KR20000013487A

KR20000013487A - 글리코피롤레이트를 유효성분으로 하는 근시예방 및 치료용 조성물

Info

Publication number: KR20000013487A
Application number: KR1019980032374A
Authority: KR
Inventors: 진용한; 임현택
Original assignee: 정주영; 재단법인 아산사회복지사업재단
Priority date: 1998-08-10
Filing date: 1998-08-10
Publication date: 2000-03-06

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 글리코피롤레이트를 유효성분으로 하는 근시예방치료용 의약조성물에 관한 것이다:

Description

글리코피롤레이트를 유효성분으로 하는 근시예방 및 치료용 조성물

화학식 1

현대문명이 발달함에 따라 근시는 급격하게 증가하는 시각장애현상으로서 오랫동안 근시의 원인 및 그 예방을 위한 연구가 계속되어 왔다. 즉, 1912년 레빈슨은 어린 원숭이를 안구의 축이 수직이 되도록 얼굴을 숙이게하여 고정시키고 이 체위를 일주일에 6일간, 하루에 6시간씩 하게 하니까 근시가 -10D 정도 발생하였다고 보고하였다(참조: Levinsohn G., Arch. Ophthalmol. 88:452-472, 1914). 영은 1963년 여러마리의 원숭이를 의자에 앉히고 주위를 완전히 덮어서 주위가 20인치(약 50센티미터)이상 보이지 않도록 하였더니 어린 원숭이는 6개월에 -1.75D 정도의 근시가 발생하고 성숙한 원숭이는 -0.75D 정도의 근시가 발생하였다고 보고하였다(참조: Young F. A., Invest. Ophthalmol., 2:571-577, 1963). 또한, 1977년 위셀과 라비올라 등은 어린 원숭이의 눈꺼풀 상하를 꿰매어 보지못하게 하니까 안구가 커지고 강한 근시로 됨을 발표하였다(참조: Wiesel T. N. & Raviola E., Nature 266:66-68, 1977). 즉, 갓 태어난 원숭이의 한눈을 19일에서 26개월까지 꿰매어놓은 경우 최고 -13.50D에 이르며, 그 기간이 길수록 근시의 정도는 심해졌다고 한다.

이러한 실험결과들로부터, 빛의 양과 빛의 형태가 시각발달에 중요한 영향을 미치는 것으로 이해될 수 있다. 또한, 시신경이나 망막내세포의 이상과 근시와의 관계를 규명하기 위한 연구가 활발히 진행되었으나 결국 근시의 원인에는 다양하고 복합적인 요인이 작용하는 것으로 추정되고 있을 뿐이다. 따라서, 근시의 원인을 완전히 제거하거나 근시의 진행을 차단하는 근시치료제는 개발되지 못하고 있는 실정이고, 다만 이미 진행된 근시상태에서 각막을 깎아 각막을 안경모양으로 맞추어 돗수를 낮추어줌으로써 안경을 벗게하는 엑씨머레이져, 락식수술법에 의존하고 있을 뿐이다.

한편, 근시의 진행에 어떤 종류의 신경전달물질이 작용할 수 있고, 이러한 신경전달물질을 차단하면 근시진행이 예방될 수 있으며, 근시안의 망막에서는 도파민과 그의 부산물인 3,4-디하이드록시페닐아세트산(DOPAC)의 양이 현저히 감소된다는 사실이 보고된 바 있다. 따라서, 도파민이 근시발생의 억제에 중요한 인자로 작용하는 것이라 생각되었으며, 이에 따라 도파민 수용체에 작용하는 물질로서 브로모크립틴 및 아트로핀이 근시 억제제로서 개발되었고, 그 이외에도 아포몰핀이나 피렌제핀 등이 근시치료제로서 공지된 바 있다. 그러나, 이들 공지의 약물중에서 가장 효과가 우수한 것으로 알려진 아트로핀은 동공이 확대되는 부작용을 나타내는 등 모든 공지의 약물이 심각한 부작용을 수반하므로 현재는 근시억제약물로서 사용이 제한되고 있는 실정이다.

이에 본 발명자는 근시억제효과는 우수하나 심각한 부작용으로 인하여 사용될 수 없는 아트로핀이 무수카린 수용체(muscarinic receptor)에 작용하여 근시진행을 차단시킨다는 작용기전에 착안하여, 동일한 작용기전을 가진 공지의 약물중에는 부작용이 없이 우수한 근시차단효과를 나타내는 약물이 있을 것으로 기대하고 수많은 물질에 대해 비교실험을 수행하였다. 그 결과, M1 내지 M5의 무수카린 수용체에 대한 비선택적 길항물질(Antagonist)로서 공지된 글리코피롤레이트 화합물이 지금까지 공지된 약물에 비하여 현저하게 우수한 효과를 나타낼 뿐아니라 부작용도 없이 근시진행을 차단하는 것을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 글리코피롤레이트를 유효성분으로 하는 근시예방치료용 조성물을 제공함을 목적으로 한다.

본 발명에 따른 근시예방치료용 조성물의 유효성분인 글리코피롤레이트는 하기 화학식 1로 나타낼 수 있다.

화학식 1

글리코피롤레이트를 함유하는 약제학적 조성물을 제조하는 경우에, 이 유효성분은 통상의 약제학적으로 허용되는 안약용 담체와 혼합하여 안약액제 또는 연고제로 제조하는 것이 바람직하다.

글리코피롤레이트는 통상 1회 0.01 내지 5㎎, 바람직하게는 0.1 내지 0.2㎎씩 1일 수회, 바람직하게는 2회 투여함으로써 근시를 예방하거나 진행중인 근시를 차단할 수 있으며, 이미 진행된 근시를 정상적인 시력으로 회복시키는 효과도 기대할 수 있다. 그러나, 투약량은 환자의 필요정도, 치료되어야 할 상태의 정도에 따라 변할 수 있으며, 특정한 상태에서 바람직한 투약량을 결정하는 것은 본 분야의 전문가에게 공지되어 있는 기술이다. 일반적으로 치료는 최적량보다 적은 투약량으로 시작한다. 그런 다음 상황에 따라 최적 효과가 나타날 때까지 조금씩 투약량을 증가시킨다. 편의에 따라, 총 하루 투약량을 몇회에 걸쳐 나누어 하루동안 투여할 수 있다.

본 발명에서 유효성분으로 사용하는 글리코피롤레이트는 주사제타입의 수술 전, 후, 중의 분비억제제로 널리 시판되는 공지의 안전한 약물로서 인체에 특별한 독성이나 부작용없이 사용될 수 있다.

이하, 제조실시예 및 실험예로서 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들로 한정되는 것은 아니다.

제조실시예: 글리코피롤레이트 안약액제의 제조

글리코피롤레이트 500㎎을 통상적인 방법으로 멸균증류수 100㎖에 용해시켜 유효성분을 0.5% 함유하는 안약액제 100㎖를 제조하였다.

실험예: 글리코피롤레이트의 근시차단효과 확인시험

생후 2일된 건강한 병아리 6마리에 대해 굴절검사기로 눈의 돗수를 측정한다음, 병아리의 양안에 특수제작된 직경 22㎜, 길이 7㎜의 -9.0디옵터 콘택트렌즈를 눈주위의 털에 강력접착제(시아노아실레이트)로 부착시켰다. 병아리의 우안에는 하루 2회 12시간 간격으로 상기 제조실시예에서 제조한 글리코피롤레이트 액제를 특수렌즈에 설치된 구멍을 통하여 0.1㎖씩 점안하였다. 3주간 이와 같은 처치를 수행하였으며, 그 기간동안 물과 사료는 마음껏 섭취하도록 하였다. 3주의 시험기간동안 형광등을 사용하여 밤, 낮주기를 12/12시간으로 조절하였다. 3주가 경과한 후 병아리의 양눈에 아트로핀 연고를 0.01㎎씩 넣어 눈의 조절기능을 마비시키고, 검영기를 사용하여 굴절검사를 수행함으로써 근시 및 난시의 발생여부를 비교확인하고 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 이때, 아트로핀을 넣는 이유는 병아리의 조절기능을 마비시켜 굴절검사를 통한 근시돗수의 측정에 정확성을 기하기 위한 것이다. 또한, 동물용 길로틴으로 병아리의 경부를 절단하고 안구를 적출한 다음, 버니어미터를 이용하여 안구의 전후측, 횡축의 변화 및 무게를 측정하였다.

		시험전	시험후
		굴절도(디옵터)	굴절도(디옵터)	안축장(㎜)
NO 1	우안좌안	+5.0+4.5	+1.0-7.0	11.4711.84
NO 2	우안좌안	+3.5+3.75	-13.5-18	12.2712.60
NO 3	우안좌안	+4.5+4.0	-13.5-17	11.9712.61
NO 4	우안좌안	+3.5+2.5	-6.0-10.5	11.9512.45
NO 5	우안좌안	+2.5+3.0	-14-16	12.7112.85
NO 6	우안좌안	+2.5+2.5	-13.5-14.5	11.5211.75
주) + : 원시- : 근시안축장(AL: Axial length) : 눈의 전후 거리

시험을 시작하기 전 병아리 좌안 및 우안의 굴절도는 각각 평균 +3.4D 및 +3.6D로서 거의 유사하였으나, 3주간의 시험이 완료된 후 양쪽 눈의 평균 굴절도를 계산해본 결과, 글리코피롤레이트를 투여하지 않은 좌안의 시험후 굴절도는 평균 -13.8D로서 근시가 크게 악화된 반면, 글리코피롤레이트를 투여한 우안의 시험후 굴절도는 평균 -9.9D로서 근시의 진행이 훨씬 저지되어 있는 것을 알 수 있었다. 또한, 안축장의 변화도 우안은 평균 11.98㎜로서 좌안의 12.35㎜보다 0.37㎜의 차이를 나타내었다. 한편, 상기 시험결과에 대해 Paired T-test를 시행한 결과, One tailed P는 0.0110으로서 유의성 있는 것으로 나타났고, Two tailed P는 0.0055로서 매우 유의성 있는 것으로 나타났다.

따라서, 이러한 결과로보아 본원 발명에 따른 화학식 1의 글리코피롤레이트가 근시의 진행을 차단하여 근시를 예방하고 치료하는데 매우 유용한 약물임을 확인할 수 있다.

Claims

하기 화학식 1의 글리코피롤레이트를 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 근시예방 및 치료용 조성물:

화학식 1
제 1 항에 있어서, 안약액제 및 연고제 중에서 선택된 1종의 제형인 조성물.