ES2231162T3 - 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-n-(33,5-dicloropirid-4 il)benzamida en el tratamiento de la esclerosis multiple. - Google Patents
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Abstract
¿ El uso de 3¿ciclopropilmetoxi¿4¿difluorometoxi¿N¿(3, 5¿dicloropirid¿ 4¿il)benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la producción de medicamentos para el tratamiento de la esclerosis múltiple.
Description
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida
en el tratamiento de la esclerosis múltiple.
La invención se refiere al nuevo uso de
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida,
una sal farmacológicamente aceptable de la misma o su N-óxido en el
tratamiento de la esclerosis múltiple.
En la Solicitud de Patente Internacional
WO95/28926, se proponen inhibidores de la PDE4 -en particular
rolipram- solos o en combinación con compuestos activos
anti-inflamatorios o inmunomoduladores para el
tratamiento de la esclerosis múltiple. En la Solicitud de Patente
Internacional WO93/18770, se proponen inhibidores del factor de
necrosis de tumores -en particular pentoxifilina- para el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
En la Solicitud de Patente Internacional
WO97/19686, se describe el uso de una combinación de pentoxifilina
con interferones de tipo I para el tratamiento de la esclerosis
múltiple.
La esclerosis múltiple es un trastorno
degenerativo del sistema nervioso central, que se caracteriza por
una desintegración localizada de las vainas de mielina. El trastorno
transcurre crónicamente en episodios que a menudo están alejados uno
de otro en términos de tiempo, frecuentemente con regresiones de la
sintomatología clínica, pero puede tener también un curso progresivo
continuo lento.
Los síntomas son diversos, dependiendo del fallo
de la parte del sistema nervioso afectada en cada caso; por ejemplo,
pueden presentarse imágenes dobles debidas a oftalmoplegia, temblor,
ataques de vértigo, miastenia, incontinencia, trastornos de la
percepción y del habla y cambios psicológicos.
El mecanismo exacto del desarrollo de la
esclerosis múltiple se desconoce todavía. Una posible causa
discutida es, por ejemplo, una infección por virus lentos o una
enfermedad autoinmune.
Con una incidencia de aproximadamente 5 a 100.000
habitantes/año en Europa Central, la esclerosis múltiple es el
trastorno neurológico más frecuente. Hasta la fecha, el trastorno
puede tratarse sólo sintomáticamente por la administración en dosis
altas de glucocorticoides en el momento de la aparición de los
episodios agudos con síntomas neurológicos, lo que conduce a una
reducción en la duración del episodio. Sin embargo, debido a los
conocidos, numerosos y graves efectos secundarios de los
corticoides, no es posible llevar a cabo una terapia preventiva
continua utilizando los mismos. Algunos pacientes reciben también
inmunosupresores; aunque éstos aminoran la intensidad de los
episodios, a menudo son deficientemente tolerables. La
administración de beta-interferones transformados
por ingeniería genética es relativamente nueva y mediante inyección
regular los mismos pueden reducir la intensidad de los episodios
aproximadamente en un tercio. Sin embargo, la inyección de
beta-interferones, es difícil de manipular para el
paciente y muy intensiva en costes.
Por consiguiente, el objeto de la presente
invención es poner a disposición una preparación para el tratamiento
de la esclerosis múltiple que resuelve las desventajas mencionadas
anteriormente.
El objeto en el cual está basada la invención se
consigue sorprendentemente por el uso de
3-ciclopropil-metoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida,
una sal farmacológicamente tolerable de la misma o su N-óxido en el
tratamiento de la forma episódica o continuamente progresiva de la
esclerosis múltiple.
Se ha encontrado ahora que la
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida,
una sal farmacológicamente tolerable de la misma o su N-óxido es
adecuada también, además de las indicaciones previamente
mencionadas, para el tratamiento de la esclerosis múltiple sin que
aparezcan los efectos secundarios que se producen a menudo con los
métodos de tratamiento mencionados anteriormente.
La invención, se refiere, así pues, en un primer
aspecto al uso de
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida,
una sal farmacológicamente tolerable de la misma o su N-óxido en la
producción de medicamentos para el tratamiento de la esclerosis
múltiple, en particular de la forma de la esclerosis múltiple que
transcurre episódicamente.
La invención se refiere adicionalmente al uso de
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida,
una sal farmacológicamente tolerable de la misma o su N-óxido en el
tratamiento de la esclerosis múltiple, en particular de la forma de
la esclerosis múltiple que transcurre episódicamente.
La preparación de
3-ciclopropilmetoxi-4-difluoro-metoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida,
sus sales farmacológicamente aceptables y su N-óxido
[3-ciclopropil-metoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxipirid-4-il)-benzamida]
así como el uso de estos compuestos como inhibidores de la
fosfodiesterasa (PDE) 4 se describe en el documento WO95/01338.
En el uso de acuerdo con la invención de
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida,
una sal farmacológicamente tolerable de la misma o su N-óxido para
la producción de los medicamentos mencionados anteriormente, la
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida,
una sal farmacológicamente tolerable de la misma o su N-óxido se
procesan con excipientes o vehículos farmacéuticos adecuados para
producir tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, supositorios,
parches (v.g. como un sistema terapéutico transdérmico = TTS),
emulsiones, suspensiones o soluciones, estando comprendido
ventajosamente el contenido de compuesto activo entre 0,1 y 95% y
pudiendo conseguirse como resultado de la elección apropiada de los
excipientes y vehículos una forma de administración farmacéutica
adaptada exactamente al compuesto activo y/o al comienzo de acción
deseado (v.g. una forma de liberación sostenida o una forma
entérica).
Las personas expertas en la técnica están
familiarizadas, basándose en su experiencia, con los excipientes y
vehículos que son adecuados para las formulaciones farmacéuticas
deseadas. Además de disolventes, agentes formadores de gel, bases de
supositorios, excipientes de tabletas y otros vehículos del
compuesto activo, es posible utilizar, por ejemplo, antioxidantes,
dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, correctores del sabor,
conservantes, solubilizantes, colorantes o, en particular,
promotores de la permeación y agentes complejantes (v.g.
ciclodextrinas).
El compuesto activo puede administrarse por vías
oral, rectal, parenteral o percutánea.
En general, se ha comprobado que es ventajoso en
medicina humana administrar el compuesto activo en el caso de la
administración oral en una dosis diaria de aproximadamente 0,05 a
aproximadamente 2 mg, en particular 0,1 a 1 mg, en caso apropiado en
forma de varias, preferiblemente 1 a 3, dosis individuales para
conseguir el resultado deseado, pudiendo ser ventajosa una dosis
gradualmente creciente y decreciente. En el caso del tratamiento
parenteral, es posible utilizar dosis similares o (particularmente
en el caso de la administración intravenosa del compuesto activo)
inferiores como regla general.
Es sabido por las personas expertas en la técnica
que la dosis óptima de un compuesto activo puede variar en función
del peso corporal, la edad y el estado general del paciente, así
como de su comportamiento de respuesta al compuesto activo.
La dosis óptima necesaria en cada caso y el modo
de administración del compuesto activo pueden ser fijados fácilmente
por cualquier persona experta en la técnica basándose en su
experiencia.
Si la
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida,
o una sal farmacológicamente tolerable de la misma o su N-óxido ha
de utilizarse en el tratamiento de la esclerosis múltiple, las
preparaciones farmacéuticas pueden contener también uno o más
constituyentes farmacológicamente activos de otros grupos
farmacéuticos.
Otros grupos farmacéuticos posibles que pueden
mencionarse son, por ejemplo, compuestos activos antiinflamatorios,
v.g. glucocorticosteroides tales como metilprednisolona y
prednisolona, ACTH, antagonistas de los leucotrienos, inhibidores de
las lipoxigenasas, inmunosupresores tales como azotioprina,
mixorribina, ciclosporina, gusperimus, tacrolimus, leflunomida,
ciclofosfamida, metotrexato o mitoxantrona, inmunomoduladores tales
como interferones \beta 1a y 1b o 2a de tipo 1, linomida,
aldesleukina filgrastina, penicilamina, vinpocetina, pidotimod o
imiquimod; adicionalmente sustancias aumentadoras del cAMP, tales
como beta-miméticos, PGE2, PGI2, inhibidores de
adenilato-ciclasa, inhibidores de PDE1, PDE2, PDE3,
PDE4 y PDE7 y en particular inhibidores de la PDE7A1 específica de
los linfocitos; además, inhibidores de una población de linfocitos
tipo 1 (Th1), haciéndose mención aquí, por ejemplo, de antagonistas
de citoquinas contra IL-1B, IL-2 e
IL-12, TNF\alpha e interferón \gamma, con
inclusión de anticuerpos, oligonucleótidos antisentido y receptores
solubles; agonistas de IL-10, inhibidores de la
activación de los linfocitos, tales como inhibidores de la
proteína-quinasa C, en particular contra las
isoenzimas PKC PKC-eta y PKC-theta,
con inclusión de anticuerpos y oligonucleótidos antisentido;
adicionalmente, inhibidores de las quinasas src, itk y MAP,
inhibidores de JAK1 y JAK2, inhibidores de STAT 4 y STAT 6,
antagonistas de NFAT, NF-kappa-B,
AP1 y SP1, e inductores de la apoptosis de las células T; y
adicionalmente inhibidores de moléculas de adhesión y sus ligandos,
que favorecen la migración de linfocitos, tales como antagonistas de
alfa4\beta1 o antagonistas de VCAM-1, así como
inhibidores de las metalo-proteinasas.
Un objeto adicional de la invención es un
producto disponible comercialmente, constituido por un paquete
secundario habitual, un paquete primario que contiene medicamento
(por ejemplo una ampolla o un envase burbuja) y, si se desea, una
inserción de paquete, conduciendo el medicamento a la atenuación de
los síntomas de la esclerosis múltiple, y viniendo indicada la
idoneidad del medicamento para el tratamiento de la esclerosis
múltiple en el segundo paquete y/o en la inserción de paquete del
producto disponible comercialmente, y conteniendo el medicamento
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida,
una sal farmacológicamente tolerable de la misma o su N-óxido. El
paquete secundario, el paquete primario que contiene el medicamento
y la inserción de paquete corresponden por lo demás a lo que podría
considerarse como estándar por las personas expertas en la técnica
para medicamentos de este tipo.
Se induce encefalomielitis autoinmune
experimental (EAE) de manera conocida (NAGELKERKEN et al.,
International Inmunology, Vol. 9, No. 9, 1243-1251,
1997) en ratones hembra SJL por administración de una proteína
proteolipídica. La inmunización se lleva a cabo con
PLP_{139-151} en adyuvante completo de Freund, que
contiene 1 mg de Mycobacterium tuberculosis H37Ra en 1 ml.
Tres días más tarde, se administran por vía intravenosa 10^{10}
organismos de Bordetella pertussis desactivada por
calentamiento. La administración de la sustancia [2 x 5 mg/kg de
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida
(= sustancia A)] se efectúa dos veces al día, comenzando el día de
la inducción de la EAE, continuamente hasta el día 21º después de la
inducción de la EAE. Se observa diariamente la evolución clínica de
los animales, se evalúa utilizando un sistema de registro y se
compara con controles sin tratar.
Como se puede ver por la Tabla 1, la
administración oral de
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida
conduce por una parte a un retardo en la aparición de la
sintomatología análoga a la MS y por otra parte a una disminución
acusada en el número de animales que sufren la encefalitis
experimental.
Mientras que en el grupo de animales
experimentales sin tratar en la región de los días 10º-12º después
de la inducción de la EAE todos los animales experimentales
presentan síntomas de enfermedad, los primeros síntomas en el grupo
tratado con
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida
aparecen sólo en la región del día 14º-16º después de la inducción
de la EAE. Debe resaltarse particularmente en este sentido que en el
grupo de animales tratados 6 de los 10 animales experimentales no
presentaron en absoluto sintomatología alguna análoga a la MS en el
período de observación hasta el día 26º después de la inducción de
la EAE.
Los resultados experimentales indican que la
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida
es adecuada para el tratamiento de la esclerosis múltiple, en
particular de la forma de la esclerosis múltiple que transcurre
episódicamente.
Claims (7)
1. El uso de
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la producción
de medicamentos para el tratamiento de la esclerosis múltiple.
2. El uso de
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxipirid-4-il)benzamida
en la producción de medicamentos para el tratamiento de la
esclerosis múltiple.
3. El uso de
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la producción
de tabletas, tabletas recubiertas o cápsulas que tienen un contenido
de compuesto activo comprendido entre 0,05 mg y 2 mg de
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida
para el tratamiento de la esclerosis múltiple.
4. El uso de
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxipirid-4-il)benzamida
en la producción de tabletas, tabletas recubiertas o cápsulas que
tienen un contenido de compuesto activo comprendido entre 0,05 mg y
2 mg de
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxipirid-4-il)benzamida
para el tratamiento de la esclerosis múltiple.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 ó 4,
en el cual las tabletas, tabletas recubiertas o cápsulas tienen un
contenido de compuesto activo comprendido entre 0,1 y 1 mg.
6. El uso de
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)benzamida
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma de acuerdo con una
de las reivindicaciones 1 ó 3, en el cual la esclerosis múltiple es
la forma de esclerosis múltiple que transcurre episódicamente.
7. El uso de
3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxipirid-4-il)benzamida
de acuerdo con una de las reivindicaciones 2 ó 4, en el cual la
esclerosis múltiple es la forma de esclerosis múltiple que
transcurre episódicamente.
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