PL181867B1 - Nowe zwiazki, sposoby ich wytwarzania i srodki przeciw nowotworowe PL - Google Patents
Nowe zwiazki, sposoby ich wytwarzania i srodki przeciw nowotworowe PLInfo
- Publication number
- PL181867B1 PL181867B1 PL95317726A PL31772695A PL181867B1 PL 181867 B1 PL181867 B1 PL 181867B1 PL 95317726 A PL95317726 A PL 95317726A PL 31772695 A PL31772695 A PL 31772695A PL 181867 B1 PL181867 B1 PL 181867B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- pyrrolidinyl
- lower alkyl
- formula
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 190
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims description 11
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 title claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 39
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- YSLIPUSJNFIFAB-UHFFFAOYSA-N 2-oxopyridine-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)N1C=CC=CC1=O YSLIPUSJNFIFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 24
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 98
- -1 3-amino-1-pyrrolidinyl Chemical group 0.000 claims description 83
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 78
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 54
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 30
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 10
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 44
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 44
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 39
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 31
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 30
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 30
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 20
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 19
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 16
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 16
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WWERVPHLLGLYRM-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-4-oxo-1-(1,3-thiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound C12=NC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1=NC=CS1 WWERVPHLLGLYRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 9
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 6
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001503177 Rio Segundo hantavirus Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 5
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- XATWULWMGNIFCJ-VXGBXAGGSA-N (3r,4r)-1-benzyl-4-methoxypyrrolidin-3-amine Chemical compound C1[C@@H](N)[C@H](OC)CN1CC1=CC=CC=C1 XATWULWMGNIFCJ-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 4
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XUCBXYSCFAIOOS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-4-oxo-1-(1,3-thiazol-2-yl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(N)CCN1C1=CC(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=3SC=CN=3)C2=N1 XUCBXYSCFAIOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XZAFZXJXZHRNAQ-CHWSQXEVSA-N 7-[(3r,4r)-3-methoxy-4-(methylamino)pyrrolidin-1-yl]-4-oxo-1-(1,3-thiazol-2-yl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@@H](OC)[C@H](NC)CN1C1=CC=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=3SC=CN=3)C2=N1 XZAFZXJXZHRNAQ-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011794 NU/NU nude mouse Methods 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- DEQCQORBUCWBPB-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-4-oxo-1-(1,3-thiazol-2-yl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound C12=NC(Cl)=CC=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1=NC=CS1 DEQCQORBUCWBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 4
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanoic acid Chemical compound CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIFZKUSRKGBHRY-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(4-fluoro-1,3-thiazol-2-yl)-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(N)CCN1C1=CC=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=3SC=C(F)N=3)C2=N1 NIFZKUSRKGBHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 3
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N homoserine Chemical compound OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- JZYNGGIQRVFZRQ-BNTLRKBRSA-N (3r,4r)-4-methoxy-n-methylpyrrolidin-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN[C@@H]1CNC[C@H]1OC JZYNGGIQRVFZRQ-BNTLRKBRSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHMHYTKDALCQSZ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1Cl JHMHYTKDALCQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N Monoethyl malonic acid Chemical compound CCOC(=O)CC(O)=O HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N [(2r)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1B(O)O FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- AATNGLCGSQKPNR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylsulfonyl-5-oxo-8-(1,3-thiazol-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound C12=NC(S(C)(=O)=O)=NC=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1=NC=CS1 AATNGLCGSQKPNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000025848 malignant tumor of nasopharynx Diseases 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 239000011369 resultant mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- RVUGUSZSDYIZMS-HUUCEWRRSA-N tert-butyl n-[(3r,4r)-1-benzyl-4-methoxypyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound C1[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)[C@H](OC)CN1CC1=CC=CC=C1 RVUGUSZSDYIZMS-HUUCEWRRSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- AUXMWYRZQPIXCC-KNIFDHDWSA-N (2s)-2-amino-4-methylpentanoic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.CC(C)C[C@H](N)C(O)=O AUXMWYRZQPIXCC-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- GBXYHFFLOUPBNK-BUULPVMRSA-N (3r,4r)-1-benzyl-4-methoxypyrrolidin-3-amine;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1[C@@H](N)[C@H](OC)CN1CC1=CC=CC=C1 GBXYHFFLOUPBNK-BUULPVMRSA-N 0.000 description 1
- RTGQKTFXGSJISY-PHDIDXHHSA-N (3r,4r)-n-methyl-4-methylsulfanylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CN[C@@H]1CNC[C@H]1SC RTGQKTFXGSJISY-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- NFZIZQCPMPUVFT-ZYHUDNBSSA-N (3s,4r)-1-benzyl-4-methylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1[C@@H](N)[C@H](C)CN1CC1=CC=CC=C1 NFZIZQCPMPUVFT-ZYHUDNBSSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMZNKWUBDUKXRX-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-methylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1C(C)(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 GMZNKWUBDUKXRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FJNNGKMAGDPVIU-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichloropyridine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1 FJNNGKMAGDPVIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSMQBCYZEQMIBJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichloropyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Cl)C=C(Cl)N=C1Cl GSMQBCYZEQMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XORBTGOVTLGEOU-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)C=C(Cl)N=C1Cl XORBTGOVTLGEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVNQWVYYVLCZKK-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1 KVNQWVYYVLCZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAEZOSSWRXDWAX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1 WAEZOSSWRXDWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJPKQSSFYHPYMH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1Cl AJPKQSSFYHPYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQXGOCGVXULVRY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3,5-diphenyltetrazol-2-yl)-4,5-dimethyl-1,3-thiazole Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1N1N(C=2C=CC=CC=2)N(Br)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 NQXGOCGVXULVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOTJCNZYCZTQTO-VXGBXAGGSA-N 2-[(3r,4r)-3-methoxy-4-(methylamino)pyrrolidin-1-yl]-5-oxo-8-(1,3-thiazol-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound C1[C@@H](OC)[C@H](NC)CN1C1=NC=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=3SC=CN=3)C2=N1 DOTJCNZYCZTQTO-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMFCRGDGVPCDHH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carbonyl chloride Chemical compound CSC1=NC=C(C(Cl)=O)C(Cl)=N1 NMFCRGDGVPCDHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXAWXRJDEKXMEN-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-4-oxo-1-(1,3-thiazol-2-yl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(Cl)=CC(Cl)=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=NC=CS1 VXAWXRJDEKXMEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USHBYHWOCBBEDC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-7-chloro-4-oxo-1-(1,3-thiazol-2-yl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)C=2C(N)=CC(Cl)=NC=2N1C1=NC=CS1 USHBYHWOCBBEDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117976 5-hydroxylysine Drugs 0.000 description 1
- YKXQYYCFNWUZNJ-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-4-oxo-1-(1,3-thiazol-2-yl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(N)CCN1C1=CC=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=3SC=CN=3)C2=N1 YKXQYYCFNWUZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXGYKSGOBQTELI-OJERSXHUSA-N 7-[(3r,4r)-3-(methylamino)-4-methylsulfanylpyrrolidin-1-yl]-4-oxo-1-(1,3-thiazol-2-yl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@@H](SC)[C@H](NC)CN1C1=CC=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=3SC=CN=3)C2=N1 GXGYKSGOBQTELI-OJERSXHUSA-N 0.000 description 1
- JKXTYBCYHXNRGZ-DTPOWOMPSA-N 7-[(3r,4r)-3-methoxy-4-(methylamino)pyrrolidin-1-yl]-4-oxo-1-(1,3-thiazol-2-yl)-1,8-naphthyridine-3-carbaldehyde;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@@H](OC)[C@H](NC)CN1C1=CC=C2C(=O)C(C=O)=CN(C=3SC=CN=3)C2=N1 JKXTYBCYHXNRGZ-DTPOWOMPSA-N 0.000 description 1
- YBGFGHJGOVLVJG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-oxo-1-(1,3-thiazol-2-yl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(Cl)=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=NC=CS1 YBGFGHJGOVLVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSHURBQASBLAPO-WDSKDSINSA-N Ala-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N FSHURBQASBLAPO-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- OMNVYXHOSHNURL-WPRPVWTQSA-N Ala-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OMNVYXHOSHNURL-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBCLFWXMTIKCCB-VIFPVBQESA-N Gly-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028999 High mobility group protein HMGI-C Human genes 0.000 description 1
- 101000986379 Homo sapiens High mobility group protein HMGI-C Proteins 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N L-alanyl-L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NTISAKGPIGTIJJ-IUCAKERBSA-N Leu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C NTISAKGPIGTIJJ-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZYTPOUNUXRBYGW-YUMQZZPRSA-N Met-Met Chemical compound CSCC[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCSC ZYTPOUNUXRBYGW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 108010056243 alanylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010011559 alanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEHOSADBLKCMIS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,6-dichloropyridine-3-carbonyl)-3-(1,3-thiazol-2-ylamino)prop-2-enoate Chemical compound C=1C=C(Cl)N=C(Cl)C=1C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1=NC=CS1 GEHOSADBLKCMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMRCOYINWOPLNT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)pyridine-3-carbonyl]-3-(1,3-thiazol-2-ylamino)prop-2-enoate Chemical compound ClC=1N=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=1C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1=NC=CS1 MMRCOYINWOPLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVBZLXLYMRZGOY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2,6-dichloropyridin-3-yl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1Cl WVBZLXLYMRZGOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAFAOBQCPXEUBK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-chloro-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CN=C(SC)N=C1Cl LAFAOBQCPXEUBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDQLBLZDPIUPQJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=C(Cl)N=C(Cl)C=C1C(F)(F)F IDQLBLZDPIUPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHNSCKQCIZRKNL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-3-(2,4,6-trichloropyridin-3-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=C(Cl)C=C(Cl)N=C1Cl AHNSCKQCIZRKNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FURUYJMWCMWJMH-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(benzylamino)-7-chloro-4-oxo-1-(1,3-thiazol-2-yl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound C12=NC(Cl)=CC(NCC=3C=CC=CC=3)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1=NC=CS1 FURUYJMWCMWJMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 108010085203 methionylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960001309 procaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008518 pyridopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=N1 YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBMSLRMNBSMKQC-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-amine Chemical compound NN1CCCC1 SBMSLRMNBSMKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-amine Chemical compound NC1CCNC1 NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QRMKWVNXYORDRU-UKRRQHHQSA-N tert-butyl n-[(3s,4r)-1-benzyl-4-methylpyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound C1[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)[C@H](C)CN1CC1=CC=CC=C1 QRMKWVNXYORDRU-UKRRQHHQSA-N 0.000 description 1
- DQQJBEAXSOOCPG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-pyrrolidin-3-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNC1 DQQJBEAXSOOCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDYACGHTUPAQU-UHFFFAOYSA-N tetracyanoethylene Chemical group N#CC(C#N)=C(C#N)C#N NLDYACGHTUPAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 108010089746 wobe Proteins 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Nowe zwiazki, pochodne kwasu pirydonokarboksylowego oraz ich sole, o ogólnym wzorze (I) w którym: R1 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkoksylowa, atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa, która moze byc podstawiona atomem chlorowca lub grupe fenylowa, która moze byc podstawiona atomem chlorowca; R2 oznacza grupe karboksylowa lub grupe przeksztalcalna w grupe karboksylowa; R3 oznacza atom wodoru, grupe aminowa, która moze byc chroniona, atom chlorowca lub nizsza grupe alki- lowa, która moze byc podstawiona atomem chlorowca; A oznacza CH; m oznacza liczbe calkowita 1 lub 2; a Y oznacza grupe mozliwa do usuniecia, albo grupe o wzorze Y' w którym: R4 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa; .................. PL
Description
Wynalazek dotyczy nowych pochodnych kwasu pirydonokarboksylowego, środków przeciwnowotworowych zawierających takie związki jako substancje aktywne, sposobów wytwarzania nowych pochodnych kwasu pirydonokarboksylowego, etc.
Znane są zarówno różne pochodne kwasu pirydonokarboksylowego, zawierające grupy 2-tiazolilowe, jak również fakt, że wykazują one aktywność przeciwbakteryjną. Na przykład, w przykładzie 24 japońskiego wyłożeniowego opisu patentowego (Kokai) Nr 152682/1986 (powołanego tutaj jako Odnośnik [Odn.] 1) ujawniono następujący związek A:
181 867
Związek A
W przykładzie 5 wspomnianego Odn. 1, przedstawiono następujący związek B:
Związek B
Wreszcie, w przykładzie 12 Odn. 1, ujawniono następujący związek C:
Związek C
Powyższe związki B i C są również ujawnione w tabeli 1 japońskiego wyłozeniowego opisu patentowego (Kokai) Nr 33176/1987 (powołanego tutaj jako Odn. 2).
Ponadto, w przykładzie 24-4 japońskiego wyłozeniowego opisu patentowego (Kokai) Nr 56950/1985 (odpowiadającego publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego Nr 131839 i patentowi USA 4,730,000; które razem tu powołano jako Odn. 3) i w przykładzie 15 japońskiego wyłozeniowego opisu patentowego (Kokai) Nr 25 1667/1986 (powołanego tutaj jako Odn. 4), ujawniono następujący związek D:
181 867
Związek D
W przykładzie 28-16 japońskiego wyłożeniowego opisu patentowego (Kokai Nr 163866/1985 (odpowiadającego publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego Nr 154780 i patentowi USA 4,774,246; powołanym tutaj razem jako Odn. 5), ujawniono następujący związek E:
Związek E
O
W przykładzie 8 japońskiego wyłożeniowego opisu patentowego (Kokai) Nr 85255/1990 (powołanym tu jako Odn. 6) przedstawiono następujący związek F:
Związek F
Jednakże, struktura chemiczna tych związków jest inna niz struktura związków (I) według wynalazku w dwóch następujących punktach (1) i (2).
(1) Związek A do F są zawsze podstawione w pozycji 6 atomem fluoru.
(2) W związkach A, C, D, E i F podstawnik w pozycji 7 jest inny niz podstawiona grupa 1-pirolidynylowa.
Ponadto, w Odn. 1 do 6 stwierdza się jedynie, ze związki A do F wykazują aktywność przeciwbakteryjną a nie ma żadnej informacji o ich aktywności przeciwnowotworowej i przeciwrakowej.
181 867
Wiadomo, że niektóre rodzaje pochodnych kwasu pirydonokarboksylowego wykazują aktywność przeciwnowotworową i przeciwrakową. Przykładowo, w Cancer Research 52, 2818 (1992) ujawniono, że następujący związek G ma aktywność przeciwnowotworową:
Związek G
H2N
W pracy tej stwierdza się, że 90 typów pochodnych kwasu pirydonokarboksylowego badano pod kątem ich aktywności przeciwnowotworowej i większość z nich, z wyjątkiem tylko kilku typów pochodnych, nie wykazywała takiej aktywności. Wskazano ponadto, że w związkach takich podstawienie grupą cyklopropylową w pozycji 1 i dwoma atomami chlorowców, z których każdy jest umieszczony w pozycjach 6 i 8, odgrywa ważną rolę w wyrażeniu aktywności przeciwrakowej, a pochodne kwasu pirydonokarboksylowego pozbawione tych podstawników aktywności takiej nie wykazują.
Figury 1 do 9 przedstawiają zmianę w zahamowaniu szybkości wzrostu nowotworu (IR) wraz z upływem dni po podaniu związku według wynalazku myszom nagim, którym wszczepiono różne ludzkie komórki nowotworowe.
Figury 10 do 14 przedstawiają zmianę wagi nowotworu wraz z upływem dni w powyższym badaniu.
Oznaczenia numeryczne na każdej z figur, takie jak „1-1 (50) [91]”, oznaczają odpowiednio numer związku, (podawaną ilość w mg/kg), [szybkość hamowania wzrostu nowotworu IR w % w ostatnim dniu obserwacji].
Figury 15 do 19 przedstawiają wzory i schematy reakcji podanych w przykładach Serii A [Wytwarzanie związków przejściowych według wynalazku], w Przykładach Serii B [Wytwarzania związków wyjściowych według wynalazku] i w Przykładzie Serii C [Wytwarzanie związków według wynalazku], które zamieszczone będą w dalszej części.
W wyniku intensywnych poszukiwań związków o aktywności przeciwnowotworowej, twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili, że nowe pochodne kwasu pirydonokarboksylowego zawierające takie grupy 2-tiazolilowe, które mogą być podstawione, wykazują znaczącą aktywność przeciwnowotworową.
Wynalazek dotyczy pochodnych kwasu pirydonokarboksylowego oraz ich soli, które zawierają grupy 2-tiazolilowe i przedstawione są następującym ogólnym wzorem (I):
w którym: (RJm
R] oznacza atom wodoru, niższą grupę alkoksylową, atom chlorowca, niższą grupę alkilową, która może być podstawiona atomem chlorowca, lub grupę fenylową, która może być podstawiona atomem chlorowca;
181 867
R2 oznacza grupę karboksylową lub grupę przekształcalną w grupę karboksylową;
R3 oznacza atom wodoru, grupę aminową, która może być chroniona, atom chlorowca lub niższą grupę alkilową, która może być podstawiona atomem chlorowca;
A oznacza atom azotu lub CH;
m oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2; a
Y oznacza grupę możliwą do usunięcia, albo grupę o następującym wzorze Y*
(V) w którym:
R4 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową;
Z oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową lub grupę przekształcalną do atomu wodoru;
R5 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, niższą grupę alkoksylową, niższą grupą alkilotio lub niższą grupę alkilową, która może być podstawiona atomem chlorowca;
n oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1; a p oznacza liczbę całkowita 1,2, 3 lub 4.
Związki według wynalazku obejmują oczywiście ich stereoizomery, izomery optyczne, hydraty, solwaty, itd.
Związki (I) według wynalazku klasyfikuje się na dwie kategorie według charakteru podstawników.
Jedna z tych kategorii obejmuje związki o wzorze (I), w którym Y oznacza „grupę możliwą do usunięcia”, i takie związki są użyteczne bezpośrednio jako związki wyjściowe dla związków, w których Y oznacza grupę o wzorze Y. Tak więc, jednym z przedmiotów wynalazku jest dostarczenie związków wyjściowych dla pochodnych kwasu pirydonokarboksylowego, które są użyteczne jako środki przeciwnowotworowe.
„Grupę możliwą do usunięcia”, która występuje w definicji podstawnika Y, może stanowić każda grupa, o ile może być ona zastąpiona opisaną dalej pochodną pirolidyny (III), i w ten sposób usunięta. Przykłady takich grup obejmują atom chlorowca, niższą grupę alkoksylową, niższą grupę alkilotio, niższą grupę alkilosulfinylową, niższą grupę alkilosulfonylową, grupę arylosulfonylową, niższą grupę alkilosulfonyloksy, grupę arylosulfonyloksy, itd. Spośród tych grup korzystne są atomy chlorowców, takie jak atom fluoru i atom chloru. Konkretne przykłady innych podstawników lub soli podane zostaną poniżej w omówieniu związku (I-a) według wynalazku.
Drugą kategorią związków według wynalazku są związki o powyższym wzorze (I), w którym Y oznacza Y' i związki takie są użyteczne jako doskonałe środki przeciwnowotworowe i przeciwrakowe. Tak więc, wynalazek dostarcza pochodnych kwasu pirydonokarboksylowego, ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, sposobów wytwarzania takich pochodnych i soli oraz środków przeci wnowotworowych, które zawierają takie pochodne lub sole jako substancję aktywną, i które przedstawione są następującym wzorem (I-a):
181 867
(RJm (l-a) w którym A, Rb R2, R3, R4, Rs, Z, m, n i p mają określone uprzednio znaczenia.
Sole związków o wzorze (I-a) obejmują zarówno sole pochodzące od grupy karboksylowej, która jest zawarta w definicji R2 we wzorze (I-a), jak tez sole pochodzące od grupy podstawniku zasadowego, która jest przyłączona w pozycji 3 grupy 1-pirolidynylowej.
Przykłady soli utworzonych z grupą karboksylową obejmują sole z metalami, takimi jak sód, potas, magnez, cynk, srebro, glin i platyna, oraz sole z organicznymi zasadami, takimi jak dimetyloaminoetanol, metyloaminoetanol trietanoloamina i guanidyna.
Jako przykłady soli addycyjnych z kwasami, utworzonych z grupą podstawnika zasadowego, która jest przyłączona w pozycji 3 grupy 1-pirolidynylowej we wzorze (I-a), wymienić można sole z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy, oraz sole z kwasami organicznymi, takimi jak kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas malonowy, kwas mlekowy, kwas jabłkowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas benzoesowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas askorbinowy, kwas glukuronowy, kwas 2-hydroksyetanosulfonowy, kwas laktobionowy i kwas glukoheptonowy.
Poniżej wyjaśniono znaczenia wymienionych uprzednio podstawników:
W niniejszym opisie określenie „niższa grupa alkilowa” oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą 1 do 5 atomów węgla, a przykłady takich grup obejmują grupę metylową grupę etylową grupę n-propylowa, grupę izopropylową grupę n-butylową grupę t-butylową itd. Określenie „niższa grupa alkoksylową” oznacza grupę alkoksylową zawierającą 1 do 5 atomów węgla, a korzystnymi przykładami takich grup są grupa metoksylową i grupa etoksylowa.
Przykłady „atomów chlorowców” obejmują atom chloru, atom fluoru i atom bromu.
Podstawnik Rt we wzorce (I-a) jest usytuowany w pozycjach 4 i/lub 5 grup 2-tiazolilowej, a korzystne przykłady obejmują atom wodoru, atom chlorowcą taki jak atom fluoru, atom chloru i atom bromu, niższą grupę alkoksylową taką jak grupa metoksylową i grupa etoksylowa, nizszą grupę alkilową taką jak grupa metylowa i grupa etylowa, nizszą grupę alkilową podstawioną atomem chlorowca, taką jak grupa trifluorometylowa, oraz grupę fenylową która może być podstawiona atomem chlorowca, takąjak grupa 3,4-difluorofenylowa.
Jako „grupę przekształcalną w grupę karboksylową”, jak podano w definicji podstawnika R2, można stosować każdą grupę, o ile jest ona przekształcalna w grupę karboksylową metodami chemicznymi bądź enzymatycznymi, a korzystne przykłady takich grup obejmują grupę hydroksymetylową grupę formylową formę estrową lub fizjologicznie dopuszczalne sole grupy karboksylowej.
Przykłady form estrowych, które mogą zostać przekształcone w grupy karboksylowe głównie sposobami chemicznymi, obejmują estry mzszych grup alkilowych, takie jak ester metylowy i ester etylowy.
181 867
Przykłady form estrowych, które mogą zostać przekształcone w grupę karboksylową sposobami nie tylko chemicznymi, ale również enzymatycznymi, obejmują estry niższych grup alkanoiloksy i niższych grup alkilowych, takie jak ester acetoksymetylowy, ester 1-acetoksyetylowy i ester piwaloiloksymetylowy; estry alkoksykarbonyloksyalkilowe zawierające nizsze grupy alkilowe, takie jak ester 1-etoksy karbonyloksyety Iowy; estry di-(alkiloaminoalkilowe) zawierające niższe grupy alkilowe, takie jak estry 2-dimetyloaminoetylowy, ester 2-(l-piperydynylo)etylowy, ester 3-butyrolaktonylowy; ester choliny, ester ftalidylowy; ester (5-metylo-2-okso-1,3-dioksol-4-ilo)metylowy, itd.
Korzystne przykłady podstawnika R3 obejmują atom wodoru, atom chlorowca, taki jak atom fluoru i atom chloru, grupę aminową grupę aminową chronioną grupą ochronną dla grupy aminowej i niższą grupę alkilową podstawioną atomem chlorowcą taką jak grupa trifluorometylowa. Jako grupę ochronną dla grupy aminowej stosować można każdą grupę ochronną o ile można ją łatwo usunąć stosując zwykłe reakcje usuwania grup ochronnych, takie jak hydroliza lub hydrogenolizą bez zasadniczego wpływu na inne części struktury. Konkretnie, takie grupy ochronne są zasadniczo takie same jak „grupy przekształcalne do atomu wodoru” w definicji podstawnika Z, która zostanie objaśniona później. Korzystne przykłady grupy ochronnej dla grupy aminowej obejmują grupę benzylową i grupę tritylową
Podstawnik R4 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową a korzystnie stosuje się atom wodoru, grupę metylową i grupę etylową. W nielicznych przypadkach, w pozycji 3 grupy 1-pirolidynylowej, do której przyłączona jest grupa podstawnika zasadowego zawierającego R4 i Z, znajdują się dwa asymetryczne atomy węglą co powoduje występowanie izomerów optycznych.
Korzystne przykłady podstawnika Z obejmują atom wodoru, nizszą grupę alkilową taką jak grupa metylowa i grupa etylowa, lub „grupę przekształcalną do atomu wodoru”. Jako „grupę przekształcalną do atomu wodoru” stosować można każdą grupę, o ile można ją przekształcić w atom wodoru, sposobami chemicznymi, takimi jak hydroliza i hydrogenolizą, lub sposobami enzymatycznymi.
Przykłady „grup przekształcalnych do atomu wodoru”, występujących jako Z, obejmują po pierwsze, grupy ulegające hydrolizie. Konkretnymi przykładami grup ulegających hydrolizie są grupy acylowe, grupy zawierające grupę oksykarbonylową reszty aminokwasowe i reszty peptydowe, a następnie, na przykład grupa o-nitrofenylosulfenylowa, trimetylosililowa, tetrahydropiranylowa, difenylofosfinylowa, itd. Związki (I-a) według wynalazku, w których Z stanowi resztę aminokwasową lub resztę peptydowąjako grupę przekształcalną do atomu wodoru, mają przewagę pod względem rozpuszczalności nad związkami, w których Z nie oznacza reszty aminokwasowej ani peptydowej, i są one korzystnie stosowane w środkach w postaci ciekłej, takich jak preparaty do iniekcji.
Przykłady wymienionych wyżej grup acylowych obejmują grupę formylową acetylową trifluoroacetylową itd.
Przykłady wspomnianych uprzednio grup zawierających grupę oksykarbonylową obejmują grupę etoksykarbonylową t-butoksykarbonylową[(CH3)3C-OCO], benzyloksykarbonylową p-metoksybenzyloksykarbonylową winyloksykarbonylową p-(p-toluenosulfonylo)etoksykakrbonylową itd.
Przykłady reszt aminokwasowych obejmują reszty aminokwasowej ako takie oraz takie reszty aminokwasowe, które są chronione grupą ochronną zwykle stosowanąw syntezie peptydów Przykładami zwykle stosowanych w syntezie peptydów grup ochronnych dla grupy aminowej są grupy acylowe, takie jak grupa formylową i acetylowa, grupy arylometyloksykarbonylowe, takie jak grupa benzyloksykarbonylowa i p-nitrobenzyloksykarbonylowa, grupa t-butoksykarbony1o[(CH3)3C-OCO-], itd.
Jako reszty aminokwasowe stosować można, na przykład resztę alaniny [CH3CH(NH2)CO-] i resztę leucyny [(CH3)2CHCH2CH(NH2)CO-]. Zazwyczaj reszty takie określa się za pomocą zestawu trzech angielskich liter i ta zasada jest również stosowana w niniejszym opisie. Ponadto, dodając symbol „L”, „D-” lub „DL-” na początku trzech liter rozróżnia się postaci L i D lub ich mieszaniny. Symbole te są pominięte, gdy mówi się o wszystkich izomerach
181 867
Konkretne przykłady reszt aminokwasowych obejmują reszty takich aminokwasów, jak Gly (glicyna), Ala (alanina), Arg (arginina), Asn (asparagina), Asp (kwas asparaginowy), Cys (cysteina), Glu (kwas glutaminowy), His (histydyna), Ile (izoleucyna), Leu (leucyna), Lys (Lizyna), Met (metionina), Phe (fenyloalanina), Pro (prolina), Ser, (seryna), Thr (treonina), Trp (tryptofan), Tyr (tyrozyna), Val (walina), Nva (norwalina), Hse (homoseryna), 4-Hyp (4-hydroksyprolina), 5-Hyl (5-hydroksylizyna), Om (omityna) I β-Ala.
Dwa do pięciu, korzystnie dwa do trzech z wymienionych wyżej aminokwasów tworzą resztę peptydową Jako przykłady takich reszt peptydowych wymienia się reszty takich peptydów jak Ala-Ala [CH3CH(NH2)CO-NHCH(CH3)CO-], Gly-Phe, Nva-Nvą Ala-Phe, Gly-Gly, Gly-Gly-Gly, Ala-Met, Met-Met, Leu-Met i Ala-Leu.
Reszty tych aminokwasów lub peptydów mogą występować w stereochemicznych konfiguracjach D, L lub w postaci ich mieszaniny, ale korzystna jest konfiguracja L. Ponadto, gdy Z oznacza resztę aminokwasową lub peptydową, wtedy reszta taka również może zawierać asymetryczny atom węgla. Przykłady reszt aminokwasowych zawierających asymetryczny atom węgla obejmują reszty takich aminokwasów, jak Ala, Leu, Phe, Trp, Nvą Val, Met, Ser, Lys, Thr i Tyr, a jako przykłady reszt peptydowych zawierających asymetryczny atom węgla podać można takie reszty, które jako część składową zawierającą te reszty aminokwasowe, które mają asymetryczny atom węgla.
Ponadto, „grupą przekształcalną do atomu wodoru” w podstawniku Z może być możliwa do usunięcia na drodze redukcji, ulegająca hydrogenolizie grupa, a przykłady takich grup obejmują grupy arylosulfonylowe, takie jak o-toluenosulfonylowa; grupy metylowe podstawione grupą fenylową lub benzyloksylową, taką jak grupa benzylowa, tritylowa i benzyloksymetylowa; grupy arylometoksykarbonylowe, takie jak grupa benzyloksykarbonylowa i o-metoksybenzyloksykarbonylowa; oraz grupy chlorowcoetoksykarbonylowe, takie jak grupa β,β,β-trichloroetoksykarbonylowa i β-jodoetoksykarbonylowa, itd.
Podstawnik ,,(R5)p-” grupy 1-pirolidynylowej o wzorze Y'jest przyłączony do pierścienia pirolidynowego tej grupy 1-pirolidynylowej. Oznaczenie p oznacza liczbę całkowitą 1 do 4. Gdy p oznacza 2 do 4, R5 mogą być takie same lub różne. R5 może być przyłączony w dowolnej pozycji grupy 1-pirolidynylowej, ale korzystnie jest przyłączony albo w pozycji, z która związany jest podstawnik zasadowy zawierający R4 i Z (która to pozycja jest tu określana jako pozycja 3 grupy 1-pirolidynylowej), albo w pozycji z nią sąsiadującej (określanej tutaj jako pozycja 2 i/lub 4 grupy 1-pirolidynylowej). Gdy R5 jest przyłączony w pozycji innej niż pozycja 3 grupy 1-pirolidynylowej i gdy R5 ma znaczenie inne niż atom wodoru, wówczas grupa 1-pirolidynylowa zawiera co najmniej dwa asymetryczne atomy węgla, co powoduje, że związki (I-a) według wynalazku mogą występować jako stereoizomer (w postaci cis lub trans) i jako izomer optyczny. Korzystne przykłady podstawnika R5 obejmują atom wodoru, niższe grupy alkilowe, takie jak grupa metylowa i grupa etylowa, niższe grupy alkilowe podstawione atomem chlorowca, takie jak grupa fluorometylowa i trifluorometylowa, niższą grupę alkoksylową, taką jak grupa metoksylowa i etoksylowa, niższe grupy alkilotio, takie jak grupa metylotio, oraz atom chlorowca, taki jak atom chloru lub atom fluoru.
Związki (I-a) według wynalazku, zawierające takie podstawniki, jak szczegółowo opisane wyżej, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole są nowe i mają doskonałą aktywność przeciwnowotworową.
W związkach według wynalazku przedstawionych ogólnym wzorem (I-a), wykazujący aktywność przeciwnowotworową związek rdzeniowy ma następujący wzór (I-b)
181 867
(I-b) w którym Rb m, R^ n, R5, p i A mają znaczenia określone dla wzoru (I-a); R3' oznacza atom wodoru, grupę aminową, atom chlorowca lub niższą grupę alkilową, która może być podstawiona atomem chlorowca; a Z' oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową.
Związki określone powyższym wzorem (I-b) w dalszej części określać się będzie czasami skrótowo jako „związki aktywne”. Gdy istocie żywej podaje się związek, który nie jest związkiem aktywnym, po podaniu przekształca się on w związek aktywny w żywym organizmie. W takim przypadku, związek nie będący związkiem aktywnym czasami skrótowo określa się jako „prolek”. W niniejszym wynalazku przykładami takich proleków są związki o wzorze (I-a), w którym Z oznacza resztę aminokwasową lub peptydową, lub w którym R2 oznacza grupę formylową lub formę estrową, takąjak grupa acetoksymetoksykarbonylowa.
Ponadto, w opisie i zastrzeżeniach niniejszego wynalazku związki, które są przekształcalne w związki aktywne metodami chemicznymi lub za pomocą środków enzymatycznych, są zasadniczo określane jako „związki przekształcalne”.
Charakterystyka strukturalna związków (I-a) według wynalazku wiąże się z następującą ich budową:
(1) związki te zawierają, jako podstawowy szkielet, kwas pirydono-karboksylowy przedstawiony następującym wzorem Φ:
Φ w którym A ma podane uprzednio znaczenie, zaś a, b, c i d oznaczają pozycje, w których przyłączone są podstawniki, (2) grupa 2-tiazolilowa, która może zawierać podstawnik, jest przyłączona w pozycji „a”, (3) grupa karboksylowa lub grupa przekształcalna w grupę karboksylową jest przyłączona w pozycji „b”,
181 867 (4) pozycja „c” jest niepodstawiona lub w pozycji tej jest przyłączona grupa taka jak grupa aminowa, (5) A oznacza atom azotu albo atom węgla, który nie jest podstawiony atomem chlorowca, takim jak atom fluoru, a (6) pozycja „d” jest podstawiona konkretną grupą 1-pirolidynylową która zawiera co najmniej jeden podstawnik przedstawiony następującym wzorem © z—N—(CH2)n w którym R4, Z i n mają uprzednio podane znaczenia.
Związki (I-a) według wynalazku są nowe, a strukturalnie charakteryzują się zwłaszcza kombinacją podstawników, z których każdy jest przyłączony w pozycji „a” i „d”, a także tym, że podstawnik A nie zawiera atomu fluoru.
Wszystkie związki według wynalazku objęte wzorem (I-a) oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole, są znakomitymi środkami przeciwnowotworowymi i przeciwrakowymi. Jako środki przeciwnowotworowe korzystne są zwłaszcza związki, w których A oznacza CH.
Bardziej korzystne są związki, w których A oznacza CH, m i p oznaczają 1, a n oznacza 0.
Szczególnie korzystne są związki, w których A oznacza CH, m i p oznaczają 1, n oznacza 0, R, oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę karboksylową, R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową Z oznacza atom wodoru, a R5 oznacza atom wodoru, nizszą grupę alkilową lub niższą grupę alkoksylową. Przykłady takich związków obejmują kwas l,4-dihydro-7-(3-metoksy-4-metyloamino-l-pirolidynylo)-4-okso-l-(2-tiazoIilo)-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowy (patrz związek 1-1 itd. w zamieszczonej poniżej tabeli 1) oraz związki przekształcalne w ten kwas.
Aczkolwiek konkretne przykłady korzystnych związków objętych wzorem (I-a) zostały zamieszczone w późniejszych przykładach, za korzystne przykłady związków typu 1,8-naftyrydynowego o wzorze (I-a) według wynalazku należy uważać następujące związki, jak również związki w nie przekształcalne:
kwas 7-(3-amino-4-fluoro-1 -pirolidynylo)-1,4-dihydro-4-okso-l -(2-tiazolilo)-
- 1,8-nafty rydyno-3 -karboksylowy, kwas 7-(3-amino-4-metoksy-3-metylo-l-pirolidynylo)-l,4-dihydro-4-okso-
- 1 -(2-tiazolilo)-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowy, kwas 7-(3-amino-4-metoksy-4-mety Ιο-1 -pirolidynylo)-1,4-dihydro-4-okso-l-(2-tiazolilo)-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowy, kwas 7-(3-amino-3-fluorometylo-l-pirolidynylo)-l,4-dihydro-4-okso-
- 1 -(2-tiazolilo)-1 ,8-nafty rydyno-3-karboksylowy, kwas 7-(3-amino-4-fluorometylo-1 -pirolidynylo)-l,4-dihydro-4-okso-
- 1-(2-tiazolilo)-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowy, kwas 7-(3-amino-4-trifluorometylo-1 -pirolidynylo)-1,4-dihydro-4-okso-
- 1 -(2-tiazolilo)-l ,8-nafty rydyno-3-karboksylowy,
181 867 kwas 7-(3-amino-1 -pirolidyny lo)-1 -(4-chloro-2-tiazolilo)-
- 1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyry dyno-3 -karboksylowy, kwas 7-(3-amino-l-pirolidynylo)-l-(4,5-difluoro-2-tiazolilo)-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyry dyno-3-karboksylowy, kwas 5-amino-7-(3-amino-l-pirolidynylo)-l-(4-fluoro-2-tiazolilo)-1,4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyry dyno-3-karboksylowy, kwas 7-(3-amino-l-pirolidynylo)-l,4-dihydro-4-okso-l-(4-trifluorometylo-2-tiazolilo)-1,8-naftyry dyno-3-karboksylowy, kwas 7-(3-amino-l-pirolidynylo)-l-[4-(3,4-difluorofenylo)-2-tiazoIilo)]-
- 1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyry dyno-3-karboksy Iowy, kwas 7-(3 -amino-1 -pirolidynylo)-1 -(5-bromo-2-tiazolilo)-1,4-dihydro-
- 4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowy.
Następujące związki oraz związki w nie przekształcalne stanowią przykłady związków typu pirydopirymidynowego o wzorze (I-a) według wynalazku:
kwas 5,8-dihydro-2-(trans-3-metoksy-4-metyloamino-l-pirolidynylo)-5-okso-8-(2-tiazolilo)pirydo[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylowy, kwas 8-(4-fluoro-2-tiazolilo)-5,8-duhydro-2-(trans-3-metoksy-4-metyloamino-1 -pirolidynylo)-5-okso-pirydo[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylowy.
Badania farmakologiczne Przykłady testów
Poniżej opisano przeciwno wotworową aktywność związków (I-a) według wynalazku. Jako związki kontrolne stosowano zarówno związek A ujawniony w japońskim wyłozeniowym opisie patentowym Nr 152682 (Odn. 1), który powołano w początkowej części opisu, jak i etopozyd, dostępny w handlu środek przeciwrakowy, którego wzór strukturalny zamieszczono w dalszej części.
Przykład testowy 1
Aktywność przeciwnowotworową in vitro (IC50: pg/ml) przeciwko komórkom mysiej białaczki limfocytowej P388
Związki badano na ich aktywność przeciwnowotworową, metodą z zastosowaniem MTT [bromek 3-(4,5-dimetylotiazol-2-ilo)-2,5-difenylo-tetrazolilowy], wykorzystując komórki mysiej białaczki limfocytowej P388.
Podłoże hodowlane zawierające 1000 do 2000 komórek mysiej białaczki limfocytowej P388 i badany związek w ustalonym wstępnie stężeniu umieszczono w ilości 0,1 ml w każdym z 96 dołków płytki i komórki hodowano przez 72 godziny w temperaturze 37°C 1 przy 5% dwutlenku węgla w powietrzu. Po wyhodowaniu dodano roztworu MTT (5 mg/ml) w ilości 0,02 ml do każdego dołka, a następnie komórki hodowano dalej przez 4 godziny. Podłoże hodowlane odwirowano (4°C, 2000 obr. przez 20 minut), a supematanty usunięto przez filtrowanie próżniowe. Następnie w każdym dołku umieszczono 0,1 ml sulfotlenku dimetylu, aby rozpuścić wytworzony formazan, po czym dodano jeszcze 0,1 ml sulfotlenku dimetylu. Zmierzono absorbancję (OD) każdego z otrzymanych roztworów, stosując urządzenie Multiskan Bichromatic (długość fali głównej 570 nm, długość podfali 690 nm). Zakładając, ze absorbancja nietraktowanych komórek (kontrolnych) wynosiła 100%, obliczono stężenie hamujące proliferację w 50% (stężenie hamujące 50%: IC50: pg/ml) metodą najmniejszych kwadratów.
Wyniki przedstawiono w tabeli 1.
181 867
Tabela 1
Aktywność przeciwnowotworowa in vitro (IC»: pg/ml) przeciwko mysim komórkom białaczki limfocytowej P388
| Związek | R3 o Λ I Ϊ Y N 7 *HCł N_S | IC» (pg/ml) | ||||
| A | R1 | Rs | Y' | r2 | ||
| 1-1 | CH | H | H | CH3NHA^ * ΟΗ3Ον^ | C02 H | 0.0107 |
| 1-2 | CH | H | H | jak wyżej [postać ( + ) ] | C02 H | 0.00641 |
| 1-3 | CH | H | H | jak wyżej [postać (-)] | CO 2 H | 0.0200 |
| 1-4 | CH | H | H | ch3nh Jl n’ ch3o’^/ | CO2 H | 0.0200 |
| 2 | CH | H | H | L/n' | CO 2 H | 0.0178 |
* Sferyczna struktura każdego podstawnika przedstawia konfigurację względną (to samo dotyczy następnych przykładów)
181 867 ciąg dalszy tabeli 1
| 3 | CH | H | H | H2N | C02 H | 0-0103 |
| 4 | CH | H | H | ch3nh CH3-^\l- | C02 H | 0.0175 |
| 5 | CH | H | H | CH3N11 _ I® NCH;,''^7 | CO 2 H | ----- 0.0117 |
| 6 | CH | H | H | ch3nh Ί^Ν- | C02 H | 0.0105 |
| 7 | CH | H | H | H2N__ N- | C02 H | 0.00955 |
| 8 | CH | F | H | H2N | CO 2 H | 0.00413 |
| 9 | CH | H | NH2 | h2n | CO 2 H | 0.00809 |
| 10 | CH | H | H | H2N_ ch3 ©θτ | CO 2 H | 0.0192 |
| 1 1 | CH | H | H | CH3NHa^ NCH3Ov^7 | CHO | 0.0309 |
| 12 | CH | H | H | CH/LNCH/'^ | C02 H | 0.0195 |
ciąg dalszy tabeli na str. 18
181 867 ciąg dalszy tabeli 1
| 13 | CH | H | H | ^HsNH^^ ch3ov | CO2 H | 0.0252 |
| 1 4 | N | H | H | h2n | CO2 H | 0.0466 |
| 1 5 | CH | H | nh2 | CH3NH _ L^Nch3o' | CO2 H | 0.0157 |
| 16 | CH | F | H | CH 3 N!\ „ Ę^n- CH3Ov^Z | CO2 H | 0.0344 |
| A | CF | H | H | CO 2 H | 0.0942 | |
| H | Etopozyd | 0.00849 |
Związek H: Etopozyd
H
OH
Jak przedstawiono w tabeli 1, aktywność przeciwnowotworowa in vitro (IC50) związków według wynalazku przeciwko komórkom mysiej białaczki limfocytowej P388 jest 2 do 22 razy silniejsza niz aktywność związku A.
Przykład testowy2
Aktywność przeciwnowotworowa in vitro przeciwko linii ludzkich komórek nowotworowych
Podłoże hodowlane zawierające 500 do 2000 ludzkich komórek nowotworowych w ilości 0,1 ml umieszczono w każdym z 96 dołków płytki i komórki hodowano przez 20 godzin w temperaturze 37°C i przez 5% dwutlenku węgla w powietrzu. Po wyhodowaniu dodano
181 867 roztworu badanych związków we wstępnie ustalonym stężeniu, po czym komórki hodowano dalej przez 72 godziny. Następnie do odpowiednich dołków dodano roztworu MTT (5 mg/ml) w ilości 0,01 ml i komórki hodowano dalej przez 4 godziny. Supematanty z podłoża hodowlanego usunięto przez sączenie próżniowe, a następnie do odpowiednich dołków dodano 0,1 ml sulfotlenku dimetylu aby rozpuścić wytworzony formazan, a następnie dodano jeszcze 0,1 ml sulfotlenku dimetylu. Obliczono stężenia otrzymanego roztworu, które w 50% hamują proliferację, w sposób taki sam jak w przykładzie testowym 1.
Wyniki przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 2
Aktywność przeciwnowotworowa m vitro (IC50: pg/ml) przeciwko liniom ludzkich komórek nowotworowych
| Związek | Ludzkie komórki nowotworowe | ||||||
| KB | HMV-2 | AZ-521 | MKN45 | WiDr | C-33A | A-427 | |
| 1-1 | 0.110 | 0.131 | 0.0561 | 0.150 | 0.379 | 0.137 | 0.0871 |
| 1-2 | 0.0873 | 0.114 | 0.0396 | 0.155 | 0.357 | 0.0828 | 0.0925 |
| 1-3 | 0.208 | 0.234 | 0. 110 | 0.222 | 0.503 | 0.148 | 0. 107 |
| 1-4 | 0. 147 | 0.197 | 0.0985 | 0.131 | 0.273 | 0.143 | 0.158 |
| 2 | 0.309 | 0.382 | 0.331 | 0.579 | 1 .88 | 0.314 | 0.169 |
| 3 | 0. 153 | 0.210 | 0.181 | 0.364 | 1 .08 | 0.184 | 0.0588 |
| 4 | 0.172 | 0.187 | 0.100 | 0.199 | 0.392 | 0.144 | 0.194 |
| 5 | 0.0805 | 0.0944 | 0.0433 | 0.0978 | 0.218 | 0.106 | 0.0927 |
| 6 | 0.0987 | 0.122 | 0.0622 | 0.160 | 0.381 | 0.156 | 0.0832 |
| 7 | 0.111 | 0.139 | 0.0719 | 0.112 | 0.314 | 0.105 | 0.0933 |
| 8 | 0.0494 | 0.0578 | 0.0285 | 0.143 | 0.323 | 0.0712 | 0.0625 |
| 9 | 0.106 | 0.211 | 0.0625 | 0. 148 | 0.412 | 0.151 | 0. 100 |
| 10 | 0.190 | 0.386 | 0.292 | 0.468 | 0.797 | 0.247 | 0.153 |
| 1 1 | 0 179 | 0.214 | 0.0307 | 0.144 | 0.264 | 0.161 | 0.0749 |
| 12 | 0.125 | 0.265 | 0.101 | 0.164 | 0.295 | 0.131 | 0. 146 |
| 13 | 0.150 | 0.171 | 0.0717 | 0.139 | 0.268 | 0.138 | 0. 150 |
| 14 | 0.636 | 0.872 | 0.310 | — | — | — | — |
| 15 | 0.0604 | 0.119 | 0.0288 | 0.0964 | 0.259 | 0.0854 | 0.0696 |
| 16 | 0.126 | 0.181 | 0.0798 | 0.148 | 0.322 | 0.132 | 0. 145 |
| A | 1 .94 | 2.88 | 0.797 | 1.27 | 4.09 | 0.651 | 0.854 |
| H | 0 20 1 | 0.298 | 0.080 | 0.490 | 1 .63 | 0.084 | 0.095 |
| KB· | ludzki rak nosogardzieli KB | WiDr | ludzki rak odbytu i jelit WiDr |
| HMV-2- | czerniak ludzki HMV-2 | C-33A | ludzki rak szyjki macicy |
| AZ-521: | ludzki rak żołądka | A-427 | ludzki rak płuc |
| MKN-45 | ludzki rak żołądka |
181 867
Jak przedstawiono w tabeli 2, związki według wynalazku wykazują doskonałą aktywność przeciwnowotworową in vitro (IC50) przeciwko ludzkim komórkom raka. Z drugiej strony, aktywność kontrolnego związku A, stanowi jedynie 1/2 do 1/50 aktywności związków według wynalazku.
Przykład testowy 3
Wzrost czasu przeżycia myszy, którym wszczepiono komórki mysiej białaczki limfocytowej P388 x 106 komórek mysiej białaczki limfocytowej P388 wszczepiono śródotrzewnowo każdej z myszy SLC: BDF1 (wiek 8 do 10 tygodni, samice, po 7 zwierząt w grupie). Badany związek (lek) rozpuszczono w 0,1 N NaOH lub zawieszono w 0,4% roztworze karboksymetylocelulozy i wytworzony roztwór lub zawiesinę rozcieńczono wodą destylowaną lub 0,4% roztworem karboksymetylocelulozy, tak aby otrzymać ustalone wstępnie stężenia do podawania. Otrzymane roztwory podawano śródotrzewnowo (ip), w ilości 0,2 ml, dwukrotnie, mianowicie w dzień po wszczepieniu (dzień 1-szy) i 5-tego dnia. Obserwowano żywe i martwe myszy w ciągu 30 dni i w każdej grupie oznaczono średni czas przeżycia (tu określany jako MST), z którego wyliczono wzrost czasu przeżycia (ILS, w %), zgodnie z następującym równaniem:
ILS (%) = [{MST w badanej grupie) / (MST w grupie kontrolnej)}-l] x 100
Wpływ leku oceniono zgodnie z kryteriami National Cancer Institute (NCI) w USA, w następujący sposób:
ILS - 75% lub więcej: ++(wysoce skuteczny) do 74%: + (skuteczny)
19% lub mniej - (skuteczny)
Wyniki przedstawiono w tabeli 3.
Tabela 3
Wzrost czasu przeżycia myszy, którym wszczepiono komórki mysiej białaczki limfocytowej P388
| Związek | Dawka (mg/kg) | ILS (%) (w roztworze) | ŁS (%) (w zawiesinie) | Ocena |
| I-I | 50 | > 275 | -4- -4- | |
| 25 | 200 | « < | ||
| 12-5 | 150 | 175 | H--1- | |
| 6.25 | i 25 | -t- -4- | ||
| 3. 13 | 100 | 88 | -—f— | |
| 1.56 | 63 | -4- | ||
| 0 78 | 50 | -4- | ||
| 1-2 | 25 | > 275 | -4- -4— | |
| 12.5 | > 275 | 213 | -4- -4- | |
| 6.25 | 175 | -4- 4- | ||
| 3 13 | 125 | 113 | -4- 4- | |
| 1 56 | 88 | -4- -4- | ||
| 0 78 | 50 | -4- |
ciąg dalszy tabeli na str. 21
181 867 ciąg dalszy tabeli 3
| 1-3 ' | 50 | >275 | 200 | -4--F |
| 25 | 200 | -4--F | ||
| 12 5 | 138 | 125 | 1 1 | |
| 6.25 | 88 | -4--F | ||
| 3.13 | 63 | 63 | -F | |
| 1-4 | 12 5 | — | 100 | -4--F |
| 3.13 | 25 | -F | ||
| 2 | 50 | >275 | 238 | -f -f |
| 25 | 213 | -F-4- | ||
| 12.5 | 125 | 138 | ~F -F | |
| 6.25 | 100 | -F-F | ||
| 3.13 | 88 | 63 | -F -F | |
| 1.56 | 50 | -f | ||
| 3 | 25 | >275 | ~F-F | |
| 12.5 | 188 | 175 | -f -f | |
| 6.25 | 113 | -4- -F | ||
| 3. 13 | 75 | 88 | -4- -F | |
| 1.56 | 63 | -F | ||
| 4 | 25 | 150 | -F ~F | |
| 12.5 | 125 | 125 | -F -F | |
| 6.25 | 88 | -F -F | ||
| 3. 13 | 63 | 63 | -F | |
| 5 | 12.5 | 188 | 188 | -F -F |
| 6.25 | 150 | -F -F | ||
| 3.13 | 113 | 88 | -F -F | |
| 1.56 | 50 | -4- | ||
| 6 | 50 | > 275 | -F -F | |
| 25 | 225 | -F -F | ||
| 12.5 | 150 | 200 | -F -F | |
| 6 25 | 138 | -F -F | ||
| 3 13 | 100 | 100 | -F -F | |
| 1 56 | 63 | -F | ||
| 7 | 50 | 188 | -F “F | |
| 12 5 | — | 100 | -F -F | |
| | | 3.13 | 75 | -F -F |
ciąg dalszy tabeli na str. 22
181 867 ciąg dalszy tabeli 3
| 8 | 12.5 | > 275 | -4--4- | |
| 3.13 | — | 175 | ||
| 0.78 | 75 | -ł- -4- | ||
| , 9 | 50 | 250 | -4- -4- | |
| 12.5 | — | 125 | ||
| 3.13 | 100 | -4- -4. | ||
| 10 | 50 | > 275 | -4- Ί- | |
| 25 | 125 | -ł--F | ||
| 12.5 | 100 | 113 | -ł- -ł~ | |
| 6.25 | 75 | -4- | ||
| 3.13 | 63 | 50 | -4- | |
| 1 1 | 50 | 225 | -+- -F | |
| 12.5 | — | 150 | -4- -ł- | |
| 3.13 | 88 | -f- ~4- | ||
| 12 | 12.5 | — | 75 | -4- -4- |
| 13 | 50 | 213 | -l· -ł- | |
| 12.5 | — | 100 | + -4- | |
| 3.13 | 25 | -4- | ||
| 14 | 50 | > 275 | -4- -4- | |
| 12.5 | — | 113 | -4- -4- | |
| 3.13 | 63 | -ł- | ||
| 15 | 50 | 238 | -4- -4- | |
| 12.5 | — | 200 | -4- -4- | |
| 3.13 | 88 | -4- ~ł- | ||
| 16 | 50 | 238 | ||
| 12.5 | — | 138 | -4- -4- | |
| 3.13 | 38 | -4- | ||
| 17 | 50 | — | 150 | -4- -4- |
ciąg dalszy tabeli na str 23
181 867 ciąg dalszy tabeli 3
| A | 50 | 38 | -4- | ||
| 25 | 25 | — | -4- | ||
| 12 | 5 | 0 | — | ||
| H | 25 | > 275 | -4- -4- | ||
| 12 | 5 | 150 | -H--H | ||
| 6 | 25 | 100 | — | -H -H | |
| 3 | 13 | 75 | -ł--ł— | ||
| 1 | 56 | 50 | -ł- |
Jak przedstawiono w tabeli 3, wpływ związków według wynalazku na wzrost czasu przeżycia myszy, którym wszczepiono komórki mysiej białaczki limfocytowej P388 jest znacznie większy niż wpływ kontrolnego związku A.
Przykład testowy 4
Wpływ na zahamowanie wzrostu nowotworu u myszy, którym wszczepiono komórki mysiego nowotworu okrężnicy 26 2% homogenatu tkankowego komórek mysiego nowotworu okrężnicy 26 wszczepiono śródotrzewnowo, każdorazowo 0,1 ml w część brzuszną samicom myszy SLC:CDF1 (w wieku 7 do 9 tygodni, po 7 zwierząt w każdej grupie). Następnie badany związek (lek) rozpuszczono w 0,1 N NaOH i rozcieńczono wodą destylowaną, aby otrzymać ustalone wstępnie stężenie do podawania. Otrzymane roztwory podawano śródotrzewnowo (ip) raz dziennie w ilości 0,2 ml, od dnia (dzień 1-szy) po wszczepieniu do dnia 9-tego. Dnia 21 i 22 po wszczepieniu ze średnicy nowotworu oszacowano jego wagę, i w ten sposób według następującego wzoru obliczono stosunek zahamowania wzrostu nowotworu (IR, w%) w grupie traktowanej lekiem w porównaniu z grupą kontrolną.
IR(%) = [1-{(MTW w grupie traktowanej) / (MTW w grupie kontrolnej)}] x 100
MTW średnia waga nowotworu
Tabela 4
Stosunek zahamowania wzrostu nowotworu (IR) u myszy ze wszczepionymi komórkami mysiego nowotworu okrężnicy 26
| Związek | Dawka (mg/kg) | IR (%) |
| 1-1 | 1 .56 | 86 |
| 1-2 | 1.10 | 69 |
| 1-3 | 1 .56 | 50 |
| 2.21 | 75 | |
| 1-4 | 3.13 | 61 |
| 2 | 12.5 | 79 |
| 3 | 3-13 | 77 |
| 4 | 1 - 56 | 64 |
| 3.13 | 89 | |
| 5 | 1 - 56 | 78 |
| 6 | 1 . 56 | 71 |
| 7 | 1 . 56 | 61 |
| 3-13 | 95 | |
| 8 | 0 - 39 | 57 |
| 1 . 56 | 91 | |
| 9 | 3. 13 | 62 |
| 6 -25 | 97 | |
| 10 | 3.13 | 74 |
| 1 1 | 0.78 | 50 |
| 1 .56 | 58 | |
| 12 | 3.13 | 48 |
| 6.25 | 84 | |
| 13 | 1 .56 | 41 |
| 1 4 | 3.13 | 55 |
| 6 · 25 | 68 | |
| 1 5 | 3-13 | 68 |
| 16 | 3.13 | 77 |
| A | 12.5 | 23 |
| H | 12.5 | 57 |
Jak przedstawiono w tabeli 4, stosunek zahamowania wzrostu nowotworu (IR) u myszy ze wszczepionymi komórkami mysiego nowotworu okrężnicy 26 dla związków według wynalazku jest doskonały. Z drugiej strony, wpływ związku A jest wyraźnie gorszy w stosunku do związków według wynalazku, zarówno pod względem dawek, jak i szybkości zahamowania.
181 867
W następujących przykładach testowych 5 do 9 komórki raka ludzkiego wszczepiono myszom nagim, którym podawano badane związki w roztworze wodnym zawierającym NaOH, po czym obserwowano stopień zahamowania wzrostu komórek rakowych.
Wyniki przykładów testowych 5 do 9 przedstawiono na figurach 1-14.
Figury 1-9 przedstawiają zmiany w szybkości zahamowania (IR) w czasie.
Figury 10-14 przedstawiają zależność pomiędzy wagą nowotworu i upływem dni, w przypadku stosowania związku 1-1 z przykładów testowych 5-9. Linie pionowe odpowiadają ciężarowi nowotworu, a linie poziome odpowiadają dniom, które upłynęły od rozpoczęcia podawania. Ciężar nowotworu określano na podstawie jego średnicy. Określenie „Kontrola” na figurach 10-14 oznacza zmianę ciężaru nowotworu wraz z upływem dni, u myszy, którym, aczkolwiek wszczepiono komórki nowotworowe, to jednak nie podawano badanych związków.
Na każdej z figur podano ilości każdego z podawanych związków (mg/kg/dzień) i IR (%) w ostatnim dniu obserwacji, co wyjaśniono w przykładzie testowym 4.
Poniżej wyjaśniono schemat podawania badanych związków nagim myszom. Po upływie dni x od wszczepienia komórek nowotworowych nagim myszom, badane związki podawano śródotrzewnowo (ip) przez y dni, a liczbę dni, w których przerwano podawanie oznaczono jako z. Następnie badane związki podawano znowu przez y dni. W tym przypadku cykl podawania (y dni) i przerwania (z dni) określono jako „kurs”. Schemat ten oznaczono jak następuje:
[(x) (y) (z) (kurs) (ip)]
Oznaczenia te wyjaśniono w poniższym przykładzie. Znak „T ” oznacza dzień, w którym badane związki były podawane.
Przykład: Badane związki podawano (ip) po 25 dniach od wszczepienia, a następnie podawanie zawieszono na sześć dni, po czym znowu kontynuowano. Operację tę powtórzono pięć razy.
Wszczepianie
7 14 21 28
Po 25 dniach — Kurs — Kurs — Kurs
Kurs
Kurs 5 Kursów
[(25) (1)(6) (5 kursów) (ip)]
181 867
Przykład testowy 5
Działanie przeciwnowotworowe w stosunku do wszczepionego nagim myszom ludzkiego raka nosogardzieli KB Badanie prowadzono w następujących warunkach: Warunki:
Stosowane zwierzęta: - nagie myszy, samice BALB/cAnNCij-nu/nu (wiek 9 i 14 tygodni, po 6 zwierząt w każdej grupie)
Stosowane komórki rakowe: ludzkie komórki raka nosogardzieli KB
Wszczepianie komórek rakowych:
2,5 x 106 komórek rakowych wszczepiono nagim myszom w część brzuszną
Schemat podawania:
[(5) (1) (6) (6 kursów) (ip)]
Wyniki: przedstawione na figurach 1-2 i 10
Przykład testowy 6
Działanie przeciwnowotworowe w stosunku do wszczepionych nagim myszom ludzkich komórek raka sutka ΜΧ-1
Badanie prowadzono w następujących warunkach:
Warunki:
Stosowane zwierzęta: Samice nagich myszy BALB/cAnNCij-nu/nu (wiek 9 tygodni, 5-6 zwierząt w jednej grupie)
Stosowane komórki raka: ludzkie komórki raka sutka ΜΧ-1
Wszczepianie komórek rakowych: 2 mm3 kawałek tkanki raka wszczepiono podskórnie nagim myszom w plecy
Schemat podawania:
[16i23)(l)(6)(6 kursów) (ip)]
Wyniki: przedstawiono na figurach 3-5 i 11
Przykład testowy 7 Działanie przeciwnowotworowe w stosunku do wszczepionych nagim myszom ludzkich komórek raka okrężnicy i odbytu WiDr Eksperyment prowadzono w następujących warunkach: Warunki:
Stosowane zwierzęta: Samice nagich myszy BALB/cAnNCij-nu/nu (wiek 9 tygodni, 6 zwierząt w jednej grupie)
Stosowane komórki raka: ludzkie ludzkiego raka okrężnicy i odbytu WiDr Wszczepianie komórek rakowych:
2,5 x 106 komórek raka wszczepiono nagim myszom śródotrzewnowo w część brzuszną Schemat podawania:
[(9) (1)(6) (6 kursów) (ip)]
Wyniki: przedstawione na fig. 6 i 12
181 867
Przykład testowy 8 Działanie przeciwnowotworowe w stosunku do wszczepionych nagim myszom ludzkich komórek czerniaka HMV-2
Badanie prowadzono w następujących warunkach:
Warunki:
Stosowane zwierzęta: Samice nagich myszy BALB/cAnNCtj-nu/nu i BABL/c nu/nu (wiek 11-15 tygodni, 6-7 zwierząt w grupie)
Stosowane komórki raka: czerniak ludzki HMV-2
Wszczepianie komórek:
4,4 x 106 komórek raka wszczepiono nagim myszom śródotrzewnowo w część brzuszną Schemat podawania:
[(8-9) (1) (6) (9 kursów) (ip)]
Wyniki: przedstawione na fig. 7-8 i 13
Przykład testowy 9 Działanie przeciwnowotworowe w stosunku do wszczepionych nagim myszom ludzkich komórek raka płuc LX-1
Badanie prowadzono w następujących warunkach:
Warunki:
Stosowane zwierzęta: Samice nagich myszy BALB/cAnNCrj-nu/nu (wiek - 13 tygodni, 6 zwierząt w grupie)
Stosowane komórki raka: Ludzki rak płuc LX-1
Wszczepianie komórek: 2 mm3 kawałek tkanki raka wszczepiono nagim myszom podskórnie w plecy
Schemat podawania:
[(19 i 26) (1) (6) (5-6 kursów) (ip)]
Wyniki: przedstawione na fig. 9 i 14
Jak widać na wspomnianych powyżej fig. 1-14, związki według wynalazku znacząco hamują wzrost wszczepionych nagim myszom komórek ludzkiego raka.
Przykład testowy 10 Ostra toksyczność
Roztwory badanych związków we wstępnie ustalonych stężeniach podawano (0,1 ml/10 g wagi ciała) samicom myszy BALB/c CrSlc (5 do 10 zwierząt w jednej grupie, wiek - 10 tygodni), odpowiednio, i na podstawie śmiertelności myszy 14-tego dnia od podania obliczono wartości LD50. Wyniki przedstawiono w następującej tabeli.
Tabela 5
Ostra toksyczność (LD^: mg/kg)
| Związek | Podawanie śródotrzewnowe (ip) | Podawanie dożylnie (iv) |
| 1-1 | 93.2 | - |
| 2 | 135 | _ 1 |
| 3 | 55,2 | 119 |
| 4 | - | > 100 |
| 5 | - | 66,7 |
| H | 71 | 123 |
181 867
Jak widać z tabeli 5, ostra toksyczność związków według wynalazku jest prawie równa toksyczności związku H (etopozydu), dostępnego w handlu środka przeciwrakowego.
Przykład testowy 11
Rozpuszczalność
Zmierzono rozpuszczalność związków 1-1, 1-1-3, 3 i 3-1 w 0,1 M buforze fosforanowym (pH 7,2) i w wodzie destylowanej i otrzymano następujące rezultaty.
Związek 1-1-3 jest pochodną L-Ala związku 1-1 i został wytworzony zgodnie z przykładem C-l (5), zaś związek 3-1 jest pochodną L-Ala związku 3 i wytworzony został zgodnie z przykładem C-6 (4).
Tabela 6
Rozpuszczalność
| Związek | Woda destylowana (mg/ml) | 0,1 M bufor fosforanowy (pH 7,2) (mg/ml) |
| 1-1 | 2,9 | 20,1 |
| 1-1-3 | >98,7 | >233,5 |
| 3 | 8,3 | - |
| 3-1 | 79,4 | - |
Jak widać w tabeli 6, związki 1-1-3 i 3-1, w których Z oznacza resztę aminokwasową wykazują rozpuszczalność około 10 lub więcej razy większą niż związki 1-1 i 3, w których Z oznacza atom wodoru. Ponadto, rozpuszczalność związku 1-1 w stanie obojętnym jest tak wysoka, że jest on odpowiedni do stosowania jako środek w postaci ciekłej, na przykład do iniekcji.
Jak widać z wyników powyższych testów, związki według wynalazku wykazują znaczącą aktywność przeciwnowotworową nie tylko przeciwko nowotworom nielitym, takim jak białaczka limfocytowa, ale również przeciwko różnym nowotworom litym, które występują w tkankach, na przykład, płuc, sutka, żołądka, macicy, skóry, jelita, pęcherza i nosogardła. Ponadto związki według wynalazku wykazują stosunkowo wysokie bezpieczeństwo. Są one więc użyteczne jako środki do leczenia i w profilaktyce nowotworów ludzkich.
Związki według wynalazku podaj e się w ilościach skutecznych to zahamowania nowotworu. Ilości te zmieniają się w zależności od charakterystyki farmakodynamicznej, drogi podawania, objawów i wieku, celu podawania (profilaktyka lub leczenie), itd. Jednakże zazwyczaj związki podaje się w ilości od około 0,25 mg do około 50 mg, korzystnie około 0,5 mg do około 20 mg dziennie na kg wagi ciała. Przykładowo, pacjentowi, którego waga ciała wynosi około 50 kg podaje się około 13 mg do około 2,5 g, korzystnie 25 mg do 1 g całkowitej ilości składnika aktywnego dziennie. Powyższa dawka dzienna może być podzielona na dwie do czterech dawek podawanych oddzielnie. Droga podawania może być doustna albo pozajelitowa, ale korzystne jest podawanie pozajelitowe.
Związki według wynalazku zasadniczo podaje się w postaci kompozycji farmaceutycznych. Kompozycje te można wytwarzać przez połączenie związków według wynalazku z farmaceutycznymi nośnikami. Przykładowo, nośnik farmaceutyczny do kompozycji farmaceutycznych w postaci ciekłej do podawania pozajelitowego jako zasadniczy składnik zawiera rozpuszczalnik i, w razie potrzeby, również substancje pomocnicze, takie jak środki regulujące izotoniczność, solubilizatory, środki uśmierzające, substancje regulujące pH, bufory i środki konserwujące.
181 867
Jako rozpuszczalnik zazwyczaj stosuje się wodę, rozpuszczalnik organiczny, taki jak glikol propylenowy, lub mieszaninę wody i rozpuszczalnika organicznego.
Przykłady środków regulujących izotoniczność obejmują cukry, takie jak sorbit i mannitol, oraz chlorek sodu, ale bardziej korzystne są cukry.
Jako środki regulujące pH stosować można zasady, takie jak wodorotlenek sodu i kwasy, takie jak kwas solny i kwas fosforowy.
Przykłady solubilizatorów obejmują środki powierzchniowo czynne, takie jak Polysorbate 80 i Pluronic F68, oraz kwasy organiczne, takie jak kwas mlekowy i kwas metanosulfonowy, z którymi związki według wynalazku mogą tworzyć sole addycyjne.
Jako środki uśmierzające stosować można chlorowodorek lidokainy i chlorowodorek prokainy. Jako substancje konserwujące stosuje się alkohol benzylowy, a przykładem substancji stabilizującej może być przeciwutleniacz, taki jak kwas askorbinowy. Jako bufory stosować można sole kwasów, takich jak kwas fosforowy, kwas cytrynowy i kwas mlekowy.
Środki w postaci ciekłej, takie jak zastrzyki i wlewy, wytworzyć można przez rozpuszczenie lub zawieszenie, korzystnie rozpuszczenie, związków według wynalazku w rozpuszczalniku i, w razie potrzeby, połączenie z innymi substancjami pomocniczymi przed lub po rozpuszczeniu lub zawieszeniu. Liofilizowane kompozycje farmaceutyczne wytwarza się przez liofilizowanie tych ciekłych środków. Takie liofilizowane kompozycje farmaceutyczne przy podawaniu ponownie rozpuszcza się lub zawiesza.
Jako nośniki do kompozycji farmaceutycznych w postaci stałej, takiej jak tabletki, kapsułki, granulaty, subtelne granulki i proszki, stosować można dowolne nośniki, które nie wchodzą w reakcję ze związkami według wynalazku i które są stosowane w technice. Konkretne przykłady takich nośników obejmują skrobie, mannitol, krystaliczną celulozę, karboksymetylocelulozę, itd.
Takie kompozycje farmaceutyczne mogą ponadto zawierać inne niż związki według wynalazku składniki użyteczne do leczenia.
Sposoby wytwarzania
Sposoby wytwarzania związków według wynalazku są następujące. Związki (I) według wynalazku lub ich sole można wytwarzać zgodnie z (a) reakcją podstawienia pirolidyny, (b) reakcją zamknięcia pierścienia, (c) reakcją utleniania, itd.
(a) Reakcja podstawienia pirolidyny
Spośród związku według wynalazku o wzorze (I), zarówno związki o wzorze (I-a), w którym Y oznacza grupę 1-pirolidynylową (Y) zawierającą podstawnik, jak i sole tych związków, wytworzyć można, przez poddanie reakcji związku o następującym wzorze (II), lub jego soli (R^m (Π) w którym L oznacza grupę możliwą do usunięcia, a A, Rb R2, R3 i m mają podane wyżej znaczenia
181 867 z pochodną pirolidyny o następującym wzorze (III) r4.
Z-N—(CH2)n
NH (R5)P (III) w którym R4, R5, Z, n i p mają uprzednio określone znaczenia.
Jako grupę możliwą do usunięcia (L) we wzorze (II), wymienić można takie same grupy, jak w przypadku wzoru (I), gdzie Y oznacza grupę możliwą do usunięcia, a korzystne przykłady grup (L) obejmują atom chlorowca, niższą grupę alkoksylową, niższą grupę alkilotio, niższą grupę alkilosulfinylową, niższą grupę alkilosulfonylową, grupę arylosulfonylową, niższą grupę alkilosulfonyloksylową grupę arylosulfonyloksylową, itd.
Reakcję tę prowadzić można albo bez rozpuszczalnika lub w odpowiednim rozpuszczalniku, a korzystnie w obecności zasady, w temperaturze w zakresie od 10 do 150°C. Jako rozpuszczalnik stosować można acetonitryl, wodę, etanol, pirydynę, sulfotlenek dimetylu, 1-metylo-2-pirolidon, itd. Jako zasadę stosuje się zasadę, która działa jako akceptor kwasu, a konkretnymi przykładami takich zasad są trietyloamina, l,8-dizabicykJo[5.4.0]-7-undecen, oraz węglany, takie jak węglan sodu i wodorowęglan sodu. Związek (III) stosować można w nadmiarze, tak więc może on również działać jako akceptor kwasu.
Związki (II), które stosuje się jako związki wyjściowe, również są nowe i można je wytworzyć na przykład przez następującą reakcję zamknięcia pierścienia.
(b) Reakcja zamknięcia pierścienia
Związki (I) według wynalazku oraz ich sole wytworzyć można przez poddanie związku o następującym wzorze (IV)
(IV) w którym L oznacza grupę możliwą do usunięcia, a R] R2, R3, A, Y i m mają podane uprzednio znaczenia, reakcji zamknięcia pierścienia.
181 867
Jako grupę możliwą do usunięcia L, stosować można takie same grupy jak objęte definicją podstawnika Y, co zostało wyjaśnione wyżej, w odniesieniu do wzoru (II).
Reakcję zamknięcia pierścienia przeprowadzić można przez mieszanie mieszaniny związku (IV) z rozpuszczalnikiem w obecności zasady, takiej jak węglan potasu, węglan sodu, wodorek sodu, t-butanolan potasu lub fluorek potasu, przy czym ilość zasady wynosi 1 do 3 razy więcej niż związku (IV) w przeliczeniu na mole, w temperaturze w zakresie od 30 do 150°C, korzystnie 30 do 100°C, przez 1 do 6 godzin. Przykłady odpowiednich rozpuszczalników obejmują etanol, dioksan, tetrahydrofuran, dimetyloformamid, sulfotlenek dimetylu, itd.
Związki (IV), które stosuje się jako związki wyjściowe, są także nowe i można je wytworzyć zgodnie z opisanymi sposobami podanymi w poniższych przykładach.
(c) Reakcja utleniania
Związki według wynalazku, określone wzorem (I), oraz ich sole, wytworzyć można przez poddanie związku przedstawionego następującym wzorem (V)
(V) w którym R] R3, A, Y i m mają określone uprzednio znaczenia reakcji utleniania.
Reakcję utleniania prowadzi się mieszając powyższy związek (V) ze środkiem utleniającym w rozpuszczalniku i przez mieszanie wytworzonej mieszaniny przez kilka godzin w temperaturze 100°C, lub nizszej, korzystnie 0 do 50°C. Przykłady środków utleniających obejmują 2,3-dichloro-5,6-dicyjanobenzochinon, tetrachloro-l,4-benzochinon, tetracyjanoetylen, pallad na węglu, N-bromosukcynimid i ditlenek manganu. Przykładami rozpuszczalników mogą być 1,4-dioksan, toluen, ksylen, etanol, t-butanol, octan etylu, dimetyloformamid, itd.
Związki (I) według wynalazku oraz ich sole można również wytworzyć poddając związek (I) według wynalazku, w którym Z oznacza atom wodoru, reakcji z aminokwasem lub peptydem, zgodnie ze znanym sposobem, lub przez aminowanie związku (I), w którym R3 oznacza atom chlorowca, przeprowadzając go w ten sposób w związek, w którym R3 oznacza grupę aminową.
Gdy związki wytworzone opisanymi wyżej sposobami są w postaci estrów, można je przeprowadzić w postać kwasów karboksylowych zwykłym sposobem, na drodze hydroliz}’ części estrowej. Ponadto, część karboksylową w związku (I) można również estryfikować znanymi metodami. Gdy zaś w związku według wynalazku Z stanowi resztę aminokwasową lub peptydową chronioną grupą ochronną grupę taką można zwykłymi sposobami usunąć.
Związki według wynalazku wytworzone opisanymi sposobami można wyodrębnić i oczyścić za pomocą znanych sposobów. Zgodnie z warunkami wyodrębniania i oczyszczania otrzymuje się związki w postaci soli, wolnych kwasów karboksylowych lub wolnych amin, które następnie, zgodnie z zamierzeniem, przekształca się z jednej postaci w drugą tak więc można je otrzymać w żądanych postaciach.
181 867
Gdy związki według wynalazku są recemiczne, można je, w razie potrzeby, stosując znane metody, rozdzielić na odpowiednie izomery optyczne. Stereoizomery (w postaci cis i trans) związków według wynalazku również, w razie potrzeby, można rozdzielić, zgodnie ze znanymi sposobami, takimi jak na przykład krystalizacja frakcjonowana lub chromatografia.
Oczywiście jako produkt wyjściowy stosować można izomer optyczny lub stereoizomer, co prowadzi do uzyskania żądanej odpowiadającej im substancji, i taka metoda jest zasadniczo korzystna.
Przykłady
Wynalazek objaśniono szczegółowo w zamieszczonych poniżej przykładach wykonania.
W następującej części przykłady serii A obejmują konkretne przykłady sposobów wytwarzania związków przejściowych (II) [wzór ogólny (Π)]. Przykłady serii B obejmują konkretne przykłady sposobów wytwarzania związków wyjściowych (III) [wzór ogólny (ΠΙ)]. Przykłady serii C obejmują konkretne przykłady sposobów wytwarzania podmiotowych substancji, związków (I-a), zaś przykłady serii D obejmują konkretne przykłady sposobów wytwarzania kompozycji farmaceutycznych.
Ponadto, załączone figury 15-19 przedstawiają schemat reakcji opisanych w następujących przykładach serii A, serii B i serii C-14.
1. Seria A
Przykład A-l. Wytwarzanie związku przejściowego (II)
Ester etylowy kwasu 7-chloro-l,4-dihydro-4-okso-l-(2-tiazolilo)-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowy (1)-1 2,6-dichloropirydynę (20 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (200 ml) i do wytworzonego roztworu, w temperaturze -78°C i w ciągu 30 minut, w strumieniu gazowego argonu, wkroplono roztwór n-butylolitu (1,6 M) w n-heksanie (84,5 ml). Po mieszaniu wytworzonego roztworu w tej temperaturze przez 1 godzinę, dodano w dużym nadmiarze stałego dwutlenku węgla. Po mieszaniu przez 1 godzinę, temperaturę podniesiono do -10°C, i następnie dodano wody i kwasu solnego, aby wartość pH doprowadzić do 1 -2, po czym wytworzony roztwór ekstrahowano octanem etylu. Po wysuszeniu uzyskanego ekstraktu nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej substancji stałej dodano chlorku tionylu (40 ml) i wytworzoną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Nadmiar chlorku tionylu oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie surowy produkt oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano chlorek 2,6-dichloronikotynoilu (19,8 g).
Temperatura wrzenia: 97-99°C/l mm Hg
IR (nierozcieńczony) cm'1: 1784 (l)-2 Mieszaninę kwasu 2,6-dichloronikotynowego (50,6 g) z chlorkiem tionylu (100 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Nadmiar chlorku tionylu oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując chlorek 2,6-dichloronikotynoilu (44,9 g).
Temperatura wrzenia: 115-120°C/3 mm Hg
IR (nierozcieńczony) cm'1: 1784 (2) Ester dietylowy kwasu etoksymagnezomalonowego utworzony z metalicznego magnezu (5,36 g), estru dietylowego kwasu malonowego (35,4 g) i etanolu (27 ml) rozpuszczono w mieszanym roztworze złożonym z tetrahydrofuranu (35 ml) i toluenu (140 ml). Wytworzony roztwór oziębiono lodem i do roztworu tego podczas mieszania wkroplono roztwór składający się z tetrahydrofuranu (19 ml) i toluenu (32 ml) zawierający chlorek kwasowy (44,9 g) wytworzony powyżej w (1)-1 lub (1)-2. Po zakończeniu wkraplania wytworzoną mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano wodnego roztworu kwasu solnego, a następnie ekstrahowano mieszaninę octanem etylu. Otrzymany ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując oleistą substancję
181 867
Do substancji tej dodano wody (190 ml) i kwasu p-toluenosulfonowego (0,1 g) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po oziębieniu, mieszaninę ekstrahowano chloroformem i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a następnie oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując oleistą substancję. Wytworzony surowy produkt oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano ester etylowy kwasu 2,6-dichloronikotynoilooctowego (45,2 g).
Temperatura wrzenia: 135-140°C/2 mm Hg (3) Mieszaninę związku otrzymanego w powyższym etapie (2) (44,9 g), bezwodnika octowego (43,8 g) i ortomrówczanu etylu (37,7 g) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę zatężono do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem i po oziębieniu lodem dodano eteru diizopropylowego (500 ml) i 2-aminotiazolu (20 g), po czym wytworzoną mieszaninę mieszano przez 5 godzin w temperaturze pokojowej. Kryształy zebrano przez odsączenie i otrzymano ester etylowy kwasu 2-(2,6-dichloronikotynoilo)-3-(2-tiazolilo-amino)akrylowego (52,8 g).
Temperatura topnienia: 119-122°C (rekrystalizowany z eteru diizopropylowego)
IR^Brjcm'1: 1700 (4) Związek (51,7 g) otrzymany w powyższym etapie (3) rozpuszczono w dioksanie (310 ml), a następnie dodano węglanu potasu (21,4 g) i wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 1 godzinę. Po dodaniu wody z lodem mieszaninę zobojętniono 10% wodnym roztworem kwasu solnego i kryształy zebrano przez odsączenie. Kryształy rekrystalizowano z mieszaniny roztworu składającego się z chloroformu i eteru diizopropylowego i otrzymano ester etylowy kwasu 7-chloro-l,4-dihydro-4-okso-l-(2-tiazolilo)-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego (44,6 g).
Temperatura topnienia: 176-177°C
IRiKBrjcm-1: 1724
NMR (CDC13) δ: 1,43 (ζ 3H, >6,5 Hz), 4,45 (q, 2H, J= 6,5 Hz), 7,38 (d, 1H, >3,5 Hz), 7,52 (d, 1H, >8,5 Hz), 7,75 (d, 1H, >3,5 Hz), 8,78 (d, 1H, >8,5 Hz),10,00 (s, 1H).
Przykład A-2. Wytwarzanie produktu przejściowego (II)
Ester etylowy kwasu 7-chloro-l-(4-fluoro-2-tiazolilo)-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyry dyno-3 -karboksylowego
Mieszaninę składającą się z estru wytworzonego w przykładzie 1 (4), tetrafluoroboranu N-fluoro-2,6-dichloropiiydyniowego (240 mg) i 1,2-dichloroetanu (10 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez dwa dni.
Do roztworu reakcyjnego dodano wody i wytworzony roztwór ekstrahowano chloroformem. Otrzymany ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: chloroform) i po rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano określony powyżej związek (40 mg).
Temperatura topnienia: 174-175°C
IR(KBr)cm-‘: 1700
NMR (CDC13) δ: 1,42 (t, 3H, J=6,5 Hz), 4,45 (q, 2H, > 6,5 Hz), 7,33 (d, 1H, >3,5 Hz), 7,51 (d, 1H, >8,5 Hz), 8,78 (d, 1H, >8,5 Hz), 9,85 (s, 1H).
Przykład A-3. Wytwarzanie produktu przejściowego (II)
Kwas 5,7-dichloro-1,4-dihydro-4-okso-1 -(2-tiazolilo)-1,8-naftyry dyno-3-karboksylowy (1) Do mieszaniny złożonej z 4-amino-2,6-dichloropirydyny (5,5 g), chlorku miedziawego (4,4 g) i stężonego kwasu solnego (50 ml) małymi porcjami dodano azotynu sodu (3,5 g) w warunkach oziębiania lodem i chlorkiem sodu. Wytworzoną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez jedną godzinę i przez pół godziny w temperaturze pokojowej, dodano wody i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Uzyskany ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 2,4,6-trichloropirydynę (5,5 g).
IR (nierozcieńczony) cm'1: 1563,1357, 1155, 851, 823
181 867
NMR (CDC13) δ: 7,31 (s, 2H).
(2) Do mieszaniny złożonej ze związku wytworzonego w etapie (1) (5,5 g) i tetrahydrofuranu (55 ml) w temperaturze -78°C wkroplono roztwór n-butylolitu (1,6 M) w n-heksanie (20 ml). Wytworzony roztwór mieszano w tej temperaturze przez jedną godzinę, i z dużym nadmiarem dodano dwutlenku węgla (stałego). Mieszano przez 1 godzinę, po czym podniesiono temperaturę do 0°C, a następnie dodano wodnego roztworu kwasu solnego, tak aby roztwór stał się kwaśny, a następnie otrzymany roztwór ekstrahowano octanem etylu. Po wysuszeniu uzyskanego ekstraktu nad bezwodnym siarczanem sodu rozpuszczalnik oddestylowano pod’ zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano eteru diizopropylowego, kryształy zebrano przez odsączenie i otrzymano kwas 2,4,6-trichloronikotynowy (6,5 g).
Temperatura topnienia: 138-141°C
IR (KBr) cm’1: 1715 (3) Mieszaninę związku wytworzonego w etapie (2) (6,5 g) z chlorkiem tionylu (25 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez trzy godziny. Nadmiar chlorku tionylu oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując chlorek 2,4,6-trichloronikotynoilu (6,6 g).
Temperatura wrzenia: 93-95°C/l mm Hg
IR (nierozcieńczony) cm1: 1791 (4) Do mieszaniny złożonej z estru monoetylowego kwasu malonowego (3,6 g) i tetrahydrofuranu (30 ml) wkroplono w temperaturze 0°C roztwór bromku metylomagnezu (3 M) w eterze (19 ml). Wytworzony roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę, a następnie wkroplono mieszaninę składającą się ze związku otrzymanego w powyższym etapie (3) (6,6 g) i tetrahydrofuranu (30 ml) i uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze 60°C przez półtorej godziny. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i do wytworzonej pozostałości dodano wodnego roztworu kwasu solnego, a następnie mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Uzyskany ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik, a następnie produkt i otrzymano ester etylowy kwasu 2,4,6-trichloro-nikotynoilooctowego (4,8 g).
Temperatura wrzenia: 160-162°C/2 mm Hg
IR (nierozcieńczony) cm’1: 1746 (5) Mieszaninę związku wytworzonego w powyższym etapie (4) (4,8 g), bezwodnika octowego (4,2 g) i ortomrówczanu etylu (3,6 g) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez półtorej godziny. Mieszaninę zatężono do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem i podczas oziębiania lodem dodano eteru diizopropylowego (100 ml) i 2-aminotiazolu (1,6 g), po czym wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez trzy godziny. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: chloroform) i po rekrystalizacji z octanu etylu uzyskano ester etylowy kwasu 2-(2,4,6-trichloronikotynoilo)-3-(2-tiazoiilo-l-amino)akrylowego (4,0 g).
Temperatura topnienia: 126-127°C
IR (KBr) cm’1: 1691 (6) Mieszaninę złożoną ze związku otrzymanego w powyższym etapie (5) (4,0 g), węglanu potasu (1,5 g) i octanu etylu (40 ml) ogrzewano w temperaturze 60°C przez jedną godzinę. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do otrzymanej pozostałości dodano wody i wytworzoną mieszaninę ekstrahowano następnie chloroformem. Uzyskany ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik, po czym otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: chloroform) i po rekrystalizacji z chloroformu otrzymano ester etylowy kwasu 5,7-dichloro-l,4-dihydro-4-okso-l-(2-tiazohlo)-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego (2.5 g).
Temperatura topnienia: 226-227°C
IR (KBr) cm'1: 1737, 1692
181 867 (7) Mieszaninę estru wytworzonego w powyższym etapie (6) (1,8 g) z 20% wodnym roztworem kwasu solnego (60 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Po oziębieniu mieszaniny dodano wody, kryształy zebrano przez odsączenie, po czym przemyto je wodąi otrzymano określony powyżej kwas 5,7-dichłoro-l,4-dihydro-4-okso-l-(2-tiazolilo)-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowy (1,4 g).
Temperatura topnienia: 264-266°C
IR (KBr) cm1: 1729
Przykład A-4. Wytwarzanie produktu przejściowego (II)
Kwas 5-amino-7-chloro-l,4-dihydro-4-okso-l -(2-tiazolllo)-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowy (1) Mieszaninę związku otrzymanego w przykładzie A-3 (6) (500 mg), benzyloaminy (140 mg), trietyloaminy (280 mg) i toluenu (15 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i do wytworzonej pozostałości dodano wody, a następnie otrzymaną mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Uzyskany ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik. Wytworzoną pozostałość poddano rekrystalizacji z octanu etylu i otrzymano ester etylowy kwasu 5-benzyloamino-7-chloro-1,4-dihydro-4-okso-l -(2-tiazolilo)-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego (510 mg).
Temperatura topnienia: 141 -143°C
IR (KBr) cm'1: 1733
NMR (CDC13) 8: 1,42 (t, 3H, J=7 Hz), 4,41 (q, 2H, J=7 Hz), 4,49 (d, 2H, J=6,5 Hz), 6,47 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J=3,5 Hz), 7,32-7,40 (m, 5H), 7,70 (d, 1H, J=3,5 Hz), 9,87 (s, 1H), 11,2-11,7 (m, 1H).
(2) Mieszaninę złożoną z estru (1,0 g) wytworzonego w powyższym etapie (1), stężonego kwasu siarkowego (2 ml) i kwasu octowego (8 ml) mieszano w temperaturze 110°C przez pięć godzin. Po oziębieniu dodano 8 ml wody, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze 110°C przez jedną godzinę. Kryształy zebrano przez odsączenie i przemyto wodą otrzymując 740 mg zidentyfikowanego powyżej związku.
Temperatura topnienia: 264-265°C
IR (KBr) cm'1: 1727
Przykład A-5. Wytwarzanie związku przejściowego (II)
Ester etylowy kwasu 7-chloro-l,4-dihydro-4-okso-l-(2-tiazolilo)-5-trifluorometylo-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego (1) Mieszaninę 2,6-dichloro-4-trifluorometylopirydyny (5 g) z tetrahydrofiiranem (50 ml) oziębiono do temperatury -78°C i wkroplono roztwór n-butylolitu (1,6 M) w n-heksanie (16 ml), po czym mieszano przez 30 minut. Następnie do mieszaniny tej z dużym nadmiarem dodano dwutlenku węgla (stałego) i mieszano jeszcze przez jedną godzinę. Temperaturę podniesiono do 0°C i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu i rozcieńczonym kwasem solnym, a wytworzoną warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i do wytworzonej pozostałości dodano chlorku tionylu (20 ml), po czym otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez sześć godzin. Nadmiar chlorku tionylu, a następnie uzyskaną pozostałość oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano chlorek 2,6-dichIoro-4-trifluorometylonikotynoilu (3,8 g).
Temperatura wrzenia: 77-78°C/2 mm Hg
IR (nierozcieńczony): 1797 (2) Do mieszaniny magnezu (0,36 g) z etanolem (1,5 ml) dodano kroplę tetrachlorku węgla, a następnie wkroplono mieszaninę składającą się z malonianu dietylu (2,4 g), etanolu (1,5 ml) i toluenu (10 ml) i mieszano przez 2 godziny. Po oziębieniu mieszaniny lodem, wkroplono mieszaninę złożoną ze związku otrzymanego w powyższym etapie (1) (3,8 g) i tetrahydrofuranu (10 ml) i mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę ekstrahowano octanem etylu i rozcieńczonym kwasem solnym, a wytworzoną warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i do otrzymanej pozostałości dodano wody (20 ml) i kwasu p-toluenosul
181 867 fonowego (50 mg), po czym wytworzoną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez trzy godziny. Mieszaninę ekstrahowano następnie chloroformem i wodą, a uzyskaną warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano ester etylowy kwasu 2,6-dichloro-4-trifluorometylo-nikotynoilooctowego (0,9 g).
IR (nierozcieńczony) cm'1: 1744,1721
MS (m/z): 330 (MH+) (3) Mieszaninę złożoną ze związku wytworzonego w poprzednim etapie (2) (0,9 g), ortomrówcźanu etylu (0,6 g) i bezwodnika octowego (0,7 g) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny w temperaturze 140°C, a następnie zatężono do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano eteru izopropylowego (20 ml), po czym podczas oziębiania lodem dodano 2-aminotiazolu (0,3 g). Po mieszaniu przez 3 godziny w temperaturze pokojowej oddestylowano rozpuszczalnik. Do pozostałości dodano chloroformu i wody w celu przeprowadzenia ekstrakcji i wytworzoną warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: chloroform), uzyskując ester etylowy kwasu 2-(2,6-dichloro-4-trifluorometylonikotynoilo)-3-(2-tiazolilo-amino)akrylowego (0,37 g).
IR (nierozcieńczony) cm'1: 1713
MS (m/z): 440 (MH+) (4) Mieszaninę złożoną ze związku otrzymanego w poprzednim etapie (3) (0,37 g), węglanu potasu (0,13 g) i octanu etylu (10 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 minut. Do mieszaniny dodano octanu etylu i wody w celu przeprowadzenia ekstrakcji i wytworzoną warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość poddano rekrystalizacji z octanu etylu, w wyniku której otrzymano ester etylowy kwasu 7-chloro-l,4-dihydro-4-okso-l-(2-tiazolilo)-5-trifluorometylo-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego (0,27 g).
Temperatura topnienia: 184-185°C
IR (KBr) cm'1: 1736,1703
Przykład A-6. Wytwarzanie związku przejściowego (II)
Ester etylowy kwasu 5,8-dihydro-2-metanosulfonylo-5-okso-8-(2-tiazolilo)pirydo[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylowego (1) Roztwór estru monoetylowego kwasu malonowego (12,3 g) w tetrahydrofuranie (80 ml) oziębiono lodem, a następnie do wytworzonego roztworu wkroplono bromku metylomagnezu (3 M) w eterze (64 ml). Otrzymanąmieszaninę mieszano przez 20 minut, po czym wkroplono roztwór chlorku 2-metylotio-4-chloropirymidyno-5-karbonylu (8,6 g) w tetrahydrofuranie (100 ml), a następnie mieszano przez dwie godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przelano do wody z lodem, po czym do wytworzonego roztworu dodano stężonego kwasu solnego, aby wartość pH nastawić na 5-6, i otrzymany roztwór ekstrahowano octanem etylu. Uzyskany ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik. Następnie przeprowadzono oczyszczanie metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: chloroform) i otrzymano ester etylowy kwasu 3-(2-metylotio-4-chloropirymidyn-5-ylo)-3-oksopropionowego (8,0 g).
IR (nierozcieńczony) cm’1: 1743
MS (m/z): 275 (MH+) (2) Mieszaninę złożoną ze związku otrzymanego w poprzednim etapie (1) (7,95 g), ortomrówcźanu etylu (6,80 g) i bezwodnika octowego (7,76 g) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 130°C przez jedną godzinę, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Podczas oziębiania lodem do mieszaniny dodano eteru diizopropylowego (100 ml) i 2-aminotiazolu (3,28 g) i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Kryształy zebrano przez odsączenie i przemyto eterem diizopropylowym. Rozpuszczono je w 1,4-dioksanie (70 ml) i do wytworzonego roztworu, oziębiając lodem, dodano węglanu
181 867 potasu (2,72 g) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez pięć godzin. Mieszaninę oziębiono lodem i dodano wody z lodem (200 ml), a następnie zobojętniono dodatkiem 10% wodnego roztworu kwasu solnego. Kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto kolejno wodą, 1,4-dioksanem i eterem diizopropylowym i otrzymano ester etylowy kwasu 5,8-dihydro-2-metylotio-5-okso-8-(2-tiazolilo)pirydo[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylowego (6,0 g).
Temperatura topnienia: 183-184°C
IR(KBr)cm-’: 1736 (3) Roztwór związku otrzymanego w powyższym etapie (2) (5,99 g) w chlorku metylenu (450 ml) oziębiono lodem i do wytworzonej mieszaniny małymi porcjami dodano 80% kwasu m-chloronadbenzoesowego (9,30 g) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie mieszaninę przemyto kolejno wodnym roztworem tiosiarczanu sodu, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Mieszaninę wysuszono nad siarczanem sodu, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po rekrystalizacji z mieszanego roztworu octanu etylu i eteru diizopropylowego otrzymano powyższy ester etylowy kwasu 5,8-dihydro-2-metanosulfonylo-5-okso-8-(2-tiazolilo)pirydo[2,3-d]pirymidyno-6-karboksylowego (4,48 g).
Temperatura topnienia: 185-187°C
IRiKBrjcm1: 1741
2. Seria B
Przykład B-l. Wytwarzanie związku wyjściowego (III)
Trans-3-(N-t-butoksykarbonyIometyloamino)-4-metylopirolidyna (1) Trans-3-amino-l-benzylo-4-metyIopirolidynę (19 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (200 ml) i do wytworzonego roztworu podczas oziębiania lodem dodano roztworu diwęglanu di-t-butylu (22,9 g) w chlorku metylenu (20 ml). Wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę. Następnie roztwór reakcyjny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano trans-l-benzylo-3-(t-butoksykarbonyloamino)-4-metylopirolidynę (28,2 g).
Temperatura topnienia: 138-140°C (rekrystalizowano z octanu etylu-n-heksanu) IR(KBr) cm'1: 3198, 1706
MS (m/z): 291 (MH+) (2) 70% toluenowy roztwór (40 ml) wodorku bis(2-metoksyetoksy)glinowo-sodowego rozpuszczono w 150 ml toluenu i do wytworzonego roztworu małymi porcjami podczas oziębiania lodem dodano związku otrzymanego w poprzednim etapie (1) (10 g). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez jedną godzinę i po oziębieniu lodem nadmiar reagentu rozłożono za pomocą wody. Następnie, nierozpuszczoną substancję oddzielono przez odsączenie, uzyskany przesącz wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto rozpuszczalnik. Wytworzoną pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (100 ml) i do otrzymanego roztworu podczas oziębiania lodem dodano roztworu diwęglanu di-t-butylu (7,5 g) w chlorku metylenu (10 ml). Wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3,5 godziny, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: n-heksan:octan etylu = 5:1) i otrzymano trans-1 -benzylo-3-(N-t-butoksykarbonylometyloamino)-4-metylopirolidynę (9,9 g).
IR (nierozcieńczony) cm'1: 1694
MS (m/z): 305 (MH+) (3) Związek wytworzony w poprzednim etapie (2) (1,52 g) rozpuszczono w etanolu (50 ml) i do wytworzonego roztworu dodano 10% palladu na węglu (200 ml) w temperaturze 50°C zabsorbowano teoretyczną ilość wodoru. Katalizator oddzielono przez odsączenie, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano trans-3-(N-t-butoksykarbonylometyloamino)-4-metylopirolidynę (950 mg).
IR (nierozcieńczony) cm’1: 3337,1682
MS (m/z): 215 (MH+)
181 867
Przykład B-2. Wytwarzanie związku wyjściowego (III) (+)-trans-3-(N-t-butoksykarbonylometyloamino)-4-metoksypirolidyna (1) Trans-3-amino-1-benzy lo-4-metoksypirolidynę (racemiczną 22,4), ujawnioną w japońskiej wyłożeniowej publikacji patentowej nr 69474/1990 i 19,6 g kwasu L-winowego rozpuszczono w metanolu (350 ml) i wytworzony roztwór pozostawiono w temperaturze pokojowej na 7 godzin. Wytrącony L-winian zebrano przez odsączenie i następnie poddano rekrystalizacji z metanolu i wody i otrzymano L-winian trans-3-amino- 1-benzylo-4-metoksypirolidyny (14,1 g) o następujących własnościach fizycznych. Następnie wszystkie roztwory macierzyste połączono razem, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym dodano nasyconego roztworu solanki, i kolejno węglanu potasu, az mieszanina stała się zasadowa. Następnie mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Otrzymany ekstrakt przemyto nasyconą solanką potem wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytworzoną pozostałość i kwas D-winowy (6,73 g) rozpuszczono w metanolu (180 ml) i otrzymany roztwór pozostawiono w temperaturze pokojowej na 7 godzin. Wytrącony D-winian zebrano przez odsączenie i poddano rekrystalizacji z metanolu i wody i otrzymano D-winian trans-3 -amino- 1-benzylo-4-metoksypirolidyny (9,9 g) o następujących własnościach fizycznych.
L-winian
Temperatura topnienia: 206-208°C (rozkład)
[a]29 D +33,0° (c = 1,003, woda)
Analiza elementarna (%): dla C^H^^O.
3/2 C4H6O6
Wartości obliczone: C 50,11; H 6,31; N 6,49
Wartości znalezione: C 49,85; H 6,26; N 6,27
D-winian
Temperatura topnienia: 207-209°C (rozkład)
[a]29 D -33,4° (c = 1,020, woda)
Analiza elementarna (%): dla C12HlgN-,O.
3/2 C4H6O/
Wartości obliczone: C 50,11; H 6,31; N 6,49
Wartości znalezione: C 50,35; H 6,32; N 6,47 (2) Do otrzymanego w powyższym etapie (1) L-winianu (3,65 g) dodano nasyconej solanki, wytworzoną mieszaninę zobojętniono węglanem potasu, po czym ekstrahowano octanem etylu. Otrzymany ekstrakt przemyto nasyconą solanką a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano (+)-trans-3-amino-l-benzylo-4-metoksypirolidynę (1,23 g).
[a]29 D +32,2° (c = 1,053, metanol) (3) Związek otrzymany w poprzednim etapie (2) (5,74 g) rozpuszczono w metanolu (65 ml) i podczas oziębiania lodem do wytworzonego roztworu dodano diwęglanu di-t-butylu (7,29 g), po czym mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut, a w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a wytworzoną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: chloroform:metanol = 50:1), w wyniku czego otrzymano (+)-trans- 1-benzylo-3-(t-butoksykarbonyloamino)-4-metoksypirolidynę (8,55 g).
Temperatura topnienia: 44-45°C
[a]29 D +9,5° (c = 1,044, metanol) (4) Wodorek litowo-glinowy (3,43 g) zawieszono w bezwodnym tetrahydrofuranie (150 ml) i do wytworzonej zawiesiny wkroplono roztwór związku wytworzonego w poprzednim etapie (3) (8,4 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (50 ml) i wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin, po czym nadmiar reagentu rozłożono dodatkiem wody podczas oziębiania lodem i nierozpuszczoną substancję usunięto przez odsączenie. Następnie, otrzymany
181 867 przesącz ekstrahowano octanem etylu. Wytworzony ekstrakt przemyto nasyconą solanką po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a wytworzoną pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (180 ml) i do uzyskanego roztworu podczas oziębiania lodem dodano diwęglanu di-t-butylu (6,3 g). Wytworzoną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut i w pokojowej przez 2 godziny, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem Wytworzoną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: chloroform:metanol = 50:1) i otrzymano (+)-trans-l-benzylo-3-(N-t-butoksykarbonylometyloamino)-4-metoksypirolidynę (8,26 g).
[a]29 D +9,9° (c = 1,002, metanol) (5) Żądaną (+)-trans-3-(N-t-butoksykarbonylometyloamino)-4-metoksypirolidynę (5,59 g) otrzymano ze związku wytworzonego w poprzednim etapie (4) (8,15 g) w taki sam sposób, jak w przykładzie B-l (3).
[a]29 D +12,5° (c = 1,051, metanol)
IR (nierozcieńczony) cm1: 3318, 1693
MS (m/z): 231 (MH+)
Przykład B-3. Wytwarzanie związku wyjściowego (III) (-)-trans-3-(N-t-butoksykarbonylometyloamino)-4-metoksypirolidyna (1) (-)-trans-3 -amino-1-benzylo-4-metoksypirolidynę (1,01 g) wytworzono z D-winianu (2,57 g) otrzymanego w przykładzie B-2 (1) w taki sam sposób, jak w przykładzie B-2 (2).
[a]27 D-32,7° (c - 1,016, metanol) (2) (-)-trans-l-benzylo-3-(t-butoksykarbonyloamino)-4-metoksypirolidynę (4,5 g) otrzymano ze związku wytworzonego w powyższym etapie (1) (3,03 g), w taki sam sposób, jak w przykładzie B-2 (3).
Temperatura topnienia: 44-45°C [a]29 D-9,5° (c = 1,080, metanol) (3) (-)-trans-l-benzylo-3-(N-t-butoksykarbonylometyloamino)-4-metoksypirolidynę (4,25 g) wytworzono ze związku z poprzedniego etapu (2) (4,25 g), w taki sam sposób, jak w przykładzie B-2 (4).
[a]29 D-10,l° (c = 1,054, metanol) (4) Żądaną (-)-trans-3-(N-t-butoksykarbonylometyloamino)-4-metoksypirolidynę (2,81 g) wytworzono ze związku otrzymanego w powyższym etapie (3) (4,25 g), w taki sam sposób, jak w przykładzie B-2 (5).
[a]29 D -12,2° (c = 1,003, metanol)
IR (nierozcieńczony) cm'1: 3318,1693
MS (m/z): 231 (MH+)
Przykład B-4. Wytwarzanie związku wyjściowego (III) 3-(N-t-butoksykarbonylometyloamino)-3-metylopirolidyna (1) l-benzylo-3-(N-t-butoksykarbonyloamino)-3-metylopirolidynę (28,3 g) otrzymano z 3-amino-l-benzylo-3-metylopirolidyny (20 g), w taki sam sposób, jak w przykładzie B-l (1).
IR (nierozcieńczony) cm'1: 3356,1716, 1697
MS (m/z): 291 (MH+) (2) l-benzylo-3-(N-t-butoksykarbonylometyloamino)-3-metylopirolidynę (7,5 g) wytworzono ze związku otrzymanego w powyższym etapie (1) (11,4 g), w taki sam sposób, jak w przykładzie B-l (2).
IR (nierozcieńczony) cm'1: 1697
MS (m/z): 305 (MH+) (3) Żądaną 3-(N-t-butoksykarbonylometyloamino)-3-metylopirolidynę (5,5 g) wytworzono ze związku otrzymanego w poprzednim etapie (2) (7,5 g), w taki sam sposób, jak w przykładzie B-l (3).
IR (nierozcieńczony) cm’1: 3337, 1682
MS (m/z): 215 (MH+)
181 867
3. Seria C
Przykład C-l. Wytwarzanie żądanego związku (I)
Kwas 1,4-dihydro-7-(trans-3 -metoksy-4-mety loamino-1 -pirolidynylo)-4-okso-1 -(2-tiazolilo)-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowy, jego sól oraz pochodna L-Ala (1) Do zawiesiny złożonej z estru etylowego kwasu 7-chloro-l,4-dihydro-4-okso-l-(2-tiazolilo)-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego (7,1 g), wytworzonego w przykładzie A-l (4), dichlorowodorku trans-3-metoksy-4-metyloaminopirolidyny (6,0 g) i acetonitrylu (150 ml) dodano trietyloaminy(18 ml). Wytworzoną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie dodano wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i wytworzoną mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Po wysuszeniu uzyskanego ekstraktu nad bezwodnym siarczanem sodu usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a wytwarzoną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: chloroform:metanol - 6:1) i otrzymany ester etylowy kwasu l,4-dihydro-7-(trans-3-metoksy-4-metyloamino- 1-pirolidynylo)-4-okso-l-(2-tiazolilo)-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego (6,1 g).
Temperatura topnienia: 73-76°C (2) Roztwór składający się z powyższego estru (6,0 g) i 18% wodnego roztworu kwasu solnego (100 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 28 godzin. Kryształy zebrano przez odsączenie i przemyto mieszanym roztworem złożonym z etanolu i eteru diizopropylowego, uzyskując chlorowodorek kwasu l,4-dihydro-7-(trans-3-metoksy-4-metyloamino-l-pirolidynylo)-4-okso-l-(2-tiazolilo)-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego (związek 1-1) (4,45 g).
Temperatura topnienia: 270-273°C (3) Roztwór złożony z otrzymanego w poprzednim etapie (2) chlorowodorku (51,5 g), wody (500 ml) i wodnego amoniaku (40 ml) mieszano przez noc w temperatrurze 50°C. Do roztworu tego dodano acetonitrylu, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i zebrano kryształy przez odsączenie. Kryształy przemyto wodą i acetonitrylem i otrzymano kwas l,4-dihydro-7-(trans-3-metoksy-4-mety loamino-l-pirolidynylo)-4-okso-l-(2-tiazolilo)-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowy (związek 1-1-1) (32,6 g).
Temperatura topnienia: 290-292°C (rozkład) (4) Mieszaninę składającą się ze związku otrzymanego w poprzednim etapie (3) (2,0 g), kwasu mlekowego (3,1 g) i wody destylowanej (4 ml) ogrzewano w temperaturze 60°C aż do rozpuszczenia. Po oziębieniu wytworzonego roztworu do temperatury pokojowej dodano etanolu (70 ml), zebrano kryształy przez odsączenie i przemyto etanolem, uzyskując 2 g mleczanu (związek 1-1-2).
Temperatura topnienia: 288-291 °C (rozkład) (5) Do mieszaniny wytworzonego w powyższym etapie (4) estru (1,89 g). N-t-butoksykarbonylo-L-alaniny (1,26 g) i chlorku metylenu (80 ml) dodano 1,27 g chlorowodorku l-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (WSC) i wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po przemyciu wodą mieszaninę wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany koncentrat oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: chloroform:metanol = 50:1) i otrzymano ester etylowy kwasu 7-{trans-3-[N-(N-t-butoksykarbony lo-L-alany lo)]metyloamino-4-metoksy-1 -pirolidynylo} -1,4-dihy dro-4-okso-l-(2-tiazolilo)-l,8-nafłyrydyno-3-karboksylowego (2,15 g).
Temperatura topnienia: 120-123°C
[a]28 D +10,2° (c = 1,0, chloroform)
Mieszaninę składającą się z powyższego estru etylowego (1,71 g), 0,5 N kwasu solnego (42 ml) i etanolu (22 ml) mieszano ogrzewając w temperaturze 80°C przez 17,5 godziny. Wytworzony roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, kryształy zebrano przez odsączenie, a następnie przemyto 10% kwasem solnym i etanolem, otrzymując 1,16 g chlorowodorku kwasu 7-[trans-3-[N-L-alanylometyloamino)-4-metoksy-1 -pirolidynylo]-1,4-dihy dro-4-okso-1 -(2-tiazolilo)-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego (związek 1 -1 -3).
181 867
Temperatura topnienia: 230-233°C
[a]29 D +8,4° (c = 1,0, woda)
Przykład C-2. Wytwarzanie żądanego związku (I)
Kwas (+)-l ,4-dihydro-7-(trans-3-metoksy-4-metyloamino-l -pirolidynylo)-4-okso-l -(2-tiazolilo)-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowy (związek 1-2-1) i jego chlorowodorek (związek 1-2) (1) Stosując ester etylowy kwasu 7-chloro-l,4-dihydro-4-okso-l-(2-tiazolilo)-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, wytworzony w przykładzie A-l (4), i (+)-trans-3-(N-t-butoksykarbonylometyloamino)-4-metoksypirolidynę, wytworzoną w przykładzie B-2, w taki sam sposób, jak w przykładzie C-l (1) otrzymano ester etylowy kwasu (-)-7-[trans-3-(N-t-butoksykarbonylometyloamino)-4-metoksy-1 -pirolidynylo]-1,4-dihy dro-4-okso-1 -(2-tiazolilo)-l ,8-naftyrydyno-3-karboksylowego (amorficzny).
[<χ]29θ Al° (c - 1,006, chloroform) (2) Wymieniony w nagłówku chlorowodorek (związek 1-2) wytworzono z estru etylowego otrzymanego w poprzednim etapie (1), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie C-l (2).
Temperatura topnienia: 278-282°C (rozkład)
[a]29 D +24,8° (c = 0,500, woda) (3) Roztwór składający się z wytworzonego w etapie (2) chlorowodorku (28,1 g), wody (300 ml) i wodnego amoniaku (25 ml) mieszano przez noc w temperaturze 50°C, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Kryształy przemyto wodą i metanolem, i otrzymano żądany kwas karboksylowy (związek 1-2-1) (19,5 g).
Temperatura topnienia: 268-271°C (rozkład)
[a]30 D +53,1° (c = 1,005,1 N NaOH)
Przykład C-3. Wytwarzanie żądanego związku (I)
Chlorowodorek kwasu (-)-l,4-dihydro-7-(trans-3-metoksy-4-metyloamino-l-pirolidynylo)-4-okso-l-(2-tiazolilo)-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego (związek 1-3) (1) Stosując ester etylowy kwasu 7-chloro-l,4-dihydro-4-okso-l-(2-tiazolilo)-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, wytworzony w przykładzie A-l (4) i (-)-trans-3-(N-t-butoksykarbonylometyloamino)-4-metoksypirolidynę, wytworzoną w przykładzie B-3, w taki sam sposób, jak w przykładzie C-l (1) otrzymano ester etylowy kwasu (+)-7-[trans-3-(N-t-butoksykarbonylometyloamino)-4-metoksy-1 -pirolidynylo]-1,4-dihy dro-4-okso-1 -(2-tiazolilo)-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego (amorficzny).
[a]29 D +9,0° (c = 1,002, chloroform) (2) Wymieniony w nagłówku związek wytworzono z estru etylowego otrzymanego w powyższym etapie (1), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie C-l (2).
Temperatura topnienia: 278-282°C (rozkład)
[a]29 D -25,2° (c = 0,504, woda).
Przykłady C-4 i C-5. Wytwarzanie żądanego związku (I)
W prawie taki sam sposób, jak opisany w przykładzie C-l, wytworzono następujące związki:
181 867
| Przykład | Związek nr | O rJi^A.COORa Υ'^ΝΛνΛ v A | Temperatura topnienia (°C) | ||
| Y | Ra | X | |||
| C-4 | ch3nh jL n' CH-jO*^7 | Et* | — | 253-259 (rozkład) | |
| 1-4 | jak wyżej | H | HC1 | 263-269 (rozkład) | |
| C-5 | h2na^ NΟΗ3Ον^ | Et | — | 98-100 | |
| 2 | jak wyżej | H | HC 1 | 268-271 1 (rozkład) 1 |
* Et oznacza etyl (to samo dotyczy następujących przykładów)
Przykład C-6. Wytwarzanie żądanego związku (I)
Chlorowodorek kwasu 7-(3-amino-l-pirolidynylo)-l,4-dihydro-4-okso-l-(2-tiazolilo)-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego (związek 3) i jego pochodna L-Ala (związek 3-1) (1) Do zawiesiny składającej się z estru (2,0 g) wytworzonego w przykładzie A-l (4) i acetonitrylu (90 ml) wkroplono acetonitryl (10 ml) zawierający 3-amino-pirolidynę (1,6 g). Wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez półtorej godziny i kryształy zebrano przez odsączenie. W wyniku rekrystalizacji z mieszanego roztworu składającego się z chloroformu, metanolu i eteru diizopropylowego otrzymano ester etylowy kwasu 7-(3-amino-1 -pirolidynylo)-1,4-dihydro-4-okso-1 -(2-tiazo li lo)-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego (1,89 g).
Temperatura topnienia: 219-221 °C (2) Zawiesinę złożoną z powyższego estru (1,0 g) i 10% wodnego roztworu kwasu solnego (15 ml) mieszano w temperaturze 95°C przez 3,5 godziny. Kryształy zebrano przez odsączenie i przemyto roztworem złożonym z chloroformu i metanolu, uzyskując chlorowodorek kwasu 7-(3-amino-l-pirolidynylo)-!,4-dihydro-4-okso-l-(2-tiazolilo)-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego (związek 3) (0,93 g).
Temperatura topnienia: 267°C (rozkład) (3) Do mieszaniny złożonej z estru etylowego (2,1 g) otrzymanego w poprzednim etapie (1). N-t-butoksykarbonylo-L-alaniny (1,5 g) i chlorku metylenu (80 ml) dodano 1,6 g chlorowodorku 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (WSC) i wytwarzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez dwie godziny. Po przemyciu wodnym roztworem
181 867 wodorowęglanu sodu mieszaninę wysuszono na bezwodnym siarczanem sodu, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: chloroform:metanol = 20:1) i otrzymano ester etylowy kwasu 7-[3-(N-t-butoksykarbonylo-L-alanylo)amino-1 -pirolidynylo]-1,4-dihydro-4-okso-l-(2-tiazolilo)-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego (2,9 g).
Temperatura topnienia: 138-140°C
[a]27 D -46° (c = 1,0, chloroform) (4) Mieszaninę złożoną z estru (1,4 g) otrzymanego w poprzednim etapie (3), 0,5 N kwasu solnego (30 ml) i etanolu (16 ml) mieszano w temperaturze 70°C przez dwa dni. Rozpuszczalnik zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem i po rekrystalizacji z 10% kwasu solnego i etanolu otrzymano chlorowodorek kwasu 7-(3-L-alanyloamino-l-pirolidynylo)-l,4-dihydro-4-okso-l-(2-tiazolilo)-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego (związek 3-1) (0,77 g).
Temperatura topnienia: 229-231°C (rozkład)
[a]27 D +10° (c = 0,5, woda)
Przykłady C-7 - C-10. Wytwarzanie żądanego produktu (I)
Sposobem prawie takim samym, jak opisany w przykładzie C-l, wytworzono następujące związki:
| Przykład | Związek nr | O COORa Γ ¥ ¥ V N N . χ | Temperatura topnienia fC) | ||
| Y' | Ra | X | |||
| C-7 | 4 | CHLn * 8oc CH3NH | Et H | HC1 | 95-97 297-299 rozkład) |
| C-8 | 5 | Boc Γνch3 v CH3NHą__ ¥ N’ ch/ | Et H | HC1 | 154-156 279-282 (rozkład) |
| C-9 | 6 | CH3NH' jak wyżej | Et H | HC l | 157-159 266-270 (rozkład) |
| C- 10 | 7 | BocNH_ N' CH3 v N CH3'' | Et H | HC1 | 238-240 269-271 (rozkład) |
* Boc oznacza t-butoksykarbonyl (to samo dotyczy następujących przykładów)
181 867
Przykład C-11. Wytwarzanie żądanego produktu (I)
Chlorowodorek kwasu 7-(3-amino-1 -pirolidynylo)-1 -(4-fluoro-2-tiazolilo)-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego (związek 8) (1) Mieszaninę składającą się z estru etylowego kwasu 7-chloro-l-(4-fluoro-2-tiazolilo)-l,4-dihydro-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego (30 mg), wytworzonego w przykładzie A-2, 3-(t-butoksykarbonyloamino)pirolidyny (19 mg), trietyloaminy (26 mg) i acetonitrylu (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano wody, i następnie wytworzoną mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Otrzymany ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik. Wytworzoną pozostałość poddano rekrystalizacji przy użyciu octanu etylu i otrzymano ester etylowy kwasu 7-(3-t-butoksykarbonyloamino-l-pirolidynylo)-l-(4-fluoro-2-tiazolilo)-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego (40 mg).
Temperatura topnienia: 233-234°C (2) Roztwór złożony z wytworzonego powyżej (2) estru (40 mg) i 20% kwasu solnego (2 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Po oziębieniu kryształy zebrano przez odsączenie, a następnie przemyto rozcieńczonym roztworem kwasu solnego i otrzymano wymieniony w nagłówku związek 8 (32 mg).
Temperatura topnienia: 283-284°C (rozkład)
Przykład C-12. Wytwarzanie żądanego związku (I)
Chlorowodorek kwasu 5-amino-7-(3-amino-l-pirolidynylo)-l ,4-dihydro-4-okso- l-(2-tiazolilo)-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego (związek 9) (1) Kwas 5-amino-7-chloro-l,4-dihydro-4-okso-l-(2-tiazolilo)-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowy (1,0 g), wytworzony w przykładzie A-4 (2) i aminopirolidynę (800 mg) poddano reakcji w prawie taki sam sposób, jak w przykładzie C-l, i otrzymano wymieniony w nagłówku związek 9 (610 mg).
Temperatura topnienia: 261-263°C
Przykład C-13. Wytwarzanie żądanego związku (I)
W sposób prawie taki sam, jak opisany w przykładzie C-l, wytworzono następujące związki:
| Przykład | Związek nr | O COORa Γ T T γ· N N . χ N^S | Temperatura topnienia CC) | |||
| Y' | Ra | X | ||||
| C-13 | h2n CHa^l | N- | Et | — | 248-251 | |
| 10 | jak. | wyżej | H | HCL | 243-246 |
181 867
Przykład C-14. Wytwarzanie żądanego związku (I)
Chlorowodorek 3-formylo-1,4-dihydro-7-(trans-3-metoksy-4-metyloamino-1 -pirolidynylo)-4-okso-1-(2-tiazolilo)-1,8-naftyrydyny (związek 11) (1) Do zawiesiny złożonej z estru etylowego kwasu 7-chloro-l,4-dihydro-4-okso-l-(2-tiazolilo)- 1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego (8,49 g), wytworzonego w przykładzie A-l (4), dichlorowodorku trans-3-metoksy-4-metyloaminopirolidyny (6,5 g) i acetonitrylu (400 ml) dodano trietyloaminy (13,4 ml). Mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, po czym wytworzoną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie dodano wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Otrzymany ekstrakt przemyto nasyconym roztworem solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a następnie pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik. Do otrzymanej pozostałości dodano chlorku metylenu (500 ml) i do wytworzonej mieszaniny podczas oziębiania lodem dodano diwęglanu di-t-butylu (6,4 g). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytworzoną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: chloroform: metanol = 100:1) i otrzymano ester etylowy kwasu 7-[trans-3-(N-t-butoksykarbonylometyloamino)-4-metoksy-l-pirolidynylo]-l,4-dihydro-4-okso-l-(2-tiazolilo)-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego (9,1 g).
IR(KBr)cm‘1: 1735,1695
MS (m/z): 530 (MH+) (2) Do mieszaniny złożonej ze związku (8,95 g) otrzymanego w powyższym etapie (1) i etanolu (150 ml) dodano 1 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (150 ml) i wytworzoną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut i przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę zakwaszono wodnym roztworem kwasu octowego, po czym ekstrahowano chloroformem. Otrzymany ekstrakt przemyto nasyconą solanką a potem wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano kwas 7-[trans-3-(N-t-butoksykarbonylometyloamino)-4-metoksy-lpirolidynylo]-1,4-dihydro-4-okso-1 -(2-tiazolilo)-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowy (7,19 g).
Temperatura topnienia: 185-188°C
IRiKBrjcm-1: 1715,1690
MS (m/z): 502 (MH+) (3) Do mieszaniny składającej się ze związku otrzymanego w powyższym etapie (2) (7,15 g) i metanolu (400 ml) dodano w warunkach oziębienia lodem 2,16 g borowodorku sodu i wytworzoną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 15 minuf a następnie przez noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość ekstrahowano chloroformem. Otrzymany ekstrakt przemyto nasyconym roztworem solanki, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: chloroform:metanol = 100:1) i otrzymano 7-[trans-3-(N-t-butoksykarbonylometyloamino)-4-metoksy-l-pirolidynylo]-l,2,3,4-tetrahydro-4-okso-l-(2-tiazolilo)-l,8-naftyrydynę (3,9 g).
IR (nierozcieńczony) cm'1: 1690
MS (m/z): 460 (MH+) (4) Związek otrzymany w powyższym etapie (3) (3,8 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (500 ml) i do wytworzonego roztworu w temperaturze -78°C wkroplono 6,1 ml roztworu n-butylolitu (1,6 M) w n-heksanie. Mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut, a następnie dodano mrówczanu etylu (1,34 g) i powoli podniesiono temperaturę i wytworzoną mieszaninę mieszano przez noc. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i do otrzymanej pozostałości dodano wodnego roztworu kwasu octowego i wytworzoną mieszaninę ekstrahowano następnie chloroformem. Uzyskany ekstrakt przemyto nasyconym roztworem solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu.
181 867
Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 7-[trans-3-(N-t-butoksykarbonylometyloamino)-4-metoksy-l-pirolidynylo]-3-formylo-1,2,3,4-tetrahydro-4-okso-1 -(2-tiazolilo)-1,8-naftyrydynę (3,87 g).
IR (nierozcieńczony) cm'1: 1690, 1615
MS (m/z): 488 (MH+) (5) Związek otrzymany w poprzednim etapie (4) (3,6 g) rozpuszczono w 1,4-dioksanie (160 ml) i do wytworzonego roztworu stopniowo dodano 2,3-dichloro-5,6-dicyjanobenzochinonu (2,51 g). Wytworzoną mieszaninę mieszano przez 2,5 godziny, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i do otrzymanej pozostałości dodano wodnego roztworu wodorotlenku sodu, a wytworzoną mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Otrzymany ekstrakt przemyto nasyconym roztworem solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: chloroform: metanol = 100:1) i otrzymano 7-[trans-3-(N-t-butoksykarbonylometyloamino)-4-metoksy-1 -pirolidynylo]-3-formylo-1,4-dihydro-4-okso-1 -(2-tiazolilo)-1,8-naftyrydynę (173 g).
Temperatura topnienia: 130-132°C
IR(KBr)cm-’: 1695,1645, 1615
MS (m/z): 486 (MH+) (6) Mieszaninę składającą się ze związku otrzymanego w poprzednim etapie (5) (1,65 g), 10% wodnego roztworu kwasu solnego i etanolu (40 ml) ogrzewano w temperaturze 50-60°C przez siedem godzin. Kryształy zebrano przez odsączenie, po czym przemyto etanolem i eterem diizopropylowym i otrzymano chlorowodorek 3-formylo-l,4-dihydro-7-(trans-3-metoksy-4-metyloamino-l-pirohdynylo)-4-okso-l-(2-tiazolilo)-l,8-naftyrydyny (związek 11) (1,05 g).
Temperatura topnienia: 255-263°C (rozkład)
IR(KBr) cm’1: 3460,1695,1645
MS (m/z): 386 (MH+)
Przykłady C-15 - C-27. Wytwarzanie żądanego związku (I)
Zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie C-l, wytworzono następujące związki:
181 867
| ' | ||||||||
| Przykład | Związek nr | ?3 O I U ^COORa ΛΤΪ γ· N N . χ NiS R, | Temperatura topnienia fC) | |||||
| A | RS | Rr | Y' | Ra | X | |||
| C-15 | CH | H | H | H2N ch^^nCH/ | Et | 92-95 | ||
| 12 | CH | H | H | jak wyżej | H | HC1 | 245-248 | |
| C-1 6 | CH | H | H | C2HSNH ch3ov^7 | Et | amorficzny | ||
| 13 | CH | H | H | jak wyżej | H | HC1 | 293-295 (rozkład) | |
| C- 1 7 | N | H | H | H2N | Et | — | 228-230 | |
| 14 | N | H | H | jak wyżej | H | HC1 | 288-29 1 (rozkład) | |
| C- Ϊ 8 | 15 | CH | NH2 | H | CH3NH^__ N‘ CH/f^·7 | H | — | 247-250 |
| C- 1 9 | CH | H | F | CHjNH^^ L N‘ CH3Ov^ | Et | — | 198-199 | |
| 16 | CH | H | F | jak wyżej | H | HC1 | 277-279 (rozkład) |
ciąg dalszy tabeli na str. 48
181 867 ciąg dalszy tabeli
| Przykład | Związek nr | 0 /^JlCOORa fl T Y' N N . X Nis R< R/ | Temperatura topnienia ro | ||||
| Ri | Ri ' | Yz | Ra | X | |||
| C-20 | 17 | H H | H H | CH, AcNH F 3 * Tn- .......H M ćh3.......... (®N- | Et H | HC1 | 152-155 296-299 (rozkład) |
| C-2 1 | 18 | F F | H H | H2N CH3f^Njak wyżej | Et H | HC1 | 246-247 300 Τ'Ί’ wyższa |
| C-22 | 19 | H H | Cl Cl | BocNH V h2n | Et H | HC1 | 228-229 236-237 |
| C-23 | 20 | H H | H H 1 | BocNH η- CH3 h2n CH, 1 .... 3 . | Et H | HC1 | 236-238 259-262 (rozkład) |
ciąg dalszy tabeli na str. 49 * Ac. acetyl
181 867 ciąg dalszy tabeli
| Przykład | Związek nr | 63 O COORa υ·^ΝΛνΛ χ N^S | Temperatura topnienia Cc) | |||
| $3 | Y' | Ra | X | |||
| C-24 | H | 0Λ·νΎλ óoc O- | Et | — | 109-111 | |
| 21 | H | H | HC1 | |||
| 300 lub wyższa | ||||||
| C-25 | cf3 | h2n | Et | — | 208-209 | |
| Χ^Ν- | ||||||
| 22 | cf3 | jak wyżej | H | HC1 | 291-292 (rozkład) | |
| C-26 | 23 | CL | h2n Ί^Ν- | H | HC1 | 300 lub wyższa |
| C-2 7 | H | BocNH^^S-A 1 NCi*^^ | Et | — | 128-132 | |
| 24 | H | 2 1 N- Cl*'^ | H | HC1 | 285-288 (rozkład) |
181 867
Przykład C-28. Wytwarzanie żądanego związku (I)
Chlorowodorek kwasu 1,4-dihydro-7-(trans-3-metyloamino-4-metylotio-l-pirolidynylo)-4-okso-l-(2-tiazolilo)-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowego (związek 25) (1) W taki sam sposób, jak opisano w przykładzie C-l (1), stosując ester etylowy kwasu 7-chloro-1,4-dihydro-4-okso-1 -(2-tiazolilo)-1,8-naftyrydyno-3-karboksy lowego, wytworzony w przykładzie A-l (4) i trans-3-metyloamino-4-metylotiopirolidynę, otrzymano ester etylowy kwasu 1,4-dihydro-7-(trans-3 -metyloamino-4-metylotio-1 -pirolidyny lo)-4-okso-1 -(2-tiazoliło)-1,8-naftyrydyno-3-karboksy lowego.
Temperatura topnienia: 164-165°C (2) Wymieniony w nagłówku związek wytworzono z otrzymanego w poprzednim etapie (1) estru etylowego, zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie C-l (2).
Temperatura topnienia: 271-272°C
4. Seria D
Przykład D-l. Wytwarzanie ciekłego środka farmaceutycznego
| Receptura | |
| Związek 1-1 | 2g |
| Sorbitol | 50 g |
| Wodorotlenek sodu | odpowiednia ilość |
| Woda destylowana do iniekcji | odpowiednia ilość |
| 1000 ml |
Sposób wytwarzania
Związek 1-1 i sorbitol rozpuszczono w części wody destylowanej do iniekcji, po czym dodano pozostałą część wody destylowanej, tak aby pH wytworzonego roztworu miało wartość 4,0. Roztwór przesączono przez bibułę filtracyjną (0,22 pm), uzyskując płyn do iniekcji.
Przykład D-2. Wytwarzanie liofilizowanego środka farmaceutycznego
| Receptura | |
| Związek 1-1 | 1 g |
| Mannitol | 5 g |
| Wodorotlenek sodu | odpowiednia ilość |
| Woda destylowana do iniekcji | odpowiednia ilość |
| 1000 ml |
Sposób wytwarzania
Związek 1-1 i mannitol rozpuszczono w części wody destylowanej do iniekcji, po czym dodano pozostałą część wody destylowanej, tak aby pH wytworzonego roztworu miało wartość 5,0. Roztwór przesączono przez bibułę filtracyjną (0,22 pm), a otrzymany przesącz liofilizowano, uzyskując proszek do iniekcji.
Zastosowanie w przemyśle
Związek według wynalazku jest użyteczny jako lek, zwłaszcza jako środek przeciwnowotworowy dla zwierząt, z człowiekiem włącznie.
181 867
Fig.1
Antitumor effect against haman nasopharynx cancer (KB)
Działanie przeciwnowotworowe wobec ludzkiego raka nosogardzieli (KB) φ c5
100
Szybkość zahamowania wzrostu nowotworu (%)
mg/kg (50) (25) (50) (100)
1-1 1-2 1-3 2
20
40
Days after initial treatment
Dni pc podaniu wstępnym
IR (%) [91] [89] [77] [90] [58]
Fig.2 Antitumor effect against human nasopharynx cancer (KB)
Działanie przeciwnowotworowe wobe nosogardzieli (KB) ~ 100 Φ ludzkiego raka
10 20 30 40
IR (%) [73] [92] [77] [75] [73]
Days after initial treatment
Dni po podaniu wstępnym
181 867
Fig.3 Antitumor effect against human breast cancer (ΜΧ-1)
Działanie przeciwnowotworowe wobec ludzkiego raka sutka _ (ΜΧ-1) φ φ DC
100
60 40 *
1-2 mg/kg (50) (25) (50) (50) (25)
IR (%) [98] [96] [93] [77] [59]
10 20 30 40 50
Days after initial treatment
Dni po podaniu wstępnym
Fig.4 Antitumor effect against human breast cancer (ΜΧ-1) Działanie przeciwnowotworowe wobec ludzkiego raka sutka
- (ΗΧ-1) “ 100 ω
C3 CC
C 80 o
10 20 30 40 50
Days after initial treatment
Dni po podaniu wstępnym
181 867
Fig.5 Antitumor effect against human breast cancer (ΜΧ-1)
Działanie przeciwnowotworowe wobec ludzkiego raka sutka
Antitumor effect against human colorectal cancer (WiDr) Działanie przeciwnowotworowe wobec ludzkiego raka okrężnicy i odbytu (WiDr)
100 -
mg/kg (25) (25) (50) (50) (50)
IR (%) [70]
[82]
[74]
[59]
[64]
Days after initiał treatment
Dni po podaniu wstępnym
181 867
Fig.7 Antitumor effect against human melanoma (HMV-2)
Działanie przeciwnowotworowe wobec ludzkiego czerniaka
Claims (20)
1. Nowe związki, pochodne kwasu pirydonokarboksylowego oraz ich sole, o ogólnym wzorze (I) .
(R^m (i) w którym:
Rj oznacza atom wodoru, niższą grupę alkoksylową atom chlorowcą niższą grupę alkilową która może być podstawiona atomem chlorowca lub grupę fenylową która może być podstawiona atomem chlorowca;
R2 oznacza grupę karboksylową lub grupę przekształcalną w grupę karboksylową
R3 oznacza atom wodoru, grupę aminową która może być chroniona, atom chlorowca lub nizszą grupę alkilową która może być podstawiona atomem chlorowca;
A oznacza CH;
m oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2; a
Y oznacza grupę możliwą do usunięcią albo grupę o wzorze Y'
(R5)p <Y>
w którym:
R4 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową
Z oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową lub grupę przekształcalną do atomu wodoru;
R5 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, niższą grupę alkoksylową niższą grupą alkilotio lub niższą grupę alkilową która może być podstawiona atomem chlorowca;
n oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1; a p oznacza liczbę całkowitą 1.2, 3 lub 4.
181 867
2. Pochodne kwasu pirydonokarboksylowego o ogólnym wzorze (I-a), ich estry lub sole
COOH (I-a’) w którym:
Y oznacza grupę możliwą do usunięcia albo grupę o wzorze Y
R«.
z-N-(CH2)n
N(R5)p m
w którym:
R4 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową;
Z oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową lub grupę przekształcalną do atomu wodoru;
R5 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkoksylową lub niższą grupę alkilową, n oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1; a p oznacza liczbę całkowitą 1.
3. Pochodne kwasu pirydonokarboksylowego lub ich sole według zastrz. 2, o ogólnym wzorze (I-a1), w którym Y oznacza grupę możliwą do usunięcia.
4. Pochodne kwasu pirydonokarboksylowego o wzorze (I-a) lub ich sole,
(I-a) w którym:
R4 oznacza atom wodoru lub nizszą grupę alkilową;
Z oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową lub grupę przekształcalną do atomu wodoru;
181 867
R5 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkoksylową lub niższą grupę alkilową, n oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1; a p oznacza liczbę całkowitą 1.
5. Pochodne kwasu pirydynokarboksylowego według zastrz. 4, których sole są albo utworzone z grupą karboksylową w związku o wzorze (La) albo są solami addycyjnymi z kwasami utworzonymi z częścią grupy podstawnika zasadowego, która jest przyłączona w pozycji 3 grupy 1-pirolidynylowej.
6. Pochodne kwasu pirydono-karboksylowego według zastrz. 4, w których grupę przekształcalną w atom wodoru podstawnika Z we wzorze (La) stanowi reszta aminokwasowa lub reszta peptydowa.
7. pochodne kwasu pirydynokarboksylowego lub ich sole według zastrz. 4 o wzorze (I-a), w którym n oznacza 0.
8. Pochodne kwasu pirydonokarboksylowego lub ich sole według zastrz. 2, w których we wzorze (Ι-a'), Y oznacza grupę 3-amino-1-pirolidynylową, 3-amino-4-metoksy-l-pirolidynylową lub 3-amino-3-metylo-1 -pirolidynylową.
9. Pochodne kwasu pirydonokarboksylowego lub ich sole według zastrz. 2, w których we wzorze (I-a'), Y oznacza grupę 3-metoksy-4-me ty loamino-1-pirolidyny Iową, 3-metyloamino-1 -pirolidynylową lub 3-metylo-3-metyloamino-1 -pirolidynylową.
10. Pochodna kwasu pirydonokarboksylowego według zastrz. 9, którą jest albo kwas 1,4-dihydro-7-(3-metoksy-4-metyIo)-amino-1 -pirolidyny lo)-4-okso-1 -(2-tiazolilo)-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowy albo związek przekształcalny w ten kwas.
11. Pochodne kwasu pirydonokarboksylowego lub ich sole według zastrz. 2, w których we wzorze (La'), Y oznacza grupę 3-metylo-4-metyloamino-1-pirolidynyIową, 3-amino -4-metylo-1 -pirolidynylową, 3-mety lo-4-mety loamino-1 -pirolidynylową, cis-3-metoksy-4mety loamino-1 -pirolidynylową, 3-etyloamino-4-metoksy-1 -pirolidynylową, (+)-trans-3 -metoksy-4-mety loamino-1 -pirolidynylową lub (-)-trans-3 -metoksy-4-mety loamino-1 -pirolidynylową.
12. Pochodne kwasu pirydonokarboksylowego lub ich sole według zastrz. 9 stanowiące kwas (+) lub (-)-7-(trans-3-metoksy-4-metyloamino-l-pirolidynylo)-l,4-dihydro-4-okso-l-(2-triazolilo)-l,8-naftyrydyno-3-karboksylowy lub związek przekształcalny w ten kwas.
13. Pochodne kwasu pirydonokarboksylowego lub ich sole według zastrz. 2, w których we wzorze (I-a*) Y oznacza grupę 4-amino-2-metylo- 1-pirolidynyIową, 3-etyloaminometylo-1 -pirolidynylową lub 3 -amino-2-metylo-l -pirolidynylową,
14. Pochodne kwasu pirydonokarboksylowego oraz ich sole, o ogólnym wzorze (I-tf)
(i-to w którym:
R] oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub niższą grupę alkilową, która może być podstawiona atomem chlorowca,
R2 oznacza grupę karboksylową lub grupę przekształcalną w grupę karboksylową;
181 867
R3 oznacza atom wodoru, grupę aminową, która może być chroniona, atom chlorowca lub niższą grupę alkilową, która może być podstawiona atomem chlorowca;
A oznacza CH;
m oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2; a
Y oznacza grupę możliwą do usunięcia albo grupę o wzorze Y* r4.
Z-N—(CH2)n (RS)P
O) w którym:
R4 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową;
Z oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową lub grupę przekształcalną do atomu wodoru;
Rs oznacza atom wodoru, niższą grupę alkoksyIową lub niższą grupę alkilową n oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1; a p oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2.
15. Środek przeciwnowotworowy, znamienny tym, że zawiera składnik aktywny pochodną kwasu pirydonokarboksylowego o wzorze (I-a*) według zastrz. 4 albo jej fizjologicznie dopuszczalną sól.
16. Kompozycja farmaceutyczną znamienna tym, że zawiera pochodne kwasu pirydonokarboksylowego o wzorze (I-a*) według zastrz. 4 lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole, i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
17. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że jako nośnik zawiera rozpuszczalnik.
18. kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 16, znamienna tym, że jest w postaci roztworu.
19. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 18, znamienna tym, że w postaci do iniekcji lub transfuzji.
20. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 16, znamienna tym, że jest w postaci liofilizowanego preparatu.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15657894 | 1994-06-14 | ||
| JP19792194 | 1994-07-28 | ||
| JP30691494 | 1994-11-15 | ||
| JP33995694 | 1994-12-28 | ||
| JP8170595 | 1995-03-13 | ||
| PCT/JP1995/001110 WO1995034559A1 (fr) | 1994-06-14 | 1995-06-06 | Nouveau compose, son procede de production et agent antitumoral |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL317726A1 PL317726A1 (en) | 1997-04-28 |
| PL181867B1 true PL181867B1 (pl) | 2001-09-28 |
Family
ID=27524935
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95317726A PL181867B1 (pl) | 1994-06-14 | 1995-06-06 | Nowe zwiazki, sposoby ich wytwarzania i srodki przeciw nowotworowe PL |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5817669A (pl) |
| EP (1) | EP0787726B1 (pl) |
| JP (1) | JP3391796B2 (pl) |
| KR (1) | KR100350921B1 (pl) |
| CN (1) | CN1053668C (pl) |
| AT (1) | ATE209645T1 (pl) |
| AU (1) | AU679859B2 (pl) |
| BR (1) | BR9508037A (pl) |
| CA (1) | CA2192824C (pl) |
| CZ (1) | CZ292631B6 (pl) |
| DE (1) | DE69524251T2 (pl) |
| DK (1) | DK0787726T3 (pl) |
| ES (1) | ES2163512T3 (pl) |
| FI (1) | FI112485B (pl) |
| HK (1) | HK1000495A1 (pl) |
| HU (1) | HU220072B (pl) |
| MX (1) | MX9606331A (pl) |
| NO (1) | NO307255B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ287139A (pl) |
| PL (1) | PL181867B1 (pl) |
| PT (1) | PT787726E (pl) |
| RO (1) | RO117793B1 (pl) |
| RU (1) | RU2151770C1 (pl) |
| SI (1) | SI0787726T1 (pl) |
| SK (1) | SK281341B6 (pl) |
| TW (1) | TW319769B (pl) |
| WO (1) | WO1995034559A1 (pl) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA04002136A (es) * | 2001-09-26 | 2005-03-07 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de 1,6-naftiridina y su uso para el tratamiento de la diabetes y trastornos relacionados. |
| US6802423B2 (en) * | 2002-02-20 | 2004-10-12 | Trans Global Foods, Inc. | Disposable food delivery apparatus |
| WO2004091627A2 (en) * | 2003-04-07 | 2004-10-28 | Cylene Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic substituted 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthpyridine analogs |
| SI1666477T1 (sl) * | 2003-09-10 | 2013-10-30 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivati 7-(4-substituiran 3-ciklopropilaminometil-1-pirolidinil) kinolonkarboksilne kisline |
| DE10352979A1 (de) * | 2003-11-13 | 2005-06-09 | Merck Patent Gmbh | Pyridopyrimidinone |
| EP1729770B1 (en) | 2004-03-15 | 2009-12-16 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Sns-595 and methods of using the same |
| AU2013201203C1 (en) * | 2004-03-15 | 2015-04-23 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Sns-595 and methods of using the same |
| US7563805B2 (en) | 2005-05-19 | 2009-07-21 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative |
| US20070117770A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-05-24 | Cylene Pharmaceuticals, Inc. | Human ribosomal DNA (rDNA) and ribosomal RNA (rRNA) nucleic acids and uses thereof |
| US8580814B2 (en) * | 2006-04-03 | 2013-11-12 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using (+)-1,4-dihydro-7-[(3S,4S)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4- oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid for treatment of cancer |
| CN104873502A (zh) * | 2005-09-02 | 2015-09-02 | 逊尼希思制药公司 | 使用(+)-1,4-二氢-7-[(3s,4s)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸治疗癌症的方法 |
| EP1931339B1 (en) * | 2005-09-02 | 2018-05-16 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using (+)-1,4-dihydro-7-[(3s,4s)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid for treatment of cancer |
| AU2013219242C1 (en) * | 2005-09-02 | 2016-09-22 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using (+)-1,4-dihydro-7-[(3s,4s)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid for treatment of cancer |
| CA2620915C (en) * | 2005-09-02 | 2014-03-25 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using (+)-1,4-dihydro-7-[(3s,4s)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid for treatment of cancer |
| US7642270B2 (en) | 2005-09-14 | 2010-01-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 5-oxo-5,8-dihydro-pyrido-pyrimidine as inhibitors of c-fms kinase |
| CN101300258A (zh) * | 2005-09-14 | 2008-11-05 | 詹森药业有限公司 | 作为c-fms激酶抑制剂的5-氧代-5,8-二氢-吡啶并-嘧啶类 |
| TW200800983A (en) | 2005-09-14 | 2008-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 5-oxo-5,8-dihydro-pyrido-pyrimidines as inhibitors of C-FMS kinase |
| MX2008015775A (es) | 2006-06-12 | 2009-04-17 | Sunesis Pharmaceuticals Inc | Compuestos y composiciones para tratamiento de cancer. |
| WO2008016678A2 (en) * | 2006-08-01 | 2008-02-07 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical dosage forms for (+)-1,4-dihydro-7-[(3s,4s)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid |
| MX344865B (es) * | 2006-08-02 | 2016-12-19 | Sunesis Pharmaceuticals Inc | Metodos para usar acido (+)-1,4-dihidro-7-[(3s,4s)-3-metoxi-4-(met ilamino)-1-pirrolidinil]-4-oxo-1(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-ca rboxilico para el tratamiento de ciertos padecimientos hematologicos. |
| US8518872B2 (en) * | 2007-10-22 | 2013-08-27 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using (+)-1,4-dihydro-7-[(3S,4S)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-OXO-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid in combination therapy |
| CA2708264C (en) * | 2007-12-10 | 2018-07-03 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using (+)-1,4-dihydro-7-[(3s,4s)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid for treatment of antecedent hematologic disorders |
| RU2548031C2 (ru) | 2008-12-31 | 2015-04-10 | Санесис Фармасьютикалз, Инк. | Способ получения (+)-1,4-дигидро-7-[(3s,4s)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты |
| RU2558835C2 (ru) | 2009-02-27 | 2015-08-10 | Санесис Фармасьютикалз, Инк. | Способы применения sns-595 для лечения субъектов с онкологическими заболеваниями, имеющих сниженную активность brca2 |
| UA110465C2 (en) | 2009-09-04 | 2016-01-12 | Sunesis Pharmaceutecals Inc | Stable sns-595 composition |
| WO2011056566A2 (en) * | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treatment of cancer |
| SG10201913053QA (en) | 2011-05-13 | 2020-03-30 | Array Biopharma Inc | Pyrrolidinyl urea and pyrrolidinyl thiourea compounds as trka kinase inhibitors |
| CN103497186B (zh) * | 2013-09-24 | 2015-02-25 | 浙江司太立制药股份有限公司 | 含有烷氧亚氨基取代的萘啶酮羧酸衍生物及其制备方法 |
| WO2018174266A1 (ja) | 2017-03-24 | 2018-09-27 | 湧永製薬株式会社 | 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4730000A (en) * | 1984-04-09 | 1988-03-08 | Abbott Laboratories | Quinoline antibacterial compounds |
| DE3577089D1 (de) * | 1984-01-26 | 1990-05-17 | Abbott Lab | Antibakterielle chinolinderivate. |
| NZ210847A (en) * | 1984-01-26 | 1988-02-29 | Abbott Lab | Naphthyridine and pyridopyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| JPS61152682A (ja) * | 1984-12-27 | 1986-07-11 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 |
| JPS61251667A (ja) * | 1985-04-30 | 1986-11-08 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ベンゾヘテロ環化合物 |
| NZ216519A (en) * | 1985-06-13 | 1989-02-24 | Schering Corp | Polycyclic compounds and pharmaceutical compositions |
| EP0226624A1 (en) * | 1985-06-14 | 1987-07-01 | The Upjohn Company | Cyclopentapyrazole and tetrahydroindazole compounds |
| JPS6233176A (ja) * | 1985-08-05 | 1987-02-13 | Toyama Chem Co Ltd | １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 |
| JP2704428B2 (ja) * | 1988-06-15 | 1998-01-26 | 富山化学工業株式会社 | キノロンカルボン酸誘導体またはその塩 |
| DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| JPH06233176A (ja) * | 1993-01-29 | 1994-08-19 | Sony Corp | ビデオカメラ |
-
1995
- 1995-06-06 NZ NZ287139A patent/NZ287139A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-06-06 EP EP95920265A patent/EP0787726B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 PL PL95317726A patent/PL181867B1/pl unknown
- 1995-06-06 CZ CZ19963643A patent/CZ292631B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-06-06 WO PCT/JP1995/001110 patent/WO1995034559A1/ja active IP Right Grant
- 1995-06-06 AU AU25767/95A patent/AU679859B2/en not_active Expired
- 1995-06-06 RO RO96-02349A patent/RO117793B1/ro unknown
- 1995-06-06 HU HU9603455A patent/HU220072B/hu unknown
- 1995-06-06 JP JP50192396A patent/JP3391796B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 DK DK95920265T patent/DK0787726T3/da active
- 1995-06-06 PT PT95920265T patent/PT787726E/pt unknown
- 1995-06-06 ES ES95920265T patent/ES2163512T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/765,232 patent/US5817669A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 SK SK1574-96A patent/SK281341B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-06-06 BR BR9508037A patent/BR9508037A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-06-06 CN CN95194461A patent/CN1053668C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 DE DE69524251T patent/DE69524251T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 CA CA002192824A patent/CA2192824C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 MX MX9606331A patent/MX9606331A/es unknown
- 1995-06-06 AT AT95920265T patent/ATE209645T1/de active
- 1995-06-06 RU RU97100718/04A patent/RU2151770C1/ru active
- 1995-06-06 SI SI9530567T patent/SI0787726T1/xx unknown
- 1995-06-06 KR KR1019960707029A patent/KR100350921B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-06-13 TW TW084106000A patent/TW319769B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-12-11 NO NO965305A patent/NO307255B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 FI FI965020A patent/FI112485B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-17 HK HK97101948A patent/HK1000495A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL181867B1 (pl) | Nowe zwiazki, sposoby ich wytwarzania i srodki przeciw nowotworowe PL | |
| EP2044077B1 (en) | Derivatives and analogs of n-ethylquinolones and n-ethylazaquinolones | |
| JP4323574B2 (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| KR101946911B1 (ko) | 신규한 인돌리진 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 | |
| JP3514490B2 (ja) | トリフルオロメチルピロロインドールカルボン酸エステル誘導体及びその製造方法 | |
| IE903801A1 (en) | Camptothecin analogs as potent inhibitors of human¹colorectal cancer | |
| JPH0826036B2 (ja) | 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体 | |
| JPH06211852A (ja) | 新規なエリプチシン化合物、それら化合物の製造法及びそれら化合物を含有する製剤組成物 | |
| JP2818198B2 (ja) | Ｎ‐（５，６，７，８‐テトラヒドロピリド［２，３‐ｄ］ピリミジン‐６‐イルアルカノイル）グルタミン酸誘導体 | |
| TWI422589B (zh) | 化合物 | |
| KR20010051779A (ko) | 캄프토세신 유사 화합물, 이들의 제조 방법, 및 이들을함유하는 약제 조성물 | |
| CN116600808A (zh) | 一类作为kras突变体g12c抑制剂的四氢萘啶类衍生物、其制备方法及其应用 | |
| JP5079612B2 (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| EP3954680A1 (en) | Piperazine amide derivative, preparation method therefor, and use thereof in medicine | |
| HU192728B (en) | Process for producing 4-oxo-pyrido/2,3-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0873460A (ja) | １，８−ナフチリジン化合物および抗腫瘍剤 | |
| EP1458720B1 (en) | 1,8-annelated quinoline derivatives substituted with carbon-linked triazoles as farnesyl transferase inhibitors | |
| CN108948003B (zh) | 作为mTOR抑制剂的吡嗪并[2,3-c]喹啉-2（1H）-酮类化合物的制备及用途 | |
| WO1997031919A1 (fr) | Derives d'acide pyridonecarboxylique et leur intermediaires de synthese | |
| WO2023155826A1 (zh) | 一类多取代三环并杂环化合物及其药用组合物和应用 | |
| CN116635076A (zh) | 大环化合物及其用途 | |
| JPH10195074A (ja) | 新規なエリプティシン化合物、それらの製造方法及びそれらを含む医薬組成物 | |
| WO1994014813A1 (en) | Novel quinolone derivatives and processes for preparing the same | |
| JP2002114785A (ja) | １，８−ナフチリジン誘導体および抗腫瘍剤 | |
| JPH11100379A (ja) | 新規なビス−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物 |