KR20080065704A - 의학적 이상의 치료 방법들, 조성물들, 및 키트들 - Google Patents

의학적 이상의 치료 방법들, 조성물들, 및 키트들 Download PDF

Info

Publication number
KR20080065704A
KR20080065704A KR1020087013887A KR20087013887A KR20080065704A KR 20080065704 A KR20080065704 A KR 20080065704A KR 1020087013887 A KR1020087013887 A KR 1020087013887A KR 20087013887 A KR20087013887 A KR 20087013887A KR 20080065704 A KR20080065704 A KR 20080065704A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
disease
drug
patient
composition
administering
Prior art date
Application number
KR1020087013887A
Other languages
English (en)
Inventor
토드 더블유. 샤펠
벤자민 에이. 오스핏츠
에드워드 로이돈 조스트-프라이스
엠. 제임스 니콜스
다니엘 에스. 그라우
Original Assignee
콤비네이토릭스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 콤비네이토릭스, 인코포레이티드 filed Critical 콤비네이토릭스, 인코포레이티드
Publication of KR20080065704A publication Critical patent/KR20080065704A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/08—Mydriatics or cycloplegics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)

Abstract

본 발명은 면역염증성 질환, 안과 질환, 근골격 질환 또는 그와 관련된 질환, 치주 질환, 또는 증가된 혈청 CRP 농도와 관련된 질병 또는 이상을 치료하기 위한 방법들, 조성물들, 및 키트들을 특징으로 한다.
면역염증성 질환, 안과 질환, 근골격 질환, 치주 질환, 혈청 CRP 농도

Description

의학적 이상의 치료 방법들, 조성물들, 및 키트들{METHODS, COMPOSITIONS, AND KITS FOR THE TREATMENT OF MEDICAL CONDITIONS}
본 발명은 면역염증성 질환들 및 안과 질환들의 치료에 관계한다.
면역염증성 질환은 신체의 면역 방어의 부적당한 활성화를 특징으로 한다. 면역 반응은 감염성 침입자(infectious invader)를 표적으로 하는 대신에, 신체 자체의 조직 또는 이식된 조직을 표적으로 삼아 손상시킨다. 면역계의 표적이 되는 조직은 질병에 따라 달라진다. 예를 들어, 면역 반응은 크론병(Crohn's disease)에서는 소화관을 표적으로 하는 반면, 다발경화증(multiple sclerosis)에서는, 신경 조직을 표적으로 한다. 면역염증성 질환은 수백만의 사람들에게 영향을 미치며 천식(asthma), 알레르기성 안내 염증 질환(allergic intraocular inflammatory diseases), 관절염(arthritis), 아토피 피부염(atopic dermatitis), 아토피 습진(atopic eczema), 당뇨병(diabetes), 용혈빈혈(hemolytic anaemia), 염증 피부병(inflammatory dermatoses), 염증성 장(bowel) 또는 위장(gastrointestinal) 질환(예를 들면, 크론병 및 궤양성 대장염(ulcerative colitis)), 다발경화증, 중증 근육무력증(myasthenia gravis), 소양증(pruritis)/염증, 건선(psoriasis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 경화(cirrhosis), 및 전신홍반루푸스(systemic lupus erythematosus)와 같은 이상(condition)들을 포함한다.
면역염증성 질환의 현재의 치료법은 전형적으로 면역 억제제(immunosuppressive agents)에 의존한다. 이들 약제의 효과는 다양할 수 있고 그 사용은 종종 해로운 부작용을 동반한다. 따라서, 면역염증성 질환의 치료를 위한 개선된 치료제 및 방법이 요구되고 있다.
관절염과 같은 근골격 질환들은 나이가 많은 성인들 사이에서 신체 장애의 가장 잦은 원인이 된다. 관절염의 세 가지 가장 일반적인 형태는 골관절염 (OA), 류마티스 관절염 (RA), 및 통풍(gout)이다. 방사선 물질 증거로 인구의 50%에서 발견되는 골관절염은 가장 일반적인 관절 질환이다.
골관절염 (OA)은 손, 하배부(lower back), 목, 및 무릎, 엉덩이, 및 발관절(foot joints)과 같은 체중 압박 관절들(weight-bearing joints)에 영향을 미친다. 손의 골관절염 (OA)의 매년 발병률은 40세 이하에서 약 1,000 명당 50명, 40-59세에서 1,000 명당 65명, 60세 이상에서 1,000 명당 110명이다.
골관절염 (OA)은 관절 부위(joint site)에 따라 차이를 보이는 다인자병인론(multifactorial etiology)에 의해 서행성 퇴행병(slowly evolving degenerative disease)일 수 있다. 관절 내의 뼈들의 말단을 쿠션과 같이 보호하는 조직인 연골이 부서지고 닳게 되어 골관절염 (OA)이 발생하게 된다. 어떠한 경우에는, 모든 연골이 닳아서 서로 문질러진 뼈를 남기게 될 수 있다. 조기 질환에 대한 관절경 연구들(arthroscopic studies)은 약 반 정도의 관절들에서 연골 손상에 의한 윤활막염(synovitis)을 보여주고, 조기 골관절염 (OA)을 갖는 환자들에게 국소적 면역염증성 반응을 일으킨다. 더욱이, 많은 연구들이 C-반응성 단백질 (CRP) 및 골관절염 (OA) 사이의 관련성을 설명하고 있다. C-반응성 단백질 (CRP)은 사이토카인들, 특히 인터루킨-6 (IL-6)에 의해 자극받아 생성되는 급성 상 반응성 단백질(acute phase response protein)이다. 혈장 CRP 및 전염증성 사이토카인들의 융기(elevation) 및 염증성 돌기(inflammatory processes) 사이의 관계는 잘 알려져 있다. 또한 C-반응성 단백질 (CRP)은 류마티스 관절염의 염증성 활성에 관련되어 있다.
골관절염 (OA)의 증상은 경직, 간헐적인 약한 통증에서 중증 관절통이나 생물역학적 기능의 부전에 이른다. 대부분의 골관절염 (OA)은 치료될 수 없으나, 다양한 치료법들이 환자의 증상을 조절하고 삶의 질을 높이는 데 도움을 줄 수 있다. 전통적인 골관절염 (OA)의 치료는 비스테로이드 항염증성 약물들(NSAIDs), 국소마취치료(local analgesic therapies), 관절 내 코르티코스테로이드 주입, 및 수술을 포함한다.
인도메타신, 케토프로펜, 이부프로펜, 아세틸살리실산 (ASA), 및 플루르비푸로펜과 같은 NSAID에 의한 골관절염 (OA)의 치료는 국소 염증을 감소시키고 전염증성 약제들의 농도를 약화시킴으로써 통증을 경감시킬 수 있다. 그러나, 장기간의 NSAID의 사용은 현저한 위장관 (GI) 독성으로 인해 저항력이 저하될 수 있다. NSAID를 투여받은 류마티스 관절염을 앓고 있는 1,921 환자들과 관련한 크고 다중 심적이면서 예측적인 관찰 연구에서 중증 GI 합병증으로 입원한 환자의 81%가 GI 문제가 없는 것으로 보고되었다. 이는 임상의가 GI 부작용의 위험에서 환자들을 동정하는 것을 어렵게 한다. 미국에서는, NSAID-관련 GI 합병증에 대해 연간 107,000 건의 입원이 일어나고, RA 또는 OA의 발병 환자들 사이에 연간 16,500건의 NSAID-관련 사망이 발생하는 것으로 대략 추정되고 있다. 이러한 사망률은 천식, 자궁경부암 및 악성흑색종으로 인한 사망을 합한 것만큼 높다.
스테로이드는 OA의 치료에 사용되는 강력한 항염증제로 알려져 있다. 그러나, 스테로이드의 항염증성 용량의 만성적 투여는 잘 알려진 독성으로 인해 제한된다. 예를 들어, 스테로이드의 지속적 사용은 골다공증, 고혈압, 신경계 합병증, 차선면역반응(suboptimal immune response), 및 시각 장애(ocular disturbances)와 연계되기 때문에 치료 상황에서 그들의 사용을 제한한다. 예를 들어, 스테로이드의 유효한 항염 효과 또는 다른 약물군의 치료 효과를 갖는 치료제는 관련 독성은 제한되나 OA 또는 다른 근골격 질환들을 앓는 환자들에게 크게 도움이 된다.
치주 질환은 잇몸, 시멘트질, 치아인대, 치조돌기골, 및 치아지지뼈(dental supporting bone)를 포함하는 치아를 둘러싸고 그를 지지하는 조직들의 병과 관련된다. 치주 질환의 가장 일반적인 형태는 치주염(periodontitis) 및 치은염(gingivitis)이다.
치주 질환은 포유류의 치아를 둘러싸고 그를 지지하는 치주 조직들의 염증, 파괴 및 변성을 포함한다. 이러한 치주 조직들은 세장욕(crevicular epithelium), 접합 상피(junctional epithelium), 외연 상피(external marginal epithelium), 잇 몸, 치조골(alveolar bone), 치아인대, 및 시멘트질을 포함한다. 치주염에서 지지뼈의 손실은 이러한 진행성 질환의 최후의 단계이고, 성인에게 있어서 치아 손실의 주된 원인이 된다.
치주 질환은 병이 진행됨에 따라 치은염 및 치주염으로 분류된다. "치은염(gingivitis)"은 잇몸 내에 국소적인 염증이 있고, 뼈 및 치아인대에는 병변이 없으며, 낭(pocket)은 상대낭(relative pocket)인 상태를 가리킨다. "치주염(periodontitis)"은 잇몸의 염증이 치아인대 및 치조골에 이르고, 포켓은 치주낭(periodontal pocket)이 되고, 부착 정도(부착 위치)는 시멘트질-에나멜 결합으로부터 치근단 측면 아래인 상태를 가리킨다. 염증은 깊어진 치주낭에 의해 심부를 향해 지속적으로 진행한다.
혈장 C-반응성 단백질 (CRP) 및 전염증성 사이토카인들의 상승과 염증성 돌기 사이의 관계는 잘 알려져 있고, 이러한 관계는 치주염에서 관찰된다. 상승한 혈장 CRP 농도가 위험 인자로 알려진 죽상경화성 심장병(atherosclerotic heart disease)에서, 치주염의 발생률과의 상호관계가 보고되고 있다. 이로써, 치주염의 염증의 정도를 조절할 수 있는 약제들은 염증성 질환들과 같은 교차 활성을 기대할 수 있다. 실제로, 인도메타신, 케토프로펜, 이부프로펜, ASA 및 플루르비푸로펜과 같은 NSAID에 의한 치주염의 치료는 국소 염증을 감소시키고, 전염증성 약제들의 농도를 약화시킬 수 있다. 그러나, 치주염을 치료하기 위해 코르티코스테로이드의 사용은 보고된 바가 없는데, 항염증성 용량의 스테로이드의 만성적 투여는 잘 알려진 독성으로 인해 한계가 있기 때문일 것이다. 연관된 독성 없이 스테로이드의 항 염 효과를 제공할 수 있는 약제는 치주 질환의 치료에 바람직하다. 또한, 이러한 약제는 혈청 CRP 농도를 감소시키고, 이어서 상승한 혈청 CRP 농도와 관련된 질환이나 이상을 치료하는 데 유용할 수 있다.
[발명의 요약]
본 발명은 면역염증성 질환들 및 안과 질환들의 치료를 위한 조성물들, 방법들, 및 키트들을 특징으로 한다.
하나의 양상에서, 본 발명은 표 1a 또는 표 3에 열거된 쌍들로부터 선택되는 하나의 약물 쌍을 포함하는 조성물을 특징으로 한다. 바람직하게, 단일 또는 두 개의 약물들은 면역염증성 질환, 안과 질환, 또는 근골격 질환, 또는 통증, 압통(tenderness), 움직임 장애, 연조직 종창, 또는 그와 관련된 골 종창의 치료를 필요로 하는 환자를 치료하기에 충분한 양으로 존재한다. 전형적인 약물 쌍들은 다음과 같다: 항히스타민제 및 포스포디에스터라제 저해제; 항히스타민제 및 SSRI; 항히스타민제 및 삼환계 화합물; 항감염성 및 항콕시듐 화합물; 코르티코스테로이드 및 항히스타민제; 코르티코스테로이드 및 포스포디에스터라제 저해제; 코르티코스테로이드 및 프로스타글란딘; NsIDI 및 알파-2 아드레날린 수용체 작용제; NsIDI 및 항히스타민제; NsIDI 및 NMDA 길항제/항이상운동제; NsIDI 및 프로스타글란딘; NsIDI 및 교감신경유사제; 프로스타글란딘 및 포스포디에스터라제 저해제; 프로스타글란딘 및 테트라-치환 피리미도피리미딘; 교감신경유사제 및 NMDA 길항제/항이상운동제; 교감신경유사제 및 프로스타글란딘; 교감신경유사제 및 테트라-치환 피리미도피리미딘; 교감신경유사제 및 삼환계 화합물; 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 포스포디에스터라제 저해제; 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 SSRI; 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 삼환계 화합물; 및 삼환계 화합물 및 칼슘 채널 차단제.
상기 쌍의 단일 또는 두 개의 약물들은 상기 조성물 내에 저용량 또는 고용량으로 존재할 수 있다. 특정한 구현예들에서, 상기 조성물은 국소 또는 전신 투여용으로 제형된다. 하나의 구현예에서, 상기 조성물은 점안 투여용으로 제형된다.
다른 양상에서, 본 발명은 환자에게 표 1a 또는 표 3에 열거된 쌍들로부터 선택된 약물 쌍을 투여함으로써 면역염증성 질환으로 진단받은 환자의 치료방법을 특징으로 한다. 바람직하게, 상기 약물 쌍의 제 1 및 제 2 약물은 동시에 또는 서로 14일 이내에 상기 환자를 치료하기에 충분한 양으로 투여된다. 선택적으로, 또한 상기 환자는 하나 이상의 추가 약제들 (예컨대, NSAID, 코르티코스테로이드, COX-2 저해제, 생물학적 제제, DMARD, 저분자 면역조절제, 크산틴, 항콜린성 화합물, 베타 수용체 작용제, 기관지확장제(bronchodilator), 비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제(non-steroidal immunophilin-dependent immunosuppressant), 비타민 D 유사체(vitamin D analog), 소랄렌(psoralen), 레티노이드(retinoid), 또는 5-아미노 살리실산(5-amino salicylic acid))을 투여받을 수 있다.
관련 양상에서, 본 발명은 환자에게 표 1a에 열거된 쌍들로부터 선택된 약물 쌍을 동시에 또는 서로 14일 이내에 상기 환자의 면역 반응을 조절하기에 충분한 양으로 투여함으로써 환자의 면역 반응을 조절하는 방법(예컨대, 전염증성 사이토카인의 분비 또는 생성을 감소시키거나 부착(adhesion), 유전자 발현, 케모카인(chemokine) 분비, MHC 복합체의 제공(presentation), 동시자극 신호(costimulation signals)의 제공, 또는 다른 매개체의 세포 표면 발현을 조절함으로써)을 특징으로 한다.
다른 양상에서, 본 발명은 환자에게 표 1a 또는 표 3에 열거된 쌍들로부터 선택된 약물 쌍을 투여함으로써 안과 질환으로 진단받은 환자의 치료방법을 특징으로 한다. 바람직하게, 상기 약물 쌍의 제 1 및 제 2 약물은 동시에 또는 서로 14일 이내에 상기 환자를 치료하기에 충분한 양으로 투여된다. 선택적으로, 또한 상기 환자는 하나 이상의 추가 약제들 (예컨대, 항-VEGF 화합물, 코르티코스테로이드, NSAID, 항알레르기제, 항히스타민제, 녹내장-치료제, 항생제, 항바이러스제, 또는 항진균제)을 투여받거나 또는 광선역학제를 수용할 수 있다.
상술한 임의의 방법들 중에서, 상기 쌍의 단일 또는 두 개의 약물들은 저용량 또는 고용량으로 투여된다. 약물들은 서로 10일 이내, 서로 5일 이내, 서로 24 시간 이내, 또는 동시에 투여될 수 있다.
관련 양상에서, 본 발명은 각각의 약물을 단독으로 투여하는 것보다 면역 염증성 질환의 치료에 보다 효과적인 양의 표 1a에 열거된 쌍들로부터 선택되는 하나의 약물 쌍을 동반하여 환자에게 투여함으로써 면역염증성 질환, 안과 질환, 근골격 질환 또는 그와 관련된 질환, 치주 질환, 또는 증가된 혈청 CRP 농도와 관련된 질병 또는 이상의 치료를 필요로 하는 환자의 치료방법을 특징으로 한다.
또 다른 관련 양상에서, 본 발명은 환자에게 표 1a에 열거된 쌍들로부터 선택되는 하나의 약물 쌍을 투여함으로써 면역염증성 질환, 안과 질환, 근골격 질환 또는 그와 관련된 질환, 치주 질환, 또는 증가된 혈청 CRP 농도와 관련된 질병 또는 이상의 치료를 필요로 하는 환자의 치료방법을 특징으로 한다; 여기서 (i) 두 개의 약물들은 동반하여 투여되고,(ii) 환자에게 투여되는 두 개의 약물들의 각각의 양은 각 약물을 단독으로 투여했을 때와 비교 시 면역염증성 질환을 치료하는 데 보다 효과적인 양으로 투여된다.
다른 양상에서, 본 발명은 (i) 표 1a 또는 표 3에 열거된 약물; 및 (ii) 항-VEGF 화합물, 코르티코스테로이드, NSAID, 항알레르기제, 항히스타민제, 녹내장-치료제, 항생제, 항바이러스제, 항진균제, COX-2 저해제, 생물학적 제제, DMARD, 저분자 면역조절제, 크산틴, 항콜린성 화합물, 베타 수용체 작용제, 기관지확장제(bronchodilator), NsIDI, 비타민 D 유사체, 소랄렌, 레티노이드, 또는 5-아미노 살리실산으로 이루어진 군에서 선택되는 제 2 화합물을 포함하는 조성물을 특징으로 한다.
다른 양상에서, 본 발명은 (i) 표 1a 또는 표 3에 열거된 쌍들로부터 선택된 약물 쌍을 포함하는 조성물; 및 (ii) 면역염증성 질환, 안과 질환, 근골격 질환 또는 그와 관련된 질환, 치주 질환, 또는 증가된 혈청 CRP 농도와 관련된 질병 또는 이상으로 진단받은 환자에게 상기 조성물을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
관련 양상에서, 본 발명은 (i) 표 1a 또는 표 3에 열거된 쌍들로부터 선택된 약물 쌍 중 제 1 약물; (ii) 상기 동일한 약물 쌍 중 제 2 약물; 및 (iii) 면역염증성 질환, 안과 질환, 근골격 질환 또는 그와 관련된 질환, 치주 질환, 또는 증가된 혈청 CRP 농도와 관련된 질병 또는 이상으로 진단받은 환자에게 상기 두 개의 약물들을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
또 다른 관련 양상에서, 본 발명은 (i) 표 1a 또는 표 3에 열거된 쌍들로부터 선택된 약물 쌍 중 제 1 약물; 및 (ii) 면역염증성 질환, 안과 질환, 근골격 질환 또는 그와 관련된 질환, 치주 질환, 또는 증가된 혈청 CRP 농도와 관련된 질병 또는 이상으로 진단받은 환자에게 상기 제 1 약물과 상기 동일한 약물 쌍 중 제 2 약물을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
또 다른 관련 양상에서, 본 발명은 (i) 표 1a 또는 표 3에 열거된 제 1 약물; (ii) 항-VEGF 화합물, 코르티코스테로이드, NSAID, 항알레르기제, 항히스타민제, 녹내장-치료제, 항생제, 항바이러스제, 항진균제, COX-2 저해제, 생물학적 제제, DMARD, 저분자 면역조절제, 크산틴, 항콜린성 화합물, 베타 수용체 작용제, 기관지확장제(bronchodilator), NsIDI, 비타민 D 유사체, 소랄렌, 레티노이드, 또는 5-아미노 살리실산으로 이루어진 군에서 선택되는 제 2 화합물; 및 (iii) 면역염증성 질환, 안과 질환, 근골격 질환 또는 그와 관련된 질환, 치주 질환, 또는 증가된 혈청 CRP 농도와 관련된 질병 또는 이상으로 진단받은 환자에게 상기 제 1 약물 및 상기 제 2 약물을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
또 다른 관련 양상에서, 본 발명은 (i) 표 1a 또는 표 3에 열거된 제 1 약물; 및 (ii) 면역염증성 질환 또는 안과 질환으로 진단받은 환자에게 상기 제 1 약물과 항-VEGF 화합물, 코르티코스테로이드, NSAID, 항알레르기제, 항히스타민제, 녹내장-치료제, 항생제, 항바이러스제, 항진균제, COX-2 저해제, 생물학적 제제, DMARD, 저분자 면역조절제, 크산틴, 항콜린성 화합물, 베타 수용체 작용제, 기관지확장제(bronchodilator), NsIDI, 비타민 D 유사체, 소랄렌, 레티노이드, 또는 5-아미노 살리실산으로 이루어진 군에서 선택된 제 2 약물을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
또한 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 선택적으로, 본 명세서에 개시된 것과 같은, 코르티코스테로이드, 비스테로이드 항염증성 약물 (NSAID) (예컨대, 나프록센소듐, 디클로페낙소듐, 디클로페낙포타슘, 아스피린, 설린닥, 디플루니살, 피록시캄, 인도메타신, 이부프로펜, 나부메톤, 트리살리살산마그네슘콜린, 살리실산소듐, 살리실살리실산, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 메클로페남산소듐, 멜록시캄, 옥사프로진, 설린닥, 및 톨메틴), COX-2 저해제 (예컨대, 로페콕시브, 셀레콕시브, 발데콕시브, 및 루미라콕시브), 생물학적 제제 (예컨대, 아델리무맙, 에타너셉트, 또는 인플릭사맙), 저분자 면역조절제 (예컨대, VX 702, SCIO 469, 도라마피모드, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, 프라날카산, 마이코페놀레이트, 또는 메리메포딥), 질환-개질 항류마티스관절염 약물 (DMARD) (예컨대, 메토트렉세이트 또는 레프루노미드), 크산틴 (예컨대, 테오필린), 비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제 (NsIDI) (예컨대, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 아스코마이신, 피메크롤리무스, 라파마이신, 또는 에베롤리무스), 비타민 D 유사체 (예컨대, 칼시포트리엔 또는 칼시포트리올), 소랄렌 (예컨대, 메톡살렌), 레티노이드 (예컨대, 아시트레틴 또는 타조레텐), 5-아미노 살리실산 (예컨대, 메살아민, 설파살라진, 발사라자이트 디소듐, 또는 올살라진 소듐), 하이드록시클로로퀸 설페이트, 페니실라민, 또는 이들의 임의의 유사체를 포함하는 임의의 많은 동반 화합물들과 함께, 표 1a에 열거된 쌍들로부터 선택된 약물 쌍을 투여함으로써 환자의 근골격 질환, 또는 통증, 압통, 움직임 장애, 연조직 종창, 또는 근골격 질환과 관련된 골 종창을 치료하기 위한 방법들, 조성물들, 및 키트들을 특징으로 한다.
따라서, 본 발명은 하나의 예시에서, 통증, 압통, 움직임 장애, 연조직 종창, 또는 골 종창으로 진단받거나 발병 위험이 있는 환자에게 환자를 치료하기에 충분한 양으로 표 1a에 열거된 쌍들로부터 선택되는 하나의 약물 쌍을 동시에 또는 서로 14일, 10일, 5일 또는 24시간 이내에 투여함으로써 통증, 압통, 움직임 장애, 연조직 종창, 또는 근골격 질환, 예컨대, 골관절염과 같은 근골격 질환과 관련된 골 종창의 치료하는 방법을 특징으로 한다. 바람직하게, 상기 환자는 치료받은 이후에, 예컨대, 치료 후 50일 이내에 통증, 압통, 움직임 장애, 연조직 종창, 또는 골 종창의 감소를 경험하게 된다. 이러한 통증, 압통, 움직임 장애, 연조직 종창, 또는 골 종창의 감소는 본 발명이 속하는 기술 분야에 잘 알려진 방법, 예컨대, 10 cm 비주얼 아날로그 스케일(10 cm visual analog scale), 리커트 스케일(Likert scale), 리퀘스네 인덱스(Lequesne index), 또는 WOMAC 지수를 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 10 cm 비주얼 아날로그 스케일에 이용되는 AUSCAN 지수가 사용될 수 있다.
또한 본 발명은 예컨대, 골관절염과 같은 근골격 질환으로 진단받거나 발병 위험이 있는 환자에게 환자를 치료하기에 충분한 양으로 표 1a에 열거된 쌍들로부터 선택되는 하나의 약물 쌍을 동시에 또는 서로 14일, 10일, 5일 또는 24시간 이내에 투여함으로써 상기 질환을 치료하는 방법을 특징으로 한다.
상술한 임의의 구현예에서, 상기 두 개의 약물들은 동일하거나 또는 다른 제약학상 제형들로 투여될 수 있다. 본 발명의 방법들에 사용되는 화합물들은 예컨대, 국소 또는 전신 투여용으로 제형될 수 있고, 고용량, 적당한 용량 또는 저용량으로 제형될 수 있다.
또한, 제 1 약물, 제 2 약물, 및 제 3 약물이 환자를 치료하기에 충분한 양으로 동시에 또는 서로 14일, 10일, 5일 또는 24시간 이내에 투여되도록 제 3 약물, 예컨대, 코르티코스테로이드, NSAID, COX-2 저해제, 생물학적 제제, 저분자 면역조절제, DMARD, 크산틴, NsIDI, 비타민 D 유사체, 소랄렌, 레티노이드, 5-아미노 살리실산, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 또는 페니실라민이 환자에게 투여될 수 있다.
다른 구현예들에서, 표 1a 또는 표 3의 약물 조합의 약물들은 단지 두 개의 활성 성분들 (일반적으로 부형제가 존재할 수 있지만)이다.
다른 양상에서, 본 발명은 환자에게 코르티코스테로이드 및 비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제 (NsIDI)를 투여함으로써 환자의 안과 질환을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 본 발명의 이러한 양상에서, 상기 코르티코스테로이드 및/또는 상기 NsIDI는 저농도로 투여될 수 있다. 바람직하게, NsIDI의 농도는 작열감(burning)과 같은 눈의 자극(eye irritation)을 일으키지 않고, 본 발명의 조성물들이 안과 질환의 증상을 완화시키는 데 충분한 양으로 투여된다. 또한 바람직하게, 코르티코스테로이드의 농도는 스테로이드 독성을 일으키지 않는다.
다른 양상에서, 본 발명은 코르티코스테로이드 및/또는NsIDI와 함께 디피베프린, 항-VEGF 치료제, 광선역학제, NSAID, 항알레르기제, 항히스타민제, 녹내장-치료제, 인공눈물, 항생제, 항바이러스제, 및 항진균제로 이루어진 군에서 선택되는 물질을 환자에게 투여함으로써 환자의 안과 질환을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 본 발명의 이러한 양상에서, 상기 코르티코스테로이드 및/또는 상기 NsIDI 저농도로 투여될 수 있다.
다른 양상에서, 본 발명은 코르티코스테로이드 및 NsIDI를 포함하는 조성물 (예컨대, 용액, 겔, 연고, 현탁액, 유탁액, 또는 솔리드 인서트)을 특징으로 한다. 본 발명의 이러한 양상에서, 상기 코르티코스테로이드 및/또는 상기 NsIDI 저농도로 투여될 수 있다.
다른 양상에서, 본 발명은 코르티코스테로이드 및/또는NsIDI와 함께 디피베프린, 항-VEGF 치료제, 광선역학제, NSAIDs, 항알레르기제, 항히스타민제, 녹내장-치료제, 인공눈물, 항생제, 항바이러스제, 및 항진균제로 이루어진 군에서 선택되는 물질을 포함하는 조성물 (예컨대, 용액, 겔, 연고, 현탁액, 유탁액, 또는 솔리드 인서트)을 특징으로 한다. 본 발명의 이러한 양상에서, 상기 코르티코스테로이드 및/또는 상기 NsIDI 저농도로 투여될 수 있다.
또한 본 발명은 (i) 코르티코스테로이드; 및 (ii) 안과 질환의 발병 또는 발병 위험이 있는 환자에게 코르티코스테로이드 및 NsIDI를 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
또한 본 발명은 (i) NsIDI; 및 (ii) 안과 질환의 발병 또는 발병 위험이 있는 환자에게 코르티코스테로이드 및 NsIDI를 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
또한 본 발명은 (i) 코르티코스테로이드 및 NsIDI를 포함하는 조성물; 및 (ii) 대사 질환의 발병 또는 발병 위험이 있는 환자에게 상기 조성물을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
또한 본 발명은 (i) 코르티코스테로이드; (ii) NsIDI; 및 (iii) 안과 질환의 발병 또는 발병 위험이 있는 환자에게 코르티코스테로이드 및 NsIDI를 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
또한 상술한 임의의 키트들은 디피베프린, 항-VEGF 치료제, 광선역학제, NSAID, 항알레르기제, 항히스타민제, 녹내장-치료제, 인공눈물, 항생제, 항바이러스제, 및 항진균제로 이루어진 군에서 선택되는 화합물을 투여하기 위한 설명서를 포함할 수 있다.
또한 상술한 임의의 키트들은 디피베프린, 항-VEGF 치료제, 광선역학제, NSAID, 항알레르기제, 항히스타민제, 녹내장-치료제, 인공눈물, 항생제, 항바이러스제, 및 항진균제로 이루어진 군에서 선택되는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 키트들에서, 상기 NsIDI 및/또는 코르티코스테로이드는 선택적으로 디피베프린, 항-VEGF 치료제, 광선역학제, NSAIDs, 항알레르기제, 항히스타민제, 녹내장-치료제, 인공눈물, 항생제, 항바이러스제, 및 항진균제로 이루어진 군에서 선택되는 화합물과 함께 단일 조성물로 제형될 수 있다.
또한 본 발명은 (i) 코르티코스테로이드; 및 (ii) 안과 질환의 발병 또는 발병 위험이 있는 환자에게 코르티코스테로이드 및 디피베프린, 항-VEGF 치료제, 광선역학제, NSAID, 항알레르기제, 항히스타민제, 녹내장-치료제, 인공눈물, 항생제, 항바이러스제, 및 항진균제로 이루어진 군에서 선택되는 화합물을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
또한 본 발명은 (i) NsIDI; 및 (ii) 안과 질환의 발병 또는 발병 위험이 있는 환자에게 NsIDI 및 디피베프린, 항-VEGF 치료제, 광선역학제, NSAIDs, 항알레르기제, 항히스타민제, 녹내장-치료제, 인공눈물, 항생제, 항바이러스제, 및 항진균제로 이루어진 군에서 선택되는 화합물을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
또한 본 발명은 (i) 코르티코스테로이드 및 디피베프린, 항-VEGF 치료제, 광선역학제, NSAID, 항알레르기제, 항히스타민제, 녹내장-치료제, 인공눈물, 항생제, 항바이러스제, 및 항진균제로 이루어진 군에서 선택되는 화합물을 포함하는 조성물; 및 (ii) 대사 질환의 발병 또는 발병 위험이 있는 환자에게 상기 조성물을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
또한 본 발명은 (i) NsIDI 및 디피베프린, 항-VEGF 치료제, 광선역학제, NSAID, 항알레르기제, 항히스타민제, 녹내장-치료제, 인공눈물, 항생제, 항바이러스제, 및 항진균제로 이루어진 군에서 선택되는 화합물을 포함하는 조성물; 및 (ii) 대사 질환의 발병 또는 발병 위험이 있는 환자에게 상기 조성물을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
또한 본 발명은 (i) a 코르티코스테로이드; (ii) 디피베프린, 항-VEGF 치료제, 광선역학제, NSAID, 항알레르기제, 항히스타민제, 녹내장-치료제, 인공눈물, 항생제, 항바이러스제, 및 항진균제로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 (iii) 안과 질환의 발병 또는 발병 위험이 있는 환자에게 코르티코스테로이드 및 디피베프린, 항-VEGF 치료제, 광선역학제, NSAID, 항알레르기제, 항히스타민제, 녹내장-치료제, 인공눈물, 항생제, 항바이러스제, 및 항진균제로 이루어진 군에서 선택되는 화합물을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
또한 본 발명은 (i) NsIDI; (ii) 디피베프린, 항-VEGF 치료제, 광선역학제, NSAID, 항알레르기제, 항히스타민제, 녹내장-치료제, 인공눈물, 항생제, 항바이러스제, 및 항진균제로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 (iii) 안과 질환의 발병 또는 발병 위험이 있는 환자에게 NsIDI 및 디피베프린, 항-VEGF 치료제, 광선역학제, NSAID, 항알레르기제, 항히스타민제, 녹내장-치료제, 인공눈물, 항생제, 항바이러스제, 및 항진균제로 이루어진 군에서 선택되는 화합물을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
본 발명의 상술한 임의의 양상들에서, 상기 코르티코스테로이드는 SEGRAs (선택적 글루코코르티코스테로이드 수용체 작용제), 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오로메톨론, 덱사메타손, 하이드로코르티손,로테프레드놀, 메드리손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 리멕솔론, 또는 트리암시놀론으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 상술한 임의의 양상들에서, 상기 NsIDI는 사이클로스포린 A, ABT-281, ISAtx247, 타크롤리무스, 아스코마이신, 피메크롤리무스, 라파마이신, 또는 에베롤리무스로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 상술한 임의의 양상들에서, 코르티코스테로이드의 농도는 0.01% 및 0.1% 사이(예컨대, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 또는 0.01%)의 프레드니솔론의 농도와 동등할 수 있고, 비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제의 농도는 0.001% 및 0.049% 사이(예컨대, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 또는 0.001%)의 사이클로스포린 A의 농도와 동등할 수 있다.
하나의 구현예에서, 상기 코르티코스테로이드는 프레드니솔론이고, 프레드니솔론의 농도는 0.01% 및 0.12% 사이(예컨대, 0.12%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 및 0.01%)이다.
또 다른 구현예에서, 상기 코르티코스테로이드는 클로코르톨론 피발레이트이고, 클로코르톨론 피발레이트의 농도는 0.01% 및 0.1% 사이(예컨대, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 및 0.01%)이다.
또 다른 구현예에서, 상기 코르티코스테로이드는 하이드로코르티손이고, 하이드로코르티손의 농도는 0.01% 및 1.0% 사이(예컨대, 1.0%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 및 0.01%)이다.
또 다른 구현예에서, 상기 코르티코스테로이드는 덱사메타손이고, 덱사메타손의 농도는 0.01% 및 0.1% 사이(예컨대, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 및 0.01%)이다.
또 다른 구현예에서, 상기 코르티코스테로이드는 플루오로메톨론이고, 플루오로메톨론의 농도는 0.01% 및 0.1% 사이(예컨대, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 및 0.01%)이다.
또 다른 구현예에서, 상기 코르티코스테로이드는 로테프레드놀 에타보네이트 이고, 로테프레드놀 에타보네이트의 농도는 0.01% 및 0.2% 사이(예컨대, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 및 0.01%)이다.
또 다른 구현예에서, 상기 코르티코스테로이드는 메드리손이고, 메드리손의 농도는 0.01% 및 1.0% 사이(예컨대, 1.0%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 및 0.01%)이다.
또 다른 구현예에서, 상기 코르티코스테로이드는 리멕솔론이고, 리멕솔론의 농도는 0.01% 및 1.0% 사이(예컨대, 1.0%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 및 0.01%)이다.
상술한 임의의 구현예들에서, 상기 NsIDI는 사이클로스포린 A이고, 사이클로스포린 A의 농도는 0.001% 및 0.049% 사이(예컨대, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 및 0.001%)일 수 있다.
본 발명의 조성물들, 키트들, 및 방법들의 특정한 구현예들에서, 조성물 또는 키트 또는 방법에 사용되는 고유한 약리작용적 활성 약제들이 상세히 언급될 것이다. 이러한 구현예에서, 또한 약리작용적 비활성 부형제들이 조성물 또는 키트에 존재하거나 방법에서 실시예로서 사용될 수 있다.
본 발명은 안과 질환, 예를 들어 연령관련황반변성, 알칼리미란성 각막결막염, 알레르기 결막염, 알레르기 각막염, 전방포도막염, 베체트병, 안검염, 혈뇌장벽 파괴, 맥락막염, 만성 포도막염, 결막염, 콘택트렌즈-유도 각막결막염, 각막 찰과상, 각막 외상, 각막 궤양, 결정성 망막병증, 낭포황반부종, 눈물주머니염, 당뇨 각막병증, 당뇨 황반부종, 당뇨 망막병증, 안구건조증, 위축성 연령관련황반변성, 호산구성 육아종, 상공막염, 삼출 황반부종, 푹스 이영양증, 거세포동맥염, 거대 유두 결막염, 녹내장, 녹내장 수술 부전, 이식편거부, 대상 포진, 백내장 수술 후 염증, 홍채각막내피증후군, 홍채염, 건성각결막염, 각막결막 염증성 질환, 원추각막, 격자이영양증, 무늬각막이영양증(map-dot-fingerprint dystrophy), 괴사 각질염, 혈관신생 녹내장, 각막의 혈관신생, 유리체절제술 및 수정체절제술의 병용에 따른 혈관신생, 시신경의 혈관신생 및 눈의 투과 또는 안구의 외상으로 인한 혈관신생과 같은 망막, 포도막 또는 각막과 관련된 혈관신생질환들, 신경마비성 각막염, 비감염성 헤르파스 바이러스 포도막염질환, 안구 림프종, 안구 장미증, 안과 감염, 안과 유천포창, 시신경염, 전체포도막염, 유두염, 주변 포도막염, 지속 황반부종, 수정체과민증, 후방포도막염, 수술 후 감염, 증식성 당뇨 망막병증, 증식성 겸상 적혈구 망막병증, 증식성 유리체 망막병증, 망막동맥폐색, 망막 박리, 망막정맥폐색, 색소성망막염, 미숙아망막병증, 홍채혈관신생, 공막염, 스티븐-존슨 증후군, 교감성안염, 측두동맥염, 갑상선 관련 눈병, 포도막염, 춘계 결막염, 비타민 A 결핍-유도 각막연화증, 유리체염, 또는 삼출성 연령관련황반변성의 치료를 특징으로 한다.
본 발명에 유용한 화합물은 본 명세서에 기술된 화합물의 라세미체 혼합물(racemic mixture) 및 순이성질체(pure isomer) 뿐 아니라, 부분이성질체(diastereomers) 및 이낸티오머(enantiomer) 같은 이성질체, 염, 에스테르, 용매 화합물(solvate) 및 그것의 다형체(polymorphs)를 포함하여, 본 명세서에 개시된 화합물의 모든 제약학상 허용가능한 형태를 포함한다.
"코르티코스테로이드(corticosteroid)"라 함은 수소화된 사이클로펜타노퍼하이드로페난트렌(cyclopentanoperhydro-phenanthrene) 고리 시스템을 특징으로 하고 면역억제 및/또는 항염증 활성을 갖는 천연 또는 합성 화합물을 의미한다. 천연의 코르티코스테로이드는 일반적으로 부신피질에 의하여 생산된다. 합성 코르티코스테로이드는 할로겐화될 수 있다. 전형적인 코르티코스테로이드를 본원에 설명하였다.
"비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제(non-steroidal immunophilin-dependent immunosuppressant)", 즉 "NsIDI"라 함은 전염증성 사이토킨 생산 또는 분비를 감소시키거나, 이뮤노필린에 결합하거나, 전염증 반응의 하향 조절을 야기하는 임의의 비스테로이드성 약제을 의미한다. NsIDI는 칼시뉴린(calcineurin)의 포스파타제(phosphatase) 활성을 저해하는 다른 약제(펩티드, 펩티드 분절, 화학적 변형 펩티드, 또는 펩티드 유사물질(mimetics)) 뿐만 아니라 사이클로스포린 A(cyclosporine A), ABT-281, ISAtx247, 타크롤리무스(tacrolimus), 아스코마이신(ascomycin), 피메크롤리무스(pimecrolimus)와 같은 칼시뉴린 저해제를 포함한다. 또한 NsIDI는 라파마이신(sirolimus) 및 에버롤리무스(everolimus)를 포함하는데, 이들은 FK506-결합단백질, FKBP-12에 결합하여, 항원-유발 백혈구의 증식 및 사이토킨 분비를 차단한다.
"저분자 면역조절제(small molecule immunomodulator)"라 함은 전염증성 사이토킨 생산 또는 분비를 감소시키고, 전염증 반응의 하향 조절을 야기하거나, 그밖에 이뮤노필린-독립 방식으로 면역계를 조절하는 비스테로이드성, 비-NsIDI 화합물을 의미한다. 전형적인 저분자 면역조절제은 VX 702 (Vertex Pharmaceuticals), SCIO 469 (Scios), 도라마피모드(doramapimod)(Boehringer Ingelheim), RO 30201195 (Roche), 및 SCIO 323 (Scios)와 같은 p38 MAP 키나아제(kinase) 저해제, DPC 333 (Bristol Myers Squibb)와 같은 TACE 저해제, 프라날카산(pranalcasan)(Vertex Pharmaceuticals)과 같은 ICE 저해제, 및 마이코페놀레이트(mycophenolate)(Roche)와 메리메포딥 (merimepodib)(Vertex Pharamceuticals)과 같은 IMPDH 저해제이다.
"삼환계 화합물(tricyclic compound)"이라 함은 하기 화학식 1, 2, 3, 4 또는 5 중 하나를 갖는 화합물을 의미한다:
Figure 112008041098048-PCT00001
Figure 112008041098048-PCT00002
Figure 112008041098048-PCT00003
Figure 112008041098048-PCT00004
Figure 112008041098048-PCT00005
상기 화학식에 있어서, 각각의 X는, 독립적으로, H, Cl, F, Br, I, CH3, CF3, OH, OCH3, CH2CH3, 또는 OCH2CH3 이며; Y는 CH2, O, NH, S(0)0-2, (CH2)2, (CH)2, CH20, CH2NH, CHN, 또는 CH2S 이며; Z는 C 또는 S이고; A는 분지되거나 분지되지 않은, 포화 또는 3과 6 사이의 탄소들을 갖는 단일불포화 탄화수소 사슬이며; 각각의 B는, 독립적으로, H, Cl, F, Br, I, CX3, CH2CX3, OCX3, 또는 OCX2CX3이고; D는 CH2, O, NH, S(0)0-2이다. 바람직한 실시예들에서, 각각의 X는, 독립적으로, H, Cl, 또는 F이고; Y는 (CH2)2, Z는 C; A는 (CH2)3이고; 각각의 B는, 독립적으로, H, Cl, 또는 F이다. 다른 삼환계 화합물들을 후술한다. 삼환계 화합물들은 본 발명의 삼환계 화합물들에 고려되는 항우울제 활성은 요구되지 않으나, 아목사핀, 8-하이드록시아목사핀, 7-하이드록시아목사핀, 록사핀 (예컨대, 록사핀 숙시네이트, 록사핀 하이드로클로라이드), 8-하이드록시록사핀, 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민, 트리미프라민, 데시프라민, 노르트립틸린, 및 프로트립틸린과 같은 삼환계 항우울제를 포함할 수 있다.
"테트라-치환 피리미도피리미딘(tetra-substituted pyrimidopyrimidine)"이라 함은 하기 화학식 6을 갖는 화합물을 의미한다:
Figure 112008041098048-PCT00006
여기서 각각의 Z 및 각각의 Z'는, 독립적으로, N, O, C,
Figure 112008041098048-PCT00007
,
Figure 112008041098048-PCT00008
, 또는
Figure 112008041098048-PCT00009
이다.
Z 또는 Z'가 O 또는
Figure 112008041098048-PCT00010
일 경우, p=1이고, Z 또는 Z'가 N,
Figure 112008041098048-PCT00011
, 또는
Figure 112008041098048-PCT00012
일 경우, p=2이며, Z 또는 Z'가 C일 경우, p=3이다. 화학식 6에서, 각각의 R1은, 독립적으로, X, OH, N-알킬 (여기서 알킬기는 1 내지 20, 더 바람직하게는 1-5의 탄소 원자를 가진다); 1 내지 20, 더 바람직하게는 1-5의 탄소 원자를 갖는 분지되거나 분지되지 않은 알킬기; 또는 바람직하게는 화학식 6에 정의된 것과 같은 헤테로고리이다. 그 대신에, p>l일 경우, 보통 Z 또는 Z' 원자로부터 두 개의 R1 그룹은, 서로 결합하여, -(CY2)k- 로 나타낼 수 있으며, 여기서 k는 4 및 6 사이의 정수이다. 각각의 X는, 독립적으로, Y, CY3, C(CY3)3, CY2CY3, (CY2)1-5OY, 상기 구조 CnY2n -1의 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알칸, 여기서 n= 3-7이다. 각각의 Y는, 독립적으로, H, F, Cl, Br, 또는 I이다. 하나의 실시예에서, 각각의 Z는 같은 모이어티이고, 각각의 Z'는 같은 모이어티이며, Z 및 Z'는 다른 모이어티들이다.
"프로스타글란딘(prostaglandin)"이라 함은 C-20 폴리불포화지방 산(polyunsaturated fatty acids)인 에이코사노인산(eicosaenoic acids)에 대한 그들의 구조적 유사성 때문에 에이코사노이드로 잘 알려진 군에 속하는 지질의 생화학 물질 군의 요소를 의미한다. 프로스타글란딘은 알프로스티딜, 디노프로스톤, 리마프로스트, 미소프로스틸, 프로스타글란딘 E2, 프로스타글란딘 A1, 프로스타글란딘 A2, 프로스타글란딘 B1, 프로스타글란딘 B2, 프로스타글란딘 D2, 프로스타글란딘 F1α, 프로스타글란딘 F2α, 프로스타글란딘 I1, 프로스타글란딘-ici 74205, 프로스타글란딘 F2β, 6-케토- 프로스타글란딘 Flα, 프로스타글란딘 E1 에틸 에스테르, 프로스타글란딘 E1 메틸 에스테르, 프로스타글란딘 F2 메틸 에스테르, 아르바프로스틸, 오르노프로스틸, 13,14-디하이드로프로스타글란딘 F2α및 프로스타글란딘 J를 포함한다.
"부펙사맥(bufexamac)"이라 함은 하기의 구조를 갖는 화합물 또는 제약학상 허용가능한 염 또는 그의 전구약물을 의미한다:
Figure 112008041098048-PCT00013
"부펙사맥 유사체(bufexamac analog)"는 하기 화학식 7을 갖는 화합물 또는 제약학상 허용가능한 염 또는 그의 전구약물을 의미한다:
Figure 112008041098048-PCT00014
상기 식에서, R1 은
Figure 112008041098048-PCT00015
또는
Figure 112008041098048-PCT00016
이고, R1 A 및 R1B 는 H, 할로, CF3, 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 C2 -6 알케닐, 임의로 치환된 C2 -6 알키닐, 임의로 치환된 C3 -8 사이클로알킬, 임의로 치환된 C1 -6 알콕시, 또는 임의로 치환된 C1 -6 티오알콕시이고, R2 및 R3는 각각 독립적으로, H, C1 -4 알킬, 또는 CF3이고, 및 R4는 임의로 치환된 C1 -6 알킬 또는 임의로 치환된 C3 -8 사이클로알킬이다.
"저용량(low dosage)" 또는 "저농도(low concentration)"라 함은 임의의 인간 질병 또는 이상의 치료를 위해 주어진 투여경로에 따라 제형된 개개의 화합물의 최저 표준 권장 농도보다 적어도 5%(예를 들면, 적어도 10%, 20%, 50%, 80%, 90%, 또는 95%) 적은 것을 의미한다. 예를 들어, 흡입투여용으로 제형된 코르티코스테로이드의 저용량은 경구 투여용으로 제형된 코르티코스테로이드의 저용량과 차이가 있을 것이다.
"고용량(high dosage)"이라 함은 임의의 인간 질병 또는 이상을 치료하는 개 개의 화합물의 최고 표준 권장 용량보다 적어도 5% (예를 들면, 적어도 10%, 20%, 50%, 100%, 200%, 또는 300%) 많은 것을 의미한다.
"적당한 용량(moderate dosage)"이라 함은 저용량 및 고용량 사이의 용량을 의미한다.
"프레드니솔론 용량과 동일한 용량(dosage equivalent to a prednisolone dosage)"이라 함은 주어진 용량의제 2 약물과 함께 그러한 용량의 프레드니솔론과 동일하게 환자에 대해서 항-염증 효과를 나타내는 코르티코스테로이드의 용량을 의미한다.
"선택적 세로토닌 재흡수 저해제(selective serotonin reuptake inhibitor)" 또는 "SSRI"라 함은 (i) 중추신경계의 뉴런에 의해 세로토닌의 섭취를 저해하고, (ii) 10 nM 또는 그 이하의 저해 상수(Ki), 및 (iii) 100 이상의 노르에피네프린네 대해 세로토닌의 선택도(selectivity: 예컨대, Ki(세로토닌)에 대한 Ki(노르에피네프린의 비율)를 갖는 화합물들로 이루어진 군의 임의의 구성원이다. 전형적으로, SSRI는 항우울제로서 사용될 때 하루에 10 mg 이상의 용량으로 투여된다. 본 발명에 사용되는 전형적인 SSRIs는 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 세르트랄린, 시탈로프람, 및 벤라팍신이다.
"치료한다(treating)"는 것은 면역염증성 질병의 치료 또는 예방을 위하여 약학적 조성물을 투여하거나 처방하는 것을 의미한다.
"환자(patient)"라 함은 임의의 동물(예를 들면, 사람)을 의미한다. 본 발명의 방법, 조성물, 및 키트를 사용하여 치료될 수 있는 다른 동물들은 말, 개, 고 양이, 돼지, 염소, 토끼, 햄스터, 원숭이, 기니픽(guinea pigs), 쥐(rats), 생쥐(mice), 도마뱀, 뱀, 양, 소, 물고기, 및 새들을 포함한다.
"스테로이드 독성(steroid toxicity)"이라 함은 스테로이드 투여 결과 안압의 상당한 유해 증가를 의미한다.
"충분한 양(an amount sufficient)"이라 함은 본 발명의 조합에서, 임상 관련 방식으로 면역염증성 질병을 치료 또는 예방하는데 요구되는 화합물의 양을 의미한다. 면역염증성 질병에 의해 야기되거나 그로 인한 이상들의 치료용 처치를 위한 본 발명의 실시에 사용된 활성 화합물의 충분한 양은 투여의 방식, 상기 환자의 나이, 몸무게, 및 전반적인 건강상태에 따라 달라진다. 결국, 처방자들이 적당한 양 및 용량 요법을 결정할 것이다.
"보다 효과적(more effective)"이라 함은 방법, 조성물, 또는 키트가 비교되는 다른 방법, 조성물 또는 키트 보다 뛰어난 효능을 나타내고, 독성이 적고, 안전하며, 보다 편리하고, 환자가 더 잘 견뎌낼 수 있으며, 또는 저렴하거나, 또는 더 큰 치료만족도(treatment satisfaction)를 제공한다는 것을 의미한다. 효능은 주어진 표식(indication)에 적절한 임의의 표준 방법을 이용하여 전문의가 측정할 수 있다.
"면역염증성 질환(immunoinflammatory disorder)"이라는 용어는, 자가면역질환, 증식성 피부병 및 염증 피부병을 포함하는 다양한 이상들을 내포한다. 면역염증성 질환은 염증 진행, 면역계의 조절곤란(dysregulation) 및 불필요한 세포증식에 의해 건강한 조직의 파괴를 초래한다. 면역염증성 질환의 예는 심상성 좌창; 급성 호흡곤란증후군; 에디슨병(Addison's disease); 알레르기성 비염; 알레르기성 안내 염증, ANCA-연합 작은-혈관 혈관염; 강직 척추염; 관절염, 천식; 죽상동맥경화증; 아토피 피부염; 자가면역성 간염; 자가면역 용혈성 빈혈; 자가면역성 간염; 베체트병(Becet's disease); 벨안면신경마비(Bell's palsy); 수포성 유천포창; 대뇌 허혈(cerebral ischaemia); 만성폐쇄폐병; 경화; 코간증후군(Cogan's syndrome); 알레르기접촉피부염; 만성폐쇄폐병(COPD); 크론병; 쿠싱증후군(Cushing's syndrome); 피부근육염; 당뇨병; 원판양 홍반성 루푸스; 호산구성근막염; 결절홍반; 탈락피부염; 섬유근육통; 국소 사구체경화증; 국소분절사구체경화증; 거대세포 동맥염; 통풍; 통풍관절염; 이식편대숙주병; 손피부염(hand dermatitis); 헤노호쉔라인자색반(Henoch-Schonlein purpura); 임신포진; 다모증; 특발성 세라토-공막염; 특발성 폐섬유증; 특발성 혈소판감소자색반; 면역혈소판감소자색반; 염증성 장 또는 위장 질환, 염증 피부병; 편평태선; 루푸스신장염; 림프종성 기관기관지염; 황반부종; 다발경화증; 중증근육무력증; 근육염; 비특이성 섬유화 폐질환(nonspecific fibrosing lung disease); 골관절염; 췌장염; 유사천포창 임신; 보통천포창; 치주염; 결절다발동맥염; 류마티스성 다발성 근육통; 음낭 가려움증; 소양증/염증, 건선; 건선 관절염; 폐 히스토플라스마증(pulmonary histoplasmosis); 류마티스 관절염; 재발성 다발신경병증; 사르코이드증에 의해 야기된 장미증; 공피증에 의해 야기된 장미증; 스윗 증후군에 의해 야기된 장미증; 전신홍반루푸스에 의해 야기된 장미증; 두드러기에 의해 야기된 장미증; 대상포진-관련 통증에 의해 야기된 장미증; 사르코이드증; 공피증; 분절성사구체경화증; 패 혈쇼크 증후군; 어깨 건염 또는 윤활낭염; 쇼그렌증후군(Sjogren's syndrome); 스틸씨병(Still's disease); 뇌졸증-유발 뇌세포사; 스윗병; 전신홍반루푸스; 전신경화증; 타카야수동맥염(Takayasu's arteritis); 측두동맥염; 독성표피괴사용해; 이식거부 및 이식거부-관련 증후군; 결핵; 제1형 당뇨병; 궤양성 대장염; 포도막염; 혈관염; 및 베게너육아종증(Wegener's granulomatosis)이다.
"비-피부 염증 질환(Non-dermal inflammatory disorders)"은 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 천식, 및 만성폐쇄폐병을 포함한다.
"피부 염증 질환(dermal inflammatory disorders)" 또는 "염증 피부병(inflammatory dermatoses)"이라 함은 건선, 방울 건선, 역위 건선, 농포성 건선, 박탈성 건선, 급성 유열 호중구성 피부증, 습진, 피지결핍성 습진, 발한장애성 습진, 수포성 수족 습진, 여드름, 아토피 피부염, 접촉 피부염, 알레르기 접촉 피부염, 피부근육염, 탈락피부염(exfoliative dermatitis), 손 습진, 한포(pompholyx), 장미증, 사르코이드증에 기한 장미증, 피부경화증에 기한 장미증, 스윗 증후군에 기한 장미증, 전신홍반루프스에 기한 장미증, 두드러기에 기한 장미증, 대상포진-관련성 통증에 기한 장미증, 스윗 증후군(Sweet's disease), 호중구성 에크린 한선염(neutrophilic hidradenitis), 무균성 농포증(sterile pustulosis), 약진(drug eruptions), 지루피부염, 장미색비강진(pityriasis rosea), 피부 기구치병(cutaneous kikuchi disease), 임신 중 소양성 두드러기 구진 및 플라크, 스티븐-존슨 증후군 및 독성표피괴사(Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis), 타투 반응(tatoo reactions), 웰 증후군(호산구성 봉와직염), 반응 관절염(라이터 증후군), 장-연관 피부병-관절염 증후군(bowel-associated dermatosis-arthritis syndrome), 류마티스 호중구 피부염(rheumatoid neutrophilic dermatosis), 호중구 에크린 한선염(neutrophilic eccrine hidradenitis), 손등의 호중구성 피부염(neutrophilic dermatosis of the dorsal hands), 국한성 형질세포 귀두염(balanitis circumscripta plasmacellularis), 귀두포피염(balanoposthitis), 베체트병(Behcet's disease), 중심 원신성 윤상 홍반(erythema annulare centrifugum), 지속성 피부이색성 홍반(erythema dyschromicum perstans), 다형 홍반(erythema multiforme), 원형육아종(granuloma annulare), 손 피부염, 광택태선(lichen nitidus), 편평태선, 경피성위축성태선(lichen sclerosus et atrophicus), 단순만성태선(lichen simplex chronicus), 극상태선(lichen spinulosus), 화폐상피부염(nummular dermatitis), 괴저 농피증, 사르코이드증, 각질하 농포성 피부염, 두드러기, 및 일과성 극세포해리성 피부병(transient acantholytic dermatosis)으로 이루어진 군에서 선택된 면역염증성 질환을 의미한다.
"증식성 피부병(proliferative skin disease)"이라 함은 표피 또는 진피에서 가속화된 세포 분열로 특징되는 양성 또는 악성 질병을 의미한다. 증식성 피부병의 예들은 건선, 아토피 피부염, 비-특이성 피부염, 원발자극접촉피부염, 알레르기접촉피부염, 광선각화증(actinic keratosis), 피부의 바닥 및 편평세포암종, 판상어린선, 표피박리각화과다증, 악성전구 각화증, 여드름 및 지루성피부염이다.
"근골격 질환(musculoskeletal disorder)"이라 함은 근육, 인대, 골, 관절, 연골, 또는 다른 결합 조직의 면역 체계-관련 질환을 의미한다. 가장 일반적으로 발생하는 근골격 질환들은 관절염의 다양한 형태, 예컨대, 골관절염, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 및 통풍이다. 다른 근골격 질환들은 후천성 골과다 증후군(acquired hyperostosis syndrome), 말단 비대증(acromegaly), 강직척추염, 베체트병, 골 질환들, 윤활낭염(bursitis), 연골 질환들, 만성피로증후군(chronic fatigue syndrome), 구획증후군(compartment syndromes), 선천성 갑상선 기능 저하증(congenital hypothyroidism), 선천성 근육병증(congenital myopathies), 치아낭종(dentigerous cyst), 피부근육염, 미만성 특발성 골격성 과골화증(diffuse idiopathic skeletal hyperostosis), 뒤피트렌구축(Dupuytren's contracture), 호산구 증가성 근육통 증후군(eosinophilia-myalgia syndrome), 근막염(fasciitis), 펠티증후군(Felty's syndrome), 섬유근육통(fibromyalgia), 무지외반증(hallux valgus), 감염성 관절염, 관절 질환, 가부키 증후군(Kabuki make-up syndrome), 레그칼베페르테스병(Legg-Perthes disease), 루프스, 라임 질환, 멜라스증후군(Melas syndrome), 대사 골 질환들, 사립체성 근병증(mitochondrial myopathies), 혼합 결합 조직 질환, 근육 질환(muscular diseases), 근이영양증(muscular dystrophies), 근골격계 이상(musculoskeletal abnormalities), 근골격계 질환, 근육염(myositis), 골화근육염, 괴사 근막염, 신경성 관절병증, 변형성 골염(osteitis deformans), 골연골염(osteochondritis), 골연화증(osteomalacia), 골수염(osteomyelitis), 골괴사(osteonecrosis), 골다공증, 파제트병(Paget's disease), 피에르 로빈 증후군(Pierre Robin syndrome), 류마티스성 다발성 근육 통, 다발근육염, 척수회백질염후성 증후군(postpoliomyelitis syndrome), 가성 통풍, 소리아트릭 관절염(psoriatric arthritis), 반응 관절염, 라이터 증후군(Reiter disease), 재발성 다발성 연골염(relapsing polychondritis), 신장성 골형성장애(renal osteodystrophy), 횡문근 융해(rhabdomyolysis), 류마티스 질환(rheumatic diseases), 류마티스열(rheumatic fever), 공피증(scleroderma), 시버병(Sever's disease, calceneal apophysitis), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 척수 질환(spinal diseases), 척주관협착증(spinal stenosis), 스틸씨병(Still's disease), 윤활막염, 턱 관절 질환들, 건병증(tendon), 정구 주관절증(tennis elbow), 힘줄윤활막염, 티엣제 증후군(Tietze's syndrome), 및 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis)을 포함한다.
"안과 질환(Ophthalmic disorder)"은 눈의 생리적 이상을 가리킨다. 이는 망막, 유리체, 렌즈, 각막, 공막 또는 눈의 다른 부분들에 관계되고, 이러한 생리학적 이상은 부적절한 눈물의 생성과 같이 눈에 안 좋은 영향을 미친다.
본 발명의 조성물들, 방법들, 및 키트들을 사용하여 치료될 수 있는 안과 질환들은 연령관련황반변성, 알칼리미란성 각막결막염, 알레르기 결막염, 알레르기 각막염, 전방포도막염, 베체트병, 안검염, 혈뇌장벽 파괴, 맥락막염, 만성 포도막염, 결막염, 콘택트렌즈-유도 각막결막염, 각막 찰과상, 각막 외상, 각막 궤양, 결정성 망막병증, 낭포황반부종, 눈물주머니염, 당뇨 각막병증, 당뇨 황반부종, 당뇨 망막병증, 안구건조증, 위축성 연령관련황반변성, 호산구성 육아종, 상공막염, 삼출 황반부종, 푹스 이영양증, 거세포동맥염, 거대 유두 결막염, 녹내장, 녹내장 수 술 부전, 이식편거부, 대상 포진, 백내장 수술 후 염증, 홍채각막내피증후군, 홍채염, 건성각결막염, 각막결막 염증성 질환, 원추각막, 격자이영양증, 무늬각막이영양증, 괴사 각질염, 혈관신생 녹내장, 각막의 혈관신생, 유리체절제술 및 수정체절제술의 병용에 따른 혈관신생, 시신경의 혈관신생 및 눈의 투과 또는 안구의 외상으로 인한 혈관신생과 같은 망막, 포도막 또는 각막과 관련된 혈관신생질환들, 신경마비성 각막염, 비감염성 헤르파스 바이러스 포도막염질환, 안구 림프종, 안구 장미증, 안과 감염, 안과 유천포창, 시신경염, 전체포도막염, 유두염, 주변 포도막염, 지속 황반부종, 수정체과민증, 후방포도막염, 수술 후 감염, 증식성 당뇨 망막병증, 증식성 겸상 적혈구 망막병증, 증식성 유리체 망막병증, 망막동맥폐색, 망막 박리, 망막정맥폐색, 색소성망막염, 미숙아망막병증, 홍채혈관신생, 공막염, 스티븐-존슨 증후군, 교감성안염, 측두동맥염, 갑상선 관련 눈병, 포도막염, 춘계 결막염, 비타민 A 결핍-유도 각막연화증, 유리체염, 또는 삼출성 연령관련황반변성을 포함한다.
본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에 의하여 이해될 수 있는 바와 같이, 개개의 질병, 질환 또는 이상은 증식성 피부병 및 염증 피부병 양자인 것으로 특징될 수 있다. 그러한 질병의 예가 건선이다.
또한 이해될 수 있는 바와 같이, 특정의 질환은 면역염증성 질환 및 안과 질환 둘 다일 수 있다. 그러한 질병의 한 예가 베체트병이다.
"치주 질환(periodontal disease)"이라는 용어는 잇몸, 시멘트질, 치아인대, 치조돌기골, 및 치아지지뼈를 포함하는 치아를 둘러싸고 그를 지지하는 조직들의 질환 뿐 아니라, 치은염 및 치주염을 포함하는 다양한 이상들을 포함한다.
"증가된 혈청 CRP 농도와 관련된 질병 또는 이상(a disease or condition associated with an increased serum CRP level)"이라 함은 정상 대조군과 비교 시 상승된 혈청 CRP 농도를 갖는 임의의 질병 도는 질환을 의미한다. 전형적으로 혈청 CRP 농도가 3 mg/L 보다 클 때, 상승된 것으로 여겨진다. 이러한 증가된 혈청 CRP 농도와 관련된 질병 또는 이상은 심장혈관병 (예컨대, 심장동맥병(coronary artery disease), 말초동맥병(peripheral artery disease)); 고혈압; 결장암; 림프종; 육종; 및 췌장염을 포함한다.
"지효성(sustained release)" 또는 "서방성(controlled release)"이라 함은 치료 활성 성분이 성분의 치료적으로 유익한 혈중 농도(그러나 독성 농도 미만)가 예를 들어, 약 12 시간부터 24 시간 범위의 긴 기간에 걸쳐서 유지되어, 예를 들어, 12 시간 또는 24 시간 용량 형태를 제공하도록 제형으로부터 느린 속도로 방출되는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물의 일반적인 설명에서, 치환기 내의 특정 타입의 원자의 수는 일반적으로 범위로 제시되는데, 예를 들면, 1부터 4까지의 탄소 원자를 포함하는 알킬기, 즉, Cl -4 알킬로 제시된다. 그러한 범위의 언급은 특정 범위 내의 원자의 각각의 정수를 갖는 그룹에 대한 구체적인 언급을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 1부터 4까지의 탄소 원자를 갖는 알킬기는 각각의 C1, C2, C3 및 C4을 포함한다. Cl -12 헤테로알킬은, 예를 들어, 1부터 12까지의 탄소 원자뿐만 아니라 하 나 이상의 헤테로원자를 포함한다. 원자의 다른 수 및 원자의 다른 유형은 비슷한 방식으로 나타날 것이다.
본 명세서에서 사용될 때, "알킬(alkyl)"이라는 용어 및 "알크-(alk-)"라는 접두어는 곧은 사슬(straight chain)기 및 분지 사슬(branched chain)기 모두 및 고리기, 즉, 사이클로알킬을 포함한다. 사이클릭기들은 단환 또는 다환이 될 수 있으며 바람직하게는 3부터 6까지의 고리 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 사이클릭기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실기를 포함한다.
"C1 -4 알킬(C1 -4 alkyl)"이라 함은 1부터 4까지의 탄소 원자를 가지는 분지되거나 분지되지 않은 탄화수소기를 의미한다. Cl-4 알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 전형적인 치환기는 알콕시(alkoxy), 아릴록시(aryloxy), 설프하이드릴(sulfhydryl), 알킬티오(alkylthio), 아릴티오(arylthio), 할라이드(halide), 하이드록실(hydroxyl), 플루오르알킬(fluoroalkyl), 퍼플루오르알킬(perfluoralkyl), 아미노(amino), 아미노알킬(aminoalkyl), 이치환된 아미노(disubstituted amino), 4급 아미노(quaternary amino), 하이드록시알킬(hydroxyalkyl), 카르복시알킬(carboxyalkyl), 및 카르복실기(carboxyl groups)를 포함한다. Cl -4 알킬은 메틸(methyl), 에틸(ethyl), n-프로필(n-propyl), 이소프로필(isopropyl), 사이클로프로필(cyclopropyl), 사이클로프로필메틸(cyclopropylmethyl), n-부틸(n-butyl), 이소-부틸(iso-butyl), 2급-부틸(sec- butyl), 3급-부틸(tert-butyl) 및 사이클로부틸(cyclobutyl)을 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.
"할로겐(halogen)"은 브롬, 염소, 요오드 또는 불소를 포함한다.
"알콕시(alkoxy)"라 함은 화학식 -OR을 갖는 화학적 치환기를 의미하는데, 여기서 R은 Cl -7 알킬, C2 -7 알케닐, C2 -7 알키닐, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴, 또는 C1 -7 헤테로알킬에서 선택된다.
"제약학상 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"이라는 용어는, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 지나친 독성, 자극, 알레르기성 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물들의 조직과 접촉하여 사용하기에 적절하고, 적당한 유익/유해 비율(benefit/risk ratio)에 부응하는 염을 나타낸다. 제약학상 허용가능한 염은 본 발명이 속하는 기술 분야에 잘 알려져 있다. 상기 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제의 기간 동안 정위치( in situ )에서, 또는 적절한 유기산과 유리 염기 작용(free base function) 반응에 의하여 개별적으로 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캠퍼레이트, 캠퍼설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 퓨마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 이세티오네 이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발러레이트 염, 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 등, 뿐만 아니라 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민, 등은 물론 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온을 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 유용한 화합물은 본 명세서에 기술된 화합물의 라세미체 혼합물(racemic mixture) 및 순이성질체(pure isomer) 뿐 아니라, 부분이성질체(diastereomers) 및 이낸티오머(enantiomer) 같은 이성질체, 염, 에스테르, 용매 화합물(solvate) 및 그것의 다형체(polymorphs)를 포함하여, 본 명세서에 개시된 화합물의 모든 제약학상 허용가능한 형태를 포함한다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 다른 특징 및 장점들은 상세한 설명 및 청구범위로부터 명확해질 것이다.
본 발명은 면역염증성 질환들의 치료를 위한 방법들, 조성물들, 및 키트들을 특징으로 한다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 면역염증성 질환의 치료는 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 두 개의 약물을 동시에 또는 서로 14일 이내에 투여함으로써 수행된다.
또한 본 발명은 안과 질환들의 치료를 위한 방법들, 조성물들, 및 키트들을 특징으로 한다. 하나의 구현예에서, 안과 질환을 갖는 환자는 두 개의 약물들을 동시에 투여함으로써 치료된다.
사이클로스포린 A, 비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제 (NsIDI)는 중증 안과 이상을 치료하는 데 사용된다. 사이클로스포린 A는 가장 낮은 승인 농도로 환자에게 투여 시 눈의 자극 및 다른 원하지 않는 부작용을 일으킨다. 사이클로스포린 A의 낮은 농도는 원하지 않는 부작용을 일으키지는 않지만, 안과 질환들의 증상을 경감시키기에 충분하지도 않다.
코르티코스테로이드 및 NsIDI는 면역 기능의 세포 배양 모델에서 사이토카인의 생성을 억제한다(표 1b). 본 발명자들은 특정 코르티코스테로이드와 특정 NsIDI의 조합이 시너지효과로 사이토카인의 생성을 억제한다.
이러한 데이타에 근거하여, 코르티코스테로이드와의 조합 시 저농도의 사이클로스포린 A는 원하지 않는 부작용을 일으키지 않으면서도 안과 질환들의 증상을 경감시키기에 충분하다.
본 발명은 생체 외에서 사이토카인의 생성 및/또는 분비를 저해하는 특정 약물의 조합에 대한 우리의 발견에 근거한다. 상기 조합은 표 1a 및 표 1b 에 열거되어 있다.
Figure 112008041098048-PCT00017
Figure 112008041098048-PCT00018
본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들에서, 동일한 작용기작군, 구조적 또는 치료군의 약물들은 표 1a 또는 표 1b에 열거된 하나 이상의 약물들 대신에 사용될 수 있다. 전형적인 군들은 표 2에 제공된다.
Figure 112008041098048-PCT00019
따라서, 보다 넓게, 표 3의 약물 쌍들은 본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들에 사용될 수 있다.
Figure 112008041098048-PCT00020
상기 군들에 대해서는 하기에서 보다 상세히 설명한다.
코르티코스테로이드( Corticosteroids )
특정한 구현예들에서, 코르티코스테로이드는 본 발명의 방법, 조성물 또는 키트에 사용될 수 있다. 적절한 코르티코스테로이드는 글루코코르티코스테로이드 수용체 작용제(SEGRAs), 1l-알파,17-알파,21-트리하이드록시프레즌-4-엔-3,20-디온; 11-베타,16-알파,17,21-테트라하이드록시프레즌-4-엔-3,20-디온; 11-베타,16-알파,17,21-테트라하이드록시프레즌-1,4-디엔-3,20-디온; 11-베타,17-알파,21-트리하이드록시-6-알파-메틸프레즌-4-엔-3,20-디온; 11-디하이드로코르티코스테론; 11-디옥시코르티솔; 11-하이드록시-1,4-안드로스타디엔-3,17-디온; 11-케토테스토스테론; 14-하이드록시안드로스트-4-엔-3,6,17-트리온; 15,17-디하이드록시프로게스테론; 16-메틸하이드로코르티손; 17,21-디하이드록시-16-알파-메틸프레즈나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온; 17-알파-하이드록시프레즌-4-엔-3,20-디온; 17-알파-하이드록시프레그네놀론; 17-하이드록시-16-베타-메틸-5-베타-프레즌-9(11)-엔-3,20-디온; 17-하이드록시-4,6,8(14)-프레즈나트리엔-3,20-디온; 17-하이드록시프레즈나-4,9(11)-디엔-3,20-디온; 18-하이드록시코르티코스테론; 18-하이드록시코르티손; 18-옥소코르티솔; 21-아세트옥시프레그네놀론; 21-디옥시알도스테론; 21-디옥시코르티손; 2-디옥시엑디손; 2-메틸코르티손; 3-디하이드로엑디손; 4-프레즈넨-17-알파,20-베타,21-트리올-3,11-디온; 6,17,20-트리하이드록시프레즌-4-엔-3-온; 6-알파-하이드록시코르티솔; 6-알파-플루오르프레드니솔론, 6-알파-메틸프레드니솔론, 6-알파-메틸프레드니솔론 21-아세테이트, 6-알파-메틸프레드니솔론 21-헤미석시네이트 소듐 염, 6-베타-하이드록시코르티솔, 6-알파, 9-알파-디플루오르프레드니솔론 21-아세테이트 17-부티레이트, 6-하이드록시코르티코스테론; 6-하이드록시덱사메타손; 6-하이드록시프레드니솔론; 9-플루오르코르티손; 알클로메타손 디프로피오네이트; 알도스테론; 알게스톤; 알파덤; 아마디논; 암시노나이드; 아나게스톤; 안드로스테네디온; 아네코르테이브 아세테이트; 베클로메타손; 프로피온산베클로메타손; 베타메타손 17-발러레이트; 베타메타손 소듐 아세테이트; 베타메타손 소듐 포스페이트; 베타메타손 발러레이트; 보라스테론; 부데소니드; 칼루스테론; 클로르마디논; 클로로프레드니손; 클로로프레드니손 아세테이트; 콜레스테롤; 시클레소니드; 클로베타솔; 클로베타솔 프로피오네이트; 클로베타손; 클로코르톨론; 클로코르톨론 피발레이트; 클로게스톤; 클로프레드놀; 코르티코스테론; 코르티솔; 코르티솔 아세테이트; 코르티솔 부티레이트; 코르티솔 시피오네이트; 코르티솔 옥타노에이트; 코르티솔 소듐 포스페이트; 코르티솔 소듐 석시네이트; 코르티솔 발러레이트; 코르티손; 코르티손 아세테이트; 코르티바졸; 코르토독손; 다투라올론; 데플라자코르트, 21-디옥시코르티솔, 디하이드로에피안드로스테론; 델마디논; 디옥시코르티코스테론; 데프로돈; 데스시놀론; 데소니드; 데스옥심타손; 덱사펜; 덱사메타손; 덱사메타손 21-아세테이트; 덱사메타손 아세테이트; 덱사메타손 소듐 포스페이트; 디클로리손; 디플로라손; 디플로라손 디아세테이트; 디플루코르톨론; 디플루프레드네이트; 디하이드로엘라터리신 a(dihydroelatericin a); 도모프레드네이트; 독시베타솔; 엑디손; 엑디스테론; 에목솔론; 엔드리손; 엔녹소론; 플루아자코르트; 플루시놀론; 플루클로로니드; 플루드로코르티손; 플루드로코르티손 아세테이트; 플루게스톤; 플루메타손; 플루메타손 피발레이트; 플루목소니드; 플루니솔라이드; 플루오시놀론; 플루오시놀론 아세토니드; 플루오시노니드; 플루오코르틴 부틸; 9-플루오르코르티손; 플루오코르톨론; 플루오르하이드록시안드로스테네디온; 플루오르메톨론; 플루오르메톨론 아세테이트; 플루옥시메스테론; 플루페롤론 아세테이트; 플루프레드니덴; 플루프레드니솔론; 플루란드레놀리드; 플루티카손; 프로피온산플루티카손; 포르메볼론(formebolone); 포르메스탄(formestane); 포르모코르탈; 게스토노론; 글리데리닌; 할시노니드; 할로베타솔 프로피오네이트; 할로메타손; 할로프레돈; 할로프로게스테론; 하이드로코르타메이트; 하이드로코르티오손 시피오네이트; 하이드로코르티손; 하이드로코르티손 21-부티레이트; 하이드로코르티손 아세토네이트; 하이드로코르티손 아세테이트; 하이드로코르티손 부트프레이트; 하이드로코르티손 부티레이트; 하이드로코르티손 시피오네이트; 하이드로코르티손 헤미석시네이트; 하이드로코르티손 프로부테이트; 하이드로코르티손 소듐 포스페이트; 하이드로코르티손 소듐 석시네이트; 하이드로코르티손 발러레이트; 하이드록시프로게스테론; 이노코스테론; 이소플루프레돈; 이소플루프레돈 아세테이트; 이소프레드니덴; 로테프레드놀 에타보네이트; 메클로리손; 메코르톨론; 메드로게스톤; 메드록시프로게스테론; 메드리손; 메게스트롤; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤; 메프레드니손; 메탄드로스테놀론; 메틸프레드니솔론; 메틸프레드니솔론 아세토네이트; 메틸프레드니솔론 아세테이트; 메틸프레드니솔론 헤미석시네이트; 메틸프레드니솔론 소듐 석시네이트; 메틸테스토스테론; 메트리볼론; 모메타손; 모메타손 푸로에이트; 모메타손 푸로에이트 모노하이드레이트; 니손; 노메게스트롤; 노르게스토메트; 노르비니스테론; 옥시메스테론; 파라메타손; 파라메타손 아세테이트; 포나스테론; 프레드니카르베이트; 프레드니솔라메이트; 프레드니솔론; 프레드니솔론 21-디에틸아미노아세테이트; 프레드니솔론 21-헤미석시네이트; 프레드니솔론 아세테이트; 프레드니솔론 파르네실레이트; 프레드니솔론 헤미석시네이트; 프레드니솔론-21(베타-D-글루쿠로니드); 프레드니솔론 메타설포벤조에이트; 프레드니솔론 소듐 포스페이트; 프레드니솔론 스테아글레이트; 프레드니솔론 테부테이트; 프레드니솔론 테트라하이드로프탈레이트; 프레드니손; 프레드니발; 프레드닐리덴; 프레그네놀론; 프로시노니드; 트랄로니드; 프로게스테론; 프로메게스톤; 라폰티스테론; 리멕솔론; 록시볼론; 루브로스테론; 스티조필린; 틱소코르톨; 탑테론; 트리암시놀론; 트리암시놀론 아세토니드; 트리암시놀론 아세토니드 21-팔미테이트; 트리암시놀론 베네토니드; 트리암시놀론 디아세테이트; 트리암시놀론 헥사아세토니드; 트리메게스돈; 투르케스테론; 및 오르트마닌(wortmannin)으로 이루어진 군에서 선택된 물질을 포함할 수 있다.
다양한 스테로이드/질병 조합들의 표준 권장 용량들을 아래 표 4a 및 4b에 나타내었다.
Figure 112008041098048-PCT00021
Figure 112008041098048-PCT00022
코르티코스테로이드에 대한 다른 표준 권장 용량들은, 예를 들면, Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17th Ed. MH Beers et al., Merck & Co.) 및 Physician's Desk Reference 2003 (57th Ed. Medical Economics Staff et al., Medical Economics Co., 2002)에 기재되어 있다. 한 구현예에서, 투여된 코르티코스테로이드의 용량은 본원에서 정의된 프레드니솔론 용량과 동일한 용량이다. 예를 들면, 코르티코스테로이드의 저용량은 프레드니솔론의 저용량과 동일한 용량으로 생각될 수 있다.
점안 투여 시, 코르티코스테로이드는 0.01% 및 5% 사이의 농도 (예컨대, 5.0%, 4.0%, 3.0%, 2.0%, 1.0%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 및 0.01%)로 투여될 수 있다.
본 발명의 저농도의 코르티코스테로이드는 95% 또는 최저 승인 농도 이하이다. 예를 들어, 본 발명의 저농도의 코르티코스테로이드는 최저 승인 농도 90%, 85%, 80%, 70%, 60%, 50%, 25%, 10%, 5%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.1%일 수 있다.
예를 들어, 점안 투여 시, 클로코르톨론 피발레이트의 저농도는 0.01% 및 0.1% 사이(예컨대, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 및 0.01%)이고, 하이드로코르티손의 저농도는 0.01% 및 1.0% 사이(예컨대, 1.0%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 및 0.01%)이고, 덱사메타손의 저농도는 0.01% 및 0.1% 사이(예컨대, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 및 0.01%)이고, 플루오로메톨론의 저농도는 0.01% 및 0.1% 사이(예컨대, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 및 0.01%)이고, 로테프레드놀 에타보네이트의 저농도는 0.01% 및 0.2% 사이 (예컨대, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 및 0.01%)이고, 메드리손의 저농도는 0.01% 및 1.0% 사이(예컨대, 1.0%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 및 0.01%)이고, 리멕솔론의 저농도는 0.01% 및 1.0% 사이(예컨대, 1.0%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 및 0.01%)이고, 프레드니솔론의 저농도는 0.01% 및 0.12% 사이(예컨대, 0.12%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 및 0.01%)이다.
스테로이드 수용체 조절제( Steroid Receptor Modulators )
스테로이드 수용체 조절제(예를 들면, 길항제 및 작용제)는 본 발명의 방법, 조성물, 및 키트에서의 코르티코스테로이드 대신에 또는 그에 더하여 부가적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 방법, 조성물, 및 키트에서 사용될 수 있는 글루코코르티코이드 수용체 조절제는 미국 특허 제6,380,207호, 제6,380,223호, 제6,448,405호, 제6,506,766호, 및 제6,570,020호, 미국 특허 출원 공개 제2003/0176478호, 제2003/0171585호, 제2003/0120081호, 제2003/0073703호, 제2002/015631호, 제2002/0147336호, 제2002/0107235호, 제2002/0103217호, 및 제2001/0041802호, 및 PCT 공개 제WO00/66522호에서 설명된 화합물들을 포함하며, 그들 각각은 본원에 참조에 의해 편입된다. 본 발명의 방법, 조성물, 및 키트에서 또한 사용될 수 있는 다른 스테로이드 수용체 조절제는 미국 특허 제6,093,821호, 제6,121,450호, 제5,994,544호, 제5,696,133호, 제5,696,127호, 제5,693,647호, 제5,693,646호, 제5,688,810호, 제5,688,808호, 및 제5,696,130호에 설명되어 있고, 그들 각각은 본원에 참조로서 편입된다.
다른 화합물들( Other Compounds )
본 발명의 방법, 조성물, 키트의 표 1a 및 표 3의 약물 조합에 더하여 부가적으로 사용될 수 있는 다른 화합물들은 A-348441 (Karo Bio), 부신피질 추출물 (GlaxoSmithKline), 알삭티드 (Aventis), 아메부코르트 (Schering AG), 아멜로메타손 (Taisho), ATSA (Pfizer), 비톨테롤 (Elan), CBP-2011 (InKine Pharmaceutical), 세바락세탐 (Novartis) CGP-13774 (Kissei), 시클레소니드 (Altana), 시클로메타손 (Aventis), 클로베타손 부티레이트 (GlaxoSmithKline), 클로프레드놀 (Hoffmann-La Roche), 콜리스마이신 A (Kirin), 쿠쿠르비타신 E (NIH), 데플라자코르트 (Aventis), 데프로돈 프로피오네이트 (SSP), 덱사메타손 아세푸레이트 (Schering-Plough), 덱사메타손 리놀레이트 (GlaxoSmithKline), 덱사메타손 발러레이트 (Abbott), 디플루프레드네이트 (Pfizer), 도모프레드네이트 (Hoffmann-La Roche), 에비라티드 (Aventis), 에티프레드놀 디클로아세테이트 (IVAX), 플루아자코르트 (Vicuron), 플루목소니드 (Hoffmann-La Roche), 플루오코르딘 부틸 (Schering AG), 플루오코르톨론 모노하이드레이트 (Schering AG), GR-250495X (GlaxoSmithKline), 할로메타손 (Novartis), 할로프레돈 (Dainippon), HYC-141 (Fidia), 이코메타손 엔부테이트 (Hovione), 이트로시노니드 (AstraZeneca), L-6485 (Vicuron), 리포코르트 (Draxis Health), 로시코르톤 (Aventis), 메클로리손 (Schering- Plough), 나플로코르트 (Bristol-Myers Squibb), NCX-1015 (NicOx), NCX-1020 (NicOx), NCX-1022 (NicOx), 니코코르토니드 (Yamanouchi), NIK-236 (Nikken Chemicals), NS-126 (SSP), Org-2766 (Akzo Nobel), Org-6632 (Akzo Nobel), P16CM, 프로필메스테롤론 (Schering AG), RGH-1113 (Gedeon Richter), 로플레포니드 (AstraZeneca), 로플레포니드 팔미테이트 (AstraZeneca), RPR-106541 (Aventis), RU-26559 (Aventis), Sch-19457 (Schering-Plough), T25 (Matrix Therapeutics), TBI-PAB (Sigma-Tau), 티카베손 프로피오네이트 (Hoffmann-La Roche), 티플루아돔 (Solvay), 티모베손 (Hoffmann-La Roche), TSC-5 (Takeda), 및 ZK-73634 (Schering AG), 항생제들 (미노사이클린, 페니실린, 세팔로스포린, 테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 클로르테트라사이클린, 메트로니다졸, 클로르암페니콜, 스트렙토마이신, 네오마이신, 설포나미드, 페놀 화합물들, 4급 암모늄 화합물들, 독시사이클린), 방부제 (예컨대, 클로르헥시딘), 트라넥사민산, 알란토인, 엡실론-아미노카프로인산, 리소자임, 디하이드로콜레스테롤, 베타-글리시레티닌산(beta-glycyrrhetinic acid), 혈소판 응집 저해제 (예컨대, 압식시맙, 아스피린, 실로스타졸, 클로피도그렐, 디피리다몰, 엡티피바티드, 티클로피딘, 또는 티로피반), 항응고제 (예컨대, 달테파린, 다나파로이드, 에녹사파린, 헤파린, 틴자파린, 또는 와파린), 해열제 (예컨대, 아세트아미노펜), 티클로피딘, 클로피도그렐, 앤지오텐신전환효소 저해제, 베타 차단제, 펜톡시필린, 실로스타졸, 에스트로겐대체요법(estrogen replacement therapy), 및 저지질 약제들 (예컨대, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 니코틴산, 겜피브로질, 프로부콜, 에제티미브, 또는 아트로바스타틴, 로수바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 및 플루바스타틴과 같은 스타틴)이다. 이러한 약제들 본 발명의 방법으로 동시에 또는 서로 14일 이내에 투여될 수 있다. 필요 시, 하나 이상의 상술한 약제들은 단일 조성물을 형성하도록 본 발명의 하나 이상의 약제들과 함께 제형된다.
비스테로이드 이뮤노필린 -의존성 면역억제제( Nonsteroidal Immunophilin - Dependent Immunosuppressants )
한 구현예에서, 본 발명은 비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제(NsIDI)를 사용하는 방법, 조성물, 및 키트를 특징으로 한다.
건강한 사람들에서 면역계는 정상 세포들은 그대로 둔 채 감염균(infectious microbes) 및 비정상 세포 유형을 표적으로 삼기 위하여, B-세포 및 T-세포와 같은, 세포작동기들(cellular effectors)을 사용한다. 자가면역질환 또는 이식된 장기를 지닌 사람에서, 활성화된 T-세포들은 건강한 조직들을 손상시킨다. 칼시뉴린 저해제(예를 들면, 사이클로스포린들, 타크롤리무스, 피메크롤리무스, ABT-281, ISAtx247) 및 라파마이신은 T-세포를 포함하는 많은 종류의 면역조절 세포들을 표적으로 하여 장기 이식 및 자가면역질환에서 면역 반응을 억제한다.
한 구현예에서, NsIDI는 사이클로스포린 A이고, 0.05mg/Kg/일 및 50mg/Kg/일 사이의 양(예를 들면, 경구적으로 0.1mg/Kg/일 및 12mg/Kg/일 사이의 양)으로 투여된다. 다른 구현예에서, NsIDI는 사이클로스포린이며 1일 2회 0.05% 안과용 유탁액제(ophthalmic emulsion)로 투여된다. 다른 구현예에서, NsIDI는 타크롤리무스이며 0.0001-20mg/Kg/일 사이의 양(예를 들면, 경구적으로 0.01-0.2mg/Kg/일 사이의 양)으로 투여된다. 다른 구현예에서, NsIDI는 타크롤리무스이며 0.02% 안과용 현탁액제(ophthalmic suspension)로 투여된다. 다른 구현예에서는, NsIDI는 라파마이신이고 0.1-502mg/일 사이의 양(예를 들면, 6mg/일의 단일 부하용량(loading dose)에 이은 2mg/일 유지 용량)으로 투여된다. 다른 구현예에서는, NsIDI는 에버롤리무스이고, 0.75-8mg/일의 용량으로 투여된다. 또 다른 구현예들에서는, NsIDI는 피메크롤리무스이고, 0.1mg/일 및 200mg/일 사이의 양(예를 들면, 아토피 피부염을 치료하기 위한 1% 크림/1일 2회 또는 건선의 치료를 위한 1일 60mg으로)으로 투여되거나, NsIDI는 상기 환자를 치료하기에 충분한 양 및 횟수로 투여되는 칼시뉴린-결합 펩티드이다. 두 개 또는 그 이상의 NsIDI는 동시에 투여될 수 있다.
사이클로스포린( Cyclosporines )
사이클로스포린은 면역억제제 역할을 하는 사이클릭 올리고펩티드의 클래스를 포함하는 진균성 대사산물(fungal metabolites)이다. 사이클로스포린 A는 11개의 아미노산으로 이루어지는 소수성의 사이클릭 폴리펩티드이다. 그것은 세포내 수용체 사이클로필린과 결합하여 복합체를 형성한다. 사이클로스포린/사이클로필린 복합체는 Ca2 +-칼모듈린-의존성 세린-트레오닌-특이성 단백질 포스파타제인 칼시뉴린에 결합하여 칼시뉴린을 억제한다. 칼시뉴린은 T-세포 활성이 요구되는 신호전달 이벤트를 매개한다(Schreiber et al., Cell 70: 365-368, 1991에서 검토됨). 사이클로스포린들 및 그들의 기능 및 구조 유사체는 항원-유발 신호전달(antigen-triggered signal transduction)을 저해함으로써 T 세포-의존성 면역 반응을 억제한다. 이러한 저해는 IL-2와 같은 전염증성 사이토킨의 발현을 감소시킨다.
많은 다른 사이클로스포린(예를 들면, 사이클로스포린 A, B, C, D, E, F, G, H, 및 I)은 곰팡이에 의해 생산된다. 사이클로스포린 A는 Novartis사의 NEORAL 상표로 시판되고 있다. 사이클로스포린 A 구조 및 기능 유사체는 하나 이상의 불소화된 아미노산을 갖는 사이클로스포린(예를 들면, 미국 특허 제5,227,467호에 개시된); 변형된 아미노산을 갖는 사이클로스포린(예를 들면, 미국 특허 제5,122,511호 및 제4,798,823호에 개시된); 및 ISAtx247와 같은, 중수소화된 사이클로스포린(미국 특허 출원 공개 제2002/0132763호 A1에 설명된)을 포함한다. 추가적인 사이클로스포린 유사체는 미국 특허 제6,136,357호, 제4,384,996호, 제5,284,826호, 및 제5,709,797호에 개시되어 있다. 사이클로스포린 유사체는 D-Sar(α-SMe)3 Val2-DH-Cs(209-825), Allo-Thr-2-Cs, 노르발린-2-Cs, D-AIa(3-아세틸아미노)-8-Cs, Thr-2-Cs, 및 D-MeSer-3-Cs, D-Ser(O-CH2CH2-OH)-8-Cs, 및 D-Ser-8-Cs을 포함하지만, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니며, 그것은 Cruz et al. (Antimicrob. Agents Chemother. 44:143-149, 2000)에 설명되어 있다.
사이클로스포린은 물의 존재 하에서(예를 들어 체액과 접촉시에) 매우 소수성이며 쉽게 침전된다. 향상된 생체이용률(bioavailability)을 갖는 사이클로스포린 제형을 제공하는 방법은 미국 특허 제4,388,307호, 제6,468,968호, 제5,051,402호, 제5,342,625호, 제5,977,066호, 및 제6,022,852호에 개시되어 있다. 사이클로스포린 미세유탁액(microemulsion) 조성물은 미국 특허 제5,866,159호, 제5,916,589호, 제5,962,014호, 제5,962,017호, 제6,007,840호, 및 제6,024,978호에 개시되어 있다.
사이클로스포린은 정맥내로 또는 경구로 투여될 수 있으나, 경구 투여가 바람직하다. 사이클로스포린 A의 소수성을 극복하기 위하여, 정맥 내의 사이클로스포린 A는 투여 전에 희석되어야만 하는 에탄올-폴리옥시에틸화된 피마자유 비히클(vehicle) 내에 제공될 수 있다. 사이클로스포린 A는, 예를 들면, 25mg 또는 100mg 정제 내의 미세유탁액으로, 100mg/ml 경구 용액(NEORAL) 또는 0.05% 안과용 유탁액제로 제공될 수 있다.
전형적으로, 경구 사이클로스포린의 환자 용량은 상기 환자의 상태에 따라 변하나, 몇몇의 표준 권장 용량을 본원에 기재하였다. 장기 이식을 받는 환자들은 전형적으로 12 mg/kg/일 및 15 mg/kg/일 사이의 양으로 경구 사이클로스포린 A의 초기 용량(initial dose)을 투여받는다. 그 후, 용량은 서서히 7 내지 12 mg/kg/일 유지 용량(maintenance dose)에 도달할 때까지 1주일에 5%씩 감소된다. 2 내지 6 mg/kg/일 정맥내 투여는 대부분의 환자들에게 바람직하다. 크론병 또는 궤양성 대장염을 가진 것으로 진단된 환자들에게, 6 내지 8 mg/kg/일 용량이 일반적으로 투여된다. 전신홍반루푸스로 진단된 환자들에게, 2.2 내지 6.0 mg/kg/일 용량이 일반적으로 투여된다. 건선 또는 류마티스 관절염에는, 0.5 내지 4 mg/kg/일 용량이 전형적이다. 제안되는 용량 스케쥴을 표 5에 나타내었다. 다른 유용한 용량은 0.5 내지 5 mg/kg/일, 5 내지 10 mg/kg/일, 10 내지 15 mg/kg/일, 15 내지 20 mg/kg/일, 또는 20 내지 25 mg/kg/일을 포함한다.
Figure 112008041098048-PCT00023
범례
CsA = 사이클로스포린 A
RA = 류마티스 관절염
UC = 궤양성 대장염
SLE = 전신홍반루푸스
타크롤리무스( Tacrolimus )
타크롤리무스(FK506)는 T 세포의 세포 내 신호전달 경로를 표적으로 삼는 면역억제제이다. 타크롤리무스는 사이클로필린과 구조적으로 관계가 없는 세포 내 단백질 FK506 결합단백질(FKBP-12)에 결합한다. FKBP/FK506 복합체는 칼시뉴린에 결합하여 칼시뉴린의 포스파타제 활성을 저해한다. 이 저해는 전염증성 사이토킨 (예를 들면, IL-2, 감마 인터페론) 생산 및 T 세포 활성에 필요한 유전자 전사를 시작하는 핵 성분인, 활성화된 T 세포의 핵인자(NFAT)의 탈인산화 및 핵전위를 차단한다. 따라서, 타크롤리무스는 T 세포 활성을 저해한다.
타크롤리무스는 스트렙토마이세스 츠쿠바엔시스( Streptomyces tsukubaensis )에 의하여 생산되는 마크로라이드 항생제(macrolide antibiotic)이다. 그것은 면역계를 억제하고 이식된 장기의 생존을 연장시킨다. 그것은 일반적으로 경구 및 주사 제형으로 이용가능하다. 타크롤리무스 캡슐은 젤라틴 캡슐 셸 내에 0.5 mg, 1 mg, 또는 5 mg의 무수 타크롤리무스를 포함한다. 주사 제형은 주입 전에 0.9% 염화소듐 또는 5% 포도당으로 희석된 알콜 및 피마자유 내 5 mg 무수 타크롤리무스를 포함한다. 경구 투여가 바람직하지만, 경구용 캡슐을 섭취할 수 없는 환자에게는 주사가능한 타크롤리무스를 투여한다. 초기 용량은 이식 후 6시간 이후에 지속적인 정맥내 주입에 의하여 투여되어야 한다.
타크롤리무스 및 타크롤리무스 유사체는 Tanaka et al., (J. Am. Chem. Soc., 109:5031, 1987)에 의해 설명되고 미국 특허 제4,894,366호, 제4,929,611호, 및 제4,956,352호에 개시되어 있다. FR-900520, FR-900523, 및 FR-900525를 포함하는 FK506-관련 화합물들은 미국 특허 제5,254,562호에 개시되어 있고; O-아릴, O-알킬, O-알케닐, 및 O-알키닐마크로라이드는 미국 특허 제5,250,678호, 제532,248호, 제5,693,648호에 개시되어 있으며; 아미노 O-아릴 마크로라이드는 미국 특허 제5,262,533호에 개시되어 있고; 알킬리덴 마크로라이드는 미국 특허 제5,284,840호에 개시되어 있고; N-헤테로아릴, N-알킬헤테로아릴, N-알케닐헤테로아릴, 및 N-알키닐헤테로아릴 마크로라이드는 미국 특허 제5,208,241호에 개시되어 있고; 아미노마크로라이드 및 그 유도체들은 미국 특허 제5,208,228호에 개시되어 있고; 플루오르마크로라이드는 미국 특허 제5,189,042호에 개시되어 있고; 아미노 O-알킬, O-알케닐, 및 O-알키닐마크로라이드는 미국 특허 제5,162,334호에 개시되어 있고; 및 할로마크로라이드는 미국 특허 제5,143,918호에 개시되어 있다.
제안된 용량은 환자의 상태에 따라 변화될 것이나, 표준 권장 용량에 대해서는 후술한다. 전형적으로, 크론병 또는 궤양성 대장염을 가진 것으로 진단된 환자들에게 0.1 내지 0.2 mg/kg/일 경구 타크롤리무스를 투여한다. 장기를 이식받은 환자들에게는 전형적으로 0.1 내지 0.2 mg/kg/일 경구 타크롤리무스를 투여한다. 류마티스 관절염 치료를 받고 있는 환자들에게는 전형적으로 1 내지 3 mg/일의 경구 타크롤리무스를 투여한다. 건선 치료의 경우에는, 0.01 내지 0.15 mg/kg/일의 경구 타크롤리무스를 환자에게 투여한다. 아토피 피부염은 0.03 내지 0.1% 타크롤리무스가 함유된 크림을 1일 2회 환부에 바름으로써 치료될 수 있다. 경구 타크롤리무스 캡슐을 복용한 환자들은 전형적으로 이식 후 6시간, 또는 정맥 내 타크롤리무스 주입이 중단된 후 8 내지 12시간 이후에 최초용량(first dose)을 받는다. 다른 제안된 타크롤리무스 용량은 0.005 내지 0.01 mg/kg/일, 0.01 내지 0.03 mg/kg/일, 0.03 내지 0.05 mg/kg/일, 0.05 내지 0.07 mg/kg/일, 0.07 내지 0.10 mg/kg/일, 0.10 내지 0.25 mg/kg/일, 또는 0.25 내지 0.5 mg/kg/일을 포함한다.
타크롤리무스는 혼합-기능 산화효소계(mixed-function oxidase system), 특히, 사이토크롬 P-450계에 의해 광범위하게 대사된다. 대사의 주요한 메커니즘은 탈메틸화 및 하이드록실화이다. 다양한 타크롤리무스 대사산물은 면역억제 생물학적 활성을 나타낼 것 같지만, 13-디메틸 대사산물은 타크롤리무스와 같은 활성을 갖는 것으로 보고된다.
피메크롤리무스( Pimecrolimus )
피메크롤리무스는 마크로락탐 아스코마이신의 33-에피-클로로 유도체이다. 피메크롤리무스 구조 및 기능 유사체는 미국 특허 제6,384,073호에 개시되어 있다. 피메크롤리무스는 특히 아토피 피부염의 치료에 유용하다. 피메크롤리무스는 일반적으로 1% 크림으로 이용할 수 있다. 피메크롤리무스의 제안된 용량 스케쥴을 표 5에 나타내었다. 개개의 용량 조절은 상기 환자의 상태에 따라 달라질 것이나, 몇몇의 표준 권장 용량에 대해서는 후술한다. 경구 피메크롤리무스를 건선 또는 류마티스 관절염의 치료를 위해 40 내지 60 mg/일의 양으로 투여할 수 있다. 크론병 또는 궤양성 대장염의 치료를 위해 80 내지 160 mg/일의 양으로 피메크롤리무스를 투여할 수 있다. 장기이식을 한 환자들에게 160 내지 240 mg/일의 피메크롤리무스를 투여할 수 있다. 전신홍반루푸스로 진단된 환자들에게 40 내지 120 mg/일의 피메크롤리무스를 투여할 수 있다. 다른 유용한 피메크롤리무스의 용량은 0.5 내지 5 mg/일, 5 내지 10 mg/일, 10 내지 30 mg/일, 40 내지 80 mg/일, 80 내지 120 mg/일, 또는 심지어 120 내지 200 mg/일을 포함한다.
라파마이신( Rapamycin )
라파마이신은 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)에 의해 생산되는 사이클릭 락톤이다. 라파마이신은 T 세포 활성 및 증식을 저해하는 면역억제제이다. 사이클로스포린 및 타크롤리무스와 같이, 라파마이신은 이뮤노필린 FKBP-12와 복합체를 형성하나, 라파마이신-FKBP-12 복합체는 칼시뉴린 포스파타제 활성을 저해하지 않는다. 라파마이신 이뮤노필린 복합체는 라파마이신의 모유동물 키나아제 타겟(mammalian kinase target(mTOR))에 결합하여 억제한다. mTOR은 세포-주기 진행에 요구되는 키나아제이다. mTOR 키나아제 활성의 저해는 T 세포 활성 및 전염증성 사이토킨 분비를 차단한다.
라파마이신 구조 및 기능 유사체는 모노- 및 디아실화된 라파마이신 유도체 (미국 특허 제4,316,885호); 라파마이신 수용성 전구약제 (미국 특허 제4,650,803호); 카르복실산 에스테르 (PCT 공개 제WO 92/05179호); 카르바메이트 (미국 특허 제5,118,678호); 아미드 에스테르 (미국 특허 제5,118,678호); 바이오틴 에스테르 (미국 특허 제5,504,091호); 불소화된 에스테르 (미국 특허 제5,100,883호); 아세탈 (미국 특허 제5,151,413호); 실릴 에테르 (미국 특허 제5,120,842호); 이환 유도체 (미국 특허 제5,120,725호); 라파마이신 이합체 (미국 특허 제5,120,727호); O-아릴, O-알킬, 0-알케닐 및 0-알키닐 유도체 (미국 특허 제5,258,389호); 및 중수소화된 라파마이신 (미국 특허 제6,503,921호)을 포함한다. 부가적인 라파마이신 유사체는 미국 특허 제5,202,332호 및 제5,169,851호에 개시되어 있다.
라파마이신은 액상 및 정제 제형(tablet formulations)의 경구 투여용으로 시판되고 있다. RAPAMUNETM 액체는 투여 전에 물 또는 오렌지 주스로 희석된 1 mg/mL 라파마이신을 포함한다. 1 또는 2 mg의 라파마이신을 포함하는 정제 또한 시판되고 있다. 라파마이신은 이식 후 가능한 한 빨리 1일 1회 투여하는 것이 바람직하다. 그것은 경구 투여 후 신속하게 완전히 흡수된다. 전형적으로, 라파마이신의 환자 용량은 상기 환자의 상태에 따라 달라질 것이나, 몇몇 표준 권장 용량을 아래에 제시하였다. 라파마이신의 초기 부하용량은 6 mg이다. 그 이후의 0.5-2 mg/일의 유지 용량이 전형적이다. 그 대신, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 또는 25 mg의 부하용량이 1일 1 mg, 3 mg, 5 mg, 7 mg, 또는 10 mg 유지 용량과 함께 사용될 수 있다. 몸무게 40 kg미만의 환자들의 경우, 라파마이신 용량은 전형적으로 체표면적에 근거하여 조절되며; 일반적으로 3 mg/m2/일 부하용량 및 1 mg/m2/일 유지 용량이 투여된다.
펩티드 모이어티( Peptide Moieties )
칼시뉴린-매개 탈인산화 및 NFAT의 핵전위를 손상시키는, 천연, 합성 또는 화학적으로 변형된 펩티드, 펩티드 유사물질, 펩티드 분절은 본 발명을 실시할 경우 사용하기에 적합하다. NFAT 활성 및 NFAT 전사인자를 억제함으로써 칼시뉴린 저해제의 역할을 하는 펩티드의 실시예는, 예를 들면, Aramburu et al., Science 285:2129-2133, 1999) 및 Aramburu et al., Mol. Cell 1:627-637, 1998)에 설명되어 있다. 칼시뉴린 저해제의 클래스로서, 이러한 약제들은 본 발명의 방법, 조성물, 키트에 유용하다.
포스포디에스터라제 저해제( Phosphodiesterase inhibitors )
특정한 구현예들에서, 포스포디에스터라제 저해제는 본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들에 사용될 수 있다. 적절한 포스포디에스터라제 저해제들은 타입 III 포스포디에스터라제 (cAMP-특이적-cGMP 저해 형태), 타입 IV 포스포디에스터라제 (고친화성-고특이성 cAMP 형태) 및 타입 V 포스포디에스터라제 (cGMP 특이적 형태)의 저해제들을 포함한다. 타입 III 포스포디에스터라제 저해제들의 예들은 미히논(mihinone) 및 암리논(amrinone)과 같은 비피리딘, 피록시몬 및 에녹시몬과 같은 이미다졸론, 이마조단, 5-메틸이마조단, 인돌리단 및 ICI118233 (6-(p-(3-메틸유레이도)페닐)-3(2H)-피리다지논)과 같은 디하이드로피리다지논, 실로스타미드, 실로스타졸 및 베스나리논과 같은 퀴놀리논 화합물들, 및 베모라단, 아네르그렐리드, 시구아조단, 트레쿠엔신, 피모벤단, SKF-94120 (5-(4-아세트아미노페닐)피라진-2-(1H)-온), SKF- 95654, 릭사지논 및 이소마졸과 같은 다른 화합물을 포함한다. 타입 IV 포스포디에스터라제 저해제들의 예들은 롤리프람 및 RO-20-1724 (4-(3-부틸옥시-4-메톡시페닐)-이미다졸리디논)과 같은 롤리프람 유도체, 니트라쿠아존 및 CP-77059 (1-(카르보메톡시페닐)-3-벤질피리도[2,3d] 피리미딘-2,4(1H,3H)디온), 및 RS-25344-00 (1-(3-니트로페닐)-3-(4-피리딜메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로 피리도(2,3-d) 피리미딘-2,4-디온))과 같은 니트라쿠아존 유도체, 덴부필린 및 ICI63197과 같은 크산틴 유도체, 및 EMD54622 (5-[1-(3,4-디메톡시벤조일)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로치놀린-6-일]-6-메틸-3,6-디하이드로-1,3,4- 티아디아진-2-온), LAS-31025 (1-프로필-3-(4-클로로페닐) 크산틴; 또한 아로필린으로도 불림) 및 에타졸레이트와 같은 기타 다른 화합물들을 포함한다. 타입 V 포스포디에스터라제 저해제들의 예들은 자프리나스트, MY5445 (N-(3-클로로페닐)-4-페닐-1-프탈라지나민), 디피리다몰, 및 실데나필을 포함한다. 실데나필 (5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐설포닐)-페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온) 및 다른 적절한 타입 V 포스포디에스터라제 저해제들은 PCT 공개 제WO 94/28902호 및 제WO 96/16644호에 개시되어 있다(예컨대, 5-(2-에톡시-5-모르폴리노아세틸-페닐)-1-메틸-3-n-프로필-l,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-(5-모르폴리노-아세틸-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3 -n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐설포닐)-페닐]-1-메틸-3-n-프로필-l,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-알릴옥시-5-(4-메틸-1-피페라지닐설포닐)-페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-[4-(2-프로필)-1-피페라지닐설포닐)-페닐]-1-메틸-3-n-프로필-l,6-디하이드로-7H- 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐설포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[5-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐설포닐]-2-n-프로폭시페닐]-l-메틸-3-n-프로필-l,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐카르보닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(1-메틸-2- 이미다졸릴)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-l,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 1,3-디메틸-5-벤질피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 2-(2-프로폭시페닐)-6-퓨리논, 6-(2-프로폭시페닐)-l,2-디하이드로-2-옥시피리딘-3-카르복사미드, 2-(2-프로폭시페닐)-피리도[2,3-d]피리미도-4(3H)-온, 7-메틸티오-4-옥소-2-(2-프로폭시페닐)-3,4-디하이드로-피리미도[4,5-d]피리미딘, 6-하이드록시-2(2-프로폭시페닐)-피리미딘-4-카르복사미드, 1-에틸-3-메틸이미다조[1,5a] 퀴녹살린-4(5H)-온, 4-페닐-메틸아미노-6-클로로-2-(1-이미다졸로일)퀴나졸린, 5-에틸-8[3-(N-사이클로헥실-N-메틸-카르바모일)-프로필옥시]-4,5-디하이드로-4-옥소-피리도[3,2-e]-피롤로[l,2-a]피라진, 5'-메틸-3'-(페닐메틸)-스피로[사이클로펜탄-l,7'(8'H)-(3'H)-이미다조[2,1-b]퓨린]4'(5'H)-온, 1-[6-클로로-4-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-아미노퀴나졸린-2-일)피페리딘-4-카르복실산, (6R,9S)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)메틸-5-메틸-3,4,5,6a,7,8,9,9a-옥타하이드로사이클로펜트[4,5]-이미다조[2,1-b]-퓨린-4-온, 1-t-부틸-3-페닐메틸-6-(4-피리딜)피라졸로[3,4-d]-피리미드-4-온, 1-사이클로펜틸-3-메틸-6-(4-피리딜)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미드 -4-온, 2-부틸-1-(2-클로로벤질)6-에톡시-카르보닐벤지미다올, 및 2-(4- 카르복시피페리디노)-4-(3,4-메틸렌-디옥시벤질)아미노-6-니트로퀴아졸린, 및 2-페닐-8-에톡시사이클로헵티미다졸). 본 발명과 함께 사용될 수 있는 또 다른 타입 V 포스포디에스터라제 저해제들은 타달라필로도 불리는 IC-351 (ICOS), 4-브로모-5-(피리딜메틸아미노)-6-[3-(4-클로로페닐)-프로폭시]-3(2H)피리다지논, 1-[4-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미오노]-6-클로로-2-퀴나졸리닐]-4-피페리딘-카르복실산, 모노소듐솔트, (+)-시스-5,6a,7,9,9,9a-헥사하이드로-2-[4-(트리플루오로메틸)-페닐메틸-5-메틸-사이클로펜트-4,5]이미다조[2,1-b]퓨린-4(3H)온, 포라즐로실린, 시스-2-헥실-5-메틸-3,4,5,6a,7,8,9,9a-옥타하이드로사이클로펜트[4,5]이미다조[2,1- b]퓨린-4-온, 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카르복실레이트, 4-브로모-5-(3-피리딜메틸아미노)-6-(3-(4-클로로페닐)-프로폭시)-3-(2H)피리다지논, 1- 메틸-5-(5-모르폴리노아세틸-2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온, 1-[4-[(l,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미노]-6-클로로-2-퀴나졸리닐]-4-피페리딘카르복실산, 모노소듐솔트, 파마프로젝트 번호 4516 (Glaxo Wellcome) 파마프로젝트 번호 5051 (Bayer), 파마프로젝트 번호 5064 (Kyowa Hakko; WO 96/26940 참조) 파마프로젝트 번호 5069 (Schering Plough), 및 Sch-51866이다. 다른 포스포디에스터라제 저해제들은 미국특허 제6,469,016호에 개시되어 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 다른 포스포디에스터라제 저해제들은 필라미나스트, 피클라밀라스트, Org 20241, MCI-154, 로플루밀라스트, 토보리논, 포시카, 피라졸로피리미디논 (WO 98/49166에 개시된 것과 같은), 모타피존, 피모벤단, 자르다베린, 시구아조단, CI 930, EMD 53998, 이마조단, 사테리논, 로프리논 하이드로클로라이드, 3-피리딘카르보니트릴 유도체, 알비필린, 토르바필린, 독소필린, 테오필린, 펜톡소필린, 난테리논, 실로스타졸, 실로스타미드, MS 857, 피록시몬, 밀리논, 암리논, 톨라펜트린, 파파베린, E4021, 티에노피리미딘 유도체 (PCT 공개 제WO 98/17668호에 개시된 것과 같이), 트리플루살, 테트라하이드로피페라지노[l,2-b]베타-카르볼린-l,4-디온 유도체 (미국특허 제5,859,006호 및 PCT 공개 제WO 97/03985호 및 제WO 97/03675호에 개시된 바와 같이), 카르볼린 유도체 (PCT 공개 제WO 97/43287호에 개시된 바와 같이), 2-피라졸린-5-온 유도체 (미국특허 제5,869,516호에 개시된 바와 같이), 융합 피리다진 유도체 (미국특허 제5,849,741호에 개시된 바와 같이), 퀴나졸린 유도체 (미국특허 제5,614,627호에 개시된 바와 같이), 안트라닐산 유도체 (미국특허 제5,714,993호에 개시된 바와 같이), 및 이미다조퀴나졸린 유도체 (PCT 공개 제WO 96/26940호에 개시된 바와 같이)를 포함한다. 또한 미국특허 제3,850,941호, 제4,097,483호, 제4,193,926호, 제4,578,392호, 제4,925,849호, 제4,994,453호, 및 제5,296,490호, 및 PCT 공개 제WO 99/21562호, 및 제WO 99/30697호에 개시된 포스포디에스터라제 저해제들도 포함된다.
알파-2-아드레날린 수용체 작용제들( Alpha -2- adrenergic agonists )
알파-2-아드레날린 수용체 작용제들은 본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들에 사용될 수 있다. 전형적인 알파-2-아드레날린 수용체 작용제는 미국특허 제3,890,319호에 개시된, 브리모니딘 (5-브로모-N-(4,5-디하이드로-1H-이미다질-2-일)-6-퀴녹살린아민)이다. 본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들에 사용될 수 있는 다른 알파-2-아드레날린 수용체 작용제들은 아프라클로니딘, 클로니딘, 덱스메데토미딘, 구아나벤즈, 구안파신, 메데토미딘, 메틸도파, 옥시메타졸린, 티자니딘, 및 (±)-(R,S)-5,6-디이소부티릴옥시-2-메틸아미노테트랄린을 포함한다. 다른 알파-2-아드레날린 수용체 작용제들은 미국특허 제2,868,818호; 제3,158,648호; 제3,202,660호; 제3,632,645호; 제3,843,668호; 제3,890,319호; 제4,029,792호; 제4,486,432호; 제4,517,199호; 제4,576,954호; 제4,910,214호; 제5,021,410호, 제5,037,829호; 제5,077,292호, 제5,091,528호; 제5,112,822호; 제5,130,441호; 제5,180,721호; 제5,198,442호; 제5,204,347호; 제5,215,991호; 제5,231,096호; 제5,237,072호; 제5,252,595호; 제5,281,591호; 제5,300,504호; 제5,326,763호; 제5,373,010호; 제5,418,234호; 제5,478,858호; 제5,541,210호; 제5,552,403호; 제5,561,132호; 제5,576,437호; 제5,578,607호; 제5,580,892호; 제5,587,376호; 제5,684,156호; 제5,691,370호; 제5,703,077호; 제5,708,015호; 제5,714,966호; 제5,739,148호; 제5,756,503호; 제5,773,440호; 제5,804,587호; 제5,834,470호; 제5,856,329호; 제5,914,342호; 제5,916,900호; 제5,965,595호; 제6,066,740호; 제6,110,952호; 제6,117,871호; 제6,162,818호; 제6,172,095호; 제6,194,415호; 제6,225,331호; 제6,242,442호; 제6,248,741호; 제6,294,563호; 제6,306,877호; 제6,316,441호; 제6,316,637호; 제6,323,204호; 제6,391,878호; 제6,395,764호; 제6,403,626호; 제6,423,724호; 제6,436,978호; 제6,436,982호; 제6,465,464호; 제6,486,190호; 제6,495,583호; 제6,562,873호; 제6,627,210호; 제6,641,834호; 제6,673,337호; 및 제6,953,813호에 개시되어 있다.
안과적으로 이용 시, 브리모니딘은 브리모니딘 타르트레이트 안구 용액 0.2%으로 사용될 수 있다.
프로스타글란딘( Prostaglandins )
프로스타글란딘은 본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들에 사용될 수 있다. 프로스타글란딘은 알프로스티딜, 디노프로스톤, 미소프로스틸, 리마프로스트, 비마토프로스트, 트라보프로스트, 우노프로스톤, 란타노프로스트, 프로스타글란딘 E2, 프로스타글란딘 A1 , 프로스타글란딘 A2, 프로스타글란딘 B1 , 프로스타글란딘 B2, 프로스타글란딘 D2, 프로스타글란딘 F1α, 프로스타글란딘 F2α, 프로스타글란딘 I1, 프로스타글란딘-ici 74205, 프로스타글란딘 F2β, 6-케토-프로스타글란딘 F1α, 프로스타글란딘 E1 에틸 에스테르, 프로스타글란딘 E1 메틸 에스테르, 프로스타글란딘 F2 메틸 에스테르, 아르바프로스틸, 오르노프로스틸, 13,14-디하이드로프로스타글란딘 F2α, 및 프로스타글란딘 J를 포함한다. 프로스타글란딘의 안과 제형들은 비마토프로스트 0.03%, 트라보프로스트 0.004%, 우노프로스톤 0.15%, 및 란타노프로스트 0.005%를 포함한다.
테트라 -치환 피리미도피리미딘들( Tetra - substituted pyrimidopyrimidines )
특정한 구현예들에서, 테트라-치환 피리미도피리미딘 또는 아데노신 활성 증진 조절제(adenosine activity upregulator)는 본 발명의 방법, 조성물 및 키트에서 제 2 약제와 함께 사용될 수 있다. "테트라-치환 피리미도피리미딘(tetra-substituted pyrimidopyrimidine)"은 하기 화학식 6을 갖는 화합물을 의미한다:
[화학식 6]
Figure 112008041098048-PCT00024
여기서 각각의 Z 및 각각의 Z'는, 독립적으로, N, O, C,
Figure 112008041098048-PCT00025
,
Figure 112008041098048-PCT00026
, 또는
Figure 112008041098048-PCT00027
이다.
Z 또는 Z'가 O 또는
Figure 112008041098048-PCT00028
일 경우, p=1이고, Z 또는 Z'가 N,
Figure 112008041098048-PCT00029
, 또는
Figure 112008041098048-PCT00030
일 경우, p=2이며, Z 또는 Z'가 C일 경우, p=3이다. 화학식 6에서, 각각의 R1은, 독립적으로, X, OH, N-알킬 (여기서 알킬기는 1 내지 20, 더 바람직하게는 1-5의 탄소 원자를 가진다); 1 내지 20, 더 바람직하게는 1-5의 탄소 원자를 갖는 분지되거나 분지되지 않은 알킬기; 또는 바람직하게는 화학식 6에 정의된 것과 같은 헤테로고리이다. 그 대신에, p>l일 경우, 보통 Z 또는 Z' 원자로부터 두 개의 R1 그룹은, 서로 결합하여, -(CY2)k- 로 나타낼 수 있으며, 여기서 k는 4 및 6 사이의 정수이다. 각각의 X는, 독립적으로, Y, CY3, C(CY3)3, CY2CY3, (CY2)1-5OY, 상기 구조 CnY2n -1의 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알칸, 여기서 n= 3-7이다. 각각의 Y는, 독립적으로, H, F, Cl, Br, 또는 I이다. 하나의 실시예에서, 각각의 Z는 같은 모이어티이고, 각각의 Z'는 같은 모이어티이며, Z 및 Z'는 다른 모이어티들이다.
"아데노신 활성 증진 조절제(adenosine activity upregulator)"라 함은 본 명세서에 개시된 바와 같이, 아데노신과 아데노신 수용체 작용제들, 아데노신 운반 저해제들, 아데노신 키나아제 저해제들, 및 포스포디에스터라제 (PDE) 저해제들과 같은 아데노신의 생리적 효과들을 모방하거나 약효를 증가시키는 임의의 화합물들을 의미한다.
아데노신 수용체 작용제들( Adenosine receptor agonists )
아데노신 수용체 작용제들은 아데노신 헤미설페이트 솔트, 아데노신 아민 동종체 고체, N6-(4-아미노-3-요오도페닐)메틸-5'-N- 메틸카르복사미도아데노신 (I-AB-MECA); N-((2-메틸페닐)메틸)아데노신 (Metrifudil); 2-(1-헥시닐)-N-메틸아데노신 (HEMADO); N-(1-메틸-2-페닐에틸)아데노신 (R-PIA); N6-(R-4-하이드록시페닐이소프로필) 아데노신 (HPIA); N6-사이클로펜틸아데노신 (CPA); N6-사이클로펜틸-2-(3-페닐아미노카르보닐트리아젠-1-일)아데노신 (TCPA); N-((1S,트랜스)-2-하이드록시사이클로펜틸)아데노신 (GR 79236); N6- 사이클로헥실아데노신 (CHA); 2-클로로-N6-사이클로펜틸아데노신 (CCPA); N-에틸카르복사미도아데노신 (NECA); 2-(4-(2-카르복시에틸)페네틸아미노)-5'-N-에틸카르복사미도아데노신 (CGS 21680); N6-(3-요오도벤질)-5'-N- 메틸카르복사미도아데노신 (EB-MECA); 2-(사이클로헥실메틸리덴 하이드라지노)아데노신 (WRC 0470); 2-(4-(2-카르복시에티닐)페네틸아미노)-5'-N-에틸카르복사미도아데노신 (CGS 21680); N6-(2-(3,5-디메톡시페닐)-2-(2-메틸페닐)에틸)아데노신 (DPMA); 헥시닐아데노신-5'-N-에틸카르복사미드 (HE-NECA); 2-[(2-아미노에틸-아미노카르보닐에틸) 페닐에틸아미노]-5'-N-에틸-카르복사미도아데노신 (APEC) ; 2-클로로-N6-(3-요오도벤질)-5'-N-메틸카르복사미도아데노신 (2-Cl-IB-MECA); 2-페닐아미노아데노신 (CV 1808); 3'-아미노아데노신-5'-유로나미드; CV 테라퓨에틱스TM 저분자 약물 테카데노손 (CVT-510); 레가데노손 (CVT 3146); 및 카리사 (CVT 3033); 및 아데리스 파마세티컬스TM 저분자 약물 2-[2-(4-클로로페닐)에톡시] 아데노신 (MRE 0094), 1-데옥시-1-[6-[[(요오도페닐)메틸] 아미노]-9H-퓨린-9-일]-N-메틸-(-D-리보푸라뉴로나미드) (CFlOl), 셀로데노손 (DTI-0009) 및 비노데노손 (MRE-0470)을 포함한다. 다른 아데노신 수용체 작용제들은 Gao et al, JPET, 298: 209-218 (2001); 미국특허 제5,278,150호, 제5,877,180호, 제6,232,297호; 미국특허출원 공개 제2005/0261236호, 및 PCT 공개 제WO/9808855호에 개시되거나 청구되었으며, 이는 참조로서 본 명세서에 편입된다.
아데노신 운반 저해제들( Adenosine transport inhibitors )
본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들에 사용될 수 있는 아데노신 운반 저해제들은 3-[l-(6,7-디에톡시-2-모르폴리노퀴나졸린-4-일)피페리딘-4-일]-1,6-디메틸-2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온 하이드로클로라이드 (KF24345); 6-(4-니트로벤질)-티오이노신 (NBI) 및 6-(2-하이드록시-5-니트로벤질)-티오구아노신 (NBG); 6-[4-(1-사이클로헥실-1H-테트라졸-5-일)부톡시]-3,4-디하이드로-2(1H)-퀴놀리논 (실로스타졸); (2-아미노-4,5-디메틸-3-티에닐)-[3-(트리플루오로메틸) 페닐]메타논 (PD 81723); 3,7-디하이드로-3-메틸-1-(5-옥소헥실)-7-프로필-1H-퓨린-2,6-디온 (프로펜토필린); 6-[(4-니트로벤질)티오]-9-β-D-리보푸라노실퓨린 (니트로벤질티오이노신) (NBMR); 3,4,5-트리메톡시-, (테트라하이드로-1H-l,4-디아제핀-1,4(5H)-디일)디-3,1-프로파네디닐 벤조산, 에스테르 (딜라제프); 헥소벤딘; 디피리다몰; 및 Fredholm, J. Neurochem. 62:563-573 (1994), Noji et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 300:200-205 (2002); 및 Crawley et al.; Neurosci Lett. 36:169-174 (1983)에 개시된, 아데노신 운반 저해제들을 포함하는데, 이들 각각은 참조로서 본 명세서에 편입된다.
아데노신 키나아제 저해제들( Adenosine kinase inhibitors )
아데노신 키나아제 저해제들은 본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들에서 아데노신 활성 증진 조절제로서 사용될 수 있다. 아데노신 키나아제 저해제들은 일반적으로 뉴클레오사이드와 유사하거나 비뉴클레오사이드와 유사하게 설명된다.
뉴클레오사이드 -유사 아데노신 키나아제 저해제들( Nucleoside - like adenosine kinase inhibitors )
본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들에 사용될 수 있는 뉴클레오사이드-유사 아데노신 키나아제 저해제들은 5-요오도튜베르시딘 (5IT) 및 2-디아릴튜베르시딘 유사체들; 5'-데옥소-5 ' -데옥시-5-요오도튜베르시딘 (5'd-5IT); 및 5'-데옥소-5'-아미노아데노신 (NH2dADO)을 포함한다. 다른 뉴클레오사이드-유사 아데노신 키나아제 저해제들은 McGaraughty et al., Current Topics in Medicinal Chemistry 5:43-58 (2005); Ugarkar, J. Med. Chem. 43:2883-2893 (2000); Ugarkar et al., J. Med. Chem. 43:2894-2905 (2000); Kaplan and Coyle, Eur. J. Pharmacol. 1:1-8 (1998); 및 Sinclair et al. Br. J. Pharmacol. 5:1037-1044 (2001)에 개시되어 있고, 이들 각각은 참조로서 본 명세서에 편입된다.
비뉴클레오사이드 -유사 아데노신 키나아제 저해제들( Nonnucleoside - like adenosine kinase inhibitors )
본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들에 사용될 수 있는 비뉴클레오사이드-유사 아데노신 키나아제 저해제들은 5-브로모피롤로피롤리딘; 4-아미노-5-(3-브로모페닐)-7-(6-모르폴리노-피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘 (ABT-702)을 포함한다. 다른 비뉴클레오사이드-유사 AK 저해제들은 McGaraughty et al., Current Topics in Medicinal Chemistry 5:43-58 (2005), Gomtsyan and Lee, Current Pharmaceutical Design 10:1093-1103 (2004); Jarvis et al. J. Pharm. Exp. Ther. 295:1156-1164 (2000); Kowaluk, et al. J. Pharm. Exp. Ther. 295:1165-1174 (2000); 및 German Patent Application DE 10141212 A1에 개시되어 있고, 이들 각각은 참조로서 본 명세서에 편입된다.
포스포디에스터라제 저해제들( Phosphodiesterase inhibitors )
포스포디에스터라제들의 몇 개의 이소자임들은 아데노신-5-모노포스페이트 (5'-AMP)에 대해 cAMP의 분해를 촉매화함으로써 조절 스위치로 작용한다. 포스포디에스터라제 저해제들은 cAMP 농도의 증가를 일으키고, 이어서 항염증성 작용의 증가를 일으킬 수 있다.
타입 I 포스포디에스터라제 저해제들( Type I phosphodiesterase inhibitors )
타입 I PDE 저해제들은 (3-알파,16-알파)-에부르나메닌-14-카르복실산 에틸 에스테르 (빈포세틴); 1 8-메톡시메틸-3-이소부틸-1- 메틸크산틴 (MIMX); 1-카르복시- 2,3,4,4a,4b,5,6,6a,6b,7,8,8a,8b,9,10,10a,14,16,17,17a,17b,18,19,19a,19b,
20,21,21a,21b,22,23,23a-도트리아콘타하이드로-14-하이드록시-8a,1Oa-비스(하이드록시메틸)-14-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1,4,4a,6,6a,17b,19b,21b-옥타메틸 베타-D-글루코피라노시듀론산 (Ks-505a); 시스-5,6a,7,8,9,9a- 헥사하이드로-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐메틸)-5-메틸-사이클로펜트 (4,5)이미다조(2,1-b)퓨린-4(3H)-온 (SCH 51866); 및 2-o-프로폭시페닐-8-아자퓨린-6-온 (자프리나스트)을 포함한다. 다른 타입 I PDE 저해제들은 미국특허출원 공개 제2004/0259792호 및 제2005/0075795호에 개시되어 있다.
타입 II 포스포디에스터라제 저해제들( Type II phosphodiesterase inhibitors )
타입 II PDE 저해제들은 에리트로-9-(2-하이드록시-3-노닐)아데닌 (EHNA); 2,3,6,7-테트라하이드로-9,10-디메톡시-3-메틸-2-((2,4,6-트리메틸페닐)이미노)-4H-피리미도(6,1-a)이소퀴놀린-4-온 (트레퀸신); ND7001 (Neuro3D Pharmaceuticals); 및 BAY 60-7550 (Alexis Biochemicals)을 포함한다. 다른 타입 II PDE 저해제들은 미국특허출원 공개 제2003/0176316호에 개시되어 있다.
타입 III 포스포디에스터라제 저해제들( Type III phosphodiesterase inhibitors)
타입 III PDE 저해제들은 3-이소부틸-1-메틸크산틴 (IBMX); 6-디하이드로-2-메틸-6-옥소-3,4'-비피리딘)-5-카르보니트릴 (밀리논) 및 N- 사이클로헥실-4-((1,2-디하이드로-2-옥소-6-퀴놀리닐)옥시)-N-메틸-부타나미드 (실로스타미드)를 포함한다. 다른 타입 III PDE 저해제들은 다음의 특허 및 특허출원에 개시되어 있다: EP 0 653 426, EP 0 294 647, EP 0 357 788, EP 0 220 044, EP 0 326 307, EP 0 207 500, EP 0 406 958, EP 0 150 937, EP 0 075 463, EP 0 272 914, 및 EP 0 112 987, 미국특허 제4,963,561호; 제5,141,931호, 제6,897,229호, 및 제6,156,753호; 미국특허출원 공개 제2003/0158133호, 제2004/0097593호, 제2006/0030611호, 및 제2006/0025463호; WO 96/15117; DE 2825048; DE 2727481; DE 2847621; DE 3044568; DE 2837161; 및 DE 3021792.
타입 IV 포스포디에스터라제 저해제들( Type IV phosphodiesterase inhibitors )
타입 IV PDE 저해제들은 4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-피롤리돈 (롤리프람) 및 4-(3-부톡시-4-메톡시벤질)-2-이미다졸리디논 (Ro20-1724)을 포함한다. 다른 타입 IV PDE 저해제들은 다음의 특허, 특허출원 및 문헌에 개시되어 있다: 미국특허 제3,892,777호, 제4,193,926호, 제4,655,074호, 제4,965,271호, 제5,096,906호, 제5,124,455호, 제5,272,153호, 제6,569,890호, 제6,953,853호, 제6,933,296호, 제6,919,353호, 제6,953,810호, 제6,949,573호, 제6,909,002호, 및 제6,740,655호; 미국특허출원 공개 제2003/0187052호, 제2003/0187257호, 제2003/0144300호, 제2003/0130254호, 제2003/0186974호, 제2003/0220352호, 제2003/0134876호, 제2004/0048903호, 제2004/0023945호, 제2004/0044036호, 제2004/0106641호, 제2004/0097593호, 제2004/0242643호, 제2004/0192701호, 제2004/0224971호, 제2004/0220183호, 제2004/0180900호, 제2004/0171798호, 제2004/0167199호, 제2004/0146561호, 제2004/0152754호, 제2004/0229918호, 제2005/0192336호, 제2005/0267196호, 제2005/0049258호, 제2006/0014782호, 제2006/0004003호, 제2006/0019932호, 제2005/0267196호, 제2005/0222207호, 제2005/0222207호, 제2006/0009481호; PCT 공개 제WO 92/079778호; 및 Molnar-Kimber, K.L. et al. J. Immunol, 150:295A (1993).
타입 V 포스포디에스터라제 저해제들( Type V phosphodiesterase inhibitors )
타입 V PDE 저해제들은 미국특허 제6,992,192호, 제6,984,641호, 제6,960,587호, 제6,943,166호, 제6,878,711호, 및 제6,869,950호, 및 미국특허출원 공개 제2003/0144296호, 제2003/0171384호, 제2004/0029891호, 제2004/0038996호, 제2004/0186046호, 제2004/0259792호, 제2004/0087561호, 제2005/0054660호, 제2005/0042177호, 제2005/0245544호, 및 제2006/0009481호에 개시되어 있다.
타입 VI 포스포디에스터라제 저해제들( Type VI phosphodiesterase inhibitors)
타입 VI PDE 저해제들은 미국특허출원 공개 제2004/0259792호, 제2004/0248957호, 제2004/0242673호, 및 제2004/0259880호에 개시된 물질들을 포함한다.
타입 VII 포스포디에스터라제 저해제들( Type VII phosphodiesterase inhibitors )
타입 VII PDE 저해제들은 미국특허 제6,838,559호, 제6,753,340호, 제6,617,357호, 및 제6,852,720호; 미국특허출원 공개 제2003/0186988호, 제2003/0162802호, 제2003/0191167호, 제2004/0214843호, 및 제2006/0009481호 ; PCT 공개 제WO 00/68230호; 및 Martinez et al., J. Med. Chem. 43:683-689, 2000에 개시된 물질들을 포함한다.
삼환계 화합물들( Tricyclic compounds )
삼환계 화합물들은 본 발명의 방법들, 조성물들 및 키트들에 사용될 수 있는데, 이는 아미트립틸린, 아목사핀, 클로미프라민, 데시프라민, 도티에핀, 독세핀, 이미프라민, 로페프라민, 마프로틸린, 미안세린, 미르타자핀, 노르트립틸린, 옥트립틸린, 옥사프로틸린, 프로트립틸린, 트리미프라민, 10-(4-메틸피페라진-1-일)피리도(4,3-b)(1,4)벤조티아제핀; 11-(4-메틸-1-피페라지닐)-5H-디벤조(b,e)(1,4)디아제핀; 5,10-디하이드로-7-클로로-10-(2-(몰포리노)에틸)-11H-디벤조(b,e)(1,4)디아제핀-ll-온; 2-(2-(7-하이드록시-4-디벤조(b,f)(1,4)티아제핀-11-일-1-피페라지닐)에톡시)에탄올; 2-클로로-11-(4-메틸-1-피페라지닐)-5H-디벤조(b,e)(1,4)디아제핀; 4-(11H-디벤즈(b,e)아제핀-6-일)피페라진; 8-클로로-11-(4-메틸-1-피페라지닐)-5H-디벤조(b,e)(1,4)디아제핀-2-올; 8-클로로-11-(4-메틸-1-피페라지닐)-5H-디벤조(b,e)(1,4)디아제핀 모노하이드로클로라이드; (Z)-2-부테네디오에이트 5H-디벤조(b,e)(1,4)디아제핀; 아디나졸람; 아미네프틴; 아미트리프틸린옥사이드; 부트리프틸린; 클로티아핀; 클로자핀; 데멕시프틸린; ll-(4-메틸-l-피페라지닐)-디벤즈(b,f)(1,4)옥사제핀; 11-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-니트로-디벤즈(b,f)(1,4)옥사제핀; 2-클로로-11-(4-메틸-1-피페라지닐)-디벤즈(b,f)(1,4)옥사제핀 모노하이드로클로라이드; 디벤제핀; 11-(4-메틸-1-피페라지닐)-디벤조(b,f)(1,4)티아제핀; 디메타크린; 플루아시진; 플루페를라핀; 이미프라민 N-옥사이드; 이프린돌; 로페프라민; 멜리트라센; 메타프라민; 메티아핀; 메트랄린돌; 미안세린; 미르타자핀; 8-클로로-6-(4-메틸-1-피페라지닐)-몰판트리딘; N-아세틸아목사핀; 노미펜신; 노르클로미프라민; 노르클로자핀; 녹시프틸린; 오피라몰; 옥사프로틸린; 페를라핀; 피조틸린; 프로피제핀; 쿼티아핀; 퀴누프라민; 티아넵틴; 토목세틴; 플루펜틱솔; 클로펜틱솔; 피플루틱솔; 클로르프로틱센; 및 티오틱센을 포함한다. 다른 삼환계 화합물들은 예를 들어, 미국특허 제2,554,736호; 제3,046,283호; 제3,310,553호; 제3,177,209호; 제3,205,264호; 제3,244,748호; 제3,271,451호; 제3,272,826호; 제3,282,942호; 제3,299,139호; 제3,312,689호; 제3,389,139호; 제3,399,201호; 제3,409,640호; 제3,419,547호; 제3,438,981호; 제3,454,554호; 제3,467,650호; 제3,505,321호; 제3,527,766호; 제3,534,041호; 제3,539,573호; 제3,574,852호; 제3,622,565호; 제3,637,660호; 제3,663,696호; 제3,758,528호; 제3,922,305호; 제3,963,778호; 제3,978,121호; 제3,981,917호; 제4,017,542호; 제4,017,621호; 제4,020,096호; 제4,045,560호; 제4,045,580호; 제4,048,223호; 제4,062,848호; 제4,088,647호; 제4,128,641호; 제4,148,919호; 제4,153,629호; 제4,224,321호; 제4,224,344호; 제4,250,094호; 제4,284,559호; 제4,333,935호; 제4,358,620호; 제4,548,933호; 제4,691,040호; 제4,879,288호; 제5,238,959호; 제5,266,570호; 제5,399,568호; 제5,464,840호; 제5,455,246호; 제5,512,575호; 제5,550,136호; 제5,574,173호; 제5,681,840호; 제5,688,805호; 제5,916,889호; 제6,545,057호; 및 제6,600,065호에 개시되어 있고, 페노티아진 화합물들은 미국특허출원 제10/617,424호 또는 제60/504,310호의 화학식 (I)로 되어 있다.
몇몇의 삼환계 항우울제들의 표준 권장 용량들을 아래 표 6에 표시하였다. 다른 표준 용량들은, 예를 들어, Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17th Ed. MH Beers et al., Merck & Co.) 및 Physicians' Desk Reference 2003 (57th Ed. Medical Economics Staff et al., Medical Economics Co., 2002)기재되어 있다.
Figure 112008041098048-PCT00031
선택적 세로토닌 재흡수저해제들( Selective Serotonin Reuptake Inhibitors )
SSRI들은 본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들에 사용될 수 있다. 적절한 SSRI들은 세리클라민 (예컨대, 세리클라민 하이드로클로라이드); 시탈로프람 (예컨대, 시탈로프람 하이드로브로마이드; 클로복사민; 시아노도티에핀; 다폭세틴; 에스시탈로프람 (에스시탈로프람 옥살레이트); 페목세틴 (예컨대, 페목세틴 하이드로클로라이드); 플루옥세틴 (예컨대, 플루옥세틴 하이드로클로라이드); 플루복사민 (예컨대, 플루복사민 말레에이트); 이폭세틴; 인달핀 (예컨대, 인달핀 하이드로클로라이드); 인델옥사진 (예컨대, 인델옥사진 하이드로클로라이드); 리톡세틴; 밀나시프람 (예컨대, 밀나시프람 하이드로클로라이드); 파록세틴 (예컨대, 파록세틴 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트; 파록세틴 말레에이트; 파록세틴 메실레이트); 세르트랄린 (예컨대, 세르트랄린 하이드로클로라이드); 타메트랄린 하이드로클로라이드; 비쿠알린; 및 지멜딘 (예컨대, 지멜딘 하이드로클로라이드)이다.
세리클라민의 구조 유사체들은 하기 화학식을 갖는 것들뿐만 아니라 그의 제약학상 허용가능한 염들이다:
Figure 112008041098048-PCT00032
상기 식에서, R1은 C1-C4 알킬이고, R2는 H 또는 C1 -4 알킬이고, R3는 H, C1 -4 알킬, C2-4 알케닐, 페닐알킬 또는 3 내지 6의 사이클릭 탄소 원자들을 갖는 사이클로알킬알킬, 알카노일, 페닐알카노일 또는 3 내지 6의 사이클릭 탄소 원자들을 갖는 사이클로알킬카르보닐이거나, 또는 R2 및 R3 는 질소 원자와 함께 연결되어 산소, 황 또는 질소를 갖는 5 내지 7 사슬 연결에 의해 포화된 헤테로고리를 형성하는데, 두 번째 헤테로원자는 질소 원자에 직접적으로 결합되지 않은 상태로서, 후자의 질소 헤테로원자는 C2 -4 알킬을 운반할 수 있다.
전형적인 세리클라민의 구조 유사체들은 2-메틸-2-아미노-3-(3,4-디클로로페닐)-프로판올, 2-펜틸-2-아미노-3-(3,4-디클로로페닐)-프로판올, 2-메틸-2-메틸아미노-3-(3,4-디클로로페닐)-프로판올, 2-메틸-2-디메틸아미노-3-(3,4-디클로로페닐)-프로판올, 및 이들 중 임의의 것의 제약학상 허용가능한 염들이다.
시탈로프람의 구조 유사체들은 하기 화학식을 갖는 것들뿐만 아니라 그의 제약학상 허용가능한 염들이다:
Figure 112008041098048-PCT00033
여기서 각각의 R1, 및 R2는 독립적으로 브로모, 클로로, 플루오르, 트리플루오르메틸, 시아노 및 R-CO-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R은 C1 -4 알킬이다.
전형적인 시탈로프람 구조 유사체들(따라서 본 발명에 따른 SSRI 구조 유사체들인)은 1-(4'-플루오르페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-브로모프탈레인; 1-(4'-클로로페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-클로로프탈레인; 1-(4'-브로모페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-클로로프탈레인; 1-(4'-플루오르페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-클로로프탈레인; 1-(4'-클로로페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-트리플루오르메틸-프탈레인; 1-(4'-브로모페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-트리플루오르메틸-프탈레인; 1-(4'-플루오르페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-트리플루오르메틸-프탈레인; 1-(4'-플루오르페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-플루오르프탈레인; 1-(4'-클로로페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-플루오르프탈레인; 1-(4'-클로로페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-프탈란카르보나이트릴; 1-(4'-플루오르페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-프탈란카르보나이트릴; 1-(4'-시아노페닐)-l-(3-디메틸아미노프로필)-5-프탈란카르보나이트릴; 1-(4'-시아노페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-클로로프탈레인; 1-(4'-시아노페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-트리플루오르메틸프탈레인; 1-(4'-플루오르페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-프탈란카르보나이트릴; 1-(4'-클로로페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-아이오닐프탈레인; 1-(4-(클로로페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-5-프로피오닐프탈레인; 및 이들 중 임의의 것의 제약학상 허용가능한 염들이다.
클로복사민의 구조 유사체들은 하기 화학식을 갖는 것들뿐만 아니라 그의 제약학상 허용가능한 염들이다:
Figure 112008041098048-PCT00034
여기서, Hal은 클로로, 브로모, 또는 플루오르기이고 R은 시아노, 메톡시, 에톡시, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에톡시, 또는 시아노메틸기이다.
전형적인 클로복사민 구조 유사체들은 4'-클로로-5-에톡시발레로페논 0-(2-아미노에틸)옥심; 4'-클로로-5-(2-메톡시에톡시)발레로페논 0-(2-아미노에틸)옥심; 4'-클로로-6-메톡시카프로페논 0-(2-아미노에틸)옥심; 4'-클로로-6-에톡시카프로페논 0-(2-아미노에틸)옥심; 4'-브로모-5-(2-메톡시에톡시)발레로페논 0-(2-아미노에틸)옥심; 4'-브로모-5-메톡시발레로페논 0-(2-아미노에틸)옥심; 4'-클로로-6-시아노카프로페논 0-(2-아미노에틸)옥심; 4'-클로로-5-시아노발레로페논 0-(2-아미노에틸)옥심; 4'-브로모-5-시아노발레로페논 0-(2-아미노에틸) 옥심; 및 이들 중 임의의 것의 제약학상 허용가능한 염들이다.
페목세틴의 구조 유사체들은 하기 화학식을 갖는 것들이다:
Figure 112008041098048-PCT00035
여기서 R1은 Cl -4 알킬, Cl -4 알킬티오, Cl -4 알콕시, 브로모, 클로로, 플루오르, 니트로, 아실아미노, 메틸설포닐, 메틸렌디옥시, 또는 테트라하이드로나프틸에 의해 임의로 치환된 Cl -4 알킬 또는 C2 -4 알키닐기, 또는 페닐기를 나타내고, R2는 Cl -4 알킬 또는 C2 -4 알키닐기를 나타내며, R3는 수소, Cl -4 알킬, Cl -4 알콕시, 트리플루오르알킬, 하이드록시, 브로모, 클로로, 플루오르, 메틸티오, 또는 아랄킬옥시를 나타낸다.
전형적인 페목세틴 구조 유사체들은 본원에 참조로서 편입되는 미국특허 제3,912,743호의 실시예 7-67에 개시된다.
플루옥세틴의 구조 유사체들은 하기 화학식을 갖는 것들뿐만 아니라 그의 제약학상 허용가능한 염들이다:
Figure 112008041098048-PCT00036
여기서 각각의 R1은 독립적으로 수소 또는 메틸이고; R은 나프틸이거나
Figure 112008041098048-PCT00037
여기서 각각의 R2 및 R3는, 독립적으로, 브로모, 클로로, 플루오르, 트리플루오르메틸, Cl -4 알킬, Cl -3 알콕시 또는 C3 -4 알케닐이며; 각각의 n 및 m은, 독립적으로, 0,1 또는 2이다. R이 나프틸인 경우, R은 α-나프틸 또는 β-나프틸 중 하나가 될 수 있다.
전형적인 플루옥세틴 구조 유사체들은 3-(p-이소프로폭시페녹시)-3-페닐프로필아민 메탄설포네이트, N,N-디메틸 3-(3',4'-디메톡시페녹시)-3-페닐프로필아민 p-하이드록시벤조에이트, N,N-디메틸 3-(α-나프톡시)-3-페닐프로필아민 브로마이드, N,N-디메틸 3-(β-나프톡시)-3-페닐-l-메틸프로필아민 아이오다이드, 3-(2'-메틸-4',5'-디클로로페녹시)-3-질산페닐프로필아민, 3-(p-t-부틸페녹시)-3-글루타르산페닐프로필아민, N-메틸 3-(2'-클로로-p-톨릴옥시)-3-페닐-1-젖산메틸프로필아민, 3-(2',4'-디클로로페녹시)-3-페닐-2-메틸프로필아민 시트레이트, N,N-디메틸 3-(m-아니실옥시)-3-페닐-1-메틸프로필아민 말리에이트, N-메틸 3-(p-톨릴옥시)-3-페닐프로필아민 설페이트, N,N-디메틸 3-(2',4'-디플루오르페녹시)-3-페닐프로필아민 2,4-디니트로벤조에이트, 3-(o-에틸페녹시)-3-페닐프로필아민 디하이드로겐 포스페이트, N-메틸 3-(2'-클로로-4'-이소프로필페녹시)-3-페닐-2-메틸프로필아민 말리에이트, N,N-디메틸 3-(2'-알킬-4'-플루오르페녹시)-3-페닐-프로필아민 석시네이트, N,N-디메틸 3-(o-이소프로폭시페녹시)-3-페닐-프로필아민 페닐아세테이트, N,N-디메틸 3-(o-브로모페녹시)-3-페닐-프로필아민 B-페닐프로피오네이트, N-메틸 3-(p-요오드페녹시)-3-페닐-프로필아민 프로피올레이트, 및 N-메틸 3-(3-n-프로필페녹시)-3-페닐-프로필아민 데카노에이트이다.
플루복사민의 구조 유사체들은 하기 화학식을 갖는 것들뿐만 아니라 그의 제약학상 허용가능한 염들이다:
Figure 112008041098048-PCT00038
여기서 R은 시아노, 시아노메틸, 메톡시메틸, 또는 에톡시메틸이다.
인달핀의 구조 유사체들은 하기 화학식을 갖는 것들 또는 그의 제약학상 허용가능한 염들이고:
Figure 112008041098048-PCT00039
여기서 Rl은 수소 원자, C1-C4 알킬기, 또는 1 또는 2 탄소 원자를 가지는 알킬의 아랄킬기이고, R2는 수소, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시 또는 C1 -4 알킬티오, 클로로, 브로모, 플루오르, 트리플루오르메틸, 니트로, 하이드록시, 또는 아미노이며, 후자는 선택적으로 1 또는 2의 C1 -4 알킬기, 아실기 또는 C1 -4 알킬설포닐기에 의해 치환되고; A는 -CO 또는-CH2-기를 나타내며; n은 0, 1 또는 2이다.
전형적인 인달핀 구조 유사체들은 인돌릴-3(피페리딜-4 메틸)케톤; (메톡시-5-인돌릴-3)(피페리딜-4 메틸)케톤; (클로로-5-인돌릴-3)(피페리딜-4 메틸)케톤; (인돌릴-3)-l(피페리딜-4)-3 프로파논, 인돌릴-3 피페리딜-4 케톤; (메틸-1 인돌릴-3)(피페리딜-4 메틸)케톤, (벤질-1 인돌릴-3) (피페리딜-4 메틸) 케톤; [(메톡시-5 인돌릴-3)-2 에틸]-피페리딘, [(메틸-1 인돌릴-3)-2 에틸]-4-피페리딘; [(인돌릴-3)-2 에틸]-4 피페리딘; (인돌릴-3 메틸)-4 피페리딘, [(클로로-5 인돌릴-3)-2 에틸]-4 피페리딘; [(인돌릴-b 3)-3 프로필]-4 피페리딘; [(벤질-1 인돌릴-3)-2 에틸]-4 피페리딘; 및 이들 중 임의의 것의 제약학상 허용가능한 염들이다.
인델옥사진의 구조 유사체들은 하기 화학식을 갖는 것들 및 그의 제약학상 허용가능한 염들이다.
Figure 112008041098048-PCT00040
여기서 R1 및 R3은 각각 수소, C1 -4 알킬, 또는 페닐을 나타내고; R2는 수소, C1-4 알킬, C4 -7 사이클로알킬, 페닐, 또는 벤질을 나타내며; 상기 점선의 하나는 단일결합을 의미하고 다른 것은 이중결합, 또는 그의 호변이성 혼합물(tautomeric mixtures)을 의미한다.
전형적인 인델옥사진 구조 유사체들은 2-(7-인데닐옥시메틸)-4-이소프로필몰포린; 4-부틸-2-(7-인데닐옥시메틸)몰포린; 2-(7-인데닐옥시메틸)-4-메틸몰포린; 4-에틸-2-(7-인데닐옥시메틸)몰포린, 2-(7-인데닐옥시메틸)-몰포린; 2-(7-인데닐옥시메틸)-4-프로필몰포린; 4-사이클로헥실-2-(7-인데닐옥시메틸)몰포린; 4-벤질-2-(7-인데닐옥시메틸)-몰포린; 2-(7-인데닐옥시메틸)-4-페닐몰포린; 2-(4-인데닐옥시메틸)몰포린; 2-(3-메틸-7-인데닐옥시메틸)-몰포린; 4-이소프로필-2-(3-메틸-7-인데닐옥시메틸)몰포린; 4-이소프로필-2-(3-메틸-4-인데닐옥시메틸)몰포린; 4-이소프로필-2-(3-메틸-5-인데닐옥시메틸)몰포린; 4-이소프로필-2-(1-메틸-3-페닐-6-인데닐옥시메틸)몰포린; 2-(5-인데닐옥시메틸)-4-이소프로필-몰포린, 2-(6-인데닐옥시메틸)-4-이소프로필몰포린; 및 4-이소프로필-2-(3-페닐-6-인데닐옥시메틸)몰포린; 뿐만 아니라 이들 중 임의의 것의 제약학상 허용가능한 염들이다.
밀나시프람의 구조 유사체들은 하기 화학식을 갖는 것들뿐만 아니라 그의 제약학상 허용가능한 염들이다:
Figure 112008041098048-PCT00041
여기서 각 R은, 독립적으로, 수소, 브로모, 클로로, 플루오르, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 하이드록시, 니트로 또는 아미노를 나타내고; 각각의 R1 및 R2는, 독립적으로, 수소, C1 -4 알킬, C6 -12 아릴 또는 선택적으로 바람직하게는 파라 위치에서 브로모, 클로로, 또는 플루오르에 의해 치환된 C7 -14 알킬아릴, 또는 R1 및 R2은 서로 인접한 질소 원자들과 5 또는 6의 구성원을 갖는 헤테로고리를 형성하고; R3 및 R4는 수소 또는 C1 -4 알킬기을 나타내거나 또는 R3 및 R4는 인접하는 질소 원자와 5 또는 6의 구성원을 갖는 헤테로고리를 형성하고, 선택적으로 질소, 황, 및 산소에서 선택된 추가적인 헤테로원자를 포함한다.
전형적인 밀나시프람 구조 유사체들은 1-페닐 1-아미노카르보닐 2- 디메틸아미노메틸 시클로프로판; 1-페닐 1-디메틸아미노카르보닐 2- 디메틸아미노메틸 시클로프로판; 1-페닐 1-에틸아미노카르보닐 2-디메틸아미노메틸 시클로프로판; 1-페닐 1-디에틸아미노카르보닐 2-아미노메틸 시클로프로판; 1-페닐 2-디메틸아미노메틸 N-(4'-클로로페닐) 시클로프로판 카르복사미드; 1-페닐 2-디메틸아미노메틸 N-(4'-클로로벤질) 시클로프로판 카르복사미드; 1-페닐 2-디메틸아미노메틸 N-(2-페닐에틸) 시클로프로판 카르복사미드; (3,4-디클로로-1-페닐) 2-디메틸아미노메틸 N,N-디메틸시클로프로판 카르복사미드; 1-페닐 1-피롤리디노카르보닐 2-몰포리노메틸 시클로프로판; 1-p-클로로페닐 1-아미노카르보닐 2-아미노메틸 시클로프로판; 1-오르토클로로페닐 l-아미노카르보닐 2-디메틸아미노메틸 시클로프로판; 1-p-하이드록시페닐 1-아미노카르보닐 2-디메틸아미노메틸 시클로프로판; 1-p-니트로페닐 1-디메틸아미노카르보닐 2-디메틸아미노메틸 시클로프로판; 1-p-아미노페닐 1-디메틸아미노카르보닐 2-디메틸아미노메틸 시클로프로판; 1-p-톨릴 1-메틸아미노카르보닐 2-디메틸아미노메틸 시클로프로판; 1-p-메톡시페닐 1-아미노메틸카르보닐 2-아미노메틸 시클로프로판; 및 이들 중 임의의 것의 제약학상 허용가능한 염들이다.
파록세틴의 구조 유사체들은 하기 화학식을 갖는 것들 및 그의 제약학상 허용가능한 염들이다:
Figure 112008041098048-PCT00042
여기서 R1은 수소 또는 Cl -4 알킬기를 나타내며, 불소 원자는 가능한 위치 중 임의의 위치에 있을 수 있다.
세르트랄린의 구조 유사체들은 하기 화학식을 갖는 것들이다.
Figure 112008041098048-PCT00043
여기서 R1은 수소 및 C1 -4 알킬로 이루어진 그룹에서 선택되고; R2는 C1 -4 알킬이며; X 및 Y는 각각 수소, 플루오르, 클로로, 브로모, 트리플루오르메틸, C1 -3 알콕시, 및 시아노로 이루어진 그룹에서 선택되며; 수소, 플루오르, 클로로, 브로모, 트리플루오르메틸 및 C1 -3 알콕시로 이루어진 그룹에서 선택된다. 바람직한 세르트랄린 유사체들은 시스-이성질체 구조(cis-isomeric configuration)이다. "시스-이성질체"라는 용어는 사이클로헥센 고리에서의 NR1R2 및 페닐 모이어티들의 상대 배향(relative orientation)(즉, 그들은 고리의 같은 방향에 배열됨)을 말한다. 1- 및 4-탄소 양자가 비대칭적으로 치환되기 때문에, 각각의 시스-화합물은 시스-(1R) 및 시스-(lS) 에난티오머들을 나타내는(1-탄소에 대해서) 두 개의 광학 활성 에난티오머 형태(optically active enantiomeric form)를 갖는다.
특히 유용한 것은 (lS)-에난티오머 또는 (1S)(1R) 레이세미 형태 둘 중의 하나인 다음의 화합물들, 및 그들의 제약학상 허용가능한 염들이다: 시스-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-l-나프탈렌아민; 시스-N-메틸-4-(4-브로모페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민; 시스-N-메틸-4-(4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민; 시스-N-메틸-4-(3-트리플루오르메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민; 시스-N-메틸-4-(3-트리플루오르메틸-4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민; 시스-N,N-디메틸-4-(4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민; 시스-N,N-디메틸-4-(3-트리플루오르메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민; 및 시스-N-메틸-4-(4-클로로페닐)-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민. 중요한 것은 또한 시스-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민의 에난티오머이다.
지멜딘의 구조 유사체들은 하기 화학식을 갖는 것들 및 그의 제약학상 허용가능한 염들이다:
Figure 112008041098048-PCT00044
여기서 피리딘 핵원자는 오르토-, 메타- 또는 파라-위치에서 인접한 탄소 원자에 결합하며, 여기서 Rl은 H, 클로로, 플루오르, 및 브로모로 이루어진 그룹에서 선택된다.
전형적인 지멜딘 유사체들은 (e)- 및 (z)-3-(4'-브로모페닐-3-(2"-피리딜)-디메틸알릴아민; 3-(4'-브로모페닐)-3-(3"-피리딜)-di메틸알릴아민; 3-(4'-브로모페닐)-3-(4"-피리딜)-디메틸알릴아민; 및 이들 중 임의의 것의 제약학상 허용가능한 염들이다.
상기 SSRI들 중 어느 하나의 구조 유사체들은 SSRI 유사체들로 본원에서 여겨지며 따라서 본 발명의 방법들, 조성물들, 키트들 어디에서나 사용될 수 있다.
대사물들( Metabolites )
위에서 말한 SSRI들 중 어느 하나의 약리적 활성 대사물들은 또한 본 발명의 방법들, 조성물들, 키트들에서 사용될 수 있다. 전형적인 대사물들은 디데스메틸시탈로프람, 데스메틸시탈로프람, 데스메틸세르트랄린, 및 노르플루옥세틴이다.
유사체들( Analogs )
SSRI들의 기능 유사체들은 또한 본 발명의 상기 방법들, 조성물들, 키트들에서 사용될 수 있다. 전형적인 SSRI 기능 유사체들을 후술한다*. SSRI 유사체들의 하나의 클래스는, 벤라팍신, 듀록세틴, 및 4-(2-플루오르페닐)-6-메틸-2-피페라지노티에노 [2, 3-d] 피리미딘을 포함하는 SNRI들 (선택적 세로토닌 노르에피네프린 재흡수저해제들)을 포함한다.
벤라팍신(venlafaxine)의 구조 유사체들은 하기 화학식을 갖는 것들뿐만 아니라 그의 제약학상 허용가능한 염들이다:
Figure 112008041098048-PCT00045
여기서 A는 상기 화학식의 모이어티이다:
Figure 112008041098048-PCT00046
여기서 상기 점선은 임의의 불포화를 나타내며; R1은 수소 또는 알킬이고; R2는 C1 -4 알킬이며; R4는 수소, C1 -4 알킬, 포르밀 또는 알카노일이고; R3은 수소 또는 C1 -4 알킬이며; R5 및 R6는, 독립적으로, 수소, 히드록실, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1-4 알카노일옥시, 시아노, 니트로, 알킬메르캅토, 아미노, C1 -4 알킬아미노, 디알킬아미노, C1 -4 알카나미도, 할로, 트리플루오르메틸이거나, 함께 메틸렌디옥시이고; n은 0,1,2,3 또는 4이다.
듀록세틴(duloxetine)의 구조 유사체들은 본원에 참조에 의해 편입되는 미국특허 제4,956,388호에서 개시된 화학식으로 표시되는 화합물들이다.
다른 SSRI 유사체들은 국제특허공개 제W004/004734호에 설명된 4-(2-플루오르페닐)-6-메틸-2-피페라지노티에노 [2,3-d] 피리미딘, 1,2,3,4-테트라하이드로-N-메틸-4-페닐-1-염산나프틸아민; 1,2,3,4-테트라하이드로-N-메틸-4-페닐-(E)-1-염산나프틸아민; N,N-디메틸-1-페닐-1-염산프탈란프로필아민; 감마-(4-(트리플루오르메틸)페녹시)-염산벤젠프로판아민; BP 554; CP 53261; O-데스메틸벤라팍신; WY 45,818; WY 45,881; N-(3-플루오르프로필)파록세틴; Lu 19005; 및 SNRI이다.
표준 권장 용량들( Standard recommended dosages )
전형적인 SSRI들의 표준 권장 용량들을 하기 표 7에 표시하였다. 다른 표준 용량들은, 예를 들어, Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17th Ed. MH Beers et al., Merck & Co.) 및 Physicians' Desk Reference 2003 (57th Ed. Medical Economics Staff et al., Medical Economics Co., 2002)에 기재되어 있다.
Figure 112008041098048-PCT00047
항히스타민제들( Antihistamines )
본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법, 조성물 및 키트는 히스타민 수용체 길항제(또는 그의 유사체)를 이용할 수 있다. 항히스타민제들은 히스타민의 활동을 차단하는 화합물들이다. 항히스타민제들의 클래스들은:
(1) 에탄올아민들 (예를 들면, 브로모디펜히드라민, 카르비녹사민, 클레마스틴, 디멘히드리네이트, 디펜히드라민, 디페닐피랄린, 및 독시라민);
(2) 에틸렌디아민들 (예를 들면, 페니라민, 피릴라민, 트리펠렌아민, 및 트리프롤리딘);
(3) 페노티아진들 (예를 들면, 디에타진, 에토프로파진, 메트딜라진, 프로메타진, 치에틸페라진, 및 트리메프라진);
(4) 알킬아민들 (예를 들면, 아크리바스틴, 브롬페니라민, 클로르페니라민, 데스브롬페니라민, 덱스클로르페니라민, 피로부타민, 및 트리프롤리딘);
(5) 피페라진들 (예를 들면, 부클리진, 세트리진, 클로르사이클리진, 사이클리진, 메클리진, 하이드록시진);
(6) 피페리딘들 (예를 들면, 아스테미졸, 아자타딘, 시프로헵타딘, 데스로라타딘, 펙소페나딘, 로라타딘, 케토티펜, 올로파타딘, 페닌다민, 및 테르페나딘);
(7) 비정형 항히스타민제들 (예를 들면, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 메타피릴린, 및 페닐톡사민)을 포함한다.
본 발명의 방법들, 조성물들, 키트들에서, 두 가지 비-진정(non-sedating) 및 진정(sedating) 항히스타민제는 사용될 수 있다. 본 발명의 방법들, 조성물들, 키트들에 사용하기에 특히 바람직한 항히스타민제들은 로라타딘 및 데스로라타딘과 같은 비-진정 항히스타민제들이다. 진정 항히스타민제들은 또한 본 발명의 방법들, 조성물들, 키트들에 사용될 수 있다. 본 발명의 방법들, 조성물들, 키트들에 바람직한 진정 항히스타민제들은 아자타딘, 브로모디펜히드라민; 클로르페니라민; 크레미졸; 시프로헵타딘; 디멘히드리네이트; 디펜히드라민; 독시라민; 메클리진; 프로메타진; 피릴라민; 치에틸페라진; 및 트리펠렌아민이다.
본 발명의 방법들 및 조성물들에 사용하기에 적합한 다른 항히스타민제들은 아크리바스틴; 아히스탄(ahistan); 안타졸린; 아스테미졸; 아젤라스틴 (예를 들면, 아젤사틴 하이드로클로라이드); 바미핀(bamipine); 베포타스틴(bepotastine); 비에타나우틴(bietanautine); 브롬페니라민 (예를 들면, 브롬페니라민 말리에이트); 카르비녹사민 (예를 들면, 카르비녹사민 말리에이트); 세트리진 (예를 들면, 세트리진 하이드로클로라이드); 세톡심; 클로로사이클리진; 클로로피라민; 클로로덴; 클로르펜옥사민; 신나리진; 클레마스틴 (예를 들면, 클레마스틴 퓨마레이트); 클로벤제팜(clobenzepam); 클로벤즈트로핀(clobenztropine); 클로신나리진(clocinizine); 사이클리진 (예를 들면, 사이클리진 하이드로클로라이드; 젖산사이클리진); 데프트로핀(deptropine); 덱스클로르페니라민; 덱스클로르페니라민말리에이트; 디페닐피랄린; 독세핀; 에바스틴; 엠브라민; 에메다스틴 (예를 들면, 에메다스틴 디퓨마레이트); 에피나스틴; 에티메마진 하이드로클로라이드; 펙소페나딘 (예를 들면, 펙소페나딘 하이드로클로라이드); 히스타피로딘; 하이드록시진 (예를 들면, 하이드록시진 하이드로클로라이드; 파모산하이드록시진); 이소프로메타진; 이소티펜딜(isothipendyl); 레보카바스틴 (예를 들면, 레보카바스틴 하이드로클로라이드); 멥하이드롤린(mebhydroline); 메퀴타진; 메타푸릴렌; 메타피릴렌; 메트론(metron); 미졸라스틴(mizolastine); 올라파타딘 (예를 들면, 올로파타딘 하이드로클로라이드); 오르페나드린; 페닌다민 (예를 들면, 페닌다민 타르타레이트); 페니라민; 페닐톨로옥사민; p-메틸디펜히드라민; 피로부타민; 세타스틴; 타라스틴(talastine); 테르페나딘; 테닐디아민; 티아지나뮴 (예를 들면, 티아지나뮴 메틸설페이트); 톤질라민 하이드로클로라이드; 톨프로파민; 트리프롤리딘; 및 트리토쿠알린이다.
항히스타민제들의 구조 유사체들은 또한 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 항히스타민제 유사체들은, 제한없이, 10-피페라지닐프로필페노티아진; 4-(3-(2-클로로페노티아진-10-일)프로필)-1-이염산피페라진에탄올; 1-(10-(3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필)-lOH-페노티아진-2-일)-(9CI)1-프로파논; 3-메톡시시프로헵타딘; 4-(3-(2-클로로-10H-페노티아진-10-일)프로필)피페라진-1-염산에탄올; 10,11 -디하이드로-5-(3-(4-에톡시카르보닐-4-페닐피페리디노)프로필리덴)-5H-디벤조(a,d)사이클로헵텐; 아세프로메타진; 아세토페나진; 알리메마진 (예를 들면, 알리메마진 하이드로클로라이드); 아미노프로마진; 벤즈이미다졸; 부타페라진; 카르페나진(carfenazine); 클로르페네타진; 클로르미다졸; 신프라졸; 데스메틸아스테미졸; 데스메틸시프로헵타딘; 디에타진 (예를 들면, 디에타진 하이드로클로라이드); 에토프로파진 (예를 들면, 에토프로파진 하이드로클로라이드); 2-(p-브로모페닐-(p'-톨릴)메톡시)-N,N-디메틸-염산에틸아민; N,N-디메틸-2-(디페닐메톡시)-에틸아민 메틸브로마이드; EX-10-542A; 페네타진; 푸프라졸(fuprazole); 메틸 10-(3-(4-메틸-l-피페라지닐)프로필)페노티아진-2-일 케톤; 레리세트론; 메드릴라민; 메소리다진; 메틸프로마진; N-데스메틸프로메타진; 닐프라졸(nilprazole); 노르티오리다진; 퍼페나진 (예를 들면, 퍼페나진 에난테이트); 10-(3-디메틸아미노프로필)-2-메틸티오-페노티아진; 4-(디벤조(b,e)티에핀-6(11H)-일리덴)-1-메틸-염산피페리딘; 프로클로르페라진; 프로마진; 프로피오마진 (예를 들면, 프로피오마진 하이드로클로라이드); 로톡사민(rotoxamine); 루파타딘; Sch 37370; Sch 434; 테카스테미졸; 티아지나뮴(thiazinamium); 티오프로파제이트; 티오리다진 (예를 들면, 티오리다진 하이드로클로라이드); 및 3-(10,11-디하이드로-5H-디벤조(a,d)사이클로헵텐-5-일리덴)-트로페인을 포함한다.
본 발명에 사용하기에 적합한 다른 화합물들은 AD-0261; AHR-5333; 알리나스틴(alinastine); 아르프로미딘(arpromidine); ATI-19000; 베르마스틴(bermastine); 빌라스틴(bilastin); Bron-12; 카레바스틴; 클로르페나민; 클로푸레나딘(clofurenadine); 코르심(corsym); DF-1105501; DF-11062; DF-1111301; EL-301; 엘바니진(elbanizine); F-7946T; F-9505; HE-90481; HE-90512; 히베닐(hivenyl); HSR-609; 이코타딘(icotidine); KAA-276; KY-234; 라미아카스트(lamiakast); LAS-36509; LAS-36674; 레보세트리진; 레보프로틸린; 메토클로프라미드; NIP-531; 노메라스틴(noberastine); 옥사토마이드; PR-881-884A; 퀴설타진(quisultazine); 로카스틴(rocastine); 셀레노티펜(selenotifen); SK&F-94461; SODAS-HC; 타고리진(tagorizine); TAK-427; 테멜라스틴; UCB-34742; UCB-35440; VUF-K-8707; Wy-49051; 및 ZCR-2060이다.
본 발명에 사용하기에 적합한 또 다른 화합물들은 미국특허 제3,956,296호; 제4,254,129호; 제4,254,130호; 제4,282,833호; 제4,283,408호; 제4,362,736호; 제4,394,508호; 제4,285,957호; 제4,285,958호; 제4,440,933호; 제4,510,309호; 제4,550,116호; 제4,692,456호; 제4,742,175호; 제4,833,138호; 제4,908,372호; 제5,204,249호; 제5,375,693호; 제5,578,610호; 제5,581,011호; 제5,589,487호; 제5,663,412호; 제5,994,549호; 제6,201,124호; 및 제6,458,958호에 설명되어 있다.
표준 권장 용량들( Standard recommended dosages )
몇몇의 전형적인 항히스타민제들의 표준 권장 용량들을 표 8에 표시하였다. 다른 표준 용량들은, 예를 들어, Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17th Ed. MH Beers et al., Merck & Co.) 및 Physicians' Desk Reference 2003 (57th Ed. Medical Economics Staff et al., Medical Economics Co., 2002)에 기재되어 있다.
Figure 112008041098048-PCT00048
로라타딘( Loratadine )
로라타딘 (CLARITIN)은 선택적 말초 히스타민 Hl-수용체 길항제(selective peripheral histamine Hl-receptor antagonist) 역할을 하는 삼환계 피페리딘이다. 본 출원인은 피페리딘, 삼환계 피페리딘, 히스타민 H1- 수용체 길항제와 같은, 로라타딘 및 그의 구조와 기능 유사체들은 면역염증성 질환, 이식된 장기 거부, 및 이식편대숙주병을 치료하기 위한 본 발명의 항-면역염증성 병용에 사용하기에 유용하다고 본원에서 보고한다.
로라타딘 기능 및/또는 구조 유사체들은 AHR-11325, 아크리바스틴, 안타졸린, 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 브로모페니라민, car에바스틴, 세트리진, 클로르페니라민, 클로르사이클리진, 클레마스틴, 시프로헵타딘, 데스카르보에톡시로라타딘, 덱스클로르페니라민, 디멘히드리네이트, 디페닐피랄린, di펜히드라민, 에바스틴, 펙소페나딘, 하이드록시진 케토티펜, 로독사미드, 레보카바스틴, 메트딜라진, 메퀴타진, 옥사토마이드, 페니라민 피릴라민, 프로메타진, 피릴라민, 세타스틴, 타지필린, 테멜라스틴, 테르페나딘, 트리메프라진, 트리펠렌아민, 트리프롤리딘, 우트리진(utrizine)과 같은 다른 H1-수용체 길항제 및 유사한 화합물들(예를 들어, 미국특허 제3,956,296호, 제4,254,129호, 제4,254,130호, 제4,283,408호, 제4,362,736호, 제4,394,508호, 제4,285,957호, 제4,285,958호, 제4,440,933호, 제4,510,309호, 제4,550,116호, 제4,692,456호, 제4,742,175호, 제4,908,372호, 제5,204,249호, 제5,375,693호, 제5,578,610호, 제5,581,011호, 제5,589,487호, 제5,663,412호, 제5,994,549호, 제6,201,124호, 및 제6,458,958호에 설명되었다)을 포함한다.
로라타딘, 세트리진, 및 펙소페나딘은 많은 1차 생성(first generation) H1-수용체 길항제의 진정 효과가 결여된 2차-생성 Hl-수용체 길항제이다. 피페리딘 Hl-수용체 길항제들은 로라타딘, 시프로헵타딘 하이드로클로라이드(PERIACTIN), 및 주석산페닌디아민(NOLAHIST)을 포함한다. 피페라진 H1-수용체 길항제들은 하이드록시진 하이드로클로라이드(ATARAX), 파모산하이드록시진(VISTARIL), 사이클리진 하이드로클로라이드(MAREZINE), 젖산사이클리진, 및 메클리진 하이드로클로라이드를 포함한다.
표준 권장 용량들( Standard Recommended Dosages )
로라타딘 경구 제형은 정제, 레디탭(redi-tabs), 및 시럽을 포함한다. 로라타딘 정제는 미분화된 로라타딘(micronized loratadine) 10mg을 포함한다. 로라타딘 시럽은 1 mg/ml 미분화된 로라타딘을 포함하며, 레디탭(쉽게-붕괴되는 정제)은 입에서 빠르게 붕괴되는 정제 내에 미분화된 로라타딘 10mg을 포함한다. 제안된 용량들은 환자의 상태에 따라 변화될 것이나, 표준 권장 용량들을 후술한다. 로라타딘은, 비록 본 발명의 항-면역염증성 병용에 사용하기에 유용한 다른 1일 용량들은 0.01-0.05 mg, 0.05-1 mg, 1-3 mg, 3-5 mg, 5-10 mg, 10-15 mg, 15-20 mg, 20-30 mg, 및 30-40 mg을 포함하나, 전형적으로 1일 1회 10 mg 용량으로 투여된다.
로라타딘은 경구 투여에 따라 신속하게 흡수된다. 그것은 간에서 사이토크롬 P450 3A4 및 사이토크롬 P450 2D6에 의해 데스카르보에톡시로라타딘으로 활발하게 대사된다. 로라타딘 대사물들은 또한 본 발명의 항-면역염증성 병용에 유용하다.
부펙사맥 ( Bufexamac )
부펙사맥 (p-부톡시페닐아세토하이드록사믹, 4- 부톡시페닐아세토하이드록사믹)은 항가려움제 및 항염증성 약물로 작용한다.
부펙사맥 유사체들은 2-(p-프로폭시페닐)아세토하이드록사민산; 2-(4-부톡시-m-톨릴)아세토하이드록사민산; 2-(4-부톡시~3-에틸페닐)아세토하이드록사민산; 2-(4-부톡시-3- 클로로페닐)아세토하이드록사민산을 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.
부펙사맥의 표식은 습진, 피부염, 가려움증, 및 치핵을 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다. 부펙사맥은 현재 크림, 경구제, 겔, 연고, 또는 좌약 제형으로 시판되고 있다. 전형적으로 상기 크림은 1일 1 내지 3회 사용된다. 크림, 연고, 좌약, 및 겔은 0.25% 내지 0.5%의 범위의 부펙사맥 농도를 가진다. 또한, 종종 류마티스 관절염으로 고통받는 환자들에게 부펙사맥의 경구 용량들은이 제공된다. 이러한 경우에, 250 mg의 부펙사맥 용량은 1일 4회 제공된다. 부펙사맥의 임상 용량은 1일 2.0 g 이하로 주어진다.
칼슘 채널 저해제들( Calcium channel inhibitors )
칼슘 채널 저해제들은 본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들에 사용될 수 있다. 칼슘 채널 저해제들은 베라파밀, 아니파밀, 베프리딜, 갈로파밀, 데바파밀, 팔리파밀, 티아파밀, 니페디핀, 암로디핀, 다조디핀, 펠로디핀, 이스라디핀, 라니카르디핀, 니카르디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 리요시다이, 딜티아젬, 신나리진, 및 플루나리진, BAY-m 4786, 및 디페르디핀을 포함한다.
항이상운동제들( Antidyskinetics )
본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들에 사용될 수 있는 항이상운동제 화합물들은 D-AP5 (D(-)-2-아미노-5-포스포노펜타노에이트), CGS19755 (4-포스포노메틸-2-피페리딘 카르복실산), CGP37849 (D,L-(E)-2-아미노-4-메틸포스포노-3-펜타노인산), LY233053 (시스-(.+-.)-4-(2H-테트라졸-5-일)메틸-피페리딘-2-카르복실산), AIDA (1-아미노인단-1,5(RS)-디카르복실산), (s)-(+)-CBPG ((S)-(+)-2-(3'-카르복시-비사이클로(1.1.1.)펜틸)글리신), CPCCOEt (사이클로프로판(b)크로멘-1a-카르복실레이트), EGLU ((s)-(.알파.)-에틸글루타메이트), LY307452 (2s,4s-2-아미노-4-(4,4-디페닐부트-1-일)펜탄-l,5-디오크 애시드), LY341495 (2s-2-아미노-2-(ls,2s-2-카르복시-사이클로프로판-l-일)-3-(크산트-9-일)프로판온산), PCCG-4 (2s,1's,2's,3'R)-2-(2'-카르복시-3'-페닐사이클로-프로필)글리신), 4-CPG (4-카르복시페닐글리신), 레마세미드, 덱스트로메토르판 ((+)-3-하이드록시-N-메틸모르피난), 그것의 대사산물 덱스트로판 ((+)-3-하이드록시-N-메틸모르피난), 아만타딘 (1-아미노 아다만틴), 메만틴 (3,5 디메틸아미노아다만톤), 피롤로퀴놀린 퀴논, 및 시스-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘카르복실산을 포함한다.
항콕시듐 화합물들( Anticoccidial compounds )
항콕시듐 화합물들은 본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들에 사용될 수 있다. 이러한 화합물들은 살리노마이신, 모넨신, 나라신, 라살로시드, 니카르바진, 마두라마이신, 니카르바진 및 나라신의 조합, 디클라주릴, 디니톨미드, 할로푸지논, 로베니딘, 암프롤륨 및 클로피돌을 포함한다. 다른 항콕시듐 화합물들은 미국특허 제4,582,822호; 제4,824,863호; 제5,552,386호; 제6,384,052호; 및 제6,528,531호에 개시되어 있다.
치료( Therapy )
본 발명은 면역염증성 질환의 치료 방법을 특징으로 한다. 실시예들이 2개의 약물의 조합을 설명하지만, 다양한 약제와의 조합이 종종 바람직할 수 있다는 것으로 이해해야 할 것이다. 예를 들어, 메토트렉세이트, 하이드록시클로로퀴논, 및 설파살라진은 류마티스 관절염의 치료에 보통 투여되고, 본 발명의 방법, 조성물 및 키트에 이용될 수 있다. 추가적인 치료법에 대해서는 후술한다.
바람직하게, 본 발명의 방법, 조성물, 및 키트는 다른 방법, 조성물, 및 키트보다 더 효과적이다. "보다 효과적"이라 함은 방법, 조성물, 또는 키트가 비교되는 다른 방법, 조성물, 또는 키트보다 뛰어난 효능을 나타내고, 독성이 적고, 안전하며, 보다 편리하고, 환자가 더 잘 견뎌낼 수 있으며, 또는 저렴하거나 더 큰 치료만족도를 제공한다는 것을 의미한다.
건선( Psoriasis )
본 발명의 방법, 조성물, 및 키트는 건선의 치료에 이용될 수 있다. 필요한 경우, 건선의 치료에 전형적으로 이용된 하나 이상의 건선 치료제가 본 발명의 방법, 조성물 및 키트에 이용될 수 있다. 그러한 약제는 생물학적 제제(예를 들면, 알레파셉트, 인플릭사맙, 아달리무맙, 에팔리주맙, 에타너셉트, 및 CDP-870), 저분자 면역조절제(예를 들면, VX 702, SCIO 469, 도라마피모드, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, 프라날카산, 마이코페놀레이트, 및 메리메포딥), 비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제(예를 들면, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 피메크롤리무스, ABT-281, 및 ISAtx247), 비타민 D 유사체(예를 들면, 칼시포트리엔, 칼시포트리올), 소랄렌(예를 들면, 메톡살렌), 레티노이드(예를 들면, 아시트레틴, 타조레텐), DMARDs(예를 들면, 메토트렉세이트), 안트랄린, 국소 글루코코르티코스테로이드(예컨대, 클로베타솔, 트리암시놀론, 베타메타손, 하이드로코르티손, 할로베타솔, 디플로라손, 모메타손, 할시노니드, 플루티카손) 및 전신 글루코코르티코스테로이드(예컨대, 프레드니손, 덱사메타손)을 포함한다.
아토피 피부염( Atopic Dermatitis )
본 발명의 방법, 조성물, 및 키트는 아토피 피부염의 치료를 위해 사용될 수 있다. 필요 시, 아토피 피부염을 치료하는 데 일반적으로 사용되는 하나 이상의 아토피 피부염 약제는 본 발명의 방법, 조성물, 및 키트에 사용될 수 있다. 이러한 약제는 국소 및 전신 비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제(예컨대, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 피메크롤리무스, ABT-281, 및 ISAtx247), 국소 글루코코르티코스테로이드(예컨대, 클로베타솔, 트리암시놀론, 베타메타손, 하이드로코르티손, 할로베타솔, 디플로라손, 모메타손, 할시노니드, 플루티카손), 전신 글루코코르티코스테로이드(예컨대, 프레드니손, 덱사메타손) 및 항히스타민제(예컨대, 하이드록시진, 로라타딘, 세티리진, 디펜히드라민, 사이프로헵타딘, 펙소페나딘)를 포함한다.
손 피부염( Hand Dermatitis )
본 발명의 방법, 조성물, 및 키트는 손 피부염의 치료를 위해 사용될 수 있다. 필요 시, 손 피부염을 치료하는 데 일반적으로 사용되는 하나 이상의 손 피부염 약제는 본 발명의 방법, 조성물, 및 키트에 사용될 수 있다. 이러한 약제는 국소 및 전신 비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제(예컨대, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 피메크롤리무스, ABT-281, 및 ISAtx247), 국소 글루코코르티코스테로이드(예컨대, 클로베타솔, 트리암시놀론, 베타메타손, 하이드로코르티손, 할로베타솔, 디플로라손, 모메타손, 할시노니드, 플루티카손), 전신 글루코코르티코스테로이드(예컨대, 프레드니손, 덱사메타손), 항히스타민제(예컨대, 하이드록시진, 로라타딘, 세티리진, 디펜히드라민, 사이프로헵타딘, 펙소페나딘), 및 완화제, 연고, 습윤제(humectants) 및 로션을 포함한다.
광선각화증( Actinic Keratosis )
본 발명의 방법, 조성물, 및 키트는 광선각화증의 치료를 위해 사용될 수 있다. 필요 시, 광선각화증을 치료하는 데 일반적으로 사용되는 하나 이상의 광선각화증 약제는 본 발명의 방법, 조성물, 및 키트에 사용될 수 있다. 이러한 약제는 화학요법제(예컨대 5-플루오로유라실, 이미퀴모드), 비스테로이드성 염증치료제(예컨대, 디클로페낙), 국소 레티노이드(예컨대, 아다팔렌), 및 국소 아미노레불린산을 사용한 광역학 치료제를 포함한다.
기저세포암( Basal Cell Carcinoma )
본 발명의 방법, 조성물, 및 키트는 기저세포암의 치료를 위해 사용될 수 있다. 필요 시, 기저세포암을 치료하는 데 일반적으로 사용되는 하나 이상의 기저세포암 약제는 본 발명의 방법, 조성물, 및 키트에 사용될 수 있다. 이러한 약제는 화학요법제(예컨대 5-플루오로유라실, 이미퀴모드)를 포함한다.
만성폐쇄폐병( Chronic Obstructive Pulmonary Disease )
한 구현예에서, 본 발명의 방법, 조성물, 및 키트는 만성폐쇄폐병(COPD)의 치료에 이용된다. 필요한 경우, COPD를 치료하는데 전형적으로 이용되는 하나 이상의 약제들이 본 발명의 방법, 조성물, 키트에 이용될 수 있다. 그러한 약제는 크산틴(예를 들면, 테오필린), 항콜린성 화합물(예를 들면, 이프라트로피움, 티오트로피움), 생물학적 제제, 저분자 면역조절제, 및 베타 수용체 작용제/기관지확장제(예를 들면, 이부테롤 설페이트, 비톨테롤 메실레이트, 에피네프린, 포르모테롤 푸마레이트, 이소프로테로놀, 레발부테롤 염산, 메타프로테레놀 설페이트, 피르부테롤 아세테이트, 살메테롤 크시나포에이트, 및 터부탈린)을 포함한다.
염증성 장질환( Inflammatory Bowel Disease )
본 발명의 방법, 조성물, 및 키트는 염증성 장질환의 치료에 이용될 수 있다. 필요한 경우, 염증성 장질환의 치료에 전형적으로 이용되는 하나 이상의 약제는 본 발명의 방법, 조성물, 키트에 이용될 수 있다. 그러한 약제는 생물학적 제제(예를 들면, 인플릭사맙, 아델리무맙, 및 CDP-870), 저분자 면역조절제(예를 들면, VX 702, SCIO 469, 도라마피모드, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, 프라날카산, 마이코페놀레이트, 및 메리메포딥), 비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제(예컨대, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 피메크롤리무스, ABT-281, 및 ISAtx247), 5-아미노 살리실산(예를 들면, 메살아민, 설파살라진, 발사라자이트 디소듐, 및 올살라진 소듐), DMARDs(예를 들면, 메토트렉세이트 및 아자티오프린) 및 알로세트론을 포함한다.
류마티스 관절염( Rheumatoid Arthritis )
본 발명의 방법, 조성물, 및 키트는 류마티스 관절염의 치료에 이용될 수 있다. 필요한 경우, 류마티스 관절염의 치료에 전형적으로 이용되는 하나 이상의 약제는 본 발명의 방법, 조성물, 키트에 이용될 수 있다. 그러한 약제는 NSAIDs(예를 들면, 나프록센소듐, 디클로페낙소듐, 디클로페낙포타슘, 아스피린, 설린닥, 디플루니살, 피록시캄, 인도메타신, 이부프로펜, 나부메톤, 트리살리살산마그네슘콜린, 살리실산소듐, 살리실살리실산(살살레이트), 페노프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 메클로페남산소듐, 멜록시캄, 옥사프로진, 설린닥, 및 톨메틴), COX-2 저해제(예를 들면, 로페콕시브, 셀레콕시브, 발데콕시브, 및 루미라콕시브), 생물학적 제제(예를 들면, 인플릭사맙, 아델리무맙, 에타너셉트, CDP-870, 리툭시맙, 및 아틀리주맙), 저분자 면역조절제(예를 들면, VX 702, SCIO 469, 도라마피모드, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, 프라날카산, 마이코페놀레이트, 및 메리메포딥), 비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제(예컨대, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 피메크롤리무스, ABT-281, 및 ISAtx247), 5-아미노 살리실산(예를 들면, 메살아민, 설파살라진, 발사라자이트 디소듐, 및 올살라진 소듐), DMARDs(예를 들면, 메토트렉세이트, 레프루노미드, 미노사이클린, 오라노핀, 금 소듐 티오말레이트, 오로티오글루코스, 및 아자티오프린), 하이드록시클로로퀸 설페이트, 및 페니실라민을 포함한다.
천식( Asthma )
본 발명의 방법, 조성물, 및 키트는 천식의 치료에 이용될 수 있다. 필요한 경우, 천식의 치료에 전형적으로 이용되는 하나 이상의 약제는 본 발명의 방법, 조성물, 키트에 이용될 수 있다. 그러한 약제는 베타 2 작용제/기관지확장제/류코트리엔 조절제(예를 들면, 자필루카스트, 몬테루카스트, 및 자일류톤), 생물학적 제제(예를 들면, 오말리주맙), 저분자 면역조절제, 항콜린성 화합물, 크산틴, 에페드린, 구아이페네신, 크로몰린 소듐, 네도크로밀 소듐, 및 요오드화포타슘을 포함한다.
골관절염( Osteoarthritis )
본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들은 골관절염, 또는 통증, 압통, 움직임 장애, 연조직 종창, 또는 이들과 관련된 골 종창의 치료를 위해 사용될 수 있다. 필요 시, 전형적으로 골관절염의 치료에 사용되는 하나 이상의 약제들은 본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들의 코르티코스테로이드를 대신하여 사용될 수 있다. 이러한 약제들은 NSAIDs (예컨대, 나프록센소듐, 디클로페낙소듐, 디클로페낙포타슘, 아스피린, 설린닥, 디플루니살, 피록시캄, 인도메타신, 이부프로펜, 나부메톤, 트리살리살산마그네슘콜린, 살리실산소듐, 살리실살리실산(살살레이트), 페노프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 메클로페남산소듐, 멜록시캄, 옥사프로진, 설린닥, 및 톨메틴), COX-2 저해제들 (예컨대, 로페콕시브, 셀레콕시브, 발데콕시브, 및 루미라콕시브), 생물학적 제제 (예컨대, 인플릭시맙, 아델리무맙, 에타너셉트, CDP-870, 리툭시맙, 및 아틀리주맙), 저분자 면역조절제 (예컨대, VX 702, SCIO 469, 도라마피모드, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, 프라날카산, 마이코페놀레이트, 또는 메리메포딥), DMARDs (예컨대, 메토트렉세이트, 레프루노미드, 미노사이클린, 오라노핀, 금 소듐 티오말레이트, 오로티오글루코스, 및 아자티오프린), 크산틴 (예컨대, 테오브로민, 테오필린, 아미노필린, 및 카페인), NsIDIs (예컨대, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 피메크롤리무스, 및 ISAtx247), 비타민 D 유사체들 (예컨대, 칼시포트리올, 타칼시톨, 및 막사칼시톨), 소랄렌 (예컨대, 메톡살렌 및 트리옥살렌), 레티노이드 (예컨대, 트레티노인, 이소트레티노인, 및 아세트레틴), 5-아미노 살리실산 (예컨대, 메살아민, 설파살라진, 발사라자이트 디소듐, 또는 올살라진 소듐), 하이드록시클로로퀸 설페이트, 페니실라민, 또는 그의 유사체들을 포함한다.
안과 질환들( Ophthalmic disorders )
본 발명의 방법들, 조성물들, 및 키트들은 안과 질환들의 치료를 위해 사용될 수 있다. 의도된 사용 목적이 부정적으로 영향을 미치지 않는다면, 본 발명의 예방 및 치료 약물들은 다른 적절한 약리작용적 유효 물질들, 예를 들어, 디피베프린 (예컨대, 디피베프린 하이드로클로라이드 안구 용액 0.1%), 항-VEGF 화합물 (예컨대, 페갑타니브 (MACUGEN) 라니비주맙, 아네코르타베, 및 스쿠알아민 락테이트), 광선역학제 (예컨대, VISUDYNE (베르테포르핀)), 코르티코스테로이드 (예컨대, 덱사메타손, 프레드니솔론), NSAIDs (예컨대, 디클로페낙소듐, 프라노프로펜), 항알레르기제들 (예컨대, 트라닐라스트, 케토티펜 푸마레이트, 소듐 크로모글리케이트), 항히스타민제들 (예컨대, 디펜히드라민 하이드로클로라이드), 녹내장-치료제들 (예컨대, 필로카르핀 하이드로클로라이드, 피소스티그민 살리실레이트, 티몰롤, 이소프로필우노프로스톤), 인공눈물, 항생제들 (예컨대, 젠타마이신 설페이트, 프라디오마이신 설페이트, 토브라마이신, 설베니실린, 세프메녹심, 에리트로마이신, 콜리스틴, 옥시테트라사이클린, 폴리믹신 B, 클로르암페니콜, 마이크로노미신, 디베카신, 시소미신, 설파메티졸, 설파메톡사졸, 오플옥사신, 노르플옥사신, 로메플옥사신 하이드로클로라이드, 에녹사신, 시프로플옥사신 하이드로클로라이드, 신옥사신, 스파르플옥사신, 토수플옥사신 토실레이트, 날리딕산, 피페미딘산 트리하이드레이트, 피페미딘산, 플레록사신, 레보플옥사신), 항바이러스제들 (예컨대, 이독스유리딘, 아사이클로비어), 및 항진균제들 (예컨대, 피마리신, 플루코나졸, 미코나졸, 암포테리신 B, 플루사이토신, 이트라코나졸)을 포함하거나 그와 함께 사용될 수 있다.
투여( Administration )
본 발명의 임의의 방법의 구체적인 구현예에서, 상기 화합물은 서로 14일 이내, 서로 10일 이내, 서로 5일 이내, 서로 24시간 이내, 심지어 동시에 투여된다. 상기 화합물들은 단일 조성물로서 함께 제형되거나, 또는 개별적으로 제형되어 투여될 수 있다. 상기 화합물들 중 어느 하나 또는 양자는 저용량으로 또는 고용량으로 투여될 수 있는데, 각각은 본원에 정의되어 있다. 환자에게 코르티코스테로이드, 습윤제, NSAIDs(예를 들면, 나프록센소듐, 디클로페낙소듐, 디클로페낙포타슘, 아스피린, 설린닥, 디플루니살, 피록시캄, 인도메타신, 이부프로펜, 나부메톤, 트리살리살산마그네슘콜린, 살리실산소듐, 살리실살리실산, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 메클로페남산소듐, 멜록시캄, 옥사프로진, 설린닥, 및 톨메틴), COX-2 저해제(예를 들면, 로페콕시브, 셀레콕시브, 발데콕시브, 및 루미라콕시브), 글루코코르티코이드 수용체 조절제, 또는 DMARD와 같은 다른 화합물들을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 본 발명의 조합요법은 질병에 양성적으로 작용하는 면역 반응을 조절하는 다른 약제들 - 생물학적 제제 또는 저분자 면역조절제 - 과 조합을 이루어 면역염증성 질환의 치료에 사용하기에 특히 유용하다. 그러한 약제는 면역 반응에 관련된 중요한 염증 세포들을 고갈시키고, 세포부착에 영향을 주거나, 면역반응에 관계된 사이토킨에 영향을 주는 것들을 포함한다. 이러한 카테고리는 IL-10와 같은 항-염증성 사이토킨의 활동을 모방하거나 증가시키는 약제뿐만 아니라, IL-6, IL-1, IL-2, IL-12, IL-15 또는 TNFα와 같은 전-염증성 사이토킨의 활성을 억제하는 약제 모두를 포함한다. TNFα를 억제하는 약제는 에타너셉트, 아델리무맙, 인플릭시맙, 및 CDP-870를 포함한다. 본원의 실시예에서(TNFα의 효과를 차단하는 약제), 상기 조합요법은 염증성 사이토킨의 나머지 부분에 작용하는 사이토킨, 에타너셉트 또는 인플릭시맙의 생산을 감소시켜, 향상된 치료를 제공한다. 저분자 면역조절제는, 예를 들면, VX 702, SCIO 469, 도라마피모드, RO 30201195, SCIO 323과 같은 p38 MAP 키나아제 저해제, DPC 333과 같은 TACE 저해제, 프라날카산과 같은 ICE 저해제, 및 마이코페놀레이트 및 메리메포딥와 같은 IMPDH 저해제을 포함한다.
본 발명에 따른 치료는 단독으로 또는 다른 치료와 함께 수행될 수 있으며 집, 의원, 클리닉, 병원의 외래환자 진료실, 또는 병원에서 제공될 수 있다. 치료는 선택적으로 병원에서 시작하여 의사가 치료의 효과를 면밀히 관찰하고 필요한 조치를 취할 수 있게 하거나, 또는 외래환자 진료실에서 시작할 수 있다. 치료의 지속시간은 치료되는 질병 또는 질환의 유형, 환자의 나이 및 상태, 환자 질병의 단계 및 유형, 및 환자가 치료에 어떻게 반응하는가에 의존한다. 또한, 염증성 질병의 발병 위험이 더 큰 사람(예를 들면, 나이-연관 호르몬 변화를 겪고 있는 사람)은 증상의 개시를 저해하거나 늦추기 위한 치료를 받을 수 있다.
다양한 구현예에 있어 투여 경로는 국소, 경피, 코, 및 전신 투여(정맥내, 근육내, 피하조직, 흡입, 직장, 볼쪽, 질, 복막내, 관절내, 안구, 귀(otic) 또는 경구 투여 같은)를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본원에서 사용된 것처럼, "전신 투여"는 모든 비피부 투여경로를 나타내며, 특히 국소 및 경피 투여 경로를 배제한다.
조합요법에서, 상기 조합의 각 성분의 투여의 용량 및 횟수를 독립적으로 조절할 수 있다. 예를 들어, 하나의 화합물은, 다른 화합물이 1일 1회 투여될 수 있는 것과 달리 1일 3회 투여될 수 있다. 조합요법은 환자의 신체가 임의의 예기치 않은 부작용으로부터 회복할 기회를 갖도록 하는 휴식 주기를 포함하여 단속적인 반복으로(on-and-off cycle) 행할 수도 있다. 또한, 상기 화합물은 한 번의 투여로 화합물들 모두를 전달하도록 함께 제형될 수 있다.
상기 약제 조합의 각각의 화합물은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 잘 알려진 다양한 방법으로 제형될 수 있다. 예를 들면, 제 1 약제 및 제 2 약제는 함께 또는 개별적으로 제형될 수 있다. 제 1 약제 및 제 2 약제가 동시에 또는 거의 동시에 상기 약제을 투여하도록 제형되는 것이 바람직하다. 그러한 공동제형된 조성물은, 예를 들어, 동일한 알약, 연고, 크림, 폼, 캡슐, 액체 등과 함께 두 개의 약물을 포함할 수 있다. 본 발명의 조합이라 할 때, 채용된 제형 기술이 조합의 각각의 약제들의 제형에 유용할 뿐 아니라, 본 발명의 다른 조합에도 유용하다고 이해되어야 할 것이다. 다른 약제에 맞는 다른 제형 방법을 사용함으로써, 약제 각각에 대한 약동학적 거동(pharmacokinetic profiles)을 적합하게 대응시킬 수 있다.
개별적으로 또는 분리되어 제형된 약제는 한 키트로 함께 포장될 수 있다. 포장은 제한없이, 예를 들면, 두 개의 알약, 한 개의 알약 및 한 개의 분말제, 한 개의 좌약 및 작은 병 안에 액체, 두 개의 국소 크림, 연고, 폼 등을 포함하는 키트를 포함한다. 키트는, 재생 분말 형태용 작은 병, 주입을 위한 주사기, 사용자 지정(cusomized) Ⅳ 전달 시스템, 흡입기, 그 밖의 것과 같은 환자에 대한 단위 용량 투여를 돕는 임의의 구성요소를 포함할 수 있다. 또한, 단위 용량 키트는 상기 조성물의 준비 및 투여 설명서를 포함할 수 있다. 키트는 한 명의 환자를 위한 1회 사용 단위 용량, 특정 환자(일정한 용량이 필요하거나 개별 화합물이 치료 진척에 따라 효능이 변할 수 있는)를 위한 다중 사용용으로 제조될 수 있다; 또는 키트는 다수의 환자들에 대한 투여에 적당한 다수 용량을 포함할 수 있다("벌크 포장(bulk packaging)"). 키트 구성요소들은 종이상자, 수포팩(blister pack), 병, 튜브 등 내에 포장될 수 있다.
국소 제형( Topical Formulations )
염증성 피부병의 예방 및/또는 치료에 있어서, 본 발명의 조합은, 바람직하게, 국소 투여용으로 제형된다. 본 발명의 조합에 사용될 수 있는 국소 제형은 크림, 폼, 로션, 겔, 스틱, 스프레이, 용액(예컨대, 배스솔트(bath salt)에 의한 함침용), 및 연고를 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.
종래의 임의의 약리학적으로 및 화장용으로 허용 가능한 비히클이 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 화합물이 피부에 들어갈 수 있도록 리포좀 제형(liposomal formulations)으로 투여될 수 있다. 이러한 리포좀 제형은 미국특허 제5,169,637호; 제5,000,958호; 제5,049,388호; 제4,975,282호; 제5,194,266호; 제5,023,087호; 제5,688,525호; 제5,874,104호; 제5,409,704호; 제5,552,155호; 제5,356,633호; 제5,032,582호; 제4,994,213호; 및 PCT 공개 제WO 96/40061호에 개시되어 있다. 다른 적절한 비히클의 실시예는 미국특허 제4,877,805호 및 EP 공개 제0586106A1호에 개시되어 있다. 또한 본 발명의 적절한 비히클은 미네랄 오일, 바셀린, 폴리데칸, 스테아린산, 이소프로필 미리스테이트, 폴리옥실 40 스테아레이트, 스테아릴 알콜, 또는 식물성 오일을 포함할 수 있다.
상기 제형은 국소 조제의 느낌 및/또는 외연을 개선시키고 추가의 이점을 제공할 수 있는 종래의 다양한 착색제(colorants), 향수(fragrances), 증점제(thickeners) (예컨대, 산탄검(xanthan gum)), 방부제, 완화제 (예컨대, 탄화수소 오일, 왁스 또는 실리콘), 보호제(demulcents), 가용성 부형제, 분산제(dispersants), 침투촉진제(penetration enhancers), 가소화제(plasticizing agents), 보존제(preservatives), 안정제(stabilizers), 해유화제(demulsifier), 가습제(wetting agents), 유화제(emulsifiers), 보습제(moisturizers), 아스트린젠트(astringents), 탈취제(deodorants) 등을 포함할 수 있다.
상기 하나의 약물이 생리학적 pH의 물에서 용해도가 낮으면, 하나 이상의 가용성 부형제가 상기 국소 제형의 성분으로 필요할 수 있다.
가용화는 물에 대해 불용성이거나 또는 실질적으로 불용성인 물질을 공정 중 그러한 물질의 화학 구조의 변화없이 맑거나 또는 유백광, 수성 용액으로 변환시킬 수 있는 표면-활성 화합물에 의한 용해도의 향상을 의미한다.
형성된 피가용화물(solubilizate)에 의해 수성 용액을 형성하는 표면-활성 화합물의, 분자 연합, 마이셀의 용해 형태로 물질이 존재할 수 있음을 알 수 있다. 수득된 용액은 육안으로 맑은 것에서 유백광으로 보인다.
본 발명의 제형에 사용될 수 있는 가용성 부형제는 다음 군에 속하는 화합물을 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다: 폴리에톡시레이티드 지방산(polyethoxylated fatty acids), PEG-지방산 디에스테르(PEG-fatty acid diesters), PEG-지방산 모노-에스테르 및 디-에스테르 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르, 알콜-오일 에스테르교환물, 폴리글리세라이즈드 지방산(polyglycerized fatty acids), 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 에스테르 및 글리세롤 에스테르의 혼합물, 모노- 및 디글리세리드, 스테롤 및 스테롤 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 스르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에스테르, 슈가 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 소르비탄 지방산 에스테르, 저알콜 지방산 에스테르, 이온성 계면활성제(ionic surfactants), 토코페롤 에스테르, 및 스테롤 에스테르. 이러한 각각의 부형제는 상업적으로 시판되고 제형 분야에 속하는 당업자에게 잘 알려져 있다.
안과 제형( Ophthalmic formulations )
안과 제형은 유리체내, 서브테너스(subtenons), 결막 하, 안구주위, 안구뒤 주입과 같은 안구 주입; 현탁액, 연고, 및 겔과 같은 국소 안구 수용액; 안내 생분해성 및 비-생분해성 임플란트; 안벽에 만들어진 절개를 통해 삽입되거나 안구 둘레로 봉합된 임플란트; 안내 약물 운반용 택(tack); 및 생체결합성 안과 삽입을 포함하나, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.
국소 점안 투여용으로, 본 발명의 신규한 제형은 단위 용량이 각 활성 요소의 치료적 유효량 또는 그의 약수를 갖도록 제형된, 용액, 겔, 연고, 현탁액 또는 솔리드 인서트의 형태를 가질 수 있다.
신규한 제형들에 대한 전형적인 안과적 허용 가능한 담체들은, 예를 들어, 물,저급 알칸올 또는 아랄칸올과 같은 수-혼화성 용매와 물의 혼합물, 식물성 오일, 폴리알킬렌 글리콜, 석유계 젤리(petroleum based jelly), 에틸 셀룰로오스, 에틸 올레이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 이소프로필 미리스테이트 및 다른 일반적으로 사용되는 허용 가능한 담체들이다. 또한 상기 제제는 유탁액화제, 보호제, 습윤제들, 점증제들 등과 같은 비독성 보조 물질, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 200, 300, 400 및 600, 카르보왁스 1,000, 1,500, 4,000, 6,000 및 10,000, 4급 암모늄 화합물들과 같은 항균 성분들, 냉멸균 특성을 갖고, 사용 시 유해하지 않은 페닐머큐릭 솔트, 티메로살, 벤잘코늄 클로라이드, 메틸 및 프로필 파라벤, 벤질도데시늄 브로마이드, 벤질 알콜, 페닐에탄올, 소듐 클로라이드, 소듐 보레이트, 소듐 아세테이트, 또는 글루코네이트 완충제와 같은 완충 요소들, 및 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미틸레이트, 디옥틸 소듐 설포숙시네이트, 모노티오글리세롤, 티오소르비톨, 에틸렌디아민 테트라아세트산 등과 같은 다른 일반적인 성분들을 포함할 수 있다. 또한, 적절한 안과적 비히클들은 일반적인 포스페이트 버퍼 비히클 시스템s, 이소토닉 보린산 비히클, 이소토닉소듐 클로라이드 비히클, 이소토닉소듐 보레이트 비히클 등을 본 발명의 목적에 따라 담체 배지로 사용될 수 있다.
또한 제형은 액상 아이드롭이 눈에 접촉하여 겔화하도록 0.1 내지 2 중량%의 농도로 겔란 검과 같은 검(gum )을 포함할 수 있고, 이는 미국특허 제4,861,760호에 개시된 솔리드 안과 인서트(solid ophthalmic 인서트)의 이점을 제공하게 된다.
또한 제제는 미국특허 제4,256,108호; 제4,160,452호; 및 제4,265,874호에 개시된 조제 후에도 약물이 필수적으로 무손상의 상태로 남는 것과 같은 솔리드 인서트; 각각 누액(lacrimal fluids)에 녹거나, 또는 미국특허 제4,287,175호 또는 EPO 공개 제0077261호에 개시된 바와 같이 분해되는 생체 침식 가능한 인서트의 형태일 수 있다.
다른 안과 제형 및 전달 장치는 미국특허 제4,014,335호; 제4,300,557호; 제5,098,443호; 제5,188,826호; 제5,378,475호; 제5,422,116호; 제5,424,078호; 제5,466,233호; 제5,725,493호; 제5,773,019호; 제5,773,021호; 제5,776,445호; 제5,814,635호; 제5,888,493호; 제6,235,781호; 제6,297,228호; 제6,372,245호; 제6,511,660호; 제6,579,519호; 제6,582,422호; 제6,713,081호; 제6,719,750호; 및 미국특허출원 공개 제2002-0064513호; 제2003-0232089호; 및 제2005-0234018호에 개시되어 있다.
키트들( Kits )
일반적으로, 본 발명의 키트들은 코르티코스테로이드 및/또는 NsIDI를 포함한다. 이러한 화합물들은 분리 조성물들로서 또는 단일 조성물과 조합하여 키트에 제공될 수 있다. 또한 본 발명의 키트들은 코르티코스테로이드 및 NsIDI의 둘 다의 투여를 위한 설명서를 포함할 수 있다.
또한 본 발명의 키트들은 코르티코스테로이드 및/또는 NsIDI와 함께 추가의 약리작용적 허용가능한 물질 (예컨대, 디피베프린, 항-VEGF 화합물, 광선역학제, NSAIDs, 항알레르기제들, 항히스타민제들, 녹내장-치료제들, 인공눈물, 항생제들, 항바이러스제들, 및 항진균제들)을 투여를 위한 설명서를 포함할 수 있다. 이러한 키트는 코르티코스테로이드, NsEDI, 및 추가의 제약학상 허용가능한 물질 (i.e., 임의의 하나, 둘, 또는 세 개의 화합물들)의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
용량( Dosages )
청구된 조합의 화합물의 각각의 용량은 투여 방법, 치료되는 질병, 질병의 경중도, 상기 질병을 치료할지 아니면 예방할 것인지, 그리고 환자의 나이, 체중, 건강상태를 포함하는 몇몇 요소에 따라 달라진다. 특정 환자에 대한 게놈약학(pharmacogenomic) (치료법의 약동학적, 약역학적(pharmacodynamic), 또는 효능 거동에 대한 유전형(genotype)의 효과) 정보 또한, 사용되는 용량에 영향을 줄 수 있다.
본 발명의 조합을 지속적으로 매일 투약할 필요는 없다. 치료 요법은 약물이 투여되지 않는 순환기(cycles)를 필요로 하거나, 치료가 급성 염증 기간 동안 필요에 따라 제공될 수 있다.
상술한 바와 같이, 당해 화합물은 정제, 캡슐, 일릭서(elixirs), 또는 시럽의 형태로 경구 투여되거나, 좌약의 형태로 직장 투여될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 폼, 로션, 드롭, 크림, 연고, 완화제(emollients) 또는 겔의 형태로 국소로 투여될 수 있다.
컨쥬게이트( Conjugates )
필요하다면, 본 명세서에 개시된 임의의 조합으로 이용되는 약물들은 서로 공유 결합하여 화학식 8의 컨쥬게이트를 형성할 수 있다.
(A)-(L)-(B)
화학식 8에서, (A)는 링커(L)에 의해 표 1a 또는 표 1b에 열거된 대응하는 "약물 2(Drug 2)", (B)에 공유 결합된 표 1a 또는 표 1b에 열거된 "약물 1(Drug 1)"이다.
본 발명의 컨쥬게이트는 본 명세서에 개시된 임의의 질환의 치료를 위해 다양한 경로로 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 컨쥬게이트는 예를 들어, 세포 내 및 세포 외 효소(예컨대, 아미다아제, 에스터라제, 포스파타아제)에 의해 컨쥬게이트가 분해되면서 약물 (A)와 약물 (B)가 방출되는 전구약물(prodrugs)일 수 있다. 또한 본 발명의 컨쥬게이트는 생체 내에서 거의 온전한 형태로 유지될 수 있는데, 이는 세포 내 및 세포 외 효소에 의한 분해에 저항할 수 있다. 생체 내에서 컨쥬게이트의 분해는 링커(L)의 디자인 및 컨쥬게이트의 합성 과정 동안의 약물 (A) 및 약물 (B)의 공유 결합에 의해 조절될 수 있다.
컨쥬게이트는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 익숙한 방법을 이용해 준비할 수 있다. 예를 들어, 컨쥬게이트는 G. Hermanson, Bioconjugate Techniques, Academic Press, Inc., 1996 에 나타난 방법을 이용해 준비할 수 있다. 컨쥬게이트의 합성은 알콜, 아민, 케톤, 설프하이드릴 또는 약물 (A), 링커, 및/또는 약물 (B)의 카르복실 작용기의 선택적인 보호(protection) 및 탈보호(deprotection)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 아민에 대해 일반적으로 이용되는 보호 작용기(protecting groups)들은 3급-부틸, 벤질, 2,2,2-트라이클로로에틸, 2- 트라이메틸실릴에틸, 9-플루오레닐메틸, 알릴, 및 m-나이트로페닐과 같은 카르바메이트(carbamates)를 포함한다. 아민에 대해 일반적으로 이용되는 다른 보호 작용기들은 포름아미드, 아세트아미드, 트라이플루오르아세트아미드, 설폰아미드, 트라이플루오르메탄설포닐아미드, 트라이메틸실릴에탄설폰아미드, 및 3급-부틸설포닐 아미드와 같은 아미드를 포함한다. 카르복실에 대해 일반적으로 이용되는 보호 작용기들은 메틸, 에틸, 3급-부틸, 9-플루오레닐메틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시 메틸, 벤질,다이페닐메틸, O-나이트로벤질, 오르토-에스테르, 및 할로-에스테르와 같은 에스테르를 포함한다. 알콜에 대해 일반적으로 이용되는 보호 작용기들은 메틸, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 테트라하이드로피라닐, 에톡시에틸, 벤질, 2-나프틸메틸, O-나이트로벤질, P- 나이트로벤질, P-메 톡시벤질, 9-페닐크산틸, 트리틸(메톡시-트리틸을 포함하여) 및 실릴 에테르와 같은 에테르를 포함한다. 설프하이드릴에 대해 일반적으로 이용되는 보호 작용기들은 하이드록실에 대해 이용되는 보호 작용기와 동일한 것을 다수 포함한다. 또한, 설프하이드릴은 환원된 형태(예컨대, 디설파이드) 또는 산화된 형태(예컨대, 설폰산, 설포닉 에스테르, 또는 설포닉 아미드)으로 보호될 수 있다. 보호 작용기는 하나의 분자내의 다른 보호 작용기를 제외한 각각을 제거하는 데 선택적인 조건(예컨대, 산성 상태, 염기성 상태, 친핵체에 의한 촉매 반응, 루이스 산에 의한 촉매 반응, 수소화 반응)이 요구되도록 선택될 수 있다. 아민, 알콜, 설프하이드릴, 및 카르복실 작용기에 대한 보호 작용기의 첨가를 위해 요구되는 조건 및 그들의 제거를 위해 요구되는 조건은 T. W. Green and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2nd Ed.), John Wiley & Sons, 1991 및 PJ. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 1994에 상세하게 기술되어 있다. 추가적인 합성의 상세한 설명은 후술한다.
링커( Linkers )
본 발명의 링커 성분은 전형적으로 약물 (A)에 약물 (B)를 공유적으로 연결시키는 펜던트 기(pendant groups)를 가지는 선형, 사이클릭, 또는 분지된 분자 골격을 보여주지만, 간단하게 말해, 약물 (A)와 약물 (B)의 결합이다.
따라서, 약물 (A)에 약물 (B)를 연결하는 것은 약물 (A) 및 약물 (B)에 자리 하는 하나 이상의 작용기와의 결합의 형성을 포함하는 공유 결합 수단에 의해 이루어진다. 이러한 목적으로 이용될 수 있는 화학적 반응 작용기의 예들은 제한 없이, 아미노, 하이드록실, 설프하이드릴, 카르복실, 카르보닐, 탄수화물기, 인접한 디올, 티오에테르, 2- 아미노알콜, 2-아미노티올, 구아니디닐, 이미다졸릴, 및 페놀기를 포함한다.
약물 (A)와 약물 (B)의 공유적인 연결은 약물 (A) 및 약물 (B)에 존재하는 작용기와 반응 가능한 반응성 부분을 포함하는 링커를 이용해 이룰 수 있다. 예를 들어, 약물 (A)의 아민 군은 링커의 카르복실기 또는 그것의 활성화 유도체와 반응하여, 그 둘을 링킹하는 아미드의 형성을 가져올 수 있다. 설프하이드릴기와 반응 가능한 부분의 예에는 설프하이드릴기와 특이한 반응성을 보여주지만 또한 Gurd, Methods Enzymol . 11:532 (1967)에 개시된 이미다졸릴, 티오에테르, 페놀 및 아미노기를 변형시킬 수 있는 XCH2CO- (여기서 X=Br, Cl 또는 I) 형의 α-할로아세틸 화합물을 포함한다. 또한 N-말레이미드 유도체는 설프하이드릴기에 대해 선택적인 것으로 인식되지만, 추가적으로 특정 조건 하에서 아미노기에 결합하는 데 유용할 수 있다. 아미노기의 전환을 통해서 티올기를 도입하는 2-이미노티올란(Traut et al., Biochemistry 12:3266 (1973))과 같은 시약은, 연결이 디설파이드 브리지(bridges)의 형성을 통해 이루어지는 경우 설프하이드릴 시약(sulfhydryl reagents)으로 고려될 수 있다.
아미노기와 반응 가능한 반응성 부분(moieties)의 예에는 알킬화 및 아실화 약제를 포함한다. 대표적인 알킬화 약제는 다음을 포함한다 :
(i) 반응성 티올기의 부재시 아미노기에 대해 특이성을 보이고, 예를 들어 Wong Biochemistry 24:5337 (1979)에 개시된 바와 같은 XCH2CO- (여기서 X=Cl, Br 또는 I) 형인 α-할로아세틸 화합물;
(ii) 예를 들어 Smyth et al., J. Am . Chem . Soc . 82:4600 (1960) 및 Biochem. J. 91:589 (1964)에 개시된 바와 같은 미카엘 타입 반응(Michael type reaction)을 통해서든 아니면 환형 카르보닐기를 첨가하는 아실화 반응을 통해서 아미노기와 반응할 수 있는 N-말레이미드 유도체;
(iii) 반응성 니트로할로방향족 화합물과 같은 아릴 할라이드;
(iv) 예를 들어 McKenzie et al., J. Protein Chem . 7:581 (1988)에 개시된 바와 같은 알킬 할라이드;
(v) 아미노기와 쉬프 염기(Schiff 's base)의 형성이 가능하고 형성된 첨가생성물은 환원을 통해서 안정화되어 안정한 아민을 생성하는 알데하이드 및 케톤;
(vi) 아미노, 설프하이드릴, 또는 페놀 하이드록실기와 반응할 수 있는 에피클로로히드린 및 비스옥시란과 같은 에폭사이드 유도체;
(vii) 아미노, 설프하이드릴, 및 하이드록실기와 같은 친핵체에 매우 반응성이 강한 s-트리아진의 클로린-함유 유도체;
(viii) 개환 반응(ring opening)에 의해 아미노기와 같은 친핵체와 반응할 수 있는, 상술한 예컨대, Ross, J. Adv . Cancer Res . 2:1 (1954)에 개시된 바와 같 은 s-트리아진 화합물에 기초한 아지리딘;
(ix) Tietze, Chem . Ber . 124: 1215 (1991)에 개시된 스쿠아릭산(squaric acid) 다이에틸 에스테르; 및
(x) 에테르 산소 원자에 의해 활성화되기 때문에 일반적인 알킬 할라이드보다더 반응성이 큰 알킬화 약제로서, Benneche et al., Eur . J. Med . Chem . 28:463 (1993)에 개시된 바와 같은 α-할로알킬 에테르.
대표적인 아미노-반응성 아실화 약제는 다음을 포함한다 :
(i) 각각 안정한 유레아 및 티오유레아 유도체를 형성하는 이소시아네이트 및 이소티오시아네이트, 특히 방향족 유도체;
(ii) Herzig et al., Biopolymers 2:349 (1964)에 개시된 바와 같은 설포닐 클로라이드;
(iii) 산 할라이드;
(iv) 니트로페닐에스테르 또는 N-하이드록시숙신이미딜 에스테르와 같은 활성 에스테르;
(v) 혼합된, 대칭형(symmetrical), 또는 N-카르복시 무수물과 같은 산 무수물;
(vi) 예를 들어, M. Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, Springer- Verlag, 1984에 개시된 바와 같은 아미드 결합 형성을 위한 다른 유용한 시약;
(vii) Wetz et al., Anal . Biochem . 58:347 (1974)에 개시된 바와 같은 아실아지드로서 예컨대, 여기서 아지드기는 소듐 니트라이트를 이용해 수행된 히드라지 드로 유도체로부터 생성되는 아실아지드; 및
(viii) 예를 들어, Hunter 및 Ludwig, J. Am . Chem . Soc . 84:3491 (1962)에 개시된 바와 같은 아미노기와의 반응에서 안정한 아미딘을 형성하는, 이미도에스테르.
알데하이드 및 케톤은 아민과 반응하여 쉬프 염기를 형성하는데, 쉬프 염기들은 환원적 아민화를 통해 유리하게 안정화될 수 있다. 알콕실아미노 부분(moieties)은 예를 들어, Webb et al., in Bioconjugate Chem . 1 :96 (1990)에 개시된 바와 같이 케톤 및 알데하이드와 반응하여 안정한 알콕사민을 생성한다.
카르복실기와 반응 가능한 반응성 부분(moieties)의 예는 고 특이성(high specificity)으로 반응하여 에스테르기를 생성하는 디아조아세테이트 에스테르 및 디아조아세트아미드와 같은 디아조 화합물을 포함하는데, 이는 예를 들어, Herriot, Adv . Protein Chem . 3:169 (1947)에 개시되어 있다. 또한 O-아실유레아 형성에 이은 아미드 결합 형성을 통해 반응하는 카르보디이미드와 같은 카르복실 변형 시약이 이용될 수도 있다.
약물 (A) 및/또는 약물 (B)에서 작용기는 필요하다면, 반응 전에 다른 작용기로 전환될 수 있는데, 예를 들어, 추가적인 반응성 또는 선택성을 주기 위함이다. 이러한 목적을 위해 유용한 방법의 예는 다이카르복실릭 무수물과 같은 시약을 이용해 아민의 카르복실로의 전환; N-아세틸호모시스테인 티올락톤, S-아세틸메르캅토숙신 무수물, 2- 이미노티올란, 또는 티올- 함유 숙시니미딜 유도체와 같은 시약을 이용해 아민의 티올로의 전환; α-할로아세테이트와 같은 시약을 이용해 티 올의 카르복실로의 전환; 에틸렌이민 또는 2-브로모에틸아민과 같은 시약을 이용해 티올의 아민으로의 전환; 카르보디이미드와 같은 시약을 이용해 카르복실의 아민으로의 전환에 뒤이어 다이아민으로의 전환; 및 토실 클로라이드와 같은 시약을 이용해 알콜의 티올로의 전환에 뒤이어 티오아세테이트와 함께 에스테르 교환 반응(transesterification) 및 소듐 아세테이트와 함께 티올로의 가수 분해 반응(hydrolysis)을 포함한다.
추가적인 연결 물질의 도입 없이 약물 (A)의 반응성 화학기와 약물 (B)의 반응성 화학기의 직접적인 공유 결합을 포함하는 제로-렝스 링커(zero-length linkers)가 필요하다면, 본 발명에 따라 이용될 수 있다.
그러나 가장 일반적으로, 링커는 상술한 대로 스페이서 요소(spacer element)에 연결되는 둘 이상의 반응성 부분(moieties)을 포함할 것이다. 이러한 스페이서의 존재는 약물 (A) 및 약물 (B)에서 특정한 작용기에 반응하는 이중작용성(bifunctional) 링커를 허용하는데, 이는 둘 사이의 공유 결합에 기인한다. 링커에서 반응성 부분(moieties)은 동일하거나(동종 이중작용성(homobifunctional) 링커) 또는 다를 수 있는데(이종 이중작용성(heterobifunctional) 링커 또는 여러 다른 반응성 부분(moieties)이 존재하는 이종 다중작용성(heteromultifunctional) 링커), 이는 약물 (A) 및 약물 (B) 사이의 공유 결합을 가져올 수 있는 잠재적인 시약의 다양성을 제공한다.
전형적으로 링커의 스페이서 요소는 선형 또는 분지 사슬로 구성되고, C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴, 또는 C1 -10 헤테로알킬을 포함할 수 있다.
몇 가지 예로, 링커는 화학식 9에 의해 표시된다 :
G1-(Z1)o-(Y1)u-(Z2)s-(R30)-(Z3)t-(Y2)v-(Z4)p-G2
화학식 9에서, G1 은 약물 (A) 및 링커 사이의 결합이고; G2 는 링커 및 약물 (B) 사이의 결합이고; Z1, Z2, Z3, 및 Z4 각각 독립적으로, O, S, 및 NR31에서 선택되며; R31 은 수소, C1 -4 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴, 또는 C1 -7 헤테로알킬이며; Y1 및 Y2 각각 독립적으로, 카르보닐, 티오카르보닐, 설포닐, 또는 포스포릴이고; o, p, s, t, u, 및 v 각각 독립적으로, 0 또는 1이며; 및 R30 은 C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, C2 -6 헤테로사이클릴, C6 -12 아릴, C7 -14 알카릴, C3 -10 알크헤테로사이클릴, 또는 C1 -10 헤테로알킬, 또는 화학 결합 링킹 G1-(Z1)o-(Y1)u-(Z2)s-(R30)-(Z3)t-(Y2)v-(Z4)p-G2 이다.
본 발명의 컨쥬게이트의 준비에 있어서 유용한 동종 이중작용성 링커의 예에 는 제한 없이, 에틸렌디아민, 프로필렌디아민 및 헥사메틸렌디아민, 에틸렌 글리콜, 다이에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 1 ,4-부탄디올, 1 ,6-헥산디올, 사이클로헥산디올, 및 폴리카프로락톤 디올에서 선택된 다이아민 및 디올을 포함한다.
추가의 응용( Additional Applications )
본 발명의 화합물은 다른 조합, 또는 단일 약제가 전염증성 사이토카인의 증식 또는 생성을 저해하거나 면역 반응을 조절하는 데 있어 상기 조합과 마찬가지로 효과적인가를 판단하기 위한 본 발명이 속하는 기술분야에 일반적으로 알려져 있는 분석을 이용하여 면역조절 분석 또는 기계적 분석에 사용될 수 있으며, 이들의 예는 본원에서 설명된다. 적절한 시간 후에, 사이토카인 분비 또는 생성이나 다른 적절한 면역 반응에 대하여 세포를 조사한다. 개별적인 화합물에 대한 조합의 상대적인 효과, 및 단일 약제에 대한 조합의 상대적인 효과를 비교하여 유효한 화합물 및 조합을 동정한다.
또한 본 발명의 조합은 염증에 관련된 생물학적 경로에 대한 기계적 정보를 밝히는데 유용한 수단이다. 그러한 정보는 전염증성 사이토카인에 의해 유발된 염증을 저해 새로운 조합 또는 단일 약물의 개발을 유도할 수 있다. 생물학적 경로를 결정하기 위한 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려진 방법은 전염증성 사이토카인을 생성하도록 자극된 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써 영향을 받는 경로, 또는 경로들의 네트워크를 결정하는데 사용될 수 있다. 그러한 방법들은 치료되지 않은 경우에 비해 본 발명의 화합물과 접촉된 후에 발현되거나 억제된 세포 성분, 양성적 또는 음성적 제어 화합물 및/또는 신규한 단일 약제 및 조합을 분석하는 방법 또는 효소 활성, 영양 섭취 및 증식과 같은 세포의 다른 대사 활동을 분석하는 방법을 포함할 수 있다. 분석된 세포 구성성분은 유전자 전사체, 및 단백질 발현을 포함할 수 있다. 적절한 방법은 표준 생화학 기술, 본 발명의 화합물의 방사능표지(예를 들면, 14C 또는 3H 표지), 및 예컨대 2d 겔, 유전자 발현 거동을 이용한 단백질에 결합하는 화합물의 관찰을 포함할 수 있다. 일단 동정되면, 그러한 화합물은 생체 내( in vivo ) 모델에서 추가로 수단을 증명하거나 새로운 항-염증 약제를 개발하는데 사용될 수 있다.
후술할 실시예들은 본 발명을 설명하기 위함이다. 이것은 본 발명의 범위를 이에 한정하는 것을 의미하는 것은 아니다.
실시예 1
TNFα 분비에 대한 테스트 화합물 조합들의 효과를 아래와 같이 지질다당류 또는 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 및 아이오노마이신으로 자극받은 사람의 백혈구연층(buffy coat)으로부터 추출된 백혈구에서 분석하였다. 이러한 실험의 결과를 도 1a-1mm에 도시하였다.
지질다당류( Lipopolysaccharide , LPS )
폴리스티렌 384-웰 플레이트 (NalgeNunc)의 각각의 웰 내에 포함된 100 μl 서스펜션의 희석된 인간 백혈구는 최종 농도가 2μg/mL인 지질다당류(Sigma L-4130)의 처리에 의해 TNFα를 분비하도록 자극된다. 자극될 때 다양한 농도의 각각의 테스트 화합물이 첨가된다. 가습 인큐베이터 내에서 37℃ 상태로 16 내지 18 시간 인큐베이션한 후에, 상기 플레이트를 원심분리하여 상청액을 항-TNFα 항체 (PharMingen, #551220)로 코팅된 흰색의 불투명 384-웰 플레이트(NalgeNunc, Maxisorb)로 옮겼다. 2 시간 인큐베이션한 후에, 상기 플레이트를 0.1% Tween 20 을 포함하는 PBS로 세정하였고(Tecan Powerwasher 384), 바이오틴 표지된(PharMingen, #554511) 항-TNFα 항체 및 스트렙타비딘과 결합된 HRP (Pharmingen, #13047E)와 함께 추가 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 상기 플레이트를 0.1% Tween 20/PBS로 세정한 후, HRP-발광 물질을 각각의 웰에 첨가하고 각각의 웰의 광도를 LJL Analyst 플레이트 조도계를 사용하여 측정하였다.
PMA / 아이오노마이신
폴리스티렌 384-웰 플레이트 (NalgeNunc)의 각각의 웰 내에 포함된 100 μl 서스펜션의 희석된 인간 백혈구는 최종 농도가 10 ng/mL인 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 (Sigma, P-1585) 및 750 ng/mL인 이오노마이신 (Sigma, I-0634)의 처리에 의해 TNFα를 분비하도록 자극된다. 자극될 때 다양한 농도의 각각의 테스트 화합물이 첨가된다. 가습 인큐베이터 내에서 37℃ 상태로 16 내지 18 시간 인큐베이션한 후에, 상기 플레이트를 원심분리하여 상청액을 항-TNFα 항체 (PharMingen, #551220)로 코팅된 흰색의 불투명 384-웰 플레이트(NalgeNunc, Maxisorb)로 옮겼다. 2 시간 인큐베이션한 후에, 상기 플레이트를 0.1% Tween 20 을 포함하는 PBS로 세정하였고(Tecan Powerwasher 384), 바이오틴 표지된(PharMingen, #554511) 항-TNFα 항체 및 스트렙타비딘과 결합된 HRP (Pharmingen, #13047E)와 함께 추가 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 상기 플레이트를 0.1% Tween 20/PBS로 세정한 후, HRP-발광 물질을 각각의 웰에 첨가하고 각각의 웰의 광도를 LJL Analyst 플레이트 조도계를 사용하여 측정하였다.
실시예 2
코르티코스테로이드 및 NsIDI는 면역 기능을 갖는 세포 배양 모델에서 사이토카인 생성을 억제한다. 본 발명자들은 면역 기능을 갖는 세포 배양 모델에서 사이토카인 생성에 있어서 NsIDI 및 코르티코스테로이드의 다양한 농도의 조합의 효과를 실험하였다. 시너지 및 상승 효과를 나타내는 조합을 원하지 않는 부작용들을 피하는 데 충분히 낮은 농도로 안과 질환들을 치료하는 데 사용하는 것을 목적으로 한다.
전염증성 사이토카인-억제 활성 분석( Assay for Proinflammatory Cytokine -Suppressing Activity )
화합물 희석 매트릭스(Compound dilution matrices)는 후술하는 바와 같이, IFNγ, IL-2 및 TNFα 분비의 억제에 대하여 분석하였다. 이러한 실험의 결과를 도 2a-2ll에 도시하였다.
IFN γ
폴리스티렌 384-웰 플레이트 (NalgeNunc)의 각각의 웰 내에 포함된 100 μl 서스펜션의 희석된 인간 백혈구는 최종 농도가 10 ng/mL인 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 (Sigma, P-1585) 및 750 ng/mL인 이오노마이신 (Sigma, I-0634)의 처리에 의해 IFNγ를 분비하도록 자극된다. 자극될 때 다양한 농도의 각각의 테스트 화합물이 첨가된다. 가습 인큐베이터 내에서 37℃ 상태로 16 내지 18 시간 인큐베이션한 후에, 상기 플레이트를 원심분리하여 상청액을 항-IFNγ 항체 (Endogen, #M-700A-E)로 코팅된 흰색의 불투명 384-웰 플레이트(NalgeNunc, Maxisorb)로 옮겼다. 2 시간 인큐베이션한 후에, 상기 플레이트를 0.1% Tween 20(폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트)을 포함하는 인산완충액(PBS)로 세정하였고(Tecan Powerwasher 384), 바이오틴 표지된(Endogen, M701B) 항-IFNγ항체 및 스트렙타비딘과 결합된 호스라디시 퍼록시다제(HRP) (Pharmingen, #13047E)와 함께 추가 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 상기 플레이트를 0.1% Tween 20/PBS로 세정한 후, HRP-발광 물질을 각각의 웰에 첨가하고 각각의 웰의 광도를 LJL Analyst 플레이트 조도계를 사용하여 측정하였다.
IL -2
폴리스티렌 384-웰 플레이트 (NalgeNunc)의 각각의 웰 내에 포함된 100 μl 서스펜션의 희석된 인간 백혈구는 최종 농도가 10 ng/mL인 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 (Sigma, P-1585) 및 750 ng/mL인 이오노마이신 (Sigma, I-0634)의 처리에 의해 IL-2를 분비하도록 자극된다. 자극될 때 다양한 농도의 각각의 테스트 화합물이 첨가된다. 가습 인큐베이터 내에서 37℃ 상태로 16 내지 18 시간 인큐베이션한 후에, 상기 플레이트를 원심분리하여 상청액을 항-IL-2 항체 (Pharmingen, #555051)로 코팅된 흰색의 불투명 384-웰 플레이트(NalgeNunc, Maxisorb)로 옮겼다. 2 시간 인큐베이션한 후에, 상기 플레이트를 0.1% Tween 20 을 포함하는 PBS로 세정하였고(Tecan Powerwasher 384), 바이오틴 표지된(Endogen, M600B) 항-IL-2 항체 및 스트렙타비딘과 결합된 HRP (Pharmingen, #13047E)와 함께 추가 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 상기 플레이트를 0.1% Tween 20/PBS로 세정한 후, HRP-발광 물질을 각각의 웰에 첨가하고 각각의 웰의 광도를 LJL Analyst 플레이트 조도계를 사용하여 측정하였다.
TNF α
TNFα 분비에 대한 테스트 화합물 조합들의 효과를 아래와 같이 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트로 자극된 사람의 백혈구연층(buffy coat)로부터 추출된 백혈구에서 분석하였다. 백혈구연층로부터 추출된 사람의 백혈구를 배지(RPMI; Gibco BRL, #11875-085), 10% 우태아혈청 (Gibco BRL, #25140-097), 2% 페니실린/스트렙토마이신 (Gibco BRL, #15140-122))에서 1:50으로 희석하고, 50 μL의 희석된 백혈구를 분석 플레이트의 각각의 웰(well)에 놓았다. 약물을 표시된 농도로 첨가하였다. 가습 인큐베이터(humidified incubator) 내에서 5% CO2와 37℃ 상태로 16 내지 18 시간 인큐베이션한 후에, 상기 플레이트를 원심분리하여 상청액(supernatant)을 항-TNFα 항체 (Pharmingen, #551220)로 코팅된 흰색의 불투명 폴리스티렌(white opaque polystyrene) 384-웰 플레이트(NalgeNunc, Maxisorb)로 옮겼다. 2 내지 4시간 인큐베이션한 후에, 상기 플레이트를 0.1% Tween 20을 포함하는 PBS로 세정하였고(Tecan Powerwasher 384), 바이오틴-표지된(Pharmingen, #554511) 항-TNFα 항체 및 스트렙타비딘(streptavidin)과 결합된 HRP(Pharmingen, #13047E)와 함께 1시간의 추가 시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후 상기 플레이트를 다시 0.1% Tween 20/PBS로 세정하였다. HRP-발광 물질(HRP-luminescent substrate)를 각각의 웰에 첨가하여, 각각의 웰의 광도를 조도계(luminometer)를 사용하여 측정하였다.
퍼센트 저해( Percent Inhibition )
각각의 웰의 퍼센트 저해 (%I)는 다음의 공식을 사용하여 계산한다:
%I=[(비처리 웰-처리 웰의 평균)/(비처리 웰의 평균)] x 100
평균 비처리 웰 값 (비처리 웰의 평균)은 비히클 단독으로 처리된 같은 분석 플레이트로부터의 40 웰의 산술 평균이다. 음의 저해값은 처리받지 않은 웰과 비교할 때 처리받은 웰의 국소적 변경들로부터 일어난다.
화합물의 제조( Preparation of Compounds )
사이클로스포린 A를 포함하는 모액(stock solution)을 DMSO로 1.2 mg/ml의 농도로 준비하였다. 타크롤리무스의 모액을 DMSO로 0.04mg/ml의 농도로 준비하였다. 코르티코스테로이드를 포함하는 모액을 디메틸설폭사이드(DMSO)로 최종 농도가 0 내지 40 μM가 되도록 만들었다. 상술한 화합물의 모액의 희석을 위해 마스터 플레이트(Master plates)를 준비하였다. 상기 마스터 플레이트를 사용할 때까지 봉하여 -20℃에서 저장하였다.
최종 단일 약제 플레이트는 Packard Mini-Trak 액체 핸들러(liquid handler)를 이용하여 1 μL의 모액을 개개의 마스터 플레이트로부터 100 μL 배지 (RPMI; Gibco BRL,#11875-085), 10% 우태아혈청 (Gibco BRL, #25140-097), 2% 페니실린/스트렙토마이신 (Gibco BRL, #15140-122)을 포함하는 희석 플레이트로 옮겨 생성하였다. 그 후, 상기 희석 플레이트를 혼합하였고, IFNγ, IL-2 또는 TNFα 분비를 활성화시키는 데 적절한 자극제를 포함하는 50 mL/웰 RPMI 배지로 미리 채워진, 5 mL 분량을 최종 분석 플레이트로 옮겼다.
다른 구현예들( Other Embodiments )
본 발명의 범위 및 사상으로부터 벗어나지 않고 본 발명에서 기술된 방법 및 조성물에 대한 다양한 변형 및 변경은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 자명할 것이다. 본 발명을 특정한 바람직한 구현 예와 관련하여 상세하게 설명하였으나, 청구된 본 발명이 그런 특정한 구현 예로 과도하게 제한되어서는 안되는 것 으로 발명으로 이해해야 한다. 나아가, 의학, 면역학, 약리학, 내분비학 또는 관련분야의 전문가에게 자명한 본 발명을 수행하기 위해 설명된 방법의 다양한 변형은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 언급한 모든 공개 문헌은 각각의 독립적인 공개 문헌이 특별히 개별적으로 참조에 의해 본 명세서의 내용으로 편입되는 것과 동일한 정도로 참조에 의해 본 명세서의 내용으로 편입된다.
도 1a-1mn은 표 1a 또는 표 3에 열거된 쌍들로부터 선택되는 하나의 약물 쌍에 의해 치료받은 세포들의 PMA/아이오노마이신-유도 TNFα 분비의 억제를 도시하는 그래프이다.
도 2a-2ll은 NsIDI 및 코르티코스테로이드의 조합으로 치료받은 세포들의 IFNγ, IL-2, 및 TNFα의 억제를 도시하는 그래프이다.

Claims (54)

  1. 면역염증성 질환(immunoinflammatory disorder), 안과 질환(ophthalmic disorder), 근골격 질환(musculoskeletal disorder) 또는 그와 관련된 질환, 치주 질환(periodontal disease), 또는 증가된 혈청 CRP 농도와 관련된 질병 또는 이상의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여 시 상기 질환을 치료하기에 충분한 양의 표 1a 또는 표 3에 열거된 쌍들로부터 선택되는 하나의 약물 쌍을 포함하는 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 약물 쌍은 항히스타민제 및 포스포디에스터라제 저해제; 항히스타민제 및 SSRI; 항히스타민제 및 삼환계 화합물; 항감염성 화합물 및 항콕시듐 화합물; 코르티코스테로이드 및 항히스타민제; 코르티코스테로이드 및 포스포디에스터라제 저해제; 코르티코스테로이드 및 프로스타글란딘(prostaglandin); NsIDI 및 알파-2 아드레날린 수용체 작용제; NsIDI 및 항히스타민제; NsIDI 및 NMDA 길항제/항이상운동제; NsIDI 및 프로스타글란딘; NsIDI 및 교감신경유사제(sympathomimetic); 프로스타글란딘 및 포스포디에스터라제 저해제; 프로스타글란딘 및 테트라-치환 피리미도피리미딘; 교감신경유사제 및 NMDA 길항제/항이상운동제; 교감신경유사제 및 프로스타글란딘; 교감신경유사제 및 테트라-치환 피리미도피리미딘; 교감신경유사제 및 삼환계 화합물; 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 포스포디에스터라제 저해제; 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 SSRI; 테트라-치환 피리미도피리미딘 및 삼환계 화합물; 삼환계 화합물 및 칼슘 채널 차단제(calcium channel blocker)로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 쌍의 단일 또는 두 개의 약물들은 상기 조성물 내에 저용량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 쌍의 단일 또는 두 개의 약물들은 상기 조성물 내에 고용량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 국소 투여용으로 제형되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 전신 투여용으로 제형되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 점안 투여(ophthalmic admistration)용으로 제형되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 면역염증성 질환으로 진단받은 환자의 치료방법으로서, 상기 방법은 환자에게 표 1a 또는 표 3에 열거된 쌍들로부터 선택된 약물 쌍을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 약물 쌍의 제 1 및 제 2 약물은 동시에 또는 서로 14일 이내에 상기 환자를 치료하기에 충분한 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 면역염증성 질환은 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 크론병(Crohn's disease), 궤양대장염(ulcerative colitis), 천식(asthma), 만성폐쇄폐병(chronic obstructive pulmonary disease), 류마티스성 다발성근육통(polymylagia rheumatica), 거세포동맥염(giant cell arteritis), 전신홍반루프스(systemic lupus erythematosus), 아토피 피부염(atopic dermatitis), 다발 경화증(multiple sclerosis), 중증근육무력증(myasthenia gravis), 건선(psoriasis), 강직척추염(ankylosing spondylitis), 또는 건선 관절염(psoriatic arthritis)인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 8 항에 있어서, 상기 방법은 상기 환자에게 NSAID, 코르티코스테로이드, COX-2 저해제, 생물학적 제제, DMARD, 저분자 면역조절제(small molecule immunomodulator), 크산틴(xanthine), 항콜린성 화합물(anticholinergic compound), 베타 수용체 작용제(beta receptor agonist), 기관지확장제(bronchodilator), 비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제(non-steroidal immunophilin-dependent immunosuppressant), 비타민 D 유사체(vitamin D analog), 소랄렌(psoralen), 레티노이드(retinoid), 또는 5-아미노 살리실산(5-amino salicylic acid)을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 안과 질환으로 진단받은 환자의 치료방법으로서, 상기 방법은 환자에게 표 1a 또는 표 3에 열거된 쌍들로부터 선택된 약물 쌍을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 약물 쌍의 제 1 및 제 2 약물은 동시에 또는 서로 14일 이내에 상기 환자를 치료하기에 충분한 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 안과 질환은 연령관련황반변성(age related macular degeneration); 알칼리미란성 각막결막염(alkaline erosive keratoconjunctivitis); 알레르기 결막염(allergic conjunctivitis); 알레르기 각막염(allergic keratitis); 전방포도막염(anterior uveitis); 베체트 증후 군(Behcet's syndrome); 안검염(blepharitis); 맥락막염(chorioiditis); 만성 포도막염(chronic uveitis); 결막염(conjunctivitis); 콘택트렌즈-유도 각막결막염(contact lens-induced keratoconjunctivitis); 각막 외상(corneal trauma); 각막 궤양(corneal ulcer); 결정성 망막병증(crystalline retinopathy); 낭포황반부종(cystoid macular edema); 눈물주머니염(dacryocystitis); 당뇨 각막병증(diabetic keratophathy); 당뇨 황반부종(diabetic macular edema); 당뇨 망막병증(diabetic retinopathy); 안구건조증(dry eye disease); 위축성 연령관련황반변성(dry age-related macular degeneration); 상공막염(episcleritis); 삼출 황반부종(exudative macular edema); 푹스 이영양증(Fuchs' Dystrophy); 거세포동맥염(giant cell arteritis); 거대 유두 결막염(giant papillary conjunctivitis); 녹내장(glaucoma); 녹내장 수술 부전(glaucoma surgery failure); 이식편거부(graft rejection); 대상 포진(herpes zoster); 백내장 수술 후 염증(inflammation after cataract surgery); 홍채각막내피증후군(iridocorneal endothelial syndrome); 홍채염(iritis); 건성각결막염(keratoconjunctiva sicca); 각막결막 염증성 질환(keratoconjunctival inflammatory disease); 원추각막(keratoconus); 격자이영양증(lattice dystrophy); 무늬각막이영양증(map-dot-fingerprint dystrophy); 괴사 각질염(necrotic keratitis); 혈관신생 녹내장, 각막의 혈관신생과 같은 망막, 포도막 또는 각막과 관련된 혈관신생질환들; 신경마비성 각막염(neuroparalytic keratitis); 비감염성 헤르파스 바이러스 포도막염질환(non-infectious uveitisocular herpes); 안구 장미증(ocular rosacea); 안과 감 염(ophthalmic infections); 안과 유천포창(ophthalmic pemphigoid); 시신경염(optic neuritis); 전체포도막염(panuveitis); 유두염(papillitis); 주변 포도막염(pars planitis); 지속 황반부종(persistent macular edema); 수정체과민증(phacoanaphylaxis); 후방포도막염(posterior uveitis); 수술 후 감염(post-operative inflammation); 증식성 당뇨 망막병증(proliferative diabetic retinopathy); 증식성 겸상 적혈구 망막병증(proliferative sickle cell retinopathy); 증식성 유리체 망막병증(proliferative vitreoretinopathy); 망막동맥폐색(retinal artery occlusion); 망막 박리(retinal detachment); 망막정맥폐색(retinal vein occlusion); 색소성망막염(retinitis pigmentosa); 미숙아망막병증(retinopathy of prematurity); 홍채혈관신생(rubeosis iritis); 공막염(scleritis); 스티븐-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome); 교감성안염(sympathetic ophthalmia); 측두동맥염(temporal arteritis); 포도막염(uveitis; 춘계 결막염(vernal conjunctivitis); 비타민 A 결핍-유도 각막연화증(vitamin A insufficiency-induced keratomalacia); 유리체염(vitreitis); 또는 삼출성 연령관련황반변성(wet age-related macular degeneration)인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 11 항에 있어서, 상기 방법은 상기 환자에게 항-VEGF 화합물(anti-VEGF compound), 코르티코스테로이드(corticosteroid), NSAID, 항알레르기제(antiallergic agent), 항히스타민제(antihistamine), 녹내장-치료제(glaucoma- treating agent), 항생제(antibiotic), 항바이러스제(antiviral agent), 또는 항진균제(antimycotic agent)를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 환자에게 표 1a 또는 표 3에 열거된 쌍들로부터 선택된 약물 쌍을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 약물들은 동시에 또는 서로 14일 이내에 상기 환자를 치료하기에 충분한 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 근골격 질환과 관련된 질환의 치료방법.
  15. 환자에게 표 1a 또는 표 3에 열거된 쌍들로부터 선택된 약물 쌍을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 약물들은 동시에 또는 서로 14일 이내에 상기 환자를 치료하기에 충분한 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 근골격 질환의 치료방법.
  16. 환자에게 표 1a 또는 표 3에 열거된 쌍들로부터 선택된 약물 쌍을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 약물들은 치주 질환을 치료하기에 충분한 기간 동안 그를 치료하기에 충분한 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 치주 질환의 치료방법.
  17. 치료를 필요로 하는 환자의 혈청 C-반응성 단백질 (CRP) 농도의 감소 방법으로서, 상기 방법은 환자에게 표 1a 또는 표 3에 열거된 쌍들로부터 선택된 약물 쌍을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 약물들은 상기 환자의 혈청 CRP 농도를 감소시키기에 충분한 기간 동안 그를 치료하기에 충분한 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 치료를 필요로 하는 환자의 증가된 혈청 CRP 농도와 관련된 질환 또는 이상의 치료방법으로서, 상기 방법은 환자에게 표 1a 또는 표 3에 열거된 쌍들로부터 선택된 약물 쌍을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 약물들은 상기 환자의 혈청 CRP 농도를 감소시키기에 충분한 기간 동안 그를 치료하기에 충분한 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 8 항, 제 11 항 또는 제 14 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 쌍의 단일 또는 두 개의 약물들은 상기 조성물 내에 저용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 8 항, 제 11 항 또는 제 14 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 쌍의 단일 또는 두 개의 약물들은 상기 조성물 내에 고용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 8 항, 제 11 항 또는 제 14 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 1 약물 및 상기 제 2 약물은 서로 10일 이내에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 제 1 약물 및 상기 제 2 약물은 서로 5일 이내에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 상기 제 1 약물 및 상기 제 2 약물은 서로 24시간 이내에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 상기 제 1 약물 및 상기 제 2 약물은 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. (i) 표 1a 또는 표 3에 열거된 약물; 및
    (ii) 항-VEGF 화합물, 코르티코스테로이드, NSAID, 항알레르기제, 항히스타민제, 녹내장-치료제, 항생제, 항바이러스제, 또는 항진균제로 이루어진 군에서 선택되는 제 2 화합물을 포함하는 조성물.
  26. (i) 표 1a 또는 표 3에 열거된 쌍들로부터 선택된 약물 쌍을 포함하는 조성물; 및
    (ii) 면역염증성 질환, 안과 질환, 근골격 질환 또는 그와 관련된 질환, 치주 질환, 또는 증가된 혈청 CRP 농도와 관련된 질병 또는 이상으로 진단받거나 발병 위험이 있는 환자에게 상기 조성물을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트.
  27. (i) 표 1a 또는 표 3에 열거된 쌍들로부터 선택된 약물 쌍 중 제 1 약물;
    (ii) 상기 약물 쌍 중 제 2 약물; 및
    (iii) 면역염증성 질환, 안과 질환, 근골격 질환 또는 그와 관련된 질환, 치주 질환, 또는 증가된 혈청 CRP 농도와 관련된 질병 또는 이상으로 진단받거나 발병 위험이 있는 환자에게 상기 제 1 약물 및 상기 제 2 약물을 투여하기 위한 설명 서를 포함하는 키트.
  28. (i) 표 1a 또는 표 3에 열거된 쌍들로부터 선택된 약물 쌍 중 제 1 약물; 및
    (ii) 면역염증성 질환, 안과 질환, 근골격 질환 또는 그와 관련된 질환, 치주 질환, 또는 증가된 혈청 CRP 농도와 관련된 질병 또는 이상으로 진단받거나 발병 위험이 있는 환자에게 상기 제 1 약물과 상기 약물 쌍 중 제 2 약물을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트.
  29. (i) 표 1a 또는 표 3에 열거된 제 1 약물;
    (ii) 항-VEGF 화합물, 광선역학제(photodynamic therapy), 코르티코스테로이드, NSATD, 항알레르기제, 항히스타민제, 녹내장-치료제, 항생제, 항바이러스제, 및 항진균제로 이루어진 군에서 선택된 제 2 약물; 및
    (iii) 안과 질환으로 진단받은 환자에게 상기 제 1 약물 및 상기 제 2 약물을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트.
  30. (i) 표 1a 또는 표 3에 열거된 제 1 약물; 및
    (ii) 안과 질환으로 진단받은 환자에게 상기 제 1 약물과 항-VEGF 화합물, 광선역학제, 코르티코스테로이드, NSAID, 항알레르기제, 항히스타민제, 녹내장-치료제, 항생제, 항바이러스제, 및 항진균제로 이루어진 군에서 선택된 제 2 약물을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트.
  31. 환자에게 코르티코스테로이드 및 비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 코르티코스테로이드 및 상기 비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제 중 적어도 하나는 저농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 환자의 안과 질환의 치료방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 선택적 글루코코르티코스테로이드 수용체 작용제류 (SEGRAs), 플루오시놀론 아세토나이드(fluocinolone acetonide), 플루오로메톨론(fluorometholone), 덱사메타손(dexamethasone), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 로테프레드놀(loteprednol), 메드리손(medrysone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 프레드니솔론(prednisolone), 리멕솔론(rimexolone), 및 트리암시놀론(triamcinolone)로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 32 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 프레드니솔론인 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 33 항에 있어서, 상기 프레드니솔론은 0.01% 및 0.1% 사이의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 31 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드가 0.01% 및 0.1% 사이의 프레드니솔론의 농도와 동등한 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 31 항에 있어서, 상기 비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제는 사이클로스포린 A, ABT-281, ISAtx247, 타크롤리무스, 아스코마이신, 피메크롤리무스, 라파마이신, 및 에베롤리무스로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 36 항에 있어서, 상기 비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제는 사이클로스포린 A인 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 37 항에 있어서, 상기 사이클로스포린 A는 0.001% 및 0.049% 사이의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 31 항에 있어서, 상기 비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제가 0.001% 및 0.049% 사이의 사이클로스포린 A의 농도와 동등한 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 31 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 프레드니솔론이고, 상기 비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제는 사이클로스포린 A인 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 31 항에 있어서, 상기 안과 질환은 연령관련황반변성, 알칼리미란성 각막결막염, 알레르기 결막염, 알레르기 각막염, 전방포도막염, 베체트병, 안검염, 혈뇌장벽 파괴(blood-aqueous barrier disruption), 맥락막염, 만성 포도막염, 결막염, 콘택트렌즈-유도 각막결막염, 각막 찰과상, 각막 외상, 각막 궤양, 결정성 망 막병증, 낭포황반부종, 눈물주머니염, 당뇨 각막병증, 당뇨 황반부종, 당뇨 망막병증, 안구건조증, 위축성 연령관련황반변성, 호산구성 육아종(eosinophilic granuloma), 상공막염, 삼출 황반부종, 푹스 이영양증, 거세포동맥염, 거대 유두 결막염, 녹내장, 녹내장 수술 부전, 이식편거부, 대상 포진, 백내장 수술 후 염증, 홍채각막내피증후군, 홍채염, 건성각결막염, 각막결막 염증성 질환, 원추각막, 격자이영양증, 무늬각막이영양증, 괴사 각질염, 혈관신생 녹내장, 각막의 혈관신생, 유리체절제술 및 수정체절제술의 병용에 따른 혈관신생, 시신경의 혈관신생 및 눈의 투과 또는 안구의 외상으로 인한 혈관신생과 같은 망막, 포도막 또는 각막과 관련된 혈관신생질환들, 신경마비성 각막염, 비감염성 헤르파스 바이러스 포도막염질환, 안구 림프종, 안구 장미증, 안과 감염, 안과 유천포창, 시신경염, 전체포도막염, 유두염, 주변 포도막염, 지속 황반부종, 수정체과민증, 후방포도막염, 수술 후 감염, 증식성 당뇨 망막병증, 증식성 겸상 적혈구 망막병증, 증식성 유리체 망막병증, 망막동맥폐색, 망막 박리, 망막정맥폐색, 색소성망막염, 미숙아망막병증, 홍채혈관신생, 공막염, 스티븐-존슨 증후군, 교감성안염, 측두동맥염, 갑상선 관련 눈병(thyroid associated ophthalmopathy), 포도막염, 춘계 결막염, 비타민 A 결핍-유도 각막연화증, 유리체염, 및 삼출성 연령관련황반변성으로 이루어진 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제 41 항에 있어서, 상기 안과 질환은 안구건조증인 것을 특징으로 하는 방 법.
  43. 제 41 항에 있어서, 상기 안과 질환은 알레르기 결막염인 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 코르티코스테로이드 및 비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제를 포함하는 점안 투여(ophthalmic administration)에 적절한 조성물로서, 상기 코르티코스테로이드 및 상기 비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제 중 적어도 하나는 저농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  45. 제 44 항에 있어서, 상기 조성물은 용액, 겔, 연고(ointment), 현탁액(suspension), 유탁액(emulsion), 또는 솔리드 인서트(solid insert)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  46. 제 44 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 선택적 글루코코르티코스테로이드 수용체 작용제류 (SEGRAs), 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오로메톨론, 덱사메타손, 하이드로코르티손,로테프레드놀, 메드리손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 리멕솔론, 및 트리암시놀론으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  47. 제 46 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 프레드니솔론인 것을 특징으로 하는 조성물.
  48. 제 47 항에 있어서, 상기 프레드니솔론은 0.01 % 및 0.1% 사이의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  49. 제 44 항에 있어서,상기 코르티코스테로이드가 0.01% 및 0.1% 사이의 프레드니솔론의 농도와 동등한 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 제 44 항에 있어서, 상기 비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제는 사이클로스포린 A, ABT-281, ISAtx247, 타크롤리무스, 아스코마이신, 피메크롤리무스, 라파마이신, 및 에베롤리무스로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  51. 제 50 항에 있어서, 상기 비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제는 사이클로스포린 A인 것을 특징으로 하는 조성물.
  52. 제 44 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 프레드니솔론이고, 상기 비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제는 사이클로스포린 A인 것을 특징으로 하는 조성물.
  53. 제 49 항에 있어서, 상기 사이클로스포린 A는 0.001 % 및 0.049% 사이의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  54. 제 44 항에 있어서, 상기 비스테로이드 이뮤노필린-의존성 면역억제제가 0.001% 및 0.049% 사이의 사이클로스포린 A의 농도와 동등한 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
KR1020087013887A 2005-11-09 2006-11-08 의학적 이상의 치료 방법들, 조성물들, 및 키트들 KR20080065704A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73598905P 2005-11-09 2005-11-09
US60/735,989 2005-11-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080065704A true KR20080065704A (ko) 2008-07-14

Family

ID=38023959

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087013887A KR20080065704A (ko) 2005-11-09 2006-11-08 의학적 이상의 치료 방법들, 조성물들, 및 키트들

Country Status (18)

Country Link
US (4) US8067433B2 (ko)
EP (2) EP2218442A1 (ko)
JP (2) JP2009514969A (ko)
KR (1) KR20080065704A (ko)
CN (1) CN101355876B (ko)
AR (1) AR058182A1 (ko)
AU (1) AU2006311577B2 (ko)
BR (1) BRPI0618643A2 (ko)
CA (1) CA2628570A1 (ko)
HK (1) HK1128593A1 (ko)
IL (2) IL191283A (ko)
MX (1) MX2008006076A (ko)
NO (1) NO20082473L (ko)
NZ (1) NZ568694A (ko)
RU (1) RU2008122978A (ko)
TW (1) TWI435729B (ko)
WO (1) WO2007056457A2 (ko)
ZA (3) ZA200804550B (ko)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8916546B2 (en) 2003-08-29 2014-12-23 Therapeutic Research Llc Materials and methods for treatment and diagnosis of disorders associated with oxidative stress
US7812049B2 (en) * 2004-01-22 2010-10-12 Vicept Therapeutics, Inc. Method and therapeutic/cosmetic topical compositions for the treatment of rosacea and skin erythema using α1-adrenoceptor agonists
CA2628570A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-18 Combinatorx, Incorporated Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
US7691811B2 (en) * 2006-05-25 2010-04-06 Bodor Nicholas S Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
US20080146497A1 (en) * 2006-07-25 2008-06-19 Graham Richard S Cyclosporin Compositions
US9561178B2 (en) 2006-07-25 2017-02-07 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
RU2010104916A (ru) * 2006-08-16 2011-08-20 Михаил В. Благосклонный (US) Способ профилактики и лечения возрастных заболеваний
WO2008062320A2 (en) * 2006-10-06 2008-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Extended release formulations of a proton pump inhibitor
JP5424330B2 (ja) * 2007-07-26 2014-02-26 国立大学法人大阪大学 インターロイキン６受容体阻害剤を有効成分とする眼炎症疾患治療剤
US20090088400A1 (en) * 2007-09-11 2009-04-02 Puymirat Jack Prostaglandin e2 modulation and uses thereof
AU2008310956B2 (en) 2007-10-08 2014-08-07 Aurinia Pharmaceuticals Inc. Ophthalmic compositions comprising calcineurin inhibitors or mTOR inhibitors
BRPI0819075A2 (pt) * 2007-11-16 2014-10-07 Vicept Therapeutics Inc Método para tratar púrpura em um indivíduo e método para diminuir a púrpura em um indivíduo antes de um procedimento cirúrgico
JP2011512345A (ja) 2008-02-15 2011-04-21 ボーン・セラピューティクス 骨関節疾患の治療及び／または予防において使用する医薬組成物
CN101951903A (zh) * 2008-02-15 2011-01-19 骨治疗公司 用于治疗或预防骨关节疾病的药物组合物
AU2009268372B2 (en) * 2008-07-10 2015-06-04 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating blepharitis
WO2010025266A1 (en) * 2008-08-27 2010-03-04 University Of Iowa Research Foundation Inhibitors of phosphodiesterase type 5a for treating or preventing muscle disease or the symptoms thereof in a patient
WO2010048264A2 (en) * 2008-10-23 2010-04-29 Combinatorx, Incorporated Methods and compositions for the treatment of immunoinflammatory disorders
WO2010085572A1 (en) * 2009-01-23 2010-07-29 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating dry eye disease with azithromycin
US8870876B2 (en) 2009-02-13 2014-10-28 Tarsus Medical Inc. Methods and devices for treating hallux valgus
FR2942138A1 (fr) * 2009-02-16 2010-08-20 Galderma Res & Dev Association de composes pour le traitement ou la prevention des affections dermatologiques
CN104997774A (zh) 2009-04-10 2015-10-28 齐海燕 新的抗衰老试剂及其鉴别方法
US20110009339A1 (en) * 2009-04-14 2011-01-13 Allergan, Inc Method of treating blurred vision and other conditions of the eye with cyclosporin compositions
WO2010125416A1 (en) * 2009-04-27 2010-11-04 Raouf Rekik Drug delivery to the anterior and posterior segments of the eye
WO2010127301A1 (en) * 2009-05-01 2010-11-04 Allergan, Inc. Method of treating allergic conjunctivitis with cyclosporin compositions
US20120114637A1 (en) * 2009-05-04 2012-05-10 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Mtor pathway inhibitors for treating ocular disorders
US9017725B2 (en) * 2009-06-09 2015-04-28 Aurinia Pharmaceuticals Inc. Topical drug delivery systems for ophthalmic use
GB0915319D0 (en) * 2009-09-03 2009-10-07 Sharma Anant Combination medicament
US8277459B2 (en) 2009-09-25 2012-10-02 Tarsus Medical Inc. Methods and devices for treating a structural bone and joint deformity
US9220713B2 (en) 2009-10-16 2015-12-29 Duke University Compositions and methods for the treatment of drug-induced hand-foot syndrome
LT2493474T (lt) * 2009-10-30 2019-10-10 Intratus, Inc. Būdai ir kompozicijos prolonguotam vaistų įvedimui
WO2011071995A2 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Case Western Reserve University Compounds and methods of treating ocular disorders
DE202009017772U1 (de) * 2009-12-10 2011-04-21 Orthogen Ag Kombinationspräparate mit Cytokin-Antagonist und Corticosteroid
US10813917B2 (en) * 2009-12-11 2020-10-27 Medregen, Llc Treatment methods utilizing stem cell mobilizers and immunosuppressive agents
US8652141B2 (en) 2010-01-21 2014-02-18 Tarsus Medical Inc. Methods and devices for treating hallux valgus
EP2538965B1 (en) 2010-02-25 2017-04-12 Schepens Eye Research Institute Therapeutic compositions for the treatment of dry eye disease
US8696719B2 (en) 2010-06-03 2014-04-15 Tarsus Medical Inc. Methods and devices for treating hallux valgus
WO2012118863A1 (en) * 2011-02-28 2012-09-07 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Therapies that target autoimmunity for treating glaucoma and optic neuropathy
CA2833806A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Claire Mitchell Method for treatment of macular degeneration by modulating p2y12 or p2x7 receptors
AU2013214693B2 (en) * 2012-02-02 2017-02-23 Kenneth Gek-Jin OOI Improvements in tear film stability
WO2013169315A1 (en) * 2012-05-09 2013-11-14 Hill David W Method for treating macular degeneration
US8809308B2 (en) 2012-11-09 2014-08-19 Scidose, Llc Enema composition for treatment of ulcerative colitis having long term stability
JP6231857B2 (ja) * 2012-11-13 2017-11-15 徳人 ▲高▼村 眼房水中アルブミンに結合親和性を有する薬剤の効果を増強する眼科用組み合わせ剤
GB201222455D0 (en) * 2012-12-13 2013-01-30 Perioc Ltd Novel pharmaceutical formulations and their use in the treatment of periodontaldisease
WO2014117117A1 (en) * 2013-01-28 2014-07-31 The Johns Hopkins University Chronic nsaid treatment for fuchs endothelial corneal dystrophy
US9254289B2 (en) 2013-03-13 2016-02-09 Remedeye Inc. Methods for treating eye disorders using dipyridamole
IL225179A (en) * 2013-03-12 2017-01-31 Rogosnitzky Moshe Compounds for use in ocular disorders using dipyridamole
US20150031712A1 (en) 2013-03-12 2015-01-29 Moshe Rogosnitzky Therapeutic Compositions Containing Dipyridamole and Treatment Packs Including Such Compositions and Methods for Producing Same
AU2015269353B2 (en) * 2014-06-04 2020-03-26 Tersus Pharmaceuticals, LLC Methods of treating chronic dry eye disease using C16:1n7 palmitoleate and derivatives thereof
US9980976B2 (en) * 2015-02-17 2018-05-29 Northwestern University Use of REDD1 inhibitors to dissociate therapeutic and adverse atrophogenic effects of glucocorticoid receptor agonists
EA035293B1 (ru) 2015-05-01 2020-05-26 ОЭнЭл ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Пептидные композиции и способы использования
AU2016298794A1 (en) 2015-06-08 2018-02-01 O.D. Ocular Discovery Ltd. Therapeutic compositions containing dipyridamole, treatment packs and kits including such compositions, and methods for producing same
DK3319987T3 (da) 2015-07-07 2021-06-21 Codexis Inc Nye p450-bm3-varianter med forbedret aktivitet
TN2017000538A1 (en) 2015-07-08 2019-04-12 Axerovision Inc Pharmaceutical compositions comprising an integrin alpha4 antagonist for use in treating ocular inflammatory conditions
US20190224275A1 (en) 2017-05-12 2019-07-25 Aurinia Pharmaceuticals Inc. Protocol for treatment of lupus nephritis
US20190008920A1 (en) * 2017-05-19 2019-01-10 Ocugen, Inc. Ophthalmic compositions and methods of use
CN110678754A (zh) * 2017-05-24 2020-01-10 皇家飞利浦有限公司 基于唾液白介素-1β以及肝细胞生长因子的牙龈炎的诊断
US11433090B2 (en) 2017-06-16 2022-09-06 The Doshisha mTOR-inhibitor-containing medicine for treating or preventing ophthalmic symptoms, disorders, or diseases, and application thereof
JPWO2018230713A1 (ja) * 2017-06-16 2020-04-16 学校法人同志社 カスパーゼ阻害活性を有する化合物、これらの化合物を含む、角膜内皮の症状、障害または疾患を治療または予防するための医薬およびその応用
BR112020018377A2 (pt) * 2018-03-09 2021-03-09 Portola Pharmaceuticals, Inc Métodos de uso e composições farmacêuticas de um inibidor de syk seletivo
RU2668713C1 (ru) * 2018-03-16 2018-10-02 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Московский научно-исследовательский институт глазных болезней имени Гельмгольца" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ лечения центральных язв роговицы бактериальной и герпетической этиологии
CN109119165A (zh) * 2018-08-27 2019-01-01 珠海为凡医疗信息技术有限公司 一种白内障患病风险检测方法、装置及电子设备
EP3843721A4 (en) * 2018-08-29 2022-10-12 Ocugen, Inc. OPHTHALMIC COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
US11154540B2 (en) * 2018-10-19 2021-10-26 Medicinova, Inc. Methods of treating ophthalmic disease/disorder or injury with ibudilast
CA3176134A1 (en) * 2020-05-01 2021-11-04 Ripple Therapeutics Corporation Heterodimer compositions and methods for the treatment of ocular disorders
IL301352A (en) 2020-09-21 2023-05-01 Antares Pharma Inc Aqueous pharmaceutical formulation of hydrocortisone sodium phosphate and monothioglycerol
EP4236949A1 (en) * 2020-10-30 2023-09-06 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Drugs targeting inflammation for the treatment of osteoarthritis and other inflammatory diseases

Family Cites Families (392)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US532248A (en) 1895-01-08 powell
US2554736A (en) 1951-05-29 Tertiary aminoalkyl-iminodibenzyls
US3282942A (en) 1966-11-01 Substituted cycloalkanoindoles
US2868818A (en) 1953-12-15 1959-01-13 Merck & Co Inc Alpha methyl phenylalanines
US3046283A (en) 1957-08-19 1962-07-24 Merck & Co Inc 10-(omega-aminoalkylidene)-thioxanthenes
NL110232C (ko) 1958-12-06
US3409640A (en) 1959-07-22 1968-11-05 Schering Corp 5-(3'-dimethylamino-2'-methyl-propyl)dibenzocycloheptenes
NL256051A (ko) 1959-09-22
NL274885A (ko) 1960-09-16
US3454554A (en) 1960-10-14 1969-07-08 Colgate Palmolive Co Aminoalkyliminodibenzyl compounds
FR1332145A (ko) 1961-06-08 1963-12-16
US3158648A (en) 1962-04-09 1964-11-24 Merck & Co Inc Direct resolution of alpha-methyl-3, 4-dihydroxyphenylalanine
US3202660A (en) 1961-10-09 1965-08-24 Boehringer Sohn Ingelheim Process for the preparation of 3-arylamino-1, 3-diazacycloalkenes
BE674185A (ko) 1961-10-10
CH426833A (de) 1962-03-27 1966-12-31 Dumex Ltd As Verfahren zur Herstellung des N-Oxyds des N-(3-Dimethylamino-propyl)-iminodibenzyls oder seiner Salze
US3205264A (en) 1962-06-15 1965-09-07 Merck & Co Inc Process for the preparation of 10, 11-dihydro-5-(gamma-methyl-and dimethyl-amino propylidene)-5h-dibenzo[a, d] cycloheptene
US3271451A (en) 1962-07-03 1966-09-06 Merck & Co Inc Process for preparing 5-(3-methylaminopropyl)-5h-dibenzo [a, d] cycloheptenes
US3244748A (en) 1962-07-03 1966-04-05 Merck & Co Inc 5h-dibenzo [a, d] cycloheptenes
US3922305A (en) 1962-08-09 1975-11-25 Merck & Co Inc Chemical compounds
NL130095C (ko) 1962-08-31
US3310553A (en) 1962-09-25 1967-03-21 Pfizer & Co C Alkylated thioxathenesulfonamides
GB991651A (en) 1963-02-20 1965-05-12 Dumex Ltd As Dibenzocycloheptadiene derivatives
US3389139A (en) 1963-06-14 1968-06-18 Wander Ag Dr A 6-homopiperazino and piperazinomorphanthridines
FR88751E (ko) 1963-07-09 1967-06-07
US3978121A (en) 1963-07-25 1976-08-31 Merck & Co., Inc. 5H Dibenzo[a,d]cycloheptene derivatives
US3981917A (en) 1963-07-25 1976-09-21 Merck & Co., Inc. Chemical compounds
US3963778A (en) 1965-11-10 1976-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Basic oximes and their preparation
US3505321A (en) 1965-11-24 1970-04-07 Bayer Ag Basically substituted oximes of 5h-dibenzo-(a,d)10,11-dihydro-cycloheptenylidene and their preparation
NL129434C (ko) 1966-03-12
GB1192812A (en) 1966-05-20 1970-05-20 American Cyanamid Co 2-Chloro-11-(1-Piperazinyl)Dibenz[b,f]-[1,4]Oxazepine, Non-Toxic Acid Addition Salts thereof, and Therapeutic Compositions containing said Oxazepine or Salts
FR1532301A (fr) 1967-01-18 1968-07-12 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de la dibenzazépine et leur préparation
US3539573A (en) 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
GB1177525A (en) 1967-04-13 1970-01-14 Leo Ab New Heterocyclic Aminoketones of Therapeutic Interest
CH479559A (de) 1967-09-26 1969-10-15 Wander Ag Dr A Verfahren zur Herstellung von Acylguanidinen
US3892777A (en) 1968-05-01 1975-07-01 Hoffmann La Roche Substituted benzylethylenedicarbamates
US3758528A (en) 1970-03-13 1973-09-11 Science Union & Cie Tricyclic compounds
US4045580A (en) 1971-02-23 1977-08-30 Ciba-Geigy Corporation Pharmaceutical preparation using 9-(2-hydroxy-3-amino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracenes as antidepressants
US4017542A (en) 1971-02-23 1977-04-12 Ciba-Geigy Corporation 9-(2-Hydroxy-3-amino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracenes and salts thereof
US4250094A (en) 1971-04-28 1981-02-10 The Upjohn Company 1-(Aminoalkyl) substituted-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines
US4029792A (en) 1972-02-29 1977-06-14 Pfizer Inc. (2-Imidazolin-2-ylamino) substituted -quinoxalines and -quinazolines as antihypertensive agents
BE795970A (fr) 1972-02-29 1973-08-27 Pfizer Nouveaux derives de quinoleine, quinoxaline et quinazoline er composition pharmaceutiques les contenant
JPS5229318B2 (ko) 1972-03-30 1977-08-01
CH570401A5 (ko) 1972-05-09 1975-12-15 Wander Ag Dr A
GB1422263A (en) 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
US4020096A (en) 1974-02-01 1977-04-26 Merck & Co., Inc. 10,11,Dihydro-N-alkoxycarbonyl-10,10,11,11-tetrafluoro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene-5-methylamines
US4193926A (en) 1974-03-20 1980-03-18 Schering Aktiengesellschaft 4-(Polyalkoxy phenyl)-2-pyrrolidones
US4097483A (en) 1974-11-01 1978-06-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolo 1,5-a!pyridines
US4017621A (en) 1974-12-09 1977-04-12 Sumitomo Chemical Company, Limited 2-Morpholinyl tricyclic dibenzazepine compounds
US3956296A (en) 1974-12-11 1976-05-11 A. H. Robins Company, Incorporated 1-Substituted-4-benzylpiperidines
GB1508669A (en) 1974-12-13 1978-04-26 Sumitomo Chemical Co Methanoanthracene derivative and a process for the preparation thereof
US4358620A (en) 1974-12-13 1982-11-09 Sumitomo Chemical Company, Limited 9-Formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracene
NL189199C (nl) 1975-04-05 1993-02-01 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten met werking op het centraal zenuwstelsel op basis van benz(aryl)azepinederivaten, de verkregen gevormde farmaceutische preparaten, alsmede werkwijze ter bereiding van de toe te passen benz(aryl)azepinederivaten.
US4048223A (en) 1975-04-11 1977-09-13 Merck & Co., Inc. 3-Dimethylsulfamoyl-5-[amino(alkyl or alkylidene)]-5H-dibenzo [a,d]cycloheptenes
US4014335A (en) 1975-04-21 1977-03-29 Alza Corporation Ocular drug delivery device
JPS527972A (en) 1975-07-07 1977-01-21 Sumitomo Chem Co Ltd Process for preparing novel morpholine derivatives
FR2319333A1 (fr) 1975-07-28 1977-02-25 Roussel Uclaf Nouveaux derives du 7-amino 6,7-dihydro/5h/ benzocycloheptene et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments de ces produits
US4128641A (en) 1975-07-31 1978-12-05 Hzi Research Center Inc. Tetracyclic psychotropic drug
GB1531278A (en) 1975-12-15 1978-11-08 Shionogi & Co 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracene n-oxide derivatives and the production thereof
US4088647A (en) 1976-02-04 1978-05-09 Glushkov Robert Georgievich Pyrazino (1,2,3-ab)-β-carboline derivatives and salts thereof and method of preparing same
NL7610942A (nl) 1976-10-02 1978-04-04 Akzo Nv Werkwijze voor het bereiden van 1,4-diazepine derivaten.
US4160452A (en) 1977-04-07 1979-07-10 Alza Corporation Osmotic system having laminated wall comprising semipermeable lamina and microporous lamina
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
IE46852B1 (en) 1977-06-10 1983-10-05 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives
DE2727481A1 (de) 1977-06-18 1979-01-11 Basf Ag Dihydropyridazone und dihydropyridazone enthaltende therapeutische mittel
CA1114379A (en) 1977-11-03 1981-12-15 Pfizer Corporation Piperidino-phthalazines
FI65914C (fi) 1978-03-07 1984-08-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a
NL171194C (nl) 1978-05-23 1983-02-16 Giesen Metaalgieterij Warmwater-ketel, bijvoorbeeld een centrale verwarmingsketel.
US4287175A (en) 1978-06-22 1981-09-01 Merck & Co., Inc. Contact lens wetting agents
DE2837161A1 (de) 1978-08-25 1980-03-06 Thomae Gmbh Dr K Neue benzimidazole und deren verwendung
NL7809726A (nl) 1978-09-26 1980-03-28 Akzo Nv Nieuwe tetracyclische verbindingen.
JPS6056143B2 (ja) 1979-08-02 1985-12-09 山之内製薬株式会社 アミジン誘導体ならびにその製造法
PH16099A (en) 1979-03-06 1983-06-24 Yamanouchi Pharma Co Ltd Guanidinothiazole compounds,process for preparing them and medical composition containing them
US4254130A (en) 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4285958A (en) 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkylene ketones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
US4285957A (en) 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof
US4254129A (en) 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
NZ193935A (en) 1979-06-18 1985-05-31 Richardson Merrell Inc 4-aroyl-imidazol-2-one derivatives;pharmaceutical compositions
NZ195564A (en) 1979-11-26 1983-09-30 Sterling Drug Inc 5-pyridinyl-2(1h)-pyridinones pharmaceutical compositions intermediate pyridine compounds
US4300557A (en) 1980-01-07 1981-11-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method for treating intraocular malignancies
US4512978A (en) * 1980-01-24 1985-04-23 Inwood Louis R Dermatological composition useful in the treatment of psoriasis
DE3009034A1 (de) 1980-03-08 1981-09-24 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 10-substituierte 5-cyanmethylendibenzo (a,d) -cycloheptne
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4394508A (en) 1980-06-07 1983-07-19 Bristol-Myers Company Chemical compounds
US4316885A (en) 1980-08-25 1982-02-23 Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. Acyl derivatives of rapamycin
EP0056782B1 (en) 1981-01-09 1984-08-01 Sandoz Ag Novel cyclosporins
US4513002A (en) 1981-01-16 1985-04-23 Hoffmann-La Roche Inc. Cycloheptene derivatives
US4510309A (en) 1981-03-03 1985-04-09 Bristol-Myers Company Histamine H2 -antagonists
US4877805A (en) 1985-07-26 1989-10-31 Kligman Albert M Methods for treatment of sundamaged human skin with retinoids
JPS5851853A (ja) 1981-09-18 1983-03-26 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd リン脂質混合物の処理法
PT75625B (en) 1981-10-08 1985-12-09 Merck & Co Inc Process for preparing biosoluble ocular insert
US4517199A (en) 1981-11-20 1985-05-14 Alcon Laboratories, Inc. Method for lowering intraocular pressure using phenylimino-imidazoles
US4486432A (en) 1982-09-30 1984-12-04 Eli Lilly And Company Quinoxalinedione leukotriene release inhibitors
DE3241102A1 (de) 1982-11-06 1984-05-10 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Imidazolylalkylthienyl-tetrahydropyridazine und verfahren zu ihrer herstellung
FR2541680B1 (fr) 1983-02-24 1985-06-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'amino-5 dithiole-1,2 one-3, leur preparation et les compositions medicinales qui les contiennent
JPS59167590A (ja) 1983-03-14 1984-09-21 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン誘導体、その製法及びそれを含有する治療剤
US4440933A (en) 1983-03-16 1984-04-03 Bristol-Myers Company Process for preparing 1,2,5-thiadiazoles
US4569935A (en) * 1983-03-17 1986-02-11 University Of Tennessee Research Corp. Topical treatment of psoriasis with imidazole antibiotics
US5169637A (en) 1983-03-24 1992-12-08 The Liposome Company, Inc. Stable plurilamellar vesicles
CA1237671A (en) 1983-08-01 1988-06-07 Michael W. Fountain Enhancement of pharmaceutical activity
GB8321157D0 (en) 1983-08-05 1983-09-07 Fordonal Sa Piperidine derivatives
GB8400863D0 (en) 1984-01-13 1984-02-15 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US4894366A (en) 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
US5639724A (en) 1984-07-24 1997-06-17 Sandoz Ltd. Cyclosporin galenic forms
US4582822A (en) 1984-10-09 1986-04-15 Eli Lilly And Company Antibiotic A80190, pharmaceutical compositions containing same and method of use
US5254562A (en) 1984-12-03 1993-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
GB8509276D0 (en) 1985-04-11 1985-05-15 Smith Kline French Lab Pyridine derivatives
US4824863A (en) 1985-05-28 1989-04-25 Eli Lilly And Company Antibiotic A80438
US5409704A (en) 1985-06-26 1995-04-25 The Liposome Company, Inc. Liposomes comprising aminoglycoside phosphates and methods of production and use
US4975282A (en) 1985-06-26 1990-12-04 The Liposome Company, Inc. Multilamellar liposomes having improved trapping efficiencies
JPS625963A (ja) 1985-07-02 1987-01-12 Mitsui Toatsu Chem Inc イソキノリン誘導体
US4655074A (en) 1985-08-12 1987-04-07 The Babcock & Wilcox Company Self-zeroing pressure transmitter with automatic pressure manifold
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
ZW20586A1 (en) 1985-10-17 1988-05-25 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US4650803A (en) 1985-12-06 1987-03-17 University Of Kansas Prodrugs of rapamycin
US5023087A (en) 1986-02-10 1991-06-11 Liposome Technology, Inc. Efficient method for preparation of prolonged release liposome-based drug delivery system
GB8607684D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici America Inc Thiazepine compounds
US4742175A (en) 1986-05-07 1988-05-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Preparation of polymorphically pure terfenadine
IE60901B1 (en) 1986-08-21 1994-08-24 Vestar Inc Improved treatment of systemic fungal infections with phospholipid particles encapsulating polyene antifungal antibiotics
US5049388A (en) 1986-11-06 1991-09-17 Research Development Foundation Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use
NZ222843A (en) 1986-12-22 1989-10-27 Ortho Pharma Corp Benzoxazinyl- and benzothiazinyl-tetrahydropyridazinones and intermediates, and medicaments
US4956388A (en) 1986-12-22 1990-09-11 Eli Lilly And Company 3-aryloxy-3-substituted propanamines
US4965271A (en) 1986-12-31 1990-10-23 Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting the activity of leukocyte derived cytokines
US5096906A (en) 1986-12-31 1992-03-17 University Of Virginia Alumni Patents Foundation Method of inhibiting the activity of leukocyte derived cytokines
US5272153A (en) 1986-12-31 1993-12-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting the activity of leukocyte derived cytokines
US5032582A (en) 1987-02-27 1991-07-16 Liposome Technology, Inc. Method for treating fungal infections with amphotericin B/cholesterol sulfate composition
US4798823A (en) 1987-06-03 1989-01-17 Merck & Co., Inc. New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids"
JP2577049B2 (ja) 1987-06-04 1997-01-29 三共株式会社 シクロスポリン製剤
AU614965B2 (en) 1987-06-06 1991-09-19 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Thiadiazinones
US4925849A (en) 1987-06-15 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pharmaceutically useful pyrazolopyridines
GB2206880B (en) 1987-07-16 1991-04-24 Farmos Oy Optical isomers of an imidazole derivative
US5227467A (en) 1987-08-03 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Immunosuppressive fluorinated cyclosporin analogs
EP0391909B1 (en) * 1987-09-03 1994-08-17 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Ocular cyclosporin composition
US4839342A (en) * 1987-09-03 1989-06-13 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of increasing tear production by topical administration of cyclosporin
US4833138A (en) 1987-10-23 1989-05-23 Washington University Phenothiazinealkaneamines for treatment of neurotoxic injury
DE68917485T2 (de) 1988-01-23 1995-02-09 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pyridazinon-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
US5188826A (en) 1988-02-08 1993-02-23 Insite Vision Incorporated Topical ophthalmic suspensions
JP2717687B2 (ja) 1988-02-13 1998-02-18 日本曹達株式会社 ピリダジノン誘導体及びその製造方法
US5238959A (en) 1988-04-08 1993-08-24 Eli Lilly And Company 3-phenyloxy-3-phenyl propanamines
US5314875A (en) 1988-05-02 1994-05-24 Eli Lilly And Company Method for treating swine dysentery with the derivatives of the antibiotic A82810
US4994213A (en) 1988-05-17 1991-02-19 Liposome Technology, Inc. Method of preparing lipid structures
US6007840A (en) 1988-09-16 1999-12-28 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US5342625A (en) 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
KR0148748B1 (ko) 1988-09-16 1998-08-17 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물
US4908372A (en) 1988-10-13 1990-03-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidinyl benzimidazoles
GB8827820D0 (en) 1988-11-29 1988-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives
CA2003198C (en) 1988-11-29 1995-03-21 Anthony J. Dziabo, Jr. Aqueous ophthalmic solutions and method for preserving same
US5098443A (en) 1989-03-23 1992-03-24 University Of Miami Method of implanting intraocular and intraorbital implantable devices for the controlled release of pharmacological agents
US5281591A (en) 1989-05-22 1994-01-25 Allergan, Inc. Combinations of selective alpha-adrenergic agonists and antagonists useful in lowering intraocular pressure
US5021410A (en) 1989-05-22 1991-06-04 Allergan, Inc. Combinations of selective alpha-adrenergic agonists and antagonists useful in lowering intraocular pressure
US5180721A (en) 1989-05-22 1993-01-19 Allergan, Inc. Combinations of selective alpha-adrenergic agonists and antagonists useful in lowering intraocular pressure
NZ234186A (en) 1989-07-07 1991-10-25 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo quinazolin-one derivatives and pharmaceutical compositions
US5284826A (en) 1989-07-24 1994-02-08 Sandoz Ltd. 0-hydroxyethyl and acyloxyethyl derivatives of [ser]8 cyclosporins
US5194266A (en) 1989-08-08 1993-03-16 Liposome Technology, Inc. Amphotericin B/cholesterol sulfate composition and method
US5077292A (en) 1989-10-12 1991-12-31 Allergan, Inc. (2-imidazolin-2-ylamino) tetrahydroquinoxalines and methods for using same
US5198442A (en) 1989-10-12 1993-03-30 Allergan, Inc. (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives and methods for using same
US5112822A (en) 1989-10-12 1992-05-12 Allergan, Inc. (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives and methods for using same
US5231096A (en) 1989-10-12 1993-07-27 Allergan, Inc. Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives
US5326763A (en) 1989-10-12 1994-07-05 Allergan, Inc. Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives
US5204347A (en) 1989-10-12 1993-04-20 Allergan, Inc. Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) tetrahydroquinoxalines
US5356633A (en) 1989-10-20 1994-10-18 Liposome Technology, Inc. Method of treatment of inflamed tissues
US5208228A (en) 1989-11-13 1993-05-04 Merck & Co., Inc. Aminomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
US5215991A (en) 1990-01-26 1993-06-01 Allergan, Inc. Combination of selective alpha-adrenergic agonists and Na+ /H+ ex
US5130441A (en) 1990-02-06 1992-07-14 Allergan, Inc. Method for producing amino-2-imidazoline derivatives
US5237072A (en) 1990-02-06 1993-08-17 Allergan, Inc. Method for producing amino-2-imidazoline derivatives
US5122511A (en) 1990-02-27 1992-06-16 Merck & Co., Inc. Immunosuppressive cyclosporin analogs with modified amino acids at position-8
US5252595A (en) 1990-02-28 1993-10-12 Allergan, Inc. Method for reducing or maintaining intraocular pressure in the mammalian eye by administering pharmaceutical compositions containing 2-(2-alkylphenylamino)-oxazolines, 2-(2-alkylphenylamino)-thiazolines and 2-(2-alkylphenylamino)-imidazolines
US4963561A (en) 1990-02-28 1990-10-16 Sterling Drug Inc. Imidazopyridines, their preparation and use
US5124455A (en) 1990-08-08 1992-06-23 American Home Products Corporation Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents
US5091528A (en) 1990-09-12 1992-02-25 Allergan, Inc. 6- or 7- (2-imino-2-imidazolidine)-1,4-benzoxazines as α adrenergic agents
PT98990A (pt) 1990-09-19 1992-08-31 American Home Prod Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina
US5143918A (en) 1990-10-11 1992-09-01 Merck & Co., Inc. Halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
DE4034218A1 (de) 1990-10-27 1992-04-30 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung von carebastin
US5141931A (en) 1991-01-03 1992-08-25 Sterling Winthrop Inc. 5-Quinolinylpyridinones, cardiotonic compositions and methods
US5378475A (en) 1991-02-21 1995-01-03 University Of Kentucky Research Foundation Sustained release drug delivery devices
US5120842A (en) 1991-04-01 1992-06-09 American Home Products Corporation Silyl ethers of rapamycin
US5100883A (en) 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
US5118678A (en) 1991-04-17 1992-06-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
EP0580817B1 (en) 1991-04-19 1996-06-19 NeXstar Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation and process
US5162334A (en) 1991-05-13 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Amino O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynlmacrolides having immunosuppressive activity
US5262533A (en) 1991-05-13 1993-11-16 Merck & Co., Inc. Amino O-aryl macrolides having immunosuppressive activity
US5250678A (en) 1991-05-13 1993-10-05 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
US5120725A (en) 1991-05-29 1992-06-09 American Home Products Corporation Bicyclic rapamycins
US5120727A (en) 1991-05-29 1992-06-09 American Home Products Corporation Rapamycin dimers
IL102236A0 (en) 1991-06-27 1993-01-14 Ltt Inst Co Ltd Topical preparations containing cyclosporin
US5202332A (en) 1991-08-07 1993-04-13 American Home Products Corporation Rapamycin analog as immunosuppressant
US5169851A (en) 1991-08-07 1992-12-08 American Home Products Corporation Rapamycin analog as immunosuppressants and antifungals
GB9216297D0 (en) 1991-08-15 1992-09-16 Ici Plc Therapeutic agents
US5512575A (en) 1991-08-15 1996-04-30 Zeneca Limited Methanoanthraceneyl methyl piperidinyl compounds
GB9216298D0 (en) 1991-08-15 1992-09-16 Ici Plc Piperidine derivatives
US5189042A (en) 1991-08-22 1993-02-23 Merck & Co. Inc. Fluoromacrolides having immunosuppressive activity
US5208241A (en) 1991-09-09 1993-05-04 Merck & Co., Inc. N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5151413A (en) 1991-11-06 1992-09-29 American Home Products Corporation Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents
US5770592A (en) 1991-11-22 1998-06-23 Alcon Laboratories, Inc. Prevention and treatment of ocular neovascularization using angiostatic steroids
US5278150A (en) 1992-04-24 1994-01-11 Whitby Research, Inc. 2-hydrazoadenosines and their utility for the treatmeat of vascular conditions
JP3631490B2 (ja) * 1992-05-13 2005-03-23 ノバルティス ファーマ株式会社 シクロスポリン含有眼科用組成物
US5284840A (en) 1992-06-12 1994-02-08 Merck & Co., Inc. Alkylidene macrolides having immunosuppressive activity
RO116043B1 (ro) 1992-08-03 2000-10-30 Sepracor Inc Compozitie farmaceutica
GR1002207B (en) 1992-08-06 1996-03-27 Johnson & Johnson Consumer Skin care compositions containing imidazoles.
US5258389A (en) 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
US5552155A (en) 1992-12-04 1996-09-03 The Liposome Company, Inc. Fusogenic lipsomes and methods for making and using same
MY113268A (en) 1992-12-29 2002-01-31 Insite Vision Incorporated Plasticized bioerodible controlled delivery system
US5504091A (en) 1993-04-23 1996-04-02 American Home Products Corporation Biotin esters of rapamycin
GB9301192D0 (en) 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
WO1995000482A1 (en) 1993-06-24 1995-01-05 Albany Molecular Research, Inc. Piperidine derivatives and process for their production
US5965595A (en) 1993-07-01 1999-10-12 The Procter & Gamble Company 2-Imidazolinylamino heterocyclic compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
EP0669324A4 (en) 1993-09-10 1996-04-03 Eisai Co Ltd CHINAZOLIN DERIVATIVES.
US6323204B1 (en) 1993-10-13 2001-11-27 Allergan Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives
WO1995010280A1 (en) 1993-10-13 1995-04-20 Allergan Methods for using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxaline derivatives
US5580892A (en) 1993-10-22 1996-12-03 Allergan Method for using 2-(2-alkylphenylamino)-oxazolines as adrenergic agents
US6022852A (en) 1993-10-22 2000-02-08 Hexal Ag Pharmaceutical composition containing cyclosporin A
KR100327264B1 (ko) 1993-10-29 2002-07-02 요시히로 미와 인돌유도체,그의염및이를함유하는심질환치료제
US5464840A (en) 1993-12-06 1995-11-07 Schering Corporation Tricyclic derivatives, compositions and methods of use
US5574173A (en) 1993-12-06 1996-11-12 Schering Corporation Tricyclic derivatives, compositions and methods of use
US6117871A (en) 1993-12-17 2000-09-12 The Procter & Gamble Company 6-(2-imidazolinylamino)quinoxaline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
CN1137755A (zh) 1993-12-17 1996-12-11 普罗克特和甘保尔公司 用作α-2肾上腺素能受体兴奋剂的6-(2-咪唑啉基氨基)喹喔啉化合物
US5576437A (en) 1993-12-17 1996-11-19 The Procter & Gamble Company 7-(2-imidazolnylamino) quinoline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US5478858A (en) 1993-12-17 1995-12-26 The Procter & Gamble Company 5-(2-imidazolinylamino) benzimidazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US5578607A (en) 1993-12-17 1996-11-26 The Procter & Gamble Company 6-(2-imidazolinylamino)quinoline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
CA2179264C (en) 1993-12-17 1999-05-18 Thomas Lee Cupps 6-(2-imidazolinylamino)quinoline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
GB9401090D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9514465D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
ES2103151T3 (es) 1994-02-08 1997-08-16 Alcon Lab Inc Nuevos procedimientos para la preparacion de derivados de clonidina.
CH687062A5 (de) 1994-02-14 1996-09-13 Cerbios Pharma Sa Konzentrierte Injektionsloesung von Alkalimetallsalzen von reduzierten Folaten.
US5422116A (en) 1994-02-18 1995-06-06 Ciba-Geigy Corporation Liquid ophthalmic sustained release delivery system
US5773021A (en) 1994-03-14 1998-06-30 Vetoquinol S.A. Bioadhesive ophthalmic insert
US5466233A (en) 1994-04-25 1995-11-14 Escalon Ophthalmics, Inc. Tack for intraocular drug delivery and method for inserting and removing same
US5474979A (en) * 1994-05-17 1995-12-12 Allergan, Inc. Nonirritating emulsions for sensitive tissue
IL114193A (en) 1994-06-20 2000-02-29 Teva Pharma Ophthalmic pharmaceutical compositions based on sodium alginate
US5877180A (en) 1994-07-11 1999-03-02 University Of Virginia Patent Foundation Method for treating inflammatory diseases with A2a adenosine receptor agonists
AU704972B2 (en) 1994-08-04 1999-05-13 H. Lundbeck A/S Novel benzimidazole derivatives
DE69533057T2 (de) 1994-08-09 2005-06-16 Eisai Co., Ltd. Kondensierte pyridazinverbindungen
US5693648A (en) 1994-09-30 1997-12-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynyl-macrolides having immunosuppressive activity
US5545504A (en) 1994-10-03 1996-08-13 Xerox Corporation Ink jettable toner compositions and processes for making and using
US6294563B1 (en) 1994-10-27 2001-09-25 Allergan Sales, Inc. Combinations of prostaglandins and brimonidine or derivatives thereof
EP0791584A4 (en) 1994-11-11 1997-11-19 Nippon Soda Co OPTICALLY ACTIVE CONNECTIONS
GB9423910D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5725493A (en) 1994-12-12 1998-03-10 Avery; Robert Logan Intravitreal medicine delivery
US5688808A (en) 1994-12-22 1997-11-18 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
US5698560A (en) 1995-03-01 1997-12-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Imidazoquinazoline derivatives
DE19518082A1 (de) 1995-05-17 1996-11-21 Merck Patent Gmbh 4(-Arylaminomethylen)-2,4-dihydropyrazol-3-one
US6369116B1 (en) * 1995-06-02 2002-04-09 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for treating glaucoma
US5914342A (en) 1995-06-07 1999-06-22 The Procter & Gamble Company 2-imidazolinylamino heterocyclic compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
WO1996040061A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Method for encapsulating pharmaceutical materials
US5856329A (en) 1995-06-28 1999-01-05 Allergan Method of using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxalines in treating ocular neural injury
US6194415B1 (en) 1995-06-28 2001-02-27 Allergan Sales, Inc. Method of using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxoalines in treating neural injury
US5916900A (en) 1995-06-29 1999-06-29 The Procter & Gamble Company 7-(2-imidazolinylamino)quinoline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US5804587A (en) 1995-06-29 1998-09-08 The Procter & Gamble Company 6-(2-imidazolinylamino) quinolines useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
GB9514464D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Medicaments
US5773019A (en) 1995-09-27 1998-06-30 The University Of Kentucky Research Foundation Implantable controlled release device to deliver drugs directly to an internal portion of the body
DE19537012A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Dietl Hans Cyclosporin(e) enhaltende pharmazeutische Zubereitung zur oralen Applikation und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6153754A (en) 1995-12-21 2000-11-28 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US6201124B1 (en) 1995-12-21 2001-03-13 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
IL126951A0 (en) 1996-05-10 1999-09-22 Icos Corp Carboline derivatives
US5709797A (en) 1996-06-05 1998-01-20 Poli Industria Chimica S.P.A. Method of isolating cyclosporins
US5789416B1 (en) 1996-08-27 1999-10-05 Cv Therapeutics Inc N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives
DE69720021T2 (de) 1996-10-04 2004-02-05 Novo Nordisk A/S 1,4-disubstituierte piperazine
DE19644228A1 (de) 1996-10-24 1998-04-30 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
KR20000069128A (ko) 1996-11-25 2000-11-25 데이비드 엠 모이어 알파-2 아드레날린수용체 아고니스트로서 유용한 2-이미다졸리닐아미노벤즈옥사졸 화합물
US6172095B1 (en) 1996-11-25 2001-01-09 The Procter & Gamble Company Guanidinylamino heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US6306877B1 (en) 1999-08-09 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Guanidinylamino heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
ATE275142T1 (de) 1996-11-25 2004-09-15 Procter & Gamble 2-imidazolinylaminoindol verbindungen als alpha-2 adrenoceptor agonisten
WO1998023596A1 (en) 1996-11-25 1998-06-04 The Procter & Gamble Company Guanidinyl heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US5888493A (en) 1996-12-05 1999-03-30 Sawaya; Assad S. Ophthalmic aqueous gel formulation and related methods
US5837713A (en) * 1997-02-26 1998-11-17 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treatment of eosinophil-associated pathologies by administration of topical anesthetics and glucocorticoids
US6495583B1 (en) 1997-03-25 2002-12-17 Synaptic Pharmaceutical Corporation Benzimidazole derivatives
KR100390612B1 (ko) 1997-04-25 2003-07-07 화이자 인코포레이티드 타입 5 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트포스포디에스테라제를 억제하는 성기능 장애 치료용피라졸로피리미디논 제조용 중간체의 제조 방법
US6342507B1 (en) 1997-09-05 2002-01-29 Isotechnika, Inc. Deuterated rapamycin compounds, method and uses thereof
DK0991660T3 (da) 1997-10-08 2006-02-13 Isotechnika Inc Deuterede og udeuterede cyclosporinanaloger og deres anvendelse som immunmodulerende midler
US6156753A (en) 1997-10-28 2000-12-05 Vivus, Inc. Local administration of type III phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
WO1999021562A1 (en) 1997-10-28 1999-05-06 Asivi, Llc Treatment of female sexual dysfunction
JP2001524478A (ja) 1997-11-24 2001-12-04 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー ５−（２−イミダゾリニルアミノ）−ベンゾイミダゾール誘導体類、それらの調製および改良された代謝安定性を有するアルファアドレナリン受容体作動薬としてのそれらの使用
US6066740A (en) 1997-11-25 2000-05-23 The Procter & Gamble Company Process for making 2-amino-2-imidazoline, guanidine and 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivatives
ES2258300T3 (es) 1997-12-16 2006-08-16 Pfizer Products Inc. Combinacion de antagonistas del receptor alfa-1-adrenergico y un inhibidor gmpc pdev para el tratamiento de la impotencia.
CO4980885A1 (es) 1997-12-29 2000-11-27 Ortho Mcneil Pharm Inc Compuestos de trifenilpropanamida utiles en el tratamiento de inflamaciones y metodos para preparar dicho compuesto
US5981607A (en) * 1998-01-20 1999-11-09 Allergan Emulsion eye drop for alleviation of dry eye related symptoms in dry eye patients and/or contact lens wearers
US6380207B2 (en) 1998-02-13 2002-04-30 Abbott Laboratories Glucocortiocoid-selective antiinflammatory agents
US6506766B1 (en) 1998-02-13 2003-01-14 Abbott Laboratories Glucocortiocoid-selective antinflammatory agents
JP2002503692A (ja) 1998-02-23 2002-02-05 藤沢薬品工業株式会社 マクロライド系化合物の緑内障治療用途
ES2262072T3 (es) 1998-04-28 2006-11-16 Elbion Ag Derivados de indol y su utilizacion como inhibidores de la fosfodiesterasa 4.
US6235781B1 (en) 1998-07-14 2001-05-22 Alcon Laboratories, Inc. Prostaglandin product
US20040152664A1 (en) * 1998-09-02 2004-08-05 Allergan, Inc. Prednisolone compositions
US6242442B1 (en) 1998-12-17 2001-06-05 Alcon Laboratories, Inc. Brinzolamide and brimonidine for treating ocular conditions
US6869950B1 (en) 1998-12-24 2005-03-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US6232297B1 (en) 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
US6254860B1 (en) * 1999-04-13 2001-07-03 Allergan Sales, Inc. Ocular treatment using cyclosporin-A derivatives
US20010053780A1 (en) 1999-04-30 2001-12-20 Whitaker John S. Daily treatment for erectile dysfunction using a PDE5 inhibitor
US6943166B1 (en) 1999-04-30 2005-09-13 Lilly Icos Llc. Compositions comprising phosphodiesterase inhabitors for the treatment of sexual disfunction
AP1542A (en) 1999-04-30 2006-01-31 Pfizer Prod Inc Glucocorticoid receptor modulators.
SI1176960T1 (en) 1999-05-04 2005-04-30 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and a pde-3 inhibitor
AU4589800A (en) 1999-05-05 2000-11-21 Darwin Discovery Limited 9-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-1,9-dihydropurin-6-one derivatives as pde7inhibitors
IT1313583B1 (it) 1999-07-30 2002-09-09 Chiesi Farma Spa Derivati 2-amminotetralinici per la terapia del glaucoma.
US6593480B2 (en) 1999-09-01 2003-07-15 Abbott Laboratories Glucocorticoid receptor antagonists for treatment of diabetes
US6331313B1 (en) * 1999-10-22 2001-12-18 Oculex Pharmaceticals, Inc. Controlled-release biocompatible ocular drug delivery implant devices and methods
US7323496B2 (en) 1999-11-08 2008-01-29 Theracos, Inc. Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders
WO2001034632A2 (en) 1999-11-12 2001-05-17 Merck & Co., Inc. Aliphatic hydroxy substituted piperidyl diaryl pyrrole derivatives as antiprotozoal agents
CA2390100C (en) 1999-11-12 2010-01-05 Tesfaye Biftu Diaryl piperidyl pyrrole derivatives as antiprotozoal agents
TWI227143B (en) 1999-12-15 2005-02-01 Guo-Jiun Sung In situ gel formation for ophthalmic delivery by combining Pluronic/Carbopol medic composition and its preparing method
US6372777B1 (en) 1999-12-23 2002-04-16 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US6258833B1 (en) 1999-12-23 2001-07-10 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
CZ20022413A3 (cs) 2000-01-31 2003-08-13 Pfizer Products Inc. Pyrimidinkarboxamidy užitečné jako inhibitory isozymů PDE4
EP1265861A2 (en) 2000-03-16 2002-12-18 Inflazyme Pharmaceuticals, Ltd. Benzylated pde4 inhibitors
US7019136B2 (en) 2000-04-07 2006-03-28 Novartis, Ag 8-quinolinxanthine and 8-isoquinolinxanthine derivatives as PDE 5 inhibitors
US6919337B2 (en) 2000-04-07 2005-07-19 Novartis, Ag 8-Quinolinxanthine and 8-isoquinolinxanthine derivatives as PDE 5 inhibitors
GB0008694D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
DK1142566T3 (da) * 2000-04-07 2004-02-09 Medidom Lab Oftalmologiske formuleringer på basis af ciclosporin, hyaluronsyre og polysorbat
WO2001094319A1 (en) 2000-06-05 2001-12-13 Altana Pharma Ag Compounds effective as beta-2-adrenoreceptor agonists as well as pde4-inhibitors
BR0109317A (pt) 2000-07-14 2003-06-17 Allergan Inc Composições contendo componentes agonistas alfa-2-adrenérgicos
CA2416169C (en) 2000-07-14 2008-09-23 Allergan, Inc. Compositions containing therapeutically active components having enhanced solubility
JP3433752B2 (ja) 2000-08-11 2003-08-04 小野薬品工業株式会社 ピペリジン誘導体およびその誘導体を有効成分とする薬剤
ES2312456T3 (es) 2000-08-30 2009-03-01 Johns Hopkins University Dispositivos para suministro intraocular de farmacos.
DE10145910A1 (de) 2000-09-18 2002-06-20 Registrar University Of Delhi Ophtalmologische Formulierung mit verlangsamter Freisetzung und langer Verweildauer sowie Herstellungsverfahren hierfür
CA2423449A1 (en) 2000-09-26 2002-04-04 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Tricyclic antidepressants and their analogues as long-acting local anesthetics and analgesics
TWI262920B (en) 2000-10-27 2006-10-01 Elbion Ag New 7-azaindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and a method for synthesizing them
IL146057A (en) 2000-10-27 2007-09-20 Pfizer Prod Inc A process for the preparation of modulators of a non-steroidal glucocorticoid receptor
EP1201649B1 (en) 2000-10-28 2006-05-31 Pfizer Products Inc. Glucocorticoid receptor modulators
CA2427573C (en) 2000-11-06 2008-10-07 Lilly Icos Llc Indole derivatives as pde5-inhibitors
EP1366050B1 (en) 2000-11-08 2005-04-13 Lilly Icos LLC Condensed pyrazindione derivatives as pde inhibitors
CN1518445A (zh) 2000-11-17 2004-08-04 沃纳-兰伯特公司 性功能障碍的治疗
EP1355907A1 (en) 2001-01-31 2003-10-29 Pfizer Products Inc. Thiazolyl-, oxazolyl-, pyrrolyl-, and imidazolyl-acid amide derivatives useful as inhibitors of pde4 isozymes
US7250518B2 (en) 2001-01-31 2007-07-31 Pfizer Inc. Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
KR20030070150A (ko) 2001-01-31 2003-08-27 화이자 프로덕츠 인크. Ｐｄｅ4 이소자임 억제제로서 유용한 에테르 유도체
EE200300360A (et) 2001-01-31 2003-12-15 Pfizer Products Inc. PDE4 isosüümide inhibiitoritena kasutatavad nikotiinamiidi biarüülderivaadid
US6583180B2 (en) 2001-02-14 2003-06-24 Abbott Laboratories Glucocorticoid receptor modulators
CZ20032491A3 (cs) 2001-02-15 2004-01-14 Altana Pharma Ag Ftalazinonpiperidinové deriváty
US6617357B2 (en) 2001-03-06 2003-09-09 Smithkline Beecham Corporation Compounds and their use as PDE inhibitors
US6713081B2 (en) 2001-03-15 2004-03-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Ocular therapeutic agent delivery devices and methods for making and using such devices
AP1699A (en) 2001-03-21 2006-12-26 Warner Lambert Co New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
US6958328B2 (en) 2001-04-18 2005-10-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc Arylindenopyridines and related therapeutic and prophylactic methods
ES2427930T3 (es) 2001-05-23 2013-11-04 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Composición terapéutica para el tratamiento regenerativo de enfermedades de los cartílagos
WO2002094321A1 (fr) 2001-05-23 2002-11-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Compositions favorisant la guérison d'une fracture osseuse
WO2002098875A1 (en) 2001-06-05 2002-12-12 Lilly Icos Llc Carboline derivatives as pde-5 inhibitors
PL367205A1 (en) 2001-06-15 2005-02-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co, Ltd. Phenylpyridine carbonyl piperazine derivative
PE20030008A1 (es) 2001-06-19 2003-01-22 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores duales de pde 7 y pde 4
WO2002102313A2 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
GB0115181D0 (en) * 2001-06-20 2001-08-15 Glaxo Group Ltd Novel use
DE60213798T2 (de) 2001-06-21 2007-08-16 Lilly Icos Llc, Wilmington Carbolinderivate als pdev inhibitoren
AU2002344885C1 (en) 2001-06-27 2006-11-09 Merck Frosst Canada Ltd Substituted 8-arylquinoline PDE4 Inhibitors
US6872705B2 (en) * 2001-07-13 2005-03-29 Allergan, Inc. Use of antimicrobial peptides as preservatives in ophthalmic preparations, including solutions, emulsions, and suspensions
WO2003012030A2 (en) 2001-08-01 2003-02-13 University Of Utah, Technology Transfer Office Isoform-selective inhibitors and activators of pde3 cyclic
DE10141212A1 (de) 2001-08-22 2003-03-06 Bayer Ag Neue 4-Aminofuropyrimidine und ihre Verwendung
US20030176316A1 (en) 2001-08-24 2003-09-18 Whitehead Clark M. Methods for treatment of rheumatoid arthritis
US6582422B2 (en) 2001-10-03 2003-06-24 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic delivery device
US6809077B2 (en) * 2001-10-12 2004-10-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogs for the treatment of autoimmune diseases
EP1304321A3 (en) 2001-10-17 2003-07-30 Samsung Electronics Co., Ltd. Process for preparing 3-Hydroxyesters from epoxide derivatives
EP1463509A1 (en) * 2001-10-31 2004-10-06 MERCK PATENT GmbH Type 4 phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
FR2832711B1 (fr) 2001-11-26 2004-01-30 Warner Lambert Co Derives de triazolo [4,3-a] pyrido [2,3-d] pyrimidin-5-ones, compositions les contenant, procede de preparation et utilisation
JP4745609B2 (ja) 2002-01-22 2011-08-10 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア グルココルチコイドレセプターのための非ステロイド性リガンド、その組成物および使用
WO2003066061A1 (en) 2002-02-07 2003-08-14 Pfizer Limited Use of pde5 inhibitors such as sildenafil in the treatment of polycystic ovary syndrome
RS70104A (en) 2002-02-11 2007-02-05 Pfizer Limited, Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
CA2477044A1 (en) 2002-02-22 2003-09-04 Pharmacia Corporation Ophthalmic formulation with gum system
TWI347845B (en) * 2002-03-06 2011-09-01 Nycomed Gmbh Pharmaceutical compositions,combinations,and kits for the treatment of respiratory diseases and use of the same
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
EP1348701A1 (en) 2002-03-28 2003-10-01 Warner-Lambert Company LLC (2,4-disubstituted-thiazol-5-yl) amine compounds as PDE7 inhibitors
EP1348433A1 (en) 2002-03-28 2003-10-01 Warner-Lambert Company LLC Thiazol-2-yl-imine compounds as PDE-7 inhibitors
US7084157B2 (en) * 2002-05-17 2006-08-01 Rajeev Raut Ophthalmic pharmaceutical compositions and methods for treating ocular inflammation
AU2003255712B2 (en) 2002-07-10 2007-03-15 Arachnova Therapeutics Ltd. 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2(1-piperazinyl)thieno(2,3-D) pyrimidine in the treatment of functional bowel disorder
JP4254263B2 (ja) * 2002-08-22 2009-04-15 日産自動車株式会社 ガス流量測定装置及びガス流量測定方法
US20060019932A1 (en) 2002-09-06 2006-01-26 Mancini Joseph A Treatment of rheumatoid arthritis by inhibition of pde4
US20060014782A1 (en) 2002-09-16 2006-01-19 Gamache Daniel A Use of pde iv inhibitors to treat angiogenesis
BR0316256A (pt) 2002-11-18 2005-10-04 Celgene Corp Métodos de inibir a produção de tnf-alfa e a atividade de pde4, de tratar ou prevenir uma doença ou um distúrbio, de controlar os nìveis de camp em uma célula e de produzir um composto, composição farmacêutica e composto
US6909002B2 (en) 2002-11-22 2005-06-21 Merck & Co., Inc. Method of preparing inhibitors of phosphodiesterase-4
US20040151754A1 (en) * 2002-12-20 2004-08-05 Control Delivery Systems, Inc. Steroid suspensions for intraocular use
CA2513731A1 (en) * 2003-02-10 2004-08-19 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising corticoids and immunosuppressants for treating corticoid- and/or calcineurin inhibitors-resistant diseases
CA2518409A1 (en) * 2003-03-12 2004-09-23 John P. Mullally Composition and method for treating inflammations by reducing c-reactive protein
US20040186046A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Pfizer Inc Treatment of type 1 diabetes with PDE5 inhibitors
EP1613747A1 (en) 2003-03-31 2006-01-11 Pfizer Products Inc. Crystal structure of 3 ,5 -cyclic nucleotide phosphodiesterase 1b (pde1b) and uses thereof
AU2004226353A1 (en) 2003-04-01 2004-10-14 Laboratoires Serono Sa Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
WO2004094411A1 (en) 2003-04-18 2004-11-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors
DE10318610A1 (de) 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 7-Azaindole und deren Verwendung als Therapeutika
DE10318611A1 (de) 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 4-, 6- oder 7-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
ES2269858T3 (es) 2003-04-28 2007-04-01 Biofrontera Bioscience Gmbh Utilizacion de riluzol combinado con sustancias auxiliares y aditivos adecuados pra el tratamiento de enfermedades, caracterizadas una hiperproliferacion de queratinocitos, en particular neurodermitis y psoriasis.
JP2007500219A (ja) 2003-05-16 2007-01-11 アンビット バイオサイエンシス コーポレーション 複素環化合物およびその使用法
US20050042177A1 (en) 2003-07-23 2005-02-24 Elan Pharma International Ltd. Novel compositions of sildenafil free base
US20050059583A1 (en) * 2003-09-15 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components
TW200522932A (en) * 2003-09-15 2005-07-16 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
US20050112199A1 (en) * 2003-09-24 2005-05-26 Mahesh Padval Therapeutic regimens for administering drug combinations
US7572799B2 (en) 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
MY141255A (en) 2003-12-11 2010-03-31 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
JP2007523912A (ja) * 2004-02-26 2007-08-23 アドバンスト アキュラー システムズ リミテッド 眼病変治療用へパリン
EP1737447A1 (en) 2004-03-22 2007-01-03 Myogen, Inc. (r)-enoximone sulfoxide and its use in the treatment of pde-iii mediated diseases
US20060025463A1 (en) 2004-03-22 2006-02-02 Michael Bristow Enoximone sulfoxide enantiomers and their use in the treatment of PDE-III mediated diseases
KR20060135922A (ko) * 2004-03-29 2006-12-29 이노텍 파마슈티컬스 코포레이션 피리딜 치환된 포르피린 화합물 및 이의 사용 방법
US20050234018A1 (en) 2004-04-15 2005-10-20 Allergan, Inc. Drug delivery to the back of the eye
EP1746885A4 (en) 2004-05-03 2010-09-08 Univ Virginia ADENOSINE A2A RECEPTOR AGONISTS FOR THE TREATMENT OF DIABETIC NEPHROPATHY
US20050277584A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-15 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
DE602004022523D1 (de) * 2004-07-02 2009-09-24 Novagali Pharma Sa Verwendung von Emulsionen zur intra- und periocularen Injection
ATE415400T1 (de) 2004-07-05 2008-12-15 Astellas Pharma Inc Pyrazolopyridinderivate
AU2005303893A1 (en) * 2004-11-11 2006-05-18 Argenta Discovery Ltd Pyrimidine compounds as histamine modulators
US20060122152A1 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Peyman Gholam A Heparin for the treatment of ocular pathologies
US20060148686A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions comprising steroid and cyclosporine for dry eye therapy
CA2628570A1 (en) 2005-11-09 2007-05-18 Combinatorx, Incorporated Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
US8648073B2 (en) 2009-12-30 2014-02-11 Fochon Pharma, Inc. Certain dipeptidyl peptidase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IL233634A0 (en) 2014-08-31
US8258153B2 (en) 2012-09-04
HK1128593A1 (en) 2009-11-06
CN101355876A (zh) 2009-01-28
TW200803887A (en) 2008-01-16
WO2007056457A2 (en) 2007-05-18
EP2218442A1 (en) 2010-08-18
IL191283A (en) 2015-03-31
JP2009514969A (ja) 2009-04-09
AR058182A1 (es) 2008-01-23
ZA201201391B (en) 2014-07-30
US20070105761A1 (en) 2007-05-10
US20070225217A1 (en) 2007-09-27
US20120077756A1 (en) 2012-03-29
TWI435729B (zh) 2014-05-01
RU2008122978A (ru) 2009-12-20
JP2013231047A (ja) 2013-11-14
WO2007056457A3 (en) 2007-09-13
NZ568694A (en) 2011-09-30
US8067433B2 (en) 2011-11-29
JP5490292B2 (ja) 2014-05-14
CA2628570A1 (en) 2007-05-18
EP1956906A4 (en) 2009-12-30
MX2008006076A (es) 2008-12-16
AU2006311577B2 (en) 2013-02-07
NO20082473L (no) 2008-08-06
ZA200903604B (en) 2012-06-27
CN101355876B (zh) 2012-09-05
EP1956906A2 (en) 2008-08-20
ZA200804550B (en) 2009-08-26
US20120322746A1 (en) 2012-12-20
AU2006311577A1 (en) 2007-05-18
BRPI0618643A2 (pt) 2011-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5490292B2 (ja) 医学的状態を治療するための方法、組成物、およびキット
US20050192261A1 (en) Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
EP2375900B1 (en) Methods for treating multiple sclerosis using tetracyclic pyrazinoindoles
ZA200603116B (en) Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
US20070213296A1 (en) Compositions and methods for the treatment of immunoinflammatory disorders
US20080003213A1 (en) Methods and compositions for the treatment of diseases or conditions associated with increased C-reactive protein, interleukin-6, or interferon-gamma levels

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application