JP2023129660A - 粘膜表面における活性薬剤の増強された輸送のための低張性ヒドロゲル製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】粘膜表面における活性薬剤の増強された輸送のための低張性ヒドロゲル製剤の提供。【解決手段】低張性ゲル化ビヒクルは、薬物のための可溶化剤として、および粘膜組織への持続性薬物送達を提供する手段として使用される。より高濃度での薬物の可溶化は、身体の組織への薬物透過を増強する一方で、上記低張性ゲル化ビヒクルは、低減した副作用およびより長い作用持続期間のために増大した吸収および持続した放出のためのより大きな表面積にわたるその薬物の分配をさらに改善する。本発明は、粘膜への病原体輸送に対するバリアとして作用する粘膜表面に、より大きな有効性および安全性で活性薬剤を送達するための改善された組成物を提供し得る。【選択図】なし

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１７年１２月８日出願の米国仮出願第６２／５９６，５７８号および２０１８年２月７日出願の米国仮出願第６２／６２７，５５９号（これらは、その全体において本明細書に参考として援用される）に基づく利益および優先権を主張する。

連邦政府が資金提供した研究または開発に関する陳述
本発明は、米国国立衛生研究所によって与えられた助成金番号ＲＯ１ＤＫ１０７８０６の下で政府から支援を得て行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。

発明の分野
本発明は一般に、増強された薬物送達、特に、粘膜表面での薬物送達のための製剤の分野にある。

発明の背景
粘膜は、身体の種々の腔、例えば、口腔、消化管、子宮、膣、結腸、肛門管、気管、肺、膀胱などを裏打ちする膜である。本明細書で使用される場合、皮膚は、粘膜表面とみなされ得る。その粘膜は、上皮自体、およびまた、その上皮の直ぐ下にある粘膜固有層といわれる支持性のゆるい結合組織からなる。その粘膜を支持するより深部の結合組織は、粘膜下組織といわれる。ＧＩ管には、粘膜と粘膜下組織との間の境界に薄い平滑筋層、粘膜筋板がある。

身体の粘膜表面は、選択的に透過性である。粘膜バリア傷害（例えば、口腔粘膜炎および消化管粘膜炎）は、がん縮小療法（ｃｙｔｏｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ）および放射線療法後の一般的な合併症である（Ｓｏｎｉｓ ｅｔ ａｌ．，
Ｃａｎｃｅｒ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ， １００（９）：１９９５－２０２３， ２００４）。いくらかのカプシドウイルスは、連続して分泌されている粘液を経て「上流に」拡散しなければならないとしても、水を経るのと同程度に迅速に粘液を経て拡散し得、それによって、上皮へと透過し得る。これらのウイルスは、粘液メッシュ感覚（ｍｕｃｕｓ
ｍｅｓｈ ｓｐａｃｉｎｇ）より小さく、粘液に貼り付かない表面を有する（Ｃｏｎｅ
Ｒ． Ａ．， Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ， ６１（２）：７５－８５， ２００９）。例えば、女性は、女性がコントロールする防止法がないことに一部起因して、ＨＩＶに不釣り合いに感染している（Ｎｄｅｓｅｎｄｏ ｅｔ ａｌ．， ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ， ９：５０５－５２０， ２００８）。膣ＨＩＶ伝播に対して女性を防御するための容易に投与され、思慮深くかつ有効な方法は、全世界で数百万の感染を防止し得る。しかし、性交および出産の間の拡張に適応する膣のひだ、または「腟粘膜皺(ｒｕｇａｅ)」は、代表的には、腹腔内圧によって折りたたまれており、これらのひだの表面が薬物および薬物キャリアにアクセスしにくくする（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ
ｅｔ ａｌ．， Ｓｅｘ Ｔｒａｎｓｍ Ｄｉｓ， ２９：６５５－６６４， ２００４）。性交をまねた後ですら、膣のひだへの分配が不十分であることは、感染しやすい膣表面を感染から防御できないことの重大な因子として挙げられてきた。感染しやすい標的表面全体にわたる分配は、感染を防止および処置するために重要であると判明している。さらに、ユーザーの利用しやすさを高めるために、膣に送達される薬物は、長期間にわたって有効な濃度で膣領域に保持されるべきである。

持続した局所薬物濃度を達成することは、膣上皮が低分子に対して非常に透過性であることから、同様に、可溶性薬物投与量形態（ゲル、クリーム剤）が腹腔内圧および歩行によって排出され得ることから、困難である。最後に、薬物送達法は、膣上皮に対して安全かつ非毒性でなければならない。膣投与量形態の分配、保持、および安全性プロフィールにおける改善は、有効性の実質的な増大、ならびに子宮頚部膣感染症および疾患に関する大部分無効の全身的処置によって引き起こされる副作用の減少をもたらし得る（Ｔｈｉｇｐｅｎ Ｔ． Ｃａｎｃｅｒ Ｊ． ９：２４５－４３２， ２００３； Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ， ９９：７７７－７８４， ２００２）。

身体の粘膜表面への持続した薬物送達は、多くの疾患（ほんの数例挙げれば、性感染症、炎症性腸疾患、肺炎症、および眼の変性状態が挙げられる）の処置および防止を改善する潜在的可能性を有する。旧来の可溶性投与量形態を使用して持続した予防薬または治療薬の濃度を達成することは、薬物の分解、急激な排出（ｓｈｅｄｄｉｎｇ）、および迅速な全身性の吸収に起因して未だ困難である。病原体進入に対する物理的バリアを提供する粘膜表面への送達のための組成物に、未だ満たされていないニーズがある。また、粘膜表面における予防薬剤、治療薬剤または診断薬剤の保持および持続した放出を提供する粘膜送達のための組成物に、未だ満たされていないニーズがある。

従って、本発明の目的は、粘膜への病原体輸送に対するバリアとして作用する粘膜表面に、より大きな有効性および安全性で活性薬剤を送達するための改善された組成物を提供することである。

本発明のさらなる目的は、粘膜表面における予防薬剤、治療薬剤または診断薬剤の保持および持続した放出を可能にする、粘膜表面への送達のための改善された組成物を提供することである。

本発明のなおさらなる目的は、粘膜表面への送達のための改善された組成物を作製する方法を提供することである。

Ｓｏｎｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ， １００（９）：１９９５－２０２３， ２００４ Ｃｏｎｅ Ｒ． Ａ．， Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ， ６１（２）：７５－８５， ２００９ Ｎｄｅｓｅｎｄｏ ｅｔ ａｌ．， ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ， ９：５０５－５２０， ２００８ Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｓｅｘ Ｔｒａｎｓｍ Ｄｉｓ， ２９：６５５－６６４， ２００４ Ｔｈｉｇｐｅｎ Ｔ． Ｃａｎｃｅｒ Ｊ． ９：２４５－４３２， ２００３； Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ， ９９：７７７－７８４， ２００２

発明の要旨
低張性ゲル化ビヒクルは、低い水溶性を有する薬物のための可溶化剤として使用される。このアプローチは、疎水性薬物の溶解度／溶解を改善するためにナノ粒子またはナノ結晶を使用することとは対照的である。薬物の可溶化は、粘膜透過を増強する一方で、低張性ゲル化ビヒクルは、分配および透過をさらに改善する。多くの薬物は、最小限の水溶性しかなく、粘膜表面へのそれらの送達が制限される。

温度感受性ゲル化ビヒクル中での薬物の可溶化は、低張性で投与される場合に、局所的に送達される薬物の分配、保持、および透過を改善する。ヒドロゲル形成ポリマー、好ましくはポロキサマー（ポリ（エチレンオキシド）のようなポリオキシエチレンの２本の親水性鎖が隣接したポリ（プロピレンオキシド）のようなポリオキシプロピレンの中心の疎水性鎖から構成される非イオン性トリブロックコポリマー）の低張性製剤は、上皮組織、特に、粘膜被覆を有する組織への治療薬剤、診断薬剤、予防薬剤または他の薬剤の増強された送達のために開発されてきた。上記ポリマーは、それらの名目上の臨界ゲル化濃度（ＣＧＣ）より低い濃度で、低張性溶液において投与される。代表的には、そのＣＧＣにおいて膣または結腸直腸へと投与されるポロキサマーゲルは、内腔においてゲルの「プラグ」を形成する。対照的に、そのＣＧＣ未満の低張性で投与されるポロキサマー溶液からの流体は、上皮表面によって吸収され、ポロキサマーを粘液層へと、上皮に対して上に引っ張り込み、ここでその後その流体は、ゲル化するために十分濃縮され、それによって、上皮細胞への薬物の送達を増強および促進する。上記ポロキサマーが組織／粘膜界面において濃縮されるにつれて、それは粘液と混合して、上皮表面に対してゲル化する。内因性ムチングリコポリマーは、ゲル化に必要とされるゲル化剤の濃度および得られるゲル／ムチン混合物の孔構造濃度を含め、その低張性ゲル化剤のゲル化特性に影響を及ぼす。上記低張性ゲル化ビヒクルは、膣および結腸直腸適用後に上記ひだを含む上皮を被覆する。

研究から、特に、粘膜上皮を経ての薬物送達に関するこれらの低張性ポリマーゲル製剤の利点が示される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
治療薬剤、予防薬剤、診断薬剤または機能性栄養因子の送達のための製剤であって、前記製剤は、
治療薬剤、予防薬剤、機能性栄養因子または診断薬剤、
粘膜組織または皮膚への適用のためのゲル形成ポリマーであって、前記ゲル形成ポリマーが等張性条件および室温と体温との間の（約２５～約３７℃）の温度の下で、前記ポリマーの臨界ゲル濃度（ＣＧＣ）未満の濃度にあるように、製剤化されたゲル形成ポリマー、ならびに
必要性のある個体への送達のために適した前記ポリマーの薬学的に受容可能な低張性製剤を形成するための賦形剤、
を含む製剤。
（項目２）
乾燥形態または液体形態にある、項目１に記載の製剤。
（項目３）
前記ゲル形成ポリマーは、温度感受性ゲル形成ポリマーである、項目１～２のいずれか１項に記載の製剤。
（項目４）
前記温度感受性ゲル形成ポリマーは、３０℃未満、好ましくは２１℃未満の下限臨界溶液温度を有する、項目３に記載の製剤。
（項目５）
前記ポリマーはポロキサマーである、項目１～４のいずれか１項に記載の製剤。
（項目６）
賦形剤との組み合わせでの前記ポリマーは、口腔、咽頭、食道、肺、眼、耳、鼻、口内、舌、膣、子宮頚、尿生殖器、消化管、肛門直腸、および皮膚の表面からなる群より選択される粘膜表面または上皮表面上にゲルを形成する、項目１～５のいずれか１項に記載の製剤。
（項目７）
前記上皮表面は、眼の上または眼の中にある、項目６に記載の製剤。
（項目８）
前記薬剤は水溶性である、項目１～７のいずれか１項に記載の製剤。
（項目９）
前記薬剤は、水溶性が不十分である、項目１～７のいずれか１項に記載の製剤。
（項目１０）
前記製剤は、前記治療薬剤、予防薬剤、または診断薬剤を、少なくとも１２時間の期間にわたって前記上皮表面において放出する、項目１～９のいずれか１項に記載の製剤。
（項目１１）
前記製剤は、前記治療薬剤、予防薬剤、または診断薬剤を、少なくとも２４時間の期間にわたって前記上皮表面において放出する、項目１０に記載の製剤。
（項目１２）
前記ゲル形成ポリマーは、水性賦形剤中に１２％超～２４％未満の間のＦ９８である、項目１～１１のいずれか１項に記載の製剤。
（項目１３）
前記ゲル形成ポリマーは、１０～１８％の間のＦ１２７である、項目１～１１のいずれか１項に記載の製剤。
（項目１４）
前記ゲル形成ポリマーは、前記上皮表面上への投与のときに、均一に厚い層を形成する、項目１～１３のいずれか１項に記載の製剤。
（項目１５）
乾燥粉末、ゲル、または液体の形態における投与のための、項目１～１４のいずれか１項に記載の製剤。
（項目１６）
前記製剤は、投与に関して単一投与量単位または複数投与量単位で提供される、項目１５に記載の製剤。
（項目１７）
前記薬剤は、タンパク質もしくはペプチド、低分子、糖もしくはポリサッカリド、脂質、糖脂質、糖タンパク質、核酸、そのオリゴマーもしくはポリマー、または低分子である、項目１～１６のいずれか１項に記載の製剤。
（項目１８）
前記薬剤は、ステロイド、緑内障薬剤、チロシンキナーゼインヒビター、免疫抑制剤、抗線維化薬剤、抗感染剤、ホルモンおよび化学療法剤からなる群より選択される、項目１～１５のいずれか１項に記載の製剤。
（項目１９）
粘膜表面または上皮表面に薬剤を投与するための方法であって、前記方法は、項目１～１８のいずれかに記載の製剤を必要性のある部位に投与する工程を包含する方法。
（項目２０）
前記表面は、眼上または眼の中にある、項目１９に記載の方法。

図１は、溶媒エバポレーション法による疎水性薬物（例えば、シクロスポリンＡまたはブデソニド）の可溶化のためのスキームである。

図２は、ビーズ粉砕法による疎水性薬物（例えば、モキシフロキサシン）の可溶化のためのスキームである。

図３は、透析法による疎水性薬物（例えば、シクロスポリンＡまたはブリモニジン）の可溶化のためのスキームである。

図４は、溶媒エバポレーション法による疎水性薬物（例えば、ブリンゾラミド）の可溶化のためのスキームである。

図５Ａは、１回の点眼後１２時間にわたって健康なウサギの眼においてシクロスポリンによって誘導された涙液生成における累積増加に対するＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７の種々の濃度（１０％、１２％、１５％、ａｎｄ １８％）の効果を示すグラフである。図５Ｂは、ｇｅｌＣｓＡ、薬物を含まないゲルビヒクル（ｇｅｌＣｓＡビヒクル）、Ｒｅｓｔａｓｉｓ、Ｒｅｓｔａｓｉｓビヒクル（Ｅｎｄｕｒａ）、または処置なし（非処置）の５日用量の各々の１０時間後の健康なウサギの眼における涙液生成のグラフである。図５Ｃおよび５Ｄは、ｇｅｌＣｓＡ（低張性）、ｇｅｌＣｓＡ（等張性）、ｇｅｌＣｓＡ（従来）またはＲｅｓｔａｓｉｓとして製剤化されたシクロスポリン点眼剤を投与した後の、８時間の期間にわたるラット角膜（図５Ｃ）および結膜（図５Ｄ）組織におけるシクロスポリンの濃度を示す線グラフである。 図５Ａは、１回の点眼後１２時間にわたって健康なウサギの眼においてシクロスポリンによって誘導された涙液生成における累積増加に対するＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７の種々の濃度（１０％、１２％、１５％、ａｎｄ １８％）の効果を示すグラフである。図５Ｂは、ｇｅｌＣｓＡ、薬物を含まないゲルビヒクル（ｇｅｌＣｓＡビヒクル）、Ｒｅｓｔａｓｉｓ、Ｒｅｓｔａｓｉｓビヒクル（Ｅｎｄｕｒａ）、または処置なし（非処置）の５日用量の各々の１０時間後の健康なウサギの眼における涙液生成のグラフである。図５Ｃおよび５Ｄは、ｇｅｌＣｓＡ（低張性）、ｇｅｌＣｓＡ（等張性）、ｇｅｌＣｓＡ（従来）またはＲｅｓｔａｓｉｓとして製剤化されたシクロスポリン点眼剤を投与した後の、８時間の期間にわたるラット角膜（図５Ｃ）および結膜（図５Ｄ）組織におけるシクロスポリンの濃度を示す線グラフである。 図５Ａは、１回の点眼後１２時間にわたって健康なウサギの眼においてシクロスポリンによって誘導された涙液生成における累積増加に対するＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７の種々の濃度（１０％、１２％、１５％、ａｎｄ １８％）の効果を示すグラフである。図５Ｂは、ｇｅｌＣｓＡ、薬物を含まないゲルビヒクル（ｇｅｌＣｓＡビヒクル）、Ｒｅｓｔａｓｉｓ、Ｒｅｓｔａｓｉｓビヒクル（Ｅｎｄｕｒａ）、または処置なし（非処置）の５日用量の各々の１０時間後の健康なウサギの眼における涙液生成のグラフである。図５Ｃおよび５Ｄは、ｇｅｌＣｓＡ（低張性）、ｇｅｌＣｓＡ（等張性）、ｇｅｌＣｓＡ（従来）またはＲｅｓｔａｓｉｓとして製剤化されたシクロスポリン点眼剤を投与した後の、８時間の期間にわたるラット角膜（図５Ｃ）および結膜（図５Ｄ）組織におけるシクロスポリンの濃度を示す線グラフである。 図５Ａは、１回の点眼後１２時間にわたって健康なウサギの眼においてシクロスポリンによって誘導された涙液生成における累積増加に対するＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７の種々の濃度（１０％、１２％、１５％、ａｎｄ １８％）の効果を示すグラフである。図５Ｂは、ｇｅｌＣｓＡ、薬物を含まないゲルビヒクル（ｇｅｌＣｓＡビヒクル）、Ｒｅｓｔａｓｉｓ、Ｒｅｓｔａｓｉｓビヒクル（Ｅｎｄｕｒａ）、または処置なし（非処置）の５日用量の各々の１０時間後の健康なウサギの眼における涙液生成のグラフである。図５Ｃおよび５Ｄは、ｇｅｌＣｓＡ（低張性）、ｇｅｌＣｓＡ（等張性）、ｇｅｌＣｓＡ（従来）またはＲｅｓｔａｓｉｓとして製剤化されたシクロスポリン点眼剤を投与した後の、８時間の期間にわたるラット角膜（図５Ｃ）および結膜（図５Ｄ）組織におけるシクロスポリンの濃度を示す線グラフである。

図６Ａおよび６Ｂは、異なる処理で、時間（時間単位）の関数として眼圧の変化を示す線グラフである。図６Ａは、従来の（１８％ Ｆ１２７）ゲル化物質として製剤化された、または低張性もしくは等張性のいずれかとして製剤化された低濃度で（１２％ Ｆ１２７）ｇｅｌＢＲＺで処置した場合の８時間の期間にわたる眼圧の変化を示すグラフである。図６Ｂは、低張性ｇｅｌＢＲＺ製剤、市販の点眼剤ＡＺＯＰＴ（登録商標）、またはｇｅｌＢＲＺビヒクルで処置した場合の８時間の期間にわたる眼圧の変化を示すグラフである。 図６Ａおよび６Ｂは、異なる処理で、時間（時間単位）の関数として眼圧の変化を示す線グラフである。図６Ａは、従来の（１８％ Ｆ１２７）ゲル化物質として製剤化された、または低張性もしくは等張性のいずれかとして製剤化された低濃度で（１２％ Ｆ１２７）ｇｅｌＢＲＺで処置した場合の８時間の期間にわたる眼圧の変化を示すグラフである。図６Ｂは、低張性ｇｅｌＢＲＺ製剤、市販の点眼剤ＡＺＯＰＴ（登録商標）、またはｇｅｌＢＲＺビヒクルで処置した場合の８時間の期間にわたる眼圧の変化を示すグラフである。

図７Ａは、１０％、１２％、１５％、および１８％ Ｆ１２７中のブリモニジン酒石酸塩 ０．１５％（ｇｅｌＢＴ）の投与後８時間にわたるＩＯＰの累積変化を示す棒グラフである。図７Ｂは、正常血圧ウサギにおいて低張性ｇｅｌＢＴ製剤、等張性ｇｅｌＢＴ（１２％ Ｆ１２７）、または従来のｇｅｌＢＴ（１８％ Ｆ１２７）で処置した場合の１０時間の期間にわたる眼圧の変化を示す線グラフである。図７Ｃは、低張性ｇｅｌＢＴ製剤、市販の０．１５％ ブリモニジン酒石酸塩点眼剤（ＡＬＰＨＡＧＡＮ（登録商標））、またはｇｅｌＢＴビヒクルで処置した場合の１０時間の期間にわたる眼圧の変化を示す線グラフである。図７Ｄ～７Ｆは、最後の投与（１日に２回、５日間にわたって投与）から１時間後、４時間後、および８時間後のラットの角膜（図７Ｄ）、結膜（図７Ｅ）、および房水（図７Ｆ）におけるブリモニジンレベルを示す。図７Ｇは、軽度低張性（ｇｅｌＢＴ ２００ｍＯｓｍ）または低張性ｇｅｌＢＴで処置した場合の眼圧の変化を示す線グラフである。 図７Ａは、１０％、１２％、１５％、および１８％ Ｆ１２７中のブリモニジン酒石酸塩 ０．１５％（ｇｅｌＢＴ）の投与後８時間にわたるＩＯＰの累積変化を示す棒グラフである。図７Ｂは、正常血圧ウサギにおいて低張性ｇｅｌＢＴ製剤、等張性ｇｅｌＢＴ（１２％ Ｆ１２７）、または従来のｇｅｌＢＴ（１８％ Ｆ１２７）で処置した場合の１０時間の期間にわたる眼圧の変化を示す線グラフである。図７Ｃは、低張性ｇｅｌＢＴ製剤、市販の０．１５％ ブリモニジン酒石酸塩点眼剤（ＡＬＰＨＡＧＡＮ（登録商標））、またはｇｅｌＢＴビヒクルで処置した場合の１０時間の期間にわたる眼圧の変化を示す線グラフである。図７Ｄ～７Ｆは、最後の投与（１日に２回、５日間にわたって投与）から１時間後、４時間後、および８時間後のラットの角膜（図７Ｄ）、結膜（図７Ｅ）、および房水（図７Ｆ）におけるブリモニジンレベルを示す。図７Ｇは、軽度低張性（ｇｅｌＢＴ ２００ｍＯｓｍ）または低張性ｇｅｌＢＴで処置した場合の眼圧の変化を示す線グラフである。 図７Ａは、１０％、１２％、１５％、および１８％ Ｆ１２７中のブリモニジン酒石酸塩 ０．１５％（ｇｅｌＢＴ）の投与後８時間にわたるＩＯＰの累積変化を示す棒グラフである。図７Ｂは、正常血圧ウサギにおいて低張性ｇｅｌＢＴ製剤、等張性ｇｅｌＢＴ（１２％ Ｆ１２７）、または従来のｇｅｌＢＴ（１８％ Ｆ１２７）で処置した場合の１０時間の期間にわたる眼圧の変化を示す線グラフである。図７Ｃは、低張性ｇｅｌＢＴ製剤、市販の０．１５％ ブリモニジン酒石酸塩点眼剤（ＡＬＰＨＡＧＡＮ（登録商標））、またはｇｅｌＢＴビヒクルで処置した場合の１０時間の期間にわたる眼圧の変化を示す線グラフである。図７Ｄ～７Ｆは、最後の投与（１日に２回、５日間にわたって投与）から１時間後、４時間後、および８時間後のラットの角膜（図７Ｄ）、結膜（図７Ｅ）、および房水（図７Ｆ）におけるブリモニジンレベルを示す。図７Ｇは、軽度低張性（ｇｅｌＢＴ ２００ｍＯｓｍ）または低張性ｇｅｌＢＴで処置した場合の眼圧の変化を示す線グラフである。 図７Ａは、１０％、１２％、１５％、および１８％ Ｆ１２７中のブリモニジン酒石酸塩 ０．１５％（ｇｅｌＢＴ）の投与後８時間にわたるＩＯＰの累積変化を示す棒グラフである。図７Ｂは、正常血圧ウサギにおいて低張性ｇｅｌＢＴ製剤、等張性ｇｅｌＢＴ（１２％ Ｆ１２７）、または従来のｇｅｌＢＴ（１８％ Ｆ１２７）で処置した場合の１０時間の期間にわたる眼圧の変化を示す線グラフである。図７Ｃは、低張性ｇｅｌＢＴ製剤、市販の０．１５％ ブリモニジン酒石酸塩点眼剤（ＡＬＰＨＡＧＡＮ（登録商標））、またはｇｅｌＢＴビヒクルで処置した場合の１０時間の期間にわたる眼圧の変化を示す線グラフである。図７Ｄ～７Ｆは、最後の投与（１日に２回、５日間にわたって投与）から１時間後、４時間後、および８時間後のラットの角膜（図７Ｄ）、結膜（図７Ｅ）、および房水（図７Ｆ）におけるブリモニジンレベルを示す。図７Ｇは、軽度低張性（ｇｅｌＢＴ ２００ｍＯｓｍ）または低張性ｇｅｌＢＴで処置した場合の眼圧の変化を示す線グラフである。 図７Ａは、１０％、１２％、１５％、および１８％ Ｆ１２７中のブリモニジン酒石酸塩 ０．１５％（ｇｅｌＢＴ）の投与後８時間にわたるＩＯＰの累積変化を示す棒グラフである。図７Ｂは、正常血圧ウサギにおいて低張性ｇｅｌＢＴ製剤、等張性ｇｅｌＢＴ（１２％ Ｆ１２７）、または従来のｇｅｌＢＴ（１８％ Ｆ１２７）で処置した場合の１０時間の期間にわたる眼圧の変化を示す線グラフである。図７Ｃは、低張性ｇｅｌＢＴ製剤、市販の０．１５％ ブリモニジン酒石酸塩点眼剤（ＡＬＰＨＡＧＡＮ（登録商標））、またはｇｅｌＢＴビヒクルで処置した場合の１０時間の期間にわたる眼圧の変化を示す線グラフである。図７Ｄ～７Ｆは、最後の投与（１日に２回、５日間にわたって投与）から１時間後、４時間後、および８時間後のラットの角膜（図７Ｄ）、結膜（図７Ｅ）、および房水（図７Ｆ）におけるブリモニジンレベルを示す。図７Ｇは、軽度低張性（ｇｅｌＢＴ ２００ｍＯｓｍ）または低張性ｇｅｌＢＴで処置した場合の眼圧の変化を示す線グラフである。 図７Ａは、１０％、１２％、１５％、および１８％ Ｆ１２７中のブリモニジン酒石酸塩 ０．１５％（ｇｅｌＢＴ）の投与後８時間にわたるＩＯＰの累積変化を示す棒グラフである。図７Ｂは、正常血圧ウサギにおいて低張性ｇｅｌＢＴ製剤、等張性ｇｅｌＢＴ（１２％ Ｆ１２７）、または従来のｇｅｌＢＴ（１８％ Ｆ１２７）で処置した場合の１０時間の期間にわたる眼圧の変化を示す線グラフである。図７Ｃは、低張性ｇｅｌＢＴ製剤、市販の０．１５％ ブリモニジン酒石酸塩点眼剤（ＡＬＰＨＡＧＡＮ（登録商標））、またはｇｅｌＢＴビヒクルで処置した場合の１０時間の期間にわたる眼圧の変化を示す線グラフである。図７Ｄ～７Ｆは、最後の投与（１日に２回、５日間にわたって投与）から１時間後、４時間後、および８時間後のラットの角膜（図７Ｄ）、結膜（図７Ｅ）、および房水（図７Ｆ）におけるブリモニジンレベルを示す。図７Ｇは、軽度低張性（ｇｅｌＢＴ ２００ｍＯｓｍ）または低張性ｇｅｌＢＴで処置した場合の眼圧の変化を示す線グラフである。 図７Ａは、１０％、１２％、１５％、および１８％ Ｆ１２７中のブリモニジン酒石酸塩 ０．１５％（ｇｅｌＢＴ）の投与後８時間にわたるＩＯＰの累積変化を示す棒グラフである。図７Ｂは、正常血圧ウサギにおいて低張性ｇｅｌＢＴ製剤、等張性ｇｅｌＢＴ（１２％ Ｆ１２７）、または従来のｇｅｌＢＴ（１８％ Ｆ１２７）で処置した場合の１０時間の期間にわたる眼圧の変化を示す線グラフである。図７Ｃは、低張性ｇｅｌＢＴ製剤、市販の０．１５％ ブリモニジン酒石酸塩点眼剤（ＡＬＰＨＡＧＡＮ（登録商標））、またはｇｅｌＢＴビヒクルで処置した場合の１０時間の期間にわたる眼圧の変化を示す線グラフである。図７Ｄ～７Ｆは、最後の投与（１日に２回、５日間にわたって投与）から１時間後、４時間後、および８時間後のラットの角膜（図７Ｄ）、結膜（図７Ｅ）、および房水（図７Ｆ）におけるブリモニジンレベルを示す。図７Ｇは、軽度低張性（ｇｅｌＢＴ ２００ｍＯｓｍ）または低張性ｇｅｌＢＴで処置した場合の眼圧の変化を示す線グラフである。

図８Ａは、標準的潤滑点眼剤（ＧＥＮＴＥＡＬ（登録商標））、１６％ Ｆ１２７、および０．５％ ＨＰＭＣを含む１６％ Ｆ１２７の低剪断／剪断なしの下での粘度を示す棒グラフである。図８Ｂは、ＧＥＮＴＥＡＬ（登録商標））、１６％ Ｆ１２７、および０．５％ ＨＰＭＣを含む１６％ Ｆ１２７に関する剪断減粘特性（剪断下に配置した場合の粘度の減少）を示す。 図８Ａは、標準的潤滑点眼剤（ＧＥＮＴＥＡＬ（登録商標））、１６％ Ｆ１２７、および０．５％ ＨＰＭＣを含む１６％ Ｆ１２７の低剪断／剪断なしの下での粘度を示す棒グラフである。図８Ｂは、ＧＥＮＴＥＡＬ（登録商標））、１６％ Ｆ１２７、および０．５％ ＨＰＭＣを含む１６％ Ｆ１２７に関する剪断減粘特性（剪断下に配置した場合の粘度の減少）を示す。

図９Ａおよび９Ｂは、低張性ゲル化ビヒクル中のスニチニブリンゴ酸塩（ｇｅｌＳＵＮ）を毎日１４日間局所投与した後のダッチ種のウサギ（ｄｕｔｃｈ ｂｅｌｔｅｄ ｒａｂｂｉｔ）（図１３Ａ）の、および低張性ゲル化ビヒクル中のスニチニブリンゴ酸塩（ｇｅｌＳＵＮ）を毎日５日間局所投与した後の家畜のブタの種々の眼組織および流体中のスニチニブまたはＮ－デスエチルスニチニブの濃度を示すヒストグラムである。 図９Ａおよび９Ｂは、低張性ゲル化ビヒクル中のスニチニブリンゴ酸塩（ｇｅｌＳＵＮ）を毎日１４日間局所投与した後のダッチ種のウサギ（ｄｕｔｃｈ ｂｅｌｔｅｄ ｒａｂｂｉｔ）（図１３Ａ）の、および低張性ゲル化ビヒクル中のスニチニブリンゴ酸塩（ｇｅｌＳＵＮ）を毎日５日間局所投与した後の家畜のブタの種々の眼組織および流体中のスニチニブまたはＮ－デスエチルスニチニブの濃度を示すヒストグラムである。

発明の詳細な説明
Ｉ．定義
本明細書で一般的に使用される場合、「薬学的に受容可能な（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比と釣り合う、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触した状態での使用に適したそれらの化合物、物質、組成物、および／または投与量形態に言及する。

「生体適合性の（ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）」および「生物学的に適合性の（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）」とは、本明細書で使用される場合、一般に、物質の任意の代謝産物または分解生成物とともに、レシピエントに対して概して非毒性であり、かつそのレシピエントにいかなる重大な有害効果をも引き起こさないその物質に言及する。一般的にいえば、生体適合性の物質は、個体に投与される場合に重大な炎症応答も、免疫応答も毒性応答も誘発しない物質である。

用語「ゲル（ｇｅｌ）」および「ヒドロゲル（ｈｙｄｒｏｇｅｌ）」とは、本明細書で使用される場合、水不溶性の微細に分散したポリマー鎖の膨潤した水含有ネットワークであって、ここでそのポリマー分子が外部もしくは分散相の中にあり、水（または水性溶液）は、内部もしくは分散相を形成するものに言及する。その鎖は、化学的に架橋され得るか（化学的ゲル）、または物理的に架橋され得る（物理的ゲル）。化学的ゲルは、共有結合を通じて接続されるポリマー鎖を有するのに対して、物理的ゲルは、非共有結合的結合または凝集力（例えば、ファン・デル・ワールス相互作用、イオン性相互作用、水素結合、または疎水性相互作用）によって連結されたポリマー鎖を有する。

そのポリマー鎖は、代表的には 親水性であるか、または 親水性ポリマーブロックを含む。「ゲル形成ポリマー（ｇｅｌ－ｆｏｒｍｉｎｇ ｐｏｌｙｍｅｒ）」は、臨界ゲル濃度（ＣＧＣ）でまたはこれを上回って存在する場合に、水性媒体中で物理的ヒドロゲルを形成し得る任意の生体適合性ポリマー（ホモポリマー、コポリマー、およびこれらの組み合わせを含む）を記載するために使用される。

「臨界ゲル濃度（ｃｒｉｔｉｃａｌ ｇｅｌ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）」または「ＣＧＣ」とは、本明細書で使用される場合、例えば、溶液からゲル（ゾル－ゲル）転移が起こる、ゲル形成のために必要とされるゲル形成ポリマーの最小濃度に言及する。その臨界ゲル濃度は、特定のポリマー組成、分子量、温度、および／または他のポリマーもしくは賦形剤の存在を含む多くの要因に依存し得る。

用語「温度感受性ゲル形成ポリマー（ｔｈｅｒｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｇｅｌ－ｆｏｒｍｉｎｇ ｐｏｌｙｍｅｒ）」とは、温度の変化に伴って１またはこれより多くの特性の変化を示すゲル形成ポリマーに言及する。例えば、いくらかの温度感受性ゲル形成ポリマーは、ある特定の温度未満で水溶性であるが、温度が上昇するにつれて水不溶性になる。用語「下限臨界溶液温度（ｌｏｗｅｒ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）（ＬＣＳＴ）」とは、ある温度であって、この温度未満ではゲル形成ポリマーおよび溶媒が完全に混和性でありかつ単一の相を形成する温度である。例えば、「ポリマー溶液のＬＣＳＴ（ＬＣＳＴ ｏｆ ａ ｐｏｌｙｍｅｒ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）」とは、そのポリマーが、その温度（すなわち、ＬＣＳＴ）またはこれより低い温度で溶液中に均一に分散するが、その溶液温度がそのＬＣＳＴを超えて上昇すると、凝集して第２の相を形成することを意味する。

「親水性（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ）」とは、本明細書で使用される場合、有機溶媒と比較して、水に対してより大きな親和性、および従って溶解度を有する分子に言及する。化合物の親水性は、水（または緩衝化水性溶液）と水に不混和性の有機溶媒（例えば、オクタノール、酢酸エチル、塩化メチレン、またはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル）との間のその分配係数を測定することによって定量され得る。平衡化後に、その化合物のより大きな濃度が、その有機溶媒の中より水の中に存在する場合、その化合物は、親水性と考えられる。

「疎水性（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ）」とは、本明細書で使用される場合、水と比較して、有機溶媒に対してより大きな親和性、および従って溶解度を有する分子に言及する。化合物の疎水性は、水（または緩衝化水性溶液）と水に不混和性の有機溶媒（例えば、オクタノール、酢酸エチル、塩化メチレン、またはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル）との間のその分配係数を測定することによって定量され得る。平衡化後に、その化合物のより大きな濃度が、水の中よりその有機溶媒の中に存在する場合、その化合物は、疎水性と考えられる。

本明細書で使用される場合、用語「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、処置されている疾患、状態、または障害と関連する１またはこれより多くの症状または副作用を阻害する、緩和する、防止するまたは排除することを含む。

用語「低減する（ｒｅｄｕｃｅ）」、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」、「緩和する（ａｌｌｅｖｉａｔｅ）」または「減少する（ｄｅｃｒｅａｓｅ）」とは、コントロール、他の処置なしまたは既知の程度の有効性を伴う処置のいずれかに対して使用され得る。当業者は、適切なコントロールを容易に同定して、各実験のために使用する。例えば、化合物で処置した被験体または細胞における減少した応答は、その化合物で処置されていない被験体または細胞における応答と比較される。

本明細書で使用される場合、用語「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」または「治療上有効な量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」とは、処置されている疾患状態の１もしくはこれより多くの症状を処置する、阻害する、もしくは緩和するか、または所望の薬理学的および／もしくは生理学的効果を別の方法で提供するために十分な投与量を意味する。その正確な投与量は、被験体に依存する変数（例えば、年齢、免疫系の健康状態など）、その疾患もしくは障害、および投与されている処置のような種々の要因に従って変動する。その有効量の効果は、コントロールに対して相対的であり得る。このようなコントロールは、当該分野で公知であり、本明細書で考察され、例えば、薬物、もしくは薬物組み合わせの投与の前の、またはその投与の非存在下での被験体の状態であり得るか、または薬物組み合わせの場合には、その組み合わせの効果は、その薬物のうちの１つのみの投与の効果と比較され得る。

「賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」とは、治療上または生物学的に活性な化合物でない化合物を含むために本明細書で使用される。よって、賦形剤は、薬学的にまたは生物学的に受容可能であるかまたは関連するべきであり、例えば、賦形剤は、一般に、その被験体に対して非毒性であるべきである。「賦形剤」は、単一のこのような化合物を含み、複数の化合物を含むことも意図される。

用語「容量オスモル濃度（ｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ）」とは、一般に本明細書で使用される場合、１リットルあたりに溶解した構成要素の総数に言及する。容量オスモル濃度は、モル濃度に類似であるが、溶液中に溶解した種の総モル数を含む。１ Ｏｓｍ／Ｌの容量オスモル濃度は、溶液１リットルあたりに１モルの溶解した構成要素があることを意味する。いくつかの溶質（例えば、溶液中に溶解するイオン性溶質）は、その溶液中の溶質１モルあたりに１モルを超える溶解した構成要素を与える。例えば、ＮａＣｌは、溶液中でＮａ^＋およびＣｌ^－へと解離し、従って、溶液中の溶解したＮａＣｌの１モルあたり２モルの溶解した構成要素を提供する。生理学的な容量オスモル濃度は、代表的には、約２８０～約３１０ ｍＯｓｍ／Ｌの範囲にある。

用語「張度（ｔｏｎｉｃｉｔｙ）」とは、本明細書で一般的に使用される場合、半透膜によって２種の溶液の分離から生じる浸透圧勾配に言及する。特に、張度は、細胞が外側の溶液に曝される場合に、細胞膜にまたがって作り出される浸透圧を記載するために使用される。細胞膜を横断し得る溶質は、最終的な浸透圧勾配に寄与しない。細胞膜を横断しないそれらの溶解した種のみが、浸透圧差、および従って張度に寄与する。用語「高張性（ｈｙｐｅｒｔｏｎｉｃ）」は、本明細書で一般的に使用される場合、その細胞の内部に存在するより高い溶質濃度を有する溶液に言及する。細胞が高張性溶液に浸漬される場合、水は、その溶質の濃度と平衡をとるために、その細胞から流出する傾向がある。用語「低張性（ｈｙｐｏｔｏｎｉｃ）」とは、本明細書で一般的に使用される場合、その細胞の内部に存在するより低い溶質濃度を有する溶液に言及する。細胞が低張性溶液に浸漬される場合、水は、その溶質の濃度と平衡をとるために、その細胞へと流入する。用語「等張性（ｉｓｏｔｏｎｉｃ）」とは、本明細書で一般的に使用される場合、その細胞膜にわたる浸透圧勾配が本質的に平衡化している溶液に言及する。等張性製剤は、ヒト血液と本質的に同じ浸透圧を有するものである。等張性製剤は、概して、約２５０～３５０ｍＯｓｍの浸透圧を有する。

ＩＩ．低張性ゲル形成組成物
ヒドロゲル形成ポリマーの、好ましくはポロキサマーを含む低張性製剤は、上皮組織への、治療薬剤、診断薬剤、予防薬剤または他の薬剤の粘液を介する増強された送達のために開発された。そのポリマーは、それらの通常の臨界ゲル化濃度（ＣＧＣ）より低い濃度で投与される。そのＣＧＣに等しいかまたはこれを上回る濃度で膣または結腸直腸へと投与されるポロキサマーゲルは、内腔にゲルの「プラグ（ｐｌｕｇ）」を形成する。対照的に、低張性で投与されたポロキサマー溶液からの流体は、そのポロキサマーがそのＣＧＣを下回る濃度にある場合、粘膜組織へと吸収され、それによって、そのポロキサマーを、粘液ゲルを経て上皮に向かって引っ張り、それによって、身体への薬剤の送達を増強および促進する。水がその組織へと吸収されるにつれて、そのポロキサマーは、上皮組織表面近くで濃縮され、ゲル化し、それによって、薬物分子をその組織表面上の徐放性ゲルの中に捕捉する（むしろ、例えば、旧来の熱ゲル化（ｔｈｅｒｍｏｇｅｌｌｉｎｇ）法で起こるように内腔の中で主に形成するゲルでは、それによってゲル化ポリマーが、それらのＣＧＣにおいてまたはこれを上回る濃度で投与される）。内因性ムチングリコポリマーは、低張性ゲル化剤のゲル化特性（ゲル化するために必要とされるゲル化剤の濃度およびその得られるゲル／ムチン混合物の孔構造を含む）に影響を及ぼす。膣、結腸直腸、または眼適用の後に、その低張性ゲル化ビヒクルは、上皮（それらのひだまたは瞼の内側を含む）を被覆する。

その例は、そのＣＧＣで投与されたゲル化剤についての場合で認められるように、膣内腔の中央部において形成されたゲルのボーラスと比較して、低張性ゲル化剤において投与されたモデル薬物のより長期の膣保持を示す。眼投与の場合には、その低張性ゲル化剤は、まばたきによって迅速に除去されるボーラス中のゲル化剤よりむしろ、眼の表面上に均一なゲル被覆を形成する。

上皮表面上に均一なゲル被覆を形成し得るが、貯蔵条件下ではゲル化しないゲル形成組成物が、本明細書で記載される。そのゲル形成組成物は、必要に応じて、１種もしくはこれより多くのさらなる賦形剤および／または１種もしくはこれより多くの治療薬剤、予防薬剤、もしくは診断薬剤を含む、低張性キャリア中で１種もしくはこれより多くのゲル形成ポリマーを含む。

Ａ．ヒドロゲル形成ポリマー
その低張性ゲル形成組成物は、１種またはこれより多くのゲル形成ポリマーを含む。ゲル形成ポリマーは、そのポリマーの通常の臨界ゲル濃度（ＣＧＣ）を下回る濃度、例えば、そのポリマー溶液が、３７℃に加温した場合に試験管中でゲル化する濃度で利用される。

温度感受性（別名熱応答性）ヒドロゲルは、以下の基準が両方において満たされる場合にゾル－ゲル転移を受ける溶液である：
１）臨界ゲル化濃度（ＣＧＣ）においてまたは上回る濃度で、および
２）その臨界ゲル化温度でまたはこれを上回る温度で。

生物医学的適用に使用される温度感受性ゲル化剤（それらのＣＧＣでまたはこれを上回る濃度で）は、室温において液体であるが、体温でゲルを形成する。温度の上昇は、そのポリマー鎖の再配置およびアラインメントを誘導し、三次元構造へのゲル化をもたらす。この現象は、一般に、そのポリマー鎖に関する親水性 対 疎水性部分の比によって左右される。共通する特徴は、疎水性のメチル基、エチル基、またはプロピル基の存在である。これらの基準に合う温度感受性ポリマーは、インビボで均一なゲル被覆を形成するために、そのＣＧＣを下回る濃度の範囲にある低張性溶液中で、粘膜組織へと局所投与され得る。

使用され得る温度感受性ゲル形成物の例としては、以下が挙げられる：ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレン－ポリオキシエチレントリブロックコポリマー（例えば、ＣＴＦＡによって名称ポロキサマー４０７と称されるもの（ＣＡＳ ９００３－１１－６，
分子量９，８４０－１４，６００ｇ／ｍｏｌ， 重量でおよそ７０％のポリオキシエチレンのパーセンテージ；ＢＡＳＦからＬＵＴＲＯＬ（登録商標） Ｆ１２７）として市販、およびポロキサマー１８８（ＣＡＳ ９００３－１１－６， 分子量７６８０～９５１０ｇ／ｍｏｌ， 重量でおよそ８０％のポリオキシエチレンのパーセンテージ；ＢＡＳＦからＬＵＴＲＯＬ（登録商標） Ｆ６８）として市販； ポロキサマーは、商品名ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標） 例えば、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標） Ｆ９８（ＣＡＳ ９００３－１１－６， 分子量１３０００ｇ／ｍｏｌ， 重量でおよそ８０％のポリオキシエチレンのパーセンテージ；ＢＡＳＦから市販）によっても公知である）が挙げられるが、これらに限定されない）； ＢＡＳＦからＴＥＴＲＯＮＩＣ（登録商標）として市販される、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドに基づくＴｅｔｒｏｎｉｃｓ四官能性ブロックコポリマー；ポリ（Ｎ，Ｎ－ジエチルアクリルアミド）；ポリ（Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド）；ポリ（Ｎ－ビニルカプロラクタム）；ポリ（Ｎ－アルキルアクリルアミド）；ポリ（Ｎ－ビニルアルキルアミド）；ポリ（Ｎ－イソプロピルアクリルアミド）；ポリエチレンオキシドメタクリレートポリマー；ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）－ポリエチレングリコールトリブロックコポリマー（ＰＬＧＡ－ＰＥＧ－ＰＬＧＡおよびＰＥＧ－ＰＬＧＡ－ＰＥＧ）；ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）－ポリエチレングリコールトリブロックコポリマー（ＰＣＬ－ＰＥＧ－ＰＣＬおよびＰＥＧ－ＰＣＬ－ＰＥＧ）；キトサン；ならびにこれらの組み合わせ。

そのヒドロゲルは、個々のゲル形成物からまたはゲル形成物の組み合わせとして形成され得る。例えば、ポロキサマーおよび別のゲル形成物（例えば、ｔｅｔｒｏｎｉｃポリマー）は、所望の特性を獲得するために組み合わせにおいて使用され得る。さらに、同じゲル形成物の種々の形態（例えば、ポロキサマー１８８およびポロキサマー４０７）は、所望の特性を獲得するために組み合わされ得る。

そのポリマーは、３７℃へと加熱される場合に、試験管中でゲルを形成する水性溶液における濃度より小さい濃度で提供される。その濃度は、上皮が十分な流体をそのＣＧＣがインビボで達成されるように吸収して、その結果、ゲル化がその粘膜上皮表面上／付近で優先的に起こり得るように、十分に高いが、そのＣＧＣを下回らなければならない。ゲル化が起こるのにかかる時間の範囲は、粘膜表面（水吸収の能力および速度）、投与される溶液の張度（低張性の溶液であるほど、より迅速な流体吸収を駆動する）、および投与されるポリマー濃度（そのポリマー濃度が低すぎれば、そのポリマーをそのＣＧＣへと濃縮するために起こる流体吸収が十分でない）に依存する。しかし、ゲル化は概して、腟および結腸直腸において１時間以内に起こる。

そのポリマーの濃度およびさらなる構成要素（例えば、内因性のムチン）の存在は、ゲル化の適用範囲および速度および程度に影響を及ぼす。精製ブタ胃ムチン（１％）またはヒト子宮頚部膣粘液と混合した１８％ Ｆ１２７ゲル（１：１比）は、１８％ Ｆ１２７ゲル単独ほど有効に、ウイルスサイズ（約１００ｎｍ）のナノ粒子（ポリエチレングリコール被覆ポリスチレンナノ粒子， ＰＳＰＥＧ）を捕捉しない。対照的に、２４％ Ｆ９８ゲルは、ムチンまたはヒト子宮頚部膣ムチンと混合した場合に、ＰＳＰＥＧ粒子をより効果的に捕捉した。しかし、低張性ゲル化剤でのインビボウイルス捕捉は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ， 約１２０ｎｍ）および単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ， 約１８０ｎｍ）を含むウイルスを捕捉するにあたってより有効であった。１８％ Ｆ９８を含み、ＣＧＣ ２４％を有する低張性溶液の投与は、腟においてその後投与されたＨＩＶの有効な捕捉を生じた。同様に、１０％および１５％ Ｆ１２７を含み、ＣＧＣ １８％を有する低張性溶液は、ＨＩＶのＭＳＤの減少において有効であった。これは、捕捉を示す。さらに、１５％ Ｆ１２７および１８％ Ｆ９８はともに、マウス膣粘液中にその後投与したＨＳＶの拡散を低減した。時間スケール１秒での個々のウイルスＭＳＤの分配は、そのウイルスの捕捉（左へのシフト）が、１５％ Ｆ１２７と比較して、低張性１８％ Ｆ９８ビヒクルによって形成されるゲルにおいてより均一であることを例証した。結腸直腸における低張性ゲル化剤によるウイルス捕捉のさらなる試験において、１２％ Ｆ９８（ＣＧＣ ２４％）は、そのゲル化ビヒクルの３０分後に投与したＰＳＰＥＧナノ粒子を効果的に捕捉しないが、１８％ Ｆ９８は、マウス結腸直腸においてＰＳＰＥＧナノ粒子を捕捉するにあたって有効であることを見出した。重要なことには、これらの例は、その低張性ゲル化剤が異なる粘膜表面に投与される場合に形成する（この場合は、ゲル化する前に、結腸直腸粘液と比較して、膣粘液と混合する）ゲルに差異があることを例証する。

Ｂ．低張性キャリア
そのゲル形成組成物は、低張性キャリアを含む。その低張性キャリアは、代表的には、好ましくは、ヒト被験体に投与される場合に、刺激の徴候をほとんどまたは全く引き起こさない生体適合性キャリアである。そのキャリアは、天然に存在し得るか、または天然に存在しない、合成および半合成両方を含むキャリアであり得る。好ましいキャリアは、水ベースである。他の溶液（糖ベース（例えば、グルコース、マンニトール）溶液を含む）および種々の緩衝液（ホスフェート緩衝液、トリス緩衝液、ＨＥＰＥＳ）も使用され得る。

低張性溶液が上皮表面に適用される場合、流体シフトが起こり、水は、上皮組織の中へと動く。これは、上皮細胞の腫脹を引き起こし得る。いくらかの場合には、その浸透圧差が大きすぎる場合、上皮細胞はバーストし得、組織刺激または上皮膜の破壊を引き起こし得る。

低張性溶液は、これが投与される上皮表面による水吸収を引き起こす溶液に言及する。低張性溶液の例としては、トリス［ヒドロキシメチル］－アミノメタンヒドロクロリド（Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ， １０～１００ｍＭ， ｐＨ６～８）、（４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ， １０～１００ｍＭ， ｐＨ６～８）およびＰＢＳの希釈溶液（例えば、１０００ｍｌ Ｈ_２Ｏ中に０．２ｇ ＫＣｌ、０．２ｇ ＫＨ_２ＰＯ_４、８ｇ ＮａＣｌ、および２．１６ｇ Ｎａ_２ＨＰＯ_４＊７Ｈ_２Ｏを含む溶液）が挙げられるが、これらに限定されない。

低張性キャリアは、溶解したゲル形成ポリマーが上皮表面で濃縮することを引き起こし、その表面での均一なゲル形成を生じる。その低張性キャリアは通常、主要な構成要素として水を含む。その低張性キャリアは水であり得るが、水および水混和性有機溶媒の混合物も使用され得る。適切な水混和性有機溶媒としては、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール）；ケトン（例えば、アセトン）；エーテル（例えば、ジオキサン）；およびエステル（例えば、酢酸エチル）が挙げられる。

その低張性キャリアは、１種またはこれより多くの容量オスモル濃度変更賦形剤を含む蒸留水であり得る。塩化ナトリウムは、溶液が低張性である場合には、容量オスモル濃度を調節するために最も頻繁に使用される賦形剤である。低張性溶液を調節するために使用される他の賦形剤としては、グルコース、マンニトール、グリセロール、プロピレングリコールおよび硫酸ナトリウムが挙げられる。容量オスモル濃度変更賦形剤としては、薬学的に受容可能な塩（例えば、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化カリウム、ならびにリン酸ナトリウム二塩基性、リン酸カリウム一塩基性、塩化カルシウム、および硫酸マグネシウムのような緩衝液を作製する他の塩）が挙げられ得る。張度を調節するために使用される他の賦形剤としては、グルコース、マンニトール、グリセロール、またはプロピレングリコールが挙げられ得る。

その低張性キャリアは、その粘膜表面において有効な等張性の点（流体が下にある組織によって吸収も分泌もされない濃度）より低い任意の容量オスモル濃度を有し得る。その等張性の点は、その上皮表面での活発なイオン輸送に依存して、異なる粘膜表面および異なる緩衝液に対して変動する；例えば、本発明者らは、ナトリウムベースの溶液に関する腟の中で等張性の点が約３００ｍＯｓｍ／Ｌであるが、結腸直腸では、それは約４５０ｍＯｓｍ／Ｌであることを見出した。いくつかの実施形態において、その溶液は、５０ｍＯｓｍ／Ｌ～２８０ｍＯｓｍ／Ｌ、１００ｍＯｓｍ／Ｌ～２８０ｍＯｓｍ／Ｌ、１５０ｍＯｓｍ／Ｌ～２５０ｍＯｓｍ／Ｌ、２００ｍＯｓｍ／Ｌ～２５０ｍＯｓｍ／Ｌ、２２０ｍＯｓｍ／Ｌ～２５０ｍＯｓｍ／Ｌ、２２０ｍＯｓｍ／Ｌ～２６０ｍＯｓｍ／Ｌ、２２０ｍＯｓｍ／Ｌ～２７０ｍＯｓｍ／Ｌ、または２２０ｍＯｓｍ／Ｌ～２８０ｍＯｓｍ／Ｌの張度を有する。

その低張性キャリアは、１種またはこれより多くの薬学的に受容可能な酸、１種またはこれより多くの薬学的に受容可能な塩基、またはこれらの塩を含み得る。薬学的に受容可能な酸としては、臭化水素酸、塩酸、および硫酸、ならびに有機酸（例えば、メタンスルホン酸、酒石酸およびリンゴ酸（ｍａｌｃｉｃ ａｃｉｄ）が挙げられる。薬学的に受容可能な塩基としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）の水酸化物、ならびに有機塩基（例えば、薬学的に受容可能なアミン）が挙げられる。その低張性キャリアは、薬学的に受容可能な緩衝液（例えば、シトレート緩衝液またはホスフェート緩衝液）を含み得る。

Ｃ．さらなる薬剤
その低張性ゲル形成組成物は、送達されるべき１種またはこれより多くの薬剤を含み得る。例としては、治療薬剤、予防薬剤、診断薬剤、および／または機能性栄養因子が挙げられる。生物学的に活性な薬剤は、処置に（例えば、治療薬剤）、防止に（例えば、予防薬剤）、診断に（例えば、診断薬剤）に使用されるか、または疾患もしくは病気の治癒もしくは軽減をもたらすか、身体の構造もしくは機能を質変化させる物質、あるいは生物学的に活性なるかもしくは所定の生理学的環境に置かれた後により活性になるプロドラッグである。これらは、低分子薬物（例えば、２０００未満、１５００未満、１０００未満、７５０未満、または５００未満の原子質量単位（ａｍｕ）の分子量）、ペプチドもしくはタンパク質、糖もしくはポリサッカリド、ヌクレオチドもしくはオリゴヌクレオチド（例えば、アプタマー、ｓｉＲＮＡ、およびｍｉＲＮＡ）、脂質、糖タンパク質、リポプロテイン、またはこれらの組み合わせであり得る。

その薬剤は、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ： Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ， 第３７版（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ， ２０１１）に記載されるもののうちの１種またはこれより多くを含み得る。

一実施形態において、その送達されるべき薬剤は、水の中での溶解性は不十分であるが、そのゲル化ポリマーを含むキャリアの中では可溶性である。他の実施形態において、その薬剤は水溶性である。およそ１ｍｇ／ｍＬまで可溶性である水溶性薬物（例えば、ブリモニジン酒石酸塩）で利益が得られることもまた、データから示される。

その低張性ゲル形成製剤は、処置されている疾患状態の１またはこれより多くの症状を処置する、阻害する、または緩和するために、治療上有効な量の治療薬剤を含み得る。その低張性ゲル形成組成物は、疾患または障害の１またはこれより多くの症状を防止するために、治療上有効な量の予防薬剤を含み得る。

薬剤は、眼障害（緑内障、ドライアイ）の処置のための抗感染剤（抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬）、抗炎症剤（血管新生、線維症を阻害する）、避妊用、代謝障害の処置用、胸やけもしくは潰瘍の処置用、心血管障害（例えば、高血圧症およびアテローム硬化症）の処置用、神経活性薬剤（ｎｅｕｒｏａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）、またはがんのような疾患の処置のための化学療法剤であり得る。

例示的な薬剤としては、ブリンゾラミド、シクロスポリンＡ、ブリモニジン酒石酸塩、モキシフロキサシン、ブデソニド、スニチニブ、およびアクリフラビンが挙げられる。

有用なタンパク質の例としては、ホルモン（例えば、インスリン、ソマトメジンを含む成長ホルモン、および生殖ホルモン）が挙げられる。有用な薬物の例としては、神経伝達物質（例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ）、血圧降下薬または塩排出性利尿薬（ｓａｌｕｒｅｔｉｃｓ）（例えば、Ｓｅａｒｌｅ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＭｅｔｏｌａｚｏｎｅ）、炭酸脱水酵素インヒビター（例えば、Ｌｅｄｅｒｌｅ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＡｃｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）、インスリン様薬物（例えば、グリブリド）、スルホニルウレアクラスの血糖降下薬、合成ホルモン（例えば、Ｂｒｏｗｎ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＡｎｄｒｏｉｄ ＦおよびＩＣＮ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＴＥＳＴＲＥＤ（登録商標）（メチルテストステロン））が挙げられる。代表的な抗増殖（抗がんまたは子宮内膜症）薬剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アルキル化薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、ダカルバジン、ロムスチン、カルムスチン、プロカルバジン、クロラムブシルおよびイホスファミド）、代謝拮抗物質（例えば、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ゲムシタビン、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、フルダラビン、およびフロクスウリジン）、抗有糸分裂薬剤（タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）およびビンカ・アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、およびビンデシン）が挙げられる）、アントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、およびエピルビシンが挙げられる）、ならびにアクチノマイシン（例えば、アクチノマイシンＤ）、細胞毒性抗生物質（マイトマイシン、プリカマイシン、およびブレオマイシンが挙げられる）、トポイソメラーゼインヒビター（カンプトテシン（例えば、カンプトテシン、イリノテカン、およびトポテカン）が挙げられる）、ならびにエピポドフィロトキシンの誘導体（例えば、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、およびテニポシド）、ならびにこれらの組み合わせ。他の適切な抗がん剤としては、以下が挙げられる：血管新生インヒビター（血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）に対する抗体（例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、他の抗ＶＥＧＦ化合物が挙げられる）；サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標））およびその誘導体（例えば、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標））；エンドスタチン；アンジオスタチン；レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）インヒビター（例えば、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）））；チロシンキナーゼインヒビター（例えば、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、パゾパニブ、アキシチニブ、およびラパチニブ）；トランスフォーミング増殖因子－αもしくはトランスフォーミング増殖因子－βのインヒビター、ならびに上皮増殖因子レセプターに対する抗体（例えば、パニツズマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））およびセツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）））。

画像化に関しては、放射活性物質（例えば、テクネチウム９９（^９９ｍＴｃ））または磁性物質（例えば、標識されｔらＦｅ_２Ｏ_３）が使用され得る。他の物質の例としては、放射線不透過性である化合物が挙げられる。

ＩＩＩ．低張性ゲル形成組成物の方法および調製
薬物可溶化は、貯蔵の際の増強された物理的安定性、身体への増大した薬物透過、および患者へ投与される場合のより再現性の高い薬物用量を含む潜在的な利点を提供する。

水に不溶性の薬物は、吸収の欠如に起因して、粘膜表面（例えば、眼、消化管、女性生殖器の管腔、気道などの粘膜表面）に送達することは特に困難である。その製剤は、水溶性が不十分である治療薬剤を送達するために特に適している。水溶性薬物はまた、持続した様式で粘膜表面に送達することは困難である。従って、そのゲル化物質は、例えば、副作用を低減し得かつより長期の有効性を提供し得るより持続した薬物吸収を提供することによって、水溶性薬物の粘膜吸収を改善するビヒクルとしても使用され得る。

さらに、粘膜表面は、感染および外来粒状物からの正常な防御機構として、迅速にきれいにして再生される。薬物可溶化の改善は、粘膜透過性を改善し得、疎水性薬物の分配、透過性および保持の改善は、治療効果を改善するための有望なストラテジーである。以下の例は、水溶性が低い種々の薬物および薬物複合体の、温度感受性ゲル化特性も有する物質への可溶化を示す。

図１～４は、疎水性薬物および薬物複合体の、ゲル化物質への直接的な薬物可溶化を達成するためのスキームを示す。

図１は、溶媒エバポレーション法による疎水性薬物（例えば、シクロスポリンＡまたはブデソニド）の可溶化のためのスキームである。

図２は、ビーズ粉砕法による疎水性薬物（例えば、モキシフロキサシン）の可溶化のためのスキームである。

図３は、透析法による疎水性薬物（例えば、シクロスポリンＡまたはブリモニジン）の可溶化のためのスキームである。

図４は、溶媒エバポレーション法による疎水性薬物（例えば、ブリンゾラミド）の可溶化のためのスキームである。

製剤は、以下の例に記載されるとおりに調製され得る。

その製剤は、投与のための液体として調製され得る。そのゲル形成液体またはポリマーは、ミセルを形成することによって不溶性薬物を可溶化する。粉末は、凍結乾燥によって作製され得、使用時に再構成され得る。

その製剤はまた、薬学的に受容可能な希釈剤、保存剤、可溶化剤、安定化剤、乳化剤、補助物質および／またはキャリアを含み得る。安定化剤（例えば、ＳＰＡＮ（登録商標）２０（ソルビタンラウレート、ＣＡＳ番号１３３８－３９－２）は、溶解を促進し得、再凝集を防止し得る。他の例示的な安定化剤としては、ポリソルベートまたはＴＷＥＥＮＳ（登録商標）、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５およびポリソルベート８０、ならびにポリグリセロールエステル（ＰＧＥ）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシステアレート（ｐｏｌｏｘｙｌ ｓｔｅａｒａｔｅ）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）ならびにプロピレングリコールモノステアレート（ＰＧＭＳ）が挙げられる。いくつかの場合には、その組成物は、１種またはこれより多くの安定化剤を含む。

剪断なしの下での増大した粘度は、眼の粘膜表面上での増大した滞留時間をもたらし得る一方で、まばたきする際の剪断減粘は、快適さおよび潤滑を最大化する。従って、これらの特性を有するゲル化物質は、まばたきする際の除去に抵抗しながら、眼の表面上で都合の良い潤滑特性を有し得る。いくつかの例では、１種またはこれより多くのポリマー物質が、剪断なしおよび／またはまばたきの際の剪断減粘の下で、粘度を増大させるためにゲル化ビヒクルへと組み込まれる。一例では、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、これらの望ましい特性を達成するために、Ｆ１２７溶液へと組み込まれる。いくつかの例では、剪断減粘ポリマーはまた、それらが従来どおりに剪断減粘特性を示す濃度範囲において、その組成物の中に含まれる。例示的な剪断減粘ポリマーとしては、セルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースなど）が挙げられる。

投与製剤は、代表的には、適切なアプリケーターにおいて単一のもしくは複数の液体または乾燥投与量単位として調製される。当業者は、薬物貯蔵および適用のための多くの選択肢（例えば、貯蔵の間に種々の構成要素を分離したままにするために使用され得るデュアルチャンバー付きデバイス）を認識している。複数投与形態は、代表的には、散剤を装填した筒、およびそこに投与量増分（ｄｏｓａｇｅ ｉｎｃｒｅｍｅｎｔ）を有するプランジャーを含む。これらは、代表的には、貯蔵および流通のために、シールされ、滅菌されるパッケージの中で滅菌およびパッケージされる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， 第２２版もまた参照のこと。

投与量単位投与器（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｏｒ）は、薬物が送達されるべき（例えば、直腸に、膣内に、鼻内に、または口内に）解剖学的位置に合うように設計され得る。

ＩＶ．低張性ゲル形成組成物を投与する方法
その低張性ゲル形成組成物は、原則として、ゲルを形成するために任意の水吸収表面（皮膚および粘膜組織を含む）に適用され得る。好ましくは、その製剤は、治療効果、予防効果、診断効果、または栄養上の効果の必要な被験体の上皮表面上の粘膜被覆に対して液体として適用され得る。そのゲル形成組成物は、その低張性溶液、または低張性溶液を形成する試薬が、表面と接触する限りにおいて、当業者に公知の任意の数の方法で適用され得る。

そのゲル形成組成物を低張性製剤として適用することによって、水は上皮組織へと吸収される。水の吸収は、その表面上でのゲル形成ポリマーの濃縮を提供し、その表面での均一なゲル形成を生じる。そのゲルは、バリア、レザバ、またはこれらの組み合わせとして作用し得る。そのゲル形成組成物中の薬剤または賦形剤は、そのゲルの中に捕捉された状態であり得、その表面でまたはその表面へと放出され得る。

上皮表面としては、口腔表面、咽頭表面、食道表面、肺表面、眼表面、耳表面、鼻表面、口内表面、舌表面、膣表面、子宮頚表面、尿生殖器表面、消化管表面、肛門直腸表面、および／または皮膚表面が挙げられる。

いくつかの例では、その低張性ゲル形成組成物は、長期間、例えば、６時間超、１２時間超、１日超、２日超、３日超、４日超、５日超、６日超、または１週間超にわたって、１またはこれより多くの粘膜表面において１種またはこれより多くの活性薬剤の効果的な濃度を保持する。

いくつかの場合には、その低張性ゲル形成組成物は、ゲル形成ビヒクルなしで、例えば、生理食塩水溶液中で送達される活性薬剤と比較して、その適用部位においてまたはその付近において、１種またはこれより多くの活性薬剤の濃度を、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、または１０倍超増大させる。その低張性ゲル形成組成物が眼に適用される場合、活性薬剤の増大した濃度を伴う粘膜部位は、角膜、房水、強膜、結膜、虹彩、水晶体、網膜、および網膜色素上皮のうちの１またはこれより多くを含む。

いくつかの例では、その低張性ゲル形成組成物は、ゲル形成ビヒクルなしで、例えば、生理食塩水溶液中で送達される活性薬剤と比較して、活性薬剤（例えば、アクリフラビンおよびスニチニブリンゴ酸塩）を、網膜および／または脈絡膜の血管新生を低減するために有効な量で網膜および／または脈絡膜に、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、または５０％超送達する。

他の例では、その低張性ゲル形成組成物は、視神経傷害後の網膜神経節細胞の生存を増大させる、ならびに／またはゲル形成ビヒクルなしで、例えば、生理食塩水溶液中で送達される活性薬剤と比較して、視神経傷害後の網膜神経節細胞におけるγ－シヌクレインおよび／もしくはβＩＩＩチュブリンの発現を、２倍、３倍、４倍、５倍、もしくは５倍超増大させるために有効な量で、活性な神経保護薬剤（例えば、スニチニブリンゴ酸塩）を網膜に送達する。

さらなる例では、その低張性ゲル形成組成物は、ゲル形成ビヒクルなしで、例えば、生理食塩水溶液中で送達される活性薬剤と比較して、２時間未満、４時間未満、６時間未満、８時間未満、１０時間未満、１２時間未満、または２４時間未満の範囲内で、眼圧（ＩＯＰ）を１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、または５０％超下げるために有効な量で、活性薬剤（例えば、ブリンゾラミド）を眼に送達する。

他の例では、その低張性ゲル形成組成物は、ゲル形成ビヒクルなしで、例えば、生理食塩水溶液中で送達される活性薬剤と比較して、２時間未満、４時間未満、６時間未満、８時間未満、１０時間未満、１２時間未満、または２４時間未満の範囲内で、涙液生成を１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、または５０％超増大させるために有効な量で、活性薬剤（例えば、シクロスポリンＡ）を眼に送達する。

本発明は、以下の非限定的な実施例を参照することによってさらに理解される。

実施例１：シクロスポリンＡ点眼剤
眼表面からの迅速な薬物排除は、局所的薬物送達の大きな障害であり、結果として、多くの点眼剤は、１日に数回の適用が処方される。

材料および方法
第１の例は、図３に模式的に示される方法を使用して調製した温度感受性ゲル化ビヒクル中でのシクロスポリンＡ（ドライアイに使用）（ｇｅｌＣｓＡ）の可溶化を具現化する。シクロスポリンＡおよびＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７（１０～１８％ ｗ／ｗ）を、ＤＭＳＯ中にともに溶解し、塩（塩化ナトリウム，最終重量オスモル濃度 ２００ｍＯｓｍ）で平衡化した水に対して２日間透析して、ＤＭＳＯを除去した。その全製剤におけるＣｓＡ濃度は、０．０５％であった。涙液生成を、眼表面と接触した状態で保持されるＳｃｈｉｒｍｅｒ試験片を使用して測定した。薬物濃度を、ＬＣ－ＭＳを使用して測定した。

結果
シクロスポリンが健康な動物の眼において涙液生成を増大させることは、文献中で報告されている。図５Ａは、種々の濃度のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７（１０％、１２％、１５％、および１８％ ｗ／ｗを含む）中で製剤化したシクロスポリンＡの１回の点眼後に健康なウサギの眼においてシクロスポリンによって誘導された涙液生成の１２時間にわたる累積増加を示す。シクロスポリンの低張性１２％ Ｆ１２７ビヒクルは、涙液生成において最大の増大を提供した。

図５Ｂは、ｇｅｌＣｓＡ、ゲルビヒクル（薬物含有なし）、ＲＥＳＴＡＳＩＳ（登録商標）、ＲＥＳＴＡＳＩＳ（登録商標）ビヒクル（Ｒｅｆｒｅｓｈ Ｅｎｄｕｒａ）、または処置なし（非処置）の５回の１日用量の各々の１０時間後の、健康なウサギの眼における涙液生成のグラフである。ｇｅｌＣｓＡの場合にのみ、点眼剤を投与した１０時間後にシクロスポリン送達に起因する涙液生成が観察される。これは、ＲＥＳＴＡＳＩＳ（登録商標）が１日に２回処方されるのに対して、ｇｅｌＣｓＡを１日に１回投与する可能性をさらに示す。

図５ＣおよびＤは、種々のシクロスポリン点眼剤を投与した後のラットの角膜および結膜組織におけるシクロスポリンレベルを示す。これは、その低張性ｇｅｌＣｓＡが、等張性および従来のゲルビヒクル、ならびにＲＥＳＴＡＳＩＳ（登録商標）と比較して、優れたシクロスポリン送達を提供することを示す。

実施例２：緑内障治療のためのブリンゾラミド点眼剤
材料および方法
ブリンゾラミドは、緑内障治療として眼圧（ＩＯＰ）を下げるために使用される。ブリンゾラミドを、図４の方法を使用して、そのゲル化ビヒクル中に製剤化した（ｇｅｌＢＲＺ）。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７は、１０～１８％の範囲であり、塩を添加して、必要とされる場合、等張性（３００ｍＯｓｍ／ｋｇ）になるまで重量オスモル濃度を調節した。正常血圧のウサギにおけるＩＯＰに対するそのビヒクル自体（ｇｅｌＢＲＺビヒクル）およびブリンゾラミド点眼剤の効果を、１０ｍｇ／ｍＬにおいて５０μＬの１回の点眼剤を投与した後に試験した。

結果
図６Ａは、従来の（１８％ Ｆ１２７）ゲル化物質、または低張性もしくは等張性のいずれかであるように製剤化した低濃度（１２％ Ｆ１２７）のいずれかとして製剤化したｇｅｌＢＲＺを示すグラフである。図６Ｂは、そのｇｅｌＢＲＺビヒクルが、正常血圧のウサギにおける処置した眼または対側の眼のＩＯＰに対して効果を有しなかったことを示す。これはさらに、その低張性ｇｅｌＢＲＺ製剤と、市販の点眼剤ＡＺＯＰＴ（登録商標）（１％ ブリンゾラミドの臨床用ブリンゾラミド眼用懸濁物）とを比較する。１％ ブリンゾラミドの１用量は、ＡＺＯＰＴ（登録商標）と比較して、ｇｅｌＢＲＺ（１２％，
低張性）として送達した場合に、処置の８時間後までにわたって、ＩＯＰ降下に対してより顕著な効果を有した。さらに、低張性ｇｅｌＢＲＺ（３５ｍＯｓｍ）は、４時間までの早い時点で、等張性ｇｅｌＢＲＺ（３００ｍＯｓｍ）より大きくＩＯＰを下げた。

実施例３：ブリモニジン酒石酸塩眼用製剤
材料および方法
ブリモニジン酒石酸塩は、ゲル化ビヒクルへと直接溶解され得る水溶性薬物である（ｇｅｌＢＴ）。正常血圧のウサギにおいてＩＯＰの低減によって測定される場合、低張性ゲル化ビヒクル中でブリモニジン酒石酸塩を眼に投与するための最適なＦ１２７濃度があるか否かを最初に試験した。次いで、ＩＯＰ低減を、正常血圧のウサギにおいて低張性（塩なし）および等張性（塩で３００ｍＯｓｍ／ｋｇへと調節）で１２～１８％の範囲に及ぶＦ１２７濃度に関して比較した。薬物濃度を、ＬＣ－ＭＳによって測定した。
結果

図７Ａは、Ｆ１２７（１０～１８％）中のブリモニジン酒石酸塩 ０．１５％（ｇｅｌＢＴ）の投与後８時間にわたるＩＯＰの累積変化を示す。正常血圧のウサギにおける低張性ｇｅｌＢＴの１回の点眼後８時間にわたるＩＯＰの累積減少は、１２％ Ｆ１２７を含むｇｅｌＢＴに関して最高であった。図７Ｂは、等張性（１２％ Ｆ１２７）および従来の（１８％ Ｆ１２７）点眼剤と比較して、低張性ｇｅｌＢＴがが、正常血圧のウサギにおいて８時間の期間にわたるＩＯＰの降下においてより有効であったことを示す。図７Ｃは、ｇｅｌＢＴビヒクルがＩＯＰに対して効果を有さず、低張性ｇｅｌＢＴが、８時間にわたってＩＯＰの降下において市販のＡｌｐｈａｇａｎ点眼剤より有効であったことを示す。図Ｄ～Ｆは、最後の用量（５日間にわたって１日に２×投与）の１時間後、４時間後および８時間後のラットの角膜、結膜、および房水におけるＢＴレベルを示す。薬物レベルは、低張性ｇｅｌＢＴが全ての他の製剤より高かった。図７Ｇは、軽度の低張性（２００ｍＯｓｍ）ですら、ｇｅｌＢＴがＩＯＰを降下させるにあたって有効であったことを示す。

実施例４：ゲル化ビヒクルへのポリマー物質の組み込み
材料および方法
ポリマー物質を、そのゲル化ビヒクル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）へと、まばたき（眼投与）または潤滑（直腸投与）の場合に有利であり得るＦ１２７溶液（剪断減粘特性のため）へと組み込んだ。そのポリマー物質はまた、静止時（剪断なしの下）でのゲルの粘度を増大させ得、粘膜表面での保持時間を改善し得る。

結果
図８Ａに湿されるように、Ｆ１２７への０．５％ ＨＰＭＣの添加は、低剪断／剪断なしの下での粘度を増大させ、これは、標準的な潤滑点眼剤（ＧＥＮＴＥＡＬ（登録商標））より既に数千倍高い。図８Ｂは、剪断減粘特性（剪断下に配置された場合の粘度の減少）が、標準的な潤滑点眼剤（ＧＥＮＴＥＡＬ（登録商標））と比較して、ＨＰＭＣを含むＦ１２７溶液に関して類似であることを示す。従って、Ｆ１２７溶液へのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の添加は、高剪断（まばたきする際の剪断速度に類似）下での標準的な潤滑点眼剤（例えば、ＧＥＮＴＥＡＬ（登録商標））において観察される低粘度を維持しながら、低剪断／剪断なしの下での粘度を増大させる。

剪断なしの下で増大した粘度は、眼の粘膜表面上での増大した滞留時間をもたらし得る一方で、まばたきする際の剪断減粘は、快適さおよび潤滑を最大化する。従って、このようなゲル化物質は、まばたきする際の除去に抵抗しながら、眼の表面上で都合の良い潤滑特性を有し得る。物質としては、従来どおり剪断減粘特性を示す濃度範囲の剪断減粘ポリマー、例えば、セルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースなどが挙げられる）が挙げられる。

実施例５：種々の重量オスモル濃度を有する低張性ゲル化ビヒクルの存在下で眼刺激がない
ニュージーランドホワイトウサギに、潜在的な眼刺激を評価するために、５週間にわたって１日に２回、１回の点眼あたり５０μＬを局所投与した。試験薬剤は、添加した塩なしから３００ｍＯｓｍ／ｋｇまでの範囲に及ぶ最終重量オスモル濃度を生成するために、塩化ナトリウムを含有する１２％ Ｆ１２７溶液を含んだ。その陰性コントロールは、平衡化塩類溶液（ＢＳＳ）であり、処置を受けない動物の群があった。非処置動物と比較して、いかなる製剤に関しても角膜染色（リサミングリーン（ｌｉｓａｍｉｎｅ ｇｒｅｅｎ） １％）またはまばたき速度（３分間でのまばたきの回数）における差異はなかった。

実施例６：局所投与を介する網膜／脈絡膜への薬物送達
Ｃ５７／Ｂ６マウスを、３箇所でのブルッフ膜のレーザー誘導性破断後のマウスで脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）を防止するにあたって、スニチニブリンゴ酸塩（４ｍｇ／ｍＬで５μＬ）およびアクリフラビン（５ｍｇ／ｍＬで５μＬ）の局所送達を試験するために使用した。レーザー後、１２％ Ｆ１２７または水性ビヒクルコントロール（生理食塩水または水）のいずれかの中に溶解した両方の薬物を、７日間にわたって毎日投与した。１２％
Ｆ１２７を含む製剤のみが、脈絡膜での血管新生を抑制することにおいて有効であった。

実施例７：視神経傷害後に低張性ゲル化ビヒクル中で局所投与したスニチニブのメラニン結合長期治療効果
ラットに、１２％ Ｆ１２７中のスニチニブリンゴ酸塩（４ｍｇ／ｍＬで５μＬ）を、５日間一側に毎日局所投与した。次いで、その視神経頭を露出し、一側を押しつぶし、その対側の眼を比較のためにコントロールとして使用した。その神経を押しつぶして１４日後に（さらなる局所投与なしで）、網膜神経節細胞（ＲＧＣ）によって発現される遺伝子に関するｑＰＣＲのためにその組織を単離した。この投与スキームは、有色素のラット（Ｂｒｏｗｎ Ｎｏｒｗａｙ）および有色素でないラット（Ｗｉｓｔａｒ）におけるＲＧＣの防御をもたらした。これは、眼の中のメラニンへの結合が、長期の治療効果をもたらしたことを示唆する。

実施例８：視神経傷害における低張性ゲル化ビヒクルを使用する処置
有色素のラット（Ｂｒｏｗｎ Ｎｏｒｗａｙ）に、１２％ Ｆ１２７中のまたは生理食塩水中のスニチニブリンゴ酸塩を、１週間に１回、一側に局所投与した（４ｍｇ／ｍＬで５μＬ）。視神経頭を露出し、８日目に一側を押しつぶし、その対側の眼を比較のためにコントロールとして使用した。その神経を押しつぶして１４日後（２２日目）に、網膜神経節細胞（ＲＧＣ）によって発現される遺伝子に関するｑＰＣＲのためにその組織を単離した。ＲＧＣの防御は、スニチニブリンゴ酸塩を１２％ Ｆ１２７中で投与した場合に観察されたに過ぎず、スニチニブリンゴ酸塩を生理食塩水中で投与した場合には観察されなかった。

実施例９：低張性ゲル化ビヒクル中で送達した治療薬剤の眼組織分配
材料および方法
スニチニブリンゴ酸塩を、１２％ Ｆ１２７中に４ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解し、有色素のウサギ（ダッチ種）および有色素のブタ（若い家畜のブタ）に、それぞれ、合計１４日間または５日間にわたって、１日に１回局所投与した。ウサギおよびブタノ両方での投与を麻酔なしで行い、それぞれ、５０μＬまたは５０～１００μＬの点眼剤を投与した。しかし、ブタにおける投与は、餌で注意を逸らしている間に行った。ウサギに関しては最後の投与の６時間後に、およびブタに関しては最後の投与の１時間後に組織を集めた。その薬物濃度を、ＬＣ－ＭＳによって測定した。

結果
スニチニブリンゴ酸塩を、（図９Ａ）ダッチ種のウサギに１４日間毎日、および（図９Ｂ）家畜のブタに５日間毎日、その低張性ゲル化ビヒクル中で局所投与した。組織を単離し、スニチニブおよび主な代謝産物（Ｎ－デスエチルスニチニブ）レベルを、種々の眼組織および流体において定量した。薬物の治療上関連するレベルを、前眼部および後眼部において見出した。

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Claims (1)

1. 明細書に記載の発明。