CN116785290B - 苯环喹溴铵及其异构体在制备眼用制剂中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种苯环喹溴铵、其异构体及其衍生物在制备用于预防或治疗眼科疾病的药物中的应用。同时，本发明提供了一种以苯环喹溴铵、其异构体及其衍生物作为活性成分的眼用制剂。本发明将苯环喹溴铵、其异构体及其衍生物用于眼部，发现其在近视型屈光不正发展进程中对眼轴长度变化和屈光度变化存在明显抑制作用，进而发现将其作为活性成分的眼用制剂在眼科疾病的防治，尤其是在预防近视、缓解近视的发展速度等方面具有显著优势。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种苯环喹溴铵、其异构体及其衍生物在制备用于预防或治疗眼科疾病的药物中的应用。
背景技术
近视为常见的眼部疾病，当眼在调节放松状态下，平行光线进入眼内，其聚焦在视网膜之前，导致视网膜上不能形成清晰像。近视一般分为假性近视、真性近视以及混合性近视。假性近视可以利用药物、针灸、埋耳针及理疗仪器，或通过患者自身强化眼肌锻炼的方式放松肌肉，缓解疲劳，使视力恢复到正常状态。真性近视一般需要佩戴矫正器具、手术或者药物治疗。
近年来，我国近视发生率呈上升趋势，儿童青少年近视呈高发和低龄化趋势。目前临床上可用于防治近视的药物不多，主要是低浓度阿托品滴眼液，其控制作用原理尚不确定。低浓度阿托品滴眼液使用简单，但存在畏光、视近模糊和过敏性结膜炎等不良反应。因此，进一步研究开发治疗或缓解近视发展、预防近视的药物，十分必要。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种苯环喹溴铵、其异构体及其衍生物在制备用于预防或治疗眼科疾病的药物中的应用。本发明研究发现：苯环喹溴铵、其异构体及其衍生物在预防近视、缓解近视的发展速度、散瞳等方面具有显著作用。
具体的，本发明的技术方案如下：
第一方面，本发明提供了苯环喹溴铵、其异构体及其衍生物中的至少一种(可以是苯环喹溴铵、其异构体及其衍生物中的任意一种，也可以是苯环喹溴铵、其异构体及其衍生物中的任意两种组合，或者三种组合)在制备用于预防或治疗眼科疾病的药物中的应用。
目前苯环喹溴铵、其异构体及其衍生物主要用于改善变应性鼻炎引起的流涕、鼻塞、鼻痒和喷嚏症状，其通常采用鼻腔给药的方式，用于变应性鼻炎的防治。而本发明首次发现苯环喹溴铵、其异构体及其衍生物(氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐如其有机盐或者无机盐等形式)可有效用于制备预防或治疗眼科疾病的药物，并体现出明显优势。
具体而言，在本发明中，苯环喹溴铵异构体选自式I、式II、式III或者式IV任一项所示结构：
在本发明中，所述眼科疾病选自睫状肌麻痹、散瞳、弱视、近视性屈光不正或其组合，特别是近视性屈光不正。本发明能有效预防和延缓近视性屈光不正的发生，保护视网膜，增强患者的抗视疲劳能力。
进一步的，所述近视性屈光不正优选包括轴性近视或屈光性近视。
本发明对不同程度的近视类型如轻度近视、中度近视和高度近视，不同年龄段的近视类型如儿童近视和青少年近视，以及不同调节因素的近视类型如真性近视和假性近视均发挥治疗作用。
本发明将苯环喹溴铵、苯环喹溴铵异构体、苯环喹溴铵衍生物中的至少一种用于眼部，发现其在近视型屈光不正发展进程中对眼轴长度变化和屈光度变化存在显著抑制作用，即可有效用于眼科疾病尤其是近视型屈光不正的预防和治疗。
本发明提供了苯环喹溴铵、其异构体及其衍生物中的至少一种(可以是苯环喹溴铵、其异构体及其衍生物中的任意一种，也可以是苯环喹溴铵、其异构体及其衍生物中的任意两种组合，或者三种组合)在制备用于预防或治疗眼科疾病的药物中的应用，所述药物优选为眼用制剂。
本发明中，对所述眼用制剂的剂型不作特别限定，即，以所述苯环喹溴铵、其异构体及其衍生物为药用活性成分，辅以药学领域可接受的介质，制得的眼用制剂均可。例如：滴眼剂、眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂、眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂或冻干制剂。其中，所述冻干制剂可通过溶解于复溶稀释剂的方式实现眼部用药。
第二方面，本发明提供了一种眼用制剂，所述眼用制剂的药用活性成分包括苯环喹溴铵、苯环喹溴铵异构体、苯环喹溴铵衍生物中的至少一种(可以是单一活性成分，也可以是多种活性成分复配)。其中，苯环喹溴铵异构体优选自式I、式II、式III或者式IV任一项所示结构。
在本发明所提供的一些实施方式中，优选仅以一种结构，即苯环喹溴铵、其异构体或者其衍生物作为单一活性成分制备眼用制剂。
本发明将苯环喹溴铵、其异构体及其衍生物作为防治近视的药用活性成分，制成眼用制剂。一方面，该眼用制剂在防治近视的过程中有助于药用活性成分的快速起效；另一方面，该眼用制剂在发挥防治近视作用的同时，有助于减少相应的不良反应(全身)。
第三方面，本发明提供了一种具体的眼用制剂产品，即滴眼剂。本发明所提供的滴眼剂含有药用活性成分和注射用水；所述药用活性成分包括苯环喹溴铵、苯环喹溴铵异构体、苯环喹溴铵衍生物中的至少一种(可以是单一活性成分，也可以是多种活性成分复配)；其中，苯环喹溴铵异构体优选自式I、式II、式III或者式IV任一项所示结构。
以质量百分含量计，所述药用活性成分在所述滴眼剂中的含量为0.01％-0.5％，优选为0.02％-0.1％，进一步优选为0.04％-0.06％，更优选为0.05％。
在本发明中，所述滴眼剂的渗透压摩尔浓度优选为250-350mOsmol/kg，更优选为280-320mOsmol/kg。
在本发明中，所述滴眼剂的pH值优选为5.5-9.0，更优选为5.5-7.5，相较于其他pH值范围对提升滴眼剂的长期稳定性上有更好的表现。
进一步的，在本发明提供的一些优选实施方案中，当所述滴眼剂的渗透压摩尔浓度为280-320mOsmol/kg时，pH值优选为6.0-7.0，上述渗透压摩尔浓度范围和pH值范围有助于减少滴眼剂在使用时对眼部的刺激，也有助于滴眼剂本身的稳定性。
现有技术中，苯环喹溴铵或为非液体制剂，或液体制剂不能直接应用于眼部，对眼睛存在不同程度的刺激。本发明提供的滴眼剂通过对配方的优化，使其能够真正适于眼部使用，可发挥良好的预防近视、缓解近视的发展速度或散瞳作用。
具体而言，本发明提供了多个优选的实施方式，通过添加多种特定辅料成分，或者通过特定的制备方法，制成苯环喹溴铵滴眼液。具体包括：
在本发明中，所述滴眼剂可根据具体情况选择添加或者不添加渗透压调节剂。当选择添加渗透压调节剂时，所述渗透压调节剂优选自氯化钠、甘露醇、山梨醇中的一种或者多种，尤其是氯化钠，有助于降低滴眼剂对眼部的刺激。
特别地，当所述渗透压调节剂为甘露醇和/或山梨醇时，其与所述药用活性成分的质量比优选为0.5-2.0:0.01-0.5，更优选为0.5-2.0:0.04-0.06；以质量百分含量计，其在所述滴眼剂中的含量优选为0.5％-2.0％。
当所述渗透压调节剂为氯化钠时，其与所述药用活性成分的质量比优选为0.3-0.9:0.01-0.5，更优选为0.3-0.9:0.04-0.5，更优选为0.3-0.9:0.04-0.06；以质量百分含量计，其在所述滴眼剂中的含量优选为0.3％-0.9％。
在本发明中，所述滴眼剂可根据具体情况选择添加或者不添加增稠剂。当选择添加增稠剂时，所述增稠剂优选自甘油、玻璃酸钠、卡波姆、聚乙烯醇、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或者多种，更优选为聚乙烯醇，相较于其他增稠剂在提升滴眼剂的眼部适用性和延长滴眼剂的长期稳定性上有更好的表现。
进一步的，当所述增稠剂选自聚乙烯醇、玻璃酸钠、卡波姆、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或者多种时，以质量百分含量计，其在所述滴眼剂中的含量优选为0.1％-3.0％，更优选为0.1％-1.5％。
当所述增稠剂为聚乙烯醇时，其在所述滴眼剂中的含量优选为0.3％-3.0％，更优选为0.5％-1.5％，更优选为0.7-1.4％。
本发明优选通过在滴眼剂中添加特定量的增稠剂，有助于缓解用眼过度引起的眼部疲劳及干涩症状。
进一步的，本发明优选控制所述渗透压调节剂与所述增稠剂的质量比为0.2-2.0:0.1-3.0。更优选的，当本发明所述渗透压调节剂选择氯化钠，且所述增稠剂选择玻璃酸钠或者卡波姆时，所述渗透压调节剂与所述增稠剂的质量比优选为0.3-0.9:0.1-1.0，更优选为0.3-0.9:0.1-0.7。
当本发明所述渗透压调节剂选择甘露醇和/或山梨醇，且所述增稠剂选择聚乙烯醇、羟丙甲纤维素或者羧甲基纤维素钠时，所述渗透压调节剂与所述增稠剂的质量比优选为0.5-2.0:0.1-1.0，更优选为0.5-2.0:0.3-0.7。
当本发明所述渗透压调节剂选择氯化钠，且所述增稠剂选择聚乙烯醇时，所述渗透压调节剂与所述增稠剂的质量比优选为0.3-0.9:0.3-3.0，更优选为0.3-0.9:0.5-1.5，有助于滴眼剂的长期稳定性。
上述比例控制下的特定渗透压调节剂和增稠剂有助于增加滴眼剂在眼部的停留时间，增加眼睛保湿感，提高舒适度；且不会过于粘稠以致引起眼部不适或刺激。
在本发明中，所述滴眼剂可根据具体情况选择添加或者不添加抑菌剂。当选择添加抑菌剂时，所述抑菌剂优选自苯甲醇、苯乙醇、苯甲酸、苯甲酸盐、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苄乙铵、苯氧乙醇、羟苯酯类、三氯叔丁醇、山梨酸、山梨酸盐中的一种或者多种，优选苯扎氯铵，相较其他抑菌剂更有助于降低滴眼剂对眼部的刺激。
进一步的，当本发明所述抑菌剂为苯扎氯铵时，所述苯扎氯铵与所述药用活性成分的质量比优选为0.01-0.05:0.01-0.5，更优选为0.01-0.05:0.05，更优选为0.02:0.05。以质量百分含量计，所述苯扎氯铵在所述滴眼剂中的含量优选为0.01-0.05％，更优选为0.02％。
本发明优选通过在滴眼剂中添加特定量的抑菌剂成分，能在保证产品无菌的同时，最大程度的减少眼部刺激，进而避免因抑菌剂导致的眼部刺激或不适感。
本发明所述滴眼剂可以是多剂量包装，也可以是单剂量包装。无论是多剂量还是单剂量包装，都需要控制滴眼剂为无菌产品。在本发明提供的另一种可行但成本较高的具体实施方式中，所述滴眼剂可制成单剂量的无菌包装，不使用抑菌剂，亦不影响产品效果。
在本发明中，所述滴眼剂还可以根据具体情况选择添加或者不添加pH值调节剂。当选择添加pH值调节剂时，所述pH值调节剂优选自盐酸、氢氧化钠、磷酸盐缓冲液、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液、枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液、硼酸-氢氧化钠缓冲液中的一种或者多种，用于调节所述滴眼剂的pH值范围。
进一步的，本发明所述滴眼剂优选使用枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液、硼酸-氢氧化钠缓冲液或者磷酸盐缓冲液作为pH值调节剂，眼部适用性更好。
本发明对上述列举的各类辅料来源不作特别限定，本领域常规市售的辅料产品均可作为本发明所述滴眼剂的原料，用于产品制备。
第四方面，本发明提供了所述滴眼剂的制备方法，所述制备方法包括将药用活性成分和渗透压调节剂溶解于注射用水或含有抑菌剂的注射用水的步骤。本发明将药用活性成分和渗透压调节剂同时溶解于注射用水中，药用活性成分可以得到更好的分散，有助于减少对眼部的刺激。
优选的，所述制备方法还包括将增稠剂溶胀或溶解于注射用水，得到增稠剂溶液的步骤；所述制备方法将药用活性成分和渗透压调节剂溶解于注射用水或含有抑菌剂的注射用水后，再与所述增稠剂溶液混合。
在本发明中，用于溶胀或溶解所述增稠剂的注射用水量优选为所述滴眼剂总质量的5％-15％。本发明将增稠剂单独溶胀或溶解于注射用水，再与含有药用活性成分和渗透压调节剂的溶液混合。该操作方法能更均匀地将增稠剂分散至滴眼剂产品中，使增稠剂完全溶胀或溶解，进而保证滴眼剂产品稠度适当，提升滴眼剂产品质量。
在本发明可选的一种具体实施方式中，所述制备方法包括如下步骤：
S1、当抑菌剂为羟苯酯类时，将抑菌剂溶于60-80℃的注射用水中，得溶液1；当抑菌剂为除羟苯酯类之外的其它种类时，将抑菌剂溶于20-60℃的注射用水中，得溶液1；
S2、将增稠剂溶胀或溶解于在注射用水中，得溶液2；
S3、将渗透压调节剂、苯环喹溴铵溶于室温的注射用水中，得溶液3；
S4、将溶液1、溶液2和溶液3，搅拌均匀，冷却至约40℃以下或室温，用pH调节剂调节pH值在5.5-9.0，用注射用水加至全量。
S5、经0.22μm的滤膜或滤芯过滤，在无菌条件下灌装，制得苯环喹溴铵滴眼液。
在本发明另一种更优选的具体实施方式中，所述制备方法包括如下步骤：
S1、当抑菌剂为羟苯酯类时，将抑菌剂溶于60-80℃的注射用水中，得溶液1；当抑菌剂为除羟苯酯类之外的其它种类时，将抑菌剂溶于20-60℃的注射用水中，得溶液1；
S2、将渗透压调节剂、苯环喹溴铵溶于溶液1中，得溶液2；
S3、将增稠剂溶胀或溶解于在注射用水中，得溶液3；
S4、将溶液2和溶液3，搅拌均匀，冷却至约40℃以下或室温，用pH调节剂调节pH值在5.5-9.0，用注射用水加至全量。
S5、经0.22μm的滤膜或滤芯过滤，在无菌条件下灌装，制得苯环喹溴铵滴眼液。
在上述两种具体实施方式中，优选控制滴眼剂的pH值在5.5-7.5。
第五方面，本发明还提供了苯环喹溴铵、其异构体及其衍生物中的至少一种，或者所述眼用制剂，或者所述滴眼剂，或者所述制备方法制备得到的滴眼剂在预防近视、缓解近视的发展速度或散瞳中的应用。
有益效果：
本发明提供了苯环喹溴铵、其异构体及其衍生物中的至少一种在制备用于预防或治疗眼科疾病的药物中的应用，并具体提供了一种以苯环喹溴铵、其异构体及其衍生物中的至少一种为活性成分的滴眼剂，该滴眼剂可有效用于眼科疾病的治疗，一方面在预防近视、缓解近视的发展速度等方面具有显著优势，另一方面，该滴眼剂在长期试验和加速试验中均表现出良好的稳定性，且经过12个月长期稳定性实验或6个月加速试验后，滴眼剂普遍保持了初期的药用活性及安全性，对眼部无明显刺激，不干涩，质量稳定，具有极好的推广应用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图进行说明。
图1为本发明实验例1制备的苯环喹溴铵滴眼液应用于形觉剥夺近视动物模型实验中，实验4周眼屈光度随时间变化图。
图2为本发明实验例1制备的苯环喹溴铵滴眼液应用于形觉剥夺近视动物模型实验中，实验第4周眼屈光度变化值对比图。
图3为本发明实验例1制备的苯环喹溴铵滴眼液应用于形觉剥夺近视动物模型实验中，实验4周眼轴长度随时间变化图。
图4为本发明实验例1制备的苯环喹溴铵滴眼液应用于形觉剥夺近视动物模型实验中，实验第4周眼轴长度变化值对比图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。若未特别指明，实施例中所使用的实验方法均为常规方法；所用的材料、试剂等均可从商业途径得到。
实施例1
本实施例提供了一种以苯环喹溴铵为活性成分的滴眼液，其处方具体如下：
活性成分：苯环喹溴铵0.05％；
渗透压调节剂：氯化钠，用于调节滴眼液渗透压摩尔浓度至300-320mOsmol/kg；
增稠剂：聚乙烯醇1.0％；
抑菌剂：苯扎氯铵0.02％；
pH值调节剂：磷酸盐缓冲液(NaH2PO4-Na2HPO4)，用于调节滴眼液pH值至6.8；
注射用水：至全量。
本实施例同时提供了上述滴眼液的制备方法，具体制备步骤如下：
①按处方比例，将抑菌剂溶于30℃的注射用水中，得溶液1；
②按处方比例，将渗透压调节剂、苯环喹溴铵溶于溶液1中，得溶液2；
③按处方比例，将增稠剂加入到10％处方量的注射用水中，注射用水温度为25℃，搅拌到全部溶解，得溶液3；
④将溶液2和溶液3，搅拌均匀，冷却至室温，用pH调节剂调节pH值，用注射用水加至全量。
⑤经0.22μm的滤膜或滤芯过滤，在无菌条件下灌装，制得苯环喹溴铵滴眼液。
实施例2
本实施例提供了一种以苯环喹溴铵为活性成分的滴眼液，其处方具体如下：
活性成分：苯环喹溴铵0.05％；
渗透压调节剂：氯化钠，用于调节滴眼液渗透压摩尔浓度至280-300mOsmol/kg；
增稠剂：聚乙烯醇1.4％；
抑菌剂：苯扎氯铵0.02％；
pH值调节剂：磷酸盐缓冲液(NaH2PO4-Na2HPO4)，用于调节滴眼液pH值至6.5；
注射用水：至全量。
本实施例同时提供了上述滴眼液的制备方法，具体制备步骤如下：
①按处方比例，将抑菌剂溶于30℃的注射用水中，得溶液1；
②按处方比例，将渗透压调节剂、苯环喹溴铵溶于溶液1中，
得溶液2；
③按处方比例，将增稠剂溶解于注射用水中，得溶液3；
④将溶液2和溶液3，搅拌均匀，冷却至室温，用pH调节剂调节pH值，用注射用水加至全量。
经0.22μm的滤膜或滤芯过滤，在无菌条件下灌装，制得苯环喹溴铵滴眼液。
实施例3
本实施例提供了一种以苯环喹溴铵为活性成分的滴眼液，其处方具体如下：
活性成分：苯环喹溴铵0.05％；
渗透压调节剂：甘露醇，用于调节滴眼液渗透压摩尔浓度至300-310mOsmol/kg；
增稠剂：聚乙烯醇0.7％；
抑菌剂：羟苯乙酯0.08％；
pH值调节剂：磷酸盐缓冲液(NaH2PO4-Na2HPO4)，用于调节滴眼液pH值至6.0-6.5；
注射用水：至全量。
本实施例同时提供了上述滴眼液的制备方法，具体制备步骤如下：
①按处方比例，将抑菌剂溶于60℃的注射用水中，得溶液1；
②按处方比例，将渗透压调节剂、苯环喹溴铵溶于溶液1中，
得溶液2；
③按处方比例，将增稠剂溶解于注射用水中，得溶液3；
④将溶液2和溶液3，搅拌均匀，冷却至室温，用pH调节剂调节pH值，用注射用水加至全量。
⑤经0.22μm的滤膜或滤芯过滤，在无菌条件下灌装，制得苯环喹溴铵滴眼液。
实施例4
本实施例提供了一种以苯环喹溴铵为活性成分的滴眼液，其处方具体如下：
活性成分：苯环喹溴铵0.05％；
渗透压调节剂：氯化钠，用于调节滴眼液渗透压摩尔浓度至300-310mOsmol/kg；
增稠剂：卡波姆0.1％；
抑菌剂：苯扎氯铵0.025％；
pH值调节剂：硼酸-氢氧化钠缓冲液，用于调节滴眼液pH值至7.0-7.5；
注射用水：至全量。
本实施例同时提供了上述滴眼液的制备方法，具体制备步骤如下：
①按处方比例，将抑菌剂溶于35℃的注射用水中，得溶液1；
②按处方比例，将渗透压调节剂、苯环喹溴铵溶于溶液1中，
得溶液2；
③按处方比例，将增稠剂溶解于注射用水中，得溶液3；
④将溶液2和溶液3，搅拌均匀，冷却至室温，用pH调节剂调节pH值，用注射用水加至全量。
⑤经0.22μm的滤膜或滤芯过滤，在无菌条件下灌装，制得苯环喹溴铵滴眼液。
实施例5
本实施例提供了一种以苯环喹溴铵为活性成分的滴眼液，其处方具体如下：
活性成分：苯环喹溴铵0.01％；
渗透压调节剂：山梨醇，用于调节滴眼液渗透压摩尔浓度至290-300mOsmol/kg；
增稠剂：羧甲基纤维素钠0.3％；
抑菌剂：苯乙醇0.3％；
pH值调节剂：枸橼酸-枸橼酸钠，用于调节滴眼液pH值至6.5-7.0；
注射用水：至全量。
本实施例同时提供了上述滴眼液的制备方法，具体制备步骤如下：
①按处方比例，将抑菌剂溶于35℃的注射用水中，得溶液1；
②按处方比例，将渗透压调节剂、苯环喹溴铵溶于溶液1中，
得溶液2；
③按处方比例，将增稠剂溶胀于注射用水中，得溶液3；
④将溶液2和溶液3，搅拌均匀，冷却至室温，用pH调节剂调节pH值，用注射用水加至全量。
⑤经0.22μm的滤膜或滤芯过滤，在无菌条件下灌装，制得苯环喹溴铵滴眼液。
实施例6
本实施例提供了一种以苯环喹溴铵光学为活性成分的滴眼液，其处方具体如下：
活性成分：苯环喹溴铵0.1％；
渗透压调节剂：氯化钠，用于调节滴眼液渗透压摩尔浓度至290-300mOsmol/kg；
抑菌剂：苯扎氯铵0.05％；
pH值调节剂：盐酸；
注射用水：至全量。
本实施例同时提供了上述滴眼液的制备方法，具体制备步骤如下：
①按处方比例，将抑菌剂溶于45℃的注射用水中，得溶液1；
②按处方比例，将渗透压调节剂、苯环喹溴铵光学溶于溶液1中，得溶液2；
③溶液2冷却至约40℃以下，用pH调节剂调节pH值为6.0，
用注射用水加至全量。
④经0.22μm的滤膜或滤芯过滤，在无菌条件下灌装，制得苯环喹溴铵光学滴眼液。
实施例7
本实施例提供了一种以苯环喹溴铵异构体为活性成分的滴眼液，其处方具体如下：
活性成分：苯环喹溴铵异构体(式IV所示结构)0.05％；
渗透压调节剂：氯化钠，用于调节滴眼液渗透压摩尔浓度至290-300mOsmol/kg；
pH值调节剂：磷酸盐缓冲液(NaH2PO4-Na2HPO4)，用于调节滴眼液pH值至6.5-7.0；
注射用水：至全量。
本实施例同时提供了上述滴眼液的制备方法，具体制备步骤如下：
①按处方比例，将渗透压调节剂、苯环喹溴铵异构体溶于注射用水中，搅拌均匀，得溶液1；
②待溶液1冷却至室温，用磷酸盐缓冲液(NaH2PO4-Na2HPO4)
调节pH值，用注射用水加至全量。
③经0.22μm的滤膜或滤芯过滤，在无菌条件下灌装，制得苯环喹溴铵异构体滴眼液。
实施例8
本实施例提供了一种以苯环喹溴铵为活性成分的滴眼液，其处方具体如下：
活性成分：苯环喹溴铵0.05％；
渗透压调节剂：氯化钠，用于调节滴眼液渗透压摩尔浓度至300-320mOsmol/kg；
抑菌剂：苯扎氯铵0.02％；
pH值调节剂：磷酸盐缓冲液(NaH2PO4-Na2HPO4)，用于调节滴眼液pH值至6.8；
注射用水：至全量。
本实施例同时提供了上述滴眼液的制备方法，具体制备步骤如下：
①按处方比例，将抑菌剂溶于30℃的注射用水中，得溶液1；
②按处方比例，将渗透压调节剂、苯环喹溴铵溶于溶液1中，
冷却至室温，用pH调节剂调节pH值，用注射用水加至全量。
③经0.22μm的滤膜或滤芯过滤，在无菌条件下灌装，制得苯环喹溴铵滴眼液。
实施例9
本实施例提供了一种以苯环喹溴铵为活性成分的滴眼液，其处方具体如下：
活性成分：苯环喹溴铵0.05％；
渗透压调节剂：氯化钠，用于调节滴眼液渗透压摩尔浓度至300-320mOsmol/kg；
增稠剂：羟乙基纤维素0.7％；
抑菌剂：苯扎氯铵0.02％；
pH值调节剂：磷酸盐缓冲液(NaH2PO4-Na2HPO4)，用于调节滴眼液pH值至6.8；
注射用水：至全量。
本实施例同时提供了上述滴眼液的制备方法，具体制备步骤如下：
①按处方比例，将抑菌剂溶于30℃的注射用水中，得溶液1；
②按处方比例，将渗透压调节剂、苯环喹溴铵溶于溶液1中，
得溶液2；
③按处方比例，将增稠剂加入到10％处方量的25℃注射用水中，
边加边搅拌，并继续搅拌至60分钟，得溶液3；
④将溶液2和溶液3，搅拌均匀，冷却至室温，用pH调节剂调节pH值，用注射用水加至全量。
⑤经0.22μm的滤膜或滤芯过滤，在无菌条件下灌装，制得苯环喹溴铵滴眼液。
实施例10
本实施例提供了一种以苯环喹溴铵为活性成分的滴眼液，其处方具体如下：
活性成分：苯环喹溴铵0.05％；
渗透压调节剂：氯化钠，用于调节滴眼液渗透压摩尔浓度至300-320mOsmol/kg；
增稠剂：聚乙烯醇1.0％；
抑菌剂：苯扎氯铵0.02％；
pH值调节剂：磷酸盐缓冲液(NaH2PO4-Na2HPO4)，用于调节滴眼液pH值至8.0；
注射用水：至全量。
本实施例同时提供了上述滴眼液的制备方法，具体制备步骤如下：
①按处方比例，将抑菌剂溶于30℃的注射用水中，得溶液1；
②按处方比例，将渗透压调节剂、苯环喹溴铵溶于溶液1中，得溶液2；
③按处方比例，将增稠剂加入到10％处方量的注射用水中，注射用水温度为25℃，搅拌到全部溶解，得溶液3；
④将溶液2和溶液3，搅拌均匀，冷却至室温，用pH调节剂调节pH值，用注射用水加至全量。
⑤经0.22μm的滤膜或滤芯过滤，在无菌条件下灌装，制得苯环喹溴铵滴眼液。
实验例1
本实验例使用实施例1制备得到的苯环喹溴铵滴眼液进行花色豚鼠近视模型实验，具体如下：
采用单眼遮盖(monocular deprived，MD)法，即单眼以不透明眼罩遮盖造成形觉剥夺，制备形觉剥夺性近视(FDM)动物模型。
将经过筛选符合实验要求的18只健康豚鼠随机分为3组，分别为模型对照组、阳性对照组、苯环喹溴铵组。对各组动物进行造模，造模第1天开始给药，模型对照组(FDM)、阳性对照组(FDM+阿托品)、苯环喹溴铵组(FDM+苯环喹溴铵滴眼液)分别结膜囊滴入给予空白溶媒、0.05％阿托品、0.05％苯环喹溴铵，每天1次，20μL/eye，共4周。其中，空白溶媒的组成为注射用水；0.05％阿托品的组成以注射用水为溶剂，包括0.05％阿托品、1.0％聚乙烯醇、0.02％苯扎氯铵；渗透压调节剂选用氯化钠，调节滴眼液渗透压摩尔浓度至300-320mOsmol/kg，pH值调节剂选用磷酸盐缓冲液(NaH2PO4-Na2HPO4)，调节滴眼液pH值至6.8。
检测指标如下：
①动物一般临床观察，每天1次。
②动物体重，接收时、检疫第7天、检疫第14天、造模后每周2次。
③前房深度、晶状体厚度、玻璃体腔深度及眼轴长度值检查，
造模前及给药后每周各1次。
④屈光度检查，造模前及给药后每周各1次。
造模前，各组动物的眼屈光度和轴长度差异无显著性。实验4周后，各组动物的检测结果如下：
试验期间，各组动物体重没有显著性差异。与模型对照组比较，给药4周时阳性对照组和苯环喹溴铵组的眼轴长度变化值显著降低。从眼轴长度变化情况看，苯环喹溴铵可抑制近视模型豚鼠的眼轴变长的进程。
眼屈光度及轴长度随的实验结果参见图1-4。
实验表明，通过遮眼4周制备豚鼠FDM近视模型，可见屈光度值有明显下降趋势，眼轴长度变化值显著延长，有明显的近视模型趋势。通过滴眼方式在造模期间每天滴眼20μL的0.05％的苯环喹溴铵可明显抑制FDM模型豚鼠的屈光度下降和眼轴延长的变化趋势，苯环喹溴铵对豚鼠FDM近视模型有明显预防作用。
以其他的实施例所得滴眼剂重复近视模型实验，得到基本相同的结论，均表现出明显的近视预防作用。
实验例2
本实验例使用实施例1、实施例3、实施例5、实施例8和实施例9制备得到的苯环喹溴铵滴眼液进行家兔实验，具体如下：
将25只新西兰家兔，雌雄兼用，体重2-2.5kg，随机分为5组，采用家兔同体左右侧自身对比法给药，左眼给予供试品，右眼给予等量的空白。实验1组给予供试品1(实施例8提供的滴眼液)，实验2组给予供试品2(实施例9提供的滴眼液)、实验3组给予供试品3(实施例1提供的滴眼液)、实验4组给与供试品4(实施例3提供的滴眼剂)、实验5组给与供试品5(实施例5提供的滴眼剂)，空白为注射用水。每天给药2次，上、下午各1次，连续给药14天，20μL/次/眼，每天给药前以及每次给药后的1h、2h、4h、24h、48h、和72h对眼部进行裂隙灯观察角膜、虹膜和结膜等眼组织的刺激反应。
实验发现，实验期间实验组1有2只家兔左眼结膜充血呈鲜红色，轻微水肿，实验组2有1只左眼结膜充血呈鲜红色，实验组3未出现明显刺激反应，实验组4有1只左眼出现不明显水肿，实验组5有1只左眼结膜出现轻微血丝和轻微水肿。在对家兔眼组织的刺激性研究中发现，以聚乙烯醇增稠剂的滴眼液刺激最小，而未加入增稠剂的滴眼液(实施例8)对家兔眼组织有较强的刺激。
实验例3
本实验例使用实施例1、实施例8、实施例9和实施例10制备得到的苯环喹溴铵滴眼液进行加长期稳定性实验和加速稳定性实验。其中，样品A来源为实施例9提供的滴眼液，样品B来源为实施例1提供的滴眼液，样品C来源为实施例8提供的滴眼液，样品D来源为实施例10提供的滴眼液。长期稳定性实验的条件为25℃，RH60％；加速稳定性实验的条件为：40℃，RH75％。
长期稳定性实验结果参见表1。
表1长期稳定性试验结果
加速稳定性实验结果参见表2。
表2加速稳定性试验结果
12个月的长期稳定性实验和6个月的加速稳定性实验研究结果表明：
选用聚乙烯醇为增稠剂的样品B含量和有关物质均无明显变化，稳定性最好；
未加增稠剂的样品C的含量有明显下降，有关物质有明显增加；
样品A含量略有下降，有关物质略有增加；
另外，选用相同增稠剂的样品B和样品D，滴眼液控制不同的pH时，稳定性也有差异，pH6.8的样品B的含量和有关物质均无明显变化，而pH8.0的样品D的含量明显下降，有关物质明显增加。样品在pH6.8的条件下的稳定性好于pH8.0。
实验例4
本实验例使用实验例3中经过了12个月长期稳定性实验处理的实施例1、实施例8、实施例9和实施例10的苯环喹溴铵滴眼液进行家兔实验，具体如下：
将20只新西兰家兔，雌雄兼用，体重2-2.5kg，随机分为4组，采用家兔同体左右侧自身对比法给药，左眼给予供试品，右眼给予等量的空白。实验1组给予供试品1(实施例8提供的滴眼液)，实验2组给予供试品2(实施例9提供的滴眼液)、实验3组给予供试品3(实施例1提供的滴眼液)、实验4组给与供试品4(实施例10提供的滴眼剂)，空白为注射用水。每天给药2次，上、下午各1次，连续给药14天，20μL/次/眼，每天给药前以及每次给药后的1h、2h、4h、24h、48h、和72h对眼部进行裂隙灯观察角膜、虹膜和结膜等眼组织的刺激反应。
实验发现，实验期间实验组1有4只家兔左眼结膜充血呈鲜红色，轻微水肿，实验组2有1只家兔左眼结膜充血呈鲜红色，轻微水肿，2只家兔左眼结膜出现轻微血丝，实验组3未出现明显刺激反应，实验组4中有2只家兔左眼结膜充血呈鲜红色，1只左眼家兔结膜出现轻微血丝和轻微水肿。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利保护专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (11)
1.苯环喹溴铵或其异构体在制备用于预防眼科疾病的药物中的应用；所述眼科疾病为近视性屈光不正；所述药物为眼用制剂；苯环喹溴铵异构体选自式I、式II、式III或者式IV任一项所示结构：
。
2.苯环喹溴铵或其异构体在制备用于缓解近视发展速度的药物中的应用；所述药物为眼用制剂；苯环喹溴铵异构体选自式I、式II、式III或者式IV任一项所示结构：
。
3.根据权利要求1或2所述应用，其特征在于，所述眼用制剂选自：滴眼剂、眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂、眼膜剂、眼丸剂或眼内插入剂。
4.滴眼剂，其特征在于，所述滴眼剂含有药用活性成分、增稠剂、抑菌剂、渗透压调节剂和注射用水；所述药用活性成分包括苯环喹溴铵、苯环喹溴铵异构体中的至少一种；以质量百分含量计，所述药用活性成分在所述滴眼剂中的含量为0.01%-0.5%；所述滴眼剂的pH值为5.5-9.0；所述增稠剂选自玻璃酸钠、卡波姆、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠中的一种或者多种；所述抑菌剂选自苯乙醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯乙酯中的一种或者多种；所述滴眼剂的渗透压摩尔浓度为250-350mOsmol/kg。
5.根据权利要求4所述滴眼剂，其特征在于，所述渗透压调节剂选自氯化钠、甘露醇、山梨醇中的一种或者多种。
6.根据权利要求5所述滴眼剂，其特征在于，所述渗透压调节剂与所述增稠剂的质量比为0.2-2:0.1-5.0。
7.根据权利要求6所述滴眼剂，其特征在于，所述渗透压调节剂为氯化钠，所述增稠剂为聚乙烯醇；所述氯化钠与所述聚乙烯醇的质量比为0.3-0.9:0.3-3.0。
8.根据权利要求4-7任意一项所述滴眼剂，其特征在于，所述抑菌剂为苯扎氯铵；所述苯扎氯铵与所述药用活性成分的质量比为0.01-0.05:0.01-0.5。
9.权利要求4-8任意一项所述滴眼剂的制备方法，其特征在于，将增稠剂溶胀或溶解于注射用水，得到增稠剂溶液；将药用活性成分和渗透压调节剂溶解于含有抑菌剂的注射用水后，再与所述增稠剂溶液混合。
10.权利要求4-8任意一项所述滴眼剂或者权利要求9所述制备方法制备得到的滴眼剂在制备预防近视药物中的应用。
11.权利要求4-8任意一项所述滴眼剂或者权利要求9所述制备方法制备得到的滴眼剂在制备缓解近视的发展速度药物中的应用。
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