KR101447601B1

KR101447601B1 - 점안약의 형태로 각막 질환 치료용 의약품을 제조하기 위한 ｌ-카르니틴의 용도

Info

Publication number: KR101447601B1
Application number: KR1020097010677A
Authority: KR
Inventors: 알레아르도 코베르츠; 니콜라 페스코솔리도
Original assignee: 시그마타우 인두스트리에 파르마슈티케 리우니테 에스.피.에이.
Priority date: 2006-12-11
Filing date: 2007-11-21
Publication date: 2014-10-07
Also published as: SG176481A1; AU2007332680B2; CA2667069C; EA017752B1; CN101534812A; KR20090087453A; EP2091529A1; JP2010512363A; AU2007332680A1; US8158679B2; EA200970562A1; JP5384362B2; MX2009005503A; US20100068300A1; HK1135019A1; BRPI0720089A2; CN101534812B; WO2008071524A1; CA2667069A1

Abstract

각막 부종의 치료를 위한, 점안약 형태의 안과용 생리적 보조제 또는 의약품의 제조를 위한 L-카르니틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.

습윤제, 항산화제, 무기 원소, 유기 원소, 부형제, 희석제, L-카르니틴

Description

점안약의 형태로 각막 질환 치료용 의약품을 제조하기 위한 Ｌ-카르니틴의 용도{USE OF L-CARNITINE FOR THE PREPARATION OF A MEDICAMENT IN THE FORM OF EYE-DROPS FOR TREATING CORNEAL DISEASES}

본 발명은 점안약의 형태로, 각막 질환의 치료에 유용한, 생리적 보조제 또는 의약품에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 히알루론산 나트륨과 같은 습윤제; 비타민 E와 같은 항산화제; 아연, 마그네슘, 나트륨, 칼륨 및 타우린과 같은 무기 및 유기 원소와 함께, 활성 성분으로서 L-카르니틴, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 각막 부종의 치료를 위한 생리적 보조제 또는 의약품의 제조에 유용한, 점안약의 형태로, 안과적 용도를 위한 생리적 보조제 또는 의약품에 관한 것이다.

각막은 안구의 전면을 감싸고 있는 투명하고, 반구형-모양의 창이다. 각막은 안구의 초점 능력의 2/3을 제공하는, 강력한 굴절 표면이다. 시계 위의 유리 덮개 (crystal)와 같이, 각막은 우리에게 바라보기 위한 투명한 창을 제공한다.

각막은 매우 민감한데, 신체의 어디에도 각막보다 신경 종말 (nerve endings)이 많은 곳은 없다.

성인 각막은 겨우 약 1/2 밀리미터 두께이고 3개의 주된 영역, 또는 층으로 배열된다:

- 상피: 먼지 또는 물과 같은 이물질의 안구, 및 각막의 다른 층 내로의 통과를 일차적으로 차단하는 기능을 하고, 눈물에 포함되는 산소 및 다른 필요한 세포 영양분을 흡수하는 평활면을 제공한다. 약 다섯 개의 세포 깊이인, 이 층은 문지르거나 긁혔을 때 각막을 고통에 매우 민감하게 만드는 수천 개의 미세한 신경 종말들로 채워져 있다.

- 기질: 상피 뒤에 위치하고 있는 기질은 각막의 약 90%를 차지한다. 기질은 일차적으로 물 및 각막에 강도, 탄력성, 및 형태를 제공하는 층을 이룬 단백질 섬유; 및 이의 영양이 되는 세포로 구성된다. 상기 단백질 섬유의 독특한 형태, 배열, 및 공간적 배치는 각막의 광-전도성 (light-conducting) 투명도를 형성하는데 필수적이다.

- 내피: 이 단일 세포층은 기질과 눈방수 (aqueous humor) 사이에 위치한다. 기질은 물을 흡수하는 경향이 있기 때문에, 내피의 1차적인 임무는 기질의 과도한 물을 퍼내는 것이다. 이러한 펌핑 (pumping) 작용이 없다면, 기질은 물로 팽창되어, 희미해질 것이고, 궁극적으로는 불투명해질 것이다.

각막의 부종, 또는 팽창은 각막이 스스로 투명하게 유지할 수 없거나 그 내부에 유액이 축적되기 시작할 때 야기된다. 각막의 안쪽 내부가 각막을 투명하게 유지하는 것을 담당하는데, 만약 이 층이 손상을 입게 되면 각막 부종의 증상이 발 생할 수 있다.

각막 부종의 원인으로는: (a) 푹스 내피이영양증 (Fuchs' endothelial dystrophy)과 같은 각막 내층의 장애; 백내장 수술과 같은 안구 수술; 안구 외상; 매우 높은 안압을 갖는 급성 녹내장; 또는 (b) 예를 들면, 헤르페스 바이러스 (Herpes virus) 또는 나병균 (mycobacterium leprae)으로 인한 감염; 외상성 병소, 외과적 병소, 종양, 동맥류, 또는 유전적 요인으로 인한 뇌신경 V의 병소; 당뇨병 또는 비타민 A 결핍으로 인한, 대사성; 안구 및 레이저 외과학 (chirurgy), 콘텍트 렌즈, 방사선 요법으로 인한, 의인성 (iatrogenic); 국소 마취제의 남용, 저장성 점안약의 만성적인 사용, 비스테로이드성 항염증 약물, 염화벤잘코늄과 같은 점안약 보존제로 인한 독성; 연기, 산, 알칼리, 광선 각막염과 같은 화학적 또는 물리적 인자에의 노출; 눈꺼풀염 (blepharitis), 천 각막결막염 (springs keratoconjunctivitis), 자이언트오파필러(giantopapillar) 각막결막염, 아토피성 각막결막염으로 인한 만성 염증; 갑상샘 눈병증 (thyroideal ophthalmopathy), 안검내반증 (Entopion) 및 안검외반증 (Ectropion), 마비성 토안증 (paretic lagophthalmos)과 같은 눈꺼풀 부분의 변경에 의해 야기되는 신경영양 각막병증 (neutrophic keratopathy)을 포함한다.

각막 부종의 치료는 그의 원인에 따라 달라진다. 경증 부종은 저장성 점안약 및 연고로 치료될 수 있다. 이는 각막의 유액을 눈물로 배출되게 하여 각막을 투명하게 해준다. 보다 심각한 부종, 특히 물집 (수포)이 형성된 부종은 이를 교정하기 위하여 각막 이식이 요구될 수 있다.

하이드로겔 콘텍트 렌즈 착용 동안에 각막 부종의 발생은 상세하게 보고되어 있지만, 렌즈-유도성 팽창의 크기는 저산소증에 대한 반응과 관련하여 완벽하게 설명될 수 없다.

히알루론산 나트륨은 특히 눈마름 건조증 또는 쇼그렌 증후근을 갖는 환자에게서, 각막 상피세포를 보호하기 위해 사용되는 매우 잘 알려진 화합물이다. 히알루론산 나트륨의 작용은, 눈물 생성이 감소된 상태에서 그의 점성탄력성의 결과로서 상피세포에 발휘되는 기계적 유형의 보호 역할에 의해서 뿐만 아니라, 이들의 이동을 자극함으로써 각막 상피세포에 대한 특이적인 생물학적 기능의 긍정적인 효과에 기인한다 (Exp. Eye Res., 1991; 53:753-758).

타우린 (또는 2-아미노에탄설폰산)은 특징적인 카르복실기 (COOH)가 아닌 SO3H기를 포함하고 있다고 하더라도 아미노산으로 간주된다. 타우린은 동물계 (realm)에만 존재하는 반면, 식물성 식품은 이 아미노산을 포함하지 않는다.

비타민 E는 세포막의 주된 항산화제로, 체내에서 α-토코페롤, β- 토코페롤, γ-토코페롤 및 δ-토코페롤로 구성되는 4가지 형태로 발견된다. 이들 중 α 형태가 망막 및 혈장 내에서 가장 빈번하게 발견되고 가장 우수한 항산화제 및 유리 라디칼 소거 활성을 갖는 것이다.

무기 원소의 사용은 의학 분야에 잘 알려져 있고, 수많은 무기 원소들이 눈물 막 (tear film)의 안정성에 필수적이다 (Pescosolido 2000).

안과학 분야에서 L-카르니틴의 이전 용도는 이미 알려져 있다.

문헌 [Eur. J. Ophthalmol. 2003 Jan-Feb; 13(l): 80-5]에는, 허혈-재관류에 수반되는 망막 손상을 예방하는데 유용하다고 보고되어 있다.

문헌 [J. Ocul. Pharmacol. 1994 Winter; 10(4): 643-51]에는, 유리 카르니틴 및 산 용해성 아실카르니틴이 토끼 눈의 다양한 조직 내에 존재하며, 근육성 세포들이 존재하고, 에스테르화 후에, 중요한 에너지 저장을 나타낼 수 있는 눈의 그러한 조직 내에서 중요한 역할을 담당한다고 보고되어 있다.

문헌 [Res 1992; 18(8): 355-365]에는 심장학 분야에서 L-카르니틴의 용도가 기술되어 있다.

상기에 언급된 특허 또는 문헌들 중의 어느 것도 각막 부종의 치료를 위한 L-카르니틴의 용도를 기술하거나 제안하고 있지 않다.

의학 분야에서 상기에 언급된 각막 질환의 치료에 유용한 치료제 또는 생리적 보조제의 이용가능성에 대한 요구가 여전히 강력하게 인식되고 있다.

히알루론산 나트륨과 같은 습윤제; 비타민 E와 같은 항산화제; 아연, 마그네슘, 나트륨, 칼륨 및 타우린과 같은 무기 및 유기 원소; 및 선택적으로 하나 이상의 안과적으로 허용가능한 부형제 및/또는 희석제와 함께, 활성 성분으로 L-카르니틴, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 점안약의 형태로, 안과용 생리적 보조제 또는 의약품이 각막 부종의 치료를 위한 의약품 또는 생리적 보조제를 제조하는데 유용함이 본 발명에서 발견되었다.

L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염이 의미하는 바는 독성 또는 부작용을 유발하지 않는 산을 갖는 후자의 임의의 염이다.

이러한 산은 약학자 및 약학 분야의 전문가에게 잘 알려져 있다. 이러한 염의 비-제한적 예시는: 염화물, 브롬화물, 오로트산염, 아스파르트산염, 산성 아스파르트산염, 산성 시트르산염, 마그네슘 시트르산염, 인산염, 산성 인산염, 푸마르산염 및 산성 푸마르산염, 마그네슘 푸마르산염, 젖산염, 말레인산염 및 산성 말레인산염, 옥살산염, 산성 옥살산염, 파모에이트 (pamoate), 산성 파모에이트, 황산염, 산성 황산염, 글루코스 인산염, 타르타르산염 및 산성 타르타르산염, 글리세로인산염, 뮤케이트 (mucate), 마그네슘 타르타르산염, 2-아미노-에탄설폰산염, 마그네슘 2-아미노-에탄설폰산염, 메탄설폰산염, 콜린 타르트레이트 (choline tartrate), 트라이클로로아세트산염, 및 트라이플루오로아세트산염이다.

L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염이 의미하는 바는 또한 FDA에 의해 허가되고, 본 명세서에 참고문헌으로 도입되는, 문헌 (Int. J. of Pharm. 33 (1986), 201-217)에 열거된 염이다.

본 발명의 다른 목적은 활성 성분으로 하기를 포함하는, 점안약 형태의, 안과용 생리적 보조제 또는 의약품이다:

- 5-15% 용량의 L-카르니틴으로, 바람직한 용량은 10%임;

- 0.05-4% 용량의 타우린으로, 바람직한 용량은 2%암;

- 0.05-1.5% 용량의 히알루론산 나트륨으로, 바람직한 용량은 0.2%임;

- 0.05-1.0% 용량의 비타민 E로, 바람직한 용량은 0.2%임;

- 0.01-0.1 mg/L 용량의 마그네슘으로, 바람직한 용량은 0.051 mg/L임;

- 0.5-1.5 mg/mL 용량의 아연으로, 바람직한 용량은 1.02 mg/mL임;

- 5-5000 mg/L 용량의 나트륨으로, 바람직한 용량은 30 mg/L임;

- 1-1000 mg/L 용량의 칼륨으로, 바람직한 용량은 9 mg/L임.

본 발명의 다른 목적은 하기 원인에 의해 야기되는 각막 부종의 예방 또는 치료를 위한 생리적 보조제 또는 의약품의 제조를 위한, 본 발명의 점안약의 용도이다: (a) 푹스 내피이영양증 (Fuchs' endothelial dystrophy)과 같은 각막 내층의 장애; 백내장 수술과 같은 안구 수술; 안구 외상; 매우 높은 안압을 갖는 급성 녹내장; 또는 (b) 예를 들면, 헤르페스 바이러스 (Herpes virus) 또는 나병균 (mycobacterium leprae)으로 인한 감염; 외상성 병소, 외과적 병소, 종양, 동맥류, 또는 유전적 요인으로 인한 뇌신경 V의 병소; 당뇨병 또는 비타민 A 결핍으로 인한, 대사성; 안구 및 레이저 외과학 (chirurgy), 콘텍트 렌즈, 방사선 요법으로 인한, 의인성 (iatrogenic); 국소 마취제의 남용, 저장성 점안약의 만성적인 사용, 비스테로이드성 항염증 약물, 염화벤잘코늄과 같은 점안약 보존제로 인한 독성; 연기, 산, 알칼리, 광선 각막염과 같은 화학적 또는 물리적 인자에의 노출; 눈꺼풀염 (blepharitis), 천 각막결막염 (springs keratoconjunctivitis), 자이언트오파필러(giantopapillar) 각막결막염, 아토피성 각막결막염으로 인한 만성 염증; 갑상샘 눈병증 (thyroideal ophthalmopathy), 안검내반증 (Entopion) 및 안검외반증 (Ectropion), 마비성 토안증 (paretic lagophthalmos)과 같은 눈꺼풀 부분의 변경에 의해 야기되는 신경영양 각막병증 (neutrophic keratopathy).

본 발명에 따른 점안약은 추가적으로 비타민 C, 비타민 A, 지치유 (Borage oil)와 같은 항산화제; 상피화 (epithelialising) 및 항-혈관형성 제제; 습윤제; 무기 원소; 세포성 삼투질농도 (osmolarity)의 조절제; 항생제; 항바이러스제; 항진균제; 및/또는 아세틸, 프로피오닐, 발레릴, 아이소발레릴, 부티릴 및 아이소부티릴 L-카르니틴, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 알카노일 L-카르니틴을 포함할 수 있다

[발명의 실시를 위한 형태]

하기 실시예는 본 발명을 설명한다.

실시예 1

15명의 각막 부종 환자들 (방울각막병변 원인)을 본 발명의 점안약으로 한 달간 치료하였다.

본 발명의 점안약의 투여 전과 후에, 환자들을 하기 검사를 이용하여 (매주) 관찰하였다:

- 전자 각막두께측정 (Electronic pachymetry)

- 공초점 현미경

- 대비 감도 (Contrast sensitivity)

각막두께측정을 이용하여 각막의 중앙 및 중심주위 두께를 마이크론으로 측정하였다. 다섯 개의 각막 층을 공초점 현미경으로 검사하여 상피세포의 수, 이들의 변이세포발생율 (polymegathism) 및 다형성을 평가하였다. 기질세포 및 상피세포가 또한 동일한 과정을 이용하여 검사되었다. 마지막으로, 기능적 검사로서, 대비 감도 곡선이 0.5 내지 12 도 (degree) 당 서로 다른 주기에서 작성되었다.

결과

각막두께측정을 이용하여, 본 발명의 점안약의 투여 전과 후에 얻어진 값들의 분석은 중앙 및 중심주위 영역 내에서 모두 각막의 두께가 약 25% 감소함을 나타내었고, 이는 투여 후 약 4-6시간 동안 지속되었다. 공초점 현미경을 이용하여 수행된 평가는 부종이 현저히 감소되었다는 명백한 신호인, 기질 세포 가장자리의 보다 나은 선명도를 나타내었다. 유사하게 이러한 감소는 또한 상피세포에서도 명백하였다.

기능적 검사는 생리적 값을 복구하는 상기 감도 곡선의 값들에서의 현저한 증가를 발견하는, 형태적 결과를 확인하였다.

이러한 치료적 효과는 하기의 주기적인 의학적 및 기계적 검사 동안에 확인되었다/유지되었다.

L-카르니틴은 미국 특허 제4,254,053호에 기술된 공지된 화합물이다.

본 발명에 따른 생리적 보조제 또는 의약품은 의학 처방전을 가지고 또는 처방전 없이 구입될 수 있다. 본 발명에 따른 생리적 보조제 또는 의약품은 의학 분야의 조작자에게 친숙하고 임상 실습에서 이미 사용되고 있는 활성 성분들로 구성되어 있으며, 이들의 약학독성학적 프로파일은 공지되어 있다.

따라서 이들은 현재 오랫동안 시판되고 있고 인간 또는 동물 투여에 적합한 등급의 제품이므로, 이들의 조달은 매우 용이하다.

본 발명에 따른 조성물의 비-제한적인 실시예가 하기에 보고된다.

점안약 (약 1200 mOsm/L)

L-카르니틴 10%

타우린 2%

히알루론산 나트륨 0.2%

비타민 E 0.2%

아연 1.02 mg/L

마그네슘 0.051 mg/L

나트륨 30 mg/L

칼륨 9 mg/L

메르티올레이트 (mertiolate) 나트륨 0.02 mg/mL

탈이온수

부피 5 mL/바이알

Claims

히알루론산 나트륨; 비타민 E; 마그네슘, 나트륨, 칼륨 및 타우린, 및 활성 성분으로 L-카르니틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 각막 부종의 예방 또는 치료용 점안약.
제1항에 있어서, 상기 L-카르니틴의 약학적으로 허용가능한 염이 염화물, 브롬화물, 오로트산염, 아스파르트산염, 산성 아스파르트산염, 산성 시트르산염, 마그네슘 시트르산염, 인산염, 산성 인산염, 푸마르산염 및 산성 푸마르산염, 마그네슘 푸마르산염, 젖산염, 말레인산염 및 산성 말레인산염, 옥살산염, 산성 옥살산염, 파모에이트 (pamoate), 산성 파모에이트, 황산염, 산성 황산염, 글루코스 인산염, 타르타르산염 및 산성 타르타르산염, 글리세로인산염, 뮤케이트 (mucate), 마그네슘 타르타르산염, 2-아미노-에탄설폰산염, 마그네슘 2-아미노-에탄설폰산염, 메탄설폰산염, 콜린 타르트레이트 (choline tartrate), 트라이클로로아세트산염, 및 트라이플루오로아세트산염로 구성된 군으로부터 선택되는 점안약.
제1항에 있어서, 하기 조성을 포함하는 점안약:

L-카르니틴 10%

타우린 2%

히알루론산 나트륨 0.2%

비타민 E 0.2%

아연 1.02 mg/L

마그네슘 0.051 mg/L

나트륨 30 mg/L

칼륨 9 mg/L.
제1항에 있어서, 비타민 C, 비타민 A 또는 지치유(Borage oil); 상피화 (epithelialising) 및 항-혈관형성 제제; 습윤제; 무기 원소; 세포성 삼투질농도 (osmolarity)의 조절제; 항생제; 항바이러스제; 또는 항진균제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 점안약.
제1항에 있어서, 아세틸 L-카르니틴, 프로피오닐 L-카르니틴, 발레릴 L-카르니틴, 아이소발레릴 L-카르니틴, 부티릴 L-카르니틴, 아이소부티릴 L-카르니틴, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 점안약.
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