TW202334168A - 大環化合物及其作為激酶抑制劑之用途 - Google Patents

大環化合物及其作為激酶抑制劑之用途 Download PDF

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景榮 崔
元金 芮
伊凡 Ｗ 羅傑斯
大勇 翟
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美商榮山醫藥股份有限公司
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Abstract

本發明係關於大環化合物、含有大環化合物之醫藥組合物，及使用大環化合物以治療疾病(諸如自體免疫疾病)之方法。

Description

大環化合物及其作為激酶抑制劑之用途
本發明係關於大環化合物、含有大環化合物之醫藥組合物及使用大環化合物以治療疾病諸如人類自體免疫疾病之方法。
蛋白激酶係經嚴格調節之信號傳遞蛋白，其藉由回應於細胞外及細胞內刺激而使靶蛋白磷酸化來協調信號傳遞級聯之活化。人類基因組編碼約518種蛋白激酶(Manning G等人，The protein kinase complement of the human genome. Science. 2002，298:1912–34)。激酶活性之失調與許多疾病(包括自體免疫疾病、及心血管疾病、退化性疾病、免疫性疾病、傳染病、發炎性疾病及代謝性疾病)相關(Levitzki, A. Protein kinase inhibitors as a therapeutic modality. Acc. Chem. Res. 2003，36:462–469)。導致各種疾病之分子基礎包括激酶功能增益型及喪失型突變、基因擴增及缺失、剪接變化及易位(Wilson LJ等人，New Perspectives, Opportunities, and Challenges in Exploring the Human Protein Kinome. Autoimmune disease Res.2018，78:15-29)。激酶在自體免疫疾病及其他疾病中之關鍵作用使得其成為藥物發明之有吸引力之標靶，其中52種小分子激酶抑制劑已獲批準且其中的46種用於自體免疫疾病靶向療法(Roskoski R Jr，Properties of FDA-approved Small Molecule Protein Kinase Inhibitors: A 2020 Update. Pharmacol Res2020，152:104609)。細胞激素信號傳遞對於細胞生長、血細胞生成(hematopoiesis)及免疫系統功能而言至關重要。細胞激素介導之受體二聚化誘導受體結合之詹納斯激酶(JAK)之細胞內活化，此然後誘導下游轉錄反應。詹納斯激酶信號轉導子及轉錄活化子(JAK–STAT)路徑在免疫介導之發炎性疾病之正常及病理狀態中扮演重要作用(O’Shea JJ等人，The JAK–STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med. 2015，66:311–28)。藉由JAK抑制劑靶向JAK相關路徑已達成廣泛疾病之臨床成功，包括用於骨髓增生性贅瘤之魯索替尼(ruxolitinib)及非達替尼(fedratinib)、及用於類風濕性關節炎及其他免疫介導之發炎性疾病之托法替尼(tofacitinib)、烏帕替尼(upadacitinib)及巴瑞克替尼(baricitinib) (McLornan DP等人，Lancet. 2021，398:803-816)。然而，達成同功異型物選擇性JAK抑制劑具挑戰性且幾乎所有此等批準的激酶域ATP競爭性JAK抑制劑由於抑制多個JAK家族成員而展現顯著非所欲不良效應。該等JAK激酶係大型多域蛋白，其包含FER域[JH6-JH7]及SH2域[JH3-JH5] (二者均介導受體相互作用)、具有調節功能之假激酶域[JH2]及激酶催化域[JH1] (Garrido-Trigo A及SalasJournal A， Journal of Crohn's and Colitis，2020，S713–S724)。該假激酶域藉由空間抑制ATP結合及/或降低催化所需的激酶活性位點之靈活性來調節激酶域(Patrick J等人，PNAS 2014 111: 8025-8030)。雖然JAK家族成員在催化域內具有高序列同源性，但在JAK家族中區分假激酶域(JH2)可為開發高度選擇性JAK抑制劑提供理想「變構」位點。TYK2 (JAK家族的一個成員)在調節寬廣範圍之促發炎細胞激素(包括IL12、IL23及1型干擾素(IFNα))之信號傳遞中扮演重要角色。高度選擇性TYK2抑制劑對於治療人類自體免疫疾病(包括多發性硬化症、克羅恩氏病(Crohn’s disease)、牛皮癬等)之最佳效益-安全性平衡而言係所需的(Leitner, N. R.等人，Tyrosine kinase 2- surveillant of tumours and bona fide oncogene. Cytokine 2017，89，209−218)。
因此，發現及開發JAK家族之高度選擇性抑制劑(諸如靶向TYK2 JH2假激酶域之TYK2抑制劑)代表用於治療人類自體免疫疾病(包括多發性硬化症、克羅恩氏病、牛皮癬及類似者)之新穎治療發明。
在一個態樣中，本發明係關於一種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽， I
其中
A係 或 ；
B係 或
各L獨立地係-C(R 3)(R 4)-、-C(O)-、-O-、-N(R 5)-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-，限制條件為(L) n不包含–O-O-、–O-S-、-S-S-或–O-N(R 5)-鍵，且(L) n­N(R 9)-不包含–O-N(R 9)-、–S-N(R 9)-鍵；
Y及Y 1各獨立地係O或S；
R1、R 1a及R 2中之各者獨立地係H、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3-C 6環烷基、4-至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-至10員雜芳基、-OR a、­OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-SR a、­S(O)R a、­S(O) 2R a、­S(O)NR aR b、‑S(O) 2NR aR b、‑OS(O)NR aR b、‑OS(O) 2NR aR b、‑NR aR b、­NR aC(O)R b、­NR aC(O)OR b、­NR aC(O)NR aR b、­NR aS(O)R b、­NR aS(O) 2R b、-NR aS(O)NR aR b、­NR aS(O) 2NR aR b、­C(O)R a、­C(O)OR a、‑C(O)NR aR b、-PR aR b、-P(O)R aR b、-P(O) 2R aR b、­P(O)NR aR b、-P(O) 2NR aR b、-P(O)OR a、-P(O) 2OR a、-CN或-NO 2，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3-C 6環烷基、4-至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5-至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視需要經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、­OR e、­OC(O)R e、­OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、­OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、­S(O)NR eR f、­S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、­NR eC(O)NR eR f、­NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、­NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、­C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、­P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、­P(O) 2OR e、-CN或­NO 2取代；
R 2a、R 5、R 8及R 9中之各者獨立地係H、氘、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3-C 6環烷基、4-至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5-至10員雜芳基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3-C 6環烷基、4-至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5-至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視需要經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、­OR e、­OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、­OS(O) 2NR eR f、-SR e、­S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、-S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、­NR eC(O)OR f、­NR eC(O)NR eR f、­NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、­NR eS(O) 2NR eR f、­C(O)R e、­C(O)OR e、­C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、­P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、­P(O)OR e、­P(O) 2OR e、­CN或-NO 2取代；
R 2b係C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2­C 4炔基、C 3-C 4環烷基或3-至4員雜環烷基，其中C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2­C 4炔基、C 3-C 4環烷基及3-至4員雜環烷基中之各氫原子獨立地視需要經氘、鹵素、­O(H或C 1-C 2烷基)、­OC(O)C 1-C 2烷基、-OC(O)N(H或C 1­C 2烷基) 2、-OS(O)C 1-C 2烷基、-OS(O) 2C 1-C 2烷基、-OS(O)N(H或C 1-C 2烷基) 2、­OS(O) 2N(H或C 1-C 2烷基) 2、-S(H或C 1-C 2烷基)、­S(O)C 1-C 2烷基、-S(O) 2C 1-C 2烷基、­S(O)N(H或C 1-C 2烷基) 2、-S(O) 2N(H或C 1-C 2烷基) 2、-N(H或C 1-C 2烷基) 2、-N(H或C 1-C 2烷基)C(O)C 1-C 2烷基、­N(H或C 1-C 2烷基)C(O)O(H或C 1-C 2烷基)、­N(H或C 1-C 2烷基)C(O)N(H或C 1-C 2烷基) 2、­N(H或C 1-C 2烷基)S(O)C 1-C 2烷基、-N(H或C 1-C 2烷基)S(O) 2C 1-C 2烷基、-N(H或C 1-C 2烷基)S(O)N(H或C 1-C 2烷基) 2、­N(H或C 1-C 2烷基)S(O) 2N(H或C 1-C 2烷基) 2、­C(O)C 1-C 2烷基、­C(O)O(H或C 1-C 2烷基)、­C(O)N(H或C 1-C 2烷基) 2、-P(H或C 1-C 2烷基) 2、-P(O)(H或C 1-C 2烷基) 2、-P(O) 2(H或C 1-C 2烷基) 2、­P(O)N(H或C 1-C 2烷基) 2、-P(O) 2N(H或C 1-C 2烷基) 2、­P(O)O(H或C 1-C 2烷基)、­P(O) 2O(H或C 1-C 2烷基)、­CN或-NO 2取代；
各R 3及R 4獨立地係H、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3-C 6環烷基、4-至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-至10員雜芳基、-OR c、-OC(O)R c、­OC(O)NR cR d、-OC(=N)NR cR d、-OS(O)R c、­OS(O) 2R c、­OS(O)NR cR d、-OS(O) 2NR cR d、-SR c、­S(O)R c、-S(O) 2R c、-S(O)NR cR d、­S(O) 2NR cR d、­NR cR d、-NR cC(O)R d、-N(C(O)R c)(C(O)R d)、­NR cC(O)OR d、­NR cC(O)NR cR d、­NR cC(=N)NR cR d、­NR cS(O)R d、-NR cS(O) 2R d、­NR cS(O)NR cR d、­NR cS(O) 2NR cR d、-C(O)R c、­C(O)OR c、-C(O)NR cR d、-C(=N)NR cR d、-PR cR d、­P(O)R cR d、­P(O) 2R cR d、-P(O)NR cR d、­P(O) 2NR cR d、-P(O)OR c、-P(O) 2OR c、-CN、-NO 2，或R 3、R 4及R 5中之二者與其所連接的原子共同形成C 3-C 6環烷基或4-至8員雜環烷基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3­C 6環烷基、4-至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5-至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視需要經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、­OR e、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、­OS(O) 2R e、­OS(O)NR eR f、­OS(O) 2NR eR f、-SR e、­S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、­S(O) 2NR eR f、­NR eR f、­NR eC(O)R f、­NR eC(O)OR f、­NR eC(O)NR eR f、-NR eS(O)R f、­NR eS(O) 2R f、­NR eS(O)NR eR f、­NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、­C(O)OR e、-C(O)NR eR f、-PR eR f、­P(O)R eR f、­P(O) 2R eR f、­P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、­P(O)OR e、-P(O) 2OR e、-CN或-NO 2取代；
R 6及R 7中之各者獨立地係H、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3-C 6環烷基、4-至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-至10員雜芳基、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-SR a、-S(O)R a、­S(O) 2R a、-S(O)NR aR b、-S(O) 2NR aR b、-OS(O)NR aR b、-OS(O) 2NR aR b、-NR aR b、­NR aC(O)R b、­NR aC(O)OR b、­NR aC(O)NR aR b、­NR aS(O)R b、­NR aS(O) 2R b、-NR aS(O)NR aR b、­NR aS(O) 2NR aR b、­C(O)R a、­C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-PR aR b、-P(O)R aR b、-P(O) 2R aR b、­P(O)NR aR b、-P(O) 2NR aR b、-P(O)OR a、-P(O) 2OR a、-CN或-NO 2；
各R a、R b、R c、R d、R e及R f係獨立地選自由H、氘、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、4-至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 6烷基-C 6-C 10芳基及5-至10員雜芳基組成之群；且
n係2、3、4、5、6、7或8。
在一些實施例中，L不包含-N(R 5)-。在一些實施例中，各L獨立地係-C(R 3)(R 4)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-，限制條件為(L) n不包含–O-O-、-S-S-或–O-S-鍵。在一些實施例中，R 2不為–OR a。在一些實施例中，R 2係H、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3-C 6環烷基、4-至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-至10員雜芳基、­OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-SR a、­S(O)R a、­S(O) 2R a、­S(O)NR aR b、-S(O) 2NR aR b、-OS(O)NR aR b、-OS(O) 2NR aR b、-NR aR b、­NR aC(O)R b、­NR aC(O)OR b、­NR aC(O)NR aR b、­NR aS(O)R b、­NR aS(O) 2R b、-NR aS(O)NR aR b、­NR aS(O) 2NR aR b、­C(O)R a、­C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-PR aR b、-P(O)R aR b、-P(O) 2R aR b、­P(O)NR aR b、-P(O) 2NR aR b、-P(O)OR a、-P(O) 2OR a、-CN或-NO 2，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3-C 6環烷基、4-至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5-至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視需要經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、­OR e、­OC(O)R e、­OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、­OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、­S(O)NR eR f、­S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、­NR eC(O)NR eR f、­NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、­NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、­C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、­P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、­P(O) 2OR e、-CN或­NO 2取代。
在一些實施例中，本發明提供一種式II化合物或其醫藥上可接受之鹽， II
其中A、B、L、R 7、R 8、R 9及n係如本文中所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式III化合物或其醫藥上可接受之鹽， III
其中B、L、R 1、R 1a、R 7、R 8、R 9及n係如本文中所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式IV化合物或其醫藥上可接受之鹽， IV
其中B、L、R 1、R 7、R 8、R 9及n係如本文中所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式V化合物或其醫藥上可接受之鹽， V
其中L、R 2、R 2b、R 7、R 8、R 9及n係如本文中所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式VI化合物或其醫藥上可接受之鹽， VI
其中L、R 2a、R 2b、R 7、R 8、R 9及n係如本文中所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式VII化合物或其醫藥上可接受之鹽， VII
其中L、R 1、R 1a、R 2、R 2b、R 7、R 8、R 9及n係如本文中所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式VIII化合物或其醫藥上可接受之鹽， VIII
其中L、R 1、R 2、R 2b、R 7、R 8、R 9及n係如本文中所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式IX化合物或其醫藥上可接受之鹽， IX
其中L、R 1、R 1a、R 2a、R 2b、R 7、R 8、R 9及n係如本文中所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式X化合物或其醫藥上可接受之鹽， X
其中L、R 1、R 2a、R 2b、R 7、R 8、R 9及n係如本文中所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式XI化合物或其醫藥上可接受之鹽， XI 其中L、R 1、R 1a、R 2、R 2b、R 7及n係如本文中所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式XII化合物或其醫藥上可接受之鹽， XII 其中L、R 1、R 1a、R 2a、R 2b、R 7及n係如本文中所述。
在一些實施例中，環A係 、 或 。在一些實施例中，環B係 、 、 或 。在一些實施例中，環B不為 。
在一些實施例中，R 7係H、氘、C 1-C 6烷基、氟、氯或–CN。在一些實施例中，R 7係H。在一些實施例中，R 7係氘。在一些實施例中，R 7係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 7係-F。在一些實施例中，R 7係­Cl。在一些實施例中，R 7係-CN。
在一些實施例中，環B係 、 、 或 ，且R 7係H。在一些實施例中，環A係 、 或 ，環B係 、 、 或 ，且R 7係H。在一些實施例中，環B係 、 、 或 ，且R 7不為H。在一些實施例中，環A係 、 或 ，環B係 、 、 或 ，且R 7不為H。在一些實施例中，環B係 、 、 或 ，且R 7係–F、–Cl或-CN。在一些實施例中，環B係 、 、 或 ，且R 7係–Cl或-CN。在一些實施例中，環A係 、 或 ，環B係 、 、 或 ，且R 7係–F、–Cl或-CN。在一些實施例中，環A係 、 或 ，環B係 、 、 或 ，且R 7係–Cl或-CN。在一些實施例中，環B係 、 、 或 ，且R 7係–F。在一些實施例中，環B係 、 、 或 ，且R 7係–Cl。在一些實施例中，環B係 、 、 或 ，且R 7係–CN。在一些實施例中，環A係 、 或 ，環B係 、 、 或 ，且R 7係–F。在一些實施例中，環A係 、 或 ，環B係 、 、 或 ，且R 7係–Cl。在一些實施例中，環A係 、 或 ，環B係 、 、 或 ，R 7係–CN。
在上述態樣之某些實施例中，式(I)至(XII)之化合物選自描述或例示於下文[實施方式]中之其等種類之化合物。
在其他態樣中，本發明係關於包含至少一種式(I)至(XII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。根據本發明之醫藥組合物可進一步包含醫藥上可接受之賦形劑。
在其他態樣中，本發明係關於式(I)至(XII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用作藥物。
在其他態樣中，本發明係關於一種治療疾病諸如自體免疫疾病之方法，其包括對需要此種治療的個體投與有效量之至少一種式(I)至(XII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在其他態樣中，本發明係關於一種式(I)至(XII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製備用於治療疾病(諸如自體免疫疾病)的藥物之用途、及此類化合物及鹽於治療此類疾病之用途。
在其他態樣中，本發明係關於一種抑制酪胺酸激酶諸如TYK2之方法，其包括使包含一或多種激酶之細胞與有效量之至少一種式(I)至(XII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及/或與本發明之至少一種醫藥組合物接觸，其中該接觸係活體外、離體或活體內。
從以下詳細描述且透過本發明之實務當明瞭本發明之另外實施例、特徵及優點。本發明之化合物可描述為下文所列舉的條項中任一項中之實施例。應理解，本文所述的任何實施例可與本文所述的任何其他實施例在該等實施例彼此不相矛盾之程度上結合使用。
1. 一種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽， I
其中
A係 或 ；
B係 或 ；
各L獨立地係-C(R 3)(R 4)-、-C(O)-、-O-、-N(R 5)-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-，限制條件為(L) n不包含–O-O-、–O-S-、-S-S-或–O-N(R 5)-鍵，且(L) n­N(R 9)-不包含–O-N(R 9)-、–S-N(R 9)-鍵；
Y及Y 1各獨立地係O或S；
R1、R 1a及R 2中之各者獨立地係H、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3-C 6環烷基、4-至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-至10員雜芳基、-OR a、­OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-SR a、­S(O)R a、­S(O) 2R a、­S(O)NR aR b、-S(O) 2NR aR b、-OS(O)NR aR b、-OS(O) 2NR aR b、-NR aR b、­NR aC(O)R b、­NR aC(O)OR b、­NR aC(O)NR aR b、­NR aS(O)R b、­NR aS(O) 2R b、-NR aS(O)NR aR b、­NR aS(O) 2NR aR b、­C(O)R a、­C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-PR aR b、-P(O)R aR b、-P(O) 2R aR b、­P(O)NR aR b、-P(O) 2NR aR b、-P(O)OR a、-P(O) 2OR a、-CN或-NO 2，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3-C 6環烷基、4-至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5-至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視需要經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、­OR e、­OC(O)R e、­OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、­OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、­S(O)NR eR f、­S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、­NR eC(O)NR eR f、­NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、­NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、­C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、­P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、­P(O) 2OR e、-CN或­NO 2取代；
R 2a、R 5、R 8及R 9中之各者獨立地係H、氘、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3-C 6環烷基、4-至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5-至10員雜芳基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3-C 6環烷基、4-至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5-至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視需要經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、­OR e、­OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、­OS(O) 2NR eR f、-SR e、­S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、-S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、­NR eC(O)OR f、­NR eC(O)NR eR f、­NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、­NR eS(O) 2NR eR f、­C(O)R e、­C(O)OR e、­C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、­P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、­P(O)OR e、­P(O) 2OR e、­CN或-NO 2取代；
R 2b係C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2­C 4炔基、C 3-C 4環烷基或3-至4員雜環烷基，其中C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2­C 4炔基、C 3-C 4環烷基及3-至4員雜環烷基中之各氫原子獨立地視需要經氘、鹵素、­O(H或C 1-C 2烷基)、­OC(O)C 1-C 2烷基、-OC(O)N(H或C 1­C 2烷基) 2、-OS(O)C 1-C 2烷基、-OS(O) 2C 1-C 2烷基、-OS(O)N(H或C 1-C 2烷基) 2、­OS(O) 2N(H或C 1-C 2烷基) 2、-S(H或C 1-C 2烷基)、­S(O)C 1-C 2烷基、-S(O) 2C 1-C 2烷基、­S(O)N(H或C 1-C 2烷基) 2、-S(O) 2N(H或C 1-C 2烷基) 2、-N(H或C 1-C 2烷基) 2、-N(H或C 1-C 2烷基)C(O)C 1-C 2烷基、­N(H或C 1-C 2烷基)C(O)O(H或C 1-C 2烷基)、­N(H或C 1-C 2烷基)C(O)N(H或C 1-C 2烷基) 2、­N(H或C 1-C 2烷基)S(O)C 1-C 2烷基、-N(H或C 1-C 2烷基)S(O) 2C 1-C 2烷基、-N(H或C 1-C 2烷基)S(O)N(H或C 1-C 2烷基) 2、­N(H或C 1-C 2烷基)S(O) 2N(H或C 1-C 2烷基) 2、­C(O)C 1-C 2烷基、­C(O)O(H或C 1-C 2烷基)、­C(O)N(H或C 1-C 2烷基) 2、-P(H或C 1-C 2烷基) 2、-P(O)(H或C 1-C 2烷基) 2、-P(O) 2(H或C 1-C 2烷基) 2、­P(O)N(H或C 1-C 2烷基) 2、-P(O) 2N(H或C 1-C 2烷基) 2、­P(O)O(H或C 1-C 2烷基)、­P(O) 2O(H或C 1-C 2烷基)、­CN或-NO 2取代；
各R 3及R 4獨立地係H、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3-C 6環烷基、4-至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-至10員雜芳基、-OR c、-OC(O)R c、­OC(O)NR cR d、-OC(=N)NR cR d、-OS(O)R c、­OS(O) 2R c、­OS(O)NR cR d、-OS(O) 2NR cR d、-SR c、­S(O)R c、-S(O) 2R c、-S(O)NR cR d、­S(O) 2NR cR d、­NR cR d、-NR cC(O)R d、-N(C(O)R c)(C(O)R d)、­NR cC(O)OR d、­NR cC(O)NR cR d、­NR cC(=N)NR cR d、­NR cS(O)R d、-NR cS(O) 2R d、­NR cS(O)NR cR d、­NR cS(O) 2NR cR d、-C(O)R c、­C(O)OR c、-C(O)NR cR d、-C(=N)NR cR d、-PR cR d、­P(O)R cR d、­P(O) 2R cR d、-P(O)NR cR d、­P(O) 2NR cR d、-P(O)OR c、-P(O) 2OR c、-CN、-NO 2，或R 3、R 4及R 5中之二者與其所連接的原子共同形成C 3-C 6環烷基或4-至8員雜環烷基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3­C 6環烷基、4-至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5-至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視需要經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、­OR e、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、­OS(O) 2R e、­OS(O)NR eR f、­OS(O) 2NR eR f、-SR e、­S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、­S(O) 2NR eR f、­NR eR f、­NR eC(O)R f、­NR eC(O)OR f、­NR eC(O)NR eR f、-NR eS(O)R f、­NR eS(O) 2R f、­NR eS(O)NR eR f、­NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、­C(O)OR e、-C(O)NR eR f、-PR eR f、­P(O)R eR f、­P(O) 2R eR f、­P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、­P(O)OR e、-P(O) 2OR e、-CN或-NO 2取代；
R 6及R 7中之各者獨立地係H、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3-C 6環烷基、4-至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-至10員雜芳基、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-SR a、-S(O)R a、­S(O) 2R a、-S(O)NR aR b、-S(O) 2NR aR b、-OS(O)NR aR b、-OS(O) 2NR aR b、-NR aR b、­NR aC(O)R b、­NR aC(O)OR b、­NR aC(O)NR aR b、­NR aS(O)R b、­NR aS(O) 2R b、-NR aS(O)NR aR b、­NR aS(O) 2NR aR b、­C(O)R a、­C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-PR aR b、-P(O)R aR b、-P(O) 2R aR b、­P(O)NR aR b、-P(O) 2NR aR b、­P(O)OR a、-P(O) 2OR a、-CN或-NO 2；或R 6及R 7與其所連接的碳一起形成C 4-C 6環烷基、4-至7員雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中C 1-C 6烷基、C 2­C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3­C 6環烷基、C 4-C 6環烷基、4-至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-至10員雜芳基或4-至7員雜環烷基中之各氫原子獨立地視需要經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1­C 6鹵烷基、­OR e、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、­OS(O) 2R e、­OS(O)NR eR f、­OS(O) 2NR eR f、-SR e、­S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、­S(O) 2NR eR f、­NR eR f、­NR eC(O)R f、­NR eC(O)OR f、­NR eC(O)NR eR f、-NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、­NR eS(O)NR eR f、­NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、­C(O)OR e、-C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、­P(O) 2R eR f、­P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、­P(O)OR e、-P(O) 2OR e、-CN或-NO 2取代；
各R a、R b、R c、R d、R e及R f係獨立地選自由H、氘、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、4-至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 6烷基-C 6-C 10芳基及5-至10員雜芳基組成之群；且
n係2、3、4、5、6、7或8。
2. 如條項1之化合物，其具有式II II
或其醫藥上可接受之鹽。
3. 如條項1之化合物，其具有式III III
或其醫藥上可接受之鹽。
4. 如條項1或2之化合物，其具有式IV IV
或其醫藥上可接受之鹽。
5. 如條項1或2之化合物，其具有式V V
或其醫藥上可接受之鹽。
6. 如條項1或2之化合物，其具有式VI VI
或其醫藥上可接受之鹽。
7. 如條項1至3中任一項之化合物，其具有式VII VII
或其醫藥上可接受之鹽。
8. 如條項1或2之化合物，其具有式VIII VIII
或其醫藥上可接受之鹽。
9. 如條項1至3中任一項之化合物，其具有式IX IX
或其醫藥上可接受之鹽。
10. 如條項1或2之化合物，其具有式X X
或其醫藥上可接受之鹽。
11. 如條項1至3中任一項之化合物，其具有式XI XI
或其醫藥上可接受之鹽。
12. 如條項1至3中任一項之化合物，其具有式XII XII
或其醫藥上可接受之鹽。
13. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1在存在時係H、-CN或C 1-C 6烷基，其中C 1-C 6烷基中之各氫原子獨立地視需要經氘、鹵素、C 1­C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、­OR e、­OC(O)R e、­OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、­OS(O) 2R e、­OS(O)NR eR f、­OS(O) 2NR eR f、-SR e、­S(O)R e、­S(O) 2R e、­S(O)NR eR f、­S(O) 2NR eR f、-NR eR f、­NR eC(O)R f、­NR eC(O)OR f、­NR eC(O)NR eR f、­NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、­NR eS(O)NR eR f、­NR eS(O) 2NR eR f、­C(O)R e、­C(O)OR e、­C(O)NR eR f、­PR eR f、-P(O)R eR f、­P(O) 2R eR f、­P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、­P(O)OR e、-P(O) 2OR e、­CN或­NO 2取代，或R 1係H、-CN或甲基。
14. 如條項1至3、5至7、9、11、12或13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1a在存在時係H、-CN或C 1-C 6烷基，其中C 1-C 6烷基中之各氫原子獨立地視需要經氘、鹵素、C 1­C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、­OR e、­OC(O)R e、­OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、­OS(O) 2R e、­OS(O)NR eR f、­OS(O) 2NR eR f、-SR e、­S(O)R e、­S(O) 2R e、­S(O)NR eR f、­S(O) 2NR eR f、-NR eR f、­NR eC(O)R f、­NR eC(O)OR f、­NR eC(O)NR eR f、­NR eS(O)R f、­NR eS(O) 2R f、­NR eS(O)NR eR f、­NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、­C(O)OR e、­C(O)NR eR f、­PR eR f、­P(O)R eR f、­P(O) 2R eR f、­P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、­P(O)OR e、­P(O) 2OR e、­CN或­NO 2取代，或R 1a係H、-CN或甲基。
15. 如條項1至5、7、8、11、13或14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 2在存在時係H、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2­C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3-C 6環烷基、4-至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-至10員雜芳基、­OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-SR a、­S(O)R a、­S(O) 2R a、­S(O)NR aR b、-S(O) 2NR aR b、-OS(O)NR aR b、-OS(O) 2NR aR b、-NR aR b、­NR aC(O)R b、­NR aC(O)OR b、­NR aC(O)NR aR b、­NR aS(O)R b、­NR aS(O) 2R b、-NR aS(O)NR aR b、­NR aS(O) 2NR aR b、-C(O)R a、­C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-PR aR b、-P(O)R aR b、-P(O) 2R aR b、­P(O)NR aR b、-P(O) 2NR aR b、-P(O)OR a、-P(O) 2OR a、-CN或-NO 2，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3-C 6環烷基、4-至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5-至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視需要經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、­OR e、­OC(O)R e、­OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、­OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、­S(O)NR eR f、­S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、­NR eC(O)NR eR f、­NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、­NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、­C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、­P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、­P(O) 2OR e、-CN或­NO 2取代；或R 2在存在時係H、-CN或C 1-C 6烷基，其中C 1-C 6烷基中之各氫原子獨立地視需要經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、­OR e、­OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、­OS(O)NR eR f、­OS(O) 2NR eR f、-SR e、­S(O)R e、­S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、-S(O) 2NR eR f、-NR eR f、­NR eC(O)R f、­NR eC(O)OR f、­NR eC(O)NR eR f、­NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、­NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、­C(O)OR e、­C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、­P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、­P(O)OR e、­P(O) 2OR e、­CN或-NO 2取代；或R 2在存在時係H、­CN或甲基。
16. 如條項1至4、6、9、10或12至15中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 2a在存在時係H或C 1-C 6烷基，其中C 1-C 6烷基中之各氫原子獨立地視需要經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、­OR e、­OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、­OS(O)NR eR f、­OS(O) 2NR eR f、-SR e、­S(O)R e、­S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、­S(O) 2NR eR f、-NR eR f、­NR eC(O)R f、­NR eC(O)OR f、­NR eC(O)NR eR f、­NR eS(O)R f、­NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、­NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、­C(O)OR e、­C(O)NR eR f、-PR eR f、­P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、­P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、­P(O)OR e、­P(O) 2OR e、­CN或-NO 2取代；或R 2a在存在時係H或甲基。
17. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 2b在存在時係C 1-C 4烷基或C 3-C 4環烷基，其中C 1-C 6烷基及C 3-C 4環烷基中之各氫原子獨立地視需要經氘或鹵素取代；或R 2b係甲基、乙基、異丙基或環丙基。
18. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n係3。
19. 如條項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n係4。
20. 如條項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n係5。
21. 如條項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n係6。
22. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各L獨立地選自由-C(O)-、­O­、­CH 2­、-C(H)(CH 3)-、­C(H)(OH)-、­C(H)(C(O)OR c)-、-C(H)(C(O)NR cR d)-、-NH­及­NCH 3­組成之群；或各L獨立地選自由-C(O)-、­O­、­CH 2­、-C(H)(CH 3)-、­C(H)(OH)-、­C(H)(C(O)OR c)-及-C(H)(C(O)NR cR d)-組成之群。
23. 如條項1或13至22中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y係O。
24. 如條項1或13至23中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y 1係O。
25. 如條項1或13至25中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 6在存在時獨立地係H、氘、氟、氯、-CN或甲基。
26. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 7獨立地係H、氘、氟、氯、-CN或甲基。
27. 如條項1至10或13至26中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 8係H或甲基。
28. 如條項1至10或13至27中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 9係H或甲基。
29. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中–(L) n-係­(CH 2) 2-、­(CH 2) 3-、­(CH 2) 4-、­(CH 2) 5-、­(CH 2) 6-、­C(O)NH­(CH 2) 2O(CH 2) 2-、­C(O)N(CH 3)-(CH 2) 2O(CH 2) 2-、­NHC(O)CH 2O(CH 2) 2-、­N(CH 3)­C(O)CH 2O(CH 2) 2-、­CH 2O(CH 2) 2-、­CH 2O(CH 2) 3-、­CH 2O(C(CH 3)H) 2-、­(CH 2) 2O(CH 2) 2-、­CH 2OCH 2(C(CH 3)H)­、­(CH 2) 2OCH 2(C(CH 3)H)-、­(CH 2) 2S(CH 2) 2-、­O(CH 2) 2S(CH 2) 2-、­(CH 2) 2SO 2(CH 2) 2-、­O(CH 2) 2SO 2(CH 2) 2-、­(CH 2) 2SO(CH 2) 2-、­O(CH 2) 2SO(CH 2) 2-、­(CH 2) 2O(C(H)(C(O)N(H)(CH 3))-CH 2-、­(CH 2) 2O(C(H)(C(O)N(CH 3) 2)-CH 2-、­(CH 2) 2O(C(H)(C(O)OCH 3)-CH 2-、­(CH 2) 3O(CH 2) 2-、­(CH 2) 2O(CH 2) 3-、­CH 2CH(CH 3)-O(CH 2) 2-、­CH(CH 3)­CH 2O(CH 2) 2-、­O(CH 2) 2-、-O-(CH 2) 3-、-O-(CH 2) 4-、­O­(CH 2) 2CH(CH 3)-、­OCH 2O(CH 2) 2-、­O-CH 2CH(OH)CH 2-、­O­(CH 2) 2O(CH 2) 2-、­O­CH 2CH(CH 3)-O(CH 2) 2-、­O­CH(CH 3)­CH 2O(CH 2) 2-、­O­(CH 2) 2NH­(CH 2) 2-、­O­CH 2CH(CH 3)-NH-(CH 2) 2-、­O­CH(CH 3)­CH 2NH-(CH 2) 2-、­CH 2NH­(CH 2) 2-、­(CH 2) 2NH­(CH 2) 2-、­CH 2CH(CH 3)­NH­(CH 2) 2-、­CH(CH 3)­CH 2NH-(CH 2) 2-、­O­(CH 2) 2N(CH 3)­(CH 2) 2-、­O­CH 2CH(CH 3)-N(CH 3)-(CH 2) 2-、­O­CH(CH 3)­CH 2N(CH 3)­(CH 2) 2-、­CH 2N(CH 3)­(CH 2) 2-、­CH 2N(CH 2CH 3)­(CH 2) 2-、­CH 2N((CH 2) 2CH 3)­(CH 2) 2-、­CH 2N(CH(CH 3) 2)­(CH 2) 2-、­(CH 2) 2N(CH 3)­(CH 2) 2-、­CH 2CH(CH 3)-N(CH 3)-(CH 2) 2-或­O­CH(CH 3)­CH 2N(CH 3)-(CH 2) 2-；或­O(CH 2) 2-、­O(CH 2) 3-、-O(CH 2) 4-、­CH 2OCH 2(C(CH 3)H)-、­CH 2O(CH 2) 2-或­CH 2O(CH 2) 3-；或­O(CH 2) 3­、­CH 2OCH 2(C(CH 3)H)-或­CH 2O(CH 2) 2-。
30. 如條項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：[3a(4) Z]-6,9,15,16-四甲基-9,10,11,12-四氫-15 H-1,17-(亞乙二基)吡唑并[4,3- n]二吡咯并[3,2- g:3',4'- j][1,5]氧氮雜環十五碳烯(oxazacyclopentadecine)-3,8(2 H,5 H)-二酮；
[3a(4) Z]-6,9,15,16-四甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-(亞乙二基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮；
[3a(4) Z,10 R]-20-氯-6,10,15-三甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-(亞乙二基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮；
[3a(4) Z,10 R]-20-氯-10,15-二甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-(亞乙二基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮；
[3a(4) Z,10 R]-20-氯-6,9,10,15-四甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-(亞乙二基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮；
[3a(4) Z,10 S]-20-氯-6,9,10,15-四甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-(亞乙二基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮；
[3a(4) Z]-20-氯-6,9,15-三甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-(亞乙二基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮；
[3a(4) Z,10 R]-20-氯-6,9,10,15-四甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-(亞乙二基)咪唑并[4,5- f]吡唑并[4,3- m]吡咯并[3,4- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮；
[3a(4) Z,10 R]-20-氯-6,9,10,15-四甲基-10,11,13,16-四氫-2 H-1,17-(亞乙二基)咪唑并[4,5- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮；
[3a(4) Z,10 R]-6,9,10,15-四甲基-3,8-二側氧基-3,5,8,9,10,11,13,15-八氫-2 H-1,17-(亞乙二基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-20-甲腈；
[3a(4) Z,10 R]-20-氟-6,9,10,15,16-五甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-乙烯橋基吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮；
[3a(4) Z,10 R]-20-氯-6,9,10,15,16-五甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-乙烯橋基吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮；及
[3a(4) Z,10 R]-20-氟-6,9,10,15-四甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-乙烯橋基吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮。
31. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如條項1至30中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及視需要可選之一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
32. 一種治療疾病諸如自體免疫疾病之方法，其包括對需要此種治療的個體投與有效量之如條項1至30中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
33. 如條項1至30中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療個體之自體免疫疾病之方法中。
34. 如條項1至30中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療個體之自體免疫疾病。
35. 一種如條項1至30中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療個體之自體免疫疾病的藥物之用途。
相關申請案之交叉參考
該申請案依35 U.S.C. § 119(e)主張2022年1月5日申請之美國臨時申請案序號63/296,705及2022年12月28日申請之美國臨時申請案序號63/435,654之優先權，該兩案之全部揭示內容以引用之方式併入本文中。
在進一步描述本發明之前，應理解，本發明不限於所述的特定實施例，因此當然可改變。亦應理解，本文所述的術語僅用於描述特定實施例之目的，且不欲具限制性，因為本發明之範疇將僅受隨附申請專利範圍限制。
為了簡明起見，本說明書中引述的公開案(包括專利)之揭示內容以引用之方式併入本文中。除非另有定義，否則本文使用的所有技術及科學術語具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解相同的含義。本文提及的所有專利、申請案、經公開之申請案及其他公開案以其全文引用之方式併入。若該章節中陳述的定義與以引用之方式併入本文中的專利、申請案或其他公開案中陳述的定義相反或以其他方式不一致，則該章節中陳述的定義勝過以引用之方式併入本文中的定義。
如本文及隨附申請專利範圍中所用，除非上下文清楚地另作指明，否則單數形式「一」、「一個」及「該」包括複數個指示物。應進一步注意，可草擬主張以排除任何可選要素。因此，該陳述意欲充作使用此種專有術語諸如「僅(solely)」、「僅(only)」及類似者結合敘述主張要素或使用「負」限制之先行基礎。
如本文所用，術語「包括(including)」、「含有(containing)」及「包含(comprising)」以其開放、非限制性含義使用。
為了提供更簡潔描述，本文所給出的一些定量表述並不以術語「約」定量。應理解，無論術語「約」是否明確使用，本文給出的每個量均意指實際給定值，且亦意指將基於此項技術中之一般技術合理地推斷為該給定值的近似值，包括由於該給定值之實驗及/或測量條件引起之等效物及近似值。每當產率以百分比給出時，該產率係指相對於可在特定化學計量條件下獲得的相同實體之最大量給出產率之實體之質量。以百分比給出的濃度係指質量比，除非另有指明。
除非另有定義，否則本文所使用的所有技術及科學術語具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解相同的含義。儘管類似於或等效於彼等本文所述者之任何方法及材料亦可用於實施或測試本發明，但現描述較佳方法及材料。本文提及的所有公開案以引用之方式併入本文中以結合公開案所引述揭示及描述方法及/或材料。
除非另有說明，否則本實施例之方法及技術一般根據此項技術中熟知且如在整篇本說明書中引用及討論的各種通用且更特定之參考文獻中所述之習知方法進行。參見，例如，Loudon，Organic Chemistry，Fourth Edition，New York: Oxford University Press，2002，第360-361頁，1084-1085；Smith及March，March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure，第五版，Wiley-Interscience，2001。
本文所述化合物之化學命名法一般使用市售ACD/Name 2020 (ACD/Labs)或ChemBioDraw Ultra 20.0 (Perkin Elmer)衍生。
應明瞭，為了清晰起見描述於單獨實施例之上下文中的本發明之某些特徵亦可在單個實施例中以組合方式提供。相反地，為了簡潔起見描述於單獨實施例之上下文中的本發明之某些特徵亦可單獨地或以任何適宜子組合方式提供。關於由變數表示的化學基團之實施例之所有組合為本發明所特別包涵且揭示於本文中，如同在此類組合包涵為穩定化合物(亦即，可分離、表徵及測試生物活性之化合物)之化合物之程度上個別且明確揭示各個及每一組合般。此外，列於描述此類變數之實施例中之化學基團之所有子組合亦為本發明所特別包涵且揭示於本文中，如同化學基團之各個及每一此類子組合個別且明確揭示於本文中般。 化學定義
術語「烷基」係指直鏈或分支鏈單價烴基。術語「伸烷基」係指直鏈或分支鏈二價烴基。在一些實施例中，可有利地將「烷基」或「伸烷基」中的原子數限制為特定範圍之原子，諸如C 1-C 20烷基或C 1-C 20伸烷基、C 1-C 12烷基或C 1-C 12伸烷基、或C 1-C 6烷基或C 1-C 6伸烷基。烷基之實例包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、異丁基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基(tBu)、戊基、異戊基、第三戊基、己基、異己基及根據一般技術者及本文所提供的教示將被視為等效於前述實例中之任何一者之基團。伸烷基之實例包括亞甲基(-CH 2-)、伸乙基((-CH 2-) 2)、正-伸丙基((-CH 2-) 3)、異-伸丙基((­C(H)(CH 3)CH 2-))、正-伸丁基((-CH 2-) 4)及類似者。應明瞭，如本文所述，烷基或伸烷基可係未經取代或經取代。烷基或伸烷基可經本文所述的各種實施例中之任何取代基(包括此類取代基中之一者或多者)取代。
術語「烯基」係指具有一或多個雙鍵之直鏈或分支鏈單價烴基。術語「伸烯基」係指具有一或多個雙鍵之直鏈或分支鏈二價烴基。在一些實施例中，可有利地將「烯基」或「伸烯基」中原子之數量限制為特定範圍之原子，諸如C 2-C 20烯基或C 2-C 20伸烯基、C 2-C 12烯基或C 2-C 12伸烯基、或C 2­C 6烯基或C 2-C 6伸烯基。烯基之實例包括乙烯基(ethenyl/vinyl)、烯丙基及丁-3-烯-1-基。伸烯基之實例包括伸乙烯基(ethenylene/vinylene) (-CH=CH-)、正-伸丙烯基(-CH=CHCH 2-)、異-伸丙烯基(-CH=CH(CH 3)-)及類似者。該術語中包括順式及反式異構體及其混合物。應明瞭，如本文所述，烯基或伸烯基可係未經取代或經取代。烯基或伸烯基可經本文所述的各種實施例中之任何取代基(包括此類取代基中之一者或多者)取代。
術語「炔基」係指具有一或多個三鍵之直鏈或分支鏈單價烴基。術語「伸炔基」係指具有一或多個三鍵之直鏈或分支鏈二價烴基。在一些實施例中，可有利地將「炔基」或「伸炔基」中原子之數量限制為特定範圍之原子，諸如C 2-C 20炔基或C 2-C 20伸炔基、C 2-C 12炔基或C 2-C 12伸炔基、或C 2­C 6炔基或C 2-C 6伸炔基。炔基之實例包括乙炔基(-C≡CH) 及炔丙基(-CH 2C≡CH)、丁-3-炔-1,4-二基(-C≡C-CH 2CH 2-)及類似者。應明瞭，如本文所述，炔基或伸炔基可係未經取代或經取代。炔基或伸炔基可經本文所述的各種實施例中之任何取代基(包括此類取代基中之一者或多者)取代。
術語「環烷基」係指飽和或部分飽和、單環或多環單價碳環。術語「伸環烷基」係指飽和或部分飽和、單環或多環二價碳環。在一些實施例中，可有利地將「環烷基」或「伸環烷基」中原子之數量限制為特定範圍之原子，諸如具有3至12個環原子。多環碳環包括稠合、橋接及螺旋多環體系。環烷基之例示性實例包括以下實體之單價基團，而伸環烷基包括以下實體之二價基團，其呈正確鍵結部分之形式： 。 特別地，環丙基部分可由結構式 描繪。特別地，伸環丙基部分可由結構式 描繪。應明瞭，如本文所述，環烷基或伸環烷基可係未經取代或經取代。環烷基或伸環烷基可經本文所述的各種實施例中之任何取代基(包括此類取代基中之一者或多者)取代。
術語「鹵素(halogen)」或「鹵素(halo)」表示氯、氟、溴或碘。
術語「鹵烷基」係指具有一或多個鹵素取代基之烷基。鹵烷基之實例包括–CF 3、-(CH 2)F、­CHF 2、-CH 2Br、-CH 2CF 3及­CH 2CH 2F。術語「伸鹵烷基」係指具有一或多個鹵素取代基之烷基。鹵烷基之實例包括-CF 2-、-C(H)(F)-、-C(H)(Br)-、-CH 2CF 2-及­CH 2C(H)(F)-。
術語「芳基」係指具有完全共軛之π電子體系之單價全碳單環或稠合環多環基團。術語「伸芳基」係指具有完全共軛之π電子體系之單價全碳單環或稠合環多環基團。在一些實施例中，可有利地將「芳基」或「伸芳基」中原子之數量限制為特定範圍之原子，諸如6至14個碳原子之單價全碳單環或稠合環多環基團(C 6-C 14芳基)、6至10個碳原子之單價全碳單環或稠合環多環基團(C 6-C 10芳基)、6至14個碳原子之二價全碳單環或稠合環多環基團(C 6-C 14伸芳基)、6至10個碳原子之二價全碳單環或稠合環多環基團(C 6 C 10伸芳基)。芳基之實例為(但不限於)苯基、萘基及蒽基。芳基之實例為(但不限於)伸苯基、伸萘基及伸蒽基。應明瞭，如本文所述，芳基或伸芳基可係未經取代或經取代。芳基或伸芳基可經本文所述的各種實施例中之任何取代基(包括此類取代基中之一者或多者)取代。
術語「雜環烷基」係指單價單環或多環狀環結構，其係飽和或部分飽和，具有一或多個非碳環原子。術語「伸雜環烷基」係指單價單環或多環狀環結構，其係飽和或部分飽和，具有一或多個非碳環原子。在一些實施例中，可有利地將「雜環烷基」或「伸雜環烷基」中原子之數量限制為特定範圍之環原子，諸如3至12個環原子(3-至12員)、或3至7個環原子(3-至7員)、或3-至6個環原子(3-至6員)、或4-至8個環原子(4-至8員)、或5-至7個環原子(5-至7員)。在一些實施例中，可有利地將「雜環烷基」或「伸雜環烷基」中之環雜原子之數量及類型限制為特定範圍或類型之雜原子，諸如1至5個選自氮、氧及硫之環雜原子。多環狀環體系包括稠合、橋接及螺旋體系。該環結構可視需要在碳環成員上含有側氧基或在硫環成員上含有多至兩個側氧基。雜環烷基之例示性實例包括以下實體之單價基團，而伸雜環烷基包括以下實體之二價基團，其呈正確結合部分之形式：
三員雜環可含有至少一個雜原子環原子，其中該雜原子環原子係硫、氧或氮。三員雜環基團之非限制性實例包括環氧乙烷(oxirane)、氮雜環丁烷及硫雜環丙烷(thiirane)之單價及二價基團。四員雜環可含有至少一個雜原子環原子，其中該雜原子環原子係硫、氧或氮。四員雜環基團之非限制性實例包括吖丁啶、氧雜環丁烷(oxtenane)及硫雜環丁烷(thietane)之單價及二價基團。五員雜環可含有多至四個雜原子環原子，其中(a)至少一個環原子係氧及硫，且零個、一個、兩個或三個環原子係氮，或(b)零個環原子係氧或硫，且多至四個環原子係氮。五員雜環基團之非限制性實例包括吡咯啶、四氫呋喃、2,5-二氫-1H-吡咯、吡唑啶、噻唑啶、4,5-二氫-1H-咪唑、二氫噻吩-2(3H)-酮、四氫噻吩1,1-二氧化物、咪唑啶-2-酮、吡咯啶-2-酮、二氫呋喃-2(3H)-酮、1,3-二氧雜環戊烷-2-酮及噁唑啶-2-酮之單價及二價基團。六員雜環可含有多至四個雜原子環原子，其中(a)至少一個環原子係氧及硫，且零個、一個、兩個或三個環原子係氮，或(b)零個環原子係氧或硫，且多至四個環原子係氮。六員雜環基團之非限制性實例包括哌啶、嗎啉、4H-1,4-噻嗪、1,2,3,4-四氫吡啶、哌嗪、1,3-噁嗪烷(oxazinan)-2-酮、哌嗪-2-酮、硫代嗎啉及硫代嗎啉1,1-二氧化物之單價或二價基團。「雜二環」係包含一個雜環稠合至一個環烷基或另一雜環之稠合二環系統。
應明瞭，如本文所述，雜環烷基或伸雜環烷基可未經取代或經取代。雜環烷基或伸雜環烷基可經本文所述的各種實施例中之任何取代基(包括此類取代基中之一者或多者)取代。
術語「雜芳基」係指完全不飽和且每個雜環具有3至12個環原子之單價單環、稠合二環或稠合多環芳族雜環(環結構具有選自碳原子及多至四個選自氮、氧及硫之雜原子之環原子或成員)。術語「伸雜芳基」係指每一雜環具有3至12個環原子之二價單環、稠合二環或稠合多環芳族雜環(環結構具有選自碳原子且多至四個選自氮、氧及硫之雜原子之環原子或成員)。在一些實施例中，可有利地將「雜芳基」或「伸雜芳基」中環原子之數量限制為特定範圍之原子成員，諸如5-至10員雜芳基或5-至10員伸雜芳基。在一些情況下，5-至10員雜芳基可係具有5-至10個環原子之單環或稠合二環，其中至少一個環原子係雜原子，諸如N、O或S。在一些情況下，5-至10員伸雜芳基可係具有5-至10個環原子之單環或稠合二環，其中至少一個環原子係雜原子，諸如N、O或S。5-至10員雜芳基之例示性實例包括以下實體之單價基團，而5-至10員伸雜芳基之實例包括以下實體之二價基團，呈適當結合部分之形式： 在一些實施例中，「單環」雜芳基可係芳族五-或六員雜環。五員雜芳基或伸雜芳基可含有多至四個雜原子環原子，其中(a)至少一個環原自係氧及硫且零個、一個、兩個或三個環原子係氮，或(b)零個環原子係氧或硫且多至四個環原子係氮。五員雜芳基之非限制性實例包括呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、吡唑、咪唑、噁二唑、噻二唑、三唑或四唑之單價基團。五員伸雜芳基之非限制性實例包括呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、吡唑、咪唑、噁二唑、噻二唑、三唑或四唑之二價基團。六員雜芳基或伸雜芳基可含有多至四個雜原子環原子，其中(a)至少一個環原子係氧及硫且零個、一個、兩個或三個環原子係氮，或(b)零個環原子係氧或硫且多至四個環原子係氮。六員雜芳基之非限制性實例包括吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪或三嗪之單價基團。六員伸雜芳基之非限制性實例包括吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪或三嗪之二價基團。「二環雜芳基」或「二環伸雜芳基」係包含稠合至苯基或另一雜芳基環之一個雜芳基環之稠合二環體系。二環狀雜芳基之非限制性實例包括喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹噁啉、吲哚、1,5-萘啶、1,8-萘啶、異喹啉-3(2H)-酮、噻吩并[3,2- b]噻吩、1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶、1 H-苯并[ d]咪唑、苯并[ d]噁唑及苯并[ d]噻唑之單價基團。二環伸雜芳基之非限制性實例包括喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹噁啉、吲哚、1,5-萘啶、1,8-萘啶、異喹啉-3(2H)-酮、噻吩并[3,2- b]噻吩、1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶、1 H-苯并[ d]咪唑、苯并[ d]噁唑及苯并[ d]噻唑之二價基團。 特別地，吡咯基部分可由結構式 描繪。特別地，伸吡咯基部分可由結構式 描繪。特別地，吡唑基部分可由結構式 描繪。特別地，伸吡唑基部分可由結構式 描繪。
應明瞭，如本文所述，雜芳基或伸雜芳基可係未經取代或經取代。雜芳基或伸雜芳基可經本文所述的各種實施例中之任何取代基(包括此類取代基中之一者或多者)取代。
術語「側氧基」表示羰基氧。例如，經側氧基取代之環戊基係環戊酮。
式(I)至(XII)之某些化學實體可以兩種或更多種互變異構形式描繪。任何及所有替代互變異構體均包括在此等式之範疇內，且不應推斷該化學實體是否以其所繪製的互變異構形式存在。應理解，本文所述的化學實體及其組成環A、B等可以不同互變異構形式存在。熟習此項技術者將可輕易瞭解，由於快速交互轉化，因此互變異構體可一般被視為係相同化學化合物。互變異構體之實例包括(但不限於)烯醇-酮互變異構體、胺-亞胺互變異構體及類似者。
特別地，吲哚啉-2-酮亞基之環選擇可以以下互變異構體 存在。
術語「經取代」意指指定基團或部分具有一或多個取代基。術語「未經取代」意指指定基團不具有取代基。在術語「經取代」用於描述結構體系之情況下，該取代意欲在體系上的任何價允許位置發生。在一些實施例中，「經取代」意指指定基團或部分具有一個、兩個或三個取代基。在其他實施例中，「經取代」意指指定基團或部分具有一個或兩個取代基。又在其他實施例中，「經取代」意指指定基團或部分具有一個取代基。
本文所描繪的任何式意欲表示該結構式之化合物以及某些變體或形式。例如，本文給出的式意欲包括外消旋形式、或一或多種對映異構體、非對映異構體或幾何異構體或其混合物。另外，本文給出的任何式意欲亦指此一化合物之水合物、溶劑合物或多晶型物或其混合物。
本文給出的任何式亦意欲表示化合物之未標記形式以及同位素標記形式。經同位素標記之化合物具有藉由本文給出的式描繪之結構，除了一或多個原子係經具有所選原子質量或質量數之原子置換。可併入至本發明之化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，分別諸如 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F、 36Cl及 125I。此種同位素標記之化合物適用於代謝研究(較佳利用 14C)、反應動力學研究(利用例如 2H或 3H)、偵測或成像技術[諸如正電子發射斷層掃描(PET)或單光子發射電腦斷層掃描攝影術(SPECT)]，包括藥物或受質組織分佈分析、或患者之放射性治療。此外，利用較重同位素諸如氘(亦即 2H)之取代可提供由於更大代謝穩定性，例如增加之活體內半衰期或減少之劑量要求所致之某些治療優點。本發明之同位素標記之化合物及其前藥可一般藉由進行揭示於反應圖或實例中之程序來製備及下文所述的製劑藉由用易獲得之同位素標記之試劑代替非同位素標記之試劑來製備。
命名法「(ATOM) i-j」 (其中j ＞ i)當在本文中應用於一類取代基時意欲指本發明之實施例，其中i至j (包括i及j)之原子成員數中之每一者係獨立實現的。舉例而言，術語C 1-3獨立地指具有一個碳成員(C 1)之實施例、具有兩個碳成員(C 2)之實施例及具有三個碳成員(C 3)之實施例。
當允許超過一種此種可能性時，本文提及的任何二取代基意欲涵蓋各種附著可能性。例如，提及二取代基–A-B-(其中A ≠ B)在本文中係指具有附接至第一經取代成員之A及附接至第二經取代成員之B之此種二取代基，且其亦指具有附接至第二經取代成員之A及附接至第一經取代成員之B之此種取代基。例如，在某些實施例中，在適用之情況下，具有連接兩個基團A及B之式-CH 2OCH 2(C(CH 3)H)­之化合物部分–(L) n-應理解為­CH 2OCH 2(C(CH 3)H)­可包括實施例A-CH 2OCH 2(C(CH 3)H)­B及B-CH 2OCH 2(C(CH 3)H)­A二者。更特別在本案中，具有連接基團-B-及–NR 9-之式­CH 2OCH 2(C(CH 3)H)­之化合物部分–(L) n-之式(I)至(XII)之化合物應理解為包括實施例B-CH 2OCH 2(C(CH 3)H)-NR 9及­NR 9­CH 2OCH 2(C(CH 3)H)­B二者。
本發明亦包括由式(I)至(XII)表示之化合物(較佳彼等上文所述者及本文所列舉的特定化合物)之醫藥上可接受之鹽、及包含此類鹽之醫藥組合物、及使用此類鹽之方法。
「醫藥上可接受之鹽」意欲意指本文所代表的為非毒性、生物上可耐受、或或者生物上適合於投與至個體之化合物之游離酸或鹼之鹽。參見，一般而言，S.M. Berge等人，「Pharmaceutical Salts」，J. Pharm. Sci.，1977，66，1-19。較佳之醫藥上可接受之鹽係彼等在藥理學上有效且適合與個體之組織接觸而無過度毒性、刺激或過敏反應者。本文所述的化合物可具有足夠酸性之基團、足夠鹼性之基團、兩種類型之官能基、或每種類型中之超過一者，且因此與多種無機或有機鹼及無機及有機酸反應，以形成醫藥上可接受之鹽。
醫藥上可接受之鹽之實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、甲基磺酸鹽、丙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽及扁桃酸鹽。其他適宜之醫藥上可接受之鹽之清單可見於Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton, Pa.，1985中。
對於含有鹼性氮之式(I)至(XII)之化合物，醫藥上可接受之鹽可藉由可用於此項技術中之任何適宜方法來製備，例如，游離鹼與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、硝酸、硼酸、磷酸及類似者)或與有機酸(諸如乙酸、苯基乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、羥乙磺酸(isethionic acid)、琥珀酸、戊酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸、哌喃糖苷酸(諸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羥基酸(諸如扁桃酸、檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸或麩胺酸)、芳族酸(諸如苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(諸如月桂基磺酸、對-甲苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸)、或酸(諸如彼等在本文中以實例給出者)之任何相容混合物、及有鑑於該技術中之尋常技藝水平被視為等效物或可接受之取代基之任何其他酸及其混合物之處理。
本發明亦關於式(I)至(XII)之化合物之醫藥上可接受之前藥及採用此類醫藥上可接受之前藥之處理方法。術語「前藥」意指指定化合物之前驅物，其在投與至個體後經由化學或生理過程(諸如溶劑分解反應(solvolysis)或酶促裂解)或在生理條件下(例如，前藥在到達生理pH時轉化爲式(I)至(XII)之化合物)在體內產生化合物。「醫藥上可接受之前藥」係為非毒性、生物上可耐受且或者生物上適合投與至個體之前藥。用於選擇及製備適宜前藥衍生物之例示性程序描述於例如「Design of Prodrugs」，編輯H. Bundgaard，Elsevier，1985中。
本發明亦關於式(I)至(XII)之化合物之醫藥活性代謝產物及此類代謝產物於本發明之方法之用途。「醫藥活性代謝產物」意指體內式(I)至(XII)之化合物或其鹽之代謝之醫藥活性產物。化合物之前藥及活性代謝產物可使用此項技術中已知或可用之慣常技術來確定。參見，例如，Bertolini等人， J. Med. Chem. 1997， 40，2011-2016；Shan等人， J. Pharm. Sci. 1997， 86 (7)，765-767；Bagshawe， Drug Dev. Res. 1995， 34，220-230；Bodor， Adv. Drug Res. 1984， 13，255-331；Bundgaard，Design of Prodrugs (Elsevier Press，1985)；及Larsen，Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen等人編，Harwood Academic Publishers，1991)。
如本文所用，術語「保護基」或「PG」係指一般技術者通常已知的任何基團，其可藉由化學修飾官能基(諸如胺或羥基)引入至分子中，以在後續化學反應中獲得化學選擇性。應明瞭，此類保護基可於隨後在合成中之稍後點從官能基移除以提供在此類官能基處之反應之進一步機會或在最終產物之情況下，以去掩蓋此類官能基。保護基已描述於例如Wuts, P. G. M.、Greene, T. W.、Greene, T. W. & John Wiley & Sons. (2006). Greene's protective groups in organic synthesis. Hoboken，N.J：Wiley-Interscience中。熟習此項技術者將容易明瞭，此類保護基可安裝在官能基上之化學處理條件。適合於結合本發明之適宜胺保護基包括(但不限於)9-茀基甲基羰基(FMOC)、第三丁基羰基(Boc)、苄基氧基羰基(Cbz)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基、鄰苯二甲醯亞胺、苄基(Bn)、三苯基甲基(三苯甲基，Tr)、苯亞甲基及對-甲苯磺醯基(甲苯磺醯胺，Ts)。 代表性實施例
在一些實施例中，本發明提供一種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽， I
其中A、B、L、R 6、R 7、R 8、R 9、Y、Y 1及n係如本文中所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式II化合物或其醫藥上可接受之鹽， II
其中A、B、L、R 7、R 8、R 9及n係如本文中所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式III化合物或其醫藥上可接受之鹽， III
其中B、L、R 1、R 1a、R 7、R 8、R 9及n係如本文中所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式IV化合物或其醫藥上可接受之鹽， IV
其中B、L、R 1a、R 7、R 8、R 9及n係如本文中所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式V化合物或其醫藥上可接受之鹽， V
其中A、L、R 2、R 2b、R 7、R 8、R 9及n係如本文中所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式VI化合物或其醫藥上可接受之鹽， VI
其中A、L、R 2a、R 2b、R 7、R 8、R 9及n係如本文中所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式VII化合物或其醫藥上可接受之鹽， VII
其中L、R 1、R 1a、R 2、R 2b、R 7、R 8、R 9及n係如本文中所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式VIII化合物或其醫藥上可接受之鹽， VIII
其中L、R 1、R 2、R 2b、R 7、R 8、R 9及n係如本文中所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式IX化合物或其醫藥上可接受之鹽， IX
其中L、R 1、R 1a、R 2a、R 2b、R 7、R 8、R 9及n係如本文中所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式X化合物或其醫藥上可接受之鹽， X
其中L、R 1、R 2a、R 2b、R 7、R 8、R 9及n係如本文中所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式XI化合物或其醫藥上可接受之鹽， XI
其中L、R 1、R 1a、R 2、R 2b、R 7及n係如本文中所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式XII化合物或其醫藥上可接受之鹽， XII
其中L、R 1、R 1a、R 2a、R 2b、R 7及n係如本文中所述。
在一些實施例中，環A係 、 或 。
在一些實施例中，環B係 、 、 或 。
在一些實施例中，環B係 、 、 或 ，且R 7係H。在一些實施例中，環A係 、 或 ，環B係 、 、 或 ，且R 7係H。在一些實施例中，環B係 、 、 或 ，且R 7不為H。在一些實施例中，環A係 、 或 ，環B係 、 、 或 ，且R 7不為H。在一些實施例中，環B係 、 、 或 ，且R 7係–Cl或-CN。在一些實施例中，環A係 、 或 ，環B係 、 、 或 ，且R 7係–Cl或-CN。在一些實施例中，環B係 、 、 或 ，且R 7係–Cl。在一些實施例中，環A係 、 或 ，環B係 、 、 或 ，且R 7係–Cl。在一些實施例中，環B係 、 、 或 ，且R 7係–CN。在一些實施例中，環A係 、 或 ，環B係 、 、 或 ，且R 7係–CN。
在一些實施例中，R 1獨立地係H、氘、鹵素、C 1­C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3-C 6環烷基、4-至8員雜環烷基、C 6­C 10芳基、5-至10員雜芳基、-OR a、­OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-OS(O)R a、­OS(O) 2R a、-SR a、­S(O)R a、­S(O) 2R a、­S(O)NR aR b、-S(O) 2NR aR b、­OS(O)NR aR b、­OS(O) 2NR aR b、-NR aR b、­NR aC(O)R b、­NR aC(O)OR b、­NR aC(O)NR aR b、­NR aS(O)R b、­NR aS(O) 2R b、-NR aS(O)NR aR b、­NR aS(O) 2NR aR b、­C(O)R a、­C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-PR aR b、­P(O)R aR b、-P(O) 2R aR b、­P(O)NR aR b、-P(O) 2NR aR b、-P(O)OR a、-P(O) 2OR a、-CN或-NO 2，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3-C 6環烷基、4-至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5-至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視需要經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、­OR e、­OC(O)R e、­OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、­OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、­S(O)R e、-S(O) 2R e、­S(O)NR eR f、­S(O) 2NR eR f、­NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、­NR eC(O)NR eR f、­NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、­NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、­C(O)OR e、­C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、­P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、­P(O)OR e、­P(O) 2OR e、-CN或­NO 2取代。
在一些實施例中，R 1係H、-CN或C 1-C 6烷基，其中C 1­C 6烷基中之各氫原子獨立地視需要經氘、氫、C 1­C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、­OR e、­OC(O)R e、­OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、­OS(O) 2R e、­OS(O)NR eR f、­OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、­S(O) 2R e、­S(O)NR eR f、­S(O) 2NR eR f、-NR eR f、­NR eC(O)R f、­NR eC(O)OR f、­NR eC(O)NR eR f、­NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、­NR eS(O)NR eR f、­NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、­C(O)NR eR f、­PR eR f、-P(O)R eR f、­P(O) 2R eR f、­P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、­P(O)OR e、-P(O) 2OR e、­CN或­NO 2取代。在一些實施例中，R 1係H、-CN或甲基。
在一些實施例中，R 1a係H、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3-C 6環烷基、4-至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-至10員雜芳基、-OR a、­OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-SR a、­S(O)R a、­S(O) 2R a、­S(O)NR aR b、-S(O) 2NR aR b、-OS(O)NR aR b、-OS(O) 2NR aR b、-NR aR b、­NR aC(O)R b、­NR aC(O)OR b、­NR aC(O)NR aR b、­NR aS(O)R b、­NR aS(O) 2R b、-NR aS(O)NR aR b、­NR aS(O) 2NR aR b、­C(O)R a、­C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-PR aR b、-P(O)R aR b、-P(O) 2R aR b、­P(O)NR aR b、-P(O) 2NR aR b、-P(O)OR a、-P(O) 2OR a、-CN或-NO 2，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3-C 6環烷基、4-至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5-至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視需要經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、­OR e、­OC(O)R e、­OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、­OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、­S(O)NR eR f、­S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、­NR eC(O)NR eR f、­NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、­NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、­C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、­P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、­P(O) 2OR e、-CN或­NO 2取代。
在一些實施例中，R 1a係H、-CN或C 1-C 6烷基，其中C 1-C 6烷基中之各氫原子獨立地視需要經氘、鹵素、C 1­C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、­OR e、­OC(O)R e、­OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、­OS(O) 2R e、­OS(O)NR eR f、­OS(O) 2NR eR f、-SR e、­S(O)R e、­S(O) 2R e、­S(O)NR eR f、­S(O) 2NR eR f、-NR eR f、­NR eC(O)R f、­NR eC(O)OR f、­NR eC(O)NR eR f、­NR eS(O)R f、­NR eS(O) 2R f、­NR eS(O)NR eR f、­NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、­C(O)OR e、­C(O)NR eR f、­PR eR f、­P(O)R eR f、­P(O) 2R eR f、­P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、­P(O)OR e、­P(O) 2OR e、­CN或­NO 2取代。在一些實施例中，R 1a當存在時係H、-CN或甲基。
在一些實施例中，R 2係H、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3-C 6環烷基、4-至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-至10員雜芳基、­OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-SR a、­S(O)R a、­S(O) 2R a、­S(O)NR aR b、-S(O) 2NR aR b、-OS(O)NR aR b、-OS(O) 2NR aR b、-NR aR b、­NR aC(O)R b、­NR aC(O)OR b、­NR aC(O)NR aR b、­NR aS(O)R b、­NR aS(O) 2R b、-NR aS(O)NR aR b、­NR aS(O) 2NR aR b、­C(O)R a、­C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-PR aR b、-P(O)R aR b、-P(O) 2R aR b、­P(O)NR aR b、-P(O) 2NR aR b、-P(O)OR a、-P(O) 2OR a、-CN或-NO 2，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3-C 6環烷基、4-至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5-至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視需要經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、­OR e、­OC(O)R e、­OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、­OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、­S(O)NR eR f、­S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、­NR eC(O)NR eR f、­NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、­NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、­C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、­P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、­P(O) 2OR e、-CN或­NO 2取代。
在一些實施例中，R 2獨立地係H、氘、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3-C 6環烷基、4-至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5-至10員雜芳基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3-C 6環烷基、4-至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5-至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視需要經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、­OR e、­OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、­OS(O) 2NR eR f、-SR e、­S(O)R e、­S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、-S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、­NR eC(O)OR f、­NR eC(O)NR eR f、­NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、­NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、­C(O)OR e、­C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、­P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、­P(O)OR e、­P(O) 2OR e、­CN或-NO 2取代。
在一些實施例中，R 2係H、-CN或C 1-C 6烷基，其中C 1-C 6烷基中之各氫原子獨立地視需要經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、­OR e、­OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、­OS(O) 2NR eR f、-SR e、­S(O)R e、­S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、-S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、­NR eC(O)OR f、­NR eC(O)NR eR f、­NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、­NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、­C(O)OR e、­C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、­P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、­P(O)OR e、­P(O) 2OR e、­CN或-NO 2取代。在一些實施例中，R 2係H、-CN或甲基。
在一些實施例中，R 2a係H、氘、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3-C 6環烷基、4-至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5-至10員雜芳基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3-C 6環烷基、4-至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5-至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視需要經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、­OR e、­OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、­OS(O) 2NR eR f、-SR e、­S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、-S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、­NR eC(O)OR f、­NR eC(O)NR eR f、­NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、­NR eS(O) 2NR eR f、­C(O)R e、­C(O)OR e、­C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、­P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、­P(O)OR e、­P(O) 2OR e、­CN或-NO 2取代。
在一些實施例中，R 2a係H或C 1-C 6烷基，其中C 1-C 6烷基中之各氫原子獨立地視需要經氘、鹵素、C 1­C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、­OR e、­OC(O)R e、­OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、­OS(O) 2R e、­OS(O)NR eR f、­OS(O) 2NR eR f、-SR e、­S(O)R e、­S(O) 2R e、­S(O)NR eR f、­S(O) 2NR eR f、-NR eR f、­NR eC(O)R f、­NR eC(O)OR f、­NR eC(O)NR eR f、­NR eS(O)R f、­NR eS(O) 2R f、­NR eS(O)NR eR f、­NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、­C(O)OR e、­C(O)NR eR f、­PR eR f、­P(O)R eR f、­P(O) 2R eR f、­P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、­P(O)OR e、­P(O) 2OR e、­CN或­NO 2取代。在一些實施例中，R 2a係H或甲基。
在一些實施例中，R 2b係C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2­C 4炔基、C 3-C 4環烷基或3-至4員雜環烷基，其中C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2­C 4炔基、C 3-C 4環烷基及3-至4員雜環烷基中之各氫原子獨立地視需要經氘、鹵素、­O(H或C 1-C 2烷基)、­OC(O)C 1-C 2烷基、-OC(O)N(H或C 1­C 2烷基) 2、-OS(O)C 1-C 2烷基、-OS(O) 2C 1-C 2烷基、-OS(O)N(H或C 1-C 2烷基) 2、­OS(O) 2N(H或C 1-C 2烷基) 2、-S(H或C 1-C 2烷基)、­S(O)C 1-C 2烷基、-S(O) 2C 1-C 2烷基、­S(O)N(H或C 1-C 2烷基) 2、-S(O) 2N(H或C 1-C 2烷基) 2、-N(H或C 1-C 2烷基) 2、-N(H或C 1-C 2烷基)C(O)C 1-C 2烷基、­N(H或C 1-C 2烷基)C(O)O(H或C 1-C 2烷基)、­N(H或C 1-C 2烷基)C(O)N(H或C 1-C 2烷基) 2、­N(H或C 1-C 2烷基)S(O)C 1-C 2烷基、-N(H或C 1-C 2烷基)S(O) 2C 1-C 2烷基、-N(H或C 1-C 2烷基)S(O)N(H或C 1-C 2烷基) 2、­N(H或C 1-C 2烷基)S(O) 2N(H或C 1-C 2烷基) 2、­C(O)C 1-C 2烷基、­C(O)O(H或C 1-C 2烷基)、­C(O)N(H或C 1-C 2烷基) 2、-P(H或C 1-C 2烷基) 2、-P(O)(H或C 1-C 2烷基) 2、-P(O) 2(H或C 1-C 2烷基) 2、­P(O)N(H或C 1-C 2烷基) 2、-P(O) 2N(H或C 1-C 2烷基) 2、­P(O)O(H或C 1-C 2烷基)、­P(O) 2O(H或C 1-C 2烷基)、­CN或-NO 2取代。
在一些實施例中，R 2b係C 1-C 4烷基或C 3-C 4環烷基，其中C 1-C 6烷基及C 3-C 4環烷基中之各氫原子獨立地視需要經氘或鹵素取代。在一些實施例中，R 2b係甲基、乙基、異丙基或環丙基。
在一些實施例中，各L獨立地係-C(R 3)(R 4)-、-C(O)-、-O-、-N(R 5)-、-S-、­S(O)-或-S(O) 2-，限制條件為(L) n不包含–O-O-、–O-S-、–S-S-或–O-N(R 5)-鍵。在一些實施例中，各L獨立地係-C(R 3)(R 4)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-，限制條件為(L) n不包含–O-O-、-S-S-或–O-S-鍵。在一些實施例中，L不含-N(R 5)-。
在一些實施例中，各R 3及R 4獨立地係H、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3-C 6環烷基、4-至8員雜環烷基、C 6­C 10芳基、5-至10員雜芳基、-OR c、-OC(O)R c、­OC(O)NR cR d、-OC(=N)NR cR d、­OS(O)R c、­OS(O) 2R c、­OS(O)NR cR d、-OS(O) 2NR cR d、-SR c、­S(O)R c、-S(O) 2R c、-S(O)NR cR d、­S(O) 2NR cR d、­NR cR d、-NR cC(O)R d、-N(C(O)R c)(C(O)R d)、­NR cC(O)OR d、­NR cC(O)NR cR d、­NR cC(=N)NR cR d、­NR cS(O)R d、-NR cS(O) 2R d、­NR cS(O)NR cR d、­NR cS(O) 2NR cR d、-C(O)R c、­C(O)OR c、-C(O)NR cR d、-C(=N)NR cR d、-PR cR d、­P(O)R cR d、­P(O) 2R cR d、-P(O)NR cR d、­P(O) 2NR cR d、-P(O)OR c、-P(O) 2OR c、-CN、-NO 2，或R 3、R 4及R 5中之二者與其所連接的原子共同形成C 3-C 6環烷基或4-至8員雜環烷基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3­C 6環烷基、4-至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5-至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視需要經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、­OS(O) 2R e、­OS(O)NR eR f、­OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、­S(O) 2NR eR f、­NR eR f、­NR eC(O)R f、­NR eC(O)OR f、­NR eC(O)NR eR f、-NR eS(O)R f、­NR eS(O) 2R f、­NR eS(O)NR eR f、­NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR eR f、-PR eR f、­P(O)R eR f、­P(O) 2R eR f、­P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、-P(O) 2OR e、-CN或-NO 2。
在一些實施例中，各L獨立地選自由­C(O)-、-O-、­CH 2-、-C(H)(CH 3)-、­C(H)(OH)-、-NH-及-NCH 3-組成之群。在一些實施例中，­(L) n-係­(CH 2) 2-、­(CH 2) 3-、­(CH 2) 4-、­(CH 2) 5-、­(CH 2) 6-、­C(O)NH­(CH 2) 2O(CH 2) 2-、­C(O)N(CH 3)-(CH 2) 2O(CH 2) 2-、­NHC(O)CH 2O(CH 2) 2-、­N(CH 3)­C(O)CH 2O(CH 2) 2-、­CH 2O(CH 2) 2-、­CH 2O(CH 2) 3-、­CH 2O(C(CH 3)H) 2-、­(CH 2) 2O(CH 2) 2-、­CH 2OCH 2(C(CH 3)H)­、­(CH 2) 2OCH 2(C(CH 3)H)-、­(CH 2) 2S(CH 2) 2-、­O(CH 2) 2S(CH 2) 2-、­(CH 2) 2SO 2(CH 2) 2-、­O(CH 2) 2SO 2(CH 2) 2-、­(CH 2) 2SO(CH 2) 2-、­O(CH 2) 2SO(CH 2) 2-、­(CH 2) 2O(C(H)(C(O)N(H)(CH 3))-CH 2-、­(CH 2) 2O(C(H)(C(O)N(CH 3) 2)-CH 2-、­(CH 2) 2O(C(H)(C(O)OCH 3)-CH 2-、­(CH 2) 3O(CH 2) 2-、­(CH 2) 2O(CH 2) 3-、­CH 2CH(CH 3)-O(CH 2) 2-、­CH(CH 3)­CH 2O(CH 2) 2-、­O(CH 2) 2-、-O-(CH 2) 3-、-O-(CH 2) 4-、­O­(CH 2) 2CH(CH 3)-、­OCH 2O(CH 2) 2-、­O-CH 2CH(OH)CH 2-、­O­(CH 2) 2O(CH 2) 2-、­O­CH 2CH(CH 3)-O(CH 2) 2-、­O­CH(CH 3)­CH 2O(CH 2) 2-、­O­(CH 2) 2NH­(CH 2) 2-、­O­CH 2CH(CH 3)-NH-(CH 2) 2-、­O­CH(CH 3)­CH 2NH-(CH 2) 2-、­CH 2NH­(CH 2) 2-、­(CH 2) 2NH­(CH 2) 2-、­CH 2CH(CH 3)­NH­(CH 2) 2-、­CH(CH 3)­CH 2NH-(CH 2) 2-、­O­(CH 2) 2N(CH 3)­(CH 2) 2-、­O­CH 2CH(CH 3)-N(CH 3)-(CH 2) 2-、­O­CH(CH 3)­CH 2N(CH 3)­(CH 2) 2-、­CH 2N(CH 3)­(CH 2) 2-、­CH 2N(CH 2CH 3)­(CH 2) 2-、­CH 2N((CH 2) 2CH 3)­(CH 2) 2-、­CH 2N(CH(CH 3) 2)­(CH 2) 2-、­(CH 2) 2N(CH 3)­(CH 2) 2-、­CH 2CH(CH 3)-N(CH 3)-(CH 2) 2-或­O­CH(CH 3)­CH 2N(CH 3)-(CH 2) 2-。在一些實施例中，-Z-(L) n-Z 1-不含–O-O-、-O-S-或–O-N(R x)-鍵。在一些實施例中，­(L) n-係­O(CH 2) 2-、-O-(CH 2) 3-、-O-(CH 2) 4-、­CH 2OCH 2(C(CH 3)(H))-、­CH 2O(CH 2) 2-或­CH 2O(CH 2) 3-。在一些實施例中，­(L) n-係-O(CH 2) 3-、­CH 2OCH 2(C(CH 3)(H))-或­CH 2O(CH 2) 2-。
在一些實施例中，R 1a、R 2a、R 5、R 8及R 9各獨立地係H或C 1-C 6烷基，其中C 1-C 6烷基中之各氫原子獨立地視需要經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、­OR e、­OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、­OS(O) 2NR eR f、-SR e、­S(O)R e、­S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、­S(O) 2NR eR f、-NR eR f、­NR eC(O)R f、­NR eC(O)OR f、­NR eC(O)NR eR f、­NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、­NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、­C(O)OR e、­C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、­P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、­P(O)OR e、­P(O) 2OR e、­CN或-NO 2取代。在一些實施例中，R 1a係H或甲基。在一些實施例中，R 2a係H或甲基。在一些實施例中，R 5係H或甲基。在一些實施例中，R 8係H或甲基。在一些實施例中，R 9係H或甲基。
在一些實施例中，R 6及R 7中之各者獨立地係H、氘、鹵素、C 1­C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3-C 6環烷基、4-至8員雜環烷基、C 6­C 10芳基、5-至10員雜芳基、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-OS(O)R a、­OS(O) 2R a、­SR a、-S(O)R a、­S(O) 2R a、-S(O)NR aR b、-S(O) 2NR aR b、-OS(O)NR aR b、­OS(O) 2NR aR b、-NR aR b、­NR aC(O)R b、­NR aC(O)OR b、­NR aC(O)NR aR b、­NR aS(O)R b、­NR aS(O) 2R b、-NR aS(O)NR aR b、­NR aS(O) 2NR aR b、­C(O)R a、­C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-PR aR b、-P(O)R aR b、-P(O) 2R aR b、­P(O)NR aR b、-P(O) 2NR aR b、-P(O)OR a、-P(O) 2OR a、-CN或-NO 2；或R 6及R 7與其所連接的碳共同形成C 4­C 6環烷基、4-至7員雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中C 1-C 6烷基、C 2­C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3­C 6環烷基、C 4-C 6環烷基、4-至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-至10員雜芳基或4-至7員雜環烷基中之各氫原子獨立地視需要經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1­C 6鹵烷基、­OR e、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、­OS(O) 2R e、­OS(O)NR eR f、­OS(O) 2NR eR f、-SR e、­S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、­S(O) 2NR eR f、­NR eR f、­NR eC(O)R f、­NR eC(O)OR f、­NR eC(O)NR eR f、-NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、­NR eS(O)NR eR f、­NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、­C(O)OR e、-C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、­P(O) 2R eR f、­P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、­P(O)OR e、­P(O) 2OR e、-CN或-NO 2取代。
在一些實施例中，R 6係H、氘、氟、氯、-CN或C 1-C 6烷基，諸如甲基或乙基。在一些實施例中，R 7係H、氘、氟、氯、-CN或C 1-C 6烷基，諸如甲基或乙基。在一些實施例中，R 6係H或氘，且R 7係氘、氟、氯、-CN或C 1-C 6烷基，諸如甲基或乙基。在一些實施例中，R 7係H。在一些實施例中，R 7係氘。在一些實施例中，R 7係C 1-C 6烷基，諸如甲基或乙基。在一些實施例中，R 7係-F。在一些實施例中，R 7係­Cl。在一些實施例中，R 7係-CN。
在一些實施例中，n係2、3、4、5、6、7或8。在一些實施例中，n係2。在一些實施例中，n係3。在一些實施例中，n係4。在一些實施例中，n係5。在一些實施例中，n係6。在一些實施例中，n係7。在一些實施例中，n係8。
在一些實施例中，本發明提供一種化合物，其選自由以下組成之群：[3a(4) Z]-6,9,15,16-四甲基-9,10,11,12-四氫-15 H-1,17-(亞乙二基)吡唑并[4,3- n]二吡咯并[3,2- g:3',4'- j][1,5]氧氮雜環十五碳烯-3,8(2 H,5 H)-二酮；
[3a(4) Z]-6,9,15,16-四甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-(亞乙二基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮；
[3a(4) Z,10 R]-20-氯-6,10,15-三甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-(亞乙二基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮；
[3a(4) Z,10 R]-20-氯-10,15-二甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-(亞乙二基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮；
[3a(4) Z,10 R]-20-氯-6,9,10,15-四甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-(亞乙二基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮；
[3a(4) Z,10 S]-20-氯-6,9,10,15-四甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-(亞乙二基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮；
[3a(4) Z]-20-氯-6,9,15-三甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-(亞乙二基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮；
[3a(4) Z,10 R]-20-氯-6,9,10,15-四甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-(亞乙二基)咪唑并[4,5- f]吡唑并[4,3- m]吡咯并[3,4- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮；
[3a(4) Z,10 R]-20-氯-6,9,10,15-四甲基-10,11,13,16-四氫-2 H-1,17-(亞乙二基)咪唑并[4,5- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮；
[3a(4) Z,10 R]-6,9,10,15-四甲基-3,8-二側氧基-3,5,8,9,10,11,13,15-八氫-2 H-1,17-(亞乙二基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-20-甲腈；
[3a(4) Z,10 R]-20-氟-6,9,10,15,16-五甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-乙烯橋基吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮；
[3a(4) Z,10 R]-20-氯-6,9,10,15,16-五甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-乙烯橋基吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮；及
[3a(4) Z,10 R]-20-氟-6,9,10,15-四甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-乙烯橋基吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮；
或其醫藥上可接受之鹽。
以下表示式(I)化合物之例示性實施例：
化合物編號 結構 ACD名稱
1 [3a(4) Z]-6,9,15,16-四甲基-9,10,11,12-四氫-15 H-1,17-(亞乙二基)吡唑并[4,3- n]二吡咯并[3,2- g:3',4'- j][1,5]氧氮雜環十五碳烯-3,8(2 H,5 H)-二酮
2 [3a(4) Z]-6,9,15,16-四甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-(亞乙二基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮
3 [3a(4) Z,10 R]-20-氯-6,10,15-三甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-(亞乙二基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮
4 [3a(4) Z,10 R]-20-氯-10,15-二甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-(亞乙二基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮
5 [3a(4) Z,10 R]-20-氯-6,9,10,15-四甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-(亞乙二基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮
6 [3a(4) Z,10 S]-20-氯-6,9,10,15-四甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-(亞乙二基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮
7 [3a(4) Z]-20-氯-6,9,15-三甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-(亞乙二基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮
8 [3a(4) Z,10 R]-20-氯-6,9,10,15-四甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-(亞乙二基)咪唑并[4,5- f]吡唑并[4,3- m]吡咯并[3,4- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮
9 [3a(4) Z,10 R]-20-氯-6,9,10,15-四甲基-10,11,13,16-四氫-2 H-1,17-(亞乙二基)咪唑并[4,5- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮
10 [3a(4) Z,10 R]-6,9,10,15-四甲基-3,8-二側氧基-3,5,8,9,10,11,13,15-八氫-2 H-1,17-(亞乙二基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-20-甲腈
11    [3a(4) Z,10 R]-20-氟-6,9,10,15,16-五甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-乙烯橋基吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮
12    [3a(4) Z,10 R]-20-氯-6,9,10,15,16-五甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-乙烯橋基吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮
13    [3a(4) Z,10 R]-20-氟-6,9,10,15-四甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-乙烯橋基吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮
及其醫藥上可接受之鹽。
熟習此項技術者將認識到，本文列出或說明之種類並不詳盡，且亦可選擇此等定義的術語之範疇內的另外種類。 醫藥組合物
出於治療目的，包含本文所述的化合物之醫藥組合物可進一步包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑。醫藥上可接受之賦形劑係為非毒性且或者生物上適合於投與給個體之物質。此類賦形劑有利於投與本文所述的化合物且與活性成分相容。醫藥上可接受之賦形劑之實例包括穩定劑、潤滑劑、表面活性劑、稀釋劑、抗氧化劑、黏合劑、著色劑、增積劑、乳化劑或口味改良劑。在較佳實施例中，根據本發明之醫藥組合物係無菌組合物。醫藥組合物可使用熟習此項技術者已知或可獲得的混配技術來製備。
本發明亦涵蓋無菌組合物，包括符合管理此類組合物之國家及地方法規之組合物。
本文所述的醫藥組合物及化合物可根據此項技術中已知用於製備各種劑型之習知方法調配為含在適宜醫藥溶劑或載劑中之溶液、乳液、懸浮液或分散液、丸劑、錠劑、口含錠、栓劑、小袋(sachet)、糖錠、顆粒、粉劑、用於復水之粉劑、或膠囊以及固體載劑。本發明之醫藥組合物可藉由適宜傳遞途徑，諸如口服、非經腸、直腸、鼻、局部、或眼途徑或藉由吸入投與。較佳地，該等組合物經調配以用於靜脈內或口服投與。
對於口服投與，本發明之化合物可以固體形式，諸如錠劑或膠囊、或呈溶液、乳液或懸浮液提供。為了製備口服調配物，本發明之化合物可經調配以產生例如每天約0.1 mg至1 g、或每天約1 mg至50 mg、或每天約50至250 mg、或每天約250 mg至1 g之劑量。口服錠劑可包括與相容性醫藥上可接受之賦形劑(諸如稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、著色劑及防腐劑)混合之活性成分。適宜惰性填充劑包括碳酸鈉及碳酸鈣、磷酸鈉及磷酸鈣、乳糖、澱粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨糖醇及類似者。示例性液體口服賦形劑包括乙醇、甘油、水及類似者。澱粉、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、乙醇酸澱粉鈉、微晶型纖維素及海藻酸係示例性崩解劑。黏合劑可包括澱粉及明膠。該潤滑劑若存在則可係硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。若需要，則該等錠劑可塗覆材料(諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯)以延遲胃腸道中之吸收，或可塗覆有腸溶包衣。
用於口服投與之膠囊包括硬及軟明膠膠囊。為了製備硬明膠膠囊，可將活性成分與固體、半固體或液體稀釋劑混合。軟明膠膠囊可藉由將活性成分與水、油(諸如花生油或橄欖油)、液體石蠟、短鏈脂肪酸之單及二-甘油酯之混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合來製備。
用於口服投與之液體可呈懸浮液、溶液、乳液或糖漿之形式，或可凍乾或呈現為用於在使用前用水或其他適宜媒劑復水之乾燥產品。此類液體組合物可視需要含有：醫藥上可接受之賦形劑，諸如懸浮劑(例如山梨糖醇、甲基纖維素、海藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠及類似者)；非水性媒劑，例如油(例如杏仁油或分餾椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐劑(例如對-羥基苯甲酸甲酯或對-羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)；潤濕劑，諸如卵磷脂；及視需要之矯味劑或著色劑。
對於非經腸用途，包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、鼻內或皮下途徑，本發明之藥劑可以無菌水溶液或懸浮液提供，緩衝至適宜pH及等滲性或含在非經腸可接受之油。適宜水性媒劑包括林格氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉。此類形式可呈現為單劑量形式，諸如安瓿或丟棄式注射裝置、呈現為多劑量形式，諸如可從其中抽出適宜劑量之小瓶、或呈現為可用於製備可注射之調配物之固體形式或預濃縮物。例示性輸注劑量在一段在幾分鐘至幾天之範圍內之時間內約1至1000 μg/kg/分鐘之與醫藥載劑混合之藥劑之範圍內。
對於鼻、吸入或口服投與，本醫藥組合物可使用例如亦含有適宜載劑之噴霧調配物投與。本組合物可經調配以作為栓劑用於直腸投與。
對於局部應用，本發明之化合物較佳調配為適合於局部投與之霜劑或軟膏或類似媒劑。對於局部投與，可以約0.1%至約10%之藥物對媒劑之濃度將本化合物與醫藥載劑混合。投與本發明之藥劑之另一模式可利用貼劑調配物以實現經皮遞送。
如本文所用，術語「治療(treat)」或「治療(treatment)」涵蓋「預防性(preventative)」及「治療性(治癒性)」治療二者。「預防性」治療意欲指示延遲疾病、疾病之症狀或醫學病狀之發展、抑制可能出現的症狀、或降低疾病或症狀之發展或復發風險。「治癒性」治療包括降低現有疾病、症狀或病狀之嚴重度或抑制現有疾病、症狀或病狀之惡化。因此，治療包括改善或預防現有疾病症狀之惡化、預防另外症狀發生、改善或預防症狀之根本系統性原因、抑制病症或疾病，例如，遏制病症或疾病之發展、減輕病症或疾病、引起病症或疾病之消退、減輕由疾病或病症引起之病狀、或停止疾病或病症之症狀。
術語「個體」係指需要此種治療之哺乳動物患者，諸如人類。
示例性疾病包括自體免疫疾病及發炎。自體免疫疾病包括(例如)類風濕性關節炎、牛皮癬、發炎性腸病及全身性紅斑狼瘡、休格倫氏症候群(Sjogren syndrome)、I型糖尿病及狼瘡。示例性神經疾病包括阿茲海默氏症(Alzheimer’s Disease)、帕金森氏症(Parkinson’s Disease)、肌萎縮性側索硬化症及杭丁頓氏舞蹈症(Huntington’s disease)。示例性發炎疾病包括動脈粥樣硬化、過敏及來自於感染或損傷之發炎。
在一個態樣中，本發明之化合物及醫藥組合物特異性靶向TYK2。因此，此等化合物及醫藥組合物可用於預防、逆轉、減緩或抑制TYK2之活性。在較佳實施例中，治療方法靶向自體免疫疾病。在其他實施例中，方法係用於治療自體免疫疾病，諸如類風濕性關節炎、牛皮癬、發炎性腸病及全身性紅斑狼瘡、休格倫氏症候群、I型糖尿病及狼瘡。
在本發明之抑制方法中，「有效量」意指足以抑制靶蛋白之量。測量此種標靶調節可藉由慣常分析方法(諸如描述於下文者)進行。此類調節適用於多種設置，包括活體外分析。在此類方法中，該細胞較佳係由於TYK2上調而具有異常信號傳遞之自體免疫疾病細胞。
在根據本發明之治療方法中，「有效量」意指足以一般帶給需要此種治療的個體之期望治療益處之量或劑量。本發明之化合物之有效量或劑量可藉由慣常方法，諸如建模、劑量遞增或臨床試驗，考慮慣常因素，例如投與或藥物遞送之模式或途徑、藥劑之藥物動力學、感染之嚴重度及過程、個體的健康狀態、狀況及體重、及主治醫師的判斷確定。示例性劑量在每天約0.1 mg至1 g、或每天約1 mg至50 mg、或每天約50至250 mg、或每天約250 mg至1 g之範圍內。該總劑量可以單次或分次劑量單位(例如BID、TID、QID)給予。
一旦發生患者的疾病改善，則可調整劑量以用於預防或維持治療。例如，投與之劑量或頻率或二者可以症狀函數減少至維持期望治療或預防效應之程度。當然，若症狀已緩解至適當程度，治療可停止。然而，患者在任何症狀復發時可需要長期間歇性治療。患者亦可需要長期之長期性治療。 藥物組合
本文所述的本發明化合物可與一或多種另外活性成分組合用於醫藥組合物或方法以治療本文所述的疾病及病症。其他另外活性成分包括減輕用於所欲疾病標靶療法之不良效應之其他治療劑或藥劑。此類組合可用於增加功效、改善其他疾病症狀、減少一或多種副作用、或減少本發明化合物之所需劑量。該等另外活性成分可與本發明化合物以各別醫藥組合物投與，或可與本發明化合物包括在單一醫藥組合物中。該等另外活性成分可於投與本發明之化合物同時、之前或之後投與。
組合藥劑包括另外活性成分，其係彼等已知或發現在治療本文所述的疾病及病症中有效之活性成分，包括針對於與該疾病相關之另一標靶之其等活性物。例如，本發明之組合物及調配物以及治療方法可進一步包括其他藥物或藥品，例如，適用於治療或緩解標靶疾病或相關症狀或病狀之其他活性劑。 化學合成方法
提供以下實例以說明但不限制本發明。熟習此項技術者將認識到，可藉由選擇適宜起始材料及試劑來修改以下合成反應及反應圖以便取得式(I)至(XII)之其他化合物。
縮寫：本文所述的實例使用材料，包括(但不限於)彼等以熟習此項技術者已知的以下縮寫描述者：
g 公克
eq 當量
mmol 毫莫耳
mL 毫升
EtOAc 乙酸乙酯
MHz 兆赫
ppm 百萬分率
δ 化學位移
s 單峰
d 二重峰
t 三重峰
q 四重峰
quin 五重峰
br 寬
m 多重峰
Hz 赫茲
THF 四氫呋喃
℃ 攝氏度
PE 石油醚
EA 乙酸乙酯
R f 阻滯因子
N 當量
J 耦合常數
DMSO- d 6 氘化二甲基亞碸
n-BuOH 正丁醇
DIEA n,n-二異丙基乙胺
TMSCl 三甲基氯矽烷
min 分鐘
hr 小時
Me 甲基
Et 乙基
i-Pr 異丙基
TLC 薄層層析
M 莫耳
Compd# 化合物編號
MS 質譜
m/z 質量電荷比
Ms 甲磺醯基
FDPP 二苯基膦酸五氟苯酯
Boc 第三丁氧基羰基
TFA 三氟乙酸
Tos 甲苯磺醯基
DMAP 4-(二甲基胺基)吡啶
mM 微莫耳
ATP 三磷酸腺苷
IC 50 半數最大抑制濃度
U/mL 每毫升的活性單位
KHMDS 雙(三甲基矽基)醯胺鉀
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯
MeTHF 2-甲基四氫呋喃
MOM 甲氧基甲基
DCM 二氯甲烷
DCE 二氯乙烷
DMF N, N-二甲基甲醯胺
DPPA 二苯基磷醯基疊氮化物
DBU 1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯
DIPEA N, N-二異丙基乙胺
SEM [2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基縮醛
Hex 己烷
Pd(dppf)Cl 2 [1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
MeCN (ACN) 乙腈
Pd 2(dba) 3 參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)
許尼希氏鹼(Hunig's Base) N, N-二異丙基乙胺
TBAF 氟化第三丁基銨
PPh 3 三苯基膦
RT 室溫
p-TSA 對-甲苯基磺酸
t-BuOH 第三丁醇
Pd(amphos)Cl 2 二氯雙[二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦]鈀(II)
mCPBA 間-氯過氧苯甲酸
AcOH 乙酸
DMAc N,N-二甲基甲醯胺
BPD 4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
MTBE 甲基第三丁基醚
中間物型A、B及C之製備
實例1：N-[3-(4-溴-1,5-二甲基-吡唑-3-基)氧基丙基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(A1)之製備
步驟1. 在0℃下，將 N-胺基- N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(9.22 g，63.0 mmol，1.06 eq)及EDCI (12.5 g，65.4 mmol，1.1 eq)添加至丁-2-炔酸(5 g，59.5 mmol，1 eq)、DMAP (726 mg，5.95 mmol，0.1 eq)在DCM (200 mL)中之溶液。在25℃下攪拌反應混合物16小時。在真空中濃縮該反應混合物以得到呈白色油之N-(丁-2-丁炔基胺基)-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(5.5 g，25.9 mmol，43.5%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.75 (s, 1H), 3.11 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。
步驟2. 在25℃下將氯化氫(4.84 g，133 mmol，4.75 mL，5.13 eq)添加至 N-(丁-2-炔基胺基)- N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(5.5 g，25.9 mmol，1.00 eq)在2-丙醇(60 mL)中之溶液，在63℃下在N 2下攪拌該混合物16小時。將該反應混合物冷卻至環境溫度且在真空中濃縮。然後向所得殘餘物裝入CH 3CN (50 mL，10 mL/g)且在真空中濃縮。重複此製程三次。然後，向最終殘餘物裝入CH 3CN (20 mL，4 mL/g)且加熱至75℃持續16小時。然後在1小時內將所得漿液冷卻至環境溫度且允許繼續去飽和過夜。過濾固體，用CH 3CN (2 × 20 mL)洗滌，且然後在環境溫度下在真空下乾燥以得到呈白色結晶固體之鹽1,5-二甲基吡唑-3-醇(5.5 g，24.5 mmol，94.6%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 10.98 (s, 1H), 5.64 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。
步驟3. 1,5-二甲基吡唑-3-醇(800 mg，7.13 mmol，1 eq)、N-(3-氯丙基)-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(1.63 g，7.85 mmol，1.1 eq)、K 2CO 3(1.48 g，10.7 mmol，1.5 eq)在DMF (35 mL)中之混合物。在80℃下攪拌該混合物16小時。在冷卻至25℃後，用水(10 mL)稀釋該混合物，以EA (3 X 10 mL)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌已合併的有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾然後在真空中濃縮。該殘餘物藉由在矽膠上之管柱層析(PE:EA = 30:1至0:1)純化以得到呈黃色油之N-[3-(1,5-二甲基吡唑-3-基)氧基丙基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(600 mg，2.12 mmol，29.6%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 5.41 (s, 1H), 3.97 – 3.93 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.32 – 3.23 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.84 – 1.80 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。
步驟4. 在25℃下在N 2下，歷時16小時將NBS (376 mg，2.12 mmol，1 eq)添加至N-[3-(1,5-二甲基吡唑-3-基)氧基丙基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(600 mg，2.12 mmol，1 eq)在ACN (10 mL)中之溶液。在真空中濃縮反應混合物。該殘餘物藉由在矽膠上之管柱層析(PE:EA = 25:1至0:1)純化以得到呈黃色固體之N-[3-(4-溴-1,5-二甲基-吡唑-3-基)氧基丙基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(550 mg，1.49 mmol，70.3%產率，98%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 4.07 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.28 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.87 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H)。
實例2：N-[2-[(4-溴-1,5-二甲基-吡唑-3-基)甲氧基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(A2)之製備
步驟1. 將NBS (15.9 g，89.2 mmol，1.5 eq)添加至1,5-二甲基吡唑-3-甲酸乙酯(10.0 g，59.5 mmol，1 eq)在DCE (150 mL)中之溶液。在80℃下攪拌該混合物16小時。完成後，在真空中濃縮該混合物以得到粗製物。該殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=0%至30%)純化以得到呈白色固體之4-溴-1,5-二甲基-吡唑-3-甲酸乙酯(7.00 g，28.3 mmol，47.7%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 4.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
步驟2. 在0℃下，將LiAlH 4(1.56 g，41.19 mmol，1.2 eq)添加至4-溴-1,5-二甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(8.0 g，34.33 mmol，1 eq)在THF (100 mL)中之溶液。在15℃下攪拌該混合物3小時。完成後，藉由H 2O (30 mL)淬滅該混合物且以EtOAc (20 mL*3)萃取然後將所得有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾然後在真空中濃縮濾液以得到呈白色固體之(4-溴-1,5-二甲基-吡唑-3-基)甲醇(4.3 g，20.97 mmol，61.09%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ = 4.93 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.30 - 4.27 (m, 2 H), 3.72 (s, 3H), 3.32 (s, 3H)。
步驟3. 在0℃下，將PBr 3(5.68 g，21.0 mmol，1 eq)滴加至(4-溴-1,5-二甲基-吡唑-3-基)甲醇(4.30 g，21.0 mmol，1 eq)在DCM (40 mL)中之溶液。在0至25℃下攪拌該混合物4小時。完成後，在真空中濃縮該混合物。其經添加NaHCO 3溶液以調整pH至7之值然後以DCM (30 mL × 4)萃取。已合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾然後濃縮以得到殘餘物。該殘餘物藉由組合急驟層析(combi flash) (40 g矽膠管柱，DCM/MeOH =0至20%)純化以得到呈白色固體之(3.70 g，13.8 mmol，65.9%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.51 (s, 3H), 3.80 (s, 3 H), 2.50 (s, 3H)。
步驟4. 將N-(2-羥乙基)-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(3.45 g，19.7 mmol，63.6 µL，1.1 eq)、TBAI (661 mg，1.79 mmol，0.1 eq)及KOH (3.02 g，53.7 mmol，3 eq)添加至4-溴-3-(溴甲基)-1,5-二甲基吡唑(4.80 g，17.9 mmol，1 eq)在THF (100 mL)中之溶液。在N 2下在25℃下攪拌該混合物16小時。完成後，在真空中濃縮該混合物。該殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=50%至70%)純化。獲得呈白色固體之N-[2-[(4-溴-1,5-二甲基吡唑-3-基)甲氧基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(5.6 g，15.5 mmol，86.3%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 4.43 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.60 - 3.55 (m, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。
實例2a：N-[(1R)-2-[(4-溴-1,5-二甲基吡唑-3-基)甲氧基]-1-甲基乙基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(A2a)之製備
步驟1. 在0℃下，將NaH (3.37 g，84.2 mmol，60%純度，2 eq)添加至(4-溴-1,5-二甲基吡唑-3-基)甲醇(8.64 g，42.1 mmol，1 eq)在DMF (180 mL)中之溶液。在25℃下攪拌該混合物0.5小時接著添加(4R)-4-甲基-2,2-二側氧基噁四氫噻唑-3-甲酸第三丁酯(15.0 g，63.2 mmol，1.5 eq)且在25℃下攪拌再1小時。完成後，藉由H 2O (400 mL)淬滅該混合物，以EtOAc (100 mL*3)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥，然後過濾。在真空中濃縮濾液且藉由快速矽膠層析(80 g矽膠管柱，MeOH含在DCM中，從0至10%)純化以得到呈粉紅色固體之N-[(1R)-2-[(4-溴-1,5-二甲基吡唑-3-基)甲氧基]-1-甲基乙基]胺基甲酸第三丁酯(10.2 g，28.1 mmol，66%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 6.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.64 -3.50 (m, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.23 - 2.21 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 0.99 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
步驟2. 在0℃下，將NaH (1.10 g，27.6 mmol，60%純度，2 eq)添加至N-[(1R)-2-[(4-溴-1,5-二甲基吡唑-3-基)甲氧基]-1-甲基乙基]胺基甲酸第三丁酯(5.00 g，13.8 mmol，1 eq)在DMF (100 mL)中之溶液。在0℃下攪拌該混合物0.5小時且然後添加CH 3I (2.94 g，20.7 mmol，1.29 mL，1.5 eq)。在25℃下攪拌該混合物1小時。完成後，藉由H 2O (50 mL)淬滅該混合物然後以EtOAc (40 mL*3)萃取。已合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾然後在真空中濃縮濾液以得到粗製物。該殘餘物藉由快速矽膠層析(40 g矽膠管柱，THF/PE，從0至50%)純化以得到N-[(1R)-2-[(4-溴-1,5-二甲基吡唑-3-基)甲氧基]-1-甲基乙基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(3.35 g，8.90 mmol，64%產率)。LCMS: m/z 377.7 (M+1)。
實例3： N-[(1 R)-2-[(4-溴-1-甲基吡唑-3-基)甲氧基]-1-甲基乙基]胺基甲酸第三丁酯(A3)之製備
在步驟4中使用與A2類似的程序起始於1-甲基吡唑-3-甲酸甲酯及 N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基甲酸第三丁酯來製備A3以進行烷基化反應。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 7.90 (s, 1H), 6.68 - 6.44 (m, 2H), 4.33 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.64 - 3.40 (m, 2H), 1.38 - 1.36 (m, 9H), 1.00 - 0.97 (m, 6H)。
實例4： N-[(1 R)-2-[(4-溴-1-甲基吡唑-3-基)甲氧基]-1-甲基乙基]- N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(A4)之製備
在0℃下，將NaH (1.21 g，30.2 mmol，60%純度，3.0 eq)添加至N-[(1R)-2-[(4-溴-1-甲基吡唑-3-基)甲氧基]-1-甲基乙基]胺基甲酸第三丁酯(A3，3.50 g，10.05 mmol，1.0 eq)在THF (40 mL)中之溶液。在0℃下攪拌該混合物0.5小時。且然後添加CH 3I (2.14 g，15.1 mmol，939 µL，1.5 eq)。在25℃下攪拌該混合物1.5小時。利用飽和NH 4Cl (150 mL)淬滅該混合物且以乙酸乙酯(50 mL * 3)萃取，已合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾然後濃縮以得到呈無色油之N-[(1R)-2-[(4-溴-1-甲基吡唑-3-基)甲氧基]-1-甲基乙基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(3.20 g，粗製物)。LCMS m/z 385.9 (M+23)。
實例5： N-[(1 S)-2-[(4-溴-1-甲基吡唑-3-基)甲氧基]-1-甲基乙基]- N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(A5)之製備
使用與A4類似的程序來製備A5。LCMS m/z 385.9 (M+23)。
實例6： N-[2-[(4-溴-1-甲基吡唑-3-基)甲氧基]乙基]- N-甲基胺基甲酸第三丁酯(A6)之製備
使用與A2類似的程序來製備A6。LCMS m/z 371.9 (M+23)。
實例7：N-[(1R)-2-[[5-溴-2-甲基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑-4-基]甲氧基]-1-甲基乙基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(A7)之製備
步驟1. 在0℃下，將SEM-Cl (9.84 g，59.0 mmol，10.5 mL，1.3 eq)添加至2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(5.00 g，45.4 mmol，1 eq)在DCM (50.0 mL)中之混合物，接著添加DIEA (7.63 g，59.0 mmol，10.2 mL，1.3 eq)及DMAP (277 mg，2.27 mmol，0.05 eq)，在N 2下在25℃下攪拌該混合物0.5小時。藉由添加MeOH (50 mL)來淬滅該反應混合物以得到呈黃色油之2-甲基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑-4-甲醛(5.00 g，20.8 mmol，45.8%產率)。
步驟2. 在0℃下，將NaBH 4(825 mg，21.8 mmol，1.05 eq)添加至2-甲基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑-4-甲醛(5.00 g，20.8 mmol，1 eq)在MeOH (50.0 mL)中之混合物。在N 2下在25℃下攪拌該混合物0.5小時且然後藉由添加水(20.0 mL)淬滅接著以EtOAc (20.0 mL * 3)萃取。已合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾然後在減壓下濃縮以得到粗殘餘物。該殘餘物藉由快速矽膠層析(ISCO®；40.0 g SepaFlash® Silica Flash Column，0至6%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶離劑，在50 mL/min下)純化以得到呈黃色油之[2-甲基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑-4-基]甲醇(5.00 g，18.46 mmol，88.76%產率，89.5%純度)。LCMS m/z 243.3 (M+1)。
步驟3. 在0℃下，將NBS (4.41 g，24.7 mmol，1.2 eq)添加至[2-甲基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑-4-基]甲醇(5.00 g，20.6 mmol，1 eq)在ACN (50.0 mL)中之混合物。在N 2下在25℃下攪拌該混合物1小時且然後分配在EtOAc (20.0 mL)與H 2O (20.0 mL)之間。分離有機相，用鹽水(10.0 mL * 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾然後在減壓下濃縮以得到殘餘物。該殘餘物藉由快速矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash® Silica Flash Column，0至20%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶離劑，@ 60 mL/min)純化以得到呈黃色油之[5-溴-2-甲基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑-4-基]甲醇(5.00 g，14.78 mmol，71.67%產率，95.0%純度)。LCMS m/z 323.1 (M+1)。
步驟4. 在0℃下，將NaH (93.3 mg，2.33 mmol，60%純度，1.5 eq)添加至[5-溴-2-甲基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-咪唑-4-基]甲醇(500 mg，1.56 mmol，1 eq)在THF (10.0 mL)中之混合物。在0℃下攪拌該混合物0.5小時。然後添加(4R)-4-甲基-2,2-二側氧基氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁酯(443 mg，1.87 mmol，1.2 eq)，在25℃下攪拌該混合物1.5小時。藉由添加H 2O (5.00 mL)來淬滅該反應混合物。用H 2O (5.00 mL)稀釋濾液且以EtOAc (5.00 mL * 3)萃取。用鹽水(5 mL * 3)洗滌已合併的有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾然後在減壓下濃縮。該殘餘物藉由製備型-TLC (SiO 2，石油醚:乙酸乙酯=0:1)純化以得到呈黃色油之N-[(1R)-2-[[5-溴-2-甲基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑-4-基]甲氧基]-1-甲基乙基]胺基甲酸第三丁酯(600 mg，1.17 mmol，75.1%產率)。LCMS 479.5 (M +1)。
步驟5. 在0℃下，將NaH (75.2 mg，1.88 mmol，60%純度，1.5 eq)添加至N-[(1R)-2-[[5-溴-2-甲基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑-4-基]甲氧基]-1-甲基乙基]胺基甲酸第三丁酯(600 mg，1.25 mmol，1 eq)在THF (7.00 mL)中之混合物，在0℃下攪拌該混合物0.5小時。然後添加CH 3I (267 mg，1.88 mmol，117 µL，1.5 eq)，且在25℃下攪拌該混合物1.5小時。在25℃下藉由添加H 2O (5.00 mL)來淬滅該反應混合物。用H 2O (5.00 mL)稀釋濾液(filter liquor)且以EtOAc (5.00 mL * 3)萃取。用鹽水(5 .00 mL * 3)洗滌已合併的有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾然後在減壓下濃縮以得到呈黃色油之N-[(1R)-2-[[5-溴-2-甲基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑-4-基]甲氧基]-1-甲基乙基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(550 mg)。LCMS 494.1 (M+1: 494.1)。
實例8：[3-[[(2R)-2-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]丙氧基]甲基]-1-甲基吡唑-4-基]硼酸(B1)之製備
將n-BuLi (2.5 M，5.52 mL，2.5 eq)添加至N-[(1R)-2-[(4-溴-1-甲基吡唑-3-基)甲氧基]-1-甲基乙基]-N-甲基胺基甲酸第三丁酯(2.00 g，5.52 mmol，1.0 eq)在THF (20 mL)中之溶液。在-70℃下攪拌該混合物1小時且然後在-70℃下添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(3.08 g，16.6 mmol，3.38 mL，3.0 eq)。在-70℃下攪拌該混合物3小時。利用水(50 mL)淬滅該混合物且以乙酸乙酯(25 mL × 3)萃取，合併的水相經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到呈白色固體之[3-[[(2R)-2-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]丙氧基]甲基]-1-甲基吡唑-4-基]硼酸(1.75 g，粗製物)。LCMS m/z 327.7 (M+1)。
實例8b：7-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮(D1)之製備
步驟1. 在0℃下，將NBS (12.9 g，72.7 mmol，1.1 eq)添加至7-氟吲哚啉-2-酮(10.0 g，66.1 mmol，1 eq)在TFA (100 mL)中之溶液且攪拌0.5小時。在25℃下攪拌該混合物6小時。完成後，在減壓下濃縮該反應混合物以移除溶劑。在20℃下，將粗產物與DCM:PE=(1:1，400 mL)一起研磨5分鐘以得到呈棕色固體之5-溴-7-氟吲哚啉-2-酮(15.4 g，59.7 mmol，90%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 11.05 (s, 1H), 7.41 (dd, J= 9.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.58 (s, 2H)。
步驟2. 將乙酸鉀(28.7 g，292 mmol，4 eq)及環戊基(二苯基)磷烷；二氯甲烷；二氯鈀；鐵(5.98 g，7.32 mmol，0.1 eq)添加至5-溴-7-氟-吲哚啉-2-酮(16.8 g，73.2 mmol，1 eq)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(55.8 g，219 mmol，3 eq)在二噁烷(250 mL)中之溶液。在N 2下在100℃下攪拌該混合物16小時。完成後，在減壓下濃縮該反應混合物以移除溶劑。該殘餘物藉由快速矽膠層析(ISCO®；220 g SepaFlash® Silica Flash Column，0至20% MeOH/DCM之溶離劑，@ 40 mL/min)純化以得到呈黃色固體之7-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮(14.3 g，42.9 mmol，58%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 11.01 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.24 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 1.27 (s, 12H)。
實例9：5-甲醯基-2-甲基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-咪唑-4-甲酸(C1)之製備
步驟1. 將戴斯-馬丁(Dess-Martin)試劑(2.97 g，7.00 mmol，2.17 mL，1.5 eq)添加至在0℃下的[5-溴-2-甲基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-咪唑-4-基]甲醇(1.50 g，4.67 mmol，1 eq)在DCM (15.0 mL)中之混合物。在25℃下攪拌該混合物2小時，用DCM (10.0 mL)稀釋，然後過濾以移除不溶物(insoluble)。用H 2O (10.0 mL)稀釋濾液且以DCM (10.0 mL *3)萃取。用鹽水(10.0 mL * 3)洗滌已合併的有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾然後在減壓下濃縮。該殘餘物藉由快速矽膠層析(ISCO®；10 g SepaFlash® Silica Flash Column，0至10%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶離物，在55 mL/min下)純化以得到呈無色油之5-溴-2-甲基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-咪唑-4-甲醛(710 mg，2.22 mmol，47.63%產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 9.60 (s, 1H), 5.75 - 5.68 (m, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 2.55 - 2.46 (m, 3H), 0.94 - 0.84 (m, 2H), -0.02 (s, 9H)。
步驟2. 在N 2下，將Pd(dppf)Cl 2(80.2 mg，109 µmol，0.05 eq)及TEA (665 mg，6.58mmol，915 µL，3 eq)添加至5-溴-2-甲基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑-4-甲醛(700 mg，2.19 mmol，1 eq)在DMF (10.0 mL)及MeOH (5.00 mL)中之溶液。使該混合物在真空下脫氣且用CO淨化幾次。在80℃下在CO (2.19 mmol，1 eq) (50 psi)下攪拌該混合物16小時。在真空中濃縮該混合物。粗產物藉由利用石油醚/乙酸乙酯=5:1溶離之矽膠層析以得到呈黃色固體之5-甲醯基-2-甲基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑-4-甲酸甲酯(550 mg，1.84 mmol，84.06%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 10.4 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.64 - 3.47 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 0.92 - 0.86 (m, 2H), -0.03 (s, 9H)。
步驟3. 在N 2下，將LiOH•H 2O (210 mg，5.03 mmol，5 eq)添加至5-甲醯基-2-甲基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-咪唑-4-甲酸甲酯(300 mg，1.01 mmol，1 eq)在MeOH (2.00 mL)及H 2O (0.6 mL)中之混合物。在25℃下攪拌該混合物1小時。在減壓下濃縮該反應混合物以移除MeOH。將HCl (1 N)添加至該混合物直至pH = 5至6。用H 2O (5.00 mL)稀釋該殘餘物且以EtOAc (5.00 mL *3)萃取。用鹽水(5.00 mL * 3)洗滌已合併的有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾然後在減壓下濃縮以得到殘餘物，得到呈白色固體之5-甲醯基-2-甲基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑-4-甲酸(200 mg，694 µmol，69.12%產率，98.8%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 10.31 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.53 - 3.49 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 0.89 - 0.78 (m, 3H), -0.05 - -0.07 (m, 9H)。
一般方法A
實例9：[3a(4) Z]-6,9,15,16-四甲基-9,10,11,12-四氫-15 H-1,17-(亞乙二基)吡唑并[4,3- n]二吡咯并[3,2- g:3',4'- j][1,5]氧氮雜環十五碳烯-3,8(2 H,5 H)-二酮(化合物1)之製備
步驟1. 將Pd(dppf)Cl 2(100 mg，138 µmol，0.1 eq)添加至N-[3-(4-溴-1,5-二甲基-吡唑-3-基)氧基丙基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(500 mg，1.38 mmol，1 eq)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮(643.73 mg，2.48 mmol，1.8 eq)、Na 2CO 3(438 mg，4.14 mmol，3 eq)在二噁烷(20 mL)及H 2O (4 mL)中之溶液。在100℃下攪拌該反應混合物2小時，冷卻且在真空中濃縮。該殘餘物藉由在矽膠上之管柱層析(DCM:MeOH = 25:1至10:1)純化以得到呈黃色油之N-[3-[1,5-二甲基-4-(2-側氧基吲哚啉-5-基)吡唑-3-基]氧基丙基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(450 mg，662 µmol，47.9%產率，61%純度)。LCMS m/z 415.2 ((M+1)。
步驟2. 在25℃下攪拌5-[1,5-二甲基-3-[3-(甲基胺基)丙氧基]吡唑-4-基]吲哚啉-2-酮(160 mg，508 µmol，1 eq)、2-甲醯基-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酸(116.90 mg，763.40 µmol，1.5 eq)、1-甲基咪唑(417 mg，5.09 mmol，0.040 mL，10 eq)及六氟磷酸[氯(二甲基胺基)亞甲基]-二甲基銨(185 mg，662 µmol，1.3 eq)在MeCN (30 mL)中之溶液1小時。在真空中濃縮該反應混合物。該殘餘物藉由在矽膠上之管柱層析(DCM:MeOH = 30:1至10:1)純化以得到呈黃色固體之N-[3-[1,5-二甲基-4-(2-側氧基吲哚啉-5-基)吡唑-3-基]氧基丙基]-2-甲醯基-N,5-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺(50 mg，0.0745 mmol，14.6%產率，67%純度)。LCMS m/z 450.2 (M+1)。
步驟3. 在25℃下，將哌啶(14.2 mg，0.167 mmol，1.5 eq)添加至N-[3-[1,5-二甲基-4-(2-側氧基吲哚啉-5-基)吡唑-3-基]氧基丙基]-2-甲醯基-N,5-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺(50 mg，0.111 mmol，1 eq)在EtOH (10 mL)中之混合物。在80℃下攪拌該混合物1小時並在真空中濃縮。該殘餘物藉由在矽膠上管柱層析(DCM:MeOH = 30:1至10:1)純化，得到呈橙色固體之化合物1 (2.9 mg，5.86%產率，97%純度)。
實例10：化合物2至化合物8係使用一般方法A利用對應之溴吡唑類似物A1、A2、A3、A4、A5或A6、市售羥吲哚(oxindole)硼酸酯5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮或7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮、及吡咯或咪唑醛酸2-甲醯基-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酸、2-甲醯基-1H-吡咯-3-甲或5-甲醯基-2-甲基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑-4-甲酸來製備。
化合物8係利用新增脫除保護基步驟來獲得：將TFA (1.54 g，13.5 mmol，1 mL，201 eq)添加至基於咪唑環之受SEM保護之化合物8 (40.0 mg，0.067.0 mmol，1 eq)在DCM (3 mL)中之混合物。在25℃下攪拌該混合物1小時然後在減壓下濃縮。該殘餘物藉由製備型-HPLC (管柱：Phenomenex C18 150*25 mm*10 µm；流動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：9%至39%，8 min)純化以得到呈黃色固體之化合物8 (5.48 mg，0.012 mmol)。
化合物編號 結構 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) 　 ppm MS m/z
1 11.45 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.20 – 7.16 (m, 1H), 6.87 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.20 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.34 – 4.30 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.08 - 1.92 (m, 2H) 432.1 (M+1) +
2 11.44 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 1H), 4.48 - 4.30 (m, 1H), 4.29 -4.26 (m, 1H), 3.95 -3.90 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.33 (s, 6H) 432.3 (M+1) +
3    11.61 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 8.47 - 8.46 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 2H), 4.21 - 4.19 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.73 - 3.71 (m, 2H), 3.30 (d, J =8.0 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.23 - 1.18 (m, 3H) 452.1 (M+1) +
4 11.81 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 8.51 - 8.49 (m, 1H), 8.25-8.20 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 6.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H),4.43 - 4.36 (m, 2H), 4.21 - 4.19 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.73 - 3.71 (m, 2H), 3.32 (s, 1H), 1.21 - 1.20 (m, 1H). 438.1 (M+1) +
5 11.41 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 8.08 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.27 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.73 - 4.69 (m, 1H), 4.43 (q, J= 21.6, 11.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.88 - 3.82 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.19 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。 466.0 (M+1) +  
6 11.41 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.74 - 4.69 (m, 1H), 4.44 (q, J= 11.2Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (br d, J= 5.8 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.19 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 466.0 (M+1) +
7 11.40 (s, 1H), 8.19 - 8.04 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.08 - 2.99 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。 452.0 (M+1) +
8 12.70 (s, 1H), 11.00 - 10.86 (m, 1H), 8.11 - 8.00 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 1H), 7.30 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.78 - 5.60 (m, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 3H), 3.39 (s, 1H), 3.17 - 3.12 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.28 - 2.23 (m, 3H), 1.14 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。 467.0 (M+1) +
實例11：[3a(4) Z,10 R]-20-氯-6,9,10,15-四甲基-10,11,13,16-四氫-2 H-1,17-(亞乙二基)咪唑并[4,5- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮(化合物9)之製備
步驟1. 在N 2下，將K 2CO 3(2.99 g，21.6 mmol，2 eq)添加至5-溴-1-氯-3-氟-2-硝基苯(2.75 g，10.8 mmol，1 eq)及丙二酸二甲酯(1.86 g，14.0 mmol，1.61 mL，1.3 eq)在DMF (30 mL)中之混合物。在80℃下攪拌該混合物12小時。用H 2O (15.0 mL)稀釋殘餘物然後以EtOAc (15.0 mL * 3)萃取。用鹽水(15 mL * 3)洗滌已合併的有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾然後在減壓下濃縮以得到殘餘物。該殘餘物藉由快速矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash® Silica Flash Column，0至16%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶離劑，在80 mL/min下)純化以得到呈黃色固體之2-(5-溴-3-氯-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯(3.20 g，粗製物)。LCMS: m/z 367.7 (M+1)
步驟2. 在N 2下，將Pd(dppf)Cl 2(619 mg，845 µmol，0.1 eq)及KOAc (2.49 g，25.3 mmol，3 eq)添加至2-(5-溴-3-氯-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯(3.1 g，8.46 mmol，1 eq)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.36 g，9.30 mmol，1.1 eq)在二噁烷(35.0 mL)中之混合物。在80℃下攪拌該混合物5小時。在減壓下濃縮該反應混合物以移除二噁烷。該殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至5/1)純化以得到呈黃色固體之化合物2-[3-氯-2-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]丙二酸二甲酯(2.00 g，4.84 mmol，57.17%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.90 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.71 (s, 6H), 1.32 (s, 12H)。
步驟3. 在N 2下，將二-第三丁基(環戊基)磷烷；二氯鈀；鐵(42.3 mg，64.9 µmol，0.1 eq)及Cs 2CO 3(635 mg，1.95 mmol，3 eq)添加至2-[3-氯-2-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]丙二酸二甲酯(295 mg，0.714 mmol，1.1 eq)及N-[(1R)-2-[[5-溴-2-甲基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑-4-基]甲氧基]-1-甲基-乙基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(320 mg，0.649 mmol，1 eq)在二噁烷(5.00 mL)及H 2O (0.8 mL)中之混合物。在70℃下攪拌該混合物2小時。在減壓下濃縮該反應混合物以移除二噁烷。該殘餘物藉由製備型-TLC (SiO 2，石油醚: 乙酸乙酯=1:1)純化以得到呈無色油之2-[5-[5-[[(2R)-2-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]丙氧基]甲基]-2-methyl-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑-4-基]-3-氯-2-硝基苯基]丙二酸二甲酯(250 mg，0.312 mmol，48.09%產率)。LCMS: m/z 699.3 (M+1)。
步驟4. 將HCl/二噁烷(4 M，2.50 mL，69.9 eq)添加至2-[5-[5-[[(2R)-2-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]丙氧基]甲基]-2-甲基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑-4-基]-3-氯-2-硝基苯基]丙二酸二甲酯(100 mg，0.143 mmol，1 eq)在DCM (2.00 mL)中之混合物。在20℃下攪拌該混合物1小時。在減壓下濃縮該反應混合物以移除DCM而得到呈黃色固體之2-[3-氯-5-[2-甲基-4-[[(2R)-2-(甲基胺基)丙氧基]甲基]-1H-咪唑-5-基]-2-硝基苯基]丙二酸二甲酯(80.0 mg)。LCMS m/z 469.0 (M+1)
步驟5. 將六氟磷酸[氯(二甲基胺基)亞甲基]-二甲基銨(66.6 mg，0.237 mmol，1.5 eq)及1-甲基咪唑(38.9 mg，0.475 mmol，3 eq)添加至2-[3-氯-5-[2-甲基-4-[[(2R)-2-(甲基胺基)丙氧基]甲基]-1H-咪唑-5-基]-2-硝基苯基]丙二酸二甲酯(80.0 mg，0.158 mmol，1 eq，HCl)及2-甲醯基-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酸(36.3 mg，0.237 mmol，1.5 eq)在MeCN (1.50 mL)中之混合物，在25℃下攪拌該混合物0.5小時。在減壓下濃縮該反應混合物以移除DCM。該殘餘物藉由製備型-TLC (SiO 2，二氯甲烷:甲醇=10:1)純化以提供呈黃色油之2-[3-氯-5-[4-[[(2R)-2-[(2-甲醯基-5-甲基-1H-吡咯-3-羰基)-甲基胺基]丙氧基]甲基]-2-甲基-1H-咪唑-5-基]-2-硝基苯基]丙二酸二甲酯(80.0 mg，0.114 mmol，72.45%產率)。LCMS m/z 604.3 (M+1)。
步驟6. 將LiCl (22.4 mg，0.529 mmol，4 eq)添加至2-[3-氯-5-[4-[[(2R)-2-[(2-甲醯基-5-甲基-1H-吡咯-3-羰基)-甲基胺基]丙氧基]甲基]-2-甲基-1H-咪唑-5-基]-2-硝基苯基]丙二酸二甲酯(80.0 mg，0.132 µmol，1 eq)在DMSO (1.50 mL)及H 2O (0.3 mL)中之混合物。在100℃下攪拌該混合物12小時。用H 2O (5.00 mL)稀釋濾液且以EtOAc (5.00 mL * 3)萃取。用鹽水(5.00 mL * 3)洗滌已合併的有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾然後在減壓下濃縮以得到殘餘物。該殘餘物藉由製備型-TLC (SiO 2，二氯甲烷:甲醇=10:1)純化以得到呈黃色油之2-[3-氯-5-[4-[[(2R)-2-[(2-甲醯基-5-甲基-1H-吡咯-3-羰基)-甲基胺基]丙氧基]甲基]-2-甲基-1H-咪唑-5-基]-2-硝基苯基]乙酸甲酯(70.0 mg，粗製物)。LCMS m/z 546.0 (M+1)。
步驟7. 在N 2下，將Pt/V/C (1.91 mg，7.33 µmol，0.1 eq)添加至2-[3-氯-5-[4-[[(2R)-2-[(2-甲醯基-5-甲基-1H-吡咯-3-羰基)-甲基胺基]丙氧基]甲基]-2-甲基-1H-咪唑-5-基]-2-硝基苯基]乙酸甲酯(40.0 mg，0.0732 mmol，1 eq)在MeOH (6.00 mL)及AcOH (0.100 mL)中之溶液。使該懸浮液在真空下脫氣且用H 2淨化幾次。在H 2(15 psi)下在25℃下攪拌該混合物2小時。過濾該反應混合物且濃縮濾液以得到呈黃色油之2-[2-胺基-3-氯-5-[4-[[(2R)-2-[(2-甲醯基-5-甲基-1H-吡咯-3-羰基)-甲基胺基]丙氧基]甲基]-2-甲基-1H-咪唑-5-基]苯基]乙酸甲酯(35.0 mg，粗製物)。LCMS m/z 516.2 (M+1)。
步驟8. 將AcOH (0.4 mg，0.0068 mmol，0.1 eq)添加至2-[2-胺基-3-氯-5-[4-[[(2R)-2-[(2-甲醯基-5-甲基-1H-吡咯-3-羰基)-甲基胺基]丙氧基]甲基]-2-甲基-1H-咪唑-5-基]苯基]乙酸甲酯(35.0 mg，67.8 µmol，1 eq)在MeOH (2.00 mL)中之混合物，在70℃下攪拌該混合物12小時。在減壓下濃縮該反應混合物以移除MeOH而提供呈黃色油之化合物N-[(1R)-2-[[5-(7-氯-2-側氧基吲哚啉-5-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基]甲氧基]-1-甲基乙基]-2-甲醯基-N,5-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺(25.0 mg，粗製物)。LCMS m/z 484.2 (M+1)。
步驟9. 將哌啶(0.44 mg，0.0052 mmol，0.1 eq)添加至N-[(1R)-2-[[5-(7-氯-2-側氧基吲哚啉-5-基)-2-甲基-1H-吲唑-4-基]甲氧基]-1-甲基乙基]-2-甲醯基-N,5-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺(25.0 mg，0.052 mmol，1 eq)在EtOH (2.00 mL)中之混合物。在80℃下攪拌該混合物1小時。在減壓下濃縮該反應混合物以移除EtOH。該殘餘物藉由製備型-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10 µm；流動相：[水(FA)-ACN]；B%：10%至40%，10 min)純化以得到呈橙色固體之化合物9 (2.99 mg，0.0047 mmol，9.13%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.45 - 11.88 (m, 1H), 11.51 - 11.09 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.14 - 7.98 (m, 1H), 7.79 - 7.51 (m, 1H), 7.49 - 7.23 (m, 2H), 6.39 - 6.22 (m, 1H), 4.83 - 4.70 (m, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 3.76 (d, J= 1.2 Hz, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 3H), 2.43 - 2.39 (m, 3H), 2.29 (  d, 5.2 Hz, 3H), 1.29 - 1.16 (m, 3H)。LCMS m/z 466.1 (M+1)。
實例12：[3a(4) Z,10 R]-6,9,10,15-四甲基-3,8-二側氧基-3,5,8,9,10,11,13,15-八氫-2 H-1,17-(亞乙二基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-20-甲腈(化合物10)之製備
步驟1. 在0℃下，將KNO 3(3.03 g，30.0 mmol，2.0 eq)添加至3-溴-5-氟-苄腈(3.00 g，15.0 mmol，1 eq)在H 2SO 4(20 mL)中之溶液。在0℃下利用水(20 mL)淬滅該混合物且以乙酸乙酯(25 mL × 3)萃取，已合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾然後濃縮以得到殘餘物。該殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至2/1)純化以得到呈黃色固體之5-溴-3-氟-2-硝基苄腈(130 mg，0.53 mmol，3.54%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.44 (dd, J= 2.0, 10.4 Hz, 1H), 8.39 (t, J= 1.8 Hz, 1H)。
步驟2. 將K 2CO 3(1.47 g，10.6 mmol，2 eq)添加至5-溴-3-氟-2-硝基苄腈(1.30 g，5.31 mmol，1.0 eq)、丙二酸二甲酯(841 mg，6.37 mmol，1.2 eq)在DMF (15 mL)中之溶液。在80℃下攪拌該混合物17小時。利用水(20 mL)淬滅該混合物且以乙酸乙酯(25 mL × 3)萃取，已合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾然後濃縮以得到殘餘物。該殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=20/1至2/1)純化以得到呈無色油之2-(5-溴-3-氰基-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯(1.05 g，2.94 mmol，55.4%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.57 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.69 (s, 6H)。
步驟3. 使2-(5-溴-3-氰基-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯(2.00 g，5.60 mmol，1.0 eq)、[3-[[(2R)-2-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]丙氧基]甲基]-1-甲基吡唑-4-基]硼酸(9.16 g，28.0 mmol，5.0 eq)、二-第三丁基(環戊基)磷烷；二氯鈀；鐵(365 mg，0.56 mmol，0.1 eq)、K 2CO 3(2.32 g，16.8 mmol，3.0 eq)在二噁烷(40 mL)及H 2O (10 mL)中之混合物脫氣且用N 2淨化3次，且然後在N 2氣氛下在70℃下攪拌該混合物3小時。該混合物經無水硫酸鈉乾燥，過濾然後濃縮以得到殘餘物。該殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至0/1)純化以得到呈橙色油之2-[5-[3-[[(2R)-2-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]丙氧基]甲基]-1-甲基吡唑-4-基]-3-氰基-2-硝基苯基]丙二酸二甲酯(1.72 g，3.07 mmol，54.9%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.43 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.61 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.46 - 4.41 (m, 2H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 2.63 (d, J= 12.8 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H)。
步驟4. 將HCl/二噁烷(4M，0.036 mL，1.0 eq)添加至2-[5-[3-[[(2R)-2-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]丙氧基]甲基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-氰基-2-硝基苯基]丙二酸二甲酯(80.0 mg，0.143 mmol，1.0 eq)在DCM (4 mL)中之溶液。在25℃下攪拌該混合物1小時。濃縮該混合物以得到呈棕色油之2-[3-氰基-5-[1-甲基-3-[[(2R)-2-(甲基胺基)丙氧基]甲基]吡唑-4-基]-2-硝基苯基]丙二酸二甲酯(80 mg，粗製物)。LCMS m/z 460.3 (M+1)。
步驟5. 將1-甲基咪唑(179 mg，2.18 mmol，10.0 eq)及六氟磷酸[氯(二甲基胺基)亞甲基]-二甲基銨(91.6 mg，0.326 mmol，1.5 eq)添加至2-[3-氰基-5-[1-甲基-3-[[(2R)-2-(甲基胺基)丙氧基]甲基]吡唑-4-基]-2-硝基苯基]丙二酸二甲酯(100 mg，0.217 mmol，1.0 eq)及2-甲醯基-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酸(40.0 mg，0.261 mmol，1.2 eq)在ACN (10 mL)中之溶液。在20℃下攪拌該混合物1小時。濃縮該混合物以得到殘餘物。該殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，DCM/MeOH=1/0至10/1)純化以得到呈紅色固體之2-[3-氰基-5-[3-[[(2R)-2-[(2-甲醯基-5-甲基-1H-吡咯-3-羰基)-甲基胺基]丙氧基]甲基]-1-甲基吡唑-4-基]-2-硝基苯基]丙二酸二甲酯(60.0 mg，0.087 mmol，40.0%產率)。LCMS m/z 595.1 (M+1)。
步驟6. 將LiCl (17.8 mg，0.42 mmol，5.0 eq)添加至2-[3-氰基-5-[3-[[(2R)-2-[(2-甲醯基-5-甲基-1H-吡咯-3-羰基)-甲基胺基]丙氧基]甲基]-1-甲基吡唑-4-基]-2-硝基苯基]丙二酸二甲酯(50.0 mg，0.084 mmol，1.0 eq)在DMSO (2 mL)及H 2O (0.4 mL)中之溶液。在90℃下攪拌該混合物20小時。利用水(10 mL)淬滅該混合物且以乙酸乙酯(5 mL × 3)萃取，已合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾然後濃縮以得到呈無色油之2-[3-氰基-5-[3-[[(2R)-2-[(2-甲醯基-5-甲基-1H-吡咯-3-羰基)-甲基胺基]丙氧基]甲基]-1-甲基-吡唑-4-基]-2-硝基苯基]乙酸甲酯(80 mg，粗製物)。LCMS m/z 537.1 (M+1)。
步驟7. 將Fe (41.6 mg，0.746 mmol，5.0 eq)添加至2-[3-氰基-5-[3-[[(2R)-2-[(2-甲醯基-5-甲基-1H-吡咯-3-羰基)-甲基胺基]丙氧基]甲基]-1-甲基吡唑-4-基]-2-硝基苯基]乙酸甲酯(80.0 mg，0.149 mmol，1.0 eq)在AcOH (2 mL)中之溶液。在90℃下攪拌該混合物1小時。過濾該混合物且濃縮以得到殘餘物。該殘餘物藉由製備型-HPLC (TFA條件；管柱：Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 µm；流動相：[水(TFA)-ACN]；B%：21%至51%，10 min)純化以得到呈橙色固體之化合物10 (2.25 mg，2.55%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 11.28 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.36 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.38 - 5.33 (m, 1H), 5.09 - 4.96 (m, 1H), 4.55 - 4.51 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.95 - 3.93 (m, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)。LCMS m/z 457.2 (M+1)。
實例13：化合物11至13係遵循一般方法A利用對應之溴吡唑類似物A2a或A4、硼酸酯D1或市售羥吲哚硼酸酯7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮及2-甲醯基-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酸來製備。
化合物編號 結構 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ ppm MS m/z
11 11.53 (s, 1H), 11.24 (s, 1H), 7.88 (s, J= 1.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.02 (dd, J=1.2Hz, 1H), 6.27 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.67 - 4.56 (m, 1H), 4.40 - 4.34 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 5H), 2.74 - 2.71 (m, 3H), 2.41 - 2.39 (m, 3H), 2.38 - 2.35 (m, 3H), 1.15 (d, J= 6.8 Hz, 3H) 463.9 (M+1) +
12 11.46 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.68 - 4.54 (m, 1H), 4.40 - 4.25 (m, 2H), 3.82 - 3.67 (m, 5H), 2.72 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.19 - 1.10 (m, 3H) 479.9 (M+1) +
13 11.42 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.18 - 7.07 (m,1H), 6.34 - 6.23 (m, 1H), 4.81 - 4.64 (m, 1H), 4.51 - 4.35 (m, 2H), 3.88 - 3.73 (m, 5H), 2.82 - 2.74 (m, 3H), 2.43 - 2.36 (m, 3H),1.23 (s, 3H 450.2 (M+1) +
生化分析
實例14：在Eurofins/DiscoveRx使用一般KINOME掃描協議(Fabian, M. A.等人，「A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors」，Nat. Biotechnol. 2005，23(3):329-36)進行激酶結合分析。對於大多數分析，在衍生自BL21菌株之大腸桿菌( E. coli)宿主中製備激酶標記之T7噬菌體菌株。使大腸桿菌生長至對數期(log-phase)且感染T7噬菌體並在32℃振盪培養直至溶解。溶解產物經離心且過濾以移除細胞碎片。剩餘的激酶係在HEK-293細胞中產生且於隨後經DNA標記以進行qPCR偵測。在室溫下用經生物素化之小分子配體處理鏈黴親和素塗覆磁珠30分鐘以產生用於激酶分析之親和樹脂。用過量的生物素阻斷配體珠(liganded beads)且用阻斷緩衝液(SeaBlock (Pierce)，1% BSA，0.05%吐溫(Tween) 20，1 mM DTT)洗滌以移除未結合的配體且減少非特異性結合。藉由將激酶、配體親和珠粒及測試化合物在1x結合緩衝液(20% SeaBlock，0.17 x PBS，0.05%吐溫20，6 mM DTT)中組合來組裝結合反應。所有反應均係在聚苯乙烯96孔板中以0.135 mL之最終體積進行。在室溫下在振盪下培養該等分析板1小時且用洗滌緩衝液(1x PBS，0.05%吐溫20)洗滌該等親和珠粒。然後將該等珠粒再懸浮於溶離緩衝液(1x PBS、0.05%吐溫20、0.5 μM未經生物素化之親和配體)中且在室溫下在振盪下培養30分鐘。藉由qPCR測定溶離物中之激酶濃度。在此分析中在給定濃度下測試的化合物之結果報告為「對照%」，其中較低的數值指示在基質中之更強的結合。對照%計算為(測試化合物信號-陽性對照信號)/(陰性對照信號-陽性對照信號) X 100。藉由測定捕獲於固體擔體上之激酶之量與測試化合物濃度之函數關係來計算測試化合物-激酶相互作用之解離常數(Kd)。
表1.化合物1至化合物5之酪胺酸激酶選擇性特性(在1 µM下之對照%)
酪胺酸激酶標靶 化合物1，1 µM 化合物2，1 µM 化合物3，1 µM 化合物4，1 µM 化合物5，1 µM
DiscoveRx基因符號 控制% 控制% 控制% 控制% 控制%
ABL1(E255K)-磷酸化 92 45 100 94 79
ABL1(F317I)-未磷酸化 91 100 100 95 90
ABL1(F317I)-磷酸化 64 98 97 98 97
ABL1(F317L)-未磷酸化 83 87 95 96 86
ABL1(F317L)-磷酸化 86 78 93 90 83
ABL1(H396P)-未磷酸化 87 35 100 82 98
ABL1(H396P)-磷酸化 96 64 100 96 80
ABL1(M351T)-磷酸化 100 57 99 94 94
ABL1(Q252H)-未磷酸化 87 57 92 86 79
ABL1(Q252H)-磷酸化 99 62 100 89 89
ABL1(T315I)-未磷酸化 83 17 100 100 100
ABL1(T315I)-磷酸化 95 5.3 69 35 70
ABL1(Y253F)-磷酸化 92 60 91 79 73
ABL1-未磷酸化 87 55 92 84 87
ABL1-磷酸化 81 50 96 90 79
ABL2 87 96 97 97 96
ALK 87 100 100 100 71
ALK(C1156Y) 100 93 89 100 90
ALK(L1196M) 89 94 94 94 86
AXL 85 43 86 67 86
BLK 87 98 92 100 87
BMX 67 95 91 93 100
BRK 92 100 95 83 79
BTK 94 100 86 78 68
CSF1R 98 82 100 92 96
CSF1R-自抑制 82 100 71 75 75
CSK 97 100 94 100 96
CTK 58 93 80 76 84
DDR1 97 100 98 20 93
DDR2 95 100 100 79 76
EGFR 100 66 79 82 96
EGFR(E746-A750del) 95 100 98 96 95
EGFR(G719C) 81 80 100 93 100
EGFR(G719S) 80 77 100 96 98
EGFR(L747-E749del、A750P) 100 85 90 75 74
EGFR(L747-S752del、P753S) 100 100 90 90 86
EGFR(L747-T751del、Sins) 41 54 95 100 100
EGFR(L858R) 100 78 96 95 90
EGFR(L858R、T790M) 89 62 72 77 64
EGFR(L861Q) 82 62 98 89 94
EGFR(S752-I759del) 88 80 94 93 100
EGFR(T790M) 88 85 87 90 80
EPHA1 100 100 85 71 82
EPHA2 97 85 93 96 100
EPHA3 86 99 75 83 79
EPHA4 96 100 92 92 93
EPHA5 93 99 100 100 97
EPHA6 94 100 93 97 91
EPHA7 91 89 100 100 98
EPHA8 100 92 90 82 77
EPHB1 87 99 100 97 92
EPHB2 97 97 99 96 90
EPHB3 99 100 93 93 89
EPHB4 86 100 97 98 91
EPHB6 100 93 86 86 92
ERBB2 98 100 100 100 100
ERBB3 100 100 74 76 71
ERBB4 95 67 96 100 97
FAK 85 96 100 96 96
FER 97 100 73 68 68
FES 92 100 99 100 89
FGFR1 100 100 80 75 84
FGFR2 96 85 90 99 100
FGFR3 96 88 89 87 90
FGFR3(G697C) 100 93 89 79 93
FGFR4 95 100 92 88 88
FGR 91 100 98 100 93
FLT1 97 79 92 92 93
FLT3 92 67 57 100 94
FLT3(D835H) 96 31 100 65 79
FLT3(D835V) 61 7.9 100 75 89
FLT3(D835Y) 97 36 81 96 100
FLT3(ITD) 96 65 97 87 91
FLT3(ITD,D835V) 94 21 96 77 76
FLT3(ITD,F691L) 90 21 73 36 75
FLT3(K663Q) 80 47 100 90 87
FLT3(N841I) 97 24 90 78 86
FLT3(R834Q) 97 50 100 100 98
FLT3-自抑制 92 83 93 93 87
FLT4 94 19 100 100 98
FRK 93 98 97 78 80
FYN 91 100 100 93 77
HCK 93 100 100 100 100
IGF1R 100 88 95 94 98
INSR 95 100 78 81 94
INSRR 94 100 99 91 99
ITK 89 80 100 99 96
JAK1(JH1域催化) 82 100 100 94 100
JAK1(JH2域假激酶) 100 30 3.1 0.25 0.85
JAK2(JH1域催化) 98 91 93 57 89
JAK3(JH1域催化) 81 49 70 12 79
KIT 91 100 100 100 98
KIT(A829P) 93 92 99 92 84
KIT(D816H) 74 98 94 80 77
KIT(D816V) 97 60 97 100 100
KIT(L576P) 88 100 100 100 97
KIT(V559D) 91 98 100 100 96
KIT(V559D、T670I) 93 82 100 94 95
KIT(V559D、V654A) 100 92 100 99 91
KIT-自抑制 81 100 87 82 83
LCK 95 100 87 88 94
LTK 74 100 100 100 93
LYN 100 74 90 87 91
MERTK 78 100 98 48 86
MET 84 95 100 98 96
MET(M1250T) 83 98 100 100 100
MET(Y1235D) 98 87 100 100 100
MST1R 100 100 98 100 95
MUSK 93 100 98 98 100
PDGFRA 87 73 92 96 95
PDGFRB 100 79 100 100 100
PYK2 100 100 94 92 83
RET 94 90 96 100 95
RET(M918T) 84 92 100 98 87
RET(V804L) 82 80 98 95 84
RET(V804M) 100 77 100 90 90
ROS1 91 97 62 68 69
SRC 89 100 100 100 100
SRMS 93 90 69 68 61
SYK 98 100 68 64 90
TEC 91 83 96 99 94
TIE1 100 61 93 84 91
TIE2 95 63 97 91 92
TNK1 100 92 94 94 91
TNK2 100 89 97 100 87
TRKA 67 20 61 59 53
TRKB 87 12 100 100 100
TRKC 94 22 100 100 98
TXK 100 100 91 78 94
TYK2(JH1域催化) 31 100 71 48 69
TYK2(JH2域假激酶) 1.5 0.6 0 0.2 0
TYRO3 100 100 94 97 84
VEGFR2 93 48 92 94 92
YES 100 100 99 95 86
ZAP70 94 96 55 56 63
表2. 針對於JAK家族之解離常數(Kd)
化合物編號 JAK1(JH1域催化) JAK1(JH2域假激酶) JAK2(JH1域催化) JAK3(JH1域催化) TYK2(JH1域催化) TYK2(JH2域假激酶)
   K d(nM) K d(nM) K d(nM) K d(nM) K d(nM) K d(nM)
1 ＞10000    ＞10000 ＞10000 ＞10000 220
2 ＞10000    2300 510 ＞10000 1.2
3 ＞10000 120 ＞10000 7700 ＞10000 3
4 ＞10000 29 1800 59 1500 1.9
5 ＞10000 50 ＞10000 ＞10000 ＞10000 0.18
6 ＞10000 160 ＞10000 ＞10000 ＞10000 2.5
7 ＞10000 47 ＞10000 ＞10000 ＞10000 0.51
8 ＞10000    ＞10000 ＞10000 ＞10000 170
9 ＞10000 130 ＞10000 3100 ＞10000 1
10 ＞1000    ＞1000 ＞1000    46
11 ＞10000 730 ＞10000 5200 ＞10000 3.4
12 ＞10000 120 ＞10000 ＞10000 ＞10000 1.3
13 ＞10000 410 ＞10000 ＞10000 ＞10000 1.0
實例15：IFNa刺激之CD3+ T細胞中STAT5之磷酸化
在HD Bioscience, Inc. (6122 Nancy Ridge Drive，San Diego，CA 92121)評估IFNa刺激之CD3+ T細胞中STAT5之磷酸化之抑制。
PBMC分離：人類全血係從San Diego Blood Bank在含有肝素的管中獲得。利用淋巴製劑(lymphoprep)藉由密度梯度離心分離外周血液單核細胞(PBMC)。簡言之，將15 mL淋巴製劑緩衝液添加至SepMate管的底部。不久，將該管倒轉。使用Robosep緩衝液稀釋8 ml血液。將血液/Robosep緩衝液混合物添加至該管中且在室溫下以1200 x g離心10分鐘。在室溫下利用Robosep緩衝液藉由離心機300 x g洗滌沉澱8分鐘。將該沉澱再懸浮於10 mL 1x RBC裂解緩衝液中且在室溫下培養10分鐘。添加20 mL Robosep緩衝液以停止反應。將該沉澱倒轉且再懸浮於2mL Robosep緩衝液中。
PBMC接種及IFNa處理：將PBMC細胞以1.25e6個細胞/mL之濃度再懸浮。以1 uL抗體/90 µL細胞懸浮液之比率添加CD3抗體。將80 µL/孔(1e5個細胞)接種於96孔板中。用指定化合物處理該等細胞且在37℃下培養30分鐘。將20 µL IFNa (PBL，目錄號11101)添加至該等細胞且在37℃下培養該等細胞30分鐘。
固定、透化及細胞內染色：在刺激後，立即在37℃下，將該等PBMC細胞用500 µL (/孔)經預熱之1X溶解/固定緩衝液固定10分鐘。利用離心機在500 x g下用300 µL FACS染色緩衝液洗滌該等細胞5分鐘。將該等細胞徹底再懸浮於500 µL BD Phosflow Perm緩衝液III中。允許細胞在4℃下在黑暗中透化30分鐘。將該等細胞進一步利用離心機在500 x g下用500 µL 1X透化緩衝液洗滌5分鐘且再懸浮於含有2.5 µL pSTAT5抗體之100 µL 1X透化緩衝液(BD Biosciences，目錄號562077)中。將該等細胞在室溫下染色1小時，接著在500 x g下離心5分鐘以移除上清液。利用離心機用300 µL FACS染色緩衝液洗滌細胞且將細胞再懸浮液300 µL FACS緩衝液中。經由流動式細胞測量術分析pSTAT5表現。結果顯示於表3中。 表3
   化合物 2 化合物 5 化合物 7
IC 50(nM) 146.8 15.7 48.9

Claims (35)

  1. 一種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽， I 其中 A係 或 ； B係 或 ； 各L獨立地係-C(R 3)(R 4)-、-C(O)-、-O-、-N(R 5)-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-，限制條件為(L) n不包含–O-O-、–O-S-、-S-S-或–O-N(R 5)-鍵，且(L) n­N(R 9)-不包含–O-N(R 9)-或–S-N(R 9)-鍵； Y及Y 1各獨立地係O或S； R 1、R 1a及R 2各獨立地係H、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3-C 6環烷基、4至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-OR a、­OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-SR a、­S(O)R a、­S(O) 2R a、­S(O)NR aR b、-S(O) 2NR aR b、-OS(O)NR aR b、-OS(O) 2NR aR b、-NR aR b、­NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、­NR aC(O)NR aR b、­NR aS(O)R b、­NR aS(O) 2R b、-NR aS(O)NR aR b、­NR aS(O) 2NR aR b、­C(O)R a、­C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-PR aR b、-P(O)R aR b、-P(O) 2R aR b、­P(O)NR aR b、-P(O) 2NR aR b、-P(O)OR a、-P(O) 2OR a、-CN或-NO 2，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3-C 6環烷基、4至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視需要經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、­OR e、­OC(O)R e、­OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、­OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、­S(O)NR eR f、­S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、­NR eC(O)NR eR f、­NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、­NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、­C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、­P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、­P(O) 2OR e、-CN或­NO 2取代； R 2a、R 5、R 8及R 9各獨立地係H、氘、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3-C 6環烷基、4至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3-C 6環烷基、4至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視需要經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、­OR e、­OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、­OS(O) 2NR eR f、-SR e、­S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、-S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、­NR eC(O)OR f、­NR eC(O)NR eR f、­NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、­NR eS(O) 2NR eR f、­C(O)R e、­C(O)OR e、­C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、­P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、­P(O)OR e、­P(O) 2OR e、­CN或-NO 2取代； R 2b係C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2­C 4炔基、C 3-C 4環烷基或3至4員雜環烷基，其中C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2­C 4炔基、C 3-C 4環烷基及3至4員雜環烷基中之各氫原子獨立地視需要經氘、鹵素、­O(H或C 1-C 2烷基)、­OC(O)C 1-C 2烷基、-OC(O)N(H或C 1­C 2烷基) 2、-OS(O)C 1-C 2烷基、-OS(O) 2C 1-C 2烷基、-OS(O)N(H或C 1-C 2烷基) 2、­OS(O) 2N(H或C 1-C 2烷基) 2、-S(H或C 1-C 2烷基)、­S(O)C 1-C 2烷基、-S(O) 2C 1-C 2烷基、­S(O)N(H或C 1-C 2烷基) 2、-S(O) 2N(H或C 1-C 2烷基) 2、-N(H或C 1-C 2烷基) 2、-N(H或C 1-C 2烷基)C(O)C 1-C 2烷基、­N(H或C 1-C 2烷基)C(O)O(H或C 1-C 2烷基)、­N(H或C 1-C 2烷基)C(O)N(H或C 1-C 2烷基) 2、­N(H或C 1-C 2烷基)S(O)C 1-C 2烷基、-N(H或C 1-C 2烷基)S(O) 2C 1-C 2烷基、-N(H或C 1-C 2烷基)S(O)N(H或C 1-C 2烷基) 2、­N(H或C 1-C 2烷基)S(O) 2N(H或C 1-C 2烷基) 2、­C(O)C 1-C 2烷基、­C(O)O(H或C 1-C 2烷基)、­C(O)N(H或C 1-C 2烷基) 2、-P(H或C 1-C 2烷基) 2、-P(O)(H或C 1-C 2烷基) 2、-P(O) 2(H或C 1-C 2烷基) 2、­P(O)N(H或C 1-C 2烷基) 2、-P(O) 2N(H或C 1-C 2烷基) 2、­P(O)O(H或C 1-C 2烷基)、­P(O) 2O(H或C 1-C 2烷基)、­CN或-NO 2取代； 各R 3及R 4獨立地係H、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3-C 6環烷基、4至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-OR c、-OC(O)R c、­OC(O)NR cR d、-OC(=N)NR cR d、-OS(O)R c、­OS(O) 2R c、­OS(O)NR cR d、-OS(O) 2NR cR d、-SR c、­S(O)R c、-S(O) 2R c、-S(O)NR cR d、­S(O) 2NR cR d、­NR cR d、-NR cC(O)R d、-N(C(O)R c)(C(O)R d)、­NR cC(O)OR d、­NR cC(O)NR cR d、­NR cC(=N)NR cR d、­NR cS(O)R d、-NR cS(O) 2R d、­NR cS(O)NR cR d、­NR cS(O) 2NR cR d、-C(O)R c、­C(O)OR c、-C(O)NR cR d、-C(=N)NR cR d、-PR cR d、­P(O)R cR d、­P(O) 2R cR d、-P(O)NR cR d、­P(O) 2NR cR d、-P(O)OR c、-P(O) 2OR c、-CN、-NO 2，或R 3、R 4及R 5中之二者與其所連接的原子一起形成C 3-C 6環烷基或4至8員雜環烷基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3­C 6環烷基、4至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視需要經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、­OR e、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、­OS(O) 2R e、­OS(O)NR eR f、­OS(O) 2NR eR f、-SR e、­S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、­S(O) 2NR eR f、­NR eR f、­NR eC(O)R f、­NR eC(O)OR f、­NR eC(O)NR eR f、-NR eS(O)R f、­NR eS(O) 2R f、­NR eS(O)NR eR f、­NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、­C(O)OR e、-C(O)NR eR f、-PR eR f、­P(O)R eR f、­P(O) 2R eR f、­P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、­P(O)OR e、-P(O) 2OR e、-CN或-NO 2取代； R 6及R 7各獨立地係H、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3-C 6環烷基、4至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-SR a、-S(O)R a、­S(O) 2R a、-S(O)NR aR b、-S(O) 2NR aR b、-OS(O)NR aR b、-OS(O) 2NR aR b、-NR aR b、­NR aC(O)R b、­NR aC(O)OR b、­NR aC(O)NR aR b、­NR aS(O)R b、­NR aS(O) 2R b、-NR aS(O)NR aR b、­NR aS(O) 2NR aR b、­C(O)R a、­C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-PR aR b、-P(O)R aR b、-P(O) 2R aR b、­P(O)NR aR b、-P(O) 2NR aR b、­P(O)OR a、-P(O) 2OR a、-CN或-NO 2；或R 6及R 7與其所連接的碳一起形成C 4-C 6環烷基、4至7員雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中C 1-C 6烷基、C 2­C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3­C 6環烷基、C 4-C 6環烷基、4至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或4至7員雜環烷基中之各氫原子獨立地視需要經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1­C 6鹵烷基、­OR e、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、­OS(O) 2R e、­OS(O)NR eR f、­OS(O) 2NR eR f、-SR e、­S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、­S(O) 2NR eR f、­NR eR f、­NR eC(O)R f、­NR eC(O)OR f、­NR eC(O)NR eR f、-NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、­NR eS(O)NR eR f、­NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、­C(O)OR e、-C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、­P(O) 2R eR f、­P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、­P(O)OR e、-P(O) 2OR e、-CN或-NO 2取代； 各R a、R b、R c、R d、R e及R f係獨立地選自由H、氘、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、4至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 6烷基-C 6-C 10芳基及5至10員雜芳基組成之群；且 n係2、3、4、5、6、7或8。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式II II 或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其具有式III III 或其醫藥上可接受之鹽。
  4. 如請求項1或2之化合物，其具有式IV IV 或其醫藥上可接受之鹽。
  5. 如請求項1或2之化合物，其具有式V V 或其醫藥上可接受之鹽。
  6. 如請求項1或2之化合物，其具有式VI VI 或其醫藥上可接受之鹽。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物，其具有式VII VII 或其醫藥上可接受之鹽。
  8. 如請求項1或2之化合物，其具有式VIII VIII 或其醫藥上可接受之鹽。
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物，其具有式IX IX 或其醫藥上可接受之鹽。
  10. 如請求項1或2之化合物，其具有式X X 或其醫藥上可接受之鹽。
  11. 如請求項1至3中任一項之化合物，其具有式XI XI 或其醫藥上可接受之鹽。
  12. 如請求項1至3中任一項之化合物，其具有式XII XII 或其醫藥上可接受之鹽。
  13. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1存在時係H、-CN或C 1-C 6烷基，其中C 1-C 6烷基中之各氫原子獨立地視需要經氘、鹵素、C 1­C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、­OR e、­OC(O)R e、­OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、­OS(O) 2R e、­OS(O)NR eR f、­OS(O) 2NR eR f、-SR e、­S(O)R e、­S(O) 2R e、­S(O)NR eR f、­S(O) 2NR eR f、-NR eR f、­NR eC(O)R f、­NR eC(O)OR f、­NR eC(O)NR eR f、­NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、­NR eS(O)NR eR f、­NR eS(O) 2NR eR f、­C(O)R e、­C(O)OR e、­C(O)NR eR f、­PR eR f、-P(O)R eR f、­P(O) 2R eR f、­P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、­P(O)OR e、-P(O) 2OR e、­CN或­NO 2取代；或R 1係H、-CN或甲基。
  14. 如請求項1至3、5至7、9、11、12或13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1a存在時係H、-CN或C 1-C 6烷基，其中C 1-C 6烷基中之各氫原子獨立地視需要經氘、鹵素、C 1­C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、­OR e、­OC(O)R e、­OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、­OS(O) 2R e、­OS(O)NR eR f、­OS(O) 2NR eR f、-SR e、­S(O)R e、­S(O) 2R e、­S(O)NR eR f、­S(O) 2NR eR f、-NR eR f、­NR eC(O)R f、­NR eC(O)OR f、­NR eC(O)NR eR f、­NR eS(O)R f、­NR eS(O) 2R f、­NR eS(O)NR eR f、­NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、­C(O)OR e、­C(O)NR eR f、­PR eR f、­P(O)R eR f、­P(O) 2R eR f、­P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、­P(O)OR e、­P(O) 2OR e、­CN或­NO 2取代，或R 1a係H、-CN或甲基。
  15. 如請求項1至5、7、8、11、13或14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 2存在時係H、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2­C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3-C 6環胺基、4至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、­OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-SR a、­S(O)R a、­S(O) 2R a、­S(O)NR aR b、-S(O) 2NR aR b、-OS(O)NR aR b、-OS(O) 2NR aR b、-NR aR b、­NR aC(O)R b、­NR aC(O)OR b、­NR aC(O)NR aR b、­NR aS(O)R b、­NR aS(O) 2R b、-NR aS(O)NR aR b、­NR aS(O) 2NR aR b、-C(O)R a、­C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-PR aR b、-P(O)R aR b、-P(O) 2R aR b、­P(O)NR aR b、-P(O) 2NR aR b、-P(O)OR a、-P(O) 2OR a、-CN或-NO 2，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2­C 6炔基、C 3-C 6環烷基、4至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視需要經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、­OR e、­OC(O)R e、­OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、­OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、­S(O)NR eR f、­S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、­NR eC(O)NR eR f、­NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、­NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、­C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、­P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、­P(O) 2OR e、-CN或­NO 2取代；或R 2存在時係H、-CN或C 1-C 6烷基，其中C 1-C 6烷基中之各氫原子獨立地視需要經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、­OR e、­OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、­OS(O)NR eR f、­OS(O) 2NR eR f、-SR e、­S(O)R e、­S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、-S(O) 2NR eR f、-NR eR f、­NR eC(O)R f、­NR eC(O)OR f、­NR eC(O)NR eR f、­NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、­NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、­C(O)OR e、­C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、­P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、­P(O)OR e、­P(O) 2OR e、­CN或-NO 2取代；或R 2存在時係H、­CN或甲基。
  16. 如請求項1至4、6、9、10或12至15中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 2a存在時係H或C 1-C 6烷基，其中C 1-C 6烷基中之各氫原子獨立地視需要經氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、­OR e、­OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、­OS(O)NR eR f、­OS(O) 2NR eR f、-SR e、­S(O)R e、­S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、­S(O) 2NR eR f、-NR eR f、­NR eC(O)R f、­NR eC(O)OR f、­NR eC(O)NR eR f、­NR eS(O)R f、­NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、­NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、­C(O)OR e、­C(O)NR eR f、-PR eR f、­P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、­P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、­P(O)OR e、­P(O) 2OR e、­CN或-NO 2取代；或R 2a存在時係H或甲基。
  17. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 2b存在時係C 1-C 4烷基或C 3-C 4環烷基，其中C 1-C 6烷基及C 3-C 4環烷基中之各氫原子獨立地視需要經氘或鹵素取代；或R 2b係甲基、乙基、異丙基或環丙基。
  18. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n係3。
  19. 如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n係4。
  20. 如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n係5。
  21. 如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n係6。
  22. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各L獨立地選自由-C(O)-、­O­、­CH 2­、-C(H)(CH 3)-、­C(H)(OH)-、­C(H)(C(O)OR c)-、-C(H)(C(O)NR cR d)-、-NH­及­NCH 3­組成之群；或各L獨立地選自由-C(O)-、­O­、­CH 2­、-C(H)(CH 3)-、­C(H)(OH)-、­C(H)(C(O)OR c)-及-C(H)(C(O)NR cR d)-組成之群。
  23. 如請求項1或13至22中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y係O。
  24. 如請求項1或13至23中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y 1係O。
  25. 如請求項1或13至25中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 6存在時獨立地係H、氘、氟、氯、-CN或甲基。
  26. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 7獨立地係H、氘、氟、氯、-CN或甲基。
  27. 如請求項1至10或13至26中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 8係H或甲基。
  28. 如請求項1至10或13至27中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 9係H或甲基。
  29. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中–(L) n-係­(CH 2) 2-、­(CH 2) 3-、­(CH 2) 4-、­(CH 2) 5-、­(CH 2) 6-、­C(O)NH­ (CH 2) 2O(CH 2) 2-、­C(O)N(CH 3)-(CH 2) 2O(CH 2) 2-、­NHC(O)CH 2O(CH 2) 2-、­N(CH 3)­C(O)CH 2O(CH 2) 2-、­CH 2O(CH 2) 2-、­CH 2O(CH 2) 3-、­CH 2O(C(CH 3)H) 2-、­(CH 2) 2O(CH 2) 2-、­CH 2OCH 2(C(CH 3)H)­、­(CH 2) 2OCH 2(C(CH 3)H)-、­(CH 2) 2S(CH 2) 2-、­O(CH 2) 2S(CH 2) 2-、­(CH 2) 2SO 2(CH 2) 2-、­O(CH 2) 2SO 2(CH 2) 2-、­(CH 2) 2SO(CH 2) 2-、­O(CH 2) 2SO(CH 2) 2-、­(CH 2) 2O(C(H)(C(O)N(H)(CH 3))-CH 2-、­(CH 2) 2O(C(H)(C(O)N(CH 3) 2)-CH 2-、­(CH 2) 2O(C(H)(C(O)OCH 3)-CH 2-、­(CH 2) 3O(CH 2) 2-、­(CH 2) 2O(CH 2) 3-、­CH 2CH(CH 3)-O(CH 2) 2-、­CH(CH 3)­CH 2O(CH 2) 2-、­O(CH 2) 2-、-O-(CH 2) 3-、-O-(CH 2) 4-、­O­(CH 2) 2CH(CH 3)-、­OCH 2O(CH 2) 2-、­O-CH 2CH(OH)CH 2-、­O­(CH 2) 2O(CH 2) 2-、­O­CH 2CH(CH 3)-O(CH 2) 2-、­O­CH(CH 3)­ CH 2O(CH 2) 2-、­O­(CH 2) 2NH­(CH 2) 2-、­O­CH 2CH(CH 3)-NH-(CH 2) 2-、­O­CH(CH 3)­CH 2NH-(CH 2) 2-、­CH 2NH­(CH 2) 2-、­(CH 2) 2NH­(CH 2) 2-、­CH 2CH(CH 3)­NH­(CH 2) 2-、­CH(CH 3)­CH 2NH-(CH 2) 2-、­O­(CH 2) 2N (CH 3)­(CH 2) 2-、­O­CH 2CH(CH 3)-N(CH 3)-(CH 2) 2-、­O­CH(CH 3)­ CH 2N(CH 3)­(CH 2) 2-、­CH 2N(CH 3)­(CH 2) 2-、­CH 2N(CH 2CH 3)­(CH 2) 2-、­CH 2N((CH 2) 2CH 3)­(CH 2) 2-、­CH 2N(CH(CH 3) 2)­(CH 2) 2-、­(CH 2) 2N(C H 3)­(CH 2) 2-、­CH 2CH(CH 3)-N(CH 3)-(CH 2) 2-或­O­CH(CH 3)­ CH 2N(CH 3)-(CH 2) 2-；或­O(CH 2) 2-、­O(CH 2) 3-、-O(CH 2) 4-、­CH 2OCH 2(C(CH 3)H)-、­CH 2O(CH 2) 2-或­CH 2O(CH 2) 3-；或­O(CH 2) 3­、­CH 2OCH 2(C(CH 3)H)-或­CH 2O(CH 2) 2-。
  30. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：[3a(4) Z]-6,9,15,16-四甲基-9,10,11,12-四氫-15 H-1,17-(亞乙二基)吡唑并[4,3- n]二吡咯并[3,2- g:3',4'- j][1,5]氧氮雜環十五碳烯(oxazacyclopentadecine)-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-6,9,15,16-四甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-(亞乙二基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8 (5 H,9 H)-二酮； [3a(4) Z,10 R]-20-氯-6,10,15-三甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-(亞乙二基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8 (5 H,9 H)-二酮； [3a(4) Z,10 R]-20-氯-10,15-二甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-(亞乙二基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8 (5 H,9 H)-二酮； [3a(4) Z,10 R]-20-氯-6,9,10,15-四甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-(亞乙二基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮； [3a(4) Z,10 S]-20-氯-6,9,10,15-四甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-(亞乙二基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮； [3a(4) Z]-20-氯-6,9,15-三甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-(亞乙二基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8 (5 H,9 H)-二酮； [3a(4) Z,10 R]-20-氯-6,9,10,15-四甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-(亞乙二基)咪唑并[4,5- f]吡唑并[4,3- m]吡咯并[3,4- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮； [3a(4) Z,10 R]-20-氯-6,9,10,15-四甲基-10,11,13,16-四氫-2 H-1,17-(亞乙二基)咪唑并[4,5- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮； [3a(4) Z,10 R]-6,9,10,15-四甲基-3,8-二側氧基(oxo)-3,5,8,9,10,11, 13,15-八氫-2 H-1,17-(亞乙二基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i] [1,4]氧氮雜環十五碳烯-20-甲腈； [3a(4) Z,10 R]-20-氟-6,9,10,15,16-五甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-乙烯橋基(etheno)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮； [3a(4) Z,10 R]-20-氯-6,9,10,15,16-五甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-乙烯橋基吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮；及 [3a(4) Z,10 R]-20-氟-6,9,10,15-四甲基-10,11,13,15-四氫-2 H-1,17-乙烯橋基吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧氮雜環十五碳烯-3,8(5 H,9 H)-二酮。
  31. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及視需要一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
  32. 一種治療疾病(諸如自體免疫疾病)之方法，其包括對需要此種治療的個體投與有效量之如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  33. 如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療個體之自體免疫疾病之方法中。
  34. 如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療個體之自體免疫疾病。
  35. 一種如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療個體之自體免疫疾病的藥物之用途。
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CN102971322B (zh) * 2010-05-20 2016-02-17 阵列生物制药公司 作为trk激酶抑制剂的大环化合物
SG11201507346PA (en) * 2013-03-13 2015-10-29 Boston Biomedical Inc 3-(aryl or heteroaryl) methyleneindolin-2-one derivatives as inhibitors of cancer stem cell pathway kinases for the treatment of cancer
DK3636649T3 (da) * 2014-01-24 2024-05-21 Turning Point Therapeutics Inc Diarylmakrocykler som modulatorer af proteinkinaser
JP6802263B2 (ja) * 2015-09-02 2020-12-16 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
CN116171279A (zh) * 2020-07-10 2023-05-26 荣山医药股份有限公司 大环化合物及其用途

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