JPS6411004B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な眼圧調整用点眼液、とくに高眼
圧症ないし緑内障の治療に有効な眼圧調整用点眼
液に関する。 従来より高眼圧症用ないし緑内障用の眼圧調整
剤としてはピロカルピン点眼液が多用されてい
る。しかしピロカルピン点眼液は眼圧を下降させ
るのみならず、瞳孔括約筋と毛様体に作用し、そ
の結果縮瞳による暗黒感、調節性障害あるいは結
膜充血などの副作用を有することが知られてい
る。かかる副作用はとくに運輸、交通関係に従事
している者にとつては作業上きわめて重大な危険
を招くものである。また白内障を有する初老の患
者のばあいは縮瞳により視力障害を増強すること
になる。これらのことからピロカルピン点眼液に
かわる高眼圧症用ないし緑内障用の眼圧調整剤の
開発が望まれている。 エピネフイリン点眼液はこのような要望から生
まれたものであるが、この点眼液も結膜充血、眉
毛部痛あるいはアレルギー性眼瞼結膜炎などの副
作用を有し、ときには散瞳による眼圧上昇を招く
こともあり、あまり用いられていない。その他に
も表面麻酔剤、向精神剤などが緑内障眼などの眼
圧降下をもたらす薬剤として臨床的に試みられて
いるが、いずれも実用化にはいたつていない。 最近になりβ受容体遮断剤がこの領域で有望視
されはじめ、β受容体遮断剤の１種で循環器用薬
として評価されつつある２−アセチル−７−（２
−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキ
シ）ベンゾフラン（以下、ベフノロールと略称す
る）が高眼圧症ないし緑内障治療用の点眼液とし
ても有用であることが見出された。 ところで医薬品の具備すべき基本的な性質とし
て有効性、安全性および安定性がある。これを高
眼圧症ないし緑内障治療用の点眼液についてみる
と眼圧の降下作用とその適度な持続性を有し、し
かも副作用がなく、すなわち瞳孔調節機構に影響
を及ぼさず、眼の屈折に影響を及ぼさずかつ刺激
性がなく、さらに製剤として安定であることが必
要とされる。かかる観点から前記ベフノロールの
点眼液をみてみるとその有効性、安全性は太根ら
によりある程度実証されている（「眼料臨床報」
第73巻、第３号、35〜40頁（昭和54年）参照）も
のの、未だ完全な点眼液といいえないものであ
る。 そこで本発明者らは、さきにベフノロールのラ
セミ体の点眼液に塩化ベンザルコニウムまたは塩
化ベンゼトニウムおよびポリビニルアルコールや
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを混ぜると
安全な点眼液を製剤化できるという事実を見出し
た。 その後さらに研究を重ねた結果、前記ベフノロ
ールのラセミ体にかえてベフノロールのｌ−体
（以下ｌ−ベフノロールと略称する）を用いると
きは、より少量すなわちラセミ体の半分程度とい
つた少ない量で有効性を発揮し有害作用が減少
し、局所刺激の必配が全くなくなり、しかも長期
間安定な点眼液すなわちより有効性および安全性
の高い点眼液の製剤化が可能になるという事実を
見出し本発明を完成するにいたつた。 すなわち本発明は、(A)ｌ−ベフノロールの眼料
学的に許容しうる水溶性の塩を0.025〜2.0（Ｗ／
Ｖ％、以下同様）、(B)塩化ベンザルコニウムまた
は塩化ベンゼトニウムを0.001〜0.1％、(C)ポリビ
ニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースおよびヒドロキシエチルセルロースの少
なくとも１種を0.01〜2.0％含有してなり、かつ
緩衝剤でPHを5.0〜8.0に調整してなる眼圧調整用
点眼液に関する。 本発明のｌ−ベフノロールによる眼圧降下作用
はその眼内移行量に依存し、ｌ−ベフノロールの
眼内移行量は(B)成分である塩化ベンザルコニウム
または塩化ベンゼトニウムおよび(c)成分であるポ
リビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース
の存在によつて大巾に増大すること、かつｌ−ベ
フノロールの眼内移行量は特定のPH領域でとくに
増大すること、しかもｌ−ベフノロールのヒトの
眼に対する刺激が(B)成分および(C)成分の存在およ
び前記特定のPH領域で減弱されること、さらにｌ
−ベフノロールは(B)成分および(C)成分の存在およ
び前記特定のPH領域で長期間安定であるというま
つたく新たな知見を見出して完成されたものであ
る。 しかして本発明の点眼液は、低濃度のｌ−ベフ
ノロールによつても効果的に緑内障眼などの眼圧
降下作用を示しかつ局所刺激などの副作用がな
く、しかも長期間安定であり、ｌ−ベフノロール
のすぐれた薬理作用を有効に発揮せしめうるとこ
ろのきわめてすぐれた点眼液である。 本発明の点眼液において、(A)成分として用いる
ｌ−ベフノロールの眼科学的に許容しうる水溶性
の塩としてはたとえば塩酸塩、クエン酸塩、硫酸
塩、リン塩酸、マレイン酸塩、フマール酸塩など
があげられる。これらの塩のうちでは経済性、製
剤後の安定性などの観点からとくに塩酸塩が好ま
しい。(A)成分の濃度は0.025〜2.0％であることが
必要であり、なかんずく0.05〜1.0％が好ましい。
(A)成分の濃度が前記範囲より低いと眼圧降下作用
が顕著でなく、前記範囲より高いと不経済なだけ
でなく、局所麻酔作用が発現して緑内障治療薬と
してあまり好ましくない。 (B)成分は細菌などによる汚染を防止するための
通常の保存剤として作用するとともに後記(C)成分
とともに(A)成分の角膜透過性を促進してその眼内
移行量を増大せしめる作用を兼ねそなえているも
のである。パラオキシ安息香酸メチル、パラオキ
シ安息香酸プロピルなどの保存剤ではかかる(A)成
分の眼内移行量の増大作用が期待できない。(B)成
分としては低濃度で防腐効果を発揮し、緑膿菌に
対して有効であり、眼粘膜に対する刺激性が少い
などの観点からとくに塩化ベンザルコニウムが好
ましい。(B)成分の濃度は0.001〜0.1％であること
が必要であり、なかんずく0.003〜0.01％が好ま
しい。(B)成分の程度が前記範囲より低いと防腐効
果が充分でなくかつ(A)成分の眼内移行量を増大す
る作用に乏しく、前記範囲より高いと局所刺激作
用など好ましくない作用が発現してくる。 (C)成分は点眼液に粘性をもたせて眼圧降下作用
を持続させあるいは角膜を保護する作用ととも
に、前記(B)成分とともに(A)成分の角膜透過性を促
進してその眼内移行量を増大させる作用を有する
ものである。(C)成分としてはポリビニルアルコー
ル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒ
ドロキシエチルセルロースが単独もしくは２種以
上併用して用いられるが、製品の品質がよくそろ
つていること、および溶解性がよいことなどの観
点から、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ポリビニルアルコールが好ましい。(C)成分の濃度
は0.01〜2.0％であることが必要であり、なかん
づく0.1〜1.5％が好ましい。(C)成分の濃度が前記
範囲より低いと眼圧降下作用の持続効果および角
膜の保護効果に乏しくかつ(A)成分の眼内移行量を
増大する作用に乏しく、前記範囲より高いと製剤
化が困難になるだけでなく、点眼時のさし心地が
わるくなる。 本発明の点眼液はPH5.0〜8.0、好ましくは6.8〜
7.6に調整される。(A)成分の眼内移行量はかかる
PH領域で増大する。しかもこのPH領域は涙液のPH
とほとんど一致しており、前記(B)成分および(C)成
分の存在とこのPH領域とが相まつて(A)成分の刺激
作用が減弱される。しかしてPHが前記範囲より大
きいと(A)成分の溶解性が低下し、前記範囲より小
さいと(A)成分の眼内移行量が低下する。PH調整用
の緩衝剤としては眼科学的に許容しうるものであ
ればとくに制限されないが、たとえばリン酸二水
素カリウムとリン酸水素二ナトリウムの組合わせ
がとくに好ましいものとしてあげられる。 本発明の点眼液には前記成分以外に塩化ナトリ
ウム、塩化カリウム、ホウ酸などの通常の添加剤
を配合してもよい。 本発明の点眼液はたとえば高眼圧緑内障患者に
１〜２滴程度点眼すると約３〜４時間で正常眼圧
にもどる程度にすぐれた眼圧降下作用を示す。 本発明の点眼液の調製法はとくに制限されない
が、たとえば緩衝剤の水溶液に(C)成分を添加溶解
し、ついでこれに(A)成分と(B)成分を添加溶解し、
えられた溶液に水を加えて所望の濃度に調整した
のち除菌過することによつて調整される。媒体
の水としては通常滅菌精製水が用いられる。 つぎに実施例および比較例をあげて本発明の点
眼液を説明する。 実施例１〜２および比較例１〜３ 第１表に示される処方にしたがつて点眼液を調
製した。第１表においてBFEはベフノロールの
塩酸塩を意味する。

【表】 実施例１の点眼液は、リン酸二水素カリウム
（無水）とリン酸二水素ナトリウム（12水塩）を
滅菌精製水に溶解した溶液80mlに塩化ナトリウム
を溶解し、これにヒドロキシプロピルメチルセル
ロースを添加し、激しく撹拌して完全に溶解せし
め、ついでｌ−BFEと10％塩化ベンザルコニウ
ム溶液を添加し溶解せしめ、えられた溶液に滅菌
精製水を加えて全量を100mlにしたのち除菌過
することによつて調製した。実施例１の点眼液は
遮光容器中に保存したばあいサンライトボツクス
（40〜50℃、隔日6000ルツクス以上）中に１カ月
間放置しても何ら変化しなかつた。 ヒドロキシプロピルメチルセルロースに代えて
ポリビニルアルコールを用いたほかは実施例１と
同様にして点眼液を調製した（実施例２）。この
点眼液も遮光容器中に保存したばあいサンライト
ボツクス（40〜50℃、隔日6000ルツクス以上）中
に１カ月放置しても何ら変化しなかつた。 比較例１〜３の点眼液はリン酸二水素カリウム
（無水）とリン酸二水素ナトリウム（12水塩）を
滅菌精製水に溶解した溶液80mlに塩化ナトリウム
を溶解し、ついでdl−BFEと10％塩化ベンザルコ
ニウム溶液（比較例１）を添加するかあるいはdl
−BFEとパラオキシ安息香酸メチルおよびパラ
オキシ安息香酸プロピルを添加（比較例２〜３）
し、約60℃にて溶解せしめ、えられた溶液に滅菌
精製水を加えて全量を100mlにしたのち、除菌
過することによつて調製した。 えられた点眼液をつぎの試験に供した。 (1) BFEの眼内移行量 各点眼液を麻酔しない３羽のウサギの目に
20μ点眼し、20分後房水をシリンジで引き出
し、房水中のBFE濃度を測定した。それぞれ
一群３羽、合計60羽のウサギを用いて点眼後１
時間、２時間、４時間および６時間における房
水中のBFE濃度を測定した。結果を第１図に
示す。第１図における房水中のBFE濃度は３
羽のウサギの平均値である。 (2) 眼圧降下作用 眼圧計により各時間の眼圧を測定し、点眼液
を点眼する前の眼圧との差〔眼圧降下（mm
Hg）〕を求めた。結果を第２図に示す。第２図
における眼圧降下（mmHg）は一群３羽のウサ
ギの平均値である。 (3) 眼に対する刺激作用 年令22〜39才の正常な成人男子６人の有志者
に各点眼液を１滴（約35μ）点眼し、刺激の
程度を観察した。結果を第３図に示す。第３図
における刺激の程度はつぎの基準によつた。 −：まつたく刺激を感じない。 ＋：わずかに刺激を感じる。 ＋＋：明確に刺激を感じる。 ＋＋＋：強い刺激を感じる。 第１〜３図から明らかなごとく、ｌ−BFEの
眼内移行量および眼圧降下作用は塩化ベンザルコ
ニウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロー
スやポリビニルアルコールの存在により増強され
ること、さらにヒトの眼に対する刺激も塩化ベン
ザルコニウムおよびヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースあるいはポリビニルアルコールの存在に
よつて減弱されることがわかる。 実施例３〜５および比較例４〜５ リン酸二水素カリウム（無水）とリン酸水素二
ナトリウム（12水塩）の使用量を変えて点眼液の
PHを第２表に示すごとく変更したほかは実施例１
と同様にして点眼液を調製した。なおPH8.5の点
眼液（比較例５）は沈澱が生じ調製が不可能であ
つた。 えられた各点眼液について実施例１と同様にし
て点眼１時間後のｌ−BFEの眼内移行量（房水
中のｌ−BFE濃度）を調べた。結果を第２表に
示す。

【表】 第２表から、PHが高くなるにつれてｌ−BFE
の眼内移行量が増大し、PHが5.0〜8.0の範囲内の
点眼液（実施例３〜５）のばあいはｌ−BFEの
眼内移行量が充分であることがわかる。PHが5.0
より低い点眼液（比較例４）のばあいはｌ−
BFEの眼内移行量が充分でない。なおPHが8.0よ
り高くなると前述のごとく点眼液の調製が不可能
である。 実施例６〜10および比較例６〜８ 塩化ベンザルコニウムの濃度を第３表に示すご
とく変更したほかは実施例１と同様にして点眼液
を調製した。 えられた各点眼液について実施例１と同様にし
て点眼20分後のｌ−BFEの眼内移行量（房水中
のｌ−BFE濃度）を調べた。結果を第３表に示
す。

【表】 第３表から、塩化ベンザルコニウムの濃度が高
くなるにつれてｌ−BFEの眼内移行量が増大し、
塩化ベンザルコニウムの濃度が0.001〜0.1％の範
囲の点眼液（実施例６〜10）のばあいはｌ−
BFEの眼内移行量が充分であることがわかる。
塩化ベンザルコニウムの濃度が0.001％より低い
点眼液（比較例６〜７）のばあいはｌ−BFEの
眼内移行量が充分でなく、一方0.1％より高い点
眼液（比較例８）のばあいはｌ−BFEの眼内移
行量がそれ以上増大せずかつ眼粘膜に対する刺激
が強すぎるので好ましくない。 実施例 11〜17 第４表に示される処方にしたがつて実施例１と
同様にして点眼液を調製した。

【表】 えられた点眼液はいずれもすぐれた眼圧降下作
用を示しかつ眼に対する刺激も減弱されており、
しかも安定性にすぐれたものであつた。

【図面の簡単な説明】

第１〜２図はそれぞれ実施例１〜２および比較
例１〜３の点眼液をウサギの眼に点眼したばあい
の房水中のBFE濃度の変化および眼圧の変化を
示すグラフであり、第３図は実施例１〜２および
比較例１〜３の点眼液をヒトの眼に点眼したばあ
いの刺激頻度を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (A)ｌ−２−アセチル−７−（２−ヒドロキシ
   −３−イソプロピルアミノプロポキシ）ベンゾフ
   ランの眼科学的に許容しうる水溶性の塩を0.025
   〜2.0W／Ｖ％、(B)塩化ベンザルコニウムまたは
   塩化ベンゼトニウムを0.001〜0.1W／Ｖ％、(C)ポ
   リビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチル
   セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチ
   ルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース
   の少なくとも１種を0.01〜2.0W／Ｖ％含有して
   なり、かつ緩衝剤でPHを5.0〜8.0に調整してなる
   眼圧調整用点眼液。 ２ (A)成分の濃度が0.05〜1.0W／Ｖ％である特
   許請求の範囲第１項記載の点眼液。 ３ (B)成分の濃度が0.003〜0.01W／Ｖ％である
   特許請求の範囲第１項記載の点眼液。 ４ (C)成分の濃度が0.1〜1.5W／Ｖ％である特許
   請求の範囲第１項記載の点眼液。 ５ PHが6.8〜7.6である特許請求の範囲第１項記
   載の点眼液。 ６ (A)成分が塩酸塩である特許請求の範囲第１項
   記載の点眼液。