DE69524251T2

DE69524251T2 - Neue verbindung, verfahren zu ihrer herstellung und antitumormittel

Info

Publication number: DE69524251T2
Application number: DE69524251T
Authority: DE
Inventors: Katsumi Chiba; Shigeki Kashimoto; Koh-Ichiro Shibamori; Kyoji Tomita; Yasunori Tsuzuki
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 1994-06-14
Filing date: 1995-06-06
Publication date: 2002-07-11
Anticipated expiration: 2015-06-07
Also published as: RU2151770C1; PL317726A1; FI965020A0; DE69524251D1; CZ364396A3; HK1000495A1; TW319769B; NO965305L; SK157496A3; MX9606331A; NO307255B1; HU220072B; FI965020A; KR100350921B1; PT787726E; HU9603455D0; CN1053668C; CZ292631B6; JP3391796B2; FI112485B

Description

Technisches Gebiet

Die Erfindung betrifft neue Pyridoncarbonsäurederivate, Antitumormittel, die diese als wirksame Bestandteile enthalten, und Verfahren zur Herstellung der neuen Pyridoncarbonsäurederivate, usw.

Stand der Technik

Bekannt sind sowohl verschiedene Pyridoncarbonsäurederivate per se, die 2- Thiazolylgruppen enthalten, als auch die Tatsache, dass diese Pyridoncarbonsäurederivate antibakterielle Aktivität zeigen. Beispielsweise wird die folgende Verbindung A in Beispiel 24 von der offengelegten japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. 152682/1986 beschrieben (im Folgenden als Lit. 1 bezeichnet): Verbindung A
In Beispiel 5 der Lit. 1 wird die folgende Verbindung B angegeben: Verbindung B
In Beispiel 12 der Lit. 1 wird die folgende Verbindung C beschrieben: Verbindung C
Die obigen Verbindungen B und C werden auch in Tabelle 1 der offengelegten japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. 33176/1987 (im Folgenden als Lit. 2 bezeichnet), beschrieben.
Die folgende Verbindung D wird auch in Beispiel 24-4 in der offengelegten japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. 56959/1985 (entsprechend der offengelegten europäischen Patentanmeldung Nr. 131839 und dem US-Patent 4 730 000; im Folgenden zusammen als Lit. 3 bezeichnet) und in Beispiel 15 der offengelegten japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. 25166711986 (im Folgenden als Lit. 4 bezeichnet) beschrieben. Verbindung D
Die folgende Verbindung E wird in Beispiel 28-16 der offengelegten japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. 163866/1985 (entsprechend der europäischen Patentanmeldung Nr. 154780 und dem US-Patent Nr. 4 774 246; im Folgenden zusammen als Lit. 5 bezeichnet) beschrieben. Verbindung E
Die folgende Verbindung F wird in Beispiel 8 der offengelegten japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. 85255/1990 (im Folgenden als Lit. 6 bezeichnet) beschrieben. Verbindung F
Die folgende Verbindung G wird in Beispiel 21 der EP-A-0 153 580 (im Folgenden als Lit. 7 bezeichnet) beschrieben. Verbindung G
Jedoch unterscheidet sich die chemische Struktur dieser Verbindungen von der Struktur der erfindungsgemäßen Verbindung (I) in den folgenden Punkten (1) und (2).
(1) Die 6-Stellung der Verbindungen A bis 6 ist immer mit einem Fluoratom substituiert.
(2) Der Substituent in der 7-Stellung der Verbindungen A, C, D, E, F und G ist keine substituierte 1-Pyrrolidinylgruppe.
Zusätzlich wird in den Literaturstellen 1 bis 7 nur erwähnt, dass die Verbindungen A bis G antibakterielle Aktivität zeigen, und es wird nichts von ihrer Antitumoraktivität oder Antikrebsaktivität gelehrt.
Es ist bekannt, dass bestimmte Arten von Pyridoncarbonsäurederivaten eine Antitumoraktivität oder Antikrebsaktivität zeigen. Beispielsweise wird in Cancer Research 52, 2818 (1992), beschrieben, dass die folgende Verbindung H Antitumoraktivität aufweist: Verbindung H
In dieser Arbeit wird angegeben, dass 90 Arten von Pyridoncarbonsäurederivaten auf Antitumoraktivität untersucht wurden, und dass die meisten dieser Derivate keine Antitumoraktivität zeigen, mit der Ausnahme von nur verschiedenen Arten der Derivate. Es wird weiterhin angegeben, dass die Cyclopropylgruppe, die in der 1-Stellung substituiert ist und die beiden Halogenatome, die in den 6- und 8-Stellungen substituiert sind, eine wichtige Rolle für die Expression der Antitumoraktivität besitzen, und dass ein Pyridoncarbonsäurederivat, das von solchen Substituenten frei ist, keine Antitumoraktivität besitzt.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

In den Fig. 1 bis 9 sind die Änderungen der Tumorwachstumsinhibierungsrate (IR) im Verlauf der Tage angegeben, wenn eine erfindungsgemäße Verbindung nackten Mäusen verabreicht wurde, in die verschiedene humane Krebszellen transplantiert worden waren.
Die Fig. 10 bis 14 zeigen die Änderung des Tumorgewichts im Verlauf der Tage bei dem obigen Experiment
In jeder der Figuren "1-1 (50) [91]" bedeuten in dieser Reihenfolge "Verbindungsnummer, (verabreichte Menge mg/kg), [Tumorwachstumsinhibierungsrate IR % des letzten Tags der Beobachtung].
Die Fig. 15 bis 19 zeigen die Reaktionsformeln der Reaktionen, die im Beispiel der Reihen A erwähnt werden [Herstellung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte], Beispiel der Reihen B [Herstellung der erfindungsgemäßen Rohmaterialien] und Beispiel der Reihen C [Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen]. Diese werden später erwähnt.

Beschreibung der Erfindung

Bei der intensiven Suche nach Verbindungen mit Antitumoraktivität haben die genannten Erfinder gefunden, dass neue Pyridoncarbonsäurederivate mit solchen 2-Thiazolylgruppen, die substituiert sein können, eine bemerkenswerte Antitumoraktivität besitzen.
Die Erfindung betrifft neue Pyridoncarbonsäurederivate mit 2-Thiazolylgruppen, und die die folgende allgemeine Formel (I) besitzen, und die Salze davon:
worin
R&sub1; ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, oder eine Phenylgruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, bedeutet;
R&sub2; eine Carboxylgruppe oder eine in eine Carboxylgruppe umwandelbare Gruppe bedeutet;
R&sub3; ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, die geschützt sein kann, ein Halogenatom oder eine niedrige Alkylgruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, bedeutet;
A CH bedeutet;
m eine ganze Zahl von 1 oder 2 bedeutet;
Y eine eliminierbare Gruppe bedeutet oder eine Gruppe der folgenden Formel Y'
worin R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet;
Z ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe oder eine Gruppe, die in ein Wasserstoffatom überführbar ist, bedeutet;
R&sub5; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkoxygruppe, eine niedrige Alkylthiogruppe oder eine niedrige Alkylgruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, bedeutet;
n eine ganze Zahl von 0 oder 1 bedeutet; und
p eine ganze Zahl von 1, 2, 3 oder 4 bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen natürlich ihre Stereoisomeren, optischen Isomeren, Hydrate, Solvate, usw., ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) werden in zwei Kategorien, entsprechend dem Charakter der Substituenten, klassifiziert.
Eine der Kategorien umfasst Verbindungen der Formel (I), worin Y eine "eliminierbare Gruppe" bedeutet, und diese Verbindungen sind als direkte Zwischenprodukte für Verbindungen, worin Y die obige Bedeutung Y' besitzt, nützlich. Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Schaffung der Zwischenprodukte für die Pyridoncarbonsäurederivate, die als Antitumormittel nützlich sind.
Als "eliminierbare Gruppe", die in der Definition des Substituenten Y mit eingeschlossen ist, kann irgendeine Gruppe verwendet werden, solange sie mit dem zuletzt beschriebenen Pyrrolidinderivat (III) substituiert ist und daher eliminiert werden kann, und Beispiele solcher Gruppen umfassen ein Halogenatom, eine niedrige Alkoxygruppe, eine niedrige Alkylthiogruppe, eine niedrige Alkylsulfinylgruppe, eine niedrige Alkylsulfonylgruppe, eine Arylsulfonylgruppe, eine niedrige Alkylsulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe, usw. Unter diesen Gruppen sind Halogenatome, wie ein Fluoratom und ein Chloratom, besonders bevorzugt. Als andere Substituenten oder Salze werden konkrete Beispiele davon bei der Erläuterung der erfindungsgemäßen Verbindung (I-a) im Folgenden angegeben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in einer anderen Kategorie Verbindungen der obigen Formel (I), worin der Substituent Y Y' bedeutet, und sie sind nützlich als ausgezeichnete Antitumormittel oder Antikrebsmittel. Gegenstand der Erfindung sind somit Pyridoncarbonsäurederivate der folgenden Formel (I-a), die physiologisch annehmbaren Salze davon, Verfahren zur Herstellung solcher Derivate und Salze und Antitumormittel, die die Derivate oder Salze als wirksame Bestandteile enthalten:
worin A, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, Z, m, n und p die vorgegebenen Definitionen besitzen.
Salze von Verbindungen der Formel (I-a) umfassen sowohl Salze, die sich von dem Carboxylgruppenteil ableiten, der in der Definition von R&sub2; der Formel (I-a) enthalten ist, und Säureadditionssalze, die sich von der basischen Substituententeilgruppe ableiten, der an die 3- Stellung der 1-Pyrrolidinylgruppe gebunden ist.
Beispiele von diesen Salzen des Carboxylgruppenteils umfassen Salze mit Metallen, wie Natrium, Kalium, Magnesium, Zink, Silber, Aluminium und Platin, und Salze mit organischen Basen, wie Dimethylaminoethanol, Methylaminoethanol, Triethanolamin und Guanidin.
Als Beispiele für die Säureadditionssalze der basischen Substituentengruppe, die an die 3-Stellung der 1-Pyrrolidinylgruppe der Formel (I-a) gebunden ist, können Salze mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und Salze mir organischen Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Malonsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Ascorbinsäure, Glucuronsäure, 2- Hydroxyethansulfonsäure, Lactobionsäure und Glucoheptonsäure erwähnt werden.
Jeder der obigen Substituenten wird im Folgenden erläutert:
In der Beschreibung bedeutet der Ausdruck "niedrige Alkylgruppe" eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, und Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, t-Butylgruppen, usw. Der Ausdruck "niedrige Alkoxygruppe" bedeutet eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, und bevorzugte Beispiele sind eine Methoxygruppe und eine Ethoxygruppe.
Beispiele von einem "Halogenatom" umfassen ein Chloratom, ein Fluoratom und ein Bromatom.
Der Substituent R&sub1; in der Formel (I-a) ist in der 4- und/oder 5-Stellung der 2- Thiazolylgruppe vorhanden, und bevorzugte Beispiele umfassen ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, wie ein Fluoratom, ein Chloratom und ein Bromatom, eine niedrige Alkoxygruppe, wie eine Methoxygruppe und eine Ethoxygruppe, eine niedrige Alkylgruppe, wie eine Methylgruppe und eine Ethylgruppe, eine niedrige Alkylgruppe, substituiert mit einem Halogenatom, wie eine Trifluormethylgruppe, und eine Phenylgruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, wie eine 3,4-Difluorphenylgruppe.
Als "Gruppe, die in eine Carboxylgruppe umwandelbar ist", die von der Definition für R&sub2; mit umfasst wird, kann irgendeine Gruppe verwendet werden, solange sie in eine Carboxylgruppe mittels chemischer Maßnahmen oder enzymatischer Maßnahmen überführt werden kann, und bevorzugte Beispiele einer solchen Gruppe umfassen eine Hydroxymethylgruppe, eine Formylgruppe, die Esterform und die physiologisch annehmbaren Salze der Carboxylgruppe.
Beispiele von Esterformen, die in die Carboxylgruppe hauptsächlich durch chemische Maßnahmen überführt werden können, umfassen niedrige Alkylester, wie den Methylester und Ethylester.
Beispiele von Esterformen, die in die Carboxylgruppe überführbar sind, nicht nur durch chemische Maßnahmen, sondern durch enzymatische Maßnahmen, umfassen Niedrigalkanoylniedrigalkylester, wie Acetoxymethylester, 1-Acetoxyethylester und Pivaloyloxymethylester; Niedrigalkoxycarbonyloxyniedrigalkylester, wie 1-Ethoxycarbonyloxyethylester; Diniedrigalkylaminoniedrigalkylester wie 2-Dimethylaminoethylester; 2-(1-Piperidinyl)ethylester; 3- Butyrolactonylester; Cholinester; Phthalidylester; (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylester, usw.
Bevorzugte Beispiele von Substituenten R3 umfassen ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, z. B. ein Fluoratom und ein Chloratom, eine Aminogruppe, eine Aminogruppe, geschützt durch eine Aminoschutzgruppe und eine niedrige Alkylgruppe, substituiert mit einem Halogenatom, wie eine Trifluormethylgruppe. Als Aminoschutzgruppe kann irgendeine Schutzgruppe verwendet werden, so lange sie durch übliche Schutzgruppenabspaltungsreaktion, wie Hydrolyse oder Hydrogenolyse, ohne dass ein wesentlicher Einfluss auf andere Sturkturteile ausgeübt wird, eliminiert werden kann. Konkret kann diese Schutzgruppe im Wesentlichen die gleiche sein, wie die Gruppe, die in ein Wasserstoffatom überführbar ist, wie sie bei der Definition des Substituenten, wie im Folgenden erläutert, aufgeführt wird. Bevorzugte Beispiele von Aminoschutzgruppen umfassen eine Benzylgruppe und eine Tritylgruppe.
Der Substituent R&sub4; ist ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe, und bevorzugt wird ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe und eine Ethylgruppe verwendet. Die 3- Stellung der 1-Pyrrolidinylgruppe, an die die basische Substituentengruppe, die R&sub4; und Z aufweist, gebunden ist, ist ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, wodurch optische Isomere existieren können.
Bevorzugte Beispiele für den Substituenten Z umfassen ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, wie eine Methylgruppe und eine Ethylgruppe, oder eine Gruppe, die in ein Wasserstoffatom überführbar ist. Als Gruppe, die in ein Wasserstoffatom überführbar ist, kann irgendeine Gruppe verwendet werden, solange sie in ein Wasserstoffatom durch chemische Maßnahmen, wie Hydrolyse und Hydrogenolyse, oder durch enzymatische Maßnahmen umgewandelt werden kann.
Beispiele von Z als solche "in ein Wasserstoffatom überführbare Gruppe" umfassen zuerst hydrolysierbare Gruppen. Konkrete Beispiele von hydrolysierbaren Gruppen umfassen Acylgruppen, Gruppen mit einer Oxycarbonylgruppe, Aminosäurereste und Peptidreste, und weiter beispielsweise o-Nitrophenylsulfenyl, Trimethylsilyl, Tetrahydropyranyl, Diphenylphosphinyl, usw. Allgemein sind erfindungsgemäße Verbindungen (I-a), worin Z ein Aminosäurerest oder ein Peptidsäurerest ist, als Gruppe, die in ein Wasserstoffatom überführbar ist, hinsichtlich der Löslichkeit überlegen gegenüber solchen, worin Z weder einen Aminosäurerest noch einen Peptidrest bedeutet, und sie werden vorteilhafterweise in Form von flüssigen Mitteln, wie als Injektion, verwendet.
Beispiele der oben erwähnten Acylgruppen umfassen Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl, usw.
Beispiele der zuvor erwähnten Gruppen mit einer Oxycarbonylgruppe umfassen Ethoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl[(CH&sub3;)&sub3;C-OCO-], Benzyloxycarbonyl, p- Methoxybenzyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, β-(p-Toluolsulfonyl)ethoxycarbonyl, usw.
Beispiele von Aminosäureresten umfassen Aminosäurereste per se und solche Aminosäurereste, die mit einer Schutzgruppe geschützt sind, die üblicherweise bei der Peptidsynthese verwendet wird. Beispiele von Schutzgruppen für eine Aminogruppe, die üblicherweise bei der Peptidsynthese verwendet werden, umfassen Acylgruppen, wie Formyl- und Acetylgruppen, Arylmethyloxycarbonylgruppen, wie eine Benzyloxycarbonyl- und p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, eine t-Butoxycarbonylgruppe[(CH&sub3;)&sub3;C-OCO-], usw.
Als Aminosäurereste können irgendwelche verwendet werden, beispielsweise ein Alaninrest [CH&sub3;CH(NH&sub2;)CO-] und ein Leucinrest [(CH&sub3;)&sub2;CHCWCH(NH&sub2;)CO-]. Im Allgemeinen werden diese Aminosäurereste durch einen Satz von drei englischen Buchstaben angegeben, und diesem Prinzip wird auch in bei der vorliegenden Beschreibung gefolgt. Die L-Formen, D- Formen oder ihre Gemische unterscheiden sich durch Zufügung der Symbole "L-", "D-" oder "DL-" am Kopf der drei Buchstaben. Diese Symbole werden weggelassen, wenn auf diese Isomeren als Ganzes Bezug genommen wird.
Konkrete Beispiele von Aminosäureresten umfassen Reste solcher Aminosäuren wie Gly (Glycin), Ala (Alanin), Arg (Arginin), Asn (Asparagin), Asp (Asparaginsäure), Cys (Cystein), Glu (Glutaminsäure), His (Histidin), Ile (Isoleucin), Leu (Leucin), Lys (Lysin), Met (Methionin), Phe (Phenylalanin), Pro (Prolin), Ser (Serin), Thr (Threonin), Trp (Tryptophan), Tyr (Tyrosin), Val (Valin), Nva (Norvalin), Hse (Homoserin), 4-Hyp (4-Hydroxyprolin), 5-Hyl (5-Hydroxylysin), Orn (Ornithin) und β-Ala.
Zwei bis fünf, bevorzugt zwei bis drei, der zuvor erwähnten Aminosäuren bilden die Peptidreste. Als Beispiele solcher Peptidreste können Reste von solchen Peptiden, wie Ala-Ala [CH&sub3;CH(NH&sub2;)CO-NHCH(CH&sub3;)CO-] Gly-Phe, Nva-Nva, Ala-Phe, Gly-Gly, Gly-Gly-Gly, Ala- Met, Met-Met, Leu-Met und Ala-Leu, genommen werden.
Die Reste dieser Aminosäuren oder Peptide können die stereochemische Konfiguration der D-Form, der L-Form oder Gemischen davon einnehmen, aber die L-Form ist bevorzugt. Wenn Z der Rest einer Aminosäure oder eines Peptids bedeutet, kann ein solcher Rest unter bestimmten Bedingungen auch ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten. Beispiele von Aminosäureresten mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom umfassen Reste von Ala, Leu, Phe, Irp, Nva, Val, Met, Ser, Lys, Thr und Tyr, und als Beispiele von Peptidresten, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, können solche genommen werden, die als Bestandteil diese Aminosäurereste, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom haben, besitzen.
Die Gruppe Z, die "in ein Wasserstoffatom überführbar ist", kann eine reduktiv eliminierbare hydrierbare Gruppe sein, und Beispiele einer solchen Gruppe umfassen Arylsulfonylgruppen, wie o-Toluolsulfonyl; Methylgruppen, substituiert mit Phenyl oder Benzyloxy, wie Benzyl, Trityl und Benzyloxymethyl; Arylmethoxycarbonylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl und o-Methoxybenzyloxycarbonyl; und Halogenethoxycarbonylgruppen, wie β,β,β- Trichlorethoxycar-bonyl und β-Iodethoxycarbonyl, usw.
Der Substituent "(R&sub5;)p-" von der 1-Pyrrolidinylgruppe der Formel Y' ist an den Pyrrolidinring der 1-Pyrrolidinylgruppe gebunden. Die Bezeichnung p bedeutet eine ganze Zahl von 1 bis 4. Wenn p 2 bis 4 bedeutet, können die Substituenten R&sub5; gleich oder unterschiedlich sein. R&sub5; kann an irgendeine Stellung der 1-Pyrrolidinylgruppe gebunden sein, aber bevorzugt entweder an die Stellung, an die der basische Substituent, der sowohl R&sub4; und Z enthält, gebunden ist (wobei diese Stellung im Folgenden als 3-Stellung der 1-Pyrrolidinylgruppe bezeichnet wird) oder an die Stellung benachbart dazu (im Folgenden als 2- und/oder 4-Stellung der 1- Pyrrolidinylgruppe bezeichnet). Wenn R&sub5; an eine Stellung anders als die 3-Stellung der 1- Pyrrolidinylgruppe gebunden ist und wenn R&sub5; kein Wasserstoffatom bedeutet, folgt, dass die 1- Pyrrolidinylgruppe mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthält, mit dem Ergebnis, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen (I-a) als Stereoisomere, cis-Form oder trans- Form und als optische Isomere auftreten können. Bevorzugte Beispiele von Substituenten R&sub5; umfassen ein Wasserstoffatom, niedrige Alkylgruppen, wie eine Methylgruppe und eine Ethylgruppe, niedrige Alkylgruppen, substituiert mit einem Halogenatom, wie eine Fluormethylgruppe und Trifluormethylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, wie eine Methoxygruppe und eine Ethoxygruppe, eine niedrige Alkylthiogruppe, wie eine Methylthiogruppe, und ein Halogenatom, wie ein Chloratom und ein Fluoratom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I-a) mit solchen Substituenten, wie sie oben näher erläutert wurden und ihre physiologisch annehmbaren Salze, sind neu und besitzen eine ausgezeichnete Antitumoraktivität.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I-a) besitzen Kernverbindungen, die Antitumoraktivität aufweisen, die folgende Formel (I-b)
worin R&sub1;, m, R&sub4;, n, R&sub5;, p und A die bei der Formel (I-a) gegebenen Definitionen besitzen; R&sub3;' ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom oder eine niedrige Alkylgruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, bedeutet; und Z' ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet.
Im Folgenden werden Verbindungen, die durch die obige Formel (I-b) dargestellt werden, manchmal als "aktive Verbindungen" bezeichnet. Wenn eine Verbindung, die keine aktive Verbindung ist, einem lebenden Körper verabreicht wird, kann die Verbindung zu einer aktiven Verbindung im lebenden Körper unter bestimmten Umständen umgewandelt werden. In einem solchen Fall wird die Verbindung, die keine aktive Verbindung ist, manchmal als "Prodrug" bezeichnet. Bei der vorliegenden Erfindung umfassen Beispiele solcher Prodrugs Verbindungen der Formel (I-a), worin Z einen Aminosäurerest oder einen Peptidrest bedeutet, oder worin R&sub2; eine Formylgruppe oder eine Esterform, wie eine Acetoxymethoxycarbonylgruppe, bedeutet.
In der Beschreibung der vorliegenden Erfindung und in den Ansprüchen werden Verbindungen, die mit chemischer Maßnahme oder enzymatischer Maßnahme in aktive Verbindungen überführt werden können, allgemein als "umwandelbare Verbindungen" bezeichnet.
Die Strukturcharakteristika der erfindungsgemäßen Verbindungen (I-a) liegen in den Verbindungen mit der folgenden Konstitution:
(1) Die Verbindungen besitzen als Grundskelett eine Pyridoncarbonsäure, dargestellt durch die folgende Formel 1
worin A die oben gegebene Definition besitzt, und a, b, c und d Stellungen bedeuten, an die Substituenten gebunden sind.
(2) Eine 2-Thiazolylgruppe, die einen Substituenten gebunden an die Stellung "a" enthalten kann.
(3) Eine Carboxylgruppe oder eine Gruppe, die in eine Carboxylgruppe umgewandelt werden kann, die an die Stellung "b" gebunden ist.
(4) Die Stellung "c" ist unsubstituiert oder eine Gruppe, wie eine Aminogruppe, ist an diese Stellung gebunden.
(5) A ist ein Kohlenstoffatom, welches nicht mit einem Halogenatom, wie einem Fluoratom, substituiert ist, und
(6) die Stellung "d" ist mit einer spezifischen 1-Pyrrolidinylgruppe substituiert, die mindestens einen Substituenten enthält, dargestellt durch die Folgende Formel 2
worin R&sub4;, Z und n die oben gegebenen Definitionen besitzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I-a) sind neue Verbindungen, die strukturell insbesondere durch Kombination der Substituenten, die je an die Stellungen "a" und "d" gebunden sind, und durch die Tatsache, dass A kein Fluoratom enthält, charakterisiert sind. Alle erfindungsgemäßen Verbindungen, die von der Formel (I-a) umfasst werden, und ihre physiologisch annehmbaren Salze, sind ausgezeichnete Antitumormittel oder Antikrebsmittel.
Sehr bevorzugt sind Verbindungen, worin m und p 1 und n 0 bedeuten. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin m und p 1 sind, n 0 ist, R&sub1; ein Wasserstoffatom, R&sub2; eine Carboxylgruppe, R&sub3; ein Wasserstoffatom, R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe, Z ein Wasserstoffatom und R&sub5; ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe oder eine niedrige Alkoxygruppe bedeuten. Beispiele solcher Verbindungen umfassen 1,4-Dihydro-7-(3- methoxy-4-methylamino-1-pyrrolidinyl)-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (vergleiche Verbindung 1-1 in der später folgenden Tabelle 1) und Verbindungen, die dazu umwandelbar sind.
Obgleich konkrete Beispiele von bevorzugten Verbindungen, die von der Formel (I-a) umfasst werden, in den später folgenden Beispielen beschrieben werden, können die folgenden Verbindungen und Verbindungen, die dazu umwandelbar sind, als bevorzugte Beispiele von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I-a) des 1,8-Naphthyridin-Typs genommen werden:
7-(3-Amino-4-fluor-1-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridin- 3-carbonsäure
7-(3-Amino-4-methoxy-3-methyl-1-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure
7-(3-Amino-4-methoxy-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2-thiazoyl)-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure
7-(3-Amino-3-fluormethyl-1-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure
7-(3-Amino-4-fluormethyl-1-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure
7-(3-Amino-4-trifluormethyl-1-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure
7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-(4-chlor-2-thiazolyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin- 3-carbonsäure
7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-(4,5-difluor-2-thiazolyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure
5-Amino-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-(4-fluor-2-thiazolyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure
7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1-(4-trifluormethyl-2-thiazolyl)-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure
7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-[4-(3,4-difluorphenyl)-2-thiazolyl]-1,4-dihydro-4-oxo-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure
7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-(5-brom-2-thiazolyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin- 3-carbonsäure

Pharmakologische Tests

Testbeispiele

Die Antitumoraktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen (I-a) wird im Folgenden beschrieben. Als Vergleichsverbindungen werden sowohl die Verbindung A, die in der offengelegten japanischen Patentanmeldung Nr. 152682/1986 (Lit. 1), auf die zu Beginn der Beschreibung Bezug genommen wurde, und Etoposid, d. h. ein im Handel erhältliches Antikrebsmittel, welches die später beschriebene Strukturformel aufweist, verwendet.

Testbeispiel 1

In vitro-Antitumoraktivität (IC&sub5;&sub0;: ug./ml) gegenüber lymphozytischen murinen P388- Leukämiezellen

Die Testverbindungen wurden auf ihre Antitumoraktivität gemäß dem MTT [3-(4,5- Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid]-Verfahren unter Verwendung von lymphozytischen murinen-P388-Leukämiezellen geprüft.
Ein Kulturmedium, enthaltend 1.000 bis 2.000 lymphozytische murine-P3 88-Leukämiezellen, und die Testverbindung in vorbestimmter Konzentration, wurde in einer Menge von 0,1 ml in jeweils eine Vertiefung von Platten mit 96 Vertiefungen gegeben, und die Zellen wurden 72 Stunden bei 37ºC und 5% Kohlendioxidgas in Luft gezüchtet. Nach dem Züchten wurde eine MTT (5 mg/ml)-Lösung in einer Menge von 0,02 ml in jede Vertiefung zugegeben, und dann wurden die Zellen weitere 4 Stunden gezüchtet. Das Kulturmedium wurde zentrifugiert (4ºC, 2.000 UpM während 20 Minuten), und die Überstände wurden durch Absaugen entfernt. Dann wurde in jede Vertiefung 0,1 ml Dimethylsulfoxid zum Auflösen des gebildeten Formazans gegeben, und anschließend wurden weitere 0,1 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Die Absorption (OD) von jeder der erhaltenen Lösungen wurde mit einem Multiskan Bichromatic-Gerät (Hauptwellenlänge 570 nm, Subwellenlänge 690 nm) gemessen. Unter der Annahme, dass die Absorption der nichtbehandelten Zellen (Vergleich) 100% war, wurde die 50%ige Proliferationsinhibitorkonzentration (50%ige Inhibitorkonzentration: IC&sub5;&sub0;: ug/ml) gemäß dem kleinste Quadrate-Verfahren berechnet.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1 In vitro-Antitumoraktivität (IC&sub5;&sub0;: ug/ml) gegenüber lymphozytischen murinen P388-Leukämiezellen
* Die sterische Struktur von jedem Substituenten zeigt die relative Konfiguration (im Folgenden gilt das Gleiche). Verbindung H: Etoposid
Wie aus Tabelle 1 folgt, sind die in vitro-Antitumoraktivitäten IC&sub5;&sub0; der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber lymphozytischen murinen Leukämiezellen um das 2- bis 22-fache stärker als die der Verbindung A.

Testbeispiel 2

In vitro-Antitumoraktivitäten gegenüber humanen Krebszelllinien

Ein Kulturmedium, enthaltend 500 bis 2.000 humane Krebszellen, wurden in einer Menge von 0,1 ml in jede Vertiefung einer Platte mit 96 Vertiefungen gegeben, und die Zellen wurden während 20 Stunden bei 37ºC und 5% Kohlendioxidgas in Luft kultiviert. Nach dem Züchten wurde eine Lösung der Testverbindungen mit vorbestimmter Konzentration zugegeben, und dann wurden die Zellen weitere 72 Stunden gezüchtet. Nach dem Züchten wurde eine MTT (5 mg/ml)-Lösung in einer Menge von 0,01 ml in die entsprechenden Vertiefungen gegeben, und die Zellen wurden weitere 4 Stunden gezüchtet. Die Überstände des Kulturmediums wurden durch Absaugen entfernt, und dann wurden 0,1 ml Dimethylsulfoxid in die entsprechenden Vertiefungen zur Auflösung des gebildeten Formazans gegeben, und weiterhin wurden 0,1 ml Dimethylsulfoxid zugefügt. Im Hinblick auf die entstehende Lösung wurde die 50% -Proliferationsinhibitorkonzentration auf gleiche Weise, wie in Testbeispiel 1 beschrieben, berechnet.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2 In vitro-Antitumoraktivitäten (IC&sub5;&sub0;: ug/ml) gegenüber humanen Krebszelllinien
KB: Humaner Nasopharynxkrebs
HMV-2: HMV-2 humanes Melanoma
AZ-521: AZ-521 humaner Magenkrebs
MKN-45: MKN-45 humaner Magenkrebs
WiDr: WiDr humaner colorektaler Krebs
C-33A: C-33A humaner Cervixkrebs
A-427: A-427 humaner Lungenkrebs
Wie aus Tabelle 2 hervorgeht, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgzeichnete in vitro-Antitumoraktivitäten gegenüber humanen Krebszellen. Andererseits ist die Aktivität der Verbindung A, d. h. der Vergleichsprobe, nur 1/2 bis 1/50 so hoch wie die der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Testbeispiel 3

Erhöhung der Lebenspanne bei Mäusen, denen lymohozytische murine P388- Leukämiezellen implantiert worden waren

1 · 10&sup6; lymphozytische murine P388-Leukämiezellen wurden intraperitoneal in jeweils SLC : BDF1-Mäuse (8 bis 10 Wochen alt, weiblich, 7 Tiere pro Gruppe) implantiert. Eine Testverbindung (Arzneimittel) wurde entweder in 0,1 N-NaOH gelöst oder in 0,4% Carboxymethylcelluloselösung suspendiert, und die entstehende Lösung oder Suspension wurde mit destilliertem Wasser oder 0,4% Carboxymethylcelluloselösung verdünnt, so dass eine vorbestimmte Konzentration für die Verabreichung erhalten wurde. Die erhaltene Lösung wurde intraperitoneal (ip) zweimal, nämlich am Tag folgend auf die Implantation (1. Tag) und am 5. Tag, verabreicht, wobei jeweils 0,2 ml verabreicht wurden. Das Am-Leben-bleiben und der Tod der Mäuse wurde im Verlauf von 30 Tagen beobachtet, und die mittlere Überlebenszeit (im Folgenden als MST bezeichnet) wurde für jede Gruppe bestimmt, und somit wurde die Erhöhung der Lebensspanne (ILS; %) gemäß der folgenden Gleichung berechnet:
ILS (%) = [{(MST der Testgruppe)/(MST der Vergleichsgruppe)} - 1] · 100
Die Arzneimittelwirkung wurde auf folgende Weise, gemäß den Kriterien vom U.S. National Cancer Institute (NCI) berechnet:
ILS = 75% oder höher: ++ (sehr stark wirksam);
20 bis 74%: + (wirksam);
19% oder geringer: - (nicht wirksam)
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben. Tabelle 3 Erhöhung der Lebensspanne von Mäusen, denen lymphozytische murine P388- Leukämiezellen implantiert worden waren
Wie aus Tabelle 3 hervorgeht, sind die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Erhöhung der Lebensspanne von Mäusen, denen lymphozytische murine P388- Leukämiezellen implantiert worden waren, wesentlich besser als die Wirkungen der Verbindung A als Vergleich.

Testbeispiel 4

Tumorwachstumsinhibierungswirkung bei Mäusen, denen murine Colon-26- Tumorzellen implantiert worden waren

Eine 2%ige Suspension aus murinen Colon-26-Tumorzellen, jeweils 0,1 ml, wurde in den Abdomenteil von SLC : CDFI von weiblichen Mäusen (7 bis 9 Wochen alt, 7 Tiere pro Gruppe) intracutan implantiert. Dann wurde die Testverbindung (Arzneimittel) in 0,1 N-NaOH gelöst und mit destilliertem Wasser verdünnt, wobei eine vorbestimmte Konzentration für die Verabreichung erhalten wurde. Die erhaltenen Lösungen wurden intraperitoneal (ip), je 0,2 ml einmal am Tag, von dem Tag (1. Tag) folgend auf die Implantation bis zum 9. Tag verabreicht. An den Tagen 21 oder 22 nach der Implantation wurde das Tumorgewicht aus den Tumordurchmessern geschätzt, und somit wurde die Tumorwachstumsinhibierungsrate (IR%) der Gruppe, der das Arzneimittel verabreicht wurde, im Vergleich mit der Kontrollgruppe gemäß der folgenden Gleichung berechnet.
IR(%) = [1 - {(MTW der behandelten Gruppe)/(MTW der Vergleichsgruppe)) - 1] · 100
MTW: Mittleres Tumorgewicht Tabelle 4 Tumorwachstumsinhibierungsrate (IR) bei Mäusen, denen murine Colon-26- Tumorzellen implantiert worden waren
Wie aus Tabelle 4 folgt, ist die Tumorwachstumsinhibierungsrate (IR) der erfindungsgemäßen Verbindungen bei murinen Colon-26-Tumorzellen, die in Mäuse implantiert worden waren, ausgezeichnet. Andererseits ist die Wirkung der Verbindung A offensichtlich schlechter als die der erfindungsgemäßen Verbindungen, sowohl im Hinblick auf die Dosismengen als auch die Inhibierungsraten.
In den folgenden Testbeispielen 5 bis 9 wurden nackten Mäusen humane Krebszellen implantiert, denen die Testverbindungen, gelöst in einer wässrigen Lösung, enthaltend NaOH, verabreicht wurden, und somit wurde der Grad der Wachstumsinhibierung von Krebszellen beobachtet.
Die Ergebnisse der Testbeispiele 5 bis 9 sind in den Fig. 1 bis 14 dargestellt.
Die Fig. 1 bis 9 zeigen die Variation im Verlauf der Tage von IR.
Die Fig. 10 bis 14 zeigen die Beziehung zwischen dem Tumorgewicht und dem Verlauf der Tage im Falle, wenn die Verbindung 1-1 bei den Testbeispielen 5 bis 9 verwendet wurde. Die vertikalen Achsen entsprechen dem Tumorgewicht und die horizontalen Achsen entsprechen den Tagen, die nach Beginn der Verabreichung vergangen sind. Das Tumorgewicht wurde aus dem Tumordurchmesser geschätzt. Der Ausdruck Vergleich in den Fig. 10 bis 14 bedeutet, dass die Tumorgewichtsvariation in Tagen der nackten Mäuse, denen, obgleich Krebszellen implantiert wurden, keine Testverbindungen verabreicht wurden.
Jede der Figuren zeigt die Menge von jeder verabreichten Verbindung (mg/kg/Tag) und IR (%) am letzten Tag der Beobachtung, was in Testbeispiel 4 erläutert ist.
Im Folgenden wird das Verabreichungsschema der Testverbindungen bei nackten Mäusen erläutert. Nachdem x Tage in der Zahl von der Implantation der humanen Krebszellen bei nackten Mäusen verstrichen sind, wurden die Testverbindungen intraperitoneal (ip) während y Tagen verabreicht, danach erfolgten Auswaschperioden von Tage z als Zahl. Anschließend wurden die Testverbindungen erneut während y Tagen verabreicht. In diesem Fall wird der Verabreichungszyklus (y Tage) und Unterbrechung (z Tage) als "Verlauf' bezeichnet. Ein solches Schema wird durch Zeichen wie folgt bezeichnet:
[(x) (y) (z) (Verlauf) (ip)]
Diese Zeichen werden im Folgenden mit einem Beispiel erläutert. Die Bezeichnung "↑" bedeutet den Tag, an dem die Testverbindung verabreicht wurde. Beispiel: Die Testverbindungen werden nach 25 Tagen nach der Implantation verabreicht (ip), und dann wird die Verabreichung während 6 Tagen unterbrochen, und danach wird die Verabreichung weitergeführt. Dieser Vorgang wird fünfmal wiederholt. Implantation
[(25) (1) (6) (5 Verläufe) (ip)]

Testbeispiel 5

Antitumorwirkung bei KB-humanem Nasopharynxkrebs, implantiert in nackte Mäuse

Der Versuch wurde bei folgenden Bedingungen durchgeführt:
Bedingungen:
Verwendete Tiere: Weibliche BALB/cAnNCrj-nu/nu nackte Mäuse (9 und 14 Wochen alt, 6 Tiere pro Gruppe)
Verwendete Krebszellen: Humane Nasopharynxkrebszelle KB
Implantation von Krebszellen: 2,5 · 106 Krebszellen wurden intracutan an dem Abdomenteil der nackten Mäuse implantiert
Verabreichungsverlauf: [(5) (1) (6) (6 Verläufe) (ip)]
Ergebnisse: Die Ergebnisse sind in den Fig. 1 bis 2 und 1 : 0 dargestellt.

Testbeispiel 6

Antitumorwirkung bei nackten Mäusen, denen MX-1-humane Brustkrebszellen implantiert worden waren

Die Versuche wurden bei den folgenden Bedingungen durchgeführt:
Bedingungen:
Verwendete Tiere: Weibliche BALB/cAnNCrj-nu/nu nackte Mäuse (9 Wochen alt 5 bis 6 Tiere pro einer Gruppe)
Verwendete Krebszellen: Humane Brustkrebszellen MX-1
Implantation von Krebszellen: Ein Stück Krebsgewebe von 2 mm³ wurde subcutan am Rücken teil der nackten Mäuse implantiert
Verabreichungsverlauf: [(16 und 23) (1) (6) (6 Verläufe) (ip)]
Ergebnisse: Die Ergebnisse sind in den Fig. 3 bis 5 und 11 dargestellt.

Testbeispiel 7

Antitumorwirkung bei nackten Mäusen, denen humane WiDr-colorektale Krebszellen implantiert worden waren

Die Versuche wurden bei den folgenden Bedingungen durchgeführt:
Bedingungen:
Verwendete Tiere: Weibliche BALB/cAnNCrj-nu/nu nackte Mäuse (9 Wochen alt, 5 bis 6 Tiere pro einer Gruppe)
Verwendete Krebszellen: Implantation von humanen colorektalen WiDr- Krebszellen
Implantation von Krebszellen: 2,5 · 106 Krebszellen wurden intracutan am Abdomenteil der nackten Mäuse implantiert
Verabreichungsverlauf: [(9) (1) (6) (6 Verläufe) (ip)]
Ergebnisse: Die Ergebnisse sind in den Fig. 6 und 12 dargestellt.

Testbeispiel 8

Antitumorwirkung bei nackten Mäusen, denen HMV-2-humane Melanomazellen implantiert worden waren

Der Versuch wurde bei den folgenden Bedingungen durchgeführt:
Bedingungen:
Verwendete Tiere: Weibliche BALB/cAnNCrj-nu/nu und BALB/c nu/nu nackte Mäuse (11 bis 15 Wochen alt, 6 bis 7 Tiere pro Gruppe)
Verwendete Krebszellen: Humanes Melanoma HMV-2
Implantation von Krebszellen: 4,4 · 106 Krebszellen wurden intracutan am Abdomenteil der nackten Mäuse implantiert
Verabreichungsverlauf: [(8 bis 9) (1) (6) (9 Verläufe) (ip)]
Ergebnisse: Die Ergebnisse sind in den Fig. 7 bis 8 und 13 dargestellt.

Testbeispiel 9

Antitumorwirkung bei nackten Mäusen, denen LX-1-humane Lungencancerzellen implantiert worden waren

Der Versuch wurde bei den folgenden Bedingungen durchgeführt:
Bedingungen:
Verwendete Tiere: Weibliche BALB/cAnNCrj-nu/nu nackte Mäuse (13 Wochen alt, 6 Tiere pro Gruppe)
Verwendete Krebszellen: Humane Lungenkrebszellen LX-1
Implantation von Krebszellen: Ein Stück Krebsgewebe von 2 mm³ wurde subcutan am Rücken teil der nackten Mäuse implantiert
Verabreichungsverlauf: [(19 und 26) (1) (6) (5 bis 6 Verläufe) (ip)]
Ergebnisse: Die Ergebnisse sind in den Fig. 9 und 14 dargestellt.
Aus den oben erwähnten Fig. 1 bis 14 ist erkennbar, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen das Wachstum von humanen Krebszellen, implantiert in nackte Mäuse, stark inhibieren.

Testbeispiel 10

Akute Toxizität

Lösungen der Testverbindungen in vorbestimmten Konzentrationen wurden weiblichen BALB/c CrSlc-Mäusen (5 bis 10 Tiere pro Gruppe, 10 Wochen alt) verabreicht (0,1 ml/10 g Körpergewicht), und die LD&sub5;&sub0;-Werte wurden aus den Mortalitäten der Mäuse am 14. Tag nach der Verabreichung bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben. Tabelle 5 Akute Toxizität (LD&sub5;&sub0; mg/kg)
Aus Tabelle 5 folgt, dass die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen fast gleich ist wie die von der Verbindung H (Etoposid), ein im Handel erhältliches Antikrebsmittel.

Testbeispiel 11

Löslichkeit

Die Löslichkeiten der Verbindung 1-1, 1-1-3, 3 und 3-1 in 0,1 M Phosphatpuffer (pH 7,2) und in destilliertem Wasser wurden gemessen, und die folgenden Ergebnisse wurden erhalten.
Verbindung 1-1-3 ist ein L-Ala-Derivat der Verbindung 1-1 und wird gemäß Beispiel C- 1 (5) hergestellt, während die Verbindung 3-1 ein L-Ala-Derivat der Verbindung 3 ist und gemäß dem Beispiel C-6 (4) hergestellt wird. Tabelle 6 Löslichkeit
Aus Tabelle 6 folgt, dass die Verbindungen 1-1-3 und 3-1, dessen Z ein Aminosäurerest ist, eine Löslichkeit zeigen, die umgefähr um das 10-fache oder mehr beträgt als die der Verbindungen 1-1 und 3, dessen Z ein Wasserstoffatom ist. Die Löslichkeit der Verbindung 1-1 in neutralem Zustand ist so hoch, dass sie als flüssiges Mittel, wie als Injektion, verwendet werden kann.
Aus den obigen Testergebnissen ist erkennbar, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine bemerkenswerte Antitumoraktivität nicht nur gegenüber nicht festen Tumoren, wie lymphozytischer Leukämietumor, sondern ebenfalls gegenüber verschiedenenen festen Tumoren, die in den Geweben von beispielsweise Lunge, Brust, Magen, Uterus, Haut, Dünndarm, Blase und Nasopharynx auftreten, zeigen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine vergleichsweise hohe Sicherheit. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher nützlich zur Behandlung oder Prophylaxe von humanen Tumoren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in solcher Menge verabreicht, dass sie den Tumor inhibieren, wobei die Mengen abhängig von ihren pharmakodynamischen Eigenschaften, dem Verabreichungsweg, den Symptomen und dem Alter, dem Ziel der Verabreichung, Prophylaxe oder Behandlung, usw., variieren. Jedoch werden üblicherweise die Verbindungen in einer Menge von etwa 0,25 mg bis etwa 50 mg, bevorzugt etwa 0,5 mg bis etwa 20 mg, pro Tag und pro kg Körpergewicht verabreicht. Beispielsweise werden etwa 13 mg bis etwa 2,5 g, bevorzugt 25 mg bis etwa 1 g, insgesamt an wirksamem Bestandteil pro Tag einem Patienten mit einem Körpergewicht von etwa 50 kg verabreicht. Die obige Dosis pro Tag kann in zwei bis vier unterteilt werden, und die Verabreichung kann getrennt erfolgen. Der Verabreichungsweg kann entweder oral oder parenteral sein, aber die parenterale Verabreichung wird empfohlen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im Allgemeinen in Form von pharmazeutischen Präparaten verabreicht. Diese Präparate können hergestellt werden, indem die erfindungsgemäßen Verbindungen mit pharmazeutischen Trägern verarbeitet werden. Beispielsweise enthält ein pharmazeutischer Träger für flüssige Mittel als pharmazeutische Präparate für die parenterale Verabreichung ein Lösungsmittel als wesentlichen Bestandteil und, wenn erforderlich, Hilfsstoffe, wie Tonizitätsmittel, Mittel zur Verbesserung der Löslichkeit, schmerzlindernde Mittel, pH-Einstellungsmittel, Puffer und Konservierungsmittel.
Als Lösungsmittel werden im Allgemeinen Wasser, ein organisches Lösungsmittel, wie Propylenglykol, oder ein Gemisch aus Wasser mit einem organischen Lösungsmittel verwendet.
Beispiele von Tonizitätsmittel umfassen Zucker, wie Sorbit und Mannit, und Natriumchlorid, aber Zucker sind sehr bevorzugt.
Als pH-Einstellungsmittel können Basen, wie Natriumhydroxid und Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Phosphorsäure, verwendet werden.
Beispiele von Mitteln zur Verbesserung der Löslichkeit umfassen grenzflächenaktive Mittel, wie Polysorbat 80 und Pluronic F68, und organische Säuren, wie Milchsäure, und Methansulfonsäure, die ein Säureadditionssalz zusammen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen bilden können.
Als schmerzlindernde Mittel können erwähnt werden Lidocainhydrochlorid und Procainhydrochlorid. Als Konservierungsmittel kann Benzylalkohol verwendet werden, und als Beispiel für einen Stabilisator können Antioxidantien, wie Ascorbinsäure, erwähnt werden. Als Puffer können Salze von Säuren, wie Phosphorsäure, Zitronensäure und Milchsäure, verwendet werden.
Flüssige Mittel, wie für Injektionen und Infusionen, können hergestellt werden, indem die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, bevorzugt gelöst, werden, und sofern erforderlich, andere Hilfsstoffe vor oder nach der Auflösung oder Suspension zugegeben werden. Lyophilisierte pharmazeutische Präparate könne durch Gefriertrocknung dieser Flüssigkeiten hergestellt werden. Bei der Verabreichung werden die lyophilisierten pharmazeutischen Präparate erneut gelöst oder erneut suspendiert.
Als Träger für feste pharmazeutische Präparate, wie Tabletten, Kapseln, Granulate, feine Granulate und Pulver, können solche, wie sie auf diesem Gebiet verwendet werden, eingesetzt werden, solange sie mit den erfindungsgemäßen Verbindungen nicht reagieren. Konkrete Beispiele solcher Träger umfassen Stärken, Mannit, kristalline Zellulose, Carboxymethylcellulose, usw.
Diese pharmazeutischen Präparate können weiter Bestandteile enthalten, die für eine andere medizinische Behandlung als die mit erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sind.

Herstellungsverfahren

Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind wie folgt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und ihre Salze können gemäß (a) einer Pyrrolidinsubstitutionsreaktion, (b) einer Ringschlussreaktion und (c) einer Oxidationsreaktion, usw., hergestellt werden.

(a) Pyrrolidinsubstitutionsreaktion

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können die Verbindung (I- a), worin Y eine 1-Pyrrolidinylgruppe (Y') mit einem Substituenten bedeutet, und ein Salz davon hergestellt werden, indem eine Verbindung der folgenden Formel (II) oder ein Salz davon
worin L eine eliminierbare Gruppe bedeutet, und A, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und m die oben gegebenen Definitionen besitzen,
mit einem Pyrrolidinderivat der folgenden Formei (III)
worin R&sub4;, R&sub5;, Z, n und p die oben gegebenen Definitionen besitzen, umgesetzt wird.
Als eliminierbare Gruppe (L) in Verbindungen der Formel (II) können die gleichen Gruppen erwähnt werden, wie sie bei der Formel (I) erwähnt wurden, worin Y eine eliminierbare Gruppe bedeutet, und bevorzugte Beispiele für die Gruppe (L) umfassen ein Halogenatom, eine niedrige Alkoxygruppe, eine niedrige Alkylthiogruppe, eine niedrige Alkylsulfinylgruppe, eine niedrige Alkylsulfonylgruppe, eine Arylsulfonylgruppe, eine niedrige Alkylsulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe, usw.
Die obige Reaktion kann entweder ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, und bevorzugt in Anwesenheit einer Base, bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 150ºC durchgeführt werden. Als Lösungsmittel können verwendet werden Acetonitril, Wasser, Ethanol, Pyridin, Dimethylsulfoxid, 1-Methyl-2-pyrrolidon, usw. Als Base kann eine verwendet werden, die als Säureakzeptor wirkt, und konkrete Beispiele einer solchen Base umfassen Triethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen, und Carbonate, wie Natriumcarbonat und Natriumbicarbonat. Die Verbindung (III) kann im Überschuss verwendet werden, so dass sie ebenfalls als Säureakzeptor wirkt.
Die Verbindungen (II), die als Rohmaterialien verwendet werden, sind ebenfalls neu und können beispielsweise gemäß der folgenden Ringschlussreaktion hergestellt werden.

(b) Ringschlussreaktion

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze können hergestellt werden, indem eine Verbindung, dargestellt durch die follgende Formel (IV)
worin L eine eliminierbare Gruppe bedeutet, und R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, A, Y und m die oben gegebenen Definitionen besitzen, einer Ringschlussreaktion unterworfen wird.
Als eliminierbare Gruppe (L) können die gleichen Gruppen verwendet werden, wie sie bei der Definition von Y erläutert wurden, die oben im Hinblick auf die Formel (II) gegeben wurde.
Die Ringschlussreaktion kann durch Rühren eines Gemisches der Verbindung (IV) mit einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrid, Kalium-t-butoxid oder Kaliumfluorid, wobei die Menge der Base das ein- bis dreifache in Mol, bezogen auf die Verbindung (N), beträgt, bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 150ºC, bevorzugt 30 bis 100ºC, während 1 bis 6 Stunden durchgeführt werden. Beispiele von geeigneten Lösungsmitteln umfassen Ethanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, usw.
Die Verbindungen (IV), die als Rohmaterialien verwendet werden, sind ebenfalls neu und können gemäß dem Verfahren der Beispiele, die im Folgenden erläutert werden, hergestellt werden.

(c) Oxidationsreaktion

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch die Formel (I) dargestellt werden, und ihre Salze können hergestellt werden, indem eine Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel (V)
worin R&sub1;, R&sub3;, A, Y und m die oben gegebene Definition besitzen, einer Oxidationsreaktion unterworfen wird.
Die Oxidationsreaktion erfolgt durch Mischen der obigen Verbindung (V) mit einem Oxidationsmittel in einem Lösungsmittel und dann Rühren des entstehenden Gemisches während mehrerer Stunden bei einer Temperatur von 100ºC oder niedriger, bevorzugt 0 bis 50ºC.
Beispiele von Oxidationsmitteln umfassen 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, Tetrachlor-1,4-benzochinon, Tetracyanoethylen, Palladium auf Kohle, N-Bromsuccinimid und Mangandioxid. Als Beispiele von Lösungsmitteln können erwähnt werden 1,4-Dioxan, Toluol, Xylol, Ethanol, t-Butanol, Ethylacetat, Dimethylformamid, usw.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und ihre Salze können auch hergestellt werden, indem eine erfindungsgemäße Verbindung (I), worin Z ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Aminosäure oder einem Peptid nach einem üblichen Verfahren umgesetzt wird, oder indem eine Verbindung (I), worin R&sub3; ein Halogenatom bedeutet, aminiert wird, um die Verbindung in eine Verbindung zu überführen, in der R&sub3; eine Aminogruppe bedeutet.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen, die gemäß der oben beschriebenen Art erhalten wurden, Esterformen sind, können diese Verbindungen in die Carbonsäureformen mittels Hydrolyse des Esterteils gemäß einem üblichen Verfahren umgewandelt werden. Die Carbonsäureteile der Verbindung (I) können ebenfalls gemäß einem üblichen Verfahren verestert werden. Wenn Z der erfindungsgemäßen Verbindungen ein Aminosäurerest oder ein Peptidrest, geschützt durch eine Schutzgruppe, ist, kann die Schutzgruppe gemäß einem üblichen Verfahren eliminiert werden.
Die so hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen können nach üblichen Verfahren isoliert und gereinigt werden. Gemäß den Bedingungen für die Isolierung und Reinigung werden die Verbindungen in Form der Salze, der freien Carbonsäure, der freien Amine erhalten, die dann ineinander gemäß den Zwecken überführt werden können, und so können die Verbindungen in gewünschten Formen erhalten werden. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen razemisch sind, können sie, sofern erforderlich, nach bekannten Verfahren in die entsprechenden optischen Isomeren überführt werden. Die Stereoisomeren (cis-Form und trans-Form) der erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls, sofern erforderlich, voneinander unter Verwendung üblicher Verfahren, beispielsweise eines fraktionierten Kristallisationsverfahrens oder eines chromatographischen Verfahrens, getrennt werden.
Es ist natürlich ebenfalls möglich, ein optisches Isomeres oder ein Stereoisomeres als Rohmaterial zu verwenden und es in die gewünschte Verbindung entsprechend dazu zu überführen, und ein solches Verfahren ist im Allgemeinen von Vorteil.

Beispiele

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Im Folgenden umfassen Beispiele der Reihe A spezifische Beispiele von Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte (II) [allgemeine Formel (II)], Beispiele der Reihe B umfassen spezifische Beispiele für Verfahren zur Herstellung von Rohmaterialien (III) [(allgemeine Formel (III)], Beispiele der Reihe C umfassen spezifische Beispiele von Verfahren zur Herstellung der gewünschten Substanzen (I-a), und die Beispiele der Reihe D umfassen spezifische Beispiele für Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate.
In den beigefügten Fig. 15 bis 19 sind die Reaktionsformeln der Reaktionen aufgeführt, die in den folgenden Beispielen der Reihe A, der Reihe B und der Reihe C-14 beschrieben werden.

1. Reihe A

Beispiel A-1 Herstellung des Zwischenproduktes (II)

7-Chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester

(1)-1 2,6-Dichlorpyridin (20 g) wurden in Tetrahydrofuran (200 ml) gelöst, und zu der entstehenden Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von n-Butyllithium (1,6 M) in n-Hexan (84,5 ml) in einem Argongasstrom bei einer Temperatur von -78ºC im Verlauf von 30 Minuten gegeben. Nach dem Rühren der entstehenden Lösung während einer Stunde bei der gleichen Temperatur wird ein großer Überschuss an Kohlendioxid (fest) zugegeben. Nach dem Rühren während einer Stunde wird die Temperatur auf -10ºC erhöht, und dann werden Wasser und Chlorwasserstoffsäure in dieser Reihenfolge zugegeben, so dass der pH 1 bis 2 beträgt, und danach wird die entstehende Lösung mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen des erhaltenen Extrakts über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel bei verringertem Druck zur Trockene abdestilliert. Zu dem erhaltenen Feststoff wird Thionylchlorid (40 ml) gegeben, und das entstehende Gemisch wird am Rückfluss drei Stunden erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird bei verringertem Druck abdestilliert, und dann wird das Rohprodukt bei verringertem Druck abdestilliert, wobei 2,6-Dichlornicotinoylchlorid (19,8 g) gebildet wird.
Siedepunkt: 97-99ºC/1 mmHg
IR (rein) cm&supmin;¹: 1784
(1)-2 Ein Gemisch aus 2,6-Dichlornicotinsäure (50,6 g) mit Thionylchlorid (100 ml) wird 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird bei verringertem Druck abdestilliert, und das Rohprodukt wird bei verringertem Druck destilliert, wobei 2,6- Dichlornicotinoylchlorid (44,9 g) erhalten wird.
Siedepunkt: 115-120ºC/3 mmHg
IR (rein) cm&supmin;¹: 1784
(2) Ethoxymagnesiummalonsäurediethylester, der sich von metallischem Magnesium (5,36 g), Malonsäurediethylester (35,4 g) und Ethanol (27 ml) ableitet, wird in einer Lösungsmittelmischung, zusammengesetzt aus Tetrahydrofuran (35 ml) und Toluol (140 ml) gelöst. Die entstehende Lösung wird mit Eis gekühlt, und zu dieser Lösung wird unter Rühren tropfenweise eine Lösungsmittelmischung, zusammengesetzt aus Tetrahydrofuran (19 ml) und Toluol (32 ml), enthaltend Säurechlorid (44,9 g), erhalten gemäß (1)-1 oder (1)-2 oben, gegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wird das erhaltene Gemisch über Nacht bei Raumtempertur gerührt. Das Gemisch wird bei verringertem Druck konzentriert, und eine wässrige Lösung aus Chlorwasserstoffsäure wird zu dem Rückstand zugegeben, dann wird das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert, und so wird ein öliges Material erhalten. Wasser (190 ml) und p-Toluolsulfonsäure (0,1 g) werden zu dem öligen Material gegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wird das Lösungsmittel bei verringertem Druck abdestilliert, wobei ein öliges Material erhalten wird. Das erhaltene Rohprodukt wird bei verringertem Druck gelöst, wobei 2,6- Dichlornicotin-oylessigsäureethylester (45,2 g) erhalten wird.
Siedepunkt: 135-140ºC/2 mmHg
(3) Ein Gemisch der Verbindung (44,9 g), erhalten gemäß (2) oben, Essigsäureanhydrid (43,8 g) und Ethylorthoformiat (37,7 g) wird eine Stunde am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird bei verringertem Druck zur Trockne konzentriert, und unter Eiskühlung werden Diisopropylether (500 ml) und 2-Aminothiazol (20 g) zugegeben, und dann wird das entstehende Gemisch bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Die Kristalle werden abfiltriert, wobei 2-(2,6- Dichlornicotinoyl)-3-(2-thiazolylamino)acrylsäureethylester (52,8 g) erhalten wird.
Schmelzpunkt: 119-122ºC (umkristallisiert aus Diisopropylether)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1700
(4) Die Verbindung (51,7 g), erhalten gemäß (3) oben, wird in Dioxan (310 ml) gelöst, und dann wird Kaliumcarbonat (21,4 g) zugegeben, und das entstehende Gemisch wird bei 60ºC eine Stunde gerührt. Nach der Zugabe von Eiswasser wird das Gemisch mit einer 10%igen wässrigen Lösung aus Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, und die Kristalle werden abfiltriert. Die Kristalle werden aus einer Lösungsmittelmischung, zusammengesetzt aus Chloroform und Diisopropylether, umkristallisiert, wobei 7-Chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2-thiazolyl)- 1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (44,6 g) erhalten wird.
Schmelzpunkt: 176-177ºC
IR (KBr) cm&supmin;¹ : 1724
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,43 (t, 3H, J = 6,5 Hz), 4,45 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 8,78 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 10,00 (s, 1H)

Beispiel A-2 Herstellung des Zwischenproduktes (III)

7-Chlor-1-(4-fluor-2-thiazolyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester

Ein Gemisch, zusammengesetzt aus dem Ester (250 mg), erhalten gemäß Beispiel 1 (4), N-Fluor-2,6-dichlorpyridiniumtetrafluorborat (240 mg) und 1,2-Dichlorethan (10 ml) wird am Rückfluss zwei Tage erhitzt.
Wasser wird zu der Reaktionslösung zugegeben, und die entstehende Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen des so erhaltenen Extrakts über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel bei verringertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform) gereinigt, und die oben identifizierte Verbindung (40 mg) wird durch Umkristallisation aus Ethylacetat erhalten.
Schmelzpunkt: 174-175ºC
IR(KBr) cm&supmin;¹ : 1700
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,42 (t, 3H, J = 6,5 Hz), 4,45 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,78 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 9,85 (s, 1H)

Beispiel A-3 Herstellung des Zwischenproduktes (II)

5,7-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure

(1) Zu einem Gemisch, zusammengesetzt aus 4-Amino-2,6-dichlorpyridin (5,5 g), Kupfer[I]-chlorid (4,4 g) und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (50 ml), werden Natriumnitrit (3,5 g) nach und nach unter Kühlen mit Eis und Natriumchlorid gegeben. Nachdem das entstehende Gemisch eine Stunde bei der gleichen Temperatur und während einer und einer halben Stunde bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen des erhaltenen Extrakts über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel bei verringertem Druck abdestilliert, wobei 2,4,6- Trichlorpyridin (5,5 g) erhalten wurde.
IR (rein) cm&supmin;¹: 1563, 1357, 1155, 851, 823
NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,31 (s, 2H)
(2) Zu einem Gemisch, zusammengesetzt aus der Verbindung (5,5 g), erhalten gemäß (1) oben, und Tetrahydrofuran (55 ml) wurde tropfenweise eine Lösung aus n-Butyllithium (1,6 M) in n-Hexan (20 ml) bei einer Temperatur von -78ºC zugegeben. Nach dem Rühren der entstehenden Lösung während einer Stunde bei der gleichen Temperatur wurde ein großer Überschuss an Kohlendioxid (fest) zugegeben. Nach dem Rühren während einer Stunde wurde die Temperatur auf 0ºC erhöht, und dann wurde eine wässrige Lösung aus Chlorwasserstoffsäure zugegeben, so dass die Lösung sauer wurde, und anschließend wurde die entstehende Lösung mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen des erhaltenen Extraktes über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel bei verringertem Druck abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Diisopropylether gegeben, und die Kristalle wurden abfiltriert, und so wurde 2,4,6-Trichlornicotinsäure (6,5 g) erhalten.
Schmelzpunkt: 138-141ºC
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1715
(3) Ein Gemisch der Verbindung (6,5 g), erhalten gemäß (2) oben, mit Thionylchlorid (25 ml) wurde drei Stunden am Rückfluss erhitzt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde bei verringertem Druck abdestilliert, und das Rohprodukt wurde bei verringertem Druck destilliert, wobei 2,4,6-Trichlornicotinoylchlorid (6,6 g) erhalten wurde.
Siedepunkt: 93-95ºC/l mmHg
IR (rein) cm&supmin;¹: 1791
(4) Eine Lösung aus Methylmagnesiumbromid (3M), gelöst in Ether (19 ml), wurde tropfenweise bei einer Temperatur von 0ºC zu einem Gemisch, zusammengesetzt aus Malonsäuremonoethylester (3,6 g) und Tetrahydrofuran (30 ml), gegeben. Nach dem Rühren der entstehenden Lösung während einer Stunde bei Raumtemperatur wurde ein Gemisch, zusammengesetzt aus der Verbindung (6,6 g), erhalten gemäß (3) oben, und Tetrahydrofuran (30 ml), tropfenweise zugegeben, und die entstehende Lösung wurde bei 60ºC eineinhalb Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck abdestilliert, und eine wässrige Lösung aus Chlorwasserstoffsäure wurde dem erhaltenen Rückstand zugegeben, und dann wurde das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck abdestilliert, und dann wurde das erhaltene Rohprodukt bei verringertem Druck destilliert, wobei 2,4,6-Trichlornicotinoylessigsäureethylester (4,8 g) erhalten wurde.
Siedepunkt: 160-162ºC/2 mmHg
IR (rein) cm&supmin;¹: 1746
(5) Ein Gemisch der Verbindung (4,0 g), erhalten gemäß (4) oben, Essigsäureanhydrid (4,2 g) und Ethylorthoformiat (3,6 g), wird für eineinhalb Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde zur Trockene bei verringertem Druck konzentriert, und unter Eiskühlung wird Diisopropylether (100 ml) und 2-Aminothiazol (1,6 g) zugegeben, und dann wird das entstehende Gemisch bei Raumtemperatur für drei Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert, und der so erhaltene Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform) gereinigt, und es wird so 2-(2,4,6- Trichlornicotinoyl)-3-(2-thiazolylamino)acrylsäureethylester (4,0 g) durch Umkristallisation aus Ethylacetat erhalten.
Schmelzpunkt: 126-127ºC
IR (rein) cm&supmin;¹: 1691
(6) Ein Gemisch, zusammengesetzt aus der Verbindung (4,0 g), erhalten gemäß (5) oben, Kaliumcarbonat (1,5 g) und Ethylacetat (40 ml), wird bei 60ºC eine Stunde erhitzt. Das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert, und Wasser wird zu dem erhaltenen Rückstand zugegeben, und dann wird das entstehende Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert, und dann wird der erhaltene Rückstand durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform) gereinigt, und es wird so 5,7-Dichlor-1,4- dihydro-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (2,5 g) bei Umkristallisation aus Chloroform erhalten.
Schmelzpunkt: 226-227ºC
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1737, 1692
(7) Ein Gemisch aus Ester (1,8 g), erhalten gemäß (6) oben, wird mit einer 20%igen wässrigen Lösung aus Chlorwasserstoffsäure (60 ml) am Rückfluss fünf Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches wird Wasser zugegeben, und die Kristalle werden abfiltriert, und dann werden die Kristalle mit Wasser gewaschen, wonach die oben identifizierte so 5,7- Dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (1,4 g) erhalten wird.
Schmelzpunkt: 264-266ºC
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1729

Beispiel A-4 Herstellung des Zwischenproduktes (II)

5-Amino-7-chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure

(1) Ein Gemisch der Verbindung (500 mg), erhalten gemäß Beispiel A-3 (6), Benzylamin (140 mg), Triethylamin (280 mg) und Toluol (15 ml) wird 30 Minuten am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert, und Wasser wird zu dem erhaltenen Rückstand zugegeben, und dann wird das entstehende Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann wird das Lösungsmittel bei verringertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird der Umkristallisation aus Ethylacetat unterworfen, und es wird so 5-Benzylamino-7-chlor-1,4- dihydro-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (510 mg) gebildet.
Schmelzpunkt: 141-143ºC
IR(KBr) cm&supmin;¹: 1733
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,42 (t, 3H, J = 7 Hz), 4,41 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,49 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 6,47 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,32-7,40 (m, 5H), 7,70 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 9,87 (s, 1H), 11,2-11,7 (m, 1H)
(2) Ein Gemisch, zusammengesetzt aus dem Ester (1,0 g), erhalten gemäß (1) oben, konzentrierter Schwefelsäure (2 ml) und Essigsäure (8 ml), wird bei 110ºC fünf Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen werden 8 ml Wasser zugegeben, und dann wird das Gemisch bei 110ºC eine Stunde gerührt. Die Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei 740 mg der oben identifizierten Verbindung erhalten werden.
Schmelzpunkt: 264-265ºC
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1727

Beispiel A-5 Herstellung des Zwischenproduktes (II)

7-Chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-5-trifluormethyl-1,8-naphthyridin-3- carbonsäureethylester

(1) Ein Gemisch aus 2,6-Dichlor-4-trifluormethylpyridin (5 g) und Tetrahydrofuran (50 ml) wird auf -78ºC gekühlt, und eine Lösung aus n-Butyllithium (1,6 M) in n-Hexan (16 ml) wird tropfenweise zu dem Gemisch gegeben, welches dann 30 Minuten gerührt wird. Dann wird sehr viel überschüssiges Kohlendioxid (fest) zu diesem Gemisch gegeben, welches anschließend eine Stunde gerührt wird. Nach dem Erhöhen der Temperatur auf 0ºC wird das Gemisch mit Ethylacetat und verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert, und die entstehende organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert, und Thionylchlorid (20 ml) wird zu dem Rückstand gegeben, und dann wird das entstehende Gemisch sechst Stunden am Rückfluss erhitzt. Überschüssiges Thionylchlorid wird bei verringertem Druck abdestilliert, und dann wird der erhaltene Rückstand bei verringertem Druck destilliert, wobei 2,6-Dichlor-4-trifluormethylnicotinoylchlorid (3,8 g) erhalten wird.
Siedepunkt: 77-78ºC/2 mmHg
IR (rein) cm&supmin;¹: 1797
(2) Ein Tropfen Tetrachlorkohlenstoff wird zu einem Gemisch aus Magnesium (0,36 g) mit Ethanol (1,5 ml) gegeben, und dann wird ein Gemisch, zusammengesetzt aus Diethylmalonat (2,4 g), Ethanol (1,5 ml) und Toluol (10 ml), tropfenweise zu dem obigen Gemisch gegeben, welches anschließend zwei Stunden gerührt wird. Nach dem Abkühlen des Gemisches mit Eis wird ein Gemisch, zusammengesetzt aus der Verbindung (3,8 g), erhalten gemäß (1) oben, und Tetrahydrofuran (10 ml), tropfenweise zu dem Gemisch gegeben, welches dann während drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Dann wird das Gemisch mit Ethylacetat und verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert, und die entstehende organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert, Wasser (20 ml) und p-Toluolsulfonsäure (50 mg) werden zu dem erhaltenen Rückstand gegeben, und dann wird das entstehende Gemisch am Rückfluss drei Stunden erhitzt. Das Gemisch wird anschließend mit Chloroform und Wasser extrahiert, und die entstehende organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert, wobei 2,6-Dichlor-4-trifluormethylnicotinoylessigsäureethylester (0,9 g) erhalten wird.
IR (rein) cm&supmin;¹: 1744, 1721
MS (m/z): 330 (MH&spplus;)
(3) Ein Gemisch, zusammengesetzt aus der Verbindung (0,9 g), erhalten gemäß (2) oben, Ethylorthoformiat (0,6 g) und Essigsäureanhydrid (0,7 g), wird am Rückfluss 1,5 Stunden bei 140ºC erhitzt, und dann wird es bei verringertem Druck zur Trockene konzentriert. Isopropylether (20 ml) wird zu dem erhaltenen Rückstand zugegeben, und dann wird unter Eiskühlung 2-Aminothiazol (0,3 g) gegeben. Nach dem Rühren während drei Stunden bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abdestilliert. Zu diesem Rückstand werden Chloroform und Wasser zur Extraktion gegeben, und die entstehende organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform) gereinigt, wobei 2-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylnicotinoyl)-3-(2-thiazolylamino)acrylsäureethylester (0,37 g) erhalten wird.
IR (rein) cm&supmin;¹: 1713
MS (m/z): 440 (MH&spplus;)
(4) Ein Gemisch, zusammengesetzt aus der Verbindung (0,37 g), erhalten gemäß (3) oben, Kaliumcarbonat (0,13 g) und Ethylacetat (10 ml), wird am Rückfluss 15 Minuten erhitzt. Ethylacetat und Wasser werden zu dem Gemisch zur Extraktion gegeben, und die entstehende organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert, der erhaltene Rückstand wird der Umkristallisation aus Ethylacetat unterworfen, und es wird so der obige 7-Chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-5-trifluormethyl- 1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (0,27 g) erhalten.
Schmelzpunkt: 184-18 5ºC
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1736, 1703

2. Reihe B

Beispiel B-1 Herstellung der Rohmaterialverbindung (III) trans-3-(N-t-Butoxycarbonylmethylamino)-4-methylpyrrolidin

(1) trans-3-Amino-1-benzyl-4-methylpyrrolidin (19 g) wurde in Methylenchlorid (200 ml) gelöst, und zu der entstehenden Lösung wurde eine Lösung von Di-t-butyldicarbonat (22,9 g) in Methylenchlorid (20 ml) unter Eiskühlung gegeben. Das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Dann wurde diese Reaktionslösung bei verringertem Druck konzentriert, wobei trans-1-Benzyl-3-(t-butoxycarbonylamino)-4-methylpyrrolidin (28,2 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 138-140ºC (umkristallisiert aus Ethylacetat-n-Hexan)
IR (KBr) cm&supmin;¹ : 3198, 1706
MS (m/z): 291 (MH&spplus;)
(2) Eine 70%ige Toluollösung (40 ml) des Natrium-bis(2- methoxyethoxy)aluminium-hydrid wurde in 150 ml Toluol gelöst, und zu der entstehenden Lösung wurde die Verbindung (10 g), erhalten gemäß (1) oben, nach und nach unter Eiskühlung gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde am Rückfluss eine Stunde erhitzt, und nach dem Kühlen mit Eis wurde das überschüssige Reagens mit Wasser zersetzt. Die unlöslichen Substanzen wurden durch Filtration abgetrennt, und das erhaltene Filtrat wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck abdestilliert. Der entstehende Rückstand wurde in Methylenchlorid (100 ml) gelöst, und zu der entstehenden Lösung wurde unter Eiskühlung eine Lösung aus Di-t-butyldicarbonat (7,5 g) in Methylenchlorid (10 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3,5 Stunden gerührt und dann bei verringertem Druck konzentriert. Der entstehende Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 5 : 1) gereinigt, wobei trans-1-Benzyl-3-(N-t-butoxycarbonylmethylamino)-4-methylpyrrolidin (9,9 g) erhalten wurde.
IR (rein) cm&supmin;¹: 1694
MS (m/z): 305 (MH&spplus;)
(3) Die Verbindung (1,52 g), erhalten gemäß (2) oben, wurde in Ethanol (50 ml) gelöst, und zu der enstehenden Lösung wurde 10%iges Palladium auf Kohle (200 mg) gegeben, und dann wurde die theoretische Menge an Wasserstoff bei 50ºC absorbiert. Nach der Abtrennung des Katalysators durch Filtration wurde das Lösungsmittel bei verringertem Druck abdestilliert, und es wurde so trans-3-(N-t-Butoxycarbonylmethylamino)-4-methylpyrrolidin (950 mg) erhalten.
IR(rein) cm&supmin;¹: 3337, 1685
MS (m/z): 215 (MH&spplus;)

Beispiel B-2 Herstellung der Rohmaterialverbindung (III)

(+)-trans-3-(N-t-Butoxycarbonylmethylamino)-4-methoxypyrrolidin

(1) trans-3-Amino-1-benzyl-4-methoxypyrrolidin (razemisch; 22,4 g), beschrieben in der offengelegten japanischen Patentpublikation Nr. 69474/1990, und 19,9 g L-Weinsäure wurden in Methanol (350 ml) gelöst, und die entstehende Lösung wurde bei Raumtemperatur 7 Stunden stehen gelassen. Das ausgefallene L-Tartrat wurde abfiltriert und dann mit Methanol und Wasser umkristallisiert, und es wurde trans-3-Amino-1-benzyl-4-methoxypyrrolidin-L- tartrat (14,1 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten. Die Mutterlaugen wurden vereinigt, das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck abdestilliert, und dann wurde gesättigte Salzlösung zugegeben, und anschließend wurde Kaliumcarbonat zugegeben, so dass das erhaltene Gemisch basisch wurde. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck abdestilliert. Der entstehende Rückstand und D-Weinsäure (6,73 g) wurden in Methanol (180 ml) gelöst, und die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 7 Stunden stehen gelassen. Das ausgefallene D-Tartrat wurde abfiltriert und dann mit Methanol und Wasser umkristallisiert, und es wurde trans-3-Amino-1-benzyl-4-methoxypyrrolidin-D-tartrat (9,9 g) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten.

L-Tartrat

Schmelzpunkt: 206-208ºC (unter Zersetzung)
[α]D²&sup9; = +33,0º (c = 1,003, Wasser)
Elementaranalyse (%): wie C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub8;N&sub2;O·3/2C&sub4;H&sub6;O&sub6;
Kalkulierte Werte: C, 50,11; H, 6,31; N, 6,49
Gefundene Werte: C, 49,85; H, 6,26; N, 6,27

D-Tartrat

Schmelzpunkt: 207-209ºC (unter Zersetzung)
[α]D²&sup9; = 33,4º (c = 1,020, Wasser)
Elementaranalyse (%): wie C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub8;N&sub2;O·3/2C&sub4;H&sub6;O&sub6;
Kalkulierte Werte: C, 50,11; H, 6,31; N, 6,49
Gefundene Werte: C, 50,35; H, 6,32; N, 6,47
(2) Gesättigte Salzlösung wurde zu dem L-Tartrat (3,65 g), erhalten gemäß (1) oben, zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde mit Kaliumcarbonat neutralisiert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck abdestilliert, und es wurde (+)-trans-3-Amino-1-benzyl-4-methoxypyrrolidin (1,23 g) erhalten.
[α]D²&sup7; = +32,2º (c = 1,053, Methanol)
(3) Die Verbindung (5,74 g), erhalten gemäß (2) oben, wurde in Methanol (65 ml) gelöst, und unter Eiskühlung wurde Di-t-butyldicarbonat (7,29 g) zu der entstehenden Lösung gegeben, welche dann bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten und bei Raumtemperatur während 4 Stunden gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck abdestilliert, und der entstehende Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform : Methanol = 50 : 1) gereinigt, und es wurde so (+)-trans-1-Benzyl-3- (t-butoxycarbonylamino)-4-methoxypyrrolidin (8,55 g) erhalten.
Schmelzpunkt: 44-45ºC
[α]D²&sup9; = +9,5º (c = 1,044, Methanol)
(4) Lithiumaluminiumhydrid (3,43 g) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (150 ml) suspendiert, und zu der entstehenden Suspension wurde eine wasserfreie Tetrahydrofuranlösung (50 ml) der Verbindung (8,4 g), erhalten gemäß (3) oben, tropfenweise zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Nach dem Erhitzen am Rückfluss des Gemisches während 5 Stunden wurde überschüssiges Reagens mit Wasser unter Eiskühlung zersetzt, und die unlösliche Substanz wurde abfiltriert. Das erhaltene Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der entstehende Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde in Methylenchlorid (180 ml) gelöst, und zu der entstehenden Lösung wurde Di-t-butyldicarbonat (6,3 g) unter Eiskühlung zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten und bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt, und dann wurde das Lösungsmittel bei verringertem Druck abdestilliert. Der entstehende Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform : Methanol = 50 : 1) gereinigt, und es wurde so (+)-trans-1-Benzyl-3-(N-t-butoxycarbonylmethylamino)-4-methoxypyrrolidin (8,26 g) erhalten.
[α]D²&sup9; = +9,9º (c = 1,002, Methanol)
(5) Das gewünschte (+ )-trans-3-(N-t-Butoxycarbonylmethylamino)-4-methoxypyrrolidin (5,59 g) wurde aus der Verbindung (8,15 g), hergestellt wie (4) oben, auf gleiche Weise wie in Beispiel B-1 erhalten.
[α]D²&sup9; = +12,5º (c = 1,051, Methanol)
IR (rein) cm&supmin;¹: 3318, 1693
MS (m/z): 231 (MH&spplus;)

Beispiel B-3 Herstellung der Rohmaterialverbindung (III)

(-)-trans-3-(N-t-Butoxycarbonylmethylamino)-4-methoxypyrrolidin

(1) (-)-trans-3-Amino-1-benzyl-4-methoxypyrrolidin (1,01 g) wurde aus dem D- Tartrat (2,57 g), hergestellt gemäß Beispiel B-2 (1), auf gleiche Weise wie in Beispiel B-2 (2) erhalten.
[α]D²&sup7; = -32,7º (c = 1,016, Methanol)
(2) (-)-trans-1-Benzyl-3-(t-butoxycarbonylamino)-4-methoxypyrrolidin (4,5 g) wurde aus der Verbindung (3,03 g), hergestellt wie in (1) oben, auf gleiche Weise wie in B-2 (3) erhalten.
Schmelzpunkt: 44-45ºC
[α]D²&sup9; = -9,5º (c = 1,080, Methanol)
(3) (-)-trans-1-Benzyl-3-(N-t-butoxycarbonylmethylamino)-4-methoxypyrrolidin (4,25 g) wurde aus der Verbindung (4,25 g), hergestellt wie in (2) oben, auf gleiche Weise wie in B-2 (4) erhalten.
[α]D²&sup9; = -10,1º (c = 1,054, Methanol)
(4) Das gewünschte (-)-trans-3-(N-t-Butoxycarbonylmethylamino)-4-methoxypyrrolidin (2,81 g) wurde aus der Verbindung (4,25 g), hergestellt wie in (3) oben, auf gleiche Weise wie in B-2 (5) erhalten.
[α]D²&sup9; = 12,2º (c = 1,003, Methanol)
IR (rein) cm&supmin;¹: 3318, 1693
MS (m/z): 231 (MH&spplus;)

Beispiel B-4 Herstellung der Rohmaterialverbindung (III)

3-(N-t-Butoxycarbonylmethylamino)-3-methylpyrrolidin

(1) 1-Benzyl-3-(N-t-butoxycarbonylamino)-3-methylpyrrolidin (28,3 g) wurde aus 3- Amino-1-benzyl-3-methylpyrrolidin (20 g) auf gleiche Weise wie in Beispiel B-1 (1) erhalten.
IR (rein) cm&supmin;¹: 3356, 1716, 1697
MS (m/z): 291 (MH&spplus;)
(2) 1-Benzyl-3-(N-t-butoxycarbonylmethylamino)-3-methylpyrrolidin (7,5 g) wurde aus der Verbindung (11,4 g), hergestellt in (1) oben, auf gleiche Weise wie in Beispiel B-1 (2) erhalten.
IR (rein) cm&supmin;¹ : 1697
MS (m/z): 305 (MH&spplus;)
(3) Das gewünschte 3-(N-t-Butoxycarbonylmethylamino)-3-methylpyrrolidin (5,5 g) wurde aus der Verbindung (7,5 g), hergestellt in (2) oben, auf gleiche Weise wie in Beispiel B-1 (3) erhalten.
IR (rein) cm&supmin;¹ : 3337, 1682
MS (m/z): 215 (MH&spplus;)

3. Reihe C

Beispiel C-1 Herstellung des gewünschten Produkts (I)

1,4-Dihydro-7-(trans-3-methoxy-4-methylamino-1-pyrrolidinyl)-4-oxo-1-(2-thiazolyl)- 1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, ihres Salzes und ihres L-Ala-Derivat

(1) Triethylamin (18 ml) wurde zu einer Suspension, zusammengesetzt aus 7-Chlor- 1,4-dihydro-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (7,1 g), erhalten gemäß Beispiel A-1 (4), trans-3-Methoxy-4-methylaminopyrrolidindihydrochlorid (6,0 g) und Acetonitril (150 ml), gegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt, und es wurde dann bei verringertem Druck konzentriert. Dann wurde eine wässrige Lösung aus Natriumhydrogencarbonat zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Nachdem der erhaltene Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel bei verringertem Druck abdestilliert, und der entstehende Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform : Methanol = 6 : 1) gereinigt, und es wurde 1,4-Dihydro-7-(trans-3-methoxy-4- methylamino-1-pyrrolidinyl)-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (6,1 g) erhalten.
Schmelzpunkt: 73-760C
(2) Eine Lösung, zusammengesetzt aus dem obigen Ester (6,0 g) und einer 18%igen wässrigen Lösung aus Chlorwasserstoffsäure (100 ml) wurde bei 100ºC während 28 Stunden gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit einer Lösungsmittelmischung aus Ethanol und Diisopropylether gewaschen, wobei 1,4-Dihydro-7-(trans-3-methoxy-4-methylamino-1- pyrrolidinyl)-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäurehydrochlorid (Verbindung 1-1) (4,45 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 270-273ºC
(3) Eine Lösung, zusammengesetzt aus dem Hydrochlorid (51,5 g), erhalten gemäß (2) oben, Wasser (500 ml) und wässrigem Ammoniak (40 ml) wurde über Nacht bei 50ºC gerührt. Acetonitril wurde zu dieser Lösung gegeben, welche dann bei verringertem Druck konzentriert wurde, und die Kristalle wurden abfiltriert. Die Kristalle wurden mit Wasser und Acetonitril gewaschen, wobei 1,4-Dihydro-7-(trans-3-methoxy-4-methylamino-1-pyrrolidinyl)-4- oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (Verbindung 1-1-1) (32,6 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 290-292ºC (unter Zersetzung)
(4) Ein Gemisch, zusammengesetzt aus der Verbindung (2,0 g), erhalten gemäß (3) oben, Milchsäure (3,1 g) und destilliertem Wasser (4 ml) wurde auf 60ºC zum Auflösen erhitzt. Danach wurde die entstehende Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt, Ethanol (70 ml) wurde zugegeben, und die Kristalle wurden abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, wobei 2 g des Lactats (Verbindung 1-1-2) erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 288-291ºC (unter Zersetzung)
(5) Zu einem Gemisch, zusammengesetzt aus dem Ester (1,89 g), erhalten gemäß (1) oben, N-t-Butoxycarbonyl-L-alanin (1,26 g) und Methylenchlorid (80 ml) wurden 1,27 g 1- Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (WSC) gegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Gemisch über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und es wurde dann bei verringertem Druck konzentriert. Das entstehende Konzentrat wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform : Methanol = 50 : 1) gereinigt, wobei 7-{trans-3-[N- (N-t-Butoxycarbonyl-L-alanyl)]methylamino-4-methoxy-1-pyrrolidinyl} 1,4-dihydro-4-oxo-1- (2-thiazolyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (2,15 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 120-123ºC
[α]D²&sup8; = +10,2º (c = 1,0, Chloroform)
Ein Gemisch, zusammengesetzt aus diesem Ethylester (1,71 g), 0,5 N Chlorwasserstoffsäure (42 ml) und Ethanol (22 ml) wurde unter Erhitzen bei 80ºC 17,5 Stunden gerührt. Die entstehende Lösung wurde bei verringertem Druck konzentriert, und die Kristalle wurden abfiltriert und dann mit 10% Chlorwasserstoffsäure und Ethanol gewaschen, wobei 1,16 g 7-[trans-3- (N-L-Alanylmethylamino)-4-methoxy 1-pyrrolidinyl]-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8- naphthyridin-3-carbonsäurehydrochlorid (Verbindung 1-1-3) erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 230-233ºC
[α]D²&sup9; = +8,4º (c = 1,0, Wasser)

Beispiel C-2 Herstellung der gewünschten Verbindung (I)

(+)-1,4-Dihydro-7-(trans-3 -methoxy-4-methylamino-1-pyrrolidinyl)-4-oxo-1- (2-thiazolyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (Verbindung 1-2-1) und von ihrem Hydrochlorid (Verbindung 1-2)

(1) Unter Verwendung von 7-Chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1, 8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester, erhalten gemäß Beispiel A-1 (4), und (+ )-trans-3-(N-t-Butoxycarbonylmethylamino)-4-methoxypyrrolidin, erhalten gemäß Beispiel B-2, wurde (-)-7-[trans-3- (N-t-Butoxyc arbonylmethylamino)-4-methoxy-1-pyrrolidinyl]-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (amorph) auf gleiche Weise wie in Beispiel C-1 (1) hergestellt.
[α]D²&sup9; = -9,1º (c = 1,006, Chloroform)
(2) Das oben erwähnte Hydrochlorid (Verbindung 1-1) wurde aus dem Ethylester, erhalten gemäß (1) oben, gemäß dem Verfahren von Beispiel C-1 (2) hergestellt.
Schmelzpunkt: 278-282ºC (unter Zersetzung)
[α]D²&sup9; = +24,8º (c = 0,500, Wasser)
(3) Eine Lösung, zusammengesetzt aus dem Hydrochlorid (28,1 g), erhalten gemäß (2) oben, Wasser (300 ml) und wässrigem Ammoniak (25 ml), wurde über Nacht bei 50ºC gerührt und dann bei verringertem Druck konzentriert. Die Kristalle wurden mit Wasser und Methanol gewaschen, wobei die gewünschte Carbonsäure (Verbindung 1-2-1) (19,5 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 268-271ºC
[α]D³&sup0; = +53,1º (c = 1,005, 1 N NaOH)

Beispiel C-3 Herstellung der gewünschten Verbindung (I)

(-)-1,4-Dihydro-7-(trans-3-methoxy-4-methylamino-1-pyrrolidinyl)-4-oxo-1-(2- thiazolyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäurehydrochlorid (Verbindung 1-3)

(1) Unter Verwendung von 7-Chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester, erhalten gemäß Beispiel A-1 (4), und (-)-trans-3-(N-t- Butoxycarbonylmethylamino)-4-methoxypyrrolidin, erhalten gemäß Beispiel B-3, wurde (+)-7- [trans-3-(N-t-Butoxycarbonylmethylamino)-4-methoxy-1-pyrrolidinyl]-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2- thiazolyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (amorph) auf gleiche Weise wie in Beispiel Öl (1) erhalten.
[α]D²&sup9; = +9,0º (c = 1,002, Chloroform)
(2) Die oben erwähnte Verbindung wurde aus dem Ethylester, hergestellt wie bei (1) oben, gemäß dem Verfahren, wie in Beispiel C-1 (2) beschrieben, erhalten.
Schmelzpunkt: 278-282ºC (unter Zersetzung)
[α]D²&sup9; = -25,2º (c = 0,504, Wasser)

Beispiele C-4 und C-5 Herstellung der gewünschten Verbindung (I)

Die folgenden Verbindungen wurden nach fast dem gleichen Verfahren, wie in C-I beschrieben, erhalten.
*:: Et bedeutet Ethyl (das Gleiche gilt im Folgenden)

Beispiel C-6 Herstellung des gewünschten Produkts (I)

7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphtyridin-3-carbonsäurehydrochlorid (Verbindung 3) und seines L-Ala-Derivats (Verbindung 3-1)
(1) Acetonitril (10 ml), enthaltend 3-Aminopyrrolidin (1,6 g) wurde tropfenweise zu einer Suspension, zusammengesetzt aus dem Ester (2,0 g), erhalten gemäß Beispiel A-I (4), und Acetonitril (80 ml) gegeben. Das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur eineinhalb Stunden gerührt, und die Kristalle wurden abfiltriert. Es wurde so 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)- 1,4-dihydro-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphtyridin-3-carbonsäureethylester (1,89 g) durch Umkristallisation aus einer Lösungsmittelmischung, zusammengesetzt aus Chloroform, Methanol und Diisopropylether, erhalten.
Schmelzpunkt: 219-221ºC
(2) Eine Supsension, zusammengesetzt aus dem obigen Ester (1,0 g) und einer 10%igen wässrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure (15 ml), wurde bei 95ºC 3,5 Stunden gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit einer Lösungsmittelmischung, zusammengesetzt aus Chloroform und Methanol, gewaschen, wobei 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1,4- dihydro-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphtyridin-3-carbonsäurehydrochlorid (Verbindung 3) (0,93 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 267ºC (unter Zersetzung)
(3) Zu einem Gemisch, zusammengesetzt aus dem Ethylester (2,1 g), erhalten gemäß (1) oben, N-t-Butoxycarbonyl-L-alanin (1,5 g) und Methylenchlorid (80 ml) wurden 1,6 g 1- Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (WSC) gegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Nach dem Waschen mit einer wässrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat wurde das Gemisch über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann bei verringertem Druck konzentriert, und anschließend durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform : Methanol = 20 : 1) gereinigt, wobei 7- [3-(N-t-Butoxycarbonyl-L-alanyl)amino-1-pyrrolidinyl]-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8- naphthyridin-3-carbonsäureethylester (2,9 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 138-140ºC (unter Zersetzung)
[α]D²&sup7; = -46º (c = 1,0, Chloroform)
(4) Ein Gemisch, zusammengesetzt aus dem Ester (1,4 g), erhalten gemäß (3) oben, 0,5 N Chlorwasserstoffsäure (30 ml) und Ethanol (16 ml) wurde bei 70ºC zwei Tage gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck konzentriert, und 7-(3-L-Alanylamino-1- pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäurehydrochlorid (Verbindung 3-1) (0,77 g) wurde durch Umkristallisation aus 10%iger Chlorwasserstoffsäure und Ethanol erhalten.
Schmelzpunkt: 229-231ºC (unter Zersetzung)
[α]D²&sup7; = +10º (c = 0,5, Wasser)

Beispiele C-7-C-10 Herstellung des gewünschten Produkts (I)

Die folgenden Verbindungen wurden fast gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel C-1 erhalten.
*: Boc bedeutet t-Butoxycarbonyl (das Gleiche gilt im Folgenden)

Beispiel C-11 Herstellung von dem gewünschten Produkt (I)

7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-(4-fluor-2-thiazolyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin- 3-carbonsäurehydrochlorid (Verbindung 8)

(1) Ein Gemisch, zusammengesetzt aus 7-Chlor-1-(4-fluor-2-thiazoyl)-1,4-dihydro- 4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (30 mg), erhalten in Beispiel A-2, 3-(t- Butoxycarbonylamino)pyrrolidin (19 mg), Triethylamin (26 mg) und Acetonitril (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck abdestilliert und Wasser wurde zugegeben, und dann wurde das entstehende Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck abdestilliert. Der entstehende Rückstand wurde der Umkristallisation unter Verwendung von Ethylacetat unterworfen, und es wurde so 7-(3-t-Butoxycarbonylamino-1-pyrrolidinyl)-1-(4-fluor-2-thiazolyl)-1,4-dihydro-4- oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (40 mg) erhalten.
Schmelzpunkt: 233-234ºC
(2) Eine Lösung, zusammengesetzt aus dem obigen Ester (40 mg) und 20%iger Chlorwasserstoffsäure (2 ml) wurde am Rückfluss während 1,5 Stunden erhitzt. Nach dem Kühlen wurden die Kristalle abfiltriert und dann mit einer verdünnten wässrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure gewaschen, und es wurde so die oben erwähnte Verbindung 8 (32 mg) erhalten.
Schmelzpunkt: 283-284ºC (unter Zersetzung)

Beispiel C-12 Herstellung des gewünschten Produkts (I)

5-Amino-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8- naphthyridin-3-carbonsäurehydrochlorid (Verbindung 9)

(1) 5-Amino-7-chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure (1,0 g), erhalten gemäß Beispiel A-4 (2), und Aminopyrrolidin (800 mg) wurde in fast gleicher Weise, wie in Beispiel B-1 beschrieben, umgesetzt, und es wurde so die oben erwähnte Verbindung 9 (610 mg) erhalten.
Schmelzpunkt: 261-263ºC

Beispiele C-13 Herstellung des gewünschten Produkts (I)

Die folgenden Verbindungen wurden fast auf gleiche Weise, wie in Beispiel C-1 beschrieben, erhalten.

Beispiel C-14 Herstellung des gewünschten Produkts (I)

3-Formyl-1,4-dihydro-7-(trans-3-methoxy-4-methylamino-1-pyrrolidinyl)-4-oxo-1-(2- thiazolyl)-1,8-naphthyridinhydrochlorid (Verbindung 11)

(1) Triethylamin (13,4 ml) wurde zu einer Suspension, zusammengesetzt aus 7- Chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (8,49 g), erhalten gemäß Beispiel A-1 (4), trans-3-Methoxy-4-methylaminopyrrolidindihydrochlorid (6,5 g) und Acetonitril (400 ml), gegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur wurde das entstehende Reaktionsgemisch bei verringertem Druck konzentriert. Es wurde dann eine wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und danach wurde das Lösungsmittel bei verringertem Druck abdestilliert. Methylenchlorid (500 ml) wurde zu dem erhaltenen Rückstand gegeben, und zu dem entstehenden Gemisch wurde Di-t-Butyldicarbonat (6,4 g) unter Eiskühlung gegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das entstehende Gemisch bei verringertem Druck konzentriert, und der entstehende Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform : Methanol = 100 : 1) gereinigt, wobei 7-[trans-3-(N-t-B utoxycarbonylmethylamino)-4-methoxy-1-pyrrolidinyl]-1,4-dihydro-4-oxo-1- (2-thiazolyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (9,1 g) erhalten wurde.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1735, 1695
MS (m/z): 530 (MH&spplus;)
(2) Eine wässrige 1 N Natriumhydroxidlösung in Wasser (150 ml) wurde zu einem Gemisch, zusammengesetzt aus der Verbindung (8,95 g), erhalten gemäß (1) oben, und Ethanol (150 ml), gegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Gemisch mit einer wässrigen Lösung aus Essigsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck abdestilliert, und es wurde so 7-[trans-3-(N-t-Butoxycarbonylmethylamino)-4-methoxy-1-pyrrolidinyl]-1,4-dihydro-4-oxo- 1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (7,19 g) erhalten.
Schmelzpunkt: 185-188ºC
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1715, 1690
MS (m/z): 502 (MH&spplus;)
(3) Zu einem Gemisch, zusammengesetzt aus der Verbindung (7,15 g), erhalten gemäß (2) oben, und Methanol (400 ml), wurden 2,16 g Natriumborhydrid unter Eiskühlung gegeben, und das entstehende Gemisch wurde 15 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde mit Chlorforom extrahiert. Der entstehende Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde anschließend durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform : Methanol = 100 : 1) gereinigt, wobei 7-[trans-3-(N-t- Butoxycarbonylmethylamino)-4-methoxy-1-pyrrolidinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1-(2- thiazolyl)-1,8-naphthyridin (3,9 g) erhalten wurde.
IR (rein) cm&supmin;¹ : 1690
MS (m/z): 460 (MH&spplus;)
(4) Die Verbindung (3,8 g), erhalten gemäß (3) oben, wurde in Tetrahydrofuran (500 ml) gelöst, und zu der entstehenden Lösung wurden tropfenweise 6,1 ml einer Lösung von n- Butyllithium (1,6 M) in n-Hexan bei einer Temperatur von -78ºC gegeben. Nachdem die erhaltene Lösung während 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt worden war, wurde Ethylformiat (1,34 ml) zugegeben, und dann wurde die Temperatur allmählich erhöht, und das entstehende Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck abdestilliert, und eine wässrige Lösung von Essigsäure wurde zu dem erhaltenen Rückstand gegeben, und dann wurde das entstehende Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der entstehende Extrakt wurde mit gesättiger Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck abdestilliert, und es wurde so 7-[trans-3-(N-t-Butoxycarbonylmethylamino)-4-methoxy-1-pyrrolidinyl]-3-formyl-1,2,3,4- tetrahydro-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridin (3,87 g) erhalten.
IR (rein) cm&supmin;¹ : 1690, 1615
MS (m/z): 488 (MH&spplus;)
(5) Die Verbindung (3,6 g), erhalten gemäß (4) oben, wurde in 1,4-Dioxan (160 ml) gelöst, und zu der entstehenden Lösung wurde 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon (2,51 g) allmählich zugegeben. Nachdem das entstehende Gemisch während 2,5 Stunden gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel bei verringertem Druck abdestilliert, und eine wässrige Lösung von Natriumhydroxid wurde zu dem erhaltenen Rückstand gegeben, und das entstehende Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der entstehende Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde anschließend durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungsmittel: Chloroform : Methanol = 100 : 1) gereinigt, wobei 7-[trans-3-(N-t-Butoxycarbonylmethylamino)-4-methoxy-1-pyrrolidinyl]-3-formyl-1,4- dihydro-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridin (1,73 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 130-132ºC
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1695, 1645, 1615
MS (m/z): 486 (MH&spplus;)
(6) Ein Gemisch, zusammengesetzt aus der Verbindung (1,65 g), erhalten gemäß (5) oben, einer 10%ige wässrige Lösung von Chlorwasserstoffsäure und Ethanol (40 ml) wurde bei 50-60ºC 7 Stunden erhitzt. Die Kristalle wurden abfiltriert und dann mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, wobei 3-Formyl-1,4-dihydro-7-(trans-3-methoxy-4-methylamino-1-pyrrolidinyl)-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridinhydrochlorid (Verbindung 11) (1,05 g) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 255-263ºC (unter Zersetzung)
JR (KBr) cm&supmin;¹: 3460, 1695, 1645
MS (m/z): 386 (MH&spplus;)

Beispiele C-15-C-27 Herstellung des gewünschten Produkts (I)

Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem in Beispiel C-1 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Beispiel C-28 Herstellung des gewünschten Produkts (I)

1,4-Dihydro-7-(trans-3-methylamino-4-methylthio-1-pyrrolidinyl)-4-oxo-1-(2-thiazolyl)- 1,8-naphthyridin-3-carbonsäurehydrochlorid (Verbindung 25)

(1) Unter Verwendung von 7-Chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester, erhalten gemäß Beispiel A-1 (4), und trans-3-Methylamino-4- methylthiopyrrolidin wurde 1,4-Dihydro-7-(trans-3-methylamino-4-methylthio-1-pyrrolidinyl)- 4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester auf gleiche Weise wie in Beispiel C-1 (1) erhalten.
Schmelzpunkt: 164-165ºC
(2) Die oben erwähnte Verbindung wurde aus dem Ethylester, erhalten gemäß (1) oben, gemäß dem Verfahren, wie in Beispiel C-1 (2) beschrieben, hergestellt.
Schmelzpunkt: 271-272ºC

4. Reihe D

Beispiel D-1 Herstellung eines flüssigen Mittels

Rezeptur

Verbindung 1-1 2 g
Sorbit 50 g
Natriumhydroxid geeignete Menge
Destilliertes Wasser für die Injektion geeignete Menge
1000 ml

Herstellungsverfahren:

Die Verbindung 1-1 und Sorbit werden in einem Teil des destillierten Wassers für die Injektion gelöst, und dann wird das restliche destillierte Wasser so zugegeben, dass der pH der entstehenden Lösung auf 4,0 eingestellt wird. Diese Lösung wird mit einem Membranfilter (0,22 um) filtriert, wobei eine Flüssigkeit für die Injektion erhalten wird.

Beispiel D-2 Herstellung eines gefriergetrockneten Mittels

Rezeptur

Verbindung 1-1 1 g
Mannit 5g
Natriumhydroxid geeignete Menge
Destilliertes Wasser für die Injektion geeignete Menge
100 ml

Herstellungsverfahren:

Die Verbindung 1-1 und Mannit werden in einem Teil des destillierten Wassers für die Injektion gelöst, und das restliche destillierte Wasser wird zugegeben, so dass der pH der entstehenden Lösung auf 5,0 eingestellt wird. Diese Lösung wird mit einem Membranfilter (0,22 um) filtriert, und das erhaltene Filtrat wird gefriergetrocknet, wobei ein Pulvermittel für die Injektion erhalten wird.

Industrielle Anwendung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich als Arzneimittel, insbesondere als Antitumormittel für Säugetiere, einschließlich Menschen.

Claims

1. Pyridoncarbonsäurederivate der allgemeinen Formel (I) oder die Salze davon:

worin

R&sub1; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub5;-Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, oder eine Phenylgruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, bedeutet;

R&sub2; eine Carboxylgruppe oder eine in eine Carboxylgruppe umwandelbare Gruppe, ausgewählt aus einer Hydroxymethylgruppe, Formylgruppe und Ester, bedeutet;

R&sub3; ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, die geschützt sein kann, ein Halogenatom oder eine C&sub1;-C&sub5;- Alkylgruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, bedeutet;

m eine ganze Zahl von 1 oder 2 bedeutet; und

Y eine eliminierbare Gruppe bedeutet, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer C&sub1;-C&sub5;-Alkoxygruppe, C&sub1;-C&sub5;- Alkylthiogruppe, C&sub1;-C&sub5;-Alkylsulfinylgruppe, C&sub1;-C&sub5;-Alkylsulfonylgruppe, Arylsulfonylgruppe, C&sub1;-C&sub5;-Alkylsulfonyloxygruppe und Arylsulfonyloxygruppe, oder einer Gruppe der folgenden Formel Y'

bedeutet, worin

R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe bedeutet; Z ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe oder eine in ein Wasserstoffatom umwandelbare Gruppe bedeutet, ausgewählt aus einer Acylgruppe, einer Gruppe mit einer Oxycarbonylgruppe, einem Aminosäurerest, einem Peptidrest, einer o-Nitrophenylsulfenylgruppe, Trimethylsilylgruppe, Tetrahydropyranylgruppe, Diphenylphosphinylgruppe, Arylsulfonylgruppe und Methylgruppe, substituiert mit Phenyl oder Benzyloxy;

R&sub5; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub5;- Alkoxygruppe, C&sub1;-C&sub5;-Alkylthiogruppe oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, bedeutet;

n eine ganze Zahl von 0 oder 1 bedeutet; und

p eine ganze Zahl von 1, 2, 3 oder 4 bedeutet.

2. Pyridoncarbonsäurederivate oder die Salze davon nach Anspruch 1, worin Y eine eliminierbare Gruppe, wie in Anspruch 1 definiert, in der obigen Formel (I) bedeutet.

3. Pyridoncarbonsäurederivate der folgenden Formel (I- a) oder Salze davon:

worin

R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, Z, m, n und p die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen.

4. Pyridoncarbonsäurederivate nach Anspruch 3, deren Salze entweder Salze sind, die sich von der Carboxylgruppe von R&sub2; der Formel (I-a) ableiten, oder Säureadditionssalze sind, die sich von dem basischen Substituentengruppenteil ableiten, der an die 3-Stellung der 1-Pyrrolidinylgruppe gebunden ist.

5. Pyridoncarbonsäurederivate oder die Salze davon nach Anspruch 3, worin die Gruppe für R&sub2; der Formel (I-a), die in eine Carboxylgruppe überführbar ist, eine Formylgruppe oder ein Ester ist.

6. Pyridoncarbonsäurederivate oder die Salze davon nach Anspruch 3, wobei die Gruppe für Z der Formel (I-a), die in ein Wasserstoffatom umwandelbar ist, ein Aminosäurerest oder ein Peptidrest ist.

7. Pyridoncarbonsäurederivate der folgenden Formel (I- b) oder die Salze davon:

worin

R&sub1;, R&sub4;, R&sub5;, m, n und p die in Anspruch 1 gegebenen Definitionen besitzen und

R3' ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe bedeutet, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann,

Z' ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe bedeutet.

8. Pyridoncarbonsäurederivate oder die Salze davon nach Anspruch 7, worin in der Formel (I-b) beide m und p 1 bedeuten und n 0 bedeutet.

9. Pyridoncarbonsäurederivate oder die Salze davon nach Anspruch 7, worin in der Formel (I-b) beide m und p 1 bedeuten, n 0 bedeutet, R&sub1; ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom bedeutet, R3' ein Wasserstoffatom bedeutet, R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe bedeutet, Z' ein Wasserstoffatom bedeutet, R&sub5; eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkoxygruppe bedeutet.

10. Pyridoncarbonsäurederivate nach Anspruch 1 oder 3, nämlich entweder 1,4-Dihydro-7-(3-methoxy-4-methylamino-1- pyrrolidinyl)-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure oder die Salze davon.

11. Pyridoncarbonsäurederivat nach Anspruch 10, welches entweder das cis-Isomere oder das trans-Isomere von 1,4- Dihydro-7-(3-methoxy-4-methylamino-1-pyrrolidinyl)-4-oxo- 1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder eine optisch aktive Substanz davon oder ein Salz davon ist.

12. Antitumormittel, welches als wirksamen Bestandteil entweder das Pyridoncarbonsäurederivat der Formel (I-a) nach Anspruch 3 oder physiologisch annehmbare Salze davon enthält.

13. Antitumormittel, welches als wirksamen Bestandteil entweder das Pyridoncarbonsäurederivat der Formel (I-b) nach Anspruch 7 oder physiologisch annehmbare Salze davon enthält.

14. Antitumormittel nach Anspruch 12 oder 13, nämlich ein Mittel zur Behandlung oder Prophylaxe von nichtfestem Tumor oder festem Tumor.

15. Antitumormittel nach Anspruch 14, wobei der nichtfeste Tumor Leukämie oder malignes Lymphom ist.

16. Antitumormittel nach Anspruch 14, wobei der feste Tumor einer ist, der auftritt in Geweben der Lunge, der Brust, des Magens, der Haut, des Eierstocks, des Uterus, des Darms, der Urinblase, des Nasopharynx, des Kopfes und des Halses, des Ösophagus, der Leber, des Galltentrakts, des Pankreas, der Niere, des Testis, der Prostata, der Knochen oder des Gehirns.

17. Pharmakologische Zubereitung, enthaltend sowohl das Pyridoncarbonsäurederivat der Formel (I-a) von Anspruch 3 oder der Formel (I-b) von Anspruch 7 oder ein physiologisch annehmbares Salz davon als auch einen pharmakologisch annehmbaren Träger.

18. Zubereitung nach Anspruch 17, wobei der Träger ein Lösungsmittel ist.

19. Pharmakologische Zubereitung nach Anspruch 17 in Form einer Lösung.

20. Pharmakologische Zubereitung nach Anspruch 19 als Mittel für die Injektion oder Transfusion.

21. Pharmakologische Zubereitung nach Anspruch 17 als gefriergetrocknetes Präparat.

22. Verfahren zur Herstellung von Pyridoncarbonsäurederivaten der folgenden Formel (I-a) oder Salzen davon:

wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, Z, m, n und p die in Anspruch 1 gegebenen Definitionen besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (II) oder Salze davon

worin L eine eliminierbare Gruppe bedeutet, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer C&sub1;-C&sub5;-Alkoxygruppe, einer C&sub1;-C&sub5;- Alkylthiogruppe, einer C&sub1;-C&sub5;-Alkylsulfinylgruppe, einer C&sub1;- C&sub5;-Alkylsulfonylgruppe, einer Arylsulfonylgruppe, einer C&sub1;- C&sub5;-Alkylsulfonyloxygruppe und einer Arylsulfonyloxygruppe, und R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und m die in Anspruch 1 gegebenen Definitionen besitzen, mit einem cyclischen Amin der folgenden allgemeinen Formel (III)

worin R&sub4;, Z, R&sub5;, n und p die in Anspruch 1 gegebenen Definitionen besitzen, umgesetzt wird.

23. Verfahren zur Herstellung von Pyridoncarbonsäurederivaten der folgenden Formel (I) oder Salze davon

worin Y, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und m die in Anspruch 1 gegebenen Definitionen besitzen, durch Durchführung einer Ringschlussreaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

worin L ein Halogenatom bedeutet und R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, Y und m die in Anspruch 1 gegebenen Definitionen besitzen.