CN116635076A - 大环化合物及其用途 - Google Patents

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CN116635076A
CN116635076A CN202180087633.9A CN202180087633A CN116635076A CN 116635076 A CN116635076 A CN 116635076A CN 202180087633 A CN202180087633 A CN 202180087633A CN 116635076 A CN116635076 A CN 116635076A
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崔景荣
E·鲁伊
E·W·罗杰斯
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Rongshan Pharmaceutical Co ltd
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Rongshan Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

本发明涉及大环化合物、含有大环化合物的药物组合物及使用大环化合物治疗诸如癌症等疾病的方法。

Description

大环化合物及其用途
相关申请案的交互引用
本申请案在35 U.S.C.§119(e)下要求保护2020年12月17日申请的美国临时申请案第63/126,722号、2021年11月16日申请的美国临时申请案第63/279,850号、2021年12月1日申请的美国临时申请案第63/284,789号以及2021年12月13日申请的美国临时申请案第63/289,014号的优先权，所有所述申请案的全部揭示内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及大环化合物、含有大环化合物的药物组合物及使用大环化合物治疗诸如癌症的疾病的方法。
背景技术
蛋白激酶为受严格调控的信号传导蛋白，其通过响应细胞外及细胞内刺激使目标蛋白磷酸化来协调信号级联的活化。人类基因组编码大约518种蛋白激酶(曼宁G(ManningG)等人，人类基因组的蛋白激酶补体(The protein kinase complement of the humangenome).科学(Science).2002,298:1912-34)。激酶活性失调与许多疾病相关，包含癌症及心血管、退化性、免疫、感染性、炎症性及代谢疾病(莱维茨基A(Levitzki,A).作为治疗方法的蛋白激酶抑制剂(Protein kinase inhibitors as a therapeutic modality).化学研究评述(Acc.Chem.Res.)2003,36:462-469)。导致各种疾病的分子基础包含激酶功能获得型及功能损失型突变、基因扩增及缺失、剪接变化及易位(威尔森LJ(Wilson LJ)等人，开发人类蛋白激酶组的新思路、机会以及挑战(New Perspectives,Opportunities,andChallenges in Exploring the Human Protein Kinome)。癌症研究(Cancer Res.)2018,78:15-29)。激酶在癌症及其它疾病中的重要作用使其成为药物发明的有吸引力的目标，其中52种小分子激酶抑制剂已获批准且其中46种用于癌症靶向疗法(小罗伯特·罗斯科斯基(Roskoski R Jr),FDA批准通过的小分子蛋白激酶抑制剂的特性(2020更新版)(Properties of FDA-approved Small Molecule Protein Kinase Inhibitors:A2020Update)。药理学研究(Pharmacol Res)2020,152:104609)。尽管激酶抑制剂在癌症靶向疗法中取得了巨大成功，但治疗耐药性的发展仍为小分子激酶抑制剂面临的挑战。治疗期间激酶域内的获得性二次突变通常导致对激酶抑制剂的治疗耐药性(鲍狄埃C(PottierC)等人，癌症中的酪氨酸激酶抑制剂：靶向疗法的突破和挑战(Tyrosine KinaseInhibitors in Cancer:Breakthrough and Challenges of Targeted Therapy)。癌症(Cancers)(巴塞尔),2020,12:731)。因此，有必要发明不仅可针对激酶致癌驱动因子，且也克服最常见的耐药突变，以获得更好疗效及更长久疾病控制的激酶抑制剂。
非小细胞肺癌(NSCLC)为全世界癌症死亡的主要原因(世界健卫生组织(WorldHealth Organisation)。癌症概况介绍(Cancer Fact Sheet)2017)。已大约10％至15％的白人患者及50％的亚裔患者腺癌病例中报告活化EGFR突变(尚BA(Chan BA)，休斯BG(Hughes BG)。非小细胞肺癌的靶向疗法：当前标准和未来前景(Targeted therapy fornon-small cell lung cancer:current standards and the promise of the future)。肺癌转化研究(Transl Lung Cancer Res)2015；4:36-54)。在NSCLC肿瘤中发现的两种最常见EGFR改变为EGFR基因外显子19的短框内缺失(del19)及外显子21中的单个错义突变L858R(肯杜瑞K(Konduri K.)等人，作为新颖肺癌治疗目标的EGFR融合物(EGFR Fusionsas Novel Therapeutic Targets in Lung Cancer)。癌症发现(Cancer Discovery)2016,6:601-11)。
第一代可逆EGFR抑制剂埃罗替尼(erlotinib)及吉非替尼(gefitinib)在晚期EGFR突变阳性(Del19或L858R)NSCLC患者中优于化疗，且已用作此情况下的一线标准照护。然而，随着治疗时间的推移，大多数患者将对吉非替尼或埃罗替尼产生耐药性，其中50％至70％的肿瘤出现EGFR T790M守门因子突变(赛奎斯特LV(Sequist LV)等，肺癌获得EGFR抑制剂耐药性的基因型和组织学演变(Genotypic and histological evolution of lungcancers acquiring resistance to EGFR inhibitors)。科学转化医学(Sci Transl Med)2011；3:75ra26)。第二代EGFR抑制剂阿法替尼(afatinib)及达可替尼(dacomitinib)为共价、不可逆EGFR抑制剂，其也抑制ERB家族的HER2及ERB4(李D(Li D)等人BIBW2992，在临床前肺癌模型中高度有效的不可逆EGFR/HER2抑制剂(an irreversible EGFR/HER2inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models)。致癌基因(Oncogene)2008；27:4702-11；欧SH(Ou SH)，素RA(Soo RA)。(肺癌中的达可替尼：旧时的“失代”EGFR酪氨酸激酶抑制剂？Dacomitinib in lung cancer:a"lost generation"EGFRtyrosine-kinase inhibitor from a bygone era？)药物设计、开发及疗法(Drug DesDevel Ther)2015；9:5641-53)。
尽管与吉非替尼及埃罗替尼相比，阿法替尼及达可替尼为更有效EGFR抑制剂，被批准作为晚期EGFR突变阳性(Del19或L858R)NSCLC的一线疗法，具有更长无进展存活时间(PFS)，但已在用阿法替尼治疗时产生EGFR T790M(田中K(Tanaka K)等人，患有具有EGFR突变的非小细胞肺癌的未经EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者在阿法替尼治疗期间获得T790M耐药性突变(Acquisition of the T790M resistance mutation during afatinibtreatment in EGFR tyrosine kinase inhibitor-naive patients with non-smallcell lung cancer harboring EGFR mutations)。肿瘤标靶(Onco-target)2017；8:68123-30)。EGFR T790M在体外研究中对达可替尼产生耐药性(小林Y(Kobayashi Y)等人，作为获得达可替尼耐药性机制的EGFR T790M及C797S突变(EGFR T790M and C797S mutations asmechanisms of acquired resistance to dacomitinib)。胸腔肿瘤学杂志(J ThoracOncol)2018；13:727-31)。第三代EGFR抑制剂奥希替尼(Osimertinib)也为不可逆抑制剂，其靶向EGFR活化突变(Del19及L858R)及T790M耐药性双突变两者，选择性超过野生型EGFR(芬利MR(Finlay MR)等人，发现具有致敏作用和T790M耐药性突变两者从而省去受体野生型形式的有效及选择性EGFR抑制剂(AZD9291)(Discovery of a potent and selectiveEGFR inhibitor(AZD9291)of both sensitizing and T790M resistance mutationsthat spares the wild type form of the receptor)。药物化学杂志(J Med Chem)2014；57:8249-67)。奥希替尼首先被批准用于在一线EGFR抑制剂失效之后的转移性EGFR T790M突变阳性NSCLC患者，且随后被批准用于在III期FLAURA试验与相比于埃罗替尼或吉非替尼的头对头试验之后的EGFR突变阳性NSCLC患者的一线治疗(索里亚JC(Soria JC)等人，未经治疗的EGFR突变型晚期非小细胞肺癌中的奥希替尼(Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer)。新英格兰医学杂志(N Engl J Med)2018；378:113-25)。已在奥希替尼耐药性患者中在与不可逆EGFR抑制剂奥希替尼的EGFR共价结合残基处检测到突变C797S(拉马林詹SS(Ramalingam SS)等人，一线奥希替尼的获得性耐药性机制：来自III期FLAURA研究的初步数据(Mechanisms of acquired resistancetofirst-line osimertinib:preliminary data from the phase III FLAURA study)。于ESMO 2018提出)。
因此，有必要研发相对于致癌驱动因子EGFR突变有效的新一代可逆EGFR抑制剂，诸如L858R、Del19、Δ746-750、Δ746-750/T790M、Δ746-750/C979S、L858R/T790M、Del19/T790M、L858R/C979S、Del19/C979S、L858R/T790M/C979S及Δ746-750/T790M/C979S，以及其它出现及确定的耐药突变，同时保持优于野生型EGFR的良好选择性。
发明内容
在一个方面中，本发明涉及一种式Ia化合物或其药学上可接受的盐，
其中
A为选自5至10元亚杂芳基或C6-C10亚芳基的环；
X为C(R2)或N；
X1为C(R3)或N；
X2为C(R4)或N；
Y为O、N(R5)C(O)、C(O)N(R5)、N(R6)、N(R5)S(O)、S(O)N(R5)、N(R5)S(O)2、S(O)2N(R5)、S、S(O)、S(O)2或Y为不存在的；
各Y1独立地为O、C(O)N(R7)、N(R7)C(O)、N(R8)、N(R7)S(O)、S(O)N(R7)、N(R7)S(O)2、S(O)2N(R7)、S、S(O)、S(O)2或不存在；
Y2为O、C(O)N(R9)、N(R9)C(O)、N(R10)、N(R9)S(O)、S(O)N(R9)、N(R9)S(O)2、S(O)2N(R9)、S、S(O)、S(O)2或Y2为不存在的；
各L独立地为C1-C6亚烷基，其中C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2；或C1-C6亚烷基中的一个碳原子上的任选的两个氢原子任选地经C2-C5亚烷基取代，得到C3-C6亚环烷基；或C1-C6亚烷基中的两个碳原子上的任选的两个氢原子任选地经C1-C4亚烷基取代，得到C3-C6亚环烷基；或C1-C6亚烷基中的一个碳原子上的任选的一个氢原子及R5、R6、R7或R8中的一者与其所连接的原子在一起形成3至7元亚杂环烷基；
若存在，各L1独立地为C1-C6亚烷基或选自由以下组成的群组的环B：5至10元亚杂芳基、3至10元亚杂环烷基、3至6元亚环烷基及C6-C10亚芳基，其中5至10元亚杂芳基、3至10元亚杂环烷基、C6-C10亚芳基及C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2；
各R1独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2；
若存在，R2、R3及R4各独立地为H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基及5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2；
若存在，R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11各独立地为H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2；
各Ra、Rb、Rc、Rd、Re及Rf独立地选自由以下组成的群组：H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C6亚烷基-C6-C10芳基及5至10元杂芳基；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4，及
o为0、1、2或3。
在另一方面中，本发明涉及式Ia化合物或其药学上可接受的盐，
其中
A为选自5至10元亚杂芳基或C6-C10亚芳基的环；
X为C(R2)或N；
X1为C(R3)或N；
X2为C(R4)或N；
Y为O、N(R5)C(O)、C(O)N(R5)、N(R6)、N(R5)S(O)、S(O)N(R5)、N(R5)S(O)2、S(O)2N(R5)、S、S(O)、S(O)2或Y为不存在的；
各Y1独立地为O、C(O)N(R7)、N(R7)C(O)、N(R8)、N(R7)S(O)、S(O)N(R7)、N(R7)S(O)2、S(O)2N(R7)、S、S(O)、S(O)2或不存在；
Y2为O、C(O)N(R9)、N(R9)C(O)、N(R10)、N(R9)S(O)、S(O)N(R9)、N(R9)S(O)2、S(O)2N(R9)、S、S(O)、S(O)2或Y2为不存在的；
各L独立地为C1-C6亚烷基，其中C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2；或C1-C6亚烷基中的一个碳原子上的任选的两个氢原子任选地经C2-C5亚烷基取代，得到C3-C6亚环烷基；或C1-C6亚烷基中的两个碳原子上的任选的两个氢原子任选地经C1-C4亚烷基取代，得到C3-C6亚环烷基；或C1-C6亚烷基中的一个碳原子上的任选的一个氢原子及R5、R6、R7或R8中的一者与其所连接的原子在一起形成3至7元亚杂环烷基；
若存在，各L1独立地为C1-C6亚烷基或选自由以下组成的群组的环B：5至10元亚杂芳基、3至10元亚杂环烷基、3至6元亚环烷基及C6-C10亚芳基，其中5至10元亚杂芳基、3至10元亚杂环烷基、C6-C10亚芳基及C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2；
各R1独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2；
若存在，R2、R3及R4各独立地为H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基及5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2；
若存在，各R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11独立地为H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基中的各氢原子独立地为独立地任选地经以下取代：-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2；
各Ra、Rb、Rc、Rd、Re及Rf独立地选自由以下组成的群组：H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C6亚烷基-C6-C10芳基、5至10元杂芳基及C1-C6亚烷基-5至10元杂芳基，或Ra及Rb或Rc及Rd或Re及Rf与其所连接的原子一起形成3至7元杂环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C6亚烷基-C6-C10芳基、5至10元杂芳基或C1-C6亚烷基-5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-OH、-OC1-C6烷基、-OC(O)-(H或C1-C6烷基)、-OC(O)N(H或C1-C6烷基)2、-OC(O)N(C2-C6亚烷基)、-OS(O)-(H或C1-C6烷基)、-OS(O)2-(H或C1-C6烷基)、-OS(O)N(H或C1-C6烷基)2、-OS(O)N(C2-C6亚烷基)、-OS(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-OS(O)2N(C2-C6亚烷基)、-S(H或C1-C6烷基)-、-S(O)(H或C1-C6烷基)-、-S(O)2(H或C1-C6烷基)-、-S(O)N(H或C1-C6烷基)2、-S(O)N(C2-C6亚烷基)、-S(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)2、-N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)C(O)-(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)C(O)O(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)C(O)N(H或C1-C6烷基)2、-N(H或C1-C6烷基)C(O)N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)-(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)2(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)N(H或C1-C6烷基)2、-N(H或C1-C6烷基)S(O)N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-N(H或C1-C6烷基)S(O)2N(C2-C6亚烷基)、-C(O)-(H或C1-C6烷基)、-C(O)O(H或C1-C6烷基)、-C(O)N(C2-C6亚烷基)、-P(H或C1-C6烷基)2、-P(C2-C6亚烷基)、-P(O)(H或C1-C6烷基)2、-P(O)(C2-C6亚烷基)、-P(O)2(H或C1-C6烷基)2、-P(O)2(C2-C6亚烷基)、-P(O)N(H或C1-C6烷基)2、-P(O)N(C2-C6亚烷基)、-P(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-P(O)2N(C2-C6亚烷基)、-P(O)O(H或C1-C6烷基)、-P(O)2O(H或C1-C6烷基)、-CN或-NO2；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；及
o为0、1、2或3。
在另一方面中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中
A为选自5至10元亚杂芳基或C6-C10亚芳基的环；
X为C(R2)或N；
X1为C(R3)或N；
X2为C(R4)或N；
Y为O、N(R5)C(O)、N(R6)、S、S(O)、S(O)2或Y为不存在的；
Y1为O、C(O)N(R7)、N(R8)、S、S(O)、S(O)2或Y1为不存在的；
Y2为O、C(O)N(R9)、N(R10)、S、S(O)、S(O)2或Y2为不存在的；
L为C1-C6亚烷基，其中C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2；
若存在，各L1独立地为C1-C6亚烷基或选自由以下组成的群组的环B：5至10元亚杂芳基、3至10元亚杂环烷基、3至6元亚环烷基及C6-C10亚芳基，其中5至10元亚杂芳基、3至10元亚杂环烷基、C6-C10亚芳基及C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2；
各R1独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2；
若存在，R2、R3及R4各独立地为H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基及5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2；
若存在，R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11各独立地为H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2；
各Ra、Rb、Rc、Rd、Re及Rf独立地选自由以下组成的群组：H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C6亚烷基-C6-C10芳基及5至10元杂芳基；
m为0、1、2、3或4；及
n为0、1、2、3或4。
在另一方面中，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中
A为选自5至10元亚杂芳基或C6-C10亚芳基的环；
X为C(R2)或N；
X1为C(R3)或N；
X2为C(R4)或N；
Y为O、N(R5)C(O)、N(R5)、N(R6)、S、S(O)、S(O)2或Y为不存在的；
Y1为O、C(O)N(R7)、N(R8)、S、S(O)、S(O)2或Y1为不存在的；
Y2为O、C(O)N(R9)、N(R10)、S、S(O)、S(O)2或Y2为不存在的；
L为C1-C6亚烷基，其中C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2；
若存在，各L1独立地为C1-C6亚烷基或选自由以下组成的群组的环B：5至10元亚杂芳基、3至10元亚杂环烷基、3至6元亚环烷基及C6-C10亚芳基，其中5至10元亚杂芳基、3至10元亚杂环烷基、C6-C10亚芳基及C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2；
各R1独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2；
若存在，R2、R3及R4各独立地为H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基及5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2；
若存在，R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11各独立地为H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2；
各Ra、Rb、Rc、Rd、Re及Rf独立地选自由以下组成的群组：H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C6亚烷基-C6-C10芳基、5至10元杂芳基及C1-C6亚烷基-5至10元杂芳基，或Ra及Rb或Rc及Rd或Re及Rf与其所连接的原子一起形成3至7元杂环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C6亚烷基-C6-C10芳基、5至10元杂芳基或C1-C6亚烷基-5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-OH、-OC1-C6烷基、-OC(O)-(H或C1-C6烷基)、-OC(O)N(H或C1-C6烷基)2、-OC(O)N(C2-C6亚烷基)、-OS(O)-(H或C1-C6烷基)、-OS(O)2-(H或C1-C6烷基)、-OS(O)N(H或C1-C6烷基)2、-OS(O)N(C2-C6亚烷基)、-OS(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-OS(O)2N(C2-C6亚烷基)、-S(H或C1-C6烷基)-、-S(O)(H或C1-C6烷基)-、-S(O)2(H或C1-C6烷基)-、-S(O)N(H或C1-C6烷基)2、-S(O)N(C2-C6亚烷基)、-S(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)2、-N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)C(O)-(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)C(O)O(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)C(O)N(H或C1-C6烷基)2、-N(H或C1-C6烷基)C(O)N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)-(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)2(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)N(H或C1-C6烷基)2、-N(H或C1-C6烷基)S(O)N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-N(H或C1-C6烷基)S(O)2N(C2-C6亚烷基)、-C(O)-(H或C1-C6烷基)、-C(O)O(H或C1-C6烷基)、-C(O)N(C2-C6亚烷基)、-P(H或C1-C6烷基)2、-P(C2-C6亚烷基)、-P(O)(H或C1-C6烷基)2、-P(O)(C2-C6亚烷基)、-P(O)2(H或C1-C6烷基)2、-P(O)2(C2-C6亚烷基)、-P(O)N(H或C1-C6烷基)2、-P(O)N(C2-C6亚烷基)、-P(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-P(O)2N(C2-C6亚烷基)、-P(O)O(H或C1-C6烷基)、-P(O)2O(H或C1-C6烷基)、-CN或-NO2；
m为0、1、2、3或4；及
n为0、1、2、3或4。
在另一方面中，本发明提供式IIa化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1、R11、A、L、X、X1、X2、Y、Y1、Y2、n及o是如本文中所描述；
环B为5至10元亚杂芳基、3至10元亚杂环烷基或C6-C10亚芳基，其中3至10元亚杂芳基、5至10元亚杂环烷基及C6-C10亚芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2；及
L1为C1-C6亚烷基，其中C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2。
在另一方面中，本发明提供式II化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1、R11、A、L、X、X1、X2、Y、Y1、Y2及n是如本文中所描述；
环B为5至10元亚杂芳基、3至10元亚杂环烷基或C6-C10亚芳基，其中3至10元亚杂芳基、5至10元亚杂环烷基及C6-C10亚芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2；及
L1为C1-C6亚烷基，其中C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2。
在另一方面中，本发明提供式IIIa化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1、R11、A、L、X、X1、X2、Y、Y1、Y2、n及o是如本文中所描述；及
L1为C1-C6亚烷基，其中C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2。
在另一方面中，本发明提供式III化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1、R11、A、L、X、X1、X2、Y、Y1、Y2及n是如本文中所描述；及
L1为C1-C6亚烷基，其中C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2。
在另一方面中，本发明涉及式IVa化合物或其药学上可接受的盐，
其中
环A为选自5至10元亚杂芳基或C6-C10亚芳基的环；
X1为C(R3)或N；
Y为O、N(R5)C(O)、S、S(O)或S(O)2；
各Y1独立地为O、S、S(O)或S(O)2；
各L独立地为C1-C6亚烷基，其中C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经氘取代；
L1不存在或L1为C1-C6亚烷基，其中C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经氘或C1-C6烷基取代；
环B为5至10元亚杂芳基或C6-C10亚芳基，其中3至10元亚杂芳基或C6-C10亚芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2；
各R1独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2；
若存在，R3独立地为H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基及5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2；
若存在，R5及R11各独立地为H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2；
各Ra、Rb、Rc、Rd、Re及Rf独立地选自由以下组成的群组：H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C6亚烷基-C6-C10芳基、5至10元杂芳基及C1-C6亚烷基-5至10元杂芳基，或Ra及Rb或Rc及Rd或Re及Rf与其所连接的原子一起形成3至7元杂环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C6亚烷基-C6-C10芳基、5至10元杂芳基或C1-C6亚烷基-5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-OH、-OC1-C6烷基、-OC(O)-(H或C1-C6烷基)、-OC(O)N(H或C1-C6烷基)2、-OC(O)N(C2-C6亚烷基)、-OS(O)-(H或C1-C6烷基)、-OS(O)2-(H或C1-C6烷基)、-OS(O)N(H或C1-C6烷基)2、-OS(O)N(C2-C6亚烷基)、-OS(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-OS(O)2N(C2-C6亚烷基)、-S(H或C1-C6烷基)-、-S(O)(H或C1-C6烷基)-、-S(O)2(H或C1-C6烷基)-、-S(O)N(H或C1-C6烷基)2、-S(O)N(C2-C6亚烷基)、-S(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)2、-N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)C(O)-(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)C(O)O(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)C(O)N(H或C1-C6烷基)2、-N(H或C1-C6烷基)C(O)N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)-(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)2(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)N(H或C1-C6烷基)2、-N(H或C1-C6烷基)S(O)N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-N(H或C1-C6烷基)S(O)2N(C2-C6亚烷基)、-C(O)-(H或C1-C6烷基)、-C(O)O(H或C1-C6烷基)、-C(O)N(C2-C6亚烷基)、-P(H或C1-C6烷基)2、-P(C2-C6亚烷基)、-P(O)(H或C1-C6烷基)2、-P(O)(C2-C6亚烷基)、-P(O)2(H或C1-C6烷基)2、-P(O)2(C2-C6亚烷基)、-P(O)N(H或C1-C6烷基)2、-P(O)N(C2-C6亚烷基)、-P(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-P(O)2N(C2-C6亚烷基)、-P(O)O(H或C1-C6烷基)、-P(O)2O(H或C1-C6烷基)、-CN或-NO2；
n为0、1、2、3或4；及
o为0、1、2或3。
在另一方面中，本发明涉及式IV化合物或其药学上可接受的盐，
其中
环A为选自5至10元亚杂芳基或C6-C10亚芳基的环；
Y为O、N(R5)C(O)、S、S(O)或S(O)2；
Y1为O、S、S(O)或S(O)2；
L为C1-C6亚烷基，其中C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经氘取代；
L1不存在或L1为C1-C6亚烷基，其中C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经氘或C1-C6烷基取代；
环B为5至10元亚杂芳基或C6-C10亚芳基，其中3至10元亚杂芳基或C6-C10亚芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2；
各R1独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2；
若存在，R5及R11各独立地为H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2；
各Ra、Rb、Rc、Rd、Re及Rf独立地选自由以下组成的群组：H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C6亚烷基-C6-C10芳基、5至10元杂芳基及C1-C6亚烷基-5至10元杂芳基，或Ra及Rb或Rc及Rd或Re及Rf与其所连接的原子一起形成3至7元杂环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C6亚烷基-C6-C10芳基、5至10元杂芳基或C1-C6亚烷基-5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-OH、-OC1-C6烷基、-OC(O)-(H或C1-C6烷基)、-OC(O)N(H或C1-C6烷基)2、-OC(O)N(C2-C6亚烷基)、-OS(O)-(H或C1-C6烷基)、-OS(O)2-(H或C1-C6烷基)、-OS(O)N(H或C1-C6烷基)2、-OS(O)N(C2-C6亚烷基)、-OS(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-OS(O)2N(C2-C6亚烷基)、-S(H或C1-C6烷基)-、-S(O)(H或C1-C6烷基)-、-S(O)2(H或C1-C6烷基)-、-S(O)N(H或C1-C6烷基)2、-S(O)N(C2-C6亚烷基)、-S(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)2、-N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)C(O)-(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)C(O)O(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)C(O)N(H或C1-C6烷基)2、-N(H或C1-C6烷基)C(O)N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)-(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)2(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)N(H或C1-C6烷基)2、-N(H或C1-C6烷基)S(O)N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-N(H或C1-C6烷基)S(O)2N(C2-C6亚烷基)、-C(O)-(H或C1-C6烷基)、-C(O)O(H或C1-C6烷基)、-C(O)N(C2-C6亚烷基)、-P(H或C1-C6烷基)2、-P(C2-C6亚烷基)、-P(O)(H或C1-C6烷基)2、-P(O)(C2-C6亚烷基)、-P(O)2(H或C1-C6烷基)2、-P(O)2(C2-C6亚烷基)、-P(O)N(H或C1-C6烷基)2、-P(O)N(C2-C6亚烷基)、-P(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-P(O)2N(C2-C6亚烷基)、-P(O)O(H或C1-C6烷基)、-P(O)2O(H或C1-C6烷基)、-CN或-NO2；及
n为0、1、2、3或4。
在以上方面的某些实施方案中，式(Ia)-(IXa)或(I)-(IX)的化合物是选自以下实施方式中描述或例示的那些物质的化合物。
在其它方面中，本发明涉及一种药物组合物，其包括至少一种式(Ia)-(IXa)或(I)-(IX)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的药物组合物可进一步包括药学上可接受的赋形剂。
在其它方面中，本发明涉及适用作药剂的式(Ia)-(IXa)或(I)-(IX)的化合物或其药学上可接受的盐。
在其它方面中，本发明涉及一种治疗诸如癌症的疾病的方法，其包括向需要此类治疗的个体投与有效量的至少一种式(Ia)-(IXa)或(I)-(IX)的化合物或其药学上可接受的盐。
在其它方面中，本发明涉及式(Ia)-(IXa)或(I)-(IX)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗诸如癌症的疾病的药剂中的用途，及此类化合物及盐用于治疗此类疾病的用途。
在其它方面中，本发明涉及一种抑制酪氨酸激酶(诸如EGFR)的方法，其包括使包括一或多种激酶的细胞与有效量的至少一种式(Ia)-(IXa)或(I)-(IX)的化合物或其药学上可接受的盐接触及/或与至少一种本发明的药物组合物接触，其中所述接触是在体外、离体或活体内。
本发明的其它实施方案、特征及优势将由以下实施方式及经由实践本发明而显而易见。本发明化合物可作为任何如下所列举条项中的实施方案描述。应了解，本文所描述的任何实施方案可与本文所描述的任何其它实施方案以所述实施方案彼此不相矛盾的程度结合使用。
1.一种式Ia化合物或其药学上可接受的盐，
其中
A为选自5至10元亚杂芳基或C6-C10亚芳基的环；
X为C(R2)或N；
X1为C(R3)或N；
X2为C(R4)或N；
Y为O、N(R5)C(O)、C(O)N(R5)、N(R6)、N(R5)S(O)、S(O)N(R5)、N(R5)S(O)2、S(O)2N(R5)、S、S(O)、S(O)2或Y为不存在的；
各Y1独立地为O、C(O)N(R7)、N(R7)C(O)、N(R8)、N(R7)S(O)、S(O)N(R7)、N(R7)S(O)2、S(O)2N(R7)、S、S(O)、S(O)2或不存在；
Y2为O、C(O)N(R9)、N(R9)C(O)、N(R10)、N(R9)S(O)、S(O)N(R9)、N(R9)S(O)2、S(O)2N(R9)、S、S(O)、S(O)2或Y2为不存在的；
各L独立地为C1-C6亚烷基，其中C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2；或C1-C6亚烷基中的一个碳原子上的任选的两个氢原子任选地经C2-C5亚烷基取代，得到C3-C6亚环烷基；或C1-C6亚烷基中的两个碳原子上的任选的两个氢原子任选地经C1-C4亚烷基取代，得到C3-C6亚环烷基；或C1-C6亚烷基中的一个碳原子上的任选的一个氢原子及R5、R6、R7或R8中的一者与其所连接的原子在一起形成3至7元亚杂环烷基；
若存在，各L1独立地为C1-C6亚烷基或选自由以下组成的群组的环B：5至10元亚杂芳基、3至10元亚杂环烷基、3至6元亚环烷基及C6-C10亚芳基，其中5至10元亚杂芳基、3至10元亚杂环烷基、C6-C10亚芳基及C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2；
各R1独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2；
若存在，R2、R3及R4各独立地为H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基及5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2；
若存在，R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11各独立地为H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2；
各Ra、Rb、Rc、Rd、Re及Rf独立地选自由以下组成的群组：H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C6亚烷基-C6-C10芳基及5至10元杂芳基；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4，及
o为0、1、2或3；
或其药学上可接受的盐。
1a.一种式Ia化合物或其药学上可接受的盐，
其中
A为选自5至10元亚杂芳基或C6-C10亚芳基的环；
X为C(R2)或N；
X1为C(R3)或N；
X2为C(R4)或N；
Y为O、N(R5)C(O)、C(O)N(R5)、N(R6)、N(R5)S(O)、S(O)N(R5)、N(R5)S(O)2、S(O)2N(R5)、S、S(O)、S(O)2或Y为不存在的；
各Y1独立地为O、C(O)N(R7)、N(R7)C(O)、N(R8)、N(R7)S(O)、S(O)N(R7)、N(R7)S(O)2、S(O)2N(R7)、S、S(O)、S(O)2或不存在；
Y2为O、C(O)N(R9)、N(R9)C(O)、N(R10)、N(R9)S(O)、S(O)N(R9)、N(R9)S(O)2、S(O)2N(R9)、S、S(O)、S(O)2或Y2为不存在的；
各L独立地为C1-C6亚烷基，其中C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2；或C1-C6亚烷基中的一个碳原子上的任选的两个氢原子任选地经C2-C5亚烷基取代，得到C3-C6亚环烷基；或C1-C6亚烷基中的两个碳原子上的任选的两个氢原子任选地经C1-C4亚烷基取代，得到C3-C6亚环烷基；或C1-C6亚烷基中的一个碳原子上的任选的一个氢原子及R5、R6、R7或R8中的一者与其所连接的原子在一起形成3至7元亚杂环烷基；
若存在，各L1独立地为C1-C6亚烷基或选自由以下组成的群组的环B：5至10元亚杂芳基、3至10元亚杂环烷基、3至6元亚环烷基及C6-C10亚芳基，其中5至10元亚杂芳基、3至10元亚杂环烷基、C6-C10亚芳基及C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2；
各R1独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2；
若存在，R2、R3及R4各独立地为H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基及5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2；
若存在，R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11各独立地为H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2；
各Ra、Rb、Rc、Rd、Re及Rf独立地选自由以下组成的群组：H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C6亚烷基-C6-C10芳基、5至10元杂芳基及C1-C6亚烷基-5至10元杂芳基，或Ra及Rb或Rc及Rd或Re及Rf与其所连接的原子一起形成3至7元杂环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C6亚烷基-C6-C10芳基、5至10元杂芳基或C1-C6亚烷基-5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-OH、-OC1-C6烷基、-OC(O)-(H或C1-C6烷基)、-OC(O)N(H或C1-C6烷基)2、-OC(O)N(C2-C6亚烷基)、-OS(O)-(H或C1-C6烷基)、-OS(O)2-(H或C1-C6烷基)、-OS(O)N(H或C1-C6烷基)2、-OS(O)N(C2-C6亚烷基)、-OS(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-OS(O)2N(C2-C6亚烷基)、-S(H或C1-C6烷基)-、-S(O)(H或C1-C6烷基)-、-S(O)2(H或C1-C6烷基)-、-S(O)N(H或C1-C6烷基)2、-S(O)N(C2-C6亚烷基)、-S(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)2、-N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)C(O)-(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)C(O)O(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)C(O)N(H或C1-C6烷基)2、-N(H或C1-C6烷基)C(O)N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)-(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)2(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)N(H或C1-C6烷基)2、-N(H或C1-C6烷基)S(O)N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-N(H或C1-C6烷基)S(O)2N(C2-C6亚烷基)、-C(O)-(H或C1-C6烷基)、-C(O)O(H或C1-C6烷基)、-C(O)N(C2-C6亚烷基)、-P(H或C1-C6烷基)2、-P(C2-C6亚烷基)、-P(O)(H或C1-C6烷基)2、-P(O)(C2-C6亚烷基)、-P(O)2(H或C1-C6烷基)2、-P(O)2(C2-C6亚烷基)、-P(O)N(H或C1-C6烷基)2、-P(O)N(C2-C6亚烷基)、-P(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-P(O)2N(C2-C6亚烷基)、-P(O)O(H或C1-C6烷基)、-P(O)2O(H或C1-C6烷基)、-CN或-NO2；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；及
o为0、1、2或3；
或其药学上可接受的盐。
1b.一种式I化合物，
其中
A为选自5至10元亚杂芳基或C6-C10亚芳基的环；
X为C(R2)或N；
X1为C(R3)或N；
X2为C(R4)或N；
Y为O、N(R5)C(O)、N(R6)、S、S(O)、S(O)2或Y为不存在的；
Y1为O、C(O)N(R7)、N(R8)、S、S(O)、S(O)2或Y1为不存在的；
Y2为O、C(O)N(R9)、N(R10)、S、S(O)、S(O)2或Y2为不存在的；
L为C1-C6亚烷基，其中C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2；
若存在，各L1独立地为C1-C6亚烷基或选自由以下组成的群组的环B：5至10元亚杂芳基、3至10元亚杂环烷基、3至6元亚环烷基及C6-C10亚芳基，其中5至10元亚杂芳基、3至10元亚杂环烷基、C6-C10亚芳基及C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2；
各R1独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2；
若存在，R2、R3及R4各独立地为H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2；
若存在，R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11各独立地为H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2；
各Ra、Rb、Rc、Rd、Re及Rf独立地选自由以下组成的群组：H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C6亚烷基-C6-C10芳基及5至10元杂芳基；
m为0、1、2、3或4；及
n为0、1、2、3或4；
或其药学上可接受的盐。
1c.一种式I化合物
其中
A为选自5至10元亚杂芳基或C6-C10亚芳基的环；
X为C(R2)或N；
X1为C(R3)或N；
X2为C(R4)或N；
Y为O、N(R5)C(O)、N(R6)、S、S(O)、S(O)2或Y为不存在的；
Y1为O、C(O)N(R7)、N(R8)、S、S(O)、S(O)2或Y1为不存在的；
Y2为O、C(O)N(R9)、N(R10)、S、S(O)、S(O)2或Y2为不存在的；
L为C1-C6亚烷基，其中C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2；
若存在，各L1独立地为C1-C6亚烷基或选自由以下组成的群组的环B：5至10元亚杂芳基、3至10元亚杂环烷基、3至6元亚环烷基及C6-C10亚芳基，其中5至10元亚杂芳基、3至10元亚杂环烷基、C6-C10亚芳基及C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2；
各R1独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2；
若存在，R2、R3及R4各独立地为H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2；
若存在，R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11各独立地为H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2；
各Ra、Rb、Rc、Rd、Re及Rf独立地选自由以下组成的群组：H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C6亚烷基-C6-C10芳基、5至10元杂芳基及C1-C6亚烷基-5至10元杂芳基，或Ra及Rb或Rc及Rd或Re及Rf与其所连接的原子一起形成3至7元杂环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C6亚烷基-C6-C10芳基、5至10元杂芳基或C1-C6亚烷基-5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-OH、-OC1-C6烷基、-OC(O)-(H或C1-C6烷基)、-OC(O)N(H或C1-C6烷基)2、-OC(O)N(C2-C6亚烷基)、-OS(O)-(H或C1-C6烷基)、-OS(O)2-(H或C1-C6烷基)、-OS(O)N(H或C1-C6烷基)2、-OS(O)N(C2-C6亚烷基)、-OS(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-OS(O)2N(C2-C6亚烷基)、-S(H或C1-C6烷基)-、-S(O)(H或C1-C6烷基)-、-S(O)2(H或C1-C6烷基)-、-S(O)N(H或C1-C6烷基)2、-S(O)N(C2-C6亚烷基)、-S(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)2、-N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)C(O)-(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)C(O)O(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)C(O)N(H或C1-C6烷基)2、-N(H或C1-C6烷基)C(O)N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)-(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)2(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)N(H或C1-C6烷基)2、-N(H或C1-C6烷基)S(O)N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-N(H或C1-C6烷基)S(O)2N(C2-C6亚烷基)、-C(O)-(H或C1-C6烷基)、-C(O)O(H或C1-C6烷基)、-C(O)N(C2-C6亚烷基)、-P(H或C1-C6烷基)2、-P(C2-C6亚烷基)、-P(O)(H或C1-C6烷基)2、-P(O)(C2-C6亚烷基)、-P(O)2(H或C1-C6烷基)2、-P(O)2(C2-C6亚烷基)、-P(O)N(H或C1-C6烷基)2、-P(O)N(C2-C6亚烷基)、-P(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-P(O)2N(C2-C6亚烷基)、-P(O)O(H或C1-C6烷基)、-P(O)2O(H或C1-C6烷基)、-CN或-NO2；
m为0、1、2、3或4；及
n为0、1、2、3或4；
或其药学上可接受的盐。
2.根据条项1或1a所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式IIa
其中
环B为5至10元亚杂芳基、3至10元亚杂环烷基或C6-C10亚芳基，其中3至10元亚杂芳基、5至10元亚杂环烷基及C6-C10亚芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2；及
L1为C1-C6亚烷基，其中C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2。
2a.根据条项1、1a、1b或1c所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式II
其中
环B为5至10元亚杂芳基、3至10元亚杂环烷基或C6-C10亚芳基，其中3至10元亚杂芳基、5至10元亚杂环烷基及C6-C10亚芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2；及
L1为C1-C6亚烷基，其中C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2。
3.根据条项1或1a所述的化合物其药学上可接受的盐，其具有式IIIa
其中
L1为C1-C6亚烷基，其中C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2。
3a.根据条项1、1a、1b或1c所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式III
其中
L1为C1-C6亚烷基，其中C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2。
4.根据条项1或1a所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式IVa
其中
环A为选自5至10元亚杂芳基或C6-C10亚芳基的环；
X1为C(R3)或N；
Y为O、N(R5)C(O)、S、S(O)或S(O)2；
Y1为O、S、S(O)或S(O)2；
L为C1-C6亚烷基，其中C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经氘取代；
L1不存在或L1为C1-C6亚烷基，其中C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经氘或C1-C6烷基取代；
环B为5至10元亚杂芳基或C6-C10亚芳基，其中3至10元亚杂芳基或C6-C10亚芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2；
各R1独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2；
若存在，R3独立地为H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基及5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2；
若存在，R5及R11各独立地为H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2；
各Ra、Rb、Rc、Rd、Re及Rf独立地选自由以下组成的群组：H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C6亚烷基-C6-C10芳基、5至10元杂芳基及C1-C6亚烷基-5至10元杂芳基，或Ra及Rb或Rc及Rd或Re及Rf与其所连接的原子一起形成3至7元杂环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C6亚烷基-C6-C10芳基、5至10元杂芳基或C1-C6亚烷基-5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-OH、-OC1-C6烷基、-OC(O)-(H或C1-C6烷基)、-OC(O)N(H或C1-C6烷基)2、-OC(O)N(C2-C6亚烷基)、-OS(O)-(H或C1-C6烷基)、-OS(O)2-(H或C1-C6烷基)、-OS(O)N(H或C1-C6烷基)2、-OS(O)N(C2-C6亚烷基)、-OS(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-OS(O)2N(C2-C6亚烷基)、-S(H或C1-C6烷基)-、-S(O)(H或C1-C6烷基)-、-S(O)2(H或C1-C6烷基)-、-S(O)N(H或C1-C6烷基)2、-S(O)N(C2-C6亚烷基)、-S(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)2、-N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)C(O)-(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)C(O)O(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)C(O)N(H或C1-C6烷基)2、-N(H或C1-C6烷基)C(O)N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)-(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)2(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)N(H或C1-C6烷基)2、-N(H或C1-C6烷基)S(O)N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-N(H或C1-C6烷基)S(O)2N(C2-C6亚烷基)、-C(O)-(H或C1-C6烷基)、-C(O)O(H或C1-C6烷基)、-C(O)N(C2-C6亚烷基)、-P(H或C1-C6烷基)2、-P(C2-C6亚烷基)、-P(O)(H或C1-C6烷基)2、-P(O)(C2-C6亚烷基)、-P(O)2(H或C1-C6烷基)2、-P(O)2(C2-C6亚烷基)、-P(O)N(H或C1-C6烷基)2、-P(O)N(C2-C6亚烷基)、-P(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-P(O)2N(C2-C6亚烷基)、-P(O)O(H或C1-C6烷基)、-P(O)2O(H或C1-C6烷基)、-CN或-NO2；及
n为0、1、2、3或4。
4a.根据条项1、1a、1b或1c所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式IV
其中
环A为选自5至10元亚杂芳基或C6-C10亚芳基的环；
Y为O、N(R5)C(O)、S、S(O)或S(O)2；
Y1为O、S、S(O)或S(O)2；
L为C1-C6亚烷基，其中C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经氘取代；
L1不存在或L1为C1-C6亚烷基，其中C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经氘或C1-C6烷基取代；
环B为5至10元亚杂芳基或C6-C10亚芳基，其中3至10元亚杂芳基或C6-C10亚芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2；
各R1独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2；
若存在，R5及R11各独立地为H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2；
各Ra、Rb、Rc、Rd、Re及Rf独立地选自由以下组成的群组：H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C6亚烷基-C6-C10芳基、5至10元杂芳基及C1-C6亚烷基-5至10元杂芳基，或Ra及Rb或Rc及Rd或Re及Rf与其所连接的原子一起形成3至7元杂环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C6亚烷基-C6-C10芳基、5至10元杂芳基或C1-C6亚烷基-5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-OH、-OC1-C6烷基、-OC(O)-(H或C1-C6烷基)、-OC(O)N(H或C1-C6烷基)2、-OC(O)N(C2-C6亚烷基)、-OS(O)-(H或C1-C6烷基)、-OS(O)2-(H或C1-C6烷基)、-OS(O)N(H或C1-C6烷基)2、-OS(O)N(C2-C6亚烷基)、-OS(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-OS(O)2N(C2-C6亚烷基)、-S(H或C1-C6烷基)-、-S(O)(H或C1-C6烷基)-、-S(O)2(H或C1-C6烷基)-、-S(O)N(H或C1-C6烷基)2、-S(O)N(C2-C6亚烷基)、-S(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)2、-N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)C(O)-(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)C(O)O(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)C(O)N(H或C1-C6烷基)2、-N(H或C1-C6烷基)C(O)N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)-(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)2(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)N(H或C1-C6烷基)2、-N(H或C1-C6烷基)S(O)N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-N(H或C1-C6烷基)S(O)2N(C2-C6亚烷基)、-C(O)-(H或C1-C6烷基)、-C(O)O(H或C1-C6烷基)、-C(O)N(C2-C6亚烷基)、-P(H或C1-C6烷基)2、-P(C2-C6亚烷基)、-P(O)(H或C1-C6烷基)2、-P(O)(C2-C6亚烷基)、-P(O)2(H或C1-C6烷基)2、-P(O)2(C2-C6亚烷基)、-P(O)N(H或C1-C6烷基)2、-P(O)N(C2-C6亚烷基)、-P(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-P(O)2N(C2-C6亚烷基)、-P(O)O(H或C1-C6烷基)、-P(O)2O(H或C1-C6烷基)、-CN或-NO2；及
n为0、1、2、3或4。
4b.如技术方案1、1a、2或4所述的化合物，其具有式Va、V、VIa、VI、VIIa、VII、VIIIa、VIII、IXa或IX
或其药学上可接受的盐。
5.根据条项1、1a、1b、1c、2、2a、4、4a或4b所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为5至10元亚杂芳基，其中5至10元亚杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2。
6.根据条项1、1a、1b、1c、2、2a、4、4a、4b或5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为5至10元亚杂芳基，其选自由以下组成的群组：
其中环B中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2。
7.根据条项1、2、4、4a、4b、5或6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为
8.根据条项1、1a、1b、1c、2、2a、4、4a或4b所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为3至10元亚杂环烷基，其中3至10元亚杂环烷基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2。
9.根据条项1、1a、1b、1c、2、2a、4、4a或4b或8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为选自由以下组成的群组的3至10元亚杂环烷基：
其中3至10元亚杂环烷基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2。
10.根据条项1、1a、1b、1c、2、2a、4、4a、4b、8或9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为选自由以下组成的群组的3至10元亚杂环烷基：
11.根据条项1、1a、1b、1c、2、2a、4、4a或4b所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为C6-C10亚芳基，其中C6-C10亚芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2。
12.根据条项1、1a、1b、1c、2、2a、4、4a、4b或11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为任选地经以下取代的亚苯基：一或多个氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2。
13.根据条项1、1a、1b、1c、2、2a、4、4a、4b、11或12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B选自由以下组成的群组：
14.根据前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
为5至10元亚杂芳基，且n为0、1、2、3或4。
15.根据前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
为5至10元亚杂芳基，其选自由以下组成的群组：
且n为0、1或2。
16.根据前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，且n为0、1或2。
17.根据前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中若存在，各R1独立地为氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-CN或4-哌啶基。
18.根据条项1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
为5至10元亚杂芳基，其选自由以下组成的群组：
19.根据条项1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a或4b中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
为C6-C10亚芳基，且n为0、1、2、3或4。
20.根据条项1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
为亚苯基，且n为0、1、2、3或4。
21.根据条项1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b、19或20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0、1或2。
22.根据前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中若存在，各R1独立地为氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-CN或4-哌啶基。
23.根据条项1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或19至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
是选自由以下组成的群组：
24.根据前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为亚乙基、亚丙基或亚丁基，其中亚乙基、亚丙基及亚丁基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2。
25.根据前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为亚乙基、亚丙基或亚丁基，其各者任选地经C1-C6烷基取代。
26.根据前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为O。
27.根据条项1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或5至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为N(R5)C(O)。
28.根据前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中若存在，R5为H或甲基。
29.根据条项1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或5至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为不存在的。
30.根据前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1为O。
31.根据条项1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或5至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1为C(O)N(R7)。
32.根据前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中若存在，R7为H或甲基。
33.根据条项1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或5至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1为N(R8)。
34.根据前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中若存在，R8为H或甲基。
35.根据条项1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或5至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1为不存在的。
36.根据前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y2为O。
37.根据条项1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或5至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y2为C(O)N(R9)。
38.根据条项37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9为H、甲基、乙基或环丙基。
39.根据条项1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或5至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y2为N(R10)。
40.根据条项39所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10为H、甲基或苯基。
41.根据条项1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或5至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y2为S(O)2。
42.根据条项1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或5至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y2为不存在的。
43.根据前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1。
44.根据前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为2。
45.根据前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个L1为亚甲基、亚乙基或亚丙基，其中亚甲基、亚乙基及亚丙基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2。
46.根据前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个L1为亚甲基、亚乙基或亚丙基，其各者经C1-C6烷基或-C(O)NRcRd取代。
47.根据前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个L1为亚甲基、亚乙基或亚丙基，其各者经甲基或-C(O)NRcRd取代，其中Rc及Rd各自为H。
48.根据条项1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或5至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0。
49.根据前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为C(R2)。
50.根据前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为CH或N。
51.根据条项1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或5至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为C(R3)。
52.根据前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2为C(R4)。
53.根据条项1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或5至51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2为N。
54.根据条项1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或5至48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为N。
55.根据条项1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或5至48或54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为C(R3)。
56.根据条项1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或5至48或54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为N。
57.根据条项1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b、5至48或54至56中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2为C(R4)。
58.根据条项1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b、5至48或54至56中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2为N。
59.根据前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中若存在，R2为H。
60.根据前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中若存在，R3为H。
61.根据前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中若存在，R4为H、氟、氯或甲基。
62.根据前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11为H。
63.根据条项1所述的化合物，其选自由以下组成的群组：
或其药学上可接受的盐。
64.根据条项1所述的化合物，其选自由以下组成的群组：
或其药学上可接受的盐。
65.一种药物组合物，其包括根据前述条项中任一项所述的化合物及任选的一或多种赋形剂。
66.一种治疗个体中的诸如癌症等疾病的方法，所述癌症诸如是具有一或多种EGFR突变(诸如L858R、Del19、Δ746-750、Δ746-750/T790M、Δ746-750/C979S、L858R/T790M、Del19/T790M、L858R/C979S、Del19/C979S、L858R/T790M/C979S及Δ746-750/T790M/C979S)的癌症，所述方法包括投与治疗有效量的根据条项1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或5至64中任一项所述的化合物或根据条项65所述的药物组合物。
67.一种根据条项1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或5至64中任一项所述的化合物，其用于治疗个体中诸如癌症等疾病的方法中，所述癌症诸如是具有一或多种EGFR突变(诸如L858R、Del19、Δ746-750、Δ746-750/T790M、Δ746-750/C979S、L858R/T790M、Del19/T790M、L858R/C979S、Del19/C979S、L858R/T790M/C979S及Δ746-750/T790M/C979S)的癌症。
68.一种根据条项1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或5至64中任一项所述的化合物的用途，其是用于制造用以治疗个体中诸如癌症等疾病的药剂，所述癌症诸如是具有一或多种EGFR突变(诸如L858R、Del19、Δ746-750、Δ746-750/T790M、Δ746-750/C979S、L858R/T790M、Del19/T790M、L858R/C979S、Del19/C979S、L858R/T790M/C979S及Δ746-750/T790M/C979S)的癌症。
具体实施方式
在进一步描述本发明前，应了解，本发明并不限于所述特定实施方案，因此当然可变化。也应了解，本文中所用的术语仅出于描述特定实施方案的目的且不旨在具有限制性，因为本发明的范围仅受随附权利要求书限制。
出于简洁起见，本说明书中所引用的公开案(包含专利)的揭示内容以引用的方式并入本文中。除非另有定义，否则本文中所使用的所有技术及科学术语具有与本发明所属领域的一般技术人员通常所理解相同的含义。本文中所提及的所有专利、申请案、公开的申请案及其它公开案以全文引用的方式并入本文中。若此部分中所阐述的定义与以引用的方式并入本文中的专利、申请案或其它公开案中所阐述的定义相反或在其它方面与其不符，则相对于以引用的方式并入本文中的定义，以此部分中所阐述的定义为主。
除非上下文另外明确指示，否则如本文中及随附权利要求书中所使用，单数形式“一(a/an)”及“所述(the)”包含多个指示物。应进一步注意，权利要求书可经起草以排除任何任选的要素。因此，此陈述旨在与对所主张要素的叙述结合充当使用如“仅仅(solely)”、“仅(only)”及其类似术语的排斥性术语或使用“否定”限制的前提基础。
如本文所使用，术语“包含(including)”、“含有(containing)”及“包括(comprising)”以其开放、非限制性意义使用。
为提供更简洁的描述，本文给出的一些定量表述并未用术语“约”限定。应理解，不论是否明确使用术语“约”，本文所给出的每一数量均意图指实际给出值，且其也意图指基于本领域的一般技术人员合理推断的所述给出值的近似值，包含由于所述给出值的实验及/或测量条件而获得的等效值及近似值。每当产率以百分比形式给出，此类产率是指相对于可在特定化学计量条件下获得的实体的最大量的同一实体的质量，其中针对所述实体给出产率。除非不同地指示，否则以百分比形式给出的浓度是指质量比率。
除非另作定义，否则本文中所用的所有技术及科学术语具有与本发明所属领域的一般技术人员通常所了解的含义相同的含义。虽然任何与本文中所描述的方法及材料相似或等效的方法及材料也可用于实施或测试本发明，但现描述优选方法及材料。本文所提及的所有公开案以引用的方式并入本文中以结合所述公开案所列举的方法及/或材料来揭示且描述。
除非另外指明，否则本发明实施方案的方法及技术一般根据本领域中熟知且如整个本发明中所引用及论述的各种一般及更特定参考文献中所述的常规方法来进行。参见例如劳登(Loudon)，有机化学(Organic Chemistry)，第四版，纽约：牛津大学出版社(NewYork:Oxford University Press),2002,第360-361页、第1084-1085页；史密斯(Smith)及马奇(March)，马奇高级有机化学：反应、机制及结构(March's Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure)，第五版，威利出版社(Wiley-Interscience),2001。
本文所述化合物的化学命名一般使用市售ACD/Name 2020(ACD/Labs)或ChemBioDraw Ultra 13.0(Perkin Elmer)获得。
应了解，出于清晰性在相应实施方案的上下文中描述的本发明某些特征也可在单一实施方案中组合提供。相反地，为简洁起见在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可分别或以任何适合子组合形式提供。关于由变量表示的化学基团的实施方案的所有组合在此类组合包涵为稳定化合物的化合物(即可分离、表征且测试生物活性的化合物)的程度上尤其由本发明包涵且揭示于本文中，如同各组合及每一组合个别且明确地揭示一般。另外，描述此类变量的实施方案中所列的化学基团的所有子组合也尤其由本发明包涵且揭示于本文中，就如同化学基团的各此类子组合及每一此类子组合个别且明确揭示于本文中一般。
化学定义
术语“烷基”是指直链或支链单价烃基。术语“亚烷基”是指直链或支链二价烃基。在一些实施方案中，有利的是将“烷基”或“亚烷基”中的原子数限制于特定原子范围，诸如C1-C20烷基或C1-C20亚烷基、C1-C12烷基或C1-C12亚烷基或C1-C6烷基或C1-C6亚烷基。烷基的实例包含：甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基，及鉴于一般技术人员及本文所提供的教示将认为等效于前文实例中的任一者的基团。亚烷基的实例包含亚甲基(-CH2-)、亚乙基((-CH2-)2)、正亚丙基((-CH2-)3)、亚异丙基((-C(H)(CH3)CH2-))、正亚丁基((-CH2-)4)及其类似基团。应了解，烷基或亚烷基可与如本文所描述的另一基团或诸如N、O或S的原子组合。例如，O可与烷基组合以提供在仅一个末端上具有开放价以便与另一结构连接的单价-O-烷基，诸如-O-C1-C6烷基。或者，O可与亚烷基组合以提供在基团两端上具有开放价以便与两个不同结构共价连接的二价-O-亚烷基，诸如-O-C1-C6亚烷基-、-O-(C1-C6亚烷基)-或-O(C1-C6亚烷基)-。应了解，烷基或亚烷基可未经取代或如本文所描述经取代。烷基或亚烷基可经本文所描述的各种实施方案中的任一取代基取代，包含此类取代基中的一或多者。
术语“烯基”是指具有一或多个双键的直链或支链单价烃基。术语“亚烯基”是指具有一或多个双键的直链或支链二价烃基。在一些实施方案中，有利的是将“烯基”或“亚烯基”中的原子数限制于特定原子范围，诸如C2-C20烯基或C2-C20亚烯基、C2-C12烯基或C2-C12亚烯基或C2-C6烯基或C2-C6亚烯基。烯基的实例包含乙烯基(ethenyl或vinyl)、烯丙基及丁-3-烯-1-基。亚烯基的实例包含亚乙烯基(ethenylene/vinylene)(-CH＝CH-)、正亚丙烯基(-CH＝CHCH2-)、亚异丙烯基(-CH＝CH CH3)-)及其类似基团。此术语内包含顺式及反式异构体及其混合物。应了解，烯基或亚烯基可与如本文所描述的另一基团或诸如N、O或S的原子组合。例如，O可与烷基组合以提供在仅一个末端上具有开放价以便与另一结构连接的单价-O-烯基，诸如-O-C1-C6烯基。或者，O可与亚烯基组合以提供在基团两端上具有开放价以便与两个不同结构共价连接的二价-O-亚烯基，诸如-O-C1-C6亚烯基-、-O-(C1-C6亚烯基)-或-O(C1-C6亚烯基)-。应了解，烯基或亚烯基可未经取代或如本文所描述经取代。烯基或亚烯基可经本文所描述的各种实施方案中的任一取代基取代，包含此类取代基中的一或多者。
术语“炔基”是指具有一或多个三键的直链或支链单价烃基。术语“亚炔基”是指具有一或多个三键的直链或支链二价烃基。在一些实施方案中，有利的是将“炔基”或“亚炔基”中的原子数限制于特定原子范围，诸如C2-C20炔基或C2-C20亚炔基、C2-C12炔基或C2-C12亚炔基或C2C6炔基或C2-C6亚炔基。炔基的实例包含乙炔基(-C≡CH)及炔丙基(-CH2C≡CH)、丁炔基(-C≡C-CH2CH3)及其类似基团。亚炔基的实例包含亚乙炔基(-C≡C-)及亚炔丙基(-CH2C≡C-)、丁-3-炔-1,4-二基(-C≡C-CH2CH2-)及其类似基团。应了解，烷基或亚烷基可与如本文所描述的另一基团或诸如N、O或S的原子组合。例如，O可与烷基组合以提供在仅一个末端上具有开放价以便与另一结构连接的单价-O-炔基，诸如-O-C1-C6炔基。或者，O可与亚炔基组合以提供在基团两端上具有开放价以便与两个不同结构共价连接的二价-O-亚炔基，诸如-O-C1-C6亚炔基-、-O-(C1-C6亚炔基)-或-O(C1-C6亚炔基)-。应了解，炔基或亚炔基可未经取代或如本文所描述经取代。炔基或亚炔基可经本文所描述的各种实施方案中的任一取代基取代，包含此类取代基中的一或多者。
术语“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环或多环单价碳环。术语“亚环烷基”是指饱和或部分饱和的单环或多环二价碳环。在一些实施方案中，有利的是将“环烷基”或“亚环烷基”中的原子数限制于特定原子范围，诸如具有3至12个环原子。多环碳环包含稠合、桥连及螺合多环系统。环烷基的说明性实例包含以下实体的单价基团，而亚环烷基包含以下实体的二价基团，呈适当键结部分的形式：
特别地，环丙基部分可由结构式描绘。特别地，亚环丙基部分可由结构式描绘。应了解，环烷基或亚环烷基可未经取代或如本文所描述经取代。环烷基或亚环烷基可经本文所描述的各种实施方案中的任一取代基取代，包含此类取代基中的一或多者。
术语“卤素”或“卤基”表示氯、氟、溴或碘。
术语“卤烷基”是指具有一或多个卤基取代基的烷基。卤烷基的实例包含-CF3、-(CH2)F、-CHF2、-CH2Br、-CH2CF3及-CH2CH2F。术语“亚卤烷基”是指具有一或多个卤基取代基的烷基。卤烷基的实例包含-CF2-、-C(H)(F)-、-C(H)(Br)-、-CH2CF2-及-CH2C(H)(F)-。
术语“芳基”是指具有完全共轭π电子系统的单价全碳单环或稠环多环基团。术语“亚芳基”是指具有完全共轭π电子系统的单价全碳单环或稠环多环基团。在一些实施方案中，有利的是将“芳基”或“亚芳基”中的原子数限制于特定原子范围，诸如具有6至14个碳原子的单价全碳单环或稠环多环基团(C6-C14芳基)、具有6至10个碳原子的单价全碳单环或稠环多环基团(C6-C10芳基)、具有6至14个碳原子的二价全碳单环或稠环多环基团(C6-C14亚芳基)及具有6至10个碳原子的二价全碳单环或稠环多环基团(C6-C10亚芳基)。芳基的实例为(但不限于)苯基、萘基及蒽基。亚芳基的实例为(但不限于)亚苯基、亚萘基及亚蒽基。应了解，芳基或亚芳基可未经取代或如本文所描述经取代。芳基或亚芳基可经本文所描述的各种实施方案中的任一取代基取代，包含此类取代基中的一或多者。
术语“杂环烷基”是指具有一或多个非碳环原子的饱和或部分饱和的单价单环或多环环结构。术语“亚杂环烷基”是指具有一或多个非碳环原子的饱和或部分饱和的二价单环或多环环结构。在一些实施方案中，有利的是将“杂环烷基”或“亚杂环烷基”中的原子数限制于特定环原子范围，诸如3至12个环原子(3至12元)，或3至7个环原子(3至7元)，或3至6个环原子(3至6元)，或4至6个环原子(4至6元)，或5至7个环原子(5至7元)。在一些实施方案中，有利的是将“杂环烷基”或“亚杂环烷基”中的环杂原子的数目及类型限制于特定杂原子范围或类型，诸如1至5个选自氮、氧及硫的环杂原子。多环系统包含稠合、桥连及螺合系统。环结构可任选地在碳环成员上含有氧代基或在硫环成员上含有至多两个氧代基。杂环烷基的说明性实例包含以下实体的单价基团，而亚杂环烷基包含以下实体的二价基团，呈适当键结部分的形式：
应了解，含氮杂环烷基可由式-N(亚烷基)表示，其中亚烷基是由其中无指定开放价的括号描述，在此情况下，亚烷基应理解为占据氮原子上的两个价位，以提供杂环烷基结构。例如，基团-N(C2-C6亚烷基)在术语3至7元杂环烷基的范围内，其中所述3至7元杂环烷基在环中具有一个表示连接点的氮原子。特别地，-N(C2-C6亚烷基)包含以下杂环烷基结构中的每一者。
应了解，杂环烷基或亚杂环烷基可未经取代或如本文所描述经取代。杂环烷基或亚杂环烷基可经本文所描述的各种实施方案中的任何取代基取代，包含此类取代基中的一或多者。
术语“杂芳基”是指完全不饱和且每个杂环具有3至12个环原子的单价单环、稠合双环或稠合多环芳香族杂环(具有选自碳原子及至多四个选自氮、氧及硫的杂原子的环原子或成员的环结构)。术语“亚杂芳基”是指每个杂环具有3至12个环原子的二价单环、稠合双环或稠合多环芳香族杂环(具有选自碳原子及至多四个选自氮、氧及硫的杂原子的环原子或成员的环结构)。在一些实施方案中，有利的是将“杂芳基”或“亚杂芳基”中的环原子数目限制于特定原子成员范围，诸如5至10元杂芳基或5至10元亚杂芳基。在一些情况下，5至10元杂芳基可为具有5至10个环原子的单环或稠合双环，其中至少一个环原子为杂原子，诸如N、O或S。在一些情况下，5至10元亚杂芳基可为具有5至10个环原子的单环或稠合双环，其中至少一个环原子为杂原子，诸如N、O或S。5至10元杂芳基的说明性实例包含以下实体的单价基团，而5至10元亚杂芳基的实例包含以下实体的二价基团，呈适当键结部分的形式：
在一些实施方案中，“单环”杂芳基可为芳香族五元或六元杂环。五元杂芳基或亚杂芳基可含有至多四个杂原子环原子，其中(a)至少一个环原子为氧或硫，且零个、一个、两个或三个环原子为氮，或(b)零个环原子为氧或硫且至多四个环原子为氮。五元杂芳基的非限制性实例包含呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡唑、咪唑、噁二唑、噻二唑、三唑或四唑的单价基团。五元亚杂芳基的非限制性实例包含呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡唑、咪唑、噁二唑、噻二唑、三唑或四唑的二价基团。六元杂芳基或亚杂芳基可含有至多四个杂原子环原子，其中(a)至少一个环原子为氧或硫，且零个、一个、两个或三个环原子为氮，或(b)零个环原子为氧或硫且至多四个环原子为氮。六元杂芳基的非限制性实例包含吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪或三嗪的单价基团。六元亚杂芳基的非限制性实例包含吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪或三嗪的二价基团。特别地，吡唑基部分可由结构式描绘。特别地，亚吡唑基部分可由结构式描绘。“双环杂芳基”或“双环亚杂芳基”为包括一个与苯基或另一杂芳基环稠合的杂芳基环的稠合双环系统。
应了解，杂芳基或亚杂芳基可未经取代或如本文中所描述经取代。杂芳基或亚杂芳基可经本文所描述的各种实施方案中的任何取代基取代，包含此类取代基中的一或多者。
术语“氧代基”代表羰基氧。例如，经氧代基取代的环戊基为环戊酮。
术语“经取代”表示指定基团或部分携有一或多个取代基。术语“未经取代”表示特定基团不携有取代基。在术语“经取代”用以描述结构系统时，取代表示出现在系统上的任何价数允许的位置。在一些实施方案中，“经取代”表示规定基团或部分携有一个、两个或三个取代基。在其它实施方案中，“经取代”表示特定基团或部分携有一或两个取代基。在其它实施方案中，“经取代”表示指定基团或部分携有一个取代基。
本文中所描绘的任何式旨在表示所述结构式的化合物以及某些变型或形式。例如，本文所给出的式旨在包含外消旋形式或一或多种对映异构、非对映异构或几何异构体或其混合物。另外，本文所给的任何式旨在也指此类化合物的水合物、溶剂合物或多晶型物或其混合物。
本文中所给出的任何式也旨在表示化合物的未经标记的形式以及经同位素标记的形式。经同位素标记的化合物具有由本文中给定的化学式所描绘的结构，其例外的处在于一或多个原子经具有选定原子质量或质量数的原子置换。可并入本发明化合物中的同位素的实例包含氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘的同位素，分别诸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl及125I。此类经同位素标记的化合物适用于代谢研究(优选地使用14C)；反应动力学研究(使用例如2H或3H)；检测或成像技术[诸如正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射电脑断层摄影术(SPECT)]，包含药物或底物组织分布分析；或适用于患者的放射性治疗。此外，用诸如氘(即2H)的较重同位素取代可获得某些由更大代谢稳定性产生的治疗优势，例如增加的活体内半衰期或降低的剂量需求。本发明的经同位素标记的化合物及其前药通常可通过进行方案中或下文所描述的实例及制备中所揭示的程序，通过用可容易获得的经同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
其中j>i的术语“(ATOM)i-j”当在本文应用于一类取代基时，旨在指代以下本发明实施方案：其中独立地实现i至j(包含i及j)的原子成员数目中的每一者。例如，术语C1-3或C1-C3独立地是指具有一个碳成员(C1)的实施方案、具有两个碳成员(C2)的实施方案及具有三个碳成员(C3)的实施方案。
在允许超过一种连接可能性时，本文所提及的任何二取代基旨在包涵各种此类可能性。例如，提及二取代基-A-B-，其中A≠B，在本文是指此类二取代基具有A连接于第一经取代成员及B连接于第二经取代成员，且其也指此类二取代基具有A连接于第二成员及B连接于第一经取代成员。例如，在某些实施方案中，适用时，具有连接两个基团A及B的式-CH(CH3)-CH2NH-(CH2)2-的化合物部分-(L)n-应理解为-CH(CH3)-CH2NH-(CH2)2-可包含A-CH(CH3)-CH2NH-(CH2)2-B及B-CH(CH3)-CH2NH-(CH2)2-A的两种实施方案。更特别地，在本发明的情况下，具有连接基团-Z-与-NR2-的式-CH(CH3)-CH2NH-(CH2)2-的化合物部分的式(Ia)至(IXa)或(I)至(IX)的化合物应理解为包含-Z-CH(CH3)-CH2NH-(CH2)2-NR2-及-NR2-CH(CH3)-CH2NH-(CH2)2-A的两种实施方案。
本发明也包含由式(Ia)至(IXa)或(I)至(IX)表示的化合物、优选上述化合物及本文例示的特定化合物的药学上可接受的盐，及包括此类盐的药物组合物及使用此类盐的方法。
“药学上可接受的盐”旨在表示本文所表示化合物的游离酸或碱的无毒、生物可耐受或以其它方式生物学上适用于向个体投与的盐。通常参见S.M.贝尔格(S.M.Berge)等人，“药用盐(Pharmaceutical Salts)”,药物科学杂志(J.Pharm.Sci.),1977,66,1-19。优选的药学上可接受的盐为药理学上有效且适合于与个体组织接触而无不当毒性、刺激或过敏性反应的盐。本文中所描述的化合物可具有足够酸性的基团、足够碱性的基团、两种类型的官能团或各类型中超过一种，且因此与多种无机或有机碱以及无机及有机酸反应以形成药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐的实例包含：硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐及扁桃酸盐。其它适合的药学上可接受的盐的列表见于雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第17版，马克出版公司(MackPublishing Company)，宾夕法尼亚州伊斯顿，1985中。
对于含有碱性氮的式(Ia)至(IXa)或(I)至(IX)的化合物，药学上可接受的盐可通过本领域中可用的任何适合方法制备，例如用以下酸处理游离碱：无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、胺磺酸、硝酸、硼酸、磷酸及其类似酸；或有机酸，诸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、顺丁烯二酸、羟基顺丁烯二酸、羟乙基磺酸、丁二酸、戊酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、乙二酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖酸(诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(诸如杏仁酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨酸)、芳香族酸(诸如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(诸如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸或乙烷磺酸)；酸的任何相容混合物，诸如在本文作为实例给出的那些酸；及根据此技术中的一般技能水准视为等效物或可接受替代物的任何其它酸及其混合物。
本发明还涉及式(Ia)至(IXa)或(I)至(IX)的化合物的药学上可接受的前药及利用此类药学上可接受的前药的治疗方法。术语“前药”表示指定化合物的在向个体投与之后在活体内经由化学或生理过程(诸如溶剂分解或酶促裂解)或在生理条件下产生化合物的前体(例如，前药在引入生理pH中时转化为式(Ia)至(IXa)或(I)至(IX)的化合物)。“药学上可接受的前药”为无毒、生物可耐受且在其它方面在生物学上适用于向个体投与的前药。用于选择及制备适合前药衍生物的说明性程序描述于例如“前药设计(Design ofProdrugs)”,编辑：H.班加尔德(H.Bundgaard)，爱思维尔出版社(Elsevier)，1985中。
本发明还涉及式(Ia)至(IXa)或(I)至(IX)的化合物的药物学活性代谢物及此类代谢物在本发明的方法中的用途。“药物活性代谢物”表示式(Ia)至(IXa)或(I)至(IX)的化合物或其盐在体内代谢的药理学活性产物。化合物的前药及活性代谢物可使用本领域中已知或可用的常规技术确定。参见例如贝尔托利尼(Bertolini)等人,药物化学杂志1997,40,2011-2016；杉(Shan)等人,药物科学杂志1997,86(7),765-767；巴格肖(Bagshawe),药物开发研究(Drug Dev.Res.)1995,34,220-230；博多尔(Bodor),药物研究进展(Adv.DrugRes.)1984,13,255-331；班德加尔德(Bundgaard),前药设计(爱思维尔出版社,1985)；及拉森，前药的设计与应用(Design and Application of Prodrugs),药物设计与开发(DrugDesign and Development)(克罗格斯加德-拉森(Krogsgaard-Larsen)等人编辑，哈伍德学术出版社(Harwood Academic Publishers),1991)。
如本文所用，术语“保护基”或“PG”是指如本领域的一般技术人员通常已知的可通过化学修饰官能团(诸如胺或羟基)而引入分子中以在后续化学反应中获得化学选择性的任何基团。应了解，此类保护基可随后在合成中的稍后时间点从官能团移除以提供在此类官能团处反应的进一步机会，或在最终产物的情况下以暴露此类官能团。保护基已描述于例如伍兹P.G.M.(Wuts,P.G.M.),格林尼T.W.(Greene,T.W.),格林尼T.W.及约翰威利出版社(Greene,T.W.,&John Wiley&Sons).(2006).有机合成中的格林尼保护基团(Greene'sprotective groups in organic synthesis).纽约霍博肯威利科学出版社中。本领域的技术人员将容易地了解此类保护基可安设于官能团上的化学方法条件。适用于与本发明联合使用的适合的胺保护基包含(但不限于)9-芴基甲基-羰基(FMOC)、叔丁基羰基(Boc)、苯甲氧羰基(Cbz)、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、苯甲基(Bn)、三苯甲基(三苯代甲基，Tr)、亚苯甲基及对甲苯磺酰基(甲苯基酰胺，Ts)。
如本文所使用，术语“离去基”或“LG”是指如本领域的一般技术人员通常已知的可通过化学修饰官能团(诸如羟基)以引入分子中以选择性地在后续化学反应中的所述位置处发生反应的任何基团。离去基可为卤素、甲磺酸根基、甲苯磺酸根基、三氟甲磺酸根基及其类似基团。本领域的一般技术人员应了解，何种离去基可与制备本文所描述的化合物结合使用。
代表性实施方案
在一些实施方案中，本发明提供一种式Ia化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1、R11、A、L、L1、X、X1、X2、Y、Y1、Y2、m、n及o是如本文中所描述；
在一些实施方案中，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1、R11、A、L、L1、X、X1、X2、Y、Y1、Y2、m及n是如本文中所描述。在一些实施方案中，本发明提供式IIa化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1、R11、A、B、L、L1、X、X1、X2、Y、Y1、Y2、n及o是如本文中所描述。在一些实施方案中，本发明提供式II化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1、R11、A、B、L、L1、X、X1、X2、Y、Y1、Y2及n是如本文中所描述。在一些实施方案中，本发明提供式IIIa化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1、R11、A、L、L1、X、X1、X2、Y、Y1、Y2、n及o是如本文中所描述。在一些实施方案中，本发明提供式III化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1、R11、A、L、L1、X、X1、X2、Y、Y1、Y2及n是如本文中所描述。在一些实施方案中，本发明提供式IVa化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1、R11、A、B、L、L1、X1、Y、Y1、n及o是如本文中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供式IV化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1、R11、A、B、L、L1、Y、Y1及n是如本文中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供式Va化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1、R11、A、B、L、L1、X1及n是如本文中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供式V化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1、R11、A、B、L、L1及n是如本文中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供式VIa化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1、R11、A、B、L、L1、X1及n是如本文中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供式VI化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1、R11、A、B、L、L1及n是如本文中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供式VIIa化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1、R11、A、B、L、X1及n是如本文中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供式VII化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1、R11、A、B、L及n是如本文中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供式VIIIa化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1、R11、A、B、L、Y1、X1及n是如本文中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供式VIII化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1、R11、A、B、L、Y1及n是如本文中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供式IXa化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1、R11、A、B、L、X1及n是如本文中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供式IX化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1、R11、A、B、L及n是如本文中所描述。
在一些实施方案中，
为5至10元亚杂芳基，且n为0、1、2、3或4。在一些实施方案中，
为5至10元亚杂芳基，其选自由亚吡啶基、亚吡唑基及亚嘧啶基组成的群组，且n为0、1或2。在一些实施方案中，
为5至10元亚杂芳基，其选自由以下组成的群组：
其中n为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，
是选自由以下组成的群组：
其中n为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，n为0、1或2。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为4。
在一些实施方案中，若存在，R1独立地为氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-CN或4-哌啶基。
在一些实施方案中，
为5至10元亚杂芳基，其选自由以下组成的群组：
在一些实施方案中，
为C6-C10亚芳基，且n为0、1、2、3或4。在一些实施方案中，
为亚苯基，且n为0、1、2、3或4。在一些实施方案中，n为0、1或2。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为4。
在一些实施方案中，若存在，R1独立地为氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-CN或4-哌啶基。
在一些实施方案中，
是选自由以下组成的群组：
在一些实施方案中，若存在，L1可独立地为C1-C6亚烷基或其选自由以下组成的群组的环B：5至10元亚杂芳基、3至10元亚杂环烷基、3至6元亚环烷基及C6-C10亚芳基，其中5至10元亚杂芳基、3至10元亚杂环烷基、C6-C10亚芳基及C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2。
在一些实施方案中，若存在，L1为C1-C6亚烷基，其中C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2。
在一些实施方案中，若存在，至少一个L1为亚甲基、亚乙基或亚丙基，其中亚甲基、亚乙基或亚丙基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2。
在一些实施方案中，若存在，至少一个L1为亚甲基、亚乙基或亚丙基，其各自经C1-C6烷基或-C(O)NRcRd取代。在一些实施方案中，若存在，至少一个L1为亚甲基、亚乙基或亚丙基，其各自经甲基或-C(O)NRcRd取代，其中Rc及Rd各自为H。
在一些实施方案中，若存在，环B可为5至10元亚杂芳基、3至10元亚杂环烷基或C6-C10亚芳基，其中3至10元亚杂芳基、5至10元亚杂环烷基及C6-C10亚芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2。
在一些实施方案中，若存在，环B可为5至10元亚杂芳基，其中5至10元亚杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2。
在一些实施方案中，若存在，环B可为5至10元亚杂芳基，其选自由以下组成的群组：亚吡唑基、亚异噁唑基、亚吡啶基及亚吡啶-2(1H)-酮基，其中亚吡唑基、亚异噁唑基、亚吡啶基及亚吡啶-2(1H)-酮中指各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2。
在一些实施方案中，若存在，环B可为5至10元亚杂芳基，其选自由以下组成的群组：
其中5至10元亚杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2。在一些实施方案中，若存在，各环B为
在一些实施方案中，若存在，环B可为3至10元亚杂环烷基，其中3至10元亚杂环烷基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2。
在一些实施方案中，若存在，环B可为3至10元亚杂环烷基，其选自由以下组成的群组：亚吡咯烷基、亚哌啶-2-酮基及亚吡咯烷-2-酮基，其中亚吡咯烷基、亚哌啶-2-酮基及亚吡咯烷-2-酮基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2。
在一些实施方案中，若存在，环B可为3至10元亚杂环烷基，其选自由以下组成的群组：
其中3至10元亚杂环烷基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2。在一些实施方案中，环B为选自由以下组成的群组的3至10元亚杂环烷基：
在一些实施方案中，若存在，环B可为C6-C10亚芳基，其中C6-C10亚芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2。
在一些实施方案中，若存在，环B可为任选地经以下取代的亚苯基：一或多个氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2。在一些实施方案中，若存在，环B可选自由以下组成的群组：
在一些实施方案中，环B为不存在的。
在一些实施方案中，环A为5至10元亚杂芳基，且环B为5至10元亚杂芳基，其中环A及环B各自任选地如本文中所描述经取代。在一些实施方案中，环A为5至10元亚杂芳基，且环B为3至10元杂芳基，其中环A及环B各自任选地如本文中所描述经取代。在一些实施方案中，环A为5至10元亚杂芳基，且环B为C6-C10亚芳基，其中环A及环B各自任选地如本文中所描述经取代。在一些实施方案中，环A为C6-C10亚芳基，且环B为5至10元亚杂芳基，其中环A及环B各自任选地如本文中所描述经取代。在一些实施方案中，环A为C6-C10亚芳基，且环B为3至10元亚杂环烷基，其中环A及环B各自任选地如本文所描述经取代。在一些实施方案中，环A为C6-C10亚芳基，且环B为C6-C10亚芳基，其中环A及环B各自任选地如本文中所描述经取代。在一些实施方案中，环A为5至10元亚杂芳基，且环B为不存在的，其中环A任选地如本文中所描述经取代。在一些实施方案中，环A为C6-C10亚芳基，且环B为不存在的，其中环A任选地如本文所描述经取代。
在一些实施方案中，环A为选自由亚吡啶基、亚吡唑基及亚嘧啶基组成的群组的5至10元亚杂芳基，且环B为5至10元亚杂芳基，其中环A及环B各自任选地如本文所描述经取代。在一些实施方案中，环A为选自由亚吡啶基、亚吡唑基及亚嘧啶基组成的群组的5至10元亚杂芳基，且环B为3至10元亚杂环烷基，其中环A及环B各自任选地如本文所描述经取代。在一些实施方案中，环A为选自由亚吡啶基、亚吡唑基及亚嘧啶基组成的群组的5至10元亚杂芳基，且环B为C6-C10亚芳基，其中环A及环B各自任选地如本文所描述经取代。在一些实施方案中，环A为亚苯基，且环B为5至10元亚杂芳基，其中环A及环B各自任选地如本文中所描述经取代。在一些实施方案中，环A为亚苯基，且环B为3至10元亚杂环烷基，其中环A及环B各自任选地如本文所描述经取代。在一些实施方案中，环A为亚苯基，且环B为C6-C10亚芳基，其中环A及环B各自任选地如本文所描述经取代。在一些实施方案中，环A为选自由亚吡啶基、亚吡唑基及亚嘧啶基组成的群组的5至10元亚杂芳基，且环B为不存在的，其中环A任选地如本文所描述经取代。在一些实施方案中，环A为亚苯基，且环B为不存在的，其中环A任选地如本文所描述经取代。
在一些实施方案中，环A为5至10元亚杂芳基，且环B为选自由亚吡唑基、亚异噁唑基、亚吡啶基及亚吡啶-2(1H)-酮基组成的群组的5至10元亚杂芳基，其中环A及环B各自任选地如本文中所描述经取代。在一些实施方案中，环A为5至10元亚杂芳基，且环B为选自由亚吡咯烷基、亚哌啶-2-酮基及亚吡咯烷-2-酮基组成的群组的3至10元亚杂环烷基，其中环A及环B各自任选地如本文中所描述经取代。在一些实施方案中，环A为5至10元亚杂芳基，且环B为亚苯基，其中环A及环B各自任选地如本文中所描述经取代。在一些实施方案中，环A为C6-C10亚芳基，且环B为选自由亚吡唑基、亚异噁唑基、亚吡啶基及亚吡啶-2(1H)-酮基组成的群组的5至10元亚杂芳基，其中环A及环B各自任选地如本文中所描述经取代。在一些实施方案中，环A为C6-C10亚芳基，且环B为选自由亚吡咯烷基、亚哌啶-2-酮基及亚吡咯烷-2-酮基组成的群组的3至10元亚杂环烷基，其中环A及环B各自任选地如本文中所描述经取代。在一些实施方案中，环A为C6-C10亚芳基，且环B为亚苯基，其中环A及环B各自任选地如本文所描述经取代。在一些实施方案中，环A为5至10元亚杂芳基，且环B为不存在的，其中环A任选地如本文中所描述经取代。在一些实施方案中，环A为C6-C10亚芳基，且环B为不存在的，其中环A任选地如本文所描述经取代。
在一些实施方案中，环A为选自由亚吡啶基、亚吡唑基及亚嘧啶基组成的群组的5至10元亚杂芳基，且环B为选自由亚吡唑基、亚异噁唑基、亚吡啶基及亚吡啶-2(1H)-酮基组成的群组的5至10元亚杂芳基，其中环A及环B各自任选地如本文中所描述经取代。在一些实施方案中，环A为选自由亚吡啶基、亚吡唑基及亚嘧啶基组成的群组的5至10元亚杂芳基，且环B为选自由亚吡咯烷基、亚哌啶-2-酮基及亚吡咯烷-2-酮基组成的群组的3至10元亚杂环烷基，其中环A及环B各自任选地如本文中所描述经取代。在一些实施方案中，环A为选自由亚吡啶基、亚吡唑基及亚嘧啶基组成的群组的5至10元亚杂芳基，且环B为亚苯基，其中环A及环B各自任选地如本文所描述经取代。
在一些实施方案中，环A为亚苯基，且环B为选自由亚吡唑基、亚异噁唑基、亚吡啶基及亚吡啶-2(1H)-酮基组成的群组的5至10元亚杂芳基，其中环A及环B各自任选地如本文中所描述经取代。在一些实施方案中，环A为亚苯基，且环B为选自由亚吡咯烷基、亚哌啶-2-酮基及亚吡咯烷-2-酮基组成的群组的3至10元亚杂环烷基，其中环A及环B各自任选地如本文中所描述经取代。在一些实施方案中，环A为亚苯基，且环B为亚苯基，其中环A及环B各自任选地如本文所描述经取代。
在一些实施方案中，若存在，各R1独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2。
在一些实施方案中，各L独立地为C1-C6亚烷基，其中C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2。
在一些实施方案中，各L独立地为亚乙基、亚丙基或亚丁基，其中亚乙基、亚丙基或及亚丁基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2。
在一些实施方案中，各L独立地为亚乙基、亚丙基或亚丁基，其各自任选地经C1-C6烷基取代。
在一些实施方案中，L为C1-C6亚烷基，其中C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2。
在一些实施方案中，L为亚乙基、亚丙基或亚丁基，其中亚乙基、亚丙基及亚丁基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2。
在一些实施方案中，L为亚乙基、亚丙基或亚丁基，其各自任选地经C1-C6烷基取代。
在一些实施方案中，一或多个L中的一个碳原子上的两个氢原子独立地任选地经C2-C5亚烷基取代，得到C3-C6亚环烷基。在一些实施方案中，一或多个L中的两个碳原子上的两个氢原子独立地任选地经C1-C4亚烷基取代，得到C3-C6亚环烷基。在一些实施方案中，L中的一个碳原子的一个氢原子及R5、R6、R7或R8中的一者与其所连接的原子一起以形成3至7元亚杂环烷基。
在一些实施方案中，Y为O、N(R5)C(O)、C(O)N(R5)、N(R6)、N(R5)S(O)、S(O)N(R5)、N(R5)S(O)2、S(O)2N(R5)、S、S(O)、S(O)2或Y为不存在的。在一些实施方案中，Y为O、N(R5)C(O)、N(R5)、N(R6)、S、S(O)、S(O)2或Y为不存在的。在一些实施方案中，Y为O、N(R5)C(O)、N(R5)、N(R6)、S、S(O)或S(O)2。
在一些实施方案中，Y为-O-。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y为-N(R5)C(O)-，其中R5是如本文所述实施方案中的任一者中所定义。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y为-N(R5)C(O)-且R5为H或甲基。在一些实施方案中，Y不为-N(R5)C(O)-。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y为-C(O)N(R5)-，其中R5是如本文所述实施方案中的任一者中所定义。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y为-C(O)N(R5)-且R5为H或甲基。在一些实施方案中，Y不为-C(O)N(R5)-。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y为-N(R6)-，其中R6是如本文所述实施方案中的任一者中所定义。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y为-N(R6)-，其中R6为H或甲基。在一些实施方案中，Y不为-N(R6)-。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y为-N(R5)S(O)-，其中R5是如本文所述实施方案中的任一者中所定义。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y为-N(R5)S(O)-且R5为H或甲基。在一些实施方案中，Y不为-N(R5)S(O)-。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y为-S(O)N(R5)-，其中R5是如本文所述实施方案中的任一者中所定义。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y为-S(O)N(R5)-且R5为H或甲基。在一些实施方案中，Y不为-S(O)N(R5)-。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y为-N(R5)S(O)2-，其中R5是如本文所述实施方案中的任一者中所定义。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y为-N(R5)S(O)2-且R5为H或甲基。在一些实施方案中，Y不为-N(R5)S(O)2-。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y为-S(O)2N(R5)-，其中R5是如本文所述实施方案中的任一者中所定义。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y为-S(O)2N(R5)-且R5为H或甲基。在一些实施方案中，Y不为-S(O)2N(R5)-。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y为-S-。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y不为-S-。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y为-S(O)-。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y不为-S(O)-。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y为-S(O)2-。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y不为-S(O)2-。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y为不存在的。
在一些实施方案中，各Y1独立地为O、C(O)N(R7)、N(R7)C(O)、N(R8)、N(R7)S(O)、S(O)N(R7)、N(R7)S(O)2、S(O)2N(R7)、S、S(O)、S(O)2或不存在。在一些实施方案中，各Y1为O、C(O)N(R7)、N(R8)、S、S(O)、S(O)2或Y1为不存在的。在一些实施方案中，各Y1为O、C(O)N(R7)、N(R8)、S、S(O)或S(O)2。
在一些实施方案中，一或多个Y1为-O-。在一些实施方案中，一些实施方案中，一或多个Y1为-C(O)N(R7)-，其中R7是如本文所述实施方案中的任一者中所定义。在一些实施方案中，一些实施方案中，一或多个Y1为-C(O)N(R7)-，其中R7为H或甲基。在一些实施方案中，一或多个Y1不为-C(O)N(R7)-。在一些实施方案中，一些实施方案中，各Y1不为-C(O)N(R7)-。在一些实施方案中，一些实施方案中，一或多个Y1为-N(R7)C(O)-，其中R7是如本文所述实施方案中的任一者中所定义。在一些实施方案中，一些实施方案中，一或多个Y1为-N(R7)C(O)-，其中R7为H或甲基。在一些实施方案中，一或多个Y1不为-N(R7)C(O)-。在一些实施方案中，一些实施方案中，各Y1不为-N(R7)C(O)-。在一些实施方案中，一些实施方案中，一或多个Y1为-N(R8)-，其中R8是如本文所述实施方案中的任一者中所定义。在一些实施方案中，一些实施方案中，一或多个Y1为-N(R8)-，其中R8为H或甲基。在一些实施方案中，一或多个Y1不为-N(R8)-。在一些实施方案中，一些实施方案中，各Y1不为-N(R8)-。在一些实施方案中，一些实施方案中，一或多个Y1为-N(R7)S(O)-，其中R7是如本文所述实施方案中的任一者中所定义。在一些实施方案中，一些实施方案中，一或多个Y1为-N(R7)S(O)-且R7为H或甲基。在一些实施方案中，一或多个Y1不为-N(R7)S(O)-。在一些实施方案中，一些实施方案中，各Y1不为-N(R7)S(O)-。在一些实施方案中，一些实施方案中，一或多个Y1为-S(O)N(R7)-，其中R7是如本文所述实施方案中的任一者中所定义。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y1为-S(O)N(R7)-且R7为H或甲基。在一些实施方案中，Y1不为-S(O)N(R7)-。在一些实施方案中，一些实施方案中，各Y1不为-S(O)N(R7)-。在一些实施方案中，一些实施方案中，一或多个Y1为-N(R7)S(O)2-，其中R7是如本文所述实施方案中的任一者中所定义。在一些实施方案中，一些实施方案中，一或多个Y1为-N(R7)S(O)2-且R7为H或甲基。在一些实施方案中，一或多个Y1不为-N(R7)S(O)2-。在一些实施方案中，一些实施方案中，各Y1不为-N(R7)S(O)2-。在一些实施方案中，一些实施方案中，一或多个Y1为-S(O)2N(R7)-，其中R7是如本文所述实施方案中的任一者中所定义。在一些实施方案中，一些实施方案中，一或多个Y1为-S(O)2N(R7)-且R7为H或甲基。在一些实施方案中，一或多个Y1不为-S(O)2N(R7)-。在一些实施方案中，一些实施方案中，各Y1不为-S(O)2N(R7)-。在一些实施方案中，一些实施方案中，一或多个Y1为-S-。在一些实施方案中，一些实施方案中，一或多个Y1不为-S-。在一些实施方案中，一些实施方案中，各Y1不为-S-。在一些实施方案中，一些实施方案中，一或多个Y1为-S(O)-。在一些实施方案中，一些实施方案中，一或多个Y1不为-S(O)-。在一些实施方案中，一些实施方案中，各Y1不为-S(O)-。在一些实施方案中，一些实施方案中，一或多个Y1为-S(O)2-。在一些实施方案中，一些实施方案中，一或多个Y1不为-S(O)2-。在一些实施方案中，一些实施方案中，各Y1不为-S(O)2-。在一些实施方案中，一些实施方案中，一或多个Y1为不存在的。
在一些实施方案中，Y1为-O-。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y1为-C(O)N(R7)-，其中R7是如本文所述实施方案中的任一者中所定义。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y1为-C(O)N(R7)-，其中R7为H或甲基。在一些实施方案中，Y1不为-C(O)N(R7)-。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y为-N(R5)C(O)-，其中R5是如本文所述实施方案中的任一者中所定义。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y为-N(R5)C(O)-且R5为H或甲基。在一些实施方案中，Y不为-N(R5)C(O)-。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y1为-N(R8)-，其中R8是如本文所述实施方案中的任一者中所定义。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y1为-N(R8)-，其中R8为H或甲基。在一些实施方案中，Y1不为-N(R8)-。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y1为-S-。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y1不为-S-。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y1为-S(O)-。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y1不为-S(O)-。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y1为-S(O)2-。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y1不为-S(O)2-。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y1为不存在的。
在一些实施方案中，Y2为O、C(O)N(R9)、N(R9)C(O)、N(R10)、N(R9)S(O)、S(O)N(R9)、N(R9)S(O)2、S(O)2N(R9)、S、S(O)、S(O)2或Y2为不存在的。在一些实施方案中，Y2为O、C(O)N(R9)、N(R10)、S、S(O)、S(O)2或Y2为不存在的。在一些实施方案中，Y2为O、C(O)N(R9)、N(R10)、S、S(O)或S(O)2。
在一些实施方案中，Y2为-O-。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y2为-C(O)N(R9)-，其中R9是如本文所述实施方案中的任一者中所定义。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y2为-C(O)N(R9)-，其中R9为H、甲基、乙基或环丙基。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y2不为-C(O)N(R9)-。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y2为-N(R9)C(O)-，其中R9是如本文所述实施方案中的任一者中所定义。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y2为-N(R9)C(O)-且R9为H、甲基、乙基或环丙基。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y2不为-N(R9)C(O)-。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y2为-N(R10)-，R10是如本文所述实施方案中的任一者中所定义。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y2为-N(R10)-，R10为H、甲基或苯基。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y2不为-N(R10)-。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y2为-N(R9)S(O)-，其中R9是如本文所述实施方案中的任一者中所定义。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y2为-N(R9)S(O)-且R9为H、甲基、乙基或环丙基。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y2不为-N(R9)S(O)-。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y2为-S(O)N(R9)-，其中R9是如本文所述实施方案中的任一者中所定义。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y2为-S(O)N(R9)-且R9为H、甲基、乙基或环丙基。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y2不为-S(O)N(R9)-。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y2为-N(R9)S(O)2-，其中R9是如本文所述实施方案中的任一者中所定义。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y2为-N(R9)S(O)2-且R9为H、甲基、乙基或环丙基。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y2不为-N(R9)S(O)2-。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y2为-S(O)2N(R9)-，其中R9是如本文所述实施方案中的任一者中所定义。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y2为-S(O)2N(R9)-且R9为H、甲基、乙基或环丙基。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y2不为-S(O)2N(R9)-。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y2为-S-。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y2不为-S-。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y2为-S(O)-。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y2不为-S(O)-。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y2为-S(O)2-。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y2不为-S(O)2-。在一些实施方案中，一些实施方案中，Y2为不存在的。
在一些实施方案中，m为0、1、2、3或4。在一些实施方案中，m为0、1或2。在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，m为3。在一些实施方案中，m为4。
在一些实施方案中，o为0、1、2或3。在一些实施方案中，o为0、1或2。在一些实施方案中，o为1或2。在一些实施方案中，o为0。在一些实施方案中，o为1。在一些实施方案中，o为2。在一些实施方案中，o为3。
在一些实施方案中，若存在，各R1独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2。在一些实施方案中，若存在，各R1独立地为氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CN或4-哌啶基。
在一些实施方案中，X为C(R2)。在一些实施方案中，X1为N。在一些实施方案中，X为C(R2)且X1为N。在一些实施方案中，X1为C(R3)。在一些实施方案中，X为C(R2)且X1为C(R3)。在一些实施方案中，X2为C(R4)。在一些实施方案中，X为C(R2)且X2为C(R4)。在一些实施方案中，X1为N且X2为C(R4)。在一些实施方案中，X1为C(R3)且X2为C(R4)。在一些实施方案中，X为C(R2)，X1为N，且X2为C(R4)。在一些实施方案中，X为C(R2)，X1为C(R3)，且X2为C(R4)。在一些实施方案中，X2为N。在一些实施方案中，X为C(R2)且X2为N。在一些实施方案中，X1为N且X2为N。在一些实施方案中，X为C(R2)，X1为N，且X2为N。在一些实施方案中，X为C(R2)，X1为C(R3)，且X2为N。
在一些实施方案中，X为N。在一些实施方案中，一些实施方案中，X为N且X1为C(R3)。在一些实施方案中，一些实施方案中，X为N且X1为N。在一些实施方案中，一些实施方案中，X为N且X2为C(R4)。在一些实施方案中，一些实施方案中，X为N，X1为N，且X2为C(R4)。在一些实施方案中，一些实施方案中，X为N，X1为C(R3)，且X2为C(R4)。在一些实施方案中，一些实施方案中，X为N，X1为N，且X2为N。在一些实施方案中，一些实施方案中，X为N，X1为C(R3)，且X2为N。在一些实施方案中，一些实施方案中，X不为N。在一些实施方案中，一些实施方案中，X2不为N。
在一些实施方案中，若存在，R2、R3及R4各自独立地为H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2。
在一些实施方案中，若存在，R2独立地为H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2。在一些实施方案中，若存在，R2为H。
在一些实施方案中，若存在，R3独立地为H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2。在一些实施方案中，若存在，R3为H。
在一些实施方案中，若存在，R4独立地为H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2。在一些实施方案中，若存在，R4为H、氟、氯或甲基。
在一些实施方案中，若存在，R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11各自独立地为H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2。
在一些实施方案中，若存在，R5为H、甲基、乙基、环丙基或苯基。在一些实施方案中，若存在，R5为H或甲基。在一些实施方案中，若存在，R6为H、甲基、乙基、环丙基或苯基。在一些实施方案中，若存在，R6为H、甲基或乙基。在一些实施方案中，若存在，R7为H、甲基、乙基、环丙基或苯基。在一些实施方案中，若存在，R7为H、甲基或乙基。在一些实施方案中，若存在，R8为H、甲基、乙基、环丙基或苯基。在一些实施方案中，若存在，R8为H、甲基或乙基。在一些实施方案中，若存在，R9为H、甲基、乙基、环丙基或苯基。在一些实施方案中，若存在，R9为H、甲基、乙基或环丙基。在一些实施方案中，若存在，R10为H、甲基、乙基、环丙基或苯基。在一些实施方案中，若存在，R9为H、甲基、乙基或苯基。在一些实施方案中，R11为H、甲基、乙基、环丙基或苯基。在一些实施方案中，R11为H。
在一些实施方案中，本发明提供选自由以下组成的群组的化合物：(11E)-1-甲基-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯；
(18E)-8,16-二甲基-2,8,11,12-四氢-10H-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[3',4':10,11；4”,3”:14,15][1,5]二氧杂环十五碳七烯并[7,6-b]吡啶；
(18E)-11,12-二氢-2H,10H-5,3-(氮烯基甲桥)吡唑并[4',3':10,11][1,5]苯并二氧杂环十五碳七烯并[6,7-c][1,2]噁唑；
(19E)-12,13-二氢-2H,11H-5,3-(氮烯基甲桥)二苯并[14,15:6,7][1,5]二氧杂环十五碳七烯并[10,11-c]吡唑；
(19E)-12,13-二氢-2H,11H-5,3-(氮烯基甲桥)二苯并[14,15:6,7][1,5]二氧杂环十五碳七烯并[10,11-c]吡唑-9-甲腈；
(19E)-9-甲基-12,13-二氢-2H,11H-5,3-(氮烯基甲桥)吡唑并[4',3':10,11][1,5]苯并二氧杂环十五碳七烯并[6,7-c]吡啶；
(4E)-1-甲基-1,8,19,20-四氢-18H-6,9,12-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,11,12,15]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯；
(17E)-8,14-二甲基-2,11,12,14-四氢-8H,10H-5,3-(氮烯基甲桥)[1,5]二氧杂环十五碳七烯并[10,11-c:15,14-c':6,7-c”]三吡唑；
(18E)-15-甲基-2,12,13,15-四氢-11H-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[4',3':10,11；4”,3”:14,15][1,5]二氧杂环十五碳七烯并[6,7-c]吡啶-7(8H)-酮；
(20E)-11,12,13,14-四氢-2H-5,3-(氮烯基甲桥)二苯并[15,16:7,8][1,6]二氧杂环十八碳六烯并[11,12-c]吡唑；
(20E)-11,12,13,14-四氢-2H-5,3-(氮烯基甲桥)二苯并[15,16:7,8][1,6]二氧杂环十八碳六烯并[11,12-c]吡唑-19-甲腈；
(20E)-19-甲氧基-11,12,13,14-四氢-2H-5,3-(氮烯基甲桥)吡唑并[3',4':11,12][1,6]苯并二氧杂环十八碳六烯并[7,8-d]嘧啶；
(9R,18E)-8,9,16-三甲基-8,9,11,12-四氢-2H-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[3',4':9,10；4”,3”:13,14][1,4]二氧杂环十五碳七烯并[6,5-b]吡啶；
(12R,18E)-14-氟-8,12-二甲基-2,8,9,10,11,12-六氢-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[3,4-f:4',3'-j][1,4]苯并氧氮杂环十五碳七烯；
(9R,17E)-7,9-二甲基-2,7,9,10,11,12-六氢-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[3,4-e:4',3'-i][3]苯并氮杂环十四碳七烯；
(4E,15R)-2,15-二甲基-2,13,15,16,17,18-六氢-10,8-(氮烯基甲桥)二吡唑并[4,3-g:4',3'-k]吡啶并[3,4-c]氮杂环十四碳七烯-12(7H)-酮；
(4E,15R)-3-乙基-2,15-二甲基-2,13,15,16,17,18-六氢-10,8-(氮烯基甲桥)二吡唑并[4,3-g:4',3'-k]吡啶并[3,4-c]氮杂环十四碳七烯-12(7H)-酮；
(4E,15R)-2,15,20-三甲基-2,13,15,16,17,18-六氢-10,8-(氮烯基甲桥)二吡唑并[4,3-g:4',3'-k]吡啶并[3,4-c]氮杂环十四碳七烯-12(7H)-酮；
(17E)-16-乙氧基-8,12,15-三甲基-2,11,12,15-四氢-8H-5,3-(氮烯基甲桥)三吡唑并[3,4-f:3',4'-j:4”,3”-n][1,4]氧氮杂环十五碳七烯-13(10H)-酮；
(18E)-17-乙氧基-13,16-二甲基-2,12,13,16-四氢-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[3,4-f:3',4'-j][1,4]苯并氧氮杂环十五碳七烯-14(11H)-酮；
(18E)-17-乙氧基-7-氟-13,16-二甲基-2,12,13,16-四氢-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[3,4-f:3',4'-j][1,4]苯并氧氮杂环十五碳七烯-14(11H)-酮；
(18E)-17-乙氧基-13,16-二甲基-2,12,13,16-四氢-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[3,4-f:3',4'-j]吡啶并[3,2-n][1,4]氧氮杂环十五碳七烯-14(11H)-酮；
(18E)-17-乙氧基-13,16-二甲基-2,12,13,16-四氢-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[3,4-f:3',4'-j]吡啶并[4,3-n][1,4]氧氮杂环十五碳七烯-7,14(8H,11H)-二酮；
(18E)-13,16-二甲基-2,12,13,16-四氢-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[3,4-f:3',4'-j]吡啶并[4,3-n][1,4]氧氮杂环十五碳七烯-7,14(8H,11H)-二酮；
(18E)-13-甲基-16-(哌啶-4-基)-2,12,13,16-四氢-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[3,4-f:3',4'-j]吡啶并[4,3-n][1,4]氧氮杂环十五碳七烯-7,14(8H,11H)-二酮；
(18E)-13,16-二甲基-7,14-二氧代基-2,7,8,11,12,13,14,16-八氢-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[3,4-f:3',4'-j]吡啶并[4,3-n][1,4]氧氮杂环十五碳七烯-17-甲腈；
(18E)-17-乙基-13,16-二甲基-2,12,13,16-四氢-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[3,4-f:3',4'-j]吡啶并[4,3-n][1,4]氧氮杂环十五碳七烯-7,14(8H,11H)-二酮；
(18E)-17-乙基-13,16,21-三甲基-2,12,13,16-四氢-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[3,4-f:3',4'-j]吡啶并[4,3-n][1,4]氧氮杂环十五碳七烯-7,14(8H,11H)-二酮；
(19E)-18-乙基-14,17,22-三甲基-11,12,13,14-四氢-2H-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[3,4-g:3',4'-k]吡啶并[4,3-o][1,5]氧氮杂环十八碳六烯-7,15(8H,17H)-二酮；
(7S,17E)-16-甲氧基-7,12,14,20-四甲基-2,7,8,11,12,14-六氢-6H-5,3-(氮烯基甲桥)-6λ6-二吡唑并[4,3-g:4',3'-k][1,4,14]氧杂硫杂氮杂环十八碳六烯-6,6,13(10H)-三酮；
(17E)-15-氯-7-乙基-8,9,10,11-四氢-2H-5,3-(氮烯基甲桥)吡唑并[4,3-j]吡啶并[3,2-n][1,6]氧氮杂环十五碳七烯-6(7H)-酮；
(18E)-17-乙基-7-氟-13,15-二甲基-2,12,13,15-四氢-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[3,4-f:3',4'-j][1,4]苯并氧氮杂环十五碳七烯-14(11H)-酮；
(11E)-1-甲基-1,18,19,21-四氢-8H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,4,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯；
(19E)-18-乙基-7-甲氧基-14,17-二甲基-2,11,12,13,14,17-六氢-15H-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[3,4-g:3',4'-k]吡啶并[4,3-o][1,5]氧氮杂环十八碳六烯-15-酮；
(18E)-17-乙基-7-甲氧基-13,16-二甲基-2,12,13,16-四氢-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[3,4-f:3',4'-j]吡啶并[4,3-n][1,4]氧氮杂环十五碳七烯-14(11H)-酮；
(11E)-1-甲基-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-15-甲酸甲酯；
(11E)-1-甲基-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-14-甲酸甲酯；
(11E)-1-甲基-1,18,19,21-四氢-8H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,4,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-15-甲酸甲酯；
(11E)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-甲基-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-14-甲酰胺；
(11E)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-甲基-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-14-甲酰胺；
[(11E)-1-甲基-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-14-基](吡咯烷-1-基)甲酮；
(11E)-1-甲基-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-15-羧酸；
(11E)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-甲基-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-15-甲酰胺；
(11E)-1-甲基-1,18,19,21-四氢-8H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,4,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-14-甲酸甲酯；
(11E)-1-甲基-N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-14-甲酰胺；
(11E)-1-甲基-N-(丙烷-2-基)-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-15-甲酰胺；
(11E)-1-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-15-甲酰胺；
(11E)-1-甲基-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-14-羧酸；
(11E)-1-甲基-1,18,19,21-四氢-8H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,4,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-15-羧酸；
(11E)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-甲基-1,18,19,21-四氢-8H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,4,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-15-甲酰胺；
(11E)-1-甲基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-15-甲酰胺；
(11E)-1-甲基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-15-甲酰胺；
(11E)-N-乙基-1-甲基-1,18,19,21-四氢-8H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,4,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-15-甲酰胺；
(11E)-1-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1,18,19,21-四氢-8H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,4,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-15-甲酰胺；
(11E)-N,1-二甲基-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-14-甲酰胺；
(11E)-1-甲基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1,18,19,21-四氢-8H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,4,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-15-甲酰胺；
(11E)-1-甲基-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-15-甲酰胺；
(11E)-N-乙基-1-甲基-1,18,19,21-四氢-8H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,4,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-14-甲酰胺；
(11E)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-甲基-1,18,19,21-四氢-8H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,4,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-14-甲酰胺；
(11E)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-甲基-1,18,19,21-四氢-8H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,4,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-14-甲酰胺；
(11E)-1-甲基-1,18,19,21-四氢-8H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,4,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-14-羧酸；
(11E)-1-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1,18,19,21-四氢-8H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,4,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-14-甲酰胺；
(11E)-1-甲基-N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-1,18,19,21-四氢-8H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,4,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-14-甲酰胺；
(18E)-8,9,16-三甲基-8,9,11,12-四氢-2H-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[3',4':9,10；4”,3”:13,14][1,4]二氧杂环十五碳七烯并[6,5-b]吡啶；
(4-甲基哌嗪-1-基)[(11E)-1-甲基-1,18,19,21-四氢-8H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,4,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-14-基]甲酮；
(11E)-1-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-14-甲酰胺；
(11E)-14-氟-1,6-二甲基-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯；及
(17E)-6-(3-氯-4-氟苯基)-12,15-二甲基-2,7,8,11,12,15-六氢-6H-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[3,4-f:3',4'-j][1,4,14]氧杂二氮杂环十八碳六烯-13(10H)-酮；
或其药学上可接受的盐。
在其它实施方案中，本发明提供选自由以下组成的群组的化合物：(18E)-8-甲基-8,9,11,12-四氢-2H-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[3,4-f:4',3'-j][1,4,9]苯并二氧氮杂环十五碳七烯；
(9R,18E)-8,9-二甲基-8,9,11,12-四氢-2H-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[3,4-f:4',3'-j][1,4,9]苯并二氧氮杂环十五碳七烯；
(9R,18E)-14-氟-8,9-二甲基-8,9,11,12-四氢-2H-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[3,4-f:4',3'-j][1,4,9]苯并二氧氮杂环十五碳七烯；
(9R,18E)-8,9,16-三甲基-8,9,11,12-四氢-2H-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[3,4-f:4',3'-j]吡啶并[2,3-n][1,4,9]二氧氮杂环十五碳七烯；
(10R,17E)-10,15-二甲基-2,8,10,12,13,15-六氢-7H-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[4,3-g:4',3'-k]吡啶并[3,4-c][1,6]氧氮杂环十四碳七烯-7-酮；
(18E)-6-甲基-2,6,11,12-四氢-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[4,3-f:4',3'-j][1,4,9]苯并氧杂二氮杂环十五碳七烯-9(10H)-酮；
(18E)-17-乙基-13,16,21-三甲基-10,11,12,13-四氢-2H-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[3,4-j:3',4'-n]吡啶并[4,3-c][1,8]二氮杂环十五碳七烯-7,14(8H,16H)-二酮；
(9aR,19E)-14,17-二甲基-2,8,9,9a,10,13,14,17-八氢-7H-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[4,3-g:4',3'-k]吡咯并[2,1-c][1,4,6,14]氧杂三氮杂环十八碳六烯-15(12H)-酮；
(9aS,19E)-14,17-二甲基-2,8,9,9a,10,13,14,17-八氢-7H-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[4,3-g:4',3'-k]吡咯并[2,1-c][1,4,6,14]氧杂三氮杂环十八碳六烯-15(12H)-酮；
(17E)-12,15-二甲基-6-苯基-2,7,8,11,12,15-六氢-6H-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[4,3-g:4',3'-k][1,4,6,14]氧杂三氮杂环十八碳六烯-13(10H)-酮；
(7R,17E)-7,12,15,20-四甲基-2,7,8,11,12,15-六氢-6H-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[4,3-g:4',3'-k][1,4,6,14]氧杂三氮杂环十八碳六烯-13(10H)-酮；
(7R,17E)-7,12,15-三甲基-2,7,8,11,12,15-六氢-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[4,3-d:4',3'-h][1,14,3,11]二氧杂二氮杂环十八碳六烯-13(10H)-酮；
(7S,17E)-12,15-二甲基-13-氧代-2,7,8,10,11,12,13,15-八氢-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[4,3-d:4',3'-h][1,14,3,11]二氧杂二氮杂环十八碳六烯-7-甲酰胺；
(6aR,10aS,19E)-14,17-二甲基-2,6a,9,10,10a,13,14,17-八氢-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[4,3-d:4',3'-h]吡啶并[3,4-o][1,14,3,11]二氧杂二氮杂环十八碳六烯-8,15(7H,12H)-二酮；
(6aS,9aS,18E)-13,16-二甲基-2,9,9a,12,13,16-六氢-6aH-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[4,3-d:4',3'-h]吡咯并[3,4-o][1,14,3,11]二氧杂二氮杂环十八碳六烯-7,14(8H,11H)-二酮；
及(17E)-15-氯-7-乙基-8,9,10,11-四氢-2H-5,3-(氮烯基甲桥)吡唑并[4,3-j]吡啶并[3,2-n][1,6,9]氧杂二氮杂环十五碳七烯-6(7H)-酮；及
(18E)-8,9,16-三甲基-8,9,11,12-四氢-2H-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[3,4-f:4',3'-j]吡啶并[2,3-n][1,4,9]二氧氮杂环十五碳七烯；
或其药学上可接受的盐。
在其它实施方案中，本发明提供选自由以下组成的群组的化合物：(11E)-1-甲基-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,12,13]苯并二氧杂二氮杂环十八碳二烯；
(19E)-12,13-二氢-2H,11H-3,5-乙烯桥吡唑并[4',3':10,11][1,5]苯并二氧杂环十五碳七烯并[6,7-b]吡啶；
(9R,18E)-8,9,16-三甲基-8,9,11,12-四氢-2H-3,5-乙烯桥二吡唑并[3,4-f:4',3'-j]吡啶并[2,3-n][1,4,9]二氧氮杂环十五碳七烯；
(9R,18E)-8,9,16-三甲基-8,9,11,12-四氢-2H-3,5-乙烯桥二吡唑并[3',4':9,10；4”,3”:13,14][1,4]二氧杂环十五碳七烯并[6,5-b]吡啶；
(17E)-12,15-二甲基-2,7,8,11,12,15-六氢-6H-3,5-乙烯桥-6λ6-二吡唑并[4,3-g:4',3'-k][1,4,14]氧杂硫杂氮杂环十八碳六烯-6,6,13(10H)-三酮；
(17E)-20-氟-12,15-二甲基-2,7,8,11,12,15-六氢-6H-3,5-乙烯桥-6λ6-二吡唑并[4,3-g:4',3'-k][1,4,14]氧杂硫杂氮杂环十八碳六烯-6,6,13(10H)-三酮；
(17E)-20-氯-12,15-二甲基-2,7,8,11,12,15-六氢-6H-3,5-乙烯桥-6λ6-二吡唑并[4,3-g:4',3'-k][1,4,14]氧杂硫杂氮杂环十八碳六烯-6,6,13(10H)-三酮；
(7S,17E)-20-氯-7,12,14-三甲基-2,7,8,11,12,14-六氢-6H-3,5-乙烯桥-6λ6-二吡唑并[4,3-g:4',3'-k][1,4,14]氧杂硫杂氮杂环十八碳六烯-6,6,13(10H)-三酮；
(7S,17E)-20-氯-16-甲氧基-7,12,14-三甲基-2,7,8,11,12,14-六氢-6H-3,5-乙烯桥-6λ6-二吡唑并[4,3-g:4',3'-k][1,4,14]氧杂硫杂氮杂环十八碳六烯-6,6,13(10H)-三酮；
(7S,17E)-20-氯-16-乙氧基-7,12,14-三甲基-2,7,8,11,12,14-六氢-6H-3,5-乙烯桥-6λ6-二吡唑并[4,3-g:4',3'-k][1,4,14]氧杂硫杂氮杂环十八碳六烯-6,6,13(10H)-三酮；及
(17E)-15-氯-7-乙基-8,9,10,11-四氢-2H-3,5-乙烯桥吡唑并[4,3-j]吡啶并[3,2-n][1,6]氧氮杂环十五碳七烯-6(7H)-酮；
或其药学上可接受的盐。
在其它实施方案中，本发明提供选自由以下组成的群组的化合物：(18E)-8-甲基-2,8,11,12-四氢-10H-3,5-乙烯桥二吡唑并[3,4-f:4',3'-j][1,5,9]苯并二氧氮杂环十五碳七烯；
(17E)-7-环丙基-8,9,10,11-四氢-2H-3,5-乙烯桥吡唑并[4,3-j][1,6,9]苯并氧杂二氮杂环十五碳七烯-6(7H)-酮；及
(17E)-15-氯-7-乙基-8,9,10,11-四氢-2H-3,5-乙烯桥吡唑并[4,3-j]吡啶并[3,2-n][1,6,9]氧杂二氮杂环十五碳七烯-6(7H)-酮；
或其药学上可接受的盐。
以下表示式(Ia)至(IXa)或(I)至(IX)化合物的说明性实施方案：
及其药学上可接受的盐。
本领域的技术人员应认识到本文中列出或说明的物种并非详尽的且也可选择这些所定义术语的范围内的其它物种。
用途及药物组合物
出于治疗目的，包括本文所描述的化合物的药物组合物可进一步包括一或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂为无毒且在其它方面在生物学上适合于向投与个体的物质。此类赋形剂有助于本文所描述的化合物的投与且与活性成分相容。药学上可接受的赋形剂的实例包含稳定剂、润滑剂、表面活性剂、稀释剂、抗氧化剂、粘合剂、着色剂、膨化剂、乳化剂或口味调节剂。在优选实施方案中，本发明的药物组合物为无菌组合物。药物组合物可使用本领域的技术人员已知或可利用的混配技术制备。
本发明还涵盖无菌组合物，包含符合控管此类组合物的国家及地区法规的组合物。
本文所描述的药物组合物及化合物可为调配成适合药物溶剂或载剂中的溶液、乳液、悬浮液或分散液，或与根据本领域中已知用于制备各种剂型的常规方法的固体载剂一起调配成丸剂、片剂、含片、栓剂、药囊、糖衣药丸、颗粒、粉末、复原用粉末或胶囊。可通过适合递送途径(诸如经口、肠胃外、经直肠、经鼻、局部或眼部途径)或通过吸入投与本发明的药物组合物。优选地，组合物经调配用于静脉内或经口投与。
对于经口投与，本发明化合物可以固体形式(诸如片剂或胶囊)或溶液、乳液或悬浮液形式提供。为制备口服组合物，本发明化合物可经调配以产生例如每天约0.1mg至1g、或每天约1mg至50mg、或每天约50至250mg、或每天约250mg至1g的剂量。口服片剂可包含与相容的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分，所述赋形剂诸如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂及防腐剂。适合的惰性填充剂包含碳酸钠及碳酸钙、磷酸钠及磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨糖醇及其类似物。示例性液体口服赋形剂包含乙醇、甘油、水及其类似物。示例性崩解剂为淀粉、聚乙烯-吡咯烷酮(PVP)、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素及褐藻酸。粘合剂可包含淀粉及明胶。若存在，润滑剂可为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。必要时，片剂可包覆有诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料以延迟在胃肠道中的吸收，或可包覆肠溶包衣。
用于经口投与的胶囊包含硬明胶胶囊及软明胶胶囊。为制备硬明胶胶囊，活性成分可与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊可通过将活性成分与水、油(诸如花生油或橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯与二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合来制备。
用于经口投与的液体可为悬浮液、溶液、乳液或糖浆形式或可冻干或呈现为干燥产物，以便在使用之前用水或其它适合媒剂复原。此类液体组合物可任选地含有：药学上可接受的赋形剂，诸如悬浮剂(例如山梨糖醇、甲基纤维素、褐藻酸钠、明胶、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶及其类似物)；非水性媒剂，例如油(例如杏仁油或经分馏的椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)；湿润剂，诸如卵磷脂；及必要时调味剂或着色剂。
为进行肠胃外使用，包含静脉内、肌肉内、腹膜内、鼻内或皮下途径，本发明的药剂可以缓冲至适当pH值及等张性的无菌水溶液或悬浮液形式或以肠胃外可接受的油形式提供。适合的水性媒剂包含林格氏溶液(Ringer's solution)及等张氯化钠。此类形式可提供为单位剂型(诸如安瓿或一次性注射装置)、多剂量形式(诸如可从中取出适当剂量的小瓶)或可用于制备可注射调配物的固体形式或预浓缩物。在数分钟至数天范围内的时段内，说明性输注剂量在每分钟约1至1000μg/kg药剂与药物载剂的混合物的范围内。
为进行经鼻、吸入或经口投与，药物组合物可使用例如还含有适合的载剂的喷雾调配物来投与。本发明组合物可经调配以用于以栓剂形式经直肠投与。
为进行局部施用，本发明化合物优选调配为乳膏或软膏或适合于局部投与的类似媒剂。为进行局部投与，本发明化合物可与药物载剂以药物比媒剂约0.1％至约10％的浓度混合。投与本发明的药剂的另一模式可利用贴片调配物来实现经皮递送。
在一些实施方案中，本文所描述的化合物及组合物可用于治疗诸如癌症的疾病或可用于治疗诸如癌症的疾病的方法中。如本文所用，术语“治疗(treat/treatment)”涵盖“预防性”与“治愈性”治疗。“预防性”治疗旨在指示推迟疾病、疾病症状或医学病状的产生，抑制可能出现的症状或降低疾病或症状产生或复发的风险。“治愈性”治疗包含降低现有疾病、症状或病状的严重性或抑制其恶化。因此，治疗包含改善现有疾病症状或预防其恶化；预防其它症状发生；改善或预防症状的潜在全身性病因；抑制病症或疾病，例如遏制病症或疾病的产生；缓解病症或疾病；使病症或疾病消退；缓解疾病或病症所引起的病状；或使疾病或病症的症状停止。
术语“个体”是指需要此类治疗的哺乳动物患者，诸如人类。
示例性疾病包含癌症、疼痛、神经疾病、自体免疫疾病及炎症。如本文所用，术语“癌症”包含(但不限于)ALCL、NSCLC、成神经细胞瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、成人肾细胞癌、小儿肾细胞癌、乳腺癌、ER+乳腺癌、结肠腺癌、成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、退行性甲状腺癌、胆管癌、卵巢癌、胃腺癌、结肠直肠癌、炎症性肌纤维母细胞瘤、血管肉瘤、上皮状血管内皮瘤、肝内胆管癌、甲状腺乳头状癌、类施皮茨赘瘤、肉瘤、星形细胞瘤、脑较低级别神经胶质瘤、分泌性乳腺癌、乳腺类似癌、急性骨髓白血病、先天性中胚层肾瘤、先天性纤维肉瘤、Ph样急性淋巴母细胞性白血病、甲状腺癌、皮肤黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、小儿神经胶质瘤CML、前列腺癌、肺鳞状癌、卵巢浆液性囊腺癌、皮肤黑色素瘤、去势耐药性前列腺癌、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)以及浆液性及透明细胞子宫内膜癌。在一些实施方案中，癌症包含肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝细胞癌、肾细胞癌、胃及食道-胃癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、炎症性肌纤维母细胞肿瘤及退行性大细胞淋巴瘤。疼痛包含例如任何来源或病因所致的疼痛，包含癌症疼痛、化学治疗所致的疼痛、神经疼痛、损伤所致的疼痛或其它来源所致的疼痛。自体免疫疾病包含例如类风湿性关节炎、休格连氏综合症(Sjogren syndrome)、I型糖尿病及狼疮。示例性神经疾病包含阿尔茨海默症(Alzheimer'sDisease)、帕金森氏病(Parkinson's Disease)、肌肉萎缩性侧索硬化及亨廷顿氏病(Huntington's disease)。示例性炎症性疾病包含动脉粥样硬化、过敏及感染或损伤所致的炎症。
在一个方面中，本发明的化合物及药物组合物特异性靶向酪氨酸受体激酶，尤其是EGFR。在一些实施方案中，本文所描述的化合物及组合物靶向特定EGFR突变，诸如L858R、Del19、Δ746-750、Δ746-750/T790M、Δ746-750/C979S、L858R/T790M、Del19/T790M、L858R/C979S、Del19/C979S、L858R/T790M/C979S及Δ746-750/T790M/C979S。因此，本文所描述的化合物及药物组合物可用于预防、逆转、减缓或抑制一或多种激酶或EGFR激酶中的一或多种突变的活性。在优选实施方案中，治疗方法靶向癌症。在其它实施方案中，方法用于治疗肺癌，诸如非小细胞肺癌。
如本文所用，术语“EGFR突变”是指EGFR蛋白(表皮生长因子受体)，其为属于ErbB家族的酪氨酸激酶受体且由EGFR基因编码。术语EGFR基因及ErbB家族将为本领域的技术人员知晓及了解。应了解，EGFR突变描述蛋白质序列突变，诸如其中亮氨酸至精氨酸突变出现在EGFR蛋白的位置858处的L858R(也称为EGFR L858R)。应进一步了解，EGFR L858R蛋白的产生为EGFR L858R基因的基因产物，其是由编码序列的外显子21中出现的编码序列突变，例如位置2573(T2573G)处的胸腺嘧啶经鸟嘌呤取代产生。应了解，本文所提及的其它EGFR突变可以参考EGFR蛋白序列中的一或多个突变及/或EGFR基因编码序列中的一或多个突变以类似方式描述。本文中提及的其它EGFR突变的描述将为本领域的一般技术人员充分了解。此外，应理解，超过一种突变可在EGFR序列中出现且可以为由具有超过一种突变的EGFR编码序列的转录及转译产生的基因产物。示例性EGFR突变包含(但不限于)L858R、Del19、Δ746-750、Δ746-750/T790M、Δ746-750/C979S、L858R/T790M、Del19/T790M、L858R/C979S、Del19/C979S、L858R/T790M/C979S及Δ746-750/T790M/C979S。
在本发明的抑制方法中，“有效量”表示足以抑制目标蛋白的量。测量此类目标调节可通过常规分析方法(诸如下文描述的那些分析方法)执行。此类调节适用于多种情况，包含体外分析。在此类方法中，细胞优选为由于EGFR的上调而具有异常信号传导的癌细胞，诸如表达具有一或多种EGFR突变的EGFR蛋白的细胞，所述突变诸如L858R、Del19、Δ746-750、Δ746-750/T790M、Δ746-750/C979S、L858R/T790M、Del19/T790M、L858R/C979S、Del19/C979S、L858R/T790M/C979S及Δ746-750/T790M/C979S。
在本发明的治疗方法中，“有效量”表示通常足以在需要此类治疗的个体中产生所要治疗效益的量或剂量。本发明化合物的有效量或剂量可通过常规方法(诸如模型化、剂量递增或临床试验)考虑常规因素(例如投与或药物递送的模式或途径、药剂的药物动力学、感染的严重性及病程、个体的健康状况、病状及体重及治疗医师的判断)确定。示例性剂量在约每天约0.1mg至1g、或每天约1mg至50mg、或每天约50至250mg、或每天约250mg至1g范围内。总剂量可以单次或分次剂量单位(例如BID、TID、QID)给予。
一旦患者的疾病出现改善，便可调节剂量以用于预防或维持治疗。例如，投与的剂量或频率或两者可随症状变化降至维持所需治疗或预防作用的水准。当然，若症状已缓解至适当水准，则可停止治疗。然而，患者可在症状任何复发时要求长期间歇性治疗。患者也可能需要长期持续治疗。
在一些实施方案中，本发明提供一种治疗个体的诸如癌症等疾病的方法，其包括投与治疗有效量的如本文所描述的化合物或如本文所描述的药物组合物。在一些实施方案中，本发明提供如本文所描述的化合物或如本文所描述的药物组合物，其适用于治疗个体的诸如癌症等疾病的方法中。在一些实施方案中，本发明提供如本文所描述的化合物在制造用于治疗个体的诸如癌症等疾病的药剂中的用途。在一些实施方案中，本文所描述的方法、组合物、用途、化合物及药剂可结合诸如本文所描述的癌症的疾病使用，包含由EGFR突变介导或驱动的疾病，所述EGFR突变诸如示例性突变、L858R、Del19、Δ746-750、Δ746-750/T790M、Δ746-750/C979S、L858R/T790M、Del19/T790M、L858R/C979S、Del19/C979S、L858R/T790M/C979S及Δ746-750/T790M/C979S。
药物组合
本文所描述的本发明化合物可与一或多种其它活性成分组合用于药物组合物或方法中来治疗本文所描述的疾病及病症。其它活性成分包含缓和用于预期疾病目标的疗法的不良作用的其它疗法或药剂。此类组合可用来提高功效、改善其它疾病症状、减少一或多种副作用或减少本发明化合物的所需剂量。其它活性成分可以与本发明化合物分开的单独药物组合物形式投与或可与本发明化合物一起包含于单一药物组合物中。可与投与本发明化合物同时、在其之前或在其之后投与其它活性成分。
组合药剂包含已知或发现有效治疗本文所描述的疾病及病症的其它活性成分，包含针对与所述疾病相关的另一目标具有活性的活性成分。例如，本发明的组合物及调配物以及治疗方法可另外包括其它药物或药剂，例如适用于治疗或缓解目标疾病或相关症状或病状的其它活性剂。对于癌症适应症，其它此类药剂包含(但不限于)激酶抑制剂，诸如ALK抑制剂(例如克卓替尼(crizotinib))、Raf抑制剂(例如维罗非尼(vemurafenib))、VEGFR抑制剂(例如舒尼替尼(sunitinib))；标准化学治疗剂，诸如烷基化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、铂类药物、有丝分裂抑制剂、抗体、激素疗法或皮质类固醇。对于疼痛适应症，适合的组合药剂包含抗炎药，诸如NSAID。本发明的药物组合物可另外包括一或多种此类活性剂，且治疗方法可另外包括投与有效量的一或多种此类活性剂。
化学合成方法
提供以下实例以进行说明，而非限制本发明。本领域的技术人员应认识到，以下合成反应及方案可通过选择适合起始材料及试剂来修改，以获得其它式(Ia)至(IXa)或(I)至(IX)的化合物。
在一些实施方案中，本发明提供式(X)化合物
其中A、L、L1、X、X1、X2、Y、Y1、Y2、Z、R1、R11、m、n及o是如本文所定义。
在一些实施方案中，本发明提供式(XI)化合物
其中A、L、L1、X、X1、X2、Y、Y1、Y2、Z、R1、R11、m及n是如本文所定义。
在一些实施方案中，本发明提供式(XII)化合物
其中A、B、L、L1、X、X1、X2、Y、Y1、Y2、Z、R1、R11、n及o是如本文所描述。
在一些实施方案中，本发明提供式(XIII)化合物
其中A、B、L、L1、X、X1、X2、Y、Y1、Y2、Z、R1、R11及n是如本文所定义。
在一些实施方案中，本发明提供式(XIV)化合物
其中A、L、L1、X、X1、X2、Y、Y1、Y2、Z、R1、R11、n及o是如本文所描述。
在一些实施方案中，本发明提供式(XV)化合物
其中A、L、L1、X、X1、X2、Y、Y1、Y2、Z、R1、R11及n是如本文所描述。
在一些实施方案中，Z为H、卤素、-OTf、-OMs、COOH及其类似者。应了解，Z可为适用于偶合反应的多种基团，视本领域的技术人员已知用于闭环反应的反应条件而定。在一些实施方案中，Z为Cl、Br或I。
在一些实施方案中，本发明提供式(XVI)化合物
其中L、L1、X、X1、X2、Y、Y1、Y2、Z、Z1、R11、m及o是如本文所描述。
在一些实施方案中，本发明提供式(XVII)化合物
其中L、L1、X、X1、X2、Y、Y1、Y2、Z、Z1、R11及m是如本文所描述。在一些实施方案中，本发明提供式(XVIII)化合物
其中B、L、L1、X、X1、X2、Y、Y1、Y2、Z、Z1及R11及o是如本文所描述。在一些实施方案中，本发明提供式(XIX)化合物
其中B、L、L1、X、X1、X2、Y、Y1、Y2、Z、Z1及R11是如本文所描述。在一些实施方案中，本发明提供式(XX)化合物
其中L、L1、X、X1、X2、Y、Y1、Y2、Z、Z1及R11及o是如本文所描述。在一些实施方案中，本发明提供式(XXI)化合物
其中L、L1、X、X1、X2、Y、Y1、Y2、Z、Z1及R11是如本文所描述。
在一些实施方案中，Z为卤素。在一些实施方案中，Z为Br。在一些实施方案中，Z1为离去基或保护基。在一些实施方案中，Z1为离去基。在一些实施方案中，Z1为保护基。
缩写：本文所描述的实例使用包含但不限于通过本领域的技术人员已知的以下缩写所描述的材料：
通用方法A
将A1-1(1.00当量)、双(频哪醇基)二硼(1.05当量)、乙酸钾(3.00当量)及无水DMSO(0.26M)装入圆底烧瓶中。在用氮气对所得反应混合物进行脱气15分钟之后，添加1,1-[双(二苯膦基)二茂铁]-二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2、0.05当量)。随后在氮气下将反应物加热至86℃。在搅拌20小时之后，使反应混合物冷却至室温且缓慢倒入1.2L二乙醚中。将所得混合物转移至2L分液漏斗中，且丢弃下层。将上层用1.0M硫酸镁及盐水溶液洗涤两次，经硫酸钠干燥，且浓缩至干燥。经硅胶柱色谱，用己烷-EtOAc(4:1)洗脱来纯化残余物，得到所需化合物A1。
A1至A7是使用如下表中所示的通用方法A制备：
通用方法B
步骤1：在N2下在60℃搅拌B1-1(1.0当量)、CS2CO3或K2CO3(1.5当量)及烷基卤化物B1-2(1.2当量)于无水DMF(0.2M)中的悬浮液直到完成。随后将反应混合物用EtOAc稀释且相继用HCl(水溶液)(1M)及盐水洗涤两次，经MgSO4干燥，真空浓缩，且硅胶柱纯化以得到B1-3。
步骤2.向B3-1(1.0当量)于无水乙腈(0.25M)中的溶液中添加N-溴丁二酰亚胺(1.05当量)且将溶液在环境温度搅拌直到反应完成。将反应物用硫代硫酸钠水溶液(0.1N)淬灭且接着在真空下移除乙腈。将残余物溶解于水中且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用水及盐水洗涤，且接着经硫酸镁干燥。过滤及冷凝之后，将粗产物硅胶柱纯化以得到纯产物B1。
B1至B14是使用通用方法B或仅通用方法B中的步骤1制备：
通用方法C
步骤1.在环境温度将C1-1(1.0当量)添加至NaH(60％于矿物油中，1.1当量)于THF(0.5M)中的悬浮液中。30min之后，向上述悬浮液中添加烷基卤化物C1-2(1.0当量)。反应完成后，将反应物用氯化铵饱和水溶液淬灭且用EtOAc萃取三次。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩且硅胶柱纯化以得到C1-3。
步骤2：向C1-3(1.0当量)于无水乙腈(0.25M)中的溶液中添加N-溴丁二酰亚胺(1.05当量)且将溶液在环境温度搅拌直到反应完成。将反应物用硫代硫酸钠水溶液(0.1N)淬灭且接着在真空下移除乙腈。将残余物溶解于水中且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用水及盐水洗涤，且接着经硫酸镁干燥。过滤及冷凝之后，将粗产物硅胶柱纯化以得到纯产物C1。
C1及C2是使用通用方法C制备：
合成[(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基][(2S)-2-羟基丙基]氨基甲酸叔丁酯(C3)
步骤1.在环境温度下向C3-1(1当量)于甲醇(0.2M)及乙酸(1.5当量)中的溶液中添加C3-2(1当量)及NaCNBH3(2当量)。将混合物搅拌1小时且分配于水与乙酸乙酯之间。分离有机相，依次用饱和NaHCO3及盐水洗涤，浓缩且真空干燥。将残余物溶解于CH2Cl2(0.2M)中且使溶液冷却至0℃。向溶液中分数份添加二碳酸二(叔丁酯)(1.2当量)。移除冰浴，且在环境温度下搅拌混合物过夜。将反应溶液用二氯甲烷稀释，用水洗涤，且经硫酸镁干燥。过滤及冷凝之后，将残余物硅胶柱纯化以得到C3-3。
步骤2.使用通用方法C中的步骤2程序将C3-3转化为C3。
合成5-溴-N-(2-羟基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(C4)
向C4-1(1当量)及羟乙胺(1.1当量)于DMF(0.2M)中的溶液中添加DIPEA(3当量)及二苯基亚膦酸五氟苯酯(FDPP)(1.1当量)。在环境温度下搅拌溶液直到酰胺形成完成。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取三次。将合并的萃取物用水、HCl水溶液(1N)、Na2CO3饱和水溶液及盐水洗涤三次，经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶柱纯化所得残余物以得到化合物C4。
合成[3-(4-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯(C5)
在氩气下将叔丁醇钾(3.75当量)及二异丙胺(3.75当量)于无水THF(0.8M)中的溶液冷却至-78℃，经25分钟将正丁基锂/己烷(1.6M，3.00当量)添加至溶液中。在-78℃下搅拌15分钟之后，在-78℃下经15分钟内将化合物C5-1(1.00当量)于无水THF(1.0M)中的溶液添加至混合物中。在-78℃下再搅拌混合物20分钟。在-78℃下一次性添加烷基卤化物C5-2(1.2当量)。在-78℃下搅拌10分钟之后，将混合物倒入NH4Cl饱和水溶液中。在真空中将THF从混合物移除，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用饱和盐水洗涤且经无水Na2SO4干燥。过滤、蒸发溶剂且硅胶柱纯化以得到C5。
通用方法D
步骤1.在N2下向A1(1.0当量)及B1(1.2当量)及Cs2CO3(3当量)于DME/H2O(5:1，0.2M)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(0.05当量)。将混合物在85℃搅拌过夜，冷却至环境温度，且用H2O淬灭。用EtOAc萃取所得混合物三次。将合并的萃取物用盐水洗涤且经无水Na2SO4干燥。过滤及冷凝之后，通过硅胶色谱纯化所得残余物，得到所需产物D1-1。
步骤2.向D1-1(1.0当量)于无水乙腈(0.25M)中的溶液中添加N-溴丁二酰亚胺(1.05当量)且将溶液在环境温度搅拌直到反应完成。将反应物用硫代硫酸钠水溶液(0.1N)淬灭且接着在真空下移除乙腈。将残余物溶解于水中且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用水及盐水洗涤，且接着经硫酸镁干燥。过滤及冷凝之后，粗产物经硅胶柱纯化，得到纯产物D1-2。
步骤3.向D1-2(1.0当量)及三乙胺(2.2当量)于二氯甲烷(0.25M)中的溶液中添加甲磺酰氯(MsCl，2.1当量)且将溶液在环境温度搅拌直到反应完成。将反应物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用水及盐水洗涤，且接着经硫酸镁干燥。过滤及冷凝之后，粗产物经硅胶柱纯化，得到纯产物D1。
D1-D29是经由通用方法D，使用如下表中所示的对应两种起始材料A及B或C或其它市售起始材料来制备：
通用方法E
步骤1.在氮气下向E1-1(1.0当量)于甲苯(0.2M)中的搅拌溶液中添加E1-2(1.5当量)及叔丁醇钠(3当量)、BINAP(0.05当量)及Pd(OAc)2(0.05)。在85℃加热混合物20h且冷却至环境温度。将反应物用氯化铵饱和水溶液淬灭且用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤且经Na2SO4干燥。过滤及浓缩之后，残余物经硅胶柱纯化，得到E1-3。
步骤2.向E1-3(1.0当量)于无水乙腈(0.25M)中的溶液中添加N-溴丁二酰亚胺(1.05当量)且将溶液在环境温度搅拌直到反应完成。将反应物用硫代硫酸钠水溶液(0.1N)淬灭且接着在真空下移除乙腈。将残余物溶解于水中且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用水及盐水洗涤，且接着经硫酸镁干燥。过滤及冷凝之后，粗产物经硅胶柱纯化，得到纯产物E1-4。
步骤3.在环境温度将E1-4(1.0当量)添加至NaH(60％于矿物油中，1.1当量)于THF(0.5M)中的悬浮液中。30min之后，向上述悬浮液中添加E1-5(1.0当量)。反应完成后，将反应物用氯化铵饱和水溶液淬灭且用EtOAc萃取三次。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩且经硅胶柱纯化，得到E1。
E1至E4是经由如下所示的通用方法E制备：
通用方法F
步骤1.在环境温度将F1-1(1.0当量)添加至NaH(60％于矿物油中，1.0当量)于THF(0.5M)中的悬浮液中。30min之后，向上述悬浮液中添加F1-2(1.0当量)。反应完成后，将反应物用氯化铵饱和水溶液淬灭且用EtOAc萃取三次。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩且经硅胶柱纯化，得到F1-3。
步骤2.在环境温度将F1-3(1.0当量)添加至NaH(60％于矿物油中，1.1当量)于THF(0.5M)中的悬浮液中。30min之后，向上述悬浮液中添加E1-1(1.0当量)。在氮气下在60℃加热反应物。反应完成后，使反应物冷却且用氯化铵饱和水溶液淬灭，并用EtOAc萃取三次。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩且经硅胶柱纯化，得到F1-4。
步骤3.向F1-4(1.0当量)于无水乙腈(0.25M)中的溶液中添加N-溴丁二酰亚胺(1.05当量)且将溶液在环境温度搅拌直到反应完成。将反应物用硫代硫酸钠水溶液(0.1N)淬灭且接着在真空下移除乙腈。将残余物溶解于水中且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用水及盐水洗涤，且接着经硫酸镁干燥。过滤及冷凝之后，粗产物经硅胶柱纯化，得到纯产物F1。
F1至F4是使用如下所示的通用方法F制备：
通用方法H
步骤1.向H1-1(1.0当量)及H1-2(1.0当量)于DMF(0.2M)中的溶液中添加二异丙基乙胺(DIPEA，3当量)及二苯基亚膦酸五氟苯酯(FDPP)(1.1当量)。在环境温度搅拌溶液直到酰胺形成完成。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取三次。将合并的萃取物用水、HCl水溶液(1N)、Na2CO3饱和水溶液及盐水洗涤三次，经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶柱纯化所得残余物，得到H1-3。
步骤2.向H1-3(1.0当量)于无水乙腈(0.25M)中的溶液中添加N-溴丁二酰亚胺(1.05当量)且将溶液在环境温度搅拌直到反应完成。将反应物用硫代硫酸钠水溶液(0.1N)淬灭且接着在真空下移除乙腈。将残余物溶解于水中且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用水及盐水洗涤，且接着经硫酸镁干燥。过滤及冷凝之后，将粗产物硅胶柱纯化以得到纯产物H1-4。
步骤3.向H1-4(1.0当量)及三乙胺(2.2当量)于二氯甲烷(0.25M)中的溶液中添加甲磺酰氯(MsCl，2.1当量)且将溶液在环境温度搅拌直到反应完成。将反应物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用水及盐水洗涤，且接着经硫酸镁干燥。过滤及冷凝之后，将粗产物硅胶柱纯化以得到纯产物H1。
H1至H5是使用通用方法H制备。
通用方法I
步骤1.向I1-1(1.00当量)及乙烯基硼酸四甲基乙二醇酯(1.2当量)于1,4-二噁烷(0.5M)中的溶液中添加碳酸钾(2.00当量)的水溶液(2M)，且使氮气鼓泡通过溶液15分钟。随后向溶液中添加Pd(dppf)Cl2-DCM(0.05)。在氮气下在100℃搅拌反应物18h。冷却溶液，用水稀释且用乙酸乙酯萃取三次。随后将合并的有机溶液用1N NaOH水溶液及盐水洗涤，且经无水硫酸镁干燥。接着真空浓缩有机溶液。将粗产物硅胶柱纯化以得到I1-2。
步骤2.向I1-2(1.0当量)于DMF(0.2M)中的溶液中添加碳酸铯(3.0当量)及D1(1.00当量)。在80℃加热反应混合物至回流持续18h。真空浓缩溶液，将溶液再溶解于乙酸乙酯中，且用水及盐水洗涤。有机层接着经无水硫酸镁干燥且真空浓缩。将粗产物硅胶柱纯化以得到I1。
I1-I30是使用通用方法I制备：
通用方法J
步骤1.向J1-1(1.00当量)及乙烯基硼酸四甲基乙二醇酯(1.2当量)于1,4-二噁烷(0.5M)中的溶液中添加碳酸钾(2.00当量)的水溶液(2M)，且使氮气鼓泡通过溶液15分钟。随后向溶液中添加Pd(dppf)Cl2-DCM(0.05)。在氮气下在100℃搅拌反应物18h。冷却溶液，用水稀释且用乙酸乙酯萃取三次。随后将合并的有机溶液用1N NaOH水溶液及盐水洗涤，且经无水硫酸镁干燥。接着真空浓缩有机溶液。将粗产物硅胶柱纯化以得到J1-2。
步骤2.向J1-2(1.00当量)于CH2Cl2(0.2M)中的溶液中添加HCl于二噁烷中的溶液(4当量HCl)。在40℃搅拌溶液，直到脱Boc完成。在旋转蒸发器下移除溶剂。将残余物再溶解于乙酸乙酯中且用Na2CO3饱和水溶液洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤及冷凝之后，获得J1-3，其不经纯化即用于下一步骤。
步骤3.在环境温度向J1-3(1当量)于甲醇(0.2M)及乙酸(1.5当量)中的溶液中添加D17(1当量)及NaCNBH3(2当量)。将混合物搅拌1小时且分配于水与乙酸乙酯之间。分离有机相，依次用饱和NaHCO3及盐水洗涤，浓缩且真空干燥。将残余物溶解于CH2Cl2(0.2M)中且使溶液冷却至0℃。向溶液中分数份添加二碳酸二(叔丁酯)(2.2当量)。移除冰浴，且在环境温度搅拌混合物过夜。将反应溶液用二氯甲烷稀释，用水洗涤，且经硫酸镁干燥。过滤及冷凝之后，将残余物硅胶柱纯化以得到J1。
J1至J5是使用通用方法J制备。
通用方法K
步骤1.向K1-1(1.00当量)及乙烯基硼酸四甲基乙二醇酯(1.2当量)于1,4-二噁烷(0.5M)中的溶液中添加碳酸钾(2.00当量)的水溶液(2M)，且使氮气鼓泡通过溶液15分钟。随后向溶液中添加Pd(dppf)Cl2-DCM(0.05)。在氮气下在100℃搅拌反应物18h。冷却溶液，用水稀释且用乙酸乙酯萃取三次。随后将合并的有机溶液用1N NaOH水溶液及盐水洗涤，且经无水硫酸镁干燥。接着真空浓缩有机溶液。将粗产物硅胶柱纯化以得到K1-2。
步骤2.向K1-2(1.0当量)于MeOH(0.2M)中的溶液中添加含LiOH(3当量)的H2O(1M)。在60℃搅拌混合物直到完成水解反应。将溶液冷却至环境温度，浓缩以移除甲醇，通过HCl水溶液(1N)酸化直到pH约为4至5，且随后用CH2Cl2萃取。将合并的萃取物经Na2SO4干燥，浓缩且在真空下干燥，得到K1-3，其不经纯化即用于下一步骤。
步骤3.向D22(1.00当量)于CH2Cl2(0.2M)中的溶液中添加HCl于二噁烷中的溶液(4当量HCl)。在40℃下搅拌溶液，直到脱Boc完成。在旋转蒸发器下移除溶剂且在真空下干燥，得到K1-4，其不经纯化即用于下一步骤。
步骤4.向K1-3(1当量)及K1-4(1.0当量)于DMF(0.2M)中的溶液中添加DIPEA(3当量)及二苯基亚膦酸五氟苯酯(FDPP)(1.1当量)。在环境温度搅拌溶液直到酰胺形成完成。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取三次。将合并的萃取物用水、HCl水溶液(1N)、Na2CO3饱和水溶液及盐水洗涤三次，经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶柱纯化所得残余物，得到化合物K1。
K1至K27是基于通用方法K制备。
步骤1.向D1(1.00当量)、DIPEA(1.2当量)于DMF(0.1M)中的溶液中添加Pd(OAc)2(0.05当量)及P(o-tol)3(0.07当量)。在90℃加热混合物直到反应完成。冷却反应物且浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释且经由硅藻土滤片(celite pad)过滤。将滤液用水及盐水洗涤，且经无水硫酸钠干燥。过滤及浓缩之后，通过硅胶色谱纯化残余物，得到Z-1。
步骤2.向Z-1(1.0当量)于1:1THF/MeOH(0.2M)中的溶液中添加肼(10当量)。在室温搅拌溶液16h。在减压下移除溶剂且通过硅胶色谱纯化残余物，得到1。
通用方法Z2
步骤1.按照通用方法Z1中的步骤1获得Z-2。
步骤2.向Z-2(1当量)于1,4-二噁烷(1M)中的溶液中添加相等体积的浓HCl。在环境温度搅拌溶液2小时且接着在100℃加热48小时。冷却反应物且浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用Na2CO3饱和水溶液洗涤且经硫酸钠干燥。过滤及浓缩之后，通过逆相色谱纯化残余物，得到25。
化合物1至61可使用通用方法Z1或Z2或通用方法Z1或Z2中的一部分程序制备。
实例1：制备(11E)-1-甲基-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯(化合物1)
步骤1.向5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1g，5.05mmol，1当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(1.53g，15.1mmol，2.11mL，3当量)及碳酸叔丁氧羰基叔丁酯(1.32g，6.06mmol，1.39mL，1.2当量)。在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，用1M HCl(20mL×3)洗涤反应混合物。将有机相用NaHCO3水溶液(10mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到残余物，其通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1:0至3:1)纯化，得到呈黄色固体的5-溴吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.4g，4.70mmol，92.99％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.17(s，1H)，8.52(d，J＝0.4Hz，1H)，8.21(d，J＝1.2Hz，1H)，1.67(s，9H)。
步骤2.向2-甲基吡唑-3-醇(16.5g，168mmol，1当量)及K2CO3(69.5g，503mmol，3.00当量)于DMF(700mL)中的混合物中添加2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃(56.1g，251mmol，1.5当量)，在40℃下搅拌所得混合物12小时。完成后，向混合物中添加水(3L)且用乙酸乙酯(500ml×5)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1:0至3:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的1-甲基-5-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙氧基)吡唑(27.0g，112mmol，66.97％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.25(d，J＝2.0Hz，1H)，5.46(d，J＝2.0Hz，1H)，4.59-4.54(m，1H)，4.15-4.09(m，2H)，3.88(td，J＝6.4，10.0Hz，1H)，3.80(ddd，J＝3.2，8.0，11.2Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.56-3.47(m，2H)，2.05(t，J＝6.4Hz，2H)，1.83-1.74(m，1H)，1.72-1.65(m，1H)，1.57-1.47(m，4H)。
步骤3.在60℃搅拌1-甲基-5-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙氧基)吡唑(27.0g，112mmol，1当量)、PTSA(3.87g，22.4mmol，0.2当量)于MeOH(40mL)中的混合物16小时。完成后，真空浓缩混合物。向其中添加NaHCO3溶液以将pH值调节至7且用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色油状物的3-(2-甲基吡唑-3-基)氧基丙烷-1-醇(11.9g，76.1mmol，67.81％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.19(d，J＝2.0Hz，1H)，5.61(d，J＝2.0Hz，1H)，4.58(t，J＝5.2Hz，1H)，4.10(t，J＝6.4Hz，2H)，3.58-3.53(m，2H)，3.52(s，3H)，1.86(quin，J＝6.4Hz，2H)。
步骤4.向3-(2-甲基吡唑-3-基)氧基丙烷-1-醇(11.7g，74.9mmol，1当量)于MeCN(250mL)中的混合物中添加NBS(13.7g，77.1mmol，1.03当量)。在25℃下搅拌混合物1.5小时。完成后，真空浓缩混合物，得到粗物质，其通过制备型HPLC(FA条件)纯化，得到呈黄色油状物的3-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)氧基丙烷-1-醇(10.1g，42.9mmol，57.35％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.28(s，1H)，4.40(t，J＝6.0Hz，2H)，3.86(t，J＝6.0Hz，2H)，3.67(s，3H)，2.14(s，1H)，2.03(quin，J＝6.0Hz，2H)。
步骤5.在N2下在15℃将3-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)氧基丙烷-1-醇(10g，42.5mmol，2当量)及2-乙烯基苯酚(2.56g，21.2mmol，1当量)、PPh3(12.2g，46.7mmol，2.2当量)于2-MeTHF(450mL)中的混合物搅拌0.5小时。随后在0℃向混合物中添加DIAD(9.46g，46.7mmol，9.10mL，2.2当量)且在15℃搅拌16小时。完成后，浓缩混合物，得到残余物，其通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1:0至3:1)纯化，得到呈黄色油状物的4-溴-1-甲基-5-[3-(2-乙烯基苯氧基)丙氧基]吡唑(5g，14.83mmol，69.71％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.51(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.30-7.22(m，1H)，7.05-7.01(m，1H)，7.00-6.91(m，2H)，5.78(dd，J＝1.6，17.6Hz，1H)，5.24(dd，J＝1.6，11.2Hz，1H)，4.40(t，J＝6.4Hz，2H)，4.19(t，J＝6.0Hz，2H)，3.61(s，3H)，2.21(quin，J＝6.0Hz，2H)。
步骤6.向4-溴-1-甲基-5-[3-(2-乙烯基苯氧基)丙氧基]吡唑(1g，2.97mmol，1当量)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.51g，5.93mmol，2当量)于THF(35mL)中的混合物中添加BrettPhos Pd G3(268mg，296μmol，0.1当量)及K3PO4(1.89g，8.90mmol，3当量)。在50℃搅拌混合物16小时。完成后，浓缩混合物，得到残余物，其通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1:0至3:1)纯化，得到呈黄色固体的1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-5-[3-(2-乙烯基苯氧基)丙氧基]吡唑(600mg，1.56mmol，52.65％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.51(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.28-7.22(m，1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00-6.90(m，2H)，5.78(dd，J＝1.6，18.0Hz，1H)，5.22(dd，J＝1.2，11.2Hz，1H)，4.48(t，J＝6.4Hz，2H)，4.16(t，J＝6.0Hz，2H)，3.54(s，3H)，2.24-2.14(m，2H)，1.21(s，12H)。
步骤7.向1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-5-[3-(2-乙烯基苯氧基)丙氧基]吡唑(553mg，1.44mmol，2当量)、5-溴吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(214mg，719μmol，1当量)于H2O(1mL)及二噁烷(10mL)中的混合物中添加Cs2CO3(703mg，2.16mmol，3当量)及二叔丁基(环戊基)膦烷二氯钯铁(46.9mg，71.9μmol，0.1当量)，将混合物脱气且用N2吹扫3次，且随后在90℃搅拌混合物8小时。完成后，浓缩混合物，得到残余物，其通过柱色谱(SiO2，PE:THF＝1:0至1:1)纯化，得到呈黄色油状物的5-[1-甲基-5-[3-(2-乙烯基苯氧基)丙氧基]吡唑-4-基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(140mg，372μmol，51.83％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.92-11.35(m，1H)，9.24(s，1H)，8.26(s，1H)，7.96(s，1H)，7.48(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)，7.28-7.23(m，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96-6.93(m，1H)，6.92-6.82(m，1H)，5.72(dd，J＝1.6，18.0Hz，1H)，5.09(dd，J＝1.6，11.2Hz，1H)，4.54(t，J＝6.4Hz，2H)，4.28-4.23(m，2H)，3.67(s，3H)，2.34-2.26(m，2H)。
步骤8.向5-[1-甲基-5-[3-(2-乙烯基苯氧基)丙氧基]吡唑-4-基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(113mg，301μmol，1当量)于THF(2.2mL)中的溶液中添加tBuOK(101mg，903μmol，3当量)。在0℃搅拌所得混合物6分钟，此后向混合物中添加I2(91.6mg，361μmol，72.7μL，1.2当量)于THF(3.3mL)中的溶液。在搅拌2小时之后，过滤且浓缩混合物，得到残余物，其通过柱色谱(SiO2，PE:THF＝1:0至1:1)纯化，得到呈白色固体的3-碘-5-[1-甲基-5-[3-(2-乙烯基苯氧基)丙氧基]吡唑-4-基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(100mg，199μmol，66.27％产率)。
步骤9.向3-碘-5-[1-甲基-5-[3-(2-乙烯基苯氧基)丙氧基]吡唑-4-基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(79mg，157μmol，1当量)于DMF(3mL)中的溶液中添加三邻甲苯基膦烷(4.80mg，15.76μmol，0.1当量)、DIPEA(40.7mg，315μmol，54.9μL、2当量)及Pd(OAc)2(1.77mg，7.88μmol，0.05当量)。在90℃搅拌所得混合物12小时。完成后，将混合物用水(5mL)淬灭且用乙酸乙酯(3mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi Polar-RP 100×25mm×4μm；移动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：30％-60％，8min)纯化，得到粗产物，所述粗产物通过制备型HPLC(柱：Waters xbridge 150×25mm×10μm；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：24％-54％,11min)进一步纯化，得到呈棕色固体的化合物1(4.99mg，13.3μmol，8.48％产率)。
实例2：制备(18E)-8-甲基-2,8,11,12-四氢-10H-3,5-乙烯桥二吡唑并[3,4-f:4',3'-j][1,5,9]苯并二氧氮杂环十五碳七烯(化合物2)
2-2是按照与1-2类似的程序制备。化合物2是按照与化合物1类似的程序，使用2-2及1-8作为起始材料来制备。
实例3：制备(11E)-1-甲基-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,12,13]苯并二氧杂二氮杂环十八碳二烯(化合物3)
步骤1.向4-溴-1-甲基-5-[3-(2-乙烯基苯氧基)丙氧基]吡唑(500mg，1.48mmol，1当量)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吲唑(434mg，1.78mmol，1.2当量)于二噁烷(10mL)及H2O(3.3mL)中的混合物中添加K3PO4(944mg，4.45mmol，3当量)、四氟硼酸三-叔丁基鏻(43.0mg，148μmol，0.1当量)及Pd2(dba)3(67.9mg，74.1μmol，0.05当量)，在120℃搅拌所得混合物12小时。完成后，浓缩混合物，得到残余物。通过制备型TLC(SiO2，PE:EA，1:1)纯化残余物，得到呈无色油状物的6-[1-甲基-5-[3-(2-乙烯基苯氧基)丙氧基]吡唑-4-基]-1H-吲唑(210mg，561μmol，37.8％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.99(s，1H)，7.91(s，1H)，7.86(s，1H)，7.68(s，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.50-7.42(m，2H)，7.27-7.21(m，1H)，7.01-6.90(m，2H)，6.80(dd，J＝17.6，11.2Hz，1H)，5.69(dd，J＝17.6，1.2Hz，1H)，5.06(dd，J＝11.2，1.2Hz，1H)，4.18-4.11(m，4H)，3.67(s，3H)，2.20(q，J＝6.0Hz，2H)。
步骤2.向6-[1-甲基-5-[3-(2-乙烯基苯氧基)丙氧基]吡唑-4-基]-1H-吲唑(210mg，561μmol，1当量)于THF(4mL)中的溶液中添加t-BuOK(189mg，1.68mmol，3当量)，在0℃搅拌所得混合物5min，此后向混合物中添加I2(185mg，729μmol，1.3当量)于THF(6mL)中的溶液，将混合物在25℃再搅拌2小时。完成后，过滤混合物且浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，1:0至1:1)纯化残余物，得到呈棕色固体的3-碘-6-[1-甲基-5-[3-(2-乙烯基苯氧基)丙氧基]吡唑-4-基]-1H-吲唑(230mg，459μmol，81.9％产率)。
步骤3.向3-碘-6-[1-甲基-5-[3-(2-乙烯基苯氧基)丙氧基]吡唑-4-基]-1H-吲唑(60.0mg，119μmol，1当量)于DMF(6mL)中的溶液中添加三邻甲苯基膦烷(3.65mg，11.9μmol，0.1当量)、DIEA(31.0mg，239μmol，41.8μL，2当量)及Pd(OAc)2(1.35mg，6.00μmol，0.05当量)，在120℃搅拌所得混合物16小时。完成后，将混合物用水(15mL)淬灭且用乙酸乙酯(8mL×3)萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到残余物。通过逆相HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；移动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：44％-74％，10min)纯化粗产物，得到呈黄色固体的化合物3(6.20mg，16.6μmol，13.8％产率)。
实例4：制备(18E)-8-甲基-8,9,11,12-四氢-2H-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[3,4-f:4',3'-j][1,4,9]苯并二氧氮杂环十五碳七烯(化合物16)
步骤1.向4-溴-1,5-二甲基-吡唑(15.0g，85.7mmol，1当量)于CCl4(200mL)中的溶液中添加AIBN(1.41g，8.57mmol，0.1当量)及NBS(15.2g，85.7mmol，1当量)，在60℃搅拌所得混合物12h。完成后，浓缩混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10:1至5:1)纯化残余物，得到呈白色固体的4-溴-5-(溴甲基)-1-甲基-吡唑(20g，78.76mmol，91.91％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.56(s,1H),4.75(s,2H),3.87(s,3H)。
步骤2.向4-溴-5-(溴甲基)-1-甲基-吡唑(20.0g，78.8mmol，1当量)于THF(400mL)中的溶液中添加2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙醇(20.8g，118mmol，1.5当量)、TBAI(2.91g，7.88mmol，0.1当量)及KOH(13.3g，236mmol，3当量)，在25℃搅拌所得混合物12h。完成后，浓缩混合物，得到残余物。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10:1至5:1)纯化残余物，得到呈棕色油状物的2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲氧基]乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(13.19g，37.76mmol，47.94％产率)。
步骤3.向2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲氧基]乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(13.1g，37.5mmol，1当量)于THF(132mL)中的溶液中添加TBAF·3H2O(17.8g，56.2mmol，1.5当量)，在25℃搅拌所得混合物12h。完成后，浓缩混合物，得到残余物。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10:1至1:4)纯化残余物，得到呈无色油状物的2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲氧基]乙醇(8.8g，37.43mmol，99.83％产率)。
步骤4.在25℃将2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲氧基]乙醇(2.00g，8.51mmol，2当量)、2-乙烯基苯酚(511mg，4.25mmol，1当量)及PPh3(2.45g，9.36mmol，2.2当量)于2-MeTHF(48mL)中的混合物搅拌30min，随后在0℃向混合物中逐滴添加DIAD(1.89g，9.36mmol，2.2当量)，将所得混合物在25℃再搅拌24h。完成后，浓缩混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10:1至3:1)纯化残余物，得到呈无色油状物的4-溴-1-甲基-5-[2-(2-乙烯基苯氧基)乙氧基甲基]吡唑(590mg，1.75mmol，41.13％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.56-7.46(m，2H)，7.28-7.19(m，1H)，7.02-6.87(m，3H)，5.79(dd，J＝1.6，17.9Hz，1H)，5.24(dd，J＝1.6，11.2Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.18-4.09(m，2H)，3.84(s，3H)，3.81-3.77(m，2H)。
步骤5.向4-溴-1-甲基-5-[2-(2-乙烯基苯氧基)乙氧基甲基]吡唑(1.10g，3.26mmol，1当量)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.66g，6.52mmol，2当量)于THF(22mL)中的混合物中添加K3PO4(2.08g，9.79mmol，3当量)及BrettPhos Pd G3(295mg，326μmol，0.1当量)，将所得混合物在50℃搅拌12h。完成后，浓缩混合物且通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10:1至3:1)纯化，得到呈黄色固体的1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-5-[2-(2-乙烯基苯氧基)乙氧基甲基]吡唑(0.59g，1.54mmol，47.07％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.52-7.46(m，2H)，7.27-7.19(m，1H)，7.01-6.87(m，3H)，5.79(dd，J＝1.5，17.9Hz，1H)，5.22(dd，J＝1.5，11.3Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.15-4.09(m，2H)，3.93(s，1H)，3.81(s，3H)，3.76-3.71(m，2H)，1.23(s，9H)。
步骤6a.向5-氯-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(100mg，647μmol，1当量)及TEA(98.2mg，970μmol，1.5当量)于DCM(2mL)中的混合物中添加(Boc)2O(169mg，776.41μmol，1.2当量)，将所得混合物在25℃搅拌1h。完成后，浓缩混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5:1至3:1)纯化残余物，得到呈白色固体的5-氯吡唑并[4,3-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯(160mg，628.26μmol，97.10％产率)。
步骤6.向1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-5-[2-(2-乙烯基苯氧基)乙氧基甲基]吡唑(93.0mg，242μmol，2当量)及5-氯吡唑并[4,3-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯(30.8mg，121μmol，1当量)于二噁烷(2.25mL)及H2O(0.2mL)中的混合物中添加Cs2CO3(118mg，363μmol，3当量)、二叔丁基(环戊基)膦烷二氯钯铁(7.89mg，12.1μmol，0.1当量)，将所得混合物在N2下在90℃搅拌16h。完成后，浓缩混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3:1至1:3)纯化残余物，得到呈黄色固体的5-[1-甲基-5-[2-(2-乙烯基苯氧基)乙氧基甲基]吡唑-4-基]-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(20mg，53.1μmol，43.91％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.16(m，1H)，8.27(d，J＝2.5Hz，2H)，7.47(dd，J＝1.6，7.7Hz，1H)，7.23-7.17(m，1H)，7.04(dd，J＝11.1，17.8Hz，1H)，6.97-6.91(m，1H)，6.85(d，J＝8.3Hz，1H)，5.73(dd，J＝1.4，17.8Hz，1H)，5.39(s，2H)，5.22(dd，J＝1.4，11.2Hz，1H)，4.20-4.16(m，2H)，4.02(s，3H)，3.98-3.95(m，2H)。
步骤7.向5-[1-甲基-5-[2-(2-乙烯基苯氧基)乙氧基甲基]吡唑-4-基]-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(138mg，366μmol，1当量)于THF(2.5mL)中的溶液中添加tBuOK(123.4mg，1.10mmol，3当量)，将所得混合物在0℃搅拌5min，随后逐滴添加含I2(93.0mg，366.6μmol，1当量)的THF(0.7mL)并在25℃再搅拌1h。完成后，过滤混合物且浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/THF＝10:1至1:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的3-碘-5-[1-甲基-5-[2-(2-乙烯基苯氧基)乙氧基甲基]吡唑-4-基]-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(24mg，47.78μmol，13.03％产率)。
步骤8.向3-碘-5-[1-甲基-5-[2-(2-乙烯基苯氧基)乙氧基甲基]吡唑-4-基]-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(0.024g，47.78μmol，1当量)于DMF(2.4mL)中的溶液中添加三邻甲苯基膦烷(1.45mg，4.78μmol，0.1当量)、DIPEA(12.3mg，95.6μmol，2当量)及Pd(OAc)2(1.07mg，4.78μmol，0.1当量)，将所得混合物在120℃搅拌12h。完成后，过滤混合物且浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Waters xbridge 150×25mm×10μm；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：20％-50％，11min)纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物17(3.05mg，8.15μmol，17.05％产率)。
实例5：制备(18E)-17-乙基-13,16-二甲基-2,12,13,16-四氢-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[3,4-f:3',4'-j]吡啶并[4,3-n][1,4]氧氮杂环十五碳七烯-7,14(8H,11H)-二酮(化合物38)
步骤1.在0℃向2,4-二氧代基己酸乙酯(10.0g，58.1mmol，1当量)于AcOH(65.7g，1.09mol，62.6mL，18.8当量)中的溶液中添加甲基肼(7.45g，64.7mmol，8.51mL，40％纯度，1.11当量)。在15℃搅拌混合物5小时。LCMS在主峰中显示所需MS。真空浓缩混合物，得到粗物质。通过快速色谱(combi flash)(120g硅胶柱，0％至50％的EtOAc/PE)纯化残余物。获得呈黄色油状物的5-乙基-1-甲基-吡唑-3-甲酸乙酯(10.1g，55.5mmol，95.5％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.59(s，1H)，4.39(q，J＝14.4，7.2Hz，2H)，3.85(s，3H)，2.62(q，J＝14.4，7.2Hz，2H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H)。获得呈无色油状物的5-乙基-2-甲基-吡唑-3-甲酸乙酯(1.33g，7.30mmol，12.6％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.65(s，1H)，4.34(q，J＝7.2Hz，2H)，4.18-4.11(m，4H)，2.65(q，J＝15.2，7.6Hz，2H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，1.25(t，J＝7.6Hz，3H)
步骤2.向5-乙基-1-甲基-吡唑-3-甲酸乙酯(10.0g，54.9mmol，1当量)于MeCN(200mL)中的溶液中添加NBS(10.7g，60.4mmol，1.1当量)。在15℃搅拌混合物3小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯/4:1，UV)显示起始材料完全耗尽且形成具有较低极性的另一斑点。将混合物用水(200mL)稀释且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液，得到粗物质(13.44g)。获得呈黄色油状物的4-溴-5-乙基-1-甲基-吡唑-3-甲酸乙酯(13.4g，51.4mmol，93.8％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，3.91(s，3H)，2.78-2.64(m，2H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)，1.18(t，J＝7.6Hz，3H)
步骤3.在N2下在80℃将4-溴-5-乙基-1-甲基-吡唑-3-甲酸乙酯(13.4g，51.5mmol，1当量)、三氟(乙烯基)硼氢化钾(13.8g，103mmol，2当量)、Cs2CO3(50.3g，154mmol，3当量)、Pd(dppf)Cl2(3.77g，5.15mmol，0.1当量)于二噁烷(200mL)及H2O(40mL)中的溶液搅拌3小时。LCMS显示起始材料残留且未检测到所需MS。随后在80℃搅拌混合物16小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯/2:1，UV)显示起始材料完全耗尽且形成具有较低极性的另一斑点。分离混合物且真空浓缩有机层，得到粗物质(13.2g)。通过快速色谱(120g硅胶柱，0％至60％的EtOAc/PE)纯化残余物。获得呈棕色油状物的5-乙基-1-甲基-4-乙烯基-吡唑-3-甲酸乙酯(7.62g，36.6mmol，71.1％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.05(dd，J＝14.0，11.6Hz，1H)，5.47-5.26(m，2H)，4.42(J＝7.2Hz，2H)，3.90(s，3H)，2.83-2.69(m，2H)，1.46-1.37(m，3H)，1.27-1.17(m，3H)
步骤4.向5-乙基-1-甲基-4-乙烯基-吡唑-3-甲酸乙酯(1.00g，4.80mmol，1当量)于THF(5mL)、MeOH(5mL)、H2O(3mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(604mg，14.4mmol，3当量)。在15℃搅拌混合物5小时。LCMS在主峰中显示所需MS。向混合物中添加2N HCl以使pH仅约5。用EtOAc(10mL×4)萃取所得溶液。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液，得到粗物质。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18150×25mm×10μm；移动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：40％-79％，11min)纯化残余物。获得呈棕色固体的5-乙基-1-甲基-4-乙烯基-吡唑-3-羧酸(746mg，4.14mmol，86.2％产率)。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ＝7.03(dd，J＝18.0，11.6Hz，1H)，5.44(dd，J＝18.0，1.6Hz，1H)，5.27(dd，J＝11.8，1.6Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.84(q，J＝7.6Hz，2H)1.23(t，J＝7.6Hz，3H)
步骤5.在N2下在0℃向6-甲氧基吡啶-3-醇(15.0g，120mmol，1当量)及N-(2-羟基乙基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(27.1g，155mmol，1.29当量)于2-MeTHF(100mL)中的混合物中添加PPh3(47.2g，180mmol，1.5当量)及DIAD(36.4g，180mmol，35.0mL，1.5当量)。在N2下在25℃搅拌混合物2小时。随后在50℃再搅拌混合物12小时。真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝100/1至30/1)纯化残余物，得到粗物质(25.0g)。所述粗物质是通过逆相HPLC(0.1％ NH4HCO3条件)纯化，得到呈黄色油状物的N-[2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(8.00g，28.3mmol，23.6％产率)，其通过HNMR(EC1634-163-P1A)确认。
步骤6.在-70℃向N-[2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3.00g，10.6mmol，1当量)于THF(30mL)中的混合物中逐滴添加t-BuLi(1.3M，16.4mL，2当量)。在-70℃搅拌混合物2小时。随后在-70℃向混合物中添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.95g，21.3mmol，4.34mL，2当量)。使混合物升温至0℃且搅拌1小时。在0℃向混合物中逐滴添加饱和NH4Cl(5mL)，用EtOAc(100mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到N-[2-[[6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3-吡啶基]氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(5g，粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤7.在N2下在100℃将N-[2-[[6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3-吡啶基]氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(5.00g，12.3mmol，1当量)、5-溴吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(750mg，2.52mmol，2.05e-1当量)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(250mg，306μmol，2.50e-2当量)及K2CO3(3.00g，21.7mmol，1.77当量)于DME(60mL)及H2O(10mL)中的混合物搅拌2小时。真空浓缩混合物。残余物是通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化且随后制备型HPLC(柱：Waters xbridge 150×25mm 10μm；移动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：30％-60％，11min)纯化，得到呈白色固体的N-[2-[[6-甲氧基-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-吡啶基]氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(260mg，651μmol，5.32％产率)。
步骤8.在0℃向N-[2-[[6-甲氧基-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-吡啶基]氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(260mg，651μmol，1当量)于THF(5mL)中的混合物中添加t-BuOK(220mg，1.96mmol，3.01当量)并接着添加I2(220mg，867μmol，175μL，1.33当量)。在25℃搅拌混合物1小时。向混合物中添加NaHSO3(水溶液，5mL)。在20℃搅拌混合物30min。用乙酸乙酯(30mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。用(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)湿磨混合物，得到呈黄色固体的N-[2-[[4-(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基]氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(300mg，571μmol，87.7％产率)。
步骤9.在0℃向N-[2-[[4-(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基]氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(300mg，571μmol，1当量)于DCM(4mL)中的混合物中缓慢添加HCl/二噁烷(4M，2.00mL，14当量)。在25℃搅拌混合物1小时。真空浓缩混合物，得到呈黄色固体的化合物2-[[4-(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基]氧基]-N-甲基-乙胺(260mg，563μmol，98.6％产率，HCl)。
步骤10.向2-[[4-(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基]氧基]-N-甲基-乙胺(260mg，563μmol，1当量，HCl)及5-乙基-1-甲基-4-乙烯基-吡唑-3-羧酸(122mg，677μmol，1.2当量)于DMF(5mL)中的混合物中添加DIEA(364mg，2.82mmol，490μL，5当量)，然后添加T3P(538mg，845μmol，502μL，50％纯度，1.5当量)。在25℃搅拌混合物1小时。真空浓缩混合物。通过制备型TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物5-乙基-N-[2-[[4-(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基]氧基]乙基]-N,1-二甲基-4-乙烯基-吡唑-3-甲酰胺(150mg，241μmol，42.9％产率，94.5％纯度)。
步骤11.在N2下在120℃将5-乙基-N-[2-[[4-(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基]氧基]乙基]-N,1-二甲基-4-乙烯基-吡唑-3-甲酰胺(40.0mg，68.1μmol，1当量)、DIEA(26.4mg，204μmol，35.6μL，3当量)、三邻甲苯基膦烷(4.15mg，13.6μmol，0.2当量)及二乙酰氧基钯(1.53mg，6.81μmol，0.1当量)于DMF(2mL)中的混合物搅拌16小时。真空浓缩混合物。通过制备型HPLC(柱：Waters xbridge 150×25mm×10μm；移动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：15％-45％，11min)纯化混合物，得到呈白色固体的化合物38-13(5.63mg，12.1μmol，17.8％产率，98.9％纯度)。
步骤12.在0℃向38-13(30.0mg，65.3μmol，1当量)于DCM(3mL)中的溶液中逐滴添加TMSI(131mg，653μmol，88.9μL，10当量)。在50℃搅拌混合物2小时。真空浓缩混合物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 100×30mm×5μm；移动相：[水(FA)-ACN]；B％：10％-40％，8min)纯化粗物质，得到呈灰白色固体的化合物40(6.50mg，14.5μmol，22.2％产率，99.2％纯度)。
实例6：制备(18E)-17-乙基-7-氟-13,15-二甲基-2,12,13,15-四氢-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[3,4-f:3',4'-j][1,4]苯并氧氮杂环十五碳七烯-14(11H)-酮(化合物62)
步骤1.在0℃向5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(23.0g，116mmol，1当量)、t-BuOK(26.0g，232mmol，2当量)于THF(300mL)中的溶液中逐滴添加I2(32.4g，127mmol，1.1当量)于THF(100mL)中的溶液。在0℃搅拌混合物3小时。完成后，将混合物用饱和NaHSO3(100mL)淬灭且用H2O(300mL)稀释，用EA(3×300mL)萃取，将有机层用盐水(3×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体的5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(37.5g，115mmol，99.67％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.80(s,1H),7.55(s,1H)。
步骤2.向5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(25.0g，77.1mmol，1当量)于甲苯(250mL)中的溶液中添加TsOH(2.66g，15.4mmol，0.2当量)及3,4-二氢-2H-吡喃(16.2g，192mmol，2.5当量)。在90℃搅拌混合物2小时。完成后，将混合物用NH4Cl溶液(2×100mL)洗涤，用盐水(2×100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝100/8)纯化残余物，得到呈黄色固体的5-溴-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶(22.3g，54.6mmol，70.81％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.08(s，1H)，7.72(s，1H)，6.00(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H)，3.92-3.84(m，1H)，3.80-3.72(m，1H)，2.35-2.26(m，1H)，2.06-1.96(m，2H)，1.79-1.66(m，1H)，1.63-1.55(m，2H)。
步骤3.向5-溴-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶(12.0g，29.4mmol，1当量)、三氟(乙烯基)硼氢化钾(19.7g，147mmol，5当量)于二噁烷(120mL)与H2O(24mL)的混合溶剂中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(2.15g，2.94mmol，0.1当量)及Na2CO3(9.35g，88.2mmol，3当量)。在N2下在40℃搅拌混合物72小时。完成后，过滤混合物且浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝50/1)纯化残余物，得到呈黄色固体的5-溴-1-四氢吡喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶(8.6g，27.9mmol，94.89％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.06(s，1H)，8.30(s，1H)，7.01(dd，J＝11.6，18.0Hz，1H)，6.21(d，J＝18.0Hz，1H)，6.03-5.93(m，1H)，5.59(d，J＝11.6Hz，1H)，3.93-3.84(m，1H)，3.81-3.72(m，1H)，2.39-2.27(m，1H)，2.05-1.97(m，2H)，1.78-1.69(m，1H)，1.63-1.55(m，2H)。
步骤4.向2-溴-4-氟-苯酚(5.00g，26.2mmol，1当量)于DMF(120mL)中的溶液中添加K2CO3(10.8g，78.5mmol，3当量)及N-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(7.04g，31.4mmol，1.2当量)。在80℃搅拌混合物2小时。LCMS显示起始材料完全消耗及主峰中的所需MS。将混合物用水(300mL)稀释且用EtOAc(50mL×4)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液，得到粗物质(9.45g)。获得呈淡黄色油状物的N-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(9.45g，粗物质)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.30(dd，J＝8.0，3.2Hz，1H)，6.94-7.02(m，1H)，6.82-6.89(m，1H)，5.07(s，1H)，4.05(t，J＝4.8Hz，2H)，3.57(q，J＝10.4，5.2Hz，2H)，1.46(s，11H)
步骤5.在0℃向N-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(7.50g，22.4mmol，1当量)于DMF(80mL)中的溶液中添加NaH(1.35g，33.7mmol，60％纯度，1.5当量)，持续30分钟。随后将MeI(3.82g，26.9mmol，1.68mL，1.2当量)添加至混合物中且在15℃搅拌3小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯/4:1，UV)显示起始材料完全耗尽且形成具有较小极性的另一斑点。混合物是通过水(150mL)淬灭且用EtOAc(50mL×4)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液，得到粗物质(7.8g)。其不经进一步纯化即用于下一步骤中。获得呈黄色固体的N-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(7.80g，22.4mmol，99.8％产率)。
步骤6.向N-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(9.00g，25.6mmol，1当量)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(7.88g，31.0mmol，1.2当量)于二噁烷(200mL)中的溶液中添加KOAc(7.61g，77.5mmol，3当量)及Pd(dppf)Cl2(1.89g，2.58mmol，0.1当量)。在N2下在100℃搅拌混合物3h。完成后，真空浓缩混合物，得到粗物质。通过快速色谱(combi flash)(120g硅胶柱，0％至100％的EtOAc/PE)纯化残余物，得到呈白色固体的N-[2-[4-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(5.60g，14.2mmol，54.8％产率)。
步骤7.在25℃向N-[2-[4-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.92g，4.87mmol，1.25当量)、5-溴-1-四氢吡喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶(1.20g，3.89mmol，1当量)、Cs2CO3(3.81g，11.7mmol，3当量)于二噁烷(30mL)及H2O(6mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(317mg，389μmol，0.1当量)，将混合物在N2下在90℃搅拌12小时。真空浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝25:1至1:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的N-[2-[4-氟-2-(1-四氢吡喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.7g，3.15mmol，80.9％产率，92％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.17(d，J＝1.2Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.58-7.56(m，1H)，7.10-6.94(m，3H)，6.14(d，J＝18.0Hz，1H)，5.84-5.81(m，1H)，5.61(d，J＝12.0Hz，1H)，4.16-4.05(m，3H)，3.86-3.69(m，1H)，3.54(s，2H)，2.82-2.61(m，3H)，2.20-2.11(m，2H)，1.82-1.72(m，2H)，1.65(s，2H)，1.41(s，9H)。
步骤8.N-[2-[4-氟-2-(1-四氢吡喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3.5g，7.05mmol，1当量)于DCM(40mL)中的混合物，接着在25℃添加ZnBr2(7.94g，35.2mmol，1.76mL，5当量)。在25℃搅拌混合物16h。冷却至25℃后，将混合物用水(300mL)稀释，用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝25:1-1:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的2-[4-氟-2-(1-四氢吡喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯氧基]-N-甲基-乙胺(2.5g，5.68mmol，80.5％产率，90％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.33(s，1H)，8.51(s，1H)，7.60-7.59(m，1H)，7.33-7.20(m，2H)，7.11-7.10(m，1H)，6.24(d，J＝18.0Hz，1H)，6.08-6.02(m，1H)，5.62(d，J＝12Hz，1H)，4.39(t，J＝5.1Hz，2H)，4.13(s，1H)，3.27(t，J＝5.2Hz，2H)，3.16(s，3H)，2.54(s，2H)，2.42-2.35(m，1H)，2.04(d，J＝10.6Hz，2H)，1.81-1.73(m，1H)，1.67-1.58(m，2H)。
步骤9.在0℃向2-[4-氟-2-(1-四氢吡喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯氧基]-N-甲基-乙胺(2.5g，6.31mmol，1当量)、5-乙基-4-碘-2-甲基-吡唑-3-羧酸(2.12g，7.57mmol，1.2当量)、DIEA(4.07g，31.5mmol，5.49mL，5当量)于DCM(40mL)中的溶液中添加T3P(6.02g，9.46mmol，5.63mL，50％纯度，1.5当量)。在25℃搅拌混合物16小时。将混合物用水(100mL)稀释且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液。通过快速色谱(4g硅胶柱，0％至100％的EtOAc/PE)纯化残余物，得到呈黄色油状物的5-乙基-N-[2-[4-氟-2-(1-四氢吡喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯氧基]乙基]-4-碘-N,2-二甲基-吡唑-3-甲酰胺(2.5g，3.72mmol，58.9％产率，97.9％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.12(d，J＝1.0Hz，1H)，8.32(d，J＝1.2Hz，1H)，7.53-7.50(m，1H)，7.07-6.99(m，3H)，6.13-6.12(m，1H)，5.82-5.80(m，1H)，5.57-5.50(m，1H)，4.33(t，J＝5.2Hz，2H)，3.71-3.67(m，3H)，2.81(s，3H)，2.58-2.49(m，4H)，2.19-2.12(m，2H)，1.88-1.62(m，6H)，1.19(t，J＝7.6Hz，3H)。
步骤10.向5-乙基-N-[2-[4-氟-2-(1-四氢吡喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯氧基]乙基]-4-碘-N,2-二甲基-吡唑-3-甲酰胺(2.0g，3.04mmol，1当量)、TEA(1.54g，15.2mmol，2.11mL，5当量)、TBAI(336mg，911μmol，0.3当量)及P(邻甲苯基)3(739mg，2.43mmol，0.8当量)于DMF(200mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(272mg，1.21mmol，0.4当量)。在氮气气氛下在100℃搅拌混合物16小时。将混合物添加至水(400mL)中以进行淬灭，用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝25:1至0:1)纯化残余物，得到呈白色固体的化合物62-12(1.3g，2.08mmol，34.3％产率，85％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.18(d，J＝12.4Hz，1H)，9.01(s，1H)，8.06-8.04(m，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.17-7.14(m，1H)，7.07-7.00(m，2H)，5.81(d，J＝9.6Hz，1H)，4.77-4.57(m，2H)，4.07-4.06(m，1H)，4.22-4.03(m，1H)，3.92(s，3H)，3.87-3.73(m，2H)，3.22(s，3H)，2.96-2.90(m，2H)，2.19-2.11(m，2H)，1.81(t，J＝9.8Hz，2H)，1.67(s，2H)，1.39(t，J＝7.6Hz，3H)。
步骤11.向62-12(1.3g，2.45mmol，1当量)于DCM(10mL)中的混合物中添加TFA(15.4g，135mmol，10mL，55.1当量)。在25℃搅拌混合物1小时。真空浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(水(TFA)-ACN：23％-53％)纯化粗产物，得到呈黄色固体的化合物64(702.01mg，1.54mmol，62.70％产率，97.7％纯度)。
实例7：制备(11E)-1-甲基-1,18,19,21-四氢-8H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,4,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯(化合物63)
化合物63是按照与化合物3类似的程序，使用1-2及16-6作为起始材料来制备。
实例8：制备(19E)-18-乙基-7-甲氧基-14,17-二甲基-2,11,12,13,14,17-六氢-15H-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[3,4-g:3',4'-k]吡啶并[4,3-o][1,5]氧氮杂环十八碳六烯-15-酮(EX.64)
化合物64是按照与38-13类似的程序，使用N-(3-氯丙基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯与6-甲氧基吡啶-3-醇进行烷基化反应来制备。
实例9：制备(18E)-8,9,16-三甲基-8,9,11,12-四氢-2H-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[3,4-f:4',3'-j]吡啶并[2,3-n][1,4,9]二氧氮杂环十五碳七烯(化合物65)
步骤1.在0℃向4-溴-2-甲基-吡唑-3-甲醛(4.80g，25.4mmol，1当量)于THF(48mL)中的溶液中添加MeMgBr(3M，9.31mL，1.1当量)。在15℃搅拌混合物2h。完成后，用水(100mL)淬灭混合物且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝1:0至20:1)纯化残余物，得到呈无色油状物的1-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)乙醇(4.8g，92.18％产率)。
步骤2.在0℃向1-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)乙醇(4.50g，21.9mmol，1当量)于THF(75mL)中的溶液中添加NaH(1.76g，43.9mmol，60％纯度，2当量)。在0℃搅拌混合物0.5h，此后向混合物中添加2-溴乙酸甲酯(5.04g，32.9mmol，1.5当量)于THF(30mL)中的溶液，将混合物在25℃搅拌2h。完成后，用水(150mL)淬灭混合物且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1:0至30:1)纯化残余物，得到呈无色油状物的2-[1-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)乙氧基]乙酸甲酯(2.9g，47.69％产率)。
步骤3.使2-[1-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)乙氧基]乙酸甲酯(2.50g，9.02mmol，1当量)于THF(25mL)中的溶液脱气且用N2吹扫3次，且随后在0℃逐滴添加DIBAL-H(1M，27.06mL，3当量)。在N2气氛下在25℃搅拌混合物1h。完成后，用MeOH(10mL)淬灭混合物，过滤且浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，二氯甲烷:甲醇＝1:0至30:1)纯化残余物，得到呈白色固体的2-[1-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)乙氧基]乙醇(1.7g，75.65％产率)。
步骤4.向2-[1-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)乙氧基]乙醇(1.46g，5.86mmol，1当量)于DCM(15mL)中的溶液中添加TEA(1.78g，17.5mmol，3当量)及TosCl(1.68g，8.79mmol，1.5当量)。在15℃搅拌混合物2h。完成后，用水(20mL)淬灭混合物且用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1:0至2:1)纯化残余物，得到呈无色油状物的4-甲基苯磺酸2-[1-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)乙氧基]乙酯(2.35g，99.2％产率)。
步骤5.在0℃向2-碘-6-甲基-吡啶-3-醇(10.0g，42.5mmol，1当量)于DCM(100mL)中的溶液中添加DIEA(8.16g，63.1mmol，11.0mL，1.48当量)及MOMCl(6.89g，85.5mmol，2.01当量)。将混合物脱气且用N2吹扫3次，且随后在N2气氛下在15℃搅拌混合物16h。完成后，用水(10mL)淬灭混合物，用1M HCl(40×2mL)洗涤混合物，且接着用NaCl水溶液(50×2mL)洗涤有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色油状物的2-碘-3-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-吡啶(11.7g，98.5％产率)。
步骤6.向2-碘-3-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-吡啶(3.00g，10.7mmol，1当量)于NMP(15mL)中的溶液中添加三氟(乙烯基)硼酸钾(1.58g，11.8mmol，1.1当量)、Pd/C(30mg，10％纯度，1当量)及NaOAc(2.65g，32.2mmol，3当量)。将混合物脱气且用N2吹扫3次，且随后在N2气氛下在100℃搅拌混合物16小时。完成后，用水(20mL)淬灭混合物且用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至5:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的3-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-2-乙烯基-吡啶(1g，51.91％产率)。
步骤7.在0℃将3-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-2-乙烯基-吡啶(860mg，4.80mmol，1当量)于HCl/二噁烷(8mL)中的溶液搅拌2h。完成后，浓缩混合物，得到呈白色固体的6-甲基-2-乙烯基-吡啶-3-醇(823mg，4.80mmol，99.9％产率，HCl)。
步骤8.向4-甲基苯磺酸2-[1-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)乙氧基]乙酯(2.12g，5.26mmol，1.1当量)及6-甲基-2-乙烯基-吡啶-3-醇(820mg，4.78mmol，1当量，HCl)于DMF(21mL)中的混合物中添加Cs2CO3(4.67g，14.3mmol，3当量)。在50℃搅拌混合物2h。完成后，用水(40mL)淬灭混合物且用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1:0至2:1)纯化残余物，得到呈无色油状物的3-[2-[1-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)乙氧基]乙氧基]-6-甲基-2-乙烯基-吡啶(1.3g，74.3％产率)。
步骤9.向3-[2-[1-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)乙氧基]乙氧基]-6-甲基-2-乙烯基-吡啶(1.15g，3.14mmol，1当量)于THF(23mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.59g，6.28mmol，2当量)、BrettPhos Pd G3(284mg，313μmol，0.1当量)及K3PO4(2.00g，9.42mmol，3当量)。将混合物脱气且用N2吹扫3次，且随后在N2气氛下在50℃搅拌混合物16h。完成后，浓缩混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化残余物，得到呈无色油状物的6-甲基-3-[2-[1-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡唑-3-基]乙氧基]乙氧基]-2-乙烯基-吡啶(300mg，23.1％产率)。
化合物65是按照与化合物16类似的程序，使用65-11及16-7作为起始材料来制备。
实例10：制备(18E)-17-乙基-7-甲氧基-13,16-二甲基-2,12,13,16-四氢-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[3,4-f:3',4'-j]吡啶并[4,3-n][1,4]氧氮杂环十五碳七烯-14(11H)-酮(化合物66)
化合物66是使用与38-13类似的程序制备。
实例11：制备(11E)-1-甲基-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-15-甲酸甲酯(化合物67)
步骤1.向3-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)氧基丙烷-1-醇(1.00g，4.25mmol，1.0当量)于DCM(20mL)中的溶液中添加咪唑(579mg，8.51mmol，2.0当量)。随后在0℃添加叔丁基-氯-二甲基-硅烷(962mg，6.38mmol，782μL，1.5当量)。在25℃搅拌反应混合物1小时。将混合物添加至水(30mL)中，用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状物的3-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)氧基丙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(1.40g，3.89mmol，91.4％产率，97.0％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.38(s，1H)，4.28(t，J＝6.0Hz，2H)，3.77-3.73(m，2H)，3.62(s，3H)，1.89(t，J＝6.0Hz，2H)，0.86(s，9H)，0.04(s，6H)。
步骤2.在-78℃向3-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)氧基丙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(1.30g，3.72mmol，1.0当量)于2-MeTHF(20mL)中的混合物中添加n-BuLi(1M，7.44mL，2.0当量)，持续0.5小时，随后在-78℃添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.08g，11.2mmol，2.28mL，3.0当量)持续1小时。用水(40mL)稀释混合物，用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状物的叔丁基-二甲基-[3-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡唑-3-基]氧基丙氧基]硅烷(1.40g，1.17mmol，31.3％产率，33.0％纯度)。
步骤3.在25℃向叔丁基-二甲基-[3-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡唑-3-基]氧基丙氧基]硅烷(1.40g，3.53mmol，1.0当量)、5-溴吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.26g，4.24mmol，1.2当量)、Cs2CO3(3.45g，10.6mmol，3.0当量)于二噁烷(20mL)及H2O(4mL)中的溶液中添加二叔丁基(环戊基)膦烷二氯钯铁(230mg，353μmol，0.1当量)，将混合物在N2下在90℃搅拌12小时。真空浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝25:1至10:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的叔丁基-二甲基-[3-[2-甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡唑-3-基]氧基丙氧基]硅烷(350mg，559μmol，15.8％产率，62.0％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝13.55(s，1H)，9.01(s，1H)，8.16(s，1H)，7.87(s，1H)，7.79(s，1H)，4.17(t，J＝6.4Hz，2H)，3.75(t，J＝6.4Hz，2H)，3.69(s，3H)，1.93(t，J＝6.4Hz，2H)，0.77(s，9H)，-0.02-0.04(m，6H)。
步骤4.在0℃向叔丁基-二甲基-[3-[2-甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡唑-3-基]氧基丙氧基]硅烷(317mg，817μmol，1.0当量)于THF(5mL)中的溶液中添加2-甲基丙烷-2-醇钾(275mg，2.45mmol，3.0当量)，在0℃添加碘(249mg，981μmol，197μL，1.2当量)。在0℃搅拌混合物16小时。反应混合物是通过水(10mL)淬灭且用EA(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)纯化残余物，得到呈黄色固体的叔丁基-[3-[4-(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2-甲基-吡唑-3-基]氧基丙氧基]-二甲基-硅烷(230mg，421μmol，51.5％产率，94.0％纯度)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝13.96(s，1H)，9.01(s，1H)，8.16(s，1H)，7.84(s，1H)，7.52(s，1H)，4.17(t，J＝6.4Hz，2H)，3.75(t，J＝6.4Hz，2H)，3.69(s，3H)，1.97(t，J＝6.4Hz，2H)，0.77(s，9H)，0.01-0.004(m，6H)。
步骤5.在0℃向叔丁基-[3-[4-(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2-甲基-吡唑-3-基]氧基丙氧基]-二甲基-硅烷(230mg，448μmol，1.0当量)于DMF(2mL)中的经搅拌溶液中添加NaH(26.8mg，672μmol，60.0％纯度，1.5当量)，且将混合物在0℃搅拌0.5h。随后向混合物中逐滴添加2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-硅烷(89.6mg，537μmol，95.1μL，1.2当量)且在0℃搅拌1.5小时。将混合物添加至水(10mL)中以进行淬灭，用EA(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体的叔丁基-[3-[4-[3-碘-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]-2-甲基-吡唑-3-基]氧基丙氧基]-二甲基-硅烷(210mg，326μmol，72.8％产率)。
步骤6.向叔丁基-[3-[4-[3-碘-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]-2-甲基-吡唑-3-基]氧基丙氧基]-二甲基-硅烷(330mg，512μmol，1.0当量)于MeOH(20mL)中的经搅拌溶液中添加HCl(3M，11.0mL，64.3当量)。在20℃搅拌混合物1小时。将混合物用饱和NaHCO3(10mL)淬灭，真空浓缩以移除MeOH且用EA(30mL)萃取混合物。将有机层用盐水(2×20mL)洗涤，真空浓缩，得到粗物质。通过硅胶柱(PE:EA＝100:30)纯化粗物质，得到呈无色固体的3-[4-[3-碘-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]-2-甲基-吡唑-3-基]氧基丙烷-1-醇(250mg，472μmol，92.1％产率)。
步骤7.在0℃向3-[4-[3-碘-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]-2-甲基-吡唑-3-基]氧基丙烷-1-醇(250mg，472μmol，1.0当量)及TEA(143mg，1.42mmol，197μL，3.0当量)于DCM(20mL)中的经搅拌溶液中添加MsCl(81.14mg，708μmol，54.8μL，1.5当量)且将混合物在0℃搅拌1小时。完成后，用水(10mL)淬灭混合物。随后，有机层经硫酸钠干燥，用盐水(2×20mL)洗涤，真空浓缩，得到呈灰白色固体的甲磺酸3-[4-[3-碘-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]-2-甲基-吡唑-3-基]氧基丙酯(280mg，437μmol，92.7％产率，95.0％纯度)。
步骤8.将甲磺酸3-[4-[3-碘-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]-2-甲基-吡唑-3-基]氧基丙酯(280mg，461μmol，1.0当量)、3-羟基-4-乙烯基-苯甲酸甲酯(1.24g，691μmol，1.5当量)及Cs2CO3(450mg，1.38mmol，3.0当量)于DMF(3mL)中的混合物在60℃搅拌16小时。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，用盐水(3×30mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗物质。通过硅胶柱(DCM:MeOH＝100:4)纯化粗物质，得到呈无色固体的3-[3-[4-[3-碘-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]-2-甲基-吡唑-3-基]氧基丙氧基]-4-乙烯基-苯甲酸甲酯(120mg，156μmol，33.9％产率，90.0％纯度)。
步骤9.向3-[3-[4-[3-碘-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]-2-甲基-吡唑-3-基]氧基丙氧基]-4-乙烯基-苯甲酸甲酯(20.0mg，29.0μmol，1.0当量)、TEA(4.40mg，43.5μmol，6.06μL、1.5当量)及TBAI(1.07mg，2.90μmol，0.1当量)于DMF(2mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(325μg，1.45μmol，0.05当量)及P(邻甲苯基)3(883μg、2.90μmol，0.1当量)。在氮气气氛下于60℃搅拌混合物2小时。将混合物添加至水(20mL)中，用EA(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝25:1至1:1)纯化残余物，得到呈白色固体的67-10(25.0mg，39.6μmol，34.1％产率，89.0％纯度)。
步骤10.将67-10(10.0mg，17.8μmol，1.0当量)于TFA(1.54g，13.5mmol，1mL，758当量)中的混合物在25℃搅拌12小时。真空浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(水(TFA)-ACN：30％-60％)纯化粗产物，得到呈黄色固体的化合物67(1.70mg，3.89μmol，21.8％产率，98.8％纯度)。
实例12：制备(11E)-1-甲基-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-14-甲酸甲酯(化合物68)
步骤1.向叔丁基-二甲基-[3-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡唑-3-基]氧基丙氧基]硅烷(771mg，1.95mmol，3当量)及5-溴-1-四氢吡喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶(200mg，648μmol，1当量)于二噁烷(4mL)及H2O(0.1mL)中的混合物中添加二叔丁基(环戊基)膦烷二氯钯铁(42.3mg，64.9μmol，0.1当量)及Cs2CO3(634mg，1.95mmol，3当量)。在90℃搅拌反应混合物3小时。完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释且用EA(2×20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE:EA＝50:1至PE:EA＝5:1，PE:EA＝1:1，P1:Rf＝0.40)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的叔丁基-二甲基-[3-[2-甲基-4-(1-四氢吡喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡唑-3-基]氧基丙氧基]硅烷(130mg，261μmol，40％产率)。
步骤2.在0℃向叔丁基-二甲基-[3-[2-甲基-4-(1-四氢吡喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡唑-3-基]氧基丙氧基]硅烷(130mg，261μmol，1当量)于THF(2mL)中的混合物中添加TBAF(1M，313μL，1.2当量)。在0℃搅拌反应混合物6小时。完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释且用EA(2×30mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈淡黄色油状物的3-[2-甲基-4-(1-四氢吡喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡唑-3-基]氧基丙烷-1-醇(100mg，260μmol，99.84％产率)。
步骤3.向3-[2-甲基-4-(1-四氢吡喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡唑-3-基]氧基丙烷-1-醇(0.1g，260μmol，1当量)及TEA(79.1mg，782μmol，108μL，3当量)于DCM(5mL)中的混合物中添加MsCl(59.7mg，521μmol，40.3μL，2当量)。在25℃搅拌反应混合物1小时。完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释且用DCM(2×30mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈淡黄色油状物的甲磺酸3-[2-甲基-4-(1-四氢吡喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡唑-3-基]氧基丙酯(120mg，260μmol，99.70％产率)。
步骤4.向甲磺酸3-[2-甲基-4-(1-四氢吡喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡唑-3-基]氧基丙酯(120mg，260μmol，1当量)及4-羟基-3-碘-苯甲酸甲酯(108mg，390μmol，1.5当量)于DMF(3mL)中的混合物中添加Cs2CO3(254mg，780μmol，3当量)。在60℃搅拌反应混合物12小时。完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释且用EA(2×30mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE:EA＝50:1至PE:EA＝5:1，PE:EA＝3:1，P1:Rf＝0.43)纯化残余物，得到呈白色固体的3-碘-4-[3-[2-甲基-4-(1-四氢吡喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡唑-3-基]氧基丙氧基]苯甲酸甲酯(110mg，170μmol，65.7％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.10(d，J＝1.2Hz，1H)，8.23(d，J＝2.0Hz，1H)，8.05(d，J＝1.2Hz，1H)，7.93(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，6.98(dd，J＝11.6，18.1Hz，1H)，6.14(d，J＝18.0Hz，1H)，5.89(dd，J＝2.4，9.6Hz，1H)，5.55(d，J＝12.4Hz，1H)，4.35(td，J＝6.0，18.0Hz，4H)，3.90(d，J＝11.2Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.80-3.72(m，1H)，3.69(s，3H)，2.40-2.30(m，1H)，2.26(q，J＝6.0Hz，2H)，2.05-1.98(m，2H)，1.81-1.69(m，1H)，1.65-1.56(m，2H)。
步骤5.向3-碘-4-[3-[2-甲基-4-(1-四氢吡喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡唑-3-基]氧基丙氧基]苯甲酸甲酯(90.0mg，139μmol，1当量)于DMF(2mL)中的混合物中添加Pd(OAc)2(3.14mg，13.9μmol，0.1当量)、TEA(21.2mg，209μmol，29.2μL，1.5当量)、TBAI(5.17mg，13.9μmol，0.1当量)及P(邻甲苯基)3(4.26mg，13.9μmol，0.1当量)。在60℃搅拌反应混合物12小时。完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释且用EA(2×20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过制备型TLC(SiO2，PE EA＝1:1，P1:Rf＝0.3)纯化残余物，得到呈白色固体的68-5(26mg，50.4mmol，36.0％产率)。
步骤6.向68-5(24mg，46.5μmol，1当量)于DCM(1.5mL)中的混合物中添加TFA(2.31g，20.2mmol，1.5mL，435当量)。在25℃搅拌反应混合物1小时。完成后，真空浓缩反应混合物。用CAN湿磨残余物，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体的化合物68(1.9mg，3.38μmol，7.26％产率，97％纯度，TFA)。
实例13：制备(11E)-1-甲基-1,18,19,21-四氢-8H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,4,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-15-甲酸甲酯(化合物69)
步骤1.在-70℃向2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲氧基]乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(2.0g，5.73mmol，1当量)于2-MeTHF(50mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M，3.44mL，1.5当量)。在-70℃搅拌混合物0.5小时。随后添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.1g，11.4mmol，2当量)且在此温度下搅拌1.5小时。完成后，将混合物添加至NH4Cl溶液(60mL)中，用EA(3×100mL)萃取，用盐水(3×50mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝100/8)纯化残余物，得到呈黄色油状物的叔丁基-二甲基-[2-[[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡唑-3-基]甲氧基]乙氧基]硅烷(1.54g，2.02mmol，35.29％产率，52％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.69(s，1H)，4.58(s，2H)，3.92(s，3H)，3.79-3.77(m，2H)，3.75-3.72(m，2H)，1.31(s，12H)，0.89(s，9H)，0.07(s，6H)。
化合物69是按照与化合物68类似的程序，使用69-1及62-4作为起始材料来制备。将3-羟基-4-碘-苯甲酸甲酯用于烷基化反应(化合物68中的步骤4)。
实例14至16：制备(11E)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-甲基-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-14-甲酰胺(化合物70)、(11E)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-甲基-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-14-甲酰胺(化合物71)及[(11E)-1-甲基-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-14-基](吡咯烷-1-基)甲酮(化合物72)
步骤1.向68-5(100mg，193μmol，1当量)及N',N'-二甲基丙烷-1,3-二胺(25.7mg，252μmol，31.5μL，1.3当量)于THF(3mL)中的混合物中添加3,4,6,7,8,9-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(32.4mg，232μmol，1.2当量)。在70℃搅拌反应混合物1小时。完成后，将反应混合物用水(31mL)稀释且用EA(2×20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈淡黄色固体的70-2(100mg，170μmol，88.0％产率)。
步骤2.向70-2(100mg，170μmol，1当量)于DCM(2mL)中的混合物中添加TFA(2mL)。在25℃搅拌反应混合物1小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：WelchXtimate C18 150×25mm×5μm；移动相：[水(TFA)-ACN]；B％：5％-35％，10min)纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物70(35.16mg，57.1μmol，33.4％产率，100％纯度，TFA)。
化合物71及化合物72是按照与化合物70类似的程序，在步骤1中分别使用N',N'-二甲基乙烷-1,2-二胺及吡咯烷进行酰胺形成来制备。
实例17：制备(11E)-1-甲基-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-15-羧酸(化合物73)
73-1是按照与68-5类似的程序来制备。将3-羟基-4-碘-苯甲酸甲酯用于烷基化反应(化合物68中的步骤4)。
步骤1.向73-1(100mg，193μmol，1当量)于THF(2mL)、H2O(0.4mL)及MeOH(2mL)中的混合物中添加LiOH.H2O(12.2mg，290μmol，1.5当量)。在50℃搅拌反应混合物12小时。完成后，真空浓缩反应混合物。用水(10mL)稀释残余物且用TFA酸化碱化直到pH＝5-6，形成黄色固体且过滤，得到呈黄色固体的73-2(96mg，191μmol，98％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝13.37-12.23(m，1H)，9.21(s，1H)，8.37(s，2H)，8.13(d，J＝17.2Hz，1H)，7.96-7.88(m，2H)，7.48(d，J＝17.2Hz，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，6.00(d，J＝8.8Hz，1H)，4.51(s，2H)，4.39(t，J＝4.8Hz，2H)，3.92(d，J＝11.6Hz，1H)，3.84-3.78(m，1H)，3.77(s，3H)，2.45-2.40(m，3H)，2.06(d，J＝10.4Hz，2H)，1.85-1.70(m，1H)，1.62(s，2H)。
步骤2.在25℃向73-2(38.0mg，75.7μmol，1.0当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(159mg，1.40mmol，104μL，18.5当量)，将混合物在25℃搅拌1小时。真空浓缩反应混合物。向混合物添加水(10mL)，添加TFA以调节pH至4-5，过滤且浓缩，得到残余物。在25℃用ACN湿磨粗产物10min，得到呈黄色固体的化合物73(10.3mg，24.3μmol，32.1％产率，97.9％纯度)。
实例18：制备(11E)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-甲基-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-15-甲酰胺(化合物74)
化合物74是按照与化合物70类似的程序，使用73-1及N',N'-二甲基乙烷-1,2-二胺作为起始材料来制备。
实例19：(11E)-1-甲基-1,18,19,21-四氢-8H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,4,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-14-甲酸甲酯(化合物75)
75-6是按照与69-6类似的程序，在步骤5中针对化合物69使用69-1及62-4作为起始材料并使用4-羟基-3-碘-苯甲酸甲酯作为烷基化试剂来制备。在69-6转化为化合物69时，75-6进一步转化为化合物75。
实例20：制备(11E)-1-甲基-N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-14-甲酰胺(化合物76)
化合物76是按照与化合物70类似的程序，在步骤1中使用1-甲基(哌啶-4-基)甲胺进行酰胺形成来制备。
实例21：制备(11E)-1-甲基-N-(丙烷-2-基)-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-15-甲酰胺(化合物77)
步骤1.在0℃向73-2(90.0mg，179μmol，1.0当量)及HATU(88.7mg，233μmol，1.3当量)、DIEA(69.5mg，538μmol，93.7μL，3.0当量)于DMF(4mL)中的溶液中添加丙烷-2-胺(21.2mg，358μmol，30.8μL，2.0当量)。在25℃搅拌混合物10min。将混合物添加至水(20mL)中以进行淬灭，用EA(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。粗产物77-1不经纯化即直接用于下一步骤。
步骤2.在25℃向77-1(80.0mg，147μmol，1.0当量)于DCM(5mL)中的混合物中添加TFA(7.70g，67.5mmol，5.00mL，458当量)，持续1小时。真空浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(水(TFA)-ACN：17％至47％)纯化粗产物，得到呈黄色固体的化合物77(41.4mg，87.6μmol，59.4％产率，97.0％纯度)。
实例22：制备(11E)-1-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-15-甲酰胺(化合物78)
化合物78是按照与化合物77类似的程序，在步骤1中使用1-甲基哌啶-4-胺进行酰胺偶合来制备。
实例23：制备(11E)-1-甲基-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-14-羧酸(化合物79)
化合物79是按照与化合物73类似的程序，使用68-5作为起始材料来获得。
实例24：制备(11E)-1-甲基-1,18,19,21-四氢-8H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,4,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-15-羧酸(化合物80)
化合物80是按照与化合物73类似的程序，使用69-6作为起始材料来获得。
实例25至27：制备(11E)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-甲基-1,18,19,21-四氢-8H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,4,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-15-甲酰胺(化合物81)、(11E)-1-甲基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-15-甲酰胺(化合物82)及(11E)-1-甲基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-15-甲酰胺(化合物83)
化合物81、化合物82及化合物83是按照与化合物77类似的程序，在步骤1中使用相应胺进行酰胺偶合来制备。
实例28及29：制备(11E)-N-乙基-1-甲基-1,18,19,21-四氢-8H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,4,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-15-甲酰胺(化合物84)及(11E)-1-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1,18,19,21-四氢-8H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,4,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-15-甲酰胺(化合物85)
化合物84及化合物85是按照与化合物77类似的程序，在步骤1中使用80-1及相应胺进行酰胺偶合来制备。
实例30：制备(11E)-N,1-二甲基-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-14-甲酰胺(化合物86)
化合物86是按照与化合物77类似的程序，在步骤1中使用79-1及甲胺进行酰胺偶合来制备。
实例31：制备(11E)-1-甲基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1,18,19,21-四氢-8H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,4,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-15-甲酰胺(化合物87)
化合物87是按照与化合物77类似的程序，在步骤1中使用80-1及相应胺进行酰胺偶合来制备。
实例32：制备(11E)-1-甲基-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-15-甲酰胺(化合物88)
化合物88是按照与化合物77类似的程序，在步骤1中使用相应胺进行酰胺偶合来制备。
实例33：制备(11E)-N-乙基-1-甲基-1,18,19,21-四氢-8H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,4,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-14-甲酰胺(化合物89)
向化合物75(24.2mg，173μmol，1.5当量)及乙胺(104mg，2.32mmol，20.0当量)于THF(2.0mL)中的混合物中添加3,4,6,7,8,9-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(32.4mg，232μmol，1.3当量)。在50℃搅拌混合物16小时。完成后，真空浓缩混合物，得到粗物质。通过逆相HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；移动相：[水(TFA)-ACN]；B％：10％-40％，10min)纯化粗物质，得到残余物。随后，在20℃用MeCN(3.0mL)湿磨残余物20min，过滤，得到化合物89(30.0mg，65.4μmol，56.4％产率)。
实例34及35：制备(11E)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-甲基-1,18,19,21-四氢-8H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,4,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-14-甲酰胺(化合物90)及(11E)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-甲基-1,18,19,21-四氢-8H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,4,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-14-甲酰胺(化合物91)
化合物90及化合物91是按照与化合物70类似的程序，在步骤1中使用75-6及相应胺进行酰胺形成来制备。
实例36：制备(11E)-1-甲基-1,18,19,21-四氢-8H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,4,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-14-羧酸(化合物92)
化合物92是按照与化合物80类似的程序，使用75-6作为起始材料来制备。
实例37及38：制备(11E)-1-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1,18,19,21-四氢-8H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,4,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-14-甲酰胺(化合物93)及(11E)-1-甲基-N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-1,18,19,21-四氢-8H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,4,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-14-甲酰胺(化合物94)
化合物93及化合物94是按照与化合物77类似的程序，在步骤1中使用92-1及相应胺进行酰胺偶合来制备。
实例39：制备(18E)-8,9,16-三甲基-8,9,11,12-四氢-2H-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[3',4':9,10；4”,3”:13,14][1,4]二氧杂环十五碳七烯并[6,5-b]吡啶(化合物95)
化合物95是按照与化合物16类似的程序，使用65-11及1-2作为起始材料来制备。
实例40：制备(4-甲基哌嗪-1-基)[(11E)-1-甲基-1,18,19,21-四氢-8H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,4,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-14-基]甲酮(化合物96)
化合物96是按照与化合物77类似的程序，在步骤1中使用92-1及相应胺进行酰胺偶合来制备。
实例41：制备(11E)-1-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯-14-甲酰胺(化合物97)
化合物97是按照与化合物70类似的程序，使用相应胺进行酰胺形成来制备。
实例42：制备(11E)-14-氟-1,6-二甲基-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯(化合物98)
步骤1.在0℃向2,4-二甲基吡啶-3-胺(25.0g，204.64mmol，1当量)于DCM(500mL)中的混合物中逐滴添加Br2(163g，1.02mol，52.75mL，5当量)于DCM(300mL)中的溶液，将混合物在25℃搅拌12小时。向混合物中添加Na2SO3水溶液(300mL)且在25℃搅拌混合物1h。随后通过缓慢添加NaHCO3将混合物调节至pH＝7。用DCM(300mL×3)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的6-溴-2,4-二甲基-吡啶-3-胺(62.0g，308mmol，75.3％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.02(s,1H),3.45(d,J＝16.4Hz,2H),2.37(s,3H),2.13(s,3H)。
步骤2.在0℃向6-溴-2,4-二甲基-吡啶-3-胺(30.0g，149mmol，1当量)于AcOH(300mL)中的混合物中添加NaNO2(11.3g，164mmol，1.1当量)，将混合物在25℃搅拌12小时。真空浓缩反应混合物。将残余物用H2O(50mL)稀释且用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。通过逆相HPLC(0.1％ FA条件)纯化粗产物，得到呈黄色固体的化合物5-溴-7-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(20.0g，94.3mmol，63.2％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝11.63-11.02(m,1H),8.09(s,1H),7.71(s,1H),2.84(s,3H)。
步骤3.向5-溴-7-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(34.0g，160mmol，1当量)于THF(450mL)中的溶液中添加t-BuOK(54.0g，481mmol，3当量)，添加I2(40.7g，160mmol，32.3mL，1当量)。在25℃搅拌混合物3小时。完成后，过滤且在减压下浓缩滤液，得到残余物。通过快速色谱(12g硅胶柱，0至100％的THF/PE)纯化残余物，得到呈黄色固体的5-溴-3-碘-7-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(51.0g，151mmol，94.1％产率)。
步骤4.向5-溴-3-碘-7-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(3.10g，9.17mmol，1当量)于甲苯(31mL)中的溶液中添加TsOH(316mg，1.83mmol，0.2当量)及3,4-二氢-2H-吡喃(1.93g，22.9mmol，2.10mL，2.5当量)。将混合物在90℃搅拌16小时，过滤，且真空浓缩滤液。通过快速色谱(12g硅胶柱，0至100％的EtOAc/PE)纯化残余物。获得呈淡黄色固体的5-溴-3-碘-7-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶(2.57g，6.09mmol，66.38％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.53(s，1H)，6.12(dd，J＝9.2，2.2Hz，1H)，3.88(d，J＝11.6Hz，1H)，3.73(d，J＝2.4Hz，1H)，2.90(s，3H)，2.45-2.37(m，1H)，2.12-2.03(m，2H)，1.81-1.66(m，2H)，1.47-1.43(m，1H)。
步骤5.向三氟(乙烯基)硼氢化钾(816mg，6.09mmol，1当量)、5-溴-3-碘-7-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶(2.57g，6.09mmol，1当量)于二噁烷(25mL)与H2O(5mL)的混合溶剂中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(445mg，609μmol，0.1当量)及Na2CO3(1.94g，18.3mmol，3当量)。在N2下在80℃搅拌混合物16小时。经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过快速色谱(20硅胶柱，100％ DCM)纯化残余物，得到呈黑棕色固体的5-溴-7-甲基-1-四氢吡喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶(1.00g，3.10mmol，50.9％产率)。
化合物98是按照与化合物68类似的程序，使用67-2与98-6偶合来制备。在步骤4中使用4-氟-2-碘-苯酚进行烷基化反应。
实例43：制备(17E)-6-(3-氯-4-氟苯基)-12,15-二甲基-2,7,8,11,12,15-六氢-6H-5,3-(氮烯基甲桥)二吡唑并[3,4-f:3',4'-j][1,4,14]氧杂二氮杂环十八碳六烯-13(10H)-酮(化合物99)
步骤1.将N-[2-[2-(3-氯-4-氟-苯胺基)乙氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(200mg，577μmol，1当量)、5-溴-1-四氢吡喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶(196mg，634μmol，1.1当量)、DPPF(63.9mg，115μmol，0.2当量)、Pd(dba)2(33.2mg，57.7μmol，0.1当量)及t-BuONa(83.1mg，865μmol，1.5当量)于甲苯(10mL)中的混合物在110℃搅拌12h。完成后，浓缩混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/THF＝4:1至3:1)纯化残余物，得到呈绿色油状物的N-[2-[2-(3-氯-4-氟-N-(1-四氢吡喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯胺基)乙氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(274mg，477μmol，82.77％产率)。
步骤2.向N-[2-[2-(3-氯-4-氟-N-(1-四氢吡喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯胺基)乙氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(254mg，442μmol，1当量)于DCM(3.5mL)中的溶液中添加ZnBr2(498mg，2.21mmol，5当量)，将混合物在25℃搅拌2h。完成后，用水(10mL)淬灭混合物且用DCM(15mL×3)萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到残余物。浓缩残余物，得到呈黄色油状物的N-(3-氯-4-氟-苯基)-N-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基]-1-四氢吡喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-胺(177mg，373μmol，84.40％产率)。
步骤3.在0℃向N-(3-氯-4-氟-苯基)-N-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基]-1-四氢吡喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-胺(177mg，373μmol，1.05当量)、4-碘-1-甲基-吡唑-3-羧酸(89.6mg，356μmol，1当量)、DIEA(368mg，2.85mmol，8当量)于DCM(3.5mL)中的溶液中添加T3P(340mg，534μmol，50％纯度，1.5当量)。在25℃搅拌混合物15h。用水(10mL)淬灭混合物且用DCM(12mL×3)萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到残余物，其通过柱色谱(SiO2，PE/THF＝1:1)纯化，得到呈绿色油状物的N-[2-[2-(3-氯-4-氟-N-(1-四氢吡喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯胺基)乙氧基]乙基]-4-碘-N,1-二甲基-吡唑-3-甲酰胺(131mg，185μmol，52.03％产率)。
步骤4.向N-[2-[2-(3-氯-4-氟-N-(1-四氢吡喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯胺基)乙氧基]乙基]-4-碘-N,1-二甲基-吡唑-3-甲酰胺(100mg，141μmol，1当量)于DMF(5mL)中的溶液中添加KOAc(69.3mg，706μmol，5当量)、TBAC(78.5mg，283μmol，2当量)及Pd(OAc)2(3.17mg，14.1μmol，0.1当量)，使所得混合物脱气且用N2吹扫3次，并接着将混合物在80℃搅拌12h。过滤混合物且浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：WelchXtimate C18 150×25mm×5μm；移动相：[水(TFA)-ACN]；B％：35％-65％，10min)纯化反应物，得到呈绿色固体的99-5(10.0mg，17.2μmol，12.21％产率)。
步骤5.在25℃将99-5(10.0mg，17.2μmol，1当量)及TFA(0.25mL)于DCM(0.25mL)中的混合物搅拌2h。过滤混合物且浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Welch XtimateC18 150×25mm×5μm；移动相：[水(TFA)-ACN]；B％：20％-50％，10min)纯化反应物，得到呈黄色固体的化合物99(2.60mg，5.24μmol，30.41％产率)。
实例44：制备(11E)-14-氟-1-甲基-19,20-二氢-1H,8H,18H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亚基)吡唑并[3,4-f][1,5,9,12,13]苯并二氧杂三氮杂环十八碳二烯(化合物100)
化合物100是按照与化合物68类似的程序，在步骤4中使用4-氟-2-碘-苯酚进行烷基化反应来制备。
筛选分析
生物化学分析
将在Reaction Biology Corporation(参见www.reactionbiology.com)使用HotSpot分析平台(一种直接测量针对特异性底物的激酶催化活性的基于常规滤膜结合分析的辐射测量分析)来评估化合物1至63针对酶促激酶的抑制活性(阿纳斯塔夏季斯T(Anastassiadis T)等人，激酶催化活性的综合分析揭露激酶抑制剂选择性的特征(Comprehensive Assay of Kinase Catalytic Activity Reveals Features of KinaseInhibitor Selectivity).自然-生物技术(Nat Biotechnol.)2011,29:1039-45)。简单来说，在反应缓冲液；20mM Hepes pH 7.5、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02％ Brij35、0.02mg/mLBSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、1％DMSO中制备特异性激酶/底物对以及必需辅因子。将化合物递送至反应中，然后在约20分钟后添加ATP(Sigma，St.Louis MO)与33P ATP(Perkin Elmer,Waltham MA)的混合物，使最终浓度为10μM。反应在室温下进行120min，然后将反应物点样至P81离子交换滤纸(Whatman Inc.,Piscataway,NJ)上。通过在0.75％磷酸中充分洗涤过滤器来移除未结合的磷酸酯。在扣除来源于含有惰性酶的对照反应的背景之后，将激酶活性数据表述为与媒剂(二甲亚砜)反应相比在测试样本中剩余激酶活性的百分比。使用Prism(GraphPad Software)获得IC50值及曲线拟合。
细胞分析
将在ProQinase GmbH(参见www.proqinase.com)使用ProQinase的细胞磷酸化分析来评估野生型及突变型EGFR的细胞活性的抑制，所述分析已经设计成测量在生理环境中对生理底物的化合物活性。细胞激酶分析包含EGFR野生型、EGFR L858R突变体、EGFR T790M突变体、EGFR G719S突变体、EGFR L861Q突变体、EGFRΔ752-759突变体、EGFR L858R/T790M突变体、EGFRΔ746-750/T790M突变体、EGFRΔ746-750/C797S突变体、EGFR T790M/C797S/L858R突变体、EGFRΔ746-750/T790M/C797S突变体及EGFRΔ747-749/A750P突变体。在ProQinase GmbH网站可获得详细实验方案。
对于抑制野生型及突变型EGFR的生物化学分析
将在Reaction Biology Corporation(参见www.reactionbiology.com)使用HotSpot分析平台(一种直接测量针对特异性底物的激酶催化活性的基于常规滤膜结合分析的辐射测量分析)来评估针对EGFR WT、EGFRΔ752-759突变体、EGFRΔ746-750/T790M突变体、EGFRΔ746-750/C797S突变体、EGFRΔ746-750/T790M/C797S突变体、EGFR L858R突变体、EGFR L858R/T790M突变体、EGFR L858R/C797S突变体及EGFR L858R/T790M/C797S突变体的抑制活性(阿纳斯塔夏季斯T等人，激酶催化活性的综合分析揭露激酶抑制剂选择性的特征，自然-生物技术2011,29:1039-45)。简单来说，在反应缓冲液；20mM Hepes pH 7.5、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02％ Brij35、0.02mg/mL BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、1％ DMSO中制备特异性激酶/底物对以及必需辅因子。将化合物递送至反应中，然后在约20分钟后添加ATP(Sigma，St.Louis MO)与33P ATP(Perkin Elmer,Waltham MA)的混合物，使最终浓度为10μM。反应在室温下进行120min，然后将反应物点样至P81离子交换滤纸(Whatman Inc.,Piscataway,NJ)上。通过在0.75％磷酸中充分洗涤过滤器来移除未结合的磷酸酯。在扣除来源于含有惰性酶的对照反应的背景之后，将激酶活性数据表述为与媒剂(二甲亚砜)反应相比在测试样本中剩余激酶活性的百分比。使用Prism(GraphPad Software)获得IC50值及曲线拟合。

Claims (68)

1.一种式Ia化合物，
或其药学上可接受的盐，
其中
A为选自5至10元亚杂芳基或C6-C10亚芳基的环；
X为C(R2)或N；
X1为C(R3)或N；
X2为C(R4)或N；
Y为O、N(R5)C(O)、C(O)N(R5)、N(R6)、N(R5)S(O)、S(O)N(R5)、N(R5)S(O)2、S(O)2N(R5)、S、S(O)、S(O)2或Y为不存在的；
各Y1独立地为O、C(O)N(R7)、N(R7)C(O)、N(R8)、N(R7)S(O)、S(O)N(R7)、N(R7)S(O)2、S(O)2N(R7)、S、S(O)、S(O)2或不存在；
Y2为O、C(O)N(R9)、N(R9)C(O)、N(R10)、N(R9)S(O)、S(O)N(R9)、N(R9)S(O)2、S(O)2N(R9)、S、S(O)、S(O)2或Y2为不存在的；
各L独立地为C1-C6亚烷基，其中C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2；或任选地C1-C6亚烷基中的一个碳原子上的两个氢原子任选地经C2-C5亚烷基取代以产生C3-C6亚环烷基；或任选地C1-C6亚烷基中的两个碳原子上的两个氢原子任选地经C1-C4亚烷基取代以产生C3-C6亚环烷基；或任选地C1-C6亚烷基的一个碳原子上的一个氢原子与R5、R6、R7或R8中的一者中所连接的原子一起形成3至7元亚杂环烷基；
若存在，各L1独立地为C1-C6亚烷基或选自由以下组成的群组的环B：5至10元亚杂芳基、3至10元亚杂环烷基、3至6元亚环烷基及C6-C10亚芳基，其中5至10元亚杂芳基、3至10元亚杂环烷基、C6-C10亚芳基及C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2；
各R1独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2；
若存在，R2、R3及R4各独立地为H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基及5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2；
若存在，R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11各独立地为H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下基团取代：-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2；
各Ra、Rb、Rc、Rd、Re及Rf独立地选自由以下组成的群组：H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C6亚烷基-C6-C10芳基、5至10元杂芳基及C1-C6亚烷基-5至10元杂芳基，或Ra及Rb或Rc及Rd或Re及Rf与其所连接的原子一起形成3至7元杂环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C6亚烷基-C6-C10芳基、5至10元杂芳基或C1-C6亚烷基-5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-OH、-OC1-C6烷基、-OC(O)-(H或C1-C6烷基)、-OC(O)N(H或C1-C6烷基)2、-OC(O)N(C2-C6亚烷基)、-OS(O)-(H或C1-C6烷基)、-OS(O)2-(H或C1-C6烷基)、-OS(O)N(H或C1-C6烷基)2、-OS(O)N(C2-C6亚烷基)、-OS(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-OS(O)2N(C2-C6亚烷基)、-S(H或C1-C6烷基)-、-S(O)(H或C1-C6烷基)-、-S(O)2(H或C1-C6烷基)-、-S(O)N(H或C1-C6烷基)2、-S(O)N(C2-C6亚烷基)、-S(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)2、-N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)C(O)-(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)C(O)O(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)C(O)N(H或C1-C6烷基)2、-N(H或C1-C6烷基)C(O)N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)-(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)2(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)N(H或C1-C6烷基)2、-N(H或C1-C6烷基)S(O)N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-N(H或C1-C6烷基)S(O)2N(C2-C6亚烷基)、-C(O)-(H或C1-C6烷基)、-C(O)O(H或C1-C6烷基)、-C(O)N(C2-C6亚烷基)、-P(H或C1-C6烷基)2、-P(C2-C6亚烷基)、-P(O)(H或C1-C6烷基)2、-P(O)(C2-C6亚烷基)、-P(O)2(H或C1-C6烷基)2、-P(O)2(C2-C6亚烷基)、-P(O)N(H或C1-C6烷基)2、-P(O)N(C2-C6亚烷基)、-P(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-P(O)2N(C2-C6亚烷基)、-P(O)O(H或C1-C6烷基)、-P(O)2O(H或C1-C6烷基)、-CN或-NO2；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；且
o为0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式IIa
其中
环B为5至10元亚杂芳基、3至10元亚杂环烷基或C6-C10亚芳基，其中3至10元亚杂芳基、5至10元亚杂环烷基及C6-C10亚芳基中的各氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2；且
L1为C1-C6亚烷基，其中C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式IVa
其中
环A为选自5至10元亚杂芳基或C6-C10亚芳基的环；
X1为C(R3)或N；
Y为O、N(R5)C(O)、S、S(O)或S(O)2；
各Y1独立地为O、S、S(O)或S(O)2；
各L独立地为C1-C6亚烷基，其中C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经氘取代；
L1不存在或L1为C1-C6亚烷基，其中C1-C6亚烷基中的各氢原子独立地任选地经氘或C1-C6烷基取代；
环B为5至10元亚杂芳基或C6-C10亚芳基，其中3至10元亚杂芳基或C6-C10亚芳基中的各氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2；
各R1独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2；
若存在，R3独立地为H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基及5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2；
若存在，R5及R11各独立地为H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2；
各Ra、Rb、Rc、Rd、Re及Rf独立地选自由以下组成的群组：H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C6亚烷基-C6-C10芳基、5至10元杂芳基及C1-C6亚烷基-5至10元杂芳基，或Ra及Rb或Rc及Rd或Re及Rf与其所连接的原子一起形成3至7元杂环烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C6亚烷基-C6-C10芳基、5至10元杂芳基或C1-C6亚烷基-5至10元杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、-OH、-OC1-C6烷基、-OC(O)-(H或C1-C6烷基)、-OC(O)N(H或C1-C6烷基)2、-OC(O)N(C2-C6亚烷基)、-OS(O)-(H或C1-C6烷基)、-OS(O)2-(H或C1-C6烷基)、-OS(O)N(H或C1-C6烷基)2、-OS(O)N(C2-C6亚烷基)、-OS(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-OS(O)2N(C2-C6亚烷基)、-S(H或C1-C6烷基)-、-S(O)(H或C1-C6烷基)-、-S(O)2(H或C1-C6烷基)-、-S(O)N(H或C1-C6烷基)2、-S(O)N(C2-C6亚烷基)、-S(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)2、-N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)C(O)-(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)C(O)O(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)C(O)N(H或C1-C6烷基)2、-N(H或C1-C6烷基)C(O)N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)-(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)2(H或C1-C6烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)N(H或C1-C6烷基)2、-N(H或C1-C6烷基)S(O)N(C2-C6亚烷基)、-N(H或C1-C6烷基)S(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-N(H或C1-C6烷基)S(O)2N(C2-C6亚烷基)、-C(O)-(H或C1-C6烷基)、-C(O)O(H或C1-C6烷基)、-C(O)N(C2-C6亚烷基)、-P(H或C1-C6烷基)2、-P(C2-C6亚烷基)、-P(O)(H或C1-C6烷基)2、-P(O)(C2-C6亚烷基)、-P(O)2(H或C1-C6烷基)2、-P(O)2(C2-C6亚烷基)、-P(O)N(H或C1-C6烷基)2、-P(O)N(C2-C6亚烷基)、-P(O)2N(H或C1-C6烷基)2、-P(O)2N(C2-C6亚烷基)、-P(O)O(H或C1-C6烷基)、-P(O)2O(H或C1-C6烷基)、-CN或-NO2；且
n为0、1、2、3或4。
4.根据权利要求1所述的化合物，其具有式Va、V、VIa、VI、VIIa、VII、VIIIa、VIII、IXa或IX
或其药学上可接受的盐。
5.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为5至10元亚杂芳基，其中5至10元亚杂芳基中的各氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2。
6.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为选自由以下组成的群组的5至10元亚杂芳基：
其中环B中的各氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2。
7.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为
8.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为3至10元亚杂环烷基，其中3至10元亚杂环烷基中的各氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2。
9.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为选自由以下组成的群组的3至10元亚杂环烷基：
其中3至10元亚杂环烷基中的各氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2。
10.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为选自由以下组成的群组的3至10元亚杂环烷基：
11.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为C6-C10亚芳基，其中C6-C10亚芳基中的各氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2。
12.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B为任选地经以下基团取代的亚苯基：一或多个氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2。
13.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是选自由以下组成的群组：
14.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
为5至10元亚杂芳基，且n为0、1、2、3或4。
15.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
为选自由以下组成的群组的5至10元亚杂芳基：
且n为0、1或2。
16.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，且n为0、1或2。
17.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中若存在，各R1独立地为氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-CN或4-哌啶基。
18.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
为选自由以下组成的群组的5至10元亚杂芳基：
19.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
为C6-C10亚芳基，且n为0、1、2、3或4。
20.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
为亚苯基，且n为0、1、2、3或4。
21.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0、1或2。
22.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中若存在，各R1独立地为氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-CN或4-哌啶基。
23.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
是选自由以下组成的群组：
24.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为亚乙基、亚丙基或亚丁基，其中亚乙基、亚丙基及亚丁基中的各氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2。
25.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为亚乙基、亚丙基或亚丁基，其各自任选地经C1-C6烷基取代。
26.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为O。
27.根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为N(R5)C(O)。
28.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中若存在，R5为H或甲基。
29.根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为不存在的。
30.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1为O。
31.根据权利要求1至29中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1为C(O)N(R7)。
32.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中若存在，R7为H或甲基。
33.根据权利要求1至29中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1为N(R8)。
34.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中若存在，R8为H或甲基。
35.根据权利要求1至29中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1为不存在的。
36.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y2为O。
37.根据权利要求1至35中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y2为C(O)N(R9)。
38.根据权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9为H、甲基、乙基或环丙基。
39.根据权利要求1至35中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y2为N(R10)。
40.根据权利要求39所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10为H、甲基或苯基。
41.根据权利要求1至35中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y2为S(O)2。
42.根据权利要求1至35中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y2为不存在的。
43.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1。
44.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为2。
45.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个L1为亚甲基、亚乙基或亚丙基，其中亚甲基、亚乙基及亚丙基中的各氢原子独立地任选地经以下基团取代：氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5至10元杂芳基、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(＝N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-N(C(O)Rc)(C(O)Rd)、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(＝N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN或-NO2。
46.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个L1为亚甲基、亚乙基或亚丙基，其各自经C1-C6烷基或-C(O)NRcRd取代。
47.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个L1为亚甲基、亚乙基或亚丙基，其各自经甲基或-C(O)NRcRd取代，其中Rc及Rd各自为H。
48.根据权利要求1至42中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0。
49.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为C(R2)。
50.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为CH或N。
51.根据权利要求1至49中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为C(R3)。
52.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2为C(R4)。
53.根据权利要求1至51中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2为N。
54.根据权利要求1至48中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为N。
55.根据权利要求1至48或54中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为C(R3)。
56.根据权利要求1至48或54中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为N。
57.根据权利要求1至48或54至56中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2为C(R4)。
58.根据权利要求1至48或54至56中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2为N。
59.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中若存在，R2为H。
60.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中若存在，R3为H。
61.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中若存在，R4为H、氟、氯或甲基。
62.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11为H。
63.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的群组：
或其药学上可接受的盐。
64.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的群组：
或其药学上可接受的盐。
65.一种药物组合物，其包括根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物及任选的一或多种赋形剂。
66.一种治疗个体的疾病的方法，其包括投与治疗有效量的根据权利要求1至64中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求65所述的药物组合物。
67.根据权利要求1至64中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗个体的疾病的方法中。
68.一种根据权利要求1至64中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造供治疗个体的疾病用的药剂。
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