面张力为40-50mN/m。低表面张力对角膜提供良好的扩散效果，可能改善药物与角膜上皮之间的接触。表面张力优选为20-60mN/m。使用本文公开的润湿剂调节表面张力。

如本文所述的眼用组合物，其中，该组合物包含充当人工泪液和/或眼睛润滑剂的组分。

我们描述了一种治疗人眼后段疾病的方法，其通过向眼睛外表面局部施用药物有效量的包含环糊精的组合物。

如本文所述的局部眼用组合物，其中，该组合物用于从人类患者的眼睛中去除玻璃疣。本文所述的局部眼用组合物用于去除和/或减少视网膜色素上皮细胞和人眼布鲁赫膜之内或之间的玻璃疣和脂质积聚的大小。

本文所述的局部眼用组合物，用于去除玻璃疣和/或缩减黄斑中玻璃疣的大小。本文所述的局部眼用组合物用于治疗或预防索尔斯比眼底营养不良和MalattiaLeventinese。本文所述的局部眼用组合物，用于去除眼睛细胞中产生的细胞废物，特别是从眼睛的后部，尤其是视网膜，尤其是视网膜的布鲁赫膜。本文所述的局部眼用组合物，用于从布鲁赫膜中除去脂质或降低布鲁赫膜的厚度。如本文所述的局部眼用组合物，用于去除感光细胞膜中的脂质积聚。如本文所述的局部眼用组合物，用于预防感光细胞膜中的脂质积聚。如本文所述的局部眼用组合物，其中，所述组合物用于预防人类患者眼睛中玻璃疣的形成。如本文所述的局部眼用组合物，其中患者先前已被鉴定为易患干性老年性黄斑变性或湿性老年性黄斑变性。本文所述的眼用组合物，用于预防干性老年性黄斑变性或湿性老年性黄斑变性。本文所述的眼用组合物，用于治疗干性老年性黄斑变性或湿性老年性黄斑变性。如本文所述的眼用组合物，其中老年性黄斑变性是干性黄斑变性或湿性黄斑变性。

上述所有疗法仅将环糊精用作含有其他类型的小分子活性成分药物制剂中的赋形剂，用于治疗AMD。所讨论的公开物均未提出使用治疗有效量的环糊精作为用于溶解玻璃疣和/或治疗干性AMD的活性成分。此外，测量这些疗法的有效性通常需要进行冗长的临床试验以确定视力是否得到改善。

所需要的是针对干性AMD的治疗(在载有脂质的视网膜-脉络膜界面上降低的电导率的表现)，其针对在患有干性AMD或有发展干性AMD的患者的眼睛中累积的玻璃疣。此外，希望能够快速地，即在数周或数月内，而不是数年内，辨别这种疗法是否有效地消除了这种玻璃疣沉积物，从而降低由于干性AMD引起的视力丧失的风险。

如本文所用，短语“治疗有效量”是指本发明组合物中的环糊精浓度，其有效引发患者的治疗反应，例如玻璃疣的溶解，从而避免或改善其累积的破坏作用。用于本发明的治疗有效量的环糊精化合物如上所述。如上所述，治疗有效还可以指组合物的给药频率，或如上所述的治疗持续时间。

如本文所用，短语“局部”是指施用于眼睛的外表面，即施加到角膜上。

本文所述的治疗为长期使用，其中组合物在延长的时间段内施用。据信，组合物的效果可能仅在治疗数天后才能看到，如果不是数周的话。到达人眼后部区段的每个环糊精分子仅能够切除部分废物物质，然后该效果与组合物中使用的环糊精的浓度，给药频率和治疗持续时间相关。我们发现我们相信大约10％wt的环糊精溶液是优选的。优选每天施用组合物。优选地，组合物在每天傍晚或早晨施用一次。可选地，它可以每天施用两次，一次在早上，一次在晚上。治疗应该进行数天，至少4周，优选至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月。可选地，在眼科医生的指导下，在治疗条件改善后，即不超过2年，20、18、16或14个月的时间内停止治疗。当用作预防性治疗或用于维持剂量(维持剂量是降低的浓度或降低的给药频率)时，它可以用于甚至更长的持续时间，例如在患者的生命周期内。

如本文所用，术语“玻璃疣”是指以下定义中的一个或多个；

硬玻璃疣：小而独特，彼此远离。如果有的话，这种类型的玻璃疣可能长时间不会引起视力问题。

软玻璃疣：“软”玻璃疣是大而且聚集在一起。它们的边缘不像硬玻璃疣那样清晰。这种软玻璃疣会增加AMD的风险。

网状玻璃膜疣(又名网状玻璃疣；视网膜下玻璃疣沉积物；假玻璃疣；网状玻璃疣)：尽管差不多30年前发现，网状假疣(RPD)最近被认为是一种独特的表型。与玻璃疣不同，它们位于在视网膜下的空间。RPD与晚期AMD强烈相关，特别是地理萎缩，2型和3型脉络膜新生血管形成，而这在典型的AMD中较少见。RPD的精确组成尚未确定。

表皮玻璃疣(基底膜玻璃疣)：这些是小的(25-75微米)，黄白色、结节状的OCT表明这些玻璃疣是钝的，三角形的，并且在RPE下面。FA引人注目地揭示了无数超荧光玻璃疣，其明显超过了临床上所述的玻璃疣。

视神经玻璃疣：玻璃疣也可发生在视神经中。这些玻璃疣由蛋白质和钙盐组成，通常出现在双眼中。不同于与AMD相关的玻璃疣，视神经玻璃疣(也称为视盘玻璃疣)与衰老无关，并且经常出现在儿童中。视神经玻璃疣通常不影响视力，但是一些患有玻璃膜疣的患者可能会失去外周(侧)视力。

玻璃疣可以被观察到，通过使用高密度光学相干断层扫描(OCT)黄斑扫描它们的生长来识别玻璃疣的位置，例如通过使用海德堡眼睛探测器2(HEYEX2)。可以使用合适的软件(例如HEYEX2平台软件以及可在MATLAB平台上使用的众多软件)直接从这些扫描中测量识别的玻璃疣的体积及其几何形状。该软件可用于测量每位患者在体积和形状方面的特定玻璃膜疣的变化。

除了改性玻璃疣之外，本文所述的组合物也可用于治疗增厚的布鲁赫膜：布鲁赫膜在10到90岁之间钙化并且厚度增加一倍。由于胶原蛋白、脂质和碎屑的沉积，存在线性增厚。在30岁之后，其脂质浓度在寿命期间增加，因此流体渗透性和跨膜的营养物输送减少。

本发明的组合物可以与用于治疗许多眼病的其他活性成分一起使用。该活性成分可以与环糊精存在于相同的组合物中，还包括另外的活性剂，例如神经保护化合物、抗血管生成化合物或血管再生抑制化合物。用于本发明组合物和方法的抗血管生成化合物可包括醋酸阿奈可他。用于本发明组合物和方法的血管再生抑制化合物可包括兰尼单抗、贝伐单抗、其他VEGF抑制剂，和受体酪氨酸激酶抑制剂。可与本发明组合物组合使用的其它化合物包括抗炎剂(例如甾体和非甾体药剂)；酪氨酸激酶抑制剂；抗感染药，(如抗生素，抗病毒药和抗真菌药)；抗过敏药(例如，抗组胺药和肥大细胞稳定剂)；环加氧酶抑制剂(例如，Cox I和Cox II抑制剂)；抗感染和抗感染剂的组合；减充血剂；抗青光眼剂(例如，肾上腺素能药、β-肾上腺素能阻滞剂、α-肾上腺素能激动剂、副拟交感神经药、胆碱酯酶抑制剂、碳酸酐酶抑制剂和前列腺素类似物，以及这些抗青光眼剂的组合)；抗氧化剂；营养补充剂；用于治疗囊样黄斑水肿的药物(例如，非甾体抗炎药)；用于治疗ARMD的药物(例如，血管生成抑制剂和营养补充剂)；用于治疗疱疹感染和CMV眼部感染的药物；用于治疗增殖性玻璃体视网膜病变的药物(例如，抗代谢物和纤维蛋白溶解剂)；伤口调节剂(例如生长因子)；抗代谢药物；和神经保护药物(例如，依利罗地)。进一步预期本发明的组合物可与光动力疗法联合使用。

已知环糊精结合眼组织中的脂质。除了对视网膜的影响之外，这种脂质结合可以发生在眼睛的其他部分和已知异常脂质累积的附器中。这些领域包括：

1.眼睑，例如去除或预防黄斑瘤的形成；

2.去除通常在结膜下和/或硬膜外所发现脂肪沉积物；

3.角膜，例如帮助移除青少年或老年性弧。此外还有助于角膜创伤、感染和炎症。

局部施用的环糊精可以减少上面列出的这些区域/结构中的脂质量，并且除了它们如本文所述的其他效果之外还提供上面列出的好处。

如本文所述，本发明的组合物可包含另外的活性剂，由于环糊精能够容易地与活性成分形成包合物，并影响环糊精在本发明组合物中发挥其主要作用的能力，因此这不是优选的。尽管可以预期本发明的组合物可与用于治疗视网膜疾病的其它活性剂联合给药，其中另外的活性剂在与本发明组合物施用的同时，在施用前或施用后，以分开的组合物给药。例如，本发明的组合物可以在用另外的用于治疗视网膜疾病的活性剂给药之前或之后数分钟，数小时，数天或数周给药。在优选的实施例中，本发明的组合物将在同一寻医就诊期间与另外的活性剂一起施用。或者，本发明的组合物可以在施用另外的活性剂之前一天至一个月或两个月施用于患者。

当与另外的活性剂一起用于治疗AMD或其他视网膜疾病时，本发明的化合物起作用以物理化学溶解患者眼中存在的玻璃疣，缩小这种玻璃疣的大小，或者在几天，几周或几个月内完全消除它们。然后使用另外的活性剂可以提供更持久的神经保护和/或抑制血管生成或血管再生，从而稳定或改善患者的视力。在本发明的一些方面，治疗有效量的环糊精和另外的活性剂存在于相同的组合物中。在这种情况下，可以将低浓度的环糊精掺入组合物中以溶解或充当另外的活性剂的渗透增强剂。另外的活性剂可以作为与环糊精的包合配合物掺入，这将有助于将另外的活性剂携带到活性位点。在这样的组合物中，组合物中存在单独的治疗有效量的至少一种环糊精。治疗有效量的环糊精不是包合配合物的一部分。以治疗有效量存在的环糊精可以是与用于溶解另外的活性剂的环糊精相同的环糊精或不同的环糊精。

优选地，环糊精在组合物中以溶液形式存在。

示例

制剂

通过在无菌环境中将2kg(2-羟丙基)-β-环糊精溶解在20L注射用水中来制备制剂。来自Nemera的眼科多剂量瓶装有10ml组合物。

所得制剂具有以下组成：

10％wt的(2-羟丙基)-β-环糊精；

qs水。

制剂1

组分名称	％w/v	类型
			羟丙基-β-环糊精	10,000	活性
Na<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub>	0.374	缓冲
			Na<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub>	0.460	缓冲
用于注射的水	qs至100mL	稀释

制剂2

290mOsm/Kg的渗透压度

组分名称	％w/v	类型
			羟丙基-β-环糊精	10,000	活性
Na<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub>	0.474	缓冲
			Na<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub>	0.560	缓冲
用于注射的水	qs至100mL	稀释

功效数据

患者局部地将如上所述的制剂2给患有中度老年性黄斑变性的患者施用，每天至少两次，持续6个月。

在研究之前，使用光学相干断层扫描(OCT)和彩色眼底照片评估患者，以确定眼睛中的硬玻璃疣和软玻璃疣的程度和大小。

每月使用OCT对患者进行重新评估，并在6个月时使用彩色眼底照片进行评估。

我们发现大小>125μm的玻璃疣的数量减少和大小缩减，表明环糊精到达玻璃疣并导致其收缩。

临床调查计划：概述

1、研究人口

50岁以上的成人受试者。将在筛查就诊/基础就诊时筛查受试者的资格。研究中包括15名男女参与者。

1.1、参与标准

在研究中参与的受试者必须：

·年满50岁。

·预期寿命超过6个月(研究期限)。

·已被告知并能够执行研究治疗和手术，并已签署知情同意书。

·已提供使用和披露信息用于研究目的的授权。

1.2、排除标准

如果受试者不是以下情况，则不会将其包括在内：

·目前是吸烟者。

·已知对医疗器械内的任何组件不适或过敏。

·服用含有环糊精的任何其他眼药水。

·过去4-7天内使用过隐形眼镜。

·在过去12个月内有炎症性角膜溃疡或葡萄膜炎史

·在研究期间，最近的过敏性鼻炎或易于再复发的过敏性鼻炎。

·在过去12个月内进行过白内障手术或角膜手术。

·目前正在参加任何其他临床试验，或在筛查就诊/基础就诊前3个月内参加了另一项临床试验。

·身体无法执行研究程序。

·有药物/酒精滥用史，精神障碍或其他方面的病史限制了他们充分合作的能力。

·研究者认为有任何其他条件会使受试者不适合该研究。

2、研究程序

2.1、试验设计

如上文公开的制剂2所述，向患者提供含有10％羟丙基-β-环糊精水溶液的10mlNovelia瓶。在试用期间，参与者每日至少两次或在需要时应用眼药水，以缓解干眼症状。

2.2、评估时间表概要

在对每个参与者进行知情同意、资格和病史基础就诊/筛查就诊时，在基础就诊时记录合并用药，并在每次就诊时记录药物的任何后续变化。每次就诊都会记录一个不良事件表。

患者问卷将在每次就诊/讨论时完成。在基础筛查时，患者问卷将与患者一起带回家准备2周的电话。

每次就诊治疗中心时，进行全眼检查加视网膜OCT扫描(每月一次)。

将在1，3和6个月后评估泪液分泌试验和泪膜破裂时间，以测试制剂对泪液产生的影响。

这也可以在下表中进行总结。

2.试验干预

2.3、设备描述

Novelia设备由Nemera制造，并且被CE标记为IIa级医疗设备。Novelia设备还被批准用作药品Eysano(噻吗洛尔)，Eydelto(多佐胺)，Eylamdo(多佐胺/噻吗洛尔)和Eykappo(氯霉素)的容器封闭系统。

2.4、给药制度

患者每天至少两次(早晚)并根据需要来使用滴剂。患者应记下他们每天使用滴剂的频率。

2.5、受试者遵医行为

患者每天都会供应有填写表格，其中列出了他们所施用的滴剂数量。在从研究者到患者的两周电话中，研究者将确定患者是否遵守使用说明和/或是否有与设备管理有关的任何问题。

2.6、合并治疗

在筛查就诊时记录过去12个月内的所有合并用药以及当前和过去的治疗，并且在每次就诊时记录伴随药物的任何变化。

3.受试者完成和收回

3.1受试者收回

+/-10天的就诊窗应确保就诊人数；不就诊人数将通过电话提示后续跟进。但是，应在数据库中输入延迟就诊。如果延迟就诊在下一个预定试验就诊日期的10天内时，则仅将预约定义为错过。OCT

3.2玻璃疣分析

通过使用高密度光学相干断层扫描(OCT)黄斑扫描来测量玻璃疣的生长/收缩和频率变化，所述黄斑扫描将识别玻璃疣的位置，例如通过使用海德堡眼睛探测器2(HEYEX2)。可以使用合适的软件(例如HEYEX2平台软件以及可在MATLAB平台上使用的众多软件)直接从这些扫描中测量识别的玻璃疣的体积及其几何形状。该软件可用于测量每位患者的特定玻璃疣在体积和形状方面的变化。

图1显示了具有较高频繁和较大玻璃疣的面部OCT患者扫描a)彩色眼底照片b)荧光素血管造影术c)视网膜层的横截面扫描。

图2显示了具有较低频率和较小玻璃疣的面部OCT患者扫描a)彩色眼底照片b)荧光素血管造影术c)视网膜层的横截面扫描。

Claims (13)

1.一种局部眼用组合物，其包括作为唯一活性成分的环糊精和任何药学上可接受的赋形剂，用于在一个人眼内去除玻璃疣，或缩减玻璃疣的大小或数量，或预防玻璃疣的形成。

2.如权利要求1所述的局部眼用组合物，其中在含水载体中，环糊精溶液的浓度小于22％wt。

3.如权利要求2所述的眼用组合物，其中，所述组合物的非环糊精或水的其余部分选自以下赋形剂中的一种或多种；

a）张力剂，

b）润湿剂，

c）粘度剂，和

d）防腐剂。

4.如权利要求1-3中任一项所述的眼用组合物，其中，所述组合物包括用作人工泪液和/或眼睛润滑剂的组分。

5.如权利要求1-4中任一项所述的局部眼用组合物，其中，所述组合物用于去除患有老年性黄斑变性的人类患者眼中的玻璃疣。

6.如权利要求5所述的局部眼用组合物，用于去除眼睛的视网膜色素上皮细胞和布鲁赫膜之内或之间的玻璃疣。

7.如权利要求5所述的局部眼用组合物，用于去除黄斑中的玻璃疣，和/或缩减玻璃疣的大小或数量。

8.如权利要求1-5中任一项所述的局部眼用组合物，其中，所述组合物用于预防人眼眼内玻璃疣的形成。

9.如权利要求9所述的局部眼用组合物，其中所述患者先前已被鉴定为对黄斑变性的发展敏感。

10.如权利要求1-5中任一项所述的眼用组合物，用于预防急性黄斑变性。

11.如权利要求1-5中任一项所述的眼用组合物，用于治疗黄斑变性。

12.如权利要求11或12所述的眼用组合物，其中所述黄斑变性是干性黄斑变性或湿性黄斑变性。

13.如权利要求13所述的眼用组合物，其中所述黄斑变性是湿性黄斑变性。