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Technisches
Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der pharmazeutischen Technologie
und beschreibt eine wässrige
Arzneimittelzubereitung enthaltend als Wirkstoff einen schwerlöslichen
PDE 4-Hemmer. Weiterhin betrifft die Erfindung auch Verfahren zur Herstellung
der Arzneimittelzubereitung und die Verwendung der Arzneimittelzubereitung
zur Behandlung von Erkrankungen.
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Zyklisch-Nukleotid
Phosphodiesterase (PDE) Inhibitoren (und zwar des Typs 4) sind derzeit von
besonderem Interesse als eine neue Generation von Wirkstoffen zur
Behandlung von entzündlichen Erkrankungen,
insbesondere Erkrankungen der Atemwege wie Asthma oder Atemwegsobstruktionen (wie
z.B. COPD = Chronic Obstructive Pulmonary Disease). Eine Reihe von
PDE 4-Hemmern befindet sich derzeit in fortgeschrittenen klinischen
Prüfungen,
so auch eine oral zu applizierende Darreichungsform enthaltend den
Wirkstoff N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-benzamid
(INN: Roflumilast). Diese und weitere Verbindungen mit Benzamid-Struktur
und ihre Verwendung als Zyklisch-Nukleotid Phosphodiesterase (PDE)
Inhibitoren werden in der WO95/01338 beschrieben. Diese Wirkstoffe
werden in der WO95/01338 auch zur Behandlung von bestimmten Erkrankungen
der Haut (wie z.B. Dermatosen) vorgeschlagen. In der WO00/53182
wird die Verwendung von Roflumilast oder seinem N-Oxid zur Behandlung der
multiplen Sklerose vorgeschlagen. In der WO03/099334 werden Arzneimittelzubereitungen
für schwerlösliche PDE
4 Inhibitoren beschrieben, wie beispielsweise Salben und wässrige oder ölige Suspensionen
und Emulsionen.
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Neben
oralen Darreichungsformen kann es auch notwendig und vorteilhaft
sein, einen Wirkstoff als parenterale Form (Zubereitung, die zur
Injektion bestimmt ist) bereitzustellen, insbesondere für Patientengruppen,
die Probleme mit der Einnahme oraler Darreichungsformen haben.
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Parenteralia
müssen
mit besonderer Sorgfalt hergestellt werden, um Reizlosigkeit zu
garantieren und mikrobielle und partikuläre Verunreinigungen zu vermeiden.
Das wichtigste Lösungs-
bzw. Dispersionsmittel ist Wasser. Nach dem Arzneibuch muss dabei
grundsätzlich
Wasser für
Injektionszwecke verwendet werden. Intravenös zu verabreichende Wirkstoffe
müssen
vollständig
gelöst
sein. Weiterhin ist während
der Entwicklung der Zubereitung sicherzustellen, dass während der
Injektion keine Ausfällung erfolgt.
Als weitere Anforderungen an Parenteralia sind insbesondere eine
gute Verträglichkeit
für den Patienten
zu nennen. Diese kann abhängen
von der Isotonisierung oder annähernden
Isotonisie rung, einem angenäherten
physiologischen pH-Wert der wässrigen
Zubereitung und der Abwesenheit von partikulären Verunreinigungen.
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Die
Herstellung von Parenteralia bzw. generell Lösungen für in Wasser schwerlösliche Wirkstoffe gestaltet
sich daher besonders problematisch. Für den in der WO95/01338 beschriebenen
PDE 4-Hemmer N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-benzamid
(INN: Roflumilast) wird beispielsweise eine Wasserlöslichkeit
von nur 0,53 mg/l bei 21 °C
beobachtet. Der Ersatz von Wasser durch andere Lösungsmittel oder die Verwendung
von Lösungsvermittlern
[z.B. Lösungsvermittler wie
Lecithin und Poloxamer 188 (Pluronic F 68®)]
ist bei der Herstellung von Parenteralia oder Lösungen für andere Zwecke aus den oben
angegeben Gründen
jedoch nur begrenzt möglich.
Versucht man eine wässrige
Lösung
von Roflumilast z.B. für
Injektionszwecke herzustellen, so gelingt es trotz Zusatz des üblicherweise
im Zusammenhang mit Parenteralia eingesetzten Lösungsvermittlers Poloxamer
188 nicht, eine Lösung
mit einer für
Injektionszwecke akzeptablen Konzentration von Roflumilast zu erhalten.
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Beschreibung
der Erfindung
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Überraschenderweise
wurde nun gefunden, dass Roflumilast in für Injektionszwecke ausreichender
Menge in Wasser gelöst
werden kann, wenn alkoxylierte Fette als Co-Solvens verwendet werden. Auf
dieser Basis lassen sich klare Lösungen
mit den für
Parenteralia erforderlichen Eigenschaften erhalten (insbesondere
gute Verträglichkeit
für den
Patienten, keine partikulären
Verunreinigungen). Insbesondere ist die Lösung auch stabil während der
Lagerung und es werden keine Ausfällungen des Wirkstoffs beobachtet.
Weiterhin ist eine gute Verträglichkeit
mit dem Behältnismaterial
gegeben.
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Gegenstand
der Erfindung ist daher eine wässrige
Arzneimittelzubereitung enthaltend einen Wirkstoff in einer therapeutisch
wirksamen und pharmakologisch akzeptablen Menge und alkoxyliertes Fett,
wobei der Wirkstoff ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus Roflumilast, Salze von Roflumilast,
das N-Oxid des Pyridinrestes
von Roflumilast oder Salze davon. Bei der wässrigen Zubereitung handelt
es sich insbesondere um eine Lösung,
in welcher der Wirkstoff vollständig
gelöst
ist.
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Roflumilast
ist der INN für
eine Verbindung der Formel I
worin
R1 Difluormethoxy,
R2
Cyclopropylmethoxy und
R3 3,5-Dichlorpyrid-4-yl bedeutet.
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Diese
Verbindung hat den chemischen Namen N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-benzamid
(INN: Roflumilast). Das N-Oxid von Roflumilast hat den chemischen
Namen 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-N-(3,5-dichlor-1-oxy-pyrid-4-yl)-benzamid.
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Diese
Verbindung der Formel I, ihre Salze, das N-Oxid, dessen Salze und
die Verwendung dieser Verbindungen als Phosphodiesterase (PDE) 4-Hemmer
sind in der internationalen Patentanmeldung WO95/01338 beschrieben.
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Als
Salze kommen für
Verbindungen der Formel I – je
nach Substitution – alle
Säureadditionssalze
aber insbesondere alle Salze mit Basen in Betracht. Besonders erwähnt seien
die pharmakologisch verträglichen
Salze der in der Galenik üblicherweise
verwendeten anorganischen und organischen Säuren und Basen. Pharmakologisch
unverträgliche Salze,
die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
im industriellen Maßstab
als Verfahrensprodukte zunächst
anfallen können,
werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch
verträgliche
Salze übergeführt. Als
solche eignen sich einerseits wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze
mit Säuren
wie beispielsweise Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Phosphorsäure,
Salpetersäure,
Schwefelsäure,
Essigsäure,
Zitronensäure,
D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder
3-Hydroxy-2-naphtoesäure,
wobei die Säuren
bei der Salzherstellung – je
nachdem, ob es sich um eine ein – oder mehrbasige Säure handelt
und je nachdem, welches Salz gewünscht
wird – im äquimolaren
oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
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Andererseits
kommen vor allem auch Salze mit Basen in Betracht. Als Beispiele
für basische
Salze seien Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Ammonium-,
Meglumin- oder Guanidiniumsalze erwähnt, wobei auch hier bei der
Salzherstellung die Basen im äquimolaren
oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
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Erfindungsgemäß handelt
es sich bei dem alkoxylierten Fett bevorzugt um eine polyoxyethylierte
Fettsäure,
insbesondere um polyoxyethylierte 12-Hydroxystearinsäure. Diese
wird auch Macrogol 15-hydroxystearate
oder Polyethylenglycol 15-hydroxystearate genannt. Produkte auf
dieser Basis sind beispielsweise erhältlich von der Firma BASF unter der
Bezeichnung Solutol® HS 15. Solutol® HS
15 besteht aus Polyglycolmono- und -diestern der 12-Hydroxystearinsäure und
ungefähr
30% freiem Polyethylenglycol, wobei auch Teile der 12-Hydroxygruppe mit
Polyethylenglycol verethert sein können (sie he Technische Information
Solutol® HS
15 November 2002; BASF). Das alkoxylierte Fett liegt in der erfindungsgemäßen Darreichungsform
bevorzugt in einer pharmazeutisch akzeptablen Menge vor.
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Vorzugsweise
handelt es sich bei der erfindungsgemässen Zubereitung um eine Zubereitung auf
der Basis von Wasser, besonders bevorzugt um Wasser zur Injektion.
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Gewünschtenfalls
kann die erfindungsgemäße Zubereitung
weitere für
Parenteralia geeignete pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten. Beispielhaft sind
hier zu nennen Stoffe zur Verbesserung der Löslichkeit (z.B. Co-Solventien
und Lösungsvermittler), Stoffe
zur Isotonisierung, Puffer, Antioxidantien, Chelatbildner, Konservierungsmittel,
Emulgatoren, Basen oder Säuren
zur Einstellung eines physiologischen pH-Wertes oder Hilfsstoffe
zur Wirkungsverlängerung.
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Geeignete
Co-Solventien sind insbesondere Ethanol, Glycerol, Propylenglykol
und Polyethylenglycol oder 1,3-Butandiol. Bevorzugt sind hierbei
Propylenglycol und Polyethylenglycol (insbesondere Macrogol 300/400).
Als Lösungsvermittler
sind Lecithin und Poloxamer 188 (Pluronic F68®) zu
nennen, wobei Poloxamer 188 bevorzugt ist.
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Als
Stoffe, die zur Isotonisierung eingesetzt werden sind insbesondere
zu nennen, Natriumchlorid, Glucose, Mannit, Glycerol oder auch Propylenglykol
und Polyethylenglycol.
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Als
Konservierungsmittel sind insbesondere p-Hydroxybenzoesäureester,
Benzylalkohol, Phenylquecksilber-Salze oder Chlorkresol genannt.
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In
einer bevorzugten Ausgestaltung enthält die erfindungsgemäße Zubereitung
als weitere pharmazeutische Hilfsstoffe Poloxamer 188 und/oder Polyethylenglycol.
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In
100 ml Lösung
sind 0,001 bis 0.1 Gewichtsteile (Gramm), bevorzugt 0,005 bis 0,09 Gramm
Roflumilast, besonders bevorzugt 0,01 bis 0,08 Gramm enthalten.
Polyethylene glycol 15-hydroxystearate wird in 0,5 bis 15 Gramm,
bevorzugt 1 bis 12 Gramm, ganz besonders bevorzugt 2 bis 8 Gramm
pro 100 ml Lösung
eingesetzt. Poloxamer 188 wird in Mengen von 0,01 bis 5 Gramm, bevorzugt 0,1
bis 4 Gramm, ganz besonders bevorzugt 0,2 bis 4 Gramm pro 100 ml
Lösung
eingesetzt. Die Menge an Polyethylenglykol 300 bzw. 400 oder Propylenglykol
beträgt
vorzugsweise 3 bis 15 Gramm pro 100 ml Lösung. Vorzugsweise handelt
es sich bei den Mengenangaben um Angaben im Zusammenhang mit Injektionslösungen.
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Die
Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitung
kann nach den dem Fachmann geläufigen
Verfahren erfolgen. Vorzugsweise wird der Wirkstoff, ggf. unter
Erwärmung,
in dem alkoxylierten Fett gelöst.
Das alkoxylierte Fett kann gewünschtenfalls
zusätzlich
Poloxamer 188 enthalten. Durch Zusatz von Polyethlyenglycol (Macrogol 300/400)
und/oder Propylenglycol kann eine Verbesserung der Auflösung des
Wirkstoffs erreicht werden. Gleichzeitig können Polyethlyenglycol (Macrogol 300/400)
und/oder Propylenglycol auch zur Isotonisierung der Zubereitung
eingesetzt werden. Nach Zugabe von Wasser zu der Lösung des
Wirkstoffs in dem alkoxylierten Fett wird eine klare Lösung erhalten.
Die so erhaltene Lösung
kann nun sterilfiltriert und anschließend in geeignete Behältnisse
wie Durchstichfläschchen
(Vials) oder Ampullen abgefüllt werden.
Alternativ kann die Lösung
zuerst in geeignete Behältnisse
gefüllt
werden und diese Lösung dann
im Endbehältnis
einer Sterilisation, beispielsweise durch Autoklavierung, unterzogen
werden. Im Falle der Abfüllung
der erfindungsgemäßen Zubereitungen
in Mehrdosenbehältnisse
wird vorzugsweise ein Konservierungsmittel zugesetzt.
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Die
nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, ohne
sie einzuschränken.
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Herstellung
der erfindungsgemäßen Darreichungsformen
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Beispiel 1
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Es
werden 4 Gramm Polyethylenglykol 400, 8 Gramm Solutol HS15 und 2
g Poloxamer 188 in der Wärme
klar geschmolzen. Man gibt 0,04 Gramm Roflumilast zu und rührt, bis
sich alles klar gelöst
hat. Unter Rühren
wird langsam das Wasser zugegeben und auf 100 ml aufgefüllt. Falls
erforderlich wird der pH der Lösung
mit einer geeigneten Base auf 7,0 bis 7,4 eingestellt. Die so erhaltene
klare Lösung
wird sterilfiltriert und unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Diese
Lösung
kann auch in Augentropfen oder Mitteln zur nasalen Applikation eingesetzt
werden.
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Beispiel 2
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Es
werden 2 Gramm Solutol HS15 in der Wärme klar geschmolzen und darin
4 Milligramm Roflumilast klar gelöst. Man füllt mit physiologischer Kochsalzlösung auf
100 ml auf. Falls erforderlich wird der pH der Lösung mit einer geeigneten Base
auf 7,0 bis 7,4 eingestellt. Die so erhaltene klare Lösung wird sterilfiltriert
und kann in Ampullen zur parenteralen Applikation oder in Einmalbehältnissen
zur Anwendung am Auge oder in Behältnisse zur Anwendung in der
Nase abgefüllt
werden (bei Mehrfachdosenbehältern
sind die Augentropfen zu konservieren).
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Beispiel 3
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Es
werden 4 Gramm Polyethylenglykol 400 und 8 Gramm Solutol HS15 in
der Wärme
klar gelöst, 0,02
g Roflumilast werden zugegeben und es wird nach der vollständigen Auflösung mit
Wasser langsam auf 100 ml aufgefüllt.
Falls erforderlich wird der pH der Lösung mit einer geeigneten Base
auf 7,0 bis 7,4 eingestellt. Die so erhaltene klare Lösung wird sterilfiltriert
und kann dann in Ampullen oder Behältnisse für Augentropfen oder Behältern zur
nasalen Applikation abgefüllt
werden.
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Vergleichsversuch – Herstellung
einer Lösunug
von Roflumilast auf Basis von Wasser, Poloxamer 188 und Polyethylenglycol
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Beispiel 4
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Es
werden (in Anlehnung an das Beispiel 1) 4 Gramm Polyethylenglykol
400 und 2 Gramm Poloxamer 188 klar gelöst. Man gibt 0,04 g Roflumilast
zu und rührt,
bis sich alles klar gelöst
hat. Unter Rühren wird
langsam Wasser zugegeben und auf 100 ml aufgefüllt. Es bildet sich ein massiver
Niederschlag.
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Beispiel 5
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Es
werden 4 Gramm Polyethylenglykol 400 und 4 Gramm Poloxamer 188 klar
gelöst.
Man gibt 0,02 Gramm bzw. 0,04 Gramm Roflumilast zu und rührt, bis
sich alles klar gelöst
hat. Unter Rühren
wird langsam das Wasser zugegeben und auf 100 ml aufgefüllt. Es
bildet sich in beiden Fällen
ein massiver Niederschlag.
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Beispiel 6
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Es
werden 4 Gramm Polyethylenglykol 400 und 20 Gramm Poloxamer 188
klar gelöst.
Man gibt 0,02 Gramm bzw. 0,04 Gramm Roflumilast zu und rührt, bis
sich alles klar gelöst
hat. Unter Rühren
wird langsam das Wasser zugegeben und auf 100 ml aufgefüllt. Es
bildet sich in beiden Fällen
ein massiver Niederschlag.
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Gewerbliche
Anwendbarkeit
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Die
erfindungsgemäßen Zubereitungen
können
zur Behandlung und Verhütung
all der Krankheiten eingesetzt werden, die durch die Anwendung von PDE
4-Hemmern als therapierbar bzw. vermeidbar gelten. Selektive Zyklisch-Nukleotid
Phosphodiesterase (PDE) Inhibitoren (und zwar des Typs 4) eignen sich
einerseits als Bronchialtherapeutika (zur Behandlung von Atemwegsobstruktionen
aufgrund ihrer dilatierenden aber auch aufgrund ihrer atemfrequenz-
bzw. atemantriebssteigernden Wirkung) und zur Behebung von erektiler
Dysfunktion aufgrund der gefäßdilatierenden
Wirkung, andererseits jedoch vor allem zur Behandlung von Erkrankungen,
insbesondere entzündlicher
Natur, z.B. der Atemwege (Asthma-Prophylaxe), der Haut, des zentralen
Nervensystems, des Darms, der Augen und der Gelenke, die vermittelt
werden durch Mediatoren, wie Histamin, PAF (Plättchen-aktivierender Faktor),
Arachidonsäure-Abkömmlinge
wie Leukotriene und Prostaglandine, Zytokine, Interleukine, Chemokine,
alpha-, beta- und gamma-Interferon, Tumornekrosisfaktor (TNF) oder
Sauerstoff-Radikale und Proteasen. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen
können daher
in der Human- und Veterinärmedizin
beispielsweise zur Behandlung und Prophylaxe folgender Krankheiten
verwendet werden: Akute und chronische (insbesondere entzündliche
und allergeninduzierte) Atemwegserkrankungen verschiedener Genese
(Bronchitis, allergische Bronchitis, Asthma bronchiale, COPD); Dermatosen
(vor allem proliferativer, entzündlicher
und allergischer Art) wie beispielsweise Psoriasis (vulgaris), toxisches
und allergisches Kontaktekzem, atopisches Ekzem, seborrhoisches Ekzem,
Lichen simplex, Sonnenbrand, Pruritus im Genitoanalbereich, Alopecia
areata, hypertrophe Narben, diskoider Lupus erythematodes, follikuläre und flächenhafte
Pyodermien, endogene und exogene Akne, Akne rosacea sowie andere
proliferative, entzündliche
und allergische Hauterkrankungen; Erkrankungen, die auf einer überhöhten Freisetzung von
TNF und Leukotrienen beruhen, so z.B. Erkrankungen aus dem Formenkreis
der Arthritis (Rheumatoide Arthritis, Rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis
und andere arthritische Zustände),
Erkrankungen des Immunsystems (AIDS, Multiple Sklerose), Erscheinungsformen
des Schocks [septischer Schock, Endotoxinschock, gram-negative Sepsis,
Toxisches Schock-Syndrom und das ARDS (adult respiratory distress
syndrom)] sowie generalisierte Entzündungen im Magen-Darm Bereich
(Morbus Crohn und Colitis ulcerosa); Erkrankungen, die auf allergischen und/oder
chronischen, immunologischen Fehlreaktionen im Bereich der oberen
Atemwege (Rachenraum, Nase) und der angrenzenden Regionen (Nasennebenhöhlen, Augen)
beruhen, wie beispielsweise allergische Rhinitis/Sinusitis, chronische
Rhinitis/Sinusitis, allergische Conjunctivitis, durch Bakterien,
Viren oder Pilze verursachte Conjunctivitis, Entzündliche
Zustände
nach intraokularer Linsenimplantation, Sehnerventzündung (Neuritis
Nervi optici), Keratitis, Syndrom des trockenen Auges (Keratitis sicca),
Uveitis, Glaukom, Retinaödem,
Retinopathia pigmentos, Retinopathia diabetica, sowie Nasenpolypen;
aber auch Erkrankungen des Herzens, die durch PDE-Hemmstoffe behandelt
werden können,
wie beispielsweise Herzinsuffizienz, oder Erkrankungen, die aufgrund
der gewebsrelaxierenden Wirkung der PDE-Hemmstoffe behandelt werden
können,
wie beispielsweise erektile Dysfunktion oder Koliken der Nieren
und der Harnleiter im Zusammenhang mit Nierensteinen; oder auch
Erkrankungen des ZNS, wie beispielsweise Depressionen oder arteriosklerotische
Demenz.
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Die
erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen
eigenen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen der Haut wie Dermatosen
(vor allem proliferativer, entzündlicher
und allergischer Art) wie beispielsweise Psoriasis (vulgaris), toxisches
und allergisches Kontaktekzem, atopisches Ekzem, seborrhoisches
Ekzem, Lichen simplex, Sonnenbrand, Pruritus im Genitoanalbereich,
Alopecia areata, hypertrophe Narben, diskoider Lupus erythematodes,
follikuläre
und flächenhafte
Pyodermien, endogene und exogene Akne, Akne rosacea sowie andere
proliferative, entzündliche
und allergische Hauterkrankungen.
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Die
erfindungsgemässen
Zubereitungen in Form einer Lösung
können
zur Behandlung der o.g. Krankheiten parenteral appliziert werden
(z.B. als Injektion oder Infusion) oder auch topisch appliziert werden
z.B. in Form von Augentropfen oder als nasale Applikation (zur Anwendung
auf der Nasenschleimhaut).
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung
von Säugetieren
einschließlich
Menschen, die an einer der oben genannten Krankheiten erkrankt sind.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass dem erkrankten Säugetier
eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge
eines Arzneimittelwirkstoffs ausgewählt aus der Gruppe der Verbindungen
Roflumilast, Salze von Roflumilast, dem N-Oxid von Roflumilast und
Salzen davon verabreicht wird, wobei der Arzneimittelwirkstoff in
einer erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitung
verabreicht wird. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass
die Verabreichung durch parenterale Applikation (Injektion oder
Infusion) erfolgt.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung
von Säugetieren
einschließlich
Menschen, die an einer der oben genannten Krankheiten erkrankt sind.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass dem erkrankten Säugetier
eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge
eines Arzneimittelwirkstoffs ausgewählt aus der Gruppe der Verbindungen
Roflumilast, Salze von Roflumilast, dem N-Oxid von Roflumilast und
Salzen davon verabreicht wird, wobei der Arzneimittelwirkstoff in
einer erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitung
verabreicht wird. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass
die Verabreichung durch nasale Applikation erfolgt.
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In
einer anderen bevorzugten Ausgestaltung betrifft die Erfindung die
Behandlung von Säugetieren
einschließlich
Menschen, die unter einer Erkrankung des Auges leiden, die durch
die Anwendung von PDE 4-Hemmern als therapierbar bzw. vermeidbar
gilt. Bevorzugt handelt es sich dabei um eine Erkrankung des Auges
ausgewählt
aus der Gruppe allergische Conjunctivitis, durch Bakterien, Viren
oder Pilze verursachte Conjunctivitis, Entzündliche Zustände nach
intraokularer Linsenimplantation, Sehnerventzündung (Neuritis Nervi optici),
Keratitis, Syndrom des trockenen Auges (Keratitis sicca), Uveitis, Glaukom,
Retinaödem,
Retinopathia pigmentos und Retinopathia diabetica. Bevorzugt handelt
es sich bei der Erkrankung der Augen um allergische Conjunctivitis,
durch Bakterien, Viren oder Pilze verursachte Conjunctivitis, Entzündliche
Zustände
nach intraokularer Linsenimplantation oder Uveitis. Das Verfah ren ist
dadurch gekennzeichnet, dass die Verabreichung durch Applikation
der erfindungsgemäßen Zubereitung
am Auge, insbesondere in Form von Augentropfen erfolgt.
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Die
erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen
eigen sich dabei insbesondere zur Verabreichung an Patientengruppen
die an einer der o.g. Krankheiten erkrankt sind und die Probleme
bei der Einnahme von per oral (p.o.) zu verabreichenden Arzneimittelzubereitungen
haben, wie beispielsweise bettlägerige
Patienten, Patienten die intensivmedizinisch betreut werden, Patienten
mit Schluckbeschwerden und Kinder.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung
von Säugetieren
einschließlich
Menschen, die an einer der oben genannten Krankheiten erkrankt sind.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass dem erkrankten Säugetier
eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge
eines Arzneimittelwirkstoffs ausgewählt aus der Gruppe der Verbindungen
Roflumilast, Salze von Roflumilast, dem N-Oxid von Roflumilast und
Salzen davon verabreicht wird, wobei der Arzneimittelwirkstoff in
einer erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitung
verabreicht wird.
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Bevorzugt
handelt es sich bei der Krankheit um akute und chronische (insbesondere
entzündliche
und allergeninduzierte) Atemwegserkrankungen verschiedener Genese
(Bronchitis, allergische Bronchitis, Asthma bronchiale, COPD) sowie
Erkrankungen aus dem Formenkreis der Arthritis (Rheumatoide Arthritis,
Rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis und andere arthritische
Zustände).
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Die
erfindungsgemäßen Darreichungsformen
enthalten den Arzneimittelwirkstoff in der für die Behandlung der jeweiligen
Krankheit üblichen
Dosis. Die Dosierung des Wirkstoffs erfolgt in der für PDE-Hemmstoffe üblichen
Größenordnung,
wobei die Tagesdosis in einer oder mit mehren Dosierungseinheiten
verabreicht werden können. Übliche Dosierungen
sind beispielsweise in der WO95/01338 offenbart. Die übliche Dosis
bei systemischer Therapie (p. o.) liegt zwischen 0,001 und 3 mg
pro Kilogramm und Tag. Erfindungsgemäß bevorzugte Darreichungsformen
für die
parenterale Applikation enthalten von 0,005 mg bis 5 mg Roflumilast,
bevorzugt von 0,01 mg bis 2,5 mg, besonders bevorzugt 0,1 mg bis 0,5
mg Roflumilast pro Dosierungseinheit. Beispielhafte erfindungsgemäße Arzneimittelzubereitungen enthalten
0,01 mg, 0,1 mg, 0,125 mg, 0,25 mg und 0,5 mg Roflumilast pro Dosierungseinheit.
