KR20210010638A

KR20210010638A - 다이피리다몰을 이용하여 눈 장애를 치료하는데 사용하기 위한 조성물

Info

Publication number: KR20210010638A
Application number: KR1020217001495A
Authority: KR
Inventors: 모셰 로고스닛스키
Original assignee: 오.디. 오큘러 디스커버리, 리미티드
Priority date: 2013-03-12
Filing date: 2014-03-11
Publication date: 2021-01-27
Also published as: JP6820658B2; IL225179A; AU2014229371B2; EP2968328A1; EA201591653A1; BR112015022084A2; SG10201706937UA; MX2015012716A; EP2968328A4; AU2014229371A1; CN105188702A; CA2905594A1; MY182591A; KR20150126021A; SG11201507092QA; JP2016514123A; WO2014141079A1; CL2015002627A1; EA035966B1; CN105188702B

Abstract

본 발명은 눈 장애를 치료하는데 사용하기 위한 조성물, 즉, 유효량의 국소-투여되는 다이피리다몰을 포함하는 조성물을 개시한다. 바람직하게는, 국소-투여되는 다이피리다몰은 용액으로서 제형화된다. 바람직하게는, 국소-투여되는 다이피리다몰은 다이피리다몰 및 이의 약제학적으로-허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 제제이다. 바람직하게는, 유효량은 적어도 약 10^-5 몰농도의 농도에 대응한다. 바람직하게는, 유효량은 2일마다 적어도 1회의 치료 투여를 기준으로 한다.

Description

다이피리다몰을 이용하여 눈 장애를 치료하는데 사용하기 위한 조성물 {COMPOSITIONS FOR USE IN TREATING EYE DISORDERS USING DIPYRIDAMOLE}

본 발명은 다이피리다몰(dipyridamole)을 이용하여 눈 장애를 치료하는데 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.

당업계에 공지된 바와 같이, "건성안"(dry eye)으로서 지칭되는 의학적 병태는 눈의 불편함의 증상과 관련된 안검사이(interpalpebral) 안구 표면에 대한 손상을 야기하는 눈물 결핍 또는 과도한 눈물 증발에 기인하는 눈물막의 장애이다. 현재, 건성안은 다음의 두 가지 주요 부류를 포함한다: (i) 수성눈물생성부족 건성안(aqueous tear deficient dry eye: ADDE), 및 (ii) 눈물막증발증가 건성안(evaporative dry eye: EDE). ADDE는 눈물 기능장애에 기인하는 충분한 눈물 분비의 부족을 주로 지칭한다. ADDE는 두 가지 주요 하위부류를 가진다: (i) 쇼그렌 증후군 건성안(SSDE), 및 (ii) 비-SS 건성안(예컨대, 이식편대숙주질환(Graft-versus-Host Disease: GvHD)에서 또는 진성 당뇨병에서). EDE는 (i) 눈꺼풀 구조 또는 역학에 영향을 미치는 질환에 기인하여 내인성이거나, 또는 (ii) 안구표면 질환이 국소 약물 보존제, 콘택트렌즈 착용, 익상편 또는 비타민 A 결핍증과 같은 일부 외인성 노출에 기인하여 생기는 외인성일 수 있다.

용어 "각막궤양"은 보통 각막상피, 기질, 또는 둘 다가 용해되고, 콜라겐 용해성 효소의 활성화 및 분비과다에 의해 용해되고 고갈되는 의학적 병태를 지칭한다. 각막궤양, 박테리아 콜라게나제 및 기질 메탈로프로테아제(MMP)를 야기하는 콜라겐 용해성 효소는 궤양성 과정에 연루되는 것으로 알려져 있다.

기질성 콜라겐의 분해에 의해 야기되는 세포밖 환경에서의 변화는 궤양을 촉진한다. 이러한 병태는 각막 기질 세포의 활성화 및 각막 기질의 분해의 악순환을 생성한다. 박테리아가 항생제에 의해 사멸될 때, 박테리아 콜라게나제의 분해는 억제되며, 박테리아에 기인하는 직접적 각막 기질 분해는 억제된다. 그러나, 대부분의 항생제는 박테리아로부터 각막 기질 세포로 일단 전달된 생물학적 신호에 의해 야기되는 각막 기질 세포의 활성화를 억제할 수 없기 때문에, 궤양의 진행이 임상적으로 가끔씩 관찰된다.

각막의 반복적인 침식증 및 계속적인 각막 상피 결핍증을 비롯한 각막/결막 질환은 이러한 장애와 관련된다. 각막/결막 상피 장애의 수선 과정은 각막 상피세포의 이동에 의한 상피 결핍증의 범위 다음에 후속 세포 분할 및 분화를 수반하여 정상 각막 및 결막의 재구성을 야기한다. 각막 마비 및 선천적 각막 마비는 보통 신경영양 각막병증으로 번진다. 신경영양 각막병증은 삼차신경의 손상에 의해 유도되는 퇴행성 각막 질환이다. 각막 감각 신경분포의 손상 또는 상실은 각막 상피 결함, 궤양 및 천공을 초래한다.

익상편은 눈의 깨끗하고, 얇은 조직(결막)에서 시작하는 비암성 생장이다. 이 생장은 눈의 흰 부분(공막)을 뒤덮으며, 각막으로 연장된다. 이는 종종 약간 상승되고, 눈에 보이는 혈관을 함유한다. 한쪽 또는 양쪽 눈에서 문제가 생길 수 있다. 익상편은 염증이 생길 수 있고, 작열감, 자극 또는 눈 안에 이물질이 있는 것 같은 느낌을 야기한다. 생장이 각막 상으로 충분히 연장된다면, 시력이 영향받을 수 있다. 수술 이외에 익상편에 대한 치유적 치료는 현재 알려져 있지 않다.

검열반은 각막의 가장 자리에 가까운 노르스름하며, 공막 상에서 결막의 약간-상승된 두꺼운 부분이다. 검열반은 전형적으로 눈꺼풀 사이인 공막의 부분 상에서 생기며, 따라서 태양광에 노출된다. 일부 경우에, 검열반은 팽창되며, 염증이 생기는 검열반염으로 불리는 병태가 된다. 빈번하게는, 검열반은 익상편의 형성을 야기할 수 있다. 수술 이외에 현재 알려져 있는 검열반의 완치적 치료는 없다.

포도막염은 눈의 포도막 또는 안구혈관막으로 불리는 눈의 중간층의 염증이다. 포도막은 눈의 중간의, 색소가 있는 혈관구조로 이루어지며, 홍채, 모양체 및 맥락막을 포함한다. 서방 국가에서, 전포도막염(anterior uveitis)은 포도막염 사례의 50% 내지 90%를 차지하는 반면, 아시아 국가에서의 비율은 28% 내지 50%로 하락한다. 포도막염은 미국에서 실명 사례의 대략 10 내지 20%를 초래하는 것으로 추정된다. 원인은 일반적으로 감염성(박테리아 또는 바이러스 감염) 또는 자가면역이다. 유전적 인자는 이런 치료하기가 어려운 병태에 대한 소인으로서 작용한다.

선행 기술에서, 밀접하게 관련된 치환된 피리미도-피리미딘인 다이피리다몰 {2,6-비스(다이에탄올아미노)-4,8-다이피페리디노피리미도[5,4-d]피리미딘} 및 그들의 제조는 피셔(Fischer)에 의해 미국 특허 제3,031,450호(본 명세서에서 이후에 피셔의 450으로서 지칭함)에서 교시된다. 다이피리다몰은 1960년대 초에 관상혈관확장제로서 도입되었고, 아데노신 흡수의 저해에 기인하는 혈소판 응집 저해제 특성을 갖는 것으로 잘 알려져 있다. 후속적으로, 다이피리다몰은 토끼 모델에서 뇌의 동맥 순환의 연구에서 혈전 형성을 감소시키는 것으로 나타났다. 이들 조사는 항-트롬빈제로서의 그의 용도를 야기하였다. 다이피리다몰은 관상동맥 우회 및 판막 치환술뿐만 아니라 관상동맥 형성술 전의 치료에 대한 개방성을 유지하여 곧 뇌졸중 예방으로서 이러한 적용을 위한 선택 요법이 된다.

질바드(Gilbard) 등에 의한 유럽 특허 공개 제0234854B1호(본 명세서에서 이후에 질바드의 854로서 지칭됨)에서, 환식 cAMP는 눈물샘에서의 외포작용에 대한 2차 전령으로서 작용하며, 눈물 분비를 증가시키는 것으로 작용한다는 것이 시사되었다. cAMP는 포스포다이에스터라제에 의해 분해된다. 따라서 포스포다이에스터라제를 뒷받침하는 것은 증가된 세포내 cAMP 수준을 초래하고, 따라서 눈물 분비를 향상시킬 수 있는 것으로 생각된다. 다이피리다몰은 포스포다이에스터라제 저해제로서 작용하는 것으로 믿어지며, 이 메커니즘을 통해 그의 심혈관 이점 중 일부를 발휘하는 것으로 생각된다.

그러나, 렁(Leung)에 의한 국제특허출원 공개 WO 2007/140181호(본 명세서에서 이후에 렁의 81로서 지칭됨)의 19페이지에서, 대조군에 비해 다이피리다몰의 첨가 후에 cAMP에 대한 무시할 만한 효과가 있다는 것이 개시된다. 카페인과 다이피리다몰의 조합물만이 시험관내 cAMP를 감소시키는 목적으로 효과를 수득하는데, 이는 cAMP의 증가된 세포 수준을 나타내는 것으로 추정된다.

다이피리다몰을 이용하는 눈 장애를 치료하는데 사용하기 위한 조성물을 갖는 것이 바람직하다. 이러한 조성물 및 치료 적응증은, 특히 이러한 질병 관련하여 상기에 언급한 문제점을 극복할 것이다.

본 발명의 목적은 다이피리다몰을 이용하는 눈 장애를 치료하는데 사용하기 위한 조성물 및 치료 적응증을 제공하는 것이다.

명확한 관심대상에서, 용어 "눈 장애"는 구체적으로는 공막염, 이식편대숙주질환(GvHD), 각막염, 각막궤양, 각막 찰과상, 설맹, 티제슨 표층점상 각막병증, 각막 신혈관형성, 퍼치각막내피변성증, 원추각막, 건성각결막염(건성안), 홍채염, 각막 마비, 신경영양 각막병증, 충혈눈, 홍안병, 각막진균증, 안구건조증, 망막아세포종, 포도막염, 익상편, 각막병증 및 검열반 중 임의의 질병을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 본 명세서에서 사용하기 위한 것으로 정의된다.

더 나아가, 용어 "예시적"은 본 명세서에서 실시형태 및/또는 실행의 예를 지칭하기 위해 사용되며, 반드시 더 바람직한 사용 사례를 나타내는 것으로 의미되지 않는다. 유사하게, 용어 "바람직한"은 본 명세서에서 상정된 실시형태 및/또는 실행의 분류 외의 예를 지칭하며, 반드시 더 바람직한 사용 사례를 나타내는 것으로 의미되지 않는다. 따라서, 상기로부터 "예시적" 및 "바람직한"은 본 명세서에서 다수의 실시형태 및/또는 실행에 적용될 수 있다는 것이 이해된다.

다이피리다몰은 위장관으로부터 용이하게 흡수되고, 인간에서 경구 투여 후 1 내지 3시간에 최대 혈장 수준에 도달된다. 최대 혈장 수준은 용량 의존적이며, 25㎎ 투약 후에 약 0.5g/㎖로부터 75㎎ 투약 후에 1.6g/㎖까지의 범위에 있다. 혈액 수준은 가능하게는 섭식 및 위장관 연동운동에 따라서 상당히 가변적이다. 비어 있는 위에 대한 섭취는 더 높은 혈액 수준을 초래할 수 있다. 정맥내(IV) 투여 후에, 인간에서의 분포 반감기는 약 25분이며, 경구 투여 후에 약 3시간이다. 약물의 혈장 수준이 20 내지 50㎎의 IV 또는 경구 투여 후에 60시간 까지 동안 이어질 때, 혈장 수준은 5분(IV만), 53분 및 약 10 내지 12시간의 반감기로 3중 기하급수적으로(tri-exponentially) 감소된다. 분포 용적은 약 140ℓ이며, 주로 알파1-산 당단백질인 혈장 단백질에 대해 약 92 내지 99%가 결합된다. 다이피리다몰의 전형적인 매일의 경구 용량은 100 내지 400㎎의 범위에 있다.

다이피리다몰은 수 중에서 실질적으로 불용성이며(물 용해도는 8.17㎎/ℓ임(Meylan, WM ET AL. (1996))), 메탄올 중에서 매우 가용성이다. 이는 단일 점적을 통해 전달되는 수용액이 바람직한 안구 적용을 위한 적합한 방법을 발견하기 위한 시험감염을 생성한다. 본 발명의 실시형태는 다이피리다몰을 이용하는 눈 장애를 치료하는데 사용하기 위한 조성물 및 치료 적응증을 제공한다. 수용액의 pH를 ~6.6(6.5 내지 6.7)으로 조절함으로써, 다이피리다몰은 수용액 중에서 완전히 용해되는 것으로 결정되었다. 루액(tear fluid)의 자연적 pH는 7.4이지만; 그러나, 투여된 의약의 pH가 6.6 내지 7.8의 범위에서 머무른다면 사용자에게 불편함은 느껴지지 않을 것이다(Sampath Kumar et al., "Recent Challenges and Advances in Ophthalmic Drug Delivery System", The Pharma Innovation, Vol. 1, No. 4 (2012)).

메탄올, 클로로폼, 아세트산, DMSO, 또는 다이피리다몰이 용해되는 다른 담체 중에 다이피리다몰을 초음파 혼합 또는 용해시키는 단계, 다음에 물 또는 식염수 중에 첨가하는 단계, 및 이어서 담체의 모두 또는 일부를 제거하는 단계와 같은 수용해도를 달성하기 위한 다른 방법이 사용될 수 있다. 다른 방법은 물/식염수 중에서 혼합하기 전에 혼합물을 나노입자 크기로 분쇄하는 단계를 수반할 수 있다. 이하에 기재하는 더 묽은 예시적인 제형 C 및 D를 제조할 때, 더 적은 산성화가 필요하다는 것을 주목하여야 한다. 수용액이 안구 점적주입에 바람직하게 되는 경향이 있지만, 물 또는 크림 베이스 중에서 다이피리다몰을 제조하는 것은 수성 용해도 문제를 극복하기 위한 다른 방법이다.

본 발명의 양태에 따르면, 다이피리다몰은 생리 식염수 제형 중에서 국소로 적용될 때 눈의 의학적 병태를 치료하는데 효과적이 되는 것으로 발견되었다. 다이피리다몰의 국소 적용은, 예를 들어, 이식편대숙주질환(GvHD), 당뇨병, 알러지성 결막염, 콘택트렌즈-관련 건성안, 및 쇼그렌 증후군에 의해 야기되는 건성안을 치료하기 위한 작용일 수 있다.

본 발명의 예시적인 실시형태에서, 국소 다이피리다몰은, 예를 들어: 바이러스 감염, 박테리아 감염, 진균 감염, 착용 중인 콘택트렌즈로부터 초래되는 손상, 외상성 손상 및 기생충 감염으로부터 초래되는 각막궤양을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 게다가, 국소 다이피리다몰은 또한 익상편, 각막 마비 및 각막 신혈관형성의 치료를 위해 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명에 따르면, 눈 장애를 치료하는데 사용하기 위한 처음의 조성물을 제공하되, 상기 조성물은 (a) 유효량의 국소-투여되는 다이피리다몰을 포함한다. 바람직하게는, 국소-투여되는 다이피리다몰은 용액으로서 제형화된다. 바람직하게는, 국소-투여되는 다이피리다몰은 다이피리다몰 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 제제이다. 바람직하게는, 유효량은 적어도 약 10^-5 몰농도의 농도에 대응한다. 바람직하게는, 유효량은 2일마다 적어도 1회의 치료 투여를 기준으로 한다. 이들 및 추가 실시형태는 다음의 상세한 설명 및 실시예로부터 명확하게 될 것이다.

본 발명은 다이피리다몰을 이용하여 눈 장애를 치료하는데 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 이러한 조성물의 양태, 용도 및 이점은 수반하는 설명을 참고하여 더 잘 이해할 수 있다. 설명은 제한적 의미로 취해지지 않지만, 단지 본 발명의 일반적 원칙을 예시하는 목적을 위해 이루어지는데, 본 발명의 범주는 첨부하는 청구범위에 의해 가장 잘 한정되기 때문이다. 본 발명의 예시적인 실시형태는 다음의 예시적 제형으로 이하에 상술된다.

예시적 제형 A:

다이피리다몰 점안액을 다음과 같이 제조하였다. 1g의 시트르산을 100㎖ 식염수(멸균수 중의 0.9% w/v 염화나트륨) 중에서 혼합하여 pH 6.7을 얻었다. 8.5㎎의 다이피리다몰을 칭량하고 나서, 멸균을 위해 UVB에 의해 30분 동안 조사하고, 100㎖ 식염수 중에서 희석시켰다. 이어서, 이 용액을 멸균을 위해 0.22 마이크론 필터를 통해 여과시켜서 ㎖ 당 85mcg의 다이피리다몰을 함유하는 용액을 초래하였다. 드로퍼를 이용하여 1점적(대략 0.05㎖와 동일)을 눈에 적용하였다.

예시적 제형 B:

다이피리다몰 점안액을 다음과 같이 제조하였다. 1g의 시트르산을 100㎖ 식염수(멸균수 중의 0.9% w/v 염화나트륨) 중에서 혼합하여 pH 6.7을 얻었다. 4.25㎎의 다이피리다몰을 칭량하고 나서, 멸균을 위해 UVB에 의해 30분 동안 조사하고, 100㎖ 식염수 중에서 희석시켰다. 이어서, 이 용액을 멸균을 위해 0.22 마이크론 필터를 통해 여과시켜서 ㎖ 당 42.5mcg의 다이피리다몰을 함유하는 용액을 초래하였다. 드로퍼를 이용하여 1점적(대략 0.05㎖와 동일)을 눈에 적용하였다.

예시적인 제형 C:

다이피리다몰 점안액을 다음과 같이 제조하였다. 1g의 시트르산을 100㎖ 식염수(멸균수 중의 0.9% w/v 염화나트륨) 중에서 혼합하여 pH 6.7을 얻었다. 2.125㎎의 다이피리다몰을 칭량하고 나서, 멸균을 위해 UVB에 의해 30분 동안 조사하고, 100㎖ 식염수 중에서 희석시켰다. 이어서, 이 용액을 멸균을 위해 0.22 마이크론 필터를 통해 여과시켜서 ㎖ 당 21.25mcg의 다이피리다몰을 함유하는 용액을 초래하였다. 드로퍼를 이용하여 1점적(대략 0.05㎖와 동일)을 눈에 적용하였다.

예시적인 제형 D:

다이피리다몰 점안액을 다음과 같이 제조하였다. 1g의 시트르산을 100㎖ 식염수(멸균수 중의 0.9% w/v 염화나트륨) 중에서 혼합하여 pH 6.7을 얻었다. 1.0625㎎의 다이피리다몰을 칭량하고 나서, 멸균을 위해 UVB에 의해 30분 동안 조사하고, 100㎖ 식염수 중에서 희석시켰다. 이어서, 이 용액을 멸균을 위해 0.22 마이크론 필터를 통해 여과시켜서 ㎖ 당 10.625mcg의 다이피리다몰을 함유하는 용액을 초래하였다. 드로퍼를 이용하여 1점적(대략 0.05㎖와 동일)을 눈에 적용하였다.

결과:

GvHD-관련 건성안으로 고통받고 있는 5명의 인간 남성을 1일 2회 양안에 1점적의 제형 A로 처리하였다. 30분 내에 건성안 증상의 주관적 경감이 달성되었다. 환자는 1일 2회 후속적 적용을 필요로 하였다. 3일 사용 후에, 눈의 충혈(또는 홍안병)은 사라졌다.

당뇨병-관련 건성안으로 고통받는 2명의 인간 여성을 1일 2회 양안에 1점적의 제형 C로 처리하였다. 1시간 내에 건성안 증상의 경감이 달성되었다. 환자는 1일 2회 후속적 적용을 필요로 하였다. 5일 사용 후에, 눈의 충혈(또는 홍안병)은 사라졌다.

당뇨병-관련 건성안으로 고통받는 인간 여성을 2일마다 1회 양안에 1점적의 제형 B로 처리하였다. 20분 내에 건성안 증상의 경감이 달성되었다. 환자는 2일 1회 후속적 적용을 필요로 하였다. 10일 사용 후에, 눈의 충혈(또는 홍안병)은 사라졌다. 2일마다 1회 투여에 의한 유지를 계속하였다.

각막궤양을 지니는 바이러스 눈 감염으로 고통받는 인간 남성을 1일 2회 양안에 1점적의 제형 B로 처리하였다. 삼출작용은 8시간 내에 중단되었다. 환자는 1일 2회 후속적 적용을 필요로 하였다. 4일 사용 후에, 눈의 충혈(또는 홍안병)은 사라졌고, 눈은 5일 내에 완전히 치유되었다.

한쪽 눈에서 건성안 및 홍안병과 관련된 익상편으로 고통받는 인간 남성을 1일 2회 1점적의 제형 B로 처리하였다. 건성안 증상으로부터의 경감이 1일 내에 달성되었다. 환자는 1일 2회 후속적 적용을 필요로 하였다. 10일의 사용 후에, 눈의 충혈(또는 홍안병)은 사라졌다. 6주의 사용 후에, 익상편은 그의 크기가 거의 절반으로 수축되었고, 지속적 사용에 의해 크기가 계속해서 감소되었다.

한쪽 눈에서 건성안 및 염증과 관련된 익상편으로 고통받는 인간 여성을 1일 2회 1점적의 제형 C로 처리하였다. 건성안 증상으로부터의 경감이 2일 내에 달성되었다. 환자는 1일 2회 후속적 적용을 필요로 하였다. 8주의 사용 후에, 익상편은 그의 크기가 거의 절반으로 수축되었고, 지속적 사용에 의해 크기가 계속해서 감소되었다.

한쪽 눈에서 기질이 관여된 깊은 각막궤양으로 고통받는 인간 남성을 1일 3회 1점적의 제형 A로 처리하였다. 통증 및 자극으로부터의 경감이 24시간 내에 달성되었다. 환자는 1일 2회 후속적 적용을 필요로 하였다. 7일의 사용 후에, 각막은 완전히 재상피화되었다.

당뇨병-관련 각막 마비(신경영양 각막병증)으로 고통받는 3명의 여성을 매일 1점적의 제형 C로 처리하였다. 각막 마비 증상이 2 내지 3일 내에 개선되기 시작하였다. 환자는 1일 2회 후속적 적용을 필요로 하였다. 약 3주의 사용 후에, 환자는 증상의 완전한 경감을 보고하였다.

당뇨병-관련 신혈관형성으로 고통받는 1명의 남성을 1일 2회 1점적의 제형 A로 처리하였다. 4주의 사용 후에 시험하였을 때, 세극등 검사에 의해 비정상적 혈관은 더 이상 보이지 않았다.

각막 찰과상(즉, 각막궤양의 개시)을 지니는 바이러스 눈 감염으로 고통받는 2명의 인간 남성을 1일 2회 양안에 1점적의 제형 A로 처리하였다. 삼출작용은 5시간 내에 중단되었다. 환자는 1일 2회 후속적 적용을 필요로 하였다. 2 내지 3일의 사용 후에, 눈의 충혈(또는 홍안병)은 사라졌고, 눈은 5 내지 6일 내에 완전히 치유되었다.

한쪽 눈에서 각막궤양으로 고통받는 인간 여성을 1일 2회 1점적의 제형 A로 처리하였다. 통증 및 자극으로부터의 경감이 1일 내에 달성되었다. 환자는 1일 2회 후속적 적용을 필요로 하였다. 7일의 사용 후에, 궤양은 완전히 치유되었다.

당뇨병-관련 건성안으로 고통받는 4명의 인간 남성을 1일 2회 양안에 1점적의 제형 A로 처리하였다. 건성안 증상으로부터의 경감이 평균 30분 내에 달성되었다. 환자는 1일 2회 후속적 적용을 필요로 하였다. 평균 1주의 사용 후에, 눈의 충혈(또는 홍안병)은 완전히 사라졌다.

당뇨병-관련 각막 마비로 고통받는 2명의 여성을 매일 1점적의 제형 A로 처리하였다. 각막 마비 증상은 2일 내에 개선되기 시작하였다. 대략 1주의 사용 후에, 환자는 증상의 완전한 경감을 보고하였다.

당뇨병-관련 신혈관형성으로 고통받는 인간 남성을 1일 2회 1점적의 제형 C로 처리하였다. 환자는 1일 2회 후속적 적용을 필요로 하였다. 16일의 사용 후 시험하였을 때, 세극등 검사에 의해 비정상적 혈관은 더 이상 보이지 않았다.

GvHD-관련 건성안으로 고통받는 6명의 인간 환자를 1일 2회 양안에 1점적의 제형 C로 처리하였다. 건성안 증상으로부터의 경감이 1시간 내에 달성되었다. 환자는 1일 2회 후속적 적용을 필요로 하였다. 평균 1주의 사용 후에, 눈의 충혈(또는 홍안병)은 사라졌다.

양안 모두에서의 전포도막염으로 고통받는 인간 남성을 1일 3회 1점적의 제형 C로 처리하였다. 3일 내에 통증의 경감이 달성되었다. 7일 내에 시야 흐림이 해결되었다. 염증은 14일 이내에 완전히 해결된 것으로 나타났다. 환자는 1일 2회 후속적 적용을 계속하여 관해(remission)를 유지하였다.

양안 모두에서의 전포도막염으로 고통받는 인간 남성을 1일 3회 1점적의 제형 B로 처리하였다. 통증으로부터의 경감이 2일 이내에 달성되었다. 14일 내에 시야 흐림이 해결되었다. 염증은 18일 이내에 완전히 해결된 것으로 나타났다. 환자는 1일 2회 후속적 적용을 계속하여 관해를 유지하였다.

GvHD-관련 건성안으로 고통받는 3명의 인간 환자를 1일 2회 양안에 1점적의 제형 D로 처리하였다. 건성안 증상으로부터의 경감이 1시간 이내에 달성되었다. 환자는 1일 2회 후속적 적용을 필요로 하였다. 평균 1주의 사용 후에, 눈의 충혈(또는 홍안병)은 사라졌다.

추가적인 바람직한 실시형태 및 실험

다이피리다몰 점안액을 멸균수 중에 다이피리다몰을 용해시킴으로써 제조하였다. 필요하다면, pH를 조절하여 용해도를 달성하였다. 5mcg/㎖ 내지 200mcg/㎖의 범위에 있는 몇몇 농도를 제조하였다. 멸균 절차를 따랐다.

(8:1:1)의 비로 황색의 부드러운 파라핀, 액체 파라핀과 양모지의 베이스 중에서 다이피리다몰을 혼합함으로써 다이피리다몰 안연고를 제조하였다. 5mcg/㎖ 내지 200mcg/㎖의 범위에 있는 몇몇 농도를 제조하였다. 멸균 절차를 따랐다.

다이피리다몰 점안액(1일에 1 내지 3회 1점적[대략 0.05㎖]) 또는 다이피리다몰 안연고(대략 0.1 내지 0.3㎖[1일에 1 내지 2회]) 중 하나를 쇼그렌 관련 건성안, 비특이적 원추각막 또는 알러지성 결막염으로 고통받는 눈에 투여하였다. 사용한 농도를 용인된다면 점차 증가시켰다.

결과

쇼그렌 관련 건성안: 점적액/연고의 적용 시 약간 일시적인 얼얼한 감각을 경험하였다. 적용 1시간 내에 건성안 증상의 부분적 경감이 시작되었다. 약 7일의 계속적 사용 후에 경감은 완전하게 되었고, 일부 환자에서 매일의 투여 그리고 나머지 환자에서 기간(3 내지 4일마다) 투여를 계속한다.

비특이적 각막염: 점적액/연고의 적용 시 약간 일시적인 얼얼한 감각을 경험하였다. 적용 1 내지 2시간 내에 더 낮아진 통증 강도를 경험하였다. 점적액/연고의 3 내지 4주기(몇 시간 간격을 두고) 후에 통증 경감은 완료되었다. 2 내지 7일의 계속적인 적용 내에 각막염의 완전한 해결이 달성되었다.

원추각막: 3개월 동안 매일의 투여(1일 1 내지 2회)는 2명의 대상체에서 실린더(cylinder)를 숫자의 1/4 내지 1/2만큼 낮출 수 있는 난시에서의 개선을 야기하였다.

결막염(비특이적): 점적액/연고의 적용 시 약간 일시적인 얼얼한 감각을 경험하였다. 결막염 증상(가려움, 작열감 또는 과도한 눈물)의 부분적 경감이 적용 1시간 내에 시작되었다. 1일 1회 내지 2회로 적용을 계속하였다. 사용의 2 내지 4일 후에 삼출을 포함하는 모든 증상이 경감되었다.

본 발명은 제한된 수의 실시형태에 대해 기재되었지만, 본 발명의 다수의 변화, 변형 및 다른 적용이 이루어질 수 있다는 것이 인식될 것이다.

본 설명에서, 예컨대 단락 [0002], [0003], [0004], [0005], [0006], [0007], [0008], [0014], [0019], [0020], [0027], [0028], [0029], [0030], [0031], [0032], [0033], [0034], [0035], [0036], [0038], [0039], [0040], [0041], [0042], [0043], [0044], [0047], [0048], [0049], [0050] 및 [0051]에서 열거한 모든 눈 장애는 눈의 전안부(anterior segment)(결막을 포함) 및/또는 눈물기관에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다.

산업상 이용가능성

다이피리다몰을 이용하는 조성물을 눈 장애의 치료, 이러한 질병과 관련된 문제를 극복하는 혁신에 적용한다.

Claims

눈물기관(lacrimal system) 또는 전안부(anterior segment) 눈 장애(eye disorder)를 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물로서,
상기 조성물은 유효량의 국소 투여되는 다이피리다몰(dipyridamole) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 5 mcg/㎖ 내지 200 mcg/㎖의 농도로 포함하며, 상기 눈물기관 또는 전안부 눈 장애는 이식편대숙주질환(GvHD), 각막염, 각막궤양, 각막 찰과상, 각막 신혈관형성, 원추각막, 건성각결막염, 건성안, 각막 마비, 신경영양 각막병증, 충혈눈, 홍안병, 익상편, 각막병증 또는 검열반이고,
상기 조성물은 대상체의 눈에 일일 최대 240㎍까지 다이피리다몰의 국소 투여를 위해 사용되는 것인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 용액인, 약제학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 용액은 수용액인, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 2일마다 적어도 1회 국소 투여되는, 약제학적 조성물.
눈물기관 또는 전안부 눈 장애를 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물로서,
상기 조성물은 유효량의 국소 투여되는 다이피리다몰 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, 상기 눈물기관 또는 전안부 눈 장애는 이식편대숙주질환(GvHD), 각막염, 각막궤양, 각막 찰과상, 각막 신혈관형성, 원추각막, 건성각결막염, 건성안, 각막 마비, 신경영양 각막병증, 충혈눈, 홍안병, 익상편, 각막병증 또는 검열반이고,
상기 조성물은 대상체의 눈에 일일 최대 240㎍까지 다이피리다몰의 국소 투여를 위해 사용되는 것인, 약제학적 조성물.