JP2002503692A - マクロライド系化合物の緑内障治療用途 - Google Patents
マクロライド系化合物の緑内障治療用途Info
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Abstract
(57)【要約】
ＦＫ５０６物質などのマクロライド系化合物およびその関連化合物は、眼疾患、特に緑内障の予防または治療に用いられる。上記化合物を含有する組成物も開示する。
Description
【０００１】
本発明は、眼疾患に対するマクロライド系化合物の新規用途に関する。特に、本
発明は、緑内障を予防または治療するためのマクロライド系化合物の新規用途に
関する。
発明は、緑内障を予防または治療するためのマクロライド系化合物の新規用途に
関する。
緑内障は、視神経円板における病変および視野の典型欠損を引き起こす眼内圧
の増加を特徴とする一群の眼疾患である。通常、原発性緑内障（例えば原発性閉
塞隅角緑内障、原発性解放隅角緑内障など）、続発性緑内障（例えば続発性閉塞
隅角緑内障、続発性解放隅角緑内障など）および先天性緑内障が特有な緑内障と
して例示される。
の増加を特徴とする一群の眼疾患である。通常、原発性緑内障（例えば原発性閉
塞隅角緑内障、原発性解放隅角緑内障など）、続発性緑内障（例えば続発性閉塞
隅角緑内障、続発性解放隅角緑内障など）および先天性緑内障が特有な緑内障と
して例示される。
【０００２】 正常眼内圧と解放虹彩角膜角を伴うが、他の全身性疾患の兆候を持たない進行
性視神経障害は、一般的に正常眼圧緑内障と称される。緑内障に罹っている患者
の２５％は正常眼圧緑内障に罹っていると思われる。正常眼圧緑内障に罹ってい
る患者はまた、視野欠損に至る神経損傷を有している。しかしながら、この損傷
が生じるメカニズムは明らかにはなっていない。
性視神経障害は、一般的に正常眼圧緑内障と称される。緑内障に罹っている患者
の２５％は正常眼圧緑内障に罹っていると思われる。正常眼圧緑内障に罹ってい
る患者はまた、視野欠損に至る神経損傷を有している。しかしながら、この損傷
が生じるメカニズムは明らかにはなっていない。
【０００３】 免疫抑制作用を有する多くのマクロライド系化合物が既に知られている。例え
ば、本発明において使用されるトリシクロマクロライド系化合物およびその医薬
として許容しうる塩は、優れた免疫抑制作用、抗菌作用および他の薬理作用を有
し、その為、臓器あるいは組織の移植による拒絶反応、移植片対宿主反応疾患、
自己免疫疾患および感染症［ＥＰ−Ａ−０１８４１６２、ＥＰ−Ａ−０３２３０
４２など］の治療または予防に有用であることが知られている。
ば、本発明において使用されるトリシクロマクロライド系化合物およびその医薬
として許容しうる塩は、優れた免疫抑制作用、抗菌作用および他の薬理作用を有
し、その為、臓器あるいは組織の移植による拒絶反応、移植片対宿主反応疾患、
自己免疫疾患および感染症［ＥＰ−Ａ−０１８４１６２、ＥＰ−Ａ−０３２３０
４２など］の治療または予防に有用であることが知られている。
【０００４】
本発明の発明者は、驚くべきことであるが、下記のマクロライド系化合物が、
眼疾患、例えば緑内障、特に正常眼圧緑内障の予防または治療に有用であること
を見いだした。
眼疾患、例えば緑内障、特に正常眼圧緑内障の予防または治療に有用であること
を見いだした。
【０００５】 したがって、本発明は、緑内障を予防または治療するためのマクロライド系化
合物の新規用途を提供する。
合物の新規用途を提供する。
【０００６】 さらに、本発明は、マクロライド系化合物を含有する、緑内障予防または治療
薬剤を提供する。
薬剤を提供する。
【０００７】 さらにまた、本発明は、前記マクロライド系化合物を哺乳類に投与することか
らなる緑内障を予防または治療する方法を提供する。
らなる緑内障を予防または治療する方法を提供する。
【０００８】 マクロライド系化合物の特別な例として、下記の式（Ｉ）のトリシクロ化合物
またはその医薬として許容しうる塩を例示することができる。
またはその医薬として許容しうる塩を例示することができる。
【０００９】
【化２】
【００１０】 （式中、Ｒ1およびＲ2、Ｒ3およびＲ4、Ｒ5およびＲ6の隣接するそれぞれの対は
、各々独立して、 （ａ） ２つの隣接する水素原子を表すか、もしくはＲ2はアルキル基であっ てもよく、または （ｂ） 結合しているそれぞれの炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形
成してもよく； Ｒ7は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、もしくはアルキル オキシ基を表わすか、またはＲ1と共になってオキソ基を表わしてもよく； Ｒ8およびＲ9は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を； Ｒ10は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアル
キル基、アルケニル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基
、またはオキソ基によって置換されたアルキル基を； Ｘはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、また
は式−ＣＨ2Ｏ−で表わされる基を； Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、また
は式Ｎ−ＮＲ11Ｒ12もしくはＮ−ＯＲ13で表わされる基を； Ｒ11およびＲ12は独立して水素原子、アルキル基、アリール基またはトシル基
を； Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ22およびＲ23は独立して水素
原子またはアルキル基を； Ｒ24は、所望により置換されていてもよい、１以上の複素原子を含み得る環； ｎは１または２を表わす。 上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ10およびＲ23はそれらが結合している炭素原子
と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫
黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わしていてもよいが、
その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、ベンジル基、
式−ＣＨ2Ｓｅ（Ｃ6Ｈ5）で表わされる基、および１以上のヒドロキシ基によっ て置換されたアルキル基から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよい
）。
、各々独立して、 （ａ） ２つの隣接する水素原子を表すか、もしくはＲ2はアルキル基であっ てもよく、または （ｂ） 結合しているそれぞれの炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形
成してもよく； Ｒ7は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、もしくはアルキル オキシ基を表わすか、またはＲ1と共になってオキソ基を表わしてもよく； Ｒ8およびＲ9は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を； Ｒ10は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアル
キル基、アルケニル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基
、またはオキソ基によって置換されたアルキル基を； Ｘはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、また
は式−ＣＨ2Ｏ−で表わされる基を； Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、また
は式Ｎ−ＮＲ11Ｒ12もしくはＮ−ＯＲ13で表わされる基を； Ｒ11およびＲ12は独立して水素原子、アルキル基、アリール基またはトシル基
を； Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ22およびＲ23は独立して水素
原子またはアルキル基を； Ｒ24は、所望により置換されていてもよい、１以上の複素原子を含み得る環； ｎは１または２を表わす。 上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ10およびＲ23はそれらが結合している炭素原子
と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫
黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わしていてもよいが、
その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、ベンジル基、
式−ＣＨ2Ｓｅ（Ｃ6Ｈ5）で表わされる基、および１以上のヒドロキシ基によっ て置換されたアルキル基から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよい
）。
【００１１】 好ましいＲ24としては、シクロ（Ｃ5-7）アルキル基を挙げることが出来るが 、例えば次のような基を例示することが出来る。 （ａ）３，４−ジオキソ−シクロヘキシル基； （ｂ）３−Ｒ20−４−Ｒ21−シクロヘキシル基、 その中で、Ｒ20はヒドロキシ、アルキルオキシ、オキソ、または −ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、および Ｒ21はヒドロキシ、−ＯＣＮ、アルキルオキシ、適当な置換基を有していてもよ
いヘテロアリールオキシ、−ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、保護されたヒドロキ
シ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノオキザリルオキシ、アジド基、ｐ−トリル
オキシチオカルボニルオキシ、またはＲ25Ｒ26ＣＨＣＯＯ−（式中、Ｒ25は所望
により保護されていてもよいヒドロキシ基、または保護されたアミノ基、および
Ｒ26は水素原子またはメチル、またはＲ20とＲ21は一緒になって、エポキシド環
の酸素原子を形成する）；または （ｃ） シクロペンチル基であって、そのシクロペンチル基は、メトキシメチル
、所望により保護されたヒドロキシメチル、アシルオキシメチル（その中におい
て、アシル部分は、所望により４級化されていてもよいジメチルアミノ基または
エステル化されていてもよいカルボキシ基）、１個またはそれ以上の保護されて
いてもよいアミノおよび／またはヒドロキシ基、またはアミノオキザリルオキシ
メチルで置換されている。好ましい例は、２−ホルミル−シクロペンチル基であ
る。
いヘテロアリールオキシ、−ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、保護されたヒドロキ
シ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノオキザリルオキシ、アジド基、ｐ−トリル
オキシチオカルボニルオキシ、またはＲ25Ｒ26ＣＨＣＯＯ−（式中、Ｒ25は所望
により保護されていてもよいヒドロキシ基、または保護されたアミノ基、および
Ｒ26は水素原子またはメチル、またはＲ20とＲ21は一緒になって、エポキシド環
の酸素原子を形成する）；または （ｃ） シクロペンチル基であって、そのシクロペンチル基は、メトキシメチル
、所望により保護されたヒドロキシメチル、アシルオキシメチル（その中におい
て、アシル部分は、所望により４級化されていてもよいジメチルアミノ基または
エステル化されていてもよいカルボキシ基）、１個またはそれ以上の保護されて
いてもよいアミノおよび／またはヒドロキシ基、またはアミノオキザリルオキシ
メチルで置換されている。好ましい例は、２−ホルミル−シクロペンチル基であ
る。
【００１２】 一般式（Ｉ）において使用されている各定義およびその具体例、並びにその好
ましい実施態様を以下に詳細に説明する。
ましい実施態様を以下に詳細に説明する。
【００１３】 「低級」とは特に指示がなければ、炭素原子１〜６個を有する基を意味するも
のとする。
のとする。
【００１４】 「アルキル基」および「アルキルオキシ基」のアルキル部分の好ましい例とし
ては、直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、
ヘキシル等の低級アルキル基が挙げられる。
ては、直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、
ヘキシル等の低級アルキル基が挙げられる。
【００１５】 「アルケニル基」の好ましい例としては、１個の二重結合を含有する直鎖もし
くは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばビニル、プロペニル（アリル
等）、ブテニル、メチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル等の低級アルケニ
ル基が挙げられる。
くは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばビニル、プロペニル（アリル
等）、ブテニル、メチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル等の低級アルケニ
ル基が挙げられる。
【００１６】 「アリール基」の好ましい例としては、フェニル、トリル、キシリル、クメニ
ル、メシチル、ナフチル等が挙げられる。
ル、メシチル、ナフチル等が挙げられる。
【００１７】 「保護されたヒドロキシ基」および「保護されたアミノ」における好ましい保
護基としては、例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチ
ル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキ
シルチオメチル等の低級アルキルチオメチル基のような１−（低級アルキルチオ
）（低級）アルキル基、さらに好ましいものとしてＣ1〜Ｃ4アルキルチオメチル
基、最も好ましいものとしてメチルチオメチル基； 例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、第三級ブチ
ル−ジメチルシリル、トリ第三級ブチルシリル等のトリ（低級）アルキルシリル
、例えばメチル−ジフェニルシリル、エチル−ジフェニルシリル、プロピル−ジ
フェニルシリル、第三級ブチル−ジフェニルシリル等の低級アルキル−ジアリー
ルシリル等のようなトリ置換シリル基、さらに好ましいものとしてトリ（Ｃ1〜 Ｃ4）アルキルシリル基およびＣ1〜Ｃ4アルキルジフェニルシリル基、最も好ま しいものとして第三級ブチル−ジメチルシリル基および第三級ブチル−ジフェニ
ルシリル基； カルボン酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘導される脂肪族アシル基、
芳香族アシル基および芳香族基で置換された脂肪族アシル基のようなアシル基；
等が挙げられる。
護基としては、例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチ
ル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキ
シルチオメチル等の低級アルキルチオメチル基のような１−（低級アルキルチオ
）（低級）アルキル基、さらに好ましいものとしてＣ1〜Ｃ4アルキルチオメチル
基、最も好ましいものとしてメチルチオメチル基； 例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、第三級ブチ
ル−ジメチルシリル、トリ第三級ブチルシリル等のトリ（低級）アルキルシリル
、例えばメチル−ジフェニルシリル、エチル−ジフェニルシリル、プロピル−ジ
フェニルシリル、第三級ブチル−ジフェニルシリル等の低級アルキル−ジアリー
ルシリル等のようなトリ置換シリル基、さらに好ましいものとしてトリ（Ｃ1〜 Ｃ4）アルキルシリル基およびＣ1〜Ｃ4アルキルジフェニルシリル基、最も好ま しいものとして第三級ブチル−ジメチルシリル基および第三級ブチル−ジフェニ
ルシリル基； カルボン酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘導される脂肪族アシル基、
芳香族アシル基および芳香族基で置換された脂肪族アシル基のようなアシル基；
等が挙げられる。
【００１８】 脂肪族アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、カル
ボキシアセチル、カルボキシプロピオニル、カルボキシブチリル、カルボキシヘ
キサノイル等の、カルボキシのような適当な置換基を１個以上有していてもよい
低級アルカノイル基； 例えばシクロプロピルオキシアセチル、シクロブチルオキシプロピオニル、シク
ロヘプチルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチルオキシプロピオ
ニル、メンチルオキシブチリル、メンチルオキシペンタノイル、メンチルオキシ
ヘキサノイル等の、低級アルキルのような適当な置換基を１個以上有していても
よいシクロ（低級）アルキルオキシ（低級）アルカノイル基； カンファースルホニル基； 例えばカルボキシメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモイル、カルボ
キシプロピルカルバモイル、カルボキシブチルカルバモイル、カルボキシペンチ
ルカルバモイル、カルボキシヘキシルカルバモイル等のカルボキシ（低級）アル
キルカルバモイル基、または例えばトリメチルシリルメトキシカルボニルエチル
カルバモイル、トリメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、ト
リエチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、第三級ブチルジメチ
ルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリメチルシリルプロポキ
シカルボニルブチルカルバモイル基等のトリ（低級）アルキルシリル（低級）ア
ルキルオキシカルボニル（低級）アルキルカルバモイル基等の、カルボキシもし
くは保護されたカルボキシのような適当な置換基を１個以上有する低級アルキル
カルバモイル基等が挙げられる。
ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、カル
ボキシアセチル、カルボキシプロピオニル、カルボキシブチリル、カルボキシヘ
キサノイル等の、カルボキシのような適当な置換基を１個以上有していてもよい
低級アルカノイル基； 例えばシクロプロピルオキシアセチル、シクロブチルオキシプロピオニル、シク
ロヘプチルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチルオキシプロピオ
ニル、メンチルオキシブチリル、メンチルオキシペンタノイル、メンチルオキシ
ヘキサノイル等の、低級アルキルのような適当な置換基を１個以上有していても
よいシクロ（低級）アルキルオキシ（低級）アルカノイル基； カンファースルホニル基； 例えばカルボキシメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモイル、カルボ
キシプロピルカルバモイル、カルボキシブチルカルバモイル、カルボキシペンチ
ルカルバモイル、カルボキシヘキシルカルバモイル等のカルボキシ（低級）アル
キルカルバモイル基、または例えばトリメチルシリルメトキシカルボニルエチル
カルバモイル、トリメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、ト
リエチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、第三級ブチルジメチ
ルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリメチルシリルプロポキ
シカルボニルブチルカルバモイル基等のトリ（低級）アルキルシリル（低級）ア
ルキルオキシカルボニル（低級）アルキルカルバモイル基等の、カルボキシもし
くは保護されたカルボキシのような適当な置換基を１個以上有する低級アルキル
カルバモイル基等が挙げられる。
【００１９】 芳香族アシル基としては、例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフ
トイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等の、ニト
ロのような適当な置換基を１個以上有してもよいアロイル基； 例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キシレンスルホニル、ナフタ
レンスルホニル、フルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブ
ロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホニル等の、ハロゲンのような適
当な置換基を１個以上有していてもよいアレーンスルホニル基等が挙げられる。
トイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等の、ニト
ロのような適当な置換基を１個以上有してもよいアロイル基； 例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キシレンスルホニル、ナフタ
レンスルホニル、フルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブ
ロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホニル等の、ハロゲンのような適
当な置換基を１個以上有していてもよいアレーンスルホニル基等が挙げられる。
【００２０】 芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例えばフェニルアセチル、フ
ェニルプロピオニル、フェニルブチリル、２−トリフルオロメチル−２−メトキ
シ−２−フェニルアセチル、２−エチル−２−トリフルオロメチル−２−フェニ
ルアセチル、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ−２−フェニルアセチル
等の、低級アルキルオキシまたはトリハロ（低級）アルキルのような適当な置換
基を１個以上有していてもよいアル（低級）アルカノイル基等が挙げられる。
ェニルプロピオニル、フェニルブチリル、２−トリフルオロメチル−２−メトキ
シ−２−フェニルアセチル、２−エチル−２−トリフルオロメチル−２−フェニ
ルアセチル、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ−２−フェニルアセチル
等の、低級アルキルオキシまたはトリハロ（低級）アルキルのような適当な置換
基を１個以上有していてもよいアル（低級）アルカノイル基等が挙げられる。
【００２１】 上記アシル基中、さらに好ましいアシル基としては、カルボキシを有してもよ
いＣ1〜Ｃ4アルカノイル基、シクロアルキル部分に（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを２個
有するシクロ（Ｃ5〜Ｃ6）アルキルオキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノイル基、カンフ
ァースルホニル基、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル基、トリ（Ｃ 1 〜Ｃ4）アルキルシリル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ4）ア
ルキルカルバモイル基、ニトロ基を１個または２個有していてもよいベンゾイル
基、ハロゲンを有するベンゼンスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキシとトリハ
ロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを有するフェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノイル基が挙げら
れ、それらのうち、最も好ましいものとしては、アセチル、カルボキシプロピオ
ニル、メンチルオキシアセチル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベ
ンゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホニルおよび２−トリフル
オロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチルが挙げられる。
いＣ1〜Ｃ4アルカノイル基、シクロアルキル部分に（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを２個
有するシクロ（Ｃ5〜Ｃ6）アルキルオキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノイル基、カンフ
ァースルホニル基、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル基、トリ（Ｃ 1 〜Ｃ4）アルキルシリル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ4）ア
ルキルカルバモイル基、ニトロ基を１個または２個有していてもよいベンゾイル
基、ハロゲンを有するベンゼンスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキシとトリハ
ロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを有するフェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノイル基が挙げら
れ、それらのうち、最も好ましいものとしては、アセチル、カルボキシプロピオ
ニル、メンチルオキシアセチル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベ
ンゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホニルおよび２−トリフル
オロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチルが挙げられる。
【００２２】 「飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子およ
び／もしくは酸素原子を含有する複素環基」の好ましい例としては、ピロリル基
、テトラヒドロフリル基等が挙げられる。
び／もしくは酸素原子を含有する複素環基」の好ましい例としては、ピロリル基
、テトラヒドロフリル基等が挙げられる。
【００２３】 本発明において使用されるトリシクロ化合物（Ｉ）または医薬として許容され
るその塩は、優れた免疫抑制作用、抗菌活性、およびその他の薬理活性を有し、
その為、臓器あるいは組織の移植に対する拒絶反応、移植片対宿主反応、自己免
疫疾患、および感染症等の治療および予防に有用であることが、例えばＥＰ−Ａ
−１８４１６２、ＥＰ−Ａ−３２３０４２、ＥＰ−Ａ−４２３７１４、ＥＰ−Ａ
−４２７６８０、ＥＰ−Ａ−４６５４２６、ＥＰ−Ａ−４８０６２３、ＥＰ−Ａ
−５３２０８８、ＥＰ−Ａ−５３２０８９、ＥＰ−Ａ−５６９３３７、ＥＰ−Ａ
−６２６３８５、ＷＯ８９／０５３０３、ＷＯ９３／０５０５８、ＷＯ９６／３
１５１４、ＷＯ９１／１３８８９、ＷＯ９１／１９４９５、ＷＯ９３／５０５９
等に記載されており、また、それらの化合物の製造法も開示されている。それら
の開示を引用して明細書記載の一部とする。
るその塩は、優れた免疫抑制作用、抗菌活性、およびその他の薬理活性を有し、
その為、臓器あるいは組織の移植に対する拒絶反応、移植片対宿主反応、自己免
疫疾患、および感染症等の治療および予防に有用であることが、例えばＥＰ−Ａ
−１８４１６２、ＥＰ−Ａ−３２３０４２、ＥＰ−Ａ−４２３７１４、ＥＰ−Ａ
−４２７６８０、ＥＰ−Ａ−４６５４２６、ＥＰ−Ａ−４８０６２３、ＥＰ−Ａ
−５３２０８８、ＥＰ−Ａ−５３２０８９、ＥＰ−Ａ−５６９３３７、ＥＰ−Ａ
−６２６３８５、ＷＯ８９／０５３０３、ＷＯ９３／０５０５８、ＷＯ９６／３
１５１４、ＷＯ９１／１３８８９、ＷＯ９１／１９４９５、ＷＯ９３／５０５９
等に記載されており、また、それらの化合物の製造法も開示されている。それら
の開示を引用して明細書記載の一部とする。
【００２４】 特に、ＦＲ９００５０６（＝ＦＫ５０６、タクロリムス）、ＦＲ９００５２０
（アスコマイシン）、ＦＲ９００５２３およびＦＲ９００５２５と呼称される化
合物は、ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属、例えばストレプト
ミセス・ツクバエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｔｓｕｋｕｂａｅｎｓｉ
ｓ）Ｎｏ．９９９３（寄託機関：日本国茨城県つくば市東１丁目１−３、通商産
業省工業技術院生命工学工業技術研究所（旧名称：通商産業省工業技術院微生物
工業技術研究所）、寄託日：１９８４年１０月５日、受託番号：微工研条寄第９
２７号）もしくは、ストレプトミセス・ハイグロスコピカス・サブスペシース・
ヤクシマエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ
ｓｕｂｓｐ．ｙａｋｕｓｈｉｍａｅｎｓｉｓ）Ｎｏ．７２３８（寄託機関：日本
国茨城県つくば市町東１丁目１−３、通商産業省工業技術院生命工学工業技術研
究所、寄託日：１９８５年１月１２日、受託番号：微工研条寄第９２８号）（Ｅ
Ｐ−Ａ−０１８４１６２）により産生される物質であり、特に下記構造式で示さ
れるＦＫ５０６物質（一般名：タクロリムス）は、代表的な化合物である。
（アスコマイシン）、ＦＲ９００５２３およびＦＲ９００５２５と呼称される化
合物は、ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属、例えばストレプト
ミセス・ツクバエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｔｓｕｋｕｂａｅｎｓｉ
ｓ）Ｎｏ．９９９３（寄託機関：日本国茨城県つくば市東１丁目１−３、通商産
業省工業技術院生命工学工業技術研究所（旧名称：通商産業省工業技術院微生物
工業技術研究所）、寄託日：１９８４年１０月５日、受託番号：微工研条寄第９
２７号）もしくは、ストレプトミセス・ハイグロスコピカス・サブスペシース・
ヤクシマエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ
ｓｕｂｓｐ．ｙａｋｕｓｈｉｍａｅｎｓｉｓ）Ｎｏ．７２３８（寄託機関：日本
国茨城県つくば市町東１丁目１−３、通商産業省工業技術院生命工学工業技術研
究所、寄託日：１９８５年１月１２日、受託番号：微工研条寄第９２８号）（Ｅ
Ｐ−Ａ−０１８４１６２）により産生される物質であり、特に下記構造式で示さ
れるＦＫ５０６物質（一般名：タクロリムス）は、代表的な化合物である。
【００２５】
【化３】
【００２６】 化学名：１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキ
シ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメト
キシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−ア
ザトリシクロ［２２．３．１．０4,9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０ ，１６−テトラオン トリシクロ化合物（Ｉ）のうち、より好ましいものは、Ｒ3およびＲ4、Ｒ5およ びＲ6の隣接するそれぞれの対が、それらが結合しているそれぞれの炭素原子ど うしの間に形成されたもう一つの結合を形成しており、 Ｒ8とＲ23は独立して水素原子、 Ｒ9はヒドロキシ基、 Ｒ10はメチル、エチル、プロピルまたはアリル基、 Ｘは（水素原子、水素原子）またはオキソ基、 Ｙはオキソ基、 Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19とＲ22はそれぞれメチル基、 Ｒ24は、３−Ｒ20−４−Ｒ21−シクロヘキシル基、 その中で、Ｒ20はヒドロキシ、アルキルオキシ、オキソ、または −ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、および Ｒ21はヒドロキシ、−ＯＣＮ，アルキルオキシ、適当な置換基を有していてもよ
いヘテロアリールオキシ、−ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、保護されたヒドロキ
シ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノオキザリルオキシ、アジド基、ｐ−トリル
オキシチオカルボニルオキシ、 またはＲ25Ｒ26ＣＨＣＯＯ−（式中、Ｒ25は所望により保護されていてもよいヒ
ドロキシ基、または保護されたアミノ基、およびＲ26は水素原子またはメチル）
、または Ｒ20とＲ21は一緒になって、エポキシド環の酸素原子を形成し、そして ｎは１または２で示される化合物である。 特に好ましいトリシクロ化合物（Ｉ）としては、ＦＫ５０６物質の他に、ＥＰ−
Ａ−４２７、６８０の実施例６６ａに記載の３３−エピークロロ−３３−デスオ
キシアスコマイシンなどのハロゲン化誘導体等のアスコマイシン誘導体が挙げら
れる。
シ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメト
キシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−ア
ザトリシクロ［２２．３．１．０4,9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０ ，１６−テトラオン トリシクロ化合物（Ｉ）のうち、より好ましいものは、Ｒ3およびＲ4、Ｒ5およ びＲ6の隣接するそれぞれの対が、それらが結合しているそれぞれの炭素原子ど うしの間に形成されたもう一つの結合を形成しており、 Ｒ8とＲ23は独立して水素原子、 Ｒ9はヒドロキシ基、 Ｒ10はメチル、エチル、プロピルまたはアリル基、 Ｘは（水素原子、水素原子）またはオキソ基、 Ｙはオキソ基、 Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19とＲ22はそれぞれメチル基、 Ｒ24は、３−Ｒ20−４−Ｒ21−シクロヘキシル基、 その中で、Ｒ20はヒドロキシ、アルキルオキシ、オキソ、または −ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、および Ｒ21はヒドロキシ、−ＯＣＮ，アルキルオキシ、適当な置換基を有していてもよ
いヘテロアリールオキシ、−ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、保護されたヒドロキ
シ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノオキザリルオキシ、アジド基、ｐ−トリル
オキシチオカルボニルオキシ、 またはＲ25Ｒ26ＣＨＣＯＯ−（式中、Ｒ25は所望により保護されていてもよいヒ
ドロキシ基、または保護されたアミノ基、およびＲ26は水素原子またはメチル）
、または Ｒ20とＲ21は一緒になって、エポキシド環の酸素原子を形成し、そして ｎは１または２で示される化合物である。 特に好ましいトリシクロ化合物（Ｉ）としては、ＦＫ５０６物質の他に、ＥＰ−
Ａ−４２７、６８０の実施例６６ａに記載の３３−エピークロロ−３３−デスオ
キシアスコマイシンなどのハロゲン化誘導体等のアスコマイシン誘導体が挙げら
れる。
【００２７】 他の好ましいマクロライド系化合物としては、メルクインデックス（ＭＥＲＣＫ ＩＮＤＥＸ）（１２版）Ｎｏ．８２８８に記載のラパマイシンやその誘導体を
挙げることが出来る。好ましい例としては、ＷＯ９５／１６６９１の１頁の式Ａ
の４０位のヒドロキシが−ＯＲ1（ここで、Ｒ1はヒドロキシアルキル、ヒドロア
ルキルオキシアルキル、アシルアミノアルキルおよびアミノアルキル）で置換さ
れているＯ−置換誘導体、例えば４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマ
イシン、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［
２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシンおよび４０−Ｏ−（２
−アセトアミノエチル）−ラパマイシンで挙げられる。これらのＯ−置換誘導体
は、好適な反応条件下でのラパマイシン（またはジヒドロまたはデオキソラパマ
イシン）と脱離基（例えばＲＸ（ここで、Ｒは、アルキル、アリルまたはベンジ
ル部分のようなＯ−置換基として望ましい有機ラジカルおよびＸはＣＣｌ3Ｃ（ ＮＨ）ＯまたはＣＦ3ＳＯ3のような脱離基））に結合した有機ラジカルとの反応
により、製造し得る。条件は、ＸがＣＣｌ3Ｃ（ＮＨ）Ｏである場合、酸性また は中性条件、例えばトリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸またはそれらの対応するピリジニウムまたは置換ピリジニ
ウム塩の存在下、またはＸがＣＦ3ＳＯ3である場合、ピリジン、置換ピリジン、
ジイソプロピルエチルアミンまたはペンタメチルピペリジンのような塩基の存在
下であり得る。最も好ましいラパマイシン誘導体は、ＷＯ９４／０９０１０に記
載のような４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル ラパマイシンであり、前記文
献の開示を引用して明細書記載の一部とする。
挙げることが出来る。好ましい例としては、ＷＯ９５／１６６９１の１頁の式Ａ
の４０位のヒドロキシが−ＯＲ1（ここで、Ｒ1はヒドロキシアルキル、ヒドロア
ルキルオキシアルキル、アシルアミノアルキルおよびアミノアルキル）で置換さ
れているＯ−置換誘導体、例えば４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマ
イシン、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［
２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシンおよび４０−Ｏ−（２
−アセトアミノエチル）−ラパマイシンで挙げられる。これらのＯ−置換誘導体
は、好適な反応条件下でのラパマイシン（またはジヒドロまたはデオキソラパマ
イシン）と脱離基（例えばＲＸ（ここで、Ｒは、アルキル、アリルまたはベンジ
ル部分のようなＯ−置換基として望ましい有機ラジカルおよびＸはＣＣｌ3Ｃ（ ＮＨ）ＯまたはＣＦ3ＳＯ3のような脱離基））に結合した有機ラジカルとの反応
により、製造し得る。条件は、ＸがＣＣｌ3Ｃ（ＮＨ）Ｏである場合、酸性また は中性条件、例えばトリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸またはそれらの対応するピリジニウムまたは置換ピリジニ
ウム塩の存在下、またはＸがＣＦ3ＳＯ3である場合、ピリジン、置換ピリジン、
ジイソプロピルエチルアミンまたはペンタメチルピペリジンのような塩基の存在
下であり得る。最も好ましいラパマイシン誘導体は、ＷＯ９４／０９０１０に記
載のような４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル ラパマイシンであり、前記文
献の開示を引用して明細書記載の一部とする。
【００２８】 トリシクロ化合物（Ｉ）並びにラパマイシンおよびその誘導体は、類似の基本
骨格、すなわちトリシクロマクロライド骨格と少なくとも一つの類似の生物学的
特性（例えば免疫抑制作用）を有する。
骨格、すなわちトリシクロマクロライド骨格と少なくとも一つの類似の生物学的
特性（例えば免疫抑制作用）を有する。
【００２９】 トリシクロ化合物（Ｉ）並びにラパマイシンおよびその誘導体の医薬として許
容される塩としては、無毒の、医薬として許容される慣用の塩であり、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウ
ム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、例えばトリエチルアミン塩、Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩等のアミン塩のような無機または有機塩基との
塩が挙げられる。
容される塩としては、無毒の、医薬として許容される慣用の塩であり、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウ
ム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、例えばトリエチルアミン塩、Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩等のアミン塩のような無機または有機塩基との
塩が挙げられる。
【００３０】 本発明のマクロライド系化合物においては、コンホーマーあるいは不斉炭素原
子および二重結合に起因する光学異性体および幾何異性体のような１対以上の立
体異性体が存在することがあり、そのようなコンホーマーあるいは異性体もこの
発明のマクロライド系化合物の範囲に包含される。また、マクロライド系化合物
は溶媒和物を形成することも出来るが、その場合も本願発明の範囲に含まれる。
好ましい溶媒和物としては、水和物およびエタノレートが挙げられる。 本発明で使用しうるマクロライド化合物は、純粋な化合物として、またはそれら
化合物の混合物として、あるいは、好ましくは医薬用ベヒクルまたは担体に混合
して、投与することができる。
子および二重結合に起因する光学異性体および幾何異性体のような１対以上の立
体異性体が存在することがあり、そのようなコンホーマーあるいは異性体もこの
発明のマクロライド系化合物の範囲に包含される。また、マクロライド系化合物
は溶媒和物を形成することも出来るが、その場合も本願発明の範囲に含まれる。
好ましい溶媒和物としては、水和物およびエタノレートが挙げられる。 本発明で使用しうるマクロライド化合物は、純粋な化合物として、またはそれら
化合物の混合物として、あるいは、好ましくは医薬用ベヒクルまたは担体に混合
して、投与することができる。
【００３１】 この発明の医薬組成物は、外用（局所）、経腸、静脈内、筋肉内または非経口
適用に適した有機または無機の担体または賦形剤との混合物の形で本発明のマク
ロライド化合物を活性成分として含有する医薬製剤の形態で、例えば固体、半固
体または液体の形態で、使用でることができる。該活性成分を、例えば錠剤、ペ
レット剤、カプセル剤、点眼剤、坐剤、液剤（例えば食塩水中の）、乳剤、懸濁
剤（例えばオリ−ブ油中の）、軟膏剤、その他の使用に適した任意の形態のため
の通常の無毒性で医薬として許容しうる担体とともに配合すればよい。使用でき
る担体は、水、グルコ−ス、ラクト−ス、アラビアゴム、ゼラチン、マンニト−
ル、デンプンペ−スト、三珪酸マグネシウム、タルク、コ−ンスタ−チ、ケラチ
ン、コロイドシリカ、バレイショデンプン、尿素および製剤製造に際して使用に
適した固体、半固体または液体形態のその他の担体であり、さらに、佐剤、安定
剤、増粘剤、着色剤および香料を使用できる。該活性目的化合物は、該医薬組成
物中に、疾患の経過または状態に所望の効果をもたらすのに十分な有効量を含有
させる。
適用に適した有機または無機の担体または賦形剤との混合物の形で本発明のマク
ロライド化合物を活性成分として含有する医薬製剤の形態で、例えば固体、半固
体または液体の形態で、使用でることができる。該活性成分を、例えば錠剤、ペ
レット剤、カプセル剤、点眼剤、坐剤、液剤（例えば食塩水中の）、乳剤、懸濁
剤（例えばオリ−ブ油中の）、軟膏剤、その他の使用に適した任意の形態のため
の通常の無毒性で医薬として許容しうる担体とともに配合すればよい。使用でき
る担体は、水、グルコ−ス、ラクト−ス、アラビアゴム、ゼラチン、マンニト−
ル、デンプンペ−スト、三珪酸マグネシウム、タルク、コ−ンスタ−チ、ケラチ
ン、コロイドシリカ、バレイショデンプン、尿素および製剤製造に際して使用に
適した固体、半固体または液体形態のその他の担体であり、さらに、佐剤、安定
剤、増粘剤、着色剤および香料を使用できる。該活性目的化合物は、該医薬組成
物中に、疾患の経過または状態に所望の効果をもたらすのに十分な有効量を含有
させる。
【００３２】 本発明の方法を用いて処置しうる哺乳動物としては、ウシ、ウマなどの家畜哺
乳動物、イヌ、ネコ、ラットなどの家畜およびヒトが挙げられる。
乳動物、イヌ、ネコ、ラットなどの家畜およびヒトが挙げられる。
【００３３】 本組成物をヒトに投与する場合、外用（局所）投与、特に点眼剤の形態での投
与が好ましい。 該マクロライド化合物の治療有効量は、処置すべき各個の患者の年齢および状態
により異なり、またそれらに依存するが、通常は、活性成分として約０．０００
１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．００１〜５００ｍｇ、より好ましくは０．０
１〜１００ｍｇの１日量が諸疾患の治療のために投与され、平均１回量約０．０
０１〜０．０１ｍｇ、０．２〜０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍ
ｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇおよび５００ｍｇが通常投与される。ヒトでの長期
投与のための１日量は、約０．１〜０．３ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。
与が好ましい。 該マクロライド化合物の治療有効量は、処置すべき各個の患者の年齢および状態
により異なり、またそれらに依存するが、通常は、活性成分として約０．０００
１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．００１〜５００ｍｇ、より好ましくは０．０
１〜１００ｍｇの１日量が諸疾患の治療のために投与され、平均１回量約０．０
０１〜０．０１ｍｇ、０．２〜０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍ
ｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇおよび５００ｍｇが通常投与される。ヒトでの長期
投与のための１日量は、約０．１〜０．３ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。
【００３４】 緑内障の内で最も適合する疾患は正常眼圧緑内障である。正常眼圧緑内障の患者
は、ヒト熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ）、特にＨｓｐ６０に対して強い血清免
疫作用を有することがわかっている。したがって、正常眼圧緑内障の患者群にお
ける緑内障性視神経障害は、異常自己免疫に関与していると思われる（Ａｍ．Ｊ
．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、１９９８；１２５ １４５−１５７）、前記文献の開
示を引用して明細書記載の一部とする。 正常眼圧緑内障に対するマクロライド化合物の有効性は、正常眼圧緑内障に罹っ
ている患者を直接治療することだけでなく、該異常自己免疫に対する抑制作用を
評価することによっても確認できる。特に、ＦＫ５０６物質を含有する、下記の
実施例２で調製された点眼剤は、異常自己免疫を抑制することができ、緑内障、
特に正常眼圧緑内障の治療に非常に有効である。 （本発明を実施するための最良の形態） 以下の実施例は本発明を説明するためのものである。
は、ヒト熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ）、特にＨｓｐ６０に対して強い血清免
疫作用を有することがわかっている。したがって、正常眼圧緑内障の患者群にお
ける緑内障性視神経障害は、異常自己免疫に関与していると思われる（Ａｍ．Ｊ
．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、１９９８；１２５ １４５−１５７）、前記文献の開
示を引用して明細書記載の一部とする。 正常眼圧緑内障に対するマクロライド化合物の有効性は、正常眼圧緑内障に罹っ
ている患者を直接治療することだけでなく、該異常自己免疫に対する抑制作用を
評価することによっても確認できる。特に、ＦＫ５０６物質を含有する、下記の
実施例２で調製された点眼剤は、異常自己免疫を抑制することができ、緑内障、
特に正常眼圧緑内障の治療に非常に有効である。 （本発明を実施するための最良の形態） 以下の実施例は本発明を説明するためのものである。
【００３５】 実施例１ ＦＫ５０６物質 １ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５Ｒ） １ｇ 乳糖 ２ｇ クロスカルメローズナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ） １ｇ ＦＫ５０６物質（１ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、それにヒドロキ
シプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５Ｒ）（１ｇ）を加えて、懸濁液
を調製した。この懸濁液に、ジクロロメタン（５ｍｌ）を加え、均一な溶液を調
製した。この溶液に、乳糖（２ｇ）とクロスカルメローズナトリウム（登録商標
：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、製造業者：旭化成工業）を均一に懸濁し、次いで有機溶
媒を留去した。残留生成物を真空乾燥機で１０時間減圧乾燥し、コーヒーミルで
２分間摩磨砕し、次いでふるい（３２メッシュ）に通して、ＦＫ５０６物質の固
体分散組成物（５ｇ）を得た。この組成物を慣用の方法でカプセル化して、ＦＫ
５０６物質１ｍｇまたは５ｍｇをそれぞれ含有するカプセルを得た。
シプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５Ｒ）（１ｇ）を加えて、懸濁液
を調製した。この懸濁液に、ジクロロメタン（５ｍｌ）を加え、均一な溶液を調
製した。この溶液に、乳糖（２ｇ）とクロスカルメローズナトリウム（登録商標
：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、製造業者：旭化成工業）を均一に懸濁し、次いで有機溶
媒を留去した。残留生成物を真空乾燥機で１０時間減圧乾燥し、コーヒーミルで
２分間摩磨砕し、次いでふるい（３２メッシュ）に通して、ＦＫ５０６物質の固
体分散組成物（５ｇ）を得た。この組成物を慣用の方法でカプセル化して、ＦＫ
５０６物質１ｍｇまたは５ｍｇをそれぞれ含有するカプセルを得た。
【００３６】 実施例２ ＦＫ５０６物質（微粉末） １ｍｇ ポリソルベート８０ ０．５ｍｇ ポリビニルアルコール ２．８ｍｇ 塩化ベンズアルコニウム ０．１ｍｇ 塩化ナトリウム ８．６ｍｇ ｐＨ５．２５燐酸緩衝液 〜１ｍｌ 上記成分を含有する水性懸濁点眼剤は、ＥＰ−Ａ−０４０６７９１に記載の慣
用の方法にしたがって調製され、前記文献の開示を引用して明細書記載の一部と
する。
用の方法にしたがって調製され、前記文献の開示を引用して明細書記載の一部と
する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ
Claims (7)
- 【請求項１】マクロライド系化合物の、緑内障を予防または治療するための
薬剤の製造への使用。 - 【請求項２】マクロライド系化合物が下記の式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1およびＲ2、Ｒ3およびＲ4、Ｒ5およびＲ6の隣接するそれぞれの対は
、各々独立して、 （ａ） ２つの隣接する水素原子を表すか、もしくはＲ2はアルキル基であっ てもよく、または （ｂ） 結合しているそれぞれの炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形
成してもよく； Ｒ7は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、もしくはアルキル オキシ基を表わすか、またはＲ1と共になってオキソ基を表わしてもよく； Ｒ8およびＲ9は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を； Ｒ10は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアル
キル基、アルケニル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基
、またはオキソ基によって置換されたアルキル基を； Ｘはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、また
は式−ＣＨ2Ｏ−で表わされる基を； Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、また
は式Ｎ−ＮＲ11Ｒ12もしくはＮ−ＯＲ13で表わされる基を； Ｒ11およびＲ12は独立して水素原子、アルキル基、アリール基またはトシル基
を； Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ22およびＲ23は独立して水素
原子またはアルキル基を； Ｒ24は、所望により置換されていてもよい、１以上の複素原子を含み得る環； ｎは１または２を表わす； 上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ10およびＲ23はそれらが結合している炭素原子
と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫
黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わしていてもよいが、
その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、ベンジル基、
式−ＣＨ2Ｓｅ（Ｃ6Ｈ5）で表わされる基、および１以上のヒドロキシ基によっ て置換されたアルキル基から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよい
） で表されるトリシクロ化合物である請求項１に記載の使用。 - 【請求項３】マクロライド系化合物を哺乳類に投与することからなる緑内障
の予防または治療方法。 - 【請求項４】マクロライド系化合物を担体または賦形剤との混合物の形で含
有する、緑内障を予防または治療するための医薬組成物。 - 【請求項５】マクロライド系化合物を担体または賦形剤と混合することから
なる請求項４に記載の医薬組成物の製造方法。 - 【請求項６】請求項１ないし５に記載のマクロライド系化合物は、ＦＫ５０
６物質である。 - 【請求項７】請求項１に記載の緑内障は正常眼圧緑内障である。
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