MX2011006974A - Metodo para preparar acido (+)-1,4-dihidro-7-[(3s,4s)-3-metoxi-4-( metilamino)-1-pirrolidinil]-4-oxo-1-) (2-tiazolil)-1, 8-naftiridin-3-carboxilico. - Google Patents

Metodo para preparar acido (+)-1,4-dihidro-7-[(3s,4s)-3-metoxi-4-( metilamino)-1-pirrolidinil]-4-oxo-1-) (2-tiazolil)-1, 8-naftiridin-3-carboxilico.

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Tamilarasan Subramani
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Abstract

Se describen métodos para preparar ácido (+)-1,4-dihidro7ñ-[(3S,4S )-3-metoxi-4-(metilamino)-1-pirrolidinil]-4-oxo-1-(2--tiazolil)-1 ,8-naftiridin-3-arboílico. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden ácido (+)-1,4-dihidroxi-7-[(35,48)-3- metoxi-4-(metilamjno)-1-pirrolidinil]-4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8-na ftiridin-3-carboxílico, y métodos de tratamiento usando dichas composiciones.

Description

MÉTODO PARA PREPARAR ÁCIDO ( + ) -1, 4-DIHIDRO-7- [ ( 3s , 4s ) -3-METOXI-4- (METILAMINO) -1-PIRROLIDINIL] -4-OXO-l- )' (2-TIAZOLIL) -1, 8-NAFTIRIDIN-3-CARBOXÍLICO 1. SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama la prioridad de la Solicitud Provisional de EUA No. de Serie 61/141, 856,' presentada el 21 de diciembre de 2008,1 titulada "MÉTODO PARA PREPARAR VORELOXIN". La exposición de la solicitud arriba mencionada se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. 2. CAMPO Se proporcionan en la presente métodos para preparar ácido (+) -1, 4-dihidro-7- [ (3S, 4S) -3-metoxi-4- (metilamino) -l-pirrolidinil]-4-oxo-l-(2-tiazolil)-l,8-hnaftiridina-3-carboxílico, métodos para preparar intermediarios útiles en la preparación del compuesto, composiciones que comprenden el compuesto, métodos de uso de dichas composiciones para tratamiento de cáncer y méotodos para usar los intermediarios al preparar SNS-595. 3. ANTECEDENTES El compuesto ácido' ( + ) -1, 4-dihidro-7- [ (3S, 4S) -3-metoxi-4- (metilamino) -1-pirrolidinil] -4-oxo-l- (2-tiazolil) -1 , 3-naftiridin-3-carbosílico , que tiene la estructura: también es conocido como SNS-595 o AG-7352. El Consejo dé Nombres Adoptados de Estados Unidos (USANC) asignó el nombre "Voreloxin" a este compuesto.
SNS-595 es conocido por su actividad contra tumor (ver, Tsuzuki y col., J. ¡Med. Chem. , 47.2097-2106, 2004 y Tomite y col., J. Med. Chem., 45:5564-5575, 2002). El tratamiento de varios cánceres con SNS-595 se ha propuesto en la literatura, y ha mostrado actividad preclinica contra varias líneas de célula de cáncer y xenoinj ertos . Varios regímenes de dosificación para el uso de este compuesto se han reportado. Por ejemplo, ver las Solicitudes de Patente de EUA Pub. Nos. 2005-0203120 Al; 2005-0215583 Al y 2006-0025437 Al, todas las cuales se incorporan en la presente por referencia en sus totalidades. SNS-595 se está probando actualmente en pruebas clínicas para determinar la seguridad y eficacia en pacientes de cáncer humano, y ha demostrado actividad clínica contra leucemia mieloide aguda y cáncer de ovario .
SNS-595 se puede preparar usando técnicas conocidas a uno de experiencia en el ramo. Ver, por ejemplo, la Patente de EUA No. 5,817,669, expedida el 6 de octubre de 1998, Solicitud de Patente japonesa No. Hei 10-173986, publicada el 26 de junio de 1998, WO 2007/146335, Tsuzuki y col., J. Med. Chem. 47.2097-2106, 2004 y Tomita y col., J. Med. Chem. , 45:5564-5575, 2002, que e incorporan en la presente por referencia en su totalidad.
Los métodos convencionales para preparar SNS-595 pueden proporcionar composiciones que comprenden otros compuestos que pueden resultar de reacciones laterales que ocurren durante el proceso de síntesis de SNS-595 o son reactivos que permanecen no reaccionados.
La solicitud de patente internacional WO 200/146335, publicada el 21 de diciembre de 2007, describe la preparación de una composición que comprende SNS-595 y ácido ( + ) -1, 4-dihidro-7- [ (3S, S) -3-metoxi-4-amino-l-pirrolidinil] -oxo-1- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-carqoxílico, que se describe en la misma como un compuesto de "N-desmetilo". Se presentan datos que indican que el compuesto N-desmetilo se muestra que es activo en un ensayo de citotoxicidad . El compuesto N-desmetilo es un producto lateral significativo del acercamiento convencional para sintetizar SNS-595.
De esta manera, permanece una necesidad de métodos mejorados para preparar SNS-595 substancialmente libre de contaminantes, para proporcionar el compuesto en una forma substancialmente pura bien apropiada para formulación en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de cáncer sin la necesidad de pasos de purificación laboriosos. 4. COMPENDIO Aún cuando ciertos productos secundarios se sabe que existen en preparación de SNS-595, reducir la cantidad de los mismos en el producto de droga final es importante. Puesto que los pacientes de cáncer se someten a quimioterapia y. radiación significativas y frecuentemente pueden tener sistemas inmunes comprometidos, es benéfico entregar droga altamente pura a pacientes de cáncer. Además, para administración parenteral, la pureza y porcentaje de la droga entrega es extremadamente importante debido a que la droga entra directamente hacia la corriente sanguínea. Como resultado, se describen en . la presente procesos que pueden rendir SNS-595 substancialmente puro. Además, los procesos proporcionados se pueden elevar a escala a fabricación comercial de' SNS-595 substancialmente puro.
En una modalidad, se proporciona en la presente es un proceso para preparar intermediarios requeridos en la preparación de SNS-595.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente procesos para preparación de SNS-595. En ciertas modalidades, los procesos proporcionados en la presente proporcionan composiciones que comprenden SNS-595 y N-desmetil-SNS-595. En una modalidad, se proporciona en la presente un proceso para preparar intermediarios útiles en la preparación de SNS-595.
En una modalidad, se proporciona en la presente un proceso para preparar SNS-595 como se ilustra en los Esquemas 1 y 2.
Esquema X En esta ruta, el Compuesto 4 se obtiene mediante apertura nucleofilica de epóxido (Compuesto 3) por metilamina, eliminando de esta manera las impurezas que resultan de metilación incompleta. En ciertas modalidades, el Compuesto 2 se convierte directamente en Compuesto 4 mediante tratamiento con metilamina y una base, tal como bicarbonato de sodio. El Compuesto 4 se resuelve mediante reacción con un ácido quiral, tal como ácido L-(-)-málico o ácido L-(-)-piroglutámico para formar una sal quiral.
El Compuesto 8, preparado de conformidad con el Esquema 1 o de otra manera, entonces se hace reaccionar con éster etílico e ácido 7-cloro-4-oxo-l-tiazol-2-il-l , 4-dihidro- [ 1 , 8 ] naft iridin-3-carboxílico para obtener SNS-595 como se ilustra en el Esquema 2.
En ciertas modalidades, los procesos proporcionados en la presente rinden composiciones que comprenden cuando menos alrededor de 99.5% de SNS-595 y menos de alrededor de 0.5% de impureza por peso total de la composición, en donde el porcentaje se bhasa en el peso total de la composición. En ciertas modalidades, las composiciones comprenden cuando menos alrededor de 99.5% de SNS-595 y menos de alrededor de 0.5% de N-desmetil-SNS-595 por peso total de la composición, en donde cada uno del porcentaje se basa en el peso total de la composición. En ciertas modalidades, las composiciones comprenden cuando menos alrededor de 99.5% de SNS-595 y menos de alrededor de 0.5% de O-desmetil-SNS-595 por peso total de la composición, en donde cada uno del porcentaje está basado en el peso total de la composición. En ciertas modalidades, las composiciones comprenden cuando menos alrededor de 99.5% de SNS-595 y menos de alrededor de 0.5% total de O-desmetil-SNS-595 y N-desmetil-SNS-595 en peso total de la composición, en donde cada uno del porcentaje se basa en el peso total de la composición. En ciertas modalidades, las composiciones comprenden cuando menos alrededor de 99.5% de SNS-595 y menos de alrededor de 0.5% de N, O-bisdesmetil-SNS-595 en peso total de la composición, en donde cada uno del porcentaje se basa en el peso total de la composición. En ciertas modalidades, las composiciones comprenden cuando menos alrededor de 99.5% de SNS-595 y menos de alrededor de 0.5% total de O-desmetil-SNS-595 y N, O-bisdesmetil-SNS-595 por peso total de la composición, en donde cada uno del porcentaje se basa en el peso total de la composición.
En ciertas modalidades, se proporciona en la presente un proceso de escala arriba para preparar SNS-595 substancialmente puro.
En ciertas modalidades, las composiciones son útiles en los métodos para tratar, prevenir o manejar uno o más cánceres en un sujeto humano u otro.
En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas que comprenden SNS-595 substancialmente puro para tratamiento de cáncer. Los tipos de cánceres que se pueden tratar, prevenir, o manejar usando métodos proporcionados en la presente incluyen, pero no están limitados a tumores sólidos y tumores llevados en la sangre.
También se proporciona métodos para preparar las composiciones y compuestos descritos en la presente. En ciertas modalidades se proporcionan en la presente son intermediarios útiles al preparar SNS-595. 5. DESCRIPCIÓN DETALLADA 5.2 DEFINICIONES A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por uno de experiencia ordinaria en el ramo. Todas las patentes, solicitudes, solicitudes publicadas y otras publicaciones se incorporan por referencia en su totalidad. En el caso de que haya una pluralidad de definiciones por un término en la presente, aquellos en esta sección prevalecen a menos que se manifieste de otra manera.
Como se utiliza en la presente, "grupo protector" es cualquiera de los grupos protectores bien reconocidos para grupos activos en. una molécula. En proceso descritos en la presente, los grupos libres incluyen hidroxilo, amino y carboxi. Los grupos protectores de ejemplo incluyen, pero no están limitados a, benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo y lo semejante. Como se usa en la presente, "reacción de protección" se refiere a una reacción en la que un grupo activo se bloquea con un grupo protector para evitar reacciones no deseadas con el grupo activo. Como se usa en la presente, "proteger" se refiere a bloquear un grupo actrivo en un compuesto con grupo protector para evitar reacciones no deseadas con el grupo activo. Como se usa en la presente, "reacción de desprotección" se refiere a una reacción en Isa que el grupo protector se remueve para regenerar el grupo activo. Como se usa en la presente, "desproteger" se refiere remover un grupo protector en un compuesto para regenerar el grupo activo. Por ejemplo, el grupo protector t-butoxicarbonilo se puede remover de un grupo amino mediante reacción con reactivos de desprotección tales como HClY/MeOH, trimetilsilano o monohidrato de ácido p-toluensulfónico .
Como se usa en la presente, "apertura de epóxido" se refiere a una reacción en la que un anillo de epóxido se abre con un nucleófilo, tal como una amina primaria, por ejemplo metilamina, para proporcionar un comopuesto que contiene un grupo hidroxilo libre.
Como se usa en la presente, "metilación" se refiere a una reacción en la que un grupo hidroxilo o amina libre se somete a una reacción con un agente de metilación en donde un hidrógeno se reemplaza por un grupo metilo. La reacción de metilación se puede lograr, por ejemplo, con sulfato de dimetilo .
Como se usa en la presente "resolución" o "resolución quiral" se refiere a un proceso para la separación de compuestos racémicos en sus enanciómeros. qComo se usa en la presente "resolver" se refiere a separar un compuesto racémico en sus enanciómeros.
Como se usa en la presente "escala comercial" o "escala de proceso" se refiere a un proceso para SNS-595 que proporciona más de 1 kilogramo de SNS-595.
Como se usa en la presente, #impureza" se refiere a especies químicas distintas a' acido ( + )—1 , 4 -dihidro-7-[ (3S, 4S) -3-metoxi-4-metilamino-l-pirrolidinil] -4-oxo-l- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-carboxílico .
Como se usa en la presente, "SNS-595" significa ácido (+) -1, -dihidro-7y- [ (3S, S) -3-metoxi-4-metilamino-l-pirrolidinil] -4-oxo-l- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-carboxílico, así como cualquier forma iónica, sales, solvatos, v. gr., hidrato, u otras formas de ese compuesto, incluyendo mezclas de los mismos. De esta manera, las composiciones que comprenden SNS-595 pueden incluir ácido (+=) -1, 4-dihidro-7y- [ (3S, 4S) -3-metoxi-4-metilaminó-l-pirrolidinil] -4-oxo-l- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-carboxilico o una forma iónica del mismo, sal, solvato, v. gr., hidrato, u otra forma del compuesto. En algunas modalidades, SNS-595 se proporciona como una sal farmacéuticamente aceptable.
Como se usa en la presente "Substancia de SNS-5695" significa una composición que consiste esencialmente de ácido (+) -1, -dihidro-7- [ (3, D, 4S) -3-metoxi-4-metilamino-l-pirrolidinil ] -4-oxo-l- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-carboxilico, incluyendo menos de 0.5% (en masa) de cualquier otro compuesto individual o impureza basado en el peso total de la composición. En algunas modalidades, el proceso químico proporcionado en la presente permite la síntesis de escala de kilograma de Substancia SNS-595 que incluye menos de 0.3%, menos de 0.2%, menos de 0.1%, o menos de 0.05%, de ácido 1,4-dihidro-7- [ (3S, S) -3-oxi-4-metilamino-l-pirrolidinil] -4-oxo-1- ( 2-tiazolil ) -1 , 8-naftiridin-3-carboxílico, en donde cada uno del porcentaje se basa en el peso total de la composición. En algunas modalidades, el proceso químico proporcionado en la presente permite la síntesis de escala de kilogramo de Substancia SNS-595 que incluye menos de 0.35, menos de 0.2%, menos de 0.1%, o menos de 0.05%, de ácido 1,4- dihidro-7- [ (3S, 4S) -3-metoxi-4-amino-l-pirrolidinil] -4-oxi-l-(2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-carboxilico y ácido 1,4-dihidro-7- [3S, S) -3-oxi-l- ( 4-metilamino-l-pirrolidinil ] -4-oxo-1- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-carboxílico, en donde cada uno del porcentaje está basado en el peso total de la composición .
Como se usa en la presente, "Ingrediente Activo SNS-595" o API de SNS-595 (Ingrediente Farmacéutico Activo)" significa una composición que comprende ácido (+)-l,4-dihidro-7- [ (3S, S) -3-metoxi-4-metilamino-l-pirrolidinil] -4-oxo-1- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-carboxílico y menos de 0.1% de ácido 1, -dihidro-7- { (3S, S) -3-metoxi-4-amino-l-pirrolidinil] -4-4-oxo- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-carboxilico y/o ácido 1 , 4 -dihidro-7- {( 3S , S ) -3-oxi-4-metilamino-l-pirrolidinil ] -4-oxo-l- ( 2-tiazolil ) -1 , 8-naftiridin-3-cargboxílico en donde el porcentaje está basado en el peso total de la composición.
Como se usa en la presente, "N-desmetil-SNS-595" se refiere a ácido (+) -1, -dihidro-7- [ (3S, 4S) -3-metoxi-4-amino-1-pirrolidinil] -4-oxo-l- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-cargboxilico y tiene la siguiente estructura química: O-desmetil-SNS-595 se refiere a ácido (+)-l,4-dihidro-7- [ (3S, 4S) -3-hidroxi-4-metilamino-l-pirrolidinil ] -4-oxo-1- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-carboxílico y tiene la siguiente estructura química: "N, O-bisdesmetil-SNS-595" se refiere a ácido (+)-l,4-dihidro-7- [ (3S, 4S) ) -3-hidroxi-4-amino-l-pirrolidinil] -4-oxo-1, (2-tiazolil) -1, 8-naftifiridin-3-carboxílico y tiene la siguiente estructura química: Como se usa en la presente, Producto de SNS-595 significa una composición acuosa de SNS-595 que comprende alrededor de 10 mg/mL, de SNS-595 API, alrededor de 45 mg/mL de D-sorbitol, y un ácido orgánico preparado con agua, en el que el pH de la composición es alrededor de 2.3-2.7. En algunas modalidades, el pH del Producto de SNS-595 es alrededor de 2.5. En algunas modalidades, el Producto de SNS-595 es estéril.
Como se usa en la presente, "composición" se refiere a una composición de SNS-595 e impurezas que tienen unestrado de ácido tiazolil-oxo-naftiridin-3-carboxílico . Estas impurezas incluyen N-desmetil-SNS-595 , O-desmetil-SNS-595 y N,0-bisdesmetil-SNS-595.
Como se utiliza en la presente, el término "substancialmente puro" con respecto a SNS-595 se refiere a una composición que incluye cuando menos alrededor de 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9% o hasta alrededor de 100% en peso de SNS-595, el resto comprendiendo otras especies químicas. La pureza de SNS-595 proporcionada en la presente se puede determinar mediante métodos convencionales de análisis, tales como cromatografía líquida de alto funcionamiento (HPLC), usada por aquellos de experiencia en el ramo para determinar dicha pureza. En ciertas modalidades, SNS-595 es suficientemente puro de modo que purificación adicional no alteraría detectablemente las propiedades físicas y químicas, tales como actividad biológica del compuesto.
Como se usa en la presencia "SNS-595 enancioméricamente .puro" se refiere a SNS-595 que está substancialmente libre de ácido (-) -1, -dihidro-7- [ (3S, D) -3-metoxi-4- (metilamino) -1-pirroli-dinil ] -4-oxo-l- (2-tiazolil) -1 , 8-naftiridin-3-carboxílico (es decir, en excesos enanciomérico) . En otras palabras, SNS-595 está substancialmente libre de ácido (-) -1, 4-dihidro-7- [ (3S, S) -3- metoxi-4- (metílamino) -1-pirrolidinil] -4-oxo-l- (2-tiazolil) -1 , 8-naftiridin-3-carboxílico, y de esta manera, es stá en exceso enanciomérico de la forma "(-)"· El término "enancioméricamente puro" o "enanciómero puro" denota que el compuesto comprende más de alrededor de 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, o 99.9% en peso de ácido (+) -1, -dihidro-7ñ- [ (3S, S) -3-metoxi-4-8metilamino) -2-pirrolidinil] -45-oxo-l- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-cargoxilico .
Como se usa en la presente, y a menos que se indique de otra manera, los términos "tratar", tratando" y "tratamiento" se refieren a aliviar o reducir la severidad de una enfermedad o un síntoma asociado con la enfermedad o condición que se está tratando.
Como se usa en la presente, "prevenir", "prevención" y otras formas de la palabra incluyen la inhibición de principio o progresión de una enfermedad o desorden o un síntoma de la enfermedad o desorden particular. En algunas modalidades, los pacientes con historia familiar de cáncer son candidatos para regímenes preventivos. Generalmente, en el contexto de cáncer, el término "prevenir" se refiere a administración de la droga antes del principio de signos o síntomas de cáncer, particularmente en pacientes en riesgo de cáncer.
Como se usa en la presente, y a menos que se indique de otra manera, el término "manejar" abarca prevenir la recurrencia de la enfermedad o desorden particular en un' paciente que ha sufrido de la misma, alargando el tiempo¦ que un paciente que había sufrido de la enfermedad o desorden permanece en remisión, reduciendo regímenes de mortalidad de los pacientes, y/o manteniendo una reducción en severidad o evitar un síntoma asociado con la enfermedad o condición que se está manejando.
Como se usa en la presente,' "sujeto" significa un animal, típicamente un mamífero, incluyendo un ser humano. Como se usa en la presente, "paciente" significa un sujeto humano .
Como se usa en la presente, el término "cáncer" incluye, pero no está limitado a, tumores sólidos y tumores llevado en la sangre. En algunas, modalidades, el cáncer puede ser un carcinoma o un sarcoma. En ciertas modalidades, el cáncer es una enfermedad hematológica, tal como una leucemia, linfomá (v. gr., linforma de no Hodgkin, linforma de Hodgkin) , o un mieloma. En ciertas modalidades, la leucemia es leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda y leucemia mieloblástica aguda. En ciertas modalidades, el cáncer comprende tumor sólido. En ciertas modalidades, el cáncer es un cáncer de vejiga, cáncer de cerebro (v. gr., astrocitoma, glioma, meningioma, neuroblastoma , u otras), cáncer de hueso (v. gr., osteosarcoma) , cáncer de pecho, cáncer cervical, colangiocarcinoma, cáncer de tracto digestivo (v. gr., cáncer oral, de esófago, estómago, colon o rectal), .cáncer de cabeza y cuello, leiomiosarcoma , liposarcom,a cáncer de hígado, cáncer de pulmón (célula pequeña o célula no pequeña) , melanoma, mesotelioma, mieloma cáncer nasofaríngeo, cáncer neuroendócrino, cáncer de ovario, cáncer pancreáticol cáncer de próstata, c'pancer renal, rabdomiosarcoma, cáncer de glándula salivaría, cáncer de piel, carcinoa de céula de huso, cáncer teticular, cáncer tiroideo, ocáncer uterino (v. gr., cáncer endometrial ) . En ciertas modalidades, el cáncer se puede relajar siguiendo unaterapai previa, o refractorio a terapia convencional. En ciertas modalidades, el cáncer puede ser diseminado o mtastático .
Como se usa en la presente, el término "condición precancerosa" significa una condición, crecimiento de tejido anormal, o lesión que tiende o es probable que se haga cancerosa. Las condiciones precancerosas incluyen, por ejemplo, queratosis actínica, pólipos adenamotos del colon, displasia cervical, y desórdenes hematológicos antecedntes tales como mielofibrosis , anemia aplástica, hemoglobinuria nocturna paroxismal,, vera policitemia, y síndrome mielodisplástico.
Como se usa en la presente, el término "relapso" significa un retorno de señales de cáncer o síntomas en un sujeto que ha tenido una mejora o remisión previa de cáncer como resultado de terapia de cáncer.
Como se usa en la presente, el término "refractorio" significa que el cáncer es o se hae resistencia a una terapia de cáncer.
Como se usa en la presente, y a menos que se especifique de otra manera, los términos "cantidad terapéuticamente efectiva" y "cantidad efectiva" de un compuesto se refieren a una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento, prevención y/o manejo de una enfermedad, para retrasar o reducir al mínimo uno o más síntomas asociados con la enfermedad o desorden que se va a tratar. Los términos "cantidad terapéuticamente efectiva" y "cantidad efectiva" pueden abarcar una cantidad que mejora la terapia total, reduce o evita síntomas o causas de enfermedad o desorden o Mejora la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
Como se usa en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" incluye, pero no está limitado a, una sal o un grupo ácido o básico que puede estar presentes en los compuestos proporcionados en la presente. Bajo ciertas condiciones ácidas, el compuesto puede formar una amplia variedad de sales de varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar las sales farmacéuticamente aceptables e dichos compuestos básicos son aquellos que forman sales que comprenden aniones farmacológicamente aceptables incluyendo, pero no limitados a acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camisilado, carbonato, cloruro, bromuro, yoduro, citrato, clorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glucolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidroxinaftoato, isoteionato, lactato, lactobionato, malato, maletato, mandelato, metansulfonato (mesilato) , metilsulfato, muscato, napsilato, nitrato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato-, silicilato, estearato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, trietyoduro, y pamoato. Bajo ciertas condiciones básicas, , el compuesto puede formar sales de base con varios cationes farmacológicamente aceptables.
Ejemplos no limitativos de dichas sales incluyen sales de metal alcalino o de metal alcalino térreo, y particularmente, sales de calcio, magnesio, sodio, litio, zinc, potasio, hierro .
Como se usa en la presente y a menos que se indique de otra manera, el térmirio "hidrato" significa SNS-6596 o una sal del mismo, incluyendo además una cantidad estequiométrica ono estequiométrica de aguya ligada mediante fuerzas intermoleculares no covalntes. Los hidratos de SNS-595 pueden ser cristalinos o no cristalinos.
Como se usa en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "solvato" significa un solvato formado de la asociación de una o más moléculas de solvente a un compuesto -proporcionado en la presente. El término "solvato" incluye hidratos (v. gr., monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato, y lo semejante). Los solvatos de SNS-595 pueden ser cristalinos o no cristalinos.
Como se usa en la presente, la frase de transición "que consiste esencialmente de" limita el alcance de una reivindicación a los materiales especificados y aquellos que no afectan materialmente las características básicas y novedosas del asunto materia reivindicado.
Los términos "coadministración" y "en combinación con", incluyen la administración- de dos agentes terapéuticos (por ejemplo, SNS-595 o una composición proporcionada en la presente y otro agente contra cáncer o segundo agente) ya sea simultáneamente, al mismo tiempo o secuencialmente sin limites de tiempo específicos. En una modalidad, ambos agentes están presentes en la célula o en el cuerpo del paciente al mismo tiempo o ejercen su efecto biológico o terapéutico al mismo tiempo. En una modalidad, los dos agentes terapéuticos están en la misma composición o forma de dosificación unitaria. En otra modalidad, los dos agentes terapéuticos están en composiciones separadas o formas de dosificación unitaria.
El término "agente de cuidado de soporte" se refiere a cualquier substancia que trata,, previente, maneja, reduce o evita un efecto adverso o no deseado de tratamiento de SNS-595. 5.3 COMPUESTOS Y COMPOSICIONES En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente procesos para la preparación de SNS-595. En ciertas modalidades, los procesos proporcionados en la presente rinden Substancia SNS-595. En ciertas modalidades, el procesos proporcionados en la presente rinden composiciones que comprenden SNS-595, N-desmetil-SNS-595 y O-esmetilSNS- 595. En ciertas modalidades, el proceso proporcionado en la presente rinden composiciones que comprenden SNS-595 substancialmente puro. En ciertas modalidades, los procesos proporcionados en la presente rinden composiciones que consisten esencialmente de SNS-595, N-fdesmetil-SNS-595 y 0-desmetil-SNS-595. En ciertas modalidades, los procesos proporcionados en la presente rinden composiciones que comprenden SNS-595 y N-desmetil-SNS-595. En ciertas modalidades, los procesos proporcionados en la presente rinden composiciones que consisten esencialmente de SNS-595 y 0-desmetil-SNS-595. En ciertas modalidades, los procesos proporcionados en la presente rinden composiciones que comprenden SNS-595 y N, O-bisdesmetil-SNS-595. En ciertas modalidades, el procesos proporcionados en la presente rinden composiciones que consisten esencialmente de SNS-595 y N,0-bisdesmetil-SNS-595. En ciertas modalidades, los procesos proporcionados en la presente rinden composiciones que consisten esencialmente de SNS-595, Nñdesmetil-SNS-595 , 0-desmetil-SNS-595 y. N , O-bisdesmetil-SNS-595.
En ciertas modalidades, . las composiciones proporcionadas en la presente consisten esencialmente de cuando menos alrededor de 99.5% de SNS-595 y menos de alrededor de 0.5% de impureza en peso total de la composición, en donde cada uno de los porcentajes se basa en el peso total de la composición. En ciertas modalidades, las composociones proporcionadas en la ¦ presente consisten esencialmente de cuando menos alrededor de 99; 5% de SNS-595 y menos de alrededor de 0.5% de N-desmetil-SNS-595 en peso total de la composición, en donde cada uno de los porcentajes se basa en el peso total de la composición. En una modalidad, se proporciona en la presente una composición que consiste esencialmente de cuando menos 99.9% de SNS-595 y menos de alrededor de 0.1% de N-desmetil-SNS-595. En una modalidad, se proporciona en la presente una composición que consiste esencialmente de cuando menos 99.95% de SNS-595 y menos de alrededor de 0.05% e N-desmetil-SNS-595. En una modalidad, la composición consiste esencialmente de cuando menos alrededor de 99.96%, cuando menos alrededor de '99.97%, cuando menos alrededor de 99.98%, cuando menos alrededor de 99.99% de SNS-595 en peso de la composición. En ciertas modalidades, los porcentajes de SNS-595 y N-desmetil-SNS-595 en la composición se basan en el peso total de los dos componentes.
En ciertas modalidades, se proporciona en la presente una composición que consiste esencialmente de SNS-595 y menos de alrededor de 0.05% en peso de N-desmetil-SNS-595. En una modalidad, la composición consiste esencialmente de SNS-595 y menos de alrededor de 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04% o 0.05% de N-desmetil-SNS-595 basada en el peso total e la composición .
En ciertas modalidades, las composiciones proporcionadas en la presente consisten esencialmente de cuando menos alrededor de 99.5% de SNS-595 y menos de alrededor de 0.5% de O-desmetil-SNS-595 en peso total de la composición, en donde cada uno de los porcentajes se basa en el peso total de la composición. En una modalidad, se proporciona en la presente una composición que consiste esencialmente de cuando menos alrededor de 99.9% de SNS-5905 y menos de de alrededor de 0.1% de O-desmetil—595. En una modalidad, se proporciona en la presente una composición que consiste esencialmente de cuando menos alrededor de 99.95% de SNS-595 y menos de alrededor de 0.05% de O-desmetil-SNS-595. En una modaliad, la composición consiste esencialmente de cuando menos alrededor de 99.96%, cuando menos alrededor de 99.97%, cuando menos alrededor de 99.98%, cuando menos alrededor de 99.99% de SNS-595 en peso de la composición. En ciertas modalidades, los porcentajes de SNS-595 y O-desmetil-SNS-595 en la composición están basadas en el peso total de los dos componentes .
En ciertas modalidades , se proporciona en la presente una composición que consiste esencialmente de SNS-595 y menos de alrededor de 0.05% en peso de O-desmetil-SNS-595. En una modalidad, la composición consiste esencialmente de SNS-595 y menos de alrededor de 0.01%,k 0.02%, 0.03%, 0.04%, o 0.05% de O-desmetil-SNS-595 basada en el peso total de la composición .
En ciertas modalidades, las composiciones proporcionadas en la presente consisten esencialmente de SNS-595 y menos de alrededor de 0.5%, 0.3%, 0.1%, 0.05%, 0.03% o 0.01% total de N-desmetil-SNS-595 y O-desmetil-SNS-595 basado en el peso total de la composición.
En ciertas modalidades, las composiciones consisten esencialmente de cuando menos alrededor de 99.5% de SNS-595 y menos de alrededor de 0.5%, 0.3%, 0.1%, 0.05%, 0.03% o 0.01% de N, O-bisdesmetil-SNS-595 en peso total de la composición, en donde cada uno del porcentaje está basado en el peso total de la composición. En ciertas modalidades, los porcentajes de SNS-595 y N, O-bisdesmetil-SNS-595 en la composición se basan en el peso total e los dos componentes .
En ciertas modalidades, las composiciones proporcionadas en la presente consisten esencialmente de SNS-595 y menos de alrededor de 0.5%, 0.3%, 0.1%, 0.05%, 0.03% o 0.01% total de N-desmetil-SNS-595. O-desmetil-SNS-595 y N,0- bisdesmetil-SNS-595 por peso total de la composición, en donde cada uno de los porcentajes se basa en el peso total de la composición. En ciertas modalidades, los porcentajes de SNS-595, N-desmetil-SNS-595, O-desmetil-SNS-595 y N,0-bisdesmetil-SNS-595 en la composición se basan en el peso total de los cuatro componentes .
En ciertas modalidades, la Substancia SNS-595 proporcionada en la presente se puede sintetizar en una scala de proceso .
En ciertas modalidades, la Substancia SNS-595 proporcionada en la presente es útil en los métodos para tratar, prevenir o manejar uno o más cánceres en un sujeto.
N una modalidad, se proporcionan en la presente métodos de tratamiento prevención o mejora de uno o más cánceres que comprenden administrar Substancia SNS-595.
También se proporcionan en la presente compuestos de la fórmula 5A y 5B y métodos para preparar los compuestos SA y En ciertas modalidades , el Compuesto 5A y el Compuesto 5B son útiles como intermediarios en la síntesis de SNS-595. 5.3 MÉTODOS DE PREPARACIÓN SNS-595 se3 puede preparar de (3S , 4S) -4-metoxi-N-metildipirrolidin-3-amina'2TsOH y éster etílico de ácido 7-cloro-4-oxo-l-tiazol-2-il-l , 4-dihidro- [1.8] naftiridin-3-carboxílico como se describe en el Ejemplo 3.
En una modalidad, el proceso químico para preparación de SNS-595 proporcionado en la presente rinde Substancia SNS-595 que consiste esencialmente de cuando menos 99.5% de SNS-595, incluyendo menos de alrededor de 0.5% de impureza. En otra modalidad, el proceso químico rinde Substancia SNS-595 que consiste esencialmente de cuando menos alrededor de 99.7% de SNS-595, incluyendo alrededor de 0.3% de impureza, cuando menos alrededor de 99.9% de SNS-595 y menos de alrededor de 0.1% de impureza, cuando menos alrededor de 99.95% de SNS-595 y menos de alrededor de 0.05% de impureza, cuando menos alrededor de 99.97% de SNS-595 y menos de alrededor de 0.03% de impureza, cuando menos alrededor de 99.9% de SNS-595 y menos de alrededor de 0.02% de impureza o cuando menos alrededor de 99.99% de SNS-595 y menos de alrededor de 0.01% de impureza.
En ciertas modalidades, el proceso proporcionado en la presente rinde Substancia SNS-595 que consiste esencialmente de SNS-595, incluyendo menos de alrededor de 0.1% de N-desmetil-SNS-595. En una modalidad, el proceso proporcionado en la presente rinde Substancia SNS-6596 que consiste esencialmente de SNS-595, incluyendo menos de alrededor de 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, o 0.05% de N-desmetil-SNS-595 basada en el peso total de la composición.
En ciertas modalidades, el proceso proporcionado en la presente rinde Substancia SNS-595 qu consiste esencialmente de SNS-595, que incluye menos de alrededor de 0.1% de O-desmetil-SNS-595. En una modalidad, el proceso proporcionado en la present5e rinde Substancia SNS-595 que consiste esencialmente de SNS-595, incluyendo menos de alrededor de 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, o 0.05% de O-desmetil-SNS-595 basada en el peso total e la composición.
En ciertas modalidades, el proceso proporcionado en la presente rinde Substancia SNS-595 que consiste esencialmente de SNS-595, incluyendo menos de alrededor fr 0.1% de N-desmetil-SNS-595 total y O-desmetil-SNS-595. En una modalidad, el proceso proporcionado en la presente rinde Substancia SNS-595 que consiste esencialmente de SNS-595, incluyendo menos de alrededor de 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04% o 0.05% de n-desmetil-SNS-595 y O-desmetil-SNS-595 total basado en el peso total de la composición.
En ciertas modalidades , el proceso proporcionado en la presente rinde Substancia SNS-595, que consiste esencialmente de SNS-595, incluyendo menos e alrededor de 0.1% de N,0-bisdesmetil-SNS-595. En una modalidad, el proceso proporcionado en la presente rinde Substancia SNS-595 que consiste esencialmente de SNS-595, que incluye menos de alrededor de 0.01%, 0.2%, 0.03%, 0.04% o 0.05% de N,0-bisdesmetil-SNS-595 basado en el peso total de la composición .
Varios métods para preparación de (3S , 4S) -4-metoxi-N-metilpirrolidin-3-amina'2TsOH se reportan en la literatura (ver, EUA 5,817,669, O 2007/146335, Tzuzuki y col., J. Med. Chem., 47.2907-2106, 2004 y Tomite y col., J. Med. Chem. , 45: 5564-5575, 2002). Estos procesos pueden proporcionar productos contaminados por niveles significati os de impurezas incluyendo análogos de N-desmetilo y O-desmetilo del Compuesto 8 y otros. Uno de dichos métodos se ilustra en el Esquema 3.
Esquema 3 Como se reportó previamente, por ejemplo, ver, WO 2007/146335, Tzuzuki y col., J. Med. Chem., 47.2097-2106, 2004 y Tomita y col., J. Med. Chem. 45:5564-5575, 2002, durante la elevación a escala de este proceso, hasta 1.5% de 4-metoxipirriolidin-3-amina (es decir, N-desmetilo-compuesto 8, de impureza se observó, probablemente como resultado de metilación inompleta e INT11 en el paso INT12. Esta impureza se convierte durante la síntesis de SNS-595 en la impureza conocida, N-desmetil-SNS-595 orno se muestra en el Esquema 4 Esquema 4 4-metoKÍpirrolidin-3 N-des-Me voreloxin Además , el proceso no fue reproducible y el rendimiento y cantidad de impureza fueron impactados por pequeñas variaciones en temperatura y tiempos de reacción .
Las impurezas diméricas y triméricas (que fueron difíciles de remover) se formaron a temperaturas ligeramente elevadas y tiempos de retención más prolongados . En muchos casos , los niveles de impurezas fueron tan elevados y el rendimiento tan bajo que el producto fue difícil de cristalizar.
El Cuadro 1 proporciona perfil de impureza para la ruta sintética ilustrada en el Esquema 3.
En el Cuadro 1, "N,0-" s refiere a N,I-bis- desmetil-Compuesto 8, que tiene la fórmula: "O" se refiere a O-desmetil-Compuesto 8, que tiene la fórmula : "N-" s refiere a N-desmetil-Compuesto 8, que tiene la fórmula: "NR" significa que los datos no se reportaron.
En ciertas modalidades , se proporcionan en la presente procesos para la preparación de SNS-595 diseñados para reducir o eliminar la metilación incompleta que resulta en la impureza N-desmetilo-Compuesto 8. Un proceso de ejemplo se ilustra en el Esquema 1.
Esquema 1 En el Esquema 1 , el grupo N-metilo se introduce no por metilación, sino mediante apertura nucleofilica del epóxido por metilamina , eliminando de esta manera las impurezas que resultan de la metilacion incompleta.
En ciertas modalidades , la metilamina no contiene cantidad detectable de amoniaco . En dichas modalidades , el Compuesto 4 no contiene la impureza N-desmetilo correspondiente. En ciertas modalidades, la metilamina contiene menos de alrededor de 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2% o 0.1% o menos amoniaco.
Cualquier impureza presente se puede purgar mediante cristalizaciones en los pasos del Compuesto 4, Compuesto 5A, y/o Compuesto 6.
Como se ilustra en el Esquema 1, el Compuesto 4 intermedio se puede preparar mediante un proceso para Boc-3-pirrolina (Compuesto 1) comercialmente disponible) , ver, b. gr., Tetrahedro Asymmetry, 12 (2002) 2989-2997.
El Compuesto 4 intermedio se puede resolver formando un complejo con ácido quiral . Cualquier ácido quiral considerado apropiado por un experto en el ramo se puede usar. Los ácidos quirales de ejemplo incluyen, pero no están limitados a ácido málico, ácido piroglutámico (PGA) , ácido tartárico, ácido di-p-toluoiltartático (DTTA) , ácido confor sulfónico (CSA) , y ácido mandélico .
En una modalidad, el ácido quiral es ácido L-.(-)-málico o ácido L- ( -) -piroglutámico . En una modalidad, el ácido L-(-)-málico reacciona con el Compuesto 4 para formar el Compuesto 5A. En una modalidad, el ácido L-(-)-piroglutámico reacciona con el Compuesto 4 para formar el Compuesto 5B. En ciertas modalidade, alrededor de 0.25 a 2 equivalentes del ácido quiral se usan. En una modalidad, alrededor de 0.5 a 1.5 equivalentes del ácido quiral se usan . En una modalidad, alrededor de 0.9 a 1.1 equivalentes del ácido quiral se usan . En ciertas modalidades , alrededor de 0.25 a 2 equivalentes de ácido L- (-) -málico se usan. En una modalidad, se usan alrededor de 0.5 a 1.5 equivalentes de ácido L- (-) -málico . En una modalidad, se usan alrededor de 0.9 a 1.1 equivalentes de ácido L- (-)- {málico .
En una modalidad,, el ácido L-(-) -málico produce la sal de L- (-) -malato , el Compuesto tA, en más de alrededor de 98%, 99%, 99.3%, 99.5%, 99.7%, 99.8% o 99.9% de exceso enanciomérico . En una modalidad, el ácido L- (-) -málico produce la sal d L- (-) -malato , Compuesto 5A, en hasta alrededor de 100% de exceso enanciomérico.
La amina secundaria en el Compuesto 5A está protegida por un grupo protector . Cualquier grupo protector apropiado, incluyendo bencilo, benciloxicarbonilo , acetilo, fenilcarbonilo y t-butoxicarbonilo se puede usar . La metilación de grupo hidroxilo libre se lleva a cabocon un agente de metilación, tal como sulfato de dimetilo, p-toluensulfonato de metilo, o metansulfonato . El Compuesto 8 se obtiene mediante remoción de los grupos protectores bajocondiciones acidas. Los agentes de deprotección apropiados incluyen monohidrato de ácido p-toluensulfónico . En el Equema 1 , la amina secundaria en el Compuesto 5A está protegida con grupo 5-butiloxicarbonilo, para obtener el Compuesto 6, mediante tratamiento con Boc20. El Compuesto 6 luego se metila usando condiciones de metilación , tales como hexametildisilazano de potasio (KHMDS) y Me2S0 para proporcionar el Compuesto 7. El producto crudo se desprotege bajo condiciones previamente conocidas (ver Esquema 2) para proporcionar el Compuesto 8 en pureza y rendimiento elevados consistentemente .
Como se describe en los Ejemplos 1 y 3, esta ruta se puede elevar a escala satisfactoriamente para producir lotes de escala de laboratorio (100 g a l kg de escala) y lotes de cGMP del Compuesto 8 en escala de -16 kg de Boc-3-pirrolina comercialmente disponible (Compuesto 1) . Todos los lotes en los ejemplos tuvieron poa impureza de N-desmetilo (Cuadro 2) . Otras substancias relacionadas también fueron inferiores a los limites de cuantificación de alrededor de 0.1%. La pureza enanciomérica (determinada por HPLC) del Compuesto 8 también fue elevada (>99.8% ee) . No se identificaron nuevas impurezas en los lotes de desarrollo o elevación de escala .
ND se refiere a No detectado .
En ciertas modalidades , el enriquecimiento enanciomérico ocurre durante la cristalización del Compuesto 8. En ciertas modalidades, la pureza quiral del Compuesto 8 se pude mejorar mediante cristalización adicional.
En ciertas modalidades , el Compuesto 5A con tan bajo como 90% ee se lleva adelante para producir el Compuesto 8 con >99.5% ee .
La metilación incompleta del Compuesto 6 resulta en O-desmetilo-Compuesto 6 como una impureza de proceso . El nivel de esta impureza fue inferior a los limites e cuantificaión (<0.1%) en los lotes mostrados en el Cuadro 2. Se valuaron os acercamientos exitosos para controlar esta impureza en 1 proceso : a. El control en proceso en el paso de metilación (conversión de Compuesto 6 a Compuesto 7) . Los limites de control en proceso actuales son <2% Compuesto 6 mediante HPLC. Cuando lotes del Compuesto 7 que contiene hasta 2% de Compuesto 6 se llevaron a través del Compuesto 8 y aislamiento, los niveles de O-desmetil-Compuesto 6 fueron inferiores a 0.1%. b. Purga a O-desmetil-Compuesto 8 se mostró que ocurre durante la cristalización del Compuesto 8. Por lo tanto, el O-dessmetil-Compuesto 8, si se forma, se puede reducir mediante cristalización adicional Basado en los métodos descritos, la ruta sintética ilustrada en el Esquema 1 y descrita en el Ejemplo 1 es fuerte para elevar a escala, y pude producir el Compuesto 8 de pureza química consistentemente elevada y enanciomérica . Específicamente, esta ruta produce el Compuesto 8 con pocas, si las hay, impurezas previamente conocidas (N-desmetil-'Compuesto 8 y O-desmetil-Compuesto 8) y no produce nuevas impurezas.
El Compuesto 8 producido en el Esquema 1 se puede hacer reaccionar adicionalmente con éster etílico de ácido 7-' cloro-4-oxo-l-tiazol-2-il-l, 4-dihidro- [1, k8]naftiridin-3- carboxílico para obtener SNS-595 como se describe en el Ejemplo 3. La prueba analítica completa de SNS-595 obtenida por el descrito en la presente mostró que no se formaron nuevas impurezas detectables.
En ciertas modalidades, SNS-595 producida mediante los métodos proporcionados en la presente contiene menos de alrededor de 0.1% de N-desmetil-SNS-595 y O-desmetil-SNS-595. En ciertas modalidades, SNS-595 producido por los métodos proporcionados en la presente contiene menos de alrededor de 0.1% de N-desmetil-SNS-595. En ciertas modalidades, SNS-595 producido mediante los métodos proporcionados en la presente contiene menos de alrededor de 0.09, 0.08, 0.07, 0.06, 0.05, 0.04, 0.03, 0.02 o 0.01% de N-desmetil-SNS-595. En ciertas modalidades, el SNS-595 producido mediante los métodos proporcionados en la presente contiene menos de alrededor de 01. % de O-desmetil-SNS-595. En ciertas modalidades, el SNS-595 proucido mediante los métodos proporcionados en la presente contiene menos de alrededor de 0.09, 0.08, 0.07, 0.06, 0.05, 0.04, 0.03, 0.02 o 0.0'1% de O-des-metil-SNS-595. En ciertas modalidades, el SNS-595 rpdocudio mediante los métodos proporcionados en la presente contiene menos de alrededor de0.1% total de n-desmetil-SNS-595 y O-desmetil-SNS-595. En ciertas modalidades, el SNS-595 producido mediante los métodos proporcionados en la presente contiene menos de alrededor de 0.09, 0.08, 0.07, 0.06, 0.05, 0.04, 0.03, 0.02, o 0.01% total de N-desmetil-SNS-595 y O-desmetil-. SNS-595.
En ciertas modalidades, los métodos proporcionaods en la presente son útiles al preparar Substancia SNS-595 en una escala de proceso. En ciertas modalidades, los métodos proporcionados en la presente son útiles al preparar 0.1, 0.3, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 15, 20, 25, 50 y 100 kg o más de Substancia SNS-595. 5.4 MÉTODOS DE USO Proporcionados en la presente se encuentran métodos para tratar, prevenir, y/o manejar varios cánceres, que comprenden administrar Substancia SNS-595 preparada de conformidad con los procesos descritos en la presente. En ciertas modalidades, los métodos abarcan administrar SNS-595 substancialmente puro. Los ejemplos de cánceres incluyen tumores sólidos y cánceres hematológicos . Los métodos proporcionados en la presente también se pueden usar para tratamiento o prevención de condiciones precancerosas .
Consecuentemente, se proporcionan en la presente métodos para tratar, manejar, o prevenir cánceres o condiciones precancerosas, que comprende administrar una dosis de alrededor de 10-100 mg/m2 de Substancia SNS-595 a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento, manejo o prevencia. Los tipos cáncer incluyen, pero no están limitados a, cáncer de ovario, cáncer de pecho, cáncer de pulmón de célula pequeña y cáncer de pulmón de célula no pequeña. En una modalidad, el cáncer reincide. En una modalidad, el cáncer es refractorio. En una modalidad, el cáncer es resistente a la terapia convencional En una modalidad, el cáncer es cáncer de ovario resistente a la terapia convencional. En una modalidad el cáncer es c{ance3r de ovario epitelial resistente al platino.
En una modalidad, los métodos proporcionados en la presente abarcan tratar, prevenir o manejar varios tipos de leucemia en un sujeto, tales como leucemia limfocitico crónica (CLL) , leucemia mielocitia crónica (CIVIL) , leucemia linfoblástica aguda (ALL) , y leucemia miológena aguda (MAL) , o leucemia mieloblástica aguda (AML) .
En una modalidad, los métodos proporcionados en la presente son métodos para tratamiento de leucemia mieloide aguda. En una modalidad, los métodos para tratamiento de leucemia mieloide aguda refractoria o reiniciada.
Los métodos proporcionados en la presente abarcan tratar pacientes que se han tratado previamente de cáncer, pero no responden a las terapias convencionales, asi como aquellos que no se han tratado previamente. También se abarcan métodos para tratar pacientes independientemente de la edad del paciente, aún cuando algunas enfermedades o desórdenes sean más comunes en ciertos grupos de edad. Se proporcionan además métodos para tratar pacientes que se ha sometido a cirugía en un intento por tratar la enfermedad o condición en avance, así como aquellos que no. Debido a que los pacientes con cáncer tienen manifestaciones clínicas heterogéneas y resultados clínicos variables, el tratamiento proporcionado a un paciente puede variar, dependiendo d we su prognosis. El clínico experto será capaz de determinar fácilmente sin experimentación indebida agentes secundarios específicos, tipos de cirugía, y tipos de terapia convencional basada en no droga que se pueden usar efectivamente para tratar a un paciente individual con cáncer . 4.5 DOSIFICACIONES En ciertas modalidades representativas, el método para tratar, prevenir o manejar cáncer proporcionado en la presente comprende administrar a un paciente sobre la base de área superficial de cuerpo, una dosis de alrededor de 10 mg/m2 - 100 mg/m2 de Substancia SNS-595. En ciertas modalidades representativas, el método para tratar, prevenir o manejar cánceres proporcionado en la presente comprende administrar a un paciente sobre la base de área superficial corporal, una dosis de alrededor de 10 mg/m2 - 110 mg/m2 de Substancia SNS-595. En ciertas modalidades, los métodos abarcan administrar SNS-.595 substancialmente puro. En otra modalidad, el método comprende administrar una dosis de alrededor de 20 mg/m2 - 90 mg/M2 DE Substancia SNS-595. En otra modalidad, el método comprende administrar una dosis de alrededor de 40 mg/m2 - 80 mg/m2 de Substancia SNS-595. En otra modalidad, el étodo comprende administrar una dosis de alrededor de 30 mg/m2 - 50 mg/m2 de Substancia SNS-595. En otra modalidad, el método comprende administrar una dosis de alrededor de 50 mg/m2 - 110 mg/m2 de Substancia SNS-595.
El practicante experto en tratar cáncer típicamente emplea una unidad de dosificación que permite la aproximación de la exposición del sujeto al ingrediente activo que se est+a administrando. Por éjemplo, la unidad de dosificación se puede aproximar a exposición basado en un cálculo del área superficial e cuerpo. Los cálculos de área superficial de cuerpo (BS) para un sujeto humano se pueden calcular, por ejemplo, usando la fórmula Mosteller: BSA (,2) = [(altura (cm) x masa corporal ( kg) /3600 ] 1/2. La unidad de dicha dosificación más común es miligramos de compuesto activo por metro cuadrado de área superficial corporal (mg/m2) .
La dosis administrada del SNS-595 se puede expresar en unidades distintas a mg/m2. Por ejemplo, las dosis se pueden expresar como ligramos de compuesto activo por kilogramo de masa corporal (mg/kg) . Uno de experiencia ordinaria en el ramo sabría fácilmente como convertir una dosis de paciente de mg/m~ a . mg/kg, dada la altura y/o masa corporal del paciente (ver, http : ///www . fda . gov/cder/cancer/animalframe . htm) . Por ejemplo, una dosis de 1 mg/m2 - 30 mg/m2 para un humano de 65 kig es aproximadamente igual a 0.026 mg/kg - 0.79 mg/kg. Otras unidades de dosificación también se pueden emplear.
En ciertas modalidades, la dosis administrada de Substancia SNS-595 proporcionada en la presente se puede entregar en un solo bolo (v. gr., inyección intravwenosa ) o a través de un periodo más prolongado (v. gr., infusión continua o dosis de bolo periódicas) . La administración de Substancia SNS-595 se pude repetir hasta que el sujeto experimenta enfermedad estable o regresión o hasta que el sujeto experimenta progreso de enfermedad o toxicidad inaceptable. La enfermedad estable o falta de la misma se determina por métodos conocidos en el ramo, tales como evaluación de síntomas, examen físico, y otros parámetros comúnmente aceptados .
La cantidad de Substancia -SNS-595 administrada de conformidad con los métodos proporcionados en la presente dependerá de varios factores, tales como la salud total del paciente que se está tratando, la severidad del desorden o síntoma del desorden, el ingrediente activo que se está administrando, la manera de administración, la frecuencia de administración, otras medicaciones presentes, y el juicio del médico que prescribe. La cantidad a administrar se puede determinar empíricamente por el médico.
En algunas modalidades, la frecuencia de administración está en la escala de alrededor de una dosis diaria a alrededor de una dosis mensual. En ciertas modalidades, la administración es una. vez al día, una vez cada tercer día, una vez por semana, dos veces por semana, tres veces por semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, o una vez cada cuatro semanas. En una modalidad, la composición farmacéutica proporcionada en la presente se administra una vez por semana durante tres semanas. En otra modalidad,' la composición farmacéutica proporcionada en la presente se administra una vez por semana por tres semanas. En una modalidad, la composición farmacéutica proporcionada en la presente se administra una vez cada tres semanas. En otra modalidad, la composición farmacéutica proporcionada en la presente se administra una vez cada cuatro semanas.
En ciertas modalidades, la Substancia SNS-595 proporcionada en la presente se administra a un paciente en uno o más ciclos de administración. La terapia de ciclos involucra la administración de una o más dosis de Substancia SNS-595, seguida por un periodo de descanso, y repetir este ciclo de administración/descanso. La terapia de ciclos puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapias, evitar o reducir los efectos laterales de una o más de las terapias, y/o mejorar la eficiencia o duración del tratamiento .
Consecuentemente, en una modalidad, la Substancia SNS-595 proporcionada en la presente se administra una vez por semana, en una sola dosis o en dosis divididas, en un ciclo de tres a seis semanas, con un periodo de descanso de alrededor de 1 a alrededor de 30 días entre dosis. En algunas modalidades el periodo de espera es 14 días, con la primera dosis proporcionada en el día 1 y la siguiente dosis proporcionada en el día 15. El tratamiento en tales casos de esta manera se pude decir que está usando un "ciclo de 14 días". En algunas modalidades, las dosis se pueden proporcionar con 28 días de separación, es decir, un ciclo de 28 días.
En otra modalidad,. el método de dosificación comprende un ciclo en donde el ciclo comprende administrar una dosis de Substancia SNS-5905 a un paciente una vez por semana durante res semanas seguido por un periodo de cuando menos 14 días en el que no se administra compuesto o composición al paciente y en donde el ciclo se repite una pluralidad de veces. En otra modalidad, el periodo en el que no se administra compuesto o composición es 18 días. En otra modalidad, el periodo en el que no se administra compuesto o composición es 21 días. En otra modalidad, el periodo en el que no se administra compuesto o composición es 28 días. L frecuencia, número y longitud de ciclos de dosificación se puede aumentar o disminuir.
En una modalidad, el método proporcionado en la presente comprende: i) administrar una dosis de alrededor de 40-80 mg/m2 de Substancia SNS-595 proporcionada en la presente a un paciente; ii) esperar un periodo de cuando menos seis días cuando el paciente no es administrado con ninguna Substancia SNS-595; y iii) administrar otra dosis de alrededor de 40-80 mg/m2 de Substancia SNS-595 al paciente. En una modalidad, los pasos ii)-iii) se repiten una pluralidad de veces.
En una modalidad, el método proporcionado en la presente comprende: i) administrar una dosis de alrededor de 30-50 mg/m2 de Substancial SNS-595 proporciona en la presente a un paciente; ii) esperar un periodo de cuando menos seis días en el que el paciente no es administrado con ninguna Substancia SNS-595; y iii) .administrar otra dosis de alrededor de 50-1110 mg/m2 de Substancia SNS-595 al paciente. En una modalidad, los pasos ii)-iii) se repiten una pluralidad de veces.
En otra modalidad, el método comprende administrar una dosis de alrededor de 40 mg/m2, alrededor de 45 mg/m2, alrededor de 48 mg/m2, alrededor de 50 mg/m2, alrededor de 60 mg/m2, alrededor de 72 mg/m2, alrededor de 75 mg/m2, alrededor de 80 mg/m2, o alrededor de 90 mg/m2 de Substancia SNS-595 proporcionada en la presente, en cada uno de los pasos i) y iii) anteriores.
En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para el tratamiento de tumores sólidos que comprende administrar una dosis de alrededor de 48 mg/m2 de Substancia SNS-595 proporcionada en la presente a un paciente una vez cada tres semanas. En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratamiendo de dichos tumores sólidos que comprende administrar una dosis de alrededor de 60 mg/m2 de Substancia SNS-595 proporcionada en la presente a un paciente una vez cada cuatro semanas. En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratamiento de dichso tumores sólidos que comprende administrar üna dosis de alrededor de 75 mg/m2 de Substancia SNS-595 proporcionada en la presente a un paciente una vez cada cuatro semenas. En dichas modalidades, el método se puede usar para tratamiento de cáncer en ovarios, tales como cáncer de ovarios epitelial resistente al plano.
En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para el tratamiento de leucemia, que comprende administrar una dosis de alrededor de 50 mg/m2 de Substancia XNX-595 proporcionada en la presente a un paciente una vez por semana. En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratamiento de leucemia, que comprende administrar una dosis de alrededor de 60 mg/m2 de Substancia SNS-595 poporcionada en la presente a un paciente una vez por semana. En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratamiento de leucemia que comprende administrar una dosis de alrededor de 72 mg/m2 de Substancia SNS-595 proporcionda en la presente a un paciente una vez por semana. En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratamiento de leucemia que comprende administrar una dosis de alrededor de 72 mg/m2 de Substancia SNS-595 proporcionada en la presente a un paciente unavez por semana durante dos semanas. En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratamiento de leucemia que comprende administrar una dosis de alrededor de 72 mg/m2 de Substancia SNS-595 proporcionada en la presente a un paciente una vez por semana durnate dos semanas. En otra modalidad, se proporciona en la presente un métodopara el tratamiento de leucemia que comprende administrar una dosis de alrededor de 72 mg/m2 de Substancia SNS-595 proporcionada en la presente a un paciente una vez por semana durante tres semanas. En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratamiento de leucemia que comprende administrar una dosis de alrededor de 90 mg/m2 de Substancia SNS-595 proporcionada en la presente a un paciente una vez por semana durante tres semanas. En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para tratamiento de leucemia, que comprende administrar una dosis de alrededor de 40 mg/m2 de Substancia SNS-595 proporcionada · en la presente a un paciente dos veces por semana. En una modalidad, el método es para tratamiento de leucemia mieloide aguda.
En ciertas modalidades, el método de dosificación comprende administrar a un sujeto una dosis de Substancia SNS-595 dos veces por semana durante dos semanas dosificar en los días 1, 4, 8 y 11) . En otra modalidad, el método de dosificación' comprende administrar una vez por semana dosis de Substancia SNS-595 a un sujeto. En otra modalidad, el método de dosificación comprende administrar una dosis de Substancia SNS-595 a un sujeto una vez dada dos semanas. En otra modalidad, el método de dosificación comprende administrar una dosis de Substancia SNS-595 a un sujeto una vez da tres semanas. En . otra modalidad, el método de dosificación comprende administrar una dosis de Substancia SNS-595 a un sujeto una vez cada cuatro semanas.
En una modalidad, una dosis de alrededor de 40-80 mg/m2 de Substancia SNS-595 se administra a un paciente una vez cada tres semanas, en donde el priodo de tres semanas comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite cuando menos una vez. En otra modalidad, el método, comprende administrar una dosis de alrededor de 40-80 mg/m2 de Substancia SNS-595 a un paciente una vez cada cuatro semanas en donde el periodo de cuatro semanas comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite cuando menos una ve<z. En otra modalidad, el método comprende administrar .una dosis de alrededor de 48 mg/m2 de Substancia SS-595 a un paciente una vez ada tres semanas, en donde el periodo de tres semanas comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite cuando menos una vez. En otra modalidad, el método comprende administrar una dosis de alreedor de 60 mg/m2 de Substancia SNS-595 a un paciente una vez cada cuatro semanas, en donde ~ el periodo de cuatro semanas comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite cuando menos una vez. En otra modalidad, el método comprende administrar una dosis de alrededor de 75 mg/m2 de Substancia SNS-595 a un paciente una vez ada cuatro semanas, en donde el periodo de cuatro semanas comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite cuando menos una vez.
En una modalidad, el método comprende administrar una dosis de alrededor de 40-80 mg/m2 de Substancia SNS-595 a un paciente una vez por semana', en donde el periodo de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite cuando menos tres veces. En una modalidad, el método comprende administrar una dosis de alrededor de 50-100 mg/m2 de Substancia SNS-595 a un paciente una vez por semana en donde el periodo de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite cuando menos tres veces. En otra modalidad, el método comprende administrar una dosis de alrededor de 30-50 mg/m23 de Substancia SNS-595 a un paciente dos veces por semana en donde el periodo de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite cuando menos tres veces. En otra modalidad, el método comprende administrar una dosis de alrededor de 30-50 mg/m2 de Substancia SNS-595 a un paciente dos veces por semana en donde el período de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite cuando menos dos veces. En otra modalidad la dosis es alrededor de 50 mg/m2 de Substancia SNS-595 una vez por semana en donde el período de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite cuando menos tres veces. En otra modalidad, la dosis es alrededor de 60 mg/m2 de Substancia SNS-595 una vez por semana, en donde el período de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite cuando menos tres veces. En otra modalidad, la dosis' es alrededor de 72 mg/m2 de Substancia SNS-595 una vez por semana, en donde el período de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite cuando menos tres veces. En otra modalidad, la dosis es alrededor de 90 mg/m2 de Substancia SNS-595 una vez por semana, en donde el período de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite cuando menos tres veces. En otra modalidad, el método comprende administrar una dosis de 40 mg/m2 de 'Substancia SNS-595 a un paciente dos veces por semana, en donde el período de una semana comprende un ciclo de tratamiento y el ciclo de tratamiento se repite cuando menos dos veces. En ciertas modalidades, los métodos abarcan administrar SNS-595 substancialmente puro.
Todos los métodos y dosificaciones descritos en la presente se aplican al tratamiento o prevención de cáncer o condición precancerosa . 4.6 SEGUNDOS AGENTES ACTIVOS También se apreciará qu la Substancia SNS-595 y composiciones farmacéuticas que comprenden la Substancia SNS-595 preparada de ' conformidad con el método descrito en la presente se puede emplear en terapias de combinación complementarias con otros agentes activos o procedimientos médicos. En ciertas modalidades, el SNS-595 substancialmente puro se usa en terapias de combinación.
La Substancia SNS-595 y composiciones farmacéuticas de la misma se puede ' administrar al mismo tiempo con, antes de, o subsecuente a uno o más agentes activos deseados distintos o procedimientos médicos. La combinación particular de terapias (agentes o procedimientos) a emplear en un régimen de combinación tomará en cuenta la compatibilidad de las terapéuticas deseadas y/o procedimientos y el efecto terapéutico deseado que se va a lograr. También se apreciará que las terapias empleadas pueden lograr un efecto deseado para el mismo desorden (por ejemplo, la Substancia SNS-595 se puede administrar al mismo tiempo con otro agente activo usado para tratar el mismo desorden) o pueden lograr diferentes efectos (v. gr., control de cualesquiera efectos adversos) . Ejemplos no limitativos de dichos agentes y procedimientos incluyen cirugía, radioterapia (v. gr . , radiación gamma, radioterapia de haz de neutrones, radioterapia de haz electrónico, terapia de protones, braquiterapia y radioisótopos sistémicos) , terapia endocrina, modificadores de respuesta biológica 8nterferonas , interleucinas , y factor de necrosis de tumor (TNF) para nombrar unos pocos ejemplos). Hipertermia y crioterapia, agentes para atenuar cualesquiera efectos adversos (v. gr., agentes antieméticos) , y otros agentes contra cáncer quimioterapéuticos aprobados.
Ejemplos de agentes contra cáncer quimioterapéuticos que se pueden usar como segundos agentes activos en combinación con Substancia SNS-595 incluyen, pero no están limitados a, agentes de alquilación (v. gr., mecloroetamina, clorambucil, ciclofosfamida, melfalan, ifosfamida) , antimetabolitos (v. gr., metotrexato, inhibidores de quinasa aurora (v. gr., SNS-314), antagonistas de purina y antagonistas de pirimidina (v. gr., 6-mercaptopurina, 5-gluorouracilo (5-FU), citarabina (ARA-.G), gemcitabina) , venenos de huso (v. gr., vinblastina, vinecristina, vinerelbina, paclitaxel), podofilotoxinas (v. gr., etopósid , irinotecán, topotecán) , antibióticos (v. gr., doxorubicina, daunorubicina , beomicina, mitomicina ) , nitrosoaureas (v.gr., carmustina, lumistina) , iones inorgánicos (v. gr., complejos de platino tales como cisplatina, carboplatina ) , enzimas (?.' gr., asparaginas ) , hormonas (v. gr., tamoxifén, leuprolida, flutamida, ymegestrol) , inhibidores de topoisomerasa II o venenos EGFR (Iherl, ErbB-1) ¦ inhiidores (v. gr., gefitinib) , nticuerpos (v. gr., bevacizumab, rituximab) , IMIDs (v. gr. , talidomida, lenalidomida) , varios agentes dirigidos (v. gr. , inhibidores de HDAC tal como . vorinostar9 , inhibidores de Bel-2, inhibidores de VEGFR, inhibidores de proteasoma (v. gr., bortezomib) , inhibidores de quinasa dependiente de ciclina (cdk) , (v. gr., SNS-032, selicicclib) , y dexametasona .
En una modalidad, ejemplos de agentes contra cáncer quimioterapéuticos que se puden usar como segundos agentes activos en combinación con Substancia SNS^595 incluyen, docetaxel, vinorelbina, capecitabina, doxorubicin, gosereli, ácido zeldrónico, paclitaxel, pamidronato, anatrozol, exemestano, ciclofosfamida , epirubicina, fulvestrant, letrozol, gemcitabina, leuprolida, filgrastim (G-CSF o factor de estimulo de colonia de granulocito) , toremifeno, tamoxifen, pegfilgrastim, epoetina alfa y darbepoetina alfa. En ciertas modalidades, SNS-595 en combinación con estos segundos agentes, se pueden usar para el tratamiento de cáncer de pecho.
Algunos agentes contra cáncer específicos que se pueden üsar en combinación con Substancia SNS-595 incluyen, pero no están limitados a; citarabina, carboplatina , cisplatina, gemcitabina y combinaciones de cualesquiera dos o más de los mismos. 4.7 TERAPIA DE COMBINACIÓN CON UN SEGUNDO AGENTE ACTIVO En ciertas modalidades, el método proporcionado en la presente comprende administrar Substancia SNS-595 o composicione's farmacéuticas proporcionadas en la presente en combianción con uno o más segundos agentes activos, y/o en combinación con terapia de radiación o cirugía. En ciertas modalidades, los métodos abarcan administrar SNS-595 substancialmente puro en combinación con uno o más segundos agentes activos, y) o en combinación con terapia de radiación o cirugía.
La administración de Substancia SNS-595. y los segundos agentes activos a un paciente puede ocurrir simultáneamente o secuencialmente por la misma o diferentes rutas de administración. La calidad apropiada de una ruta de administración particular empleada para un agente activo particular dependerá del propio agente activo (v. gr., si puede administrarse oralmente sin descomponerse antes de entrar a la corriente sanguínea) y la enfermedad que se está tratando. Las rutas recomendadas de administración para los segundos agentes activos son conocidas por aquellos de experiencia ordinaria en el ramo Ver, v. gr., Physicians Desk Reference, 1975-1760 (56 ed. 2002) (a continuación "Physicians' Desk Reference") . } En una modalidad, el segundo agente activos se administra intravenosamente o subcutáneamente y una vez o do diarias en una cantidad . de alrededor de 1 a alrededor de 2,000 mg, de alrededor de 5 a alrededor de 500 mg, de alrededor de 10 a alrededor de 375 mg. o dealrededor de 50 a alrededor de 20 mg .
En otra modalidad, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir y/o manejas enfermedades hematológicas , que comprenden administrar Substancia SNS-595 proporcionada en la presente en cojunción con (v.gr., antes, durante o después) de terapia convencional incluyendo, pero no limitado a cirugía, inmunoterapia , terapia biológica, terapia de radoación u otra terapia basada en no droga actualmente usada para tratar, prevenir o manejar cáncer.
En una modalidad, la Substancia SNS-595 se puede administrar en una cantidad de alrededor de 10-100 mg/m2. 20-90' mg/m2, 40-80 mg/m2, o 30-50 mg/m2, sola o en combinación con un segundo agente activo descrito en la presente (ver, v. gr., sección 4.7), antes de, durante, o después del uso de terapia convencional.
En una modalidad, el segundo gente se selecciona del grupo que consiste de citarabina, carboplatina, cisplatina, gemcitabina, y combinaciones de cualesquiera dos o más de los mismos.
En ciertas modalidades, la Substancia SNS-595 sé pude administrar en combinación con alrededor de 5 a 1500 mg/m2 de citarabina. Por ejemplo, una modalidad incluye administración diaria continua de citarabina a una dosis de alrededor de 200 a 400 mg/m2- La administración de citarabina se puede hacer mediante infusión intravnosa, empuje intravenoso, inyección de bolo o inyección subcutánea. En ciertas modalidades, la administración de citarabina s diaria, v. gr., durante 5 días, mientras que la administración de S-595 ocurre una vez o dos por semana. Como se discute en la presente, la administración de SNS-595 y citarabina como se expone arriba en una semana se considera un ciclo semanal. Los métodos abarcan realizar un ciclo semanal, esperar un período de una semana a varias semanas en donde ni citarabina ni SNS-595 se proporciona luego repetir el ciclo semanal. Los métodos también contemplan repetir los ciclos semanalmente de manera continua, por ejemplo durante 4 semanas o 28 días. Además, los métodos contemplan repetir el ciclo por varios ciclos, esperar un período de una semana a varias semanas en donde ni citarabina. ni Substancia SNS-595 se proporciona, luego repetir uno o más ciclos. Finalmente, los métodos proporcionan la administración de una Substancia SNS-595/citarabina en ciclo semanal seguido por un ciclo de citabarina solamente o SNS-595.
También se proporcionan métodos en los qu la citarabina diaria es administración s a una dosis de alrededor de 5-50 mg/m2 y en donde Substancia SNS-595 se administra una vez por semana o dos veces por semana. Por ejemplo, la citarabina se puede administrar diariamente durante 10 días, y la Substancia SNS-595 se pude administrar en un programa de una vez por semana durante tres semanas, o dos veces por semana durante dos semanas.
El uso de Substancia SNS-595 con citarabina se puede emplear, por ejemplo en el tratamiento de leucemias, tales como leucemia mieloide aguda. En una modalidad de ejemplo, un ciclo de tratamiento se puede usar que comprende administrar a un paciente alrededor de 20-90 mg/m2 o alrededor de 40-80 mg/m2 de Substancia SNS-595 en los días 1 y 4 de un ciclo de 28 días, y administrar al paciente alrededor de 400 mg/m2 de' citarabina en los días 1-5 del ciclo. En dicho método, las dosis de Substancia SNS-595 se pueden administrar mediante inyección intravenosa (IV), y las , dosis de citarabina mediante infusión intravenosa continua (CIV) .En una modalidad de ejemplo alternativa, un paciente que tiene AML se puede tratar usando un ciclo de tratamiento que comprende administrar al paciente alrededor de 20.00 mg/m2 o alrededor de 40-80 mg/m2 de Sbustancia SNS-595 en los días 1 y 4, y administrar al paciente alrededor de 1000 mg/m2/dia en los dias 1-5. En dicho método, las dosis de Substancia SS-595 se puede administrar mediante inyeccfión IV, y las dosis de citarabina mediante infusión IV durante dos horas.
En una modalidad, la terapia de combianción comprende administrar Substancia SNS-595 y carboplat ina . En una modalidad, la terapia de combinación comprende administrar Substancia SNS-595 y cisplatina. En una modalidad, la terapia de combinación comprende administrar Substancia SNS-595 y gemcitabina.
En una modalidad, los métodos proporcionados incluyen la administración de Substancia SNS-595 en combinación con alrededor de- 5 mg/m2 a alrededor de 200 mg/m2 de cisplatina. Por ejemplo, una modalidad incluye administración de cisplatina a una dosis de alrededor de 50 o 70 mg/m2 una vez cada 3 a 4 semanas. Una modalidad incluye administración de cisplatina a una dosis de alrededor de 50 a 70 mg/m2 una vez cada 3 semanas. Otra modalidad incluye administración de cisplatina a una dosis de alrededor de 75 o 100 mg/m2 una vez cada 3 semanas. En otra modalidad, la administración de cisplatina es a una dosis de alrededor de 20 mg/m2 diaria durante hasta 5 días. La administración de cisplatina se puede hacer mediante infusión intravenosa, empuje intravenoso, inyección de bolo o inyección subcutánea. En una modalidad, la administración de Substancia SS-595 ocurre una vez por semana durante tres semanas o una vez cada tres semanas. En una modalidad, la administración de cisplatina s diariamente durante 5 días, mientras que la administración de Substancia SNS-595 ocurre una vez por semana durante tres semanes o una vez cada tres semanas. En una modalidad, la administración de cisplatina s una vez una semana durante 3 semanas, mientras que la administración de Substancia SNS-595 ocurre una vez por semana durante tres semanas o una vez cada tres semanas.
En una modalidad, los métodos proporcionados incluyen la administración de Substancia SNS-595 en combinación con alrededor de 50 mg/m2 a alrededor de 400 mg/m2 de carboplatina . Por ejemplo, una modalidad incluye administración de carboplatina a una dosis de alrededor de 300 o alrededor de 360 mg/m2 una vez cada 3 semanas. Una modalidad incluye administración de carboplatina a una dosis de alrededor de 300 o 360 mg/m2 una vez cada 4 semanas. La administración de carboplatina se puede hacer mediante infusión intravenosa, empuje intravenoso, inyección de bolo o inyección subcutánea. En una modalidad, la administración de carboplatina es una vez cada 3 semanas, mientras que la administración de Substancia SNS-595 ocurre una vez por emana durante tres semanas o una vez cada tres semanas. En una modalidad, la administración de carboplatina es una vez una semana durante 3 semanas, mientras que la administración de Substancia SNS-595 ocurre una vez por semana durante tres semanas o una vez cada tres semanas.
En una modalidad, los métodos proporcionados incluyen la administración de Substancia SNS-595 en combinación con alrededor de 100 mg/m2 a alrededor de 1500 mg/m2 de gemcitabina. Por ejemplo, una modalidad incluye administración de gemcitabina a una dosis de alrededor de 1000 a 1250 mg/m2 una vez cada semana duante cuando menos 4 semanas. La administración de gemcitabina se puede hacer mediante infusión intravnosa, empuje intravenoso, inyección de bolo o inyección subcutánea. En una modalidad, la administración de bemcitabina es una vez en una semanta durante hasta 4 semanas, mientras que la administración de Substancia SNS-595 ocurre una vez por semana durante tres semanas o una vez cada tres semanas. En una modalidad, la administración de gemcitabina es dos veces en una semana durante 2 semanas, mientras que la administración de Substancia SNS-595 ocurre una vez por semana durante tres semanas.
En ciertas modalidades, el segundo agente activo se co-administra con Substancia SNS-595 proporcionada en la presente o se administra con 1-50 horas de retraso. En ciertas modalidades, la Substancia SNS-595 proporcionada en la presente se administra primero seguida por administración con el segundo agente activo con 1-50 horas de retraso. En otras modalidades, el segundo agente activo se administra primero seguido por administración de Substancia SMSD-595 proporcionada en la presente con 1-50 horas de retraso. En algunas modalidades, el retraso es 24 horas.
En otra modalidad, el método proporcionado en la presente comprende: a) administrar a un paciente en necesidad de la misma, una dosis de alrededor de 10-100 mg/m2 de Substancia SNS-595 proporcionada en la presente, y b) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de cuidado de soporte.
El agente de cuidado de soporte es cualquier substancia que trata, previene, maneja, evita o reduce un efecto adverso o no deseado del tatamiento con Substancia SNS-595 proporcionada en la presente y se administra de conformidad con el régimen de dosificación apropiado para esa substancia. Por ejemplo, diferentes agentes de cuidado de soporte para tratar naúsea tienen diferente régimen de dosificación. Mientras que algunos de estos agentes se administran profilácticamente, otros se co-administran con un compuesto o composición proporcionado en la presente mientras que otros se administran después de la administración de SNS-595. Ejemplos ilustrativos de agentes de cuidado de soporte sus dosis y regímenes de dosificación se encuentran en P PhysiciansO' Desk Reference. Algunos agentes de cuidado de soporte de ejemplo se describen en la Pub . De Solicitud de EUA No. 2006-0025437, que se incorpora por referencia en su totalidad. 4.8 COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y FORMAS DE DOSIFICACIÓN Los métodos proporcionados en la presente usan composiciones farmacéuticas que contienen Substancia SNS-595 proporcionada en la presente y portadores farmacéuticamente aceptables, tales como diluyentes o adyuvantes, o en combinación con otro ingrediente activo, tal como otro agente contra cáncer. En cierta modalidad, los métodos abarcan el uso de composiciones farmacéuticas que contienen SNS-595 substancialmente puro. En la práctica clínica, la Substancia SNS-595 se puede administrar mediante cualquier ruta convencional, incluyendo pero no limitada a oral, parenteral, rectalmente o mediante inhalación (v. gr., en la forma de aerosoles). Las formas de dosificación parenteral se pueden administrar a pacientes por várias utas incluyendo, pero no limitado a, subcutánea, intravenosa (incluyendo inycción de bolo), intramuscular e intraarterial . Debido a que su administración típicamente desvía las defensas naturales de los pacientes contra contaminantes, las formas de dosificación parenteral son estériles o capaces de ser esterilizadas antes de la administración a un paciente. Ejemplos de formas de dosificación parenterales incluyen pero no están limitadas a, solujciones listas para inyección productos secos listos para ser disueltos o suspendidos en un vfehiculo farmacéuticamente aceptable para inyección suspensions listas para inyección, y emulsiones. En una modalidad, la Substancia SNS-595 se administra mediante una inyección IV.
Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral pueden ser emulsiones o soluciones homogéneas. Los vehículos apropiados que se pueden usar para proporcionar formas de dosificación parenteral son bien conocidos por aquellos expertos en -el ramo. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a: Agua para Inyección USP; vehículso acuosos tales como, pero no limitados a Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dexstrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio, e Inyección de Ringer Lactada; vehículos miscibles en agua tales como, pero no limitados a alcohol de etilo, polietilenglicol y polipropilenglicol ; y vehículos no acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de petróleo, aceite de original animal, vegetal o sintético, tal como aceite de cacdahuate, aceite de frijol de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí y lo semejante, oleato de etilo, miristato de isorpopilo y benzoato de bencilo.
Estas composiciones farmacéuticas también pueden contener adyuvantes, en particular agentes humectantes, de isotonización, emulsionantes, dispersantes y de estabilización. La esterilización se pude llevar a cabo de diferentes formas, por ejemplo usando un filtro de 0.12 micrones, mediante radiación o mediante calentamiento (ver, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 21 ed. Mack Publishing, JEaston, PA (2005.) (a continuación "Remington' s Pharmaceutical Sciences") . También se pueden reparar en la forma de composiciones formacéuticas sólidas estériles que se pueden disolver en el momento de uso en agua estéril o cualquier otro medio estéril inyectable.
Las composiciones farmacéuticas se pueden usar en la preparación de formas de dosificación de unidad sencilla, individual. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación comprende tompuesto y uno o más excipientes.
Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación también pueden comprender uno o más ingredientes activos adicionales. Ejemplos de ingredientes activos opcionales segundos, o adicionales se describen en la presente.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica proporcionada en la presente es una forma de dosificación unitaria sencilla. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria sencilla proporcionadas en la presente comprenden una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de compuesto o composición, y típicamente uno o más portadores farmacéuticamente aceptables o excipientes. El término "portador" se refiere a un diluyente, adyuvante (v. gr., adyuvante de Freund (completo e incompleto) ) , k excipiente, o vehículo conel que el terapéutico se administra. Ejemplos de portadores farmacéuticos apropiados se desriben en Remington' s Pharmaceutical Sciences.
Las composiciones farmacéuticas típicas y formas de dosificación comprenden uno o más excipientes. Los excipientes apropiado son bien conocidos por aquellos expertos en el ramo de farmacia, y ejemplos no limitativos de excipientes apropiados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sucrosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche delgada seca, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y lo semejante. Ya sea que un excipiente sea apropiado para incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosificación depende de una variedad de facotres bien conocidos en el ramo incluyendo, pero no limitado a, la forma en la que la forma de dosificación se administrará a un sujeto y los ingredientes activos específicos en la forma de dosificación. La composición farmacéutica o forma de dosificación nitaria sencilla, si se desea, también puede contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes de tampón de pH.
Los compuestos que aumentan la solub8ililidad de uno omás ingredientes activos descritos en la presente tabmie'n se pueden incorporar en las formas de dosificación parenterales . Por ejempolo, ciclodextrina y sus derivados se puden usar para aumentar la solubilidad de ingredientes activos. Ver, v. gr., Patente de EUA No. 5,134,127, que se incorpora en la presente por referencia.
El pH de una composición farmacéutica o forma de dosificación también se puede ajusfar para mejorar la entrega de uno o más ingredientes activos. De manera similar, la polaridad de un portador solvente, su resistencia iónica, o tonicidad se pueden ajusfar para mejorar la entrega. Los compuestos tales como estearatos también se pueden añadir a composiciones farmacéuticas o formas de dosificación para alterar ventajosamente la hidrofilicidad o lipfilicidad de uno o más ingredientes activos de manera de mejorar la entrega. A este respecto, los estearatos pueden servir como un vehículo lipido para la formación, como un agente emulsionante o surfactante, y como un agente que mejora la entrega o mejora la penetración. Diferentes sales, hidratos o solventes de los ingredientes activos se pueden usar para ajusfar adicionalmente las propiedades de la composición farmacéutica resultante.
Se proporciona además en la presente composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más compuestos que reducen el régimen mediante el que un ingrediente activo se descompondrá. Estos compuestos, que se refieren en la presente como "estabilizadores", incluyen, pero no están limitados a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, tampones de pH, o tampones de sal.
Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria sencillas pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsión, polvos y lo semejante. Estas composiciones y formas de dosificación contendrán una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de un agente profiláctico o terapéutico, en ciertas modalidades, en forma purificada, junto con una cantidad apropiada e portador de manera de proporcionar la forma de administración apropiada al sujeto. La formulación debe ser apropiada al modo de administración. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación unitaria sencillas son estériles y en forma apropiada para administración a un humano u otro sujeto.
Una composición farmacéutica proporcionada en la presente se formula para ser compatible con su ruta de administración pretendida. Ejemplos de rutas de administración incluyen, pero no están limitadas a, rutas parenterales (es decir, otras distintas que a través del tracto digestivo), v. gr., administración intravnosa, intradérmica, subcutánea, intramuscular, inhalación intranasal, transérmica, tópia, transmucosal , intra-tumoral , e intra-sinovial . En una modalidad especifica, la composición se formula de conformidad con procedimientos de rutina como una composición farmacéutica adaptada para administración intravenosa, subcutánea, intramuscular, intranasal o tópica a seres humanos. En ciertas modalidades, una composición farmacéutica se formula de conformidad con procedimientos de rutina para administración subcutánea a seres humanos. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas para administración intravenosa son soluciones en tampón acuoso isotónico estéril. Cuando sea necesario, la composición farmacéutica también puede incluir un agente de solubilización y un anestésico local tal como lignocaína para aliviar el dolor en el sitio de inyección.
Ejemplos de formas de dosificación incluyen, pero no están limitados a: formas de dosificación liquidas apropiadas para administración parenteral a un sujeto, y sólidos estériles (v. gr., sólidos cristalinos o amorfos) qu se pueden reconstituir para proporcionar formas de dosificación liquidas apropiadas para administración parenteral a un sujeto. Una forma sólida de ejemplo es un sólido liofilizado.
La composición farmacéutica, forma y tipo de formas de dosificación proporcionadas en la presente típicamente variarán dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación usada en el tratamiento inicial de enfermedad pueden contener cantidades maores de uno o más de los ingredientes activos que comprende que una forma de dosificación usada en el tratamiento de mantenimiento de la misma infección. De manera similar, una forma de dosificación parenteral puede contener cantidades menores de uno o más de los ingredientes activos que comprende que una forma de dosificación ortal usada para tratar la misma enfermedad o desorden. Estas y otras formas en las que las formas de dosificación específicas abarcas en la presente variarán una de la otra serán fácilmente evidentes a aquellos expertos en el ramo. Ver, v. gr . , Reminton' s Pharmaceutical Sciences.
Generalmente, los ingredientes de composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente se suministran ya sea separadamente o mezcladas juntas en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado o concentrado libre de agua en un recipiente herméticamente sellado tal como una ampolla o sobre indicando la cantidad de agente activo. Cuando la composición farmacéutica se va a administrar mediante infusión, se puede surtir con una botella de infusión que contiene agua de grado farmacéutico estéril o salina. Cuando la. composición farmacéutica se administra mediante inyección, _ una ampolla de agua estéril para inyección o salina se puede proporcionar de modo qu los ingredientes se puedan mezclar antes de la administración. En una modalidad, formas de dosificación proporcionadas en la presente comprenden suficiente Substancia SNS-595 para permitir la administración de dosis de Substancia SNS-595 dentro de la escala de alrededor de 10-100 mg/m2 por día, o por semana, proporcionada como una dosis sencilla una vez al día o como dosis divididas a través del día, opcionalmente tomada con los alimentos.
En ciertas modalidades, las formas de dosificación farmacéuticas proporcionadas en la presente comprenden un recipiente primario que comprende Substancia SNS-595. En ciertas modalidades, el recipiente primario está dentor de un recipiente secundario opaco. En una modalidad, el recipiente primario es un vial de vidrio, tal como vial de vidrio claro y el recipiente secundario es una bolsa recubierta con hoja metálica opaca, incluyendo una bolsa recubierta con hoja delgada metálica opaca, tal como una bolsa recubierta con hoja delgada de aluminio opaca. En una modalidad, las formas de dosificación farmacéuticas proporcionadas en la presente comprenen un vial de vidrio claro que comprende Substancia SNS-595, en donde el vial de vidrio claro está dentro de una bolsa recubierta con hoja delgada de aluminio opaca. Además, las formas de dosificación farmacéutica de ejemplo incluyen aquellas descritas en O 2008/016668, incorporada 'por referencia en su totalidad. En una modalidad, las formas de dosificación proporcionadas en la presente comprenden alrededor de 1-2000, 1-1000, 1-500, 1-300, 1-100 o 1-50 mg de Substancia SNS-595. Las formas de dosificación partiulares proporcionadas en la presente comprenden alrededor de 101 15, 18, 20, 24, 25, 30, 40, 48, 50, 60, 70, u2, 75, 80, 90, 100, 150, 200, 300 o 500 mg de Substancia SNS-595. 5. EJEMPLOS Ciertas modalidades del asunto materia reivindicado se ilustran mediante los siguientes ejemplos no limitativos.
Se usan las siguientes abreviaturas en los ej emplos ] Boc20= = di-ter-butil . -dicarbonato KHMDS = hexametildisilazano de potasio DBDMH ) 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoina TsOH = monohidrato de ácido p-toluensulfónico CDI = carbonildiimidazol PGA = ácido piroglutámico } DTTA = ácido di-p-toluoiltartárico CSA = ácido nafor sulfónico, DBTA = ácido dibenzoiltartárico, 1 ACN = acetonitrilo, IPA = alcohol de isopropilo, MOH = metanol THF = tetrahidrofurano y MTBE = éter ter-butílico de metilo.
Ejemplo 1: Preparación de ( + ) - ( 4 -metoxi-pirrolidin-3ñil ) -metil-amina Ácido ( + ) -3-Bromo-4-hiroxi-pirrolidin-l-carboxilico, éster ter-butilico ( 2 ) (Tetrahedron Asymmetry, 12 82002 ) 2 98 9-2 997 ) N-Boc-3-pirrolina 1 82967 g 1.75 moles) se añadió a una suspensión de 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoina 8270 g, 0.94 moles) en acetonitrilo (ACN, 1800 mL) y agua (296 mL) , mientras que se mantiene la temperatura del recipiente a de 0 a 10°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó hasta que se juzgó que la reacción estuvo completa (TLC o HPLC) . La¦ reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de solución de tiosulfato de sodio acuoso al 5% (600 mL) y el producto se extrajo con diclorometano (2 x 750 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con agua 8300 mL) y salmuera 8200 mL) . La capa orgánica se .secó sobre Ha2S04 anhidro (75 g) y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 2 (4650 g) que se usó directamente en el siguiente paso. Ácido 6-oxa-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano-3-carboxilico, éster ter'butílico (3) . Una solución acuosa de hidróxido de sodio (NaOH, 1.55 L, 2N) se añadió al compuesto 2 (450 g, 1.169moles) y la reación seagitó entre durante 2 horas a alrededor de temperatura ambiente. El producto se extrajo con dilorometano (2 x 1.25 L) y la capa orgánica combinada se lavó con agua ( 2 x 750 mL) a pH neutro y luego se secó sobre Na2S04 anhidro. La evaporación bajo presión reducida proporcionó el epóxido 3 8291.0 g) . Ácido (+) -3-hidroxi-4-metilamino-pirrolidin-l-carboxilico, éster de ter-butilo (4) . Solución de metilamina acuosa (solución al 40%, 812 nmL, 3.8 mol) se añadió al epóxido 3 (140 g, 0.65 nmol) a temperatura ambiente y la reación se agitó hasta que se completó. La metilamina en exceso se removió mediante destilación bajo presión reducida. Al residuo obtenido, se añadió éter de diisopropilo (800 mL) y la mezcla se agitó durante alrededor de 30 min. El sólido se filtró, se lavó con éter de diisopropilo (200 mL) , luego se secó para proporcionar el compuesto 4 (135 g) . Ácido (+) -3-hidroxi-4-metilamino-pirrolidin-l-carboxilico, éter de ter-butilo (4), de 2.
Diez gramos (10 g) de brtomohidrina 2 se trató con metilamina acuosa al 40% (50 mL) y bicarbonato de sodio (3.1 g) a temperatura ambiente para proporcionar el Compuesto 4 (8.5 g) .
Resolución de ácido ( + ) -3-hidroxi-4 -metilamino-pirrolidin-l-carboxílico, éster de ter-butilo, usando ácido L- (-) -mélico. El aminoalcohol 4 8100 g, 0.46 moles) se disolvió en una mezcla de acetona (600 mL) y agua (13 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calnetó a alrededor de 40°C y se añadió ácido L-(-) -mélico (62 g, 0.48 moles) . La mezcla se calentó a alrededor de 50 a 55°C para formar una solución clara y luego se enfrió gradualmente a temperatura ambiente y luego a de 5 a 10°C. Los cristales formados se filtraron, lavaron con acetona (2 x 70 mL) , y se secaron bajo presión reducida para proporcionar la sal de malato 5A (60 g, 37%), con pureza por relación de HPLC quiral de enanciómeros S a R (S:R)=100:0.
Una muestra pequeña se analizó para pureza enanciomérica mediante conversión al compuesto 6 y analizndo el resultante 6 mediante HPLC quiral (Chiracel OD-H SC/522; fase móvil ; hexano : IPA 95:5; 1. mL/min) . Ll tiempo de retención para el S-enanciómero es 7.725 min.
Resolución de ácido (+) -3-hidroxi-4-metilamino-pirrolidin-l-carboxilico, éster de ter-butilo, usando ácido (L) - ( - ) -piroglutámico . La resolución de 4 10 g) con ácido (1) - (-) -piroglutámico (3.58 g) en acetona (120 mL) y agua (4 ML) proporcionó la sal de piroglutamato (5.7 g) . La cristalización de acetona-agua proporcionó 4.2 g de la sal de PGA con relación de 94. & de diastereómeros . Una recristalización adicional de acetona-agua proporcionó la sal de PGA diastereoméricamente pura 82.3 g, >99% de).
Prparación de ácido 28ter-butoxicarbonil-metil-amino) -4-hidroxi-pirrolidin-l-carboxílico, éster de ter-butilo () de sal de ácido L- ( - ) -málico (5a=- A una mezcla de compuesto 5A (57 g, 0.16 moles) en metanol (meOH, 220 mL) , K2C03 (68.0 g, 0.49 moles) se añadió a temperatura ambiente. Se añadió anhídrido Boc (40 g, 0.18 moles) a gotas a la mezcla de reacción durante alrededor de 1 hora y la mezcla efe reacción se agitó hasta que la reacción se completó (alrededor de 2 horas) . Metanol se separó por destilación bajo presión reducida a alrededor de 55 a 60°C, agua 8150- mL) se añadió a la mezcla de reacción y el producto se extrajo con éter ter-butílico de metilo (MTBE, 2 x 150 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con agua (200 mL) y salmuera (200 mL) , y luego se secó sobre Na2S04 amhidro. La concentración bajo presión reducida proporcionó el compuesto 6y como un sólido blanco (52 g) . Ácido 3- ( ter-butoxicarbonil-metil-amino) -4-metoxi-pirrolidin-l-carboxí lico, éster de ter-butilo (7) .
Una uspensión de 6 (52 g, 0.16 mol) en tetrahidrofurano (THF, 150 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 30 min y se enfrió a de -10 a -15°C. Una solución de hexamet ildisililamida de potasio (KHMDS, solución al 40% en THF, 144 mL, 0.256 mol) se añadió lentamienta mintras que se controla la temperatura entre -5 y -15°C. Después de 15 minutos, se añadió a gotas sulfato de dimetilo (1287 mL, 1.20mol9 a la mezcla de reacción mientras que se mantiene una. temperatura entre -10 y 0°C, y la mezcla de reacción resultante se agitó luego a esta temperatura durante alrededor d 30 min. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de gua 8100 mL) , seguido por ácido acético (50 mL) . El producto se extrajo con éter ter-butilico de metilo (2 x 150 mL) . La capa orgánia combinaa se lavó con agua (100 mL) , salmuera 850 mL) y se secó sobre a2S04 anhidro. La evaporación bajo presión reducida proporcionó el compuesto 7 como un aceite (54 g) . (+) - ( 4-metoxi-pirrolidin-3-il ) -metil-amina , preparada usando ácido toluenf 4-sulfónico (2:1) . A una solución del compuesto 7 (54. Og, 0.163 moles) en THF (180 mL) y MeOH (90 mL) , monohidrato de ácido p-toluensulfónico (84 g, 0.442 moles) se añadió y la mezcla de reacción se calentó a de 55 a 60°C durante alrededor de 5 horas, en cuyo tiempo se cmpletó la desprotección. Después de enfriar a alrededor de 40 a 45] °C, se añadieron 0.2 de cristales de semilla de 8 a la mezcfla de reacción sultando en cristalización .inmediata. La suspensión e -mantuvo a de 40 a 45] °C durante alrededor de 30 minutos y luego se enfrió gradualmente a de 0 a 5°C. Después de agitar durante 2 horas a de 0 a 5°C, los sólidos se filtraron, se lavaroncon THF (2 x 50 ML) , y se secaron para proporcionar la sal de tosilato 8 como un sólido blanco /(66 g) con HPLC pureza = 98.9%.
Las condiciones de HJPLC fueron como sigue: Columna: Quiralcel AD 0 H, SC/523; fase móvil; Hpetano: IPA (0.5% TF) = 85:15; régimen de flujo: 1.0 mL/min y tiempo de corrida. 20 min.
El compuesto 8 tiene el tiempo de retención de 12.66 min. El exceso enanciomérico de este material fue mayor de 99%ce.
Ejemplo 2: Resolución de ácido (+) 3-hidroxi-4-metilamino-pirrolidin-l-carboxílico, éster de ter-butilo, usando ácidos quiral .
La resolución de ácido ( +) -3-hidroxi-4-metilamino-pirrolidin-lñ-carboxílico, éster de ter-butilo se intentó formando sales con diversos ácidos quirales. El Cuadro 3 proporciona resumn de las reacciones. En el cuadro, "Compuesto 4" se refiere a ácido (+) -3-hidroxi-4-metilamino-pírrolidin-l-carboxílico, éster de ter-butilo. En el Cuadro 3, la relación enanciomérica mediante HPLC quiral se representa como S:r. En los experimentos Nos. 72, 74 y 75 y en adelante, el análisis de HPLC se realizó en la etapa de compuesto 7. 3: Estudio de resoluciópn coa diversos agentes de resolución <i 66 5.0 g L 50-55 1 3.103, 67 2.0g L-(-> . 60-70 1.0 68 2.0 g L 50-60 1? l-2*g 69 Complex 50-60 1.0 2.0 g 1.24 g (S--R = 76.77:23. 2) 70 20.0 g ?-)-»· milc SO-60 1.0 1193 g 71 3.3 g D-(+>*. 50-60 1.0 2?8 72 3.0 g H 5040 1.0 ) Como se ve de los datos, la resolución de ácido (+) -3 -hidroxi-4 -metilamino-pirrolidin-l-carboxílico, éster de butilo terciario con ácido L-(-)-málico (1:1) produc nanciómero S en hasta 100% de exceso enanciomérico .
Ejemplo 3: Preparación a Gran Escala de SNS-595 Síntesis del Compuesto 8 E BLoe. L· ??, ,???· « 5 ^ NHMs HO,C ?¾ ,N(Boc)MO ¦ c SA .NHMa ¾ - ¾ - ÍTlOH N-Boc-2-pirrolina (1) (16 kg) s trató con 1,3-dibromo-5, 5 -dimetilhidranoína (DBDMH) (15.2 kg) en ACN acuosa para formar la bromohodrina (2) . Después de que se completó la reacción, el agente de brominación en excso se enfrió rápidamente con solución acuosa de tiosulfato de sodio y la mezcla de reacción cruda se trató con NaOH acuosa. El epóxido resultante se extrajo con MTBE y la capa orgánica se concentró para proporcionar el epóxido crudo (3). Este epóxido se añadió a metilamina acuosa al 40% y, despu's de que se completó la reacción, el exceso de metilamina y agua se removieron mediante destilación y el producto, (74), (18.5 kg) se aisló de éter de diisopropilo .
El compuesto 4 racémico (18.4 kg) se resolvió mediante tratamiento con ácido L- { - ) -málico (11.4 kg) n acetona acuoa. El isómero (S,S (5) se cristalizó como la sal de L- ( - ) -malato . (5A) Esta se filtró y la torta de filtro se lavó con acetona y se secó para proporcionar el compuesto 5A (11.8 kg) .
Una suspensión del compuesto 5A (11.8 kg) y carbonato de potasio (11.7 kg) en metanol se trató con Boc-anhídrido (Boc20) (8.3 kg) hasta que se completó la reacción. El producto se extrajo con MTBE. La capa orgánica s secó mediante destilación y se añadió éter de petróleo. La suspensión se filtró, lavó con éter de petróleo y se seco para proporcionar el compuesto 6 (9.9 kg) .
El compuesto 6 (9.9 kg) se trató con una solución de KHMDS (35 kg, 20% p/p) en THF, seguido por sulfato de dimetilo (4.7 kg) . Después que se completó la reacción, la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con 5% de ácido acético en agua. El producto se extrajo con MTBE, y la capa orgánica concentrada para proporcionar producto crudo (7) . Este se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (TsOH) en una mezcla de tetrahidrofurano-metanol . Después de completar la reacción, la suspensión se enfrió y el producto se aisló mediante filtración para proporcionar 12.2 kg de Compuesto 8.
Síntesis de Compuesto Una solución de cfarbonildiimidazol (CDI) (16.4 kg) en THF se añadió a una suspensión de ácido 2,6-dicloronicotínico (9) (16 kg) en THF. Después de alrededor de 2horas, malonato de potasio de etilo (Et02CCH2C02K) (19.4 kg) , trietilamina (25.9 kg) y cloruro de magnesio (11.9 kg) se añadieron a la reacción agitada durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió con HC1 diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró, se lavó con una mezcla de NaCl y NaHC03 acuosa. La capa orgánica se diluyó con metilciclohexano y se seó mediante destilación al vacío. La solución se trató con trietilortoformato (17.1 kg) y anhídrido acético 859 kg) a alrededor de 90 a 110 °C. Dspués de que juzgó que la reacción está completa, el exceso de anhídrido acético se removió mediante destilaciones con metilciclohexano. El producto crudo se trató con una solución de 2-aminotiazol (8.2 kg) en THF. Después de alrededor de 2 horas ,k la mezcla de reacción se trató con caronato de potasio (13. 6 kg) y la mezcla se agitó durante alrededor de 6 horas . El producto se precipitó mediante la adición de agua, se aisló medinte filtración, se lavó con ACN-agua, ACN, y se secó para proporcionar el compuesto 10 {13. ñl kg) .
Síntesis de SNS-59 A una suspensión del Compuesto 8 (8.0 kg) n ACN a alrededor de 5!C, se añadió N, NO-diisopropiletilamina (EtN'Pr2) (8.7 kg) . Después de alrededor de 15 minutos, el Compuesto 10 (5 kg) se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a alrededor de 45 !C durante alrededor de 3 horas, se enfrió y el producto se filtró. La torta de filtro se lavó con ACN y se secó para dar el Compuesto 11 (5.5 kg) .
A una solución de NaOH (0.8 kg) en agua 819.5 kg) , el Compuesto 10 <85.5 kg) y etanol (EtOH, 0.5 kg) se añaden. Después de que se completó la hidrólisis, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se acidificó a pH 7.3 a 7.7 mediante la adición de ácido acético. La mezcla luego se calentó a alrededor de 55 a 65 °C durante alrededor de 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y se lavó con gua y luego con alcohol de etilo. La torta de filtro se secó bajo vacío. El producto crudo se hizo suspensión en EtOH a alrededor de 80 !C. Después de enfriar, el producto se filtró, se lavó con EtOH y se secó para proporcionar SNS-595 (3.8 kg) . El por ciento en peso de pureza de SNS-595 se determinó que es 99.9%.
Ejemplo 4: Composición Farmacéutica Apropiada para Inyección o Infusión Intravnosa.
Un ejemplo ilustrativo de una composición farmacéutica apropiada comprende: 10 mg de SNS-595 y ácido ( + ) -1, 4-dihidro-7- [3S,4S) -3-metoxi-4-amino-l-pirrolidinil] -4-oxo-1- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-2-carboxílico (en donde la cantidad de SNS-595 es cuando menos 99.95% y la cantidad de ácido (+) -1, 4-dihidro-7- [ (3S.4S) - 3 -metoxi -4 -amino-1 -pirrolidinil] -4-oxo-l- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-carboxílico es menos de alrededor de 0.05% por mililitro (mL) de una solución acuosa al 4.5% de sorbitol, que se ajusta a pH 2.5 con ácido metansulf 'ponico . Un protocolo para hacer dicha solución incluye lo siguiente para hacer una presentación de 100 mg/10 mL: 100 mg de una composición activa, que consiste esencialmente de cuando menos 99.95% de SNS-595 y menos de 0.05% de ácido (+)-l, 4-dihidro-2- [ (3S .4S) - 3-metoxi-4-amino-l-pirrolidinil] -4-oxo-l- (2-tiazolil) -1,8-naftiridin-2-carboxílico, y 450 mg de D-sorbitol se añaden a agua destilada; el volumen se lleva hasta un volumen de 10 mL; y la solución resultante se ajustó a pH 2.5 con ácido metansulfónico . La composición resultante también es apropiada para liofilización. La forma liofilizada se reconstituye luego con aguaestéril a la concentración apropiada antes del uso.
Ejemplo 5: Composición Farmacéutica Apropiada para Inyección o Infusión intravenosa.
Un ejemplo ilustrativo de una composición farmacéutica apropiada comprende: 10 mg de total de SNS-595 e impurezas 8en donde la cantidad de SNS-.595 es cuando menos alrededor de 99.95% y la cantidad total de impureza es menos de alrededor de 0.05%) por mL de solución acuosa de sorbitol al 4.5% que se ajusta a pH 2.5 con ácido metansulfónico . Un protocolo para hacer dicha solución incluye lo siguiente para hacer una presentación de 100 mg/10 mL: 100 mg de composición que consiste esencialmente de cuando menos alrededor de 99.95% de SNS-595 y menos de alrededor de 0.05% de impurezas y 450 mg de D-sorbitol se añaden a agua destilada; el volumen se lleva a un volumen de 10 mi, y el pH de la olución resultante se ajusta a 2.5 con ácido metansulfónico . La composición resultante tambiénes apropiada para liofilización. La forma liofilizada luego se reconstituye con Agua estéril a la concentración apropiada antes del uso.
Las modalidades del asunto materia reivindicado arriba descrito se pretenden quesean meramente de ejemplo, y aquellos expertos en el ramo reconocerán, o serán capaces de asegurar usando no más de experimentación de rutina, numerosos equivalentes de compuestos, materiales y procedimientos específicos. Todos estos equivalentes se considera que están dentro del alcance del asunto materia reivindicado y se abarcan mediante las reivindicaciones anexas .

Claims (44)

REIVINDICACIONES
1.- Un proceso para preparar ácido (+)-l,4-dihidro-7- " (3S, 4S) -3 -metoxi-4- (metilamino) -1-pirrolidinil] -4-oxo-l- {2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3 -carboxílico, que comprende : i) apertura de epóxido de Compuesto 3 con metilamina para obtener el Compuesto 4, ii) resolver el Compuesto 4 con un ácido quiral seleccionado de ácido L-(-)-málico y ácido L-(-)-piroglutámico para proporcionar Compuesto 5A o 5B iii) proteger la amina secundaria del Compuesto 5A o 5B con ter-butoxicarbonilo 6 grupo protector para proporcionar el compuesto 6, iv) metilar el grupo hidroxilo libre del Compuesto 6 con un agente de metilación, v) desproteger los grupos amino con monohidrato de ácido p-toluensulfónic para obtener el Compuesto ( (vi) hacer reaccionar el Compuesto 8 con Compuesto 10 para obtener ácido (+) -1, 4-dihidro-7- [3S, 4S) -3-metoxi-4- (metilamino) - 1-pirrolidinil] 4-oxo-l- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3 -carboxílico.
2. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el agente de metilación es sulfato de dimetilo.
3. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el ácido quiral en el paso ii) es ácido L- (-=) -málico.
4. - El proceso de conformidad con la reivindicación 3, en donde alrededor de 0.25 a 2 equivalentes del ácido L-(-) -málico se usa en el paso ii) .
5. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde alrededor de 0.5 a 1.5 equivalentes del ácido L-(-)-málico se usan en el paso ii) .
6. - El proceso e conformidad con cualquiera de las reivindcaciones 1-5, en done alrededor de 0.9 a 1.1 equivalentes de ácido L-(-)-málico se usa en el paso ii) .
7. - El proceso de conformidad conla reivindicación 3, en donde el ácido L- ( - ) -mkálico se añade a una solución del Compuesto 4 a alrededor de 40°C para formar una mezcla de reacción.
8. - El proceso de conformidad con la reivindicación 7, en donde la mezcla de reacción se calienta para formar una solución clara.
9. - El proceso de conformidad con la reivindicación 8, en donde la solución clara se obtiene calentando la mezcla de reacción a alrededor de 50 a 55°C.
10. - El proceso de conformidad con la reivindicación 9, en donde la solución clara se enfría para obtener cristales del Compuesto 5A.
11.- El proceso de conformidad con la reivindicación l|0, en donde los cristales del Compuesto 5A se obtienen enfriando gradualmente la solución clara a de 5 a 10°C.
12. - El proceso de conformidad con la reivindicación 10, en donde la amina secundaria en el Compuesto 5A se protege con boc-anhídrido para obtener el Compuesto 6
13. - El procso de conformidad con la reivindicación 12, en donde el grupo hidroxilo libre s metila mediante reacción con sulfato de dimetilo para obtener el Compuesto 7
14. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde el Compuesto 3 se prepara mediante epoxidación de ácido 3 -bromo-4 -hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico, éter de ter-butilo con hidróxido de sodio.
15. - El proceso de conformidad con la reivindicación 14, en donde ácido 3-bromo-4 -hidroxi-pirolidin-l-carboxílico, éster de ter-butilo se prepara haciendo reaccionar N-boc-3 -pirrolina y 1 , 3-dibromo5 , 5 -dimetilhidantoína .
16. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde el Compuesto 10 se prepara haciendo reaccionar carbonildiimidazol , ácido 2,6-dicloronicotínico, 2-aminotiazol, y malonato de potasio de etilo.
17. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en donde el Compuesto 8 y el Compuesto 10 se hacen reaccionar en presencia de ?,?'-diisopropiletilamina .
18. - El proceso de conformidad con la reivindicación 17, en donde la reacción del Compuesto 8 y Compuesto 10 se conduce a alrededor de 45 °C durante alrededor de 3 horas .
19. - Un proceso para la resolución del Compuesto 4, que comprende hacer reaccionar el Compuesto 4 con un ácido quiral seleccionado de ácido L-(-)-málico y ácido L-(-) piroglutámico, en donde el Compuesto 4 es 4
20.- El proceso de conformidad con la reivindicación 19, en donde el ácido quiral es ácido L-(-)-málico .
21. - El proceso de conformidad con la reivindicación 19, en donde el ácido quiral es ácido L-(-)-piroglutámico .
22. - Un proceso para la preparación del Compuesto 8 que comprende : i) apertura de epóxido del Compuesto 3 Eon metilamina para obtener el Compuesto 4 ii) resolver el Compuesto 4 con un ácido quiral seleccionado de ácido L-(-)-málico y ácido L-(-)-piroglutámico para proporcionar Compuesto 5A o 5B iii) proteger la amina secundaria del Compuesto 5A o 5B con grupo protector ter-butoxicarbonilo para proporcionar el compuesto 6 iv) metalar el grupo hidroxilo libre del Compuesto y con un agente de metilación; y v) desproteger los grupos amino con monohiderato de ácido p- toluensulfónico para obtener el Compuesto 8.
23. - El proceso de conformidad con la reivindicación 22, en donde el agente de metilación es sulfato de dimetilo.
2 . - El proceso de conformidad con la reivindicación 22, en donde el ácido quiral en el paso ii9 es ácido L- ( - ) -málico .
25. - El proceso de conformidad con la reivindicación 24, en donde alrededor de 0.9 a 1.1 equivalentes de ácido L- ( - ) -mkálico se usan en el paso ii) .
26. - Un proceso para preparar ácido (+)-l,4-dihidro-7- [ (3S, 4S) -3-metoxi-4-metilamino) - 1-pirrolidinil] -4-oxo-1- (2-tiazolil) -1, 8 -naftiridin-3 -carboxílico, que comprende : i) hacer reaccionar el Compuesto 2 con metilamina y una base para obtener el Compuesto 4 ii) resolver el Compuesto 4 con un ácido quiral seleccionado de ácido L-(-) -málico y ácido L-(-)-piroglutámico para proporcionar el Compuesto 5A o 5B iii) proteger la amina secundaria del Compuesto con ter-butoxicarbonilo prott. grupo protector para proporcionar el compuesto 6 iv) metilar el grupo hidroxilo libre del Compuesto 6 con un agente de metilación, y v) desproteger los grupos amino con monohidrato de ácido p-toluensulfónico para obtener el Compuesto 8 8 , y vi) hacer reaccionar el Compuesto 8 con Compuesto 10 para obtener ácido ( +) -1 , 4 -dihidro-7- [ ( 3S , S) -3 -metoxi-4 -(metilamino) -1-pirrolidinil] -4-oxo-l- (2-tiazolil) -1,8-naftiridin- 3 -carboxílico .
27.- Un proceso para la preparación del Compuesto 8 , que comprende : i) hacer reaccionar el Compuesto 2 Con metilamina y una base para obtener el Compuesto 4 ii) resolver el Compuesto 4 con un ácidoquiral seleccionado de ácido L-(-)-málico y ácido L-(-)-piroglutámico para proporcionar el Compuesto 5A o 5B iii) proteger la amina secundaria del Compuesto 5A o 5B con grupo protector de ter-butoxicarbonilo para proporcionar el compuesto 6 iv) metilar el grupo hidroxilo libre del Compuesto 6 con un agente de metilación, y v) desproteger los grupos amino con monohidrato de ácido p-toluensulfónico para obtener el Compuesto 8.
28. - Ácido (+) -l,4-dihidro-7- [ (3S,4S) -3 -metoxi-4 - (metilamino) - 1-pirrolidinil] -4-oxo-l- (2-tiazolil) -1,8-naftiridin-3 -carboxílico preparado mediante el proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaiones 1-18.
29. - Una composición que consiste esencialmente de cuando menos 99.95% de ácido ( +) -1, 4-dihidro-7- [ (3S, 4S) -3-metoxi-4- (metilamino) -1-pirrolidinil] -4-oxo-l- (2-tiazolil) - 1, 8 -naftiridin-3 -carboxílico y menos de 0.05% de ácido (+) -1, 4-dihidro-7- [ (3S,4S) -3-metoxi-4 -amino-l-pirrolidinil] -4-oxo-1- (2-tiazolil) -1, 8 -naftiridin-3 -carboxílico basado en el peso total de la composición.
30. - La composición de conformidad con la reivindicación 29, qu tiene menos de 0.02% de ácido (+) -1 , 4ñdihidro- 7- [ ( 3S , 4S) -3-metoxi-4 -amino-l-pirrolidinil] -4 -oxo-1- (2-tiazolil) -1, 8 -naftiridin-3 -carboxílico basado en el peso total de la composición.
31. - La composición de conformidad con la reivindicación 29, que tiene menos de 0.01% e ácido (+)-l,4-dihidro-7- [ (3S, 4S) -3-metoxi-4-amino-l-pirrolidinil] -4-oxo-l-(2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-carboxílico basado en el peso total de la comjposición.
32. - Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-31, que comprende además un portador, excipiente, o adyuvante farmacéuticamente aceptable .
33. - Un método para tratar cáncer que comprende administrar una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-32 a un sujeto en necesidad de la misma .
34. - El método de conformidad con la reivindicación 33, en donde el cáncer comprende un tumor sólido.
35. - El método de conformidad con la reivindicación 33, en donde el cáncer es cáncer de ovario.
36. - El método de conformidad con la reivindicación 35, en donde el cáncer de ovario es cáncer de ovario epitelial resistente a platino.
37. - El método de conformidad con la reivindicación 33, en donde el cáncer e enfermedad hematológica.
38. - El método de conformidad con la reivindicación 37, en donde la enfermedad hematológica es leucemia mieloide aguda.
39. - El método de conformidad con la reivindicación33 , en donde el cáncer es cáncer de pecho.
40.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33-39, que comprende además administrar una dosis terapéuticamente efectiva e un egundo agente.
41. - El método d conformidad con la reivindicación 40, en donde el segundo agente se selecciona de citarabina, carboplatina, eisplatina, gemcitabina, agente anti-emético o una combinación de los mismos.
42. - Un compuesto seleccionado de
43.- Ácido (+) -l,4-dihidro-7- [ (3S, 4S) -3-metoxi-4-(metilamino) -1-pirrolidinil] -4-oxo-l- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-carboxílico substancialmente libre de una impureza seleccionada del grupo que consiste en ácido 1,4-dihidro-7- [ (3S, 4S) -3 -metoxi-4-amino-l-pirrolidinil] -oxo-1- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-e-carboxílico y ácido 1 , 4 -dihidro-7-[ (3S, 4S) -3-oxi-4-metilamino-l-pirrolidinil] -4-oxo-l- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-carboxílico.
44. - Cuando menos un kilogramo de ácido (+)-l,4-dihidro-7- [ (3S, 4S) -3 -metoxi-4 - (metilamino) -1-pirrolidinil] -4-oxo- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-carboxílico: Apropiado para uso en un humano, en donde el ácido (+)-l, dihidro-7- [ (3S.4S) -3-metoxi-4- (metilamino) -1-pirrolidinil] -oxo-1- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-carboxllico está substancialmente libre de ácido 1, 4-dihidro-7- [ (3S, 4S) -3-metoxi-4 -amino- 1-pirrolidinil] -4-oxo-l- (2-tiazolil) -1,8-naftiridin-3-carboxílico y ácido 1, 4 -dihidro-7- [ (3S.4S) -3-oxi-4 -metilamino-l-pirrolidinil] -4-oxo-l- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3 -carboxílico.
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