TWI469980B - 製備（＋）－１，４－二氫－７－〔（３ｓ，４ｓ）－３－甲氧基－４－（甲胺基）－１－吡咯啶基〕－４－酮基－１－（２－噻唑基）－１，８－萘啶－３－羧酸之方法 - Google Patents

製備（＋）－１，４－二氫－７－〔（３ｓ，４ｓ）－３－甲氧基－４－（甲胺基）－１－吡咯啶基〕－４－酮基－１－（２－噻唑基）－１，８－萘啶－３－羧酸之方法 Download PDF

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Description

製備(+)-1,4-二氫-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲胺基)-1-吡咯啶基]-4-酮基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸之方法
本發明提供製備(+)-1,4-二氫-7-[(3S ,4S )-3-甲氧基-4-(甲胺基)-1-吡咯啶基]-4-酮基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸之方法、製備可用於製備該化合物之中間體之方法、包含該化合物之組合物、使用該等組合物治療癌症之方法及使用該等中間體製備SNS-595之方法。
本申請案主張2008年12年31日申請之標題為「METHOD OF PREPARING VORELOXIN.」之美國臨時申請案第61/141,856號的優先權。上文所提及申請案之全部揭示內容以引用方式併入本文中。
化合物(+)-1,4-二氫-7-[(3S ,4S )-3-甲氧基-4-(甲胺基)-1-吡咯啶基]-4-酮基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸具有以下結構：
其亦稱為SNS-595或AG-7352。美國名稱選定委員會(United States Adopted Names Council)(USANC)為該化合物指定名稱「沃雷洛辛(Voreloxin)」。
SNS-595因其抗腫瘤活性為吾人所習知(參見，Tsuzuki等人，J. Med. Chem., 47:2097-2106,2004及Tomita等人，J. Med. Chem., 45:5564-5575,2002)。在該文獻中已提出使用SNS-595來治療各種癌症，且已顯示對抗各種癌細胞系及異種移植物之臨床前活性。已報導使用該化合物之各種投藥方案。例如，參見美國專利申請公開案第2005-0203120 A1號；第2005-0215583 A1號及第2006-0025437 A1號，所有該等專利之全部內容均以引用方式併入本文中。SNS-595目前正在臨床試驗中進行測試以評估在人類癌症患者中之安全性及功效，且已展示對抗急性髓樣白血病及卵巢癌之臨床活性。
SNS-595可利用熟習此項技術者所習知之技術來製備。參見，例如，美國專利第5,817,669號(1998年10月6日頒佈)；日本專利申請案第Hei 10-173986號(1998年6月26日公開)；WO 2007/146335；Tsuzuki等人，J. Med. Chem., 47:2097-2106,2004及Tomita等人，J. Med. Chem., 45: 5564-5575,2002，其全文均以引用方式併入本文中。
製備SNS-595之習用方法可獲得包含其他化合物之組合物，該等其他化合物係自SNS-595合成製程期間發生之副反應產生或為仍然未反應之試劑。
國際專利申請案WO 2007/146335(2007年12月21日公開)闡述包含SNS-595及(+)-1,4-二氫-7-[(3S ,4S )-3-甲氧基-4-胺基-1-吡咯啶基]-4-酮基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸(其在文中描述為「N-去甲基」化合物)之組合物的製備。所提供之數據表明N-去甲基化合物在細胞毒性分析中顯示具有活性。N-去甲基化合物係合成SNS-595之習用途徑之重要副產物。
因此，當前仍然需要製備實質上不含雜質之SNS-595的改良方法，以提供非常適於調配成用於治療癌症之醫藥組合物之實質上純淨形式之化合物而不需要費力的純化步驟。
儘管已知於SNS-595製備中存在某些副產物，但降低最終藥物產物中該等副產物的量甚為重要。由於癌症患者經歷大量化學療法及放射且通常具有受損之免疫系統，因此向癌症患者遞送高度純淨之藥物甚為有益。此外，對於非經腸投予，由於藥物直接進入血流中，故所遞送藥物之純度及百分比非常重要。因此，本文闡述可獲得實質上純淨之SNS-595的製程。另外，可將本文所提供之製程按比例放大至工業製造實質上純淨之SNS-595。
在一個實施例中，本發明提供製備SNS-595製備中所需要之中間體的製程。
在某些實施例中，本發明提供製備SNS-595之製程。在某些實施例中，本發明所提供製程獲得包含SNS-595及N -去甲基-SNS-595之組合物。在一個實施例中，本發明提供製備可用於製備SNS-595之中間體的製程。
在一個實施例中，本發明提供製備SNS-595之製程，如反應圖1及2中所展示。
在該途徑中，化合物4係藉由甲胺實施環氧化物(化合物3)之親核打開而獲得，由此消除自不完全甲基化產生之雜質。在某些實施例中，藉由使用甲胺及諸如碳酸氫鈉等鹼進行處理將化合物2直接轉化成化合物4。化合物4係藉由與諸如L-(-)-蘋果酸或L-(-)-焦麩胺酸等對掌性酸反應以形成對掌性鹽來進行解析。
隨後如反應圖2中所展示，使化合物8(按照反應圖1或以其他方式製備)與7-氯-4-酮基-1-噻唑-2-基-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-羧酸乙基酯反應，獲得SNS-595。
在某些實施例中，本發明所提供製程獲得包含以組合物總重量計至少約99.5%之SNS-595及低於約0.5%之雜質的組合物，其中該百分比係基於組合物總重量計。在某些實施例中，該等組合物包含以組合物總重量計至少約99.5%之SNS-595及低於約0.5%之N -去甲基-SNS-595，其中各百分比係基於組合物總重量計。在某些實施例中，該等組合物包含以組合物總重量計至少約99.5%之SNS-595及低於約0.5%之O -去甲基-SNS-595，其中各百分比係基於組合物總重量計。在某些實施例中，該等組合物包含以組合物總重量計至少約99.5%之SNS-595及低於約0.5%之總O -去甲基-SNS-595及N -去甲基-SNS-595，其中各百分比係基於組合物總重量計。在某些實施例中，該等組合物包含以組合物總重量計至少約99.5%之SNS-595及低於約0.5%之N,O -雙去甲基-SNS-595，其中各百分比係基於組合物總重量計。在某些實施例中，該等組合物包含以組合物總重量計至少約99.5%之SNS-595及低於約0.5%之總O -去甲基-SNS-595、N -去甲基-SNS-595及N,O -雙去甲基-SNS-595，其中各百分比係基於組合物總重量計。
在某些實施例中，本發明提供用於製備實質上純淨之SNS-595的按比例放大製程。
在某些實施例中，該等組合物可用於治療、預防或管控人類或其他個體之一或多種癌症的方法中。
在某些實施例中，本發明提供包含實質上純淨之SNS-595之用於治療癌症的醫藥組合物。可利用本發明所提供方法治療、預防或管控之癌症類型包括(但不限於)實體腫瘤及血源性腫瘤。
本發明亦提供製備本文所述組合物及化合物之方法。在某些實施例中，本發明提供可用於製備SNS-595之中間體。
5.1　定義
除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有與熟習此項技術者所通常瞭解之含義相同之含義。所有專利、申請案、已公開申請案及其他出版物之全文皆以引用方式併入本文中。除非另有說明，否則在本文中對於一個術語存在複數種定義時，以此部分中之定義為準。
本文所用之「保護基團」係分子中活性基團之任一廣泛承認之保護基團。在本文所述製程中，游離基團包括羥基、胺基及羧基。實例性保護基團包括(但不限於)苄氧基羰基、第三丁氧基羰基及諸如此類。本文所用之「保護反應」係指使用保護基團阻斷活性基團以避免活性基團發生不期望反應之反應。本文所用之「保護」係指使用保護基團阻斷化合物上之活性基團以避免活性基團發生不期望反應。本文所用之「脫除保護基反應」係指移除保護基團以重新產生活性基團之反應。本文所用之「脫除保護基」係指移除化合物上之保護基團以重新產生活性基團。例如，第三丁氧基羰基保護基團可藉由與諸如HCl/MeOH、三甲基矽烷或對-甲苯磺酸單水合物等脫除保護基試劑反應自胺基移除。
本文所用之「環氧化物打開」係指使用親核體(例如一級胺，例如甲胺)打開環氧化物環以獲得含有游離羥基之化合物的反應。
本文所用之「甲基化作用」係指游離羥基或胺基經歷與甲基化劑之反應而使氫被甲基置換之反應。甲基化反應可使用例如硫酸二甲酯來達成。
本文所用之「甲基化」係指通過與甲基化劑之反應羥基或胺基中之氫被甲基置換。甲基化反應可使用例如硫酸二甲酯來達成。
本文所用之「解析作用」或「對掌性解析作用」係指將外消旋化合物分離成其對映異構體之過程。
本文所用之「解析」係指將外消旋化合物分離成其對映異構體。
本文所用之「工業規模」或「生產規模」係指獲得大於1公斤SNS-595之SNS-595製程。
本文所用之「雜質」係指除(+)-1,4-二氫-7-[(3S ,4S )-3-甲氧基-4-甲胺基-1-吡咯啶基]-4-酮基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸之外的化學物質。
本文所用之「SNS-595」意指(+)-1,4-二氫-7-[(3S ,4S )-3-甲氧基-4-甲胺基-1-吡咯啶基]-4-酮基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸以及該化合物之任一離子形式、鹽、溶劑合物(例如，水合物)或其他形式，包括其混合物。因此，包含SNS-595之組合物可包括(+)-1,4-二氫-7-[(3S ,4S )-3-甲氧基-4-甲胺基-1-吡咯啶基]-4-酮基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸或其離子形式、該化合物之鹽、溶劑合物(例如，水合物)或其他形式。在一些實施例中，SNS-595係以醫藥上可接受之鹽形式提供。
本文所用之「SNS-595物質」意指基本上由(+)-1,4-二氫-7-[(3S ,4S )-3-甲氧基-4-甲胺基-1-吡咯啶基]-4-酮基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸組成之組合物，其包括基於組合物總重量計低於0.5%(以質量計)之任一其他各化合物或雜質。在一些實施例中，本發明所提供之化學製程容許以公斤規模合成SNS-595物質，該SNS-595物質包括低於0.3%、低於0.2%、低於0.1%或低於0.05%之1,4-二氫-7-[(3S ,4S )-3-甲氧基-4-胺基-1-吡咯啶基]-4-酮基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸，其中各百分比係基於組合物總重量計。在一些實施例中，本發明所提供之化學製程容許以公斤規模合成SNS-595物質，該SNS-595物質包括低於0.3%、低於0.2%、低於0.1%或低於0.05%之1,4-二氫-7-[(3S ,4S )-3-氧基-4-甲胺基-1-吡咯啶基]-4-酮基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸，其中各百分比係基於組合物總重量計。在一些實施例中，本發明所提供之化學製程容許以公斤規模合成SNS-595物質，該SNS-595物質包括低於0.3%、低於0.2%、低於0.1%或低於0.05%之1,4-二氫-7-[(3S ,4S )-3-甲氧基-4-胺基-1-吡咯啶基]-4-酮基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸及1,4-二氫-7-[(3S ,4S )-3-氧基-4-甲胺基-1-吡咯啶基]-4-酮基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸，其中各百分比係基於組合物總重量計。
本文所用之「SNS-595活性成份」或「SNS-595 API(活性醫藥成份)」意指包含(+)-1,4-二氫-7-[(3S ,4S )-3-甲氧基-4-甲胺基-1-吡咯啶基]-4-酮基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸及低於0.1%之1,4-二氫-7-[(3S ,4S )-3-甲氧基-4-胺基-1-吡咯啶基]-4-酮基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸及/或1,4-二氫-7-[(3S ,4S )-3-氧基-4-甲胺基-1-吡咯啶基]-4-酮基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸的組合物，其中百分比係基於組合物總重量計。
本文所用之「N -去甲基-SNS-595」係指(+)-1,4-二氫-7-[(3S ,4S )-3-甲氧基-4-胺基-1-吡咯啶基]-4-酮基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸，且具有以下化學結構：
「O -去甲基-SNS-595」係指(+)-1,4-二氫-7-[(3S ,4S )-3-羥基-4-甲胺基-1-吡咯啶基]-4-酮基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸，且具有以下化學結構：
「N ,O -雙去甲基-SNS-595」係指(+)-1,4-二氫-7-[(3S ,4S )-3-羥基-4-胺基-1-吡咯啶基]-4-酮基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸，且具有以下化學結構：
本文所用之「SNS-595產物」意指在水中製備之SNS-595之水性組合物，其包含約10mg/mL SNS-595 API、約45mg/mL D-山梨醇及有機酸，其中該組合物之pH值係約2.3-2.7。在一些實施例中，有機酸係甲磺酸。在一些實施例中，SNS-595產物之pH值係約2.5。在一些實施例中，SNS-595產物係無菌的。
本文所用之「組合物」係指SNS-595與具有噻唑基-酮基-萘啶-3-羧酸支架之雜質的組合物。該等雜質包括N -去甲基-SNS-595、O -去甲基-SNS-595及N ,O -雙去甲基-SNS-595。
對於SNS-595而言，本文所用之術語「實質上純淨」係指組合物包括至少約99.5重量%、99.6重量%、99.7重量%、99.8重量%、99.9重量%或高達約100重量%之SNS-595且其餘部分包含其他化學物質。本發明所提供SNS-595之純度可藉由彼等熟習此項技術者用以評估該純度之標準分析方法(例如高效液相層析(HPLC))來測定。在某些實施例中，SNS-595實質上純淨，由此進一步純化不會以可檢測方式改變化合物之物理及化學特性(例如生物活性)。
本文所用之「對映異構體純SNS-595」係指實質上不含(-)-1,4-二氫-7-[(3S ,4S )-3-甲氧基-4-(甲胺基)-1-吡咯啶基]-4-酮基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸(即，對映異構體過量)之SNS-595。換言之，SNS-595實質上不含(-)-1,4-二氫-7-[(3S ,4S )-3-甲氧基-4-(甲胺基)-1-吡咯啶基]-4-酮基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸，且因此，「(+)」形式對映異構體過量。術語「對映異構體純」或「純對映異構體」表示化合物包含大於約95重量%、96重量%、97重量%、98重量%、99重量%、99.5重量%、99.6重量%、99.7重量%、99.8重量%或99.9重量%之(+)-1,4-二氫-7-[(3S ,4S )-3-甲氧基-4-(甲胺基)-1-吡咯啶基]-4-酮基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸。
如本文所用且除非另有說明，否則術語「治療(treat、treating及treatment)」係指減輕或降低疾病或與所治療疾病或病狀有關之症狀的嚴重程度。
本文所用之「預防(prevent、prevention)」及該詞語之其他形式包括抑制疾病或病症或該特定疾病或病症之症狀之發作或進展。在一些實施例中，具有癌症家族病史之患者係預防方案之候選者。通常，在癌症上下文中，術語「預防」係指在癌症徵候或症狀發作之前(尤其在具有癌症風險之患者中)投予藥物。
如本文所用且除非另有說明，否則術語「管控」涵蓋預防已患有特定疾病或病症之患者復發該特定疾病或病症、延長已患有該疾病或病症之患者處於好轉階段的時間、降低患者之死亡率及/或保持與所管控疾病或病狀有關之症狀的嚴重程度的減輕或避免。
本文所用之「個體」意指動物，通常為哺乳動物，包括人類。本文所用之「患者」意指人類個體。
本文所用之術語「癌症」包括(但不限於)實體腫瘤及血源性腫瘤。在一些實施例中，癌症可為癌瘤或肉瘤。在某些實施例中，癌症係血液惡性腫瘤，例如白血病、淋巴瘤(例如，非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma))或骨髓瘤。在某些實施例中，白血病係慢性淋巴細胞白血病、慢性髓樣白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓性白血病及急性髓母細胞白血病。在某些實施例中，癌症包含實體腫瘤。在某些實施例中，癌症係膀胱癌、腦癌(例如，星形細胞瘤、神經膠質瘤、腦膜瘤、神經母細胞瘤或其他)、骨癌(例如，骨肉瘤)、乳癌、子宮頸癌、膽管上皮癌、消化道癌(例如，口癌、食管癌、胃癌、結腸癌或直腸癌)、頭頸癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肝癌、肺癌(小細胞肺癌或非小細胞肺癌)、黑素瘤、間皮瘤、骨髓瘤、鼻咽癌、神經內分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、皮膚癌、梭形細胞癌、睾丸癌、甲狀腺癌或子宮癌(例如，子宮內膜癌)。在某些實施例中，癌症在先前療法後可能復發或習用療法難以治癒。在某些實施例中，癌症可為彌散性的或轉移性的。
本文所用之術語「癌前病狀」意指趨向於或可能變成癌性之病狀、異常組織生長或病變。癌前病狀包括(例如)光線性角化病、結腸腺瘤性息肉、子宮頸發育不良及前驅血液病症，例如骨髓纖維化、再生障礙性貧血、陣發性睡眠性血紅蛋白尿症、真性紅細胞增多症及骨髓發育不良綜合症。
本文所用之術語「復發」意指由於癌症療法而使得癌症具有先前改善或好轉之個體再次出現癌症徵候或症狀。
本文所用之術語「難以治癒」意指癌症對癌症療法有抗性或變得對癌症療法有抗性。
如本文所用且除非另有說明，否則術語化合物之「治療有效量」及「有效量」係指足以在疾病之治療、預防及/或管控中提供治療益處、延遲與擬治療疾病或病症有關之一或多種症狀或使其最少化的量。術語「治療有效量」及「有效量」可涵蓋可改善總體療法、減少或避免疾病或病症之症狀或病因或增強另一治療藥劑之治療功效的量。
如本文所用且除非另有說明，否則術語「醫藥上可接受之鹽」包括(但不限於)可存在於本發明所提供化合物中之酸性或鹼性基團的鹽。在某些酸性條件下，化合物可與各種無機酸及有機酸形成多種鹽。可用以製備該等鹼性化合物之醫藥上可接受之鹽的酸係彼等形成包含藥理學上可接受之陰離子之鹽的酸，該等鹽包括(但不限於)乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、月桂基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯基對胺基苯基砷酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)、羥基萘酸鹽、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽(methanesulfonate、mesylate)、甲基硫酸鹽、黏酸鹽(mucate)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶鹼鹽、三乙基碘化物及雙羥萘酸鹽。在某些鹼性條件下，化合物可與各種藥理學上可接受之陽離子形成鹼鹽。該等鹽之非限制性實例包括鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，且尤其包括鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽、鋰鹽、鋅鹽、鉀鹽及鐵鹽。
如本文所用且除非另有說明，否則術語「水合物」意指SNS-595或其鹽，其進一步包括化學計量量或非化學計量量的藉由非共價分子間力結合之水。SNS-595之水合物可為結晶或非結晶。
如本文所用且除非另有說明，否則術語「溶劑合物」意指由一或多個溶劑分子結合至本發明所提供化合物而形成之溶劑合物。術語「溶劑合物」包括水合物(例如，單水合物、二水合物、三水合物、四水合物及諸如此類)。SNS-595之溶劑合物可為結晶或非結晶。
本文所用之過渡片語「基本上由...組成」將技術方案之範圍侷限於指定物質及彼等不會實質上影響所主張標的物之基本及新穎特徵者。
術語「共投予」及「與...組合」包括同時、並行或無具體時間限制地依序投予兩種治療藥劑(例如，本發明所提供之SNS-595或組合物與另一抗癌劑或第二藥劑)。在一個實施例中，兩種藥劑同時存在於細胞或患者體內或同時發揮其生物或治療效應。在一個實施例中，兩種治療藥劑存於同一組合物或單位劑型中。在另一實施例中，兩種治療藥劑存於單獨組合物或單位劑型中。
術語「支持性護理藥劑」係指可治療、預防、管控、減少或避免SNS-595治療之不利或不期望效應之任一物質。
5.2　化合物及組合物
在某些實施例中，本發明提供用於製備SNS-595之製程。在某些實施例中，本發明所提供製程可產生SNS-595物質。在某些實施例中，本發明所提供製程可產生包含SNS-595、N -去甲基-SNS-595及O -去甲基-SNS-595之組合物。在某些實施例中，本發明所提供製程可產生包含實質上純淨之SNS-595的組合物。在某些實施例中，本發明所提供製程可產生基本上由SNS-595、N -去甲基-SNS-595及O -去甲基-SNS-595組成之組合物。在某些實施例中，本發明所提供製程可產生包含SNS-595及N -去甲基-SNS-595之組合物。在某些實施例中，本發明所提供製程可產生基本上由SNS-595及N -去甲基-SNS-595組成之組合物。在某些實施例中，本發明所提供製程可產生包含SNS-595及O -去甲基-SNS-595之組合物。在某些實施例中，本發明所提供製程可產生基本上由SNS-595及O -去甲基-SNS-595組成之組合物。在某些實施例中，本發明所提供製程可產生包含SNS-595及N,O -雙去甲基-SNS-595之組合物。在某些實施例中，本發明所提供製程可產生基本上由SNS-595及N,O -雙去甲基-SNS-595組成之組合物。在某些實施例中，本發明所提供製程可產生基本上由SNS-595、N -去甲基-SNS-595、O -去甲基-SNS-595及N,O -雙去甲基-SNS-595組成之組合物。
在某些實施例中，本發明所提供組合物基本上由以組合物總重量計至少約99.5%之SNS-595及低於約0.5%之雜質組成，其中各百分比係基於組合物總重量計。在某些實施例中，本發明所提供組合物基本上由以組合物總重量計至少約99.5%之SNS-595及低於約0.5%之N -去甲基-SNS-595組成，其中各百分比係基於組合物總重量計。在一個實施例中，本發明提供基本上由至少99.9%之SNS-595及低於約0.1%之N -去甲基-SNS-595組成之組合物。在一個實施例中，本發明提供基本上由至少99.95%之SNS-595及低於約0.05%之N -去甲基-SNS-595組成之組合物。在一個實施例中，該組合物基本上由以組合物之重量計至少約99.96%、至少約99.97%、至少約99.98%、至少約99.99%之SNS-595組成。在某些實施例中，組合物中SNS-595及N -去甲基-SNS-595之百分比係基於兩種組份總重量計。
在某些實施例中，本發明提供基本上由SNS-595及低於約0.05重量%之N -去甲基-SNS-595組成之組合物。在一個實施例中，該組合物基本上由SNS-595及基於組合物總重量計低於約0.01%、0.02%、0.03%、0.04%或0.05%之N -去甲基-SNS-595組成。
在某些實施例中，本發明所提供組合物基本上由以組合物總重量計至少約99.5%之SNS-595及低於約0.5%之O -去甲基-SNS-595組成，其中各百分比係基於組合物總重量計。在一個實施例中，本發明提供基本上由至少約99.9%之SNS-595及低於約0.1%之O -去甲基-SNS-595組成之組合物。在一個實施例中，本發明提供基本上由至少約99.95%之SNS-595及低於約0.05%之O -去甲基-SNS-595組成之組合物。在一個實施例中，該組合物基本上由以組合物之重量計至少約99.96%、至少約99.97%、至少約99.98%、至少約99.99%之SNS-595組成。在某些實施例中，組合物中SNS-595及O -去甲基。SNS-595之百分比係基於兩種組份總重量計。
在某些實施例中，本發明提供基本上由SNS-595及低於約0.05重量%之O -去甲基-SNS-595組成之組合物。在一個實施例中，該組合物基本上由SNS-595及基於組合物總重量計低於約0.01%、0.02%、0.03%、0.04%或0.05%之O -去甲基-SNS-595組成。
在某些實施例中，本發明所提供組合物基本上由SNS-595及以組合物總重量計低於約0.5%、0.3%、0.1%、0.05%、0.03%或0.01%之總N -去甲基-SNS-595及O -去甲基-SNS-595組成，其中各百分比係基於組合物總重量計。
在某些實施例中，該等組合物基本上由以組合物總重量計至少約99.5%之SNS-595及低於約0.5%、0.3%、0.1%、0.05%、0.03%或0.01%之N,O -雙去甲基-SNS-595組成，其中各百分比係基於組合物總重量計。在某些實施例中，組合物中SNS-595及N,O -雙去甲基-SNS-595之百分比係基於兩種組份總重量計。
在某些實施例中，本發明所提供組合物基本上由SNS-595及以組合物總重量計低於約0.5%、0.3%、0.1%、0.05%、0.03%或0.01%之總N -去甲基-SNS-595、O -去甲基-SNS-595及N,O -雙去甲基-SNS-595組成，其中各百分比係基於組合物總重量計。在某些實施例中，組合物中SNS-595、N -去甲基-SNS-595、O -去甲基-SNS-595及N,O -雙去甲基-SNS-595之百分比係基於四種組份總重量計。
在某些實施例中，本發明所提供SNS-595物質可以生產規模進行合成。
在某些實施例中，本發明所提供SNS-595物質可用於治療、預防或管控個體之一或多種癌症的方法中。
在一個實施例中，本發明提供治療、預防或改善一或多種癌症之方法，其包含投予SNS-595物質。
本發明亦提供式5A及5B之化合物及製備該等化合物之方法。
在某些實施例中，化合物5A及化合物5B可用作SNS-595合成中之中間體。
5.3　製備方法
SNS-595可如實例3中所述自(3S ,4S )-4-甲氧基-N-甲基吡咯啶-3-胺‧2TsOH及7-氯-4-酮基-1-噻唑-2-基-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-羧酸乙基酯製備。
在一個實施例中，本發明所提供用於製備SNS-595之化學製程可產生基本上由至少約99.5%之SNS-595組成之SNS-595物質，其包括低於約0.5%之雜質。在另一實施例中，該化學製程可產生基本上由以下組成之SNS-595物質：至少約99.7%之SNS-595，包括約0.3%之雜質；至少約99.9%之SNS-595及低於約0.1%之雜質；至少約99.95%之SNS-595及低於約0.05%之雜質；至少約99.97%之SNS-595及低於約0.03%之雜質；至少約99.98%之SNS-595及低於約0.02%之雜質；或至少約99.99%之SNS-595及低於約0.01%之雜質。
在某些實施例中，本發明所提供製程可產生基本上由SNS-595組成之SNS-595物質，其包括低於約0.1%之N -去甲基-SNS-595。在一個實施例中，本發明所提供製程可產生基本上由SNS-595組成之SNS-595物質，其包括基於組合物總重量計低於約0.01%、0.02%、0.03%、0.04%或0.05%之N -去甲基-SNS-595。
在某些實施例中，本發明所提供製程可產生基本上由SNS-595組成之SNS-595物質，其包括低於約0.1%之O -去甲基-SNS-595。在一個實施例中，本發明所提供製程可產生基本上由SNS-595組成之SNS-595物質，其包括基於組合物總重量計低於約0.01%、0.02%、0.03%、0.04%或0.05%之O -去甲基-SNS-595。
在某些實施例中，本發明所提供製程可產生基本上由SNS-595組成之SNS-595物質，其包括低於約0.1%之總N -去甲基-SNS-595及O -去甲基-SNS-595。在一個實施例中，本發明所提供製程可產生基本上由SNS-595組成之SNS-595物質，其包括基於組合物總重量計低於約0.01%、0.02%、0.03%、0.04%或0.05%之總N -去甲基-SNS-595及O -去甲基-SNS-595。
在某些實施例中，本發明所提供製程可產生基本上由SNS-595組成之SNS-595物質，其包括低於約0.1%之N,O -雙去甲基-SNS-595。在一個實施例中，本發明所提供製程可產生基本上由SNS-595組成之SNS-595物質，其包括基於組合物總重量計低於約0.01%、0.02%、0.03%、0.04%或0.05%之N,O -雙去甲基-SNS-595。
用於製備(3S ,4S )-4-甲氧基-N-甲基吡咯啶-3-胺‧2TsOH之數種方法報導於文獻中(參見US 5,817,669；WO 2007/146335；Tsuzuki等人，J. Med. Chem., 47:2097-2106,2004；及Tomita等人，J. Med. Chem., 45: 5564-5575,2002)。該等製程可提供摻雜有大量雜質之產物，該等雜質包括化合物8之N -去甲基-及O -去甲基-類似物及其他。一種此方法例示於反應圖3中。
如先前所報導(例如，參見WO 2007/146335；Tsuzuki等人，J. Med. Chem .,47:2097-2106,2004；及Tomita等人，J. Med. Chem .,45:5564-5575,2002)，在該製程之按比例放大期間，觀測到高達1.5%之4-甲氧基吡咯啶-3-胺，即，N -去甲基-化合物8雜質，推測此係由INT12步驟中INT11之不完全甲基化所致。在SNS-595合成期間，此雜質轉化成已知雜質N-去甲基-SNS-595，如反應圖4中所示。
另外，該製程不可再現且產量及雜質的量受溫度及反應時間之較小變化所影響。在略微較高之溫度及較長保持時間下形成二聚及三聚雜質(其難以除去)。在許多情形下，雜質含量相當高且產量相當低，以致於產物難以結晶。
表1提供反應圖3中所示合成途徑之雜質分佈。
在表1中，「N,O -」係指N,O -雙-去甲基-化合物8，其具有下式：
「O -」係指O -去甲基-化合物8，其具有下式：
「N -」係指N -去甲基-化合物8，其具有下式：
「NR」意指數據未報告。
在某些實施例中，本發明提供用於製備SNS-595之製程，其設計成可降低或消除導致產生N -去甲基-化合物8雜質之不完全甲基化。實例性製程繪示於反應圖1中。
在反應圖1中，N -甲基並非藉由甲基化而是藉由甲胺實施環氧化物之親核打開引入，由此消除由於不完全甲基化而產生之雜質。
在某些實施例中，甲胺不含有可檢測量之氨。在該等實施例中，化合物4不含有對應引-去-甲基雜質。在某些實施例中，甲胺含有低於約1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%或0.1%或0.1%以下的氨。
所存在之任何雜質均可藉由化合物4、化合物5A及/或化合物6步驟之結晶來清除。
如反應圖1中所示，中間體化合物4可藉由自市面有售之Boc-3-吡咯啉(化合物1)之製程來製備，參見，例如，Tetrahedron Asymmetry, 12(2002)2989-2997。
中間體化合物4可藉由與對掌性酸形成錯合物進行解析。可使用熟習此項技術者認為適宜之任一對掌性酸。實例性對掌性酸包括(但不限於)蘋果酸、焦麩胺酸(PGA)、酒石酸、二-對-甲苯醯基酒石酸(DTTA)、樟腦磺酸(CSA)及扁桃酸。
在一個實施例中，對掌性酸係L-(-)-蘋果酸或L-(-)-焦麩胺酸。在一個實施例中，L-(-)-蘋果酸與化合物4反應以形成化合物5A。在一個實施例中，L-(-)-焦麩胺酸與化合物4反應以形成化合物5B。在某些實施例中，使用約0.25當量至2當量的對掌性酸。在一個實施例中，使用約0.5當量至1.5當量的對掌性酸。在一個實施例中，使用約0.9當量至1.1當量的對掌性酸。在某些實施例中，使用約0.25當量至2當量的L-(-)-蘋果酸。在一個實施例中，使用約0.5當量至1.5當量的L-(-)-蘋果酸。在一個實施例中，使用約0.9當量至1.1當量的L-(-)-蘋果酸。
在一個實施例中，L-(-)-蘋果酸以大於約98%、99%、99.3%、99.5%、99.7%、99.8%或99.9%之對映異構體過量產生L-(-)-蘋果酸鹽化合物5A。在一個實施例中，L-(-)-蘋果酸以高達約100%之對映異構體過量產生L-(-)-蘋果酸鹽化合物5A。
化合物5A中之二級胺藉由保護基團進行保護。可使用任一適宜保護基團，包括苄基、苄氧基羰基、乙醯基、苯基羰基及第三丁氧基羰基。游離羥基之甲基化係使用諸如硫酸二甲酯、對-甲苯磺酸甲酯或甲磺酸酯等甲基化劑來實施。化合物8係藉由在酸性條件下移除保護基團而獲得。適宜脫除保護基試劑包括對-甲苯磺酸單水合物。在反應圖1中，藉由使用Boc2 O進行處理使用第三丁氧基羰基對化合物5A中之二級胺進行保護，獲得化合物6。隨後使用甲基化條件(例如六甲基二矽氮烷鉀(KHMDS)及Me2 SO4 )將化合物6甲基化，得到化合物7。在先前已知(參見，反應圖2)條件下脫除粗產物之保護基，以一貫高純度及產率得到化合物8。
如實例1及3中所述，該途徑可成功地按比例放大以自市面有售之Boc-3-吡咯啉(化合物1)產生化合物8之實驗室規模批料(100g至1kg規模)及約16kg規模之cGMP批料。該等實例中之所有批料均具有很少N -去甲基雜質(表2)。其他相關物質亦低於約0.1%之定量限值。化合物8之對映異構體純度(藉由HPLC測定)亦較高(>99.8% ee)。在擴展或按比例放大批料中未鑒定到新雜質。
在某些實施例中，在化合物8結晶期間發生對映異構體富集。在某些實施例中，化合物8之對掌性純度可藉由額外結晶而提高。
在某些實施例中，具有低至90% ee之化合物5A繼續結晶以產生具有大於99.5% ee之化合物8。
化合物6之不完全甲基化導致產生製程雜質O -去甲基-化合物6。在表2中所示之批料中，該雜質之含量低於定量限值(<0.1%)。對兩個成功途徑進行評價以控制製程中之該雜質：
a.甲基化步驟中之製程中控制(化合物6轉化成化合物7)。本製程中控制限值係藉由HPLC測定化合物6低於2%。當含有高達2%化合物6之化合物7批料轉化成化合物8並實施分離後，O -去甲基-化合物6之含量低於0.1%。
b.已顯示，在化合物8結晶期間發生O -去甲基-化合物8之清除。因此，O -去甲基-化合物8(若形成)可藉由額外結晶而減少。
基於所述方法，反應圖1中所示及實例1中所述之合成途徑能夠按比例放大，且可產生具有一貫高化學純度及對映異構體純度之化合物8。具體而言，該途徑產生之化合物8具有很少(若存在)先前習知之雜質(N -去甲基-化合物8及O -去甲基-化合物8)且不產生新雜質。
可如實例3中所述使反應圖1中所產生之化合物8進一步與7-氯-4-酮基-1-噻唑-2-基-1,4-二氫-[1,8]萘啶-3-羧酸乙基酯反應以獲得SNS-595。藉由本文所述製程所產生之SNS-595之完全分析測試顯示無可檢測到之新雜質形成。
在某些實施例中，藉由本發明所提供方法製備之SNS-595含有低於約0.1%之N -去甲基-SNS-595及O -去甲基-SNS-595。在某些實施例中，藉由本發明所提供方法製備之SNS-595含有低於約0.1%之N -去甲基-SNS-595。在某些實施例中，藉由本發明所提供方法製備之SNS-595含有低於約0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%或0.01%之N -去甲基-SNS-595。在某些實施例中，藉由本發明所提供方法製備之SNS-595含有低於約0.1%之O -去甲基-SNS-595。在某些實施例中，藉由本發明所提供方法製備之SNS-595含有低於約0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%或0.01%之0-去-甲基-SNS-595。在某些實施例中，藉由本發明所提供方法製備之SNS-595含有低於約0.1%之總N -去甲基-SNS-595及O -去甲基-SNS-595。在某些實施例中，藉由本發明所提供方法製備之SNS-595含有低於約0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%或0.01%之總N -去甲基-SNS-595及O -去甲基-SNS-595。
在某些實施例中，本發明所提供方法可用於以生產規模製備SNS-595物質。在某些實施例中，本發明所提供方法可用於製備0.1、0.3、0.5、1、2、3、4、5、7、10、15、20、25、50及100kg或100kg以上之SNS-595物質。
5.4　使用方法
本發明提供治療、預防及/或管控各種癌症之方法，其包含投予按照本文所述製程製備之SNS-595物質。在某些實施例中，該等方法涵蓋投予實質上純淨之SNS-595。癌症之實例包括實體腫瘤及血液癌症。本發明所提供方法亦可用於治療或預防癌前病狀。
因此，本發明提供治療、管控或預防癌症或癌前病狀之方法，其包含向需要該治療、管控或預防之個體投予約10-100mg/m2 劑量之SNS-595物質。癌症類型包括(但不限於)卵巢癌、乳癌、小細胞肺癌及非小細胞肺癌。在一個實施例中，癌症係復發性的。在一個實施例中，癌症係難以治癒的。在一個實施例中，癌症對習用療法有抗性。在一個實施例中，癌症係對習用療法有抗性之卵巢癌。在一個實施例中，癌症係對鉑有抗性之上皮性卵巢癌。
在一個實施例中，本發明所提供方法涵蓋治療、預防或管控個體之各種類型之白血病，例如慢性淋巴細胞白血病(CLL)、慢性粒細胞白血病(CML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)及急性髓性白血病(AML)或急性髓母細胞白血病(AML)。
在一個實施例中，本發明提供治療急性髓樣白血病之方法。在一個實施例中，該等方法係用於治療難以治癒或復發性急性髓樣白血病。
本發明所提供方法涵蓋對先前已針對癌症進行治療但對標準療法無反應之患者以及彼等先前未經治療之患者進行治療。本發明亦涵蓋治療任何患者年齡之患者的方法，儘管一些疾病或病症在某些年齡群中較常見。本發明進一步提供治療已進行手術以試圖治療待解決疾病或病狀之患者以及彼等未進行手術之患者的方法。由於患有癌症之患者具有多種多樣之臨床表現及不同臨床結果，故給予患者之治療可端視其預後而有所變化。熟練之臨床醫師無需過多實驗即能夠容易地確定可有效地用於治療各癌症患者之具體第二藥劑、手術類型及非藥物標準療法類型。
4.5　劑量
在某些代表性實施例中，本發明所提供之治療、預防或管控癌症之方法包含基於體表面積向患者投予約10mg/m2 -100mg/m2 劑量之SNS-595物質。在某些代表性實施例中，本發明所提供之治療、預防或管控癌症之方法包含基於體表面積向患者投予約10mg/m2 -110mg/m2 劑量之SNS-595物質。在某些實施例中，該等方法涵蓋投予實質上純淨之SNS-595。在另一實施例中，該方法包含投予約20mg/m2 -90mg/m2 劑量之SNS-595物質。在另一實施例中，該方法包含投予約40mg/m2 -80mg/m2 劑量之SNS-595物質。在另一實施例中，該方法包含投予約30mg/m2 -50mg/m2 劑量之SNS-595物質。在另一實施例中，該方法包含投予約50mg/m2 -110mg/m2 劑量之SNS-595物質。
熟練的治療癌症之執業醫師通常使用能夠使個體暴露量接近所投予活性成份之劑量單位。例如，可基於體表面積之計算使所用劑量單位接近暴露量。可利用例如莫斯代勒公式(Mosteller formula)來計算人類個體之體表面積(BSA)計算值：
BSA(m2 )=[身高(cm)x體重(kg)/3600]1/2 。
最常見之該劑量單位係毫克活性化合物/平方米體表面積(mg/m2 )。
SNS-595之投予劑量可以除mg/m2 之外的其他單位表示。例如，劑量可表示為毫克活性化合物/公斤體重(mg/kg)。給定患者之身高及/或體重，熟習此項技術者可容易地獲知如何將以mg/m2 表示之患者劑量轉化成mg/kg(參見http:///www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm )。例如，對於65kg人類而言，1mg/m2 -30mg/m2 之劑量近似等於0.026mg/kg-0.79mg/kg。亦可使用其他劑量單位。
在某些實施例中，本發明所提供SNS-595物質之投予劑量可以單一團注劑(例如，靜脈內注射)遞送或經較長時間段(例如，連續輸注或週期性團注劑量)遞送。可重複投予SNS-595物質，直至個體經歷疾病穩定或消退或直至個體經歷疾病進展或不可接受之毒性。藉由熟習此項技術者所習知之方法來確定疾病穩定或消失，例如症狀評價、身體檢查及其他普遍接受之參數。
按照本發明所提供方法投予之SNS-595物質的量將端視多個因素而定，例如所治療患者之總體健康狀況、病症或病症症狀之嚴重程度、所投予之活性成份、投予方式、投予頻率、存在之其他藥物及處方醫師之判斷。擬投予之量可由醫師根據經驗來確定。
在一些實施例中，投予頻率介於約每天一次劑量至約每個月一次劑量範圍內。在某些實施例中，每天投予一次、每隔一天投予一次、每週投予一次、每週投予兩次、每週投予三次、每兩週投予一次、每三週投予一次或每四週投予一次。在一個實施例中，本發明所提供醫藥組合物係每週投予一次且持續三週。在另一實施例中，本發明所提供醫藥組合物係每週投予一次且持續三週。在一個實施例中，本發明所提供醫藥組合物係每三週投予一次。在另一實施例中，本發明所提供醫藥組合物係每四週投予一次。
在某些實施例中，本發明所提供SNS-595物質係以一或多個投予週期投予至患者。週期療法涉及投予一或多種劑量之SNS-595物質，隨後為停藥期，及重複該投予/停藥週期。週期療法可降低對一或多種療法之抗性之發生、避免或降低一或多種療法之副作用及/或改良治療之功效或持續時間。
因此，在一個實施例中，本發明所提供SNS-595物質係以單次劑量或分次劑量以三週至六週週期每週投予一次且各劑量間有約1天至約30天之停藥期。在一些實施例中，等待期為14天，其中在第1天給予第一次劑量且在第15天給予下一次劑量。因此，可以說該等情形下之治療使用「14天週期」。在一些實施例中，所給予之劑量相隔28天，即，28天週期。
在另一實施例中，投藥方法包含如下週期：其中該週期包含向患者每週投予一次SNS-595物質劑量且持續三週，隨後至少14天時間段不向患者投予化合物或組合物，且其中該週期重複複數次。在另一實施例中，不投予化合物或組合物之時間段係18天。在另一實施例中，不投予化合物或組合物之時間段係21天。在另一實施例中，不投予化合物或組合物之時間段係28天。可增加或降低投藥週期之頻率、次數及持續時間。
在一個實施例中，本發明所提供方法包含：i)向患者投予約40-80mg/m2 劑量之本發明所提供SNS-595物質；ii)等待至少六天時間段，期間不向患者投予任何SNS-595物質；及iii)向患者投予另一約40-80mg/m2 劑量之SNS-595物質。在一個實施例中，步驟ii)-iii)重複複數次。
在一個實施例中，本發明所提供方法包含：i)向患者投予約30-50mg/m2 劑量之本發明所提供SNS-595物質；ii)等待至少六天時間段，期間不向患者投予任何SNS-595物質；及iii)向患者投予另一約30-50mg/m2 劑量之SNS-595物質。在一個實施例中，步驟ii)-iii)重複複數次。
在一個實施例中，本發明所提供方法包含：i)向患者投予約50-110mg/m2 劑量之本發明所提供SNS-595物質；ii)等待至少六天時間段，期間不向患者投予任何SNS-595物質；及iii)向患者投予另一約50-110mg/m2 劑量之SNS-595物質。在一個實施例中，步驟ii)-iii)重複複數次。
在另一實施例中，該方法包含在上述步驟i)及iii)之每一步驟中投予約40mg/m2 、約45mg/m2 、約48mg/m2 、約50mg/m2 、約60mg/m2 、約72mg/m2 、約75mg/m2 、約80mg/m2 或約90mg/m2 劑量之本發明所提供SNS-595物質。
在另一實施例中，本發明提供治療實體腫瘤之方法，其包含每三週向患者投予一次約48mg/m2 劑量之本發明所提供SNS-595物質。在另一實施例中，本發明提供治療該等實體腫瘤之方法，其包含每四週向患者投予一次約60mg/m2 劑量之本發明所提供SNS-595物質。在另一實施例中，本發明提供治療該等實體腫瘤之方法，其包含每四週向患者投予一次約75mg/m2 劑量之本發明所提供SNS-595物質。在該等實施例中，該方法可用於治療卵巢癌，例如對鉑有抗性之上皮性卵巢癌。
在另一實施例中，本發明提供治療白血病之方法，其包含每週向患者投予一次約50mg/m2 劑量之本發明所提供SNS-595物質。在另一實施例中，本發明提供治療白血病之方法，其包含每週向患者投予一次約60mg/m2 劑量之本發明所提供SNS-595物質。在另一實施例中，本發明提供治療白血病之方法，其包含每週向患者投予一次約72mg/m2 劑量之本發明所提供SNS-595物質。在另一實施例中，本發明提供治療白血病之方法，其包含每週向患者投予一次約72mg/m2 劑量之本發明所提供SNS-595物質且持續兩週。在另一實施例中，本發明提供治療白血病之方法，其包含每週向患者投予一次約72mg/m2 劑量之本發明所提供SNS-595物質且持續三週。在另一實施例中，本發明提供治療白血病之方法，其包含每週向患者投予一次約90mg/m2 劑量之本發明所提供SNS-595物質且持續三週。在另一實施例中，本發明提供治療白血病之方法，其包含每週向患者投予兩次約40mg/m2 劑量之本發明所提供SNS-595物質。在一個實施例中，該方法係用於治療急性髓樣白血病。
在某些實施例中，投藥方法包含每週向個體投予兩次SNS-595物質劑量且持續兩週(在第1天、第4天、第8天及第11天投藥)。在另一實施例中，該投藥方法包含每週向個體投予一次SNS-595物質劑量。在另一實施例中，該投藥方法包含每兩週向個體投予一次SNS-595物質劑量。在另一實施例中，該投藥方法包含每三週向個體投予一次SNS-595物質劑量。在另一實施例中，該投藥方法包含每四週向個體投予一次SNS-595物質劑量。
在一個實施例中，每三週向患者投予一次約40-80mg/m2 劑量之SNS-595物質，其中該三週時間段包含治療週期且該治療週期重複至少一次。在另一實施例中，該方法包含每四週向患者投予一次約40-80mg/m2 劑量之SNS-595物質，其中該四週時間段包含治療週期且該治療週期重複至少一次。在另一實施例中，該方法包含每三週向患者投予一次約48mg/m2 劑量之SNS-595物質，其中該三適時間段包含治療週期且該治療週期重複至少一次。在另一實施例中，該方法包含每四週向患者投予一次約60mg/m2 劑量之SNS-595物質，其中該四週時間段包含治療週期且該治療週期重複至少一次。在另一實施例中，該方法包含每四週向患者投予一次約75mg/m2 劑量之SNS-595物質，其中該四週時間段包含治療週期且該治療週期重複至少一次。
在一個實施例中，該方法包含每週向患者投予一次約40-80mg/m2 劑量之SNS-595物質，其中該一週時間段包含治療週期且該治療週期重複至少三次。在一個實施例中，該方法包含每週向患者投予一次約50-110mg/m2 劑量之SNS-595物質，其中該一週時間段包含治療週期且該治療週期重複至少三次。在另一實施例中，該方法包含每週向患者投予兩次約30-50mg/m2 劑量之SNS-595物質，其中該一週時間段包含治療週期且該治療週期重複至少兩次。在另一實施例中，劑量係每週一次約50mg/m2 SNS-595物質，其中該一週時間段包含治療週期且該治療週期重複至少三次。在另一實施例中，劑量係每週一次約60mg/m2 SNS-595物質，其中該一週時間段包含治療週期且該治療週期重複至少三次。在另一實施例中，劑量係每週一次約72mg/m2 SNS-595物質，其中該一週時間段包含治療週期且該治療週期重複至少三次。在另一實施例中，劑量係每週一次約90mg/m2 SNS-595物質，其中該一週時間段包含治療週期且該治療週期重複至少三次。在另一實施例中，該方法包含每週向患者投予兩次40mg/m2 劑量之SNS-595物質，其中該一週時間段包含治療週期且該治療週期重複至少兩次。在某些實施例中，該等方法涵蓋投予實質上純淨之SNS-595。
本文所述之所有方法及劑量均應用於治療或預防癌症或癌前病狀。
4.6　第二活性藥劑
亦應瞭解，根據本文所述方法製備之SNS-595物質及包含SNS-595物質之醫藥組合物可與其他活性藥劑或醫療程序以互補組合療法使用。在某些實施例中，組合療法中使用實質上純淨之SNS-595。
SNS-595物質及其醫藥組合物可與一或多種其他期望活性藥劑或醫療程序同時、在後者之前或在後者之後投予。擬在組合方案中使用之療法(藥劑或程序)之特定組合需考慮期望治療藥物及/或程序之相容性及欲達成之期望治療效應。亦應瞭解，所用各種療法可對相同病症達成期望效應(例如，SNS-595物質可與用於治療相同病症之另一活性藥劑同時投予)，或其可達成不同效應(例如，控制任何不利效應)。該等藥劑及程序之非限制性實例包括手術、放射療法(例如，γ-放射、中子束放射療法、電子束放射療法、質子療法、近距離放射療法及全身放射性同位素)、內分泌療法、生物反應調節劑(干擾素、白細胞介素及腫瘤壞死因子(TNF)，此處僅舉幾個例子)、高溫療法及冷凍療法、減少任何不利效應之藥劑(例如，止吐藥)及其他經批准之化學治療抗癌劑。
可用作第二活性藥劑與SNS-595物質組合之化學治療抗癌劑的實例包括(但不限於)烷基化劑(例如，氮芥(mechlorethamine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、美法侖(melphalan)、異環磷醯胺(ifosfamide))、抗代謝物(例如，胺甲蝶呤(methotrexate))、aurora激酶抑制劑(例如，SNS-314)、嘌呤拮抗劑及嘧啶拮抗劑(例如，6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(5-FU)、阿糖胞苷(cytarabine)(Ara-C)、吉西他濱(gemcitabine))、紡棰體毒素(例如，長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、紫杉醇(paclitaxel))、鬼臼毒素(podophyllotoxin)(例如，依託泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan))、抗生素(例如，多柔比星(doxorubicin)、柔紅黴素(daunorubicin)、博來黴素(bleomycin)、絲裂黴素(mitomycin))、亞硝基脲(例如，卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine))、無機離子(例如，鉑錯合物，例如順鉑、卡鉑)、酶(例如，天冬醯胺酶)、激素(例如，他莫昔芬(tamoxifen)、亮丙瑞林(leuprolide)、氟他胺(flutamide)及甲地孕酮(megestrol))、拓撲異構酶II抑制劑或毒素、EGFR(Herl,ErbB-1)抑制劑(例如，吉非替尼(gefitinib))、抗體(例如，貝伐珠單抗(bevacizumab)、利妥昔單抗(rituximab))、IMID(例如，沙利度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide))、各種定向藥劑(例如，HDAC抑制劑，例如伏立諾他(vorinostat))、Bcl-2抑制劑、VEGF抑制劑、蛋白酶體抑制劑(例如，硼替佐米(bortezomib))、週期蛋白依賴性激酶(cdk)抑制劑(例如，SNS-032、塞利西裏(seliciclib))及地塞米松(dexamethasone)。
在一個實施例中，可用作第二活性藥劑與SNS-595物質組合之化學治療抗癌劑的實例包括多西他賽(docetaxel)、長春瑞濱、卡培他濱(capecitabine)、多柔比星、戈舍瑞林(gosereli)、唑來膦酸(zoledronic acid)、紫杉醇、帕米膦酸鹽(pamidronate)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、環磷醯胺、表柔比星(epirubicin)、氟維司群(fulvestrant)、來曲唑(letrozole)、吉西他濱、亮丙瑞林、非格司亭(filgrastim)(G-CSF或粒細胞集落刺激因子)、托瑞米芬(toremifene)、他莫昔芬、培非司亭(pegfilgrastim)、阿法依伯汀(epoetin alfa)及達依泊汀α(darbepoetin alfa)。在某些實施例中，可使用SNS-595與該等第二藥劑之組合來治療乳癌。
可用於與SNS-595物質組合之一些具體抗癌劑包括(但不限於)：阿糖胞苷、卡鉑、順鉑、吉西他濱及其任何兩種或更多種之組合。
4.7　與第二活性藥劑之組合療法
在某些實施例中，本發明所提供方法包含投予本發明所提供之SNS-595物質或醫藥組合物與一或多種第二活性藥劑之組合及/或與放射療法或手術之組合。在某些實施例中，該等方法涵蓋投予實質上純淨之SNS-595與一或多種第二活性藥劑之組合及/或與放射療法或手術之組合。
向患者投予SNS-595物質及第二活性藥劑可同時或依序藉由相同或不同投予途徑來實施。用於特定活性藥劑之特定投予途徑之適宜性取決於活性藥劑本身(例如，其是否可經口投予且在進入血流中之前不會分解)及所治療之疾病。第二活性藥劑之推薦投予途徑已為彼等熟習此項技術者所習知。參見，例如，Physicians' Desk Reference ，1755-1760(第56版，2002)(下文中稱為「Physicians' Desk Reference 」)。
在一個實施例中，第二活性藥劑係經靜脈內或皮下每天一次或兩次以約1mg至約1,000mg、約5mg至約500mg、約10mg至約375mg或約50mg至約200mg的量投予。
在另一實施例中，本發明提供治療、預防及/或管控血液惡性腫瘤之方法，其包含投予習用療法與本發明所提供之SNS-595物質(例如，在習用療法之前、期間或之後)，該習用療法包括(但不限於)手術、免疫療法、生物療法、放射療法或目前用於治療、預防或管控癌症之其他非藥物療法。
在一個實施例中，SNS-595物質可以約10-100mg/m2 、20-90mg/m2 、40-80mg/m2 或30-50mg/m2 的量單獨或與本文所揭示之第二活性藥劑(參見，例如，第4.6部分)組合在使用習用療法之前、期間或之後投予。
在一個實施例中，第二藥劑係選自由下列組成之群：阿糖胞苷、卡鉑、順鉑、吉西他濱及其任何兩種或更多種之組合。
在某些實施例中，SNS-595物質可與約5mg/m2 至1500mg/m2 阿糖胞苷組合投予。例如，一個實施例包括以約200mg/m2 至400mg/m2 之劑量連續每天投予一次阿糖胞苷。阿糖胞苷之投予可藉由靜脈內輸注、靜脈內推注、團式注射或皮下注射來實施。在某些實施例中，每天投予一次阿糖胞苷，且持續例如5天，而SNS-595可每週投予一次或兩次。如本文所論述，在一週內如上所述投予SNS-595及阿糖胞苷視為一個一週週期。該等方法涵蓋實施一個一週週期，等待一週至數週時間段，期間不給於阿糖胞苷亦不給予SNS-595，隨後重複一週週期。該等方法亦涵蓋連續重複此等一週週期，例如持續4週或28天。另外，該等方法涵蓋將該週期重複數個週期，等待一週至數週時間段，期間不給於阿糖胞苷亦不給予SNS-595，隨後重複一或多個週期。最後，該等方法提供在一週週期內投予SNS-595物質/阿糖胞苷，隨後的週期僅投予阿糖胞苷或SNS-595。
本發明亦提供以約5-50mg/m2 之劑量每天投予一次阿糖胞苷且每週投予一次或每週投予兩次SNS-595物質之方法。例如，阿糖胞苷可每天投予一次持續10天，且SNS-595物質可以每週一次持續三週或每週兩次持續兩周之時間安排投予。
SNS-595物質與阿糖胞苷之使用可用於例如治療白血病(例如急性髓樣白血病)。在一個實例性實施例中，所用之治療週期包含在28天週期之第1天及第4天向患者投予約20-90mg/m2 或約40-80mg/m2 SNS-595物質及在該週期之第1-5天向患者投予約400mg/m2 阿糖胞苷。在該方法中，SNS-595物質劑量可藉由靜脈內(IV)注射來投予，且阿糖胞苷之劑量可藉由連續靜脈內(CIV)輸注來投予。在一替代實例性實施例中，可使用包含以下之治療週期來治療患有AML之患者：在第1天及第4天向患者投予約20-90mg/m2 或約40-80mg/m2 SNS-595物質及在第1-5天每天向患者投予約1000mg/m2 阿糖胞苷。在該方法中，SNS-595物質之劑量可藉由IV注射來投予，且阿糖胞苷之劑量可藉由IV輸注經兩小時來投予。
在一個實施例中，組合療法包含投予SNS-595物質及卡鉑。在一個實施例中，組合療法包含投予SNS-595物質及順鉑。在一個實施例中，組合療法包含投予SNS-595物質及吉西他濱。
在一個實施例中，所提供方法包括投予SNS-595物質與約5mg/m2 至約200mg/m2 順鉑之組合。例如，一個實施例包括以約50mg/m2 或70mg/m2 之劑量每3週至4週投予一次順鉑。一個實施例包括以約50mg/m2 或70mg/m2 之劑量每3週投予一次順鉑。另一實施例包括以約75mg/m2 或100mg/m2 之劑量每3週投予一次順鉑。在另一實施例中，以約20mg/m2 之劑量每天投予一次順鉑，持續長達5天。順鉑之投予可藉由靜脈內輸注、靜脈內推注、團式注射或皮下注射來實施。在一個實施例中，順鉑係每3週至4週投予一次，而SNS-595物質係每週投予一次持續三週或每三週投予一次。在一個實施例中，順鉑係每天投予一次持續5天，而SNS-595物質係每週投予一次持續三週或每三週投予一次。在一個實施例中，順鉑係每週投予一次持續三週，而SNS-595物質係每週投予一次持續三週或每三週投予一次。
在一個實施例中，所提供方法包括投予SNS-595物質與約50mg/m2 至約400mg/m2 卡鉑之組合。例如，一個實施例包括以約300mg/m2 或約360mg/m2 之劑量每3週投予一次卡鉑。一個實施例包括以約300mg/m2 或360mg/m2 之劑量每4週投予一次卡鉑。卡鉑之投予可藉由靜脈內輸注、靜脈內推注、團式注射或皮下注射來實施。在一個實施例中，卡鉑係每3週投予一次，而SNS-595物質係每週投予一次持續三週或每三週投予一次。在一個實施例中，卡鉑係每週投予一次持續三週，而SNS-595物質係每週投予一次持續三週或每三週投予一次。
在一個實施例中，所提供方法包括投予SNS-595物質與約100mg/m2 至約1500mg/m2 吉西他濱之組合。例如，一個實施例包括以約1000mg/m2 或1250mg/m2 之劑量每週投予一次吉西他濱，持續至少4週。吉西他濱之投予可藉由靜脈內輸注、靜脈內推注、團式注射或皮下注射來實施。在一個實施例中，吉西他濱係每週投予一次持續長達四週，而SNS-595物質係每週投予一次持續三週或每三週投予一次。在一個實施例中，吉西他濱係每週投予兩次持續兩週，而SNS-595物質係每週投予一次持續三週。
在某些實施例中，第二活性藥劑與本發明所提供之SNS-595物質共投予或延遲1-50小時後投予。在某些實施例中，首先投予本發明所提供之SNS-595物質，隨後延遲1-50小時後投予第二活性藥劑。在其他實施例中，首先投予第二活性藥劑，隨後延遲1-50小時後投予本發明所提供之SNS-595物質。在一些實施例中，延遲24小時。
在另一實施例中，本發明所提供方法包含：a)向有需要之患者投予約10-100mg/m2 劑量之本發明所提供SNS-595物質及b)投予治療有效量之支持性護理藥劑。
支持性護理藥劑係治療、預防、管控、避免或降低來自使用本文所提供SNS-595物質進行治療之不利或不期望效應的任一物質，且按照該物質之適當投藥方案進行投予。例如，用於治療噁心之不同支持性護理藥劑具有不同投藥方案。儘管一些該等藥劑係以預防性方式投予，但其他係與本發明所提供之化合物或組合物共投予，而仍有其他一些係在投予SNS-595之後投予。支持性護理藥劑之例示性實例、其劑量及投藥方案可參見Physicians' Desk Reference 。一些實例性支持性護理藥劑揭示於美國申請公開案第2006-0025437號中，該公開案之全部內容以引用方式併入本文中。
4.8　醫藥組合物及劑型
本發明所提供方法使用含有本發明所提供SNS-595物質及諸如稀釋劑或佐劑等醫藥上可接受之載劑或其他活性成份(例如另一抗癌劑)的醫藥組合物。在某些實施例中，該等方法涵蓋使用含有實質上純淨之SNS-595的醫藥組合物。在臨床實踐中，SNS-595物質可藉由任一習用途徑來投予，包括但不限於經口、非經腸、經直腸或藉由吸入(例如，以氣溶膠形式)。非經腸劑型可藉由包括(但不限於)皮下、靜脈內(包括團式注射)、肌內及動脈內在內的各種途徑投予至患者。由於該等投予通常繞過患者對抗污染物之天然防禦，故非經腸劑型係無菌的或能夠在投予患者之前進行殺菌。非經腸劑型之實例包括(但不限於)待注射之溶液、待溶解或懸浮於注射用醫藥上可接受之媒劑中之乾燥產品、待注射之懸浮液及乳液。在一個實施例中，SNS-595物質係藉由IV注射來投予。
用於非經腸投予之醫藥組合物可為乳液或均質溶液。可用於提供非經腸劑型之適宜媒劑已為彼等熟習此項技術者所熟知。實例包括(但不限於)：注射用水USP；水性媒劑，例如但不限於氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringer's Injection)、右旋糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射液及乳酸林格氏注射液；水可混溶性媒劑，例如但不限於乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，例如但不限於石油、動物油、植物油或合成來源的油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及諸如此類；及油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯及苯甲酸苄酯。
該等醫藥組合物亦可含有佐劑，特定言之潤濕劑、等滲劑、乳化劑、分散劑及穩定劑。可以數種方式實施殺菌，例如使用0.2微米過濾器、藉由放射或藉由加熱(參見，Remington's Pharmaceutical Sciences ，第21版，Mack Publishing,Easton,PA(2005)(下文中稱為「Remington's Pharmaceutical Sciences 」)。其亦可以無菌固體醫藥組合物形式製備，在使用時將其溶解於無菌水或任一其他可注射無菌介質中。
醫藥組合物可用於製備各個單一單位劑型。醫藥組合物及劑型包含化合物及一或多種賦形劑。
醫藥組合物及劑型亦可包含一或多種額外活性成份。本文揭示可選第二或額外活性成份之實例。
在某些實施例中，本發明所提供之醫藥組合物係呈單一單位劑型形式。本發明所提供之醫藥組合物及單一單位劑型包含預防或治療有效量之化合物或組合物及通常一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。術語「載劑」係指與治療藥劑一起投予之稀釋劑、佐劑(例如，弗氏佐劑(Freund's adjuvant)(完全及不完全))、賦形劑或媒劑。適宜醫藥載劑之實例闡述於Remington's Pharmaceutical Sciences 中。
典型醫藥組合物及劑型包含一或多種賦形劑。適宜賦形劑已為彼等熟習藥學之技術者所熟知，且適宜賦形劑之非限制性實例包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石粉、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇及諸如此類。特定賦形劑是否適於納入醫藥組合物或劑型中端視熟習此項技術者所熟知之各種因素而定，包括(但不限於)該劑型投予個體之方式及劑型中之具體活性成份。若需要，該醫藥組合物或單一單位劑型亦可含有少量潤濕劑或乳化劑或pH緩衝劑。
亦可將能增強本文所揭示一或多種活性成份之溶解性的化合物納入非經腸劑型中。例如，可使用環糊精及其衍生物來增強活性成份之溶解性。參見，例如，美國專利第5,134,127號，其以引用方式併入本文中。
亦可調節醫藥組合物或劑型之pH值以改良一或多種活性成份之遞送。同樣，可調節溶劑載劑之極性、其離子強度或張力以改良遞送。亦可將諸如硬脂酸酯等化合物添加至醫藥組合物或劑型中，以有利地改變一或多種活性成份之親水性或親脂性，以改良遞送。鑒於此，硬脂酸酯可作為脂質媒劑、作為乳化劑或表面活性劑及作為遞送增強劑或滲透增強劑用於調配物。醫藥組合物可使用活性成份之不同鹽、水合物或溶劑合物以進一步調節所得醫藥組合物之特性。
本發明進一步提供包含一或多種可降低活性成份降解速率之化合物之醫藥組合物及劑型。該等化合物(本文中稱為「穩定劑」)包括(但不限於)諸如抗壞血酸等抗氧化劑、pH緩衝劑或鹽緩衝劑。
該等醫藥組合物及單一單位劑型可呈溶液、懸浮液、乳液、粉末及諸如此類形式。該等組合物及劑型含有預防或治療有效量之預防性或治療性藥劑(在某些實施例中，以純淨形式)與適宜量之載劑，以提供用於適當地投予至個體之形式。調配物應適合投予方式。在一個實施例中，該等醫藥組合物或單一單位劑型係無菌的且呈適於投予至人類或其他個體之形式。
可將本發明所提供之醫藥組合物調配成適於其擬定投予途徑。投予途徑之實例包括(但不限於)非經腸途徑(即，不通過消化道的途徑)，例如，靜脈內、皮內、皮下、肌內、吸入、鼻內、經皮、局部、經黏膜、腫瘤內及滑膜內投予。在一具體實施例中，按照常規程序將組合物調配成適於靜脈內、皮下、肌內、鼻內或局部投予至人類之醫藥組合物。在某些實施例中，按照常規程序將醫藥組合物調配成適於皮下投予至人類。在一個實施例中，用於靜脈內投予之醫藥組合物係存於無菌等滲水性緩衝液中之溶液。需要時，該醫藥組合物亦可包括增溶劑及局部麻醉劑(例如利多卡因(lignocaine))以減輕注射位點之疼痛。
劑型之實例包括(但不限於)：適於非經腸投予至個體之液體劑型；及可重構以提供適於非經腸投予至個體之液體劑型的無菌固體(例如，結晶或非晶形固體)。實例性固體形式係凍乾的固體。
本發明所提供之醫藥組合物、形狀及劑型之類型通常端視其用途而定。例如，用於初始治療疾病之劑型中一或多種活性成份之含量可能高於用於維持治療相同疾病之劑型中之含量。同樣地，非經腸劑型中一或多種活性成份之含量可能低於用於治療相同疾病或病症之口服劑型之含量。本發明所涵蓋之具體劑型在此等及其他方面上之彼此差異係熟習此項技術者很容易瞭解者。參見，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences 。
通常，本發明所提供醫藥組合物之各成份可分開或混合在一起形成單位劑型提供，例如，呈凍乾粉末或呈不含水之濃縮物，含在諸如安瓿或藥囊等標明活性藥劑含量的氣密容器中。當醫藥組合物擬藉由輸注投藥時，其可使用含有無菌醫藥級水或生理食鹽水之輸注瓶來分配。當醫藥組合物藉由注射投藥時，可提供含注射用無菌水或生理食鹽水的安瓿，以便在投藥之前先混合各成份。在一個實施例中，本發明所提供劑型包含足量SNS-595物質，以容許投予每天或每週約10-100mg/m2 範圍內之劑量的SNS-595物質，其係以每天一次之單次劑量或在整天內以分次劑量給予，視情況與食物一起服用。
在某些實施例中，本發明所提供醫藥劑型包含一級容器，該一級容器包含SNS-595物質。在某些實施例中，該一級容器位於不透明二級容器中。在一個實施例中，一級容器係玻璃小瓶，例如透明玻璃小瓶，且二級容器係不透明箔內襯袋，包括不透明金屬箔內襯袋，例如不透明鋁箔內襯袋。在一個實施例中，本發明所提供醫藥劑型包含透明玻璃小瓶，該小瓶包含SNS-595物質，其中該透明玻璃小瓶位於不透明鋁箔內襯袋中。此外，醫藥劑型實例包括彼等闡述於WO 2008/016668中者，該專利之全部內容以引用方式併入本文中。在一個實施例中，本發明所提供劑型包含約1-2000mg、1-1000mg、1-500mg、1-300mg、1-100mg或1-50mg SNS-595物質。本發明所提供之特定劑型包含約10mg、15mg、18mg、20mg、24mg、25mg、30mg、40mg、48mg、50mg、60mg、70mg、72mg、75mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、300mg或500mg SNS-595物質。
5.　實例
藉由以下非限制性實例來闡釋所主張標的物之某些實施例。
在該等實例中使用下列縮寫：
Boc2 O=二碳酸二-第三丁基酯
KHMDS=六甲基二矽氮烷鉀
DBDMH=1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲
TsOH=對-甲苯磺酸單水合物
CDI=羰基二咪唑
PGA=焦麩胺酸
DTTA=二-對-甲苯醯基酒石酸
CSA=樟腦磺酸，
DBTA=二苯甲醯基酒石酸，
ACN=乙腈，
IPA=異丙醇，
MeOH=甲醇，
THF=四氫呋喃且
MTBE=甲基第三丁基醚。
實例1：(+)-(4-甲氧基-吡咯啶-3-基)-甲基-胺之製備
(±)-3-溴-4-羥基-吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯(2)。 (Tetrahedron Asymmetry ,12(2002) 2989-2997)
將N-Boc-3-吡咯啉1(296g，1.75莫耳)添加至1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(270g，0.94莫耳)存於乙腈(ACN,1800mL)及水(296mL)中之漿液中，同時將容器溫度保持在0至10℃。添加後，使反應混合物升溫至室溫並攪拌，直至判斷反應完成(TLC或HPLC)。藉由添加5%硫代硫酸鈉水溶液(600mL)驟冷反應，並使用二氯甲烷(2×750mL)萃取產物。使用水(300mL)及鹽水(200mL)洗滌合併之有機層。將有機層經無水Na2 SO4 (75g)乾燥，並在減壓下濃縮，得到2(450g)，其直接用於下一步驟中。
6-氧雜-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷-3-羧酸第三丁基酯(3)。 將氫氧化鈉水溶液(NaOH,1.55L,2N)添加至化合物2(450g，1.69莫耳)中，並將反應在約室溫下攪拌2hr。使用二氯甲烷(2 x 1.25L)萃取產物，並使用水(2 x 750mL)將合併之有機層洗滌至中性pH值，並隨後經無水Na2 SO4 乾燥。在減壓下蒸發得到環氧化物3(291.0g)。
(±)-3-羥基-4-甲胺基-吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯(4) 。在室溫下，將甲胺水溶液(40%溶液，812mL，3.8mol)添加至環氧化物3(140g,0.65mol)中，並攪拌反應，直至反應完成。藉由在減壓下蒸餾移除過量甲胺。向所獲得之殘留物中添加二異丙基醚(800mL)，並將混合物攪拌約30min。過濾出固體，使用二異丙基醚(200mL)洗滌，隨後乾燥得到化合物4(135g)。
(±)-3-羥基-4-甲胺基-吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯(4)，來自2。
將十克(10g)溴醇2用40%甲胺水溶液(50mL)及碳酸氫鈉(3.1g)在室溫下進行處理，得到化合物4(8.5g)。
(±)-3-羥基-4-甲胺基-吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯之解析，使用L-(-)-蘋果酸。 在室溫下，將胺基醇4(100g，0.46莫耳)溶解於丙酮(600mL)與水(13mL)之混合物中。將反應混合物加熱至約40℃，並添加L-(-)-蘋果酸(62g，0.48莫耳)。將混合物加熱至約50℃至55℃以形成澄清溶液，且隨後逐漸冷卻至室溫且隨後至5℃至10℃。過濾出所形成之晶體，使用丙酮(2 x 70mL)洗滌，並在減壓下乾燥，得到蘋果酸鹽5A(60g,37%)，其中藉由對掌性HPLC測定之S 對R 對映異構體之純度比率(S:R)=100:0。
少量試樣之對映異構體純度係藉由轉化成化合物6並藉由對掌性HPLC(Chiracel OD-H SC\522；流動相：己烷：IPA 95:5；1mL/min)分析所得6進行分析。S-對映異構體之保留時間係7.725min。
(±)-3-羥基-4-甲胺基-吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯之解析，使用(L)-(-)-焦麩胺酸。 使用(L)-(-)-焦麩胺酸(3.58g)於丙酮(120mL)及水(4mL)中對4(10g)進行解析，得到焦麩胺酸鹽(5.7g)。自丙酮-水結晶，得到4.2g PGA鹽，其中非對映異構體比率為94:6。自丙酮-水額外重結晶，得到非對映異構體純PGA鹽(2.3g,>99% de)。
自L-(-)-蘋果酸鹽(5A)製備3-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-4-羥基-吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯(6)。
在室溫下，向化合物5A(57g，0.16莫耳)存於甲醇(MeOH,220mL)中之混合物中添加K2 CO3 (68.0g，0.49莫耳)。將Boc酸酐(40g，0.18莫耳)經約1hr逐滴添加至反應混合物中，並攪拌反應混合物，直至反應完成(約2hr)。在減壓下在約55℃至60℃下蒸餾出甲醇，向反應混合物中添加水(150mL)，並使用甲基第三丁基醚(MTBE,2 x 150mL)萃取產物。將合併之有機層用水(200mL)及鹽水(100mL)洗滌，並隨後經無水Na2 SO4 乾燥。在減壓下濃縮，得到白色固體狀化合物6(52g)。
3-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-4-甲氧基-吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯(7)。
將6(52g,0.16mol)存於四氫呋喃(THF,150mL)中之懸浮液在室溫下攪拌約30min，並冷卻至-10℃至-15℃。緩慢添加六甲基二甲矽烷基醯胺鉀溶液(KHMDS，存於THF中之40%溶液，144mL，0.256mol)，同時控制溫度介於-5℃與-15℃之間。15min後，將硫酸二甲酯(18.7mL,1.20mol)逐滴添加至反應混合物中，同時保持溫度介於-10℃與0℃之間，並隨後將所得反應混合物在此溫度下攪拌約30min。藉由添加水(100mL)、隨後添加乙酸(50mL)驟冷反應混合物。使用甲基第三丁基醚(2 x 150mL)萃取產物。將合併之有機層用水(100mL)、鹽水(50mL)洗滌，並經無水Na2 SO4 乾燥。在減壓下蒸發，得到油狀化合物7(54g)。
(+)-(4-甲氧基-吡咯啶-3-基)-甲基-胺，使用甲苯-4-磺酸製備(2:1)。 向化合物7(54.0g，0.163莫耳)存於THF(180mL)及MeOH(90mL)中之溶液中添加對-甲苯磺酸單水合物(84g，0.442莫耳)，並將反應混合物加熱至55℃至60℃，保持約5hr，此時脫除保護基。在冷卻至約40℃至45℃後，向反應混合物中添加0.2g 8之晶種，導致立即結晶。將漿液在40℃至45℃下保持約30分鐘，並隨後逐漸冷卻至0至5℃。在於0至5℃下攪動2hr後，過濾出固體，使用THF(2×50mL)洗滌，並乾燥，得到白色固體狀甲苯磺酸鹽8(66g)，HPLC純度=98.9%。
HPLC條件如下：管柱：Chiralcel AD-H,SC\523；流動相：庚烷：IPA(0.5% TFA)=85:15；流速：1.0mL/min，且運行時間：20min。
化合物8之保留時間係12.66min。該物質之對映異構體過量大於99% ee。
實例2：(±)-3-羥基-4-甲胺基-吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯之解析，使用對掌性酸
藉由與各種對掌性酸形成鹽來試圖解析(±)-3-羥基-4-甲胺基-吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯。表3提供反應概述。在該表中，「化合物4」係指(±)-3-羥基-4-甲胺基-吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯。在表3中，藉由對掌性HPLC測定之對映異構體比率表示為S:R。在實驗編號72、74及75及以後的實驗中，在化合物6階段實施HPLC分析。
自數據可以看出，使用L-(-)-蘋果酸(1:1)解析(±)-3-羥基-4-甲胺基-吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯產生高達100%對映異構體過量之S 對映異構體。
實例3：SNS-595之大規模製備 合成化合物8
將N-Boc-3-吡咯啉(1)(16kg)用存於ACN水溶液中之1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(DBDMH)(15.2kg)進行處理以形成溴醇(2)。反應完成後，使用硫代硫酸鈉水溶液驟冷過量溴化劑，並用NaOH水溶液處理粗反應混合物。用MTBE萃取所得環氧化物，並濃縮有機層得到粗環氧化物(3)。將此環氧化物添加至40%甲胺水溶液中，並在反應完成後藉由蒸餾移除過量甲胺及水，並自二異丙基醚中分離出產物(4)(18.5kg)。
藉由用存於丙酮水溶液中之L-(-)-蘋果酸(11.4kg)進行處理來解析外消旋化合物4(18.4kg)。(S,S)-同分異構體(5)以L-(-)-蘋果酸鹽(5A)形式結晶。將其過濾，並用丙酮洗滌濾餅，並乾燥得到化合物5A(11.8kg)。
將化合物5A(11.8kg)及碳酸鉀(11.7kg)存於甲醇中之漿液用Boc-酸酐(Boc2 O)(8.3kg)進行處理，直至反應完成。用MTBE萃取產物。藉由蒸餾乾燥有機層，並添加石油醚。過濾漿液，用石油醚洗滌並乾燥，得到化合物6(9.9kg)。
將化合物6(9.9kg)用存於THF中之KHMDS溶液(35kg,20% w/w)、隨後硫酸二甲酯(4.7kg)進行處理。反應完成後，用存於水中之5%乙酸驟冷反應混合物。用MTBE萃取產物，並濃縮有機層得到粗產物(7)。將其用存於四氫呋喃-甲醇混合物中之對-甲苯磺酸單水合物(TsOH)進行處理。反應完成後，冷卻漿液並藉由過濾分離出產物，得到12.2kg化合物8。
合成化合物10
將羰基二咪唑(CDI)(16.4kg)存於THF中之溶液添加至2,6-二氯菸酸(9)(16kg)存於THF中之漿液中。約2hr後，添加丙二酸乙酯單鉀鹽(EtO2 CCH2 CO2 K)(19.4kg)、三乙胺(25.9kg)及氯化鎂(11.9kg)，並將反應攪拌約24hr。將反應混合物用稀HCl驟冷並用乙酸乙酯萃取。將有機層濃縮，用NaCl與NaHCO3 水溶液混合物洗滌。將有機層用甲基環己烷稀釋並藉由真空蒸餾進行乾燥。在約90℃至110℃下用原甲酸三乙酯(17.1kg)及乙酸酐(59kg)處理溶液。判斷反應完成後，藉由與甲基環己烷一起蒸餾移除過量乙酸酐。將粗產物用存於THF中之2-胺基噻唑(8.2kg)溶液進行處理。約2hr後，用碳酸鉀(13.6kg)處理反應混合物，並將混合物攪拌約6hr。藉由添加水使產物沉澱，藉由過濾進行分離，用ACN-水、ACN洗滌，並乾燥得到化合物10(13.1kg)。
合成SNS-595
在約5℃下，向化合物8(8.0kg)存於ACN中之漿液中添加N,N'-二異丙基乙胺(EtNi Pr2 )(8.7kg)。約15min後，向反應混合物中添加化合物10(5.0kg)。將反應混合物加熱至約45℃，保持約3hr，冷卻並過濾出產物。將濾餅用ACN洗滌並乾燥，得到化合物11(5.5kg)。
向NaOH(0.8kg)存於水(19.5kg)中之溶液中添加化合物10(5.5kg)及乙醇(EtOH,0.5kg)。水解完成後，過濾反應混合物，並藉由添加乙酸將濾液酸化至pH 7.3-7.7。隨後將混合物加熱至約55℃至65℃，保持約2hr。冷卻至環境溫度後，過濾反應混合物，並用水且隨後用乙醇洗滌。在真空中乾燥濾餅。將粗產物在約80℃下於EtOH中製漿。冷卻後，過濾產物，用EtOH洗滌並乾燥，得到SNS-595(3.8kg)。經測定SNS-595之重量百分比純度為99.9%。
實例4：適於注射或靜脈內輸注之醫藥組合物
適宜醫藥組合物之例示性實例包含：每毫升(mL)使用甲磺酸調節至pH 2.5之4.5%山梨醇水溶液10mg SNS-595及(+)-1,4-二氫-7-[(3S ,4S )-3-甲氧基-4-胺基-1-吡咯啶基]-4-酮基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸(其中SNS-595的量為至少99.95%且(+)-1,4-二氫-7-[(3S ,4S )-3-甲氧基-4-胺基-1-吡咯啶基]-4-酮基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸的量低於約0.05%)。製造該溶液之一種方案包括用於製造100mg/10mL呈現溶液之以下步驟：將100mg活性組合物(其基本上由以下組成：至少99.95%之SNS-595及低於0.05%之(+)-1,4-二氫-7-[(3S ,4S )-3-甲氧基-4-胺基-1-吡咯啶基]-4-酮基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸)及450mg D-山梨醇添加至蒸餾水中；使體積達到10mL體積；並使用甲磺酸將所得溶液調節至pH 2.5。所得組合物亦適於凍乾。隨後在使用前將凍乾形式使用無菌水重構成合適濃縮液。
實例5：適於注射或靜脈內輸注之醫藥組合物
適宜醫藥組合物之例示性實例包含：每mL使用甲磺酸調節至pH 2.5之4.5%山梨醇水溶液10mg總SNS-595及雜質(其中SNS-595的量為至少約99.95%且雜質總量低於約0.05%)。製造該溶液之一種方案包括用於製造100mg/10mL呈現溶液之以下步驟：將100mg組合物(其基本上由以下組成：至少約99.95%之SNS-595及低於約0.05%之雜質)及450mg D-山梨醇添加至蒸餾水中；使體積達到10mL體積；並使用甲磺酸將所得溶液之pH值調節至2.5。所得組合物亦適於凍乾。隨後在使用前將凍乾形式使用無菌水重構成合適濃縮液。
上文所述所主張標的物之實施例意欲僅為實例性的，且彼等熟習此項技術者僅使用常規實驗即可認識到或能夠確定具體化合物、物質及程序之諸多等效物。所有該等等效物皆視為在所主張標的物之範圍內，且由隨附申請專利範圍所涵蓋。

Claims (29)

  1. 一種製備(+)-1,4-二氫-7-[(3S ,4S )-3-甲氧基-4-(甲胺基)-1-吡咯啶基]-4-酮基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸之方法，其包含：i)使用甲胺進行化合物3之環氧化物開環，獲得化合物4； ii)使用選自L-(-)-蘋果酸及L-(-)-焦麩胺酸之對掌性酸來解析化合物4，提供化合物5A或5B iii)使用第三丁氧基羰基保護基團保護化合物5A或5B 之二級胺，提供化合物6iv)使用甲基化劑對化合物6之游離羥基進行甲基化；v)使用對-甲苯磺酸單水合物脫除胺基之保護基，以獲得化合物8 vi)使化合物8與化合物10反應 以獲得(+)-1,4-二氫-7-[(3S ,4S )-3-甲氧基-4-(甲胺基)-1-吡咯啶基]-4-酮基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸。
  2. 如請求項1之方法，其中該甲基化劑係硫酸二甲酯。
  3. 如請求項1之方法，其中步驟ii)中之該對掌性酸係L-(-)-蘋果酸。
  4. 如請求項3之方法，其中在步驟ii)中使用約0.25當量至2當量L-(-)-蘋果酸。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中在步驟ii)中使用約0.5當量至1.5當量L-(-)-蘋果酸。
  6. 如請求項1至4中任一項之方法，其中在步驟ii)中使用約0.9當量至1.1當量L-(-)-蘋果酸。
  7. 如請求項3之方法，其中在約40℃下將L-(-)-蘋果酸添加至化合物4之溶液中，形成反應混合物。
  8. 如請求項7之方法，其中加熱該反應混合物，形成澄清溶液。
  9. 如請求項8之方法，其中該澄清溶液係藉由將該反應混合物加熱至約50℃至55℃來獲得。
  10. 如請求項9之方法，其中冷卻該澄清溶液，以獲得化合物5A之晶體。
  11. 如請求項10之方法，其中化合物5A之該等晶體係藉由將該澄清溶液逐漸冷卻至5℃至10℃來獲得。
  12. 如請求項10之方法，其中使用boc-酸酐保護化合物5A中之該二級胺，獲得化合物6。
  13. 如請求項12之方法，其中藉由與硫酸二甲酯反應，使該游離羥基甲基化，以獲得化合物7
  14. 如請求項1至4及7至13中任一項之方法，其中化合物3係藉由使用氫氧化鈉環氧化3-溴-4-羥基-吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯來製備。
  15. 如請求項14之方法，其中3-溴-4-羥基-吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯係藉由N-boc-3-吡咯啉與1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲反應來製備。
  16. 如請求項1至4及7至13中任一項之方法，其中化合物10係藉由使羰基二咪唑、2,6-二氯菸酸、2-胺基噻唑及丙二酸乙酯單鉀鹽反應來製備。
  17. 如請求項1至4及7至13中任一項之方法，其中化合物8與化合物10係在N,N'-二異丙基乙胺存在下反應。
  18. 如請求項17之方法，其中化合物8與化合物10之該反應係在約45℃下進行約3小時。
  19. 一種解析化合物4之方法，其包括使化合物4與選自L-(-)-蘋果酸及L-(-)-焦麩胺酸之對掌性酸反應，其中化合物4係
  20. 如請求項19之方法，其中該對掌性酸係L-(-)-蘋果酸。
  21. 如請求項19之方法，其中該對掌性酸係L-(-)-焦麩胺酸。
  22. 一種製備化合物8之方法，其包含： i)使用甲胺進行化合物3之環氧化物開環 以獲得化合物4 ii)使用選自L-(-)-蘋果酸及L-(-)-焦麩胺酸之對掌性酸來解析化合物4，提供化合物5A或5B iii)使用第三丁氧基羰基保護基團保護化合物5A或5B之二級胺，提供化合物6 iv)使用甲基化劑對化合物6之游離羥基進行甲基化；及v)使用對-甲苯磺酸單水合物脫除胺基之保護基，獲得化合物8。
  23. 如請求項22之方法，其中該甲基化劑係硫酸二甲酯。
  24. 如請求項22之方法，其中步驟ii)中之該對掌性酸係L-(-)-蘋果酸。
  25. 如請求項24之方法，其中在步驟ii)中使用約0.9當量至1.1當量L-(-)-蘋果酸。
  26. 一種製備(+)-1,4-二氫-7-[(3S ,4S )-3-甲氧基-4-(甲胺基)-1-吡咯啶基]-4-酮基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸之方法，其包含：i)使化合物2與甲胺及鹼反應，獲得化合物4； ii)使用選自L-(-)-蘋果酸及L-(-)-焦麩胺酸之對掌性酸來解析化合物4，提供化合物5A或5B iii)使用第三丁氧基羰基保護基團保護化合物5A或5B之 二級胺，提供化合物6iv)使用甲基化劑對化合物6之游離羥基進行甲基化；及v)使用對-甲苯磺酸單水合物脫除胺基之保護基，獲得化合物8 vi)使化合物8與化合物10反應 以獲得(+)-1,4-二氫-7-[(3S ,4S )-3-甲氧基-4-(甲胺基)-1-吡咯啶基]-4-酮基-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸。
  27. 如請求項19之方法，其中化合物4係藉由使化合物2與甲胺及鹼反應而獲得：
  28. 如請求項19之方法，其中該解析步驟係提供化合物5A或5B 且該方法進一步包含i)使用第三丁氧基羰基保護基團保護化合物5A或5B之二級胺，提供化合物6 ii)使用甲基化劑對化合物6之游離羥基進行甲基化；及iii)使用對-甲苯磺酸單水合物脫除胺基之保護基，獲得化合物8
  29. 一種化合物，其選自
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