KR101765956B1 - (＋)-1,4-다이하이드로-7-［(3ｓ,4ｓ)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리딘일］-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산의 제조 방법 - Google Patents

(＋)-1,4-다이하이드로-7-［(3ｓ,4ｓ)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리딘일］-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (+)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리딘일]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 (+)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리딘일]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산을 포함하는 약학 조성물, 및 이러한 조성물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.

Description

(＋)-1,4-다이하이드로-7-［(3Ｓ,4Ｓ)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리딘일］-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산의 제조 방법{METHOD OF PREPARING (+)-1,4-DIHYDRO-7-［(3S,4S)-3-METHOXY-4-(METHYLAMINO)-1-PYRROLIDINYL］-4-OXO-1-(2-THIAZOLYL)-1,8-NAPHTHYRIDINE-3-CARBOXYLIC ACID}
본 발명은 (+)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리딘일]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산의 제조 방법, 상기 화합물의 제조에 유용한 중간체의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 암의 치료를 위한 상기 조성물의 사용 방법, 및 SNS-595의 제조에 있어서 상기 중간체의 사용 방법에 관한 것이다.
관련 출원
본원은 "보렐록신의 제조 방법(METHOD OF PREPARING VORELOXIN)"이라는 명칭으로 2008년 12월 31일자로 출원된 미국가출원 제61/141,856호를 우선권 주장한다. 상기 관련 출원의 개시내용은 완전히 본원에 참고로서 혼입된다.
하기 화학식 I의 화합물인 (+)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리딘일]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산은 또한 SNS-595 또는 AG-7352로서 공지되어 있다. 미국 명명 위원회(United States Adopted Names Council; USANC)는 이러한 화합물을 "보렐록신"이라고 명명하였다:
[화학식 I]
Figure 112011058517417-pct00001
SNS-595는 이의 항종양 활성으로 유명하다(문헌[Tsuzuki et al., J. Med. Chem., 47:2097-2106, 2004] 및 문헌[Tomita et al., J. Med. Chem., 45:5564-5575, 2002] 참고). SNS-595에 의한 다양한 암의 치료가 문헌에서 제안되었고, 다양한 암 세포주 및 이종이식에 대해 임상전 활성을 나타냈다. 이러한 화합물의 사용을 위한 다양한 투여 섭생법이 보고되었다(예를 들어, 이들 모두 완전히 본원에 참고로서 혼입되어 있는 미국특허출원공개 제2005-0203120 A1호, 제2005-0215583 A1호 및 제2006-0025437 A1호 참고). SNS-595는 현재 인간 암 환자에서의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 임상 시험에서 시험중이고, 급성 골수성 백혈병 및 난소암에 대한 임상 활성을 나타냈다.
SNS-595는 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다(예를 들어, 완전히 본원에 참고로서 혼입되어 있는, 1998년 10월 6일자로 허여된 미국특허 제5,817,669호, 1998년 6월 26일자로 공개된 일본특허출원 제H10-173986호, 국제특허출원 제WO 2007/146335호, 문헌[Tsuzuki et al., J. Med. Chem., 47:2097-2106, 2004] 및 문헌[Tomita et al., J. Med. Chem., 45:5564-5575, 2002] 참고).
SNS-595를 제조하는 통상적인 방법은 SNS-595 합성 공정중에 발생하는 부반응으로부터 유래하거나, 반응되지 않은 채로 남아 있는 시약인 다른 화합물을 포함하는 조성물을 생성할 수 있다.
2007년 12월 21일자로 공개된 국제특허출원 제WO 2007/146335호는 SNS-595 및 (+)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-아미노-1-피롤리딘일]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산("N-데스메틸" 화합물로서 기술됨)을 포함하는 조성물의 제조 방법을 기술한다. N-데스메틸 화합물이 세포독성 분석에서 활성을 나타내는 데이터가 제공된다. N-데스메틸 화합물은 SNS-595를 합성하는 통상적인 접근법의 중요한 부산물이다.
따라서, 어려운 정제 단계가 필요없는, 암의 치료용 약학 조성물로의 제형화에 매우 적합한 실질적으로 순수한 형태인 화합물을 제공하기 위하여, 오염물이 실질적으로 존재하지 않는 SNS-595의 개선된 제조 방법에 대한 요구가 여전히 존재한다.
특정 부산물이 SNS-595 제제에 존재하는 것으로 공지되었지만, 최종 약물 제품에서의 이의 양을 감소시키는 것이 중요하다. 암 환자가 상당한 화학요법 및 방사선요법을 거치고, 종종 손상된 면역 시스템을 가질 수 있으므로, 고도로 순수한 약물을 암 환자에게 전달하는 것이 이롭다. 또한, 경구 투여의 경우, 약물이 혈류에 직접 도입되므로, 전달된 약물의 순도 및 백분율은 매우 중요하다. 따라서, 실질적으로 순수한 SNS-595를 생산할 수 있는 방법을 본원에 기술한다. 또한, 제공된 방법은 실질적으로 순수한 SNS-595의 상업적인 제조로 규모가 확대될 수 있다.
한 양태에서, SNS-595의 제조에 필요한 중간체의 제조 방법이 본원에 제공된다.
특정 양태에서, SNS-595의 제조 방법이 본원에 제공된다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법은 SNS-595 및 N-데스메틸-SNS-595를 포함하는 조성물을 생산한다. 한 양태에서, SNS-595의 제조에 유용한 중간체의 제조 방법이 본원에 제공된다.
한 양태에서, 하기 반응식 1 및 2에 도시된 바와 같은 SNS-595의 제조 방법이 본원에 제공된다.
[반응식 1]
Figure 112011058517417-pct00002
이러한 경로에서, 화합물 4는 메틸아민에 의한 에폭사이드(화합물 3)의 친핵성 개환에 의해 수득되고, 이에 의해, 불완전한 메틸화로부터 유래하는 불순물을 제거한다. 특정 양태에서, 화합물 2는 메틸아민 및 염기, 예컨대 나트륨 바이카본에이트에 의한 처리에 의해 화합물 4로 직접적으로 전환된다. 화합물 4는 키랄 염을 형성하기 위한 키랄산, 예컨대 L-(-)-말산 또는 L-(-)-피로글루탐산과의 반응에 의해 분해된다.
이어서, 반응식 1에 따라 제조되거나 달리 제조된 화합물 8은 반응식 2에 도시된 바와 같이 7-클로로-4-옥소-1-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복실산 에틸 에스터와 반응하여 SNS-595를 제공한다.
[반응식 2]
Figure 112011058517417-pct00003
특정 양태에서, 본원에 제공된 방법은 조성물의 총 중량에 따라 약 99.5% 이상의 SNS-595 및 약 0.5% 미만의 불순물을 포함하는 조성물을 생산하고, 이때 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 특정 양태에서, 조성물은 조성물의 총 중량에 따라 약 99.5% 이상의 SNS-595 및 약 0.5% 미만의 N-데스메틸-SNS-595를 포함하고, 이때 각각의 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 특정 양태에서, 조성물은 조성물의 총 중량에 따라 약 99.5% 이상의 SNS-595 및 약 0.5% 미만의 O-데스메틸-SNS-595를 포함하고, 이때 각각의 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 특정 양태에서, 조성물은 조성물의 총 중량에 따라 약 99.5% 이상의 SNS-595, 및 총 약 0.5% 미만의 O-데스메틸-SNS-595 및 N-데스메틸-SNS-595를 포함하고, 이때 각각의 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 특정 양태에서, 조성물은 조성물의 총 중량에 따라 약 99.5% 이상의 SNS-595 및 약 0.5% 미만의 N,O-비스데스메틸-SNS-595를 포함하고, 이때 각각의 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 특정 양태에서, 조성물은 조성물의 총 중량에 따라 약 99.5% 이상의 SNS-595, 및 총 약 0.5% 미만의 O-데스메틸-SNS-595, N-데스메틸-SNS-595 및 N,O-비스데스메틸-SNS-595를 포함하고, 이때 각각의 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
특정 양태에서, 실질적으로 순수한 SNS-595의 규모-확장(scale-up) 제조 방법이 본원에 제공된다.
특정 양태에서, 조성물은 인간 또는 다른 대상내의 하나 이상의 암의 치료, 예방 또는 관리 방법에 유용하다.
특정 양태에서, 실질적으로 순수한 SNS-595를 포함하는, 암의 치료용 약학 조성물이 본원에 제공된다. 본원에 제공된 방법에 의해 치료되거나, 예방되거나, 또는 관리될 수 있는 암의 유형은 비제한적으로 고형 종양 및 혈액계 종양을 포함한다.
본원에 기술된 조성물 및 화합물의 제조 방법이 또한 제공된다. 특정 양태에서, SNS-595의 제조에 유용한 중간체가 본원에 제공된다.
1. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 다른 공개문헌은 완전히 참고로서 혼입되어 있다. 본원의 용어에 대해 다수의 정의가 존재하는 경우, 본 절에서의 정의가 달리 언급되지 않는 한 우선한다.
본원에 정의된 "보호기"는 분자의 활성 기에 대해 널리 인정된 임의의 보호기이다. 본원에 기술된 방법에서, 유리 기는 하이드록실, 아미노 및 카복시를 포함한다. 예시적인 보호기는 비제한적으로 벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐 등을 포함한다. 본원에 사용된 "보호 반응"은 활성 기가 다른 활성 기와의 원치않는 반응을 피하는 보호기에 의해 차단되는 반응을 지칭한다. 본원에 사용된 "보호"는 다른 활성 기와의 원치않는 반응을 피하는 보호기에 의한 화합물상의 활성 기의 차단을 지칭한다. 본원에 사용된 "탈보호 반응"은 보호기가 제거되어 활성 기가 재생되는 반응을 지칭한다. 본원에 사용된 "탈보호"는 화합물상의 보호기를 제거하여 활성 기를 재생함을 지칭한다. 예를 들어, t-부톡시카보닐 보호기는 HCl/MeOH, 트라이메틸실란 또는 p-톨루엔 설폰산 일수화물과 같은 탈보호 시약과의 반응에 의해 아미노 기로부터 제거될 수 있다.
본원에 사용된 "에폭사이드 개환"은 에폭사이드 고리가 1차 아민, 예를 들어 메틸아민과 같은 친핵체에 의해 개환되어 유리 하이드록실 기를 함유하는 화합물을 생성하는 반응을 지칭힌다.
본원에 사용된 "메틸화"는 유리 하이드록실 또는 아민 기가, 수소가 메틸 기에 의해 대체되는 메틸화제에 의한 반응을 거치는 반응을 지칭한다. 메틸화 반응은, 예를 들어 다이메틸 설페이트에 의해 수행될 수 있다.
본원에 사용된 "메틸화시키는"은 하이드록실 또는 아민 기의 수소를 메틸화제에 의한 반응을 통해 메틸 기로 대체함을 지칭한다. 메틸화 반응은, 예를 들어 다이메틸 설페이트에 의해 수행될 수 있다.
본원에 사용된 "분할" 또는 "키랄 분할"는 라세미 화합물을 이의 거울상이성질체로 분리하는 공정을 지칭한다.
본원에 사용된 "분할하는"은 라세미 화합물을 이의 거울상이성질체로 분리함을 지칭한다.
본원에 사용된 "상업적인 규모" 또는 "공정 규모"는 1kg 초과의 SNS-595를 생산하는 SNS-595를 위한 공정을 지칭한다.
본원에 사용된 "불순물"은 (+)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리딘일]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산 이외의 화학적인 종을 지칭한다.
본원에 사용된 "SNS-595"는 (+)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리딘일]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산, 및 이러한 화합물의 임의의 이온 형태, 염, 용매화물, 예컨대 수화물, 또는 다른 형태, 및 이들의 혼합물을 의미한다. 따라서, SNS-595를 포함하는 조성물은 (+)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리딘일]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산, 또는 이의 이온 형태, 용매화물, 예컨대 수화물, 또는 이러한 화합물의 다른 형태를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, SNS-595는 약학적으로 허용되는 염으로서 제공된다.
본원에 사용된 "SNS-595 물질"은 (+)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리딘일]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산으로 본질적으로 이루어지고, 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5%(질량) 미만의 임의의 다른 개별 화합물 또는 불순물을 포함하는 조성물을 의미한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 화학적 공정은 0.3% 미만, 0.2% 미만, 0.1% 미만, 또는 0.05% 미만의 1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-아미노-1-피롤리딘일]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산(이때, 각각의 백분율은 조성물을 총 중량을 기준으로 함)을 포함하는 SNS-595 물질의 kg 규모 합성을 가능하게 한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 화학적 공정은 0.3% 미만, 0.2% 미만, 0.1% 미만, 또는 0.05% 미만의 1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-옥시-4-메틸아미노-1-피롤리딘일]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산(이때, 각각의 백분율은 조성물을 총 중량을 기준으로 함)을 포함하는 SNS-595 물질의 kg 규모 합성을 가능하게 한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 화학적 공정은 0.3% 미만, 0.2% 미만, 0.1% 미만, 또는 0.05% 미만의 1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-아미노-1-피롤리딘일]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산 및 1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-옥시-4-메틸아미노-1-피롤리딘일]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산(이때, 각각의 백분율은 조성물을 총 중량을 기준으로 함)을 포함하는 SNS-595 물질의 kg 규모 합성을 가능하게 한다.
본원에 사용된 "SNS-595 활성 성분" 또는 "SNS-595 API(활성 약학 성분)"은 (+)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리딘일]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산, 및 0.1% 미만의 1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-아미노-1-피롤리딘일]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산 및/또는 1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-옥시-4-메틸아미노-1-피롤리딘일]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산(이때, 백분율은 조성물을 총 중량을 기준으로 함)을 포함하는 조성물을 의미한다.
본원에 사용된 "N-데스메틸-SNS-595"는 (+)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-아미노-1-피롤리딘일]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산을 지칭하고, 하기 화학식 II의 구조를 갖는다:
[화학식 II]
Figure 112011058517417-pct00004
본원에 사용된 "O-데스메틸-SNS-595"는 (+)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-하이드록시-4-메틸아미노-1-피롤리딘일]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산을 지칭하고, 하기 화학식 III의 구조를 갖는다:
[화학식 III]
Figure 112011058517417-pct00005
본원에 사용된 "N,O-비스데스메틸-SNS-595"는 (+)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-하이드록시-4-아미노-1-피롤리딘일]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산을 지칭하고, 하기 화학식 IV의 구조를 갖는다:
[화학식 IV]
Figure 112011058517417-pct00006
본원에 사용된 "SNS-595 제품"은 물중에서 제조된 약 10 mg/㎖ SNS-595 API, 약 45 mg/㎖ D-소르비톨 및 유기 산을 포함하는 SNS-595의 수성 조성물을 의미하고, 이때 조성물의 pH는 약 2.3 내지 2.7이다. 일부 양태에서, 유기 산은 메탄설폰산이다. 일부 양태에서, SNS-595 제품의 pH는 약 2.5이다. 일부 양태에서, SNS-595 제품은 멸균 제품이다.
본원에 사용된 "조성물"은 티아졸릴-옥소-나프티리딘-3-카복실산 골격을 갖는 불순물 및 SNS-595의 조성물을 지칭한다. 상기 불순물은 N-데스메틸-SNS-595, O-데스메틸-SNS-595 및 N,O-비스데스메틸-SNS-595를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, SNS-595에 관한 용어 "실질적으로 순수한"은 중량 기준으로 적어도 약 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9% 또는 약 100% 이하의 SNS-595를 포함하고, 나머지는 다른 화학적인 종을 포함하는 조성물을 지칭한다. 본원에 제공된 SNS-595의 순도는 이러한 순도를 평가하기 위하여 당업자에 의해 사용되는 표준 분석 방법, 예컨대 고 성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 측정될 수 있다. 특정 양태에서, SNS-595는 추가 정제가 화합물의 물리적 및 화학적 특성, 예컨대 생물학적 활성을 검출가능하게 변경하지 않도록 충분히 순수하다.
본원에 사용된 "거울상이성질체적으로 순수한 SNS-595"는 (-)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리딘일]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산이 실질적으로 존재하지 않는(즉, 거울상이성질체 과량인) SNS-595를 지칭한다. 즉, SNS-595는 (-)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리딘일]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산이 실질적으로 존재하지 않고, 이에 따라 "(-)" 형태의 거울상이성질체 과량이다. 용어 "거울상이성질체적으로 순수한" 또는 "순수한 거울상이성질체"는 화합물이 중량 기준으로 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% 또는 99.9% 초과의 (+)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리딘일]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산을 포함함을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 지시되지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질병, 또는 치료되는 질병 또는 병태와 관련된 증상의 중증도를 경감하거나 완화시킴을 지칭한다.
본원에 사용된 "예방하다", "예방" 및 다른 형태의 단어는 질병 또는 질환, 또는 특정 질병 또는 질환의 증상의 발생 또는 진행의 억제를 포함한다. 일부 양태에서, 암의 가족력을 갖는 환자는 예방적 섭생에 대한 후보군이다. 일반적으로, 암의 맥락에서, 용어 "예방하는"은, 구체적으로 암의 위험이 있는 환자에서 암의 징후 또는 증상의 발생 전에 약물을 투여함을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 지시되지 않는 한, 용어 "관리하는"은 특정 질병 또는 질환을 앓는 환자에서 특정 질병 또는 질환의 재발의 예방, 질병 또는 질환을 앓았던 환자가 진정 상태를 유지하는 시간을 연장, 환자의 사망률의 감소, 및/또는 관리되는 질병 또는 병태와 관련된 증상의 회피 또는 중증도의 경감의 유지를 포괄한다.
본원에 사용된 "대상"은 동물, 전형적으로 포유동물, 예컨대 인간을 의미한다. 본원에 사용된 "환자"는 인간 대상을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "암"은 비제한적으로 고형 종양 및 혈액계 종양을 포함한다. 일부 양태에서, 암은 암종 또는 육종일 수 있다. 특정 양태에서, 암은 혈액암, 예컨대 백혈병, 임파종(예컨대, 비-호지킨(Hodgkin) 임파종, 호지킨 임파종) 또는 골수종이다. 특정 양태에서, 백혈병은 만성 임파구 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 임파구 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 골수모세포성 백혈병이다. 특정 양태에서, 암은 고형 종양을 포함한다. 특정 양태에서, 암은 방광암, 뇌암(예컨대, 별아교세포종, 신경아교종, 수막종, 신경모세포종 등), 골암(예컨대, 골육종), 유방암, 자궁경부암, 담관암종, 소화관암(예컨대, 경구, 식도, 위, 결장 또는 직장 암), 두경부암, 평활근육종, 지방육종, 간암, 폐암(소세포 또는 비-소세포), 흑색종, 중피종, 골수종, 비인두암, 신경내분비암, 난소암, 췌장암, 전립선압, 신장암, 횡문근육종, 타액선암, 피부암, 방추세포 암종, 고환암, 갑상선암 또는 자궁암(예컨대, 자궁내막암)이다. 특정 양태에서, 암은 종전 치료법에 이어서 재발하거나, 통상적인 치료법에 대해 난치성일 수 있다. 특정 양태에서, 암은 산재성이거나 전이성일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "전암 병태"는 암이 되는 경향이 있거나, 암이 될 가능성이 있는 병태, 비정상 조직 성장 또는 병변을 의미한다. 전암 병태는, 예를 들어 광선각화증, 결장의 선종폴립, 자궁경부 형성이상, 및 선행 혈액 질환, 예컨대 골수 섬유증, 재생불량 빈혈, 발작성 야간 혈색뇨, 진성 적혈구 증가증 및 골수형성이상 증후군을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "재발"은 암 치료의 결과로서 이전의 암의 개선 또는 진정을 가졌던 대상에서의 암 징후 또는 증상의 재발을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "난치성"은 암이 암 치료법에 대해 내성이 있거나, 내성이 있게 됨을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 특정되지 않는 한, 화합물의 "치료 효과량" 및 "효과량"이란 용어는 치료되는 질병 또는 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 지체시키거나 최소화시키기 위하여, 질병의 치료, 예방 및/또는 관리에서 치료 이익을 제공하기에 충분한 양을 지칭한다. 용어 "치료 효과량" 및 "효과량"은 전체적인 치료법을 개선하거나, 질병 또는 질환의 증상 또는 원인을 감소시키거나 회피하거나, 또는 다른 치료제의 치료 효능을 강화시키는 양을 포괄할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 지시되지 않는 한, 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 비제한적으로 본원에 제공된 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 특정 산성 조건하에서, 화합물은 다양한 무기 및 유기 산에 의해 광범위한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 약리학적으로 허용되는 음이온을 포함하는 염을 형성하는 산, 예컨대 비제한적으로 아세테이트, 벤젠설폰에이트, 벤조에이트, 바이카본에이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카본에이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 시트레이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루콘에이트, 글루탐에이트, 글리콜릴라르사닐레이트, 헥실레소르신에이트, 하이드라바민, 하이드록시나프토에이트, 이세티온에이트, 락테이트, 락토바이온에이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메탄설폰에이트(메실레이트), 메틸설페이트, 무스케이트, 납실레이트, 나이트레이트, 판토텐에이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투론에이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙신에이트, 설페이트, 탄에이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 트라이에티오다이드 및 파모에이트이다. 특정 염기성 조건하에서, 화합물은 다양한 약리학적으로 허용되는 양이온에 의해 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 비제한적인 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속 염, 및 구체적으로 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨 및 철 염을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 지시되지 않는 한, 용어 "수화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 물의 화학량론적 또는 비-화학량론적 양을 추가로 포함하는 SNS-595 또는 이의 염을 의미한다. SNS-595의 수화물은 결정질 또는 비-결정질일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 지시되지 않는 한, 용어 "용매화물"은 본원에 제공된 화합물로의 하나 이상의 용매 분자의 결합으로부터 형성된 용매화물을 의미한다. 용어 "용매화물"은 수화물(예컨대, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물 등)을 포함한다. SNS-595의 용매화물은 결정질 또는 비-결정질일 수 있다.
본원에 사용된 이행구 "으로 본질적으로 이루어진"은 특허청구범위의 범위를 특정 물질, 및 청구된 대상 발명의 기본적이고 신규한 특징에 물질적으로 영향을 주지 않는 물질로 제한한다.
용어 "병용-투여" 및 "과 조합으로"는 구체적이지 않은 시간 한계내에서 2개의 치료제(예를 들어, SNS-595, 또는 본원에 제공된 조성물, 및 다른 항암제 또는 보조 약품)의 동시, 공동 또는 순차 투여를 포함한다. 한 양태에서, 약품이 둘다 세포 또는 환자의 신체에 동시에 존재하거나, 이의 생물학적 또는 치료학적 효과를 동시에 발휘한다. 한 양태에서, 2개의 치료제가 동일한 조성물 또는 단위 투여 형태에 존재한다. 다른 양태에서, 2개의 치료제가 개별 조성물 또는 단위 투여 형태에 존재한다.
용어 "지지 관리 약품(supportive care agent)"은 SNS-595 치료의 역효과 또는 원치않는 효과를 처리하거나, 방지하거나, 관리하거나, 감소시키거나, 또는 회피하는 임의의 물질을 지칭한다.
2. 화합물 및 조성물
특정 양태에서, SNS-595의 제조 방법이 본원에 제공된다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법은 SNS-595 물질을 생산한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법은 SNS-595, N-데스메틸-SNS-595 및 O-데스메틸-SNS-595를 포함하는 조성물을 생산한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법은 실질적으로 순수한 SNS-595를 포함하는 조성물을 생산한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법은 SNS-595, N-데스메틸-SNS-595 및 O-데스메틸-SNS-595로 본질적으로 이루어진 조성물을 생산한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법은 SNS-595 및 N-데스메틸-SNS-595를 포함하는 조성물을 생산한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법은 SNS-595 및 N-데스메틸-SNS-595로 본질적으로 이루어진 조성물을 생산한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법은 SNS-595 및 O-데스메틸-SNS-595를 포함하는 조성물을 생산한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법은 SNS-595 및 O-데스메틸-SNS-595로 본질적으로 이루어진 조성물을 생산한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법은 SNS-595 및 N,O-비스데스메틸-SNS-595를 포함하는 조성물을 생산한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법은 SNS-595 및 N,O-비스데스메틸-SNS-595로 본질적으로 이루어진 조성물을 생산한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법은 SNS-595, N-데스메틸-SNS-595, O-데스메틸-SNS-595 및 N,O-비스데스메틸-SNS-595로 본질적으로 이루어진 조성물을 생산한다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 조성물은 조성물의 총 중량에 따라 약 99.5% 이상의 SNS-595 및 약 0.5% 미만의 불순물로 본질적으로 이루어지고, 이때 각각의 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 조성물은 조성물의 총 중량에 따라 약 99.5% 이상의 SNS-595 및 약 0.5% 미만의 N-데스메틸-SNS-595로 본질적으로 이루어지고, 이때 각각의 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 한 양태에서, 99.9% 이상의 SNS-595 및 약 0.1% 미만의 N-데스메틸-SNS-595로 본질적으로 이루어진 조성물이 본원에서 제공된다. 한 양태에서, 99.95% 이상의 SNS-595 및 약 0.05% 미만의 N-데스메틸-SNS-595로 본질적으로 이루어진 조성물이 본원에서 제공된다. 한 양태에서, 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 약 99.96% 이상, 약 99.97% 이상, 약 99.98% 이상, 약 99.99% 이상의 SNS-595로 본질적으로 이루어진다. 특정 양태에서, 조성물내의 SNS-595 및 N-데스메틸-SNS-595의 백분율은 2개의 성분의 총 중량을 기준으로 한다.
특정 양태에서, SNS-595 및 약 0.05중량%의 N-데스메틸-SNS-595로 본질적으로 이루어진 조성물이 본원에 제공된다. 한 양태에서, 조성물은 SNS-595, 및 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04% 또는 0.05% 미만의 N-데스메틸-SNS-595로 본질적으로 이루어진다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 조성물은 조성물의 총 중량에 따라 약 99.5% 이상의 SNS-595 및 약 0.5% 미만의 O-데스메틸-SNS-595로 본질적으로 이루어지고, 이때 각각의 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 한 양태에서, 99.9% 이상의 SNS-595 및 약 0.1% 미만의 O-데스메틸-SNS-595로 본질적으로 이루어진 조성물이 본원에서 제공된다. 한 양태에서, 약 99.95% 이상의 SNS-595 및 약 0.05% 미만의 O-데스메틸-SNS-595로 본질적으로 이루어진 조성물이 본원에서 제공된다. 한 양태에서, 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 약 99.96% 이상, 약 99.97% 이상, 약 99.98% 이상, 약 99.99% 이상의 SNS-595로 본질적으로 이루어진다. 특정 양태에서, 조성물내의 SNS-595 및 O-데스메틸-SNS-595의 백분율은 2개의 성분의 총 중량을 기준으로 한다.
특정 양태에서, SNS-595 및 약 0.05중량%의 O-데스메틸-SNS-595로 본질적으로 이루어진 조성물이 본원에 제공된다. 한 양태에서, 조성물은 SNS-595, 및 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04% 또는 0.05% 미만의 O-데스메틸-SNS-595로 본질적으로 이루어진다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 조성물은 SNS-595, 및 조성물의 총 중량에 따라 총 약 0.5%, 0.3%, 0.1%, 0.05%, 0.03% 또는 0.01% 미만의 N-데스메틸-SNS-595 및 O-데스메틸-SNS-595로 본질적으로 이루어지고, 이때 각각의 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
특정 양태에서, 조성물은 조성물의 총 중량에 따라 약 99.5% 이상의 SNS-595, 및 약 0.5%, 0.3%, 0.1%, 0.05%, 0.03% 또는 0.01% 미만의 N,O-비스데스메틸-SNS-595로 본질적으로 이루어지고, 이때 각각의 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 특정 양태에서, 조성물내의 SNS-595 및 N,O-비스데스메틸-SNS-595의 백분율은 2개의 성분의 총 중량을 기준으로 한다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 조성물은 SNS-595, 및 조성물의 총 중량에 따라 총 약 0.5%, 0.3%, 0.1%, 0.05%, 0.03% 또는 0.01% 미만의 N-데스메틸-SNS-595, O-데스메틸-SNS-595 및 N,O-비스데스메틸-SNS-595로 본질적으로 이루어지고, 이때 각각의 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 특정 양태에서, 조성물내의 SNS-595, N-데스메틸-SNS-595, O-데스메틸-SNS-595 및 N,O-비스데스메틸-SNS-595의 백분율은 4개 성분의 총 중량을 기준으로 한다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 SNS-595 물질은 공정 규모로 합성될 수 있다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 SNS-595 물질은 대상의 하나 이상의 암의 치료, 예방 또는 관리 방법에 유용하다.
한 양태에서, SNS-595 물질을 투여함을 포함하는, 하나 이상의 암의 치료, 예방 또는 개선 방법이 본원에 제공된다.
하기 화학식 5A 또는 5B의 화합물, 및 이러한 화합물의 제조 방법이 또한 본원에 제공된다:
[화학식 5A]
Figure 112011058517417-pct00007
[화학식 5B]
Figure 112011058517417-pct00008
특정 양태에서, 화학식 5A 및 5B의 화합물은 SNS-595의 합성에서 중간체로서 유용하다.
3. 제조 방법
SNS-595는 실시예 3에 기술된 바와 같이 (3S,4S)-4-메톡시-N-메틸피롤리딘-3-아민·2TsOH 및 7-클로로-4-옥소-1-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복실산 에틸 에스터로부터 제조될 수 있다.
한 양태에서, 본원에 제공된 SNS-595의 화학적인 제조 방법은 약 99.5% 이상의 SNS-595로 본질적으로 이루어지고, 약 0.5% 미만의 불순물을 포함하는 SNS-595 물질을 생산한다. 다른 양태에서, 상기 화학적인 방법은 약 99.7% 이상의 SNS-595 및 약 0.3%의 불순물, 약 99.9% 이상의 SNS-595 및 약 0.1% 미만의 불순물, 약 99.95% 이상의 SNS-595 및 약 0.05% 미만의 불순물, 약 99.97% 이상의 SNS-595 및 약 0.03% 미만의 불순물, 약 99.98% 이상의 SNS-595 및 약 0.02% 미만의 불순물, 또는 약 99.99% 이상의 SNS-595 및 약 0.01% 미만의 불순물로 본질적으로 이루어진 SNS-595 물질을 생산한다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 방법은 SNS-595 및 약 0.1% 미만의 N-데스메틸-SNS-595로 본질적으로 이루어진 SNS-595 물질을 생산한다. 한 양태에서, 본원에 제공된 방법은 SNS-595, 및 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04% 또는 0.05% 미만의 N-데스메틸-SNS-595로 본질적으로 이루어진 SNS-595 물질을 생산한다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 방법은 SNS-595 및 약 0.1% 미만의 O-데스메틸-SNS-595로 본질적으로 이루어진 SNS-595 물질을 생산한다. 한 양태에서, 본원에 제공된 방법은 SNS-595, 및 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04% 또는 0.05% 미만의 O-데스메틸-SNS-595로 본질적으로 이루어진 SNS-595 물질을 생산한다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 방법은 SNS-595, 및 총 약 0.1% 미만의 N-데스메틸-SNS-595 및 O-데스메틸-SNS-595로 본질적으로 이루어진 SNS-595 물질을 생산한다. 한 양태에서, 본원에 제공된 방법은 SNS-595, 및 조성물의 총 중량을 기준으로 총 약 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04% 또는 0.05% 미만의 N-데스메틸-SNS-595 및 O-데스메틸-SNS-595로 본질적으로 이루어진 SNS-595 물질을 생산한다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 방법은 SNS-595 및 약 0.1% 미만의 N,O-비스데스메틸-SNS-595로 본질적으로 이루어진 SNS-595 물질을 생산한다. 한 양태에서, 본원에 제공된 방법은 SNS-595, 및 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04% 또는 0.05% 미만의 N,O-비스데스메틸-SNS-595로 본질적으로 이루어진 SNS-595 물질을 생산한다.
(3S,4S)-4-메톡시-4-메틸피롤리딘-3-아민·2TsOH의 여러 가지 제조 방법이 문헌에 보고된다(미국특허 제5,817,669호, 국제특허출원 제WO 2007/146335호, 문헌[Tsuzuki et al., J. Med. Chem., 47:2097-2106, 2004] 및 문헌[Tomita et al., J. Med. Chem., 45:5564-5575, 2002] 참고). 이러한 방법은 화합물 8 등의 N-데스메틸- 및 O-데스메틸-유사체를 비롯한 상당한 수준의 불순물에 의해 오염된 생성물을 제공할 수 있다. 하나의 이러한 방법을 반응식 3에 도시한다.
[반응식 3]
Figure 112011058517417-pct00009
종전에 보고된 바와 같이(예를 들어, 국제특허출원 제WO 2007/146335호, 문헌[Tsuzuki et al., J. Med. Chem., 47:2097-2106, 2004] 및 문헌[Tomita et al., J. Med. Chem., 45:5564-5575, 2002] 참고), 본 방법의 규모 확장 동안, 아마도 INT12 단계에서의 INT11의 불완전한 메틸화의 결과로서, 1.5% 이하의 4-메톡시피롤리딘-3-아민(즉, N-데스메틸-화합물 8) 불순물이 관찰되었다. 이러한 불순물은 반응식 4에 도시된 바와 같이 SNS-595의 합성중에 공지된 불순물인 N-데스메틸-SNS-595로 전환된다.
[반응식 4]
Figure 112011058517417-pct00010
또한, 상기 방법은 재생가능하지 않았고, 불순물의 수율 및 양은 온도 및 반응 시간의 작은 변화에 의해 영향을 받았다. 이량체성 및 삼량체성 불순물(제거하기 어려움)이 약간 상승된 온도 및 보다 긴 체류 시간에 형성되었다. 많은 경우에, 불순물의 수준이 너무 높고 수율이 너무 낮아서 생성물이 결정화되기 어려웠다.
표 1은 반응식 3에 도시된 합성 경로에 대한 불순물 프로파일을 제공한다.
[표 1]
반응식 3에 따라 제조된 화합물 8의 불순물 프로파일
Figure 112014126800691-pct00064
표 1에서, "N,O-"는 하기 화학식 8-1의 N,O-비스데스메틸-화합물 8을 지칭하고:
[화학식 8-1]
Figure 112011058517417-pct00012
;
"O-"는 하기 화학식 8-2의 O-데스메틸-화합물 8을 지칭하고:
[화학식 8-2]
Figure 112011058517417-pct00013
;
"N-"은 하기 화학식 8-3의 N-데스메틸-화합물 8을 지칭하고:
[화학식 8-3]
Figure 112011058517417-pct00014
;
"NR"은 데이터가 보고되지 않았음을 의미한다.
특정 양태에서, N-데스메틸-화합물 8 불순물을 야기하는 불완전한 메틸화를 감소시키거나 제거하도록 고안된 SNS-595의 제조 방법이 본원에 제공된다. 예시적인 방법은 하기 반응식 1에 도시된다:
반응식 1
Figure 112011058517417-pct00015
반응식 1에서, N-메틸 기는 메틸화가 아니라 메틸아민에 의한 에폭사이드의 친핵성 개환에 의해 도입되고, 이에 의해 불완전한 메틸화로부터 생성된 불순물을 제거한다.
특정 양태에서, 메틸아민은 검출가능한 양의 암모니아를 함유하지 않는다. 이러한 양태에서, 화합물 4는 상응하는 N-데스메틸-불순물을 함유하지 않는다. 특정 양태에서, 메틸아민은 약 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 또는 0.1% 이하의 암모니아를 함유한다.
존재하는 임의의 불순물은 화합물 4, 화합물 5A 및/또는 화합물 6 단계에서 결정화에 의해 퍼징될 수 있다.
반응식 1에 도시된 바와 같이, 중간체 화합물 4는 시판중인 Boc-3-피롤린(화합물 1)으로부터의 방법에 의해 제조될 수 있다(예컨대, 문헌[Tetrahedron Asymmetry, 12 (2002) 2989-2997] 참고).
중간체 화합물 4는 키랄산과 착물을 형성함으로써 분할될 수 있다. 당업자에 의해 적절한 것으로 간주되는 임의의 키랄산이 사용될 수 있다. 예시적인 키랄산은 비제한적으로 말산, 피로글루탐산(PGA), 타르타르산, 다이-p-톨루오일타르타르산(DTTA), 캠퍼 설폰산(CSA) 및 만델산을 포함한다.
한 양태에서, 키랄산은 L-(-)-말산 또는 L-(-)-피로글루탐산이다. 한 양태에서, L-(-)-말산은 화합물 4와 반응하여 화합물 5A를 형성한다. 한 양태에서, L-(-)-피로글루탐산은 화합물 4와 반응하여 화합물 5B를 형성한다. 특정 양태에서, 약 0.25 내지 2당량의 키랄산이 사용된다. 한 양태에서, 약 0.5 내지 1.5당량의 키랄산이 사용된다. 한 양태에서, 약 0.9 내지 1.1당량의 키랄산이 사용된다. 특정 양태에서, 약 0.25 내지 2당량의 L-(-)-말산이 사용된다. 한 양태에서, 약 0.5 내지 1.5당량의 L-(-)-말산이 사용된다. 한 양태에서, 약 0.9 내지 1.1당량의 L-(-)-말산이 사용된다.
한 양태에서, L-(-)-말산은 L-(-)-말레이트 염인 화합물 5A를 약 98%, 99%, 99.3%, 99.5%, 99.7%, 99.8% 또는 99.9% 초과의 거울상이성질체 과량으로 생산한다. 한 양태에서, L-(-)-말산은 L-(-)-말레이트 염인 화합물 5A를 약 100% 이하의 거울상이성질체 과량으로 생산한다.
화합물 5A의 2차 아민은 보호기에 의해 보호된다. 임의의 적합한 보호기, 예컨대 벤질, 벤질옥시카보닐, 아세틸, 페닐카보닐 및 t-부톡시카보닐이 사용될 수 있다. 유리 하이드록실 기의 메틸화는 메틸화제, 예컨대 다이메틸설페이트, 메틸 p-톨루엔설폰에이트 또는 메탄설폰에이트에 의해 수행된다. 화합물 8은 산성 조건하의 보호기의 제거에 의해 수득된다. 적합한 탈보호제는 p-톨루엔 설폰산 일수화물을 포함한다. 반응식 1에서, 화합물 5A의 2차 아민이, Boc2O를 사용하는 처리에 의해, t-부틸옥시 카보닐 기에 의해 보호되어 화합물 6을 생성한다. 이어서, 화합물 6은 메틸화 조건, 예컨대 칼륨 헥사메틸다이실라잔(KHMDS) 및 Me2SO4에 의해 메틸화되어 화합물 7을 제공한다. 조질 생성물은 종래 공지된 조건하에 탈보호되어(반응식 2 참고) 일관되게 높은 순도 및 수율로 화합물 8을 제공한다.
실시예 1 및 3에 기술된 바와 같이, 이러한 경로는 시판중인 Boc-3-피롤리딘(화합물 1)으로부터 실험실 규모 회분(100g 내지 1kg 규모) 및 약 16kg 규모의 화합물 8의 cGMP 회분을 생산하도록 성공적으로 규모 확장될 수 있다. 실시예의 모든 회분은 N-데스메틸 불순물을 거의 갖지 않았다(표 2). 다른 관련 물질이 또한 약 0.1%의 정량 한계 미만이었다. 화합물 8의 거울상이성질체 순도(HPLC에 의해 측정됨)가 또한 높았다(99.8% ee 초과). 어떠한 신규한 불순물도 개발 또는 규모 확장 회분에서 확인되지 않았다.
[표 2]
반응식 1에 따라 제조된 화합물 8의 불순물 프로파일
Figure 112011058517417-pct00016
ND는 검출되지 않음을 지칭한다.
특정 양태에서, 거울상이성질체 강화는 화합물 8의 결정화 동안 발생한다. 특정 양태에서, 화합물 8의 키랄 순도는 추가의 결정화에 의해 강화될 수 있다.
특정 양태에서, 90% ee만큼 낮은 화합물 5A는 99.5% ee 초과의 화합물 8을 생산하도록 이행된다.
화합물 6의 불완전한 메틸화는 공정 불순물로서 O-데스메틸-화합물 6을 야기한다. 이러한 불순물의 수준은 표 2에 제시된 회분에서 정량 한계 미만(0.1% 미만)이었다. 2개의 성공적인 접근법이 공정중에 이러한 불순물을 제어하는 것으로 평가되었다:
(a) 메틸화 단계에서의 공정중(in-process) 제어(화합물 7로의 화합물 6의 전환). 현재의 공정중 제어 한계는 HPLC에 의해 2% 미만의 화합물 6이다. 2% 이하의 화합물 6을 함유하는 화합물 7의 회분이 화합물 8 및 단리를 통해 이행되는 경우, O-데스메틸-화합물 6의 수준은 0.1% 미만이었다.
(b) O-데스메틸-화합물 8의 퍼징은 화합물 8의 결정화 동안 발생하는 것으로 나타났다. 따라서, 형성되는 경우, O-데스메틸-화합물 8은 추가의 결정화에 의해 감소될 수 있다.
상기 방법에 근거하여, 반응식 1에 도시되고 실시예 1에 기술된 합성 경로는 규모 확장에 강인하고, 일관되게 높은 화학적 순도 및 거울상이성질체 순도의 화합물 8을 생산할 수 있다. 구체적으로, 이러한 경로는 존재하더라도 종래 공지된 불순물(N-데스메틸-화합물 8 및 O-데스메틸-화합물 8)이 거의 존재하지 않는 화합물 8을 생산하고, 어떠한 신규한 불순물도 생산하지 않는다.
반응식 1에서 생산된 화합물 8은 실시예 3에 기술된 바와 같이 7-클로로-4-옥소-1-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복실산 에틸 에스터와 추가로 반응하여 SNS-595를 생성할 수 있다. 본원에 기술된 방법에 의해 수득된 SNS-595의 완전한 분석 시험은 어떠한 검출가능한 신규 불순물도 형성하지 않았음을 나타냈다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 방법에 의해 생산된 SNS-595는 약 0.1% 미만의 N-데스메틸-SNS-595 및 O-데스메틸-SNS-595를 함유한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법에 의해 생산된 SNS-595는 약 0.1% 미만의 N-데스메틸-SNS-595를 함유한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법에 의해 생산된 SNS-595는 약 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02% 또는 0.01% 미만의 N-데스메틸-SNS-595를 함유한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법에 의해 생산된 SNS-595는 약 0.1% 미만의 O-데스메틸-SNS-595를 함유한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법에 의해 생산된 SNS-595는 약 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02% 또는 0.01% 미만의 O-데스메틸-SNS-595를 함유한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법에 의해 생산된 SNS-595는 총 약 0.1% 미만의 N-데스메틸-SNS-595 및 O-데스메틸-SNS-595를 함유한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법에 의해 생산된 SNS-595는 총 약 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02% 또는 0.01% 미만의 N-데스메틸-SNS-595 및 O-데스메틸-SNS-595를 함유한다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 방법은 공정 규모로 SNS-595 물질을 제조하는데 유용하다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법은 0.1kg, 0.3kg, 0.5kg, 1kg, 2kg, 3kg, 4kg, 5kg, 7kg, 10kg, 15kg, 20kg, 25kg, 50kg 및 100kg 이상의 SNS-595 물질을 제조하는데 유용하다.
4. 사용 방법
본원에 기술된 방법에 따라 제조된 SNS-595 물질을 투여함을 포함하는, 다양한 암의 치료, 예방 및/또는 관리 방법이 본원에 제공된다. 특정 양태에서, 상기 방법은 실질적으로 순수한 SNS-595를 투여함을 포괄한다. 암의 예는 고형 종양 및 혈액암을 포함한다. 본원에 제공된 방법은 또한 전암 병태의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
따라서, 약 10 내지 100 mg/m2의 1회분의 SNS-595 물질을 이러한 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 암 또는 전암 병태의 치료, 관리 또는 예방 방법이 본원에 제공된다. 암 유형은 비제한적으로 난소암, 유방암, 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암을 포함한다. 한 양태에서, 암은 재발된다. 한 양태에서, 암은 난치성이다. 한 양태에서, 암은 통상적인 치료법에 대해 내성이 있다. 한 양태에서, 암은 통상적인 치료법에 대해 내성이 있는 난소암이다. 한 양태에서, 암은 플래티넘-내성 상피성 난소암이다.
한 양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상의 다양한 유형의 백혈병, 예컨대 만성 임파구 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 임파구 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 급성 골수모세포성 백혈병(AML)의 치료, 예방 또는 관리를 포괄한다.
한 양태에서, 급성 골수종 백혈병의 치료 방법이 본원에 제공된다. 한 양태에서, 난치성 또는 재발성 급성 골수성 백혈병의 치료 방법이 본원에 제공된다.
본원에 제공된 방법은 종래 암에 대해 치료받았지만 표준 치료법에 대해 비-반응성인 환자, 및 종래 치료받지 않았던 환자의 치료를 포괄한다. 비록 일부 질병 또는 질환이 특정 연령 군에 더욱 통상적이지만, 환자의 연령에 관계없이 환자를 치료하는 방법이 또한 포괄된다. 해당 질병 또는 병태를 치료하기 위한 시도로 수술을 받은 환자 및 수술을 받지 않은 환자를 치료하는 방법이 또한 제공된다. 암을 갖는 환자가 불균일한 임상 증상을 갖고 임상적인 결과가 변하므로, 환자에 제공된 치료는 그/그녀의 예후에 따라 변할 수 있다. 숙련된 임상의는 암을 갖는 개별적인 환자를 치료하는데 효과적으로 사용될 수 있는 구체적인 보조 약품, 수술의 유형 및 비-약물계 표준 치료법의 유형을 과도한 실험없이 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
5. 투여량
대표적인 특정 양태에서, 본원에 제공된 암의 치료, 예방 또는 관리 방법은 신체 표면적을 기준으로 약 10 내지 100 mg/m2의 1회분의 SNS-595 물질을 환자에게 투여함을 포함한다. 대표적인 특정 양태에서, 본원에 제공된 암의 치료, 예방 또는 관리 방법은 신체 표면적을 기준으로 약 10 내지 110 mg/m2의 1회분의 SNS-595 물질을 환자에게 투여함을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 방법은 실질적으로 순수한 SNS-595를 투여함을 포괄한다. 다른 양태에서, 상기 방법은 약 20 내지 90 mg/m2의 1회분의 SNS-595 물질을 투여함을 포함한다. 다른 양태에서, 상기 방법은 약 40 내지 80 mg/m2의 1회분의 SNS-595 물질을 투여함을 포함한다. 다른 양태에서, 상기 방법은 약 30 내지 50 mg/m2의 1회분의 SNS-595 물질을 투여함을 포함한다. 다른 양태에서, 상기 방법은 약 50 내지 110 mg/m2의 1회분의 SNS-595 물질을 투여함을 포함한다.
암의 치료에 있어서 숙련된 종사자는 투여되는 활성 성분에 대한 대상의 노출에 근접하게 하는 전형적인 투여량 단위를 사용한다. 예를 들어, 사용된 투여량 단위는 신체 표면적의 계산에 기초한 노출에 가까울 수 있다. 인간 대상에 대한 신체 표면적(BSA) 계산은, 예를 들어 하기 수학식 I의 모스텔러(Mosteller) 공식에 의해 계산될 수 있다:
[수학식 I]
BSA(m2) = [(키(cm) x 신체 질량(kg) / 3600]1/2
가장 통상적인 이러한 투여량 단위는 신체 표면적의 제곱 미터 당 활성 화합물의 밀리그램(mg/m2)이다.
SNS-595의 투여된 투여량은 mg/m2 이외의 단위로 표시될 수 있다. 예를 들어, 투여량은 신체 질량의 킬로그램 당 활성 화합물의 밀리그램(mg/kg)으로서 표시될 수 있다. 당업자는 제공된 환자의 키 및/또는 신체 질량에 근거하여, 환자 투여량을 mg/m2에서 mg/kg으로 전환하는 방법을 용이하게 알 것이다(http:///www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm 참고). 예를 들어, 65kg 인간에 대한 1 내지 30 mg/m2의 투여량은 대략적으로 0.026 내지 0.79 mg/kg과 동등하다. 다른 투여량 단위가 또한 사용될 수 있다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 SNS-595 물질의 투여된 투여분은 단일 볼루스(예컨대, 정맥내 주사)로서, 또는 보다 긴 기간(예컨대, 연속 주입 또는 정기 볼루스 투여)에 걸쳐 전달될 수 있다. SNS-595 물질의 투여는 대상이 안정한 질병 또는 퇴보를 경험할 때까지, 또는 대상이 질병 진행 또는 허용되지 않은 독성을 경험할 때까지 반복될 수 있다. 안정한 질병 또는 이의 결핍은 당해 분야에 공지된 방법, 예컨대 증상의 평가, 물리적 조사 및 다른 통상적으로 허용되는 변수에 의해 결정된다.
본원에 제공된 방법에 따라 투여된 SNS-595 물질의 양은 다양한 인자, 예컨대 치료되는 환자의 전반적인 건강, 질환 또는 질환의 증상의 중증도, 투여되는 활성 성분, 투여 방식, 투여 빈도, 제공된 다른 약제 및 처방하는 의사의 판단에 따라 변할 것이다. 투여되는 양은 의사에 의해 경험적으로 결정될 수 있다.
일부 양태에서, 투여 빈도는 약 1일 투여 내지 약 1개월 투여의 범위이다. 특정 양태에서, 투여는 1일 당 1회, 2일 당 1회, 1주 당 1회, 1주 당 2회, 1주 당 3회, 2주 당 1회, 3주 당 1회 또는 4주 당 1회이다. 한 양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 3주 동안 1주 당 1회 투여된다. 다른 양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 3주 동안 1주 당 1회 투여된다. 한 양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 3주 당 1회 투여된다. 다른 양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 4주 당 1회 투여된다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 SNS-595 물질은 하나 이상의 투여 사이클로 환자에게 투여된다. 사이클링 치료법은 하나 이상의 투여분의 SNS-595 물질의 투여, 및 이어지는 휴식 기간, 및 상기 투여/휴식 사이클의 반복을 포함한다. 사이클링 치료법은 하나 이상의 치료법에 대한 내성의 발생을 감소시키고/시키거나, 하나 이상의 치료법의 부작용을 회피하거나 감소시키고/시키거나 치료의 효능 또는 지속 기간을 개선할 수 있다.
결과적으로, 한 양태에서, 본원에 제공된 SNS-595 물질은 투여 사이에 약 1 내지 약 30일의 휴식 기간을 갖는 3주 내지 6주 사이클로, 단위 투여분 또는 분할된 투여분으로, 1주 당 1회 투여된다. 일부 양태에서, 대기 기간은 14일이고, 1일에 제 1 투여가 제공되고 후속 투여는 15일에 제공된다. 따라서, 이러한 경우에, 치료는 "14일 사이클"을 사용하는 것으로 지칭될 수 있다. 일부 양태에서, 투여분은 28일 마다, 즉 28일 사이클로 제공될 수 있다.
다른 양태에서, 투여 방법은 3주 동안 1주 당 1회 환자에게 1회분의 SNS-595 물질을 투여하고, 이어서 어떠한 화합물 또는 조성물도 환자에게 투여하지 않는 14일 이상의 기간을 거치는 사이클을 포함하고, 이러한 사이클이 여러 번 반복된다. 다른 양태에서, 어떠한 화합물 또는 조성물도 투여되지 않는 기간은 18일이다. 다른 양태에서, 어떠한 화합물 또는 조성물도 투여되지 않는 기간은 21일이다. 다른 양태에서, 어떠한 화합물 또는 조성물도 투여되지 않는 기간은 28일이다. 투여 사이클의 빈도, 횟수 및 길이는 증가되거나 감소될 수 있다.
한 양태에서, 본원에 제공된 방법은 (i) 약 40 내지 80 mg/m2의 1회분의 본원에 제공된 SNS-595 물질을 환자에게 투여하는 단계; (ii) 환자가 어떠한 SNS-595 물질도 투여받지 않는 6일 이상의 기간 동안 대기하는 단계; 및 (iii) 약 40 내지 80 mg/m2의 다른 1회분의 본원에 제공된 SNS-595 물질을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 한 양태에서, 단계 (ii) 및 (iii)이 여러 번 반복된다.
한 양태에서, 본원에 제공된 방법은 (i) 약 30 내지 50 mg/m2의 1회분의 본원에 제공된 SNS-595 물질을 환자에게 투여하는 단계; (ii) 환자가 어떠한 SNS-595 물질도 투여받지 않는 6일 이상의 기간 동안 대기하는 단계; 및 (iii) 약 30 내지 50 mg/m2의 다른 1회분의 본원에 제공된 SNS-595 물질을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 한 양태에서, 단계 (ii) 및 (iii)이 여러 번 반복된다.
한 양태에서, 본원에 제공된 방법은 (i) 약 50 내지 110 mg/m2의 1회분의 본원에 제공된 SNS-595 물질을 환자에게 투여하는 단계; (ii) 환자가 어떠한 SNS-595 물질도 투여받지 않는 6일 이상의 기간 동안 대기하는 단계; 및 (iii) 약 50 내지 110 mg/m2의 다른 1회분의 본원에 제공된 SNS-595 물질을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 한 양태에서, 단계 (ii) 및 (iii)이 여러 번 반복된다.
다른 양태에서, 상기 방법은 상기 단계 (i) 및 (iii)에서 각각, 약 40 mg/m2, 약 45 mg/m2, 약 48 mg/m2, 약 50 mg/m2, 약 60 mg/m2, 약 72 mg/m2, 약 75 mg/m2, 약 80 mg/m2 또는 약 90 mg/m2의 1회분의 본원에 제공된 SNS-595 물질을 투여함을 포함한다.
다른 양태에서, 약 48 mg/m2의 1회분의 본원에 제공된 SNS-595 물질을 환자에게 3주 당 1회 투여함을 포함하는, 고형 종양의 치료 방법이 본원에 제공된다. 다른 양태에서, 약 60 mg/m2의 1회분의 본원에 제공된 SNS-595 물질을 환자에게 4주 당 1회 투여함을 포함하는, 상기 고형 종양의 치료 방법이 본원에 제공된다. 다른 양태에서, 약 75 mg/m2의 1회분의 본원에 제공된 SNS-595 물질을 환자에게 4주 당 1회 투여함을 포함하는, 상기 고형 종양의 치료 방법이 본원에 제공된다. 이러한 양태에서, 상기 방법은 난소암, 예컨대 플래티넘-내성 상피성 난소암의 치료에 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 약 50 mg/m2의 1회분의 본원에 제공된 SNS-595 물질을 환자에게 1주 당 1회 투여함을 포함하는, 백혈병의 치료 방법이 본원에 제공된다. 다른 양태에서, 약 60 mg/m2의 1회분의 본원에 제공된 SNS-595 물질을 환자에게 1주 당 1회 투여함을 포함하는, 백혈병의 치료 방법이 본원에 제공된다. 다른 양태에서, 약 72 mg/m2의 1회분의 본원에 제공된 SNS-595 물질을 환자에게 1주 당 1회 투여함을 포함하는, 백혈병의 치료 방법이 본원에 제공된다. 다른 양태에서, 약 72 mg/m2의 1회분의 본원에 제공된 SNS-595 물질을 환자에게 2주 동안 1주 당 1회 투여함을 포함하는, 백혈병의 치료 방법이 본원에 제공된다. 다른 양태에서, 약 72 mg/m2의 1회분의 본원에 제공된 SNS-595 물질을 환자에게 3주 동안 1주 당 1회 투여함을 포함하는, 백혈병의 치료 방법이 본원에 제공된다. 다른 양태에서, 약 90 mg/m2의 1회분의 본원에 제공된 SNS-595 물질을 환자에게 3주 동안 1주 당 1회 투여함을 포함하는, 백혈병의 치료 방법이 본원에 제공된다. 다른 양태에서, 약 40 mg/m2의 1회분의 본원에 제공된 SNS-595 물질을 환자에게 1주 당 2회 투여함을 포함하는, 백혈병의 치료 방법이 본원에 제공된다. 한 양태에서, 상기 방법은 급성 골수성 백혈병의 치료이다.
특정 양태에서, 투여 방법은 2주 동안 1주 당 2회(1, 4, 8 및 11일에 투여) 1회분의 SNS-595 물질을 대상에게 투여함을 포함한다. 다른 양태에서 투여 방법은 1주 당 1회 1회분의 SNS-595 물질을 대상에게 투여함을 포함한다. 다른 양태에서, 투여 방법은 2주 당 1회 1회분의 SNS-595 물질을 대상에게 투여함을 포함한다. 다른 양태에서, 투여 방법은 3주 당 1회 1회분의 SNS-595 물질을 대상에게 투여함을 포함한다. 다른 양태에서, 투여 방법은 4주 당 1회 1회분의 SNS-595 물질을 대상에게 투여함을 포함한다.
한 양태에서, 약 40 내지 80 mg/m2의 1회분의 SNS-595 물질이 3주 당 1회 환자에게 투여되고, 이때 3주 기간은 치료 사이클을 포함하고, 치료 사이클은 1회 이상 반복된다. 다른 양태에서, 상기 방법은 약 40 내지 80 mg/m2의 1회분의 SNS-595 물질을 4주 당 1회 환자에게 투여함을 포함하고, 이때 4주 기간은 치료 사이클을 포함하고, 치료 사이클은 1회 이상 반복된다. 다른 양태에서, 상기 방법은 약 48 mg/m2의 1회분의 SNS-595 물질을 3주 당 1회 환자에게 투여함을 포함하고, 이때 3주 기간은 치료 사이클을 포함하고, 치료 사이클은 1회 이상 반복된다. 다른 양태에서, 상기 방법은 약 60 mg/m2의 1회분의 SNS-595 물질을 4주 당 1회 환자에게 투여함을 포함하고, 이때 4주 기간은 치료 사이클을 포함하고, 치료 사이클은 1회 이상 반복된다. 다른 양태에서, 상기 방법은 약 75 mg/m2의 1회분의 SNS-595 물질을 4주 당 1회 환자에게 투여함을 포함하고, 이때 4주 기간은 치료 사이클을 포함하고, 치료 사이클은 1회 이상 반복된다.
한 양태에서, 상기 방법은 약 40 내지 80 mg/m2의 1회분의 SNS-595 물질을 1주 당 1회 환자에게 투여함을 포함하고, 이때 1주 기간은 치료 사이클을 포함하고, 치료 사이클은 3회 이상 반복된다. 한 양태에서, 상기 방법은 약 50 내지 110 mg/m2의 1회분의 SNS-595 물질을 1주 당 1회 환자에게 투여함을 포함하고, 이때 1주 기간은 치료 사이클을 포함하고, 치료 사이클은 3회 이상 반복된다. 다른 양태에서, 상기 방법은 약 30 내지 50 mg/m2의 1회분의 SNS-595 물질을 1주 당 2회 환자에게 투여함을 포함하고, 이때 1주 기간은 치료 사이클을 포함하고, 치료 사이클을 2회 이상 반복된다. 다른 양태에서, 상기 1회분은 1주 당 1회 약 50 mg/m2의 SNS-595 물질이고, 이때 1주 기간은 치료 사이클을 포함하고, 치료 사이클은 3회 이상 반복된다. 다른 양태에서, 상기 1회분은 1주 당 1회 약 60 mg/m2의 SNS-595 물질이고, 이때 1주 기간은 치료 사이클을 포함하고, 치료 사이클은 3회 이상 반복된다. 다른 양태에서, 상기 1회분은 1주 당 1회 약 72 mg/m2의 SNS-595 물질이고, 이때 1주 기간은 치료 사이클을 포함하고, 치료 사이클은 3회 이상 반복된다. 다른 양태에서, 상기 1회분은 1주 당 1회 약 90 mg/m2의 SNS-595 물질이고, 이때 1주 기간은 치료 사이클을 포함하고, 치료 사이클은 3회 이상 반복된다. 다른 양태에서, 상기 방법은 40 mg/m2의 1회분의 SNS-595 물질을 1주 당 2회 환자에게 투여함을 포함하고, 이때 1주 기간은 치료 사이클을 포함하고, 치료 사이클을 2회 이상 반복된다. 특정 양태에서, 상기 방법은 실질적으로 순수한 SNS-595를 투여함을 포괄한다.
본원에 기술된 모든 방법 및 투여량은 암 또는 전암 병태의 치료 또는 예방에 적용된다.
6. 보조 활성 약품
본원에 기술된 방법에 따라 제조된 SNS-595 물질 및 SNS-595 물질을 포함하는 약학 조성물이 다른 활성 약품 또는 의료 절차와의 보충적인 병용 요법으로 사용될 수 있음이 또한 인정될 것이다. 특정 양태에서, 실질적으로 순수한 SNS-595가 병용 요법에 사용된다.
SNS-595 물질 및 이의 약학 조성물은 하나 이상의 다른 바람직한 활성 약품 또는 의료 절차와 동시에, 이의 이전에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 병용 섭생법에 사용하기 위한 치료법(약품 또는 절차)의 구체적인 조합은 바람직한 치료제 및/또는 절차의 상용성 및 달성될 목적 치료 효과를 고려해야 한다. 사용된 치료법이 동일한 질환에 대한 목적 효과를 달성할 수 있거나(예를 들어, SNS-595 물질은 동일한 질환의 치료에 사용되는 다른 활성 약품과 동시에 투여될 수 있음), 또는 이들은 상이한 효과(예컨대, 임의의 역효과의 제어)를 달성할 수 있음이 또한 인정될 것이다. 이러한 약품 또는 절차의 비제한적인 예는 수술, 방사선요법(예컨대, 감마-방사선, 중성자 빔 방사선요법, 전자 빔 방사선요법, 양성자 치료법, 근접 치료법 및 전신 방사선동위원소), 내분비 치료법, 생물학적 반응 조절제(예를 들어, 인터페론, 인터루킨 및 종양 괴사 인자(TNF)), 발열요법 및 냉동요법, 임의의 역효과를 약독화하는 약품(예컨대, 구토방지제), 및 다른 승인된 화학요법 항암제를 포함한다.
SNS-595 물질과 병용으로 보조 활성 약품으로서 사용될 수 있는 화학요법 항암제의 예는 비제한적으로 알킬화제(예컨대, 메클로레타민, 클로람부실, 사이클로포스파마이드, 멜팔란, 이포스파마이드), 대사길항제(예컨대, 메토트렉세이트), 오로라 키나제 억제제(예컨대, SNS-314), 푸린 길항제 및 피리미딘 길항제(예컨대, 6-머캡토푸린, 5-플루오로우라실(5-FU), 시타라빈(Ara-C), 젬시타빈), 방추세포 저해제(예컨대, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀), 포도필로톡신(예컨대, 에토포사이드, 이리노테칸, 토포테칸), 항생제(예컨대, 독소루비신, 다우노루비신, 블레오마이신, 미토마이신), 나이트로소우레아(예컨대, 카르무스틴, 로무스틴), 무기 이온(예컨대, 플래티넘 착물, 예컨대 시스플라틴, 카보플라틴), 효소(예컨대, 아스파라긴아제), 호르몬(예컨대, 타목시펜, 류프롤라이드, 플루타마이드 및 메게스트롤), 토포이소머라제 II 억제제 또는 저해제, EGFR(Her1, ErbB-1) 억제제(예컨대, 제피티닙), 항체(예컨대, 베바시주맙, 리투시맙), IMID(예컨대, 탈리도마이드, 레날리도마이드), 다양한 표적 항암제(예컨대, HDAC 억제제, 예컨대 보리노스탯), Bcl-2 억제제, VEGF 억제제, 프로테아좀 억제제(예컨대, 보르테조밉), 사이클린-의존성 키나제(cdk) 억제제(예컨대, SNS-032, 셀리시클립) 및 덱사메타손을 포함한다.
한 양태에서, SNS-595 물질과 병용으로 보조 활성 약품으로서 사용될 수 있는 화학요법 항암제의 예는 도세탁셀, 비노렐빈, 카페시타빈, 독소루비신, 고세렐리, 졸레드론산, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 사이클로포스파마이드, 에피루비신, 풀베스트란트, 레트로졸, 젬시타빈, 루프롤라이드, 필그라스팀(G-CSF 또는 과립구 집락 자극 인자), 토레미펜, 타목시펜, 페그필그라스팀, 에포에틴 알파 및 다르베포에틴 알파를 포함한다. 특정 양태에서, SNS-595는 보조 약품과 병용으로 유방암의 치료에 사용될 수 있다.
SNS-595 물질과 병용으로 사용될 수 있는 일부 특정 항암제는 비제한적으로 시타라빈, 카보플라틴, 시스플라틴, 젬시타빈 및 이들중 임의의 2개 이상의 조합을 포함한다.
7. 보조 활성 약품과의 병용 요법
특정 양태에서, 본원에 제공된 방법은 SNS-595 물질 또는 본원에 제공된 약학 조성물을 하나 이상의 보조 활성 약품 및/또는 방사선요법 또는 수술과 병용으로 투여함을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 방법은 실질적으로 순수한 SNS-595를 하나 이상의 보조 활성 약품 및/또는 방사선요법 또는 수술과 병용으로 투여함을 포괄한다.
SNS-595 물질 및 보조 활성 약품의 환자로의 투여는 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 동시에 또는 순차적으로 발생할 수 있다. 특정 활성 약품에 사용된 특정 투여 경로의 적합성은 활성 약품 자체(예컨대, 혈류에 진입하기 전에 분해 없이 경구적으로 투여될 수 있는지 여부) 및 치료되는 질병에 따라 변할 것이다. 보조 활성 약품에 대해 추천되는 투여 경로는 당업자에게 공지되어 있다(예컨대, 문헌[Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (56th ed., 2002)](이하, 문헌[Physicians' Desk Reference]이라 함) 참고).
한 양태에서, 보조 활성 약품은 약 1 내지 약 1,000mg, 약 5 내지 약 500mg, 약 10 내지 약 375mg 또는 약 50 내지 약 200mg의 양으로 정맥내로 또는 피하로 1일 당 1회 또는 2회 투여된다.
다른 양태에서, 본원에 제공된 SNS-595 물질을 통상적인 치료법, 예컨대 비제한적으로 암의 치료, 예방 또는 관리에 현재 사용되는 수술, 면역요법, 생물학적 치료법, 방사선요법 또는 다른 비-약물계 치료법과 함께(예컨대, 전에, 도중에 또는 후에) 투여함을 포함하는, 혈액암의 치료, 예방 및/또는 관리 방법이 본원에 제공된다.
한 양태에서, SNS-595 물질은 단독으로 또는 통상적인 치료법의 사용 전후 또는 도중에 본원(예컨대, 제 6 절 참고)에 개시된 보조 활성 약품과 병용으로, 약 10 내지 100 mg/m2, 20 내지 90 mg/m2, 40 내지 80 mg/m2 또는 30 내지 50 mg/m2의 양으로 투여될 수 있다
한 양태에서, 보조 약품은 시타라빈, 카보플라틴, 시스플라틴, 젬시타빈 및 이들중 임의의 2개 이상의 조합으로부터 선택된다.
특정 양태에서, SNS-595 물질은 약 5 내지 1,500 mg/m2의 시타라빈과 병용으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 한 양태는 약 200 내지 400 mg/m2의 1회분의 시타라빈의 연속적인 매일 투여를 포함한다. 시타라빈의 투여는 정맥내 주입, 정맥내 푸시, 볼루스 주사 또는 피하 주사에 의해 수행될 수 있다. 특정 양태에서, 시타라빈의 투여는 매일, 예컨대 5일 동안인 반면, SNS-595의 투여는 1주 당 1회 또는 2회 발생한다. 본원에서 논의된 바와 같이, 1주일내에 상기 설명된 바와 같은 SNS-595 및 시타라빈의 투여는 주간 사이클로서 간주된다. 상기 방법은 하나의 주간 사이클의 수행, 시타라빈과 SNS-595중 어느 것도 제공되지 않는 1주 내지 수주의 기간에 걸친 대기, 및 이어지는 주간 사이클의 반복을 포괄한다. 상기 방법은 또한, 예를 들어 4주 또는 28일 동안의 연속적인 주간 사이클의 반복을 고려한다. 또한, 상기 방법은 수회의 사이클 동안의 사이클의 반복, 시타라빈과 SNS-595 물질중 어느 것도 제공되지 않는 1주 내지 수주의 기간에 걸친 대기, 및 이어지는 1회 이상의 사이클의 반복을 고려한다. 최종적으로, 상기 방법은 SNS-595 물질/시타라빈 주간 사이클, 및 이어지는 단지 시타라빈 또는 SNS-595만의 사이클을 제공한다.
시티라빈이 매일 약 5 내지 50 mg/m2의 1회분으로 투여되고, SNS-595 물질이 1주 당 1회 또는 1주 당 2회 투여되는 방법이 또한 제공된다. 예를 들어, 시타라빈이 10일 동안 매일 투여될 수 있고, SNS-595 물질이 3주 동안 1주 당 1회 또는 2주 동안 1주 당 2회의 스케쥴로 투여될 수 있다.
시타라빈과의 SNS-595 물질의 사용이, 예를 들어 백혈병, 에컨대 급성 골수성 백혈병의 치료에 사용될 수 있다. 하나의 예시적인 양태에서, 28일 사이클의 1 및 4일에 약 20 내지 90 mg/m2 또는 약 40 내지 80 mg/m2의 SNS-595 물질을 환자에게 투여하고 상기 사이클의 1 내지 5일에 약 400 mg/m2의 시타라빈을 환자에게 투여함을 포함하는 치료 사이클이 사용될 수 있다. 이러한 방법에서, SNS-595 물질의 투여분은 정맥내(IV) 주사에 의해 투여될 수 있고, 시타라빈의 투여분은 연속적인 정맥내(CIV) 주입에 의해 투여될 수 있다. 선택적인 예식적인 양태에서, AML을 갖는 환자는 1 및 4일에 약 20 내지 90 mg/m2 또는 약 40 내지 80 mg/m2의 SNS-595 물질을 환자에게 투여하고 1 내지 5일에 약 1,000 mg/m2/일을 환자에게 투여함을 포함하는 치료 사이클에 의해 치료될 수 있다. 이러한 방법에서, SNS-595의 투여분은 IV 주사에 의해 투여될 수 있고, 시타라빈의 투여분은 2시간에 걸친 IV 주입에 의해 투여될 수 있다.
한 양태에서, 병용 요법은 SNS-595 물질 및 카보플라틴을 투여함을 포함한다. 한 양태에서, 병용 요법은 SNS-595 물질 및 시스플라틴을 투여함을 포함한다. 한 양태에서, 병용 요법은 SNS-595 물질 및 젬시타빈을 투여함을 포함한다.
한 양태에서, 제공된 방법은 약 5 내지 약 200 mg/m2의 시스플라틴과 병용되는 SNS-595 물질의 투여를 포함한다. 예를 들어, 한 양태는 3 내지 4주 당 1회 약 50 또는 70 mg/m2의 1회분의 시스플라틴의 투여를 포함한다. 한 양태는 3주 당 1회 약 50 또는 70 mg/m2의 1회분의 시스플라틴의 투여를 포함한다. 다른 양태는 3주 당 1회 약 75 또는 100 mg/m2의 1회분의 시스플라틴의 투여를 포함한다. 다른 양태에서, 시스플라틴의 투여는 5일 이하의 기간 동안 약 20 mg/m2의 1회분이다. 시스플라틴의 투여는 정맥내 주입, 정맥내 푸시, 볼루스 주사 또는 피하 주사에 의해 수행될 수 있다. 한 양태에서, 시스플라틴의 투여는 3 내지 4주 당 1회이지만, SNS-595 물질의 투여는 3주 동안 1주 당 1회 또는 3주 당 1회 발생한다. 한 양태에서, 시스플라틴의 투여는 5일 동안 매일인 반면, SNS-595 물질의 투여는 3주 동안 1주 당 1회 또는 3주 당 1회 발생한다. 한 양태에서, 시스플라틴의 투여는 3주 동안 1주 당 1회인 반면, SNS-595 물질의 투여는 3주 동안 1주 당 1회 또는 3주 당 1회 발생한다.
한 양태에서, 제공된 방법은 약 50 내지 약 400 mg/m2의 카보플라틴과 병용되는 SNS-595 물질의 투여를 포함한다. 예를 들어, 한 양태는 3주 당 1회 약 300 또는 360 mg/m2의 1회분의 카보플라틴의 투여를 포함한다. 한 양태는 4주 당 1회 약 300 또는 360 mg/m2의 1회분의 카보플라틴의 투여를 포함한다. 카보플라틴의 투여는 정맥내 주입, 정맥내 푸시, 볼루스 주사 또는 피하 주사에 의해 수행될 수 있다. 한 양태에서, 카보플라틴의 투여는 3주 당 1회이지만, SNS-595 물질의 투여는 3주 동안 1주 당 1회 또는 3주 당 1회 발생한다. 한 양태에서, 카보플라틴의 투여는 3주 동안 1주 당 1회인 반면, SNS-595 물질의 투여는 3주 동안 1주 당 1회 또는 3주 당 1회 발생한다.
한 양태에서, 제공된 방법은 약 100 내지 약 1,500 mg/m2의 젬시타빈과 병용되는 SNS-595 물질의 투여를 포함한다. 예를 들어, 한 양태는 4주 이상의 기간 동안 1주 당 1회 약 1,000 또는 1,250 mg/m2의 1회분의 젬시타빈의 투여를 포함한다. 젬시타빈의 투여는 정맥내 주입, 정맥내 푸시, 볼루스 주사 또는 피하 주사에 의해 수행될 수 있다. 한 양태에서, 젬시타빈의 투여는 4주 이하의 기간 동안 1주 당 1회이지만, SNS-595 물질의 투여는 3주 동안 1주 당 1회 또는 3주 당 1회 발생한다. 한 양태에서, 젬시타빈의 투여는 2주 동안 1주 당 2회인 반면, SNS-595 물질의 투여는 3주 동안 1주 당 1회 발생한다.
특정 양태에서, 보조 활성 약품은 본원에 제공된 SNS-595 물질과 병용-투여되거나, 1 내지 50시간 유예 후 투여된다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 SNS-595 물질이 먼저 투여되고, 이어서 1 내지 50시간 유예 후 보조 활성 약품이 투여된다. 다른 양태에서, 보조 활성 약품이 먼저 투여되고, 이어서 1 내지 50시간 유예 후 본원에 제공된 SNS-595 물질이 투여된다. 일부 양태에서, 유예는 24시간이다.
다른 양태에서, 본원에 제공된 방법은 (a) 약 10 내지 100 mg/m2의 1회분의 본원에 제공된 SNS-595 물질을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계; 및 (b) 치료 효과량의 지지 관리 약품을 투여하는 단계를 포함한다.
지지 관리 약품은 본원에 제공된 SNS-595 물질에 의한 치료로부터의 역효과 또는 원치않는 효과를 치료하거나, 예방하거나, 관리하거나, 회피하거나, 또는 감소시키고, 이러한 물질에 관한 적절한 투여 섭생법에 따라 투여되는 임의의 물질이다. 예를 들어, 메스꺼움 치료를 위한 상이한 지지 관리 약품은 상이한 투여 섭생법을 갖는다. 이러한 일부 약품이 예방적으로 투여될 수 있는 반면에, 다른 것들은 본원에 제공된 화합물 또는 조성물과 병용-투여되고, 또 다른 것들은 SNS-595의 투여 후에 투여된다. 지지 관리 약품의 예시적인 예에서, 이들의 투여량 및 투여 섭생법은 문헌[Physicians' Desk Reference]에서 발견된다. 일부 예시적인 지지 관리 약품은 완전히 참고로서 혼입된 미국특허출원공개 제2006-0025437호에 개시되어 있다.
8. 약학 조성물 및 투여 형태
본원에 제공된 방법은 본원에 제공된 SNS-595 물질 및 약학적으로 허용되는 담체, 예컨대 희석제 또는 보조제를 함유하거나, 또는 다른 활성 성분, 에컨대 다른 항암제와 조합되는 약학 조성물을 사용한다. 특정 양태에서, 상기 방법은 실질적으로 순수한 SNS-595를 함유하는 약학 조성물의 사용을 포괄한다. 임상적인 실시에서, SNS-595 물질은 임의의 통상적인 경로, 예컨대 비제한적으로 경구, 비경구, 직장 또는 흡입(예컨대, 에어로졸의 형태로)에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여 형태는 다양한 경로, 예컨대 비제한적으로 피하, 정맥내(에컨대, 볼루스 주사), 근육내 및 동맥내로 환자에게 투여될 수 있다. 이들의 투여가 오염물에 대한 환자의 자연적인 방어를 전형적으로 우회하므로, 비경구 투여 형태는 멸균성이거나, 환자에게 투여되기 전에 멸균될 수 있다. 비경구 투여 형태의 예는 비제한적으로 주사에 용이한 용액, 약학적으로 허용되는 주사용 비히클에 용해되거나 현탁되기 용이한 무수 제품, 주사에 용이한 현탁액, 및 에멀젼을 포함한다. 한 양태에서, SNS-595 물질이 IV 주사에 의해 투여된다.
비경구 투여용 약학 조성물은 에멀젼 또는 균질한 용액일 수 있다. 비경구 투여 형태를 제공하는데 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 예는 비제한적으로 주사용 물 USP; 수성 비히클, 예컨대 비제한적으로 나트륨 클로라이드 주사, 링거 주사, 덱스트로스 주사, 덱스트로스 및 나트륨 클로라이드 주사, 및 락테이트화된 링거 주사; 수-혼화성 비히클, 예컨대 비제한적으로 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 비히클, 예컨대 비제한적으로 석유 오일, 동물, 식물 또는 합성 유래의 오일, 예컨대 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트를 포함한다.
이러한 약학 조성물은 또한 보조제, 특히 습윤제, 등장화제, 에멀젼화제, 분산제 및 안정화제를 함유할 수 있다. 멸균화는 여러 가지 방식으로, 예를 들어 0.2㎛의 필터를 사용하여 방사선 또는 가열에 의해 수행될 수 있다(문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 21st ed., Mack Publishing, Easton, PA (2005)](이하, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]이라 함). 이들은 또한 멸균수 또는 임의의 다른 주사용 멸균 매질에서 사용 시 용해될 수 있는 멸균 고체 약학 조성물의 형태로 제조될 수 있다.
약학 조성물은 개별적인 단일 단위 투여 형태의 제조에 사용될 수 있다. 약학 조성물 및 투여 형태는 화합물 또는 하나 이상의 부형제를 포함한다.
약학 조성물 및 투여 형태는 또한 하나 이상의 추가의 활성 성분을 포함할 수 있다. 선택적인 보조, 또는 부가 활성 성분의 예는 본원에 개시되어 있다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 단일 단위 투여 형태이다. 본원에 제공된 약학 조성물 및 단일 단위 투여 형태는 예방 또는 치료 효과량의 화합물 또는 조성물, 및 전형적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하다. 용어 "담체"는 치료제와 함께 투여되는 희석제, 보조제(예컨대, 프로인트(Freund)의 보조제(완전 및 불완전)), 부형제 또는 비히클이다. 적합한 약학 담체의 예는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]에 기술되어 있다.
전형적인 약학 조성물 및 투여 형태는 하나 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 약학 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있고, 적합한 부형제의 비제한적인 예는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 나트륨 클로라이드, 무수 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 특정 부형제가 약학 조성물 또는 투여 형태에 혼입되기에 적합한지 여부는 당해 분야에 널리 공지된 다양한 인자, 예컨대 비제한적으로 투여 형태가 대상에 투여되는 방식, 및 투여 형태내의 구체적인 활성 성분에 따라 변한다. 약학 조성물 또는 단일 단위 투여 형태는 필요에 따라 소량의 습윤제 또는 에멀젼화제 또는 pH 완충제를 또한 함유할 수 있다.
본원에 개시된 하나 이상의 활성 성분의 용해도를 증가시키는 화합물이 또한 비경구 투여 형태에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 사이클로덱스트린 및 이의 유도체가 활성 성분의 용해도를 증가시키는데 사용될 수 있다(본원에 참고로서 혼입된 미국특허 제5,134,127호 참고).
약학 조성물 또는 투여 형태의 pH가 또한 조정되어 하나 이상의 활성 성분의 전달을 개선할 수 있다. 유사하게, 용매 담체의 극성, 이의 이온 강도, 또는 긴장성이 조정되어 전달을 개선할 수 있다. 스테아레이트와 같은 화합물이 또한 약학 조성물 또는 투여 형태에 첨가되어 전달을 개선하기 위한 하나 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변경시킬 수 있다. 이에 관하여, 스테아레이트는 제형화를 위한 지질 비히클로서, 에멀젼화제 또는 계면활성제로서, 및 전달-강화제 또는 침투-강화제로서 작용할 수 있다. 활성 성분의 상이한 염, 수화물 또는 용매화물이 생성된 약학 조성물의 특성을 더욱 조정하기 위하여 사용될 수 있다.
활성 성분이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 투여 형태가 또한 본원에 제공된다. 본원에서 "안정화제"로서 지칭되는 이러한 화합물은 비제한적으로 산화방지제, 예컨대 아스코브산, pH 완충제 또는 염 완충제를 포함한다.
약학 조성물 및 단일 단위 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼, 분말 등의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조성물 및 투여 형태는, 특정 양태에서, 정제된 형태로, 대상에게 투여하기에 적절한 형태를 제공하기 위한 적합한 양의 담체와 함께 예방 또는 치료 효과량의 예방제 또는 치료제를 함유할 것이다. 제형은 투여 방식에 적합하여야 한다. 한 양태에서, 약학 조성물 또는 단일 단위 투여 형태는 멸균성이고, 인간 또는 다른 대상에게 투여하기에 적합한 형태이다.
본원에 제공된 약학 조성물은 이의 목적 투여 경로에 적합하게 제형화된다. 투여 경로의 예는 비제한적으로 비경구 경로(즉, 소화관을 통하는 것 외의 경로), 예컨대 정맥내, 피내, 피하, 근육내, 흡입, 비강내, 경피, 국소, 점막관통, 종양내 및 활액내 투여를 포함한다. 특정 양태에서, 조성물은 인간으로의 정맥내, 피하, 근육내, 비강내 또는 국소 투여를 위해 적용된 약학 조성물로서 일상적인 절차에 따라 제형화된다. 특정 양태에서, 약학 조성물은 인간으로의 피하 투여를 위해 일상적인 절차에 따라 제형화된다. 한 양태에서, 정맥내 투여를 위한 약학 조성물은 멸균 등장성 수성 완충제내의 용액이다. 필요에 따라, 약학 조성물은 또한 가용화제, 및 주사의 부위에서 통증을 완화시키기 위한 리그노케인과 같은 국소 마취제를 포함한다.
투여 형태의 예는 비제한적으로 대상으로의 비경구 투여에 적합한 액체 투여 형태; 및 대상으로의 비경구 투여에 적합한 액체 투여 형태를 제공하도록 재구성될 수 있는 멸균 고체(예컨대, 결정질 또는 비결정질 고체)를 포함한다. 예시적인 고체 형태는 동결건조된 고체이다.
본원에 제공된 투여 형태의 약학 조성물, 형태 및 유형은 이들의 용도에 따라 전형적으로 변할 것이다. 예를 들어, 질병의 초기 치료에 사용되는 투여 형태는 동일한 감염의 유지 치료에 사용되는 투여 형태보다 많은 양의 하나 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 투여 형태는 동일한 질병 또는 질환을 치료하는데 사용되는 경구 투여 형태보다 적은 양의 하나 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다. 본원에 포괄된 특정 투여 형태가 서로 변하는 상기 방식 및 다른 방식은 당업자에게 자명할 것이다(예컨대, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences] 참고).
일반적으로, 본원에 제공된 약학 조성물의 성분은 개별적으로 또는 단위 투여 형태와 혼합되어, 예컨대 활성 약품의 양을 나타내는 앰풀 또는 사쉐와 같은 외부의 영향을 받지 않는 밀봉된 용기중의 무수 동결건조된 분말 또는 수분 부재 농축물로서 공급된다. 약학 조성물이 주입에 의해 투여되는 경우, 이는 멸균 약학 등급 물 또는 염수를 함유하는 주입 병으로 투여될 수 있다. 약학 조성물이 주사에 의해 투여되는 경우, 주사를 위한 멸균수 또는 염수의 앰풀은 성분이 투여 전에 혼합될 수 있도록 제공될 수 있다. 한 양태에서, 본원에 제공된 투여 형태는 1일 또는 1주 당 약 10 내지 100 mg/m2의 범위의 투여분의 SNS-595 물질의 투여를 가능하게 하고, 선택적으로 음식과 함께 섭취되는 단일 1일-당-1회 투여분으로서 또는 1일에 걸친 분할된 투여분으로서 제공된다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 약학 투여 형태는 SNS-595 물질을 포함하는 1차 용기를 포함한다. 특정 양태에서, 1차 용기는 불투명한 2차 용기내에 존재한다. 한 양태에서, 1차 용기는 유리 바이알, 예컨대 투명한 유리 바이알이고, 2차 용기는 불투명한 포일-라이닝된 파우치, 예를 들어 불투명한 금속 포일-라이닝된 파우치, 예컨대 불투명한 알루미늄 포일-라이닝된 파우치이다. 한 양태에서, 본원에 제공된 약학 투여 형태는 SNS-595 물질을 포함하는 투명한 유리 바이알을 포함하고, 이때 투명한 유리 바이알은 불투명한 알루미늄 포일-라이닝된 파우치내에 존재한다. 또한, 예시적인 약학 투여 형태는 완전히 참고로서 혼입된 국제특허출원 제WO 2008/016668호에 기술된 형태를 포함한다. 한 양태에서, 본원에 제공된 투여 형태는 약 1 내지 2,000mg, 1 내지 1,000mg, 1 내지 500mg, 1 내지 300mg, 1 내지 100mg 또는 1 내지 50mg의 SNS-595 물질을 포함한다. 본원에 제공된 특정 투여 형태는 약 10mg, 15mg, 18mg, 20mg, 24mg, 25mg, 30mg, 40mg, 48mg, 50mg, 60mg, 70mg, 72mg, 75mg, 80mg, 90mg, 100mg, 150mg, 200mg, 300mg 또는 500mg의 SNS-595 물질을 포함한다.
실시예
청구된 대상 발명의 특정 양태가 하기 비제한적인 실시예에 의해 예시된다.
하기 약어가 실시예에 사용된다:
Boc2O = 다이-tert-부틸-다이카본에이트,
KHMDS = 칼륨 헥사메틸다이실라잔,
DBDMH = 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸하이단토인,
TsOH = p-톨루엔 설폰산 일수화물,
CDI = 카보닐다이이미다졸,
PGA = 피로글루탐산,
DTTA = 다이-p-톨루오일타르타르산,
CSA = 캠퍼 설폰산,
DBTA = 다이벤조일타르타르산,
ACN = 아세토나이트릴,
IPA = 이소프로필 알콜,
MeOH = 메탄올,
THF = 테트라하이드로푸란, 및
MTBE = 메틸 tert-부틸 에터.
실시예 1: (+)-(4-메톡시-피롤리딘-3-일)-메틸-아민의 제조
Figure 112011058517417-pct00017
(±)-3-브로모-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(2)
(문헌[Tetrahedron Asymmetry, 12 (2002) 2989-2997])
용기의 온도를 0 내지 10℃로 유지하면서, N-Boc-3-피롤린 1(296g, 1.75몰)을 아세토나이트릴(ACN, 1,800㎖) 및 물(296㎖)중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸하이단토인(270g, 0.97몰)의 슬러리에 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지(TLC 또는 HPLC) 교반하였다. 5% 나트륨 티오설페이트 수용액(600㎖)을 첨가함으로써 반응을 급랭시키고, 생성물을 다이클로로메탄으로 추출하였다(2 x 750㎖). 합한 유기 층을 물(300㎖) 및 염수(200㎖)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4(75g)상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 후속 단계에서 직접 사용되는 화합물 2(450g)를 수득하였다.
6-옥사-3-아자- 바이사이클로[3.1.0]헥산 -3- 카복실산 tert -부틸 에스터(3)
나트륨 하이드록사이드의 수용액(NaOH, 1.55ℓ, 2N)을 화합물 2(450g, 1.69몰)에 첨가하고, 반응물을 대략 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 다이클로로메탄으로 추출하고(2 x 1.25ℓ), 합한 유기 층을 물로 세척하여(2 x 750㎖) 중성 pH를 얻은 후, 무수 Na2SO4상에서 건조하였다. 감압하에 증발시켜 에폭사이드 3(291.0g)을 수득하였다.
(±)-3-하이드록시-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(4)
메틸아민 수용액(40% 용액, 812㎖, 3.8몰)을 실온에서 에폭사이드 3(140g, 0.65몰)에 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 과량의 메틸아민을 감압하의 증류에 의해 제거하였다. 다이이소프로필 에터(800㎖)를 수득된 잔사에 첨가하고, 혼합물을 약 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 다이이소프로필 에터(200㎖)로 세척한 후, 건조하여 화합물 4(135g)를 수득하였다.
화합물 2로부터의 (±)-3-하이드록시-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(4)
10g의 브로모하이드린 2를 40% 수성 메틸아민(50㎖) 및 나트륨 바이카본에이트(3.1g)로 실온에서 처리하여 화합물 4(8.5g)를 수득하였다.
L-(-)-말산을 사용한 (±)-3-하이드록시-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(4)의 분할
아미노알콜 4(100g, 0.46몰)를 실온의 아세톤(600㎖) 및 물(13㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 반응 혼합물을 약 40℃까지 가열하고, L-(-)-말산(62g, 0.48몰)을 첨가하였다. 혼합물을 약 50 내지 55℃까지 가열하여 투명한 용액을 형성시킨 후, 점진적으로 실온까지, 이어서 5 내지 10℃까지 냉각하였다. 형성된 결정을 여과하고, 아세톤으로 세척하고(2 x 70㎖), 감압하에 건조하여 100:0의 S:R 거울상이성질체(S:R)의 키랄 HPLC 비만큼의 순도를 갖는 말레이트 염 5A(60g, 37%)를 수득하였다.
화합물 6으로 전환시키고, 생성된 화합물 6을 키랄 HPLC(키라셀(Chiracel) OD-H SC＼522; 이동상: 헥산:IPA 95:5; 1 ㎖/분)로 분석함으로써 작은 샘플을 거울상이성질체 순도에 대해 분석하였다. S-거울상이성질체에 대한 체류 시간은 7.725분이다.
L-(-)-피로글루탐산을 사용한 (±)-3-하이드록시-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(4)의 분할
아세톤(120㎖) 및 물(4㎖)중 L-(-)-피로글루탐산(3.58g)으로 화합물 4(10g)를 분할하여 피로글루탐에이트 염(5.7g)을 수득하였다. 아세톤-물로부터 결정화시켜 94:6의 부분입체이성질체 비를 갖는 4.2g의 PGA 염을 수득하였다. 아세톤-물로부터 추가로 재결정화시켜 부분입체이성질체적으로 순수한 PGA 염(2.3g, 99% ee 초과)을 수득하였다.
L-(-)- 말산 염(5A)으로부터의 3-( tert - 부톡시카보닐 - 메틸 -아미노)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1- 카복실산 tert -부틸 에스터(6)의 제조
K2CO3(68.0g, 0.49몰)을 실온에서 메탄올(MeOH, 220㎖)중 화합물 5A(57g, 0.16몰)의 혼합물에 첨가하였다. Boc-무수물(40g, 0.18몰)을 약 1시간에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반하였다(약 2시간). 메탄올을 감압하에 약 55 내지 60℃에서 증류 제거하고, 물(150㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 메틸 tert-부틸 에터(MTBE, 2 x 150㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(200㎖) 및 염수(100㎖)로 세척한 후, 무수 Na2SO4상에서 건조하였다. 감압하에 농축하여 백색 고체로서 화합물 6(52g)을 수득하였다.
3-( tert - 부톡시카보닐-메틸 -아미노)-4- 메톡시 - 피롤리딘 -1- 카복실산 tert -부틸 에스터(7)
테트라하이드로푸란(THF, 150㎖)중 화합물 6(52g, 0.16몰)의 현탁액을 실온에서 약 30분 동안 교반하고, -10 내지 -15℃까지 냉각하였다. 온도를 -5 내지 -15℃로 제어하면서, 칼륨 헥사메틸다이실릴아마이드의 용액(KHMDS, THF중 40% 용액, 144㎖, 0.256몰)을 천천히 첨가하였다. 15분 후, 다이메틸 설페이트(18.7㎖, 1.20몰)를, 온도를 -10 내지 0℃로 유지하면서, 반응 혼합물에 적가한 후, 생성된 반응 혼합물을 이러한 온도에서 약 30분 동안 교반하였다. 물(100㎖) 및 이어서 아세트산(50㎖)을 첨가함으로써, 반응 혼합물을 급랭시켰다. 생성물을 메틸 tert-부틸 에터로 추출하였다(2 x 150㎖). 합한 유기 층을 물(100㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조하였다. 감압하에 증발시켜 오일로서 화합물 7(54g)을 수득하였다.
톨루엔-4-설폰산(2:1)을 사용하여 제조된 (+)-(4-메톡시-피롤리딘-3-일)-메틸-아민
p-톨루엔 설폰산 일수화물(84g, 0.442몰)을 THF(180㎖) 및 MeOH(90㎖)중 화합물 7(54.0g, 0.163몰)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 약 5시간 동안 55 내지 60℃까지 가열하였다(이때, 탈보호가 완료되었다). 약 40 내지 45℃까지 냉각한 후, 화합물 8의 0.2g 종 결정을 반응 혼합물에 첨가하여 즉각적인 결정화를 야기하였다. 슬러리를 약 30분 동안 40 내지 45℃에서 유지한 후, 0 내지 5℃까지 점진적으로 냉각하였다. 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반한 후, 고체를 여과하고, THF(2 x 50㎖)로 세척하고, 건조하여 98.9%의 HPLC 순도를 갖는 백색 고체로서 토실레이트 염 8(66g)을 수득하였다.
HPLC 조건은 다음과 같았다: 컬럼: 키랄셀 AD - H, SC＼523; 이동상: 헵탄: IPA(0.5% TFA) = 85:15; 유속: 1.0 ㎖/분, 실행 시간: 20분.
화합물 8은 12.66분의 체류 시간을 가졌다. 이러한 물질의 거울상이성질체 과량은 99% ee 초과이었다.
실시예 2: 키랄산을 사용한 (±)-3-하이드록시-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터의 분할
다양한 키랄산에 의해 염을 형성함으로써, (±)-3-하이드록시-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터의 분할를 시도하였다. 표 3은 반응의 요약을 제공한다. 표에서, "화합물 4"는 (±)-3-하이드록시-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 지칭한다. 표 3에서, 키랄 HPLC의 거울상이성질체 비는 S:R로서 표시된다. 하기 실험 번호 72, 74 및 75에서, HPLC 분석은 화합물 6 단계에서 수행되었다.
[표 3]
다양한 분할제를 사용한 분할의 연구
Figure 112014126800691-pct00065
Figure 112014126800691-pct00066
Figure 112014126800691-pct00067
Figure 112014126800691-pct00068
Figure 112014126800691-pct00069
Figure 112014126800691-pct00070
Figure 112014126800691-pct00071
Figure 112014126800691-pct00072
Figure 112014126800691-pct00073
Figure 112014126800691-pct00074
Figure 112014126800691-pct00075
Figure 112014126800691-pct00076
상기 데이터에서 알 수 있는 바와 같이, L-(-)-말산(1:1)을 사용한 (±)-3-하이드록시-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터의 분할은 100% 이하의 거울상이성질체 과량의 S 거울상이성질체를 생성한다.
실시예 3: 화합물 8의 SNS-595 합성을 위한 대규모 제조
Figure 112011058517417-pct00030
N-Boc-3-피롤린(1)(16kg)을 수성 ACN중 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸하이단토인(DBDMH)(15.2kg)으로 처리하여 브로모하이드린(2)을 형성하였다. 반응이 완료된 후, 과량의 브롬화제를 나트륨 티오설페이트 수용액으로 급랭시키고, 조질 반응 혼합물을 수성 NaOH로 처리하였다. 생성된 에폭사이드를 MTBE로 추출하고, 유기 층을 농축하여 조질 에폭사이드(3)를 수득하였다. 이러한 에폭사이드를 40% 수성 메틸아민에 첨가하고, 반응이 완료된 후, 과량의 메틸아민 및 물을 증류에 의해 제거하고, 생성물(4)(18.5kg)을 다이이소프로필 에터로부터 단리하였다.
수성 아세톤중 L-(-)-말산(11.4kg)으로 처리함으로써 라세미 화합물 4(18.4kg)를 분할하였다. (S,S)-이상질체(5)가 L-(-)-말레이트 염(5A)으로서 결정화되었다. 이를 여과하고, 필터 케이크를 아세톤으로 세척하고, 건조하여 화합물 5A(11.8kg)를 수득하였다.
메탄올중 화합물 5A(11.8kg) 및 칼륨 카본에이트(11.7kg)의 슬러리를 반응이 완료될 때까지 Boc-무수물(Boc2O)(8.3kg)로 처리하였다. 생성물을 MTBE로 추출하였다. 유기 층을 증류에 의해 건조하고, 석유 에터를 첨가하였다. 슬러리를 여과하고, 석유 에터로 세척하고, 건조하여 화합물 6(9.9kg)을 수득하였다.
화합물 6(9.9kg)을 THF중 KHMDS(35kg, 20% w/w)의 용액 및 이어서 다이메틸 설페이트(4.7kg)로 처리하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물중 5% 아세트산으로 급랭시켰다. 생성물을 MTBE로 추출하고, 유기 층을 농축하여 조질 생성물(7)을 수득하였다. 이를 테트라하이드로푸란-메탄올 혼합물중 p-톨루엔 설폰산 일수화물(TsOH)로 처리하였다. 반응의 완료 후, 슬러리를 냉각하고, 생성물을 여과에 의해 단리하여 12.2kg의 화합물 8을 수득하였다.
화합물 10의 합성
Figure 112011058517417-pct00031
THF중 카보닐다이이미다졸(CDI)(16.4kg)의 용액을 THF중 2,6-다이클로로니코틴산(9)의 슬러리에 첨가하였다. 약 2시간 후, 에틸 칼륨 말론에이트(EtO2CCH2CO2K)(19.4kg), 트라이에틸아민(25.9kg) 및 마그네슘 클로라이드(11.9kg)를 첨가하고, 반응물을 약 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 HCl로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 농축하고, 수성 NaCl 및 NaHCO3의 혼합물로 세척하였다. 유기 층을 메틸사이클로헥산으로 희석하고, 진공 증류에 의해 건조하였다. 용액을 약 90 내지 110℃에서 트라이에틸오르토폼에이트(17.1kg) 및 아세트산 무수물(59kg)로 처리하였다. 반응이 완료된 것으로 판단된 후, 과량의 아세트산 무수물을 메틸사이클로헥산과 함께 증류함으로써 제거하였다. 조질 생성물을 THF중 2-아미노티아졸(8.2kg)의 용액으로 처리하였다. 약 2시간 후, 반응 혼합물을 칼륨 카본에이트(13.6kg)로 처리하고, 혼합물을 약 6시간 동안 교반하였다. 물을 첨가함으로써 생성물을 침전시키고, 여과에 의해 단리하고, ACN-물, ACN으로 세척하고, 건조하여 화합물 10(13.1kg)을 수득하였다.
SNS-595의 합성
Figure 112011058517417-pct00032
N,N'-다이이소프로필에틸아민(EtNiPr2)(8.7kg)을 약 5℃의 ACN중 화합물 8(8.0kg)의 슬러리에 첨가하였다. 약 15분 후, 화합물 10(5.0kg)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 3시간 동안 약 45℃까지 가열하고, 냉각하고, 생성물을 여과하였다. 필터 케이크를 ACN으로 세척하고, 건조하여 화합물 11(5.5kg)을 수득하였다.
화합물 10(5.5kg) 및 에탄올(EtOH, 0.5kg)을 물(19.5kg)중 NaOH(0.8kg)의 용액에 첨가하였다. 가수분해가 완료된 후, 반응 혼합물을 여과하고, 아세트산을 첨가함으로써 여액을 pH 7.3 내지 7.7까지 산성화시켰다. 이어서, 혼합물을 약 2시간 동안 약 55 내지 65℃까지 가열하였다. 상온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 물 및 이어서 에틸 알콜로 세척하였다. 필터 케이크를 진공하에 건조하였다. 조질 생성물을 약 80℃에서 EtOH중에서 슬러리화시켰다. 냉각 후, 생성물을 여과하고, EtOH로 세척하고, 건조하여 SNS-595(3.8kg)를 수득하였다. SNS-595의 중량% 순도는 99.9%인 것으로 측정되었다.
실시예 4: 주사 또는 정맥내 주입에 적합한 약학 조성물
적합한 약학 조성물의 예시적인 예는, 메탄설폰산에 의해 pH 2.5로 조정된, 소르비톨의 4.5% 수용액 1㎖ 당 10mg의 SNS-595 및 (+)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-아미노-1-피롤리딘일]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산(이때, SNS-595의 양은 99.95% 이상이고, (+)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-아미노-1-피롤리딘일]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산의 양은 약 0.05% 미만임)을 포함한다. 이러한 용액을 제조하기 위한 하나의 프로토콜은 100mg/10㎖ 제공을 위한 하기 단계를 포함한다: 99.95% 이상의 SNS-595 및 0.05% 미만의 (+)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-아미노-1-피롤리딘일]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산으로 본질적으로 이루어진 100mg의 활성 조성물, 및 450mg의 D-소르비톨을 증류수에 첨가하는 단계; 부피를 10㎖의 부피가 되도록 하는 단계; 및 메탄설폰산을 사용하여 생성된 용액을 pH 2.5로 조정하는 단계. 생성된 조성물은 또한 동결건조에 적합하다. 이어서, 동결건조된 형태는 사용 전에 적절한 농도까지 멸균수로 재구성된다.
실시예 5: 주사 또는 정맥내 주입에 적합한 약학 조성물
적합한 약학 조성물의 예는, 메탄설폰산에 의해 pH 2.5로 조정된, 소르비톨의 4.5% 수용액 1㎖ 당 총 10mg의 SNS-595 및 불순물(이때, SNS-595의 양은 약 99.95% 이상이고, 불순물의 총 양은 약 0.05% 미만임)을 포함한다. 이러한 용액을 제조하기 위한 하나의 프로토콜은 100mg/10㎖ 제공을 위한 하기 단계를 포함한다: 약 99.95% 이상의 SNS-595 및 약 0.05% 미만의 불순물로 본질적으로 이루어진 100mg의 조성물, 및 450mg의 D-소르비톨을 증류수에 첨가하는 단계; 부피를 10㎖의 부피가 되도록 하는 단계; 및 메탄설폰산을 사용하여 생성된 용액의 pH를 2.5로 조정하는 단계. 생성된 조성물은 또한 동결건조에 적합하다. 이어서, 동결건조된 형태는 사용 전에 적절한 농도까지 멸균수로 재구성된다.
상기 청구된 대상 발명의 양태는 단지 예시적인 것으로 의도되고, 당업자는 단지 일상적인 실험을 사용하여, 수많은 등가의 특정 화합물, 물질 및 절차를 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 모든 등가물을 청구된 대상 발명의 범위에 속하는 것으로 간주되고, 첨부된 특허청구범위에 의해 포괄된다.

Claims (46)

  1. (i) 하기 화학식 3의 화합물을 메틸아민으로 에폭사이드 개환시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
    (ii) 화학식 4의 화합물을 L-(-)-말산 및 L-(-)-피로글루탐산으로부터 선택된 키랄산으로 분할하여 하기 화학식 5A 또는 5B의 화합물을 제조하는 단계;
    (iii) 화학식 5A 또는 5B의 화합물의 2차 아민을 tert-부톡시카보닐 보호기로 보호하여 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
    (iv) 화학식 6의 화합물의 유리 하이드록실 기를 메틸화제로 메틸화시키는 단계;
    (v) 아미노 기를 p-톨루엔 설폰산 일수화물로 탈보호하여 하기 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (vi) 화학식 8의 화합물을 하기 화학식 10의 화합물과 반응시켜 (+)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리딘일]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산을 제조하는 단계
    를 포함하는, (+)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리딘일]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산의 제조 방법:
    화학식 3
    Figure 112016096019444-pct00033

    화학식 4
    Figure 112016096019444-pct00034

    화학식 5A
    Figure 112016096019444-pct00035

    화학식 5B
    Figure 112016096019444-pct00036

    화학식 6
    Figure 112016096019444-pct00037

    화학식 8
    Figure 112016096019444-pct00038

    화학식 10
    Figure 112016096019444-pct00039
  2. 제 1 항에 있어서,
    메틸화제가 다이메틸 설페이트인 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    단계 (ii)의 키랄산이 L-(-)-말산인 제조 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    0.25 내지 2당량의 L-(-)-말산을 단계 (ii)에 사용하는 제조 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    0.5 내지 1.5당량의 L-(-)-말산을 단계 (ii)에 사용하는 제조 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    0.9 내지 1.1당량의 L-(-)-말산을 단계 (ii)에 사용하는 제조 방법.
  7. 제 3 항에 있어서,
    L-(-)-말산을 40℃에서 화학식 4의 화합물의 용액에 첨가하여 반응 혼합물을 제조하는 제조 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    반응 혼합물을 가열하여 투명한 용액을 제조하는 제조 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    반응 혼합물을 50 내지 55℃까지 가열함으로써 투명한 용액을 제조하는 제조 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    투명한 용액을 냉각하여 화학식 5A의 화합물의 결정을 제조하는 제조 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    투명한 용액을 5 내지 10℃까지 점진적으로 냉각함으로써 화학식 5A의 화합물의 결정을 제조하는 제조 방법.
  12. 제 10 항에 있어서,
    화학식 5A의 화합물의 2차 아민을 Boc-무수물로 보호하여 화학식 6의 화합물을 제조하는 제조 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    유리 하이드록실 기를 다이메틸 설페이트와 반응시킴으로써 메틸화시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 제조 방법:
    [화학식 7]
    Figure 112011058517417-pct00040
  14. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 7 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    3-브로모-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 나트륨 하이드록사이드로 에폭사이드화시킴으로써 화학식 3의 화합물을 제조하는 제조 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    N-Boc-3-피롤린 및 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸하이단토인을 반응시킴으로써 3-브로모-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 제조하는 제조 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 7 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    카보닐다이이미다졸, 2,6-다이클로로니코틴산, 2-아미노티아졸 및 에틸 칼륨 말론에이트를 반응시킴으로써 화학식 10의 화합물을 제조하는 제조 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 7 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 8의 화합물 및 화학식 10의 화합물을 N,N'-다이이소프로필에틸아민의 존재하에 반응시키는 제조 방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    화학식 8의 화합물 및 화학식 10의 화합물의 반응을 45℃에서 3시간 동안 수행하는 제조 방법.
  19. 하기 화학식 4의 화합물을 L-(-)-말산 및 L-(-)-피로글루탐산으로부터 선택된 키랄산과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 4의 화합물의 분할 방법:
    화학식 4
    Figure 112016096019444-pct00041
  20. 제 19 항에 있어서,
    키랄산이 L-(-)-말산인 분할 방법.
  21. 제 19 항에 있어서,
    키랄산이 L-(-)-피로글루탐산인 분할 방법.
  22. (i) 하기 화학식 3의 화합물을 메틸아민으로 에폭사이드 개환시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
    (ii) 화학식 4의 화합물을 L-(-)-말산 및 L-(-)-피로글루탐산으로부터 선택된 키랄산으로 분할하여 하기 화학식 5A 또는 5B의 화합물을 제조하는 단계;
    (iii) 화학식 5A 또는 5B의 화합물의 2차 아민을 tert-부톡시카보닐 보호기로 보호하여 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
    (iv) 화학식 6의 화합물의 유리 하이드록실 기를 메틸화제로 메틸화시키는 단계; 및
    (v) 아미노 기를 p-톨루엔 설폰산 일수화물로 탈보호하여 하기 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는, 화학식 8의 화합물의 제조 방법:
    화학식 3
    Figure 112016096019444-pct00042

    화학식 4
    Figure 112016096019444-pct00043

    화학식 5A
    Figure 112016096019444-pct00044

    화학식 5B
    Figure 112016096019444-pct00045

    화학식 6
    Figure 112016096019444-pct00046

    화학식 8
    Figure 112016096019444-pct00047
  23. 제 22 항에 있어서,
    메틸화제가 다이메틸 설페이트인 제조 방법.
  24. 제 22 항에 있어서,
    단계 (ii)의 키랄산이 L-(-)-말산인 제조 방법.
  25. 제 24 항에 있어서,
    0.9 내지 1.1당량의 L-(-)-말산을 단계 (ii)에 사용하는 제조 방법.
  26. (i) 하기 화학식 2의 화합물을 메틸아민 및 염기와 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
    (ii) 화학식 4의 화합물을 L-(-)-말산 및 L-(-)-피로글루탐산으로부터 선택된 키랄산으로 분할하여 하기 화학식 5A 또는 5B의 화합물을 제조하는 단계;
    (iii) 화학식 5A 또는 5B의 화합물의 2차 아민을 tert-부톡시카보닐 보호기로 보호하여 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
    (iv) 화학식 6의 화합물의 유리 하이드록실 기를 메틸화제로 메틸화시키는 단계;
    (v) 아미노 기를 p-톨루엔 설폰산 일수화물로 탈보호하여 하기 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (vi) 화학식 8의 화합물을 하기 화학식 10의 화합물과 반응시켜 (+)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리딘일]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산을 제조하는 단계
    를 포함하는, (+)-1,4-다이하이드로-7-[(3S,4S)-3-메톡시-4-(메틸아미노)-1-피롤리딘일]-4-옥소-1-(2-티아졸릴)-1,8-나프티리딘-3-카복실산의 제조 방법:
    화학식 2
    Figure 112016096019444-pct00048

    화학식 4
    Figure 112016096019444-pct00049

    화학식 5A
    Figure 112016096019444-pct00050

    화학식 5B
    Figure 112016096019444-pct00051

    화학식 6
    Figure 112016096019444-pct00052

    화학식 8
    Figure 112016096019444-pct00053

    화학식 10
    Figure 112016096019444-pct00054
  27. 제 19 항에 있어서,
    화학식 4의 화합물이 하기 화학식 2의 화합물을 메틸아민 및 염기와 반응시켜 수득되는, 분할 방법:
    화학식 2
    Figure 112016124342412-pct00055
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  45. 제 19 항에 있어서,
    반응이 화학식 5A 또는 5B의 화합물을 제공하고, 분할 방법이
    (i) 화학식 5A 또는 5A의 화합물의 2차 아민을 tert-부톡시카보닐 보호기로 보호하여 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계,
    (ii) 화학식 6의 화합물의 유리 하이드록실 기를 메틸화제로 메틸화시키는 단계, 및
    (iii) 아미노 기를 p-톨루엔 설폰산 일수화물로 탈보호하여 하기 화학식 8의 화합물로 제조하는 단계를 포함하는,
    분할 방법:
    화학식 5A
    Figure 112016096019444-pct00077

    화학식 5B
    Figure 112016096019444-pct00078

    화학식 6
    Figure 112016096019444-pct00079

    화학식 8
    Figure 112016096019444-pct00080
  46. 하기 화학식 5A의 화합물 및 하기 화학식 5B의 화합물로부터 선택된 화합물:
    화학식 5A
    Figure 112016096019444-pct00081

    화학식 5B
    Figure 112016096019444-pct00082

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