TWI404526B - Ｌ-肉毒鹼或烷醯基ｌ-肉毒鹼供製造滴劑形式之眼用生理補充劑或藥劑上之用途 - Google Patents

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Description

L-肉毒鹼或烷醯基L-肉毒鹼供製造滴劑形式之眼用生理補充劑或藥劑上之用途
本發明係關於L－肉毒鹼及/或一或多種烷醯基L－肉毒鹼供製造用於治療眼角膜疾病的滴劑形式之眼用生理補充劑或藥劑之用途。
眼角膜係覆蓋於眼睛前的透明，圓拱形視窗。其係一種強力折射性表面，提供2/3的眼睛聚焦能力。如手錶上的晶體一般，其提供我們清晰的視窗看清事物。
眼角膜係極端地敏感者－在眼角膜中有比身體的其他地方更多的神經末梢。
成人的眼角膜只有約1/2毫米厚度且排列於三個主要區，或層中：－上皮：其功能主要為阻止外來物質如灰塵或水通過進入眼睛，和眼角膜的其他層中，且提供一光滑表面以吸收包含在淚液中的氧和其他需要的細胞養分。此層，約有五個細胞深度，充滿數千微小的神經末梢，使得眼角膜在磨擦或括傷時對疼痛極端地敏感。
－基質：位於上皮的後面，此基質構成約90%的眼角膜。其主要包括提供眼角膜的強度、彈性、和形式之水和層化的蛋白質纖維；及滋養其的細胞。蛋白質纖維的獨特形狀、排列、和間隔係產生眼角膜的光傳導透明性所必需者。
－內皮細胞：此細胞單層係位於基質和水樣液之間。因為基質傾向於吸收水，所以此內皮的主要任務為從基質抽吸過量的水。沒有此種抽吸動作時，基質會被水膨脹，變成混濁，且最後成為不透明。
許多病症可能損害此纖弱的結構。
眼角膜上皮結構損傷的主要肇因為乾眼徵候群；因為，例如，施用隱形眼鏡所致眼角膜磨損和受傷；和屈光雷射手術。
眼角膜的其他症狀與眼角膜表面的正常透明度受損有關聯，例如，由於角膜炎後遺症的傷害，特別是細菌、病毒或真菌性角膜炎；由創傷和屈光雷射手術所致傷害；以及退化性或遺傳性疾病諸如慢性及急性的圓錐形角膜(keratocono)。
液膜，其覆蓋眼角膜上皮且為眼睛表面體內平衡所必需者，可執行重要的光學功能，作為在眼瞼和眼球之間的潤滑劑以及作為氧的溶媒，保障眼角膜上皮細胞的新陳代謝；其亦執行沖洗功能，確保外來藥劑的移除。
重要的係其作為調節眼角膜和結膜上皮細胞的活化，增殖和分化的生長因子、神經肽、和神經調制劑等的載體之功能。其亦運送免疫球蛋白(IgA、IgAs、IgG、IgE、IgM)，補體因子(C3、C4、C5)，金屬蛋白酶(MMP－2、4、9)，酵素(溶菌酶、乳鐵蛋白)和免疫系統細胞(淋巴細胞(lymphocyte))等如此執行針對感染的基礎防禦功能。
乾眼徵候群的特徵在於多因素來源的淚液膜之量上的受損(淚液過少(hypolacrimation))及/或質上的受損(流淚障礙(dyslacrimation))，彼等可能會或不會引起對眼睛表面的臨床上明顯傷害。乾眼徵候群的普遍率範圍自成人族群中的10－40%且和年齡有高度明顯的相關性。
在美國輕微至中等乾眼徵候群的普遍率高達約一仟萬人以上(Am.J.ophthalmol：,1997；124：723－728；Arch Ophthalmol.,2000；118：1264－1268)。
有多個針對瞭解此疾病中活化的機制之研究顯示受到乾眼徵候群影響的對象之淚液會呈現：增加的蒸發率；增加的表面張力；降低的維生素A濃度；增加的克分子滲透壓濃度；減低的多種蛋白質之濃度(溶菌酶、乳鐵蛋白)；不足的黏液產生或黏液產生上在質上的改變，因導致黏液層重建的不足；多種生長因子的減少(EGF、TGF－α、aFGF－bFGF、LG－F、HGF)(Contactologia,1982；4：34－37)；無機元素濃度的改變；雄激素減少；及T淋巴細胞活性失調(Cornea,2005；24：1－7)。於此疾病中活化的機制之中，必須提及隱形眼鏡之使用。
經認為最密切關聯於此種病理學狀況的臨床跡象為縮減的破裂時間(BUT試驗)和Schirmer試驗結果(Pescosolido N.：Le alterazioni del film lacrimale.In Stendler P.：“il sistema lacrimale”,Fabiano editore,Canelli(AT),2000；pag.237－330；在下文中稱此參考資料為Pescosolido 2000)。
此BUT試驗係針對淚液膜的黏液含量進行，且於乾眼中，只產生低於5秒的值。Schirmer試驗，在另一方面，則針對淚液膜的水含量進行，且於乾眼中，產生在5分鐘內低於5毫米之值。
病患呈現出下列症狀：異質體感覺、灼熱、難以眨眼、睜開眼瞼的嘈音(bruit)、癢、眼睛疲倦、畏光、視像模糊、和在內眥贅皮(canthi)的黏液外滲。
該徵候群的治療係以下列的使用為基準：淚液代用品，其作用為將眼角膜正常保濕，但對此疾病的基本肇因不施發任何作用和僅賦予非常短持續效力；插入(加入)於淚小管中；免疫調節劑諸如局部環孢靈素(cyclosporin)；局部類固醇；抗炎劑(rumexilone和氯替潑諾(loteprednol))；自體血清(細胞激素抑制劑)；局部或系統性雄激素；黏液(HETE類二十烷酸)和水性(P2Y2拮抗劑)分泌性(secretogenic)物質；水蛋白(acquaporins)和藥劑如抗生素和清潔劑以治療常附隨的病症，瞼緣炎(Cornea,2005；24：1－7)。
也可以使用碘離子電滲療法，係由於作為還原劑和電子供體的清除劑活性之故(Adv.Clin.Path,2000；4：11－17；Br.J.Ophthalmol.,2005；89：40－44)。
即使此等後述治療，儘管可施發可視為更關聯於治療疾病肇因的作用，但仍然無法產生預期的結果。
眼角膜表面的正常透明度可能由於招致會損害各組成成分的纖弱組織之多種疾病，退化性或先天者，的後果而受損。最常牽連到的所致疾病狀況為後－角膜炎傷害，特別是泡疹性角膜炎之後者，及創傷後果和雷射屈光手術中發生的傷害。最不常見的共同特性為眼角膜不透明(角膜白斑(leucomas))的形成而於官能上危及視力。涉及在感染，腐蝕性傷害、受傷和屈光部份切除手術後發生於眼角膜組織中的傷口癒合中之此等事件都對完全恢復程序(restitution ad integrum process)的最終形態學和屈光成效具有明顯的影響。
緊接在受傷和雷射部份切除之後發生的急性上皮和基質性眼角膜病變可能涉及在其後的眼角膜組織修復事件中，且於後述者之中，角朊細胞凋亡可能扮演主要的角色(Cornea,2000；19：S7－12)，此事件負責眼角膜修復程序，因為角朊細胞凋亡為增殖性刺激之主要動力。在初始無細胞基質下的基質角朊細胞因而代表媒介上皮下的表面基質之後續痊癒所需細胞來源。隨著細胞再群化的結果，經活化的角朊細胞會進行肌成纖維細胞轉變(Invest.Ophthamol.Vis.Sci.,1998；39：487－501)，如此經證明可促成膠原蛋白纖維與涉及在完全恢復程序中的基本物質之產生。
新近的疤痕係非常類似於胎兒組織，其富含胎兒和第III型膠原蛋白，及厚的纖維絲，寬的纖維間空間和親水性基質。此可解釋其特徵不透明性。其亦含有纖維蛋白原、纖維黏連蛋白、層黏連蛋白(laminin)和弱硫化的硫酸角質素。硫酸角質素/硫酸軟骨素在疤痕基質中係經還原者。
肌成纖維細胞會在數週至數月內消失。漸漸地疤痕會變化且變成較低的不透明性者。與正常的組織相比，基質疤痕組織的抗性在三週後為20%，在1年後為60%，且在3－4年為70%。眼角膜的神經再生很慢。細胞激素於此等事件中扮演重要角色。由眼角膜上皮產生的IL－1a會刺激透過角朊細胞和肌成纖維細胞的金屬蛋白酶和膠原蛋白酶合成。TGF－β會減低膠原蛋白酶的產生且涉及模糊的形成。IL－6會減低金屬蛋白酶的合成因此增加膠原蛋白合成。
不過，此程序係非自我控制，且在許多情況中係不正常者，過度的痊癒發生後接著為膠原蛋白型III的更大量產生、jaluronic酸的增加、及層板狀瓦解增加(Arch,Ophthalmology,1990；108：665－675；Exp.Eye Res.,2004；78：553－560；Ophthalmology,2000；107：1235－1245)或累積的角朊細胞和肌成纖維細胞，如共焦顯微術所顯示者(Progr,Retin.Eye Res.,1999；18：311－356；J.Cataract Refract.Surg.,2000；26：432－447；Exp.Eye Res.,2004；78：553－560)。
此等異常性係關係於雷射屈光角膜切削術(PRK)後基質再生的最擔心的併發症之病因中，即模糊，其結果為損傷到機能成效。模糊係根據Heitzmann以減低的眼角膜透明度所致視力損傷為基準而分類成5種程度(Ophthalmology,1998；35：1411－1421)；或根據Fantes標標度(Arch.Ophthalmol.,1990；108：665－675)分類而區別6種模糊程度(0；0.5；1＋；2＋；3＋；和4＋)。儘管因激生分子雷射領域中技術進展的結果，於近年內，模糊的發生率已有實質地減低，不過其即使在今日仍為相當常見的併發症，且於罕見個案中，顯得難以逆反，即使在數個月的皮質酮(cortisone)治療後也一樣(0.5%的眼睛有不超過屈光度數6的近視且3－17%的眼睛有超過屈光度數10的近視)(Ophthalmol.Clin.North,Am.,2001,14：359－376)。如果發生持續的模糊(超過15－18個月)，且對醫學皮質醇治療沒有回應[一種可能發生於晚期－發生模糊的事件(手術後4－12個月(Ophthalmology,1997；104：369－374；Cornea,2004,23：350－355)，其唯一可行的程序為使用激生分子雷射的光治療性角膜切除術(PTK)，一種配合使用0.02%絲裂黴素(mitomycin)用以雷射輔助手術移除表面基質不透明物之程序(J.Refract,Surg.,2003；19：40－43；J.Refract,Surg.,2003；19：449－454)。TFG－α 1和纖維蛋白溶酶原的活化劑之使用仍處於動物研究之進行中(J.Refract,Surg.,1997；13：356－361；Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,2004；45：1329－1333)，同時對男人試驗過的INF β－26已經產生不良的結果(J.Refract,Surg.,1996；22：891－900)。
確實地，雖然低度模糊通常為無症狀者，或只造成對於對比的敏感度之輕微降低，不過嚴重的模糊形式可能屈光且可能伴隨著因疤痕充溢導致的近視退化(J.Refract,Surg.,1995；11.341－347；Ophthalmology,2000；107：1235－1245)。
眼角膜失養症(Bietti,1971；Oftalmologia geriatrica)係罕見的病症。彼等經定義為與創傷，早期發炎或系統性疾病沒有關聯的原生性眼角膜失調症。彼等會影響到兩個眼睛，為遺傳性者，且大部份而言，具有常染色體顯性遺傳屬性。
眼角膜退化比失養症遠更常見但該徵候通常較不明顯。其非為遺傳性者，可能為單邊或雙邊且其過程係漸進地或相關穩定者。在每一個案中，按定義而言，其為永久性者，或其自身不能自然性地消除者。
通常其涉及超過一層的眼角膜。在原發性或自發性形式與繼發性形式之間可以做出區別。第一種時常與老化相關且其之前沒有任何特異的病理學程序，而第二種經常與彼等之前的眼睛疾病有關聯，不論在本質上是急性、慢性、傳染性或炎性者。錐形角膜係最典型的退化性疾病之一。
錐形角膜係一種在眼角膜近中心部份的非炎性擴張，其隨時間而演變且取得漸進性圓錐形式，朝尖端漸細。此眼角膜變形會導致嚴重的散光、常為不規則者、於可能時係用硬質透氣性眼角膜透鏡予以矯正。只有很少情況才考慮表角膜修補術(epikeratoplasty)，屈光角膜切削術或使用角膜內環(INTACTS)的使用(Cornea,1987；6：131－139；Ophthalmology,1992；99：1187－1192；Surv.Ophthalmol.,1998；42：297－319；J.Cataract.Surg.,2000；26：1117－1122；J.Refract.Surg.,2001；17：69－73)或也使用硬質透氣眼角膜眼鏡配合INTACTS。所有此等技術只矯正屈光缺陷但不能解決眼角膜擴張的肇因且因此不能停止錐形角膜的進展，其在最嚴重形式時係意謂著需要眼角膜移植(Cornea,1997；16：623－629；Cornea,1997；16：414－419；Cornea,1998；17：468－470；Cornea,2002；21：152－155)。
錐形角膜始於青春期且有20%個案必須實施穿孔角膜成形術(Ophthalmology,1994；101：439－447)。
過去的研究都沒有產生可導致對疾病的生理病理學得以了解之相關結果而直到最近，隨著分子技術的開發，在此異常性的了解上才獲得進展。
不過，於今，吾等仍不能斷言此錐形角膜的存在係由對細胞外基質具專一性的均一異常性所導致。有基底膜所含元素不存在而顯示出進行中的蛋白水解活性之部位，且也有其中有也出現於其他病理學中的纖維變性物質的沈澱物之部位。帶著錐形角膜的眼角膜具有低含量的抑制性酵素(TIMP)和較大活性的能夠降解細胞外基質之酵素。此TIMP在基質厚度中及波曼氏膜(Bowman's membrane)的穩定性中扮演突出的角色，其在錐形角膜中特性地中斷。此外，此等抑制劑中之一，TIMP－1，的減少可能在錐形角膜中所發現的細胞之凋亡或或異常行為中扮演重要的角色。
細胞凋亡係細胞的程式化死亡。此死亡為重建已損壞的細胞和許多組織的正常轉換所需者。
於錐形角膜中，細胞凋亡在基質中(Invest. Ophthalmol.vis.Sci.,1998；39：220－226)比在其他眼角膜層中(Cornea,2002；21：206－209)更常發現。
此觀察係重要者因為帶錐形角膜的眼角膜易於受到由硬質透氣隱形眼鏡引起的慢性刺激，受到更大的摩擦及中等或嚴重的特應性(atopy)。Wilson推測對上皮的機械性創傷可能造成錐形角膜的基質細胞發生凋亡(Exp.Eye Res.,1999；69：225－266；Cornea,2000；19：S7－S12)。此外，可以看出者，白血球含量的增加通常關聯於在錐形角膜中但不在正常的眼角膜中所含的LAR蛋白質抗原(Exp.Eye Res.,1999；68：283－293)。
LAR為一種能刺激細胞凋亡的透膜磷酸酪胺酸轉移酶(Proc.Nati.Aacad.Sci USA,1994；91：10868－10872；J.Neurbiol.,2000；42：477－486)。細胞凋亡的第三種觸發機制為其係由TIMP－1所抑制(J.Clin.Invest.,1998；102：2002－2010；Blood,1998；92：1342－1349)，此於錐形角膜中經證明會降低，如先前已報告過者。
在實施中，於提供此等敘述之下，細胞凋亡現象可能在錐形角膜的病因中扮演一重要的角色。
玻尿酸鈉係一種非常熟知的化合物，其用於保護眼角膜上皮細胞，特別是對於有乾眼徵候群或有舍格侖徵候群(Sjgren's syndrome)的病患。玻尿酸鈉的作用不只是由於其所具黏彈性的結果，在淚液產生減低的狀態中，對上皮細胞所施加的機械型保護作用，而且也在於經由刺激眼角膜上皮細胞的移動而對刺激眼角膜上皮細胞所施發的特別生物功能(Exp.Eye Res.,1991；53：753－758)。
牛磺酸(或2－胺基乙烷磺酸(aminoethanesulphonic acid)係經視為一種胺基酸，雖則其不擁有特性羧基(COOH)而是有SO3 H基。牛磺酸只存在於動物領域中，而蔬菜食品則沒有此胺基酸。
維生素E係細胞膜的主要抗氧化劑，且其在人體中經發現有4種形式：α－生育酚、β－生育酚、γ－生育酚、和δ－生育酚。此等之中，α形式係最常出現於視網膜和血漿中且為具有最大抗氧化活性與自由基清除活性者。
維生素A係細胞活力，細胞骨架組織化，所必需者，其可調節細胞外基質蛋白質之表現，細胞附著和傷口修復(J.Cel.1 Biochem.,2003；89：837－847)。維生素A亦涉及在內皮細胞中血管原性因子(失活者)和抗－血管原性因子(活化者)的產生之中(Exp.Eye Res.,2004；78：945－955)。此等中有某些，基質衍生因子1(SDF－1)，係在前炎性信號(IL－1、TNF－a、細菌和病毒)的作用下分泌，且與其他因子配合地，涉及在血管內皮細胞的增生中。SDF－1和其受體CXCR4業經在人類角朊細胞內發現(Mol.Vis.,2003；9：96－102)。其他兩系統亦涉及在眼角膜血管生成之中：血管內皮生長因子(VEGF)和纖維母細胞生長因子b(bFGF)。抗－血管原性因子對照此等細胞激素作為色素上皮衍生因子(PEDF)(Mol.Vis.,2001；7：154－163)。IL－4和TGF－β係已知會在活體內抑制眼角膜血管新生者(Acta.Ophthalmol.Scand.,2002；80：238－247)。金屬蛋白酶可能以抑制或增強作用介入此血管生成的調節中。於維生素A不存在之中，眼角膜上皮即被角質化。可幫助避免眼角膜上皮的角質化之視黃醇和視黃酸(維生素A)係由淚液供給。類視黃醇細胞核受體係存在於上皮和基質之中。
胞苷－5'－二磷酸膽鹼(CDP－膽鹼)，常以citicholine之名稱之，係一種磷脂醯基膽鹼前驅的，為細胞膜的主要磷脂質。由於某修溶解性酵素，磷脂酶(phospholipase)，的活化作用，細胞膜磷脂質的分解代謝會加速且，如果再合成機制不足，毒性物質積累，諸如神經醯胺，可能活化導致細胞凋亡的代謝途徑。磷脂質轉換的惡化會不利地影響細胞膜保護系統的正確性且置細胞功能於風險之中。
無機元素的使用係醫學領域中熟知者，且此等中有許多為淚液膜穩定性所必要者(Pescosolido 2000)。
肉毒鹼在眼科領域中的先前用途係已知者。
美國專利第5,037,851號述及乙醯基L－肉毒鹼對於白內障治療之用途。
美國專利第5,145,871和5,432,199號述及乙醯基D－肉毒鹼對於青光眼的治療之用途。
美國專利第5,883,127號述及乙醯基L－肉毒鹼對於斑點病和斑狀變性的治療之用途。
肉毒鹼的進一步用途也為已知者。
於Res.1992；18(8)：355－365中述及L－肉毒鹼在心臟病領域中之用途。
美國專利第5,543,556號述及醯基L－肉毒鹼酯類與伽瑪－羥基丁酸在昏迷的治療中用於抑制神經元變性之用途。
美國專利第5811457號述及丙醯基L－肉毒鹼對於慢性閉塞性動脈病變的治療之用途。
上述專利或文章沒有一者述及或建議L－肉毒鹼或烷醯基L－肉毒鹼對於眼角膜疾病的治療之用途。
在醫藥領域中，對於可用於上述眼角膜疾病的治療之治療劑或生理補充劑的取得，仍有一種強烈理解的需求。
頃發現L－肉毒鹼及/或一或多種烷醯基L－肉毒鹼，或一種彼等的藥學上可接受之鹽，為可用來製備滴劑形式之生理補充劑或藥劑以供角膜疾病的治療所用之有用藥劑。
L－肉毒鹼的藥學上可接受之鹽意指L－肉毒鹼與一種酸所形成的不會造成毒性或副作用之任何鹽。
此等酸係藥學家和配藥學專家所熟知者。此等鹽之非限制性例子為：氯化物、溴化物、乳清酸鹽、天冬胺酸鹽、酸性天冬胺酸鹽、酸性檸檬酸鹽、檸檬酸鎂、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、反丁烯二酸鹽和酸性反丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鎂、乳酸鹽、馬來酸鹽和酸性馬來酸鹽、草酸鹽、酸性草酸鹽、雙羥萘酸鹽、酸性雙羥萘酸鹽、硫酸鹽、酸性硫酸鹽、葡萄糖磷酸鹽、酒石酸鹽和酸性酒石酸鹽、甘油磷酸鹽、黏液酸鹽、酒石酸鎂、2－胺基－乙烷磺酸鹽、2－胺基－乙烷磺酸鎂、甲烷磺酸鹽、酒石酸膽鹼、三氯乙酸鹽、和三氟乙酸鹽。
L－肉毒鹼的藥學上可接受之鹽也意指一種由FDA認可的和列在刊物Int.J.of Pharm.33(1986),201－217之中者，其以引用方式納入本文中。
本發明的一項目的為L－肉毒鹼及/或一或更多種選自下列所組成的群組中之烷醯基L－肉毒鹼：乙醯基、丙醯基、戊醯基、異戊醯基、丁醯基和異丁醯基L－肉毒鹼，或彼等的藥學上可接受之鹽之一者，供製造治療眼角膜疾病用的滴劑形式之眼用生理補充劑或藥劑之用途，其中該眼角膜疾病係選自包括下列的群組：去上皮化疾病(de－epithelialising disease)；乾眼徵候群；感染性角膜炎；酸或鹼性的腐蝕劑損害；由機械作用或隱形眼鏡所致眼角膜磨損及/或受傷；眼角膜基質的變性疾病諸如急性的或慢性錐形角膜；由屈光雷射手術引起的基質傷害；和失養症；由不同類型之傳染性角膜炎(病毒性、細菌和真菌)，或由會破壞構成眼角膜的不同部分的結構之傷害，諸如，機械性，手術後和雷射屈光手術後型(諸如、模糊)者，所引起眼角膜表面透明度之損傷；遺傳性或退化性疾病如慢性的和急性的錐形角膜。
本發明的另一項目的為一種滴劑形式的眼用生理補充劑或藥劑，包含作為活性成分的L－肉毒鹼，或一其藥學上可接受之鹽，組合著加濕劑諸如玻尿酸鈉；抗氧化劑如維生素E；無機元素作為淚液膜所含酵素的成分如錳；無機和有機元素諸如鈉、鉀及胺基酸牛磺酸用以調節細胞的克分子滲透壓濃度，和選擇性地眼科可接受之賦形劑及/或稀釋劑；其中：- L-肉毒鹼較佳地係以0.3-3%之劑量，且最佳地以1%之劑量存在；- 牛磺酸較佳地係以0.1-4%之劑量，且最佳地以0.5%之劑量存在；- 玻尿酸鈉較佳地係以0.05-1.5%之劑量，且最佳地以0.2%之劑量存在；- 維生素E較佳地係以0.05-1%之劑量，且最佳地以0.2%之劑量存在；- 錳較佳地係以0.01-0.1毫克/升之劑量，且最佳地以0.051毫克/升之劑量存在；- 鋅較佳地係以0.5-1.5毫克/升之劑量，且最佳地以1.02毫克/升之劑量存在；- 鈉較佳地係以5-5000毫克/升之劑量，且最佳地以30毫克/升之劑量存在；- 鉀較佳地係以1-1000毫克/升之劑量，且最佳地以9毫克/升之劑量存在。
本發明滴劑可附加地包含其他抗氧化劑諸如，維生素C，琉璃苣油(Borage oil)；上皮化劑(epithelialising agent)和抗-血管生成劑；濕潤劑；無機元素；細胞克分子滲透壓濃度調節劑；抗生素；抗病毒劑和抗真菌劑。
下列實施例用以闡明本發明。
實施例1
進行一臨床實驗其中有43個患有乾眼徵候群的病患參與。
參與的病患皆為女人，年齡自35至77歲(平均年齡：59.5±10.4歲)，其中33個患有舍格侖徵候群，係以Fox等人的準則為基準診斷者(Arthritis Rheum,1986；29577－584；1986)。
病患係以BUT試驗，Schirmer試驗，螢光素試驗和玫瑰紅試驗為基礎予以選擇(Pescosolido 2000；Arch.Ophthalmol.,1969；82：10－14)。
BUT試驗必須產生≦5秒之結果，而Schirmer試驗於此試驗中無內含物禁忌。
眼睛表面損害係由玫瑰紅染色試驗和螢光素試驗予以評估。於玫瑰紅染色試驗中的傷害係參考van Bijsterveld評估(Arch.Ophthalmol.,1969；82：10－14)，區分暴露表面為3區，每一區有0至3的分數，予以判定。
對於螢光黃試驗的異常性，係評估受影響表面(A)和損害密度(D)兩者的分數，以嚴重性基礎為自0至3(低和高)之範圍(Jap.Clin.Ophthalmol.,1994；48：183－188)。
以試驗分數結果為基礎，將病患分成3子群，亦即，有輕微乾眼症者(A1D1、A1D2、A2D1)，有中等乾眼症者(A1D3、A2D2、A3D1)和有嚴重乾眼症者(A2D3,A3D2,A3D3)。
病患的右眼(R)用本發明滴劑治療，其係由1% L－肉毒鹼、0.5%牛磺酸、0.2%玻尿酸鈉、0.2%水－溶性維生素E、1.02毫克/升鋅、0.051毫克/升錳、30毫克/升鈉、和9毫克/升鉀所組成。
左眼(L)，用為對照眼，其基線值無與右眼(R)沒有不同，係用以0.2%玻尿酸為基底的滴劑治療。
30天後，在最後一次治療的4小時後，判定治療效力，。
所得結果呈現於表1－3中。
每一數項表平均值±標準偏差。
每一數項表平均值±標準偏差。
每一數項表平均值±標準偏差。
實施例2
在此臨床的試驗中，招致的病患樣品係由16個病患組成，8男8女，年齡自21至32歲(平均年齡：25±4.2歲)，彼等的双眼都曾經接受屈光雷射手術(PRK)治療，有不超過6屈光度的近視。
彼等右眼(R)用本發明滴劑治療3個月，同時左眼(L)，用為對照，用0.2%玻尿酸基滴劑治療。兩眼都用抗生素滴劑治療5天。於手術3個月後亦於左眼(L)投予表面皮質酮5天。
利用生物顯微術和對比敏感性試驗評估在PRK後的充足再上皮化(re－epithelialising)效力。
生物顯微術係在治療2、3、5和7天後，先垂直且接著水平光目標定位實施，計算再上皮化面積。
為了評估PRK後的最優結果之目的，表出正常的再上皮化和基質修復，乃實施對比敏感性試驗(Pescocolido.N.,Guida automobilistica ed efficacia visiva；Canelli(AT),Fabiano Ed.,2001；在此引用下將參照如Pescocolido 2001)。
由於物理或影像的視覺不限於最低的可分離感覺(視力敏銳性)，一項重要的評估參數為物體的對比。為研究此參數，乃測量具有遞減對比，具有不同尺寸的一完整範圍的物體之覺察底限。所得評估結果為空間對比敏感性功能(空間CSF)(Pescocolido 2001)，對於此功能，使用的試驗影像主要係由具有正弦發亮輪廓的線條所組成。此等條狀物，暗與明交替，係由彼等的空間頻率[每一度的週期(CPD)或每對線條的數目(黑/白)/一視角度數]和彼等的對比所界定。對比的倒數(C)即為對比敏感度(S)(S＝1/C)。對比常表為百分比，98%為非常高，而3%為非常低(Pescocolido 2001)。
此對比敏感度試驗係用Optec 6500視力試驗儀實施，其能夠接受ETDRS和FACT試驗分數和軟體以管理和分析對比敏感度數據。此系統能夠模擬病患實際看見事物之方式。再者，其能夠將病患模擬與標準圖像進行比較。該檢查先在手術後10天且接著於3和6個月後實施。病患係緊接在在PRK後治療。其右眼(R)係用實施例1中所述本發明滴劑(2滴、每日4次)，同時左眼(L)，其用為對照，係用0.2%玻尿酸基礎滴劑治療且在手術5天後用表面皮質酮治療(後者只在頭3個月實施，每日3次)。
於PRK手術5天後對兩眼施以單劑量抗生素滴劑每日滴注4次且於双眼佩帶水凝膠隱形眼鏡。
手術(PRK)2天後，用本發明滴劑治療的病患呈現出6.0平方毫米±6.8平方毫米的去上皮化面積，而對照眼睛的去上皮化面積經測量為8.4平方毫米±9.2平方毫米。3天後在治療眼睛中的完全再上皮化為77%而對照眼睛中為61%。5天後在治療眼睛中的完全再上皮化為100%而對照眼睛為90%。7天後在兩眼睛中的再上皮化皆為100%。
治療6個月後將用本發明滴劑治療的眼睛(R)與對照眼睛(L)比較在對比變異上的評估，顯示出統計上明顯的差異。
所得結果呈現於表4中。
每一數項表平均值±標準偏差。
L－肉毒鹼和其烷醯基衍生物係熟知的化合物，其製造方法述於US 4,254,053中。
根據本發明的生理補充劑或藥劑可在有或沒有用處方箴之下購得。
根據本發明的生理補充劑或藥劑係由醫學領域的技藝人士所熟知且已經用於臨床作業中，且彼等的藥物毒性學數據也為已知者的活性成分所構成。
彼等的取得因而非常容易，因為其已於市場上流通很長一段時間且為一適合供人類或動物投予之產品之故。
下面報告根據本發明組成物的非限制性實施例。
滴劑－L－肉毒鹼1%；－牛磺酸0.5%；－玻尿酸鈉0.2%；- 維生素E 0.2%；- 錳0.051毫克/升；- 鋅1.02毫克/升；- 鈉30毫克/升；- 鉀9毫克/升；- 除礦質水；- 體積5毫升/管瓶。

Claims (9)

  1. 一種供製造治療角膜疾病的眼科用生理補充劑或藥劑之眼滴劑，其係由下列者組成：L-肉毒鹼0.3-3.0%；- 牛磺酸0.1-4.0%；- 玻尿酸鈉0.05-1.5%；- 維生素E 0.05-1.0%；- 錳0.01-0.1毫克/升；- 鋅0.5-1.5毫克/升；- 鈉5-5,000毫克/升；- 鉀1-1,000毫克/升。
  2. 根據申請專利範圍第1項之眼滴劑，其係選擇性地進一步包含眼科可接受的賦形劑或稀釋劑或彼之混合物。
  3. 根據申請專利範圍第1項之眼滴劑，其中該角膜疾病係選自包括下列的群組：去上皮化疾病(de-epithelialising diseases)；乾眼徵候群；感染性角膜炎；酸或鹼性的腐蝕劑損害；角膜磨損及/或受傷；角膜基質的變性疾病；由屈光雷射手術引起的基質傷害；營養不良性疾病和角膜表面透明度受損。
  4. 根據申請專利範圍第3項之眼滴劑，其中該角膜磨損及/或受傷係由於機械作用或隱形眼鏡所導致者。
  5. 根據申請專利範圍第3項之眼滴劑，其中該角膜基質的變性疾病係慢性和急性錐形角膜。
  6. 根據申請專利範圍第3項之眼滴劑，其中該角膜表面透明度受損係由於感染性角膜炎、構成角膜的各個部位的結構之受傷和破壞；遺傳性或變性疾病所導致者。
  7. 根據申請專利範圍第6項之眼滴劑，其中該角膜炎係由於病毒、細菌或真菌物劑所導致者；該角膜結構之受傷和破壞係由於機械性、手術後和雷射屈光手術後類型所導致者；該遺傳性或變性疾病係慢性和急性錐形角膜。
  8. 根據申請專利範圍第7項之眼滴劑，其中該手術後和雷射屈光手術後損害為模糊。
  9. 根據申請專利範圍第1項之眼滴劑，其進一步包括抗氧化劑；維生素C；琉璃苣油；上皮化劑和抗-血管生成劑；濕潤劑；無機元素；細胞克分子滲透壓濃度調節劑；抗生素；抗病毒劑和抗真菌劑。
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