WO2024022286A1 - 大环egfr抑制剂及其制备方法和药学上的应用 - Google Patents

大环egfr抑制剂及其制备方法和药学上的应用 Download PDF

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WO2024022286A1
WO2024022286A1 PCT/CN2023/108872 CN2023108872W WO2024022286A1 WO 2024022286 A1 WO2024022286 A1 WO 2024022286A1 CN 2023108872 W CN2023108872 W CN 2023108872W WO 2024022286 A1 WO2024022286 A1 WO 2024022286A1
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alkyl
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deuterium
halogen
cycloalkyl
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PCT/CN2023/108872
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杨飞
邓海兵
于永
喻红平
陈椎
徐耀昌
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上海和誉生物医药科技有限公司
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings

Definitions

  • the invention belongs to the field of drug synthesis, and specifically relates to a macrocyclic EGFR inhibitor, its preparation method and pharmaceutical application.
  • Non-small-cell lung cancer accounts for approximately 85% of the total number of lung cancers.
  • NSCLC Non-small-cell lung cancer
  • EGFR the main driver gene.
  • the global frequency of EGFR activating mutations in NSCLC patients is about 17%, and East Asian populations are more sensitive, with a mutation frequency of about 50%.
  • EGFR activating mutations mainly occur in exons 18-21.
  • the deletion mutation in exon 19 (Del19) and the L858R point mutation in exon 21 are the most common mutation subtypes, accounting for more than 80% of all mutation types.
  • the first and second generation EGFR tyrosinase inhibitors (Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI) mainly target these two activating mutations.
  • TKI Terosine Kinase Inhibitor
  • first- and second-generation EGFR TKIs can significantly prolong progression-free survival, but resistance often occurs after 10-12 months of treatment.
  • EGFR T790M mutation is the main mechanism of resistance to first- and second-generation EGFR TKIs.
  • the third-generation EGFR TKI osimertinib was developed to selectively inhibit EGFR T790M and common EGFR mutations.
  • osimertinib showed superior efficacy compared with the first-generation EGFR TKI, significantly improving progression-free survival (18.9 vs. 10.2 months) and overall survival rate (38.6 vs. 31.8 months). This also directly promotes osimertinib to enter the first-line treatment regimen.
  • the object of the present invention is to provide a macrocyclic EGFR inhibitor, its preparation method and pharmaceutical application.
  • the series of compounds of the present invention are effective against EGFR L858R/C797S double mutation, EGFR Del19/C797S double mutation,
  • the L858R/T790M/C797S triple mutation and the Del19/T790M/C797S triple mutation have a strong inhibitory effect on cytological activity and can be widely used in preparations to treat and/or prevent at least some of the EGFR L858R/C797S double mutations and EGFR Del19/C797S double mutations.
  • Drugs for tumors or metastatic diseases related to mutations, L858R/T790M/C797S triple mutations, and Del19/T790M/C797S triple mutations especially drugs for the treatment of hyperproliferative diseases and induced cell death disorders, which are expected to develop a new generation of EGFR Inhibitors.
  • a first aspect of the invention provides a compound of formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X 1 is CR a or N
  • X 2 is CR b or N
  • X 3 is CR c or N
  • X 4 is CR d or N
  • L 1 is CR 5a R 5b ;
  • L 2 is (CR 5c R 5d ) p , NR 6a , O, S, S(O), S(O) 2 or C(O);
  • L 3 is a bond, CR 5e R 5f , NR 6b , O, S, S(O), S(O) 2 or C(O);
  • L 2 and L 3 together form C 4-12 cycloalkyl, 4-12 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, said C 4-12 cycloalkyl,
  • L 4 is CR 5g R 5h , O, S, S(O), S(O) 2 , NR 6c or C(O);
  • Ring A is C 4-12 cycloalkyl, 4-12 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
  • Each R 7 is independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl , C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -C 0-8 alkyl -S(O) r R 10 , -C 0-8 alkyl -C(O)OR 11 , -C 0 -8 alkyl-C(O)R 12 or -C 0-8 alkyl-C(O)NR 13 R 14 , the above group is optionally further substituted by one or more selected from deuterium, halogen, cyano, nitro group, azido group, C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkenyl group, C 2-10 alkynyl group, halogen substituted C 1-10 alkyl group, deuterium substituted C 1-10 alkyl group, C 3- 10- cycloalkyl, 3-10-
  • Each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, 3 -10-membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-10-membered heteroaryl, or R 8 and R 9 together with the sulfur atom directly connected to form a 3-10-membered heterocyclyl, the above groups are optional C 1- is further substituted by one or more selected from the group consisting of deuterium, halogen, cyano, nitro, azide, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, and halogen.
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • n 0, 1 or 2;
  • p 1 or 2;
  • Each r is independently 0, 1, or 2.
  • X 1 is CR a or N
  • X 2 is CR b or N
  • X 3 is CR c or N
  • X 4 is CR d or N
  • L 1 is CR 5a R 5b ;
  • L 2 is (CR 5c R 5d ) p , NR 6a , O, S, S(O), S(O) 2 or C(O);
  • L 3 is a bond, CR 5e R 5f , NR 6b , O, S, S(O), S(O) 2 or C(O);
  • L 2 and L 3 together form C 4-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, C 6-8 aryl or 5-8 membered heteroaryl
  • L 4 is CR 5g R 5h , O, S, S(O), S(O) 2 , NR 6c or C(O);
  • Ring A is C 4-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, C 6-8 aryl or 5-8 membered heteroaryl;
  • R 4 and R c are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, halogen-substituted C 1-4 alkyl, deuterium-substituted C 1-4 alkyl, C 2-4 alkene Base, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-8 aryl, 5-8 membered heteroaryl, -C 0-4 alkyl-SF 5.
  • R 6a , R 6b , R 6c , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , m, n, p and r are as defined for the compound of formula (I) .
  • Each R 7 is independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl , C 6-8 aryl, 5-8 membered heteroaryl, -C 0-4 alkyl-S(O) r R 10 , -C 0-4 alkyl-C(O)OR 11 , -C 0 -4 alkyl-C(O)R 12 or -C 0-4 alkyl-C(O)NR 13 R 14 , the above group is optionally further substituted by one or more selected from deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, halogen-substituted C 1-4 alkyl, deuterium-substituted C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3- 6-membered heterocyclyl, C
  • Each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3 -6-membered heterocyclyl, C 6-8 aryl or 5-8-membered heteroaryl, or R 8 and R 9 together with the sulfur atom directly connected to form a 3-6-membered heterocyclyl, the above groups are optional Further substituted by one or more selected from deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-8 aryl, 5-8 membered heteroaryl, -C 0-4 alkyl-S(O) r R 10 , -C 0-4 alkyl-OR 11
  • R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are directly connected form a 4-6-membered heterocyclyl or 5-8-membered heteroaryl, and the 4-6-membered heterocyclyl or 5-8-membered heteroaryl may
  • Each r is independently 0, 1, or 2.
  • the compound of formula (I) is the compound of formula (II) as follows:
  • X 1 is CR a or N
  • X 2 is CR b or N
  • X 3 is CR c or N
  • X 4 is CR d or N
  • L 1 is CR 5a R 5b ;
  • L 2 is (CR 5c R 5d ) p , NR 6a , O, S, S(O), S(O) 2 or C(O);
  • L 3 is a bond, CR 5e R 5f or C(O);
  • L 4 is CR 5g R 5h , O, S, S(O), S(O) 2 , NR 6c or C(O);
  • R 6a , R 6c , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , p and r are as defined for the compound of formula (I).
  • the compound of formula (I) is the compound of formula (III) as follows:
  • X 1 is CR a or N
  • X 2 is CR b or N
  • X 3 is CR c or N
  • X 4 is CR d or N
  • L 1 is CR 5a R 5b ;
  • L 2 is (CR 5c R 5d ) p ;
  • L 3 is a bond, CR 5e R 5f or C(O);
  • L 4 is CR 5g R 5h , O, NR 6c or C(O);
  • R 3a , R 3b , R a and R b are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, halogen-substituted C 1-4 alkyl, deuterium-substituted C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-8 aryl, 5-8 membered heteroaryl and -SF 5 ;
  • R c is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, halogen-substituted C 1-4 alkyl, deuterium-substituted C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 Alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-8 aryl, 5-8 membered heteroaryl and -SF 5 ;
  • R d is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, halogen-substituted C 1-4 alkyl, deuterium-substituted C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 Alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-8 aryl, 5-8 membered heteroaryl and -SF 5 ;
  • R 5a and R 5b are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-8 aryl, 5-8 membered heteroaryl and -SF 5 , or, R 5a and R 5b together with the directly connected carbon atom form a C(O), C 3 -6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, C 6-8 aryl or 5-8 membered heteroaryl, each of the above groups is independently optionally further optionally substituted by one or more members selected from deuterium, halogen, cyanide base, C 1-4 alkyl, halogen-substituted C 1-4 alkyl, deuterium-substituted C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl ,
  • R 5e and R 5f are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-8 aryl, 5-8 membered heteroaryl and -SF 5 , or R 5e and R 5f together with the carbon atom directly connected to form a C 3-6 cycloalkyl , 4-6 membered heterocyclyl, C 6-8 aryl or 5-8 membered heteroaryl, each of the above groups is independently optionally further optionally substituted by one or more members selected from deuterium, halogen, cyano, C 1- 4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 yuan Heterocyclyl, C
  • R 5g and R 5h are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-8 aryl, 5-8 membered heteroaryl and -SF 5 , or R 5g and R 5h together with the carbon atom directly connected to form a C 3-6 cycloalkyl , 4-6 membered heterocyclyl, C 6-8 aryl or 5-8 membered heteroaryl, each of the above groups is independently optionally further optionally substituted by one or more members selected from deuterium, halogen, cyano, C 1- 4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 yuan Heterocyclyl, C
  • R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , p and r are as defined for the compound of formula (I).
  • the compound of formula (I) is the compound of formula (IV) as follows:
  • L 1 is CR 5a R 5b ;
  • L 2 is CR 5c R 5d ;
  • L 3 is CR 5e R 5f ;
  • R 5a and R 5b are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl, or R 5a and R 5b are combined with The directly connected carbon atoms together form a C 3-6 cycloalkyl group or a 4-6 membered heterocyclic ring.
  • R 5c and R 5d together with the directly connected carbon atoms form a C 3-6 cycloalkyl group or 4-6 membered heterocyclyl group.
  • R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 and r are as defined for the compound of formula (I).
  • L 1 is CR 5a R 5b ;
  • L 2 is CR 5c R 5d ;
  • L 3 is CR 5e R 5f ;
  • R 5c and R 5d together with the directly connected carbon atoms form a C 3-6 cycloalkyl group or 4-6 membered heterocyclic group.
  • R 2b is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, vinyl, ethynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, oxiryl, Oxetanyl, azetidinyl, azetidinyl and -SF 5 , each of the above groups is optionally further optionally further substituted by one or more selected from the group consisting of deuterium, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, monofluoromethyl, Difluoromethyl, trifluoromethyl, monodeuteromethyl, dideuteromethyl, trideuteromethyl, vinyl, ethynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, oxetanyl Substituted with , aziridyl, aze
  • the compound of formula (I) is the compound of formula (V) as follows:
  • R 1 is selected from C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl and 3-8 membered heterocyclyl. Each of the above groups is independently optionally further optionally substituted by one or more members selected from deuterium, halogen, and cyano.
  • R 2a is selected from hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl. Each of the above groups is independently optionally further substituted by one or more selected from deuterium, halogen. Substituted with substituents of , cyano, C 1-4 alkyl, halogen-substituted C 1-4 alkyl, deuterium-substituted C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl;
  • R 5c and R 5d together with the directly connected carbon atoms form a C 3-6 cycloalkyl group or 4-6 membered heterocyclyl group.
  • R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 and r are as defined for the compound of formula (I).
  • R 5c and R 5d together with the carbon atoms directly connected to them form a C 3-6 cycloalkane. base or 4-6 membered heterocyclic group.
  • R 5c and R 5d together with the carbon atoms directly connected to them form a cyclopropyl group, cyclobutyl group, or a cyclobutyl group.
  • base cyclopentyl, cyclohexyl, oxetanyl, oxanyl or oxanyl.
  • R 1 is a C 2-4 alkynyl group, and the C 2-4 alkynyl group Optionally further substituted by one or more substituents selected from deuterium, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl, each of the above groups independently optionally further Substituted by one or more selected from deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, halogen-substituted C 1-4 alkyl, deuterium-substituted C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 substituted by a heterocyclic group substituent.
  • R 1 is an ethynyl group
  • the ethynyl group is optionally further selected from one or more groups: Deuterium, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxanyl, oxetanyl, oxanyl , substituted by substituents of oxanyl, azetidinyl, azetidinyl, azepanyl and azepanyl, each of the above groups is independently optionally further optionally further substituted by one or more From deuterium, fluorine, bromine, cyano, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, monofluoromethyl, difluoromethyl,
  • R 1 is an ethynyl group
  • the ethynyl group is optionally further selected from one or more groups: Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxetanyl, oxetanyl, oxetanyl, oxetanyl, Azocyclopentyl and azacyclohexyl substituents are substituted, and each of the above groups is independently optionally further optionally further substituted by one or more selected from the group consisting of deuterium, fluorine, bromine, cyano, methyl, ethyl, and propyl. , isopropyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, monodeuteromethyl, dideuteromethyl and trideuteromethyl substituents.
  • R 1 is
  • R 1a is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, monodeuteromethyl, dideuteromethyl and trideuteromethyl;
  • R 1b is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, monodeuteromethyl, dideuteromethyl and trideuteromethyl.
  • R 1 is a 4-8-membered nitrogen-containing heterocyclic group, and the 4-8-membered nitrogen-containing heterocyclic group
  • R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 and r are as defined for the compound of formula (I).
  • R 1 is the following structure:
  • R 1c is selected from hydrogen, deuterium, halogen, C 1-4 alkyl, -N(R 13a )-S(O) 2 R 10a , -OR 11a and -N(R 13a )-C(O)R 12a ,
  • the C 1-4 alkyl group is optionally further substituted by one or more members selected from the group consisting of deuterium, C 1-4 alkyl, halogen-substituted C 1-4 alkyl, deuterium-substituted C 1-4 alkyl, -S(O ) r R 10b and -OR 11a substituted substituents;
  • R 1d is selected from hydrogen, deuterium, halogen, C 1-4 alkyl, -N(R 13a )-S(O) 2 R 10a , -OR 11a and -N(R 13a )-C(O)R 12a ;
  • R 1e is selected from hydrogen, deuterium, halogen, C 1-4 alkyl, -N(R 13a )-S(O) 2 R 10a , -OR 11a and -N(R 13a )-C(O)R 12a ,
  • the C 1-4 alkyl group is optionally further substituted by one or more members selected from the group consisting of deuterium, C 1-4 alkyl, halogen-substituted C 1-4 alkyl, deuterium-substituted C 1-4 alkyl, -S(O ) r R 10b and -OR 11a substituted substituents;
  • R 1f is selected from hydrogen, deuterium, halogen, C 1-4 alkyl, -N(R 13a )-S(O) 2 R 10a , -OR 11a and -N(R 13a )-C(O)R 12a ,
  • the C 1-4 alkyl group is optionally further substituted by one or more members selected from the group consisting of deuterium, C 1-4 alkyl, halogen-substituted C 1-4 alkyl, deuterium-substituted C 1-4 alkyl, -S(O ) r R 10b and -OR 11a substituted substituents;
  • Each R 10a is independently selected from hydrogen, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl;
  • Each R 10b is independently selected from hydrogen, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl, and each of the above groups is independently optionally further selected from one or more deuterium , substituted by halogen, hydroxyl, C 1-4 alkyl and C 1-4 alkoxy substituents;
  • Each R 11a is independently hydrogen or C 1-4 alkyl
  • Each R 12a is independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, and C 3-6 cycloalkyl, each of which is independently optionally further selected from one or more deuterium groups. , substituted by halogen, hydroxyl and cyano substituents;
  • Each R 13a is independently hydrogen or C 1-4 alkyl
  • Each r is independently 0, 1, or 2.
  • R 1 is the following structure:
  • R 1c is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, -N(R 13a )-S(O) 2 R 10a , -OR 11a and -N( R 13a )-C(O)R 12a , the methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl group is independently optionally further substituted by one or more selected from deuterium, methyl, ethyl, propyl base, isopropyl, butyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, monodeuteromethyl, dideuteromethyl, trideuteromethyl, -S(O) r R 10b and -OR Substituted by the substituent of 11a ;
  • R 1d is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, isopropyl and butyl;
  • R 1e is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, -N(R 13a )-S(O) 2 R 10a , -OR 11a and -N( R 13a )-C(O)R 12a , the methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl group is independently optionally further substituted by one or more selected from deuterium, methyl, ethyl, propyl base, isopropyl, butyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, monodeuteromethyl, dideuteromethyl, trideuteromethyl, -S(O) r R 10b and -OR Substituted by the substituent of 11a ;
  • Each R 10a is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxanyl, oxetanyl Butyl, oxanyl, oxanyl, azetidinyl, azetidinyl, azetidinyl and azetidinyl;
  • Each R 10b is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxanyl, oxetanyl Butyl, oxanyl, oxanyl, azetipropyl, azetidinyl, azepanyl and azehexyl, each of the above groups is independently optionally further optionally substituted by one or more Substituted with a substituent selected from deuterium, fluorine, chlorine, hydroxyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, methoxy, ethoxy and propoxy;
  • Each R 11a is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl and butyl;
  • Each R 12a is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, tert-butoxy, cyclopropyl, cyclobutyl , cyclopentyl and cyclohexyl, each of the above groups is independently optionally further substituted by one or more substituents selected from deuterium, fluorine, chlorine, hydroxyl and cyano;
  • Each R 13a is independently hydrogen
  • Each r is independently 0, 1, or 2.
  • R 1 is the following structure:
  • R 1g is hydrogen, deuterium or methyl
  • R 1h is hydrogen, deuterium or methyl
  • R 1j is hydrogen, deuterium or methyl
  • q is 0, 1 or 2;
  • R 10a is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxetyl, oxetanyl, oxy Cyclopentyl, oxanyl, azeridyl, azetidinyl, azepanyl and azepanyl;
  • R 10b is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxanyl, oxetanyl, oxygen Cyclopentyl, oxanyl, azetipropyl, azetidinyl, azepanyl and azepanyl, each of the above groups is independently optionally further selected from one or more deuterium Substituted with fluorine, chlorine, hydroxyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, methoxy, ethoxy and propoxy substituents;
  • Each R 11a is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl and butyl;
  • R 12a is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, Tert-butoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl, each of the above groups is independently optionally further substituted by one or more substituents selected from deuterium, fluorine, chlorine, hydroxyl and cyano. replace.
  • R 2a is selected from hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1- 4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl.
  • R 2a is selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, isopropyl , butyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, monodeuteromethyl, dideuteromethyl, trideuteromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, oxacyclopropyl, oxa cyclobutyl, azetidinyl and azetidinyl.
  • the compound of formula (I), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt includes but is not limited to the following compounds:
  • a second aspect of the present invention provides the preparation of compounds of formula (I), stereoisomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof Method, including the following steps:
  • ring A, X1 , X2 , X3 , X4 , L1 , L2 , L3, L4 , R1 , R2 , R3 , R4 , m and n are as in the compound of formula (I) defined in.
  • the third aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition, which includes a compound of formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also relates to the preparation of the compound of formula (I), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt for the treatment and/or prevention of at least partially related to EGFR L858R/C797S double mutation, EGFR Del19/C797S double mutation, L858R/ Use in drugs for tumors or metastatic diseases associated with the T790M/C797S triple mutation and the Del19/T790M/C797S triple mutation.
  • the present invention also relates to the use of the compound of formula (I), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt in the preparation of medicaments for preventing and/or treating tumors and/or metastatic diseases caused by excessive proliferation and induction of cell death disorders. use.
  • the present invention also relates to the preparation of the aforementioned compound of formula (I), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt for the prevention and/or treatment of at least part of the EGFR L858R/C797S double mutation, EGFR Del19/C797S double mutation, L858R/T790M /C797S triple mutation and Del19/T790M/C797S triple mutation related lung cancer, colon cancer, pancreatic cancer, head and neck cancer, breast cancer, ovarian cancer, uterine cancer, gastric cancer, non-small cell lung cancer, leukemia, myelodysplastic syndrome, malignant Lymphoma, head and neck tumors, thoracic tumors, gastrointestinal tumors, endocrine tumors, breast and other gynecological tumors, urological tumors, skin tumors, sarcomas, sinonasal inverted papilloma or sinonasal inverted papilloma Use in drugs for tumor-related sin
  • the present invention also relates to said compound of formula (I), its stereoisomers or its pharmaceutically acceptable salts, for use as a medicament.
  • the present invention also relates to the compound of formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is used for the treatment and/or prevention of at least partially related to EGFR L858R/C797S double mutation, EGFR Del19/C797S double mutation, The use of tumors or metastatic diseases associated with the L858R/T790M/C797S triple mutation and the Del19/T790M/C797S triple mutation.
  • the present invention also relates to the compound of formula (I), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof for the prevention and/or treatment of tumor and/or metastatic diseases caused by excessive proliferation and induction of cell death disorders. the use of.
  • the present invention also relates to the compound of formula (I), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt, which is used for Treatment and/or prevention of lung cancer, colon cancer, pancreatic cancer, head and neck cancer, Breast cancer, ovarian cancer, uterine cancer, gastric cancer, non-small cell lung cancer, leukemia, myelodysplastic syndrome, malignant lymphoma, head and neck tumors, thoracic tumors, gastrointestinal tumors, endocrine tumors, breast and other gynecological tumors, Use in urologic tumors, cutaneous tumors, sarcomas, sinonasal inverted papilloma, or sinonasal squamous cell carcinoma associated with inverted papilloma.
  • the present invention also relates to a method for treating and/or preventing tumors or metastatic diseases at least partially associated with EGFR L858R/C797S double mutations, EGFR Del19/C797S double mutations, L858R/T790M/C797S triple mutations, and Del19/T790M/C797S triple mutations.
  • a method comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to a method for preventing and/or treating tumors and/or metastatic diseases caused by excessive proliferation and induction of cell death disorders, which comprises administering to a patient in need a therapeutically effective amount of the compound of formula (I), Its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt.
  • the present invention also relates to a method for treating and/or preventing lung cancer, colon cancer, and lung cancer that are at least partially related to EGFR L858R/C797S double mutations, EGFR Del19/C797S double mutations, L858R/T790M/C797S triple mutations, and Del19/T790M/C797S triple mutations.
  • an EGFR inhibitor with a structure of formula (I) for the first time has developed an EGFR inhibitor with a structure of formula (I) for the first time.
  • the series of compounds of the present invention can be widely used in the preparation of treatments and/or preventions that are at least partially related to EGFR L858R/C797S.
  • Drugs for tumors or metastatic diseases related to mutations, EGFR Del19/C797S double mutations, L858R/T790M/C797S triple mutations, and Del19/T790M/C797S triple mutations are expected to be developed into a new generation of EGFR inhibitors. On this basis, the present invention was completed.
  • Alkyl refers to a linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon group, preferably including a linear alkyl group and a branched alkyl group of 1 to 10 or 1 to 6 carbon atoms or 1 to 4 carbon atoms, Including but not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1, 2-Dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methyl Propyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3- Dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methyl
  • C 1-10 alkyl refers to straight-chain alkyl groups and branched-chain alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms
  • C 1-4 alkyl refers to straight-chain alkyl groups including 1 to 4 carbon atoms. Containing branched chain alkyl groups, "C 0-8 alkyl” refers to straight-chain alkyl groups containing 0 to 8 carbon atoms and branched-chain alkyl groups, and “C 0-4 alkyl groups” refers to containing 0 to 4 carbon atoms straight-chain alkyl groups and branched-chain alkyl groups.
  • the alkyl group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • Cycloalkyl or “carbocycle” refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent, and the partially unsaturated cyclic hydrocarbon refers to a cyclic hydrocarbon that may contain one or more (preferably 1, 2 or 3) double bonds, but none of the rings has a fully conjugated ⁇ electron system.
  • the cycloalkyl group is divided into a monocyclic cycloalkyl group and a polycyclic cycloalkyl group, preferably including 3 to 12 or 3 to 8 or 3 Cycloalkyl groups with to 6 carbon atoms, for example, "C 3-12 cycloalkyl” refers to cycloalkyl groups including 3 to 12 carbon atoms, and "C 4-12 cycloalkyl” refers to cycloalkyl groups including 4 to 12 carbon atoms.
  • C 4-8 cycloalkyl refers to a cycloalkyl group including 4 to 8 carbon atoms
  • C 3-8 cycloalkyl refers to a cycloalkyl group including 3 to 8 carbon atoms
  • C 3-6 cycloalkyl refers to a cycloalkyl group including 3 to 6 carbon atoms
  • C 4-6 cycloalkyl refers to a cycloalkyl group including 4 to 6 carbon atoms, wherein:
  • Monocyclic cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatrienyl, Cycloctyl et al.
  • Polycyclic cycloalkyl groups include spiro, fused and bridged cycloalkyl groups.
  • “Spirocycloalkyl” refers to a polycyclic group in which a single carbon atom (called a spiro atom) is shared between the single rings. These may contain one or more (preferably 1, 2 or 3) double bonds, but no single ring has A fully conjugated ⁇ electron system. According to the number of shared spiro atoms between the rings, spirocycloalkyl groups are divided into single spirocycloalkyl groups, double spirocycloalkyl groups or polyspirocycloalkyl groups. Spirocycloalkyl groups include but are not limited to:
  • Condensed cycloalkyl refers to an all-carbon polycyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, in which one or more rings may contain one or more (preferably 1, 2 or 3) double bonds, but none of the rings has a fully conjugated ⁇ electron system. According to the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused ring alkyl groups.
  • the fused ring alkyl groups include but are not limited to:
  • Bridged cycloalkyl refers to an all-carbon polycyclic group in which any two rings share two non-directly connected carbon atoms. These may contain one or more (preferably 1, 2 or 3) double bonds, but none The ring has a fully conjugated ⁇ electron system. According to the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl groups. Bridged cycloalkyl groups include but are not limited to:
  • the cycloalkyl ring can be fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a cycloalkyl group, including but not limited to indanyl, tetrahydronaphthyl , benzocycloheptyl, etc.
  • the cycloalkyl group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • Heterocyclyl or “heterocycle” refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent, and the partially unsaturated cyclic hydrocarbon refers to a cyclic hydrocarbon that may contain one or more (preferably 1, 2 or 3) double bonds, but none of the rings has a fully conjugated ⁇ electron system, and one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) ring atoms in the heterocyclyl group are selected from N, O, N ⁇ O or heteroatoms of S(O) r (where r is an integer 0, 1, 2), excluding the ring part of -OO-, -OS- or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon.
  • Preferred heterocyclyl groups include 3 to 12 or 3 to 8 or 3 to 6 ring atoms.
  • 3-6 membered heterocyclyl refers to heterocyclyl groups containing 3 to 6 ring atoms
  • 3- 8 yuan miscellaneous Cyclic group” refers to a heterocyclic group containing 3 to 8 ring atoms
  • 4-6 membered heterocyclyl refers to a heterocyclic group containing 4 to 6 ring atoms
  • 4-8 membered heterocyclyl refers to a heterocyclic group containing 4 Heterocyclyl groups with up to 8 ring atoms
  • 4-10 membered heterocyclyl refers to heterocyclyl groups containing 4 to 10 ring atoms
  • 4-12 membered heterocyclyl refers to heterocyclyl groups containing 4 to 12 ring atoms.
  • Heterocyclyl refers to a heterocyclic group containing 5 to 8 ring atoms
  • 3-12 membered heterocyclyl refers to a heterocyclic group containing 3 to 12 ring atoms.
  • Monocyclic heterocyclyl groups include, but are not limited to, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, and the like.
  • Polycyclic heterocyclyl groups include spirocyclic, fused cyclic and bridged cyclic heterocyclyl groups.
  • “Spiroheterocyclyl” refers to a polycyclic heterocyclic group that shares one atom (called a spiro atom) between single rings, in which one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) ring atoms are selected from N, O , N ⁇ O or S(O) r (where r is an integer 0, 1, 2) heteroatoms, and the remaining ring atoms are carbon. These may contain one or more double bonds (preferably 1, 2 or 3), but no ring has a fully conjugated pi electron system.
  • spiroheterocyclyl groups are divided into single spiroheterocyclyl groups, double spiroheterocyclyl groups or polyspiroheterocyclyl groups.
  • Spiroheterocyclyl groups include, but are not limited to:
  • Condensed heterocyclyl refers to a polycyclic heterocyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of atoms with other rings in the system.
  • One or more (preferably 1, 2, 3 or 4) rings may Contains one or more (preferably 1, 2 or 3) double bonds, but no ring has a fully conjugated pi-electron system, in which one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) ring atoms are selected from Heteroatoms of N, O, N ⁇ O or S(O) r (where r is an integer 0, 1, 2), and the remaining ring atoms are carbon.
  • the fused heterocyclic groups include but are not limited to:
  • Bridged heterocyclyl refers to a polycyclic heterocyclic group in which any two rings share two atoms that are not directly connected. These may contain one or more (preferably 1, 2 or 3) double bonds, but none of the rings Having a fully conjugated ⁇ electron system in which one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) ring atoms are selected from N, O, N ⁇ O or S(O) r (where r is an integer 0, 1 , 2) heteroatoms, and the remaining ring atoms are carbon. According to the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged heterocyclyl groups. Bridged heterocyclyl groups include but are not limited to:
  • the heterocyclyl ring can be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a heterocyclyl, including but not limited to:
  • the heterocyclyl group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • Aryl or "aromatic ring” refers to an all-carbon monocyclic or fused polycyclic (i.e., a ring that shares adjacent pairs of carbon atoms) group, a polycyclic ring having a conjugated ⁇ electron system (i.e., a polycyclic ring with adjacent pairs of carbon atoms)
  • groups of carbon atoms preferably all-carbon aryl groups containing 6-10 or 6-8 carbons, for example, "C 6-10 aryl” refers to all-carbon aryl groups containing 6-10 carbons, Including but not limited to phenyl and naphthyl, "C 6-8 aryl” refers to an all-carbon aryl group containing 6-8 carbons.
  • the aryl ring can be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, where the ring connected to the parent structure is an aryl ring, including but not limited to:
  • Aryl may be substituted or unsubstituted.
  • Heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) heteroatoms including N, O, N ⁇ O and S(O)r (wherein r is a heteroatom with an integer 0, 1, 2), preferably a heteroaromatic system containing 5-10 or 5-8 or 5-6 ring atoms.
  • 5-8 membered heteroaryl refers to a heteroatom containing Heteroaromatic systems with 5-8 ring atoms
  • 5-10 membered heteroaryl refers to heteroaromatic systems containing 5-10 ring atoms, including but not limited to furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl , N-alkylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, tetrazolyl, etc.
  • the heteroaryl ring can be fused to an aryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, where the ring connected to the parent structure is a heteroaryl ring, including but not limited to:
  • Heteroaryl may be optionally substituted or unsubstituted.
  • Alkenyl refers to an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, preferably a straight chain or branched alkenyl group containing 2 to 10 or 2 to 4 carbons.
  • C 2-10 alkenyl refers to a straight-chain or branched alkenyl group containing 2-10 carbons
  • C 2-4 alkenyl refers to a straight-chain or branched alkenyl group containing 2-4 carbons.
  • Branched alkenyl Including but not limited to vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or 3-butenyl, etc.
  • Alkenyl may be substituted or unsubstituted.
  • Alkynyl refers to an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond, preferably a straight chain or branched chain alkynyl group containing 2-10 or 2-4 carbons,
  • C 2-10 alkynyl refers to a straight-chain or branched alkynyl group containing 2-10 carbons
  • C 2-4 alkynyl refers to a straight-chain or branched alkynyl group containing 2-4 carbons.
  • Alkynyl Including but not limited to ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-, 2- or 3-butynyl, etc.
  • Alkynyl may be substituted or unsubstituted.
  • Alkoxy refers to -O-alkyl, where alkyl is as defined above, for example, “C 1-10 alkoxy” refers to an alkyloxy group containing 1-10 carbons, “C 1-4 "Alkoxy” refers to an alkyloxy group containing 1-4 carbons, and “C 1-2 alkoxy” refers to an alkyloxy group containing 1-2 carbons, including but not limited to methoxy and ethoxy. , propoxy, butoxy, etc.
  • Alkoxy may be optionally substituted or unsubstituted.
  • Cycloalkoxy or “cycloalkyloxy” refers to -O-cycloalkyl, where cycloalkyl is as defined above, for example, “C 3-12 cycloalkoxy” refers to a group containing 3-12 Carbon cycloalkyloxy, “C 3-6 cycloalkoxy” refers to cycloalkyloxy containing 3-6 carbons, including but not limited to cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy , cyclohexyloxy, etc.
  • Heterocyclyloxy or “heterocyclyloxy” refers to -O-heterocyclyl, where heterocyclyl is as defined above, including but not limited to azetidinyloxy, oxetanyloxy base, azetanyloxy group, nitrogen, oxanyloxy group, etc.
  • C 1-10 alkanoyl refers to the monovalent atomic group remaining after removing the hydroxyl group from C 1-10 alkyl acid, which is also usually expressed as "C 0-9 alkyl-C(O)-", for example, “C 1 alkyl-C(O)-” refers to acetyl; “C 2 alkyl-C(O)-” refers to propionyl ; “C 3 alkyl-C(O)-” refers to butyryl or isobutyryl.
  • Halo-substituted C 1-10 alkyl refers to a 1-10 carbon alkyl group in which the hydrogen on the alkyl group is optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, including but not limited to difluoromethyl, dichloro Methyl, dibromomethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, tribromomethyl, etc.
  • Halo-substituted C 1-10 alkoxy group refers to a 1-10 carbon alkoxy group in which the hydrogen on the alkyl group is optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms. Including but not limited to difluoromethoxy, dichloromethoxy, dibromomethoxy, trifluoromethoxy, trichloromethoxy, tribromomethoxy, etc.
  • Deuterium-substituted C 1-10 alkyl refers to a 1-10 carbon alkyl group in which the hydrogen on the alkyl group is optionally replaced by a deuterium atom. Including but not limited to monodeuterium methyl, dideuterium methyl, trideuterium methyl, etc.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Optional or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may but need not occur, and the description includes situations where the event or circumstance does or does not occur, that is, whether it is substituted or not. .
  • a heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group means that an alkyl group may but need not be present. This description includes the case where the heterocyclic group is substituted by an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted by an alkyl group. .
  • Substituted means that one or more "hydrogen atoms" in a group are independently substituted with a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, in accordance with the chemical valence bond theory, which the person skilled in the art can determine without undue effort (either experimentally or theoretically) what is possible or impossible replacement. For example, an amino or hydroxyl group with a free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom with an unsaturated bond, such as an alkene.
  • Steps whose English name is stereoisomers, refer to isomers produced by the different spatial arrangements of atoms in the molecule. They can be divided into two types: cis-trans isomers and enantiomers. It can also be divided into two categories: enantiomers and diastereomers. Stereoisomers caused by the rotation of single bonds are called conformational isomers, sometimes also called rotamers. Stereoisomers caused by bond length, bond angle, double bonds in the molecule, rings, etc. are called configuration isomers (configuration stereo-isomers). Configuration isomers are divided into two categories.
  • the isomers caused by the inability of the double bond or the single bond of the ring-forming carbon atoms to rotate freely become geometric isomers (geometric isomers), also called cis-trans isomers (cis-trans isomers), which are divided into Z, E two configurations.
  • geometric isomers also called cis-trans isomers (cis-trans isomers)
  • cis-trans isomers which are divided into Z, E two configurations.
  • cis-2-butene and trans-2-butene are a pair of geometric isomers.
  • the stereoisomers with different optical properties caused by the lack of anti-axial symmetry in the molecules are called optical isomers ( optical isomer), divided into R and S configurations.
  • the "stereoisomer" mentioned in the present invention can be understood to include one or more of the above-mentioned enantiomers, configurational isomers and conformational isomers.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” in the present invention refer to pharmaceutically acceptable acid addition salts, including inorganic acid salts and organic acid salts. These salts can be prepared by methods known in the art.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more compounds described herein, or physiologically/pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof, together with other chemical components, such as physiologically/pharmaceutically acceptable carriers and excipient.
  • the purpose of pharmaceutical compositions is to facilitate administration to living organisms and facilitate the absorption of active ingredients to exert biological activity.
  • the structure of the compound of the present invention is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and liquid mass spectrometry (LC-MS). NMR chemical shifts ( ⁇ ) are given in parts per million (ppm) units. NMR was measured using a Bruker AVANCE-400/500 nuclear magnetic instrument. The measurement solvents were deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated methanol (CD 3 OD) and deuterated chloroform (CDCl 3 ), and the internal standard was It is tetramethylsilane (TMS).
  • DMSO-d 6 deuterated dimethyl sulfoxide
  • CD 3 OD deuterated methanol
  • CDCl 3 deuterated chloroform
  • TMS tetramethylsilane
  • LC-MS was measured using an Agilent 6120 mass spectrometer.
  • HPLC was measured using Agilent 1200DAD high-pressure liquid chromatograph (Sunfire C18 150 ⁇ 4.6mm column) and Waters 2695-2996 high-pressure liquid chromatograph (Gimini C18 150 ⁇ 4.6mm column).
  • Thin layer chromatography silica gel plates use Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plates.
  • the specifications used for TLC are 0.15mm ⁇ 0.20mm, and the specifications used for thin layer chromatography separation and purification products are 0.4mm ⁇ 0.5mm.
  • Column chromatography generally uses Yantai Huanghai Silica Gel 200 ⁇ 300 mesh silica gel as the carrier.
  • the starting materials in the embodiments of the present invention are known and can be purchased on the market, or can be synthesized using or according to methods known in the art.
  • 6-Chloro-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridine (5.0g, 32.56mmol) was dissolved in DMF (30mL), then NBS (6.95g, 39.07mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Add CH 2 Cl 2 and saturated NaHCO 3 aqueous solution for extraction. The organic phase is washed with saturated NaCl aqueous solution, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated. The residue is separated by silica gel column chromatography to obtain 3-bromo-6-chloro-1H. - Pyrazolo[4,3-c]pyridine (7.4 g, yield: 97.8%).
  • Step 4 (S)-3-bromo-1-(4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)but-2-yl)-6-chloro-1H-pyrazolo[4 ,Synthesis of 3-c]pyridine
  • Intermediates 1-2 to 1-6 can be prepared by selecting corresponding raw materials according to the synthesis method of intermediate 1-1.
  • Step 1 Synthesis of 1-(iodomethyl)cyclopentane-1-carboxylic acid methyl ester
  • Cyclopentylcarboxylic acid methyl ester (11.7g, 91.285mmol) was dissolved in THF (120mL). Under nitrogen protection, LDA/THF solution (54.8mL, 109.542mmol, 2M) was slowly added dropwise under cooling conditions of -78°C, and then CH2I2 ( 8.837mL , 109.542mmol) was added. After the addition was completed, the mixture was raised to room temperature and allowed to react for 1.5 hours. TLC detection reaction was complete. Saturated aqueous NH 4 Cl solution (150 mL) was added to quench. Extract 3 times with EtOAc (100mL), combine the organic phases, And dried with anhydrous Na2SO4 .
  • Step 2 Synthesis of methyl 1-((3-bromo-6-chloro-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl)methyl)cyclopentane-1-carboxylate
  • Step 3 Synthesis of: (1-((3-bromo-6-chloro-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl)methyl)cyclopentyl)methanol
  • Step 1 Synthesis of (S)-2-ethynylpyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 2 (S)-2-((1-((S)-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)butan-2-yl)-6-chloro-1H-pyrazole Synthesis of tert-butyl[4,3-c]pyridin-3-yl)ethynyl)pyrrolidine-1-carboxylate
  • Step 3 1-((S)-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)but-2-yl)-6-chloro-3-(((S)-pyrrolidine- Synthesis of 2-yl)ethynyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridine
  • Step 4 1-((S)-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)but-2-yl)-6-chloro-3-(((S)-1-methyl Synthesis of pyrrolidin-2-yl)ethynyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridine
  • Step 1 tert-Butyl 4-((1-((1-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclopentyl)methyl)-6-chloro- Synthesis of 1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-yl)ethynyl)piperidine-1-carboxylate
  • Step 2 (1-((6-chloro-3-(piperidin-4-ylethynyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl)methyl)cyclopentyl )Synthesis of methanol
  • Step 3 (1-((6-chloro-3-((1-methylpiperidin-4-yl)ethynyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl) Synthesis of methyl)cyclopentyl)methanol
  • Intermediates 2-4 to 2-23 can be prepared by selecting corresponding raw materials according to the synthesis method of intermediate 2-2 or 2-3. Prepare.
  • Step 1 Synthesis of tert-butyl (S)-3-(((trifluoromethyl)thio)methyl)pyrrolidine-1-carboxylate
  • Tetrabutylammonium iodide 132.14g, 357.73mmol
  • AgSCF 3 25.03g, 119.24mmol
  • -1-carboxylic acid ester 6.0g, 29.81mmol
  • the reaction solution was filtered through silica gel and rinsed three times with ethyl acetate.
  • Step 2 Synthesis of tert-butyl (S)-3-(((trifluoromethyl)sulfonyl)methyl)pyrrolidine-1-carboxylate
  • Step 1 Synthesis of tert-butyl (S)-3-((tosyloxy)methyl)pyrrolidine-1-carboxylate
  • Step 2 Synthesis of tert-butyl (S)-3-((ethylsulfonyl)methyl)pyrrolidine-1-carboxylate
  • Step 2 Synthesis of sodium cyclobutanesulfinate
  • Step 3 Synthesis of tert-butyl (S)-3-((cyclobutylsulfonyl)methyl)pyrrolidine-1-carboxylate
  • tert-Butyl (S)-3-((tosyloxy)methyl)pyrrolidine-1-carboxylate (0.80 g, 2.25 mmol) was added to N,N-dimethylformamide ( Potassium iodide (1.0g, 6.02mmol) and crude sodium cyclobutanesulfinate (0.86g, 6.08mmol) were added in sequence to the solution (10mL), and the temperature was raised to 120°C for 2 hours.
  • Intermediates 3-5 to 3-15 are prepared by referring to the partial route of intermediate 3-3 or 3-4 and selecting corresponding raw materials.
  • Step 2 1-((1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclobutyl)methyl)-6-chloro-3-(3-(methyl Synthesis of sulfonyl)methyl)azetidine-1-yl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridine
  • Step 2 Methyl (S)-1-((6-chloro-3-(3-((ethylsulfonyl)methyl)pyrrolidin-1-yl)-1H-pyrazolo[4,3 Synthesis of -c]pyridin-1-yl)methyl)cyclopentane-1-carboxylate
  • Step 3 (S)-(1-((6-chloro-3-(3-((ethylsulfonyl)methyl)pyrrolidin-1-yl)-1H-pyrazolo[4,3- Synthesis of c]pyridin-1-yl)methyl)cyclopentyl)methanol
  • Intermediates 4-3 to 4-23 can be prepared by selecting corresponding raw materials according to the synthesis method of intermediate 4-1 or 4-2.
  • Step 1 Synthesis of 2-methyl-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-one
  • Step 2 Synthesis of 4-bromo-2-methyl-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1,2-dihydro-3H-pyrazole-3-one
  • Step 3 Synthesis of (tert-butoxycarbonyl)(2-chloropyrimidin-4-yl)carbamic acid tert-butyl ester
  • 2-Chloropyrimidin-4-amine (8.00g, 61.75mmol) was dissolved in THF (100mL), then DMAP (0.75g, 6.18mmol), Et 3 N (34.3mL, 247.0mmol) and Boc 2 O (40.43g) were added , 185.26mmol), stirred at room temperature for 18 hours. After the reaction is complete, add EtOAc and water to dilute, extract, and wash the organic phase with saturated NaCl aqueous solution, dry over anhydrous Na 2 SO 4 , filter, and concentrate.
  • Step 4 (tert-butoxycarbonyl)(2-(2-methyl-3-oxy-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-2,3-di Synthesis of Hydrogen-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-4-yl)carbamic acid tert-butyl ester
  • Step 5 4-(4-aminopyrimidin-2-yl)-2-methyl-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1,2-dihydro-3H- Synthesis of pyrazol-3-one
  • Example A1 (S)-1 1 ,5-dimethyl-4 3 -(prop-1-yn-1-yl)-1 1 H,4 1 H-8-oxa-3-aza- Preparation of 4(6,1)-pyrazolo[4,3-c]pyridine-2(2,4)-pyrimidine-1(4,5)-pyrazole heterocyclooctanoate
  • Step 1 (S)-4-(4-((1-(4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)but-2-yl)-3-(prop-1-yne) -1-yl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-6-yl)amino)pyrimidin-2-yl)-2-methyl-1-((2-(trimethylsilyl) Synthesis of )ethoxy)methyl)-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-one
  • Step 2 (S)-4-(4-((1-(4-hydroxybut-2-yl)-3-(prop-1-yn-1-yl)-1H-pyrazolo[4, Synthesis of 3-c]pyridin-6-yl)amino)pyrimidin-2-yl)-2-methyl-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-one
  • Step 3 (S)-1 1 ,5-dimethyl-4 3 -(prop-1-yn-1-yl)-1 1 H,4 1 H-8-oxa-3-aza- Synthesis of 4(6,1)-pyrazolo[4,3-c]pyridine-2(2,4)-pyrimidine-1(4,5)-pyrazoleheterocyclooctane
  • Embodiments A2 to A3 can be prepared by selecting corresponding raw materials with reference to the synthesis method of Embodiment A1:
  • Example 1 1'-methyl-3'-((1-methylpiperidin-4-yl)ethynyl)spiro(cyclopentane-1,6'-8-oxa-3-aza- Preparation of 4(6,1)-pyrazolo[4,3-c]pyridine-2(2,4)-pyrimidine-1(4,5)-pyrazoleheterocyclooctane)
  • Step 1 4-(4-((1-((1-(hydroxymethyl)cyclopentyl)methyl)-3-((1-methylpiperidin-4-yl)ethynyl)-1H -Pyrazolo[4,3-c]pyridin-6-yl)amino)pyrimidin-2-yl)-2-methyl-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl Synthesis of 1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-one
  • Step 2 4-(4-((1-((1-(hydroxymethyl)cyclopentyl)methyl)-3-((1-methylpiperidin-4-yl)ethynyl)-1H -Synthesis of pyrazolo[4,3-c]pyridin-6-yl)amino)pyrimidin-2-yl)-2-methyl-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-one
  • Step 3 1'-methyl-3'-((1-methylpiperidin-4-yl)ethynyl)spiro(cyclopentane-1,6'-8-oxa-3-aza- Synthesis of 4(6,1)-pyrazolo[4,3-c]pyridine-2(2,4)-pyrimidine-1(4,5)-pyrazoleheterocyclooctane)
  • Examples 2 to 12 can be prepared by selecting corresponding raw materials with reference to Example 1 or the A1 synthesis method:
  • Step 1 (R)-2-(1-(6-chloro-1-((1-(hydroxymethyl)cyclopentyl)methyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridine Synthesis of -3-yl)pyrrolidin-3-yl)propan-2-ol
  • Step 2 (R)-4-(4-((1-((1-(hydroxymethyl)cyclopentyl)methyl)-3-(3-(2-hydroxypropan-2-yl)pyrrole) Alk-1-yl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-6-yl)amino)pyrimidin-2-yl)-2-methyl-1-((2-(trimethylmethane) Synthesis of silyl)ethoxy)methyl)-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-one
  • Step 3 (R)-4-(4-((1-((1-(hydroxymethyl)cyclopentyl)methyl)-3-(3-(2-hydroxypropan-2-yl)pyrrole) Synthesis of alk-1-yl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-6-yl)amino)pyrimidin-2-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-5-ol
  • Step 4 (R)-2-(1-(1'-methylspiro[cyclopentane-1,6'-8-oxa-3-aza-4(6,1)-pyrazolo [4,3-c]pyridine-2(2,4)-pyrimidine-1(4,5)-pyrazoleheterocyclooctano]-3'-yl)pyrrolidin-3-yl)propan-2 -Synthesis of alcohol
  • Step 1 (S)-4-(4-((1-((1-(hydroxymethyl)cyclopentyl)methyl)-3-(3-((trifluoromethyl)sulfonyl) Methyl)pyrrolidin-1-yl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-6-yl)amino)pyrimidin-2-yl)-2-methyl-1-((2-( Synthesis of trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-one
  • Step 2 (S)-4-(4-((1-((1-(hydroxymethyl)cyclopentyl)methyl)-3-(3-((trifluoromethyl)sulfonyl) Methyl)pyrrolidin-1-yl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-6-yl)amino)pyrimidin-2-yl)-2-methyl-1,2-dihydro- Synthesis of 3H-pyrazol-3-one
  • Step 3 (S)-1'-methyl-3'-(3-(((trifluoromethyl)sulfonyl)methyl)pyrrolidin-1-yl)spiro[cyclopentane-1,6 '-8-oxa-3-aza-4(6,1)-pyrazolo[4,3-c]pyridina-2(2,4)-pyrimidine-1(4,5)-pyra Synthesis of Azole Heterocycle Octifol]
  • Examples 15 to 47 and Example A4 were prepared by selecting corresponding raw materials according to the route of Example A1, 1, 13 or 14.
  • Step 1 (R)-1-(1'-methylspiro(cyclopentane-1,6'-8-oxa-3-aza-4(6,1)-pyrazolo[4, Synthesis of 3-c]pyridine-2(2,4)-pyrimidine-1(4,5)-pyrazoleheterocyclooctano)-3'-yl)pyrrolidin-3-amine
  • Step 2 (R)-N-(1-(1'-methylspiro(cyclopentane-1,6'-8-oxa-3-aza-4(6,1)-pyrazolo [4,3-c]pyridine-2(2,4)-pyrimidine-1(4,5)-pyrazoleheterocyclooctano)-3'-yl)pyrrolidin-3-yl)methanesulfonamide Synthesis
  • Step 1 (R)-1-(1'-methylspiro(cyclopentane-1,6'-8-oxa-3-aza-4(6,1)-pyrazolo[4, Synthesis of 3-c]pyridine-2(2,4)-pyrimidine-1(4,5)-pyrazoleheterocyclooctano)-3'-yl)pyrrolidin-3-amine
  • Step 2 (R)-2,2,2-trifluoro-N-(1-(1'-methylspiro(cyclopentane-1,6'-8-oxa-3-aza-4 (6,1)-Pyrazolo[4,3-c]pyridino-2(2,4)-pyrimidine-1(4,5)-pyrazoheterocyclooctano)-3'-yl)pyrrole Synthesis of Alk-3-yl)acetamide
  • Examples 51 to 58 can be prepared by selecting corresponding raw materials with reference to the synthesis method of Example 48, 49 or 50.
  • Luminescent cell viability detection kit Promega, Cat#G7572
  • Cell survival rate (%) (Lum test drug-Lum culture medium control)/(Lum cell control-Lum culture medium control) ⁇ 100%.
  • the various mutations of the series of compounds of the present invention that are resistant to EGFR C797S at the cellular level include EGFR L858R/C797S double mutations, EGFR Del19/C797S double mutations, and L858R/T790M/C797S triple mutations. and Del19/T790M/C797S triple mutations all have strong inhibitory effects and are highly selective for EGFR WT.
  • the purpose of this test is to study the pharmacokinetic behavior of some compounds of the present invention.
  • the administration method is: single oral administration (PO) to ICR mice.
  • the compounds used in this test are derived from the compounds of the specific examples of the present invention and the listed positive compounds.
  • ICR mouse male N 9 Original source: Shanghai Sipur-Bike Laboratory Animal Co., Ltd.
  • mice were fasted overnight and then administered orally at a dose of 10 mg/kg (or 2 mg/kg IV).
  • the series of compounds of the present invention are absorbed into the body of mice after a single oral administration (10 mg/kg) and have very good pK data.
  • the AUC of the series of compounds of the present invention is increased by at least five times, and the AUC of some examples of compounds is even increased by dozens of times.
  • the oral exposure of the series of compounds of the present invention is significantly increased, and they have good oral bioavailability, which is expected to solve the problem of positive compounds with poor pK and being unsuitable for oral administration.

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Abstract

本发明涉及大环EGFR抑制剂及其制备方法和药学上的应用。特别地，本发明涉及一种具有式(I)结构的EGFR抑制剂及其药物组合物，以及其作为EGFR抑制剂的用途和其在制备治疗和/或预防至少部分与EGFR L858R/C797S双突变、EGFR Del19/C797S双突变、L858R/T790M/C797S三突变以及Del19/T790M/C797S三突变相关的肿瘤或转移性疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防过度增殖性疾病和诱导细胞死亡障碍疾病的药物中的用途。其中式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

大环EGFR抑制剂及其制备方法和药学上的应用 技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种大环EGFR抑制剂及其制备方法和药学上的应用。
背景技术
肺癌是全球范围内死亡率最高的恶性肿瘤，严重威胁着人类的健康，其中非小细胞肺癌(Non-small-cell Lung Cancer,NSCLC)约占肺癌总数的85％。目前多种基因突变与表达异常等分子机制被证实与NSCLC发病相关，其中EGFR是主要的驱动基因。全球NSCLC患者中EGFR激活突变频率约为17％，东亚人群较为敏感，突变频率约为50％。EGFR激活突变主要发生在18-21号外显子，19号外显子的缺失突变(Del19)和21号外显子的L858R点突变是最常见的突变亚型，占所有突变类型的80％以上。这些突变能够导致配体非依赖性的受体激活，并且促进肿瘤细胞的存活和增殖。第一和第二代EGFR酪氨酸酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor,TKI)就是主要针对这两种激活突变。与铂类化疗相比，第一和第二代EGFR TKI能够较显著地延长无进展生存期，但在用药10-12个月后往往会出现耐药。EGFR T790M突变是第一和第二代EGFR TKI耐药的主要机制，随后，第三代EGFR TKI奥西替尼被开发用于选择性地抑制EGFR T790M和EGFR常见突变。在三期临床FLAURA的研究结果中，奥西替尼比一代EGFR TKI显示出更优越的疗效，显著改善了无进展生存期(18.9对10.2个月)和总生存率(38.6对31.8个月)，这也直接推动奥西替尼登上一线治疗方案的队列。
尽管奥西替尼的疗效显著，但耐药不可避免地出现，并导致疾病进展。目前对于奥西替尼耐药后的病人没有靶向治疗药物获批。在临床前和临床研究中都报道了几种EGFR依赖性和非依赖性的耐药机制。20号外显子上的C797X(C797S最多)突变已经成为最常见的EGFR依赖性奥西替尼耐药机制。C797X突变位于EGFR的酪氨酸激酶区，使奥西替尼无法在EGFR的ATP结合域内形成共价键，从而产生耐药。在三期临床AURA3试验中，奥西替尼二线治疗患者的C797X突变几率为15％，而在三期临床FLAURA试验中，奥西替尼一线治疗患者的C797X突变几率为7％。因此，开发一种活性和选择性更优秀的EGFR下一代抑制剂，靶向由EGFR激活突变/C797S组成的双突变以及由EGFR激活突变/T790M/C797S组成的三突变，对于一线或者二线使用奥西替尼耐药后的患者至关重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种一种大环EGFR抑制剂及其制备方法和药学上的应用。本发明系列化合物对EGFR L858R/C797S双突变、EGFR Del19/C797S双突变、 L858R/T790M/C797S三突变以及Del19/T790M/C797S三突变细胞学活性具有很强的抑制作用，可广泛应用于制备治疗和/或预防至少部分与EGFR L858R/C797S双突变、EGFR Del19/C797S双突变、L858R/T790M/C797S三突变以及Del19/T790M/C797S三突变相关的肿瘤或转移性疾病的药物，特别是治疗过度增殖性疾病和诱导细胞死亡障碍疾病的药物，从而有望开发出新一代EGFR抑制剂。
本发明第一方面提供式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中，
X1为CRa或N；
X2为CRb或N；
X3为CRc或N；
X4为CRd或N；
L1为CR5aR5b；
L2为(CR5cR5d)p、NR6a、O、S、S(O)、S(O)2或C(O)；
L3为键、CR5eR5f、NR6b、O、S、S(O)、S(O)2或C(O)；
或者，L2和L3一起形成C4-12环烷基、4-12元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C4-12环烷基、4-12元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
L4为CR5gR5h、O、S、S(O)、S(O)2、NR6c或C(O)；
环A为C4-12环烷基、4-12元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
R1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10 链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C3-12环烷基取代的C1-10烷基、3-12元杂环基取代的C1-10烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-N(R13)-S(O)2R10、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，上述基团各自独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-N(R13)-S(O)2R10、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
每个R2独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷 基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
每个R3、Ra和Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12；
R4和Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12；
Rd选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12；
R5a和R5b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12，或者，R5a和R5b与其直接相连的碳原子一起形成一个C(O)、C3-6环烷基、4-10元 杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
每个R5c和R5d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12，或者，R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，条件是，当R5c或R5d为H或C1-4烷基时，R1为任选取代的C2-10链炔基，或者，L3为O、S、S(O)或S(O)2；
R5e和R5f各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12，或者，R5e和R5f与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、 卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R5g和R5h各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12，或者，R5g和R5h与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R6a选自氢、氘、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基和-O-R11，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基和-NR13R14的取代基所取代；
R6b选自氢、氘、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基和-O-R11，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基和-NR13R14的取代基所取代；
R6c选自氢、氘、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂 环基和-O-R11，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基和-NR13R14的取代基所取代；
每个R7独立地选自氢、氘、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12或-C0-8烷基-C(O)NR13R14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14或-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
每个R8和R9各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，或者，R8和R9与其直接相连的硫原子一起形成3-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14或-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
每个R10独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和-NR13R14，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR13R14的取代基所取代；
每个R11独立地选自氢、氘、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR13R14的取代基所取代；
每个R12独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR13R14，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、 C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR13R14的取代基所取代；
每个R13和R14各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基和C1-10烷酰基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基和C1-10烷酰基的取代基所取代；
或者，R13和R14与其直接相连的氮原子一起形成一个4-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述4-10元杂环基或5-10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、甲磺酰基甲基、氨基、单C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基和C1-10烷酰基的取代基所取代；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1或2；
p为1或2；且
每个r独立地为0、1或2。
作为优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，
X1为CRa或N；
X2为CRb或N；
X3为CRc或N；
X4为CRd或N；
L1为CR5aR5b；
L2为(CR5cR5d)p、NR6a、O、S、S(O)、S(O)2或C(O)；
L3为键、CR5eR5f、NR6b、O、S、S(O)、S(O)2或C(O)；
或者，L2和L3一起形成C4-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，所述C4-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、 -C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
L4为CR5gR5h、O、S、S(O)、S(O)2、NR6c或C(O)；
环A为C4-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基；
R1选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C3-6环烷基取代的C1-4烷基、3-6元杂环基取代的C1-4烷基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-N(R13)-S(O)2R10、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，上述基团各自独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-N(R13)-S(O)2R10、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
每个R2独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代 C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
每个R3、Ra和Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12；
R4和Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12；
Rd选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12；
R5a和R5b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基，-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基 -N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12，或者，R5a和R5b与其直接相连的碳原子一起形成一个C(O)、C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
每个R5c和R5d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基，-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12，或者，R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，条件是，当R5c或R5d为H或C1-4烷基时，R1为任选取代的C2-10链炔基，或者，L3为O、S、S(O)或S(O)2；
R5e和R5f各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基，-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12，或者， R5e和R5f与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R5g和R5h各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基，-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12，或者，R5g和R5h与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
其中，R6a、R6b、R6c、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、m、n、p和r如式(I)化合物所定义。
作为优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，
每个R7独立地选自氢、氘、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12或-C0-4烷基-C(O)NR13R14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、 -C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14或-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
每个R8和R9各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，或者，R8和R9与其直接相连的硫原子一起形成3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14或-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
每个R10独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-NR13R14，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR13R14的取代基所取代；
每个R11独立地选自氢、氘、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基和5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR13R14的取代基所取代；
每个R12独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR13R14，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR13R14的取代基所取代；
每个R13和R14各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基和C1-4烷酰基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和C1-4烷酰基的取代基所取代；
或者，R13和R14与其直接相连的氮原子一起形成一个4-6元杂环基或5-8元杂芳基，所述4-6元杂环基或5-8元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、 羟基、＝O、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、甲磺酰基甲基、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和C1-4烷酰基的取代基所取代；且
每个r独立地为0、1或2。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物为如下式(Ⅱ)化合物：
其中，
X1为CRa或N；
X2为CRb或N；
X3为CRc或N；
X4为CRd或N；
L1为CR5aR5b；
L2为(CR5cR5d)p、NR6a、O、S、S(O)、S(O)2或C(O)；
L3为键、CR5eR5f或C(O)；
L4为CR5gR5h、O、S、S(O)、S(O)2、NR6c或C(O)；
R1选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C3-6环烷基取代的C1-4烷基、3-6元杂环基取代的C1-4烷基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-N(R13)-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，上述基团各自独立地任选再进一 步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-N(R13)-S(O)2R10、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R2a选自氢、氘、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-C(O)R12和-C(O)NR13R14，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R2b选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R3a、R3b、Ra和Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12；
R4和Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、 -S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12；
Rd选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12；
R5a和R5b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基，-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12，或者，R5a和R5b与其直接相连的碳原子一起形成一个C(O)、C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
每个R5c和R5d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基，-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12，或者，R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，条件是，当R5c或R5d为H或C1-4烷基时，R1为任选取代的C2-10链炔基；
R5e和R5f各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基，-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、 -S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12，或者，R5e和R5f与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R5g和R5h各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基，-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12，或者，R5g和R5h与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
其中，R6a、R6c、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、p和r如式(I)化合物所定义。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物为如下式(Ⅲ)化合物：
其中，
X1为CRa或N；
X2为CRb或N；
X3为CRc或N；
X4为CRd或N；
L1为CR5aR5b；
L2为(CR5cR5d)p；
L3为键、CR5eR5f或C(O)；
L4为CR5gR5h、O、NR6c或C(O)；
R1选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C3-6环烷基取代的C1-4烷基、3-6元杂环基取代的C1-4烷基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-N(R13)-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，上述基团各自独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-N(R13)-S(O)2R10、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R2a选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R2b选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-SF5，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷 基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R3a、R3b、Ra和Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-SF5；
Rc选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-SF5；
Rd选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-SF5；
R5a和R5b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-SF5，或者，R5a和R5b与其直接相连的碳原子一起形成一个C(O)、C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
当p为1时，R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或4-6元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，
或者，当p为2时，其中一组R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或4-6元杂环基，当其中一组R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或4-6元杂环基时，另一组R5c和R5d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基，-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12；
R5e和R5f各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-SF5，或者，R5e和R5f与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R5g和R5h各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-SF5，或者，R5g和R5h与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R6c选自氢、氘、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基和-O-R11，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基和-NR13R14的取代基所取代；
其中，R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、p和r如式(I)化合物所定义。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物为如下式(Ⅳ)化合物：
其中，
L1为CR5aR5b；
L2为CR5cR5d；
L3为CR5eR5f；
L4为O；
R1选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-SF5，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C3-6环烷基取代的C1-4烷基、3-6元杂环基取代的C1-4烷基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-N(R13)-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，上述基团各自独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-N(R13)-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R2a选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代；
R2b选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基和-SF5，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代；
R5a和R5b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，R5a和R5b与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或4-6元杂环，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代；
R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或4-6元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代；
R5e和R5f各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，R5e和R5f与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或4-6元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、 C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代；
其中，R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和r如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，
L1为CR5aR5b；
L2为CR5cR5d；
L3为CR5eR5f；
L4为O；
R5a和R5b各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基和氮杂环丁基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代；
R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或4-6元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代；且
R5e和R5f各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基和氮杂环丁基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，
R2a选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基和氮杂环丁基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代；且
R2b选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基、氮杂环丁基 和-SF5，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物为如下式(Ⅴ)化合物：
其中，
R1选自C2-4链烯基、C2-4链炔基和3-8元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C3-6环烷基取代的C1-4烷基、3-6元杂环基取代的C1-4烷基、＝O、＝S、-SF5、-N(R13)-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-NR13R14、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，上述基团各自独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-N(R13)-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-NR13R14、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
R2a选自氢、氘、C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或4-6元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代；
其中，R10、R11、R12、R13、R14和r如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或4-6元杂环基。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基或氧杂环己基。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R1为C2-4链炔基，所述C2-4链炔基任选进一步被一个或多个选自氘、C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代，上述基团各自独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基所取代。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R1为乙炔基，所述乙炔基任选进一步被一个或多个选自氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基和氮杂环己基的取代基所取代，上述基团各自独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、氟、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基和氮杂环己基的取代基所取代。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R1为乙炔基，所述乙炔基任选进一步被一个或多个选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基和氮杂环己基的取代基所取代，上述基团各自独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、氟、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基和三氘甲基的取代基所取代。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R1为
R1a选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基和三氘甲基；
R1b选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基和三氘甲基。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R1为4-8元含氮杂环基，所述4-8元含氮杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、＝O、-N(R13)-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-O-C(O)R12、-NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，所述C1-4烷基任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4 烷基、-N(R13)-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-O-C(O)R12、-NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
其中，R10、R11、R12、R13、R14和r如式(I)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R1为如下结构：
R1c选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、-N(R13a)-S(O)2R10a、-O-R11a和-N(R13a)-C(O)R12a，所述C1-4烷基任选再进一步被一个或多个选自氘、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、-S(O)rR10b和-O-R11a的取代基所取代；
R1d选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、-N(R13a)-S(O)2R10a、-O-R11a和-N(R13a)-C(O)R12a；
R1e选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、-N(R13a)-S(O)2R10a、-O-R11a和-N(R13a)-C(O)R12a，所述C1-4烷基任选再进一步被一个或多个选自氘、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、-S(O)rR10b和-O-R11a的取代基所取代；
R1f选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、-N(R13a)-S(O)2R10a、-O-R11a和-N(R13a)-C(O)R12a，所述C1-4烷基任选再进一步被一个或多个选自氘、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、-S(O)rR10b和-O-R11a的取代基所取代；
每个R10a独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基；
每个R10b独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代；
每个R11a独立地为氢或C1-4烷基；
每个R12a独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基和氰基的取代基所取代；
每个R13a各自独立地为氢或C1-4烷基；且
每个r独立地为0、1或2。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R1为如下结构：
R1c选自氢、氘、氟、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-N(R13a)-S(O)2R10a、-O-R11a和-N(R13a)-C(O)R12a，所述甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、-S(O)rR10b和-O-R11a的取代基所取代；
R1d选自氢、氘、氟、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基；
R1e选自氢、氘、氟、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-N(R13a)-S(O)2R10a、-O-R11a和-N(R13a)-C(O)R12a，所述甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、-S(O)rR10b和-O-R11a的取代基所取代；
每个R10a独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基和氮杂环己基；
每个R10b独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基和氮杂环己基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基和丙氧基的取代基所取代；
每个R11a独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基；
每个R12a独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、羟基和氰基的取代基所取代；
每个R13a各自独立地为氢；
每个r独立地为0、1或2。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R1为如下结构：
R1g为氢、氘或甲基；R1h为氢、氘或甲基；R1j为氢、氘或甲基；q为0、1或2；
R10a选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基和氮杂环己基；
R10b选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基和氮杂环己基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基和丙氧基的取代基所取代；
每个R11a独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基；
R12a选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、 叔丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、羟基和氰基的取代基所取代。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R2a选自氢、氘、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R2a选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基和氮杂环丁基。
作为最优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐包括但不限于如下化合物：




本发明第二方面提供式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备 方法，包括如下步骤：
其中，环A、X1、X2、X3、X4、L1、L2、L3、L4、R1、R2、R3、R4、m和n如式(I)化合物中所定义。
本发明第三方面提供一种药物组合物，其包含式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗和/或预防至少部分与EGFR L858R/C797S双突变、EGFR Del19/C797S双突变、L858R/T790M/C797S三突变以及Del19/T790M/C797S三突变相关的肿瘤或转移性疾病的药物中的用途。
本发明还涉及式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备预防和/或治疗由过度增殖和诱导细胞死亡障碍引起的肿瘤和/或转移性疾病的药物中的用途。
本发明还涉及前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备预防和/或治疗至少部分与EGFR L858R/C797S双突变、EGFR Del19/C797S双突变、L858R/T790M/C797S三突变以及Del19/T790M/C797S三突变相关的肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌，卵巢癌，子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤或鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌药物中的用途。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用作药物。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用于治疗和/或预防至少部分与EGFR L858R/C797S双突变、EGFR Del19/C797S双突变、L858R/T790M/C797S三突变以及Del19/T790M/C797S三突变相关的肿瘤或转移性疾病的用途。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用于预防和/或治疗由过度增殖和诱导细胞死亡障碍引起的肿瘤和/或转移性疾病的用途。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用于 治疗和/或预防至少部分与EGFR L858R/C797S双突变、EGFR Del19/C797S双突变、L858R/T790M/C797S三突变以及Del19/T790M/C797S三突变相关的肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌，卵巢癌，子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤或鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌的用途。
本发明还涉及一种治疗和/或预防至少部分与EGFR L858R/C797S双突变、EGFR Del19/C797S双突变、L858R/T790M/C797S三突变以及Del19/T790M/C797S三突变相关的肿瘤或转移性疾病的方法，其包括向所需患者施用治疗有效量的所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐。
本发明还涉及一种预防和/或治疗由过度增殖和诱导细胞死亡障碍引起的肿瘤和/或转移性疾病的方法，其包括向所需患者施用治疗有效量的所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐。
本发明还涉及一种治疗和/或预防至少部分与EGFR L858R/C797S双突变、EGFR Del19/C797S双突变、L858R/T790M/C797S三突变以及Del19/T790M/C797S三突变相关的肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌，卵巢癌，子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤或鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌的方法，其包括向所需患者施用治疗有效量的所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种具有式(I)结构的EGFR抑制剂，本发明系列化合物可广泛应用于制备治疗和/或预防至少部分与EGFR L858R/C797S双突变、EGFR Del19/C797S双突变、L858R/T790M/C797S三突变以及Del19/T790M/C797S三突变相关的肿瘤或转移性疾病的药物，有望开发成新一代EGFR抑制剂。在此基础上，完成了本发明。
详细说明：除非有相反陈述或特别说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指直链或含支链的饱和脂族烃基团，优选包括1至10个或1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、 2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。“C1-10烷基”指包括1至10个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C1-4烷基”指包括1至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C0-8烷基”指包括0至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C0-4烷基”指包括0至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基。
烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“环烷基”或“碳环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，所述部分不饱和环状烃是指环状烃可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，环烷基分为单环环烷基、多环环烷基，优选包括3至12个或3至8个或3至6个碳原子的环烷基，例如，“C3-12环烷基”指包括3至12个碳原子的环烷基，“C4-12环烷基”指包括4至12个碳原子的环烷基，“C4-8环烷基”指包括4至8个碳原子的环烷基，“C3-8环烷基”指包括3至8个碳原子的环烷基，“C3-6环烷基”指包括3至6个碳原子的环烷基，“C4-6环烷基”指包括4至6个碳原子的环烷基，其中：
单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，螺环烷基包括但不限于：
“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基包括但不限于：
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基包括但不限于：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，包括但不限于茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“杂环基”或“杂环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，所述部分不饱和环状烃是指环状烃可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，杂环基中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自N、O、N·O或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个或3至8个或3至6个环原子的杂环基，例如，“3-6元杂环基”指包含3至6个环原子的杂环基，“3-8元杂 环基”指包含3至8个环原子的杂环基，“4-6元杂环基”指包含4至6个环原子的杂环基，“4-8元杂环基”指包含4至8个环原子的杂环基，“4-10元杂环基”指包含4至10个环原子的杂环基，“4-12元杂环基”指包含4至12个环原子的杂环基，“5-8元杂环基”指包含5至8个环原子的杂环基，“3-12元杂环基”指包含3至12个环原子的杂环基。
单环杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基等。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自N、O、N·O或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键(优选1、2或3个)，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺杂环基包括但不限于：
“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个(优选1、2、3或4个)环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自N、O、N·O或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基包括但不限于：
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自N、O、N·O或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，桥杂环基包括但不限于：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，包括但不限于：
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“芳基”或“芳环”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选含有6-10个或6-8个碳的全碳芳基，例如，“C6-10芳基”指含有6-10个碳的全碳芳基，包括但不限于苯基和萘基，“C6-8芳基”指含有6-8个碳的全碳芳基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，包括但不限于：
“芳基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“杂芳基”指包含一个或多个(优选1、2、3或4个)杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括N、O、N·O和S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，优选含有5-10个或5-8个或5-6个环原子的杂芳族体系，例如，“5-8元杂芳基”指含有5-8个环原子的杂芳族体系，“5-10元杂芳基”指含有5-10个环原子的杂芳族体系，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，包括但不限于：
“杂芳基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷 基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“链烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，优选含有2-10个或2-4个碳的直链或含支链烯基，例如，“C2-10链烯基”指含有2-10个碳的直链或含支链烯基，“C2-4链烯基”指含有2-4个碳的直链或含支链烯基。包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
“链烯基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“链炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，优选含有2-10个或2-4个碳的直链或含支链炔基，例如，“C2-10链炔基”指含有2-10个碳的直链或含支链炔基，“C2-4链炔基”指含有2-4个碳的直链或含支链炔基。包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
“链炔基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基的定义如上所述，例如，“C1-10烷氧基”指含1-10个碳的烷基氧基，“C1-4烷氧基”指含1-4个碳的烷基氧基，“C1-2烷氧基”指含1-2个碳的烷基氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“烷氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或 多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“环烷氧基”或“环烷基氧基”指-O-环烷基，其中环烷基的定义如上所述，例如，“C3-12环烷氧基”指含3-12个碳的环烷基氧基，“C3-6环烷氧基”指含3-6个碳的环烷基氧基，包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“环烷氧基”或“环烷基氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“杂环氧基”或“杂环基氧基”指-O-杂环基，其中杂环基的定义如上所述，包括但不限于氮杂环丁基氧基、氧杂环丁基氧基、氮杂环戊基氧基、氮、氧杂环己基氧基等。
“杂环氧基”或“杂环基氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代。
“C1-10烷酰基”指C1-10烷基酸去掉羟基后剩下的一价原子团，通常也表示为 “C0-9烷基-C(O)-”，例如，“C1烷基-C(O)-”是指乙酰基；“C2烷基-C(O)-”是指丙酰基；“C3烷基-C(O)-”是指丁酰基或异丁酰基。
“-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8”指-S(O)(＝N-R7)R8中的硫原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9”指-N＝S(O)R8R9中的氮原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-N＝SR8R9”指-N＝SR8R9中的氮原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-N(R13)-S(O)2R10”指-N(R13)-S(O)2R10中的氮原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-O-S(O)2R10”指-O-S(O)2R10中的氧原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-S(O)rR10”指-S(O)rR10中的硫原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-P(O)(R12)2”指-P(O)(R12)2中的磷原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-O-R11”指-O-R11中的氧原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-C(O)OR11”指-C(O)OR11中的羰基连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-C(O)SR11”指-C(O)SR11中的羰基连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-S-C(O)R12”指-S-C(O)R12中的硫原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-C(O)R12”指-C(O)R12中的羰基连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-O-C(O)R12”指-O-C(O)R12中的氧原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-NR13R14”指-NR13R14中的氮原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-C(＝NR13)R12”指-C(＝NR13)R12中的碳原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12”指-N(R13)-C(＝NR14)R12中的氮原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-C(O)NR13R14”指-C(O)NR13R14中的羰基连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12”指-N(R13)-C(O)R12中的氮原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“卤取代C1-10烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10个碳烷基团，包括但不限于二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“卤取代C1-10烷氧基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10个碳烷氧基团。包括但不限于二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“氘取代C1-10烷基”指烷基上的氢任选的被氘原子取代的1-10个碳烷基团。包括但不限于一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合，也即包括取代的或未取代的两种情形。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个“氢原子”彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，符合化学上的价键理论，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯烃)结合时可能是不稳定的。
“立体异构体”，其英文名称为stereoisomer，是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，它可分为顺反异构体、对映异构体两种，也可分为对映异构体和非对映异构体两大类。由于单键的旋转而引起的立体异构体称为构象异构体(conformational stereo-isomer)，有时也称为旋转异构体(rotamer)。因键长、键角、分子内有双键、有环等原因引起的立体异构体称为构型异构体(configuration stereo-isomer)，构型异构体又分为两类。其中因双键或成环碳原子的单键不能自由旋转而引起的异构体成为几何异构体(geometric isomer)，也称为顺反异构体(cis-trans isomer)，分为Z、E两种构型。例如：顺-2-丁烯和反-2-丁烯是一对几何异构体，因分子中没有反轴对称性而引起的具有不同旋光性能的立体异构体称为旋光异构体(optical isomer)，分为R、S构型。在本发明中所述“立体异构体”如未特别指明，可理解为包含上述对映异构体、构型异构体和构象异构体中的一种或几种。
“药学上可接受盐”在本发明中是指药学上可接受的酸加成盐，包括无机酸盐和有机酸盐，这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和 赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400/500核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 6120质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度(℃)。
一、中间体的制备
中间体1-1：(S)-3-溴-1-(4-((叔-丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶的制备
第一步：3-溴-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶的合成
6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(5.0g，32.56mmol)溶于DMF(30mL)中，再加入NBS(6.95g，39.07mmol)，室温搅拌2小时。加入CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液进行萃取，有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱色谱分离得到3-溴-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(7.4g，收率：97.8％)。
第二步：(R)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-醇的合成
(R)-丁-1,3-二醇(4.98mL，55.48mmol)溶于CH2Cl2(80mL)，再加入咪唑(4.16g，61.03mmol)，将混合物冷却至0℃，然后加入TBSCl(8.36g，55.48mmol)，10℃下搅拌反应3小时。用CH2Cl2和水稀释，萃取分离有机相，再用饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物用硅胶柱色谱分离得到(R)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-醇(9.0g，收率：79.4％)。
第三步：(R)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基4-甲基苯-1-磺酸酯的合成
(R)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-醇(6.0g，29.36mmol)溶于吡啶(60mL)，然后加入DMAP(1.08g，8.81mmol)，冷却至0℃下加入TsCl(12.31g，64.59mmol)，加完后室温搅拌18小时。用CH2Cl2和水稀释，萃取分离有机相，再用饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物用硅胶柱色谱分离得到(R)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基4-甲基苯-1-磺酸酯(6.4g，收率：60.8％)。
第四步：(S)-3-溴-1-(4-((叔-丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶的合成
3-溴-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(1.0g，4.30μmol)溶于DMF(20mL)，然后依次加入(R)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基4-甲基苯-1-磺酸酯(1.85g，5.16mmol)和Cs2CO3(2.80g，8.60mmol)，加热45℃下搅拌18小时。冷却至室温，加入EtOAc和水进行萃取，有机相再用饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物用硅胶柱色谱分离得到(S)-3-溴-1-(4-((叔-丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(1.5g，收率：83.3％)。MS m/z(ESI):418.2/420.2[M+H]+。
中间体1-2～1-6可参照中间体1-1的合成方法选择相应的原料进行制备。

中间体1-7：(1-((3-溴-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊基)甲醇的制备
第一步：1-(碘甲基)环戊烷-1-羧酸甲酯的合成
环戊烷基羧酸甲酯(11.7g，91.285mmol)溶于THF(120mL)，氮气保护下，-78℃冷却条件下缓慢滴加LDA/THF溶液(54.8mL,109.542mmol,2M)，然后加入CH2I2(8.837mL，109.542mmol)。加完后升至室温反应1.5小时。TLC检测反应完全。加入饱和NH4Cl水溶液(150mL)淬灭。EtOAc(100mL)萃取3次，合并有机相， 并用无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，得到残余物经硅胶柱层析分离[洗脱剂：PE/EtOAc 0～15％]得到1-(碘甲基)环戊烷-1-羧酸甲酯(23.5g,78.891mmol，收率：86.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.72(d,J＝0.9Hz,3H),3.41(d,J＝0.9Hz,2H),2.26–2.16(m,2H),1.79–1.61(m,6H)。
第二步：甲基1-((3-溴-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊烷-1-羧酸酯的合成
3-溴-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(37.46g,161.140mmol)和1-(碘甲基)环戊烷-1-羧酸甲酯(43.2g,161.14mmol)溶于DMF(800mL)，再加入K2CO3(44.54g,322.28mmol)，然后加热至100℃搅拌16小时。TLC检测到反应完全。冷却至室温，反应液浓缩，得到残余物通过硅胶柱层析分离[洗脱剂：PE/EA5/1]得到甲基1-((3-溴-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊烷-1-羧酸酯(38.5g,103.31mmol，收率：64.1％)。MS m/z(ESI):372.0,374.0[M+H]+。
第三步：(1-((3-溴-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊基)甲醇的合成
甲基1-((3-溴-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊烷-1-羧酸酯(8.5g,22.81mmol)溶于CH2Cl2(100mL)，冷却至-78℃，低温下缓慢加入DIBAL-H(45.62mL，45.62mmol)，并在-78℃下搅拌2小时。TLC检测到反应完全。加入饱和食盐水淬灭，再加入酒石酸钾钠水溶液(50mL)，室温下搅拌10分钟。然后用CH2Cl2(50mL)萃取3次。合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物通过硅胶柱层析分离[洗脱剂：PE/EA＝2/1]得到(1-((3-溴-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊基)甲醇(5.8g，16.83mmol，收率：73.78％)。MS m/z(ESI):344.0,346.0[M+H]+。
中间体1-8～1-10参照中间体1-7合成路线选择相应的原料进行制备。

中间体2-1：(S)-1-(4-((叔-丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)-6-氯-3-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶的制备
(S)-3-溴-1-(4-((叔-丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(0.90g，2.14mmol)溶于DMF(10mL)，再加入Pd(PPh3)2Cl2(0.31g，0.43mmol)，CuI(164mg，0.86mmol)和Et3N(3mL)，氮气保护下，用注射器加入丙炔溶液(10mL g，10mmol)，加热至70℃反应过夜。反应结束后加入EtOAc稀释，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后柱层析分离得到(S)-1-(4-((叔-丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)-6-氯-3-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(0.77g，收率：80％)。MS m/z(ESI):378.2[M+H]+。
中间体2-2：1-((S)-4-((叔-丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)-6-氯-3-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶的制备
第一步：(S)-2-乙炔基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
(S)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5.0g，25.09mmol)溶于MeOH(50mL)，然后加入K2CO3(6.94g，50.19mmol)，冷却至0℃，滴加(1-重氮基-2-氧代丙基)磷酸二甲酯(5.65mL，37.64mmol)。室温下反应18小时。反应完毕后过滤，滤液浓缩后，柱层析分离得到(S)-2-乙炔基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.4g，收率：89.8％)。MS m/z(ESI):195.8[M+H]+。
第二步：(S)-2-((1-((S)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙炔基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
(S)-3-溴-1-(4-((叔-丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(0.6g，1.43mmol)溶于DMF(20mL)，然后加入(S)-2-乙炔基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1119mg，5.73mmol)，CuI(0.27g，1.43mmol)，Et3N(1.0mL，7.16mmol)以及Pd(PPh3)4(0.50g，0.43mmol)。氮气保护下，加热80℃反应2小时。冷却至室温，过滤，滤液倒入水中，EtOAc萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后，柱层析分离得到(S)-2-((1-((S)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙炔基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(720mg，收率：94.3％)。MS m/z(ESI):533.4[M+H]+。
第三步：1-((S)-4-((叔-丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)-6-氯-3-(((S)-吡咯烷-2-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶的合成
(S)-2-((1-((S)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙炔基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(720mg，1.35mmol)溶于六氟异丙醇(20mL)，然后滴加TFA(1.0mL，13.50mmol)，室温反应1小时。反应完毕后，加入CH2Cl2稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液、纯水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸 钠干燥。过滤，滤液浓缩得到粗品，直接用于下步反应。MS m/z(ESI):433.2[M+H]+。
第四步：1-((S)-4-((叔-丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)-6-氯-3-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶的合成
1-((S)-4-((叔-丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)-6-氯-3-(((S)-吡咯烷-2-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(550mg，1.27mmol)溶于CH2Cl2(20mL)，然后加入甲醛水溶液(1271mg，12.7mmol)和NaBH(OAc)3(1346mg，6.35mmol)，室温反应3小时。反应完毕后，加入CH2Cl2稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液、纯水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，柱层析分离得到1-((S)-4-((叔-丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)-6-氯-3-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(350mg，收率：61.6％)。MS m/z(ESI):447.2[M+H]+。
中间体2-3：(1-((6-氯-3-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊基)甲醇的制备
第一步：叔-丁基4-((1-((1-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环戊基)甲基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙炔基)哌啶-1-羧酸酯的合成
3-溴-1-((1-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环戊基)甲基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(375mg,0.817mmol)溶于DMF(20mL)，然后加入叔-丁基4-乙炔基哌啶-1-羧酸酯(256.5mg,1.226mmol)，CuI(62.3mg,0.327mmol)，Et3N(1.14mL, 8.172mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(114.7mg,0.163mmol)，氮气保护下加热80℃搅拌过夜。反应完毕后，反应液浓缩，柱层析分离得到叔-丁基4-((1-((1-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环戊基)甲基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙炔基)哌啶-1-羧酸酯(450mg,0.766mmol,收率：93.8％)。MS m/z(ESI):587.4[M+H]+。
第二步：(1-((6-氯-3-(哌啶-4-基乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊基)甲醇的合成
叔-丁基4-((1-((1-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环戊基)甲基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙炔基)哌啶-1-羧酸酯(450mg,0.766mmol)溶于CH2Cl2(15mL)，然后滴入TFA(0.57mL,7.662mmol)，室温搅拌2小时。反应结束后，反应液加饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取。合并有机相，依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩后得到粗品(1-((6-氯-3-(哌啶-4-基乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊基)甲醇(260mg,0.697mmol,收率：91.0％)。MS m/z(ESI):373.2[M+H]+。
第三步：(1-((6-氯-3-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊基)甲醇的合成
(1-((6-氯-3-(哌啶-4-基乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊基)甲醇(260mg,0.697mmol)溶于CH2Cl2(20mL)，然后加入33％甲醛水溶液(299mg,3.486mmol)和NaBH(OAc)3(739mg,3.486mmol)，室温搅拌18小时。反应完毕后，加入饱和NaHCO3水溶液淬灭，二氯甲烷萃取3次。合并有机相，浓缩后柱层析分离得到(1-((6-氯-3-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊基)甲醇(260mg,0.672mmol,收率：96.4％)。MS m/z(ESI):387.2[M+H]+。
中间体2-4～2-23可参照中间体2-2或2-3的合成方法选择相应的原料进行制 备。




中间体3-1：叔-丁基3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-羧酸酯的制备
叔丁基3-碘吖丁啶-1-羧酸酯(5.00g，16.83mmol)溶于DMF(30mL)，再加入甲烷亚磺酸钠(2.58g，25.24mmol)，加热70℃搅拌3小时。反应结束后加入乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，柱层析分离得到叔-丁基3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-羧酸酯(3.20g，收率：68％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.97(t,2H),3.70(d,2H),3.48(d,J＝7.5Hz,2H),3.04–2.99(m,1H),2.95(s,3H),1.37(s,9H)。
中间体3-2：叔-丁基(S)-3-(((三氟甲基)磺酰)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
第一步：叔-丁基(S)-3-(((三氟甲基)硫代)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成
四丁基碘化铵(132.14g,357.73mmol)和AgSCF3(25.03g,119.24mmol)加入甲苯(300mL)，氮气保护下加入叔-丁基(S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(6.0g,29.81mmol)，加热120℃反应过夜。反应液经硅胶过滤、乙酸乙酯淋洗三次，有机层用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥后浓缩，用柱层析分离[石油醚/乙酸乙酯＝0～20％]得到叔-丁基(S)-3-(((三氟甲基)硫代)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(5.0g,纯度：93.0％，收率：54.6％)。MS m/z(ESI):230.1[M-56]+。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.67–3.38(m,2H),3.38–3.25(m,1H),3.04(q,J＝10.0,9.6Hz,1H),2.91(t,J＝7.6Hz,2H),2.47(q,J＝7.6Hz,1H),2.10(tt,J＝7.6,3.6Hz,1H),1.69–1.56(m,1H),1.45(s,9H)。
第二步：叔-丁基(S)-3-(((三氟甲基)磺酰)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成
室温下往叔-丁基(S)-3-(((三氟甲基)硫代)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(5.0g,17.52mmol)的二氯甲烷(20mL)、乙腈(20mL)和水(20mL)的混合溶液中依次加入三氯化 钌水合物(0.79g,3.51mmol)和高碘酸钠(11.24g,52.57mmol),室温反应2小时。反应液中加水稀释，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析分离得到叔-丁基(S)-3-(((三氟甲基)磺酰)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(2.9g,收率：52.1％)。MS m/z(ESI):262.0[M-56]+。
中间体3-3：叔-丁基(S)-3-((乙基磺酰)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
第一步：叔-丁基(S)-3-((甲苯磺酰氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成
叔-丁基(S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(15.0g，74.53mmol)溶于CH2Cl2(200mL)，然后加入DMAP(4.55g,37.26mmol)和Et3N(31mL,223.58mmol)，0℃下加入TsCl(21.31g,111.79mmol)，室温反应3小时。反应液中加入水和二氯甲烷，分液，水相再用二氯甲烷萃取2次。合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析分离得到叔-丁基(S)-3-((甲苯磺酰氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(23.5g,收率：88.7％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(d,J＝7.9Hz,2H),3.95(qd,J＝9.8,7.0Hz,2H),3.45(dd,J＝11.2,7.5Hz,1H),3.40–3.22(m,2H),3.00(dd,J＝11.2,6.9Hz,1H),2.53(dq,J＝14.4,7.2Hz,1H),2.45(s,3H),1.94(s,1H),1.65(s,1H),1.43(s,9H)。
第二步：叔-丁基(S)-3-((乙基磺酰)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成
叔-丁基(S)-3-((甲苯磺酰氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(8.0g,22.51mmol)溶于DMF(60mL)，依次加入碘化钾(11.21g，67.52mmol)和乙烷亚磺酸钠(7.84g，67.52mmol),加热至120℃反应2小时。冷却至室温，浓缩，柱层析分离得到叔-丁基(S)-3-((乙基磺酰)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(5.4g,收率：86.5％)。
中间体3-4：叔-丁基(S)-3-((环丁基磺酰)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
第一步：环丁磺酰氯的合成
无水四氢呋喃(5mL)中加入镁屑(0.41g,8.33mmol)，然后加入环丁基溴(0.30g，2.22mmol)和碘(0.14g，0.56mmol)，搅拌下用电吹风加热直至反应引发体系褪为 无色，缓慢滴加剩余环丁基溴(1.20g，8.89mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液，加完后回流反应1小时，冷却至室温待用、为悬浊液。氮气下将氯磺酰氯(2.70mL，33.34mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液冷却至0℃,缓慢加入上述悬浊液，加完后升至室温反应1小时。反应液浓缩至干，加入正庚烷(25mL)打浆，过滤，滤液浓缩至干得粗品环丁磺酰氯(0.95g,收率：55.2％)直接投下一步反应。
第二步：环丁亚磺酸钠的合成
亚硫酸钠(1.55g，12.29mmol)的水(10mL)溶液升温至80℃，依次加入粗品环丁磺酰氯(0.95g,6.14mmol)和碳酸钠(1.30g，12.29mmol)，保温80℃反应1小时后浓缩至干，加入甲醇打浆，过滤，滤液浓缩至干得到粗品环丁亚磺酸钠(0.86g,收率：98.5％)直接投下一步反应。
第三步：叔-丁基(S)-3-((环丁基磺酰)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成
室温下往叔-丁基(S)-3-((甲苯磺酰氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.80g,2.25mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中依次加入碘化钾(1.0g，6.02mmol)和粗品环丁亚磺酸钠(0.86g,6.08mmol),升温120℃反应2小时。反应液浓缩，用柱层析分离[石油醚/乙酸乙酯＝0～15％]得到叔-丁基(S)-3-((环丁基磺酰)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.50g,收率：73.2％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.80–3.65(m,2H),3.47(ddd,J＝14.0,7.3,3.0Hz,1H),3.30(ddt,J＝11.0,8.9,5.4Hz,1H),3.05(dd,J＝10.9,8.1Hz,1H),2.89(s,1H),2.82–2.66(m,1H),2.65–2.51(m,2H),2.35–2.17(m,3H),2.07(tt,J＝9.9,3.7Hz,2H),1.84–1.60(m,2H),1.44(s,9H)。
中间体3-5～3-15参照中间体3-3或3-4的部分路线，选择相应的原料进行制备。

中间体4-1：1-((1-(((叔-丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)环丁基)甲基)-6-氯-3-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶的制备
第一步：3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶盐酸盐的合成
叔丁基3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-羧酸酯(3.90g，15.64mmol)溶于1,4-二氧六环(4.0mL)，加入盐酸(4.0mL，16.0mmol)，室温搅拌1小时。反应完全后浓缩得到3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶盐酸盐(3.30g，收率：90％)。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δ4.07–3.97(m,2H),3.89–3.79(m,2H),3.60(d,J＝7.6Hz,2H),3.31–3.23(m,1H),3.00(s,3H)。
第二步：1-((1-(((叔-丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)环丁基)甲基)-6-氯-3-(3-((甲 磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶的合成
3-溴-1-((1-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)环丁基)甲基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(0.60g，1.24mmol)加入1,4-二氧六环(15.0mL)中，再依次加入3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶盐酸盐(0.35g，1.86mmol)、Cs2CO3(1.21g，3.72mmol)和Xantphos Pd-G3(0.35g，0.37mmol)，氮气下，加热80℃反应过夜。反应完全，冷却至室温，加入饱和食盐水淬灭，用EtOAc萃取。有机层相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，残留物柱层析分离得到1-((1-(((叔-丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)环丁基)甲基)-6-氯-3-(3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(0.50g，纯度：58.5％，收率：45.7％)。MS m/z(ESI):513.2[M+H]+。
中间体4-2：(S)-(1-((6-氯-3-(3-((乙基磺酰)甲基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊基)甲醇的制备
第一步：(S)-3-((乙基磺酰)甲基)吡咯烷盐酸盐的合成
叔-丁基(S)-3-((乙基磺酰)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(5.4g,19.47mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)，然后缓慢滴加HCl/1,4-二氧六环溶液(14.6mL,4M,58.40mmol)，室温反应1小时。反应完全后浓缩，得粗品(S)-3-((乙基磺酰)甲基)吡咯烷盐酸盐(3.75g,收率：90.1％)，直接用于下一步反应。
第二步：甲基(S)-1-((6-氯-3-(3-((乙基磺酰)甲基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊烷-1-羧酸酯的合成
(S)-3-((乙基磺酰)甲基)吡咯烷盐酸盐(0.34g,1.61mmol)和甲基1-((3-溴-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊烷-1-羧酸酯(0.40g,1.07mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)，然后加入Cs2CO3(1.40g,4.29mmol)、xantphos Pd-G3(0.15g,0.16mmol)，置换氮气后，微波加热85℃反应4小时。反应液冷却后加入乙酸乙酯稀释，再分别用水和饱和食盐水洗涤一次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，所得粗品用柱层析分离得到甲基(S)-1-((6-氯-3-(3-((乙基磺酰)甲基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊烷-1-羧酸酯(0.33g,纯度：77.5％，收率：51.2％)。MS m/z(ESI):469.2[M+H]+。
第三步：(S)-(1-((6-氯-3-(3-((乙基磺酰)甲基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊基)甲醇的合成
(S)-1-((6-氯-3-(3-((乙基磺酰)甲基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊烷-1-羧酸酯(0.60g，0.99mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，冷却至-78℃，缓慢滴加DIBAL-H溶液(4.06mL,1.0M,4.06mmol),维持低温反应1小时。反应液中加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，然后用二氯甲烷萃取2次。合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩，所得粗品用柱层析分离(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 0～3％)得到(S)-(1-((6-氯-3-(3-((乙基磺酰)甲基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊基)甲醇(0.43g,纯度：87.0％，收率：85.6％)。MS m/z(ESI):441.2[M+H]+。
中间体4-3～4-23可参照中间体4-1或4-2的合成方法选择相应的原料进行制备。




中间体5-1：4-(4-氨基嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮的制备
第一步：2-甲基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮的合成
2-甲基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮(6.0g，61.16mmol)溶于CH3CN(80mL)，然后加入K2CO3(36.0g，260.52mmol)和SEMCl(22.0mL，124.15mmol)，室温下搅拌反应18小时。过滤，滤液浓缩。将固体加入PE/EA(10:1)混合液中打浆，过滤，固体在真空下干燥得到2-甲基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(12.1g，收率：82.3％)。
第二步：4-溴-2-甲基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮的合成
2-甲基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(12.1g，52.98mmol)溶于CH3CN(250mL)中，冷却至0℃下加入NBS(14.15g，79.48mmol)，室温下搅拌3小时。反应完全后加入饱和Na2S2O3水溶液淬灭，并用CH2Cl2萃取。有机相再用饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物加入PE/EA(10:1)混合液中打浆，过滤，固体在真空下干燥得到4-溴-2-甲基-1-((2-(三甲 硅基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(12.00g，收率：70％)。
第三步：(叔丁氧羰基)(2-氯嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
2-氯嘧啶-4-胺(8.00g，61.75mmol)溶于THF(100mL)，再加入DMAP(0.75g，6.18mmol)、Et3N(34.3mL，247.0mmol)和Boc2O(40.43g，185.26mmol)，室温搅拌反应18小时。反应完全后加入EtOAc和水稀释，萃取，有机相再用饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物在石油醚中打浆，过滤，滤饼在真空下干燥得到(叔丁氧羰基)(2-氯嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(19.72g，收率：92％)。
第四步：(叔丁氧羰基)(2-(2-甲基-3-氧基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
4-溴-2-甲基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(0.5g，1.63mmol)溶于CH3CN/H2O混合液(25/2.5mL)，再加入(叔丁氧羰基)(2-氯嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2.68g，8.14mmol)，B2Pin2(2.11mL，8.14mmol)，Na2CO3(0.86g，8.14mmol)以及Pd(Amphos)2Cl2(0.23g，0.33mmol)，氮气保护下，加热100℃反应4小时。反应完全，冷却至室温，加入EtOAc和H2O萃取，有机相再用饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物柱层析分离得到(叔丁氧羰基)(2-(2-甲基-3-氧基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(580mg，收率：47.8％)。
第五步：4-(4-氨基嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮的合成
(叔丁氧羰基)(2-(2-甲基-3-氧基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，2.68mmol)溶于六氟异丙醇(15mL)，再加入TFA(2.8mL，37.57mmol)，室温搅拌反应3小时。加入饱和NaHCO3水溶液中和，EtOAc萃取。有机相再用饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物柱层析分离得到4-(4-氨基嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(0.60g，收率：69.6％)。
二、实施例化合物的制备
实施例A1：(S)-11,5-二甲基-43-(丙-1-炔-1-基)-11H,41H-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃的制备
第一步：(S)-4-(4-((1-(4-((叔-丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)-3-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮的合成
(S)-1-(4-((叔-丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)-6-氯-3-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(353mg，0.93mmol)和4-(4-氨基嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(300mg，0.93mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)，再加入Cs2CO3(608mg，1.86mmol)和XantPhos Pd-G3(169mg，0.19mmol)，氮气保护下，加热120℃搅拌过夜，反应结束后冷却至室温。加入乙酸乙酯稀释，然后用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后柱层析分离得到(S)-4-(4-((1-(4-((叔-丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)-3-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(0.32g，收率：51％)。MS m/z(ESI):663.4[M+H]+。
第二步：(S)-4-(4-((1-(4-羟基丁-2-基)-3-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮的合成
将(S)-4-(4-((1-(4-((叔-丁基二甲基硅烷基)氧基)丁-2-基)-3-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(320mg，0.48mmol)溶于THF(5mL)，然后加入1M TBAF/THF溶液(2.9mL，2.90mmol)，氮气保护下，加热70℃搅拌2个小时，反应结束后冷却至室温，浓缩。残余物柱层析分离得到(S)-4-(4-((1-(4-羟基丁-2-基)-3-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(98mg，收率：48％)。MS m/z(ESI):419.2[M+H]+。
第三步：(S)-11,5-二甲基-43-(丙-1-炔-1-基)-11H,41H-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃的合成
(S)-4-(4-((1-(4-羟基丁-2-基)-3-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(98mg，0.23mmol)溶于甲苯(5mL)，加入CMBP(339mg，1.41mmol)，氮气保护下，加热130℃反应24小时。反应结束后冷却至室温，加入CH2Cl2稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。残余物柱层析分离得到(S)-11,5-二甲基-43-(丙-1-炔-1-基)-11H,41H-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶-2(2,4)-嘧啶-1(4,5)-吡唑环辛蕃(8.2mg，收率：9％)。MS m/z(ESI):401.2[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),9.09(d,J＝1.1Hz,1H),8.75(d,J＝1.0Hz,1H),8.31(d,J＝5.8Hz,1H),7.93(s,1H),6.74(d,J＝5.8Hz,1H),5.14(dd,J＝10.4,6.8Hz,1H),4.37(t,J＝11.4Hz,1H),4.01–3.87(m,1H),3.76(s,3H),2.17(s,3H),1.99(t,J＝7.6Hz,1H),1.75(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例A2～A3可参照实施例A1合成方法选择相应的原料进行制备:
实施例1：1’-甲基-3’-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)螺(环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃)的制备
第一步：4-(4-((1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮的合成
(1-((6-氯-3-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊基)甲醇(245mg,0.633mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)，然后加入4-(4-氨基嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(224mg,0.697mmol),Cs2CO3(413mg,1.266mmol)和Brettphos-Pd-G3(115mg,0.127mmol),氮气保护下，加热至105℃搅拌过夜。反应完全后冷却至室温，反应液浓缩，柱层析分离得到4-(4-((1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(210mg,0.219mmol,收率：34.55％)。MS m/z(ESI):672.6[M+H]+。
第二步：4-(4-((1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮的合成
4-(4-((1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(210mg,0.219mmol)溶于THF(12mL)，加入TBAF/THF溶液(0.46mL,1M,0.459mmol)，加热70℃搅拌1小时。反应完毕后，反应液浓缩，粗 品用甲醇打浆，过滤后抽干得到4-(4-((1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(65mg,0.120mmol,收率：54.9％)。MS m/z(ESI):542.4[M+H]+。
第三步：1’-甲基-3’-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)螺(环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃)的合成
4-(4-((1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(60mg,0.111mmol)溶于甲苯(15mL)，然后加入CMBP(214mg,0.886mmol)，氮气保护下，加热至130℃反应过夜。反应完全后，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，再用二氯甲烷萃取2次。有机相浓缩后柱层析分离得粗品，粗品再经制备HPLC分离得到1’-甲基-3’-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)螺(环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃)(14mg,0.024mmol,收率：21.7％)。MS m/z(ESI):524.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),9.54(s,1H),8.74(s,1H),8.34(d,J＝5.8Hz,1H),8.02(s,1H),6.80(d,J＝5.8Hz,1H),3.82(s,3H),2.77–2.60(m,4H),2.18(s,3H),2.15–2.08(m,3H),1.96–1.83(m,6H),1.75-1.67(m,4H)。
实施例2～12可参照实施例1或A1合成方法选择相应的原料进行制备:


实施例13：(R)-2-(1-(1’-甲基螺[环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃]-3’-基)吡咯烷-3-基)丙-2-醇的制备
第一步：(R)-2-(1-(6-氯-1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丙烷-2-醇的合成
(R)-2-(吡咯烷-3-基)丙烷-2-醇盐酸盐(0.31g,1.86mmol)和(1-((3-溴-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊基)甲醇(0.40g,1.16mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)，然后加入Cs2CO3(1.13g,3.48mmol)、Pd2(dba)3(0.16g，0.17mmol)和Xantphos(0.20g，0.35mmol)，氮气置换后微波加热80℃反应2小时。反应完全后加入乙酸乙酯稀释，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，有机层分离，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，所得粗品用用柱层析分离(淋洗剂：CH2Cl2/MeOH 0～5％)得到(R)-2-(1-(6-氯-1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丙烷-2-醇(0.28g,纯度：72.4％，收率：44.1％)。MS m/z(ESI):393.2[M+H]+。
第二步：(R)-4-(4-((1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-3-(3-(2-羟基丙烷-2-基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮的合成
(R)-2-(1-(6-氯-1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丙烷-2-醇(0.40g,0.74mmol)和4-(4-氨基嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(0.24g,0.74mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)，然后加入Cs2CO3(0.48g，1.47mmol)和Brettphos-Pd-G3(0.13g,0.15mmol)，氮气置换后微波加热130℃反应2小时。反应液冷却后加入乙酸乙酯稀释，分别用水和饱和食盐水洗涤一次，有机层分离，无水硫酸钠干燥后浓缩，所得粗品用柱层析分离(淋洗剂：CH2Cl2/MeOH 0～6％)得到(R)-4-(4-((1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-3-(3-(2-羟基丙烷-2-基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(0.38g,纯度：62.6％，收率：47.6％)。MS m/z(ESI):678.6[M+H]+。
第三步：(R)-4-(4-((1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-3-(3-(2-羟基丙烷-2-基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-醇的合成
(R)-4-(4-((1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-3-(3-(2-羟基丙烷-2-基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(370mg,纯度：62.6％，0.35mmol)溶于THF(5.0mL)，加入TBAF/THF溶液(2.11mL,1.0M,2.11mmol)，加热70℃反应1小时。反应完全后冷却至室温，浓缩后柱层析分离得到(R)-4-(4-((1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-3-(3-(2-羟基丙烷-2-基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-醇(200mg,纯度：85.4％，收率：89.9％)。MS m/z(ESI):548.4[M+H]+。
第四步：(R)-2-(1-(1’-甲基螺[环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃]-3’-基)吡咯烷-3-基)丙-2-醇的合成
(R)-4-(4-((1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-3-(3-(2-羟基丙烷-2-基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-醇(180mg,纯度：85.4％，，0.28mmol)溶于甲苯(5mL)，再加入CMBP(542mg,2.25mmol)，加热130℃反应24小时。反应完全，冷却至室温，加入饱和NaHCO3水溶液淬灭反应。用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析分离(淋洗剂：CH2Cl2/MeOH 0～5％)得到(R)-2-(1-(1’-甲基螺[环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃]-3’-基)吡咯烷-3-基)丙-2-醇(34.4mg，收率：22.9％)。MS m/z(ESI):530.4[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),9.18(s,1H),8.71(s,1H),8.29(d,J＝5.8Hz,1H),8.00(s,1H),6.77(d,J＝5.9Hz,1H),4.37(s,1H),3.80(s,3H),3.71–3.61(m,1H),3.60–3.38(m,3H),2.41–2.28(m,1H),1.92(q,J＝9.4Hz,4H),1.70(brs,2H),1.17(brs,3H),1.15(s,3H)。
实施例14：(S)-1'-甲基-3'-(3-(((三氟甲基)磺酰基)甲基)吡咯烷-1-基)螺[环戊烷-1,6'-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃]的制备
第一步：(S)-4-(4-((1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-3-(3-(((三氟甲基)磺酰)甲基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮的合成
(S)-(1-((6-氯-3-(3-(((三氟甲基)磺酰)甲基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)环戊基)甲醇(0.48g,0.98mmol)和4-(4-氨基嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三 甲硅基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(330mg,1.03mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)，然后加入Cs2CO3(0.64g,1.95mmol)和Brettphos-Pd-G3(0.18g,0.195mmol)，氮气置换后微波加热130℃反应2小时。反应液冷却后加入乙酸乙酯稀释，再依次用水和饱和食盐水洗涤一次。有机层分离，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，所得粗品用柱层析分离得到(S)-4-(4-((1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-3-(3-(((三氟甲基)磺酰)甲基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(0.32g,纯度：73.6％，收率：31.5％)。MS m/z(ESI):766.4[M+H]+。
第二步：(S)-4-(4-((1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-3-(3-(((三氟甲基)磺酰)甲基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮的合成
(S)-4-(4-((1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-3-(3-(((三氟甲基)磺酰)甲基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(320mg,纯度：73.6％，0.31mmol)溶于乙醇(5.0mL)，再加入浓盐酸(0.50mL,12M,6.00mmol)，加热至70℃反应2小时，反应完全，冷却至室温。反应液浓缩后柱层析分离(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 0～5％)得到(S)-4-(4-((1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-3-(3-(((三氟甲基)磺酰)甲基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(150mg,纯度：86.8％，收率：65.1％)。MS m/z(ESI):636.4[M+H]+。
第三步：(S)-1'-甲基-3'-(3-(((三氟甲基)磺酰基)甲基)吡咯烷-1-基)螺[环戊烷-1,6'-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃]的合成
(S)-4-(4-((1-((1-(羟甲基)环戊基)甲基)-3-(3-(((三氟甲基)磺酰)甲基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(150 mg,纯度：86.8％,0.21mmol)溶于干燥甲苯(20mL)中，再加入CMBP(400mg，1.64mmol)，加热至130℃反应24小时。反应完全后冷却至室温，加入饱和NaHCO3水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，所得粗品经制备HPLC分离得到(S)-1'-甲基-3'-(3-(((三氟甲基)磺酰基)甲基)吡咯烷-1-基)螺[环戊烷-1,6'-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃](26.8mg，收率：20.7％)。MS m/z(ESI):618.4[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),9.21(s,1H),8.69(s,1H),8.30(d,J＝5.8Hz,1H),8.00(s,1H),6.76(d,J＝5.9Hz,1H),4.60(brs,2H),4.11(d,J＝6.7Hz,2H),3.89–3.69(m,5H),3.61(q,J＝8.3Hz,1H),3.38(t,J＝9.0Hz,1H),2.90(p,J＝7.6Hz,1H),2.33–2.29(m,1H),2.05–1.84(m,4H),1.70(brs,2H)。
实施例15～47、实施例A4参照实施例A1、1、13或14的路线选择相应的原料进行制备。





实施例48：(R)-N-(1-(1’-甲基螺(环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃)-3’-基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺的制备
第一步：(R)-1-(1’-甲基螺(环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃)-3’-基)吡咯烷-3-胺的合成
将(R)-(1-(1’-甲基螺(环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃)-3’-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(参照实施例1制备)(70mg,纯度：77.1％，0.10mmol)溶于CH2Cl2(3.0mL)，冰水浴冷却下，加入HCl/二氧六环溶液(0.46mL，4.0M，1.84mmol)，室温反应1小时。反应完全，浓缩得(R)-1-(1’-甲基螺(环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃)-3’-基)吡咯烷-3-胺，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):487.3[M+H]+。
第二步：(R)-N-(1-(1’-甲基螺(环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃)-3’-基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺的合成
上步所得粗品溶于干燥CH2Cl2(3.0mL)，冰水浴冷却下加入三乙胺(0.10mL,0.74mmol)和甲磺酸酐(32mg,0.18mmol)，室温反应1小时。加入饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，然后用CH2Cl2萃取2次。合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析分离得到(R)-N-(1-(1’-甲基螺(环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃)-3’-基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(7.3mg,收率：13％)。MS m/z(ESI):565.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),9.21(s,1H),8.71(d,J＝0.9Hz,1H),8.30(d,J＝5.8Hz,1H),8.00(s,1H),6.77(dd,J＝5.8,1.3Hz,1H),4.61(brs,2H),4.08(p,J＝6.3Hz,1H),3.80(s,4H),3.68(dd,J＝8.7,5.9Hz,1H),3.58(q,J＝7.8Hz,1H),3.41(dd,J＝9.9,5.5Hz,1H),3.00(s,3H),2.35–2.24(m,2H),2.04–1.85(m,4H),1.70(s,2H)。
实施例49：(R)-N-(1-(1’-甲基螺(环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃)-3’-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺的制备
(R)-1-(1’-甲基螺(环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃)-3’-基)吡咯烷-3-胺(0.010mmol)溶于CH2Cl2(3.0mL)，冰水浴冷却下加入三乙胺(0.10mL,0.74mmol)，再缓慢滴加乙酰氯(0.03mL,0.46mmol)，保持0℃反应1小时。反应完全加入饱和NaHCO3水溶液淬灭，用CH2Cl2萃取2次，合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析分离得到(R)-N-(1-(1’-甲基螺(环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃)-3’-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(14.1mg,收率：26％)。MS m/z(ESI):529.4[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),9.21(d,J＝1.0Hz,1H),8.71(d,J＝1.0Hz,1H),8.30(d,J＝5.8Hz,1H),8.18(d,J＝6.7Hz,1H),8.00(s,1H),6.76(dd,J＝5.8,1.5Hz,1H),4.65(brs,2H),4.37(q,J＝5.8Hz,1H),3.80(s,3H),3.75(dd,J＝10.0,6.5Hz,1H),3.67(q,J＝5.6Hz,1H),3.59(q,J＝8.1Hz,1H),3.37–3.35(m,1H),2.20(q,J＝6.1Hz,2H),1.94–1.87(m,3H),1.82(s,3H),1.70(s,2H)。
实施例50：(R)-2,2,2-三氟-N-(1-(1’-甲基螺(环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)- 吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃)-3’-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺的制备
第一步：(R)-1-(1’-甲基螺(环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃)-3’-基)吡咯烷-3-胺的合成
(R)-(1-(1’-甲基螺(环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃)-3’-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.08mmol)溶于CH2Cl2(3.0mL)，冰水浴冷却下，加入CF3COOH(0.24mL,3.28mmol)，搅拌1小时后，升至室温反应3小时。浓缩除去溶剂后得粗品直接用于下步反应。MS m/z(ESI):487.2[M+H]+。
第二步：(R)-2,2,2-三氟-N-(1-(1’-甲基螺(环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃)-3’-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺的合成
(R)-1-(1’-甲基螺(环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃)-3’-基)吡咯烷-3-胺(0.08mmol)溶于CH2Cl2(3.0mL)，冰水浴冷却下加入三乙胺(0.03mL，0.25mmol)，再缓慢滴加TFAA(0.02mL，0.12mmol)，保持0℃反应1小时。反应完全加入饱和NaHCO3水溶液淬灭，用CH2Cl2萃取2次，合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析分离得到(R)-2,2,2-三氟-N-(1-(1’-甲基螺(环戊烷-1,6’-8-氧杂-3-氮杂-4(6,1)-吡唑并[4,3-c]吡啶杂-2(2,4)-嘧啶杂-1(4,5)-吡唑杂环辛蕃)-3’-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(13.3mg,收率：27％)。MS m/z(ESI):583.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),9.75(d,J＝6.8Hz,1H),9.22(s,1H),8.74(s,1H),8.30(d,J＝5.8Hz,1H),8.00(s,1H),6.76(dd,J＝5.9,1.5Hz,1H), 4.65(brs,2H),4.51(s,1H),3.87–3.81(m,1H),3.80(s,3H),3.77–3.67(m,1H),3.61(d,J＝7.6Hz,1H),3.53(dd,J＝10.2,4.6Hz,1H),2.37–2.23(m,2H),2.05(dq,J＝13.0,6.6Hz,2H),1.91(s,3H),1.70(s,2H)。
实施例51～58可参照实施例48、49或50合成方法选择相应的原料进行制备。

上述实施例制备得到的化合物核磁数据如下：





三、生物学测试评价
(细胞增殖实验)
(一)试剂和耗材
DMEM培养基(Gibco,Cat#11965118)
RPMI1640培养基(Gibco,Cat#11875119)
胎牛血清FBS(GBICO,Cat#10099-141)
发光法细胞活力检测试剂盒(Promega,Cat#G7572)
黑色透明平底96孔板(Cat#3603)
(二)仪器
SpectraMax多标记微孔板检测仪MD,2104-0010A；
二氧化碳培养箱，Thermo Scientific 3100系列；
生物安全柜，Thermo Scientific，1300系列A2型；
倒置显微镜，Olympus,CKX41SF；
西门子冰箱，KK25E76TI。
(三)细胞系和培养条件
(四)实验步骤
1、细胞培养和接种：
(1)收获处于对数生长期的细胞，并使用血小板计数器对细胞进行计数。通过台盼蓝排除法检测细胞活力，以确保细胞活力在90％以上。
(2)调整细胞浓度以达到所需的最终密度；将90μL细胞悬液添加到96孔板中。
(3)将细胞在96孔板中于37℃，5％CO2和95％湿度下孵育过夜。
2、T0基准数据：
(1)在装有细胞的T0平板的每个孔中加入10μL PBS。
(2)解冻CTG试剂，并将细胞板平衡至室温30分钟。
(3)向每个孔中添加等体积的CTG溶液。
(4)在定轨摇床上振动5分钟以裂解细胞。
(5)将细胞板在室温下放置20分钟以稳定发光信号。
(6)读取T0荧光信号值。
3、化合物稀释和添加
(1)根据化合物信息表，将相应体积的DMSO加入相应的化合物粉末中，以制备10mM储备液。
(2)准备1000倍，3.16倍稀释的化合物溶液。
(3)用PBS将1000×稀释的化合物溶液稀释100倍，以制备10倍的化合物溶液，最高浓度为10μM，9种浓度，稀释3.16倍，在接种有96孔板的每个孔中加入10μL药物溶液，接种细胞。每个化合物的浓度设置三个重复孔，DMSO的最终浓度为0.1％。
(4)将细胞置于装有药物的96孔板中，温度为37℃，5％CO2和95％湿度，继续培养72小时，然后进行CTG分析。
4、荧光信号读取
(1)解冻CTG试剂，并将细胞板平衡至室温30分钟。
(2)向每个孔中添加等体积的CTG溶液。
(3)在定轨摇床上振动5分钟以裂解细胞。
(4)将细胞板在室温放置20分钟以稳定荧光信号。
(5)读取荧光值。
5、数据处理
使用GraphPad Prism 7.0软件分析数据，并使用非线性S曲线回归拟合数据以获得剂量效应曲线，并据此计算IC50值(单位：nM)，具体实验结果见表1：
细胞存活率(％)＝(Lum试验药物-Lum培养液对照)/(Lum细胞对照-Lum培养液对照)×100％。
表1：生物学测试结果

本申请生物学测试评价和小鼠药代动力学实验中所用“阳性化合物”为WO2021168074A1中活性范围最好的一类化合物之一(化合物101)，化学结构式如下：
从具体实施例化合物生物活性数据来看，本发明系列化合物在细胞水平上对EGFR耐药C797S的各种突变包括EGFR L858R/C797S双突变、EGFR Del19/C797S双突变、L858R/T790M/C797S三突变以及Del19/T790M/C797S三突变都具有很强的抑制作用，且对EGFR WT具有很高的选择性。
四、小鼠药代动力学实验
(一)研究目的
本试验目的为研究本发明部分化合物的药代动力学行为，给药方式为：ICR小鼠经单次口服(PO)给药。
(二)试验方案
1、试验药品
本试验用化合物来自本发明具体实施例化合物以及所列阳性化合物。
2、试验动物
ICR小鼠雄性N＝9原始来源：上海西普尔-必凯实验动物有限公司。
3、药物配制与给药
称取化合物分别溶于相应的溶媒(10％PG+10％+80％pH3柠檬酸盐缓冲液)中，摇匀、超声，配成1mg/mL溶液。9只小鼠禁食一夜后口服，给药剂量为10mg/kg(或IV 2mg/kg)。
4、样品采集
约90μL/时间点经颌下静脉取血，肝素钠抗凝，采集后放置冰上，并于1小时之内离心分离血浆(离心条件：8000转/分钟，6分钟，2-8℃)。采血时间点为0,0.25,0.5,1,2,4,6,8,24小时。样品放于-20℃冰箱保存。
血浆样品40μL，加入160μL含有内标的冰冷乙腈，涡旋3分钟，11000转/分钟离心5分钟。取上清液100μL加入到100μL水中，取5μL进样到LC/MS/MS进行分析。
5、测试结果
表2：药代动力学实验结果

从以上具体实施例化合物的药代动力学数据来看，本发明系列化合物经单次口服(10mg/kg)吸收进入小鼠体内，具有非常好的pK数据。相比阳性化合物，本发明系列化合物的AUC至少提高五倍，部分实施例化合物的AUC甚至提高数十倍。实验证明，本发明系列化合物口服暴露量显著提高，具有很好的口服生物利用度，有望解决阳性化合物pK差，不适于口服的问题。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述公开内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (27)

  1. 式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    其中，
    X1为CRa或N；
    X2为CRb或N；
    X3为CRc或N；
    X4为CRd或N；
    L1为CR5aR5b；
    L2为(CR5cR5d)p、NR6a、O、S、S(O)、S(O)2或C(O)；
    L3为键、CR5eR5f、NR6b、O、S、S(O)、S(O)2或C(O)；
    或者，L2和L3一起形成C4-12环烷基、4-12元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C4-12环烷基、4-12元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    L4为CR5gR5h、O、S、S(O)、S(O)2、NR6c或C(O)；
    环A为C4-12环烷基、4-12元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
    R1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷 基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C3-12环烷基取代的C1-10烷基、3-12元杂环基取代的C1-10烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-N(R13)-S(O)2R10、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，上述基团各自独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-N(R13)-S(O)2R10、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    每个R2独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基 所取代；
    每个R3、Ra和Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12；
    R4和Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12；
    Rd选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12；
    R5a和R5b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12，或者，R5a和R5b与其直接相连的碳原子一起形成一个C(O)、C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10 元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    每个R5c和R5d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12，或者，R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，条件是，当R5c或R5d为H或C1-4烷基时，R1为任选取代的C2-10链炔基，或者，L3为O、S、S(O)或S(O)2；
    R5e和R5f各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12，或者，R5e和R5f与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8 烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    R5g和R5h各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12，或者，R5g和R5h与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-8烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-8烷基-N＝SR8R9、-C0-8烷基-O-S(O)2R10、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)SR11、-C0-8烷基-S-C(O)R12、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-P(O)(R12)2、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14和-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    R6a选自氢、氘、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基和-O-R11，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基和-NR13R14的取代基所取代；
    R6b选自氢、氘、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基和-O-R11，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基和-NR13R14的取代基所取代；
    R6c选自氢、氘、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基和-O-R11，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基和-NR13R14 的取代基所取代；
    每个R7独立地选自氢、氘、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12或-C0-8烷基-C(O)NR13R14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14或-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    每个R8和R9各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，或者，R8和R9与其直接相连的硫原子一起形成3-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-S(O)rR10、-C0-8烷基-O-R11、-C0-8烷基-C(O)OR11、-C0-8烷基-C(O)R12、-C0-8烷基-O-C(O)R12、-C0-8烷基-NR13R14、-C0-8烷基-C(＝NR13)R12、-C0-8烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-8烷基-C(O)NR13R14或-C0-8烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    每个R10独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和-NR13R14，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR13R14的取代基所取代；
    每个R11独立地选自氢、氘、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR13R14的取代基所取代；
    每个R12独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR13R14，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR13R14的取代基所取代；
    每个R13和R14各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、亚磺酰基、磺 酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基和C1-10烷酰基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基和C1-10烷酰基的取代基所取代；
    或者，R13和R14与其直接相连的氮原子一起形成一个4-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述4-10元杂环基或5-10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、甲磺酰基甲基、氨基、单C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基和C1-10烷酰基的取代基所取代；
    m为0、1、2、3或4；
    n为0、1或2；
    p为1或2；且
    每个r独立地为0、1或2。
  2. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，X1为CRa或N；
    X2为CRb或N；
    X3为CRc或N；
    X4为CRd或N；
    L1为CR5aR5b；
    L2为(CR5cR5d)p、NR6a、O、S、S(O)、S(O)2或C(O)；
    L3为键、CR5eR5f、NR6b、O、S、S(O)、S(O)2或C(O)；
    或者，L2和L3一起形成C4-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，所述C4-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    L4为CR5gR5h、O、S、S(O)、S(O)2、NR6c或C(O)；
    环A为C4-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基；
    R1选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C3-6环烷基取代的C1-4烷基、3-6元杂环基取代的C1-4烷基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-N(R13)-S(O)2R10、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，上述基团各自独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-N(R13)-S(O)2R10、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    每个R2独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、 -C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    每个R3、Ra和Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12；
    R4和Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12；
    Rd选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12；
    R5a和R5b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基，-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12，或者，R5a和R5b与其直接相连的碳原子一起形成一个C(O)、C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、 卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    每个R5c和R5d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基，-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12，或者，R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，条件是，当R5c或R5d为H或C1-4烷基时，R1为任选取代的C2-10链炔基，或者，L3为O、S、S(O)或S(O)2；
    R5e和R5f各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基，-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12，或者，R5e和R5f与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、 C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    R5g和R5h各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基，-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12，或者，R5g和R5h与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    其中，R6a、R6b、R6c、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、m、n、p和r如权利要求1所述。
  3. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，每个R7独立地选自氢、氘、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12或-C0-4烷基-C(O)NR13R14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14或-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    每个R8和R9各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，或者，R8和R9与其直接相连的硫原子一起形成3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14或-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    每个R10独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-NR13R14，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR13R14的取代基所取代；
    每个R11独立地选自氢、氘、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基和5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR13R14的取代基所取代；
    每个R12独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR13R14，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR13R14的取代基所取代；
    每个R13和R14各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基和C1-4烷酰基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和C1-4烷酰基的取代基所取代；
    或者，R13和R14与其直接相连的氮原子一起形成一个4-6元杂环基或5-8元杂芳基，所述4-6元杂环基或5-8元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C6-8 芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、甲磺酰基甲基、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和C1-4烷酰基的取代基所取代；且
    每个r独立地为0、1或2。
  4. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅱ)化合物：
    其中，
    X1为CRa或N；
    X2为CRb或N；
    X3为CRc或N；
    X4为CRd或N；
    L1为CR5aR5b；
    L2为(CR5cR5d)p、NR6a、O、S、S(O)、S(O)2或C(O)；
    L3为键、CR5eR5f或C(O)；
    L4为CR5gR5h、O、S、S(O)、S(O)2、NR6c或C(O)；
    R1选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C3-6环烷基取代的C1-4烷基、3-6元杂环基取代的C1-4烷基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-N(R13)-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，上述基团各自独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷 基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-N(R13)-S(O)2R10、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    R2a选自氢、氘、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-C(O)R12和-C(O)NR13R14，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    R2b选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    R3a、R3b、Ra和Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12；
    R4和Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、 -P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12；
    Rd选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12；
    R5a和R5b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基，-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12，或者，R5a和R5b与其直接相连的碳原子一起形成一个C(O)、C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    每个R5c和R5d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基，-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12，或者，R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，条件是，当R5c或R5d为H或C1-4烷基时，R1为任选取代的C2-10链炔基；
    R5e和R5f各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基，-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、 -N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12，或者，R5e和R5f与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    R5g和R5h各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基，-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12，或者，R5g和R5h与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    其中，R6a、R6c、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、p和r如权利要求1所述。
  5. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅲ)化合物：
    其中，
    X1为CRa或N；
    X2为CRb或N；
    X3为CRc或N；
    X4为CRd或N；
    L1为CR5aR5b；
    L2为(CR5cR5d)p；
    L3为键、CR5eR5f或C(O)；
    L4为CR5gR5h、O、NR6c或C(O)；
    R1选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C3-6环烷基取代的C1-4烷基、3-6元杂环基取代的C1-4烷基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-N(R13)-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，上述基团各自独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)(＝N-R7)R8、-C0-4烷基-N＝S(O)R8R9、-C0-4烷基-N＝SR8R9、-C0-4烷基-N(R13)-S(O)2R10、-C0-4烷基-O-S(O)2R10、-C0-4烷基-S(O)rR10、-C0-4烷基-O-R11、-C0-4烷基-C(O)OR11、-C0-4烷基-C(O)SR11、-C0-4烷基-S-C(O)R12、-C0-4烷基-C(O)R12、-C0-4烷基-O-C(O)R12、-C0-4烷基-P(O)(R12)2、-C0-4烷基-NR13R14、-C0-4烷基-C(＝NR13)R12、-C0-4烷基-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C0-4烷基-C(O)NR13R14和-C0-4烷基-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    R2a选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    R2b选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-SF5，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷 基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    R3a、R3b、Ra和Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-SF5；
    Rc选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-SF5；
    Rd选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-SF5；
    R5a和R5b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-SF5，或者，R5a和R5b与其直接相连的碳原子一起形成一个C(O)、C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    当p为1时，R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或4-6元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，
    或者，当p为2时，其中一组R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或4-6元杂环基，当其中一组R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或4-6元杂环基时，另一组R5c和R5d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基，-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12；
    R5e和R5f各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-SF5，或者，R5e和R5f与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    R5g和R5h各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-SF5，或者，R5g和R5h与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基、4-6元杂环基、C6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    R6c选自氢、氘、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基和-O-R11，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基和-NR13R14的取代基所取代；
    其中，R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、p和r如权利要求1所述。
  6. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅳ)化合物：
    其中，
    L1为CR5aR5b；
    L2为CR5cR5d；
    L3为CR5eR5f；
    L4为O；
    R1选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-SF5，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C3-6环烷基取代的C1-4烷基、3-6元杂环基取代的C1-4烷基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-N(R13)-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，上述基团各自独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-S(O)(＝N-R7)R8、-N＝S(O)R8R9、-N＝SR8R9、-N(R13)-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)SR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-P(O)(R12)2、-NR13R14、-C(＝NR13)R12、-N(R13)-C(＝NR14)R12、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    R2a选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代；
    R2b选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基和-SF5，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代；
    R5a和R5b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，R5a和R5b与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或4-6元杂环，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代；
    R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或4-6元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代；
    R5e和R5f各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，R5e和R5f与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或4-6 元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代；
    其中，R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和r如权利要求1所述。
  7. 根据权利要求6所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，L1为CR5aR5b；
    L2为CR5cR5d；
    L3为CR5eR5f；
    L4为O；
    R5a和R5b各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基和氮杂环丁基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代；
    R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或4-6元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代；且
    R5e和R5f各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基和氮杂环丁基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代。
  8. 根据权利要求6所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R2a选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基和氮杂环丁基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代；且
    R2b选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基、氮杂环丁基 和-SF5，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代。
  9. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅴ)化合物：
    其中，
    R1选自C2-4链烯基、C2-4链炔基和3-8元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C3-6环烷基取代的C1-4烷基、3-6元杂环基取代的C1-4烷基、＝O、＝S、-SF5、-N(R13)-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-S-C(O)R12、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-NR13R14、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，上述基团各自独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、＝S、-SF5、-N(R13)-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-C(O)OR11、-C(O)R12、-O-C(O)R12、-NR13R14、-C(O)NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    R2a选自氢、氘、C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
    R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或4-6元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、＝S和-SF5的取代基所取代；
    其中，R10、R11、R12、R13、R14和r如权利要求1所述。
  10. 根据权利要求9所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或4-6元 杂环基。
  11. 根据权利要求9所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R5c和R5d与其直接相连的碳原子一起形成一个环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基或氧杂环己基。
  12. 根据权利要求9所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R1为C2-4链炔基，所述C2-4链炔基任选进一步被一个或多个选自氘、C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代，上述基团各自独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基的取代基所取代。
  13. 根据权利要求9所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R1为乙炔基，所述乙炔基任选进一步被一个或多个选自氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基和氮杂环己基的取代基所取代，上述基团各自独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、氟、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基和氮杂环己基的取代基所取代。
  14. 根据权利要求9所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R1为乙炔基，所述乙炔基任选进一步被一个或多个选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基和氮杂环己基的取代基所取代，上述基团各自独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、氟、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基和三氘甲基的取代基所取代。
  15. 根据权利要求9所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R1为
    R1a选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基和三氘甲基；
    R1b选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、 一氘甲基、二氘甲基和三氘甲基。
  16. 根据权利要求9所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R1为4-8元含氮杂环基，所述4-8元含氮杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、＝O、-N(R13)-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-O-C(O)R12、-NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代，所述C1-4烷基任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、-N(R13)-S(O)2R10、-O-S(O)2R10、-S(O)rR10、-O-R11、-O-C(O)R12、-NR13R14和-N(R13)-C(O)R12的取代基所取代；
    其中，R10、R11、R12、R13、R14和r如权利要求9所述。
  17. 根据权利要求9所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R1为如下结构：
    R1c选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、-N(R13a)-S(O)2R10a、-O-R11a和-N(R13a)-C(O)R12a，所述C1-4烷基任选再进一步被一个或多个选自氘、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、-S(O)rR10b和-O-R11a的取代基所取代；
    R1d选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、-N(R13a)-S(O)2R10a、-O-R11a和-N(R13a)-C(O)R12a；
    R1e选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、-N(R13a)-S(O)2R10a、-O-R11a和-N(R13a)-C(O)R12a，所述C1-4烷基任选再进一步被一个或多个选自氘、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、-S(O)rR10b和-O-R11a的取代基所取代；
    R1f选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、-N(R13a)-S(O)2R10a、-O-R11a和-N(R13a)-C(O)R12a，所述C1-4烷基任选再进一步被一个或多个选自氘、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、-S(O)rR10b和-O-R11a的取代基所取代；
    每个R10a独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基；
    每个R10b独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代；
    每个R11a独立地为氢或C1-4烷基；
    每个R12a独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基和氰基的取代基所取代；
    每个R13a各自独立地为氢或C1-4烷基；且
    每个r独立地为0、1或2。
  18. 根据权利要求9所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R1为如下结构：
    R1c选自氢、氘、氟、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-N(R13a)-S(O)2R10a、-O-R11a和-N(R13a)-C(O)R12a，所述甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、-S(O)rR10b和-O-R11a的取代基所取代；
    R1d选自氢、氘、氟、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基；
    R1e选自氢、氘、氟、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-N(R13a)-S(O)2R10a、-O-R11a和-N(R13a)-C(O)R12a，所述甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、-S(O)rR10b和-O-R11a的取代基所取代；
    每个R10a独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基和氮杂环己基；
    每个R10b独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基和氮杂环己基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基和丙氧基的取代基所取代；
    每个R11a独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基；
    每个R12a独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、羟基和氰基的取代基所取代；
    每个R13a各自独立地为氢；
    每个r独立地为0、1或2。
  19. 根据权利要求9所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R1为如下结构：
    R1g为氢、氘或甲基；R1h为氢、氘或甲基；R1j为氢、氘或甲基；q为0、1或2；
    R10a选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基和氮杂环己基；
    R10b选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基和氮杂环己基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基和丙氧基的取代基所取代；
    每个R11a独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基；
    R12a选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，上述基团各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、羟基和氰基的取代基所取代。
  20. 根据权利要求9所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R2a选自氢、氘、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基。
  21. 根据权利要求9所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R2a选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基和氮杂环丁基。
  22. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：





  23. 一种药物组合物，其包含根据权利要求1-22中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
  24. 根据权利要求1-22中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗和/或预防至少部分与EGFR L858R/C797S双突变、EGFR Del19/C797S双突变、L858R/T790M/C797S三突变以及Del19/T790M/C797S三突变相关的肿瘤或转移性疾病的药物中的用途。
  25. 根据权利要求24所述的用途，其特征在于，所述肿瘤或转移性疾病是由过度增殖和诱导细胞死亡障碍引起的肿瘤和/或转移性疾病。
  26. 根据权利要求24所述的用途，其特征在于，所述肿瘤或转移性疾病选自肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤或鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌。
  27. 根据权利要求1-22中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用于治疗和/或预防至少部分与EGFR L858R/C797S双突变、EGFR Del19/C797S双突变、L858R/T790M/C797S三突变以及Del19/T790M/C797S三突变相关的肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、胃癌、非小 细胞肺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤或鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌的用途。
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