ES2206363T3 - Formulaciones oftalmicas a base de ciclosporina, de acido hialuronico y de polisorbato. - Google Patents
Formulaciones oftalmicas a base de ciclosporina, de acido hialuronico y de polisorbato.Info
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Abstract
Formulación oftálmica tópica en forma de una solución acuosa que comprende una ciclosporina, ácido hialurónico o una de sus sales, y polisorbate 80.
Description
Formulaciones oftálmicas a base de ciclosporina,
de ácido hialurónico y de polisorbato.
La presente invención se refiere a una
formulación oftálmica tópica que comprende una ciclosporina.
Las ciclosporinas representan una clase de
oligopéptidos cíclicos no polares que tienen numerosas propiedades
farmacológicas.
Son particularmente más conocidos por su
actividad inmunosupresora y antiinflamatoria, y han sido también
descritos como efectivos para aumentar o restablecer la secreción
de las lágrimas por la glándula lagrimal en pacientes que sufren de
queratoconjuntivitis seca inmunomediada.
Las ciclosporinas de origen natural, que en su
mayoría comprenden ciclosporina A y en su minoría las ciclosporinas
B a I, pueden ser obtenidas del hongo Trichoderma
polysporum.
Del mismo modo que un gran número de sus análogos
e isómeros, las ciclosporinas pueden también ser obtenidas por
síntesis.
La ciclosporina más ampliamente estudiada y
utilizada en farmacia entre las ciclosporinas es la ciclosporina
A.
La actividad de una ciclosporina y
particularmente de la ciclosporina A, para incrementar o restablecer
la secreción de las lágrimas por la glándula lagrimal, podría ser
mejorada mediante la mejora de la absorción de la ciclosporina en la
glándula lagrimal.
Debido a la muy baja solubilidad de las
ciclosporinas en agua (20 a 30 \mug/ml para la ciclosporina A),
ha sido muy dificultoso preparar una composición oftálmica que
contenga una ciclosporina disuelta en un medio acuoso.
Es por esta razón que las ciclosporinas,
conocidas por ser lipófilas, han sido principalmente utilizadas en
formulaciones de base oleosa.
La patente US-A-4
839 342 describe una composición oftálmica tópica que contiene una
ciclosporina, particularmente ciclosporina A, y un excipiente, para
incrementar la producción lagrimal en pacientes que sufren de una
carencia de lágrimas en los ojos a causa de una disfunción en las
glándulas lagrimales. Los excipientes descritos específicamente son
aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de ricino, aceite de
ricino polietoxilado, aceites minerales, vaselinas,
dimetilsulfóxido, un alcohol, liposomas, aceites de silicona o sus
mezclas.
La patente FR-A-2
638 089 describe una composición oftálmica tópica que contiene una
ciclosporina como la sustancia activa y como vehículo, un aceite
vegetal tal como aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de
ricino, aceite de sésamo y aceite de germen de maíz, así como una
vaselina, para tratar enfermedades y estados inmunológicos o
inflamatorios que afectan el ojo, y particularmente la
queratoconjuntivitis seca KCS o los ojos secos.
Sin embargo, las formulaciones oftálmicas tópicas
de base oleosa presentan desventajas tales como una sensación
desagradable en los ojos, o producen una visión turbia. Además los
aceites pueden reforzar los síntomas de ojos secos.
Además, las formulaciones oftálmicas tópicas de
base oleosa que contienen ciclosporina son físicamente inestables,
porque las ciclosporinas tienden a sufrir cambios conformacionales
y a precipitar.
Además, estas formulaciones tienen una baja
biodisponibilidad y baja tolerancia del ojo, que se manifiesta por
una irritación de los ojos.
Con el fin de minimizar algunas de las
desventajas anteriormente mencionadas tales como la falta de
confort en el uso, y para mejorar la biodisponibilidad y la
tolerabilidad de las formulaciones, se ha propuesto en la solicitud
WO 95/31211 reducir la cantidad de aceite y dispersar la fase oleosa
en agua para formar una emulsión, que dio una formulación oftálmica
tópica en forma de una emulsión basada en agua y aceite
comprendiendo una ciclosporina mezclada con un triglicérido que
contiene ácidos grasos de cadena larga tales como aceite de ricino
y polisorbate 80. Esta formulación también contiene un emulsionante,
por ejemplo Pemulen®.
En el documento
JP-A-05 058906, ha sido descrita una
composición oftálmica acuosa (gotas oculares), que contiene
ciclosporina A y una sustancia tensioactiva, elegida entre el
polisorbate 80, unos ésteres de ácidos grasos polioxietilenados y
unas mezclas de éstos.
También con el fin de eliminar los problemas de
la precipitación de ciclosporina al mismo tiempo que mejorar la
biodisponibilidad y tolerabilidad de la formulación, se ha
propuesto en la patente US-A-5 951
971 (WO93/23010) una formulación oftálmica tópica acuosa, que está
exenta de aceite, que comprende una ciclosporina en una
concentración de 0,01 a 0,075% (p/v), agua y un tensioactivo en una
cantidad de 0,1 a 3% (p/v) destinado a mejorar la solubilidad de la
ciclosporina en agua y seleccionado entre los ésteres de ácidos
grasos polioxietilenados, los éteres de alquilfenilo
polioxietilenados, los éteres de alquilo polioxietilenados y sus
mezclas. De acuerdo con la patente
US-A-5 951 971, se ha hallado que el
polisorbate 80, también conocido como Tween 80, no es apropiado como
tensioactivo, porque carece de una actividad suficiente para
solubilizar una ciclosporina en agua en las concentraciones
deseadas.
El objetivo de la presente invención es eliminar
las desventajas anteriormente mencionadas y particularmente los
problemas de estabilidad física, y sobre todo mejorar la
biodisponibilidad de la formulación en la conjuntiva, córnea y la
glándula lagrimal así como la tolerancia del ojo a la formulación,
proporcionando una formulación oftálmica tópica a base de agua que
contiene una ciclosporina.
Este objetivo fue alcanzado cuando los inventores
hallaron que la presencia de ácido hialurónico y de polisorbate 80
en una formulación oftálmica acuosa conteniendo ciclosporina
permitía, sorprendentemente, solubilizar la ciclosporina al mismo
tiempo que mejoraba la biodisponibilidad de la formulación en la
conjuntiva, la córnea y la glándula lagrimal y la tolerancia del
ojo a la formulación cuando esta formulación es administrada por
vía tópica en los ojos.
El ácido hialurónico es un mucopolisacárido de
origen biológico, que está ampliamente extendido en la naturaleza.
Está presente en particular en diferentes tejidos animales tales
como los cordones umbilicales, el líquido sinovial, el humor vítreo,
las crestas de gallo y diversos tejidos conjuntivos tales como la
piel y los cartílagos.
Químicamente, el ácido hialurónico es un miembro
de los glicosaminoglicanos y está compuesto por grupos alternados y
repetidos de ácido D-glucurónico y
N-acetil-D- glucosamina formando una
cadena lineal que tiene un peso molecular que va hasta 13 x
10^{6} daltons.
El uso farmacéutico del ácido hialurónico o una
de sus sales, y particularmente del hialuronato de sodio, ha sido
descrito ampliamente en la literatura.
Ya que el ácido hialurónico o una sal de éste es
una sustancia no inmunogénica y tiene propiedades hidrófilas y
viscoelásticas, ha sido utilizado desde hace muchos años como
sustituto del fluido vítreo del ojo o como un medio de ayuda en la
cirugía del ojo, como se describe por ejemplo en la patente
US-A-4 141 973.
También se han descrito otras aplicaciones del
ácido hialurónico en oftalmología.
Así, la solicitud
EP-A-0 698 388 describe una
composición oftálmica acuosa que comprende una sal de ácido
hialurónico a una concentración de 0,05 a 2% como agente
que incrementa la viscosidad para ser utilizado como lágrimas
artificiales.
La solicitud
WO-A-89/ 01 772 describe una
composición oftálmica tópica a base de aceite que contiene una
ciclosporina, destinada a incrementar o restablecer la secreción de
lágrimas por la glándula lagrimal. El ácido hialurónico es
mencionado en una lista de productos que pueden ser incorporados en
la formulación como aditivos o agentes activos adicionales.
De acuerdo con un primer aspecto, el objeto de la
presente invención es una formulación oftálmica tópica a base agua
que comprende una ciclosporina, ácido hialurónico o una de sus
sales, y polisorbate 80.
De acuerdo con un segundo aspecto, el objeto de
la presente invención es la utilización de una ciclosporina en
asociación con ácido hialurónico o una de sus sales y polisorbate
80 para la preparación de una formulación a base de agua destinada a
una utilización oftálmica tópica.
La presente invención proporciona, en
consecuencia, una formulación oftálmica en forma de una solución
acuosa en la cual la ciclosporina está solubilizada en una forma
micelar, que es estable y que tiene una buena biodisponibilidad en
la conjuntiva, la córnea y la glándula lagrimal y el humor acuoso
así como una tolerancia del ojo considerablemente mejorada con
respecto a las formulaciones en las que la ciclosporina está
solubilizada en una emulsión agua-aceite.
Otras ventajas de la presente invención
resultarán evidentes de la siguiente descripción detallada de la
invención.
En la presente solicitud, el término
"ciclosporina" debe entenderse que incluye cualquier miembro
individual de la clase de las ciclosporinas y sus mezclas, a menos
que se especifique una ciclosporina en particular.
Debe también observarse que en la presente
solicitud, el término "ácido hialurónico" significa
indiferentemente el ácido hialurónico en su forma ácida o en la
forma de una de sus sales.
De conformidad con la presente invención, la
formulación de la presente invención contiene una ciclosporina,
ácido hialurónico o una de sus sales, y polisorbate 80.
La formulación de acuerdo con la presente
invención comprende preferiblemente 0,02 a 2% en peso de
ciclosporina, 0,01 a 2% en peso de ácido hialurónico o una de sus
sales, y 0,5 a 40% en peso de polisorbate 80, basado en el peso
total de la formulación.
Las ciclosporinas que pueden estar contenidas en
la formulación de la presente invención pueden ser de origen natural
o sintético.
De acuerdo con una realización preferida, la
ciclosporina contenida en la formulación es una ciclosporina A.
Una ciclosporina A que puede ser utilizada para
preparar la formulación de la presente invención es por ejemplo una
ciclosporina A comercial que proviene de SIGMA en Suiza.
El ácido hialurónico contenido en la formulación
puede estar tanto en su forma ácida como en la forma de una de sus
sales, tales como un hialuronato de metal alcalino o
alcalinotérreo, por ejemplo el hialuronato de sodio, el hialuronato
de potasio, el hialuronato de magnesio, el hialuronato de calcio u
otros.
El ácido hialurónico o su sal tendrá
preferiblemente un peso molecular promedio que no está por debajo
de 1.000.000 daltons, y más preferiblemente un peso molecular
promedio en la gama de 1.300.000 a 3.000.000 daltons. El peso
molecular es preferiblemente de aproximadamente 1.700.000
daltons.
Preferiblemente, el ácido hialurónico estará en
la forma de hialuronato de sodio.
El polisorbate 80, también conocido como Tween
80, es un monooleato de sorbitán polioxietilenado conocido por su
uso como tensioactivo.
Un polisorbate 80 que puede ser utilizado para
preparar la formulación de la presente invención es por ejemplo un
polisorbate 80 comercial que proviene por ejemplo de SIGMA.
En una realización particularmente preferida, la
composición comprende 0,2% en peso de ciclosporina A, 0,1% en peso
de ácido hialurónico y 5% en peso de polisorbate 80, basado en el
peso total de la formulación.
La formulación de la presente invención puede
contener entre otros unos aditivos tales como el sorbitol, que es
utilizado como un agente isosmótico. El sorbitol tiene la ventaja
de tener un volumen hidrodinámico mayor que el del NaCl por ejemplo.
Otros posibles aditivos son el manitol, los polialcoholes y los
cloruros de sodio y potasio.
A fin de que la formulación de la presente
invención sea fisiológicamente aceptable, debería preferiblemente
tener un pH en la gama de 6,5 a 7,5 y una osmolalidad en una gama
de 290 a 310 mOsm/l, preferiblemente 300 mOsm/l.
La formulación de la presente invención puede ser
acondicionada en monodosis.
La formulación tópica de la presente invención es
administrada en el ojo en forma de gotas, y es útil para aumentar o
restablecer la secreción de lágrimas por la glándula lagrimal, y
también para estimular o restablecer la actividad de la glándula
lagrimal, particularmente en pacientes que sufren
queratoconjuntivitis seca, síndrome de ojos secos, síndrome Sjögren,
queratoconjuntivitis vernal crónica y como profiláctico
postoperatorio de cirugía queratoplástica.
Los siguientes ejemplos están destinados a
ilustrar la presente invención y sus ventajas. En ningún caso deben
ser considerados como limitativos del alcance de la presente
invención.
Ejemplos de formulaciones de acuerdo con la
presente invención se presentan en la Tabla 1 siguientes.
La formulación Comp. 1 es una formulación de
referencia que no contiene ciclosporina.
Formulación constituyentes | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | Comp.1 |
Ciclosporina A (%) | 0,02 | 0,10 | 0,20 | 0,50 | 2,00 | - - - |
Hialuronato de Sodio (%) | 0,05 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,20 | 0,10 |
Tween 80 (%) | 0,05 | 2,50 | 5,00 | 10,00 | 20,00 | 5,00 |
Na_{2}HPO_{4} \cdot 12H_{2}O (%) | 0,08 | 0,08 | 0,08 | 0,10 | 0,15 | 0,08 |
Sorbitol (%) | 5,46 | 5,35 | 5,16 | 4,70 | 3,76 | 5,25 |
Agua purificada q.s. para | 100 ml | 100 ml | 100 ml | 100 ml | 100 ml | 100 ml |
pH | 7,0-7,4 | 7,0-7,4 | 7,0-7,4 | 7,0-7,4 | 7,3-7,4 | 7,0-7,4 |
mOsm/l | 295-305 | 295-305 | 295-305 | 295-305 | 295-305 | 295-305 |
Las formulaciones 1 a 5 y la Comp. 1 han sido
sometidas a ensayos para evaluar la tolerabilidad ocular, y las
formulaciones 1 a 5 han sido sometidas a un ensayo de
estabilidad.
La evaluación de la tolerabilidad local de las
formulaciones 1 a 5 y Comp. 1 se llevó a cabo con conejos albinos
de Nueva Zelanda (6 por cada grupo, 3 machos y 3 hembras), a los
cuales se les administraron 12 instilaciones de 0,1 ml cada una de
la formulación a ser ensayada, en intervalos de 30 minutos en la
arcada conjuntival derecha.
El estado de los tejidos oculares fue evaluada de
conformidad con el test de Draize (S.C. Gad y C.P. Chengelis,
"Ocular Irritation Test", en Acute Toxicology Testing, The
Telford Press, Caldewell NJ USA, pp. 51-80). El test
fue llevado a cabo 30 min después de la última instilación. Las
lecturas fueron tomadas por dos observadores totalmente ignorantes
del tratamiento que atribuyeron puntos arbitrarios para el estado de
la conjuntiva (palpebral y bulbar), de la córnea y del iris.
El ojo tratado fue también sometido al test de la
fluoresceína, de acuerdo con el procedimiento siguiente. Cuarenta
minutos después de la última instilación de la formulación que era
ensayada, y después del test de Draize, se instiló en el ojo a ser
tratado una solución conteniendo 2% de fluoresceína en suero
fisiológico, y el exceso de fluoresceína se eliminó lavando el ojo
con suero fisiológico estéril. Los tejidos oculares han sido a
continuación observados cuidadosamente para evaluar la cantidad de
fluoresceína que había sido absorbida. Con esta evaluación, para la
cual se utilizó una lámpara de ranura, pudo demostrarse que todas
las formulaciones tuvieron buena tolerabilidad, esto es, las
formulaciones 1 a 5 conteniendo ciclosporina A y la formulación
Comp. 1 que no contenía ciclosporina A.
En el test de Draize, la córnea y el iris siempre
presentaron un aspecto normal. La conjuntiva fue hallada normal,
sin edema o secreción, excepto que en cada uno de los tres grupos
de conejos tratados con las formulaciones 3, 4 y 5 que contenían
0,20, 0,5 y 2% de ciclosporina A, respectivamente, 2 de los 6 ojos
tratados presentaban una hiperemia de los vasos en la región
central, lo cual de acuerdo con el test de evaluación corresponde a
una tolerabilidad aún mejor.
En el test de la fluoresceína, no había ninguna
diferencia entre las diferentes formulaciones; ninguno de los ojos
tratados había absorbido la fluoresceína.
Se encontró que todas las formulaciones eran
estables a temperatura ambiente, y no se produjo precipitación de
ciclosporina A en ninguna de las formulaciones 1 a 5 dentro de los
12 meses siguientes a la preparación de la formulación.
La formulación 3 de la presente invención ha sido
comparada a continuación con una emulsión del tipo
aceite-agua con respecto a la biodisponibilidad de
la ciclosporina A en los tejidos oculares y a la tolerabilidad del
ojo.
La formulación 3 de la presente invención fue
comparada con una emulsión aceite- agua llamada CYCLOIL, la cual es
una formulación de acuerdo a la solicitud de patente
WO-A-95/31211, con respecto a la
tolerabilidad ocular y a la biodisponibilidad de la ciclosporina A
en los tejidos similares.
La composición de estas dos formulaciones está
resumida en la siguiente Tabla 2.
Constituyentes | Formulación | |
3 | CYCLOIL | |
Ciclosporina A (%) | 0,20 | 0,20 |
Hialuronato de Sodio (%) | 0,10 | - - |
Aceite de ricino (%) | - - | 1,25 |
Tween 80 (%) | 5,00 | 1,00 |
Glicerina (%) | - - | 2,00 |
Constituyentes | Formulación | |
3 | CYCLOIL | |
Pemulen® TR-2 (%) | - - | 0,05 |
Na_{2}HPO_{4} \cdot 12H_{2}O (%) | 0,08 | - - |
Sorbitol (%) | 5,16 | - - |
Agua purificada, q.s. para: | 100 ml | 100 ml |
pH | 7,0-7,4 | 7,0-7,4 |
mOsm/l | 295-305 | 290-310 |
En este experimento, las concentraciones de la
ciclosporina A fueron determinadas en la conjuntiva, la córnea, el
humor acuoso y la glándula lagrimal después de la administración
tópica de las dos formulaciones, esto es, la Formulación 3 de la
presente invención y el CYCLOIL.
Los ensayos fueron llevados a cabo con conejos
machos albinos de Nueva Zelanda. Los conejos fueron divididos en dos
grupos de 15 conejos y tratados en ambos ojos con 50 \mul por
ojo, con las dos formulaciones a ser ensayadas. Se tomó muestra de
la conjuntiva, la córnea, el humor acuoso y la glándula lagrimal, a
1, 3, 6, 12 y 24 horas después de la instilación, cada vez de tres
conejos para los dos grupos, después de sacrificar los animales.
Los ojos fueron enucleados y lavados con solución fisiológica antes
de ser sometidos a una extracción del humor acuoso (aproximadamente
400 \mul), córnea (aproximadamente 120 mg), conjuntiva
(aproximadamente 120 mg), y glándula lagrimal (aproximadamente 800
mg).
La determinación cuantitativa de la ciclosporina
A fue realizada mediante HPLC de fase inversa con elución
isocrática y detección por espectroscopia UV. El cromatógrafo fue
un instrumento Varian, y las condiciones cromatográficas fueron como
sigue:
- columna: | C18,60 x 4,6 mm, 3 \mum (Alltech) |
- fase móvil: | acetonitrilo/isopropanol/H_{2}O (66/2/32) |
- velocidad de flujo: | 0,7 ml/min |
- temperatura de columna: | 72ºC |
- detección: | UV 205 nm (0,1-0,002 AUFS) |
- volumen de inyección: | 24-50 \mul |
- tiempo de retención: | 9,1 min |
Las muestras a ser cromatografiadas fueron
preparadas como sigue:
Se agregaron 150 \mul de acetonitrilo a 300
\mul del humor acuoso y la solución así obtenida fue agitada con
el vortex durante aproximadamente 1 min, luego fue centrifugada
durante 3 min a 3000 g. El sobrenadante fue transferido a un frasco,
tratado con 15 mg de ZnSO_{4} y 15 mg de CdSO_{4}, agitado con
el vortex durante 1 min, y centrifugado durante 2 min a 2000 g. La
fase orgánica fue filtrada en 0,45 \mum, y 50 a 75 \mul fueron
inyectados dentro de la columna.
Estos tejidos fueron pesados exactamente,
homogeneizados en frío con metanol (aproximadamente 1,0 ml),
centrifugados a 3000 g durante 15 min, el sobrenadante fue tomado
con metanol (aproximadamente 1 ml) y secado bajo vacío a
aproximadamente 40ºC, el residuo fue tomado con acetonitrilo (150
\mul), tratado con (NH_{4})_{2}SO_{4} anhidro,
agitado con el vortex durante 1 min, y centrifugado durante 2 min a
2000 g. La fase orgánica fue filtrada en 0,45 \mum, y 50 a 75
\mul fueron inyectados dentro de la columna.
\newpage
Las concentraciones de ciclosporina A en la
conjuntiva, la córnea, la glándula lagrimal y el humor acuoso de
los conejos se presentan en las Tablas 3 a 6.
La Tabla 3 siguiente muestra las concentraciones
(ng/g) de ciclosporina A en la conjuntiva de los conejos tratados
con la Formulación 3 de la presente invención y con el CYCLOIL, 1,
3, 6, 12 y 24 horas después de la instilación de 50 \mul dentro
del saco conjuntival de ambos ojos.
Formulación 3 (invención) | CYCLOIL (comparación) | |
Concentración 1 hora después de la | 1170 \pm 170 | 820 \pm 155 |
instilación (ng/g) | ||
Concentración 3 horas después de la | 900 \pm 215 | 713 \pm 187 |
instilación (ng/g) | ||
Concentración 6 horas después de la | 616 \pm 102 | 370 \pm 78 |
instilación (ng/g) | ||
Concentración 12 horas después de la | 502 \pm 95 | 250 \pm 70 |
instilación (ng/g) | ||
Concentración 24 horas después de la | 198 \pm 40 | 75 \pm 25 |
instilación (ng/g) | ||
AUC_{0-24}(ng.g^{-1}.h^{-1}) | 12483 \pm 234 | 7378 \pm 1891 |
C_{máx} (ng/g) | 1170 \pm 170 | 820 \pm 155 |
T_{máx} (horas) | 1 | 1 |
Como se puede ver en la Tabla 3 anterior, la
Formulación 3 de la presente invención garantiza una mejor
biodisponibilidad de la ciclosporina a nivel de la conjuntiva en
todas las ocasiones en que fueron tomadas las muestras, al
compararse con la formulación CYCLOIL.
La concentración máxima es encontrada después de
la primera hora, aunque se puede suponer que las concentraciones de
ciclosporina absolutas más altas en la conjuntiva se encontrarían
justo después de la instilación.
la Formulación 3 a base de agua de la presente
invención garantiza concentraciones de ciclosporina A, las cuales
en todas las muestras son siempre más altas con respecto a la
emulsión agua-aceite CYCLOIL.
Las AUC (Area Under the Curve) son
respectivamente 12483 \pm 234 ng.g^{- 1}.h^{-1} para la
Formulación 3 de la presente invención, y 7378 \pm 1891
ng.g^{-1.}h^{- 1} para la emulsión aceite-agua
CYCLOIL.
Lo mismo se produce a nivel de la córnea.
La Tabla 4 muestra concentraciones de
ciclosporina A (ng/g) en la córnea de conejos tratados con la
Formulación 3 de la presente invención y con CYCLOIL s base de
aceite, 1 3, 6, 12 y 24 horas después de la instilación de 50 \mul
dentro del saco conjuntival de ambos ojos.
Formulación 3 (invención) | CYCLOIL (comparación) | |
Concentración 1 hora después de la | 2995 \pm 750 | 2070 \pm 1115 |
instilación (ng/g) | ||
Concentración 3 horas después de la | 3350 \pm 920 | 1991 \pm 630 |
instilación (ng/g) | ||
Concentración 6 horas después de la | 2520 \pm 870 | 2420 \pm 870 |
instilación (ng/g) | ||
Concentración 12 horas después de la | 2228 \pm 490 | 1825 \pm 690 |
instilación (ng/g) | ||
Concentración 24 horas después de la | 1590 \pm 220 | 450 \pm 190 |
instilación (ng/g) | ||
AUC_{0-24}(ng.g^{-1}.h^{-1}) | 53800 \pm 13070 | 38097 \pm 1397 |
C_{máx} (ng/g) | 3350 \pm 920 | 2420 \pm 870 |
T_{máx} (horas) | 3 | 6 |
Como puede observarse en la Tabla 4 anterior la
concentración máxima del medicamentos se obtiene a la tercera hora
para la Formulación 3 de la presente invención (3350 \pm 620
ng/g), y a la sexta hora para el CYCLOIL (2420 \pm 870 ng/g).
La Formulación 3 a base de agua de la presente
invención garantiza para todas las extracciones unas
concentraciones de ciclosporina A siempre más elevadas con respecto
a la emulsión aceite-agua CYCLOIL.
La Tabla 5 muestra las concentraciones de
ciclosporina A (ng/g) en la glándula lagrimal de conejos tratados
con la Formulación 3 de la presente invención y con CYCLOIL a base
de aceite 1, 3, 6, 12, y 24 horas después de la instilación de 59
\mul en el saco conjuntivo de ambos ojos.
Formulación 3 (invención) | CYCLOIL (comparación) | |
Concentración 1 hora después de la | 88 \pm 29 | 22 \pm 10 |
instilación (ng/g) | ||
Concentración 3 horas después de la | 149 \pm 45 | 42 \pm 16 |
instilación (ng/g) | ||
Concentración 6 horas después de la | 135 \pm 33 | 53 \pm 18 |
instilación (ng/g) | ||
Concentración 12 horas después de la | 54 \pm 22 | 21 \pm 10 |
instilación (ng/g) | ||
Concentración 24 horas después de la | 38 \pm 19 | 17 \pm 10 |
instilación (ng/g) | ||
AUC_{0-24}(ng.g^{-1}.h^{-1}) | 1826 \pm 616 | 668 \pm 286 |
C_{máx} (ng/g) | 149 \pm 45 | 53 \pm 18 |
T_{máx} (horas) | 3 | 6 |
La Formulación 3 a base de agua de la presente
invención presenta una concentración máxima de ciclosporina A
después de la tercera hora (149 \pm 45 ng/g), mientras que el
CYCLOIL presenta una concentración máxima de ciclosporina de 53
\pm 16 ng/g después de la sexta hora.
Como se esperaba, las concentraciones de
ciclosporina A en la glándula lagrimal que se han expuesto en la
Tabla 5 son netamente más bajas que las obtenidas en la conjuntiva
y en la córnea, pero aún exceden siempre los límites de sensibilidad
del procedimiento (15 ng/g).
Como puede observarse en lo demostrado
anteriormente, la biodisponibilidad de la Formulación 3 de la
presente invención es mucho mayor que la del CYCLOIL, y además la
ciclosporina A está presente aún 24 horas después de la instilación,
aunque a concentraciones más bajas, pero aún medibles. La proporción
AUC_{AN\sim 023}/AUC_{cycloil}, que representa la relación de
biodisponibilidades, tiene un valor de aproximadamente 3.
La Tabla 6 muestra las concentraciones de
ciclosporina A (ng/g) en el humor acuoso de los conejos tratados
con la Formulación 3 de la presente invención y con el CYCLOIL a
base de aceite, 1, 3, 6, 12, y 24 horas después de la instilación de
59 \mul en el saco conjuntivo de ambos ojos.
Formulación 3 (invención) | CYCLOIL (comparación) | |
Concentración 1 hora después de la | 40 \pm 12 | 12 \pm 13 |
instilación (ng/g) | ||
Concentración 3 horas después de la | 41 \pm 14 | 18 \pm 7 |
instilación (ng/g) | ||
Concentración 6 horas después de la | 31 \pm 8 | 22 \pm 11 |
instilación (ng/g) | ||
Concentración 12 horas después de la | 27 \pm 9 | 16 \pm 4 |
instilación (ng/g) | ||
Concentración 24 horas después de la | 16 \pm 5 | 14 \pm 2 |
instilación (ng/g) | ||
AUC_{0-24}(ng.g^{-1}.h^{-1}) | 641 \pm 14 | 390 \pm 119 |
C_{máx} (ng/g) | 41 \pm 14 | 22 \pm 11 |
T_{máx} (horas) | 3 | 6 |
La concentración máxima de ciclosporina instilada
en formulación acuosa (la Formulación 3 de la presente invención)
se reveló después de la tercera hora (44 \pm 14 ng/ml), mientras
que para la emulsión a base de aceite CYCLOIL, la máxima se reveló
después de la sexta hora (22 \pm 11 ng/ml).
Las concentraciones de ciclosporina A en el humor
acuoso de los conejos tratados mediante instilación de 50 \mul
con las dos formulaciones ensayadas probaron ser relativamente
bajas al ser comparadas con las de los dos tejidos que constituyen
la superficie ocular (córnea y conjuntiva). Sin embargo, para el
humor acuoso como para los otros tejidos oculares, la
biodisponibilidad de la ciclosporina administrada en formulación
acuosa fue mayor que la instilada en emulsión
agua-aceite.
La tolerabilidad de la Formulación 3 de la
presente invención y del CYCLOIL fue evaluada de conformidad con el
test de Draize modificado descrito anteriormente.
Dos grupos de 6 animales, cada uno comprendiendo
3 machos y 3 hembras de conejos albinos de Nueva Zelanda, fueron
tratados en el ojo derecho llevando a cabo 12 instilaciones de 0,1
ml de las dos formulaciones a ser ensayadas, durante 6 horas con 30
minutos de intervalo de una a la otra.
\newpage
El test de Draize para evaluación de la
tolerabilidad fue realizado 30 minutos después de la última
instilación. Después de este test, 40 minutos después de la última
instilación, se llevó a cabo el ensayo de la fluoresceína. Los
resultados de estos dos ensayos se presentan en las Tablas 7 y
8.
En la siguiente Tabla 7, se ha presentado, de
acuerdo con el test de Draize, el grado de enrojecimiento de la
conjuntiva de los conejos tratados con la Formulación 3 de la
presente invención y con CYCLOIL por instilación en el ojo derecho.
El enrojecimiento fue evaluado de acuerdo con una escala
arbitraria. El tratamiento fue llevado a cabo 12 veces con
intervalos de 30 minutos. La evaluación se produjo 30 minutos
después de la última instilación.
Conejo Nro. | Sexo | Formulación | Grado de enrojecimiento de la conjuntiva |
1 | M | 3 | 0 |
2 | M | 3 | 1 |
3 | M | 3 | 1 |
4 | F | 3 | 0 |
5 | F | 3 | 0 |
6 | F | 3 | 0 |
Promedio | 0,33 \pm 0,52 | ||
Incidencia | 2/6 | ||
7 | M | CYCLOIL | 1 |
8 | M | CYCLOIL | 1 |
9 | M | CYCLOIL | 2 |
10 | F | CYCLOIL | 1 |
11 | F | CYCLOIL | 1 |
12 | F | CYCLOIL | 0 |
Promedio | 1,00 \pm 0,63 | ||
Incidencia | 5/6 |
Como puede observarse, la Formulación 3 de la
presente invención dio enrojecimiento en sólo 2 de 6 casos, con una
cierta hiperemia en la región central, mientras que el CYCLOIL a
base de aceite mostraba una incidencia de 5 sobre 6 conejos. Con
CYCLOIL el grado de enrojecimiento fue débil para 4 conejos, pero 1
hora después de la última instilación, un conejo presentaba una
hiperemia difusa de color rojo carmesí donde los vasos individuales
eran difíciles de distinguir.
Ninguno de los conejos presentó un edema o
secreción superior a la normal a nivel de la conjuntiva.
La siguiente Tabla 8 presenta los grados de
hiperemia del iris de los conejos tratados con la Formulación 3 de
la presente invención y con CYCLOIL por instilación en el ojo
derecho. La hiperemia del iris fue evaluada con la ayuda de una
escala arbitraria. El tratamiento fue administrado 12 veces con
intervalos de 30 minutos. La evaluación se produjo 30 minutos
después de la última instilación.
Conejo Nro. | Sexo | Formulación | Grado de hiperemia del iris |
1 | M | 3 | 0 |
2 | M | 3 | 0 |
3 | M | 3 | 1 |
4 | F | 3 | 0 |
5 | F | 3 | 0 |
6 | F | 3 | 0 |
Promedio | 0,17 \pm 0,41 | ||
Incidencia | 1/6 | ||
7 | M | CYCLOIL | 0 |
8 | M | CYCLOIL | 1 |
9 | M | CYCLOIL | 1 |
10 | F | CYCLOIL | 0 |
11 | F | CYCLOIL | 1 |
12 | F | CYCLOIL | 0 |
Promedio | 0,50 \pm 0,55 | ||
Incidencia | 3/6 |
Sólo un conejo del grupo tratado con la
Formulación 3 de la presente invención mostró una hiperemia mínima
a cargo de los vasos secundarios del iris, y no de los vasos
terciarios.
La incidencia de este tipo muy leve de hiperemia
fue de 3 sobre 6 en el grupo tratado con CYCLOIL.
En la tabla 9 siguiente se han representado los
grados de opacidad de la córnea de los conejos tratados con la
Formulación 3 de acuerdo con la invención y con CYCLOIL, instilados
en el ojo derecho. La opacidad fue evaluada de acuerdo con una
escala arbitraria. El tratamiento fue administrado 12 veces con
intervalos de 30 minutos. La evaluación se produjo 30 minutos
después de la última instilación.
Conejo Nro. | Sexo | Formulación | Grado de opacidad de la córnea |
1 | M | 3 | 0 |
2 | M | 3 | 0 |
3 | M | 3 | 0 |
4 | F | 3 | 0 |
5 | F | 3 | 0 |
6 | F | 3 | 0 |
Promedio | 0 | ||
Incidencia | 0/6 |
Conejo Nro. | Sexo | Formulación | Grado de opacidad de la córnea |
7 | M | CYCLOIL | 0 |
8 | M | CYCLOIL | 0 |
9 | M | CYCLOIL | 1 |
10 | F | CYCLOIL | 0 |
11 | F | CYCLOIL | 0 |
12 | F | CYCLOIL | 0 |
Promedio | 0,17 \pm 0,41 | ||
Incidencia | 1/6 |
Sólo un conejo del grupo tratado con CYCLOIL ha
presentado una zona de opacidad dispersada de la córnea, que sin
embargo permita siempre una buena visibilidad del iris.
La Tabla 10 siguiente, se presenta el grado de
absorción de fluoresceína en el epitelio de la córnea de conejos
tratados con la Formulación 3 de acuerdo con la invención y con
CYCLOIL instilados en el ojo derecho. La absorción fue evaluada en
base a una escala arbitraria. El tratamiento fue administrado 12
veces con intervalos de 30 minutos. La evaluación se produjo 40
minutos después de la última instilación.
Conejo Nro. | Sexo | Formulación | Grado de absorción de fluoresceína |
1 | M | 3 | 0 |
2 | M | 3 | 1 |
3 | M | 3 | 0 |
4 | F | 3 | 0 |
5 | F | 3 | 1 |
6 | F | 3 | 0 |
Promedio | 0,33 \pm 0,52 | ||
Incidencia | 2/6 | ||
7 | M | CYCLOIL | 0 |
8 | M | CYCLOIL | 1 |
9 | M | CYCLOIL | 2 |
10 | F | CYCLOIL | 1 |
11 | F | CYCLOIL | 0 |
12 | F | CYCLOIL | 0 |
Promedio | 0,67 \pm 0,82 | ||
Incidencia | 3/6 |
Como puede observarse de lo mostrado
anteriormente la Formulación 3 de la presente invención es también
mejor tolerada en el test de la fluoresceína. De hecho, tres
córneas del grupo tratado con CYCLOIL absorbieron fluoresceína, y
una de las cuales, del conejo Nro. 9, presentó puntos fluorescentes
acentuados, aún cuando las estructuras de los diversos tejidos
pudieron aún ser distinguidas, aunque con una pérdida de detalle, si
se utilizaba iluminación adecuada.
Sólo 2 de los 6 conejos tratados con la
Formulación 3 de la presente invención presentaron escasos puntos
fluorescentes pequeños, pero no fue visible ninguna coloración
alrededor del borde externo de la pupila.
Los resultados anteriores demuestran claramente,
en consecuencia, que la formulación acuosa de acuerdo con la
presente invención ha resultado ser, no sólo mejor tolerada sino
también más biodisponible que una emulsión
aceite-agua a base de aceite de ricino, Tween 80
(polisorbate 80), glicerina y Pemulen®TR-2
(CYCLOIL).
Claims (22)
1. Formulación oftálmica tópica en forma de una
solución acuosa que comprende una ciclosporina, ácido hialurónico o
una de sus sales, y polisorbate 80.
2. Formulación según la reivindicación 1,
caracterizada porque comprende 0,02 a 2% en peso de
ciclosporina, 0,01 a 2% en peso de ácido hialurónico o una de sus
sales, y 0,5 a 40% en peso de polisorbate 80, basado en el peso
total de la formulación.
3. Formulación según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizada porque la ciclosporina es una ciclosporina
A.
4. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el ácido
hialurónico o su sal tiene un peso molecular promedio no inferior a
1.300.000 daltons.
5. Formulación según la reivindicación 4,
caracterizada porque el ácido hialurónico o su sal tiene un
peso molecular promedio situado en la gama de 1.300.000 a 3.000.000
daltons.
6. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el ácido
hialurónico está en forma de hialuronato de metal alcalino o de
metal alcalinotérro.
7. Formulación según la reivindicación 6,
caracterizada porque el ácido hialurónico está en forma de
hialuronato de sodio.
8. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 7, caracterizada porque comprende 0,2%
en peso de ciclosporina A, 0,1% en peso de ácido hialurónico o una
de sus sales, y 5% en peso de polisorbate 80, basado en el peso
total de la formulación.
9. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque comprende
además unos aditivos.
10. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, para utilización en forma de gotas para los
ojos para aumentar o restablecer la secreción de lágrimas por la
glándula lacrimal, para estimular o restablecer la actividad de la
glándula lacrimal, y como profilaxia postoperatoria de cirugía
queratoplástica.
11. Utilización de una ciclosporina en asociación
con el ácido hialurónico o una de sus sales y de polisorbate 80
para la preparación de una formulación oftálmica en forma de
solución acuosa destinada a una administración tópica en los ojos
para aumentar o restablecer la secreción de las lágrimas por la
glándula lacrimal, para estimular o restablecer la actividad de la
glándula lacrimal, y como profilaxia postoperatoria de cirugía
queratoplástica.
12. Utilización según la reivindicación 11, en la
que la formulación comprende 0,02 a 2% en peso de ciclosporina,
0,01 a 2% en peso de ácido hialurónico o una de sus sales, y 0,5 a
40% en peso de polisorbate 80, basado en el peso total de la
formulación.
13. Utilización según la reivindicación 11 ó 12,
caracterizada porque la ciclosporina es una ciclosporina
A.
14. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 13, caracterizada porque el ácido
hialurónico o su sal tiene un peso molecular promedio no inferior a
1.300.000 daltons.
15. Utilización según la reivindicación 14,
caracterizada porque el ácido hialurónico o su sal tiene un
peso molecular promedio situado en la gama de 1.300.000 a 3.000.000
daltons.
16. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 15, caracterizada porque el ácido
hialurónico está en forma de hialuronato de metal alcalino o de
metal alcalinotérreo.
17. Utilización según la reivindicación 16,
caracterizada porque el ácido hialurónico está en forma de
hialuronato de sodio.
18. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 17, caracterizada porque la
formulación está destinada para el tratamiento de una
queratoconjuntivitis seca (KCS).
19. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 17, caracterizada porque la
formulación está destinada para el tratamiento del síndrome de
Sjögren.
20. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 17, caracterizada porque la
formulación está destinada para el tratamiento del síndrome del ojo
seco.
\newpage
21. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 17, caracterizada porque la
formulación está destinada al tratamiento de queratoconjuntivitis
vernal crónica.
22. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 17, caracterizada porque la
formulación está destinada a la utilización como profilaxia
postoperatoria queratoplástica.
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