KR20230121773A - 거대고리 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

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유젠 루이
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블로썸힐 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 거대고리 화합물, 거대고리 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 암과 같은 질환을 치료하기 위해 거대고리 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

거대고리 화합물 및 그의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e)는 2020년 12월 17일에 출원된 미국 가출원 번호 63/126,722, 2021년 11월 16일에 출원된 미국 가출원 번호 63/279,850, 2021년 12월 1일에 출원된 미국 가출원 번호 63/284,789 및 2021년 12월 13일에 출원된 미국 가출원 번호 63/289,014에 대해 우선권을 주장하고, 그 전체 공개 내용은 여기에 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은 거대고리 화합물, 거대고리 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 암과 같은 질환을 치료하기 위해 거대고리 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
단백질 키나제는 세포외 및 세포내 자극에 반응하여 표적 단백질을 인산화함으로써 신호 캐스케이드의 활성화를 조율하는 엄격하게 조절되는 신호 단백질이다. 인간 게놈은 약 518개의 단백질 키나아제를 암호화한다(Manning G, et al The protein kinase supplement of the human genome. Science. 2002, 298:1912-34). 키나아제 활성의 조절 장애는 암, 심혈관, 퇴행성, 면역학적, 감염성, 염증성 및 대사성 질환을 포함하는 많은 질병과 관련이 있다(Levitzki, A. Protein kinase inhibitors as a therapeutic modality. Acc. Chem. Res. 2003, 36:462-469). 다양한 질병을 유발하는 분자 기초는 키나아제 기능 획득 및 기능 상실 돌연변이, 유전자 증폭 및 결실, 스플라이싱 변화 및 전위를 포함한다 (Wilson LJ, et al New Perspectives, Opportunities, 및 Challenges in Exploring the Human Protein Kinome. Cancer Res. 2018, 78:15-29). 암 및 기타 질병에서 키나아제의 중요한 역할은 약물 발명의 매력적인 표적이 되었고 52개의 소분자 키나아제 억제제가 승인되었고 그 중 46개가 암 표적 요법으로 승인되었다 (Roskoski R Jr, Properties of FDA-approved Small Molecule Protein Kinase Inhibitors: A 2020 Update. Pharmacol Res 2020, 152:104609). 키나아제 억제제가 암 표적 요법에서 극적인 성공을 거두었지만 치료 내성의 발달은 소분자 키나아제 억제제에 대한 과제로 남아 있다. 치료 중 키나아제 도메인 내 획득된 2차 돌연변이는 종종 키나아제 억제제에 대한 치료 내성을 초래한다 (Pottier C, et al Tyrosine Kinase Inhibitors in Cancer: Breakthrough 및 Challenges of Targeted Therapy. Cancers (Basel), 2020, 12:731). 따라서 더 나은 효능과 더 긴 질병 통제를 위해 키나아제 발암 인자뿐만 아니라 가장 빈번한 내성 돌연변이를 극복할 수 있는 키나아제 억제제를 발명하는 것이 필요하다.
비-소세포 폐암(NSCLC)은 전 세계적으로 암 사망률의 주요 원인이다 (World Health Organisation. Cancer Fact Sheet 2017). 활성화 EGFR 돌연변이는 백인 환자의 선암 사례의 약 10% ~ 15%, 아시아 환자의 사례의 50%에서 보고되었다 (Chan BA, Hughes BG. Targeted therapy for non-small cell lung cancer: current standards 및 the promise of the future. Transl Lung Cancer Res 2015; 4:36-54). NSCLC 종양에서 발견되는 가장 빈번한 두 가지 EGFR 변경은 EGFR 유전자의 엑손 19(del19)의 짧은 인프레임 결실과 엑손 21의 단일 미스센스 돌연변이인 L858R이다 (Konduri K. et al. EGFR Fusions as Novel Therapeutic Targets in Lung Cancer. Cancer Discovery 2016, 6:601-11).
1세대 가역적 EGFR 억제제인 에를로티닙과 게피티닙은 진행성 EGFR 돌연변이 양성(Del19 또는 L858R) NSCLC 환자의 화학요법보다 우수하며 이 환경에서 1차 표준 치료로 사용되었다. 그러나, 대부분의 환자는 치료 시간과 함께 EGFR T790M 게이트키퍼 돌연변이를 발생시키는 종양의 50% 내지 70%로 게피티닙 또는 에를로티닙에 대한 내성을 발생시킬 것이다 (Sequist LV, et al. Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors. Sci Transl Med 2011; 3:75ra26). 2세대 EGFR 억제제인 아파티닙 및 다코미티닙은 ERB 계열의 HER2 및 ERB4도 억제하는 공유결합의 비가역적 EGFR 억제제이다 (Li D, et al. BIBW2992, an irreversible EGFR/HER2 inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models. Oncogene 2008; 27: 4702-11; Ou SH, Soo RA. Dacomitinib in lung cancer: a "lost generation" EGFR tyrosine-kinase inhibitor from a bygone era? Drug Des Devel Ther 2015; 9:5641-53).
아파티닙과 다코미티닙은 제피티닙과 에를로티닙에 비해 무진행 생존 기간(PFS)이 더 긴 진행성 EGFR 돌연변이 양성(Del19 또는 L858R) NSCLC의 1차 요법으로 승인된 더 강력한 EGFR 억제제이지만, EGFR T790M은 아파티닙의 치료 시간이 지남에 따라 개발되었다. (Tanaka K, et al. Acquisition of the T790M resistance mutation during afatinib treatment in EGFR tyrosine kinase inhibitor-naive patients with non-small cell lung cancer harboring EGFR mutations. Onco-target 2017; 8:68123-30). T790M은 시험관 내 연구에서 다코미티닙에 대한 내성을 부여한다(Kobayashi Y, et al. EGFR T790M 및 C797S mutations as mechanisms of acquired resistance to dacomitinib. J Thorac Oncol 2018; 13: 727-31). 3세대 EGFR 억제제 오시머티닙은 또한 EGFR 활성화 돌연변이(Del19 및 L858R) 및 T790M 내성 이중 돌연변이 모두를 표적으로 하는 비가역적 억제제이며, 야생형 EGFR에 비해 선택성을 갖는다(Finlay MR, et al. Discovery of a potent and selective EGFR inhibitor (AZD9291) of both sensitizing and T790M resistance mutations that spares the wild type form of the receptor. J Med Chem 2014; 57:8249-67). 오시머티닙은 1차 EGFR 억제제 실패 후 전이성 EGFR T790M 돌연변이 양성 비소세포폐암 환자에 대해 처음으로 승인되었으며, 나중에 에를로티닙 또는 게피티닙과 비교하는 일대일 시험으로 3상 FLAURA 시험 후 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC 환자에 대한 1차 설정에서 승인되었다(Soria JC, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018; 378:113-25). 비가역적 EGFR 억제제 오시머티닙과 함께 EGFR 공유 결합 잔기에서의 돌연변이 C797S가 오시머티닙 내성 환자에서 검출되었다 (Ramalingam SS, et al. Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: preliminary data from the phase III FLAURA study. Presented at the ESMO 2018).
예를 들어 야생형 EGFR보다 우수한 선택성을 유지하면서, L858R, Del19, Δ746-750, Δ746-750/T790M, Δ746-750/C979S, L858R/T790M, Del19/T790M, L858R/C979S, Del19/C979S, L858R/T790M/C979S, 및 Δ746-750/T790M/C979S, 및 신흥 및 확립된 저항성 돌연변이와 같은 발암성 드라이버 EGFR 돌연변이에 대해 강력한 차세대 가역적 EGFR 억제제를 개발할 필요가 있다.
요약
한 양상에서, 본발명은 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고,
Ia
여기서
A는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌 또는 C6-C10 아릴렌으로부터 선택되는 고리;
X는 C(R2) 또는 N;
X1는 C(R3) 또는 N;
X2는 C(R4) 또는 N;
Y는 O, N(R5)C(O), C(O)N(R5), N(R6), N(R5)S(O), S(O)N(R5), N(R5)S(O)2, S(O)2N(R5), S, S(O), S(O)2, 또는 Y는 부재;
각각의 Y1은 독립적으로 O, C(O)N(R7), N(R7)C(O), N(R8), N(R7)S(O), S(O)N(R7), N(R7)S(O)2, S(O)2N(R7), S, S(O), S(O)2, 또는 부재;
Y2는 O, C(O)N(R9), N(R9)C(O), N(R10), N(R9)S(O), S(O)N(R9), N(R9)S(O)2, S(O)2N(R9), S, S(O), S(O)2, 또는 Y2는 부재;
각각의 L은 독립적으로 C1-C6 알킬렌이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고; 또는 임의로 C1-C6 알킬렌 내 하나의 탄소 원자 상 두 개의 수소 원자는 C3-C6 사이클로알킬렌을 제공하기 위해 C2-C5 알킬렌에 의해 임의로 치환되고; 또는 임의로 C1-C6 알킬렌 내 두 개의 탄소 원자 상 두 개의 수소 원자는 C3-C6 사이클로알킬렌을 제공하기 위해 C1-C4 알킬렌에 의해 임의로 치환되고; 또는 임의로 C1-C6 알킬렌 상 하나의 탄소 원자 내 하나의 수소 원자 및 R5, R6, R7, 또는 R8 중 하나는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬렌을 형성하고;
각각의 L1은 존재시, 독립적으로 C1-C6 알킬렌 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌, 3- 내지 6-원 사이클로알킬렌, 및 C6-C10 아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 B이고, 여기서 5- 내지 10­원 헤테로아릴렌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌, C6-C10 아릴렌, 및 C1-C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R2, R3, 및 R4은 존재시, 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6­C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 존재시, 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 ­NO2;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 및 Rf은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알킬렌-C6-C10 아릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4, 및
o은 0, 1, 2, 또는 3이다.
또다른 양상에서, 본발명은 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고,
Ia
여기서
A는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌 또는 C6-C10 아릴렌으로부터 선택되는 고리;
X는 C(R2) 또는 N;
X1는 C(R3) 또는 N;
X2는 C(R4) 또는 N;
Y는 O, N(R5)C(O), C(O)N(R5), N(R6), N(R5)S(O), S(O)N(R5), N(R5)S(O)2, S(O)2N(R5), S, S(O), S(O)2, 또는 Y는 부재;
각각의 Y1은 독립적으로 O, C(O)N(R7), N(R7)C(O), N(R8), N(R7)S(O), S(O)N(R7), N(R7)S(O)2, S(O)2N(R7), S, S(O), S(O)2, 또는 부재;
Y2는 O, C(O)N(R9), N(R9)C(O), N(R10), N(R9)S(O), S(O)N(R9), N(R9)S(O)2, S(O)2N(R9), S, S(O), S(O)2, 또는 Y2는 부재;
각각의 L은 독립적으로 C1-C6 알킬렌이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고; 또는 임의로 C1-C6 알킬렌 내 하나의 탄소 원자 상 두 개의 수소 원자는 C3-C6 사이클로알킬렌을 제공하기 위해 C2-C5 알킬렌에 의해 임의로 치환되고; 또는 임의로 C1-C6 알킬렌 내 두 개의 탄소 원자 상 두 개의 수소 원자는 C3-C6 사이클로알킬렌을 제공하기 위해 C1-C4 알킬렌에 의해 임의로 치환되고; 또는 임의로 C1-C6 알킬렌 상 하나의 탄소 원자 내 하나의 수소 원자 및 R5, R6, R7, 또는 R8 중 하나는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬렌을 형성하고;
각각의 L1은 존재시, 독립적으로 C1-C6 알킬렌 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌, 3- 내지 6-원 사이클로알킬렌, 및 C6-C10 아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 B이고, 여기서 5- 내지 10­원 헤테로아릴렌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌, C6-C10 아릴렌, 및 C1­C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2­C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R2, R3, 및 R4은 존재시, 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6­C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 존재시, 독립적으로 H, 중수소, C1­C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 C1­C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 및 Rf은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알킬렌-C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 C1­C6 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 또는 Ra 및 Rb 또는 Rc 및 Rd 또는 Re 및 Rf는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여, 3- 내지 7­원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C1-C6 알킬, C2­C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3­C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알킬렌-C6­C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C1­C6 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1­C6 할로알킬, -OH, -OC1-C6 알킬, -OC(O)-(H 또는 C1-C6 알킬), -OC(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -OC(O)N(C2-C6 알킬렌), -OS(O)-(H 또는 C1­C6 알킬), -OS(O)2-(H 또는 C1-C6 알킬), -OS(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -OS(O)N(C2-C6 알킬렌), -OS(O)2N(H 또는 C1- C6 알킬)2, -OS(O)2N(C2-C6 알킬렌), -S(H 또는 C1-C6 알킬), -S(O)(H 또는 C1­C6 알킬), -S(O)2(H 또는 C1-C6 알킬), -S(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -S(O)N(C2-C6 알킬렌), -S(O)2N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -S(O)2N(C2­C6 알킬렌), -N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -N(C2­C6 알킬렌), -N(H 또는 C1-C6 알킬)C(O)-(H 또는 C1-C6 알킬), -N(H 또는 C1-C6 알킬)C(O)O(H 또는 C1-C6 알킬), -N(H 또는 C1­C6 알킬)C(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -N(H 또는 C1­C6 알킬)C(O)N(C2-C6 알킬렌), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)-(H 또는 C1­C6 알킬), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)2(H 또는 C1­C6 알킬), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)N(C2­C6 알킬렌), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)2N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)2N(C2­C6 알킬렌), -C(O)-(H 또는 C1­C6 알킬), -C(O)O(H 또는 C1­C6 알킬), -C(O)N(C2­C6 알킬렌), -P(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(C2­C6 알킬렌), -P(O)(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)(C2­C6 알킬렌), -P(O)2(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)2(C2­C6 알킬렌), -P(O)N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)N(C2­C6 알킬렌), -P(O)2N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)2N(C2­C6 알킬렌), -P(O)O(H 또는 C1­C6 알킬), -P(O)2O(H 또는 C1­C6 알킬), -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4; 및
o은 0, 1, 2, 또는 3이다.
또다른 양상에서, 본발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고,
I
여기서
A는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌 또는 C6-C10 아릴렌으로부터 선택되는 고리;
X는 C(R2) 또는 N;
X1는 C(R3) 또는 N;
X2는 C(R4) 또는 N;
Y는 O, N(R5)C(O), N(R6), S, S(O), S(O)2, 또는 Y는 부재;
Y1는 O, C(O)N(R7), N(R8), S, S(O), S(O)2, 또는 Y1는 부재;
Y2는 O, C(O)N(R9), N(R10), S, S(O), S(O)2, 또는 Y2는 부재;
L는 C1-C6 알킬렌이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 L1은 존재시, 독립적으로 C1-C6 알킬렌 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌, 3- 내지 6-원 사이클로알킬렌, 및 C6-C10 아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 B이고, 여기서 5- 내지 10­원 헤테로아릴렌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌, C6-C10 아릴렌, 및 C1­C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2­C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R2, R3, 및 R4은 존재시, 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6­C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 존재시, 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 ­NO2;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 및 Rf은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알킬렌-C6-C10 아릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4; 및
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
또다른 양상에서, 본발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고,
I
여기서
A는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌 또는 C6-C10 아릴렌으로부터 선택되는 고리;
X는 C(R2) 또는 N;
X1는 C(R3) 또는 N;
X2는 C(R4) 또는 N;
Y는 O, N(R5)C(O), N(R5), N(R6), S, S(O), S(O)2, 또는 Y는 부재;
Y1는 O, C(O)N(R7), N(R8), S, S(O), S(O)2, 또는 Y1는 부재;
Y2는 O, C(O)N(R9), N(R10), S, S(O), S(O)2, 또는 Y2는 부재;
L는 C1-C6 알킬렌이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 L1은 존재시, 독립적으로 C1-C6 알킬렌 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌, 3- 내지 6-원 사이클로알킬렌, 및 C6-C10 아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 B이고, 여기서 5- 내지 10­원 헤테로아릴렌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌, C6-C10 아릴렌, 및 C1­C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R2, R3, 및 R4은 존재시, 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6­C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 존재시, 독립적으로 H, 중수소, C1­C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 C1­C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 및 Rf은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알킬렌-C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 C1­C6 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 또는 Ra 및 Rb 또는 Rc 및 Rd 또는 Re 및 Rf는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여, 3- 내지 7­원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C1-C6 알킬, C2­C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3­C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알킬렌-C6­C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C1­C6 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1­C6 할로알킬, -OH, -OC1-C6 알킬, -OC(O)-(H 또는 C1-C6 알킬), -OC(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -OC(O)N(C2-C6 알킬렌), -OS(O)-(H 또는 C1­C6 알킬), -OS(O)2-(H 또는 C1-C6 알킬), -OS(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -OS(O)N(C2-C6 알킬렌), -OS(O)2N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -OS(O)2N(C2-C6 알킬렌), -S(H 또는 C1-C6 알킬), -S(O)(H 또는 C1­C6 알킬), -S(O)2(H 또는 C1-C6 알킬), -S(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -S(O)N(C2-C6 알킬렌), -S(O)2N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -S(O)2N(C2­C6 알킬렌), -N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -N(C2­C6 알킬렌), -N(H 또는 C1-C6 알킬)C(O)-(H 또는 C1-C6 알킬), -N(H 또는 C1-C6 알킬)C(O)O(H 또는 C1-C6 알킬), -N(H 또는 C1­C6 알킬)C(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -N(H 또는 C1-C6 알킬)C(O)N(C2-C6 알킬렌), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)-(H 또는 C1­C6 알킬), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)2(H 또는 C1­C6 알킬), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)N(C2­C6 알킬렌), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)2N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)2N(C2­C6 알킬렌), -C(O)-(H 또는 C1­C6 알킬), -C(O)O(H 또는 C1­C6 알킬), -C(O)N(C2­C6 알킬렌), -P(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(C2­C6 알킬렌), -P(O)(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)(C2­C6 알킬렌), -P(O)2(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)2(C2­C6 알킬렌), -P(O)N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)N(C2­C6 알킬렌), -P(O)2N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)2N(C2­C6 알킬렌), -P(O)O(H 또는 C1­C6 알킬), -P(O)2O(H 또는 C1­C6 알킬), -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4; 및
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
또다른 양상에서, 본발명은 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
IIa
여기서 R1, R11, A, L, X, X1, X2, Y, Y1, Y2, n, 및 o는 본원에 기재된 바와 같고;
고리 B는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌, 또는 C6­C10 아릴렌이고, 여기서 3- 내지 10­원 헤테로아릴렌, 5- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌, 및 C6-C10 아릴렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고; 및
L1는 C1-C6 알킬렌이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환된다.
또다른 양상에서, 본발명은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
II
여기서 R1, R11, A, L, X, X1, X2, Y, Y1, Y2, 및 n는 본원에 기재된 바와 같고;
고리 B는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌, 또는 C6­C10 아릴렌이고, 여기서 3- 내지 10­원 헤테로아릴렌, 5- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌, 및 C6-C10 아릴렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고; 및
L1는 C1-C6 알킬렌이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환된다.
또다른 양상에서, 본발명은 화학식 IIIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
IIIa
여기서 R1, R11, A, L, X, X1, X2, Y, Y1, Y2, n, 및 o는 본원에 기재된 바와 같고; 및.
L1는 C1-C6 알킬렌이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환된다.
또다른 양상에서, 본발명은 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
III
여기서 R1, R11, A, L, X, X1, X2, Y, Y1, Y2, 및 n는 본원에 기재된 바와 같고; 및.
L1는 C1-C6 알킬렌이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환된다.
또다른 양상에서, 본발명은 화학식 IVa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고,
IVa
여기서
고리 A는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌 또는 C6-C10 아릴렌으로부터 선택되는 고리;
X1는 C(R3) 또는 N;
Y는 O, N(R5)C(O), S, S(O), 또는 S(O)2;
각각의 Y1은 독립적으로 O, S, S(O), 또는 S(O)2;
각각의 L은 독립적으로 C1-C6 알킬렌이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
L1는 부재, 또는 L1는 C1-C6 알킬렌이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소 또는 C1-C6 알킬에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
고리 B는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌 또는 C6­C10 아릴렌이고, 여기서 3- 내지 10­원 헤테로아릴렌 또는 C6-C10 아릴렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
R3은 존재시, 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R5, 및 R11은 존재시, 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2­C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 및 Rf은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알킬렌-C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 C1­C6 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 또는 Ra 및 Rb 또는 Rc 및 Rd 또는 Re 및 Rf는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여, 3- 내지 7­원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C1-C6 알킬, C2­C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3­C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알킬렌-C6­C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C1­C6 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1­C6 할로알킬, -OH, -OC1-C6 알킬, -OC(O)-(H 또는 C1-C6 알킬), -OC(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -OC(O)N(C2-C6 알킬렌), -OS(O)-(H 또는 C1­C6 알킬), -OS(O)2-(H 또는 C1-C6 알킬), -OS(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -OS(O)N(C2-C6 알킬렌), -OS(O)2N(H 또는 C1- C6 알킬)2, -OS(O)2N(C2-C6 알킬렌), -S(H 또는 C1-C6 알킬), -S(O)(H 또는 C1­C6 알킬), -S(O)2(H 또는 C1-C6 알킬), -S(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -S(O)N(C2-C6 알킬렌), -S(O)2N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -S(O)2N(C2­C6 알킬렌), -N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -N(C2­C6 알킬렌), -N(H 또는 C1-C6 알킬)C(O)-(H 또는 C1-C6 알킬), -N(H 또는 C1-C6 알킬)C(O)O(H 또는 C1-C6 알킬), -N(H 또는 C1­C6 알킬)C(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -N(H 또는 C1­C6 알킬)C(O)N(C2-C6 알킬렌), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)-(H 또는 C1­C6 알킬), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)2(H 또는 C1­C6 알킬), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)N(C2­C6 알킬렌), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)2N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)2N(C2­C6 알킬렌), -C(O)-(H 또는 C1­C6 알킬), -C(O)O(H 또는 C1­C6 알킬), -C(O)N(C2­C6 알킬렌), -P(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(C2­C6 알킬렌), -P(O)(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)(C2­C6 알킬렌), -P(O)2(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)2(C2­C6 알킬렌), -P(O)N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)N(C2­C6 알킬렌), -P(O)2N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)2N(C2­C6 알킬렌), -P(O)O(H 또는 C1­C6 알킬), -P(O)2O(H 또는 C1­C6 알킬), -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4; 및
o은 0, 1, 2, 또는 3이다.
또다른 양상에서, 본발명은 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고,
IV
여기서
고리 A는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌 또는 C6-C10 아릴렌으로부터 선택되는 고리;
Y는 O, N(R5)C(O), S, S(O), 또는 S(O)2;
Y1는 O, S, S(O), 또는 S(O)2;
L는 C1-C6 알킬렌이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
L1는 부재, 또는 L1는 C1-C6 알킬렌이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소 또는 C1-C6 알킬에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
고리 B는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌 또는 C6­C10 아릴렌이고, 여기서 3- 내지 10­원 헤테로아릴렌 또는 C6-C10 아릴렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R5 및 R11은 존재시, 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2­C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 및 Rf은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알킬렌-C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 C1­C6 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 또는 Ra 및 Rb 또는 Rc 및 Rd 또는 Re 및 Rf는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여, 3- 내지 7­원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C1-C6 알킬, C2­C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3­C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알킬렌-C6­C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C1­C6 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1­C6 할로알킬, -OH, -OC1-C6 알킬, -OC(O)-(H 또는 C1-C6 알킬), -OC(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -OC(O)N(C2-C6 알킬렌), -OS(O)-(H 또는 C1­C6 알킬), -OS(O)2-(H 또는 C1-C6 알킬), -OS(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -OS(O)N(C2-C6 알킬렌), -OS(O)2N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -OS(O)2N(C2-C6 알킬렌), -S(H 또는 C1-C6 알킬), -S(O)(H 또는 C1­C6 알킬), -S(O)2(H 또는 C1-C6 알킬), -S(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -S(O)N(C2-C6 알킬렌), -S(O)2N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -S(O)2N(C2­C6 알킬렌), -N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -N(C2­C6 알킬렌), -N(H 또는 C1-C6 알킬)C(O)-(H 또는 C1-C6 알킬), -N(H 또는 C1-C6 알킬)C(O)O(H 또는 C1-C6 알킬), -N(H 또는 C1­C6 알킬)C(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -N(H 또는 C1­C6 알킬)C(O)N(C2-C6 알킬렌), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)-(H 또는 C1­C6 알킬), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)2(H 또는 C1­C6 알킬), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)N(C2­C6 알킬렌), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)2N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)2N(C2­C6 알킬렌), -C(O)-(H 또는 C1­C6 알킬), -C(O)O(H 또는 C1­C6 알킬), -C(O)N(C2­C6 알킬렌), -P(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(C2­C6 알킬렌), -P(O)(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)(C2­C6 알킬렌), -P(O)2(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)2(C2­C6 알킬렌), -P(O)N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)N(C2­C6 알킬렌), -P(O)2N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)2N(C2­C6 알킬렌), -P(O)O(H 또는 C1­C6 알킬), -P(O)2O(H 또는 C1­C6 알킬), -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고; 및
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
상기 양상의 특정 구체예에서, 화학식 (Ia)-(IXa) 또는 (I)-(IX)의 화합물은 하기 상세한 설명에 기재되거나 예시된 종으로부터 선택된 화합물이다.
추가 양상에 있어서, 본발명은 적어도 하나의 화학식 (Ia)-(IXa) 또는 (I)-(IX)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본발명에 따르는 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함한다.
추가 양상에 있어서, 본발명은 약제로서의 사용을 위한 화학식 (Ia)-(IXa) 또는 (I)-(IX)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
추가 양상에 있어서, 본발명은 효과적인 양의 적어도 하나의 화학식 (Ia)-(IXa) 또는 (I)-(IX)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 질병, 가령 암의 치료 방법에 관한 것이다.
추가 양상에 있어서, 본발명은 질병, 가령 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 화학식 (Ia)-(IXa) 또는 (I)-(IX)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도, 및 이러한 질병의 치료를 위한 이러한 화합물 및 염의 용도에 관한 것이다.
추가 양상에 있어서, 본발명은 하나 이상의 키나제를 포함하는 세포를, 효과적인 양의 적어도 하나의 화학식 (Ia)-(IXa) 또는 (I)-(IX)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 및/또는 본발명의 적어도 하나의 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하고, 여기서 접촉은 시험관내, 생체외 또는 생체내인, 티로신 키나제, 가령 EGFR의 저해 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 추가적인 구체예, 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명 및 본 발명의 실시를 통해 명백해질 것이다. 본 개시내용의 화합물은 하기 열거된 조항 중 임의의 것에서 구체예로서 기재될 수 있다. 본 명세서에 설명된 임의의 구체예는 구체예가 서로 모순되지 않는 범위에서 본 명세서에 설명된 임의의 다른 구체예와 관련하여 사용될 수 있음이 이해될 것이다.
1. 화학식 Ia의 화합물,
Ia
여기서
A는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌 또는 C6-C10 아릴렌으로부터 선택되는 고리;
X는 C(R2) 또는 N;
X1는 C(R3) 또는 N;
X2는 C(R4) 또는 N;
Y는 O, N(R5)C(O), C(O)N(R5), N(R6), N(R5)S(O), S(O)N(R5), N(R5)S(O)2, S(O)2N(R5), S, S(O), S(O)2, 또는 Y는 부재;
각각의 Y1은 독립적으로 O, C(O)N(R7), N(R7)C(O), N(R8), N(R7)S(O), S(O)N(R7), N(R7)S(O)2, S(O)2N(R7), S, S(O), S(O)2, 또는 부재;
Y2는 O, C(O)N(R9), N(R9)C(O), N(R10), N(R9)S(O), S(O)N(R9), N(R9)S(O)2, S(O)2N(R9), S, S(O), S(O)2, 또는 Y2는 부재;
각각의 L은 독립적으로 C1-C6 알킬렌이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고; 또는 임의로 C1-C6 알킬렌 내 하나의 탄소 원자 상 두 개의 수소 원자는 C3-C6 사이클로알킬렌을 제공하기 위해 C2-C5 알킬렌에 의해 임의로 치환되고; 또는 임의로 C1-C6 알킬렌 내 두 개의 탄소 원자 상 두 개의 수소 원자는 C3-C6 사이클로알킬렌을 제공하기 위해 C1-C4 알킬렌에 의해 임의로 치환되고; 또는 임의로 C1-C6 알킬렌 상 하나의 탄소 원자 내 하나의 수소 원자 및 R5, R6, R7, 또는 R8 중 하나는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬렌을 형성하고;
각각의 L1은 존재시, 독립적으로 C1-C6 알킬렌 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌, 3- 내지 6-원 사이클로알킬렌, 및 C6-C10 아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 B이고, 여기서 5- 내지 10­원 헤테로아릴렌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌, C6-C10 아릴렌, 및 C1­C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2­C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R2, R3, 및 R4은 존재시, 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6­C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 존재시, 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 ­NO2;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 및 Rf은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알킬렌-C6-C10 아릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4, 및
o은 0, 1, 2, 또는 3;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
1a. 화학식 Ia의 화합물,
Ia
여기서
A는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌 또는 C6-C10 아릴렌으로부터 선택되는 고리;
X는 C(R2) 또는 N;
X1는 C(R3) 또는 N;
X2는 C(R4) 또는 N;
Y는 O, N(R5)C(O), C(O)N(R5), N(R6), N(R5)S(O), S(O)N(R5), N(R5)S(O)2, S(O)2N(R5), S, S(O), S(O)2, 또는 Y는 부재;
각각의 Y1은 독립적으로 O, C(O)N(R7), N(R7)C(O), N(R8), N(R7)S(O), S(O)N(R7), N(R7)S(O)2, S(O)2N(R7), S, S(O), S(O)2, 또는 부재;
Y2는 O, C(O)N(R9), N(R9)C(O), N(R10), N(R9)S(O), S(O)N(R9), N(R9)S(O)2, S(O)2N(R9), S, S(O), S(O)2, 또는 Y2는 부재;
각각의 L은 독립적으로 C1-C6 알킬렌이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고; 또는 임의로 C1-C6 알킬렌 내 하나의 탄소 원자 상 두 개의 수소 원자는 C3-C6 사이클로알킬렌을 제공하기 위해 C2-C5 알킬렌에 의해 임의로 치환되고; 또는 임의로 C1-C6 알킬렌 내 두 개의 탄소 원자 상 두 개의 수소 원자는 C3-C6 사이클로알킬렌을 제공하기 위해 C1-C4 알킬렌에 의해 임의로 치환되고; 또는 임의로 C1-C6 알킬렌 상 하나의 탄소 원자 내 하나의 수소 원자 및 R5, R6, R7, 또는 R8 중 하나는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬렌을 형성하고;
각각의 L1은 존재시, 독립적으로 C1-C6 알킬렌 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌, 3- 내지 6-원 사이클로알킬렌, 및 C6-C10 아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 B이고, 여기서 5- 내지 10­원 헤테로아릴렌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌, C6-C10 아릴렌, 및 C1­C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2­C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R2, R3, 및 R4은 존재시, 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6­C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 존재시, 독립적으로 H, 중수소, C1­C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 C1­C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 및 Rf은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알킬렌-C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 C1­C6 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 또는 Ra 및 Rb 또는 Rc 및 Rd 또는 Re 및 Rf는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여, 3- 내지 7­원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C1-C6 알킬, C2­C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3­C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알킬렌-C6­C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C1­C6 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1­C6 할로알킬, -OH, -OC1-C6 알킬, -OC(O)-(H 또는 C1-C6 알킬), -OC(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -OC(O)N(C2-C6 알킬렌), -OS(O)-(H 또는 C1­C6 알킬), -OS(O)2-(H 또는 C1-C6 알킬), -OS(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -OS(O)N(C2-C6 알킬렌), -OS(O)2N(H 또는 C1- C6 알킬)2, -OS(O)2N(C2-C6 알킬렌), -S(H 또는 C1-C6 알킬), -S(O)(H 또는 C1­C6 알킬), -S(O)2(H 또는 C1-C6 알킬), -S(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -S(O)N(C2-C6 알킬렌), -S(O)2N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -S(O)2N(C2­C6 알킬렌), -N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -N(C2­C6 알킬렌), -N(H 또는 C1-C6 알킬)C(O)-(H 또는 C1-C6 알킬), -N(H 또는 C1-C6 알킬)C(O)O(H 또는 C1-C6 알킬), -N(H 또는 C1­C6 알킬)C(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -N(H 또는 C1­C6 알킬)C(O)N(C2-C6 알킬렌), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)-(H 또는 C1­C6 알킬), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)2(H 또는 C1­C6 알킬), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)N(C2­C6 알킬렌), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)2N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)2N(C2­C6 알킬렌), -C(O)-(H 또는 C1­C6 알킬), -C(O)O(H 또는 C1­C6 알킬), -C(O)N(C2­C6 알킬렌), -P(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(C2­C6 알킬렌), -P(O)(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)(C2­C6 알킬렌), -P(O)2(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)2(C2­C6 알킬렌), -P(O)N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)N(C2­C6 알킬렌), -P(O)2N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)2N(C2­C6 알킬렌), -P(O)O(H 또는 C1­C6 알킬), -P(O)2O(H 또는 C1­C6 알킬), -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4; 및
o은 0, 1, 2, 또는 3;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
1b. 화학식 I의 화합물
I
여기서
A는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌 또는 C6-C10 아릴렌으로부터 선택되는 고리;
X는 C(R2) 또는 N;
X1는 C(R3) 또는 N;
X2는 C(R4) 또는 N;
Y는 O, N(R5)C(O), N(R6), S, S(O), S(O)2, 또는 Y는 부재;
Y1는 O, C(O)N(R7), N(R8), S, S(O), S(O)2, 또는 Y1는 부재;
Y2는 O, C(O)N(R9), N(R10), S, S(O), S(O)2, 또는 Y2는 부재;
L는 C1-C6 알킬렌이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 L1은 존재시, 독립적으로 C1-C6 알킬렌 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌, 3- 내지 6-원 사이클로알킬렌, 및 C6-C10 아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 B이고, 여기서 5- 내지 10­원 헤테로아릴렌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌, C6-C10 아릴렌, 및 C1­C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R2, R3, 및 R4은 존재시, 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6­C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 존재시, 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 ­NO2;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 및 Rf은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알킬렌-C6-C10 아릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4; 및
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
1c. 화학식 I의 화합물
I
여기서
A는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌 또는 C6-C10 아릴렌으로부터 선택되는 고리;
X는 C(R2) 또는 N;
X1는 C(R3) 또는 N;
X2는 C(R4) 또는 N;
Y는 O, N(R5)C(O), N(R6), S, S(O), S(O)2, 또는 Y는 부재;
Y1는 O, C(O)N(R7), N(R8), S, S(O), S(O)2, 또는 Y1는 부재;
Y2는 O, C(O)N(R9), N(R10), S, S(O), S(O)2, 또는 Y2는 부재;
L는 C1-C6 알킬렌이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 L1은 존재시, 독립적으로 C1-C6 알킬렌 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌, 3- 내지 6-원 사이클로알킬렌, 및 C6-C10 아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 B이고, 여기서 5- 내지 10­원 헤테로아릴렌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌, C6-C10 아릴렌, 및 C1­C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R2, R3, 및 R4은 존재시, 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6­C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 존재시, 독립적으로 H, 중수소, C1­C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 C1­C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 및 Rf은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알킬렌-C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 C1­C6 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 또는 Ra 및 Rb 또는 Rc 및 Rd 또는 Re 및 Rf는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여, 3- 내지 7­원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C1-C6 알킬, C2­C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3­C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알킬렌-C6­C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C1­C6 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1­C6 할로알킬, -OH, -OC1-C6 알킬, -OC(O)-(H 또는 C1-C6 알킬), -OC(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -OC(O)N(C2-C6 알킬렌), -OS(O)-(H 또는 C1­C6 알킬), -OS(O)2-(H 또는 C1-C6 알킬), -OS(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -OS(O)N(C2-C6 알킬렌), -OS(O)2N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -OS(O)2N(C2-C6 알킬렌), -S(H 또는 C1-C6 알킬), -S(O)(H 또는 C1­C6 알킬), -S(O)2(H 또는 C1-C6 알킬), -S(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -S(O)N(C2-C6 알킬렌), -S(O)2N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -S(O)2N(C2­C6 알킬렌), -N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -N(C2­C6 알킬렌), -N(H 또는 C1­C6 알킬)C(O)-(H 또는 C1-C6 알킬), -N(H 또는 C1-C6 알킬)C(O)O(H 또는 C1-C6 알킬), -N(H 또는 C1­C6 알킬)C(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -N(H 또는 C1­C6 알킬)C(O)N(C2-C6 알킬렌), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)-(H 또는 C1­C6 알킬), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)2(H 또는 C1­C6 알킬), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)N(C2­C6 알킬렌), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)2N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)2N(C2­C6 알킬렌), -C(O)-(H 또는 C1­C6 알킬), -C(O)O(H 또는 C1­C6 알킬), -C(O)N(C2­C6 알킬렌), -P(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(C2­C6 알킬렌), -P(O)(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)(C2­C6 알킬렌), -P(O)2(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)2(C2­C6 알킬렌), -P(O)N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)N(C2­C6 알킬렌), -P(O)2N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)2N(C2­C6 알킬렌), -P(O)O(H 또는 C1­C6 알킬), -P(O)2O(H 또는 C1­C6 알킬), -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4; 및
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
2. 항목 1 또는 1a에 있어서, 화학식 IIa을 갖는 화합물,
IIa
여기서
고리 B는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌, 또는 C6­C10 아릴렌이고, 여기서 3- 내지 10­원 헤테로아릴렌, 5- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌, 및 C6-C10 아릴렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고; 및
L1는 C1-C6 알킬렌이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3­C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환됨.
2a. 항목 1, 1a, 1b, 또는 1c에 있어서, 화학식 II을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염,
II
여기서
고리 B는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌, 또는 C6­C10 아릴렌이고, 여기서 3- 내지 10­원 헤테로아릴렌, 5- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌, 및 C6-C10 아릴렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고; 및
L1는 C1-C6 알킬렌이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환됨.
3. 항목 1 또는 1a에 있어서, 화학식 IIIa을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염,
IIIa
여기서
L1는 C1-C6 알킬렌이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환됨.
3a. 항목 1, 1a, 1b, 또는 1c에 있어서, 화학식 III을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염,
III
여기서
L1는 C1-C6 알킬렌이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환됨.
4. 항목 1 또는 1a에 있어서, 화학식 IVa을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염,
IVa
여기서
고리 A는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌 또는 C6-C10 아릴렌으로부터 선택되는 고리;
X1는 C(R3) 또는 N;
Y는 O, N(R5)C(O), S, S(O), 또는 S(O)2;
Y1는 O, S, S(O), 또는 S(O)2;
L는 C1-C6 알킬렌이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
L1는 부재, 또는 L1는 C1-C6 알킬렌이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소 또는 C1-C6 알킬에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
고리 B는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌 또는 C6­C10 아릴렌이고, 여기서 3- 내지 10­원 헤테로아릴렌 또는 C6-C10 아릴렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
R3은 존재시, 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R5, 및 R11은 존재시, 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2­C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 및 Rf은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알킬렌-C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 C1­C6 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 또는 Ra 및 Rb 또는 Rc 및 Rd 또는 Re 및 Rf는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여, 3- 내지 7­원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C1-C6 알킬, C2­C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3­C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알킬렌-C6­C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C1­C6 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1­C6 할로알킬, -OH, -OC1-C6 알킬, -OC(O)-(H 또는 C1-C6 알킬), -OC(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -OC(O)N(C2-C6 알킬렌), -OS(O)-(H 또는 C1­C6 알킬), -OS(O)2-(H 또는 C1-C6 알킬), -OS(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -OS(O)N(C2-C6 알킬렌), -OS(O)2N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -OS(O)2N(C2-C6 알킬렌), -S(H 또는 C1-C6 알킬), -S(O)(H 또는 C1­C6 알킬), -S(O)2(H 또는 C1-C6 알킬), -S(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -S(O)N(C2-C6 알킬렌), -S(O)2N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -S(O)2N(C2­C6 알킬렌), -N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -N(C2­C6 알킬렌), -N(H 또는 C1-C6 알킬)C(O)-(H 또는 C1-C6 알킬), -N(H 또는 C1-C6 알킬)C(O)O(H 또는 C1-C6 알킬), -N(H 또는 C1­C6 알킬)C(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -N(H 또는 C1­C6 알킬)C(O)N(C2-C6 알킬렌), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)-(H 또는 C1­C6 알킬), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)2(H 또는 C1­C6 알킬), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)N(C2­C6 알킬렌), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)2N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)2N(C2­C6 알킬렌), -C(O)-(H 또는 C1­C6 알킬), -C(O)O(H 또는 C1­C6 알킬), -C(O)N(C2­C6 알킬렌), -P(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(C2­C6 알킬렌), -P(O)(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)(C2­C6 알킬렌), -P(O)2(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)2(C2­C6 알킬렌), -P(O)N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)N(C2­C6 알킬렌), -P(O)2N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)2N(C2­C6 알킬렌), -P(O)O(H 또는 C1­C6 알킬), -P(O)2O(H 또는 C1­C6 알킬), -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고; 및
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4임.
4a. 항목 1, 1a, 1b, 또는 1c에 있어서, 화학식 IV을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염,
IV
여기서
고리 A는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌 또는 C6-C10 아릴렌으로부터 선택되는 고리;
Y는 O, N(R5)C(O), S, S(O), 또는 S(O)2;
Y1는 O, S, S(O), 또는 S(O)2;
L는 C1-C6 알킬렌이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
L1는 부재, 또는 L1는 C1-C6 알킬렌이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소 또는 C1-C6 알킬에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
고리 B는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌 또는 C6­C10 아릴렌이고, 여기서 3- 내지 10­원 헤테로아릴렌 또는 C6-C10 아릴렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R5 및 R11은 존재시, 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2­C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 ­NO2;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 및 Rf은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알킬렌-C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 C1­C6 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 또는 Ra 및 Rb 또는 Rc 및 Rd 또는 Re 및 Rf는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여, 3- 내지 7­원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C1-C6 알킬, C2­C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3­C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알킬렌-C6­C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C1­C6 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1­C6 할로알킬, -OH, -OC1-C6 알킬, -OC(O)-(H 또는 C1-C6 알킬), -OC(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -OC(O)N(C2-C6 알킬렌), -OS(O)-(H 또는 C1­C6 알킬), -OS(O)2-(H 또는 C1-C6 알킬), -OS(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -OS(O)N(C2-C6 알킬렌), -OS(O)2N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -OS(O)2N(C2-C6 알킬렌), -S(H 또는 C1-C6 알킬), -S(O)(H 또는 C1­C6 알킬), -S(O)2(H 또는 C1-C6 알킬), -S(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -S(O)N(C2-C6 알킬렌), -S(O)2N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -S(O)2N(C2­C6 알킬렌), -N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -N(C2­C6 알킬렌), -N(H 또는 C1-C6 알킬)C(O)-(H 또는 C1-C6 알킬), -N(H 또는 C1-C6 알킬)C(O)O(H 또는 C1-C6 알킬), -N(H 또는 C1­C6 알킬)C(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -N(H 또는 C1­C6 알킬)C(O)N(C2-C6 알킬렌), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)-(H 또는 C1­C6 알킬), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)2(H 또는 C1­C6 알킬), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)N(C2­C6 알킬렌), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)2N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)2N(C2­C6 알킬렌), -C(O)-(H 또는 C1­C6 알킬), -C(O)O(H 또는 C1­C6 알킬), -C(O)N(C2­C6 알킬렌), -P(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(C2­C6 알킬렌), -P(O)(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)(C2­C6 알킬렌), -P(O)2(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)2(C2­C6 알킬렌), -P(O)N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)N(C2­C6 알킬렌), -P(O)2N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)2N(C2­C6 알킬렌), -P(O)O(H 또는 C1­C6 알킬), -P(O)2O(H 또는 C1­C6 알킬), -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고; 및
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4.
4b. 제 1, 1a, 2, 또는 4항에 있어서, 화학식 Va, V, Via, VI, VIIa, VII, VIIIa, VIII, IXa, 또는 IX을 갖는 화합물
,,
Va V
,
VIa VI
,,
VIIa VII
, ,
VIIIa VIII
, 또는
IXa IX
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
5. 항목 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a, 4, 4a, 또는 4b에 있어서, 고리 B는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이고 여기서 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
6. 항목 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a, 4, 4a, 4b, 또는 5 중 어느 하나에 있어서, 고리 B는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는5- 내지 10­원 헤테로아릴렌인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염
,,,,,,,,, 및 ,
여기서 고리 B 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3­ 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환됨.
7. 항목 1, 2, 4, 4a, 4b, 5, 또는 6 중 어느 하나에 있어서, 고리 B는
, , , , , , 또는 인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
8. 항목 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a, 4, 4a, 또는 4b에 있어서,이고, 여기서 고리 B는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌이고, 여기서 3- 내지 10-원 헤테로사이클고알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1­C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
9. 항목 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a, 4, 4a, 또는 4b, 또는 8 중 어느 하나에 있어서, 고리 B는
,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,, ,,,, 및로 이루어진 군으로부터 선택되는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌이고,
여기서 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7­원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
10. 항목 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a, 4, 4a, 4b, 8, 또는 9 중 어느 하나에 있어서, 고리 B는
,,, 및 로 이루어진 군으로부터 선택되는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
11. 항목 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a, 4, 4a, 또는 4b에 있어서, 고리 B는 C6-C10 아릴렌이고, 여기서 C6­C10 아릴렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2­C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
12. 항목 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a, 4, 4a, 4b, 또는 11 중 어느 하나에 있어서, 고리 B는 하나 이상의 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2로 임의로 치환된 페닐렌인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
13. 항목 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a, 4, 4a, 4b, 11, 또는 12 중 어느 하나에 있어서, 고리 B는
, , 및로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
14. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서,
는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이고, n은 0, 1, 2, 3, 또는 4인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
15. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서,
는
, , , , ,, , , 및로 이루어진 군으로부터 선택되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
및 n은 0, 1, 또는 2.
16. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, n은 0, 1, 또는 2인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
17. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R1은 존재시, 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -CN, 또는 4-피페리디닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
18. 항목 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서,
는
, , , , , , , , , , , 및로 이루어진 군으로부터 선택되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
19. 항목 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a, 3, 3a, 4, 4a, 또는 4b 중 어느 하나에 있어서,
는 C6-C10 아릴렌이고, n은 0, 1, 2, 3, 또는 4인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
20. 항목 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a, 3, 3a, 4, 4a, 4b, 또는 19 중 어느 하나에 있어서,
는 페닐렌이고, n은 0, 1, 2, 3, 또는 4인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
21. 항목 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a, 3, 3a, 4, 4a, 4b, 19, 또는 20 중 어느 하나에 있어서, n은 0, 1, 또는 2인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
22. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R1은 존재시, 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -CN, 또는 4-피페리디닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
23. 항목 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a, 3, 3a, 4, 4a, 4b, 또는 19 내지 22 중 어느 하나에 있어서,
는
, , , , , , ,, , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
24. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, L은 에틸렌, 프로필렌, 또는 부틸렌이고, 여기서 에틸렌, 프로필렌, 및 부틸렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
25. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, L은 에틸렌, 프로필렌, 또는 부틸렌이고, 이들은 각각 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
26. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, Y는 O인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
27. 항목 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a, 3, 3a, 4, 4a, 4b, 또는 5 내지 25 중 어느 하나에 있어서, Y는 N(R5)C(O)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
28. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, R5는 존재시, H 또는 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
29. 항목 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a, 3, 3a, 4, 4a, 4b, 또는 5 내지 25 중 어느 하나에 있어서, Y는 부재인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
30. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, Y1는 O인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
31. 항목 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a, 3, 3a, 4, 4a, 4b, 또는 5 내지 29 중 어느 하나에 있어서, Y1는 C(O)N(R7)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
32. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, R7는 존재시, H 또는 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
33. 항목 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a, 3, 3a, 4, 4a, 4b, 또는 5 내지 29 중 어느 하나에 있어서, Y1은 N(R8)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
34. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, R8는 존재시, H 또는 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
35. 항목 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a, 3, 3a, 4, 4a, 4b, 또는 5 내지 29 중 어느 하나에 있어서, Y1는 부재인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
36. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, Y2는 O인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
37. 항목 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a, 3, 3a, 4, 4a, 4b, 또는 5 내지 35 중 어느 하나에 있어서, Y2는 C(O)N(R9)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
38. 항목 37에 있어서, R9는 H, 메틸, 에틸, 또는 사이클로프로필인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
39. 항목 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a, 3, 3a, 4, 4a, 4b, 또는 5 내지 35 중 어느 하나에 있어서, Y2는 N(R10)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
40. 항목 39에 있어서, R10는 H, 메틸, 또는 페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
41. 항목 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a, 3, 3a, 4, 4a, 4b, 또는 5 내지 35 중 어느 하나에 있어서, Y2는 S(O)2인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
42. 항목 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a, 3, 3a, 4, 4a, 4b, 또는 5 내지 35 중 어느 하나에 있어서, Y2는 부재인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
43. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, m은 1인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
44. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, m은 2인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
45. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 L1은 메틸렌, 에틸렌, 또는 프로필렌이고, 여기서 원자 메틸렌, 에틸렌, 및 프로필렌 내 각각의 수소는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
46. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 L1은 메틸렌, 에틸렌, 또는 프로필렌이고, 이들은 각각 C1-C6 알킬 또는 -C(O)NRcRd로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
47. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 L1은 메틸렌, 에틸렌, 또는 프로필렌이고, 이들은 각각 메틸 또는 -C(O)NRcRd로 치환되고, 여기서 Rc 및 Rd는 각각 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
48. 항목 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a, 3, 3a, 4, 4a, 4b, 또는 5 내지 42 중 어느 하나에 있어서, m은 0인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
49. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, X는 C(R2)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
50. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, X1는 CH 또는 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
51. 항목 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a, 3, 3a, 4, 4a, 4b, 또는 5 내지 49 중 어느 하나에 있어서, X1는 C(R3)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
52. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, X2는 C(R4)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
53. 항목 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a, 3, 3a, 4, 4a, 4b, 또는 5 내지 51 중 어느 하나에 있어서, X2는 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
54. 항목 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a, 3, 3a, 4, 4a, 4b, 또는 5 내지 48 중 어느 하나에 있어서, X는 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
55. 항목 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a, 3, 3a, 4, 4a, 4b, 또는 5 내지 48, 또는 54 중 어느 하나에 있어서, X1는 C(R3)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
56. 항목 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a, 3, 3a, 4, 4a, 4b, 또는 5 내지 48, 또는 54 중 어느 하나에 있어서, X1은 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
57. 항목 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a, 3, 3a, 4, 4a, 4b, 5 내지 48, 또는 54 내지 56 중 어느 하나에 있어서, X2는 C(R4)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
58. 항목 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a, 3, 3a, 4, 4a, 4b, 5 내지 48, 또는 54 내지 56 중 어느 하나에 있어서, X2는 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
59. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, R2는 존재시, H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
60. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, R3는 존재시, H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
61. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, R4는 존재시, H, 플루오로, 클로로, 또는 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
62. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, R11은 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
63. 항목 1에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
64. 항목 1에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,, , , , , , , , 및 ,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
65. 선행하는 항목 중 어느 하나의 화합물, 및 임의로 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
66. 치료적으로 효과적인 양의 항목 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a, 3, 3a, 4, 4a, 4b, 또는 5 내지 64 중 어느 하나의 화합물, 또는 항목 65의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 질병, 가령 암, 가령 하나 이상의 EGFR 돌연변이, 가령 L858R, Del19, Δ746-750, Δ746-750/T790M, Δ746-750/C979S, L858R/T790M, Del19/T790M, L858R/C979S, Del19/C979S, L858R/T790M/C979S, 및 Δ746-750/T790M/C979S을 갖는 암을 치료하는 방법.
67. 항목 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a, 3, 3a, 4, 4a, 4b, 또는 5 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 치료적으로 효과적인 양의 항목 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a, 3, 3a, 4, 4a, 4b, 또는 5 내지 64 중 어느 하나의 화합물, 또는 항목 65의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 질병, 가령 암, 가령 하나 이상의 EGFR 돌연변이, 가령 L858R, Del19, Δ746-750, Δ746-750/T790M, Δ746-750/C979S, L858R/T790M, Del19/T790M, L858R/C979S, Del19/C979S, L858R/T790M/C979S, 및 Δ746-750/T790M/C979S을 갖는 암을 치료하는 방법에서의 사용을 위한, 화합물.
68. 치료적으로 효과적인 양의 항목 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a, 3, 3a, 4, 4a, 4b, 또는 5 내지 64 중 어느 하나의 화합물, 또는 항목 65의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 질병, 가령 암, 가령 하나 이상의 EGFR 돌연변이, 가령 L858R, Del19, Δ746-750, Δ746-750/T790M, Δ746-750/C979S, L858R/T790M, Del19/T790M, L858R/C979S, Del19/C979S, L858R/T790M/C979S, 및 Δ746-750/T790M/C979S을 갖는 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 항목 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a, 3, 3a, 4, 4a, 4b, 또는 5 내지 64 중 어느 하나의 화합물의 용도.
본 개시내용을 추가로 설명하기 전에, 본 개시내용은 설명된 특정 구체예로 제한되지 않으며, 물론 변경될 수 있음을 이해해야 한다. 또한 여기서 사용된 용어는 단지 특정의 구체예를 기술하기 위한 목적이고 제한적으로 의도되지 않는데, 본개시물의 범위는 단지 첨부된 청구범위에 의해 제한됨이 이해되어야 한다.
간결함을 위해, 특허를 포함하여 본 명세서에 인용된 간행물의 개시 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다. 다르게 정의되지 않는다면, 여기서 사용된 모든 기술적 과학적 용어는 본발명이 속하는 분야에서의 숙련가에게 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 여기에 언급된 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 간행물은 그 전체가 참조로 포함된다. 이 섹션에 설명된 정의가 여기에 참조로 포함된 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 간행물에 설명된 정의와 상반되거나 일치하지 않는 경우 이 섹션에 설명된 정의가 참조로 포함된 정의보다 우선한다.
여기서 및 청구범위에서 사용된, 단일 형태 "a," "an," 및 "the"는 문맥상 명백히 다르게 언급되지 않는 한 복수의 언급을 포함한다. 청구범위는 임의의 선택적 요소를 제외하도록 작성될 수 있음을 추가로 유의한다. 이와 같이, 이 진술은 청구 요소의 인용 또는 "부정적" 제한의 사용과 관련하여 "단독", "오직" 등의 배타적 용어 사용에 대한 선행 근거로 사용하기 위한 것이다.
여기서 사용된 용어 "포함하는", "함유하는" 및 "포함하는"은 개방적이고 비-제한적인 의미로 사용된다.
보다 간결한 설명을 제공하기 위해, 여기서 제공된 정량적 표현 중 일부는 용어 "약"으로 한정되어 있지 않는다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되는지 여부에 관계없이이고, 여기서 제공된 모든 양은 실제 주어진 값을 의미하고, 또한 이러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 등가물 및 근사치를 포함하는, 업게에서의 통상의 지식에 기초하여 합리적으로 추론될 그러한 주어진 값에 대한 근사값을 의미하는 것으로 이해된다. 수율이 백분율로 주어질 때마다, 그러한 수율은 특정 화학양론적 조건에서 얻을 수 있는 동일한 개체의 최대량에 대해 수율이 주어지는 개체의 질량을 의미한다. 백분율로 표시된 농도는 다르게 표시되지 않는 한 질량 비율을 나타낸다.
다르게 정의되지 않는다면, 여기서 사용된 모든 기술적 과학적 용어는 본발명이 속하는 분야에서의 숙련가에게 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 재료가 또한 본 개시내용의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료가 이제 설명된다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물은 그 간행물이 인용된 방법 및/또는 자료를 개시하고 설명하기 위해 참조로 여기에 포함된다.
본 구체예의 방법 및 기술은, 달리 나타내지 않는 한, 당해 분야에서 잘 알려지고 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 논의된 다양한 일반적이고 보다 특이적인 참고문헌에 기재된 바와 같은 종래의 방법에 따라 일반적으로 수행된다. 예를 들어, Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085; Smith 및 March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, 및 Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001 참조.
본 명세서에 기재된 화합물에 대한 화학 명명법은 일반적으로 상업적으로 입수가능한 ACD/Name 2014(ACD/Labs) 또는 ChemBioDraw Ultra 13.0(Perkin Elmer)을 사용하여 유도되었다.
명확성을 위해 별도의 구체예의 맥락에서 설명된 본 발명의 특정 특징은 단일 구체예에서 조합하여 제공될 수도 있다는 것이 이해된다. 반대로, 간결성을 위해, 단일 구체예의 맥락에서 설명된 본 발명의 다양한 특성이 또한 별개로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다. 변수에 의해 표시되는 화학 그룹에 속하는 구체예의 모든 조합은 본 발명에 구체적으로 포함되며, 마치 각각의 모든 조합이 개별적이고 명시적으로 개시된 것처럼 본원에 개시되며, 그러한 조합은 안정한 화합물인 화합물을 포함한다 (즉, 생물학적 활성에 대해 분리, 특성화 및 테스트할 수 있는 화합물). 또한, 이러한 변수를 설명하는 구체예에 나열된 화학 그룹의 모든 하위 조합도 본 발명에 구체적으로 포함되며, 마치 화학 그룹의 이러한 모든 하위 조합이 개별적으로 그리고 명시적으로 여기에 개시된 것처럼 여기에 개시된다.
화학적 정의
용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 "알킬렌"은 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 기를 지칭한다. 일부 구체예에서, "알킬" 또는 "알킬렌"의 원자 수를 C1-C20 알킬 또는 C1-C20 알킬렌, C1-C12 알킬 또는 C1-C12알킬렌, 또는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬렌과 같은 특정 범위의 원자로 제한하는 것이 유리할 수 있다. 알킬기의 예는 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸(tBu), 펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥실 기 및 본 명세서에 제공된 교시 및 기술 분야의 통상의 지식에 비추어 볼 때 전술한 예 중 임의의 하나와 동등한 것으로 간주될 수 있는 기를 포함한다. 알킬렌 기의 예는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌((-CH2-)2), n-프로필렌((-CH2-)3), 이소-프로필렌((C(H)(CH3)CH2-)), n-부틸렌((-CH2-)4) 등을 포함한다. 알킬 또는 알킬렌기는 본원에 기술된 바와 같은 또 다른 기 또는 N, O 또는 S와 같은 원자와 결합될 수 있음이 이해될 것이다. 예를 들어, O는 알킬과 결합되어 다른 구조와의 연결을 위해 한쪽 말단에만 열린 원자가를 가지는 1가-O-알킬 기, 가령 -O-C1-C6 알킬을 제공할 수 있다. 대안적으로, O는 알킬렌과 결합하여 두 개의 다른 구조에 대한 공유 부착을 위해 기의 양쪽 끝에 열린 원자가를 가지는 2가 -O-알킬렌- 기, 가령 -O-C1-C6 알킬렌-, -O-(C1-C6 알킬렌)- 또는 -O(C1-C6 알킬렌)을 제공할 수 있다. 알킬 또는 알킬렌기는 본원에 기재된 바와 같이 비치환되거나 치환될 수 있음을 이해할 것이다. 알킬 또는 알킬렌기는 이러한 치환기 중 하나 이상을 포함하여 본원에 기재된 다양한 구체예에서 임의의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 "알케닐렌"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 기를 지칭한다. 일부 구체예에서, "알케닐" 또는 "알케닐렌"의 원자 수를 C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알케닐렌, C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알케닐렌, 또는 C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알케닐렌와 같은 특정 범위의 원자로 제한하는 것이 유리할 수 있다. 알케닐 기의 예는 에테닐(또는 비닐), 알릴 및 부트-3-엔-1-일을 포함한다. 알케닐렌기의 예는 에테닐렌(또는 비닐렌)(-CH=CH-), n-프로페닐렌(-CH=CHCH2-), 이소-프로페닐렌(-CH=CH(CH3)-) 등을 포함한다. 이 용어에는 시스 및 트랜스 이성질체 및 이들의 혼합물이 포함된다. 알케닐 또는 알케닐기는 본원에 기술된 바와 같은 또 다른 기 또는 N, O 또는 S와 같은 원자와 결합될 수 있음이 이해될 것이다. 예를 들어, O는 알킬과 결합되어 다른 구조와의 연결을 위해 한쪽 말단에만 열린 원자가를 가지는 1가-O-알케닐 기, 가령 -O-C1-C6 알케닐을 제공할 수 있다. 대안적으로, O는 알케닐렌과 결합하여 두 개의 다른 구조에 대한 공유 부착을 위해 기의 양쪽 끝에 열린 원자가를 가지는 2가 -O-알케닐렌- 기, 가령 -O-C1-C6 알케닐렌-, -O-(C1-C6 알케닐렌)- 또는 -O(C1-C6 알케닐렌)을 제공할 수 있다. 알케닐 또는 알케닐렌기는 본원에 기재된 바와 같이 비치환되거나 치환될 수 있음을 이해할 것이다. 알케닐 또는 알케닐렌 기는 이러한 치환기 중 하나 이상을 포함하여 본원에 기재된 다양한 구체예에서 임의의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 "알키닐렌"은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 기를 지칭한다. 일부 구체예에서, "알키닐" 또는 "알키닐렌"의 원자 수를 C2-C20 알키닐 또는 C2-C20 알키닐렌, C2-C12 알키닐 또는 C2-C12 알키닐렌, 또는 C2-C6 알키닐 또는 C2-C6 알키닐렌와 같은 특정 범위의 원자로 제한하는 것이 유리할 수 있다. 알키닐 기의 예는 아세틸레닐 (-C≡CH) 및 프로파길 (-CH2C≡CH), 부티닐 (-C≡C-CH2CH3), 등을 포함한다. 알키닐렌 기의 예는 아세틸레닐렌 (-C≡C-) 및 프로파길렌 (-CH2C≡C-), 부트-3-인-1,4-디일 (-C≡C-CH2CH2­), 등을 포함한다. 알킬 또는 알킬렌기는 본원에 기술된 바와 같은 또 다른 기 또는 N, O 또는 S와 같은 원자와 결합될 수 있음이 이해될 것이다. 예를 들어, O는 알킬과 결합되어 다른 구조와의 연결을 위해 한쪽 말단에만 열린 원자가를 가지는 1가 -O-알키닐 기, 가령 -O-C1-C6 알키닐을 제공할 수 있다. 대안적으로, O는 알키닐렌과 결합하여 두 개의 다른 구조에 대한 공유 부착을 위해 기의 양쪽 끝에 열린 원자가를 가지는 2가 -O-알키닐렌- 기, 가령 -O-C1-C6 알키닐렌-, -O-(C1-C6 알키닐렌)- 또는 -O(C1-C6 알키닐렌)을 제공할 수 있다. 알키닐 또는 알키닐렌기는 본원에 기재된 바와 같이 비치환되거나 치환될 수 있음을 이해할 것이다. 알키닐 또는 알키닐렌기는 이러한 치환기 중 하나 이상을 포함하여 본원에 기재된 다양한 구체예에서 임의의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 포화 또는 부분 포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 1가 카보사이클을 지칭한다. 용어 "사이클로알킬렌"은 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 2가 카보사이클을 지칭한다. 일부 구체예에서, "사이클로알킬" 또는 "사이클로알킬렌"의 원자 수를 3 내지 12개의 고리 원자를 갖는 것과 같은 특정 범위의 원자로 제한하는 것이 유리할 수 있다. 다환 카보사이클은 융합, 가교 및 스피로 다환 시스템을 포함한다. 사이클로알킬 기의 예시적인 예는 하기 엔티티의 1가 라디칼을 포함하는 반면, 사이클로알킬렌 기는 적절하게 결합된 부분의 형태로 하기 엔티티의 2가 라디칼을 포함한다:
특히, 시클로프로필 부분은 구조식 으로 묘사될 수 있다. 특히, 시클로프로필렌 부분은 구조식 으로 묘사될 수 있다. 시클로알킬 또는 시클로알킬렌기는 본원에 기재된 바와 같이 비치환되거나 치환될 수 있음을 이해할 것이다. 사이클로알킬 또는 사이클로알킬렌 기는 이러한 치환기 중 하나 이상을 포함하여 본원에 기재된 다양한 구체예에서 임의의 치환기로 치환될 수 있다.
"할로겐" 또는 "할로"라는 용어는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타냅니다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 할로알킬 기의 예는 -CF3, -(CH2)F, -CHF2, -CH2Br, -CH2CF3, 및 ­CH2CH2F을 포함한다. 용어 "할로알킬렌"은 하나 이상의 할로 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 할로알킬 기의 예는 -CF2-, -C(H)(F)-, -C(H)(Br)-, -CH2CF2-, 및 ­CH2C(H)(F)-를 포함한다.
용어 "아릴"은 완전히 공액된 파이 전자 시스템을 갖는 1가의 모든 탄소 모노시클릭 또는 융합-고리 폴리시클릭 기를 지칭한다. 용어 "아릴렌"은 완전히 공액된 파이 전자 시스템을 갖는 2가의 모든 탄소 모노시클릭 또는 융합-고리 폴리시클릭 기를 지칭한다. 일부 구체예에서, "아릴" 또는 "아릴렌"의 원자 수를 특정 범위의 원자, 예를 들어 6 내지 14개의 탄소원자(C6-C14 아릴)의 1가 모든-탄소 모노시클릭 또는 융합된 고리 폴리시클릭 기, 6 내지 14개의 탄소 원자(C6-C14 아릴렌)의 2가 모든-탄소 모노시클릭 또는 융합된 고리 폴리시클릭 기, 및 6 내지 10개의 탄소 원자(C6-C10 아릴렌)의 2가 모든-탄소 모노시클릭 또는 융합된 고리 폴리시클릭 기로 제한하는 것이 유리할 수 있다. 제한 없이 아릴 기의 예는 페닐, 나프탈레닐 및 안트라세닐이다. 제한 없이 아릴렌 기의 예는 페닐렌, 나프탈레닐렌 및 안트라세닐렌이다. 아릴 또는 아릴렌기는 본원에 기재된 바와 같이 비치환되거나 치환될 수 있음을 이해할 것이다. 아릴 또는 아릴렌기는 이러한 치환기 중 하나 이상을 포함하여 본원에 기재된 다양한 구체예에서 임의의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 하나 이상의 비-탄소 고리 원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 포화된 1가 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리 구조를 지칭한다. 용어 "헤테로사이클로알킬렌"은 하나 이상의 비-탄소 고리 원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 포화된 2가 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리 구조를 지칭한다. 일부 구체예에서, "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클로알킬렌"의 원자 수를 고리 원자의 특정 범위, 예를 들어 3 내지 12개의 고리 원자(3원 내지 12원) 또는 3개 ~ 7개의 고리 원자(3 ~ 7원), 또는 3 ~ 6개의 고리 원자(3 ~ 6원), 또는 4 ~ 6개의 고리 원자(4 ~ 6원), 또는 5 ~ 7개의 고리 원자(5~7원)로 제한하는 것이 유리할 수 있다. 일부 구체예에서, "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클로알킬렌"에서 고리 헤테로원자의 수 및 유형을 특정 범위 또는 유형의 헤테로원자, 예를 들어 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 고리 헤테로원자로 제한하는 것이 유리할 수 있다. 다환 고리 시스템은 카보사이클은 융합, 가교 및 스피로 시스템을 포함한다. 고리 구조는 선택적으로 탄소 고리 구성원에 옥소 그룹을 포함하거나 황 고리 구성원에 최대 2개의 옥소 기를 포함할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기의 예시적인 예는 하기 엔티티의 1가 라디칼을 포함하는 반면, 헤테로사이클로알킬렌 기는 적절하게 결합된 부분의 형태로 하기 엔티티의 2가 라디칼을 포함한다:
질소 함유 헤테로사이클로알킬은 화학식 -N(알킬렌)으로 표시될 수 있으며, 여기서 알킬렌 기는 열린 원자가 없이 괄호 안에 표시되며, 이 경우 알킬렌 기는 질소 원자 상에서 2개의 원자가 위치를 차지하여 헤테로사이클로알킬 구조를 제공하는 것으로 이해할 것이다. 예를 들어, 기 ­N(C2-C6 알킬렌)은 용어 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬의 범위 내에 있으며, 여기서 3- 내지 7-헤테로사이클로알킬은 부착점을 나타내는 고리에 1개의 질소 원자를 갖는다. 특히, N(C2-C6 알킬렌)은 하기 헤테로사이클로알킬 구조를 각각 포함한다.
헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬렌 기는 본원에 기재된 바와 같이 비치환되거나 치환될 수 있음을 이해할 것이다. 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬렌 기는 이러한 치환기 중 하나 이상을 포함하여 본원에 기재된 다양한 구체예에서 임의의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 완전히 불포화되고 헤테로사이클당 3~12개의 고리 원자를 가지는 1가 모노사이클릭, 융합된 바이사이클릭, 또는 융합된 폴리사이클릭 방향족 헤테로사이클(환 원자 또는 탄소 원자로부터 선택된 구성원 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 최대 4개의 헤테로원자를 갖는 고리 구조)을 지칭한다. 용어 "헤테로아릴렌은 완전히 불포화되고 헤테로사이클당 3~12개의 고리 원자를 가지는 2가 모노사이클릭, 융합된 바이사이클릭, 또는 융합된 폴리사이클릭 방향족 헤테로사이클(환 원자 또는 탄소 원자로부터 선택된 구성원 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 최대 4개의 헤테로원자를 갖는 고리 구조)을 지칭한다. 일부 구체예에서, "헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴렌"에서 고리 원자의 수를 특정 범위의 원자 구성원, 예를 들어 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴렌으로 제한하는 것이 유리할 수 있다. 일부 경우에, 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 모노시클릭 고리 또는 5- 내지 10-고리 원자를 갖는 융합된 바이시클릭 고리일 수 있으며, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 N, O 또는 S와 같은 헤테로원자이다. 예를 들어, 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌은 모노시클릭 고리 또는 5- 내지 10-고리 원자를 갖는 융합된 바이시클릭 고리일 수 있으며, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 N, O 또는 S와 같은 헤테로원자이다. 5- 내지 10원 헤테로아릴 기의 예시는 하기 엔티티의 1가 라디칼을 포함하는 반면, 5 내지 10원 헤테로아릴렌 기의 예는 적절하게 결합된 부분의 형태로 하기 엔티티의 2가 라디칼을 포함한다:
일부 구체예에서, "모노사이클릭" 헤테로아릴은 방향족 5원 또는 6원 헤테로사이클일 수 있다. 5원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌은 최대 4개의 헤테로원자 고리 원자를 포함할 수 있으며, 여기서 (a) 적어도 하나의 고리 원자는 산소 또는 황이고 0, 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 질소이거나 (b) 0개의 고리 원자는 산소 또는 황이고 최대 4개의 고리 원자는 질소이다. 5원 헤테로아릴 기의 비제한적 예는 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피라졸, 이미다졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸 또는 테트라졸의 1가 라디칼을 포함한다. 5원 헤테로아릴렌 기의 비제한적 예는 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피라졸, 이미다졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸 또는 테트라졸의 2가 라디칼을 포함한다. 6원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌은 최대 4개의 헤테로원자 고리 원자를 포함할 수 있으며, 여기서 (a) 적어도 하나의 고리 원자는 산소 또는 황이고 0, 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 질소이거나 (b) 0개의 고리 원자는 산소 또는 황이고 최대 4개의 고리 원자는 질소이다. 6원 헤테로아릴 기의 비제한적 예는 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진 또는 트리아진의 1가 라디칼을 포함한다. 6원 헤테로아릴렌 기의 비제한적 예는 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진 또는 트리아진의 2가 라디칼을 포함한다. 특히, 피라졸릴 모이어티는 구조식 로 묘사될 수 있다. 특히, 피라졸릴렌 모이어티는 구조식 로 묘사될 수 있다. "바이사이클릭 헤테로아릴" 또는 "바이사이클릭 헤테로아릴렌"은 페닐 또는 다른 헤테로아릴 고리에 융합된 하나의 헤테로아릴 고리를 포함하는 융합된 바이사이클릭 시스템이다.
헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 기는 본원에 기재된 바와 같이 비치환되거나 치환될 수 있음을 이해할 것이다. 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 기는 이러한 치환기 중 하나 이상을 포함하여 본원에 기재된 다양한 구체예에서 임의의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "옥소"는 카보닐 산소를 나타낸다. 예를 들어, 옥소로 치환된 시클로펜틸은 시클로펜타논이다.
용어 "치환된"은 특정된 기 또는 모이어티가 하나 이상의 치환기를 보유함을 의미한다. 용어 "비치환된"은 특정된 기가 치환기를 갖지 않는다는 것을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조 시스템을 설명하는 데 사용되는 경우, 치환은 시스템의 원자가 허용 위치에서 발생하는 것을 의미한다. 일부 구체예에서, "치환된"은 특정된 기 또는 모이어티가 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유함을 의미한다. 다른 구체예에서, "치환된"은 특정된 기 또는 모이어티가 1개 또는 2개의 치환기를 보유함을 의미한다. 또 다른 구체예에서, "치환된"은 특정된 기 또는 모이어티가 하나의 치환기를 보유함을 의미한다.
본원에 도시된 임의의 식은 그 구조식의 화합물뿐만 아니라 특정 변형 또는 형태를 나타내도록 의도된다. 예를 들어, 본원에 제공된 화학식은 라세미 형태, 또는 하나 이상의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 기하 이성질체, 또는 이들의 혼합물을 포함하도록 의도된다. 추가로, 본원에 제공된 임의의 화학식은 또한 이러한 화합물의 수화물, 용매화물 또는 다형체, 또는 이들의 혼합물을 지칭하는 것으로 의도된다.
본원에 제공된 임의의 화학식은 또한 화합물의 동위원소 표지된 형태 뿐만 아니라 표지되지 않은 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고 본원에 주어진 화학식에 의해 묘사된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 및 125I와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소를 포함한다. 이러한 동위 원소 표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함하는 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 (SPECT)과 같은 대사 연구(바람직하게는 14C), 반응 동역학 연구(예: 2H 또는 3H), 검출 또는 이미징 기술 또는 환자의 방사성 치료에 유용 할 수 있다. 추가로, 중수소 (즉 2H)와 같은 더 무거운 동위 원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여 량 요구 사항으로 인한 특정 치료 이점을 제공 할 수 있다. 본 발명의 동위 원소 표지된 화합물 및 이의 전구 약물은 일반적으로 비-동위 원소 표지된 시약을 용이하게 입수 가능한 동위 원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기 설명된 반응식 또는 실시예 및 제조에 개시된 절차를 수행함으로써 제조 될 수있다.
본원에서 치환기 부류에 적용될 때 j > i인 "(ATOM)i-j" 명명법은 i와 j를 포함하는 i 내지 j의 원자 구성원 수의 각각이 독립적으로 실현되는 본 개시내용의 구체예를 지칭하는 것으로 의도된다. 예로서, 용어 C1-3 또는 C1-C3은 하나의 탄소 구성원을 갖는 구체예(C1), 두 개의 탄소 구성원을 갖는 구체예(C2) 및 세 개의 탄소 구성원을 갖는 구체예(C3)를 독립적으로 지칭한다.
본원에 언급된 임의의 치환기는 하나 이상의 그러한 가능성이 허용될 때 다양한 부착 가능성을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, A ≠ B인 치환기 -A-B-에 대한 언급은 본원에서 A가 제1 치환된 구성원에 부착되고 B가 제2 치환된 구성원에 부착된 치환기를 지칭하며, 또한 A가 제2 치환된 구성원에 부착되고 B가 제1 치환된 구성원에 부착된 치환기를 지칭하기도 한다. 예를 들어, 적용 가능한 특정 구체예에서, 2개의 그룹 A 및 B를 연결하는 화학식 ­CH(CH3)­CH2NH-(CH2)2-를 갖는 화합물 부분 -(L)n-은 구체예 A­CH(CH3)­CH2NH-(CH2)2-B 및 B­CH(CH3)­CH2NH-(CH2)2-A 둘 다를 모두 포함할 수 있다. 보다 특히, 본 경우에, 기 -Z- 및 -NR2-를 연결하는 화학식 ­CH(CH3)­CH2NH-(CH2)2-의 화합물 부분 -(L)n-를 갖는 화학식 (Ia)-(IXa) 또는 (I)-(IX)의 화합물은 구체예 ­Z­CH(CH3)­CH2NH-(CH2)2-NR2- 및 -NR2­CH(CH3)­CH2NH­(CH2)2-A 둘 다를 모두 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 개시내용은 또한 화학식 (Ia)-(IXa) 또는 (I)-(IX), 바람직하게는 상기 기재된 화합물 및 본원에 예시된 특정 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이러한 염을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이러한 염의 사용 방법을 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 무독성이거나, 생물학적으로 허용 가능하거나, 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 본원에 나타낸 화합물의 유리 산 또는 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 일반적으로, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 참조. 바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은 약리학적으로 효과적이고 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 없이 대상의 조직과 접촉하기에 적합한 염이다. 본원에 기술된 화합물은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기, 두 가지 유형 모두의 작용기 또는 각 유형 중 하나 이상을 가질 수 있으며, 따라서 다수의 무기 또는 유기 염기, 무기 및 유기 산과 반응하여 약제학적으로 허용가능한 염을 형성한다.
약제학적으로 허용되는 염의 예는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐-포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 카프로에이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 메틸술포네이트, 프로필술포네이트, 베실레이트, 크실렌술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트 및 만델레이트을 포함한다. 다른 적합한 약제학적으로 허용되는 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985에서 찾을 수 있다.
염기성 질소를 함유하는 화학식 (Ia)-(IXa) 또는 (I)-(IX)의 화합물의 경우, 제약상 허용가능한 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있고, 예를 들어 유리 염기를 무기산 가령 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 질산, 붕산, 인산 등과 같은 유기산, 또는 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 이세티온산, 숙신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산 등 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 만델산, 시트르산 또는 타르타르산과 같은 알파-하이드록시산, 아스파르트산 또는 글루탐산과 같은 아미노산, 벤조산, 2-아세톡시벤조산과 같은 방향족산, 나프토산 또는 계피산, 술폰산 라우릴술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 에탄술폰산, 또는 본 명세서에서 예시로 제공된 것들과 같은 산의 임의의 상용성 혼합물, 및 이 기술에 대한 일반적인 수준 면에서 등가물 또는 허용가능한 대체물로 간주되는 임의의 기타 산 및 이들의 혼합물로 처리하여 제조할 수 있다.
본 개시내용은 또한 화학식 (Ia)-(IXa) 또는 (I)-(IX)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 및 이러한 약제학적으로 허용되는 전구약물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 용어 "전구약물"은 대상체에게 투여된 후, 가용매분해 또는 효소 절단과 같은 화학적 또는 생리학적 과정을 통해 또는 생리학적 조건 하에서 화합물을 생체내에서 생성하는 지정된 화합물의 전구체를 의미한다(예를 들어, 전구약물이 도입될 때 생리학적 pH로의 전환은 화학식 (Ia)-(IXa) 또는 (I)-(IX)의 화합물로 전환된다). "약제학적으로 허용되는 전구약물"은 비독성이고, 생물학적으로 허용가능하고, 달리 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 전구약물이다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조에 대한 예시적인 절차는 예를 들어 "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기술되어 있다.
본 개시내용은 또한 화학식 (Ia)-(IXa) 또는 (I)-(IX)의 화합물의 약학적 활성 대사산물, 및 본 개시내용의 방법에서의 이러한 대사산물의 용도에 관한 것이다. "약제학적 활성 대사산물"은 화학식 (Ia)-(IXa) 또는 (I)-(IX)의 화합물 또는 이의 염의 체내 대사의 약리학적 활성 생성물을 의미한다. 화합물의 전구약물 및 활성 대사산물은 당업계에 공지되거나 이용가능한 일상적인 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); 및 Larsen, Design 및 Application of Prodrugs, Drug Design 및 Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991) 참조.
본원에서 사용되는 용어 "보호기" 또는 "PG"는 예를 들어 후속 화학 반응에서 화학 선택성을 얻기 위한 아민 또는 하이드록실와 같이 작용기의 화학적 변형에 의해 분자 내로 도입될 수 있는 당업자에게 일반적으로 공지된 임의의 기를 지칭한다. 그러한 보호기는 합성의 이후 시점에서 작용기로부터 후속적으로 제거되어 그러한 작용기에서의 추가 반응 기회를 제공하거나 최종 생성물의 경우 그러한 작용기를 마스킹 해제할 수 있음을 이해할 것이다. 보호기는 예를 들어 Wuts, P. G. M., Greene, T. W., Greene, T. W., & John Wiley & Sons. (2006). Greene's protective groups in organic synthesis. Hoboken, N.J: Wiley-Interscience에 기술되어 있다. 당업자는 그러한 보호기가 작용기에 설치될 수 있는 화학적 공정 조건을 쉽게 이해할 것이다. 본 발명과 관련하여 유용한 적합한 아민 보호기는 9-플루오레닐메틸-카르보닐(FMOC), t-부틸카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 아세틸(Ac), 트리플루오로아세틸, 프탈이미드, 벤질(Bn), 트리페닐메틸(트리틸, Tr), 벤질리덴 및 p-톨루엔술포닐(토실아미드, Ts)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "이탈기" 또는 "LG"는 예를 들어 후속 화학 반응에서 해당 위치에서 선택적으로 반응하기 위한 하이드록실와 같이 작용기의 화학적 변형에 의해 분자 내로 도입될 수 있는 당업자에게 일반적으로 공지된 임의의 기를 지칭한다. 이탈기는 할로겐, 메실레이트기, 토실레이트기, 트리플레이트기 등일 수 있다. 당업자는 본 명세서에 기재된 화합물의 제조와 관련하여 어떤 이탈기가 사용될 수 있는지 이해할 것이다.
대표적인 구체예
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
Ia
여기서 R1, R11, A, L, L1, X, X1, X2, Y, Y1, Y2, m, n, 및 o는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
I
여기서 R1, R11, A, L, L1, X, X1, X2, Y, Y1, Y2, m, 및 n는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
IIa
여기서 R1, R11, A, B, L, L1, X, X1, X2, Y, Y1, Y2, n, 및 o는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
II
여기서 R1, R11, A, B, L, L1, X, X1, X2, Y, Y1, Y2, 및 n는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 IIIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
IIIa
여기서 R1, R11, A, L, L1, X, X1, X2, Y, Y1, Y2, n, 및 o는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
III
여기서 R1, R11, A, L, L1, X, X1, X2, Y, Y1, Y2, 및 n는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 IVa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
IVa
여기서 R1, R11, A, B, L, L1, X1. Y, Y1, n, 및 o는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
IV
여기서 R1, R11, A, B, L, L1, Y, Y1, 및 n는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 Va의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
Va
여기서 R1, R11, A, B, L, L1, X1, 및 n는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 V의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
V
여기서 R1, R11, A, B, L, L1, 및 n는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식VIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
VIa
여기서 R1, R11, A, B, L, L1, X1, 및 n는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
VI
여기서 R1, R11, A, B, L, L1, 및 n는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 VIIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
VIIa
여기서 R1, R11, A, B, L, X1, 및 n는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
VII
여기서 R1, R11, A, B, L, 및 n는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 VIIIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
VIIIa
여기서 R1, R11, A, B, L, Y1, X1, 및 n는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
VIII
여기서 R1, R11, A, B, L, Y1, 및 n는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 IXa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
IXa
여기서 R1, R11, A, B, L, X1, 및 n는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 IX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
IX
여기서 R1, R11, A, B, L, 및 n는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서,
는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이고, n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 구체예에서,
는 피리디닐렌, 피라졸릴렌, 및 피리미디닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이고, n은 0, 1, 또는 2이다. 일부 구체예에서,
는
, , , , ,, , , 및로 이루어진 군으로부터 선택되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이고, 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 구체예에서,
는
, , , , ,, , , 및로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 구체예에서, n은 0, 1, 또는 2이다. 일부 구체예에서, n은 0이다. 일부 구체예에서, n은 1이다. 일부 구체예에서, n은 2이다. 일부 구체예에서, n은 3이다. 일부 구체예에서, n은 4이다.
일부 구체예에서, R1은 존재시, 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -CN, 또는 4-피페리디닐이다.
일부 구체예에서,
는
, , , , , , , , , , 및로 이루어진 군으로부터 선택되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이다.
일부 구체예에서,
는 C6-C10 아릴렌이고, n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 구체예에서,
는 페닐렌이고, n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 구체예에서, n은 0, 1, 또는 2이다. 일부 구체예에서, n은 0이다. 일부 구체예에서, n은 1이다. 일부 구체예에서, n은 2이다. 일부 구체예에서, n은 3이다. 일부 구체예에서, n은 4이다.
일부 구체예에서, R1은 존재시, 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -CN, 또는 4-피페리디닐이다.
일부 구체예에서,
는
, , , , , , ,, , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
.
일부 구체예에서, L1은, 존재시, 독립적으로 C1-C6 알킬렌 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌, 3- 내지 6-원 사이클로알킬렌, 및 C6-C10 아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 B일 수 있고, 여기서 5- 내지 10­원 헤테로아릴렌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌, C6-C10 아릴렌, 및 C1-C6 알킬렌는 내 각각의 수소 원자 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, L1,은 존재시 C1-C6 알킬렌일 수 있고, 여기서 C1-C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2­C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6­C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 적어도 하나의 L1는 존재시, 메틸렌, 에틸렌, 또는 프로필렌이고, 여기서 메틸렌, 에틸렌, 및 프로필렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 적어도 하나의 L1는 존재시, 메틸렌, 에틸렌, 또는 프로필렌이고, 이들은 각각 C1-C6 알킬 또는 -C(O)NRcRd로 치환되어 있다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 L1는 존재시, 메틸렌, 에틸렌, 또는 프로필렌이고, 이들은 각각 메틸 또는 -C(O)NRcRd로 치환되고, 여기서 Rc 및 Rd는 각각 H이다.
일부 구체예에서, 고리 B은 존재시 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌, 또는 C6­C10 아릴렌일 수 있고, 여기서 3- 내지 10­원 헤테로아릴렌, 5- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌, 및 C6-C10 아릴렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 고리 B은 존재시 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌일 수 있고, 여기서 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 고리 B은 존재시 일 수 있고 피라졸릴렌, 이속사졸릴렌, 피리디닐렌, 및 피리딘-2(1H)-오닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이고, 여기서 피라졸릴렌, 이속사졸릴렌, 피리디닐렌, 및 피리딘-2(1H)-오닐렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6­C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 고리 B은 존재시 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5- 내지 10­원 헤테로아릴렌일 수 있고
,, ,,,,,,, 및 ,
여기서 5- 내지 10­원 헤테로아릴렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3­ 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, 각각의 고리 B는 존재시,
, , , , , , 또는이다.
일부 구체예에서, 고리 B은 존재시 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌일 수 있고, 여기서 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 고리 B은 존재시 피롤리디닐렌, 피페리딘-2-오닐렌, 및 피롤리딘-2-오닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌일 수 있고, 여기서 피롤리디닐렌, 피페리딘-2-오닐렌, 및 피롤리딘-2-오닐렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 고리 B는 존재시 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌일 수 있고
, ,,, ,,,,,,, ,,,,, ,,,,, ,,,, 및,
여기서 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7­원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, 고리 B는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌이다
,,, 및 .
일부 구체예에서, 고리 B은 존재시 C6-C10 아릴렌일 수 있고, 여기서 C6-C10 아릴렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 고리 B은 존재시 하나 이상의 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2로 임의로 치환된 페닐렌일 수 있다. 일부 구체예에서, 고리 B은 존재시
, , 및로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 구체예에서, 고리 B는 부재이다.
일부 구체예에서, 고리 A는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이고, 고리 B는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이고, 여기서 고리 A 및 고리 B는 각각 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, 고리 A는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이고, 고리 B는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌이고, 여기서 고리 A 및 고리 B는 각각 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, 고리 A는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이고, 고리 B는 C6-C10 아릴렌이고, 여기서 고리 A 및 고리 B는 각각 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, 고리 A는 C6-C10 아릴렌이고, 고리 B는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이고, 여기서 고리 A 및 고리 B는 각각 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, 고리 A는 C6-C10 아릴렌이고, 고리 B는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌이고, 여기서 고리 A 및 고리 B는 각각 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, 고리 A는 C6-C10 아릴렌이고, 고리 B는 C6-C10 아릴렌이고, 여기서 고리 A 및 고리 B는 각각 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, 고리 A는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이고, 고리 B는 부재하고, 여기서 고리 A는 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, 고리 A는 C6-C10 아릴렌이고, 고리 B는 부재하고, 여기서 고리 A는 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 고리 A는 피리디닐렌, 피라졸릴렌, 및 피리미디닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이고, 고리 B는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이고, 여기서 고리 A 및 고리 B는 각각 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, 고리 A는 피리디닐렌, 피라졸릴렌, 및 피리미디닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이고, 고리 B는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌이고, 여기서 고리 A 및 고리 B는 각각 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, 고리 A는 피리디닐렌, 피라졸릴렌, 및 피리미디닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이고, 고리 B는 C6­C10 아릴렌이고, 여기서 고리 A 및 고리 B는 각각 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, 고리 A는 페닐렌이고, 고리 B는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이고, 여기서 고리 A 및 고리 B는 각각 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, 고리 A는 페닐렌이고, 고리 B는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌이고, 여기서 고리 A 및 고리 B는 각각 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, 고리 A는 페닐렌이고, 고리 B는 C6-C10 아릴렌이고, 여기서 고리 A 및 고리 B는 각각 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, 고리 A는 피리디닐렌, 피라졸릴렌, 및 피리미디닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이고, 고리 B는 부재하고, 여기서 고리 A는 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, 고리 A는 페닐렌이고, 고리 B는 부재하고, 여기서 고리 A는 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 고리 A는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이고, 고리 B는 피라졸릴렌, 이속사졸릴렌, 피리디닐렌, 및 피리딘-2(1H)-오닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이고, 여기서 고리 A 및 고리 B는 각각 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, 고리 A는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이고, 고리 B는 피롤리디닐렌, 피페리딘-2-오닐렌, 및 피롤리딘-2-오닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌이고, 여기서 고리 A 및 고리 B는 각각 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, 고리 A는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이고, 고리 B는 페닐렌이고, 여기서 고리 A 및 고리 B는 각각 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, 고리 A는 C6-C10 아릴렌이고, 고리 B는 피라졸릴렌, 이속사졸릴렌, 피리디닐렌, 및 피리딘-2(1H)-오닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이고, 여기서 고리 A 및 고리 B는 각각 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, 고리 A는 C6-C10 아릴렌이고, 고리 B는 피롤리디닐렌, 피페리딘-2-오닐렌, 및 피롤리딘-2-오닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌이고, 여기서 고리 A 및 고리 B는 각각 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, 고리 A는 C6-C10 아릴렌이고, 고리 B는 페닐렌이고, 여기서 고리 A 및 고리 B는 각각 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, 고리 A는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이고, 고리 B는 부재하고, 여기서 고리 A는 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, 고리 A는 C6­C10 아릴렌이고, 고리 B는 부재하고, 여기서 고리 A는 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 고리 A는 피리디닐렌, 피라졸릴렌, 및 피리미디닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이고, 고리 B는 피라졸릴렌, 이속사졸릴렌, 피리디닐렌, 및 피리딘-2(1H)-오닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이고, 여기서 고리 A 및 고리 B는 각각 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, 고리 A는 피리디닐렌, 피라졸릴렌, 및 피리미디닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이고, 고리 B는 피롤리디닐렌, 피페리딘-2-오닐렌, 및 피롤리딘-2-오닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌이고, 여기서 고리 A 및 고리 B는 각각 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, 고리 A는 피리디닐렌, 피라졸릴렌, 및 피리미디닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이고, 고리 B는 페닐렌이고, 여기서 고리 A 및 고리 B는 각각 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 고리 A는 페닐렌이고, 고리 B는 피라졸릴렌, 이속사졸릴렌, 피리디닐렌, 및 피리딘-2(1H)-오닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이고, 여기서 고리 A 및 고리 B는 각각 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, 고리 A는 페닐렌이고, 고리 B는 피롤리디닐렌, 피페리딘-2-오닐렌, 및 피롤리딘-2-오닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌이고, 여기서 고리 A 및 고리 B는 각각 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, 고리 A는 페닐렌이고, 고리 B는 페닐렌이고, 여기서 고리 A 및 고리 B는 각각 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 각각의 R1은, 존재시, 독립적으로 중수소, 할로겐, C1­C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6­C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 각각의 L은 독립적으로 C1-C6 알킬렌이고, 여기서 C1­C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 각각의 L은 독립적으로 에틸렌, 프로필렌, 또는 부틸렌이고, 여기서 에틸렌, 프로필렌, 및 부틸렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 각각의 L은 독립적으로 에틸렌, 프로필렌, 또는 부틸렌이고, 이들은 각각 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, L는 C1-C6 알킬렌이고, 여기서 C1­C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, L은 에틸렌, 프로필렌, 또는 부틸렌이고, 여기서 에틸렌, 프로필렌, 및 부틸렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, L은 에틸렌, 프로필렌, 또는 부틸렌이고, 이들은 각각 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 L 내 하나의 탄소 원자 상 두 개의 수소 원자는 C3-C6 사이클로알킬렌을 제공하기 위해 C2-C5 알킬렌에 의해 독립적으로 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 L 내 두 개의 탄소 원자 상 두 개의 수소 원자는 C3-C6 사이클로알킬렌을 제공하기 위해 C1-C4 알킬렌에 의해 독립적으로 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, L 및 R5, R6, R7, 또는 R8 중 하나 내 하나의 탄소 원자 상 하나의 수소 원자는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬렌을 형성한다.
일부 구체예에서, Y는 O, N(R5)C(O), C(O)N(R5), N(R6), N(R5)S(O), S(O)N(R5), N(R5)S(O)2, S(O)2N(R5), S, S(O), S(O)2, 또는 Y는 부재한다. 일부 구체예에서, Y는 O, N(R5)C(O), N(R5), N(R6), S, S(O), S(O)2, 또는 Y는 부재한다. 일부 구체예에서, Y는 O, N(R5)C(O), N(R5), N(R6), S, S(O), 또는 S(O)2이다.
일부 구체예에서, Y는 -O-이다. 일부 구체예에서, Y는 -N(R5)C(O)-이고, 여기서 R5는 본원에 기재된 구체예 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, Y는 ­N(R5)C(O)-이고 R5는 H 또는 메틸이다. 일부 구체예에서, Y는 -N(R5)C(O)-가 아니다. 일부 구체예에서, Y는 -C(O)N(R5)-이고, 여기서 R5는 본원에 기재된 구체예 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, Y는 ­C(O)N(R5)-이고 R5는 H 또는 메틸이다. 일부 구체예에서, Y는 ­C(O)N(R5)-가 아니다. 일부 구체예에서, Y는 -N(R6)-이고, 여기서 R6는 본원에 기재된 구체예 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, Y는 -N(R6)-이고, 여기서 R6는 H 또는 메틸이다. 일부 구체예에서, Y는 -N(R6)-가 아니다. 일부 구체예에서, Y는 -N(R5)S(O)-이고, 여기서 R5는 본원에 기재된 구체예 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, Y는 ­N(R5)S(O)-이고 R5는 H 또는 메틸이다. 일부 구체예에서, Y는 -N(R5)S(O)-가 아니다. 일부 구체예에서, Y는 ­S(O)N(R5)-이고, 여기서 R5는 본원에 기재된 구체예 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, Y는 ­S(O)N(R5)-이고 R5는 H 또는 메틸이다. 일부 구체예에서, Y는 ­S(O)N(R5)-가 아니다. 일부 구체예에서, Y는 -N(R5)S(O)2-이고, 여기서 R5는 본원에 기재된 구체예 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, Y는 ­N(R5)S(O)2-이고 R5는 H 또는 메틸이다. 일부 구체예에서, Y는 -N(R5)S(O)2-가 아니다. 일부 구체예에서, Y는 ­S(O)2N(R5)-이고, 여기서 R5는 본원에 기재된 구체예 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, Y는 ­S(O)2N(R5)-이고 R5는 H 또는 메틸이다. 일부 구체예에서, Y는 ­S(O)2N(R5)-가 아니다. 일부 구체예에서, Y는 -S-이다. 일부 구체예에서, Y는 -S-가 아니다. 일부 구체예에서, Y는 ­S(O)-이다. 일부 구체예에서, Y는 -S(O)-가 아니다. 일부 구체예에서, Y는 -S(O)2-이다. 일부 구체예에서, Y는 -S(O)2-가 아니다. 일부 구체예에서, Y는 부재한다.
일부 구체예에서, 각각의 Y 1은 독립적으로 O, C(O)N(R7), N(R7)C(O), N(R8), N(R7)S(O), S(O)N(R7), N(R7)S(O)2, S(O)2N(R7), S, S(O), S(O)2, 또는 부재한다. 일부 구체예에서, 각각의 Y1는 O, C(O)N(R7), N(R8), S, S(O), S(O)2, 또는 Y1는 부재한다. 일부 구체예에서, 각각의 Y1는 O, C(O)N(R7), N(R8), S, S(O), 또는 S(O)2이다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 Y1은 -O-이다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 Y1은 ­C(O)N(R7)-이고, 여기서 R7는 본원에 기재된 구체예 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 Y1은 -C(O)N(R7)­이고, 여기서 R7는 H 또는 메틸이다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 Y1은 -C(O)N(R7)-가 아니다. 일부 구체예에서, 각각의 Y1은 ­C(O)N(R7)-가 아니다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 Y1은 ­N(R7)C(O)-이고, 여기서 R7는 본원에 기재된 구체예 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 Y1은 ­N(R7)C(O)­이고, 여기서 R7는 H 또는 메틸이다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 Y1은 ­N(R7)C(O)-가 아니다. 일부 구체예에서, 각각의 Y1은 -N(R7)C(O)-가 아니다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 Y1은 -N(R8)-이고, 여기서 R8는 본원에 기재된 구체예 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 Y1은 -N(R8)-이고, 여기서 R8는 H 또는 메틸이다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 Y1은 -N(R8)­가 아니다. 일부 구체예에서, 각각의 Y1은 -N(R8)­가 아니다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 Y1은 -N(R7)S(O)-이고, 여기서 R7는 본원에 기재된 구체예 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 Y1은 ­N(R7)S(O)-이고 R7는 H 또는 메틸이다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 Y1은 ­N(R7)S(O)-가 아니다. 일부 구체예에서, 각각의 Y1은 -N(R7)S(O)-가 아니다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 Y1은 ­S(O)N(R7)-이고, 여기서 R7는 본원에 기재된 구체예 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, Y1은 ­S(O)N(R7)-이고 R7는 H 또는 메틸이다. 일부 구체예에서, Y1은 ­S(O)N(R7)-가 아니다. 일부 구체예에서, 각각의 Y1은 -S(O)N(R7)-가 아니다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 Y1은 -N(R7)S(O)2-이고, 여기서 R7는 본원에 기재된 구체예 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 Y1은 ­N(R7)S(O)2-이고 R7는 H 또는 메틸이다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 Y1은 -N(R7)S(O)2-가 아니다. 일부 구체예에서, 각각의 Y1은 ­N(R7)S(O)2-가 아니다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 Y1은 -S(O)2N(R7)-이고, 여기서 R7는 본원에 기재된 구체예 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 Y1은 ­S(O)2N(R7)-이고 R7는 H 또는 메틸이다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 Y1은 -S(O)2N(R7)-가 아니다. 일부 구체예에서, 각각의 Y1은 -S(O)2N(R7)-가 아니다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 Y1은 -S-이다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 Y1은 -S-가 아니다. 일부 구체예에서, 각각의 Y1은 -S-가 아니다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 Y1은 ­S(O)-이다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 Y1은 -S(O)-가 아니다. 일부 구체예에서, 각각의 Y1은 -S(O)-가 아니다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 Y1은 -S(O)2-이다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 Y1은 -S(O)2-가 아니다. 일부 구체예에서, 각각의 Y1은 ­S(O)2­가 아니다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 Y1는 부재한다.
일부 구체예에서, Y1은 -O-이다. 일부 구체예에서, Y1은 -C(O)N(R7)-이고, 여기서 R7는 본원에 기재된 구체예 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, Y1은 ­C(O)N(R7)­이고, 여기서 R7는 H 또는 메틸이다. 일부 구체예에서, Y1은 -C(O)N(R7)-가 아니다. 일부 구체예에서, Y는 -N(R5)C(O)-이고, 여기서 R5는 본원에 기재된 구체예 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, Y는 ­N(R5)C(O)-이고 R5는 H 또는 메틸이다. 일부 구체예에서, Y는 -N(R5)C(O)-가 아니다. 일부 구체예에서, Y1은 -N(R8)-이고, 여기서 R8는 본원에 기재된 구체예 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, Y1은 -N(R8)-이고, 여기서 R8는 H 또는 메틸이다. 일부 구체예에서, Y1은 -N(R8)­가 아니다. 일부 구체예에서, Y1은 -S-이다. 일부 구체예에서, Y1은 -S-가 아니다. 일부 구체예에서, Y1은 ­S(O)-이다. 일부 구체예에서, Y1은 -S(O)-가 아니다. 일부 구체예에서, Y1은 -S(O)2-이다. 일부 구체예에서, Y1은 -S(O)2-가 아니다. 일부 구체예에서, Y1는 부재한다.
일부 구체예에서, Y2는 O, C(O)N(R9), N(R9)C(O), N(R10), N(R9)S(O), S(O)N(R9), N(R9)S(O)2, S(O)2N(R9), S, S(O), S(O)2, 또는 Y2는 부재한다. 일부 구체예에서, Y2는 O, C(O)N(R9), N(R10), S, S(O), S(O)2, 또는 Y2는 부재한다. 일부 구체예에서, Y2는 O, C(O)N(R9), N(R10), S, S(O), 또는 S(O)2이다.
일부 구체예에서, Y2는 -O-이다. 일부 구체예에서, Y2는 -C(O)N(R9)-이고, 여기서 R9는 본원에 기재된 구체예 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, Y2는 ­C(O)N(R9)­이고, 여기서 R9는 H, 메틸, 에틸, 또는 사이클로프로필이다. 일부 구체예에서, Y2는 ­C(O)N(R9)-가 아니다. 일부 구체예에서, Y2는 -N(R9)C(O)-이고, 여기서 R9는 본원에 기재된 구체예 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, Y2는 ­N(R9)C(O)-이고 R9는 H, 메틸, 에틸, 또는 사이클로프로필이다. 일부 구체예에서, Y2는 -N(R9)C(O)-가 아니다. 일부 구체예에서, Y2는 ­N(R10)­, R10는 본원에 기재된 구체예 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, Y2는 ­N(R10)­, R10는 H, 메틸, 또는 페닐이다. 일부 구체예에서, Y2는 ­N(R10)­가 아니다. 일부 구체예에서, Y2는 ­N(R9)S(O)-이고, 여기서 R9는 본원에 기재된 구체예 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, Y2는 ­N(R9)S(O)-이고 R9는 H, 메틸, 에틸, 또는 사이클로프로필이다. 일부 구체예에서, Y2는 ­N(R9)S(O)-가 아니다. 일부 구체예에서, Y2는 ­S(O)N(R9)-이고, 여기서 R9는 본원에 기재된 구체예 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, Y2는 ­S(O)N(R9)-이고 R9는 H, 메틸, 에틸, 또는 사이클로프로필이다. 일부 구체예에서, Y2는 ­S(O)N(R9)-가 아니다. 일부 구체예에서, Y2는 -N(R9)S(O)2-이고, 여기서 R9는 본원에 기재된 구체예 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, Y2는 ­N(R9)S(O)2-이고 R9는 H, 메틸, 에틸, 또는 사이클로프로필이다. 일부 구체예에서, Y2는 ­N(R9)S(O)2-가 아니다. 일부 구체예에서, Y2는 -S(O)2N(R9)-이고, 여기서 R9는 본원에 기재된 구체예 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다. 일부 구체예에서, Y2는 ­S(O)2N(R9)-이고 R9는 H, 메틸, 에틸, 또는 사이클로프로필이다. 일부 구체예에서, Y2는 -S(O)2N(R9)-가 아니다. 일부 구체예에서, Y2는 -S-이다. 일부 구체예에서, Y2는 -S-가 아니다. 일부 구체예에서, Y2는 ­S(O)-이다. 일부 구체예에서, Y2는 -S(O)-가 아니다. 일부 구체예에서, Y2는 -S(O)2-이다. 일부 구체예에서, Y2는 -S(O)2-가 아니다. 일부 구체예에서, Y2는 부재한다.
일부 구체예에서, m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 구체예에서, m은 0, 1, 또는 2이다. 일부 구체예에서, m은 0이다. 일부 구체예에서, m은 1이다. 일부 구체예에서, m은 2이다. 일부 구체예에서, m은 3이다. 일부 구체예에서, m은 4이다.
일부 구체예에서, o은 0, 1, 2, 또는 3이다. 일부 구체예에서, o은 0, 1, 또는 2이다. 일부 구체예에서, o는 1 또는 2이다. 일부 구체예에서, o은 0이다. 일부 구체예에서, o는 1이다. 일부 구체예에서, o는 2이다. 일부 구체예에서, o는 3이다.
일부 구체예에서, 각각의 R1은 존재시, 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, 각각의 R1은 존재시, 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, -CN, 또는 4-피페리디닐이다.
일부 구체예에서, X는 C(R2)이다. 일부 구체예에서, X1은 N. 일부 구체예에서, X는 C(R2)이고 X1은 N이다. 일부 구체예에서, X1는 C(R3)이다. 일부 구체예에서, X는 C(R2)이고 X1는 C(R3)이다. 일부 구체예에서, X2는 C(R4)이다. 일부 구체예에서, X는 C(R2)이고 X2는 C(R4)이다. 일부 구체예에서, X1은 N이고 X2는 C(R4)이다. 일부 구체예에서, X1는 C(R3)이고 X2는 C(R4)이다. 일부 구체예에서, X는 C(R2), X1은 N이고, X2는 C(R4)이다. 일부 구체예에서, X는 C(R2), X1는 C(R3)이고, X2는 C(R4)이다. 일부 구체예에서, X2는 N이다. 일부 구체예에서, X는 C(R2)이고 X2는 N이다. 일부 구체예에서, X1은 N이고 X2는 N이다. 일부 구체예에서, X는 C(R2), X1은 N이고, X2는 N이다. 일부 구체예에서, X는 C(R2), X1는 C(R3)이고, X2는 N이다.
일부 구체예에서, X는 N이다. 일부 구체예에서, X는 N이고 X1는 C(R3)이다. 일부 구체예에서, X는 N이고 X1은 N이다. 일부 구체예에서, X는 N이고 X2는 C(R4)이다. 일부 구체예에서, X는 N, X1은 N이고, X2는 C(R4)이다. 일부 구체예에서, X는 N, X1는 C(R3)이고, X2는 C(R4)이다. 일부 구체예에서, X는 N, X1은 N이고, X2는 N이다. 일부 구체예에서, X는 N, X1는 C(R3)이고, X2는 N이다. 일부 구체예에서, X는 N가 아니다. 일부 구체예에서, X2는 N가 아니다.
일부 구체예에서, 각각의 R2, R3, 및 R4은 존재시, 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, R2은 존재시, 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1­C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, R2는 존재시, H이다.
일부 구체예에서, R3은 존재시, 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1­C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, R3는 존재시, H이다.
일부 구체예에서, R4은 존재시, 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1­C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, R4는 존재시, H, 플루오로, 클로로, 또는 메틸이다.
일부 구체예에서, 각각의 R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 존재시, 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2이다.
일부 구체예에서, R5는 존재시, H, 메틸, 에틸, 사이클로프로필 또는 페닐이다. 일부 구체예에서, R5는 존재시, H 또는 메틸이다. 일부 구체예에서, R6는 존재시, H, 메틸, 에틸, 사이클로프로필 또는 페닐이다. 일부 구체예에서, R6는 존재시, H, 메틸, 또는 에틸이다. 일부 구체예에서, R7는 존재시, H, 메틸, 에틸, 사이클로프로필 또는 페닐이다. 일부 구체예에서, R7는 존재시, H, 메틸, 또는 에틸이다. 일부 구체예에서, R8는 존재시, H, 메틸, 에틸, 사이클로프로필 또는 페닐이다. 일부 구체예에서, R8는 존재시, H, 메틸, 또는 에틸이다. 일부 구체예에서, R9는 존재시, H, 메틸, 에틸, 사이클로프로필 또는 페닐이다. 일부 구체예에서, R9는 존재시, H, 메틸, 에틸, 또는 사이클로프로필이다. 일부 구체예에서, R10는 존재시, H, 메틸, 에틸, 사이클로프로필 또는 페닐이다. 일부 구체예에서, R9는 존재시, H, 메틸, 에틸, 또는 페닐이다. 일부 구체예에서, R11는 H, 메틸, 에틸, 사이클로프로필 또는 페닐이다. 일부 구체예에서, R11는 H이다.
일부 구체예에서, 본발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다: (11E)-1-메틸-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신;
(18E)-8,16-디메틸-2,8,11,12-테트라하이드로-10H-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[3',4':10,11;4'',3'':14,15][1,5]디옥사사이클로펜타데시노[7,6-b]피리딘;
(18E)-11,12-디하이드로-2H,10H-5,3-(아제노메테노)피라졸로[4',3':10,11][1,5]벤조디옥사사이클로펜타데시노[6,7-c][1,2]옥사졸;
(19E)-12,13-디하이드로-2H,11H-5,3-(아제노메테노)디벤조[14,15:6,7][1,5]디옥사사이클로펜타데시노[10,11-c]피라졸;
(19E)-12,13-디하이드로-2H,11H-5,3-(아제노메테노)디벤조[14,15:6,7][1,5]디옥사사이클로펜타데시노[10,11-c]피라졸-9-카르보니트릴;
(19E)-9-메틸-12,13-디하이드로-2H,11H-5,3-(아제노메테노)피라졸로[4',3':10,11][1,5]벤조디옥사사이클로펜타데시노[6,7-c]피리딘;
(4E)-1-메틸-1,8,19,20-테트라하이드로-18H-6,9,12-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,11,12,15]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신;
(17E)-8,14-디메틸-2,11,12,14-테트라하이드로-8H,10H-5,3-(아제노메테노)[1,5]디옥사사이클로펜타데시노[10,11-c:15,14-c':6,7-c'']트리피라졸;
(18E)-15-메틸-2,12,13,15-테트라하이드로-11H-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[4',3':10,11;4'',3'':14,15][1,5]디옥사사이클로펜타데시노[6,7-c]피리딘-7(8H)-온;
(20E)-11,12,13,14-테트라하이드로-2H-5,3-(아제노메테노)디벤조[15,16:7,8][1,6]디옥사사이클로헥사데시노[11,12-c]피라졸;
(20E)-11,12,13,14-테트라하이드로-2H-5,3-(아제노메테노)디벤조[15,16:7,8][1,6]디옥사사이클로헥사데시노[11,12-c]피라졸-19-카르보니트릴;
(20E)-19-메톡시-11,12,13,14-테트라하이드로-2H-5,3-(아제노메테노)피라졸로[3',4':11,12][1,6]벤조디옥사사이클로헥사데시노[7,8-d]피리미딘;
(9R,18E)-8,9,16-트리메틸-8,9,11,12-테트라하이드로-2H-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[3',4':9,10;4'',3'':13,14][1,4]디옥사사이클로펜타데시노[6,5-b]피리딘;
(12R,18E)-14-플루오로-8,12-디메틸-2,8,9,10,11,12-헥사하이드로-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[3,4-f:4',3'-j][1,4]벤족사자사이클로펜타데신;
(9R,17E)-7,9-디메틸-2,7,9,10,11,12-헥사하이드로-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[3,4-e:4',3'-i][3]벤즈아자사이클로테트라데신;
(4E,15R)-2,15-디메틸-2,13,15,16,17,18-헥사하이드로-10,8-(아제노메테노)디피라졸로[4,3-g:4',3'-k]피리도[3,4-c]아자사이클로테트라데신-12(7H)-온;
(4E,15R)-3-에틸-2,15-디메틸-2,13,15,16,17,18-헥사하이드로-10,8-(아제노메테노)디피라졸로[4,3-g:4',3'-k]피리도[3,4-c]아자사이클로테트라데신-12(7H)-온;
(4E,15R)-2,15,20-트리메틸-2,13,15,16,17,18-헥사하이드로-10,8-(아제노메테노)디피라졸로[4,3-g:4',3'-k]피리도[3,4-c]아자사이클로테트라데신-12(7H)-온;
(17E)-16-에톡시-8,12,15-트리메틸-2,11,12,15-테트라하이드로-8H-5,3-(아제노메테노)트리피라졸로[3,4-f:3',4'-j:4'',3''-n][1,4]옥사자사이클로펜타데신-13(10H)-온;
(18E)-17-에톡시-13,16-디메틸-2,12,13,16-테트라하이드로-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[3,4-f:3',4'-j][1,4]벤족사자사이클로펜타데신-14(11H)-온;
(18E)-17-에톡시-7-플루오로-13,16-디메틸-2,12,13,16-테트라하이드로-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[3,4-f:3',4'-j][1,4]벤족사자사이클로펜타데신-14(11H)-온;
(18E)-17-에톡시-13,16-디메틸-2,12,13,16-테트라하이드로-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[3,4-f:3',4'-j]피리도[3,2-n][1,4]옥사자사이클로펜타데신-14(11H)-온;
(18E)-17-에톡시-13,16-디메틸-2,12,13,16-테트라하이드로-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[3,4-f:3',4'-j]피리도[4,3-n][1,4]옥사자사이클로펜타데신-7,14(8H,11H)-디온;
(18E)-13,16-디메틸-2,12,13,16-테트라하이드로-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[3,4-f:3',4'-j]피리도[4,3-n][1,4]옥사자사이클로펜타데신-7,14(8H,11H)-디온;
(18E)-13-메틸-16-(피페리딘-4-일)-2,12,13,16-테트라하이드로-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[3,4-f:3',4'-j]피리도[4,3-n][1,4]옥사자사이클로펜타데신-7,14(8H,11H)-디온;
(18E)-13,16-디메틸-7,14-디옥소-2,7,8,11,12,13,14,16-옥타하이드로-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[3,4-f:3',4'-j]피리도[4,3-n][1,4]옥사자사이클로펜타데신-17-카르보니트릴;
(18E)-17-에틸-13,16-디메틸-2,12,13,16-테트라하이드로-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[3,4-f:3',4'-j]피리도[4,3-n][1,4]옥사자사이클로펜타데신-7,14(8H,11H)-디온;
(18E)-17-에틸-13,16,21-트리메틸-2,12,13,16-테트라하이드로-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[3,4-f:3',4'-j]피리도[4,3-n][1,4]옥사자사이클로펜타데신-7,14(8H,11H)-디온;
(19E)-18-에틸-14,17,22-트리메틸-11,12,13,14-테트라하이드로-2H-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[3,4-g:3',4'-k]피리도[4,3-o][1,5]옥사자사이클로헥사데신-7,15(8H,17H)-디온;
(7S,17E)-16-메톡시-7,12,14,20-테트라메틸-2,7,8,11,12,14-헥사하이드로-6H-5,3-(아제노메테노)-6λ6-디피라졸로[4,3-g:4',3'-k][1,4,14]옥사티아자사이클로헥사데신-6,6,13(10H)-트리온;
(17E)-15-클로로-7-에틸-8,9,10,11-테트라하이드로-2H-5,3-(아제노메테노)피라졸로[4,3-j]피리도[3,2-n][1,6]옥사자사이클로펜타데신-6(7H)-온;
(18E)-17-에틸-7-플루오로-13,15-디메틸-2,12,13,15-테트라하이드로-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[3,4-f:3',4'-j][1,4]벤족사자사이클로펜타데신-14(11H)-온;
(11E)-1-메틸-1,18,19,21-테트라하이드로-8H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,4,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신;
(19E)-18-에틸-7-메톡시-14,17-디메틸-2,11,12,13,14,17-헥사하이드로-15H-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[3,4-g:3',4'-k]피리도[4,3-o][1,5]옥사자사이클로헥사데신-15-온;
(18E)-17-에틸-7-메톡시-13,16-디메틸-2,12,13,16-테트라하이드로-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[3,4-f:3',4'-j]피리도[4,3-n][1,4]옥사자사이클로펜타데신-14(11H)-온;
메틸 (11E)-1-메틸-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-15-카르복실레이트;
메틸 (11E)-1-메틸-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-14-카르복실레이트;
메틸 (11E)-1-메틸-1,18,19,21-테트라하이드로-8H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,4,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-15-카르복실레이트;
(11E)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-메틸-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-14-카르복사미드;
(11E)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-메틸-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-14-카르복사미드;
[(11E)-1-메틸-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-14-일](피롤리딘-1-일)메탄온;
(11E)-1-메틸-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-15-카르복실산;
(11E)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-메틸-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-15-카르복사미드;
메틸 (11E)-1-메틸-1,18,19,21-테트라하이드로-8H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,4,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-14-카르복실레이트;
(11E)-1-메틸-N-[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-14-카르복사미드;
(11E)-1-메틸-N-(프로판-2-일)-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-15-카르복사미드;
(11E)-1-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-15-카르복사미드;
(11E)-1-메틸-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-14-카르복실산;
(11E)-1-메틸-1,18,19,21-테트라하이드로-8H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,4,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-15-카르복실산;
(11E)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-메틸-1,18,19,21-테트라하이드로-8H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,4,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-15-카르복사미드;
(11E)-1-메틸-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-15-카르복사미드;
(11E)-1-메틸-N-(1-메틸아제티딘-3-일)-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-15-카르복사미드;
(11E)-N-에틸-1-메틸-1,18,19,21-테트라하이드로-8H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,4,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-15-카르복사미드;
(11E)-1-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,18,19,21-테트라하이드로-8H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,4,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-15-카르복사미드;
(11E)-N,1-디메틸-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-14-카르복사미드;
(11E)-1-메틸-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1,18,19,21-테트라하이드로-8H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,4,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-15-카르복사미드;
(11E)-1-메틸-N-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-15-카르복사미드;
(11E)-N-에틸-1-메틸-1,18,19,21-테트라하이드로-8H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,4,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-14-카르복사미드;
(11E)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-메틸-1,18,19,21-테트라하이드로-8H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,4,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-14-카르복사미드;
(11E)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-메틸-1,18,19,21-테트라하이드로-8H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,4,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-14-카르복사미드;
(11E)-1-메틸-1,18,19,21-테트라하이드로-8H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,4,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-14-카르복실산;
(11E)-1-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,18,19,21-테트라하이드로-8H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,4,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-14-카르복사미드;
(11E)-1-메틸-N-[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-1,18,19,21-테트라하이드로-8H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,4,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-14-카르복사미드;
(18E)-8,9,16-트리메틸-8,9,11,12-테트라하이드로-2H-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[3',4':9,10;4'',3'':13,14][1,4]디옥사사이클로펜타데시노[6,5-b]피리딘;
(4-메틸피페라진-1-일)[(11E)-1-메틸-1,18,19,21-테트라하이드로-8H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,4,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-14-일]메탄온;
(11E)-1-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-14-카르복사미드;
(11E)-14-플루오로-1,6-디메틸-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신; 및
(17E)-6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-12,15-디메틸-2,7,8,11,12,15-헥사하이드로-6H-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[3,4-f:3',4'-j][1,4,14]옥사디아자사이클로헥사데신-13(10H)-온;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
다른 구체예에서, 본발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다: (18E)-8-메틸-8,9,11,12-테트라하이드로-2H-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[3,4-f:4',3'-j][1,4,9]벤조디옥사자사이클로펜타데신;
(9R,18E)-8,9-디메틸-8,9,11,12-테트라하이드로-2H-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[3,4-f:4',3'-j][1,4,9]벤조디옥사자사이클로펜타데신;
(9R,18E)-14-플루오로-8,9-디메틸-8,9,11,12-테트라하이드로-2H-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[3,4-f:4',3'-j][1,4,9]벤조디옥사자사이클로펜타데신;
(9R,18E)-8,9,16-트리메틸-8,9,11,12-테트라하이드로-2H-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[3,4-f:4',3'-j]피리도[2,3-n][1,4,9]디옥사자사이클로펜타데신;
(10R,17E)-10,15-디메틸-2,8,10,12,13,15-헥사하이드로-7H-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[4,3-g:4',3'-k]피리도[3,4-c][1,6]옥사자사이클로테트라데신-7-온;
(18E)-6-메틸-2,6,11,12-테트라하이드로-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[4,3-f:4',3'-j][1,4,9]벤족사디아자사이클로펜타데신-9(10H)-온;
(18E)-17-에틸-13,16,21-트리메틸-10,11,12,13-테트라하이드로-2H-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[3,4-j:3',4'-n]피리도[4,3-c][1,8]디아자사이클로펜타데신-7,14(8H,16H)-디온;
(9aR,19E)-14,17-디메틸-2,8,9,9a,10,13,14,17-옥타하이드로-7H-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[4,3-g:4',3'-k]피롤로[2,1-c][1,4,6,14]옥사트리아자사이클로헥사데신-15(12H)-온;
(9aS,19E)-14,17-디메틸-2,8,9,9a,10,13,14,17-옥타하이드로-7H-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[4,3-g:4',3'-k]피롤로[2,1-c][1,4,6,14]옥사트리아자사이클로헥사데신-15(12H)-온;
(17E)-12,15-디메틸-6-페닐-2,7,8,11,12,15-헥사하이드로-6H-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[4,3-g:4',3'-k][1,4,6,14]옥사트리아자사이클로헥사데신-13(10H)-온;
(7R,17E)-7,12,15,20-테트라메틸-2,7,8,11,12,15-헥사하이드로-6H-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[4,3-g:4',3'-k][1,4,6,14]옥사트리아자사이클로헥사데신-13(10H)-온;
(7R,17E)-7,12,15-트리메틸-2,7,8,11,12,15-헥사하이드로-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[4,3-d:4',3'-h][1,14,3,11]디옥사디아자사이클로헥사데신-13(10H)-온;
(7S,17E)-12,15-디메틸-13-옥소-2,7,8,10,11,12,13,15-옥타하이드로-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[4,3-d:4',3'-h][1,14,3,11]디옥사디아자사이클로헥사데신-7-카르복사미드;
(6aR,10aS,19E)-14,17-디메틸-2,6a,9,10,10a,13,14,17-옥타하이드로-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[4,3-d:4',3'-h]피리도[3,4-o][1,14,3,11]디옥사디아자사이클로헥사데신-8,15(7H,12H)-디온;
(6aS,9aS,18E)-13,16-디메틸-2,9,9a,12,13,16-헥사하이드로-6aH-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[4,3-d:4',3'-h]피롤로[3,4-o][1,14,3,11]디옥사디아자사이클로헥사데신-7,14(8H,11H)-디온;
및 (17E)-15-클로로-7-에틸-8,9,10,11-테트라하이드로-2H-5,3-(아제노메테노)피라졸로[4,3-j]피리도[3,2-n][1,6,9]옥사디아자사이클로펜타데신-6(7H)-온; 및
(18E)-8,9,16-트리메틸-8,9,11,12-테트라하이드로-2H-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[3,4-f:4',3'-j]피리도[2,3-n][1,4,9]디옥사자사이클로펜타데신;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
다른 구체예에서, 본발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다: (11E)-1-메틸-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,12,13]벤조디옥사디아자사이클로옥타데신;
(19E)-12,13-디하이드로-2H,11H-3,5-에테노피라졸로[4',3':10,11][1,5]벤조디옥사사이클로펜타데시노[6,7-b]피리딘;
(9R,18E)-8,9,16-트리메틸-8,9,11,12-테트라하이드로-2H-3,5-에테노디피라졸로[3,4-f:4',3'-j]피리도[2,3-n][1,4,9]디옥사자사이클로펜타데신;
(9R,18E)-8,9,16-트리메틸-8,9,11,12-테트라하이드로-2H-3,5-에테노디피라졸로[3',4':9,10;4'',3'':13,14][1,4]디옥사사이클로펜타데시노[6,5-b]피리딘;
(17E)-12,15-디메틸-2,7,8,11,12,15-헥사하이드로-6H-3,5-에테노-6λ6-디피라졸로[4,3-g:4',3'-k][1,4,14]옥사티아자사이클로헥사데신-6,6,13(10H)-트리온;
(17E)-20-플루오로-12,15-디메틸-2,7,8,11,12,15-헥사하이드로-6H-3,5-에테노-6λ6-디피라졸로[4,3-g:4',3'-k][1,4,14]옥사티아자사이클로헥사데신-6,6,13(10H)-트리온;
(17E)-20-클로로-12,15-디메틸-2,7,8,11,12,15-헥사하이드로-6H-3,5-에테노-6λ6-디피라졸로[4,3-g:4',3'-k][1,4,14]옥사티아자사이클로헥사데신-6,6,13(10H)-트리온;
(7S,17E)-20-클로로-7,12,14-트리메틸-2,7,8,11,12,14-헥사하이드로-6H-3,5-에테노-6λ6-디피라졸로[4,3-g:4',3'-k][1,4,14]옥사티아자사이클로헥사데신-6,6,13(10H)-트리온;
(7S,17E)-20-클로로-16-메톡시-7,12,14-트리메틸-2,7,8,11,12,14-헥사하이드로-6H-3,5-에테노-6λ6-디피라졸로[4,3-g:4',3'-k][1,4,14]옥사티아자사이클로헥사데신-6,6,13(10H)-트리온;
(7S,17E)-20-클로로-16-에톡시-7,12,14-트리메틸-2,7,8,11,12,14-헥사하이드로-6H-3,5-에테노-6λ6-디피라졸로[4,3-g:4',3'-k][1,4,14]옥사티아자사이클로헥사데신-6,6,13(10H)-트리온; 및
(17E)-15-클로로-7-에틸-8,9,10,11-테트라하이드로-2H-3,5-에테노피라졸로[4,3-j]피리도[3,2-n][1,6]옥사자사이클로펜타데신-6(7H)-온;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
다른 구체예에서, 본발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다: (18E)-8-메틸-2,8,11,12-테트라하이드로-10H-3,5-에테노디피라졸로[3,4-f:4',3'-j][1,5,9]벤조디옥사자사이클로펜타데신;
(17E)-7-사이클로프로필-8,9,10,11-테트라하이드로-2H-3,5-에테노피라졸로[4,3-j][1,6,9]벤족사디아자사이클로펜타데신-6(7H)-온; 및
(17E)-15-클로로-7-에틸-8,9,10,11-테트라하이드로-2H-3,5-에테노피라졸로[4,3-j]피리도[3,2-n][1,6,9]옥사디아자사이클로펜타데신-6(7H)-온;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
다음은 화학식 (Ia)-(IXa) 또는 (I)-(IX)의 화합물의 예시적인 구체예를 나타낸다:
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
당업자는 본원에 나열되거나 예시된 종이 완전하지 않으며 이러한 정의된 용어의 범위 내에서 추가 종이 또한 선택될 수 있음을 인식할 것이다.
용도 및 약제학적 조성물
치료 목적을 위해, 본원에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로-허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 약제학적으로-허용가능한 부형제는 무독성이며 대상체게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질이다. 이러한 부형제는 본원에 기재된 화합물의 투여를 용이하게 하고 활성 성분과 적합성이다. 약제학적으로-허용가능한 부형제의 예는 안정화제, 윤활제, 계면활성제, 희석제, 항산화제, 결합제, 착색제, 증량제, 유화제 또는 맛-조절제를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 멸균 조성물이다. 약제학적 조성물은 공지되어 있거나 당업자에게 이용가능하게 되는 배합 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
이러한 조성물을 규율하는 국가 및 지역 규정에 부합하는 조성물을 포함하는 멸균 조성물도 본 발명에 의해 고려된다.
본원에 기재된 약제학적 조성물 및 화합물은 적합한 약제학적 용매 또는 담체 중 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 분산액으로서, 또는 다양한 투여 형태의 제조를 위해 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 고체 담체와 함께 환제, 정제, 로젠지, 좌제, 향낭, 당의정, 과립, 분말, 재구성용 분말 또는 캡슐로서 제제화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 직장, 비강, 국소 또는 안구 경로, 또는 흡입과 같은 적절한 전달 경로에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 정맥내 또는 경구 투여용으로 제형화된다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 정제 또는 캡슐과 같은 고체 형태로, 또는 용액, 에멀젼 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 매일 약 0.1 mg 내지 1 g, 또는 매일 약 1 mg 내지 50 mg, 또는 매일 약 50 내지 250 mg, 또는 매일 약 250mg 내지 1g의 투여량으로 제제화될 수 있다. 경구 정제는 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제와 같은 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분(들)을 포함할 수 있다. 적합한 불활성 충전제는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 소르비톨 등을 포함한다. 예시적인 액체 경구 부형제는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 포함한다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈(PVP), 나트륨 전분 글리콜레이트, 미세결정질 셀룰로오스 및 알긴산이 예시적인 붕해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 윤활제는 존재하는 경우 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 원하는 경우, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키기 위해 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질로 코팅되거나, 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해 활성 성분(들)을 고체, 반고체 또는 액체 희석제와 혼합할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 활성 성분을 물, 땅콩유 또는 올리브유와 같은 오일, 유동 파라핀, 단쇄 지방산의 모노 및 디-글리세리드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400 또는 프로필렌 글리콜과 혼합하여 제조할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 동결건조되거나 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과 함께 재구성하기 위한 건조 제품으로 제공될 수 있다. 이러한 액체 조성물은 약제학적으로-허용가능한 부형제, 예를 들어 현탁제(예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 알긴산나트륨, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 등); 비수성 비히클, 예를 들어 오일(예를 들어, 아몬드 오일 또는 분획 코코넛 오일), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올 또는 물; 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 레시틴과 같은 습윤제; 및 원하는 경우 향미제 또는 착색제를 임의로 함유할 수 있다.
정맥내, 근육내, 복강내, 비강내, 또는 피하 경로를 포함하는 비경구 사용을 위해, 본 발명의 물질은 적절한 pH 및 등장성으로 완충된 멸균 수용액 또는 현탁액 또는 비경구적으로 허용가능한 오일로 제공될 수 있다. 적합한 수성 비히클은 링거 용액 및 등장성 염화나트륨을 포함한다. 이러한 형태는 앰플 또는 일회용 주사 장치와 같은 단위 용량 형태, 적절한 용량을 인출할 수 있는 바이알과 같은 다중 용량 형태, 또는 주사 가능한 제제를 제조하는 데 사용할 수 있는 고체 형태 또는 전-농축액으로 제공될 수 있다. 약제학적 담체와 혼합된 약제의 예시적인 주입 용량은 수 분 내지 수일 범위의 기간에 걸쳐 약 1 내지 1000㎍/kg/분의 범위이다.
비강, 흡입 또는 경구 투여를 위해, 본 발명의 약제학적 조성물은 예를 들어 적합한 담체를 또한 함유하는 스프레이 제형을 사용하여 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 좌제로서 직장 투여용으로 제형화될 수 있다.
국소 적용을 위해, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 국소 투여에 적합한 크림 또는 연고 또는 유사한 비히클로서 제형화된다. 국소 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 약물 대 비히클의 약 0.1% 내지 약 10% 농도로 약제학적 담체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 작용제를 투여하는 또 다른 방식은 경피 전달에 영향을 미치는 패치 제형을 이용할 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 질병, 가령 암의 치료, 또는 치료 방법에서 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 "예방적" 및 "치유적" 치료를 모두 포함한다. "예방적" 치료는 질병, 질병의 증상 또는 의학적 상태의 발병 연기, 나타날 수 있는 증상의 억제 또는 질병 또는 증상의 발병 또는 재발 위험 감소를 의미한다. "치유적" 치료는 기존 질병, 증상 또는 상태의 중증도를 감소시키거나 악화를 억제하는 것을 포함한다. 따라서, 치료는 기존 질병 증상의 개선 또는 악화 방지, 추가 증상 발생의 예방, 증상의 근본적인 전신 원인을 개선 또는 예방, 장애 또는 질병의 억제, 예를 들어 장애 또는 질병의 발달 저지, 장애 또는 질환 완화, 장애 또는 질병의 퇴행 유발, 질병 또는 장애로 인한 상태 완화, 또는 질병 또는 장애의 증상 중지를 포함한다.
용어 "대상체"는 이러한 치료를 필요로 하는 인간과 같은 포유동물 환자를 지칭한다.
예시적인 질병은 암, 통증, 신경계 질환, 자가면역 질환 및 염증을 포함한다. 본원에 사용된, 용어 "암"은, 비제한적으로, ALCL, NSCLC, 신경모세포종, 염증성 근섬유모세포 종양, 성인 신세포 암종, 소아 신장 세포 암종, 유방암, 예를 들어 유방암, ER+ 유방암, 결장 선암종, 교모세포종, 다형성 교모세포종, 갑상선암, 예를 들어 역형성 갑상선암, 담관암종, 난소암, 위암, 가령 위 선암종, 결장직장암(CRC), 염증성 근섬유모세포종 종양, 혈관육종, 상피양상피종, 간내 담관암, 갑상선 유두암, 유두종 종양, 육종, 성상세포종, 뇌 저등급 신경교종, 분비성 유방 암종, 유선 유사체 암종, 급성 골수성 백혈병, 선천성 중모세포성 신종, 선천성 섬유육종, Ph-유사 급성 림프모구 백혈병, 갑상선 암종, 피부 피부 흑색종과 같은 피부암, 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 소아 신경아교종 CML, 전립선암, 폐 편평 세포 암종, 난소 장액성 낭선암종, 피부 피부 흑색종, 거세 저항성 전립선암, 호지킨 림프종, 및 장액 및 투명 세포 자궁내막암을 포함한다. 일부 구체예에서, 암은 폐암, 결장암, 유방암, 전립선암, 간세포 암종, 신세포 암종, 위암 및 식도-위암, 교모세포종, 두경부암, 염증성 근섬유모세포 종양 및 역형성 대세포 림프종을 포함한다. 통증은 예를 들어 암 통증, 화학요법 치료로 인한 통증, 신경통, 손상으로 인한 통증 또는 기타 원인을 포함하는 임의의 원인 또는 병인으로부터의 통증을 포함한다. 자가면역 질환은 예를 들어 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, I형 당뇨병 및 루푸스를 포함한다. 예시적인 신경 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증 및 헌팅턴병을 포함한다. 예시적인 염증성 질환은 죽상동맥경화증, 알레르기 및 감염 또는 상해로부터의 염증을 포함한다.
한 측면에서, 본 개시내용의 화합물 및 약제학적 조성물은 티로신 수용체 키나제, 특히 EGFR을 특이적으로 표적화한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 특정 EGFR 돌연변이, 가령 L858R, Del19, Δ746-750, Δ746-750/T790M, Δ746-750/C979S, L858R/T790M, Del19/T790M, L858R/C979S, Del19/C979S, L858R/T790M/C979S, 및 Δ746-750/T790M/C979S을 표적으로 한다. 따라서, 본원에 기재된 화합물 및 약제학적 조성물은 이들 키나제 중 하나 이상의 활성 또는 EGFR 키나제에서의 하나 이상의 돌연변이를 예방, 역전, 둔화 또는 억제하는 데 사용될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 치료 방법은 암을 표적으로 한다. 다른 구체예에서, 방법은 폐암 가령 비-소세포 폐암을 치료하기 위한 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "EGFR 돌연변이"는 ErbB 패밀리에 속하는 티로신 키나제 수용체인 EGFR 단백질(표피 성장 인자 수용체)을 의미하며, EGFR 유전자에 의해 코딩된다. EGFR 유전자 및 ErbB 패밀리라는 용어는 당업자에 의해 알려지고 이해될 것이다. EGFR 돌연변이는 류신에서 아르기닌으로의 돌연변이가 EGFR 단백질의 위치 858에서 발생하는 L858R(일명 EGFR L858R)과 같은 단백질 서열 돌연변이를 기술한다는 것이 이해될 것이다. EGFR L858R 단백질의 생산은 코딩 서열 돌연변이, 예를 들어, 코딩 서열의 엑손 21에서 발생하는 위치 2573(T2573G)에서 티민에서 구아닌으로의 치환의 결과일 수 있는 EGFR L858R 유전자의 유전자 산물이라는 것이 추가로 이해될 것이다. 본원에서 언급된 다른 EGFR 돌연변이는 EGFR 단백질 서열에서 하나 이상의 돌연변이 및/또는 EGFR 유전자 코딩 서열에서 하나 이상의 돌연변이를 참조하여 유사한 방식으로 기술될 수 있음을 이해할 것이다. 본원에서 언급된 다른 EGFR 돌연변이에 대한 설명은 당업자에 의해 잘 이해될 것이다. 또한, 하나 이상의 돌연변이가 EGFR 서열에서 발생할 수 있고 하나 이상의 돌연변이를 갖는 EGFR 코딩 서열의 전사 및 번역으로부터 생성된 유전자 산물일 수 있다는 것이 이해될 것이다. 예시적 EGFR 돌연변이는 비제한적으로 L858R, Del19, Δ746-750, Δ746-750/T790M, Δ746-750/C979S, L858R/T790M, Del19/T790M, L858R/C979S, Del19/C979S, L858R/T790M/C979S, 및 Δ746-750/T790M/C979S을 포함한다.
본 개시내용의 억제 방법에서 "유효량"은 표적 단백질을 억제하기에 충분한 양을 의미한다. 이러한 표적 변조를 측정하는 것은 아래에 설명된 것과 같은 일상적인 분석 방법에 의해 수행될 수 있다. 이러한 변조는 시험관 내 분석을 포함한 다양한 설정에서 유용하다. 이러한 방법에서, 세포는 바람직하게는 EGFR의 상향조절로 인해 비정상적인 신호전달을 갖는 암 세포, 가령 하나 이상의 EGFR 돌연변이, 가령 L858R, Del19, Δ746-750, Δ746-750/T790M, Δ746-750/C979S, L858R/T790M, Del19/T790M, L858R/C979S, Del19/C979S, L858R/T790M/C979S, 및 Δ746-750/T790M/C979S을 갖는 EGFR 단백질을 발현하는 세포이다.
본 개시내용에 따른 치료 방법에서, "유효량"은 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 원하는 치료적 이점을 일반적으로 가져오기에 충분한 양 또는 투여량을 의미한다. 본 개시내용의 화합물의 유효량 또는 용량은 일상적인 인자, 예를 들어 투여 방식 또는 경로 또는 약물 전달, 약물의 약동학, 감염의 중증도 및 경과, 피험자의 건강 상태, 상태 및 체중, 및 치료 의사의 판단을 고려하여 모델링, 용량 증량 또는 임상 시험과 같은 일상적인 방법에 의해 확인될 수 있다. 예시적인 용량은 매일 약 0.1mg 내지 1g, 또는 매일 약 1mg 내지 50mg, 또는 매일 약 50 내지 250mg, 또는 매일 약 250mg 내지 1g의 범위이다. 총 용량은 단일 또는 분할 용량 단위(예: BID, TID, QID)로 제공될 수 있다.
환자의 질병이 호전되면 예방 또는 유지 치료를 위해 용량을 조정할 수 있다. 예를 들어, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 둘 모두는 원하는 치료 또는 예방 효과가 유지되는 수준까지 증상의 함수로서 감소될 수 있다. 물론 증상이 적절한 수준으로 완화되면 치료를 중단할 수 있다. 그러나 환자는 증상의 재발에 따라 장기적으로 간헐적 치료가 필요할 수 있다. 환자는 장기간에 걸친 만성 치료가 필요할 수도 있다.
일부 구체예에서, 본발명은 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암과 같은 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 개시내용은 대상체에서 질병, 예컨대 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 개시내용은 대상체에서 암과 같은 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서 본원에 기술된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법, 조성물, 용도, 화합물 및 약제는 EGFR 돌연변이, 가령 예시적 돌연변이, L858R, Del19, Δ746-750, Δ746-750/T790M, Δ746-750/C979S, L858R/T790M, Del19/T790M, L858R/C979S, Del19/C979S, L858R/T790M/C979S, 및 Δ746-750/T790M/C979S에 의해 매개되거나 유발되는 것을 포함하는 본원에 기재된 암과 같은 질병과 관련하여 사용될 수 있다
약물 병용
본원에 기술된 본 발명의 화합물은 본원에 기술된 질병 및 장애의 치료에서 하나 이상의 추가 활성 성분과 조합하여 약제학적 조성물 또는 방법에 사용될 수 있다. 추가의 추가 활성 성분은 의도된 질병 표적에 대한 요법의 부작용을 완화시키는 다른 치료제 또는 물질을 포함한다. 이러한 조합은 효능을 증가시키거나, 다른 질병 증상을 완화시키거나, 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 본 발명의 화합물의 필요한 투여량을 감소시키는 역할을 할 수 있다. 추가 활성 성분은 본 개시내용의 화합물과 별도의 약제학적 조성물로 투여될 수 있거나 단일 약제학적 조성물에 본 개시내용의 화합물과 함께 포함될 수 있다. 추가 활성 성분은 본 개시내용의 화합물의 투여와 동시에, 그 이전에, 또는 이후에 투여될 수 있다.
추가 활성 성분을 포함하는 병용 물질은 질병과 관련된 또 다른 표적에 대해 활성인 것을 포함하여 본원에 기술된 질병 및 장애를 치료하는데 효과적인 것으로 알려지거나 발견된 것들이다. 예를 들어, 본 개시내용의 조성물 및 제형뿐만 아니라 치료 방법은 다른 약물 또는 약제, 예를 들어 표적 질환 또는 관련된 증상 또는 병태를 치료하거나 완화시키는 데 유용한 다른 활성제를 추가로 포함할 수 있다. 암 적응증의 경우, 추가적인 이러한 작용제는 ALK 억제제(예: 크리조티닙), Raf 억제제(예: 베무라페닙), VEGFR 억제제(예: 수니티닙)와 같은 키나아제 억제제, 알킬화제, 항대사제, 항종양 항생제, 토포이소머라제 억제제, 백금 약물, 유사분열 억제제, 항체, 호르몬 요법 또는 코르티코스테로이드와 같은 표준 화학요법제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 통증 적응증의 경우 적합한 병용 물질은 NSAID와 같은 항염증제를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 이러한 활성제 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있고, 치료 방법은 유효량의 하나 이상의 이러한 활성제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
화학적 합성 방법
하기 실시예는 개시를 설명하기 위해 제공되지만 개시를 제한하지 않는다. 당업자는 화학식 (Ia)-(IXa) 또는 (I)-(IX)의 다른 화합물에 접근하기 위해 적합한 출발 물질 및 시약의 선택에 의해 하기 합성 반응 및 반응식을 변형시킬 수 있음을 인지할 것이다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 (X)의 화합물을 제공하고
(X)
여기서 A, L, L1, X, X1, X2, Y, Y1, Y2, Z, R1, R11, m, n, 및 o는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 (XI)의 화합물을 제공하고
(XI)
여기서 A, L, L1, X, X1, X2, Y, Y1, Y2, Z, R1, R11, m, 및 n는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 (XII)의 화합물을 제공하고
(XII)
여기서 A, B, L, L1, X, X1, X2, Y, Y1, Y2, Z, R1, R11, n, 및 o는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 (XIII)의 화합물을 제공하고
(XIII)
여기서 A, B, L, L1, X, X1, X2, Y, Y1, Y2, Z, R1, R11, 및 n는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 (XIV)의 화합물을 제공하고
(XIV)
여기서 A, L, L1, X, X1, X2, Y, Y1, Y2, Z, R1, R11, n, 및 o는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 (XV)의 화합물을 제공하고
(XV)
여기서 A, L, L1, X, X1, X2, Y, Y1, Y2, Z, R1, R11, 및 n는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, Z는 H, 할로겐, -OTf, -OMs, COOH, 등이다. Z는 폐환 반응에 대해 당업자에게 공지된 반응 조건에 따라 커플링 반응에 유용한 다양한 기일 수 있음을 이해할 것이다. 일부 구체예에서, Z는 Cl, Br 또는 I이다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 (XVI)의 화합물을 제공하고
(XVI)
여기서 L, L1, X, X1, X2, Y, Y1, Y2, Z, Z1, R11, m, 및 o는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 (XVII)의 화합물을 제공하고
(XVII)
여기서 L, L1, X, X1, X2, Y, Y1, Y2, Z, Z1, R11, 및 m는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 (XVIII)의 화합물을 제공하고
(XVIII)
여기서 B, L, L1, X, X1, X2, Y, Y1, Y2, Z, Z1, 및 R11, 및 o는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 (XIX)의 화합물을 제공하고
(XIX)
여기서 B, L, L1, X, X1, X2, Y, Y1, Y2, Z, Z1, 및 R11는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 (XX)의 화합물을 제공하고
(XX)
여기서 L, L1, X, X1, X2, Y, Y1, Y2, Z, Z1, 및 R11, 및 o는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본발명은 화학식 (XXI)의 화합물을 제공하고
(XXI)
여기서 L, L1, X, X1, X2, Y, Y1, Y2, Z, Z1, 및 R11는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, Z는 할로겐이다. 일부 구체예에서, Z는 Br이다. 일부 구체예에서, Z1는 이탈 기 또는 보호 기이다. 일부 구체예에서, Z1는 이탈 기이다. 일부 구체예에서, Z1은 보호 기이다.
약어: 본 명세서에 기재된 실시예는 당업자에게 공지된 하기 약어로 기재된 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는 물질을 사용한다:
일반 방법 A
A1-1 (1.00 eq.), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.05 eq.), 포타슘 아세테이트 (3.00 eq.) 및 무수 DMSO (0.26 M)를 둥근 바닥 플라스크 내로 충전한다. 얻어진 반응 혼합물을 질소로 15 분 동안 탈기 후, 1,1-[비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2, 0.05 eq.)을 부가한다. 반응을 이후 86°C로 질소하에서 가열한다. 20 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 천천히 1.2 L의 디에틸 에테르 내로 붓는다. 얻어진 혼합물을 2 L 분리 깔때기로 옮기고, 하층을 버린다. 상층을 1.0 M 마그네슘 설페이트로 2회 및 염수 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 건조시까지 농축시킨다. 잔사를 헥산-EtOAc (4:1)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 상에서 정제하여 소정의 화합물 A1를 얻는다.
A1-A7를 하기 표에 나타낸 일반 방법 A을 사용하여 제조한다:
일반 방법 B
단계 1: 무수 DMF (0.2 M) 내 B1-1 (1.0 eq.), CS2CO3 또는 K2CO3 (1.5 eq.) 및 알킬 할라이드 B1-2 (1.2 eq.)의 현탁액을 N2 하에서 60 °C에서 완료시까지 교반한다. 반응 혼합물을 이후 EtOAc로 희석하고 HCI (aq) (1 M) 및 이후 염수로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 B1-3을 제공한다.
단계 2. 건조 아세토니트릴 (0.25 M) 내 B1-3 (1.0 eq.)의 용액에 N- 브로모숙신이미드 (1.05 eq.)을 부가하고 용액을 주변 온도에서 반응 완료시까지 교반한다. 반응을 수성 소듐 티오설페이트 (0.1N)로 급냉하고 아세토니트릴을 이후 진공 하에서 제거한다. 잔사를 물 내에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합친 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 이후 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨다. 여과 및 농축 후, 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 순수한 생성물 B1을 제공한다.
B1-B14를 일반 방법 B 또는 일반 방법 B에서 단지 단계 1을 사용하여 제조한다:
일반 방법 C
단계 1. C1-1 (1.0 eq.)을 THF (0.5 M) 내 NaH의 현탁액 (미네랄 오일 내 60%, 1.1 eq.)에 주변 온도에서 부가한다. 30 min 후, 상기 현탁액에 알킬 할라이드 C1-2 (1.0 eq)을 부가한다. 반응을 완료 후, 반응을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 급냉하고 EtOAc로 3회 추출한다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 C1-3을 제공한다.
단계 2: 건조 아세토니트릴 (0.25 M) 내 C1-3 (1.0 eq.)의 용액에 N- 브로모숙신이미드 (1.05 eq.)을 부가하고 용액을 주변 온도에서 반응 완료시까지 교반한다. 반응을 수성 소듐 티오설페이트 (0.1N)로 급냉하고 아세토니트릴을 이후 진공 하에서 제거한다. 잔사를 물 내에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합친 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 이후 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨다. 여과 및 농축 후, 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 순수한 생성물 C1을 제공한다.
C1 및 C2를 일반 방법 C을 사용하여 제조한다:
tert-부틸 [(4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸][(2S)-2-하이드록시프로필]카바메이트 (C3)의 합성
단계 1. 메탄올 (0.2 M) 및 아세트산 (1.5 eq.) 내 C3-1 (1 eq.)의 용액에 C3-2 (1 eq.) 및 NaCNBH3 (2 eq.)를 주변 온도에서 부가한다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배시킨다. 유기 상 층을 분리하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척하고, 농축시키고 진공 하에서 건조시킨다. 잔사를 CH2Cl2 (0.2 M) 내에 용해시키고 용액을 0 °C까지 냉각한다. 용액에 디(tert-부틸) 디카보네이트 (1.2 eq)을 조금씩 부가한다. 빙조을 제거하고, 혼합물을 밤새 주변 온도에서 교반한다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨다. 여과 및 농축 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 C3-3을 제공한다.
단계 2. 일반 방법 C에서 단계 2 절차를 사용하여 C3-3을 C3 로 전환시킨다.
5-브로모-N-(2-하이드록시에틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드 (C4)의 합성
DMF (0.2 M) 내 C4-1 (1 eq.) 및 하이드록시에틸 아민 (1.1 eq.)의 용액에 DIPEA (3 eq.) 및 펜타플루오로페닐 디페닐포스피네이트 (FDPP) (1.1 eq)를 부가한다. 용액을 아미드 형성 완료까지 주변 온도에서 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출한다. 합친 추출물을 물로 3회, 수성 HCl (1N), 포화 수성 Na2CO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 C4를 얻는다.
tert-부틸 [3-(4-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)프로필]메틸카바메이트 (C5)의 합성
무수 THF (0.8 M) 내 포타슘 tert-부톡사이드 (3.75 eq.) 및 디이소프로필아민 (3.75 eq.)의 용액을 -78 °C까지 아르곤 하에서 냉각하고, 헥산 내 n-부틸리튬 (1.6 M, 3.00 eq.)을 25 분에 걸쳐 용액에 부가한다. -78 °C에서 15 분 교반 후, 무수 THF (1.0 M) 내 화합물 C5-1 (1.00 eq.)의 용액을 혼합물에 15 분에 걸쳐 -78 °C에서 부가한다. 혼합물을 부가적 20 분 동안 -78안0C에서 교반한다. 알킬 할라이드 C5-2 (1.2 eq.)을 한번에 -78 °C에서 부가한다. -78 °C에서 15 분 교반 후, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 내로 부었다. THF을 혼합물로부터 진공에서 제거하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합친 유기 층를 포화 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 여과, 용매 증발 및 실리카 겔 칼럼 상 정제에 의해 C5를 제공한다.
일반 방법 D
단계 1. DME/H2O (5:1, 0.2 M) 내 A1 (1.0 eq.) 및 B1 (1.2 eq.) 및 Cs2CO3 (3 eq.)의 용액에 N2 하에서, Pd(dppf)Cl2 (0.05 eq.)을 부가한다. 혼합물을 85 oC에서 밤새 교반하고, 주변 온도까지 냉각하고, H2O로 급냉한다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 3회 추출한다. 합친 추출물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 여과 및 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 소정의 생성물 D1-1를 얻는다.
단계 2. 건조 아세토니트릴 (0.25 M) 내 D1-1 (1.0 eq.)의 용액에 N- 브로모숙신이미드 (1.05 eq.)을 부가하고 용액을 주변 온도에서 반응 완료시까지 교반한다. 반응을 수성 소듐 티오설페이트 (0.1N)로 급냉하고 아세토니트릴을 이후 진공 하에서 제거한다. 잔사를 물 내에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합친 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 이후 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨다. 여과 및 농축 후, 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 순수한 생성물 D1-2을 제공한다.
단계 3. 디클로로메탄 (0.25 M) 내 D1-2 (1.0 eq.) 및 트리에틸아민 (2.2 eq.)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (MsCl, 2.1 eq.)을 부가하고 용액을 주변 온도에서 반응 완료시까지 교반한다. 반응을 물로 급냉하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합친 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 이후 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨다. 여과 및 농축 후, 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 순수한 생성물 D1을 제공한다.
D1 - D29는 하기 표에 나타낸 해당 두 출발 물질 A 및 B 또는 C 또는 기타 시판되는 출발 물질을 사용하여 일반 방법 D를 통해 제조한다.
일반 방법 E
단계 1. 톨루엔 (0.2 M) 내 E1-1 (1.0 eq.)의 교반 용액에 E1-2 (1.5 eq.) 및 소듐 tert-부톡사이드 (3 eq.), BINAP (0.05 eq.) 및 Pd(OAc)2 (0.05)를 질소 하에서 부가한다. 혼합물을 85° C에서 20 h 동안 가열하고 주변 온도까지 냉각한다. 반응을 sat. 수성 암모늄 클로라이드로 급냉하고 EtOAc로 추출한다. 합친 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 여과 및 농축후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 E1-3을 제공한다.
단계 2. 건조 아세토니트릴 (0.25 M) 내 E1-3 (1.0 eq.)의 용액에 N- 브로모숙신이미드 (1.05 eq.)을 부가하고 용액을 주변 온도에서 반응 완료시까지 교반한다. 반응을 수성 소듐 티오설페이트 (0.1N)로 급냉하고 아세토니트릴을 이후 진공 하에서 제거한다. 잔사를 물 내에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합친 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 이후 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨다. 여과 및 농축 후, 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 순수한 생성물 E1-4을 제공한다.
단계 3. E1-4 (1.0 eq.)을 THF (0.5 M) 내 NaH의 현탁액 (미네랄 오일 내 60%, 1.1 eq.)에 주변 온도에서 부가한다. 30 min 후, 상기 현탁액에 E1-5 (1.0 eq)을 부가한다. 반응을 완료 후, 반응을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 급냉하고 EtOAc로 3회 추출한다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 E1을 제공한다.
E1-E4를 하기 나타낸 일반 방법 E를 통해 제조한다:
일반 방법 F
단계 1. F1-1 (1.0 eq.)을 THF (0.5 M) 내 NaH의 현탁액 (미네랄 오일 내 60%, 1.0 eq.)에 주변 온도에서 부가한다. 30 min 후, 상기 현탁액에 F1-2 (1.0 eq)을 부가한다. 반응을 완료 후, 반응을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 급냉하고 EtOAc로 3회 추출한다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 F1-3을 제공한다.
단계 2. F1-3 (1.0 eq.)을 THF (0.5 M) 내 NaH의 현탁액 (미네랄 오일 내 60%, 1.1 eq.)에 주변 온도에서 부가한다. 30 min 후, 상기 현탁액에 E1-1 (1.0 eq)을 부가한다. 반응을 60oC에서 질소 하에서 가열한다. 반응을 완료 후, 반응을 냉각하고 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 급냉하고 EtOAc로 3회 추출한다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 F1-4을 제공한다.
단계 3. 건조 아세토니트릴 (0.25 M) 내 F1-4 (1.0 eq.)의 용액에 N- 브로모숙신이미드 (1.05 eq.)을 부가하고 용액을 주변 온도에서 반응 완료시까지 교반한다. 반응을 수성 소듐 티오설페이트 (0.1N)로 급냉하고 아세토니트릴을 이후 진공 하에서 제거한다. 잔사를 물 내에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합친 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 이후 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨다. 여과 및 농축 후, 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 순수한 생성물 F1을 제공한다.
F1-F4를 하기 나타낸 일반 방법 F을 사용하여 제조한다:
일반 방법 H
단계 1. DMF (0.2 M) 내 H1-1 (1.0 eq.) 및 H1-2 (1.0 eq.)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (DiPEA, 3 eq.) 및 펜타플루오로페닐 디페닐포스피네이트 (FDPP) (1.1 eq)를 부가한다. 용액을 아미드 형성 완료까지 주변 온도에서 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출한다. 합친 추출물을 물로 3회, 수성 HCl (1N), 포화 수성 Na2CO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 H1-3를 얻는다.
단계 2. 건조 아세토니트릴 (0.25 M) 내 H1-3 (1.0 eq.)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (1.05 eq.)을 부가하고 용액을 주변 온도에서 반응 완료시까지 교반한다. 반응을 수성 소듐 티오설페이트 (0.1N)로 급냉하고 아세토니트릴을 이후 진공 하에서 제거한다. 잔사를 물 내에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합친 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 이후 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨다. 여과 및 농축 후, 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 순수한 생성물 H1-4을 제공한다.
단계 3. 디클로로메탄 (0.25 M) 내 H1-4 (1.0 eq.) 및 트리에틸아민 (2.2 eq.)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (MsCl, 2.1 eq.)을 부가하고 용액을 주변 온도에서 반응 완료시까지 교반한다. 반응을 물로 급냉하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합친 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 이후 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨다. 여과 및 농축 후, 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 순수한 생성물 H1을 제공한다.
H1-H5를 일반 방법 H을 사용하여 제조한다.
일반 방법 I
단계 1. 1,4-디옥산 (0.5 M) 내 I1-1 (1.00 eq.) 및 비닐보론산 피나콜 에스테르 (1.2 eq.)의 용액에, 물 (2 M) 내 포타슘 카보네이트 (2.00 eq.)을 부가하고 질소 가스를 용액을 통해 15 분 동안 버블링한다. Pd(dppf}Cl2-DCM (0.05)을 이후 용액에 부가한다. 반응을 100 °C 에서 질소 하에서 18 h 동안 교반한다. 용액을 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합친 유기 용액을 이후 1 N 수성 NaOH 용액 및 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨다. 유기 용액을 이후 진공에서 농축시킨다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 I1-2을 제공한다.
단계 2. DMF (0.2 M) 내 I1-2 (1.0 eq.)의 용액에 세슘 카보네이트 (3.0 eq.) 및 D1 (1.00 eq.)를 부가한다. 반응 혼합물을 80 °C에서18 h 동안 환류 가열한다. 용액을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 내에 재용해시키고, 물 및 염수로 세척한다. 유기 층을 이후 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 I1를 얻는다.
일반 방법 I을 사용하여 I1-I30을 제조한다:
일반 방법 J
단계 1. 1,4-디옥산 (0.5 M) 내 J1-1 (1.00 eq.) 및 비닐보론산 피나콜 에스테르 (1.2 eq.)의 용액에, 물 (2 M) 내 포타슘 카보네이트 (2.00 eq.)을 부가하고 질소 가스를 용액을 통해 15 분 동안 버블링한다. Pd(dppf}Cl2-DCM (0.05)을 이후 용액에 부가한다. 반응을 100 °C 에서 질소 하에서 18 h 동안 교반한다. 용액을 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합친 유기 용액을 이후 1 N 수성 NaOH 용액 및 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨다. 유기 용액을 이후 진공에서 농축시킨다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 J1-2을 제공한다.
단계 2. CH2Cl2 (0.2 M) 내 J1-2 (1.00 eq.)의 용액에 디옥산 (4 eq HCl) 내 HCl의 용액을 부가한다. 용액을 de-Boc 완료까지 40oC에서 교반한다. 용매를 회전증발 하에서 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트 내에 재용해시키고 포화 수성 Na2CO3 용액으로 세척하고 소듐 설페이트 상에서 건조시킨다. 여과 및 농축 후, J1-3을 얻고 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
단계 3. 메탄올 (0.2 M) 및 아세트산 (1.5 eq.) 내 J1-3 (1 eq.)의 용액에 D17 (1 eq.) 및 NaCNBH3 (2 eq.)를 주변 온도에서 부가한다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배시킨다. 유기 상 층을 분리하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척하고, 농축시키고 진공 하에서 건조시킨다. 잔사를 CH2Cl2 (0.2 M) 내에 용해시키고 용액을 0 °C까지 냉각한다. 용액에 디(tert-부틸) 디카보네이트 (2.2 eq)을 조금씩 부가한다. 빙조을 제거하고, 혼합물을 밤새 주변 온도에서 교반한다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨다. 여과 및 농축 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 J1을 제공한다.
J1-J5를 일반 방법 J을 사용하여 제조한다.
일반 방법 K
단계 1. 1,4-디옥산 (0.5 M) 내 K1-1 (1.00 eq.) 및 비닐보론산 피나콜 에스테르 (1.2 eq.)의 용액에, 물 (2 M) 내 포타슘 카보네이트 (2.00 eq.)을 부가하고 질소 가스를 용액을 통해 15 분 동안 버블링한다. Pd(dppf}Cl2-DCM (0.05)을 이후 용액에 부가한다. 반응을 100 °C 에서 질소 하에서 18 h 동안 교반한다. 용액을 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합친 유기 용액을 이후 1 N 수성 NaOH 용액 및 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨다. 유기 용액을 이후 진공에서 농축시킨다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 K1-2을 제공한다.
단계 2. MeOH (0.2 M) 내 K1-2 (1.0 eq.)의 용액에 H2O (1 M) 내 LiOH (3 eq)을 부가한다. 혼합물을 가수분해 반응가 완료될 때까지 60 oC에서 교반한다. 용액을 주변 온도까지 냉각하고, 농축시켜 메탄올을 제거하고, pH ~4-5까지 수성 HCl (1 N)로 산성화시키고, 이후 CH2Cl2로 추출한다. 합친 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 진공 하에서 건조시켜 K1-3을 제공하고 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
단계 3. CH2Cl2 (0.2 M) 내 D22 (1.00 eq.)의 용액에 디옥산 (4 eq HCl) 내 HCl의 용액을 부가한다. 용액을 de-Boc 완료까지 40oC에서 교반한다. 용매를 회전증발 하에서 제거하고 진공 하에서 건조시켜 K1-4을 제공하고 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
단계 4. DMF (0.2 M) 내 K1-3 (1 eq.) 및 K1-4 (1.0 eq)의 용액에 DIPEA (3 eq.) 및 펜타플루오로페닐 디페닐포스피네이트 (FDPP) (1.1 eq)를 부가한다. 용액을 아미드 형성 완료까지 주변 온도에서 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출한다. 합친 추출물을 물로 3회, 수성 HCl (1N), 포화 수성 Na2CO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 화합물 K1를 얻는다.
K1-K27를 일반 방법 K에 기초하여 제조한다.
단계 1. DMF (0.1 M) 내 D1 (1.00 eq.), DIPEA (1.2 eq.)의 용액에 Pd(OAc)2 (0.05 eq.) 및 P(o-tol)3 (0.07 eq)를 부가한다. 혼합물을 90 °C에서 반응 완료까지 가열한다. 반응을 냉각하고 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이드 패드를 통해 여과한다. 여과액을 물 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨다. 여과 및 농축 후, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 Z-1을 제공한다.
단계 2. 1:1 THF/MeOH (0.2 M) 내 Z-1 (1.0 eq.)의 용액에 히드라진 (10 eq.)을 부가한다. 용액을 실온에서 16 h 동안 교반한다. 용매을 감압 하에서 제거하고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1을 제공한다.
일반 방법 Z2
단계 1. Z-2는 일반 방법 Z1에서의 단계 1에 따라서 얻는다.
단계 2. 1,4-디옥산 (1 M) 내 Z-2 (1 eq.)의 용액에 동일 부피의 Con. HCl을 부가한다. 용액을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하고 이후 100°C에서 48 시간 동안 가열한다. 반응을 냉각하고 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 내에 용해시키고, 포화 수성 Na2CO3로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시킨다. 여과 및 농축후, 잔사를 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 25을 제공한다.
일반 방법 Z1 또는 Z2 또는 일반 방법 Z1 또는 Z2에서의 절차의 일부를 사용하여 화합물 1-61을 제조할 수 있다.
실시예 1: (11E)-1-메틸-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신 (Cpd.1)의 제조
단계 1. DCM (10 mL) 내 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (1 g, 5.05 mmol, 1 eq)의 용액에 TEA (1.53 g, 15.1 mmol, 2.11 mL, 3 eq) 및 tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카보네이트 (1.32 g, 6.06 mmol, 1.39 mL, 1.2 eq)을 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 2 시간 동안 교반했다. 완료시, 반응 혼합물을 1M HCl (20mL x 3)로 세척했다. 유기 상을 aq. NaHCO3 (10 mL x 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔사를 얻었고 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1:0 내지 3:1) tert-부틸 5-브로모피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카르복실레이트 (1.4 g, 4.70 mmol, 92.99% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.17 (s, 1H), 8.52 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 1.67 (s, 9H).
단계 2. DMF (700 mL) 내 2-메틸피라졸-3-올 (16.5 g, 168 mmol, 1 eq) 및 K2CO3 (69.5 g, 503 mmol, 3.00 eq)의 혼합물에 2-(3-브로모프로폭시)테트라하이드로피란 (56.1 g, 251 mmol, 1.5 eq)을 부가하고, 얻어진 혼합물을 40 °C에서 12 시간 동안 교반했다. 완료시, 혼합물에 물 (3 L)을 부가하고 에틸 아세테이트 (500 ml x 5)로 추출했다. 합친 유기 상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:0 내지 3:1) 1-메틸-5-(3-테트라하이드로피란-2-일옥시프로폭시)피라졸 (27.0 g, 112 mmol, 66.97% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.59 - 4.54 (m, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 2H), 3.88 (td, J = 6.4, 10.0 Hz, 1H), 3.80 (ddd, J = 3.2, 8.0, 11.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 2.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.57 - 1.47 (m, 4H).
단계 3. MeOH (40 mL) 내 1-메틸-5-(3-테트라하이드로피란-2-일옥시프로폭시)피라졸 (27.0 g, 112 mmol, 1 eq), PTSA (3.87 g, 22.4 mmol, 0.2 eq)의 혼합물을 60 °C에서 16 시간 동안 교반했다. 완료시, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. NaHCO3 용액을 부가하여 pH를 7 로 조정하고 에틸 아세테이트 (100 mL x 4)로 추출했다. 합친 유기 상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 3-(2-메틸피라졸-3-일)옥시프로판-1-올 (11.9 g, 76.1 mmol, 67.81% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.58 - 3.53 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.86 (quin, J = 6.4 Hz, 2H).
단계 4. MeCN (250 mL) 내 3-(2-메틸피라졸-3-일)옥시프로판-1-올 (11.7 g, 74.9 mmol, 1 eq)의 혼합물에 NBS (13.7 g, 77.1 mmol, 1.03 eq)을 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 1.5 시간 동안 교반했다. 완료시, 혼합물을 진공에서 농축시켜 미정제물을 얻었고 이를 Prep-HPLC에 의해 정제하여 (FA 조건) 3-(4-브로모-2-메틸-피라졸-3-일)옥시프로판-1-올 (10.1 g, 42.9 mmol, 57.35% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.28 (s, 1H), 4.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.14 (s, 1H), 2.03 (quin, J = 6.0 Hz, 2H).
단계 5. 2-MeTHF (450 mL) 내 3-(4-브로모-2-메틸-피라졸-3-일)옥시프로판-1-올 (10 g, 42.5 mmol, 2 eq) 및 2-비닐페놀 (2.56 g, 21.2 mmol, 1 eq), PPh3 (12.2 g, 46.7 mmol, 2.2 eq)의 혼합물을 15 °C에서 0.5 시간 동안 N2 하에서 교반했다. 이후 혼합물을 DIAD (9.46 g, 46.7 mmol, 9.10 mL, 2.2 eq)에 0 °C에서 부가하고 15 °C에서 16 시간 동안 교반했다. 완료시, 혼합물을 농축시켜 잔사를 얻었고 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1:0 내지 3:1) 4-브로모-1-메틸-5-[3-(2-비닐페녹시)프로폭시]피라졸 (5 g, 14.83 mmol, 69.71% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.51 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 2H), 5.78 (dd, J = 1.6, 17.6 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 1.6, 11.2 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.21 (quin, J = 6.0 Hz, 2H).
단계 6. THF (35 mL) 내 4-브로모-1-메틸-5-[3-(2-비닐페녹시)프로폭시]피라졸 (1 g, 2.97 mmol, 1 eq) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) -1,3,2-디옥사보롤란 (1.51 g, 5.93 mmol, 2 eq)의 혼합물에 BrettPhos Pd G3 (268 mg, 296 μmol, 0.1 eq) 및 K3PO4 (1.89 g, 8.90 mmol, 3 eq)을 부가했다. 혼합물을 50 °C에서 16 시간 동안 교반했다. 완료시, 혼합물을 농축시켜 잔사를 얻었고 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1:0 내지 3:1) 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 디옥사보롤란-2-일)-5-[3-(2-비닐페녹시)프로폭시]피라졸 (600 mg, 1.56 mmol, 52.65% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.51 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 2H), 5.78 (dd, J = 1.6, 18.0 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 1.2, 11.2 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 1.21 (s, 12H).
단계 7. H2O (1 mL) 및 디옥산 (10 mL) 내 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5- [3-(2-비닐페녹시)프로폭시]피라졸 (553 mg, 1.44 mmol, 2 eq), tert-부틸 5-브로모피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카르복실레이트 (214 mg, 719 μmol, 1 eq)의 혼합물에 Cs2CO3 (703 mg, 2.16 mmol, 3 eq) 및 ditert-부틸(사이클로펜틸)포스판;디클로로팔라듐;철 (46.9 mg, 71.9 μmol, 0.1 eq)을 부가했다. 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하고, 이후 혼합물을 90 °C에서 8 시간 동안 교반했다. 완료시, 혼합물을 농축시켜 잔사를 얻었고 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, PE:THF=1:0 내지 1:1) 5-[1-메틸-5-[3-(2-비닐페녹시)프로폭시]피라졸-4-일]-1H-피라졸로 [3,4-c]피리딘 (140 mg, 372 μmol, 51.83% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.92 - 11.35 (m, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.93 (m, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 5.72 (dd, J = 1.6, 18.0 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 1.6, 11.2 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.28 - 4.23 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.34 - 2.26 (m, 2H).
단계 8. THF (2.2 mL) 내 5-[1-메틸-5-[3-(2-비닐페녹시)프로폭시]피라졸-4-일] -1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (113 mg, 301 μmol, 1 eq)의 용액에 tBuOK (101 mg, 903 μmol, 3 eq)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 0°C 에서 6 분 동안 교반하고, 이후 THF (3.3 mL) 내 I2 (91.6 mg, 361 μmol, 72.7 μL, 1.2 eq)의 용액을 혼합물에 부가했다. 2 시간 동안 교반후, 혼합물을 여과하고 농축시켜 잔사를 얻었고 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, PE:THF=1:0 내지 1:1) 3-아이오도-5-[1-메틸-5- [3-(2-비닐페녹시)프로폭시]피라졸-4-일]-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (100 mg, 199 μmol, 66.27% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
단계 9. DMF (3 mL) 내 3-아이오도-5-[1-메틸-5-[3-(2-비닐페녹시)프로폭시]피라졸-4-일]-1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 (79 mg, 157 μmol, 1 eq)의 용액에 tris-o-톨릴포스판 (4.80 mg, 15.76 μmol, 0.1 eq), DIPEA (40.7 mg, 315 μmol, 54.9 μL, 2 eq) 및 Pd(OAc)2 (1.77 mg, 7.88 μmol, 0.05 eq)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 90 °C에서 12 시간 동안 교반했다. 완료시, 혼합물을 물 (5 mL)로 급냉하고 에틸 아세테이트 (3 mL x 3)로 추출했다. 합친 유기 상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔사를 얻었고 이를 Prep-HPLC에 의해 정제하여 (칼럼: Phenomenex Synergi Polar-RP 100X25mmx4um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 30%-60%, 8 min) 미정제물을 얻었고 이를 추가 Prep-HPLC에 의해 정제하여 (칼럼: Waters xbridge 150X25mmX10μm; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 24%-54%, 11 min) Cpd.1 (4.99 mg, 13.3 μmol, 8.48% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다.
실시예 2: (18E)-8-메틸-2,8,11,12-테트라하이드로-10H-3,5-에테노디피라졸로[3,4-f:4',3'-j][1,5,9]벤조디옥사자사이클로펜타데신 (Cpd. 2)의 제조
2-2을 1-2와 유사한 절차에 따라서 제조했다. Cpd. 2을 출발 물질로서 2-2 및 1-8을 사용하여 Cpd. 1와 유사한 절차에 따라서 제조했다.
실시예 3: (11E)-1-메틸-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,12,13]벤조디옥사디아자사이클로옥타데신 (Cpd. 3)의 제조
단계 1. 디옥산 (10 mL) 및 H2O (3.3 mL) 내 4-브로모-1-메틸-5-[3-(2-비닐페녹시)프로폭시]피라졸 (500 mg, 1.48 mmol, 1 eq.) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 (434 mg, 1.78 mmol, 1.2 eq.)의 혼합물에 K3PO4 (944 mg, 4.45 mmol, 3 eq.), tritert-부틸포스포늄;테트라플루오로보레이트 (43.0 mg, 148 μmol, 0.1 eq.) 및 Pd2(dba)3 (67.9 mg, 74.1 μmol, 0.05 eq.)을 부가하고, 얻어진 혼합물을 120°C에서 12 시간 동안 교반했다. 완료시, 혼합물을 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-TLC에 의해 정제하여 (SiO2, PE: EA, 1:1) 6-[1-메틸-5-[3-(2-비닐페녹시) 프로폭시] 피라졸-4-일]-1H-인다졸 (210 mg, 561 μmol, 37.8% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.99 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.01 - 6.90 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 17.6, 1.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J =11.2, 1.2 Hz, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 2.20 (q, J = 6.0 Hz, 2H).
단계 2. THF (4 mL) 내 6-[1-메틸-5-[3-(2-비닐페녹시)프로폭시]피라졸-4-일]-1H- 인다졸 (210 mg, 561 μmol, 1 eq.)의 용액에 t-BuOK (189 mg, 1.68 mmol, 3 eq.)을 부가하고, 얻어진 혼합물을 0 °C에서 5 mins 동안 교반하고, 이후 THF (6 mL) 내 I2 (185 mg, 729 μmol, 1.3 eq.)의 용액을 혼합물에 부가하고, 혼합물을 25 °C에서 다시 2 시간 동안 교반했다. 완료시, 혼합물을 여과하고 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트, 1:0 내지 1:1) 3-아이오도-6-[1-메틸-5-[3- (2-비닐페녹시) 프로폭시] 피라졸-4-일]-1H-인다졸 (230 mg, 459 μmol, 81.9% 수율)를 갈색 고체로서 얻었다.
단계 3. DMF (6 mL) 내 3-아이오도-6-[1-메틸-5-[3-(2-비닐페녹시)프로폭시]피라졸-4-일] -1H-인다졸 (60.0 mg, 119 μmol, 1 eq.)의 용액에 tris-o-톨릴포스판 (3.65 mg, 11.9 μmol, 0.1 eq.), DIEA (31.0 mg, 239 μmol, 41.8 μL, 2 eq.) 및 Pd(OAc)2 (1.35 mg, 6.00 μmol, 0.05 eq.)을 부가하고, 얻어진 혼합물을 120 °C에서 16 시간 동안 교반했다. 완료시, 혼합물을 물 (15 mL)로 급냉하고 에틸 아세테이트 (8 mLx3)로 추출하고, 합친 유기 상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔사를 얻었다. 미정제 생성물을 역-상 HPLC에 의해 정제하여 (칼럼: Phenomenex Luna C18 150X25mmX10μm; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 44%-74%,10min) Cpd. 3 (6.20 mg, 16.6 μmol, 13.8% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
실시예 4: (18E)-8-메틸-8,9,11,12-테트라하이드로-2H-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[3,4-f:4',3'-j][1,4,9]벤조디옥사자사이클로펜타데신 (Cpd. 16)의 제조
단계 1. CCl4 (200 mL) 내 4-브로모-1,5-디메틸-피라졸 (15.0 g, 85.7 mmol, 1 eq)의 용액에 AIBN (1.41 g, 8.57 mmol, 0.1 eq) 및 NBS (15.2 g, 85.7 mmol, 1 eq)을 부가하고, 얻어진 혼합물을 60 °C에서 12 h 동안 교반했다. 완료시, 혼합물을 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1 내지 5:1) 4-브로모-5-(브로모메틸)-1-메틸-피라졸 (20 g, 78.76 mmol, 91.91% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.56 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
단계 2. THF (400 mL) 내 4-브로모-5-(브로모메틸)-1-메틸-피라졸 (20.0 g, 78.8 mmol, 1 eq)의 용액에 2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에탄올 (20.8 g, 118 mmol, 1.5 eq), TBAI (2.91 g, 7.88 mmol, 0.1 eq) 및 KOH (13.3 g, 236 mmol, 3 eq)을 부가하고, 얻어진 혼합물을 25 °C에서 12 h 동안 교반했다. 완료시, 혼합물을 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1 내지 5:1) 2-[(4-브로모-2-메틸-피라졸-3-일)메톡시]에톡시-tert-부틸-디메틸-실란 (13.19 g, 37.76 mmol, 47.94% 수율)를 갈색 오일로서 얻었다.
단계 3. THF (132 mL) 내 2-[(4-브로모-2-메틸-피라졸-3-일)메톡시]에톡시-tert-부틸-디메틸-실란 (13.1 g, 37.5 mmol, 1 eq)의 용액에 TBAFㆍ3H2O (17.8 g, 56.2 mmol, 1.5 eq)을 부가하고, 얻어진 혼합물을 25°C에서 12 h 동안 교반했다. 완료시, 혼합물을 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1 내지 1:4) 2-[(4-브로모-2-메틸-피라졸-3-일)메톡시]에탄올 (8.8 g, 37.43 mmol, 99.83% 수율)를 무색 오일로서 얻었다.
단계 4. 2-MeTHF (48 mL) 내 2-[(4-브로모-2-메틸-피라졸-3-일)메톡시]에탄올 (2.00 g, 8.51 mmol, 2 eq), 2-비닐페놀 (511 mg, 4.25 mmol, 1 eq) 및 PPh3 (2.45 g, 9.36 mmol, 2.2 eq)의 혼합물을 25°C에서 30 min 동안 교반하고, 이후 DIAD (1.89 g, 9.36 mmol, 2.2 eq)을 한방울씩 혼합물에 0°C에서 부가하고, 얻어진 혼합물을 다시 24 h 동안 25°C에서 교반했다. 완료시, 혼합물을 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1 내지 3:1) 4-브로모-1-메틸-5-[2-(2-비닐페녹시)에톡시메틸]피라졸 (590 mg, 1.75 mmol, 41.13% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 7.02 - 6.87 (m, 3H), 5.79 (dd, J = 1.6, 17.9 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 1.6, 11.2 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.18 - 4.09 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.81 - 3.77 (m, 2H).
단계 5. THF (22 mL) 내 4-브로모-1-메틸-5-[2-(2-비닐페녹시)에톡시메틸]피라졸 (1.10 g, 3.26 mmol, 1 eq) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.66 g, 6.52 mmol, 2 eq)의 혼합물에 K3PO4 (2.08 g, 9.79 mmol, 3 eq) 및 BrettPhos Pd G3 (295 mg, 326 μmol, 0.1 eq)을 부가하고, 얻어진 혼합물을 50 °C에서 12 h 동안 교반했다. 완료시, 혼합물을 농축시키고 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1 내지 3:1) 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-[2-(2-비닐페녹시)에톡시메틸]피라졸 (0.59 g, 1.54 mmol, 47.07% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.01 - 6.87 (m, 3H), 5.79 (dd, J = 1.5, 17.9 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 1.5, 11.3 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.15 - 4.09 (m, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 - 3.71 (m, 2H), 1.23 (s, 9H).
단계 6a. DCM (2 mL) 내 5-클로로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (100 mg, 647 μmol, 1 eq) 및 TEA (98.2 mg, 970 μmol, 1.5 eq)의 혼합물에 (Boc)2O (169 mg, 776.41 μmol, 1.2 eq)을 부가하고, 얻어진 혼합물을 25°C에서 1 h 동안 교반했다. 완료시, 혼합물을 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5:1 내지 3:1) tert-부틸 5-클로로피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-카르복실레이트 (160 mg, 628.26 μmol, 97.10% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
단계 6. 디옥산 (2.25 mL) 및 H2O (0.2 mL) 내 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-[2-(2-비닐페녹시)에톡시메틸]피라졸 (93.0 mg, 242 μmol, 2 eq) 및 tert-부틸 5-클로로피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-카르복실레이트 (30.8 mg, 121 μmol, 1 eq)의 혼합물에 Cs2CO3 (118 mg, 363 μmol, 3 eq), ditert-부틸(사이클로펜틸)포스판;디클로로팔라듐;철 (7.89 mg, 12.1 μmol, 0.1 eq)을 부가하고, 얻어진 혼합물을 90 °C에서 16 h 동안 N2 하에서 교반했다. 완료시, 혼합물을 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1 내지 1:3) 5-[1-메틸-5-[2-(2-비닐페녹시)에톡시메틸] 피라졸-4-일]-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (20 mg, 53.1 μmol, 43.91% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.16 (m, 1H), 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 11.1, 17.8 Hz, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 1.4, 17.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.22 (dd, J = 1.4, 11.2 Hz, 1H), 4.20 - 4.16 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.98 - 3.95 (m, 2H).
단계 7. THF (2.5 mL) 내 5-[1-메틸-5-[2-(2-비닐페녹시)에톡시메틸]피라졸-4-일]-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (138 mg, 366 μmol, 1 eq)의 용액에 tBuOK (123.4 mg, 1.10 mmol, 3 eq)을 부가하고, 얻어진 혼합물을 교반했다 0 °C에서 5 min 동안, 이후 I2 (93.0 mg, 366.6 μmol, 1 eq) 내 THF (0.7 mL)을 한방울씩 부가하고 다시 1 h 동안 25 °C에서 교반했다. 완료시, 혼합물을 여과하고 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/THF=10:1 내지 1:1) 3-아이오도-5-[1-메틸-5-[2-(2-비닐페녹시)에톡시 메틸]피라졸-4-일]-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (24 mg, 47.78 μmol, 13.03% 수율)를 황색 오일로서 얻었다.
단계 8. DMF (2.4 mL) 내 3-아이오도-5-[1-메틸-5-[2-(2-비닐페녹시)에톡시메틸]피라졸-4-일]-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 (0.024 g, 47.78 μmol, 1 eq)의 용액에 tris-o-톨릴포스판 (1.45 mg, 4.78 μmol, 0.1 eq), DIPEA (12.3 mg, 95.6 μmol, 2 eq) 및 Pd(OAc)2 (1.07 mg, 4.78 μmol, 0.1 eq)을 부가하고, 얻어진 혼합물을 120°C에서 12 h 동안 교반했다. 완료시, 혼합물을 여과하고 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 Prep-HPLC에 의해 정제하여 (칼럼: Waters xbridge 150X25mmX10μm; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 20%-50%,11min) Cpd. 17 (3.05 mg, 8.15 μmol, 17.05% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
실시예 5: (18E)-17-에틸-13,16-디메틸-2,12,13,16-테트라하이드로-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[3,4-f:3',4'-j]피리도[4,3-n][1,4]옥사자사이클로펜타데신-7,14(8H,11H)-디온 (Cpd. 38)의 제조
단계 1. AcOH (65.7 g, 1.09 mol, 62.6 mL, 18.8 eq) 내 에틸 2, 4-디옥소헥사노에이트 (10.0 g, 58.1 mmol, 1 eq)의 용액에 메틸히드라진 (7.45 g, 64.7 mmol, 8.51 mL, 40% 순도, 1.11 eq)을 0 °C에서 부가했다. 혼합물을 15 °C에서 5 시간 동안 교반했다. LCMS는 주요 피크에서 소정의 MS를 나타냈다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 잔사를 콤비 플래시 크로마토그래피 (120 g 실리카 겔 칼럼, EtOAc 내 PE 0% 내지 50%)에 의해 정제했다. 에틸 5-에틸-1-메틸-피라졸-3-카르복실레이트 (10.1 g, 55.5 mmol, 95.5% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 6.59 (s, 1 H), 4.39 (q, J = 14.4, 7.2 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 2.62 (q, J = 14.4, 7.2 Hz, 2 H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). 에틸 5-에틸-2-메틸-피라졸-3-카르복실레이트 (1.33 g, 7.30 mmol, 12.6% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.65 (s, 1 H), 4.34 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.18 - 4.11 (m, 4 H), 2.65 (q, J = 15.2, 7.6 Hz, 2 H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)
단계 2. MeCN (200 mL) 내 에틸 5-에틸-1-메틸-피라졸-3-카르복실레이트 (10.0 g, 54.9 mmol, 1 eq)의 용액에 NBS (10.7 g, 60.4 mmol, 1.1 eq)을 부가했다. 혼합물을 15 °C에서 3 시간 동안 교반했다. TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트/4:1, UV)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타냈고 더 낮은 극성을 갖는 또다른 스팟이 형성되었다. 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고 EtOAc (50 mLx3)로 추출했다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜 미정제물 (13.44 g)을 얻었다. 에틸 4-브로모-5-에틸-1-메틸-피라졸-3-카르복실레이트 (13.4 g, 51.4 mmol, 93.8% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 2.78 - 2.64 (m, 2 H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)
단계 3. 디옥산 (200 mL) 및 H2O (40 mL) 내 에틸 4-브로모-5-에틸-1-메틸-피라졸-3-카르복실레이트 (13.4 g, 51.5 mmol, 1 eq), 포타슘 하이드라이드;트리플루오로 (비닐) 보론 (13.8 g, 103 mmol, 2 eq), Cs2CO3 (50.3 g, 154 mmol, 3 eq), Pd(dppf)Cl2 (3.77 g, 5.15 mmol, 0.1 eq)의 용액에 80 °C에서 N2 하에서 3 시간 동안 교반했다. LCMS는 출발 물질이 남아 있음을 나타냈고 소정의 MS도 검출되지 않았다. 이후 혼합물을 80 °C에서 16 시간 동안 교반했다. TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트/2:1, UV)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타냈고 더 낮은 극성을 갖는 또다른 스팟이 형성되었다. 혼합물을 분리하고 유기 층을 진공에서 농축시켜 미정제물을 얻었다 (13.2 g). 잔사를 콤비 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (120 g 실리카 겔 칼럼, EtOAc 내 PE 0% 내지 60%). 에틸 5-에틸-1-메틸-4-비닐-피라졸-3-카르복실레이트 (7.62 g, 36.6 mmol, 71.1% 수율)을 갈색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.05 (dd, J = 14.0, 11.6 Hz, 1 H), 5.47 - 5.26 (m, 2 H), 4.42 (J = 7.2 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 2.83 - 2.69 (m, 2 H), 1.46 - 1.37 (m, 3 H), 1.27 - 1.17 (m, 3 H)
단계 4. THF (5 mL), MeOH (5 mL), H2O (3 mL) 내 에틸 5-에틸-1-메틸-4-비닐-피라졸-3-카르복실레이트 (1.00 g, 4.80 mmol, 1 eq)의 용액에 LiOH.H2O (604 mg, 14.4 mmol, 3 eq)을 부가했다. 혼합물을 15 °C에서 5 시간 동안 교반했다. LCMS는 주요 피크에서 소정의 MS를 나타냈다. 혼합물에 2 N HCl을 부가하여 pH~5로 조정했다. 얻어진 용액을 EtOAc (10 mLx4)로 추출했다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜 미정제를 얻었다. 잔사를 Prep-HPLC에 의해 정제하여 (칼럼: Phenomenex luna C18 150X25mmX10μm; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN]; B%: 40%-79%, 11min). 5-에틸-1-메틸-4-비닐-피라졸-3-카르복실산 (746 mg, 4.14 mmol, 86.2% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ = 7.03 (dd, J = 18.0, 11.6 Hz, 1 H), 5.44 (dd, J = 18.0, 1.6 Hz, 1 H), 5.27 (dd, J = 11.8, 1.6 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 2.84 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)
단계 5. 2-MeTHF (100 mL) 내 6-메톡시피리딘-3-올 (15.0 g, 120 mmol, 1 eq) 및 tert-부틸 N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-카바메이트 (27.1 g, 155 mmol, 1.29 eq)의 혼합물에 PPh3 (47.2 g, 180 mmol, 1.5 eq) 및 DIAD (36.4 g, 180 mmol, 35.0 mL, 1.5 eq)을 0 °C에서 N2 하에서 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 2 시간 동안 N2 하에서 교반했다. 이후 혼합물을 50 °C에서 다시 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (석유 에테르/에틸 아세테이트=100/1 내지 30/1) 미정제물을 얻었다 (25.0 g). 미정제를 역-상 HPLC (0.1% NH4HCO3 조건)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[2-[(6-메톡시-3-피리딜)옥시]에틸]-N-메틸-카바메이트 (8.00 g, 28.3 mmol, 23.6% 수율)를 황색 오일로서 얻었고 이를 HNMR (EC1634-163-P1A)에 의해 확인했다.
단계 6. THF (30 mL) 내 tert-부틸 N-[2-[(6-메톡시-3-피리딜)옥시]에틸]-N-메틸-카바메이트 (3.00 g, 10.6 mmol, 1 eq)의 혼합물에 t-BuLi (1.3 M, 16.4 mL, 2 eq)을 한방울씩 -70 °C에서 부가했다. 혼합물을 -70 °C에서 2 시간 동안 교반했다. 이후 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (3.95 g, 21.3 mmol, 4.34 mL, 2 eq)을 혼합물에 -70 °C에서 부가했다. 혼합물을 0 °C까지 데우고 1 시간 동안 교반했다. 혼합물에 sat. NH4Cl (5 mL)을 한방울씩 0 °C에서 부가하고, 혼합물을 EtOAc (100 mL × 2)로 추출했다. 합친 유기 상을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 tert-부틸 N-[2-[[6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-피리딜]옥시]에틸]-N-메틸-카바메이트 (5 g, 미정제)를 얻었고 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
단계 7. DME (60 mL) 및 H2O (10 mL) 내 tert-부틸 N-[2-[[6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-피리딜]옥시]에틸]-N-메틸-카바메이트 (5.00 g, 12.3 mmol, 1 eq), tert-부틸 5-브로모피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카르복실레이트 (750 mg, 2.52 mmol, 2.05e-1 eq), Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 (250 mg, 306 μmol, 2.50e-2 eq) 및 K2CO3 (3.00 g, 21.7 mmol, 1.77 eq)의 혼합물을 100 °C에서 2 시간 동안 N2 하에서 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 1/1) 및 이후 Prep-HPLC (칼럼: Waters xbridge 150X25mm 10μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN];B%: 30%-60%,11min)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[2-[[6-메톡시-4-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-3-피리딜]옥시]에틸]-N-메틸-카바메이트 (260 mg, 651 μmol, 5.32% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
단계 8. THF (5 mL) 내 tert-부틸 N-[2-[[6-메톡시-4-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-3-피리딜]옥시]에틸]-N-메틸-카바메이트 (260 mg, 651 μmol, 1 eq)의 혼합물에 t-BuOK (220 mg, 1.96 mmol, 3.01 eq) 및 then I2 (220 mg, 867 μmol, 175 μL, 1.33 eq)을 0 °C에서 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물에 NaHSO3 (aq. 5 mL)을 부가했다. 혼합물을 30 min 동안 20 °C에서 교반했다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (30 mL × 2)로 추출했다. 합친 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 혼합물을 (석유 에테르: 에틸 아세테이트=3:1)로 분쇄하여 tert-부틸 N-[2-[[4-(3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-6-메톡시-3-피리딜]옥시]에틸]-N-메틸-카바메이트 (300 mg, 571 μmol, 87.7% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
단계 9. DCM (4 mL) 내 tert-부틸 N-[2-[[4-(3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-6-메톡시-3-피리딜]옥시]에틸]-N-메틸-카바메이트 (300 mg, 571 μmol, 1 eq)의 혼합물에 HCl/디옥산 (4 M, 2.00 mL, 14 eq)을 천천히 0 °C에서 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 화합물 2-[[4-(3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-6-메톡시-3-피리딜]옥시]-N-메틸-에탄아민 (260 mg, 563 μmol, 98.6% 수율, HCl)를 황색 고체로서 얻었다.
단계 10. DMF (5 mL) 내 2-[[4-(3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-6-메톡시-3-피리딜]옥시]-N-메틸-에탄아민 (260 mg, 563 μmol, 1 eq, HCl) 및 5-에틸-1-메틸-4-비닐-피라졸-3-카르복실산 (122 mg, 677 μmol, 1.2 eq)의 혼합물에 DIEA (364 mg, 2.82 mmol, 490 μL, 5 eq) 및 이후 T3P (538 mg, 845 μmol, 502 μL, 50% 순도, 1.5 eq)을 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 prep-TLC에 의해 정제하여 (디클로로메탄: 메탄올=10:1) 화합물 5-에틸-N-[2-[[4-(3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-6-메톡시-3-피리딜]옥시]에틸]-N,1-디메틸-4-비닐-피라졸-3-카르복사미드 (150 mg, 241 μmol, 42.9% 수율, 94.5% 순도)를 황색 고체로서 얻었다.
단계11. DMF (2 mL) 내 5-에틸-N-[2-[[4-(3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-6-메톡시-3-피리딜]옥시]에틸]-N,1-디메틸-4-비닐-피라졸-3-카르복사미드 (40.0 mg, 68.1 μmol, 1 eq), DIEA (26.4 mg, 204 μmol, 35.6 μL, 3 eq), tris-o-톨릴포스판 (4.15 mg, 13.6 μmol, 0.2 eq) 및 디아세톡시팔라듐 (1.53 mg, 6.81 μmol, 0.1 eq)의 혼합물을 120 °C에서 16 시간 동안 N2 하에서 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 혼합물을 Prep-HPLC에 의해 정제하여 (칼럼: Waters xbridge 150X25mmX10μm; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN];B%: 15%-45%,11min) 화합물 38-13 (5.63 mg, 12.1 μmol, 17.8% 수율, 98.9% 순도)를 백색 고체로서 얻었다.
단계 12. DCM (3 mL) 내 38-13 (30.0 mg, 65.3 μmol, 1 eq)의 용액에 TMSI (131 mg, 653 μmol, 88.9 μL, 10 eq)을 한방울씩 0 °C에서 부가했다. 혼합물을 50 °C에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 미정제를 Prep-HPLC에 의해 정제하여 (칼럼: Phenomenex Luna C18 100x30mmx5μm; 이동상: [물(FA)-ACN];B%: 10%-40%,8min) Cpd. 40 (6.50 mg, 14.5 μmol, 22.2% 수율, 99.2% 순도)를 회색 고체로서 얻었다.
실시예 6: (18E)-17-에틸-7-플루오로-13,15-디메틸-2,12,13,15-테트라하이드로-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[3,4-f:3',4'-j][1,4]벤족사자사이클로펜타데신-14(11H)-온 (Cpd. 62)의 제조
단계 1. THF (300 mL) 내 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (23.0 g, 116 mmol, 1 eq), t-BuOK (26.0 g, 232 mmol, 2 eq)의 용액에 THF (100 mL) 내 I2 (32.4 g, 127 mmol, 1.1 eq)의 용액을 한방울씩 0 °C에서 부가했다. 혼합물을 0 °C에서 3 hr 동안 교반했다. 완료시, 혼합물을 sat. NaHSO3 (100 mL)로 급냉하고 H2O (300 mL)로 희석하고, EA (3 X 300 mL)로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고 (3 X 100 mL), 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 5-브로모-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (37.5 g, 115 mmol, 99.67% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.80 (s, 1H), 7.55 (s, 1H).
단계 2. 톨루엔 (250 mL) 내 5-브로모-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (25.0 g, 77.1 mmol, 1 eq)의 용액에 TsOH (2.66 g, 15.4 mmol, 0.2 eq) 및 3,4-디하이드로-2H-피란 (16.2 g, 192 mmol, 2.5 eq)을 부가했다. 혼합물을 90 °C에서 2 h 동안 교반했다. 완료시, 혼합물을 NH4Cl 용액 (2 X 100 mL)로 세척하고, 염수로 세척하고 (2 X 100 mL), 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, PE/EA=100/8) 5-브로모-3-아이오도-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸로 [3,4-c]피리딘 (22.3 g, 54.6 mmol, 70.81% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.08 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.00 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 1H), 1.63 - 1.55 (m, 2H).
단계 3. 디옥산 (120 mL) 및 H2O (24 mL)의 혼합물 용매 내 5-브로모-3-아이오도-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸로[3,4-c]피리딘 (12.0 g, 29.4 mmol, 1 eq), 포타슘 하이드라이드; 트리플루오로 (비닐)보론 (19.7 g, 147 mmol, 5 eq)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (2.15 g, 2.94 mmol, 0.1 eq) 및 Na2CO3 (9.35 g, 88.2 mmol, 3 eq)을 부가했다. 혼합물을 40 °C에서 72 hrs 동안 N2 하에서 교반했다. 완료시, 혼합물을 여과하고 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, PE/EA=50/1) 5-브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-3-비닐-피라졸로 [3,4-c] 피리딘 (8.6 g, 27.9 mmol, 94.89% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.06 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 11.6, 18.0 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 6.03 - 5.93 (m, 1H), 5.59 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.63 - 1.55 (m, 2H).
단계 4. DMF (120 mL) 내 2-브로모-4-플루오로-페놀 (5.00 g, 26.2 mmol, 1 eq)의 용액에 K2CO3 (10.8 g, 78.5 mmol, 3 eq) 및 tert-부틸 N-(2-브로모에틸) 카바메이트 (7.04 g, 31.4 mmol, 1.2 eq)을 부가했다. 혼합물을 80 °C에서 2 시간 동안 교반했다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었고 주요 피크에서 소정의 MS를 나타냈다. 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하고 EtOAc (50 mLx4)로 추출했다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜 미정제물을 얻었다 (9.45 g). Tert-부틸 N-[2-(2-브로모-4-플루오로-페녹시) 에틸] 카바메이트 (9.45 g, 미정제)을 밝은 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.30 (dd, J = 8.0, 3.2 Hz, 1 H), 6.94 - 7.02 (m, 1 H), 6.82 - 6.89 (m, 1 H), 5.07 (s, 1H), 4.05 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.57 (q, J=10.4, 5.2 Hz, 2 H), 1.46 (s, 11 H)
단계 5. DMF (80 mL) 내 tert-부틸 N-[2-(2-브로모-4-플루오로-페녹시)에틸]카바메이트 (7.50 g, 22.4 mmol, 1 eq)의 용액에 NaH (1.35 g, 33.7 mmol, 60% 순도, 1.5 eq)을 0 °C에서 30 분 동안 부가했다. 이후 MeI (3.82 g, 26.9 mmol, 1.68 mL, 1.2 eq)을 혼합물에 부가하고 15 °C에서 3 시간 동안 교반했다. TLC (석유 에테르: 에틸 아세테이트/4:1, UV)는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타냈고 더 낮은 극성을 갖는 또다른 스팟이 형성되었다. 혼합물을 물 (150 mL)로 급냉하고 EtOAc (50 mLx4)로 추출했다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜 미정제물을 얻었다 (7.8 g). 이를 다음 단계에 정제 없이 사용했다. Tert-부틸 N-[2-(2-브로모-4-플루오로-페녹시) 에틸]-N-메틸-카바메이트 (7.80 g, 22.4 mmol, 99.8% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 6. 디옥산 (200 mL) 내 tert-부틸 N-[2-(2-브로모-4-플루오로-페녹시)에틸]-N-메틸-카바메이트 (9.00 g, 25.6 mmol, 1 eq) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (7.88 g, 31.0 mmol, 1.2 eq)의 용액에 KOAc (7.61 g, 77.5 mmol, 3 eq) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.89 g, 2.58 mmol, 0.1 eq)을 부가했다. 혼합물을 100°C에서 N2 하에서 3 h 동안 교반했다. 완료시, 혼합물을 진공에서 농축시켜 미정제를 얻었다. 잔사를 콤비 플래시에 의해 정제하여 (120 g 실리카 겔 칼럼, EtOAc 내 PE 0% 내지 100%)를 얻었다 tert-부틸 N-[2-[4-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]에틸]-N-메틸-카바메이트 (5.60 g, 14.2 mmol, 54.8% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
단계 7. 디옥산 (30 mL) 및 H2O (6 mL) 내 tert-부틸 N-[2-[4-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]에틸]-N-메틸-카바메이트 (1.92 g, 4.87 mmol, 1.25 eq), 5-브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-3-비닐-피라졸로[3,4-c]피리딘 (1.20 g, 3.89 mmol, 1 eq), Cs2CO3 (3.81 g, 11.7 mmol, 3 eq)의 용액에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (317 mg, 389 μmol, 0.1 eq)을 25 °C에서 부가하고, 혼합물을 90 °C에서 12 시간 동안 N2 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE: EA = 25:1-1:1) tert-부틸 N-[2-[4-플루오로-2-(1-테트라하이드로피란-2-일-3-비닐-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페녹시]에틸]-N-메틸-카바메이트 (1.7 g, 3.15 mmol, 80.9% 수율, 92% 순도)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.58 - 7.56 (m, 1H), 7.10 - 6.94 (m, 3H), 6.14 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.84 - 5.81 (m, 1H), 5.61 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 3H), 3.86 - 3.69 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.82 - 2.61 (m, 3H), 2.20 - 2.11 (m, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.65 (s, 2H), 1.41 (s, 9H).
단계 8. DCM (40 mL) 내 tert-부틸 N-[2-[4-플루오로-2-(1-테트라하이드로피란-2-일-3-비닐-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페녹시]에틸]-N-메틸-카바메이트 (3.5 g, 7.05 mmol, 1 eq)의 혼합물, 이후 ZnBr2 (7.94 g, 35.2 mmol, 1.76 mL, 5 eq)을 25 °C에서 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 16 h 동안 교반했다. 25 °C로 냉각 후, 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하고, EA(3 x 100 mL)로 추출했다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 (3 x 100 mL), Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (DCM: MeOH = 25:1-1:1) 2-[4-플루오로-2-(1-테트라하이드로피란-2-일-3-비닐-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페녹시]-N-메틸-에탄아민 (2.5 g, 5.68 mmol, 80.5% 수율, 90% 순도)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.33 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.60 - 7.59 (m, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 7.11 - 7.10 (m, 1H), 6.24 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 6.08 - 6.02 (m, 1H), 5.62 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.27 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.04 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 2H).
단계 9. DCM (40 mL) 내 2-[4-플루오로-2-(1-테트라하이드로피란-2-일-3-비닐-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페녹시]-N-메틸-에탄아민 (2.5 g, 6.31 mmol, 1 eq), 5-에틸-4-아이오도-2-메틸-피라졸-3-카르복실산 (2.12 g, 7.57 mmol, 1.2 eq), DIEA (4.07 g, 31.5 mmol, 5.49 mL, 5 eq)의 용액에 T3P (6.02 g, 9.46 mmol, 5.63 mL, 50% 순도, 1.5 eq)을 0 °C에서 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 16 h 동안 교반했다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc (50 mLx3)로 추출했다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 콤비 플래시에 의해 정제하여 (4 g 실리카 겔 칼럼, EtOAc 내 PE 0% 내지 100%) 5-에틸-N-[2-[4-플루오로-2-(1-테트라하이드로피란-2-일-3-비닐-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페녹시]에틸]-4-아이오도-N,2-디메틸-피라졸-3-카르복사미드 (2.5 g, 3.72 mmol, 58.9% 수율, 97.9% 순도)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.12 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 3H), 6.13 - 6.12 (m, 1H), 5.82 - 5.80 (m, 1H), 5.57 - 5.50 (m, 1H), 4.33 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.71 - 3.67 (m, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.58 - 2.49 (m, 4H), 2.19 - 2.12 (m, 2H), 1.88 - 1.62 (m, 6H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
단계 10. DMF (200 mL) 내 5-에틸-N-[2-[4-플루오로-2-(1-테트라하이드로피란-2-일-3-비닐-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)페녹시]에틸]-4-아이오도-N,2-디메틸-피라졸-3-카르복사미드 (2.0 g, 3.04 mmol, 1 eq), TEA (1.54 g, 15.2 mmol, 2.11 mL, 5 eq), TBAI (336 mg, 911 μmol, 0.3 eq) 및 P(o-톨릴)3 (739 mg, 2.43 mmol, 0.8 eq)의 용액에, Pd(OAc)2 (272 mg, 1.21 mmol, 0.4 eq)을 부가했다. 혼합물을 100 °C에서 16 h 동안 질소 분위기 하에서 교반했다. 혼합물을 물 (400 mL)에 부가하여 급냉하고, EA(3 x 100 mL)로 추출했다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 (2 x 100mL), Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA = 25:1-0:1) 화합물 62-12 (1.3 g, 2.08 mmol, 34.3% 수율, 85% 순도)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.18 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.06 - 8.04 (m, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 5.81 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.77 - 4.57 (m, 2H), 4.07 - 4.06 (m, 1H), 4.22 - 4.03 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.87 - 3.73 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.96 - 2.90 (m, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 1.81 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 1.67 (s, 2H), 1.39 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
단계 11. DCM (10 mL) 내 62-12 (1.3 g, 2.45 mmol, 1 eq)의 혼합물에 TFA (15.4 g, 135 mmol, 10 mL, 55.1 eq)을 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 Prep-HPLC에 의해 정제하여 (물(TFA)-ACN: 23%-53%) Cpd. 64 (702.01 mg, 1.54 mmol, 62.70% 수율, 97.7% 순도)를 황색 고체로서 얻었다.
실시예 7: (11E)-1-메틸-1,18,19,21-테트라하이드로-8H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,4,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신 (Cpd. 63)의 제조
Cpd. 63을 출발 물질로서 1-2 및 16-6을 사용하여 Cpd. 3와 유사한 절차에 따라서 제조했다.
실시예 8: (19E)-18-에틸-7-메톡시-14,17-디메틸-2,11,12,13,14,17-헥사하이드로-15H-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[3,4-g:3',4'-k]피리도[4,3-o][1,5]옥사자사이클로헥사데신-15-온 (EX. 64)의 제조
알킬화 반응에 대해 6-메톡시피리딘-3-올로 tert-부틸 N-(3-클로로프로필)-N-메틸-카바메이트를 사용하여 Cpd. 64을 38-13와 유사한 절차에 따라서 제조했다.
실시예 9: (18E)-8,9,16-트리메틸-8,9,11,12-테트라하이드로-2H-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[3,4-f:4',3'-j]피리도[2,3-n][1,4,9]디옥사자사이클로펜타데신 (Cpd. 65)의 제조
단계 1. THF (48 mL) 내 4-브로모-2-메틸-피라졸-3-카브알데히드 (4.80 g, 25.4 mmol, 1 eq)의 용액에 MeMgBr (3 M, 9.31 mL, 1.1 eq)을 0 °C에서 부가했다. 혼합물을 15 °C에서 2 h 동안 교반했다. 완료시, 혼합물을 물 (100 mL)로 급냉하고 에틸 아세테이트 (50 mL X 3)로 추출하고, 합친 유기 상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, 디클로로메탄/메탄올 = 1:0 내지 20:1) 1-(4-브로모-2-메틸-피라졸-3-일) 에탄올 (4.8 g, 92.18% 수율)를 무색 오일로서 얻었다.
단계 2. THF (75 mL) 내 1-(4-브로모-2-메틸-피라졸-3-일)에탄올 (4.50 g, 21.9 mmol, 1 eq)의 용액에 NaH (1.76 g, 43.9 mmol, 60% 순도, 2 eq)을 0 °C에서 부가했다. 혼합물을 0 °C에서 0.5 h 동안 교반하고, 이후 THF (30 mL) 내 메틸 2-브로모아세테이트 (5.04 g, 32.9 mmol, 1.5 eq)의 용액을 혼합물에 부가하고, 혼합물을 25°C에서 2 h 동안 교반했다. 완료시, 혼합물을 물 (150 mL)로 급냉하고 에틸 아세테이트 (100 mL X 3)로 추출하고, 합친 유기 상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1:0 내지 30:1) 메틸 2-[1-(4-브로모-2-메틸-피라졸 -3-일)에톡시]아세테이트 (2.9 g, 47.69% 수율)를 무색 오일로서 얻었다.
단계 3. THF (25 mL) 내 메틸 2-[1-(4-브로모-2-메틸-피라졸-3-일)에톡시]아세테이트 (2.50 g, 9.02 mmol, 1 eq)의 용액을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하고, 이후 DIBAL-H (1 M, 27.06 mL, 3 eq)을 한방울씩 0 °C에서 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 1 h 동안 N2 분위기 하에서 교반했다. 완료시, 혼합물을 MeOH (10 mL)로 급냉하고, 여과하고 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, 디클로로메탄: 메탄올=1:0 내지 30:1) 2-[1-(4-브로모-2-메틸-피라졸-3-일)에톡시]에탄올 (1.7 g, 75.65% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
단계 4. DCM (15 mL) 내 2-[1-(4-브로모-2-메틸-피라졸-3-일)에톡시]에탄올 (1.46 g, 5.86 mmol, 1 eq)의 용액에 TEA (1.78 g, 17.5 mmol, 3 eq) 및 TosCl (1.68 g, 8.79 mmol, 1.5 eq)을 부가했다. 혼합물을 15 °C에서 2 h 동안 교반했다. 완료시, 혼합물을 물 (20 mL)로 급냉하고 에틸 아세테이트 (15 mL X 2)로 추출하고, 합친 유기 상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:0 내지 2:1) 2-[1-(4-브로모-2-메틸-피라졸-3-일)에톡시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (2.35 g, 99.2% 수율)를 무색 오일로서 얻었다.
단계 5. DCM (100 mL) 내 2-아이오도-6-메틸-피리딘-3-올 (10.0 g, 42.5 mmol, 1 eq)의 용액에 DIEA (8.16 g, 63.1 mmol, 11.0 mL, 1.48 eq) 및 MOMCl (6.89 g, 85.5 mmol, 2.01 eq)을 0 °C에서 부가했다. 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하고, 이후 혼합물을 15 °C에서 16 h 동안 N2 분위기 하에서 교반했다. 완료시, 혼합물을 물 (10 mL)로 급냉하고, 혼합물을 1 M HCl (40 X 2 mL)로 세척하고, 이후 유기 상을 aq. NaCl (50 X 2 mL)로 세척하고, 유기 상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 2-아이오도-3-(메톡시메톡시)-6-메틸-피리딘 (11.7 g, 98.5% 수율)를 황색 오일로서 얻었다.
단계 6. NMP (15 mL) 내 2-아이오도-3-(메톡시메톡시)-6-메틸-피리딘 (3.00 g, 10.7 mmol, 1 eq)의 용액에 포타슘;트리플루오로(비닐)보라누이드 (1.58 g, 11.8 mmol, 1.1 eq), Pd/C (30 mg, 10% 순도, 1 eq) 및 NaOAc (2.65 g, 32.2 mmol, 3 eq)을 부가했다. 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하고, 이후 혼합물을 100 °C에서 16 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반했다. 완료시, 혼합물을 물 (20 mL)로 급냉하고 에틸 아세테이트(10 mL X 2)로 추출하고, 합친 유기 상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:0 내지 5:1) 3-(메톡시메톡시)-6-메틸-2-비닐-피리딘 (1 g, 51.91% 수율)를 황색 오일로서 얻었다.
단계 7. HCl/디옥산 (8 mL) 내 3-(메톡시메톡시)-6-메틸-2-비닐-피리딘 (860 mg, 4.80 mmol, 1 eq)의 용액을 0 °C에서 2 h 동안 교반했다. 완료시, 혼합물을 농축시켜 6-메틸-2-비닐-피리딘-3-올 (823 mg, 4.80 mmol, 99.9% 수율, HCl)를 백색 고체로서 얻었다.
단계 8 DMF (21 mL) 내 2-[1-(4-브로모-2-메틸-피라졸-3-일)에톡시]에틸 4- 메틸벤젠설포네이트 (2.12 g, 5.26 mmol, 1.1 eq) 및 6-메틸-2-비닐-피리딘-3-올 (820 mg, 4.78 mmol, 1 eq, HCl)의 혼합물에 Cs2CO3 (4.67 g, 14.3 mmol, 3 eq)을 부가했다. 혼합물을 50 °C에서 2 h 동안 교반했다. 완료시, 혼합물을 물 (40 mL)로 급냉하고 에틸 아세테이트 (30 mL X 2)로 추출하고, 합친 유기 상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:0 내지 2:1) 3-[2-[1-(4-브로모- 2-메틸-피라졸-3-일)에톡시]에톡시]-6-메틸-2-비닐-피리딘 (1.3 g, 74.3% 수율)를 무색 오일로서 얻었다.
단계 9. THF (23 mL) 내 3-[2-[1-(4-브로모-2-메틸-피라졸-3-일)에톡시]에톡시]-6-메틸-2-비닐-피리딘 (1.15 g, 3.14 mmol, 1 eq)의 용액에 4,4,5,5- 테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.59 g, 6.28 mmol, 2 eq), BrettPhos Pd G3 (284 mg, 313 μmol, 0.1 eq) 및 K3PO4 (2.00 g, 9.42 mmol, 3 eq)을 부가했다. 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하고, 이후 혼합물을 50°C에서 16 h 동안 N2 분위기 하에서 교반했다. 완료시, 혼합물을 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1) 6-메틸-3-[2- [1-[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-3-일]에톡시]에톡시]-2-비닐-피리딘 (300 mg, 23.1% 수율)를 무색 오일로서 얻었다.
출발 물질로서 65-11 및 16-7을 사용하여 Cpd. 65을 Cpd. 16와 유사한 절차에 따라서 제조했다.
실시예 10: (18E)-17-에틸-7-메톡시-13,16-디메틸-2,12,13,16-테트라하이드로-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[3,4-f:3',4'-j]피리도[4,3-n][1,4]옥사자사이클로펜타데신-14(11H)-온 (Cpd. 66)의 제조
Cpd. 66을 38-13와 유사한 절차를 사용하여 제조했다.
실시예 11: 메틸 (11E)-1-메틸-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-15-카르복실레이트 (Cpd. 67)의 제조
단계 1. DCM (20 mL) 내 3-(4-브로모-2-메틸-피라졸-3-일)옥시프로판-1-올 (1.00 g, 4.25 mmol, 1.0 eq)의 용액에 이미다졸 (579 mg, 8.51 mmol, 2.0 eq)을 부가했다. 이후 tert-부틸-클로로-디메틸-실란 (962 mg, 6.38 mmol, 782 μL, 1.5 eq)을 0 °C에서 부가했다. 반응 혼합물을 25 °C에서 1 h 동안 교반했다. 혼합물을 물 (30 mL)에 부가하고, DCM (3 x 30 mL)로 추출했다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 (2 x 20 mL), Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 3-(4-브로모-2-메틸-피라졸-3-일)옥시프로폭시-tert-부틸-디메틸-실란 (1.40 g, 3.89 mmol, 91.4% 수율, 97.0% 순도)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.38 (s, 1H), 4.28 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.77 - 3.73 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
단계 2. 2-MeTHF (20 mL) 내 3-(4-브로모-2-메틸-피라졸-3-일)옥시프로폭시-tert-부틸-디메틸-실란 (1.30 g, 3.72 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 n-BuLi (1 M, 7.44 mL, 2.0 eq)을 -78 °C에서 0.5 hr 동안 부가하고, 이후 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.08 g, 11.2 mmol, 2.28 mL, 3.0 eq)을 -78 °C에서 1 h 동안 부가했다. 혼합물을 물로 희석하고 (40 mL), EA (3 x 30 mL)로 추출했다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 (30 mL), Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 tert-부틸-디메틸-[3-[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-3-일]옥시프로폭시]실란 (1.40 g, 1.17 mmol, 31.3% 수율, 33.0% 순도)를 황색 오일로서 얻었다.
단계 3. 디옥산 (20 mL) 및 H2O (4 mL) 내 tert-부틸-디메틸-[3-[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-3-일]옥시프로폭시]실란 (1.40 g, 3.53 mmol, 1.0 eq), tert-부틸 5-브로모피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카르복실레이트 (1.26 g, 4.24 mmol, 1.2 eq), Cs2CO3 (3.45 g, 10.6 mmol, 3.0 eq)의 용액에 ditert-부틸(사이클로펜틸)포스판;디클로로팔라듐;철 (230 mg, 353 μmol, 0.1 eq)을 25 °C에서 부가하고, 혼합물을 90 °C에서 12 시간 동안 N2 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (DCM: MeOH = 25:1-10:1) tert-부틸-디메틸-[3-[2-메틸-4-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)피라졸-3-일]옥시프로폭시]실란 (350 mg, 559 μmol, 15.8% 수율, 62.0% 순도)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 13.55 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.17 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.77 (s, 9H), -0.02 - 0.04 (m, 6H).
단계 4. THF (5 mL) 내 tert-부틸-디메틸-[3-[2-메틸-4-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)피라졸-3-일]옥시프로폭시]실란 (317 mg, 817 μmol, 1.0 eq)의 용액에 0 °C에서, 포타슘;2-메틸프로판-2-올레이트 (275 mg, 2.45 mmol, 3.0 eq) 요오드 (249 mg, 981 μmol, 197 μL, 1.2 eq)을 0 °C에서 부가했다. 혼합물을 0 °C에서 16 hr 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 급냉하고 EA (3 X10 mL)로 추출했다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 (2 x 5mL), Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 0/1) tert-부틸-[3-[4-(3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-2-메틸-피라졸-3-일]옥시프로폭시]-디메틸-실란 (230 mg, 421 μmol, 51.5% 수율, 94.0% 순도)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 13.96 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.17 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.77 (s, 9H), 0.01 - 0.004 (m, 6H).
단계 5. DMF (2 mL) 내 tert-부틸-[3-[4-(3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-2-메틸-피라졸-3-일]옥시프로폭시]-디메틸-실란 (230 mg, 448 μmol, 1.0 eq)의 교반 용액에 NaH (26.8 mg, 672 μmol, 60.0% 순도, 1.5 eq)을 0 °C에서 부가하고 혼합물을 0 °C에서 0.5 h 동안 교반했다. 이후 2-(클로로메톡시)에틸-트리메틸-실란 (89.6 mg, 537 μmol, 95.1 μL, 1.2 eq)을 한방울씩 혼합물에 부가하고 0 °C에서 1.5 hr 동안 교반했다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부가하여 급냉하고, EA (3 x 10 mL)로 추출했다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 (2 x 10mL), Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 tert-부틸-[3-[4-[3-아이오도-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일]-2-메틸-피라졸-3-일]옥시프로폭시]-디메틸-실란 (210 mg, 326 μmol, 72.8% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
단계 6. MeOH (20 mL) 내 tert-부틸-[3-[4-[3-아이오도-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일]-2-메틸-피라졸-3-일]옥시프로폭시]-디메틸-실란 (330 mg, 512 μmol, 1.0 eq)의 교반 용액에 HCl (3 M, 11.0 mL, 64.3 eq)을 부가했다. 혼합물을 20 °C에서 1 h 동안 교반했다. 혼합물을 Sat. NaHCO3 (10 mL)로 급냉하고, 진공에서 농축시켜 MeOH를 제공하고 혼합물을 EA (30 mL)로 추출했다. 유기 층을 염수로 세척하고 (2 x 20mL), 진공에서 농축시켜 미정제를 얻었다. 미정제를 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (PE: EA = 100:30) 3-[4-[3-아이오도-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일]-2-메틸-피라졸-3-일]옥시프로판-1-올 (250 mg, 472 μmol, 92.1% 수율)를 무색 고체로서 얻었다.
단계 7. DCM (20 mL) 내 3-[4-[3-아이오도-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일]-2-메틸-피라졸-3-일]옥시프로판-1-올 (250 mg, 472 μmol, 1.0 eq) 및 TEA (143 mg, 1.42 mmol, 197 μL, 3.0 eq)의 교반 용액에 MsCl (81.14 mg, 708 μmol, 54.8 μL, 1.5 eq)을 0 °C에서 부가하고 혼합물을 0 °C에서 1 hr 동안 교반했다. 완료시, 혼합물을 물 (10 mL)로 급냉했다. 이후, 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 염수로 세척하고 (2 x 20 mL), 진공에서 농축시켜 3-[4-[3-아이오도-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일]-2-메틸-피라졸-3-일]옥시프로필 메탄설포네이트 (280 mg, 437 μmol, 92.7% 수율, 95.0% 순도)를 회색 고체로서 얻었다.
단계 8. DMF (3 mL) 내 3-[4-[3-아이오도-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일]-2-메틸-피라졸-3-일]옥시프로필 메탄설포네이트 (280 mg, 461 μmol, 1.0 eq), 메틸 3-하이드록시-4-비닐-벤조에이트 (1.24 g, 691 μmol, 1.5 eq) 및 Cs2CO3 (450 mg, 1.38 mmol, 3.0 eq)의 혼합물을 60 °C에서 16 hr 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 (50 mL), 염수 (3 x 30 mL)로 세척했다. 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 미정제를 얻었다. 미정제를 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (DCM: MeOH = 100:4) 메틸 3-[3-[4-[3-아이오도-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일]-2-메틸-피라졸-3-일]옥시프로폭시]-4-비닐-벤조에이트 (120 mg, 156 μmol, 33.9% 수율, 90.0% 순도)를 무색 고체로서 얻었다.
단계 9. DMF (2 mL) 내 메틸 3-[3-[4-[3-아이오도-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일]-2-메틸-피라졸-3-일]옥시프로폭시]-4-비닐-벤조에이트 (20.0 mg, 29.0 μmol, 1.0 eq), TEA (4.40 mg, 43.5 μmol, 6.06 μL, 1.5 eq) 및 TBAI (1.07 mg, 2.90 μmol, 0.1 eq)의 용액에 Pd(OAc)2 (325 μg, 1.45 μmol, 0.05 eq) 및 P(o-톨릴)3 (883 μg, 2.90 μmol, 0.1 eq)을 부가했다. 혼합물을 60 °C에서 2 hr 동안 질소 분위기 하에서 교반했다. 혼합물을 물 (20 mL)에 부가하고, EA (3 x 10 mL)로 추출했다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 (2 x 10mL), Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA = 25:1-1:1) 67-10 (25.0 mg, 39.6 μmol, 34.1% 수율, 89.0% 순도)를 백색 고체로서 얻었다.
단계 10. TFA (1.54 g, 13.5 mmol, 1 mL, 758 eq) 내 67-10 (10.0 mg, 17.8 μmol, 1.0 eq)의 혼합물을 25 °C에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 Pre-HPLC (물(TFA)-ACN：30%-60%)에 의해 정제하여 Cpd. 67 (1.70 mg, 3.89 μmol, 21.8% 수율, 98.8% 순도)를 황색 고체로서 얻었다.
실시예 12: 메틸 (11E)-1-메틸-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-14-카르복실레이트 (Cpd. 68)의 제조
단계 1. 디옥산 (4 mL) 및 H2O (0.1 mL) 내 tert-부틸-디메틸-[3-[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 -2-일)피라졸-3-일]옥시프로폭시]실란 (771 mg, 1.95 mmol, 3 eq) 및 5-브로모-1 -테트라하이드로피란-2-일-3-비닐-피라졸로[3,4-c]피리딘 (200 mg, 648 μmol, 1 eq)의 혼합물에 ditert-부틸(사이클로펜틸)포스판;디클로로팔라듐;철 (42.3 mg, 64.9 μmol, 0.1 eq) 및 Cs2CO3 (634 mg, 1.95 mmol, 3 eq)을 부가했다. 반응 혼합물을 90 °C에서 3 시간 동안 교반했다. 완료시, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고 EA(2 X 20 mL)로 추출했다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, PE:EA=50:1 내지 PE:EA=5:1,PE:EA=1:1,P1:Rf=0.40) tert-부틸-디메틸-[3-[2-메틸-4-(1-테트라하이드로피란-2-일-3-비닐-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)피라졸-3-일]옥시프로폭시]실란 (130 mg, 261 μmol, 40% 수율)를 밝은 황색 오일로서 얻었다.
단계 2. THF (2 mL) 내 tert-부틸-디메틸-[3-[2-메틸-4-(1-테트라하이드로피란-2-일-3-비닐-피라졸로 [3,4-c]피리딘-5-일)피라졸-3-일]옥시프로폭시]실란 (130 mg, 261 μmol, 1 eq)의 혼합물에 TBAF (1 M, 313 μL, 1.2 eq)을 0 °C에서 부가했다. 반응 혼합물을 0 °C에서 6 시간 동안 교반했다. 완료시, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고 EA (2 X 30 mL)로 추출했다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 3-[2-메틸-4-(1-테트라하이드로피란-2-일-3-비닐-피라졸로[3,4-c]피리딘 -5-일)피라졸-3-일]옥시프로판-1-올 (100 mg, 260 μmol, 99.84% 수율)를 밝은 황색 오일로서 얻었다.
단계 3. DCM (5 mL) 내 3-[2-메틸-4-(1-테트라하이드로피란-2-일-3-비닐-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일) 피라졸-3-일]옥시프로판-1-올 (0.1 g, 260 μmol, 1 eq) 및 TEA (79.1 mg, 782 μmol, 108 μL, 3 eq)의 혼합물에 MsCl (59.7 mg, 521 μmol, 40.3 μL, 2 eq)을 부가했다. 반응 혼합물을 25 °C에서 1 시간 동안 교반했다. 완료시, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고 DCM (2 X 30 mL)로 추출했다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 3-[2-메틸-4-(1-테트라하이드로피란-2-일-3-비닐- 피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)피라졸-3-일]옥시프로필 메탄설포네이트 (120 mg, 260 μmol, 99.70% 수율)를 밝은 황색 오일로서 얻었다.
단계 4. DMF (3 mL) 내 3-[2-메틸-4-(1-테트라하이드로피란-2-일-3-비닐-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일) 피라졸-3-일]옥시프로필 메탄설포네이트 (120 mg, 260 μmol, 1 eq) 및 메틸 4-하이드록시-3-아이오도-벤조에이트 (108 mg, 390 μmol, 1.5 eq)의 혼합물에 Cs2CO3 (254 mg, 780 μmol, 3 eq)을 부가했다. 반응 혼합물을 60 °C에서 12 시간 동안 교반했다. 완료시, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 EA (2 X 30 mL)로 추출했다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, PE:EA=50:1 내지 PE:EA=5:1,PE:EA=3:1,P1:Rf=0.43) 메틸 3-아이오도-4-[3-[2-메틸-4-(1- 테트라하이드로피란-2-일-3-비닐-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)피라졸-3-일]옥시프로폭시]벤조에이트 (110 mg, 170 μmol, 65.7% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.10 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 11.6, 18.1 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.35 (td, J = 6.0, 18.0 Hz, 4H), 3.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.26 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 2H).
단계 5. DMF (2 mL) 내 메틸 3-아이오도-4-[3-[2-메틸-4-(1-테트라하이드로피란-2-일-3-비닐-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)피라졸-3-일]옥시프로폭시]벤조에이트 (90.0 mg, 139 μmol, 1 eq)의 혼합물에 Pd(OAc)2 (3.14 mg, 13.9 μmol, 0.1 eq),TEA (21.2 mg, 209 μmol, 29.2 μL, 1.5 eq), TBAI (5.17 mg, 13.9 μmol, 0.1 eq) 및 P(o-톨릴)3 (4.26 mg, 13.9 μmol, 0.1 eq)을 부가했다. 반응 혼합물을 60 °C에서 12 시간 동안 교반했다. 완료시, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 EA (2 X 20 mL)로 추출했다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-TLC에 의해 정제하여((SiO2,PE:EA=1:1,P1:Rf=0.3) 68-5 (26 mg, 50.4 μmol, 36.0% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
단계 6. DCM (1.5 mL) 내 68-5 (24 mg, 46.5 μmol, 1 eq)의 혼합물에 TFA (2.31 g, 20.2 mmol, 1.5 mL, 435 eq)을 부가했다. 반응 혼합물을 25 °C에서 1 시간 동안 교반했다. 완료시, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 CAN로 분쇄하고, 여과하고 진공에서 농축시켜 Cpd. 68 (1.9 mg, 3.38 μmol, 7.26% 수율, 97% 순도, TFA)를 황색 고체로서 얻었다.
실시예 13: 메틸 (11E)-1-메틸-1,18,19,21-테트라하이드로-8H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,4,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-15-카르복실레이트 (Cpd. 69)의 제조
단계 1. 2-MeTHF (50 mL) 내 2-[(4-브로모-2-메틸-피라졸-3-일)메톡시]에톡시-tert-부틸-디메틸-실란 (2.0 g, 5.73 mmol, 1 eq)의 용액에 n-BuLi (2.5 M, 3.44 mL, 1.5 eq)을 -70°C에서 부가했다. 혼합물을 -70°C에서 0.5 hr 동안 교반했다. 이후 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.1 g, 11.4 mmol, 2 eq)을 부가하고 이 온도에서 1.5 hrs동안 교반했다. 완료시, 혼합물을 NH4Cl 용액 (60 mL)에 부가하고, EA (3 X 100 mL)로 추출하고, 염수 (3 X 50 mL)로 세척했다. 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, PE/EA=100/8)를 얻었다 tert-부틸-디메틸-[2-[[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-3-일] 메톡시] 에톡시]실란 (1.54 g, 2.02 mmol, 35.29% 수율, 52% 순도)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.69 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.79 - 3.77 (m, 2H), 3.75 - 3.72 (m, 2H), 1.31 (s, 12H), 0.89 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
Cpd. 69을 출발 물질로서 69-1 및 62-4을 사용하여 Cpd. 68와 유사한 절차에 따라서 제조했다. 메틸 3-하이드록시-4-아이오도-벤조에이트를 알킬화 반응에서 사용했다 (Cpd. 68에서 단계 4).
실시예 14-16: (11E)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-메틸-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-14-카르복사미드 (Cpd. 70), (11E)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-메틸-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-14-카르복사미드 (Cpd. 71) 및 [(11E)-1-메틸-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-14-일](피롤리딘-1-일)메탄온 (Cpd. 72)의 제조
단계 1. THF (3 mL) 내 68-5 (100 mg, 193 μmol, 1 eq) 및 N',N'-디메틸프로판-1,3-디아민 (25.7 mg, 252 μmol, 31.5 μL, 1.3 eq)의 혼합물에 3,4,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-피리미도[1,2-a]피리미딘 (32.4 mg, 232 μmol, 1.2 eq)을 부가했다. 반응 혼합물을 70 °C에서 1 시간 동안 교반했다. 완료시, 반응 혼합물을 물로 희석하고 (31 mL) 및 EA(2 X 20 mL)로 추출했다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 70-2 (100 mg, 170 μmol, 88.0% 수율)를 밝은 황색 고체로서 얻었다.
단계 2. DCM (2 mL) 내 70-2 (100 mg, 170 μmol, 1 eq)의 혼합물에 TFA (2 mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 25 °C에서 1 시간 동안 교반했다. 완료시, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 Prep-HPLC에 의해 정제하여 (칼럼: Welch Xtimate C18 150X25mmx5μm; 이동상: [물(TFA)-ACN];B%: 5%-35%,10min) Cpd. 70 (35.16 mg, 57.1 μmol, 33.4% 수율, 100% 순도, TFA)를 황색 고체로서 얻었다.
아미드 형성에 대해 단계 1에서 N',N'-디메틸에탄-1,2-디아민 및 피롤리딘을 각각 사용하여, Cpd. 71 및 Cpd. 72을 Cpd. 70와 유사한 절차에 따라서 제조했다.
실시예 17: (11E)-1-메틸-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-15-카르복실산 (Cpd. 73)의 제조
73-1을 68-5와 유사한 절차에 따라서 제조했다. 메틸 3-하이드록시-4-아이오도-벤조에이트를 알킬화 반응에서 사용했다 (Cpd. 68에서 단계 4).
단계 1. THF (2 mL), H2O (0.4 mL) 및 MeOH (2 mL) 내 73-1 (100 mg, 193 μmol, 1 eq)의 혼합물에 LiOH.H2O (12.2 mg, 290 μmol, 1.5 eq)을 부가했다. 반응 혼합물을 50 °C에서 12 시간 동안 교반했다. 완료시, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 물 (10 mL)로 희석하고 pH = 5-6까지 TFA 산성화하고, 황색 고체가 형성되고 이를 여과하여 73-2 (96 mg, 191 μmol, 98% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 13.37 - 12.23 (m, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 8.13 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 2H), 7.48 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.39 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.45 - 2.40 (m, 3H), 2.06 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 1H), 1.62 (s, 2H).
단계 2. DCM (5 mL) 내 73-2 (38.0 mg, 75.7 μmol, 1.0 eq)의 용액에 TFA (159 mg, 1.40 mmol, 104 μL, 18.5 eq)을 25 °C에서 부가하고, 혼합물을 25 °C에서 1 hr 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 혼합물에 물 (10 mL)을 부가하고, TFA를 부가하여 pH를 4-5로 조정하고, 여과하고 농축시켜 잔사를 얻었다. 미정제 생성물을 25 oC에서 10 mins 동안 ACN로 분쇄하여 Cpd. 73 (10.3 mg, 24.3 μmol, 32.1% 수율, 97.9% 순도)를 황색 고체로서 얻었다.
실시예 18: (11E)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-메틸-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-15-카르복사미드 (Cpd. 74)의 제조
출발 물질로서 73-1 및 N',N'-디메틸에탄-1,2-디아민을 사용하여 Cpd. 74을 Cpd. 70와 유사한 절차에 따라서 제조했다.
실시예 19: 메틸 (11E)-1-메틸-1,18,19,21-테트라하이드로-8H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,4,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-14-카르복실레이트 (Cpd. 75)의 제조
출발 물질로서 69-1 및 62-4및 Cpd. 69에 대한 단계 5에서 알킬화제로서 메틸 4-하이드록시-3-아이오도-벤조에이트를 사용하여 69-6와 유사한 절차에 따라서 75-6을 제조했다. 69-6를 Cpd. 69로 75-6을 Cpd. 75로 추가 전환시켰다.
실시예 20: (11E)-1-메틸-N-[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-14-카르복사미드 (Cpd. 76)의 제조
아미드 형성을 위해 단계 1에서 1-메틸피페리딘-4-일)메탄아민을 사용하여 Cpd. 70와 유사한 절차에 따라서 Cpd. 76을 제조했다.
실시예 21: (11E)-1-메틸-N-(프로판-2-일)-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-15-카르복사미드 (Cpd. 77)의 제조
단계 1. DMF (4 mL) 내 73-2 (90.0 mg, 179 μmol, 1.0 eq) 및 HATU (88.7 mg, 233 μmol, 1.3 eq), DIEA (69.5 mg, 538 μmol, 93.7 μL, 3.0 eq)의 용액에 프로판-2-아민 (21.2 mg, 358 μmol, 30.8 μL, 2.0 eq)을 0 °C에서 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 10 mins동안 교반했다. 혼합물을 물 (20 mL)에 부가하여 급냉하고, EA (3 X10 mL)로 추출했다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 (2 x 10mL), Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물 77-1을 정제 없이 다음 단계에 바로 사용했다.
단계 2. DCM (5 mL) 내 77-1 (80.0 mg, 147 μmol, 1.0 eq)의 혼합물에 TFA (7.70 g, 67.5 mmol, 5.00 mL, 458 eq)을 25 °C에서 1 시간 동안 부가했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 Prep-HPLC에 의해 정제하여(물(TFA)-ACN: 17%-47%) Cpd. 77 (41.4 mg, 87.6 μmol, 59.4% 수율, 97.0% 순도)를 황색 고체로서 얻었다.
실시예 22: (11E)-1-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-15-카르복사미드 (Cpd. 78)의 제조
아미드 커플링을 위해 단계 1에서 1-메틸피페리딘-4-아민을 사용하여 Cpd. 78을 Cpd. 77와 유사한 절차에 따라서 제조했다.
실시예 23: (11E)-1-메틸-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-14-카르복실산 (Cpd. 79)의 제조
출발 물질로서 68-5을 사용하여 Cpd. 79을 Cpd. 73와 유사한 절차에 따라서 얻었다.
실시예 24: (11E)-1-메틸-1,18,19,21-테트라하이드로-8H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,4,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-15-카르복실산 (Cpd. 80)의 제조
출발 물질로서 69-6을 사용하여 Cpd. 80을 Cpd. 73와 유사한 절차에 따라서 얻었다.
실시예 25-27: (11E)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-메틸-1,18,19,21-테트라하이드로-8H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,4,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-15-카르복사미드 (Cpd. 81), (11E)-1-메틸-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-15-카르복사미드 (Cpd. 82), 및 (11E)-1-메틸-N-(1-메틸아제티딘-3-일)-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-15-카르복사미드 (Cpd. 83)의 제조
아미드 커플링을 위해 단계 1에서 해당하는 아민을 사용하여 Cpd. 81, Cpd. 82, 및 Cpd. 83을 Cpd. 77와 유사한 절차에 따라서 제조했다.
실시예 28 및 29: (11E)-N-에틸-1-메틸-1,18,19,21-테트라하이드로-8H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,4,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-15-카르복사미드 (Cpd. 84) 및 (11E)-1-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,18,19,21-테트라하이드로-8H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,4,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-15-카르복사미드 (Cpd. 85)의 제조
아미드 커플링을 위해 단계 1에서 80-1 및 해당하는 아민을 사용하여 Cpd. 84 및 Cpd. 85을 Cpd. 77와 유사한 절차에 따라서 제조했다.
실시예 30: (11E)-N,1-디메틸-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-14-카르복사미드 (Cpd. 86)의 제조
아미드 커플링을 위해 단계 1에서 79-1 및 메틸아민을 사용하여 Cpd. 86을 Cpd. 77와 유사한 절차에 따라서 제조했다.
실시예 31: (11E)-1-메틸-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1,18,19,21-테트라하이드로-8H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,4,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-15-카르복사미드 (Cpd. 87)의 제조
아미드 커플링을 위해 단계 1에서 80-1 및 해당하는 아민을 사용하여 Cpd. 87을 Cpd. 77와 유사한 절차에 따라서 제조했다.
실시예 32: (11E)-1-메틸-N-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-15-카르복사미드 (Cpd. 88)의 제조
아미드 커플링을 위해 단계 1에서 해당하는 아민을 사용하여 Cpd. 88을 Cpd. 77와 유사한 절차에 따라서 제조했다.
실시예 33: (11E)-N-에틸-1-메틸-1,18,19,21-테트라하이드로-8H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,4,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-14-카르복사미드 (Cpd. 89)의 제조
THF (2.0 mL) 내 Cpd. 75 (24.2 mg, 173 μmol, 1.5 eq) 및 에탄아민 (104 mg, 2.32 mmol, 20.0 eq)의 혼합물에 3,4,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-피리미도[1,2-a]피리미딘 (32.4 mg, 232 μmol, 1.3 eq)을 부가했다. 혼합물을 50 °C에서 16 hr 동안 교반했다. 완료시, 혼합물을 진공에서 농축시켜 미정제를 얻었다. 미정제를 역-상 HPLC에 의해 정제하여 (칼럼: Welch Xtimate C18 150X25mmx5μm; 이동상: [물 (TFA)-ACN]; B%: 10%-40%, 10 mins) 잔사를 얻었다. 이후, 잔사를 (3.0 mL) 20 °C에서 20 mins동안 MeCN로 분쇄하고, 여과하고 Cpd. 89 (30.0 mg, 65.4 μmol, 56.4% 수율)를 얻었다
실시예 34 및 35: (11E)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-메틸-1,18,19,21-테트라하이드로-8H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,4,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-14-카르복사미드 (Cpd. 90) 및 (11E)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-메틸-1,18,19,21-테트라하이드로-8H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,4,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-14-카르복사미드 (Cpd. 91)의 제조
아미드 형성을 위해 단계 1에서 75-6 및 해당하는 아민을 사용하여 Cpd. 90 및 Cpd. 91을 Cpd. 70와 유사한 절차에 따라서 제조했다.
실시예 36: (11E)-1-메틸-1,18,19,21-테트라하이드로-8H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,4,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-14-카르복실산 (Cpd. 92)의 제조
출발 물질로서 75-6을 사용하여 Cpd. 92을 Cpd. 80와 유사한 절차에 따라서 제조했다.
실시예 37 및 38: (11E)-1-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,18,19,21-테트라하이드로-8H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,4,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-14-카르복사미드 (Cpd. 93) 및 (11E)-1-메틸-N-[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-1,18,19,21-테트라하이드로-8H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,4,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-14-카르복사미드 (Cpd. 94)의 제조
아미드 커플링을 위해 단계 1에서 92-1 및 해당하는 아민을 사용하여 Cpd. 93 및 Cpd. 94을 Cpd. 77와 유사한 절차에 따라서 제조했다.
실시예 39: (18E)-8,9,16-트리메틸-8,9,11,12-테트라하이드로-2H-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[3',4':9,10;4'',3'':13,14][1,4]디옥사사이클로펜타데시노[6,5-b]피리딘 (Cpd. 95)의 제조
출발 물질로서 65-11 및 1-2을 사용하여 Cpd. 95을 Cpd. 16와 유사한 절차에 따라서 제조했다.
실시예 40: (4-메틸피페라진-1-일)[(11E)-1-메틸-1,18,19,21-테트라하이드로-8H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,4,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-14-일]메탄온 (Cpd. 96)의 제조
아미드 커플링을 위해 단계 1에서 92-1 및 해당하는 아민을 사용하여 Cpd. 96을 Cpd. 77와 유사한 절차에 따라서 제조했다.
실시예 41: (11E)-1-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신-14-카르복사미드 (Cpd. 97)의 제조
해당하는 아민을 사용하여 아미드 형성을 위해 Cpd. 97을 Cpd. 70와 유사한 절차에 따라서 제조했다.
실시예 42: (11E)-14-플루오로-1,6-디메틸-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신 (Cpd. 98)의 제조
단계 1. DCM (500 mL) 내 2,4-디메틸피리딘-3-아민 (25.0 g, 204.64 mmol, 1 eq)의 혼합물에 DCM (300 mL) 내 Br2 (163 g, 1.02 mol, 52.75 mL, 5 eq)의 용액을 한방울씩 0 °C에서 부가하고, 혼합물을 25 °C에서 12 시간 동안 교반했다. 혼합물에 aq. Na2SO3 (300mL)을 부가하고 혼합물을 25 °C에서 1 h 동안 교반했다. 이후 혼합물을 NaHCO3 부가로 천천히 pH= 7로 조정했다. 혼합물을 DCM (300 mL × 3)로 추출했다. 합친 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:1) 6-브로모-2,4-디메틸-피리딘-3-아민 (62.0 g, 308 mmol, 75.3% 수율, 100% 순도)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.02 (s, 1H), 3.45 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
단계 2. AcOH (300 mL) 내 6-브로모-2,4-디메틸-피리딘-3-아민 (30.0 g, 149 mmol, 1 eq)의 혼합물에 NaNO2 (11.3 g, 164 mmol, 1.1 eq)을 0 °C에서 부가하고, 혼합물을 25 °C에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 H2O (50 mL)로 희석하고 DCM (50 mL × 3)로 추출했다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 (30 mL × 3), Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 미정제 생성물을 역-상 HPLC에 의해 정제하여 (0.1% FA 조건) 화합물 5-브로모-7-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (20.0 g, 94.3 mmol, 63.2% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 11.63 - 11.02 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 2.84 (s, 3H).
단계 3. THF (450 mL) 내 5-브로모-7-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (34.0 g, 160 mmol, 1 eq)의 용액에 t-BuOK (54.0 g, 481 mmol, 3 eq)을 부가하고, I2 (40.7 g, 160 mmol, 32.3 mL, 1 eq)을 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 3 hr 동안 교반했다. 완료시, 여과하고 여액을 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 콤비 플래시에 의해 정제하여 (12 g 실리카 겔 칼럼, PE 0~100% 내 THF) 5-브로모-3-아이오도-7-메틸-1H-피라졸로 [3, 4-c] 피리딘 (51.0 g, 151 mmol, 94.1% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
단계 4. 톨루엔 (31 mL) 내 5-브로모-3-아이오도-7-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (3.10 g, 9.17 mmol, 1 eq)의 용액에 TsOH (316 mg, 1.83 mmol, 0.2 eq) 및 3,4-디하이드로-2H-피란 (1.93 g, 22.9 mmol, 2.10 mL, 2.5 eq)을 부가했다. 혼합물을 90 °C에서 16 hr 동안 교반하고, 여과하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 콤비 플래시 (12 g 실리카 겔 칼럼, EtOAc 내 PE 0--100%)에 의해 정제했다. 5-브로모-3-아이오도-7-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸로 [3, 4-c] 피리딘 (2.57 g, 6.09 mmol, 66.38% 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.53 (s, 1H), 6.12 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 2H), 1.47 - 1.43 (m, 1H).
단계 5. 디옥산 (25 mL) 및 H2O (5 mL)의 혼합물 용매 내 포타슘 하이드라이드;트리플루오로(비닐)보론 (816 mg, 6.09 mmol, 1 eq), 5-브로모-3-아이오도-7-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸로[3,4-c]피리딘 (2.57 g, 6.09 mmol, 1 eq)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (445 mg, 609 μmol, 0.1 eq) 및 Na2CO3 (1.94 g, 18.3 mmol, 3 eq)을 부가했다. 혼합물을 80 °C에서 16 hr 동안 N2 하에서 교반했다. 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 콤비 플래시에 의해 정제하여 (20 실리카 겔 칼럼, DCM 100%) 5-브로모-7-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-3-비닐-피라졸로 [3, 4-c] 피리딘 (1.00 g, 3.10 mmol, 50.9% 수율)를 흑갈색 고체로서 얻었다.
98-6와 커플링된 67-2을 사용하여 Cpd. 68와 유사한 절차에 따라서 Cpd. 98을 제조했다. 단계 4에서 알킬화 반응에 대해 4-플루오로-2-아이오도-페놀을 사용했다.
실시예 43: (17E)-6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-12,15-디메틸-2,7,8,11,12,15-헥사하이드로-6H-5,3-(아제노메테노)디피라졸로[3,4-f:3',4'-j][1,4,14]옥사디아자사이클로헥사데신-13(10H)-온 (Cpd. 99)의 제조
단계 1. 톨루엔 (10 mL) 내 tert-부틸 N-[2-[2-(3-클로로-4-플루오로-아닐리노)에톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트 (200 mg, 577 μmol, 1 eq), 5-브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-3-비닐-피라졸로[3,4-c]피리딘 (196 mg, 634 μmol, 1.1 eq), DPPF (63.9 mg, 115 μmol, 0.2 eq), Pd(dba)2 (33.2 mg, 57.7 μmol, 0.1 eq) 및 t-BuONa (83.1 mg, 865 μmol, 1.5 eq)의 혼합물을 110 °C에서 12 h 동안 교반했다. 완료시, 혼합물을 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, PE/THF=4:1 내지 3:1) tert-부틸 N-[2-[2-(3-클로로-4-플루오로-N-(1-테트라하이드로피란-2-일-3-비닐-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)아닐리노)에톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트 (274 mg, 477 μmol, 82.77% 수율)를 녹색 오일로서 얻었다.
단계 2. DCM (3.5 mL) 내 tert-부틸 N-[2-[2-(3-클로로-4-플루오로-N-(1-테트라하이드로피란-2-일-3-비닐-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)아닐리노)에톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트 (254 mg, 442 μmol, 1 eq)의 용액에 ZnBr2 (498 mg, 2.21 mmol, 5 eq)을 부가하고, 혼합물을 25 °C에서 2 h 동안 교반했다. 완료시, 혼합물을 물 (10 mL)로 급냉하고 DCM (15 mL × 3)로 추출하고, 합친 유기 상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 농축시켜 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-N-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에틸]-1-테트라하이드로피란-2-일-3-비닐-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-아민 (177 mg, 373 μmol, 84.40% 수율)를 황색 오일로서 얻었다.
단계 3. DCM (3.5 mL) 내 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-N-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에틸]-1-테트라하이드로피란-2-일-3-비닐-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-아민 (177 mg, 373 μmol, 1.05 eq), 4-아이오도-1-메틸-피라졸-3-카르복실산 (89.6 mg, 356 μmol, 1 eq) DIEA (368 mg, 2.85 mmol, 8 eq)의 용액에 T3P (340 mg, 534 μmol, 50% 순도, 1.5 eq)을 0 °C에서 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 15 h 동안 교반했다. 혼합물을 물 (10 mL)로 급냉하고 DCM (12 mL × 3)로 추출하고, 합친 유기 상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔사를 얻었고 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, PE/THF=1:1) N-[2-[2-(3-클로로-4-플루오로-N-(1-테트라하이드로피란-2-일-3-비닐-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)아닐리노)에톡시]에틸]-4-아이오도-N,1-디메틸-피라졸-3-카르복사미드 (131 mg, 185 μmol, 52.03% 수율)를 녹색 오일로서 얻었다.
단계 4. DMF (5 mL) 내 N-[2-[2-(3-클로로-4-플루오로-N-(1-테트라하이드로피란-2-일-3-비닐-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)아닐리노)에톡시]에틸]-4-아이오도-N,1-디메틸-피라졸-3-카르복사미드 (100 mg, 141 μmol, 1 eq)의 용액에 KOAc (69.3 mg, 706 μmol, 5 eq), TBAC (78.5 mg, 283 μmol, 2 eq) 및 Pd(OAc)2 (3.17 mg, 14.1 μmol, 0.1 eq)을 부가하고, 얻어진 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하고, 이후 혼합물을 80 °C에서 12 h 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 농축시켜 잔사를 얻었다. 반응을 Prep-HPLC에 의해 정제하여 (칼럼: Welch Xtimate C18 150X25mmx5μm; 이동상: [물(TFA)-ACN];B%: 35%-65%,10min) 99-5 (10.0 mg, 17.2 μmol, 12.21% 수율)를 녹색 고체로서 얻었다.
단계 5. DCM (0.25 mL) 내 99-5 (10.0 mg, 17.2 μmol, 1 eq) 및 TFA (0.25 mL)의 혼합물을 25 °C에서 2 h 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 농축시켜 잔사를 얻었다. 반응을 Prep-HPLC에 의해 정제하여 (칼럼: Welch Xtimate C18 150X25mmx5μm; 이동상: [물(TFA)-ACN];B%: 20%-50%,10min) Cpd. 99 (2.60 mg, 5.24 μmol, 30.41% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
실시예 44: (11E)-14-플루오로-1-메틸-19,20-디하이드로-1H,8H,18H-10,7,4-(에탄[1]일[1,2]디일리덴)피라졸로[3,4-f][1,5,9,12,13]벤조디옥사트리아자사이클로옥타데신 (Cpd. 100)의 제조
단계 4에서 알킬화 반응에 대해 4-플루오로-2-아이오도-페놀을 사용하여 Cpd. 100을 Cpd. 68와 유사한 절차에 따라서 제조했다.
스크린 분석
생화학적 분석
특정 기질에 대한 촉매 활성은 특정 기질에 대한 키나아제 촉매 활성을 직접 측정하는 기존의 필터 결합 검정에 기초한 방사 측정 검정인 HotSpot 검정 플랫폼을 사용하여 Reaction Biology Corporation (www.reactionbiology.com 참조)에서 평가할 것이다 (Anastassiadis T, et al. Comprehensive Assay of Kinase Catalytic Activity Reveals Features of Kinase Inhibitor Selectivity. Nat Biotechnol. 2011, 29:1039-45). 간단히 말해서, 필요한 보조 인자와 함께 특정 키나아제/기질 쌍을 반응 완충액; 20 mM Hepes pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO 내에서 제조했다. 화합물을 반응에 전달한 후 ~ 20분 후 ATP(Sigma, St. Louis MO) 및 33P ATP(Perkin Elmer, Waltham MA)의 혼합물을 최종 농도 10μM로 첨가했다. 반응을 실온에서 120분 동안 수행한 후, 반응을 P81 이온 교환 여과지(Whatman Inc., Piscataway, NJ)에 점적했다. 결합되지 않은 인산염은 0.75% 인산에서 필터를 광범위하게 세척하여 제거했다. 비활성 효소를 포함하는 대조군 반응에서 파생된 배경을 뺀 후, 키나아제 활성 데이터는 비히클(디메틸 설폭사이드) 반응과 비교하여 테스트 샘플에서 남아있는 키나아제 활성 백분율로 표시된다. Prism(GraphPad 소프트웨어)을 사용하여 IC50 값과 곡선 맞춤을 얻는다.
세포분석
야생형 및 돌연변이 EGFR의 세포 활성 억제는 ProQinase GmbH(참조, www.proqinase.com)에서 생리학적 기질에 대해 생리학적 환경에서 화합물 활성을 측정하도록 설계된 ProQinase의 세포 인산화 분석을 사용하여 평가할 것이다. 세포 키나제 분석은 EGFR 야생형, EGFR L858R 돌연변이, EGFR T790M 돌연변이, EGFR G719S 돌연변이, EGFR L861Q 돌연변이, EGFR Δ752-759 돌연변이, EGFR L858R/T790M 돌연변이, EGFR Δ746-750/T790M 돌연변이, EGFR Δ746-750/C797S 돌연변이, EGFR T790M/C797S/L858R 돌연변이, EGFR Δ746-750/T790M/C797S 돌연변이 및 EGFR Δ747-749/A750P 돌연변이를 포함했다. 자세한 실험 프로토콜은 ProQinase GmbH 웹사이트에서 확인할 수 있다.
야생형 및 돌연변이 EGFR의 억제를 위한 생화학적 분석
EGFR WT, EGFR Δ752-759 돌연변이, EGFR Δ746-750/T790M 돌연변이, EGFR Δ746-750/C797S 돌연변이, EGFR Δ746-750/T790M/C797S 돌연변이에 대한 억제 활성. EGFR L858R 돌연변이, EGFR L858R/T790M 돌연변이, EGFR L858R/C797S 돌연변이 및 EGFR L858R/T790M/C797S 돌연변이는 특정 기질에 대한 키나아제 촉매 활성을 직접 측정하는 기존의 필터 결합 검정에 기초한 방사 측정 검정인 HotSpot 검정 플랫폼을 사용하여 Reaction Biology Corporation (www.reactionbiology.com 참조)에서 평가할 것이다 (◀▶Anastassiadis T, et al. ◀▶Comprehensive Assay of Kinase Catalytic Activity Reveals Features of Kinase Inhibitor Selectivity. ◀Nat Biotechnol. 2011, 29:1039-45)▶. 간단히 말해서, 필요한 보조 인자와 함께 특정 키나아제/기질 쌍을 반응 완충액; 20 mM Hepes pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na3VO4, 0.02 mM DTT, 1% DMSO 내에서 제조했다. 화합물을 반응에 전달한 후 ~ 20분 후 ATP(Sigma, St. Louis MO) 및 33P ATP(Perkin Elmer, Waltham MA)의 혼합물을 최종 농도 10μM로 첨가했다. 반응을 실온에서 120분 동안 수행한 후, 반응을 P81 이온 교환 여과지(Whatman Inc., Piscataway, NJ)에 점적했다. 결합되지 않은 인산염은 0.75% 인산에서 필터를 광범위하게 세척하여 제거했다. 비활성 효소를 포함하는 대조군 반응에서 파생된 배경을 뺀 후, 키나아제 활성 데이터는 비히클(디메틸 설폭사이드) 반응과 비교하여 테스트 샘플에서 남아있는 키나아제 활성 백분율로 표시되었다. Prism(GraphPad 소프트웨어)을 사용하여 IC50 값과 곡선 맞춤을 얻었다.

Claims (68)

  1. 화학식 Ia의 화합물

    Ia
    여기서
    A는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌 또는 C6-C10 아릴렌으로부터 선택되는 고리;
    X는 C(R2) 또는 N;
    X1는 C(R3) 또는 N;
    X2는 C(R4) 또는 N;
    Y는 O, N(R5)C(O), C(O)N(R5), N(R6), N(R5)S(O), S(O)N(R5), N(R5)S(O)2, S(O)2N(R5), S, S(O), S(O)2, 또는 Y는 부재;
    각각의 Y1은 독립적으로 O, C(O)N(R7), N(R7)C(O), N(R8), N(R7)S(O), S(O)N(R7), N(R7)S(O)2, S(O)2N(R7), S, S(O), S(O)2, 또는 부재;
    Y2는 O, C(O)N(R9), N(R9)C(O), N(R10), N(R9)S(O), S(O)N(R9), N(R9)S(O)2, S(O)2N(R9), S, S(O), S(O)2, 또는 Y2는 부재;
    각각의 L은 독립적으로 C1-C6 알킬렌이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고; 또는 임의로 C1-C6 알킬렌 내 하나의 탄소 원자 상 두 개의 수소 원자는 C3-C6 사이클로알킬렌을 제공하기 위해 C2-C5 알킬렌에 의해 임의로 치환되고; 또는 임의로 C1-C6 알킬렌 내 두 개의 탄소 원자 상 두 개의 수소 원자는 C3-C6 사이클로알킬렌을 제공하기 위해 C1-C4 알킬렌에 의해 임의로 치환되고; 또는 임의로 C1-C6 알킬렌 상 하나의 탄소 원자 내 하나의 수소 원자 및 R5, R6, R7, 또는 R8 중 하나는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬렌을 형성하고;
    각각의 L1은 존재시, 독립적으로 C1-C6 알킬렌 또는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리 B이고 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌, 3- 내지 6-원 사이클로알킬렌, 및 C6-C10 아릴렌이고, 여기서 내 각각의 수소 원자 5- 내지 10­원 헤테로아릴렌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌, C6-C10 아릴렌, 및 C1­C6 알킬렌는에 의해 독립적으로 임의로 치환되고 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2­C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2;
    각각의 R1은 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
    각각의 R2, R3, 및 R4은 존재시, 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6­C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
    각각의 R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 존재시, 독립적으로 H, 중수소, C1­C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 C1­C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴내 각각의 수소 원자는 -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 및 Rf은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알킬렌-C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 C1­C6 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 또는 Ra 및 Rb 또는 Rc 및 Rd 또는 Re 및 Rf는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여, 3- 내지 7­원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C1-C6 알킬, C2­C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3­C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알킬렌-C6­C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C1­C6 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1­C6 할로알킬, -OH, -OC1-C6 알킬, -OC(O)-(H 또는 C1-C6 알킬), -OC(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -OC(O)N(C2-C6 알킬렌), -OS(O)-(H 또는 C1­C6 알킬), -OS(O)2-(H 또는 C1-C6 알킬), -OS(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -OS(O)N(C2-C6 알킬렌), -OS(O)2N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -OS(O)2N(C2-C6 알킬렌), -S(H 또는 C1-C6 알킬), -S(O)(H 또는 C1­C6 알킬), -S(O)2(H 또는 C1-C6 알킬), -S(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -S(O)N(C2-C6 알킬렌), -S(O)2N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -S(O)2N(C2­C6 알킬렌), -N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -N(C2­C6 알킬렌), -N(H 또는 C1­C6 알킬)C(O)-(H 또는 C1-C6 알킬), -N(H 또는 C1-C6 알킬)C(O)O(H 또는 C1-C6 알킬), -N(H 또는 C1­C6 알킬)C(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -N(H 또는 C1­C6 알킬)C(O)N(C2-C6 알킬렌), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)-(H 또는 C1­C6 알킬), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)2(H 또는 C1­C6 알킬), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)N(C2­C6 알킬렌), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)2N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)2N(C2­C6 알킬렌), -C(O)-(H 또는 C1­C6 알킬), -C(O)O(H 또는 C1­C6 알킬), -C(O)N(C2­C6 알킬렌), -P(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(C2­C6 알킬렌), -P(O)(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)(C2­C6 알킬렌), -P(O)2(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)2(C2­C6 알킬렌), -P(O)N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)N(C2­C6 알킬렌), -P(O)2N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)2N(C2­C6 알킬렌), -P(O)O(H 또는 C1­C6 알킬), -P(O)2O(H 또는 C1­C6 알킬), -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
    m은 0, 1, 2, 3, 또는 4;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4; 및
    o은 0, 1, 2, 또는 3;
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  2. 제 1항에 있어서, 화학식 IIa을 갖는 화합물 , 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염

    IIa
    여기서
    고리 B는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌, 또는 C6­C10 아릴렌이고, 여기서 3- 내지 10­원 헤테로아릴렌, 5- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌, 및 C6-C10 아릴렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고; 및
    L1는 C1-C6 알킬렌이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환됨.
  3. 제 1항에 있어서, 화학식 IVa을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염

    IVa
    여기서
    고리 A는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌 또는 C6-C10 아릴렌으로부터 선택되는 고리;
    X1는 C(R3) 또는 N;
    Y는 O, N(R5)C(O), S, S(O), 또는 S(O)2;
    각각의 Y1은 독립적으로 O, S, S(O), 또는 S(O)2;
    각각의 L은 독립적으로 C1-C6 알킬렌이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
    L1는 부재, 또는 L1는 C1-C6 알킬렌이고, 여기서 C1-C6 알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소 또는 C1-C6 알킬에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
    고리 B는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌 또는 C6­C10 아릴렌이고, 여기서 3- 내지 10­원 헤테로아릴렌 또는 C6-C10 아릴렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
    각각의 R1은 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
    R3은 존재시, 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고;
    각각의 R5, 및 R11은 존재시, 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2­C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2;
    각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 및 Rf은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알킬렌-C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 C1­C6 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 또는 Ra 및 Rb 또는 Rc 및 Rd 또는 Re 및 Rf는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여, 3- 내지 7­원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C1-C6 알킬, C2­C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3­C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알킬렌-C6­C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C1­C6 알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1­C6 할로알킬, -OH, -OC1-C6 알킬, -OC(O)-(H 또는 C1-C6 알킬), -OC(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -OC(O)N(C2-C6 알킬렌), -OS(O)-(H 또는 C1­C6 알킬), -OS(O)2-(H 또는 C1-C6 알킬), -OS(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -OS(O)N(C2-C6 알킬렌), -OS(O)2N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -OS(O)2N(C2-C6 알킬렌), -S(H 또는 C1-C6 알킬), -S(O)(H 또는 C1­C6 알킬), -S(O)2(H 또는 C1-C6 알킬), -S(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -S(O)N(C2-C6 알킬렌), -S(O)2N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -S(O)2N(C2­C6 알킬렌), -N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -N(C2­C6 알킬렌), -N(H 또는 C1-C6 알킬)C(O)-(H 또는 C1-C6 알킬), -N(H 또는 C1-C6 알킬)C(O)O(H 또는 C1-C6 알킬), -N(H 또는 C1­C6 알킬)C(O)N(H 또는 C1-C6 알킬)2, -N(H 또는 C1­C6 알킬)C(O)N(C2-C6 알킬렌), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)-(H 또는 C1­C6 알킬), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)2(H 또는 C1­C6 알킬), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)N(C2­C6 알킬렌), -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)2N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -N(H 또는 C1­C6 알킬)S(O)2N(C2­C6 알킬렌), -C(O)-(H 또는 C1­C6 알킬), -C(O)O(H 또는 C1­C6 알킬), -C(O)N(C2­C6 알킬렌), -P(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(C2­C6 알킬렌), -P(O)(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)(C2­C6 알킬렌), -P(O)2(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)2(C2­C6 알킬렌), -P(O)N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)N(C2­C6 알킬렌), -P(O)2N(H 또는 C1­C6 알킬)2, -P(O)2N(C2­C6 알킬렌), -P(O)O(H 또는 C1­C6 알킬), -P(O)2O(H 또는 C1­C6 알킬), -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되고; 및
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4임.
  4. 제 1항에 있어서, 화학식 Va, V, Via, VI, VIIa, VII, VIIIa, VIII, IXa, 또는 IX을 갖는 화합물
    ,,
    Va V
    ,,
    VIa VI
    ,,
    VIIa VII
    , ,
    VIIIa VIII
    , 또는
    IXa IX
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이고, 여기서 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 .
  6. 제 1 내지 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5- 내지 10­원 헤테로아릴렌인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    ,,,,,,,,, 및 , 여기서 고리 B 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3­ 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환됨.
  7. 제1 내지 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는
    , , , , , , 또는인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1 내지 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌이고, 여기서 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,, 및, 여기서 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7­원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환됨.
  10. 제 1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬렌인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    ,,, 및 .
  11. 제 1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 C6-C10 아릴렌이고, 여기서 C6-C10 아릴렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 하나 이상의 중수소, 할로겐, C1­C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 ­NO2로 임의로 치환된 페닐렌인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    , , 및.
  14. 제 1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,

    는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이고, n은 0, 1, 2, 3, 또는 4인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,

    는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    , , , , ,, , , 및.
    및 n은 0, 1, 또는 2.
  16. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0, 1, 또는 2인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 제 1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1은 존재시, 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -CN, 또는 4-피페리디닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  18. 제 1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,

    는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    , , , , , , , , , , , 및.
  19. 제 1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,

    는 C6-C10 아릴렌이고, n은 0, 1, 2, 3, 또는 4인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  20. 제 1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,

    는 페닐렌이고, n은 0, 1, 2, 3, 또는 4인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  21. 제 1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0, 1, 또는 2인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  22. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1은 존재시, 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -CN, 또는 4-피페리디닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  23. 제 1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,

    는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    , , , , , , ,, , , , , , , , , , , , , , 및 .
  24. 제 1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, L은 에틸렌, 프로필렌, 또는 부틸렌이고, 여기서 에틸렌, 프로필렌, 및 부틸렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  25. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, L은 에틸렌, 프로필렌, 또는 부틸렌이고, 이들은 각각 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  26. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 O인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  27. 제1 내지 25항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 N(R5)C(O)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  28. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 존재시, H 또는 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  29. 제1 내지 25항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 부재하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  30. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, Y1는 O인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  31. 제 1 내지 29항 중 어느 한 항에 있어서, Y1는 C(O)N(R7)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  32. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R7는 존재시, H 또는 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  33. 제 1 내지 29 항 중 어느 한 항에 있어서, Y1은 N(R8)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  34. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R8는 존재시, H 또는 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  35. 제 1 내지 29항 중 어느 한 항에 있어서, Y1는 부재하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  36. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, Y2는 O인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  37. 제 1 내지 35항 중 어느 한 항에 있어서, Y2는 C(O)N(R9)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  38. 제 37항에 있어서, R9는 H, 메틸, 에틸, 또는 사이클로프로필인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  39. 제 1 내지 35항 중 어느 한 항에 있어서, Y2는 N(R10)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  40. 제 39항에 있어서, R10는 H, 메틸, 또는 페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  41. 제 1 내지 35항 중 어느 한 항에 있어서, Y2는 S(O)2인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  42. 제 1 내지 35항 중 어느 한 항에 있어서, Y2는 부재하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  43. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  44. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, m은 2인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  45. 제 1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 L1은 메틸렌, 에틸렌, 또는 프로필렌이고, 여기서 메틸렌, 에틸렌, 및 프로필렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2­C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, 또는 ­NO2에 의해 독립적으로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  46. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 L1은 메틸렌, 에틸렌, 또는 프로필렌이고, 이들은 각각 C1-C6 알킬 또는 -C(O)NRcRd로 치환되는인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  47. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 L1은 메틸렌, 에틸렌, 또는 프로필렌이고, 이들은 각각 메틸 또는 -C(O)NRcRd로 치환되고, 여기서 Rc 및 Rd는 각각 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  48. 제 1 내지 42항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  49. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, X는 C(R2)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  50. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, X1는 CH 또는 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  51. 제 1 내지 49항 중 어느 한 항에 있어서, X1는 C(R3)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  52. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 C(R4)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  53. 제1 내지 51항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  54. 제 1 내지 48항 중 어느 한 항에 있어서, X는 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  55. 제 1 내지 48, 또는 54항 중 어느 한 항에 있어서, X1는 C(R3)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  56. 제 1 내지 48, 또는 54항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  57. 제 1 내지 48, 또는 54 내지 56항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 C(R4)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  58. 제 1 내지 48, 또는 54 내지 56항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  59. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 존재시, H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  60. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 존재시, H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  61. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 존재시, H, 플루오로, 클로로, 또는 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  62. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  63. 제 1항에 있어서 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 .
  64. 제 1항에 있어서 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,, , , , , , , , 및 .
  65. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 화합물, 및 임의로 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  66. 치료적으로 효과적인 양의 제 1 내지 64항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제65항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 질병 치료 방법.
  67. 제1 내지 64 항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서의 질병 치료 방법에서의 사용을 위한 화합물.
  68. 대상체에서의 질병 치료를 위한 약제의 제조에서의, 제 1 내지 64항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3062B1 (ar) * 2010-10-05 2017-03-15 Lilly Co Eli R)-(e)-2-(4-(2-(5-(1-(3، 5-داي كلورو بيريدين-4-يل)إيثوكسي)-1h-إندازول-3-يل)?ينيل)-1h-بيرازول-1-يل)إيثانول بلوري
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