ES2258300T3 - Combinacion de antagonistas del receptor alfa-1-adrenergico y un inhibidor gmpc pdev para el tratamiento de la impotencia. - Google Patents
Combinacion de antagonistas del receptor alfa-1-adrenergico y un inhibidor gmpc pdev para el tratamiento de la impotencia.Info
- Publication number
- ES2258300T3 ES2258300T3 ES98947741T ES98947741T ES2258300T3 ES 2258300 T3 ES2258300 T3 ES 2258300T3 ES 98947741 T ES98947741 T ES 98947741T ES 98947741 T ES98947741 T ES 98947741T ES 2258300 T3 ES2258300 T3 ES 2258300T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- use according
- pharmaceutically acceptable
- antagonist
- adrenergic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
El uso de: (1) un compuesto seleccionado entre antagonistas 1- adrenérgicos, y (2) un compuesto que es un inhibidor GMPc PDEv. para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la impotencia.
Description
Combinación de antagonistas del receptor
\alpha_{1}-adrenérgico y un inhibidor GMPc
PDE_{v} para el tratamiento de la impotencia.
Esta invención se refiere al tratamiento de la
impotencia que comprende la co-administración de (1)
un antagonista del receptor
\alpha_{1}-adrenérgico y (2) un agente que es un
inhibidor de guanosina 3',5'-monofosfato cíclica
(GMPc) PDE_{v}. La combinación es particularmente adecuada para el
tratamiento de pacientes que sufren de impotencia o disfunción
eréctil.
La impotencia es la incapacidad para obtener y/o
mantener una erección suficiente para la penetración de la vagina
y/o la cópula. Así, la impotencia se denomina también
"insuficiencia eréctil" o "disfunción eréctil". Se ha
estimado que 10-12 millones de hombres americanos
con edades entre 18 y 75 años sufren de impotencia crónica, estando
la inmensa mayoría sobre los 55 años.
El pene normalmente se pone erecto cuando
determinados tejidos, en particular el cuerpo cavernoso en la parte
central del pene, llegan a estar congestionados con sangre, causando
de este modo que se vuelva menos flácido, y transformándolo
causando una erección.
La impotencia puede resultar de trastornos
psicológicos (psicogénico), de anormalidades fisiológicas (orgánico)
o de una combinación de ambos. De este modo, en algunos hombres la
disfunción eréctil puede ser debida a la ansiedad o a la depresión,
sin que aparezca deterioro somático u orgánico. En otros casos, la
disfunción eréctil está asociada con la ateroesclerosis de las
arterias que proporcionan sangre al pene. Además en otros casos, la
disfunción puede ser debida a escapes de las venas o un drenaje
anormal en el que hay pérdidas de las venas en el pene, tales que
no se puede obtener la suficiente presión como para obtener una
erección o mantenerla. En otros casos más, la disfunción está
asociada con una neuropatía o es debida a que se han producido daños
de nervios, por ejemplo, tras cirugía o lesión pélvica.
Típicamente, hay múltiples factores responsables de la
impotencia.
Los receptores
\alpha-adrenérgicos (denominados también en este
documento "\alpha-adrenoceptores" o como
"\alpha-receptores") son sitios de
reconocimiento de proteínas específicos localizados en el sistema
nervioso periférico y central y en otros tejidos en todo el cuerpo.
Los neurotransmisores tales como norepinefrina, controlan muchas
funciones fisiológicas mediante la acción en estos receptores y de
este modo transmiten la información entre células o influyen en los
procesos bioquímicos dentro de la célula. Se han desarrollado en los
últimos 40 años muchos agentes capaces de modificar la actividad de
la norepinefrina en los \alpha-adrenoceptores.
Los fármacos que activan los
\alpha-adrenoceptores se pueden dividir en dos
grandes clases, agonistas y antagonistas. Los agonistas, de los que
son ejemplos clonidina y nafazolina, activan el sistema receptor del
mismo modo que los neurotransmisores endógenos, norepinefrina y
epinefrina. Los antagonistas, de los que son ejemplos
fenoxibenzamina y prazosina, no activan el receptor pero detienen
las acciones de los neurotransmisores endógenos.
A lo largo de los años se han descubierto
diferentes tipos de \alpha-adrenoceptores que
incluyen \alpha_{1}-adrenoceptores y
\alpha_{2}-adrenoceptores. Estos receptores
además, se consideran actualmente subdivididos en subtipos que
incluyen 1A, 1B, 1D, 1H, 1L, 1N, 2A, 2B y 2C.
Se sabe que los
\alpha_{2}-adrenoceptores localizados en nervios
terminales, por una acción dependiente al menos en parte de la
liberación de neurotransmisores, reducen la actividad en el sistema
nervioso simpático y aumentan la actividad en el sistema nervioso
parasimpático, particularmente en el nervio vago. Además, los
\alpha_{2}-adrenoceptores en otros tejidos en el
cuerpo controlan la agregación plaquetaria, la lipolisis y el
metabolismo. Se han descrito antagonistas de
\alpha_{2}-adrenoceptores para una amplia
variedad de terapias, que incluyen la inversión del estado de
anestesia (documento US 5.636.204), para el tratamiento del glaucoma
(documento US 4.590.202), para el tratamiento de trastornos
cognitivos tales como depresión endógena, pérdida de memoria
dependiente de la edad y enfermedad de Alzheimer (documento US
5.498.623), y para el tratamiento de otros numerosos trastornos
neurodegenerativos (documento
US 5.281.607).
US 5.281.607).
Se sabe que los
\alpha_{1}-adrenoceptores median la contracción
del músculo liso de arterias y venas. Los antagonistas de los
\alpha_{1}-adrenoceptores se han utilizado
ampliamente como terapia de primera línea para el tratamiento de la
hipertensión y, más recientemente, para el alivio sintomática de la
hiperplasia prostática benigna, BPH. Véase Kenny y col., Exp. Opin.
Invest. Drugs (1995) 4(10), pág. 915-923.
Algunos compuestos que tienen actividad antagonista
\alpha_{1}-adrenoceptor, tales como fentolamina
y trazodona se utilizan para tratar la impotencia, aunque el
mecanismo (o mecanismos) que contribuye a la función eréctil no se
entiende completamente. Se cree que tales compuestos actúan al
menos en parte, a través del bloqueo de la acción de la
norepinefrina que, sin ser bloqueada, causa de otra manera la
contracción del músculo liso cavernoso permitiendo que la sangre
venosa salga del pene, y de este modo produce la pérdida de
tumescencia y la flaccidez del órgano. Algunos de estos compuestos
se han liberado localmente por inyección
intra-cavernosa y a menudo están asociados con
complicaciones tales como priapismo (erección prolongada y
dolorosa), dolor e infección en el sitio de la inyección y, a largo
plazo, fibrosis tisular. Aparte del malestar obvio, hay asociada una
pérdida de espontaneidad.
Los \alpha-adrenoceptores
también pueden mediar indirectamente una reducción en la contracción
del músculo liso cavernoso mediante la reducción de la actividad
nerviosa simpática mediante acciones centrales, conociéndose tal
efecto para la trazodona, y determinados agonistas
\alpha_{2}-receptores activos centralmente tal
como la clonidina, o a través de acción directa en las células del
músculo liso tal como se ejemplifica por la papaverina.
También se conocen bien los agentes que aumentan
los niveles de GMPc y pueden actuar a través de cualquiera de los
varios mecanismos conocidos. Constituyen un ejemplo los agentes que
inhiben selectivamente una enzima implicada predominantemente en la
ruptura de GMPc, por ejemplo una GMPc fosfodiesterasa (CMPC PDE).
Otras fosfodiesterasas pueden hidrolizar también GMPc, e
inhibidores de estas enzimas incluyen compuestos tales como
rolipram, zaprinast y derivados de xantina tales como cafeína,
teofilina y teobromina, pueden según esto, influir en los niveles
de GMPc. Otros compuestos que aumentan los niveles de GMPc pueden
hacerlo a través de diferentes mecanismos que incluyen la
activación de la guanilato ciclasa soluble o la guanilato ciclasa
unida a membrana, directamente como en el caso del péptido auricular
natriurético, o indirectamente. Otros compuestos actúan aumentando
los niveles de GMPc mediante la modulación de citoquinas. Otras
clases de elevadores de GMPc incluyen agonistas muscarínicos, que
pueden elevar los niveles de GMPc sin alterar la actividad
fosfodiesterasa. Algunas prostaglandinas, como PGE_{1}, son
también elevadores de GMPc conocidos. Kanba y col., J. Neurochem.,
Vol. 57, Nº 6,
1991.
1991.
Los inhibidores de la guanosina
3',5'-monofosfato fosfodiesterasa cíclica (GMPc PDE)
son ampliamente conocidos como agentes cardiovasculares para el
tratamiento de afecciones tales como angina, hipertensión e
insuficiencia cardiaca congestiva. Más recientemente se ha
descubierto que los inhibidores de GMPc PDE son eficaces en el
tratamiento de la impotencia, de forma importante por administración
oral. Véase, por ejemplo, documento PCT/EP94/01580, publicado como
documento WO 94/28902. Se cree que tales compuestos pueden
manifestar sus efectos terapéuticos alcanzando altos niveles de
GMPc a través de la inhibición de la fosfodiesterasa, relajando y
expandiendo de este modo las células cavernosas y bloqueando el
flujo de salida de sangre del pene.
Esta invención proporciona el uso de:
(1) un compuesto seleccionado entre los
antagonistas de \alpha_{1}-adrenoceptores
(denominados también en este documento
\alpha_{1}-antagonistas), y
(2) un compuesto que es un inhibidor GMPc
PDE_{v} para la fabricación de un medicamento para tratar la
impotencia (denominada también en la técnica y en este documento
"disfunción eréctil masculina"), especialmente en seres
humanos.
La referencia a un compuesto o agente dentro del
alcance de (1) o (2), anteriores, tal como un
\alpha_{1}-antagonista y/o un inhibidor GMPc
PDE_{v}, en esta descripción y las reivindicaciones adjuntas, se
entenderá que incluye en todo momento todas las formas activas de
tales agentes, incluyendo la forma libre de los mismos (por ejemplo,
la forma ácido o base libre) y también todas las sales
farmacéuticamente aceptables, profármacos, polimorfos, hidratos,
solvatos, estereoisómeros (por ejemplo, diastereómeros y
enantiómeros), etcétera. Se incluyen también los metabolitos
activos del \alpha_{1}-antagonista o del
inhibidor GMPc PDE_{v}, en cualquier forma.
En el contexto de los subtipos de
\alpha_{1}-adrenoceptores conocidos, son
igualmente preferidos los antagonistas de 1A, 1B, 1D, 1H, 1N y
1L.
Los inhibidores de GMPc PDE que son inhibidores
selectivos de la isoenzima GMPc PDE_{v} se describen en las
patentes de los Estados Unidos 5.250.534, 5.346.901, 5.272.147, y en
la solicitud de patente internacional publicada como WO 94/28902
que cede inter alia, a los Estados Unidos.
Las combinaciones preferidas de un antagonista
\alpha_{1}-adrenoceptor y un inhibidor GMPc
PDE_{v} útiles en el presente documento son "sinérgicas",
que significa que el efecto terapéutico de la
co-administración de los compuestos seleccionados
de (1) y (2) como se definió anteriormente, es mayor que la aditiva.
Así, la co-administración de ambos agentes
terapéuticos produce un efecto que es mayor que la suma de los
efectos de cada uno de los agentes administrados solos. Tal
sinergismo es ventajoso porque permite que cada agente terapéutico
se administre en una cantidad típicamente inferior que si los
efectos terapéuticos combinados fueran aditivos. Así, la terapia
puede llevarse a cabo en pacientes que, por ejemplo, no responden
adecuadamente al uso de un componente en lo que podría considerarse
una dosis de máxima potencia. Además, mediante la administración de
componentes en menores cantidades relativas al caso en el que los
efectos combinados son aditivos, los efectos secundarios tales como
priapismo o dolor en el sitio de la inyección pueden minimizarse o
evitarse en algunos casos. Tal sinergia se puede demostrar mediante
los ensayos descritos a continuación.
Las combinaciones preferidas adicionales incluyen
aquellas que se pueden tomar "a petición", en oposición a la
necesidad a ser tomadas crónicamente. Tales combinaciones preferidas
incluyen aquellas que modulan la respuesta sexual de forma que el
paciente responde a la estimulación sexual (por ejemplo, visual), en
oposición a las composiciones que actúan causando una erección en
ausencia de estimulación sexual.
Las combinaciones preferidas adicionales incluyen
aquellas que son "de actuación rápida", que significa que el
tiempo transcurrido desde la administración, hasta el momento en el
que la respuesta sexual puede ser modulada, es menor que
aproximadamente dos horas, preferiblemente menor que aproximadamente
una hora, más preferiblemente en el orden de una media hora o
menos, y todavía más preferible dentro de 10 o 15 minutos.
El término
"co-administración", cuando se utiliza en esta
descripción o en las reivindicaciones adjuntas, por ejemplo en
referencia a una combinación de
\alpha_{1}-antagonista y un inhibidor de GMPc
PDE, significa que los componentes individuales se pueden
administrar juntos como una composición, si la vía de administración
para cada componente es la misma. De este modo, la invención
proporciona además una composición que comprende
(1) un primer compuesto, seleccionándose dicho
primer compuesto entre los antagonistas de
\alpha_{1}-adrenoceptores;
(2) un segundo compuesto que es un inhibidor GMPc
PDE_{v}; y
(3) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un grupo preferido de composiciones son
sinérgicas.
La "co-administración"
también incluye que se administre cada uno de los componentes (1) y
(2) por separado pero como parte de un mismo programa o régimen de
tratamiento terapéutico, y se contempla que la administración por
separado de cada componente, a diferentes tiempos y por diferentes
vías, en algunas ocasiones será recomendada. Así, los dos
compuestos no necesitan necesariamente ser administrados
esencialmente al mismo tiempo. En una realización preferida, el
tiempo de administración es tal que el efecto del pico
farmacocinético de un compuesto coincide con el pico
farmacocinético del otro. Si se co-administran por
separado, se prefiere también que ambos compuestos (1) y (2) se
administren en forma de dosificación oral.
La referencia en el presente documento a una
"combinación" es a la co-administración de un
compuesto seleccionado de (1) y un compuesto seleccionado de (2),
como una composición o por separado, por ejemplo, por diferentes
vías de administración.
Ya que la presente invención tiene un aspecto que
se refiere al tratamiento de la impotencia o de la disfunción
sexual femenina mediante el tratamiento con una combinación de
compuestos que se pueden co-administrar de forma
separada, la invención también se refiere a las composiciones
farmacéuticas por separado que se combinan, en forma de kit. El kit
comprende dos composiciones farmacéuticas separadas: (1) una
composición que comprende un compuesto seleccionado entre los
antagonistas de los receptores
\alpha_{1}-adrenérgicos, más un vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable; y (2) una composición que
comprende un compuesto seleccionado entre los agentes que elevan
los niveles de GMPc, más un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable. Las cantidades de (1) y (2) son tales que, cuando se
co-administran por separado, el trastorno de la
impotencia o el trastorno de la disfunción sexual femenina se trata
y/o se remedia. El kit comprende un recipiente que contiene las
composiciones por separado tal como una botella dividida o un sobre
dividido de papel metalizado, en el que cada compartimiento
contiene una pluralidad de formas de dosificación (por ejemplo,
comprimidos) que comprende (1) o (2). Como alternativa, más en
lugar de separar las formas de dosificación que contienen el
ingrediente activo, el kit puede contener compartimientos separados
cada uno de los cuales contiene una dosificación completa que
comprende a su vez las formas de dosificación separadas. Un ejemplo
de este tipo de kit es un paquete tipo blíster en el que cada
blíster individual contiene dos (o más) comprimidos, uno (o más)
comprimidos(s) que comprende la composición farmacéutica
(1), y el segundo (o más) comprimidos que comprende la composición
farmacéutica (2). Típicamente, el kit comprende las instrucciones
para la administración de los diferentes componentes. La forma de
kit es particularmente ventajosa cuando preferiblemente se
administran los componentes separados en diferentes formas de
dosificación (por ejemplo, oral y parenteral), se administran en
diferentes intervalos de dosificación, o cuando el médico
correspondiente desee la valoración de los componentes individuales
de la composición. En el caso de la presente invención un kit
comprende por tanto
(1) una cantidad terapéuticamente eficaz de una
composición que comprende un compuesto seleccionado entre los
antagonistas de los receptores
\alpha_{1}-adrenérgicos, más un vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de
dosificación;
(2) una cantidad terapéuticamente eficaz de una
composición que comprende un compuesto seleccionado de los
compuestos que son inhibidores de GMPc PDE_{v}, más un vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de
dosificación; y
(3) un recipiente para contener dicha primera y
segunda forma de dosificación.
Un ejemplo de tal kit, al que se ha aludido
anteriormente, es el denominado paquete blíster. Los paquetes
blíster se conocen bien en la industria del embalaje y se utilizan
ampliamente en el embalaje de las unidades de las formas
dosificación farmacéutica tales como comprimidos, cápsulas y
semejantes. Los paquetes blíster consisten generalmente en una
lámina de un material relativamente rígido cubierto con una hoja de
un material plástico preferiblemente transparente. Durante el
procedimiento de embalaje se forman cavidades en la lámina de
plástico. Las cavidades tienen el tamaño y la forma de los
comprimidos o cápsulas a embalar. Después, se colocan los
comprimidos o cápsulas en las cavidades y la lámina de material
ligeramente rígido se sella contra la hoja de plástico en la cara
de la lámina que está opuesta a la dirección en la que se han
formado las cavidades. Como resultado los comprimidos o cápsulas se
sellen en las cavidades entre la hoja de plástico y la lámina.
Preferiblemente, la solidez de la lámina es tal que los comprimidos
o cápsulas se pueden retirar del paquete blíster mediante
aplicación de presión manual en las cavidades por lo que se forma
una abertura en la lámina en el lugar de la cavidad. El
comprimido(s) o cápsula(s) se pueden entonces retirar
vía dicha abertura.
Se puede desear proporcionar un recordatorio en
el kit, por ejemplo en forma de números próximos a los comprimidos
o cápsulas en los que los números corresponden a los días de régimen
especificados durante los cuales se deben ingerir los comprimidos o
cápsulas especificados. Otro ejemplo de tal recordatorio es un
calendario impreso en la tarjeta, por ejemplo como sigue "Primera
Semana, Lunes, Martes,..etc. Segunda Semana, Lunes, Martes,..",
etc. Otras variaciones de recordatorios serían fácilmente evidentes.
Una "dosis diaria" puede ser un comprimido o cápsula sólo, o
varias píldoras o cápsulas tomadas en un día dado. También una dosis
diaria del primer compuesto puede consistir en un comprimido o
cápsula mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede
consistir en varios comprimidos o cápsulas y viceversa. Los
recordatorios reflejarían esto.
Opcionalmente, se pueden incluir también otros
componentes farmacéuticos como parte de las combinaciones útiles de
esta invención siempre que no interfieran o afecten de forma adversa
los efectos de la combinación
\alpha-antagonista/inhibidor GMPc PDE_{v}.
Se describen y caracterizan compuestos selectivos
para la isoenzima PDE_{v}, por ejemplo, en el documento
PCT/
EP94/01580, publicado como documento WO 94/28902 y que designa, inter alia, a los Estados Unidos.
EP94/01580, publicado como documento WO 94/28902 y que designa, inter alia, a los Estados Unidos.
Los inhibidores preferidos de GMPc PDE incluyen
sildenafil que tiene la estructura:
y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, y los compuestos que tienen la
estructura:
y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo. El segundo compuesto se describe, por ejemplo,
en las patentes de los Estados Unidos 5.272.147 y
5.426.107.
Una sal preferida farmacéuticamente aceptable de
sildenafil para uso en esta invención es la sal de citrato,
descrita en la solicitud de patente de los Estados Unidos en
tramitación junto con la presente Nº 08/944.546 presentada el 7 de
Octubre de 1997.
También se prefieren los compuestos descritos en
el documento PCT/EP95/00183, publicado como WO 95/19978 que designa,
inter alia, a los Estados Unidos, dichos compuestos tienen la
fórmula
y sales y solvatos de la misma, en
la
que:
R^{0} representa hidrógeno, halógeno o alquilo
C_{1-6}:
R^{1} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, halo alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8},
cicloalquil C_{3-8} alquilo
C_{1-3}, aril alquilo C_{1-3} o
heteroaril alquilo C_{1-3};
R^{2} representa anillo aromático monocíclico
opcionalmente sustituido seleccionado entre benceno, tiofeno,
furano y piridina o un anillo bicíclico opcionalmente sustituido
4 unido al resto de la molécula mediante uno de los
átomos de carbono del anillo de benceno, y en la que el anillo
condensado A es un anillo de 5 ó 6 eslabones que puede estar
saturado, o parcial o totalmente insaturado y que comprende átomos
de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados
entre oxígeno, azufre y nitrógeno; y
R^{3} representa hidrógeno o alquilo
C_{1-3}, o R^{1} y R^{3} juntos representan
una cadena de alquilo o alquenilo de 3 ó 4 eslabones.
Un subconjunto preferido de compuestos que tienen
fórmula Ia (también descritos en el documento WO 95/19978) incluye
compuesto de fórmula
y sales y solvatos de los mismos,
en la
que:
R^{0} representa hidrógeno, halógeno o alquilo
C_{1-6},
R^{1} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, halo alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil
C_{3-8} alquilo C_{1-3}, aril
alquilo C_{1-3} o heteroaril alquilo
C_{1-3}; y
R^{2} representa un anillo aromático
monocíclico opcionalmente sustituido seleccionado entre benceno,
tiofeno, furano y piridina o un anillo bicíclico opcionalmente
sustituido 4 unido al resto de la molécula mediante
uno de los átomos de carbono del anillo de benceno, en el que el
anillo condensado A es un anillo de 5 ó 6 eslabones que puede estar
saturado, o parcial o totalmente insaturado y que comprende átomos
de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados
entre oxígeno, azufre y nitrógeno.
Un compuesto específico dentro de la fórmula (I)
es:
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12\alpha-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2',2':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-
diona.
diona.
Los \alpha-antagonistas
preferidos incluyen doxazosina, terazosina, abanoquilo y prazosina,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
(especialmente mesilato de doxazosina, clorhidrato de terazosina y
clorhidrato de prazosina), que son selectivos para los
\alpha_{1} adrenoceptores. Las combinaciones específicas
preferidas incluyen cualquiera de estos en combinación sildenafil o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, particularmente la
sal citrato. Más preferidos son el citrato de sildenafil en
combinación con mesilato de doxazosina o mesilato de
abanoquilo.
Los ejemplos de
\alpha-antagonistas incluyen alfuzosina,
indoramina, naftopidilo, tamsulosina, dapiprazol, y también las
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se informa que los
otros compuestos específicos son selectivos para los receptores
\alpha_{1}.
Además entre los
\alpha-antagonistas acerca de los cuales se
informa que son específicos para \alpha_{1} se incluyen:
Registro 15/2739 que tiene la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
SNAP 1069 que tiene la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
SNAP 5089 que tiene la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
RS 17053 que tienen la estructura
SL 89,0591 que tiene la estructura
Se prefieren las combinaciones específicas de
sildenafil, especialmente citrato de sildenafil, con un antagonista
\alpha_{1}-selectivo, incluyendo cualquiera de
los indicados anteriormente.
Los inhibidores de GMPc PDE útiles en esta
invención como elevadores de GMPc se pueden elegir ampliamente
entre cualquiera de los actualmente conocidos en la técnica o
descubiertos con posterioridad y/o desarrollados después en la
presente. Los inhibidores adecuados de GMPc PDE incluyen aquellos
descritos en cualquiera de las siguientes patentes de los Estados
Unidos:
una
pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
5-sustituida tal como se describe en el documento US
4.666.908;
un derivado del ácido griseloico tal como se
describe en cualquiera de los documentos US 4.634.706, 4.783.532,
5.498.819, 5.532.369, 5.556.975 y 5.616.600;
un derivado de 2-fenilpurinona
tal como se describe en el documento US 4.885.301;
un derivado de fenilpiridona tal como se describe
en el documento US 5.254.571;
un derivado de pirimidina condensada tal como se
describe en el documento US 5.047.404;
un derivado de pirimidina condensada tal como se
describe en el documento US 5.075.310;
un derivado de pirimidopirimidina tal como se
describe en el documento US 5.162.316;
un compuesto de purina tal como se describe en el
documento US 5.073.559;
un derivado de quinazolina tal como se describe
en el documento US 5.147.875;
un derivado de fenilpirimidona tal como se
describe en el documento US 5.290.933;
un derivado de imidazoquinoxalinona o su aza
derivado tal como se describe en los documentos US 5.055.465 y
5.166.344;
un derivado de fenilpirimidona tal como se
describe en el documento US 5.118.686;
un derivado de 4-aminoquinazolina
tal como se describe en los documentos US 5.436.233 o 5.439.895;
un derivado de
4,5-dihidro-4-oxo-pirrolo[1,2-a]quinoxalina
tal como se describe en el documento US 5.405.847;
un derivado de guanina policíclica tal como se
describe en el documento US 5.393.755;
un compuesto de nitrógeno heterocíclico tal como
se describe en el documento US 5.576.322;
un derivado de quinazolina tal como se describe
en el documento US 4.060.615; y
una 6-heterociclil
pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
tal como se describe en el documento US 5.294.612.
Otras descripciones de inhibidores de GMPc PDE
incluyen las siguientes, todas las cuales se incorporan en la
presente como referencia:
Solicitud de patente Europea (EPA) publicación nº
0428268;
Patente Europea 0442204;
Solicitud de patente Internacional nº de
publicación WO 94/19351;
Solicitud de patente Japonesa
5-222000;
European Journal Of Pharmacology, 251,
(1994), 1; y
Solicitud de patente Internacional nº de
publicación WO 94/22855.
Se han descrito ampliamente en la bibliografía de
patentes los \alpha-antagonistas y sales de los
mismos, además de los identificados específicamente antes, que
incluyen las patentes de los Estados Unidos 4.188.390, 4.026.894,
3.511.836, 4.315.007, 3.527.761, 3.997.666, 2.503.059, 4.703.063,
3.381.009, 4.252.721 y 2.599.000.
El \alpha-antagonismo de un
compuesto, y por tanto su utilidad para uso en la presente
invención, se puede determinar utilizando un número de ensayos
convencionales in vitro. Los ensayos adecuados incluyen
aquellos descritos en la patente de los Estados Unidos 5.599.810
que emplea la aorta de conejo para determinar la actividad
antagonista de \alpha_{1}-adrenoceptor y la
aurícula izquierda de cobayas para determinar \alpha_{2}, y en
el documento U.S. 5.340.814 que emplea membranas de corteza
cerebral de rata para determinar ambas actividades antagonistas de
\alpha_{1} y \alpha_{2}.
La inhibición de GMPc PDE de un compuesto se
puede determinar también mediante ensayos convencionales conocidos
en la técnica, por ejemplo tal como se describe en el documento US
5.250.534, incorporado en la presente como referencia. Se prefieren
compuestos que son inhibidores selectivos de GMPc PDE relativo a
AMPc PDE, y la determinación de tales compuestos se muestra también
en el documento US 5.250.534. Se prefieren particularmente los
compuestos que inhiben selectivamente la isoenzima PDE_{v}, tal
como se describe en el documento anteriormente mencionado
PCT/EP94/01580, publicado como WO 94/28902.
Tal como se ha descrito anteriormente, los
compuestos individuales de las combinaciones útiles en esta
invención generalmente se administrarán por separado, cada uno por
su propia vía habitual y conocida, y en determinados casos las vías
de administración pueden ser diferentes. En una realización
preferida, la administración se regula de tal modo que el
\alpha-antagonista y el inhibidor GMPc PDE_{v}
coinciden, o casi coinciden, en alcanzar su máximo efecto
farmacocinético. Las vías de administración pueden ser cualquiera de
las conocidas en la técnica tales como oral, parenteral mediante
inyección local por vía intracavernosa o intrauretral, o
transdérmica como la aplicación del componente activo en un gel u
otra formulación por vía tópica al pene. Cada componente se puede
formular tal como se conoce en la técnica, normalmente junto con un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo como
un comprimido, cápsula, pastilla, tableta para disolver en la boca,
elixir, solución o suspensión, para la administración oral, en un
vehículo inyectable adecuado para administración parenteral, o como
una loción, ungüento o crema para aplicación tópica. En una
realización preferida, el inhibidor GMPc PDE_{v} y el
\alpha-antagonista se
co-administran cada uno por vía oral, juntos o por
separado.
La dosis exacta de cada componente administrado
será, por supuesto, diferente dependiendo de los componentes
específicos prescritos, del sujeto a ser tratado, de la gravedad de
la impotencia o disfunción sexual femenina, de la forma de
administración y del criterio de del médico correspondiente. De este
modo, por la variabilidad de paciente a paciente, las
dosificaciones dadas a continuación son una pauta y el médico debe
de ajustar las dosis de los compuestos para alcanzar el tratamiento
que el médico considere adecuado para el paciente, hombre o mujer.
Considerando el grado de tratamiento deseado, el médico debe hacer
balance de una variedad de factores tales como la edad del paciente
y la presencia de otras enfermedades o trastornos (por ejemplo,
enfermedad cardiovascular). En general, el inhibidor GMPc PDE_{v}
se administrará en un intervalo de 0,5 a 200 mg por día,
preferiblemente 10 a 125 mg por día, más preferiblemente
25-100 mg por día. El
\alpha-antagonista se administrará generalmente
en una cantidad de 0,01 mg a 50 mg por día, preferiblemente de 0,5 a
10 mg por día.
Tal como se ha descrito anteriormente, la
combinación del inhibidor GMPc PDE_{v} y el antagonista del
\alpha_{1}-adrenoceptor se pueden administrar
como una composición. Así, los compuestos de esta invención se
pueden administrar juntos en cualquier forma de dosificación
convencional oral, parenteral, rectal o transdérmica, también
normalmente junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
Para la administración oral una composición
farmacéutica puede tomar la forma de soluciones, suspensiones,
comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos y semejantes. Los
comprimidos que contienen varios excipientes tales como citrato
sódico, carbonato cálcico y fosfato cálcico se emplean junto con
diversos disgregantes tales como almidón y preferiblemente almidón
de patata o de tapioca y determinados silicatos complejos, junto con
agentes aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa,
gelatina y goma arábiga. Además, a menudo son útiles para la
formación de comprimidos los agentes lubricantes tales como
estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco. También se
emplean composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en
rellenos blandos y duros de cápsulas de gelatina; los materiales
preferidos a este respecto incluyen también lactosa o azúcar de
leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se
desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración
oral, los compuestos de esta invención se pueden combinarse con
diversos agentes edulcorantes, aromatizantes, colorantes,
emulsionantes y/o agentes de suspensión, así como diluyentes tales
como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas
combinaciones semejantes de los mismos.
Para el propósito de una administración
parenteral, se pueden emplear soluciones en aceite de sésamo o de
cacahuete o en propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas
estériles de las correspondientes sales solubles en agua. Tales
soluciones acuosas pueden tamponarse adecuadamente, si fuera
necesario, y se hará primero isotónico el componente líquido con
suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas son
especialmente adecuadas para el propósito de una inyección
intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Con
respecto a esto, los medios estériles acuosos empleados son todos
fácilmente obtenibles mediante técnicas convencionales bien
conocidas por aquellos especialistas en la técnica.
Para el propósito de una aplicación transdérmica
(por ejemplo, tópica) se preparan soluciones diluidas estériles,
acuosas o parcialmente acuosas (normalmente en una concentración de
aproximadamente 0,1% a 5%), que por lo demás resultan similares a
las soluciones parenterales anteriores.
Se conocen procedimientos de preparación de
diversas composiciones farmacéuticas con una determinada cantidad
de ingrediente activo, o resultarán evidentes a la luz en esta
descripción, para aquellos especialistas en la técnica. Para
ejemplos de procedimientos de preparación de composiciones
farmacéuticas véase Remington's Pharmaceutical Sciences,
Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15ª Edición (1975).
Se puede analizar in vivo en un modelo de
perro beagle o de mono, una combinación de
\alpha-antagonista e inhibidor de GMPc PDE_{v}
tal como un inhibidor de GMPc PDE. La siguiente descripción es con
respecto a monos, pero aquellos especialistas en la técnica
reconocerán fácilmente que el ensayo se aplica igualmente y se puede
adaptar a los perros beagle.
Se utilizan monos macho adultos maduros de,
típicamente Cercopithecus aethiops (mono verde) o Macaca
fasciculata (cinomólogos) que tienen un peso en el intervalo de
4 a 8 kg. Los animales se anestesian con diacepam (2,5 mg), cloruro
de cetamina (20 \mug/kg i.m. complementado según sea apropiado) y
se administran el compuesto(s) adecuado disuelto en
disolución salina por vía intracavernosa (0,3 ml). Los animales se
colocan en posición supina, se estira el pene, y se coloca una
banda de goma alrededor del origen de la base en forma de torniquete
mantenido durante tres minutos después de la inyección. La solución
se inyecta a través de una aguja 27G en uno de los cuerpos
cavernosos y 5, 10, 25, 30, 60 y 180 minutos más tarde la
tumescencia (aumento en volumen) y la rigidez del pene se estima
visualmente y por palpitación. Para determinar el efecto umbral
utilizando la solución inyectable se utilizan una serie de animales
que cubren un intervalo de dosis apropiada para el ensayo del
compuesto o compuestos. El efecto umbral se determina para el
compuesto o compuestos de ensayo.
La combinación de un
\alpha_{1}-antagonista y un inhibidor GMPc
PDE_{v} se puede ensayar clínicamente, típicamente de manera
oral, en humanos así como en un modelo animal. Cada componente se
administra individualmente, a diferentes tiempos para una población
de pacientes masculinos, siendo administrado cada componente en una
cantidad que produce poca o ninguna respuesta, típicamente una
respuesta menor del 50%, medidos como parámetros de rigidez y
tumescencia, por el Rigiscan Clinical Evaluation (véase Kaneko y
col., J. Urol. 136, 1026-1029 (1986); y Ogric y
col., J. Urol., 154, 1356-1359 (1995)) junto con el
International Index of Erectile Function (IIEF), cuestionario que
evalúa los pacientes y la satisfacción en la pareja. Por
administración individual de cada componente, se entiende que se
administra un componente, seguido un tiempo más tarde por el segundo
componente, después de haber dejado un tiempo adecuado para el
lavado del primer componente. Después del período de lavado para
cada componente administrado individualmente, se
co-administran los componentes de manera tal que
ambos componente cooperan farmacocinéticamente, preferiblemente de
tal forma que coincida el pico farmacocinético del efecto debido a
cada uno. Se evalúa la co-administración de acuerdo
con los parámetros regiscan mencionados antes y por los
cuestionarios IIEF, de este modo se proporciona una base para la
comparación de los efectos de la co-administración
con los de la administración individual.
Claims (26)
1. El uso de:
(1) un compuesto seleccionado entre antagonistas
\alpha_{1}-adrenérgicos, y
(2) un compuesto que es un inhibidor GMPc
PDE_{v}.
para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la impotencia.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que dicho inhibidor GMPc PDE_{v} es sildenafil o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en
el que dicha sal es la sal citrato.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que dicho inhibidor GMPc PDE_{v} tiene la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que dicho inhibidor GMPc PDE_{v} tiene la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
y sales y solvatos de la misma, en
la
que:
R^{0} representa hidrógeno, halógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{1} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, halo alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8},
cicloalquil C_{3-8} alquilo
C_{1-3}, aril alquilo C_{1-3} o
heteroaril alquilo C_{1-3};
R^{2} representa un anillo aromático
monocíclico opcionalmente sustituido seleccionado entre benceno,
tiofeno, furano y piridina, o un anillo bicíclico opcionalmente
sustituido 4 unido al resto de la molécula mediante
uno de los átomos de carbono del anillo de benceno y en el que el
anillo condensado A es un anillo de 5 ó 6 eslabones que puede estar
saturado, o parcial o totalmente insaturado y comprende átomos de
carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre
hidrógeno, azufre y nitrógeno; y
R^{3} representa hidrógeno o alquilo
C_{1-3}, o R^{1} y R^{3} representan juntos
una cadena de alquilo o alquenilo de 3 ó 4 eslabones.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que dicho inhibidor GMPc PDE_{v} tiene la estructura
y sales y solvatos de los mismos,
en la
que:
R^{0} representa hidrógeno, halógeno o alquilo
C_{1-6},
R^{1} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, halo alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil
C_{3-8} alquilo C_{1-3}, aril
alquilo C_{1-3} o heteroaril alquilo
C_{1-3}; y
R^{2} representa un anillo aromático
monocíclico opcionalmente sustituido seleccionado entre benceno,
tiofeno, furano y piridina o un anillo bicíclico opcionalmente
sustituido 4 unido al resto de la molécula mediante
uno de los átomos de carbono del anillo de benceno, en el que el
anillo condensado A es un anillo de 5 ó 6 eslabones que puede estar
saturado, o parcial o totalmente insaturado y que comprende átomos
de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados
entre oxígeno, azufre y nitrógeno.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que dicho antagonista \alpha_{1}-adrenérgico
se selecciona entre doxazosina, terazosina, abanoquilo, prazosina,
alfuzosina, indoramina, naftopidilo, tamsulosina, dapiprazol, y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que dicho antagonista \alpha_{1}-adrenérgico
se selecciona entre doxazosina, terazosina, abanoquilo, prazosina,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en
el que dicho antagonista \alpha_{1}-adrenérgico
es doxazosina, abanoquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de
cualquiera de ellos.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en
el que dicho antagonista \alpha_{1}-adrenérgico
es mesilato de doxazosina o mesilato de abanoquilo.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en
el que dicho antagonista \alpha_{1}-adrenérgico
es doxazosina, abanoquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de
cualquiera de ellos.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en
el que dicho antagonista \alpha_{1}-adrenérgico
es mesilato de doxazosina.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en
el que dicho antagonista \alpha_{1}-adrenérgico
es mesilato de abanoquilo.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el medicamento es oral.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que (1) y (2) se co-formulan.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que (1) y (2) se administran por separado.
17. Una composición que comprende:
(1) un primer compuesto seleccionado entre
antagonistas \alpha_{1}-adrenoceptores;
(2) un segundo compuesto que es un inhibidor GMPc
PDE_{v}; y
(3) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 17, en la que dicho inhibidor GMPc PDE_{v} es como
se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6.
19. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 17, en la que dicho antagonista
\alpha_{1}-adrenoceptor es como se ha definido
en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12.
20. Un kit que comprende:
(1) una cantidad terapéuticamente eficaz de una
composición que comprende un compuesto seleccionado entre los
antagonistas de los receptores
\alpha_{1}-adrenérgicos, más un vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de
dosificación;
(2) una cantidad terapéuticamente eficaz de una
composición que comprende un compuesto seleccionado de los
compuestos que son inhibidores de GMPc PDE_{v}, más un vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de
dosificación; y
(3) un recipiente para contener dicha primera y
segunda forma de dosificación.
21. Un kit de acuerdo con la reivindicación 20,
en el que dicho elevador de CMPC es como se ha definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6.
22. Un kit de acuerdo con la reivindicación 20,
en el que dicho antagonista
\alpha_{1}-adrenoceptor es como se ha definido
en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12.
23. Un kit como se ha definido en la
reivindicación 20, en el que (1) es un antagonista
\alpha_{1}-adrenérgico seleccionado entre
doxazosina, terazosina, abanoquilo, prazosina, y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos; y (2) es sildenafil o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. Un kit como se ha definido en la
reivindicación 23, en el que dicho antagonista
\alpha_{1}-adrenérgico es doxazosina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma.
25. Un kit como se ha definido en la
reivindicación 23, en el que dicha sal de sildenafil es el
citrato.
26. Un kit como se ha definido en la
reivindicación 20, en el que cada uno de (1) y (2) se administra
por vía oral.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6974197P | 1997-12-16 | 1997-12-16 | |
| US69741P | 1997-12-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2258300T3 true ES2258300T3 (es) | 2006-08-16 |
Family
ID=22090927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98947741T Expired - Lifetime ES2258300T3 (es) | 1997-12-16 | 1998-10-29 | Combinacion de antagonistas del receptor alfa-1-adrenergico y un inhibidor gmpc pdev para el tratamiento de la impotencia. |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1037616B1 (es) |
| JP (2) | JP2002508315A (es) |
| KR (1) | KR20010033092A (es) |
| CN (1) | CN1282248A (es) |
| AP (1) | AP915A (es) |
| AR (1) | AR016433A1 (es) |
| AT (1) | ATE318602T1 (es) |
| AU (1) | AU759825B2 (es) |
| BG (1) | BG104528A (es) |
| BR (1) | BR9813699A (es) |
| CA (1) | CA2314993A1 (es) |
| CO (1) | CO4810381A1 (es) |
| CZ (1) | CZ20002199A3 (es) |
| DE (1) | DE69833671T2 (es) |
| DZ (1) | DZ2675A1 (es) |
| EA (1) | EA200000526A1 (es) |
| ES (1) | ES2258300T3 (es) |
| GT (1) | GT199800177A (es) |
| HN (1) | HN1998000174A (es) |
| HR (1) | HRP20000407A2 (es) |
| HU (1) | HUP0100705A3 (es) |
| IL (1) | IL136515A0 (es) |
| IS (1) | IS5504A (es) |
| MA (1) | MA26586A1 (es) |
| NO (1) | NO20003065L (es) |
| NZ (1) | NZ504487A (es) |
| OA (1) | OA11423A (es) |
| PA (1) | PA8462801A1 (es) |
| PE (1) | PE20000011A1 (es) |
| PL (1) | PL341575A1 (es) |
| SK (1) | SK8782000A3 (es) |
| TN (1) | TNSN98227A1 (es) |
| TR (1) | TR200001733T2 (es) |
| UY (1) | UY25300A1 (es) |
| WO (1) | WO1999030697A2 (es) |
| YU (1) | YU33700A (es) |
| ZA (1) | ZA9811507B (es) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6469065B1 (en) | 1996-02-02 | 2002-10-22 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist, compositions and methods of use |
| US6331543B1 (en) | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
| DE19844162A1 (de) * | 1998-09-25 | 2000-03-30 | Udo Dunzendorfer | Medikamentenkombinationen zur Therapie der erektilen Dysfunktion |
| AU3724400A (en) * | 1999-03-08 | 2000-09-28 | Merck & Co., Inc. | Methods and compositions for treating erectile dysfunction |
| US7235625B2 (en) * | 1999-06-29 | 2007-06-26 | Palatin Technologies, Inc. | Multiple agent therapy for sexual dysfunction |
| KR20060093355A (ko) * | 1999-08-03 | 2006-08-24 | 릴리 아이코스 엘엘씨 | 베타-카르볼린 약학 조성물 |
| TWI265925B (en) | 1999-10-11 | 2006-11-11 | Pfizer | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them |
| WO2002022127A1 (en) * | 2000-09-13 | 2002-03-21 | Isis Innovation Limited | Use of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of anorectal disorders |
| WO2002040008A2 (en) * | 2000-11-17 | 2002-05-23 | Warner-Lambert Company Llc | Treatment of sexual dysfunction with non peptide bombesin receptor antagonists |
| US20030114469A1 (en) * | 2001-09-27 | 2003-06-19 | Cohen David Saul | Combinations |
| GB0219961D0 (en) | 2002-08-28 | 2002-10-02 | Pfizer Ltd | Oxytocin inhibitors |
| GB0225908D0 (en) * | 2002-11-06 | 2002-12-11 | Pfizer Ltd | Treatment of female sexual dysfunction |
| US7323462B2 (en) | 2002-12-10 | 2008-01-29 | Pfizer Inc. | Morpholine dopamine agonists |
| CA2451267A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-06-13 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands |
| US7291640B2 (en) | 2003-09-22 | 2007-11-06 | Pfizer Inc. | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
| AP2007004047A0 (en) | 2005-01-20 | 2007-06-30 | Pfizer Ltd | Substituted triazole derivatives as oxtocin antagonists |
| US8506934B2 (en) | 2005-04-29 | 2013-08-13 | Robert I. Henkin | Methods for detection of biological substances |
| NZ568694A (en) | 2005-11-09 | 2011-09-30 | Zalicus Inc | Method, compositions, and kits for the treatment of medical conditions |
| WO2008095136A2 (en) | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Henkin Robert I | Methods for detection of biological substances |
| US8580801B2 (en) | 2008-07-23 | 2013-11-12 | Robert I. Henkin | Phosphodiesterase inhibitor treatment |
| CN101781302B (zh) * | 2009-05-31 | 2013-07-10 | 段波 | 一种磷酸二酯酶抑制剂和异黄酮形成的加成物及其应用 |
| EP2804603A1 (en) | 2012-01-10 | 2014-11-26 | President and Fellows of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
| WO2014055801A1 (en) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | Henkin Robert I | Phosphodiesterase inhibitors for treating taste and smell disorders |
| CN106233141B (zh) | 2014-02-18 | 2018-08-21 | 罗伯特·I·汉金 | 用于诊断和治疗味觉或嗅觉的损失和/或失真的方法和组合物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA878182B (en) * | 1986-11-05 | 1988-05-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Enhancement of prazosin |
| FR2649613B1 (fr) * | 1989-07-11 | 1991-09-27 | Virag Ronald | Medicament vaso-actif |
| US5242391A (en) * | 1990-04-25 | 1993-09-07 | Alza Corporation | Urethral insert for treatment of erectile dysfunction |
| EP0459666B1 (en) * | 1990-05-31 | 1994-11-09 | Pfizer Inc. | Medicaments against impotence |
| GB9301192D0 (en) * | 1993-06-09 | 1993-06-09 | Trott Francis W | Flower shaped mechanised table |
| GB9523752D0 (en) * | 1995-11-21 | 1996-01-24 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
-
1998
- 1998-10-29 EA EA200000526A patent/EA200000526A1/ru unknown
- 1998-10-29 JP JP2000538680A patent/JP2002508315A/ja active Pending
- 1998-10-29 HU HU0100705A patent/HUP0100705A3/hu unknown
- 1998-10-29 CA CA002314993A patent/CA2314993A1/en not_active Abandoned
- 1998-10-29 CN CN98812331A patent/CN1282248A/zh active Pending
- 1998-10-29 YU YU33700A patent/YU33700A/sh unknown
- 1998-10-29 EP EP98947741A patent/EP1037616B1/en not_active Revoked
- 1998-10-29 AT AT98947741T patent/ATE318602T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-10-29 NZ NZ504487A patent/NZ504487A/xx unknown
- 1998-10-29 WO PCT/IB1998/001723 patent/WO1999030697A2/en active IP Right Grant
- 1998-10-29 BR BR9813699-2A patent/BR9813699A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-10-29 TR TR2000/01733T patent/TR200001733T2/xx unknown
- 1998-10-29 KR KR1020007006455A patent/KR20010033092A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-10-29 ES ES98947741T patent/ES2258300T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-29 CZ CZ20002199A patent/CZ20002199A3/cs unknown
- 1998-10-29 AU AU94558/98A patent/AU759825B2/en not_active Ceased
- 1998-10-29 DE DE69833671T patent/DE69833671T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-29 PL PL98341575A patent/PL341575A1/xx unknown
- 1998-10-29 IL IL13651598A patent/IL136515A0/xx unknown
- 1998-10-29 SK SK878-2000A patent/SK8782000A3/sk unknown
- 1998-11-09 GT GT199800177A patent/GT199800177A/es unknown
- 1998-11-10 PA PA19988462801A patent/PA8462801A1/es unknown
- 1998-11-11 HN HN1998000174A patent/HN1998000174A/es unknown
- 1998-11-30 CO CO98070722A patent/CO4810381A1/es unknown
- 1998-12-10 AP APAP/P/1998/001414A patent/AP915A/en active
- 1998-12-11 PE PE1998001206A patent/PE20000011A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-14 UY UY25300A patent/UY25300A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-15 AR ARP980106360A patent/AR016433A1/es unknown
- 1998-12-15 MA MA25396A patent/MA26586A1/fr unknown
- 1998-12-15 DZ DZ980285A patent/DZ2675A1/xx active
- 1998-12-15 TN TNTNSN98227A patent/TNSN98227A1/fr unknown
- 1998-12-15 ZA ZA9811507A patent/ZA9811507B/xx unknown
-
2000
- 2000-05-19 IS IS5504A patent/IS5504A/is unknown
- 2000-06-13 BG BG104528A patent/BG104528A/xx unknown
- 2000-06-15 OA OA1200000169A patent/OA11423A/en unknown
- 2000-06-15 NO NO20003065A patent/NO20003065L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-06-16 HR HR20000407A patent/HRP20000407A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-08-20 JP JP2007213745A patent/JP2007332156A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2258300T3 (es) | Combinacion de antagonistas del receptor alfa-1-adrenergico y un inhibidor gmpc pdev para el tratamiento de la impotencia. | |
| JP6247249B2 (ja) | 眼障害のためのｐｄｅ１阻害剤 | |
| US6476037B1 (en) | L-arginine and phosphodiesterase (PDE) inhibitor synergism | |
| CA2287122A1 (en) | Treatment of bph with cgmp elevators | |
| ES2627944T3 (es) | Composiciones y métodos de tratamiento de hipertensión pulmonar | |
| EP2375900B1 (en) | Methods for treating multiple sclerosis using tetracyclic pyrazinoindoles | |
| ES2296792T3 (es) | Composiciones farmaceuticas para cefalea, ,migraña, nauseas y emesis. | |
| ES2311427B1 (es) | Composicion farmaceutica que comprende un compuesto 2,5-dihidroxibencenosulfonico, un modulador de canales de iones potasio y un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5. | |
| US6436944B1 (en) | Combination effective for the treatment of impotence | |
| KR101292508B1 (ko) | 백혈병의 치료를 위한, 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물과 조합된 ｃ-ｓｒｃ 억제제의 용도 | |
| ES2270517T3 (es) | Terapia de combinacion para modular la respuesta sexual humana. | |
| US20060142282A1 (en) | Combination effective for the treatment of impotence | |
| ES2231162T3 (es) | 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-n-(33,5-dicloropirid-4 il)benzamida en el tratamiento de la esclerosis multiple. | |
| ES2307896T3 (es) | Uso de la 4-(2-fluorofenil)-6-metil-2-(1-piperazinil) tieno (2,3-d)-pirimidina para el tratamiento de la incontinencia urinaria. | |
| ES2240537T3 (es) | Uso de inhibidores de pde5 para el tratamiento de la eyaculacion precoz. | |
| US20100311785A1 (en) | Combination Therapy For Modulating The Human Sexual Response | |
| JP2002249446A (ja) | 不能の治療に効果的な多剤併用薬 | |
| CA2203379C (en) | Cgmp-pde inhibitors for the treatment of erectile dysfunction | |
| MXPA04012706A (es) | Tratamiento de combinacion para depresion y ansiedad. | |
| MXPA00009614A (es) | Combinacion efectiva para el tratamiento de la impotencia | |
| Vet—QB01AA04 | 1370 Cardiovascular Drugs |