JP2017031197A - 併用療法における（＋）−１，４−ジヒドロ−７−［（３ｓ，４ｓ）−３−メトキシ−４−（メチルアミノ）−１−ピロリジニル］−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の使用方法 - Google Patents

併用療法における（＋）−１，４−ジヒドロ−７−［（３ｓ，４ｓ）−３−メトキシ−４−（メチルアミノ）−１−ピロリジニル］−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の使用方法 Download PDF

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Abstract

【課題】癌を治療、予防又は管理するための(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸（ＳＮＳ−５９５）の投与に関して、安全かつ投与するための癌の治療方法の提供。【解決手段】特定量の鏡像異性的に純粋なＳＮＳ−５９５（下式で表される構造）を、特定量のシスプラチン、ゲムシタビン、又はカルボプラチンとの併用で用いる癌の治療方法。【選択図】図１

Description

本件出願は、2007年10月22日に出願された米国仮出願番号第60/981,766号の優先権の利益を主張し、その内容は、その全てにおいて本明細書に組み込まれている。
（1.分野）
本明細書中に提供するのは、特定量の鏡像異性的に純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸を、特定量の第2の抗癌剤若しくは第2の薬剤の組合せとの併用で用いる、癌を治療、予防又は管理するための特定の投与計画である。ある種の実施態様において、本方法は、固形腫瘍を治療、予防又は管理することを含む。該併用又はカクテルが、経時的な並びに同時の投与を含む点に留意すべきである。
一実施態様において、本併用療法は、特定量の(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物と、特定の癌について特異的サイクルで投与されるカルボプラチン、シスプラチン及びゲムシタビンから選択される特定量の1以上の第2の薬剤とを投与することを含む。
(2.背景)
SNS-595は、 (+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸と化学的に命名されており、下記の構造を有する：
Figure 2017031197
SNS-595は、その抗腫瘍活性について知られている。SNS-595を用いる以下の癌の治療が、文献において提唱されてきた：膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、頭頸部癌、肝癌、肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫（すなわちCNS癌）、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、血液学的な癌及び子宮癌。様々な投与計画が報告されており、例えば、米国特許出願公開番号第2005-0203120号、第2005-0215583号、第2006-0025437号及び第2008-0063642号、並びに国際公開番号WO 2007/028171を参照されたく、それらの全ては、その全てにおいて引用により本明細書に組み込まれる。
様々な癌の治療、予防及び管理におけるSNS-595の投与に関する安全かつ有効な投与量並びに投与計画についての必要性が引き続き存在する。
(3.要旨)
本明細書において提供するのは、癌を治療、予防又は管理する方法であって、該癌には、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、肝癌、肺癌（小細胞及び非小細胞の両方）、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫（すなわち、CNS癌）、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮癌を含む）、胃癌、精巣癌、甲状腺癌及び子宮癌を含むが、これに限定されない。癌は、再発性、難治性及び／又は従来型療法に耐性であり得る。
本方法は、治療的有効量若しくは予防的有効量のSNS-595又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を、第2の薬剤との併用で対象に投与することを含む。一実施態様において、第2の薬剤は、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
一実施態様において、併用療法は、SNS-595又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物、及びカルボプラチンを投与することを含む。一実施態様において、併用療法は、SNS-595又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物、及びシスプラチンを投与することを含む。一実施態様において、併用療法は、SNS-595又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物、及びゲムシタビンを投与することを含む。また、SNS-595又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を、第2の薬剤との併用で使用する投与計画、投与スケジュール及び方法を提供する。
一実施態様において、本明細書に提供する方法は、SNS-595又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の、約5mg/m2〜約200mg/m2のシスプラチンとの併用での投与を含む。例えば、一実施態様には、3〜4週毎に1回、約50又は70mg/m2の用量でのシスプラチンの投与を含む。一実施態様には、3週毎に1回、約50又は70mg/m2の用量でのシスプラチンの投与を含む。別の実施態様には、3週毎に1回、約75又は100mg/m2の用量でのシスプラチンの投与を含む。別の実施態様において、シスプラチンの投与は、5日までの間毎日、約20mg/m2の用量である。シスプラチンの投与は、静脈内注入、静脈プッシュ（intravenous push）、大量瞬時投与又は皮下注入によりなし得る。一実施態様において、シスプラチンの投与は3〜4週毎に1回であり、SNS-595の投与は3週間週１回又は3週毎に1回生じる。一実施態様において、シスプラチンの投与は5日間毎日であり、SNS-595の投与は3週間週1回又は3週毎に1回生じる。一実施態様において、シスプラチンの投与は3週間1週に1回であり、SNS-595の投与は3週間週1回又は3週毎に1回生じる。
一実施態様において、本明細書に提供する方法は、SNS-595又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の、約50mg/m2〜約400mg/m2のカルボプラチンとの併用での投与を含む。例えば、一実施態様には、3週毎に1回、約300又は約360mg/m2の用量でのカルボプラチンの投与を含む。一実施態様には、4週毎に1回、約300又は360mg/m2の用量でのカルボプラチンの投与を含む。カルボプラチンの投与は、静脈内注入、静脈プッシュ、大量瞬時投与又は皮下注入によりなし得る。一実施態様において、カルボプラチンの投与は3週毎に1回であり、SNS-595の投与は3週間週1回又は3週毎に1回生じる。一実施態様において、カルボプラチンの投与は3週間1週に1回であり、SNS-595の投与は3週間週1回又は3週毎に1回生じる。
一実施態様において、本明細書に提供する方法は、SNS-595又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の、約100mg/m2〜約1500mg/m2のゲムシタビンとの併用での投与を含む。例えば、一実施態様には、少なくとも4週間毎週1回、約1000又は1250mg/m2の用量でのゲムシタビンの投与を含む。ゲムシタビンの投与は、静脈内注入、静脈プッシュ、大量瞬時投与又は皮下注入によりなし得る。一実施態様において、ゲムシタビンの投与は、4週間まで1週に1回であり、SNS-595の投与は3週間週1回又は3週毎に1回生じる。一実施態様において、ゲムシタビンの投与は2週間週に2回であり、SNS-595の投与は3週間週1回生じる。
本明細書において論じるように、1週におけるSNS-595及び第2の薬剤の投与は、前述したように、毎週のサイクルとみなされる。本方法は、1つの毎週のサイクルを実行し、任意に第2の薬剤もSNS-595も与えられない1週〜数週の期間の待機、その後の毎週のサイクルを繰り返しを意図する。本方法は、例えば、3〜5週間、連続的に、毎週のサイクルを繰り返すことを意図する。加えて、本方法は、数サイクル間そのサイクルを繰り返し、SNS-595も第2の薬剤も与えられない1週〜数週の期間の待機、その後の1以上のサイクルの繰り返しを意図する。最後に、本方法は、SNS-595/第2の薬剤の毎週サイクルの投与、及びその後の第2の薬剤又はSNS-595のみのサイクルを提供する。
（4.図面の簡単な説明）
(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸（SNS-595）及びシスプラチンを用いた治療の、卵巣癌異種移植片モデルにおける腫瘍量への影響を提供する（SNS-595での治療は黒色矢印で示し、シスプラチンでの治療は灰色矢印で示す）。 (+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸（SNS-595）及びシスプラチンを用いた治療の、卵巣癌異種移植片モデルにおける体重変化（％）への影響を提供する。（SNS-595での治療は黒色矢印で示し、シスプラチンでの治療は灰色矢印で示す）。 (+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸（SNS-595）及びシスプラチンを用いた治療の、卵巣癌異種移植片モデルにおける生存率（％）への影響を提供する。 (+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸（SNS-595）及びカルボプラチンを用いた治療の、非小細胞肺癌異種移植片モデルにおける腫瘍量への影響を提供する。（SNS-595での治療は黒色矢印で示し、カルボプラチンでの治療は灰色矢印で示す）。 (+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸（SNS-595）及びカルボプラチンを用いた治療の、非小細胞肺癌異種移植片モデルにおける体重変化（％）への影響を提供する。（SNS-595での治療は黒色矢印で示し、カルボプラチンでの治療は灰色矢印で示す）。 (+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸（SNS-595）及びカルボプラチンを用いた治療の、非小細胞肺癌異種移植片モデルにおける生存率（％）への影響を提供する。 (+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸（SNS-595）及びゲムシタビンを用いた治療の、非小細胞肺癌異種移植片モデルにおける腫瘍量への影響を提供する（SNS-595での治療は黒色矢印で示し、ゲムシタビンでの治療は灰色矢印で示す）。 (+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸（SNS-595）及びゲムシタビンを用いた治療の、非小細胞肺癌異種移植片モデルにおける生存率（％）への影響を提供する（SNS-595での治療は黒色矢印で示し、ゲムシタビンでの治療は灰色矢印で示す）。 (+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸（SNS-595）及びゲムシタビンを用いた治療の、非小細胞肺癌異種移植片モデルにおける体重変化（％）への影響を提供する。 (+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸（SNS-595）及びゲムシタビンを用いた治療の、膵癌異種移植片モデルにおける腫瘍量への影響を提供する（SNS-595での治療は黒色矢印で示し、ゲムシタビンでの治療は灰色矢印で示す）。 (+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸（SNS-595）及びゲムシタビンを用いた治療の、膵癌異種移植片モデルにおける生存率（％）への影響を提供する（SNS-595での治療は黒色矢印で示し、ゲムシタビンでの治療は灰色矢印で示す）。 (+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸（SNS-595）及びゲムシタビンを用いた治療の、膵癌異種移植片モデルにおける体重変化（％）への影響を提供する。
図面において、595は、(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸（SNS-595）をいう。
(5.発明の詳細な説明)
本明細書において提供するのは、癌を治療、管理又は予防する方法であって、そのような治療、管理又は予防を必要とする哺乳動物などの対象に、治療的有効量若しくは予防的有効量のSNS-595又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を、カルボプラチン、シスプラチン及びゲムシタビンから選択される第2の薬剤との併用で投与することを含む、前記方法である。一実施態様において、本方法は、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、肝癌、肺癌（小細胞及び非小細胞の両方）、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫（すなわち、CNS癌）、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮癌を含む）、胃癌、精巣癌、甲状腺癌及び子宮癌から選択される様々な癌を治療、予防又は管理することを含む。癌は、再発性、難治性又は従来型療法に耐性であり得る。
本明細書に提供する方法において、SNS-595又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、カルボプラチン、シスプラチン及びゲムシタビンから選択される第2の活性薬剤との併用で投与される。これらの併用のための具体的用量及び投与計画は、以下に提供する。
(5.1 定義)
他に定義しない限り、本明細書において使用する全ての技術的及び科学的用語は、当業者に共通に理解されているのと同じ意味を有する。全ての特許、出願、出願公開及び他の刊行物は、それらの全てが引用により組み込まれる。本明細書中の用語について複数の定義がある場合、他に特に明記しない限り、この節の定義が優先する。
本明細書中で使用するように、鏡像異性的に純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸は、 (-)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸が実質的にない（すなわち、鏡像異性的過剰において）。換言すれば、1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の「(+)」形態は、該化合物の「(-)」形態が実質的になく、それゆえ、「(-)」形態の鏡像異性的過剰である。用語「鏡像異性的に純粋である」又は「純粋な鏡像異性体」は、該化合物が、該鏡像異性体の75重量％超、80重量％超、85重量％超、90重量％超、91重量％超、92重量％超、93重量％超、94重量％超、95重量％超、96重量％超又は97重量％超を含むことを意味する。
本明細書中で使用し、特に明記しない限り、用語「鏡像異性的に純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸」は、少なくとも約80重量％の(+)-1,4-ジヒドロ-7- [(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸及び多くても約20重量％の(-)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)- 3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸、少なくとも約90重量％の(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸及び多くても約10重量％の(-)-鏡像異性体、少なくとも約95重量％の(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸及び多くても約5重量％(-)-鏡像異性体、少なくとも約97重量％の(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸及び多くても約3重量％の(-)-鏡像異性体をいう。
本明細書中で使用し、特に明記しない限り、用語「治療する」、「治療すること」及び「治療」とは、治療されている疾患又は状態に伴う症状の重篤性を軽減すること又は低減することをいう。
用語「予防」には、特定の疾患又は障害の症状の阻害を含む。いくつかの実施態様において、癌又は白血病の家族的な病歴を有する患者は、予防療法の候補である。通常、用語「予防すること」は、特に癌の危険のある患者にとって、症状発現に先立つ薬剤の投与をいう。
本明細書中で使用し、特に明記しない限り、用語「管理すること」は、特定の疾患又は障害に苦しむ患者においてそれらの再発を予防すること、疾患又は障害を患った患者が寛解を維持する時間を長くすること、患者の死亡率を低下させること、及び／又は管理されている疾患又は状態に伴う症状の重篤性又は回避の低減の維持を含む。
本明細書中で使用するように、「対象」は動物、典型的には哺乳動物であって、ヒト患者などのヒトを含む。
本明細書に使用される用語「癌」には、固形腫瘍及び血液由来腫瘍を含むが、限定されない。用語「癌」とは、膀胱、骨又は血液、脳、乳房、頚部、胸部、結腸、子宮内膜（endrometrium）、食道、目、頭、腎臓、肝臓、肺、口、首、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、胃、精巣、のど及び子宮の癌を含むがこれらに限定されない、皮膚組織、器官、血液及び血管の疾患をいう。
用語「再発」は、治療の後に癌の寛解を有した患者が、癌細胞の復活を有する状況をいう。
用語「難治性又は耐性」は、患者が、集中的な治療の後にさえ、それらの体内に残存癌細胞を有する状況をいう。
本明細書中で使用し、特に明記しない限り、用語「医薬として許容し得る塩」は、本明細書に提供されている化合物に存在することがあり得る酸性基又は塩基性基の塩を含むが、これに限定されるものではない。特定の酸性条件下で、本化合物は、様々な無機酸及び有機酸と多種多様な塩を形成できる。そのような塩基性化合物の医薬として許容し得る塩を調製するために用いることができる酸には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシル酸塩（camsylate）、炭酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル
酸塩（edisylate）、エストラート（estolate）、エシラート（esylate）、フマル酸塩、グルセプタート(gluceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリラルサニラート (glycollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシナート(hexylresorcinate)、ヒドラバミン(hydrabamine)、ヒドロキシナフトエ酸塩（hydroxynaphthoate）、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオナート（lactobionate）、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩（mandelate）、メシラート、メチル硫酸塩、ムスケート(muscate)、ナプシラート(napsylate)、硝酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート(teoclate)、トリエチオダイド(triethiodide)及びパモ酸塩（pamoate）を含むがこれらに限定されない医薬として許容し得るアニオンを含む塩を形成するものを含む。特定の塩基性条件下で、本化合物は、様々な薬理的に許容し得るカチオンと塩基塩を形成できる。そのような塩の非限定的な例には、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、及び特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム及び鉄の塩を含む。
本明細書中で使用し、特に明記しない限り、用語「水和物」は、本明細書において提供される化合物又はその塩を意味し、非共有結合分子間力により結合される化学量論的又は非化学量論的な量の水をさらに含む。
本明細書中で使用し、特に明記しない限り、用語「溶媒和物」は、本明細書に提供する化合物に対する1以上の溶媒分子の会合から形成される溶媒和物を意味する。用語「溶媒和物」には、水和物（例えば、その一水和物、二水和物、三水和物、四水和物など）を含む。
本明細書中で使用し、特に他に明記しない限り、用語「第2の薬剤」又は「第2の活性薬剤」は、シスプラチン、カルボプラチン又はゲムシタビン又はそれらの組み合わせをいう。
本明細書中で使用し、特に他に明記しない限り、化合物の「治療的有効量」及び「有効量」という用語は、疾患の治療、予防及び/又は管理の治療的な利点を提供するのに十分な量であって、治療される疾患又は障害に伴う1以上の症状を遅延させるか又は最小化させる量をいう。用語「治療的有効量」及び「有効量」は、全体的に治療を改善し、疾患又は障害の症状若しくは原因を減少させ若しくは回避し、又は別の治療薬の治療有効性を強化する量を含み得る。
用語「同時投与」及び「との併用で」は、特定の制限時間なく、同時に、並行して、又は順次に、2つの治療薬（例えば、SNS-595及び第2の抗癌剤（例えばカルボプラチン、シスプラチン及びゲムシタビン）の投与を含む。一実施態様において、両方の薬剤は、同時に細胞において若しくは患者の体内において存在するか、又は同時にそれらの生物学的若しくは治療的効果を与える。一実施態様において、2つの治療薬は、同じ組成物又は単位用量剤形である。別の実施態様において、2つの治療薬は、別々の組成物又は単位用量剤形である。
用語「支持療法剤（supportive care agent）」とは、SNS-595治療からの副作用を治療、予防又は管理する全ての物質をいう。
本明細書で使用する用語「約」は、特に明記しない限り、当該用語により修飾される値の上又は下10%以下の値をいう。例えば、用語「約10mg/m2」は、9mg/m2〜11mg/m2の範囲を意味する。
（5.2 SNS-595）
本明細書に提供する方法及び組成物における使用のための化合物は、鏡像異性的に純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸であり、これはSNS-595又はAG-7352としても公知である。SNS-595は、以下の化学構造を有する。
Figure 2017031197
ある種の実施態様において、SNS-595の医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物又はプロドラッグは、本明細書に提供する方法及び組成物において使用する。
SNS-595は、当業者に公知の方法、例えば、1998年10月6日に発行された「化合物、その製造方法及び抗癌剤（Compounds, processes for the preparation thereof and anti-tumor agents）」と題された米国特許番号5,817,669の実施例C-1の製造手順、及びChikugiらによる日本国特許出願番号平10-173986（引用によりこれらの全てが本明細書に組み込まれる。）に従って調製することができる。SNS-595を含む特定の例示的医薬組成物及びそれを使用する方法は、米国特許出願公開番号2005/0203120、2005/0215583、2006/0025437、2006/0063795及び2006/0247267並びに2008-0063642、並びに国際公開番号WO 2007/028171に記載されており、引用によりこれらの全てが本明細書に組み込まれる。
（5.3 第2の活性薬剤）
本明細書に提供する方法及び組成物において、SNS-595又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を、第2の活性薬剤とともに又はこれらとの併用で使用できる。いかなる理論によっても制限されることなく、特定の併用は、癌の治療において相乗的に働くと考えられる。本方法は、SNS-595又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の使用の、特定の第2の活性薬剤に伴う副作用を軽減し、低減し又は回避する様式での使用も包含する。また、第2の活性薬剤が、用量制限毒性を含む、SNS-595又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物に伴う副作用若しくは望ましくない効果を軽減し、低減し又は回避する様式で使用される方法を提供する。
1以上の第2の活性成分又は薬剤は、本明細書に提供する方法及び組成物のSNS-595とともに使用することができる。ある種の実施態様において、第2の活性薬剤は、カルボプラチン、シスプラチン及びゲムシタビンから選択される。
本明細書に提供する併用療法において、SNS-595及び第2の薬剤は、SNS-595とともに同時に又は順次に投与できる。ある種の実施態様において、SNS-595並びにカルボプラチン、シスプラチン及びゲムシタビンから選択される第2の薬剤は、癌抗原に特異的に結合する治療抗体、造血成長因子、サイトカイン、他の抗癌剤、抗生物質、cox-2阻害剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、副腎皮質ステロイド又はその薬理活性変異物質若しくは誘導体、抗癌剤、放射線療法、制吐剤などを用いる治療を含むがこれらに限定されない1以上の他の療法の使用も含み得る方法との併用で使用される。
ある種の実施態様において、SNS-595との併用での第2の活性薬剤の使用は、当業者に適切であるとみなされているようなSNS-595の投与の間又はその直後において修飾又は遅延できる。ある種の実施態様において、SNS-595を第2の薬剤との併用で投与された対象は、適切なときに、制吐剤を含む支持療法を受けることができる。いくつかの実施態様において、SNS-595を第2の活性薬剤との併用で投与された対象は、当業者の判断に従い、第3の活性薬剤として成長因子を投与され得る。いくつかの実施態様において、SNS-595及び第2の薬剤の投与が、エリスロポエチン又はダーベポエチン（Aranesp）との併用で提供される。ある種の実施態様において、エリスロポエチン又はダーベポエチンの投与は、SNS-595、第2の薬剤又は両方の投与の間、遅延される。ある種の実施態様において、エリスロポエチン又はダーベポエチンは、例えば対象が貧血又は重度の貧血を示す場合に、SNS-595の投与の間、投与される。いくつかの実施態様において、予防的な顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）；サルグラモスチム（Leukine（登録商標））、モルグラモスチム（Leukomax）又は顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）；フィルグラスチム（Neupogen（登録商標））、ペグフィルグラスチム（Neulasta（登録商標））の投与は、1以上のSNS-595の投与の間、遅延される（delated）。ある種の実施態様において、例えば好中球減少又は再発性好中球減少を経験している対象において、SNS-595の投与後に許容される予防的な顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）；サルグラモスチム（Leukine（登録商標））、モルグラモスチム（Leukomax）又は顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）；フィルグラスチム（Neupogen（登録商標））、ペグフィルグラスチム（Neulasta（登録商標））の投与の方法が提供される。ある種の実施態様において、例えば重篤な好中球減少症合併症、例えば組織感染症、敗血症症候群若しくは真菌感染を有する対象において、又は当業者の判断で、SNS-595との併用で脊髄成長因子の投与が提供される。
ある種の実施態様において、本明細書に提供する方法は、以下の1以上の投与をさらに含む：経口アロプリノール、ラスブリカーゼ(Rasburicase)、ロイカフェレシス(Leukapheresis)（例えば、SNS-595注入での第1の治療後72時間までに投与される）、及び当業者によって適切であるとみなされる任意の他の医薬。
（5.4 治療方法及び予防方法）
本明細書に提供する方法は、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、肝癌、肺癌（小細胞及び非小細胞の両方）、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫（すなわち、CNS癌）、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮癌を含む）、胃癌、精巣癌、甲状腺癌及び子宮癌を含むがこれらに限定されない、様々な固形腫瘍を治療、予防又は管理することを含む。本方法は、対象に、治療的有効量の鏡像異性的に純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸（SNS-595）又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を、カルボプラチン、シスプラチン及びゲムシタビンから選択される治療的有効量の第2の活性薬剤との併用で投与する段階を含む。一実施態様において、第2の活性薬剤は、ゲムシタビンである。一実施態様において、第2の活性薬剤は、カルボプラチンである。一実施態様において、第2の活性薬剤は、シスプラチンである。
（5.4.1 第2の活性薬剤を用いる併用療法）
ある種の実施態様において、本明細書に提供する方法は、SNS-595を1以上の第2の活性薬剤との併用で、さらに放射線療法、他の抗癌剤又は手術での療法との併用で投与することを含む。患者へのSNS-595及び第2の活性薬剤の投与は、同じか又は異なる投与経路によって、同時に又は順次に生じ得る。特定の活性薬剤のために使用される特定の投与経路の適合性は、活性薬剤自体(例えば、該活性薬剤が血流に入る前に分解することなく経口投与できるかどうか)及び治療される疾患に依存する。第2の活性薬剤の投与の推奨経路は、当業者に公知である。例えば、「医師向け卓上参考書(Physician's Desk Reference)、1755-1760（第56版、2002年）」を参照されたい。
第2の活性薬剤は、原則的に、SNS-595と同時刻に同時に又は順次に投与できる。投与が順次起こる場合、第2の活性薬剤はSNS-595の投与の前又は後に投与できる。いくつかの実施態様において、第2の活性薬剤は、SNS-595の投与の前に投与される。いくつかの実施態様において、第2の活性薬剤は、SNS-595の投与と同時に投与される。いくつかの実施態様において、第2の活性薬剤は、SNS-595の投与の後に投与される。SNS-595及び第2の活性薬剤は、同じビヒクルにより投与される必要はない。いくつかの実施態様において、第2の活性薬剤及びSNS-595は、異なるビヒクルで投与される。本明細書中に記載される方法の実施態様において、SNS-595及び第2の活性薬剤の送達が、両方とも静脈経路の投与による場合、該併用の各構成要素の投与は、同じIV線において投与される必要はない。いくつかの実施態様において、SNS-595は、第2の活性薬剤とは異なるIV線において投与される。第2の活性薬剤は1以上の時点で投与でき、該併用の各構成要素の投与の数は、同じでよく又は異なってもよい。加えて、SNS-595及び第2の活性薬剤は、同じ部位で投与される必要はない。
一実施態様において、SNS-595は、約1〜約150mg/m2、約1〜約120mg/m2、約1〜約100mg/m2、約1〜約75mg/m2、約1〜約60mg/m2、約1〜約50mg/m2、約3〜約30mg/m2、約3〜約24mg/m2の量で、本明細書中に開示される第2の活性薬剤との併用で投与できる。別の特定実施例において、SNS-595は、約10〜約90mg/m2の用量で投与される。
別の実施態様において、本明細書に提供する方法は、その必要のある患者に、約1mg/m2〜150mg/m2の用量のSNS-595及び治療的有効量のシスプラチン、カルボプラチン及びゲムシタビンから選択される第2の薬剤を投与すること、並びに治療的有効量の支持療法剤をさらに投与することを含む。この種の支持療法剤は公知であり、例えば、米国出願公開番号2006/0025437（引用によりその全てが本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
ある種の実施態様において、SNS-595及び第2の薬剤の併用投与が、支持療法剤又は他の補助治療法とともに使用される。特定のいかなる作用理論にも拘束されることを意図せずに、SNS-595及び第2の薬剤が本明細書に提供する方法で相乗的に作用し得ると考えられる。SNS-595及び第2の薬剤の併用投与の例示的投与スケジュールは、以下に提供される。
（5.5 医薬組成物及び剤形）
本明細書において提供する方法は、SNS-595及び／又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を含む医薬組成物、並びに希釈剤又は補助剤などの医薬として許容し得る担体、又は第2の薬剤との併用を使用する。臨床実施において、SNS-595及び／又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、経口、非経口、直腸を含むがこれらに限定されない従来経路により、又は（例えばエアロゾルの形態で）吸入により投与できる。一実施態様において、SNS-595及び／又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、IV注入により投与される。
非経口投与のための組成物は、エマルジョン又は滅菌溶液であり得る。使用は、溶媒又はビヒクルとして、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、又は注射可能有機エステル、例えばオレイン酸エチルでなし得る。これらの組成物は補助剤、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤、及び安定剤も含み得る。殺菌は、いくつかの方法、例えば、細菌学的フィルタを使用して、放射線によって、又は加熱によって、実施できる。それらは、滅菌水又は任意の他の注射可能な無菌媒体の使用時に溶解できる無菌固体組成物の形態で製造することもできる。
本組成物は、エアロゾルでもあり得る。液体エアロゾルの形態での使用について、本組成物は、安定滅菌溶液、又は非発熱性滅菌水、生理食塩水若しくは任意の他の医薬として許容し得るビヒクルでの使用時に溶解される固体組成物であり得る。直接吸入されることを意図する乾燥エアロゾルの形態での使用について、活性成分は、微細に分割され、水溶性固体希釈剤又はビヒクル、例えばデキストラン、マンニトール又はラクトースと混合される。
医薬組成物を、個別的な単回単位剤形の製剤に使用できる。医薬組成物及び剤形は、SNS-595及び1以上の賦形剤を含む。
医薬組成物及び剤形は、1以上の追加的活性成分も含み得る。第2の又は追加的な活性成分の例は、本明細書中に開示される。
ある種の実施態様において、本明細書に提供する組成物は、医薬組成物又は単回単位剤形である。本明細書に提供する医薬組成物及び単回単位剤形は、予防的若しくは治療的有効量のSNS-595、及び典型的には1以上の医薬として許容し得る担体若しくは賦形剤を含む。用語「担体」とは、投与される治療剤に伴う希釈剤、補助剤（例えば、フロイントアジュバント（完全及び不完全））、賦形剤又はビヒクルをいう。このような医薬担体は、水及び油等の滅菌液であり得、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等の石油、動物、植物又は合成起源のものを含む。ある種の実施態様において、水は、医薬組成物が静注で投与されるときに、担体である。生理食塩水及び水性デキストロース溶液及びグリセロール溶液も液体担体として、特に注射用溶液に使用できる。適切な医薬担体の例は、「レミントン:製薬の科学及び実践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）」第21版, Lippincott, Williams及びWilkinsの文献, Baltimore, MD (2005)に記載されており、その内容は引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
典型的な医薬組成物及び剤形は、1以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤は、製薬の当業者に周知であり、適切な賦形剤の非限定的な例には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどを含む。特定の賦形剤が医薬組成物又は剤形への組み込みに適しているかどうかは、該剤形が対象に投与される方法、及び該剤形における特定の活性成分を含むがこれらに限定されない周知の様々な因子に依存する。本組成物又は単回単位剤形は、必要に応じて、少量の湿潤剤若しくは乳化剤又はpH緩衝剤をも含み得る。
さらに本明細書において提供するのは、活性成分が分解する速度を低減させる1以上の化合物を含む医薬組成物及び剤形である。本明細書において「安定剤」と称されるこのような化合物には、アスコルビン酸、pH緩衝液又は塩緩衝液などの抗酸化剤を含むが、これらに限定されない。
医薬組成物及び単回単位剤形は、溶液、懸濁液、エマルジョン、粉などの形態をとることができる。この種の組成物及び剤形は、対象への適切な投与のための形態を提供するように、予防的若しくは治療的有効量の予防剤若しくは治療剤を、ある種の実施態様においては精製された形態で、適切な量の担体とともに含む。本製剤は、投与様式に適合させるべきである。一実施態様において、医薬組成物又は単回単位剤形は、無菌、かつ動物対象などの対象への投与のための適切な形態であり、該対象には哺乳動物、又は具体的にはヒト対象を含む。
本明細書において提供する医薬組成物は、その意図された投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の例には、非経口投与、例えば、静脈内投与、皮内投与、経粘膜投与、皮下投与、吸入投与、鼻腔内投与、経皮投与、局所投与、筋肉内投与、腫瘍内投与、滑膜内投与、及び直腸投与を含むが、これらに限定されるものではない。特定の実施態様において、本組成物は、ヒトへの静脈投与、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与若しくは局所投与に適応する医薬組成物として、ルーチン手順に従って製剤化される。一実施態様において、医薬組成物は、ヒトへの皮下投与のためのルーチン手順に従って製剤化される。典型的には、静脈内投与のための組成物は、無菌の等張性の水性緩衝液中の溶液である。必要な場合、本組成物は、可溶化剤、及び注入部位での痛みを和らげるためのリグノカインなどの局所麻酔薬を含むこともできる。
剤形の例には、以下を含むが、限定されない：対象に対する非経口投与に適している液体剤形；及び、対象への非経口投与に適している液体剤形を提供するために再構成できる無菌固体（例えば、結晶又は非結晶固体）。
典型的には、本明細書に提供する剤形の構成、形状及びタイプは、それらの使用に応じて変化する。例えば、疾患の初期治療において使用する剤形は、同じ感染症の維持治療において使用する剤形より、それが含むよりも多量の1以上の活性成分を含むことができる。同様に、非経口剤形は、同じ疾患又は障害を治療するために使用する経口剤形より、それが含むよりも少量の1以上の活性成分を含むことができる。本明細書中に含まれる特定の剤形が互いに変化するこれらの及び他の方法は、当業者にとって容易に明らかである。例えば、「レミントン:製薬の科学及び実践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）」第21版, Lippincott, Williams及びWilkinsの文献, Baltimore, MD (2005)を参照されたく、その内容は引用によりその全てが本明細書に組み込まれる。
通常、本明細書に提供する組成物の成分は、単位用量剤形で、個別的に、若しくは共に混合されて、例えば、活性薬剤の量を示しているアンプル又はサッシェ（sachette）などの密封容器中の乾燥凍結乾燥粉末又は無水濃縮物として提供される。本組成物を輸液により投与する場合、無菌医薬等級の水又は食塩水を含有する輸液ボトルで供給できる。組成物が注射により投与される場合、該成分が投与前に混合できるように、注射用滅菌水又は生理食塩水のアンプルを提供できる。
本明細書に提供する典型的剤形は、1バイアルにつき約1mg〜約150mgの範囲でSNS-595を含む。本明細書に提供する具体的な剤形は、バイアル当たり約1、3、6、9、10、12、13.5、15、18、19、21、24、25、27、30、38、45、50、60、63、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145又は150 mgのSNS-595を有する。
（5.5.1 非経口剤形）
非経口剤形は、患者に対して、皮下、経静脈(大量瞬時投与を含む)、筋肉内及び動脈内を含むが限定されない種々の経路によって、投与できる。これらの投与は、典型的には混入物に対する患者の天然の防御を迂回するので、非経口剤形は、好ましくは無菌であるか、又は患者への投与前に滅菌できる。非経口剤形の例には、注射準備済の溶液、注射のための医薬として許容し得るビヒクルに溶解若しくは懸濁する準備済の乾燥製品、注射準備済の懸濁液、及び乳剤を含むが、限定されない。
非経口剤形を提供するために使用することができる適切なビヒクルは、当業者に周知である。例には、以下を含むが、限定されない：注射用蒸留水USP；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸リンゲル注射液などの水性ビヒクル（これらに限定されない）；エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなどの水混和性ビヒクル（これらに限定されない）；並びに、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどの非水溶ビヒクル（これらに限定されない）。
本明細書中に開示される1以上の活性成分の可溶性を増加させる化合物は、非経口剤形に組み込むこともできる。例えば、シクロデクストリン及びその誘導剤は、活性成分の可溶性を増加させるために使用することができる。例えば、米国特許第5,134,127号を参照されたく、これは引用により本明細書に組み込まれる。
（5.6 典型的な投与量）
一実施態様において、本明細書に提供する、癌を治療、予防又は管理する方法は、体表面積に基づき、患者に、SNS-595及び／又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を、第2の活性薬剤との併用で投与することを含む。体表面積計算は、例えば、以下のモステラー式で算出できる：
BSA(m2)= [(身長(cm)×体重(kg)/3600]の平方根
一実施態様において、SNS-595及び／又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、経口的に若しくは静注で、かつ約1〜約150mg/m2の量の単一日用量及び分割日用量で投与できる。1日当たりのある例示的な用量には、約1、3、6、9、10、12、13. 5、15、18、19、21、24、25、27、30、38、45、50、60、63、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145又は150 mg/m2を含む。
別の実施態様において、本方法は、約3mg/m2〜120mg/m2の用量のSNS-595及び／又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を投与することを含む。別の実施態様において、用量は、約10mg/m2〜100mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約30mg/m2〜75mg/m2である。別の実施態様において、用量は約40mg/m2〜80mg/m2である。別の実施態様において、用量は約50mg/m2〜90mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約15mg/m2〜80mg/m2である。
別の実施態様において、SNS-595及び／又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の用量は、約20mg/m2〜30mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約25mg/m2〜35mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約40mg/m2〜50mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約45mg/m2〜55mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約50mg/m2〜60mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約55mg/m2〜65mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約60mg/m2〜70mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約65mg/m2〜75mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約70mg/m2〜80mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約75mg/m2〜85mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約80mg/m2〜90mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約85mg/m2〜95mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約90mg/m2〜100mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約100mg/m2〜110mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約110mg/m2〜120mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約120mg/m2〜130mg/m2である。
別の実施態様において、SNS-595及び／又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の用量は、約1mg/m2〜75mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約1mg/m2〜60mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約1mg/m2〜48mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約3mg/m2〜24mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約3mg/m2〜18mg/m2である。別の実施態様において、用量は、約3mg/m2〜15mg/m2である。
別の実施態様において、SNS-595及び／又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の用量は、約1mg/m2、2mg/m2、3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2、30mg/m2、31mg/m2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m2、35mg/m2、36mg/m2、37mg/m2、38mg/m2、39mg/m2、40mg/m2、41mg/m2、42mg/m2、43mg/m2、44mg/m2、45mg/m2、46mg/m2、47mg/m2、48mg/m2、49mg/m2、50mg/m2、55mg/m2、60mg/m2、65mg/m2、75mg/m2又は90mg/m2である。
SNS-595及び／又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の投与用量は、単一用量（例えば単一大量瞬時投与IV注入）として、又は24時間にわたって（例えば、長時間での持続注入又は長時間での分割大量瞬時投与）送達でき、患者が安定な疾患若しくは後退を経験するまで、又は患者が疾患の進行若しくは許容不可能な毒性を経験するまで繰り返される。安定な疾患又はその欠如は、患者の症状の評価、理学的検査及び他の共通的に許容される評価モダリティなどの、公知技術の方法で測定される。
SNS-595又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の投与用量は、mg/m2という単位以外で表現できる。例えば、用量は、mg/kgとして表現できる。当業者は、対象の身長若しくは体重のいずれか又はその両方を与えられることにより、mg/m2からmg/kgへの用量の変換方法を容易に知るであろう（例えば、www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htmを参照されたい。）。例えば、65kgのヒトについての10mg/m2〜150mg/m2の用量は、0.26mg/kg〜3.95mg/kgにほぼ等しい。別の例において、65kgのヒトについて15mg/m2〜80mg/m2の用量は、0.39mg/kg〜2.11mg/kgにほぼ等しい。
ある種の実施態様において、SNS-595及び／又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物は、患者に周期的に投与される。周期療法は、一定時間の活性薬剤の投与、及びその後一定時間の安静、並びにこの経時的投与の繰り返しを含む。周期療法は、1つ以上の療法に対する耐性の発症を減少させ、療法の1つの副作用を回避若しくは減少させ、及び／又は治療の有効性を改善できる。
一実施態様において、本明細書に提供する方法は、以下を含む：i) SNS-595及び／又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の約10mg/m2〜120mg/m2の用量を哺乳動物に投与すること；ii) 該哺乳動物がSNS-595及び／又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物のいずれも投与されないで少なくとも一日の期間待機すること；iii) SNS-595及び／又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の約10mg/m2〜120mg/m2の別の用量を該哺乳動物に投与すること；及び、iv)ステップii)〜iii)を複数回繰り返すこと。
一実施態様において、本明細書に提供する方法は、以下を含む：i) SNS-595及び／又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の約10mg/m2〜90mg/m2の用量を哺乳動物に投与すること；ii) 該哺乳動物がSNS-595及び／又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物のいずれも投与されないで少なくとも一日の期間待機すること；iii) SNS-595及び／又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の約10mg/m2〜90mg/m2の別の用量を該哺乳動物に投与すること；及び、iv)ステップii)〜iii)を複数回繰り返すこと。
一実施態様において、本明細書に提供する方法は、以下を含む：i) SNS-595及び／又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の約10mg/m2〜70mg/m2の用量を哺乳動物に投与すること；ii) 該哺乳動物がSNS-595及び／又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物のいずれも投与されないで少なくとも一日の期間待機すること；iii) SNS-595及び／又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の約10mg/m2〜70mg/m2の別の用量を該哺乳動物に投与すること；及び、iv)ステップii)〜iii)を複数回繰り返すこと。
一実施態様において、SNS-595及び／又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の用量は、3週間週1回の約15mg/m2である。一実施態様において、SNS-595及び／又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の用量は、3週間週1回の約18mg/m2である。一実施態様において、SNS-595及び／又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の用量は、3週毎に1回、約48mg/m2である。一実施態様において、SNS-595及び／又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の用量は、3週毎に1回、約60mg/m2である。一実施態様において、SNS-595及び／又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の用量は、3週毎に1回、約90mg/m2である。
（5.6.1 例示的投与量：SNS-595及び第2の薬剤の併用投与）
本明細書に提供する方法は、SNS-595及び／又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を、カルボプラチン、シスプラチン及びゲムシタビンから選択される1以上の第2の活性薬剤との併用で投与することを含む。本明細書において提供される第2の薬剤は、SNS-595及び／又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の投与の前に、同時に、又は後に、投与できる。いくつかの実施態様において、第2の薬剤は、皮下に、又は静注で、投与できる。ある種の実施態様において、第2の薬剤は、皮下に投与される。ある種の実施態様において、第2の薬剤は、静注で投与される。
（SNS-595とシスプラチンとの併用）
一実施態様において、第2の薬剤はシスプラチンであり、シスプラチンの用量は、約5mg/m2〜約200mg/m2、約5mg/m2〜約150mg/m2、約10mg/m2〜100mg/m2、約20mg/m2〜80mg/m2、約50mg/m2〜70mg/m2又は約75mg/m2〜100mg/m2である。別の実施態様において、シスプラチンの用量は、約20mg/m2である。別の実施態様において、シスプラチンの用量は、約75mg/m2〜100mg/m2である。ある種の実施態様において、シスプラチンは、連続的に、大量瞬時投与によって、又は、特定の時間、例えば、一日などにわたる分割大量瞬時投与により、投与できる。
いくつかの実施態様において、癌を治療する方法は、約1mg/m2〜約150mg/m2のSNS-595及び約20mg/m2〜約100mg/m2のシスプラチンを投与することを含む。ある種の実施態様において、本方法は、約10mg/m2のSNS-595及び約20mg/m2のシスプラチン；約15mg/m2のSNS-595及び約18mg/m2のシスプラチン；約30mg/m2のSNS-595及び約20mg/m2のシスプラチン；約48mg/m2のSNS-595及び約20mg/m2のシスプラチン；約60mg/m2のSNS-595及び約20mg/m2のシスプラチン；約75mg/m2のSNS-595及び約20mg/m2のシスプラチン；又は、約90mg/m2のSNS-595及び約20mg/m2のシスプラチン；を投与することを含む。
ある種の実施態様において、本方法は、約10mg/m2のSNS-595及び約50〜70mg/m2のシスプラチン；約15mg/m2のSNS-595及び約50〜70mg/m2のシスプラチン；約30mg/m2のSNS-595及び約50〜70mg/m2のシスプラチン；約48mg/m2のSNS-595及び約50〜70mg/m2のシスプラチン；約60mg/m2のSNS-595及び約50〜70mg/m2のシスプラチン；約75mg/m2のSNS-595及び約50〜70mg/m2のシスプラチン；又は、約90mg/m2のSNS-595及び約50〜70mg/m2のシスプラチン；を投与することを含む。
ある種の実施態様において、本方法は、約10mg/m2のSNS-595及び約75〜100mg/m2のシスプラチン；約15mg/m2のSNS-595及び約75〜100mg/m2のシスプラチン；約18mg/m2のSNS-595及び約75〜100mg/m2のシスプラチン；約48mg/m2のSNS-595及び約75〜100mg/m2のシスプラチン；約60mg/m2のSNS-595及び約75〜100mg/m2のシスプラチン；約75mg/m2のSNS-595及び約75〜100mg/m2のシスプラチン；又は、約90mg/m2のSNS-595及び約75〜100mg/m2のシスプラチン；を投与することを含む。
ある種の実施態様において、癌を治療、予防又は管理する方法は、総投与量約10mg/m2〜120mg/m2のSNS-595を、一実施態様において、約10〜80mg/m2のSNS-595をシスプラチンが5日間である場合に約5mg/m2/日〜30mg/m2/日の連続静脈内投与との併用で、一実施態様において、約20mg/m2/日のシスプラチンを5日間（該5日間は、治療サイクルである）、投与することを含む。いくつかの実施態様において、本方法は、5日間（該5日間は、治療サイクルである）にわたって、総投与量約20mg/m2〜60mg/m2のSNS-595を、約20mg/m2/日のシスプラチンの連続静脈内投与との併用で投与することを含む。いくつかの実施態様において、治療サイクルは、少なくとも1回繰り返される。いくつかの実施態様において、治療サイクルは、少なくとも2回繰り返される。いくつかの実施態様において、治療サイクルは、少なくとも3回、繰り返される。いくつかの実施態様において、治療サイクルは、少なくとも4回繰り返される。
ある種の実施態様において、癌を治療、予防又は管理する方法は、毎週総量約10〜120mg/m2のSNS-595を、毎日量約10〜50mg/m2のシスプラチンとの併用で投与することを含む。
ある種の実施態様において、シスプラチンは、3〜4週毎に1回、サイクル当たり約50〜70mg/m2のIV用量で投与される。ある種の実施態様において、シスプラチンは、4週毎に1回、サイクル当たり約75〜100mg/m2のIV用量で投与される。
（SNS-595とカルボプラチンとの併用）
一実施態様において、第2の薬剤はカルボプラチンであり、カルボプラチンの投与量は約50mg/m2〜約400mg/m2、約100mg/m2〜約360mg/m2、約150mg/m2〜360mg/m2、約200mg/m2〜360mg/m2、約250mg/m2〜360mg/m2、又は約300mg/m2〜360mg/m2である。別の実施態様において、カルボプラチンの投与量は、約300mg/m2である。別の実施態様において、カルボプラチンの投与量は、約360mg/m2である。ある種の実施態様において、カルボプラチンは、連続的に、大量瞬時投与によって、又は、特定の時間、例えば、一日などにわたって分割大量瞬時投与により、投与できる。
いくつかの実施態様において、癌を治療する方法は、約1mg/m2〜約150mg/m2のSNS-595及び約300mg/m2のカルボプラチンを投与することを含む。ある種の実施態様において、本方法は、約10mg/m2のSNS-595及び約300mg/m2のカルボプラチン；約15mg/m2のSNS-595及び約300mg/m2のカルボプラチン；約18mg/m2のSNS-595及び約300mg/m2のカルボプラチン；約48mg/m2のSNS-595及び約300mg/m2のカルボプラチン；約60mg/m2のSNS-595及び約300mg/m2のカルボプラチン；約75mg/m2のSNS-595及び約300mg/m2のカルボプラチン；又は、約90mg/m2のSNS-595及び約300mg/m2のカルボプラチン；を投与することを含む。
いくつかの実施態様において、癌を治療する方法は、約1mg/m2〜約150mg/m2のSNS-595及び約360mg/m2のカルボプラチンを投与することを含む。ある種の実施態様において、本方法は、約10mg/m2のSNS-595及び約360mg/m2のカルボプラチン；15mg/m2のSNS-595及び約360mg/m2のカルボプラチン；18mg/m2のSNS-595及び約360mg/m2のカルボプラチン；約48mg/m2のSNS-595及び約360mg/m2のカルボプラチン；約60mg/m2のSNS-595及び約360mg/m2のカルボプラチン；約75mg/m2のSNS-595及び約360mg/m2のカルボプラチン；又は、約90mg/m2のSNS-595及び約360mg/m2のカルボプラチン；を投与することを含む。
ある種の実施態様において、癌を治療、予防又は管理する方法は、総投与量約10mg/m2〜120mg/m2のSNS-595を、一実施態様においては、4週毎に1回、約10〜80mg/m2のSNS-595を約300mg/m2のカルボプラチンの連続静脈内投与との併用で投与することを含む。ある種の実施態様において、癌を治療、予防又は管理する方法は、総投与量約10mg/m2〜120mg/m2のSNS-595を、一実施態様においては、4週毎に1回（該4週間は、治療サイクルである）、約10〜80mg/m2のSNS-595を、約360mg/m2のカルボプラチンの連続静脈内投与との併用で投与することを含む。いくつかの実施態様において、治療サイクルは、少なくとも1回繰り返される。いくつかの実施態様において、治療サイクルは、少なくとも2回繰り返される。いくつかの実施態様において、治療サイクルは、少なくとも3回繰り返される。いくつかの実施態様において、治療サイクルは、少なくとも4回繰り返される。いくつかの実施態様において、治療サイクルは、少なくとも6回繰り返される。
（SNS-595とゲムシタビンとの併用）
一実施態様において、第2の薬剤はゲムシタビンであり、ゲムシタビンの用量は約100mg/m2〜約1500mg/m2、約500mg/m2〜約1500mg/m2、約1000mg/m2〜約1500mg/m2、約1000mg/m2〜約1400mg/m2、及び約1000〜約1250mg/m2である。別の実施態様において、ゲムシタビンの用量は、約1000mg/m2である。別の実施態様において、ゲムシタビンの用量は、約1250mg/m2である。ある種の実施態様において、ゲムシタビンは、連続的に、大量瞬時投与によって、又は、特定の時間、例えば、一日などにわたって分割大量瞬時投与により、投与できる。
いくつかの実施態様において、癌を治療する方法は、約1mg/m2〜約150mg/m2 のSNS-595及び約100mg/m2〜約1500mg/m2のゲムシタビンを投与することを含む。ある種の実施態様において、本方法は、約10mg/m2のSNS-595及び約1000mg/m2のゲムシタビン；約15mg/m2のSNS-595及び約1000mg/m2のゲムシタビン；約18mg/m2のSNS-595及び約1000mg/m2のゲムシタビン；約48mg/m2のSNS-595及び約1000mg/m2のゲムシタビン；約60mg/m2のSNS-595及び約1000mg/m2のゲムシタビン；約70mg/m2のSNS-595及び約1000mg/m2のゲムシタビン；約75mg/m2のSNS-595及び約1000mg/m2のゲムシタビン；約80mg/m2のSNS-595及び約1000mg/m2のゲムシタビン；約90mg/m2のSNS-595及び約1000mg/m2のゲムシタビン；約100mg/m2のSNS-595及び約1000mg/m2のゲムシタビン；を投与することを含む。
ある種の実施態様において、本方法は、約10mg/m2のSNS-595及び約1250mg/m2のゲムシタビン；約15mg/m2のSNS-595及び約1250mg/m2のゲムシタビン；約18mg/m2のSNS-595及び約1250mg/m2のゲムシタビン；約48mg/m2のSNS-595及び約1250mg/m2のゲムシタビン；約60mg/m2のSNS-595及び約1250mg/m2のゲムシタビン；約70mg/m2のSNS-595及び約1250mg/m2のゲムシタビン；約75mg/m2のSNS-595及び約1250mg/m2のゲムシタビン；80mg/m2のSNS-595及び1250mg/m2のゲムシタビン；90mg/m2のSNS-595及び約1250mg/m2のゲムシタビン；約90mg/m2のSNS-595及び約1250mg/m2のゲムシタビン；を投与することを含む。
ある種の実施態様において、癌を治療、予防又は管理する方法は、総投与量約10mg/m2〜100mg/m2のSNS-595を、一実施態様において、最長で7週間週1回、約10〜80mg/m2を約1000mg/m2又は1250mg/m2の用量のゲムシタビンの連続静脈内投与との併用で投与することを含む。いくつかの実施態様において、本方法は、総投与量約20mg/m2〜60mg/m2のSNS-595を、最長で4週間週1回、約1000又は1250mg/m2のゲムシタビンの連続静脈内投与との併用で投与することを含む。
スケジュールの反復投与の間の持続期間（間隔）は、該スケジュール終了後、約1週〜8週にわたることができる。別の実施態様において、間隔は、3週〜6週である。
（5.6.2 SNS-595及び第2の薬剤の例示的投与スケジュール）
本発明の実施態様において、本明細書に提供するSNS-595及び第2の薬剤は、当業者によって適切であるとみなされる任意のスケジュールに従って投与できる。この節において示すのは、本明細書に提供する方法で実践できるSNS-595の第2の薬剤との併用での例示的な投与スケジュールである。
ある種の実施態様において、SNS-595及び／又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物並びに第2の薬剤は、サイクルで投与される。ある種の実施態様において、SNS-595及び第2の薬剤は、少なくとも1サイクルで投与される。ある種の実施態様において、SNS-595及び第2の薬剤は、少なくとも2サイクルで投与される。ある種の実施態様において、SNS-595及び第2の薬剤は、少なくとも3サイクルで投与される。ある種の実施態様において、SNS-595及び第2の薬剤は、少なくとも4サイクルで投与される。ある種の実施態様において、各サイクルは、少なくとも28日である。一実施態様において、第2の薬剤は、シスプラチンである。一実施態様において、第2の薬剤は、カルボプラチンである。一実施態様において、第2の薬剤は、ゲムシタビンである。
ある種の実施態様において、上記のように、SNS-595の初回量は、第2の薬剤の投与前に投与される。ある種の実施態様において、SNS-595の初回量は、第2の薬剤の投与の直前に投与される。ある種の実施態様において、第2の薬剤の投与は、SNS-595の投与後（例えば、SNS-595の投与完了後の1、2、3、4、8、12、16、24又は32時間）、1、2、3、4、8、12、16、24又は32時間に開始される。
（6. 実施例）
本発明のある種の実施態様は、以下の非限定的な実施例により例証される。
（実施例１）：注射又は静脈内注入に適する医薬組成物
酸性組成物（＜pH 4）は、SNS-595の溶解度の増加と、望ましい医薬特性（例えば、送達部位においてより少ない刺激を引き起こすことによる患者快適性の増加）との適切なバランスを提供した。適切な組成物の実証例には以下を含む：メタンスルホン酸でpHを2.5に調整した、4.5%ソルビトールの10mg SNS-595/mL水溶液。そのような溶液を調製する1つのプロトコルは、100mg/10mLを調製するための以下の提示を含む：100mgのSNS-595及び450mgのD-ソルビトールを蒸留水に加える；該体積を10mLの量にする；及び、結果として生じる溶液のpHをメタンスルホン酸で2.5に調整する。結果として生じる本組成物は、凍結乾燥にも適している。凍結乾燥形態は、その後、使用前に滅菌水で適切な濃度に再構成される。
（実施例２）：SNS-595とシスプラチンとの併用
SNS-595とシスプラチンとの同時投与の影響は、皮下にA2780異種移植片を有する胸腺欠損ヌードマウスで調査された卵巣癌の増殖において観察された。マウスは、以下に示されるように、SNS-595、シスプラチン又は該2種の併用で処理された。
Figure 2017031197
平均腫瘍体積が200mm3であるときに、動物処理を開始した。該組合せを、3週間週1回、共投与した。腫瘍体積及び動物体重を週2回計量した。動物の体重損失、腫瘍増殖阻害（％）及び腫瘍増殖遅延についてのデータを表2に示す。
Figure 2017031197
SNS-595単独（10mg/kg qw x3）で処理した動物は21.7%の腫瘍増殖阻害を有し、シスプラチン単独（5mg/kg qw x3）で処理した動物は49%の腫瘍増殖阻害を有した。SNS-595（10mg/kg qw x3）がシスプラチン（5mg/kg qw x3）と併用された場合、腫瘍増殖阻害は64.2%に増加した。併用で処理した動物は、11日目に現れる最下点を伴う、14%の平均体重損失を有した。腫瘍体積、体重変化（％）及び生存（％）における処理の影響を、それぞれ、図1、2及び3に提供する。SNS-595とシスプラチンとの併用で処理したマウスの生存は、ビヒクル又はいずれか単独の薬剤と比較して、増加した。
（実施例３）：SNS-595とカルボプラチンとの併用
SNS-595とカルボプラチンとの同時投与の影響を、皮下にH460を有する胸腺欠損ヌードマウスの非小細胞肺癌の増殖で観察した。マウスは、以下に示すように、SNS-595、カルボプラチン又は該2種の併用で処理した。
Figure 2017031197
平均腫瘍体積が200mm3であるときに、動物処理を開始した。該組合せを、3週間週1回、共投与した。腫瘍体積及び動物体重は、週2回計量した。体重損失、腫瘍増殖阻害（％）及び動物の腫瘍増殖遅延についてのデータを表4に示す。
Figure 2017031197
SNS-595単独（10mg/kg qw x5）で処理した動物は53%の腫瘍増殖阻害を有し、カルボプラチン単独（75mg/kg qw x3）で処理した動物は32%の腫瘍増殖阻害を有した。SNS-595（10mg/kg qw x5）がカルボプラチン（75mg/kg qw x3）と併用された場合、腫瘍増殖阻害は75%に増加した。該併用で処理した動物は、8%の平均体重損失を有した。この体重減少は回復可能であり、かつ併用療法に対し許容可能であった。腫瘍体積、体重変化（％）及び生存（％）における処理の影響を、それぞれ、図5、6及び7に提供する。SNS-595とカルボプラチンとの併用で処理したマウスの生存は、カルボプラチン単独で処理された動物と比較して、増加した。
（実施例４）：SNS-595とゲムシタビンとの併用
皮下にH460異種移植片を有する胸腺欠損ヌードマウスの非小細胞肺癌の増殖におけるSNS-595及びゲムシタビンの同時投与の影響は、以下に示すように、SNS-595、ゲムシタビン又は該2種の併用で処理した。
Figure 2017031197
平均腫瘍体積が200mm3より大きい場合、動物処理を開始した。SNS-595は週1回、ゲムシタビンは週2回、先に記載した共投与される組合せで投与した。ビヒクル群において、ゲムシタビンビヒクルは、該実験における追加処置治療群を表しているSNS-595ビヒクルの24時間後に投与された。腫瘍体積及び動物体重は、少なくとも週2回計量した。動物の体重損失、腫瘍増殖阻害（％）及び腫瘍増殖遅延についてのデータを表6に示す。
Figure 2017031197
SNS-595単独（10mg/kg qw x3）で処理した動物は62%の腫瘍増殖阻害を有し、ゲムシタビン単独（75mg/kgのbiw x2）で処理した動物は37%の腫瘍増殖阻害を有した。SNS-595（10mg/kg qw x3）をゲムシタビン（75mg/kg biw x2）と併用した場合、腫瘍増殖阻害は82%に増加した。該併用で処理した動物は、24日目に現れる最下点を伴う、8%の平均体重損失を有した。この体重減少は回復可能であり、かつ併用療法に対し許容可能であった。腫瘍体積、体重変化（％）及び生存（％）における処理の影響を、それぞれ、図7、8及び9に提供する。SNS-595とゲムシタビンとの併用で処理したマウスの生存は、ビヒクル又はいずれか単独の薬剤と比較して、増加した。
（実施例５）：SNS-595とゲムシタビンとの併用
皮下にBxPC-3異種移植片を有するNIH-IIIマウスの膵癌の増殖におけるSNS-595及びゲムシタビンの同時投与の影響は、以下のように、SNS-595、ゲムシタビン又は該2種の併用で処理した。
Figure 2017031197
平均腫瘍体積が250mm3より大きい場合、動物処理を開始した。SNS-595を週1回、及びゲムシタビンを週2回で2週間、これに続けて先に記載した1つの追加的用量を共投与される組合せで投与した。腫瘍体積及び動物体重は、少なくとも週1回計量した。SNS-595を週1回、及びゲムシタビンを週2回で2週間、これに続けて先に記載した1つの追加的用量を共投与される組合せで投与した。腫瘍体積及び動物体重は、少なくとも週1回計量した。体重損失、腫瘍増殖阻害（％）及び動物の腫瘍増殖遅延についてのデータを表8に示す。
Figure 2017031197
SNS-595単独（15mg/kg qw x3）で処理した動物は26%の腫瘍増殖阻害を有し、ゲムシタビン単独（65mg/kg biw x3）で処理した動物は20%の腫瘍増殖阻害を有した。SNS-595（15mg/kg qw x3）をゲムシタビン（65mg/kg biw x3）と併用した場合、腫瘍増殖阻害は72%に増加した。併用で処理した動物は、治療の21日目に現れる最下点を伴う、10%の平均体重損失を有した。この体重減少は回復可能であり、かつ併用療法に対し許容可能であった。
腫瘍体積、体重変化（％）及び生存（％）における処理の影響は、それぞれ、図10、11及び12に提供する。SNS-595とゲムシタビンとの併用で処理したマウスの生存は、ビヒクル又はいずれか単独の薬剤と比較して、増加した。
上記の実施態様は、単なる例示を意図するものであり、当業者は、ルーチン実験、具体的な化合物のきわめて多くの同等物、材料及び手順の域を出ずに使用することを認識し、又は確認できるであろう。全てのこの種の同等物は、本発明の範囲内であるとみなされ、添付の請求の範囲に包含される。

Claims (35)

  1. 癌の治療方法であって、約1mg/m2〜約150mg/m2の用量の鏡像異性的に純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸及び／又はその医薬として許容し得る塩若しくは水和物、並びに約5mg/m2〜約200mg/m2の用量のシスプラチンを投与することを含む、前記方法。
  2. 前記(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸及び／又はその医薬として許容し得る塩若しくは水和物の用量が、約10mg/m2〜約90mg/m2である、請求項1記載の方法。
  3. 前記(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸及び／又はその医薬として許容し得る塩若しくは水和物の用量が、約18mg/m2である、請求項1記載の方法。
  4. 前記(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸及び／又はその医薬として許容し得る塩若しくは水和物の用量が、約48mg/m2である、請求項1記載の方法。
  5. 前記(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸及び／又はその医薬として許容し得る塩若しくは水和物の用量が、約60mg/m2である、請求項1記載の方法。
  6. 前記(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸及び／又はその医薬として許容し得る塩若しくは水和物の用量が、約75mg/m2である、請求項1記載の方法。
  7. 前記シスプラチンの用量が、約20mg/m2〜約100mg/m2である、請求項1記載の方法。
  8. 前記シスプラチンの用量が、4週毎に1回、約50mg/m2〜約70mg/m2である、請求項1記載の方法。
  9. 前記シスプラチンの用量が、4週毎に1回、約75mg/m2〜約100mg/m2である、請求項1記載の方法。
  10. 癌の治療方法であって、約1mg/m2〜約150mg/m2の用量の鏡像異性的に純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸及び／又はその医薬として許容し得る塩若しくは水和物、並びに約100mg/m2〜約1500mg/m2の用量のゲムシタビンを投与することを含む、前記方法。
  11. 前記(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸及び／又はその医薬として許容し得る塩若しくは水和物の用量が、約10mg/m2〜約90mg/m2である、請求項10記載の方法。
  12. 前記(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸及び／又はその医薬として許容し得る塩若しくは水和物の用量が、約18mg/m2である、請求項10記載の方法。
  13. 前記(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸及び／又はその医薬として許容し得る塩若しくは水和物の用量が、約48mg/m2である、請求項10記載の方法。
  14. 前記(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸及び／又はその医薬として許容し得る塩若しくは水和物の用量が、約60mg/m2である、請求項10記載の方法。
  15. 前記(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸及び／又はその医薬として許容し得る塩若しくは水和物の用量が、約75mg/m2である、請求項10記載の方法。
  16. 前記ゲムシタビンの用量が、約1000mg/m2〜約1500mg/m2である、請求項10記載の方法。
  17. 前記ゲムシタビンの用量が、週1回、約1000mg/m2である、請求項10記載の方法。
  18. 前記ゲムシタビンの用量が、週1回、約1250mg/m2である、請求項10記載の方法。
  19. 癌の治療方法であって、約1mg/m2〜約150mg/m2の用量の鏡像異性的に純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸及び／又はその医薬として許容し得る塩若しくは水和物、並びに約50mg/m2〜約400mg/m2の用量のカルボプラチンを投与することを含む、前記方法。
  20. 前記(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸及び／又はその医薬として許容し得る塩若しくは水和物の用量が、約10mg/m2〜約90mg/m2である、請求項19記載の方法。
  21. 前記(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸及び／又はその医薬として許容し得る塩若しくは水和物の用量が、約18mg/m2である、請求項19記載の方法。
  22. 前記(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸及び／又はその医薬として許容し得る塩若しくは水和物の用量が、約48mg/m2である、請求項19記載の方法。
  23. 前記(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の用量が、約60mg/m2である、請求項19記載の方法。
  24. 前記(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)-1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸及び／又はその医薬として許容し得る塩若しくは水和物の用量が、約75mg/m2である、請求項19記載の方法。
  25. 前記カルボプラチンの用量が、約100mg/m2〜約400mg/m2である、請求項19記載の方法。
  26. 前記カルボプラチンの用量が、3〜4週毎に1回、約300mg/m2である、請求項19記載の方法。
  27. 前記カルボプラチンの用量が、3〜4週毎に1回、約360mg/m2である、請求項19記載の方法。
  28. 前記癌が、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、頭頸部癌、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌又は子宮癌である、請求項1〜27のいずれか1項記載の方法。
  29. 前記癌が、非小細胞肺癌、卵巣癌又は膵癌である、請求項1〜27のいずれか1項記載の方法。
  30. 前記癌が、再発性、難治性又は従来療法に耐性である、請求項1〜29のいずれか1項記載の方法。
  31. 治療的有効量の他の活性薬剤又は支持療法を投与することをさらに含む、請求項1〜30のいずれか1項記載の方法。
  32. 前記他の活性薬剤が、癌抗原、造血成長因子、サイトカイン、抗癌剤、抗生物質、cox-2阻害剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、副腎皮質ステロイド又はその薬理活性変異体若しくは誘導剤に特異的に結合する治療抗体である、請求項31記載の方法。
  33. 前記鏡像異性的に純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)- 1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸及び／又はその医薬として許容し得る塩若しくは水和物が、3週間週1回投与される、請求項1〜32のいずれか1項記載の方法。
  34. 前記鏡像異性的に純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)- 1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸及び／又はその医薬として許容し得る塩若しくは水和物が、3週毎1回投与される、請求項1〜32のいずれか1項記載の方法。
  35. 前記鏡像異性的に純粋な(+)-1,4-ジヒドロ-7-[(3S,4S)-3-メトキシ-4-(メチルアミノ)- 1-ピロリジニル]-4-オキソ-1-(2-チアゾリル)-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸及び／又はその医薬として許容し得る塩若しくは水和物が、IV注入として投与される、請求項1〜34のいずれか1項記載の方法。
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