KR102599788B1 - 단백질 키나제의 조절물질로서 키랄 디아릴 매크로사이클 - Google Patents

단백질 키나제의 조절물질로서 키랄 디아릴 매크로사이클 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 특정 키랄 디아릴 거대환형 유도체, 이것을 함유하는 약제학적 조성물, 및 암, 통증, 신경적 질환, 자가면역 질환, 및 염증을 치료하기 위해 상기를 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

단백질 키나제의 조절물질로서 키랄 디아릴 매크로사이클
관련 출원에 대한 교차참조
본원은 미국 특허 가출원 일련 번호 62/188,043(2015년 7월 2일 출원), 및 미국 특허 가출원 일련 번호 62/353,728(2016년 6월 23일 출원)의 이점을 주장하고, 이것의 전체 개시내용은 본 명세서에 참고로 편입되어 있다.
기술 분야
본 개시내용은 특정 키랄 디아릴 거대환형 유도체, 이것을 함유하는 약제학적 조성물, 및 암, 통증, 신경적 질환, 자가면역 질환, 및 염증을 치료하기 위해 상기를 사용하는 방법에 관한 것이다.
단백질 키나제는 세포 성장, 증식 및 생존에 대하여 주요 조절물질이다. 유전적 및 후생유전적 변이는 악성 과정을 구동하는 신호 형질도입 경로의 비정상 활성화를 초래하는 암 세포를 축적시킨다. Manning, G. 등, Science 2002, 298, 1912-1934. 이들 신호전달 경로의 약리적 억제는 표적화된 암 요법에 대하여 유망한 개입 기회를 나타낸다. Sawyers, C., Nature 2004, 432, 294-297.
백혈구 티로신 키나제 (LTK)와 함께, ALK는 수용체 티로신 키나제의 인슐린 수용체 (IR) 상과 내에서 그룹화된다. ALK는 신경계의 기능 및 정상 발달에서 잠재적인 역할을 시사하는 중추 및 말초 신경계에서 주로 발현된다. Pulford, K. 등, Cell Mol. Life Sci. 2004, 61, 2939. ALK는 역형성 대세포 림프종 (ALCL) 세포주내 t(2;5)(p23;q35) 염색체 전좌로부터 발생하는 융합 유전자에 의해 인코딩된, 융합 단백질, NPM (뉴클레오포스민)-ALK로서 먼저 발견되었다. Morris, S.W. 등, Science 1994, 263, 1281. 20 이상의 상이한 ALK 전좌 파트너는, ALCL (60-90% 발병률), 염증성 근섬유아세포 종양 (IMT, 50-60%), 비-소세포 폐 암종 (NSCLC, 3-7%), 결장직장암 (CRC, 0-2.4%), 유방암 (0-2.4%), 및 다른 암종을 포함하는, 많은 암에서 발견되고 있다. Grande, E. 등, Mol. Cancer Ther. 2011, 10, 569-579. ALK-융합 단백질은 세포질에서 위치하고, ALK와 융합 파트너는 ALK 키나제 기능의 구성적 활성화를 생성하기 위해 코일-코일 상호작용을 통해 융합 단백질의 이량체화 또는 올리고머화에서 역할을 한다. Bischof, D. 등, Mol. Cell Biol., 1997, 17, 2312-2325. EML4-ALK는 극피동물 미세소관 관련된 단백질-유사 4 (EML4) 유전자 및 ALK 유전자의 부분을 포함하고, NSCLC에서 먼저 발견되었고, 고도로 종양발생적이고, 트랜스제닉 마우스내 폐 선암종을 유발시키는 것으로 나타났다. Soda, M. 등, Nature 2007, 448, 561-566. 신경교세포종의 가족성 및 산발적 사례 둘 모두에서 ALK의 종양발생 점 돌연변이. Mosse, Y. P. 등, Nature 2008, 455, 930-935. ALK는 조혈, 고형, 및 간엽 종양에서 중요한 역할 때문에 암 치료제 개입에 대하여 매력적인 분자 표적이다. Grande, 상동.
트로포미오신-관련된 수용체 티로신 키나제 (Trks)는 단백질의 신경 성장 인자 (NGF) 계열인, 뉴로트로핀 (NTs)용 고-친화도 수용체이다. Trk 계열의 구성원은 신경 기원의 세포에서 고도로 발현된다. 그의 바람직한 뉴로트로핀에 의한 Trks (TrkA, TrkB, 및 TrkC)의 활성화 (TrkA에 대한 NGF, TrkB에 대한 뇌-유래된 신경친화성 인자 [BDNF] 및 NT4/5, 및 TrkC에 대한 NT3)은 발달 동안 뉴런의 생존 및 분화를 매개한다. 생화학적 상해, 일과성 허혈, 또는 물리적 손상 이후 뉴런을 보호하는 내인성 시스템으로서 NT/Trk 신호전달 경로 기능. Thiele, C. J. 등, Clin. Cancer Res. 2009, 15, 5962-5967. 그러나, Trk는 세포외 도메인에서 트로포미오신 유전자와 융합된 종양유전자로서 본래 클로닝되었다. 염색체 재배열에 의해 야기된 활성화 돌연변이 또는 NTRK1 (TrkA)에서 돌연변이는 유두상 및 수질 갑상선 암종에서, 및 최근에 비-소세포 폐암에서 확인되고 있다. Pierotti, M. A. 등, Cancer Lett. 2006, 232, 90-98; Vaishnavi, A. 등, Nat. Med. 2013, 19, 1469-1472. Trks가 통증 감각 뿐만 아니라 종양 세포 성장 및 생존 신호전달에서 중요한 역할을 하기 때문에, Trk 수용체 키나제의 억제제는 통증 및 암에 대한 치료로서 이점을 제공할 수 있다.
키나제 (JAKs)의 야누스(Janus) 계열은 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2를 포함하고, 사이토카인 및 성장 인자의 생리적 신호전달에 대하여 요구된 세포질체 티로신 키나제이다. Quintas-Cardama, A. 등, Nat. Rev. Drug Discov. 2011, 10(2), 127-40; Pesu, M. 등, Immunol. Rev. 2008, 223, 132-142; Murray, P.J., J. Immunol. 2007, 178(5), 2623-2329. JAKs는 리간드-유도된 올리고머화에 의해 활성화하여, STAT (전사의 신호 변환체 및 활성제)로 불리는 다운스트림 전사 신호전달 경로의 활성화를 초래한다. 인산화된 STATs는 이량체화하고, 조혈, 염증 및 면역 반응에 필수적인, 증식, 세포자멸사, 분화에 관여된 특이 유전자의 발현을 구동하기 위해 핵 속에 전위한다. Murray, 상동.
마우스 녹아웃 연구는 이들 사이 일부 중첩을 가진 JAK-STAT 신호전달의 1차 역할을 연루하였다. JAK1은 다양한 전염증 사이토카인 예컨대 IL-1, IL-4, IL-6, 및 종양 괴사 인자 알파 (TNFα)의 신호전달에서 중대한 역할을 한다. Muller, M. 등, Nature 1993, 366(6451), 129-135. JAK2는 조혈 성장 인자 신호전달 예컨대 Epo, IL-3, IL-5, GM-CSF, 트롬보포이에틴 성장 호르몬, 및 프로락틴-매개된 신호전달에 대하여 기능한다. Neubauer, H. 등, Cell 1998 93(3), 397-409. JAK3은 면역 반응 매개에서 역할을 하고, TYK2는 JAK2 또는 JAK3과 회합하여 사이토카인, 예컨대 IL-12의 신호전달을 형질도입한다. Nosaka, T. 등, Science 1995, 270(5237), 800-802; Vainchenker, W. 등, Semin. Cell. Dev. Biol. 2008, 19(4), 385-393.
JAK/STAT 경로의 비정상적인 조절은, 암 (JAK2) 및 류마티스성 관절염 (JAK1, JAK3)을 포함하는, 다중 인간 병리적 질환에 연루되고 있다. JAK2 (JAK2V617F)의 기능획득 돌연변이 MPN 환자에서 높은 빈도로 발견되고 있다. Levine, R.L. 등, Cancer Cell 2005, 7(4), 387-397; Kralovics, R. 등, N. Engl. J. Med. 2005, 253(17), 1779-1790; James, C. 등, Nature 2005, 434(7037), 1144-1148; Baxter, E.J. 등 Lancet 2005, 365(9464), 1054-1061. JAK2의 JH2 슈도키나제 도메인에서 돌연변이는 구성적으로 키나제 활성으로 이어진다. JAK2V617F 돌연변이를 함유하는 세포는 사이토카인-독립적인 성장 능력을 획득하고 종종 종양이 되어, 표적 요법으로서 JAK 억제제의 발달에 강한 합리성을 제공한다.
임상시험에서 다중 JAK 억제제는 2011년에 최초 FDA-승인된 JAK2 억제제 룩솔리티닙을 포함하는, 골수섬유증 환자에 대하여 비장비대증 및 질환 관련된 구성적 증상에서 상당한 이점을 보여주었다. Quintas-Cardama, 상동; Sonbol, M.B. 등, Ther. Adv. Hematol. 2013, 4(1), 15-35; LaFave, L.M. 등, Trends Pharmacol. Sci. 2012, 33(11), 574-582. 룩솔리티닙 치료에 관련된 최근에 수집된 임상 데이터는 JAK 억제제가 JAK2 야생형 및 JAK2 돌연변이된 사례 둘 모두에서 작동하는 것을 표시하였다. Verstovsek, S. 등, N. Engl. J. Med. 2012, 366(9), 799-807; Quintas-Cardama, A. 등, Blood 2010, 115(15), 3109-3117. JAK2 대 JAK1/3의 선택적 억제제의 발견은 미해결된 과제를 남겨둔다. 또한, 전사 3의 JAK2/신호 변환체 및 활성제 (JAK2/STAT3)의 과활성화는 암에서 면역억제성 골수 세포의 비정상 수지상 세포 분화 및 축적으로 이어지는 비정상 수지상 세포 분화를 책임진다 (Nefedova, Y. 등, Cancer Res 2005; 65(20): 9525-35). Pten-null 노화 종양에서, Jak2/Stat3 경로의 활성화는 종양 성장 및 화학내성에 기여하는 면역억제성 종양 미세환경을 확립한다 (Toso, A. 등, Cell Reports 2014, 9, 75-89). 따라서, JAK2/STAT3 경로의 약리학적 억제는 항종양 면역력의 조절을 통해 항종양 활성을 향상시키기 위한 중요한 신규한 치료 전략일 수 있다.
ROS1 키나제는 미공지된 리간드를 가진 수용체 티로신 키나제이다. 인간 ROS1 키나제의 정상 기능은 완전히 이해되지 않고 있다. 그러나, ROS1 키나제가 교모세포종, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 담관암종, 난소암, 위 선암종, 결장직장암, 염증성 근섬유아세포 종양, 맥관육종, 및 상피모양 혈관내피종을 포함하는 다양한 인간 암에서 구성적으로 활성 융합 단백질을 창출하기 위해 유전적 재배열을 경험한다고 보고되고 있다 (Davies, K. D. 등, Clin Cancer Res 2013, 19 (15): 4040-4045). 크리조티닙으로 ROS1 융합 단백질 표적화는 종양이 ROS1 유전적 비정상에 대하여 양성인 NSCLC 환자에서 유망한 임상 효능을 실증하고 있다 (Shaw, A. T. 등, N Engl J Med. 2014, 371(21):1963-1971). 획득된 저항성 돌연변이는 크리조티닙 치료 환자에서 관측되고 있다 (Awad, M. M. 등, N Engl J Med. 2013, 368(25):2396-2401). 크리조티닙 ROS1 저항을 극복하기 위하여 ROS1 억제제의 제2 세대를 개발하는 것이 시급하다.
크리조티닙 (PF-02341066)은 TRKs 및 AXL에 대해 중간 정도의 활성으로 MET/ALK/ROS1/RON을 표적하는 티로신 키나제 약물이다. Cui, J. J. 등, J. Med. Chem. 2011, 54, 6342-6363. 동반 진단 시험 (Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit)에 의해 확인된 비정상 ALK 융합 유전자를 발현하는 말기 단계 (국소로 진전된 또는 전이성) NSCLC로 특정 환자를 치료하는 것이 승인되었다. 이마티닙 및 다른 키나제 억제제 약물과 유사한, 저항은 변함없이 크리조티닙으로 치료의 특정 시간 이후 발달한다. 저항 기전은 ALK 유전자 증폭, 2차 ALK 돌연변이, 및 KIT 및 EGFR을 포함하는 다른 키나제의 비정상적인 활성화를 포함한다. Katayama, R. 등, Sci. Transl. Med. 2012, 4, 120ra17. CML 환자에서 이마티닙 저항의 치료에 대하여 제2 세대 ABL 억제제의 임상 성공에 기반하여, ALK 억제제의 제2 세대는 부상하고 있다. 이들 약물은 야생 및 돌연변이체 ALK 단백질 둘 모두에 대해 더 강한 억제를 가진 크리조티닙-굴절성 또는 저항성 NSCLC 환자의 치료를 표적한다. Gridelli, C. 등, Cancer Treat Rev. 2014, 40, 300-306.
바람직한 약제학적 특성으로 이들 다중 단백질 또는 티로신 키나제 표적의 소분자 억제제에 대한 요구가 남아 있다. 특정 키랄 디아릴 거대환형 화합물은 상기 유리한 활성 프로파일을 갖는 본 개시내용의 문맥에서 발견되고 있다.
요약
일 측면에서, 본 개시내용은 식 I의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112018009922397-pct00001
식 중,
M은 CR4a 또는 N이고;
M1은 CR5 또는 N이고;
X1 및 X2은 독립적으로 S, S(O), S(O)2, O 또는 N(R9)이고;
R1은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 하기에 의해 치환되고: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬),　-C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각 수소 원자는 하기에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬; 또는 R2 및 R3은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐져서, 선택적으로 C5-C7 사이클로알킬 또는 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 또는 R2 및 R6은, 이들이 부착된 원자와 함께 합쳐져서, 선택적으로 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4, R4a 및 R5 각각은 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3이고;
R6은 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 치환되고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R9은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7에 의해 치환되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7은 독립적으로 N, NH, 또는 C(R10)이되, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(페닐), -NH(헤테로아릴), -CN, 또는 -CF3이고,
n은 1 또는 2이고; 그리고
단, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나는 N 또는 NH임; 그리고, 단, R1, R2 또는 R3 중 적어도 하나는 H가 아님;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
일 측면에서, 본 개시내용은 식 I-1의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112018009922397-pct00002
식 중,
M은 CR4a 또는 N이고;
X1 및 X2은 독립적으로 S, S(O), S(O)2, O 또는 N(R9)이고;
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 하기에 의해 치환되고: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각 수소 원자는 하기에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1UC6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬;
R4, R4a 및 R5 각각은 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3이고;
R6은 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 치환되고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R9은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7에 의해 치환되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7은 독립적으로 N, NH, 또는 C(R10)이되, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(페닐), -NH(헤테로아릴), -CN, 또는 -CF3이고, 그리고
단, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나는 N 또는 NH임;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 식 Ia의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112018009922397-pct00003
식 중,
M은 CR4a 또는 N이고;
X1 및 X2은 독립적으로 S, S(O), S(O)2, O 또는 N(R9)이고;
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 하기에 의해 치환되고: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각 수소 원자는 하기에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬;
R4, R4a 및 R5 각각은 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3이고;
R6은 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 치환되고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R9은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7에 의해 치환되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7은 독립적으로 N, NH, 또는 C(R10)이되, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(페닐), -NH(헤테로아릴), -CN, 또는 -CF3이고, 그리고
단, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나는 N 또는 NH임;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 식 Ib의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112018009922397-pct00004
식 중,
M은 CR4a 또는 N이고;
X1 및 X2은 독립적으로 S, S(O), S(O)2, O 또는 N(R9)이고;
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 하기에 의해 치환되고: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬),　-C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각 수소 원자는 하기에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬; 또는 R2 및 R3은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐져서, 선택적으로 C5-C7 사이클로알킬 또는 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 또는 R2 및 R6은, 이들이 부착된 원자와 함께 합쳐져서, 선택적으로 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4, R4a 및 R5 각각은 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3이고;
R6은 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 치환되고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R9은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7에 의해 치환되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7은 독립적으로 N, NH, 또는 C(R10)이되, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(페닐), -NH(헤테로아릴), -CN, 또는 -CF3이고,
n은 1 또는 2이고; 그리고
단, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나는 N 또는 NH임;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 식 Ic의 화합물에 관한 것이다
Figure 112018009922397-pct00005
식 중,
M은 CR4a 또는 N이고;
X1 및 X2은 독립적으로 S, S(O), S(O)2, O 또는 N(R9)이고;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각 수소 원자는 하기에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬; 또는 R2 및 R3은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐져서, 선택적으로 C5-C7 사이클로알킬 또는 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 또는 R2 및 R6은, 이들이 부착된 원자와 함께 합쳐져서, 선택적으로 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4, R4a 및 R5 각각은 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3이고;
R6은 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 치환되고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R9은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7에 의해 치환되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7은 독립적으로 N, NH, 또는 C(R10)이되, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(페닐), -NH(헤테로아릴), -CN, 또는 -CF3이고,
n은 1 또는 2이고; 그리고
단, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나는 N 또는 NH임;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 식 II의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112018009922397-pct00006
식 중,
M은 CH 또는 N이고;
X1 및 X2은 독립적으로 S, S(O), S(O)2, O 또는 N(R9)이고;
각각의 R1 및 R2은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각 수소 원자는 하기에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2,-NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2,-S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, -C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬;
R4 및 R5 각각은 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3이고;
R6은 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 치환되고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 그리고
각각의 R9은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7에 의해 치환됨;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 식 III의 화합물에 관한 것이다
Figure 112018009922397-pct00007
III
식 중,
M은 CH 또는 N이고;
X1 및 X2은 독립적으로 S, S(O), S(O)2, O 또는 N(R9)이고;
각각의 R1 및 R2은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각 수소 원자는 하기에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬;
R4 및 R5 각각은 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3이고;
R6은 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 치환되고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 그리고
각각의 R9은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7에 의해 치환됨;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 식 IV의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112018009922397-pct00008
식 중,
M은 CH 또는 N이고;
X1 및 X2은 독립적으로 S, S(O), S(O)2, O 또는 N(R9)이고;
각각의 R1 및 R3은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각 수소 원자는 하기에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬),　-C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬;
R4 및 R5 각각은 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3이고;
R6은 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 치환되고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 그리고
각각의 R9은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7에 의해 치환됨;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 식 V의 화합물에 관한 것이다
Figure 112018009922397-pct00009
식 중,
M은 CH 또는 N이고;
X1 및 X2은 독립적으로 S, S(O), S(O)2, O 또는 N(R9)이고;
각각의 R1 및 R3은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각 수소 원자는 하기에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬),　-C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬;
R4 및 R5 각각은 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3이고;
R6은 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 치환되고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 그리고
각각의 R9은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7에 의해 치환됨;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 식 VI의 화합물에 관한 것이다
Figure 112018009922397-pct00010
식 중,
M은 CH 또는 N이고;
X1 및 X2은 독립적으로 S, S(O), S(O)2, O 또는 N(R9)이고;
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 하기에 의해 치환되고: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬;
R4 및 R5 각각은 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN,
-OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3이고;
R6은 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 치환되고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 그리고
각각의 R9은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7에 의해 치환됨;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
Figure 112018009922397-pct00011
Figure 112018009922397-pct00012
및
Figure 112018009922397-pct00013
식 중,
M은 CH 또는 N이고;
X1 및 X2은 독립적으로 S, S(O), S(O)2, O 또는 N(R9)이고;
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 하기에 의해 치환되고: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬),　-C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬;
R2 및 R3은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐져서, 선택적으로 C5-C7 사이클로알킬 또는 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4 및 R5 각각은 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3이고;
R6은 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 치환되고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 그리고
각각의 R9은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7에 의해 치환됨;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
Figure 112018009922397-pct00014
또는
Figure 112018009922397-pct00015
식 중,
M은 CH 또는 N이고;
X1 및 X2은 독립적으로 S, S(O), S(O)2, O 또는 N(R9)이고;
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 하기에 의해 치환되고: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬;
R2 및 R6은, 이들이 부착된 원자와 함께 합쳐져서, 선택적으로 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4 및 R5 각각은 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3이고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 그리고
각각의 R9은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7에 의해 치환됨;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 식 I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII 또는 XIII의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 선택적으로 적어도 1종의 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 암, 통증, 신경적 질환, 자가면역 질환, 또는 염증을 치료하는 방법을 지향하고, 상기 방법은 그와 같은 치료가 필요한 대상체에게 식 I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII 또는 XIII의 적어도 1종의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 암, 통증, 신경적 질환, 자가면역 질환, 또는 염증의 치료용 약제의 제조에서의, 식 I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII 또는 XIII의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 지향한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 암, 통증, 신경적 질환, 자가면역 질환, 또는 염증을 치료하기 위한, 식 I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII 또는 XIII의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 지향한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 그와 같은 질환 및 의료 병태의 치료용 약제의 제조에서의, 식 I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII 또는 XIII의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도, 및 그와 같은 질환 및 의료 병태의 치료용 그와 같은 화합물 및 염의 용도를 지향한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 MET, ALK, ROS1, AXL, TRKs, 및 JAKs 중 하나 이상을 포함하는 단백질 또는 티로신 키나제를 억제하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 그와 같은 키나제 중 하나 이상을 포함하는 세포를 적어도 1종의 식 I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII 또는 XIII의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 개시내용의 적어도 1종의 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하고, 상기 접촉은 시험관내, 생체외, 또는 생체내에서의 접촉이다.
본 개시내용의 추가 구현예, 특징, 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 그리고 본 개시내용의 실시를 통해 분명할 것이다. 본 개시내용의 화합물은 하기 열거된 절 중 임의의 것에서 구현예로서 기재될 수 있다. 본 명세서에서 기재된 구현예 중 임의의 것은, 구현예가 서로 모순되지 않는 정도로 본 명세서에서 기재된 임의의 다른 구현예와 관련하여 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
1. 식 I의 화합물
Figure 112018009922397-pct00016
식 중,
M은 CR4a 또는 N이고;
M1은 CR5 또는 N이고;
X1 및 X2은 독립적으로 S, S(O), S(O)2, O 또는 N(R9)이고;
R1은 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 하기에 의해 치환되고: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬),　-C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각 수소 원자는 하기에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬; 또는 R2 및 R3은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐져서, 선택적으로 C5-C7 사이클로알킬 또는 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 또는 R2 및 R6은, 이들이 부착된 원자와 함께 합쳐져서, 선택적으로 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4, R4a 및 R5 각각은 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3이고;
R6은 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 치환되고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R9은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7에 의해 치환되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7은 독립적으로 N, NH, 또는 C(R10)이되, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(페닐), -NH(헤테로아릴), -CN, 또는 -CF3이고,
n은 1 또는 2이고; 그리고
단, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나는 N 또는 NH임; 그리고, 단, R1, R2 또는 R3 중 적어도 하나는 H가 아님;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
1a. 식 I-1의 화합물
Figure 112018009922397-pct00017
식 중,
M은 CR4a 또는 N이고;
X1 및 X2은 독립적으로 S, S(O), S(O)2, O 또는 N(R9)이고;
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 하기에 의해 치환되고: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각 수소 원자는 하기에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬;
R4, R4a 및 R5 각각은 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3이고;
R6은 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 치환되고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R9은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7에 의해 치환되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7은 독립적으로 N, NH, 또는 C(R10)이되, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(페닐), -NH(헤테로아릴), -CN, 또는 -CF3이고, 그리고
단, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나는 N 또는 NH임;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
2. 절 1 또는 1a의 화합물로서, 이 화합물은 식 Ia를 갖는다:
Figure 112018009922397-pct00018
식 중,
M은 CR4a 또는 N이고;
X1 및 X2은 독립적으로 S, S(O), S(O)2, O 또는 N(R9)이고;
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 하기에 의해 치환되고: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2,
C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각 수소 원자는 하기에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬;
R4, R4a 및 R5 각각은 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3이고;
R6은 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 치환되고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R9은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7에 의해 치환되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7은 독립적으로 N, NH, 또는 C(R10)이되, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(페닐), -NH(헤테로아릴), -CN, 또는 -CF3이고, 그리고
단, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나는 N 또는 NH임;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
2a. 절 1 또는 1a의 화합물로서, 이 화합물은 식 Ib를 갖는다
Figure 112018009922397-pct00019
식 중,
M은 CR4a 또는 N이고;
X1 및 X2은 독립적으로 S, S(O), S(O)2, O 또는 N(R9)이고;
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 하기에 의해 치환되고: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬),　-C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각 수소 원자는 하기에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬; 또는 R2 및 R3은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐져서, 선택적으로 C5-C7 사이클로알킬 또는 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 또는 R2 및 R6은, 이들이 부착된 원자와 함께 합쳐져서, 선택적으로 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4, R4a 및 R5 각각은 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3이고;
R6은 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 하기에 의해 치환되고: 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 치환되고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R9은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7에 의해 치환되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7은 독립적으로 N, NH, 또는 C(R10)이되, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(페닐), -NH(헤테로아릴), -CN, 또는 -CF3이고,
n은 1 또는 2이고; 그리고
단, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나는 N 또는 NH임;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
2b. 절 1 또는 1a의 화합물로서, 이 화합물은 하기 식 Ic를 갖는다
Figure 112018009922397-pct00020
식 중,
M은 CR4a 또는 N이고;
X1 및 X2은 독립적으로 S, S(O), S(O)2, O 또는 N(R9)이고;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각 수소 원자는 하기에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬; 또는 R2 및 R3은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐져서, 선택적으로 C5-C7 사이클로알킬 또는 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 또는 R2 및 R6은, 이들이 부착된 원자와 함께 합쳐져서, 선택적으로 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4, R4a 및 R5 각각은 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3이고;
R6은 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 치환되고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R9은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7에 의해 치환되고;
각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7은 독립적으로 N, NH, 또는 C(R10)이되, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -O-C1-C6 알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(페닐), -NH(헤테로아릴), -CN, 또는 -CF3이고,
n은 1 또는 2이고; 그리고
단, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나는 N 또는 NH임;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
3. 절 1, 1a, 2, 2a 또는 2b의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, Z1, Z4 및 Z7은 N이고, 그리고 Z2, Z3, Z5 및 Z6은 CH이다.
4. 이전의 절 중 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, X1은 N(R9)이다.
5. 이전의 절 중 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R9은 H이다.
6. 이전의 절 중 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, X2은 O이다.
7. 이전의 절 중 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R2은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 하기에 의해 치환되고: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 그리고 R3은 H이다.
8. 절 1 내지 6의 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R2은 H, 및 R3은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각 수소 원자는 하기에 의해 독립적으로 선택적으로 치환된다: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬.
9. 절 1 내지 6의 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R2 및 R3은 H이다.
10. 절 1 내지 7의 임의의 하나의 화합물로서, 이 화합물은 하기 식 II를 갖는다:
Figure 112018009922397-pct00021
식 중,
M은 CH 또는 N이고;
X1 및 X2은 독립적으로 S, S(O), S(O)2, O 또는 N(R9)이고;
각각의 R1 및 R2은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각 수소 원자는 하기에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2,-NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2,-S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, -C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬;
R4 및 R5 각각은 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3이고;
R6은 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 치환되고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 그리고
각각의 R9은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7에 의해 치환됨;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
11. 절 1 내지 7의 임의의 하나의 화합물로서, 이 화합물은 하기 식 III를 갖는다:
Figure 112018009922397-pct00022
식 중,
M은 CH 또는 N이고;
X1 및 X2은 독립적으로 S, S(O), S(O)2, O 또는 N(R9)이고;
각각의 R1 및 R2은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각 수소 원자는 하기에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬;
R4 및 R5 각각은 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3이고;
R6은 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 치환되고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 그리고
각각의 R9은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7에 의해 치환됨;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
12. 절 1 내지 6 또는 8의 임의의 하나의 화합물로서, 이 화합물은 하기 식 IV를 갖는다
Figure 112018009922397-pct00023
식 중,
M은 CH 또는 N이고;
X1 및 X2은 독립적으로 S, S(O), S(O)2, O 또는 N(R9)이고;
각각의 R1 및 R3은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각 수소 원자는 하기에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬),　-C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬;
R4 및 R5 각각은 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3이고;
R6은 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 치환되고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 그리고
각각의 R9은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7에 의해 치환됨;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
13. 절 1 내지 6 또는 8의 임의의 하나의 화합물로서, 이 화합물은 하기 식 V를 갖는다
Figure 112018009922397-pct00024
식 중,
M은 CH 또는 N이고;
X1 및 X2은 독립적으로 S, S(O), S(O)2, O 또는 N(R9)이고;
각각의 R1 및 R3은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각 수소 원자는 하기에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬),　-C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬;
R4 및 R5 각각은 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3이고;
R6은 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 치환되고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 그리고
각각의 R9은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7에 의해 치환됨;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
14. 절 1 내지 6 또는 9의 임의의 하나의 화합물로서, 이 화합물은 하기 식 VI을 갖는다:
Figure 112018009922397-pct00025
식 중,
M은 CH 또는 N이고;
X1 및 X2은 독립적으로 S, S(O), S(O)2, O 또는 N(R9)이고;
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 하기에 의해 치환되고: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬;
R4 및 R5 각각은 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3이고;
R6은 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 치환되고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 그리고
각각의 R9은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7에 의해 치환됨;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
14a. 절 1, 1a, 2 또는 2a 중 임의의 하나의 화합물로서, 이 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure 112018009922397-pct00026
Figure 112018009922397-pct00027
및
Figure 112018009922397-pct00028
식 중,
M은 CH 또는 N이고;
X1 및 X2은 독립적으로 S, S(O), S(O)2, O 또는 N(R9)이고;
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 하기에 의해 치환되고: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬),　-C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬;
R2 및 R3은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐져서, 선택적으로 C5-C7 사이클로알킬 또는 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4 및 R5 각각은 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3이고;
R6은 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 치환되고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 그리고
각각의 R9은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7에 의해 치환됨;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
14b. 절 1, 1a, 2 또는 2a 중 임의의 하나의 화합물로서, 이 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure 112018009922397-pct00029
또는
Figure 112018009922397-pct00030
식 중,
M은 CH 또는 N이고;
X1 및 X2은 독립적으로 S, S(O), S(O)2, O 또는 N(R9)이고;
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 하기에 의해 치환되고: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬;
R2 및 R6은, 이들이 부착된 원자와 함께 합쳐져서, 선택적으로 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4 및 R5 각각은 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3이고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 그리고
각각의 R9은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7에 의해 치환됨;
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
15. 이전의 절 중 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R5은 -H이다.
16. 이전의 절 중 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R4은 -F이다.
17. 절 1 내지 7, 10, 11, 15 또는 16의 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R2은, 존재할 때, C1-C6 알킬이고, 그리고 C1-C6 알킬 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 하기에 의해 치환되고: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬.
18. 절 1 내지 7, 10, 11 또는 15 내지 17의 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, R2은, 존재할 때, -F, -OH, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 알킬)2로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 모이어티로 치환된 C1-C6 알킬이다.
19. 절 1 내지 7, 10, 11 또는 15 내지 18의 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R2은, 존재할 때, 메틸이다.
20. 절 1 내지 7, 10, 11 또는 15 내지 18의 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R2은, 존재할 때, 에틸이다.
21. 절 1 내지 7, 10, 11 또는 15 내지 18의 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R2은, 존재할 때, 하이드록시메틸이다.
22. 절 1 내지 7, 10, 11 또는 15 내지 18의 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R2은, 존재할 때, 플루오로메틸이다.
23. 절 1 내지 7, 10, 11 또는 15 내지 18의 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R2은, 존재할 때, 메톡시메틸이다.
24. 절 1 내지 7, 10, 11 또는 15 내지 18의 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R2은, 존재할 때, 디플루오로메틸이다.
25. 절 1 내지 7, 10, 11 또는 15 내지 18의 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R2은, 존재할 때, 트리플루오로메틸이다.
26. 절 1 내지 7, 10, 11 또는 15 내지 18의 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R2은, 존재할 때, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로 치환된 C1-C6 알킬이다.
27. 절 1 내지 7, 10, 11 또는 15 내지 18의 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R2은, 존재할 때, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로 치환된 메틸이다.
28. 절 1 내지 7, 10, 11 또는 15 내지 18의 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R2은, 존재할 때, -N(CH3)2로 치환된 메틸이다.
29. 절 1 내지 7, 10, 11, 15 또는 16의 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R2은, 존재할 때, -C(O)NR7R8이다.
30. 절 29, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 화합물로서, (식 중, R7 및 R8은 H이다
31. 절 1 내지 6, 8, 12, 13, 15 또는 16의 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R3은, 존재할 때, C1-C6 알킬이고, 그리고 C1-C6 알킬 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 하기에 의해 치환된다: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬),　-C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬.
32. 절 1 내지 6의 임의의 하나의 화합물, 8, 12, 13, 15, 16 또는 31, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, R3은, 존재할 때, -F, -OH, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 알킬)2로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 모이어티로 치환된 C1-C6 알킬이다.
33. 절 1 내지 6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 또는 32의 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R3은, 존재할 때, 메틸이다.
34. 절 1 내지 6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 또는 32의 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R3은, 존재할 때, 에틸이다.
35. 절 1 내지 6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 또는 32의 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R3은, 존재할 때, 하이드록시메틸이다.
36. 절 1 내지 6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 또는 32의 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R3은, 존재할 때, 플루오로메틸이다.
37. 절 1 내지 6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 또는 32의 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R3은, 존재할 때, 메톡시메틸이다.
38. 절 1 내지 6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 또는 32의 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R3은, 존재할 때, 디플루오로메틸이다.
39. 절 1 내지 6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 또는 32의 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R3은, 존재할 때, 트리플루오로메틸이다.
40. 절 1 내지 6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 또는 32의 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R3은, 존재할 때, -NH2, -NH(C1-C6 알킬) 또는 -N(C1-C6 알킬)2로 치환된 C1-C6 알킬이다.
41. 절 1 내지 6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 또는 32의 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R3은, 존재할 때, -NH2, -NH(C1-C6 알킬) 또는 -N(C1-C6 알킬)2로 치환된 메틸이다.
42. 절 1 내지 6, 8, 12, 13, 15, 16, 31 또는 32의 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R3은, 존재할 때, -N(CH3)2로 치환된 메틸이다.
43. 절 1 내지 6, 8, 12, 13, 15 또는 16의 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R3은, 존재할 때, -C(O)NR7R8이다.
44. 절 43의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R7 및 R8은 H이다
45. 이전의 절 중 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1은, 존재할 때, C1-C6 알킬이고, 그리고 C1-C6 알킬 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 하기에 의해 치환된다: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬.
46. 이전의 절 중 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1은, 존재할 때, 1개 이상의 -F 또는 -OH로 치환된 C1-C6 알킬이다.
47. 절 1 내지 46 중 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1은, 존재할 때, C1-C6 알킬이다.
48. 절 1 내지 46 중 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1은, 존재할 때, 메틸이다.
49. 절 1 내지 46 중 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1은, 존재할 때, 에틸이다.
50. 절 1 내지 46 중 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1은, 존재할 때, 2-하이드록시-에틸이다.
51. 절 1 내지 46 중 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1은, 존재할 때, 2-플루오로-에틸이다.
52. 절 1 내지 46 중 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1은, 존재할 때, 2-하이드록시-2-프로필이다.
53. 이전의 절 중 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, M은 CR4a이다.
54. 이전의 절 중 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, M은 CR4a이고, 그리고 R4a은 H이다.
55. 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 절 1의 화합물:
Figure 112018009922397-pct00031
Figure 112018009922397-pct00032
Figure 112018009922397-pct00033
Figure 112018009922397-pct00034
및
Figure 112018009922397-pct00035
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
56. 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 절 1의 화합물:
Figure 112018009922397-pct00036
Figure 112018009922397-pct00037
Figure 112018009922397-pct00038
및
Figure 112018009922397-pct00039
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
57. 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 절 1의 화합물:
Figure 112018009922397-pct00040
Figure 112018009922397-pct00041
Figure 112018009922397-pct00042
및
Figure 112018009922397-pct00043
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
58. 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 절 1의 화합물:
Figure 112018009922397-pct00044
Figure 112018009922397-pct00045
및
Figure 112018009922397-pct00046
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
59. 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 절 1의 화합물:
Figure 112018009922397-pct00047
Figure 112018009922397-pct00048
및
Figure 112018009922397-pct00049
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
60. 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 절 1의 화합물:
Figure 112018009922397-pct00050
및
Figure 112018009922397-pct00051
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
61. 이전의 절 중 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 선택적으로 적어도 1종의 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
62. 암, 통증, 신경적 질환, 자가면역 질환, 또는 염증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 그와 같은 치료가 필요한 대상체에게 절 1 내지 60 중 임의의 하나의 적어도 1종의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
63. 암, 통증, 신경적 질환, 자가면역 질환, 또는 염증의 치료용 약제의 제조에서의, 절 1 내지 60 중 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
64. 암, 통증, 신경적 질환, 자가면역 질환, 또는 염증을 치료하기 위한, 절 1 내지 60 중 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
65. MET, ALK, ROS1, AXL, TRKs, 및 JAKs 중 하나 이상을 포함하는 단백질 또는 티로신 키나제를 억제하는 방법으로서, 상기 방법은 그와 같은 키나제 중 하나 이상을 포함하는 세포를, 절 1 내지 60 중 임의의 하나의 적어도 1종의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량과 접촉시키고/거나, 본 개시내용의 적어도 1종의 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하되, 상기 접촉은 시험관내, 생체외, 또는 생체내에서의 접촉이다.
66. 환자에서 암을 치료하기 위해 사용되는, 절 1 내지 60 중 임의의 하나의 화합물.
67. 환자에서 염증을 치료하기 위해 사용되는, 절 1 내지 60 중 임의의 하나의 화합물.
상세한 설명
본 개시내용이 추가로 기재되기 전에, 본 개시내용은 기재된 특정한 구현예에 제한되지 않고, 그대로 물론 다양할 수 있다는 것이 이해된다. 본 개시내용의 범위가 첨부된 청구항들에 의해서만 제한될 것이기 때문에, 본 명세서에서 사용된 용어가 단지 특정한 구현예를 기재할 목적이고, 제한될 의도가 아님이 또한 이해된다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 본 개시내용이 속하는 당해 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 언급된 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 다른 공보는 그 전체가 참고로 편입된다. 본 부문에서 제시된 정의가 본 명세서에서 참고로 편입되는 특허, 출원, 또는 다른 공보에서 제시된 정의와 반대 또는 달리 불일치하면, 본 부문에서 제시된 정의는 본 명세서에 참고로 편입된 정의보다 우세하다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 및 첨부된 청구항들에서, 단수 형태("a," "an," 및 "the")는 맥락이 명확히 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 청구항들이 임의의 선택적인 구성요소를 배제하도록 작성될 수 있는 것이 추가로 주목된다. 이와 같이, 본 서술은 청구항 구성요소의 설명, 또는 "부정적" 제한의 사용과 관련되어 "단독으로," "유일하게" 및 기타 동종의 것 같은 상기 배타적인 용어의 사용에 대하여 선행된 기준으로서 작용하도록 의도된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 "포함하는(including)", "함유하는", 및 "포함하는(comprising)"은 그들의 개방형, 비제한적 의미로 사용된다.
더욱 명료한 설명을 제공하기 위해, 본 명세서에서 제공된 정량적 표현의 일부는 용어 "약"으로 자격이 되지 않는다. 용어 "약"이 명백하게 사용되든 아니든, 본 명세서에서 제공된 모든 양은 실제 소정의 값을 지칭하는 의미라는 것이 이해되고, 그와 같은 소정의 값에 대하여 실험적 및/또는 측정 조건 때문에 등가 및 근사치를 포함하는, 당해 기술에서 통상적인 기술에 기반하여 상당히 추론될 그와 같은 소정의 값에 대한 근사치를 지칭하는 것이 또한 의미된다. 수율이 백분율로서 제공되는 때마다, 그와 같은 수율은 수율이 특정한 화학양론적 조건하에 수득될 수 있는 동일한 독립체의 최대 양에 관하여 제공되는 독립체의 질량을 지칭한다. 백분율로서 제공되는 농도는 상이하게 표시되지 않는 한, 질량비를 지칭한다.
달리 언급되는 경우를 제외하고, 본 구현예의 방법 및 기술은 당해 기술에서 잘 알려진 종래의 방법에 따라 및 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 논의되는 다양한 일반적인 및 더욱 특이적인 참조문헌에 기재된 바와 같이 일반적으로 수행된다. 참고, 예를 들면, Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001.
본 명세서에서 기재된 화합물에 대한 화학 명명법은 상업적으로-이용가능한 ACD/Name 2014 (ACD/Labs) 또는 ChemBioDraw Ultra 13.0 (Perkin Elmer)를 이용하여 일반적으로 유래되고 있다.
명백하게 하기 위해, 별개의 구현예의 문맥에서 기재되는, 본 개시내용의 특정 특징이 또한 단일 구현예와 조합으로 제공될 수 있다는 것이 인정된다. 반대로, 간결하게 하기 위해, 단일 구현예의 문맥에서 기재되는, 본 개시내용의 다양한 특징은 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다. 변수에 의해 표시되는 화학기에 속하는 구현예의 모든 조합은 구체적으로 본 개시내용에 의해 포함되고, 그와 같은 조합이 안정적인 화합물 (즉, 단리, 특성규명, 및 생물학적 활성에 대하여 시험될 수 있는 화합물)인 화합물을 포함하는 정도로, 각각의 모든 조합이 개별적으로 및 명백하게 개시되는 것처럼 본 명세서에서 개시되어 있다. 또한, 그와 같은 변수를 기재하는 구현예에서 열거된 화학기의 모든 하위조합은 또한 구체적으로 본 개시내용에 의해 포함되고 화학기의 각각의 모든 그와 같은 하위-조합이 본 명세서에서 개별적으로 및 명백하게 개시되는 것처럼 본 명세서에서 개시되어 있다.
정의
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 선택적으로 분지형이고 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 탄소 원자의 사슬을 포함한다. 특정 구현예에서, 알킬은 C1-C12, C1-C10, C1-C9, C1-C8, C1-C7, C1-C6, 및 C1-C4를 포함하는 제한된 길이, 예시적으로, C1-C8, C1-C7, C1-C6, 및 C1-C4을 포함하는 알킬 그룹의 그와 같은 특히 제한된 길이가 유익할 수 있는 것으로 추가로 이해될 수 있고, 그리고 기타 동종의 것은 "저급 알킬"로 칭할 수 있다. 예시적인 알킬 그룹은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 및 기타 동종의 것. 알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다. 전형적인 치환체 그룹은 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카보닐, 옥소, (=O), 티오카보닐, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, C-카복시, O-카복시, 니트로, 및 아미노, 또는 본 명세서에서 제공된 다양한 구현예에서 기재된 바와 같은 것을 포함한다. "알킬"은 다른 그룹, 예컨대 상기에서 제공된 것들과 조합되어, 작용화된 알킬을 형성할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 예로써, 본 명세서에서 기재된 "알킬" 그룹과 "카복시" 그룹과의 조합은 "카복시알킬" 그룹으로 칭할 수 있다. 다른 비-제한적인 예는 하이드록시알킬, 아미노알킬, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은, 선택적으로 분지형이고 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 은 탄소 원자의 사슬을 포함하고, 그리고 또한 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합 (즉 C=C)를 포함한다. 특정 구현예에서, 알케닐은 유익하게는 C2-C12, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6, 및 C2-C4를 포함하는 제한된 길이일 수 있는 것으로 이해될 것이다. 예시적으로, C2-C8, C2-C7, C2-C6, 및 C2-C4를 포함하는 그와 같은 특히 제한된 길이 알케닐 그룹은 저급 알케닐로 칭할 수 있다. 알케닐은 알킬에 대해 기재되거나 또는 본 명세서에서 제공된 다양한 구현예에서 기재된 바와 같이 비치환되거나 치환될 수 있다. 예시적인 알케닐 그룹은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-, 2-, 또는 3-부테닐, 및 기타 동종의 것.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은, 선택적으로 분지형이고 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 탄소 원자의 사슬을 포함하고, 그리고 또한 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합 (즉 C=C)를 포함한다. 특정 구현예에서, 알키닐 각각은 유익하게는 C2-C12, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6, 및 C2-C4를 포함하는 제한된 길이일 수 있는 것으로 이해될 것이다. 예시적으로, C2-C8, C2-C7, C2-C6, 및 C2-C4를 포함하는 그와 같은 특히 제한된 길이 알키닐 그룹은 저급 알키닐로 칭할 수 있다. 알케닐은 알킬에 대해 기재되거나 또는 본 명세서에서 제공된 다양한 구현예에서 기재된 바와 같이 비치환되거나 치환될 수 있다. 예시적인 알케닐 그룹은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-, 2-, 또는 3-부티닐, 및 기타 동종의 것.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"는 완전히 접합된 파이-전자계를 갖는 6 내지 12개의 탄소 원자의 모든-탄소 단환형 또는 융합된-고리 다환형 그룹를 지칭한다. 특정 구현예에서, 아릴은 유익하게는 제한된 크기 예컨대 C6-C10 아릴일 수 있는 것으로 이해될 것이다. 예시적인 아릴 그룹은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 페닐, 나프틸레닐 및 안트라세닐. 아릴 그룹은 알킬에 대해 기재되거나 또는 본 명세서에서 제공된 다양한 구현예에서 기재된 바와 같이 비치환되거나 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 15 구성원 모든-탄소 단환형 고리를 지칭하고, 이 고리는 모든-탄소 5-구성원/6-구성원 또는 6-구성원/6-구성원 융합된 이환형 고리, 또는 다중환형 융합 고리 ("융합된" 고리계는, 상기 시스템 중 각 고리가 상기 시스템 중 고리와 함께 인접한 쌍의 탄소 원자를 공유한다는 것을 의미한다) 그룹을 포함하고, 여기서 상기 고리 중 하나 이상은 1개 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 상기 사이클로알킬은 완전히 접합된 파이-전자계를 함유하지 않는다. 특정 구현예에서, 사이클로알킬은 유익하게는 제한된 크기 예컨대 C3-C13, C3-C9, C3-C6 및 C4-C6일 수 있는 것으로 이해될 것이다. 사이클로알킬은 알킬에 대해 기재되거나 또는 본 명세서에서 제공된 다양한 구현예에서 기재된 바와 같이 비치환되거나 치환될 수 있다. 예시적인 사이클로알킬 그룹은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 아다만틸, 노르보르닐, 노르보르네닐, 9H-플루오렌-9-일, 및 기타 동종의 것. 그래픽 묘사로 나타낸 사이클로알킬 그룹의 예시는 적절하게 결합된 모이어티의 형태로 하기 독립체를 포함한다:
Figure 112018009922397-pct00052
Figure 112018009922397-pct00053
및
Figure 112018009922397-pct00054
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 고리(들) 내에 3 내지 12개의 고리 원자를 갖는 단환형 또는 융합 고리 그룹을 지칭하고, 여기서 적어도 1종의 고리 원자는 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로사이클로알킬은 또한, 질소에 대한 이중 결합 (예를 들면 C=N 또는 N=N)을 포함하는 1개 초과의 이중 결합을 가질 수 있지만, 완전히 접합된 파이-전자계를 함유하지 않는다. 특정 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 유익하게는 제한된 크기 예컨대 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 및 기타 동종의 것일 수 있는 것으로 이해될 것이다. 헤테로사이클로알킬은 알킬에 대해 기재되거나 또는 본 명세서에서 제공된 다양한 구현예에서 기재된 바와 같이 비치환되거나 치환될 수 있다. 예시적인 헤테로사이클로알킬 그룹은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 옥시라닐, 티안아릴, 아제티딜, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 모폴리닐, 1,4-디티아닐, 피페라지닐, 옥세파닐, 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 5,6-디하이드로-2H-피라닐, 2H-피라닐, 1, 2, 3, 4-테트라하이드로피리디닐, 및 기타 동종의 것. 그래픽 묘사로 나타낸 헤테로사이클로알킬 그룹의 예시는 적절하게 결합된 모이어티의 형태로 하기 독립체를 포함한다:
Figure 112018009922397-pct00055
Figure 112018009922397-pct00056
Figure 112018009922397-pct00057
및
Figure 112018009922397-pct00058
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 내지 12개의 고리 원자의 단환형 또는 융합 고리 그룹을 지칭하고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이고 또한 완전히 접합된 파이-전자계를 갖는다. 특정 구현예에서, 헤테로아릴은 유익하게는 제한된 크기 예컨대 3- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, 및 기타 동종의 것일 수 있는 것으로 이해될 것이다. 헤테로아릴은 알킬에 대해 기재되거나 또는 본 명세서에서 제공된 다양한 구현예에서 기재된 바와 같이 비치환되거나 치환될 수 있다. 예시적인 헤테로아릴 그룹은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퓨리닐, 테트라졸릴, 트리아지닐, 피라지닐, 테트라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티에닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴 및 카바졸로일, 및 기타 동종의 것. 그래픽 묘사로 나타낸 헤테로아릴 그룹의 예시는, 적절하게 결합된 모이어티의 형태로 하기 독립체를 포함한다:
Figure 112018009922397-pct00059
Figure 112018009922397-pct00060
Figure 112018009922397-pct00061
및
Figure 112018009922397-pct00062
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "하이드록시" 또는 "하이드록실"는 -OH 그룹을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "알콕시"는 -O-(알킬) 또는 -O-(비치환된 사이클로알킬) 그룹 둘 모두를 지칭한다. 대표적인 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 및 기타 동종의 것.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "아릴옥시"는 -O-아릴 또는 -O-헤테로아릴 그룹을 지칭한다. 대표적인 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 페녹시, 피리디닐옥시, 푸라닐옥시, 티에닐옥시, 피리미디닐옥시, 피라지닐옥시, 및 기타 동종의 것, 및 기타 동종의 것.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "머캅토"는 -SH 그룹을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "알킬티오"는 -S-(알킬) 또는 -S-(비치환된 사이클로알킬) 그룹을 지칭한다. 대표적인 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 사이클로프로필티오, 사이클로부틸티오, 사이클로펜틸티오, 사이클로헥실티오, 및 기타 동종의 것.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "아릴티오"는 -S-아릴 또는 -S-헤테로아릴 그룹을 지칭한다. 대표적인 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 페닐티오, 피리디닐티오, 푸라닐티오, 티에닐티오, 피리미디닐티오, 및 기타 동종의 것.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "할로" 또는 "할로겐"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "시아노"은 -CN 그룹을 지칭한다.
용어 "옥소"는 카보닐 산소를 나타낸다. 예를 들면, 옥소로 치환된 사이클로펜틸은 사이클로펜탄온이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "결합"은 공유결합을 지칭한다.
용어 "치환된"은, 지정된 그룹 또는 모이어티가 1개 이상의 치환체를 보유한다는 것을 의미한다. 용어 "비치환된"은, 지정된 그룹이 치환체를 보유하지 않는다는 것을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조적 시스템을 기재하기 위해 사용되는 경우, 상기 치환이 상기 시스템 상의 임의의 원자가-허용 위치에서 일어난다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, "치환된"은, 지정된 그룹 또는 모이어티가 1, 2 또는 3개의 치환체를 보유한다는 것을 의미한다. 다른 구현예에서, "치환된"은, 지정된 그룹 또는 모이어티가 1개 또는 2개의 치환체를 보유한다는 것을 의미한다. 또 다른 구현예에서, "치환된"은, 지정된 그룹 또는 모이어티가 1개의 치환체를 보유한다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "선택적인" 또는 "선택적으로"은, 후속적으로 기재된 사건 또는 상황은 발생할 수 있지만 반드시 발생할 필요는 없고, 상기 설명은 사건 또는 상황이 발생하는 사례와 발생하지 않는 사례를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들면, "여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각 수소 원자가 독립적으로 선택적으로 C1-C6 알킬에 의해 치환되는 경우"란, 알킬이 각각의 알킬 그룹에 대한 수소 원자의 대체에 의해 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 임의의 것에 존재할 수 있지만 존재할 필요는 없다는 것을 의미하고, 그리고 상기 설명은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이 알킬 그룹으로 치환되는 상황, 및 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이 알킬 그룹으로 치환되지 않는 상황을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "독립적으로"은, 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 다른 유사한 사건 또는 상황과 관련하여 독자적으로 읽혀질 것임을 의미한다. 예를 들면, 몇 개의 동등 수소 그룹이 상기 상황에서 기재된 또 다른 그룹에 의해 선택적으로 치환된 상황에서, "독립적으로 선택적으로"의 사용은, 상기 그룹 상의 수소 원자의 각 사례가 또 다른 그룹에 의해 치환될 수 있음을 의미하고, 여기서 각각의 수소 원자를 대체하는 그룹은 동일 또는 상이할 수 있다. 또는 예를 들면, 다중 그룹이 존재하는 경우, 이들 모두는 일련의 가능성으로부터 선택될 수 있고, "독립적으로"의 사용은, 각각의 그룹이 임의의 다른 그룹으로부터 분리된 일련의 가능성으로부터 선택될 수 있음을 의미하고, 그리고 상기 상황에서 선택된 그룹은 동일 또는 상이할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"는 의약품에서 사용될 수 있는 반대 이온의 염들을 지칭했다. 참고, 일반적으로, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. 바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은 약리적으로 효과적이고 과도한 독성, 자극, 또는 알러지성 반응 없이 대상체의 조직과 접촉하기에 적합한 것들이다. 본 명세서에서 기재된 화합물은 충분한 산성 그룹, 충분한 염기성 그룹, 둘 유형의 작용기, 또는 각각의 유형 중 1종 초과를 보유할 수 있고, 그리고 따라서 수많은 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여, 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하다. 그와 같은 염은 하기를 포함한다:
(1) 모 화합물의 유리 염기와 무기 산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 인산, 황산, 및 과염소산 및 기타 동종의 것과, 또는 유기 산 예컨대 아세트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메탄 설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산 및 기타 동종의 것과의 반응에 의해 수득될 수 있는 산 부가 염; 또는
(2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면, 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 또는 유기 염기 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트리메타민, N-메틸글루카민, 및 기타 동종의 것과 배위될 때 형성된 염.
약제학적으로 허용가능한 염은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있고, 그리고 임의의 그와 같은 약제학적으로 허용가능한 염은 본 명세서에서 기재된 구현예와 관련하여 고려될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 하기를 포함한다: 설페이트, 파이로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로젼-포스페이트, 디하이드로젼포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 염화물, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 우베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 메틸설포네이트, 프로필설포네이트, 베실레이트, 자일렌설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글라이콜레이트, 타르트레이트, 및 만델레이트. 다른 적합한 약제학적으로 허용가능한 염의 목록은 하기에서 발견된다: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.
염기성 질소를 함유하는 식 I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII 또는 XIII의 화합물에 대하여, 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 기술에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들면, 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산, 및 기타 동종의 것과, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 석신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글라이콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예컨대 만델산, 시트르산, 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 또는 에탄설폰산, 또는 산 예컨대 본 명세서에서 예로서 제공되는 것의 임의의 양립가능한 혼합물, 및 본 기술에서 숙련의 통상적인 수준의 면에서 등가물 또는 허용가능한 대체물로서 여겨지는 임의의 다른 산 및 이들의 혼합물과 유리 염기의 처리에 의해 제조될 수 있다.
본 개시내용은 또한 식 I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII 또는 XIII의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 및 그와 같은 약제학적으로 허용가능한 전구약물을 이용하는 치료 방법에 관한 것이다. 용어 "전구약물"은, 대상체에 투여 이후, 화학 또는 생리 과정 예컨대 가용매분해 또는 효소 절단을 통해, 또는 생리적 조건하에 생체내 화합물을 수득하는 지정된 화합물의 전구체를 의미한다 (예를 들면, 생리적 pH가 되는 전구약물은 식 I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII 또는 XIII의 화합물로 전환된다). "약제학적으로 허용가능한 전구약물"은 무독성이고, 생물학적으로 내성이고, 상기 대상체에게 투여에 달리 생물학적으로 적합한 전구약물이다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 예시적인 절차는, 예를 들면, "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기재된다.
본 개시내용은 또한 식 I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII 또는 XIII의 화합물의 약제학적으로 활성 대사물, 및 본 개시내용의 방법에서 그와 같은 대사물의 용도에 관한 것이다. "약제학적으로 활성 대사물"은 식 I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII 또는 XIII의 화합물 또는 그것의 염의 바디에서 대사의 약리적으로 활성 생성물을 의미한다. 화합물의 전구약물 및 활성 대사물은 당해 기술에서 공지된 또는 이용가능한 일상적인 기술을 이용하여 결정될 수 있다. 참고, 예를 들면, Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan 등, J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); 및 Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen 등, eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
본 명세서에서 묘사된 임의의 식은 그 구조식의 화합물 뿐만 아니라 특정 변동 또는 형태를 나타내는 의도이다. 예를 들면, 본 명세서에서 제공된 식은 라세미 형태, 또는 1종 이상의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 기하 이성질체, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 의도이다. 추가로, 본 명세서에서 제공된 임의의 식은 또한 그와 같은 화합물의 수화물, 용매화물, 또는 다형체, 또는 이들의 혼합물을 지칭하는 의도이다. 예를 들면, 기호 ""을 함유하는 구조식에 의해 묘사된 화합물은 기호 ""가 부착되는, 구체적으로 결합 "" 및 "" 둘 모두가 ""의 의미에 의해 포함되는 탄소 원자에 대하여 모든 입체이성질체를 포함하는 것이 인정될 것이다. 예를 들면, 일부 예시적인 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 특정 화합물은 하기 식에 의해 기재될 수 있고:
Figure 112018009922397-pct00068
상기 식은 관련된 탄소 원자에서 모든 입체화학적 배치구성을 갖는 화합물, 구체적으로 이 예에서 하기를 포함하는 것으로 이해될 것이다:
Figure 112018009922397-pct00069
및
Figure 112018009922397-pct00070
본 명세서에서 제공된 임의의 식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소로 표지된 형태를 나타내는 의도이다. 1종 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고 동위원소로 표지된 화합물은 본 명세서에서 제공된 식으로 묘사된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물에 편입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 및 125I, 각각을 포함한다. 그와 같은 동위원소로 표지된 화합물은 대사 연구 (바람직하게는 14C로), 반응 동력학 연구 (예를 들면 2H 또는 3H로), 약물을 포함하는 검출 또는 이미지형성 기술 [예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 전산화단층촬영법 (SPECT)] 또는 기질 조직 분포 검정에서, 또는 환자의 방사성 치료에서 유용하다. 또한, 더 무거운 동위원소 예컨대 중수소 (즉, 2H)로 치환은 더 큰 대사 안정성에서 비롯한 특정 치료 이점, 예를 들면 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 복용량 요건을 제공할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소로 표지된 화합물 및 이의 전구약물은 반응식에서 또는 실시예에서 개시된 절차 및 비-동위원소로 표지된 시약으로 쉽게 이용가능한 동위원소로 표지된 시약으로 치환함으로써 아래 기재된 제조를 수행함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
본 명세서에서 지칭된 임의의 이치환체는 그와 같은 가능성의 1 초과가 허용되는 경우 다양한 부착 가능성을 포함하는 의미이다. 예를 들면, A B인, 이치환체 -A-B-에 대한 참조는 본 명세서에서 제1 치환된 구성원에 부착된 A 및 제2 치환된 구성원에 부착된 B를 가진 그와 같은 이치환체를 지칭하고, 또한 제2 치환된 구성원에 부착된 A 및 제1 치환된 구성원에 부착된 B를 가진 그와 같은 이치환체를 지칭한다.
대표적인 구현예
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 화합물은 하기 식의 모이어티를 포함한다:
Figure 112018009922397-pct00071
여기서 Z1-Z7은 본 명세서에서 기재된 바와 같이 한정된다. 다른 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 화합물은 하기 식의 모이어티를 포함한다:
Figure 112018009922397-pct00072
또는
Figure 112018009922397-pct00073
또는
Figure 112018009922397-pct00074
또는
Figure 112018009922397-pct00075
여기서 Z1-Z7은 달리 본 명세서에서 기재된 바와 같이 한정된다. 또 다른 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 화합물은 하기 식의 모이어티를 포함한다:
Figure 112018009922397-pct00076
Figure 112018009922397-pct00077
Figure 112018009922397-pct00078
또는
Figure 112018009922397-pct00079
또 다른 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 화합물은 하기 식의 모이어티를 포함한다:
Figure 112018009922397-pct00080
또는
Figure 112018009922397-pct00081
또 다른 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 화합물은 식
Figure 112018009922397-pct00082
의 모이어티를 포함한다:.
일부 구현예에서, Z1, Z4 및 Z7은 N이고, 그리고 Z2, Z3, Z5 및 Z6은 C(R10)이다. 일부 구현예에서, Z1, Z4 및 Z7은 N이고, 그리고 Z2, Z3, Z5 및 Z6은 C(R10)이되, 여기서 각각의 R10은 H이다. 일부 구현예에서, Z1 및 Z3은 N이고, Z7은 NH이고, 그리고 Z2, Z4, Z5, 및 Z6은 C(R10)이다. 일부 구현예에서, Z1 및 Z3은 N이고, Z7은 NH이고, 그리고 Z2, Z4, Z5, 및 Z6은 C(R10)이되, 여기서 각각의 R10은 H이다. 일부 구현예에서, Z1, Z3 및 Z6은 N이고, Z7은 NH이고, 그리고 Z2, Z4 및 Z5은 C(R10)이다. 일부 구현예에서, Z1, Z3 및 Z6은 N이고, Z7은 NH이고, 그리고 Z2, Z4 및 Z5은 C(R10)이되, 여기서 각각의 R10은 H이다. 일부 구현예에서, Z3은 N이고, Z7은 NH이고, 그리고 Z1, Z2, Z4, Z5, 및 Z6은 C(R10)이다. 일부 구현예에서, Z3은 N이고, Z7은 NH이고, 그리고 Z1, Z2, Z4, Z5, 및 Z6은 C(R10)이되, 여기서 각각의 R10은 H이다. 일부 구현예에서, Z3 및 Z6은 N이고, Z7은 NH이고, 그리고 Z1, Z2, Z4 및 Z5은 C(R10)이다. 일부 구현예에서, Z3 및 Z6은 N이고, Z7은 NH이고, 그리고 Z1, Z2, Z4 및 Z5은 C(R10)이되, 여기서 각각의 R10은 H이다. 일부 구현예에서, Z2, Z4 및 Z7은 N이고, 그리고 Z1, Z3, Z5 및 Z6은 C(R10)이다. 일부 구현예에서, Z2, Z4 및 Z7은 N이고, 그리고 Z1, Z3, Z5 및 Z6은 C(R10)이되, 여기서 각각의 R10은 H이다. 일부 구현예에서, Z1, Z5 및 Z7은 N이고, 그리고 Z2, Z3, Z4 및 Z6은 C(R10)이다. 일부 구현예에서, Z1, Z5 및 Z7은 N이고, 그리고 Z2, Z3, Z4 및 Z6은 C(R10)이되, 여기서 각각의 R10은 H이다. 일부 구현예에서, Z1, Z2, Z4 및 Z7은 N이고, 그리고 Z3, Z5 및 Z6은 C(R10)이다. 일부 구현예에서, Z1, Z2, Z4 및 Z7은 N이고, 그리고 Z3, Z5 및 Z6은 C(R10)이되, 여기서 각각의 R10은 H이다. 일부 구현예에서, Z1, Z2, Z5 및 Z7은 N이고, 그리고 Z3, Z4 및 Z6은 C(R10)이다. 일부 구현예에서, Z1, Z2, Z5 및 Z7은 N이고, 그리고 Z3, Z4 및 Z6은 C(R10)이되, 여기서 각각의 R10은 H이다. 일부 구현예에서, Z3, Z5 및 Z6은 N이고, 그리고 Z1, Z2, Z4 및 Z7은 C(R10)이다. 일부 구현예에서, Z3, Z5 및 Z6은 N이고, 그리고 Z1, Z2, Z4 및 Z7은 C(R10)이되, 여기서 각각의 R10은 H이다. 일부 구현예에서, Z1, Z5, Z6 및 Z7은 N이고, 그리고 Z2, Z3 및 Z4은 C(R10)이다. 일부 구현예에서, Z1, Z5, Z6 및 Z7은 N이고, 그리고 Z2, Z3 및 Z4은 C(R10)이되, 여기서 각각의 R10은 H이다. 일부 구현예에서, Z1, Z2 및 Z4은 N이고, 그리고 Z3, Z5, Z6 및 Z7은 C(R10)이다. 일부 구현예에서, Z1, Z2 및 Z4은 N이고, 그리고 Z3, Z5, Z6 및 Z7은 C(R10)이되, 여기서 각각의 R10은 H이다. 일부 구현예에서, Z1, Z3 및 Z4은 N이고, 그리고 Z2, Z5, Z6 및 Z7은 C(R10)이다. 일부 구현예에서, Z1, Z3 및 Z4은 N이고, 그리고 Z2, Z5, Z6 및 Z7은 C(R10)이되, 여기서 각각의 R10은 H이다. 일부 구현예에서, Z3 및 Z4은 N이고, 그리고 Z1, Z2, Z5, Z6 및 Z7은 C(R10)이다. 일부 구현예에서, Z3 및 Z4은 N이고, 그리고 Z1, Z2, Z5, Z6 및 Z7은 C(R10)이되, 여기서 각각의 R10은 H이다. 일부 구현예에서, Z2, Z5 및 Z7은 N이고, 그리고 Z1, Z3, Z4 및 Z6은 C(R10)이다. 일부 구현예에서, Z2, Z5 및 Z7은 N이고, 그리고 Z1, Z3, Z4 및 Z6은 C(R10)이되, 여기서 각각의 R10은 H이다. 일부 구현예에서, Z3 및 Z5은 N이고, 그리고 Z1, Z2, Z4, Z6 및 Z7은 C(R10)이다. 일부 구현예에서, Z3 및 Z5은 N이고, 그리고 Z1, Z2, Z4, Z6 및 Z7은 C(R10)이되, 여기서 각각의 R10은 H이다. 일부 구현예에서, Z2, Z5, Z6 및 Z7은 N이고, 그리고 Z1, Z3 및 Z4은 C(R10)이다. 일부 구현예에서, Z2, Z5, Z6 및 Z7은 N이고, 그리고 Z1, Z3 및 Z4은 C(R10)이되, 여기서 각각의 R10은 H이다.
일부 구현예에서, X1은 -N(R9)-이다. 일부 구현예에서, X2은 -O-이다. 일부 구현예에서, X1은 -N(R9)-이고, 그리고 X2은 -O-이다. 일부 구현예에서, M은 CH 또는 N이다. 일부 구현예에서, M은 N이다. 일부 구현예에서, M은 CH이다. 일부 구현예에서, M1은 CH 또는 N이다. 일부 구현예에서, M1은 N이다. 일부 구현예에서, M1은 CH이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각 수소 원자는 하기에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬.
일부 구현예에서, R1은 C1-C6 알킬이되, 여기서 각각의 수소 원자는 하기에 의해 독립적으로 선택적으로 치환된다: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬.
일부 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, 2-하이드록시-2-프로필, 2-하이드록시에틸 또는 2-플루오르에틸이다. 일부 구현예에서, R1은 메틸이다. 일부 구현예에서, R1은 에틸이다. 일부 구현예에서, R1은 이소프로필이다. 일부 구현예에서, R1은 2-하이드록시-2-프로필이다. 일부 구현예에서, R1은 2-하이드록시에틸이다. 일부 구현예에서, R1은 2-플루오르에틸이다. 일부 구현예에서, R1은 D3C-이다. 일부 구현예에서, R1은 -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬) 또는 -C(O)N(C1-C6 알킬)이다. 일부 구현예에서, R1은 -C(O)NHCH3. 일부 구현예에서, R1은 -C(O)N(CH3)2. 일부 구현예에서, R1은 시아노메틸이다.
일부 구현예에서, R2은 C1-C6 알킬 또는 -C(O)NR7R8이되, 여기서 C1-C6 알킬 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로, -F, -OH, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 알킬)2로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 모이어티로 치환된다. 일부 구현예에서, R2은 C1-C6 알킬 또는 -C(O)NR7R8이되, 여기서 C1-C6 알킬 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로, -F, -OH, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 알킬)2로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 모이어티로 치환되고, 그리고 R3은 H이다.
일부 구현예에서, R3은 C1-C6 알킬 또는 -C(O)NR7R8이되, 여기서 C1-C6 알킬 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로, -F, -OH, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 알킬)2로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 모이어티로 치환된다. 일부 구현예에서, R3은 C1-C6 알킬 또는 -C(O)NR7R8이되, 여기서 C1-C6 알킬 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로, -F, -OH, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), 및 -N(C1-C6 알킬)2로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 모이어티로 치환되고, 그리고 R2은 H이다.
일부 구현예에서, R2 및 R3은 함께, C3-C6 사이클로알킬을 형성한다. 일부 구현예에서, R2 및 R3은 함께, 사이클로펜틸 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, R2 및 R3은 함께, 사이클로헥실 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, R2 및 R3은 함께, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 일부 구현예에서, R2 및 R3은 함께, 피롤리디닐 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, R2 및 R3은 함께, 피페리디닐 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, R2 및 R6은 함께, 피롤리딘 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, R2 및 R6은 함께, 피페리디닐 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R4 및 R5 각각은 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -OH, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -CN, 또는 -CF3이다. 일부 구현예에서, R4은 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -OH, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -CN, 또는 -CF3이고, 그리고 R5은 H이다. 일부 구현예에서, R4은 플루오로이고, 그리고 R5은 H이다.
다른 구현예에서, 식 I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII 또는 XIII의 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: (7R,13R)-7-에틸-11-플루오로-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5H)-온, (6R,13R)-6-에틸-11-플루오로-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노-피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5H)-온, (7S,13R)-7-에틸-11-플루오로-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자-사이클로트리데신-4(5H)-온, (6S,13R)-6-에틸-11-플루오로-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5H)-온, (7R,13R)-11-플루오로-7-(하이드록시메틸)-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5H)-온, (6S,13R)-11-플루오로-6-(하이드록시메틸)-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5H)-온, (7S,13R)-11-플루오로-7-(하이드록시메틸)-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]-벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5H)-온, (6R,13R)-11-플루오로-6-(하이드록시메틸)-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5H)-온, (7R,13R)-11-플루오로-7-(플루오로메틸)-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5H)-온, (7S,13R)-11-플루오로-7-(플루오로메틸)-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5H)-온, (6S,13R)-11-플루오로-6-(플루오로메틸)-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5H)-온, (7R,13R)-7-[(디메틸아미노)메틸]-11-플루오로-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5H)-온, (6S,13R)-6-[(디메틸아미노)메틸]-11-플루오로-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자-사이클로트리데신-4(5H)-온, (7S,13R)-7-(N-메틸카복사미드)-11-플루오로-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5H)-온, (7R,13R)-7-(N-메틸카복사미드)-11-플루오로-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5H)-온, (6R,13R)-6-(디플루오로메틸)-11-플루오로-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5H)-온, (6S,13R)-6-(디플루오로메틸)-11-플루오로-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5H)-온, (7R,13R)-7-(디플루오로메틸)-11-플루오로-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5H)-온, (13R)-13-에틸-11-플루오로-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5H)-온, (7S,13R)-7,13-디에틸-11-플루오로-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자-사이클로트리데신-4(5H)-온, (6S,13R)-6,13-디에틸-11-플루오로-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5H)-온, (13R)-11-플루오로-13-(2-하이드록시에틸)-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자-사이클로트리데신-4(5H)-온, (13R)-11-플루오로-13-(2-플루오로에틸)-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5H)-온, (13S)-11-플루오로-13-(2-하이드록시프로판-2-일)-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자-사이클로트리데신-4(5H)-온, (7S,13R)-11-플루오로-7-(메톡시메틸)-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5H)-온, (7S,13R)-11-플루오로-7-메틸-13-(2H3)메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5H)-온, (7R)-7-에틸-11-플루오로-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5H)-온, (7R)-11-플루오로-7-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5H)-온, (7S)-11-플루오로-7-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5H)-온, (6R)-11-플루오로-6-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5H)-온, (6S)-11-플루오로-6-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5H)-온, (7S,13R)-7,13-디메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f]피리도[2,3-l][1,4,8,10]옥사트리아자사이클로트리데신-4(5H)-온, 7-메틸-6,7,14,15-테트라하이드로-2H-3,5-(아제노메테노)피롤로[3,4-f][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-16(13H)-온, (13R)-11-플루오로-13,17-디메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자-사이클로트리데신-4(5H)-온, (7S,13R)-11-플루오로-7,13,17-트리메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5H)-온, (13R)-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자-사이클로트리데신-4(5H)-온, (13R)-13,17-디메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5H)-온, [(7S,13R)-11-플루오로-7-메틸-4-옥소-4,5,6,7,13,14-헥사하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-13-일]아세토니트릴, (7S,13R)-3-에틸-11-플루오로-7,13-디메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5H)-온, (7R,13S)-9-플루오로-7,13-디메틸-6,7,14,15-테트라하이드로-2H-3,5-(아제노메테노)피롤로[3,4-f][1,4,8,10]벤족사트리아자-사이클로트리데신-16(13H)-온, (3aR,9R,17aS)-7-플루오로-9-메틸-1,2,3,3a,9,10,17,17a-옥타하이드로-16H-11,13-에테노사이클로펜타[b]피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-16-온, (3aS,9R,17aR)-7-플루오로-9-메틸-1,2,3,3a,9,10,17,17a-옥타하이드로-16H-11,13-에테노사이클로펜타[b]피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-16-온, (3aR,9R,17aR)-7-플루오로-9-메틸-1,2,3,3a,9,10,17,17a-옥타하이드로-16H-11,13-에테노사이클로펜타[b]피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-16-온, (4aS,10R,18aS)-8-플루오로-10-메틸-2,3,4,4a,10,11,18,18a-옥타하이드로-12,14-에테노디벤조[b,l]피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]옥사트리아자-사이클로트리데신-17(1H)-온, (4aR,10R,18aR)-8-플루오로-10-메틸-2,3,4,4a,10,11,18,18a-옥타하이드로-12,14-에테노디벤조[b,l]피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]옥사트리아자사이클로트리데신-17(1H)-온, (3aS,9R,17aS)-7-플루오로-9-메틸-1,2,3,3a,9,10,17,17a-옥타하이드로-16H-11,13-에테노사이클로펜타[b]피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-16-온, (4aS,10R,18aR)-8-플루오로-10-메틸-2,3,4,4a,10,11,18,18a-옥타하이드로-12,14-에테노디벤조[b,l]피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]옥사트리아자사이클로트리데신-17(1H)-온, (3aR,9R,17aS)-7-플루오로-9-메틸-1,2,3,3a,9,10,17,17a-옥타하이드로-16H-11,13-에테노피라졸로[4,3-f]피롤로[3,4-b][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-16-온, (3aS,9R,17aS)-7-플루오로-9-메틸-1,2,3,3a,9,10,17,17a-옥타하이드로-16H-11,13-에테노피라졸로[4,3-f]피롤로[3,4-b][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-16-온, (8R,14R)-12-플루오로-14-메틸-7,8,14,15-테트라하이드로-4H,6H-1,16-에테노-5,8-메타노피라졸로[4,3-g][1,5,9,11]벤족사트리아자-사이클로테트라데신-4-온, (8S,14R)-12-플루오로-14-메틸-7,8,14,15-테트라하이드로-4H,6H-1,16-에테노-5,8-메타노피라졸로[4,3-g][1,5,9,11]벤족사트리아자사이클로테트라데신-4-온, (9R,15R)-13-플루오로-15-메틸-6,7,8,9,15,16-헥사하이드로-4H-1,17-에테노-5,9-메타노피라졸로[4,3-h][1,6,10,12]벤족사트리아자사이클로펜타데신-4-온, (9S,15R)-13-플루오로-15-메틸-6,7,8,9,15,16-헥사하이드로-4H-1,17-에테노-5,9-메타노피라졸로[4,3-h][1,6,10,12]벤족사트리아자-사이클로펜타데신-4-온, (14R)-12-플루오로-14-메틸-7,8,14,15-테트라하이드로-4H,6H-5,8-에타노-1,16-에테노피라졸로[4,3-g][1,5,9,11]벤족사트리아자사이클로테트라데신-4-온, (7S,13R)-7-[(디메틸아미노)메틸]-11-플루오로-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5H)-온, (7R,13R)-11-플루오로-13-메틸-7-[(메틸아미노)메틸]-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자-사이클로트리데신-4(5H)-온, (7S,13R)-11-플루오로-13-메틸-7-[(피롤리딘-1-일)메틸]-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5H)-온, (7R,13R)-7-에틸-11-플루오로-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f]피리도[3,2-l][1,4,8,10]옥사트리아자사이클로트리데신-4(5H)-온, (7S,13S)-11-플루오로-7,13-디메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f]피리도[3,2-l][1,4,8,10]옥사트리아자사이클로트리데신-4(5H)-온, (7S,13R)-11-플루오로-7,13-디메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f]피리도[3,2-l][1,4,8,10]옥사트리아자사이클로트리데신-4(5H)-온, (7S)-11-플루오로-N,7-디메틸-4-옥소-4,5,6,7,13,14-헥사하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-13-카복사미드 및 (7S)-11-플루오로-N,N,7-트리메틸-4-옥소-4,5,6,7,13,14-헥사하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3-f][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-13-카복사미드
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
하기는 식 I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII 및 XIII의 화합물의 예시적인 구현예를 나타낸다:
Figure 112018009922397-pct00083
Figure 112018009922397-pct00084
Figure 112018009922397-pct00085
Figure 112018009922397-pct00086
Figure 112018009922397-pct00087
Figure 112018009922397-pct00088
Figure 112018009922397-pct00089
Figure 112018009922397-pct00090
Figure 112018009922397-pct00091
Figure 112018009922397-pct00092
Figure 112018009922397-pct00093
Figure 112018009922397-pct00094
Figure 112018009922397-pct00095
당해 분야의 숙련가는, 본 명세서에서 열거되거나 예시된 종은 소모적이지 않고 이들 한정된 용어들의 범위 내의 추가 종이 또한, 선택될 수 있음을 인정할 것이다.
약제학적 조성물
치료 목적을 위해, 본 명세서에서 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 1종 이상의 약제학적으로-허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 약제학적으로-허용가능한 부형제는 무독성이고 달리 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 서브스턴스이다. 그와 같은 부형제는 본 명세서에서 기재된 화합물의 투여를 용이하게 하고 활성 성분과 양립가능하다. 약제학적으로-허용가능한 부형제의 예는 안정제, 윤활제, 계면활성제, 희석제, 산화방지제, 결합제, 착색제, 팽화제, 유화제, 또는 맛-개질제를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 멸균된 조성물이다. 약제학적 조성물은 공지되거나 당해 분야의 숙련가에게 이용가능한 배합 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
멸균된 조성물은 그와 같은 조성물을 관할하는 국가 및 지역 규정에 따른 조성물을 포함하여 본 발명에 의해 또한 고려된다.
본 명세서에서 기재된 약제학적 조성물 및 화합물은 다양한 복용 형태의 제조를 위한 당해 분야에서 공지된 종래의 방법에 따라 고형 담체와 함께 적합한 약제학적 용매 또는 담체 중 용액, 에멀젼, 현탁액, 또는 분산물로서, 또는 알약, 정제, 로젠지, 좌약, 샤세트, 당의정, 과립, 분말, 재구성용 분말, 또는 캡슐로서 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 적합한 전달 경로, 예컨대 경구, 비경구, 직장, 비강, 국소, 또는 안구 경로에 의해, 또는 흡입으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 상기 조성물은 정맥내 또는 경구 투여용으로 제형화된다.
경구 투여에 대해, 본 발명의 화합물은 고형 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐로, 또는 용액, 에멀젼, 또는 현탁액으로 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물은 예를 들면, 매일 약 0.1 mg 내지 1 g, 또는 매일 약 1 mg 내지 50 mg, 또는 매일 약 50 내지 250 mg, 또는 매일 약 250 mg 내지 1 g의 복용량을 얻도록 제형화될 수 있다. 경구 정제는 상용성 약제학적으로 허용가능한 부형제 예컨대 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제 제제와 혼합된 활성 성분(들)을 포함할 수 있다. 적합한 불활성 충전제는 나트륨 및 탈산칼슘, 나트륨 및 인산칼슘, 락토오스, 전분, 당, 글루코스, 메틸 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 소르비톨, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 예시적인 액체 경구 부형제는 에탄올, 글리세롤, 물, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈 (PVP), 나트륨 전분 글라이콜레이트, 미세결정성 셀룰로오스, 및 알긴산은 예시적인 붕해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 윤활제는, 존재한다면, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 또는 탈크일 수 있다. 요망하는 경우, 상기 정제는 위장관에서 흡수를 지연시키기 위해 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트로 코팅될 수 있거나, 또는 장용 코팅물로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 활성 성분(들)은 고형, 반-고형, 또는 액체 희석제와 혼합될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 상기 활성 성분을, 물, 오일, 예컨대 땅콩 오일 또는 올리브 오일, 유동 파라핀, 단쇄 지방산의 모노-디-글리세라이드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400, 또는 프로필렌 글리콜과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼, 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 또는 동결건조될 수 있거나 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과의 재구성을 위해 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 그와 같은 액체 조성물은 선택적으로 하기를 함유할 수 있다: 약제학적으로-허용가능한 부형제 예컨대 현탁화제 (예를 들면, 소르비톨, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 및 기타 동종의 것)이고; 비-수성 비히클, 예를 들면, 오일 (예를 들면, 아몬드 오일 또는 분획화된 코코넛 오일), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올, 또는 물; 보존제 (예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)이고; 습윤제 예컨대 레시틴; 및, 요망하는 경우, 풍미제 또는 착색제.
정맥내, 근육내, 복강내, 비강내, 또는 피하 경로를 포함하는 비경구 용도에 대해, 본 발명의 제제는 적절한 pH 및 등장성으로 완충된 멸균된 수용액 또는 현탁액으로 또는 비경구로 허용가능한 오일로 제공될 수 있다. 적합한 수성 비히클은 링거액 및 등장의 염화나트륨을 포함한다. 그와 같은 형태는 단위-용량 형태 예컨대 앰풀 또는 일회용 주사 디바이스 내에, 다중-용량 형태 예컨대 적절한 용량이 인출될 수 있는 바이알 내에, 또는 주사가능 제형을 제조하기 위해 사용될 수 있는 고형 형태 또는 사전-농축물 내에 제공될 수 있다. 예시적인 주입 용량은 약제학적 담체 몇 분 내지 며칠의 기간에 걸쳐 약제학적 담체와 혼합된 약 1 내지 1000 μg/kg/분의 제제의 범위이다.
비강, 흡입, 또는 경구 투여에 대해, 본 발명 약제학적 조성물은 예를 들면, 적합한 담체를 또한 함유하는 스프레이 제형을 사용하여 투여될 수 있다. 본 발명 조성물은 좌약으로서 직장 투여를 위해 제형화될 수 있다.
국소 도포에 대해, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 국소 투여에 적당한 크림 또는 연고 또는 유사한 비히클로서 제형화된다. 국소 투여에 대해, 본 발명 화합물은 약물 대 비히클의 약 0.1% 내지 약 10%의 농도로 약제학적 담체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 제제를 투여하는 또 다른 방식은 경피 전달을 효과적으로 하기 위해 패치 제형을 이용할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 "치료한다" 또는 "치료"는 "예방적" 및 "치유제" 치료 둘 모두를 포함한다. "예방적" 치료는 질환의 발달의 연기, 질환, 또는 의료 병태의 증상, 나타날 수 있는 증상의 억제, 또는 질환 또는 증상의 발달 또는 재발의 위험의 감소를 나타내는 것을 의미한다. "치유제" 치료는 존재하는 질환, 증상, 또는 병태의 중증도의 감소 또는 그 악화의 억제를 포함한다. 따라서, 치료는 하기를 포함한다: 존재하는 질환 증상의 악화의 완화 또는 예방, 증상의 근원적인 체계적 원인의 발생, 완화 또는 예방으로부터 추가 증상의 예방, 장애 또는 질환의 억제, 예를 들면, 장애 또는 질환의 발달의 체포, 장애 또는 질환의 경감, 장애 또는 질환의 퇴행 유발, 질환 또는 장애에 의해 야기된 병태의 경감, 또는 질환 또는 장애의 증상의 중단.
용어 "대상체"은 그와 같은 치료가 필요한 포유동물 환자, 예컨대 인간을 지칭한다.
예시적인 질환은 암, 통증, 신경적 질환, 자가면역 질환, 및 염증을 포함한다. 암은 예를 들면, 폐암, 결장암, 유방암, 전립선암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 위 및 식도-위암, 교모세포종, 두경부 암, 염증성 근섬유아세포 종양, 및 역형성 대세포 림프종을 포함한다. 통증은, 예를 들면, 임의의 공급원 또는 병인으로부터의 통증을 포함하고, 이 통증은 암 통증, 화학치료적 처치로부터의 통증, 신경 통증, 손상, 또는 다른 공급원으로부터의 통증을 포함한다. 자가면역 질환은 예를 들면, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 1형 당뇨병, 및 낭창을 포함한다. 예시적인 신경적 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축 측삭 경화증, 및 헌팅턴병을 포함한다. 예시적인 염증성 질환은 감염 또는 손상으로부터의 죽상경화증, 알러지, 및 염증을 포함한다.
일 측면에서, 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 구체적으로 티로신 수용체 키나제, 특히 MET, ALK, AXL, TRKs, 및 JAKs를 표적으로 한다. 따라서, 이들 화합물 및 약제학적 조성물은 이들 키나제 중 하나 이상의 활성을 예방하고, 역전시키고, 느리게 하거나 억제할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 치료 방법은 암을 표적으로 한다. 다른 구현예에서, 방법은 폐암 또는 비-소세포 폐암을 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 억제 방법에서, "효과적인 양"은 표적 단백질을 억제하는데 충분한 양을 의미한다. 그와 같은 표적 조절의 측정은 일상적인 분석 방법 예컨대 아래에 기재된 것들에 의해 수행될 수 있다. 그와 같은 조절은 시험관내 검정을 포함하는 다양한 셋팅에서 유용하다. 그와 같은 방법에서, 세포는 바람직하게는 MET, ALK, AXL, TRKs, 및/또는 JAKs의 상향조절로 인해 비정상 신호전달을 갖는 암세포이다.
In 치료 방법 본 발명에 따르면, "효과적인 양"은 그와 같은 치료를 필요로 하는 대상체에서 요망된 치료 이점을 일반적으로 일으키는데 충분한 양 또는 용량을 의?僿磯?. 본 발명의 화합물의 효과적인 양 또는 용량은 일상적인 인자, 예를 들면, 투여 방식 또는 경로 또는 약물 전달, 제제의 약동학, 감염의 중증도 및 과정, 대상체의 건강 상황, 병태, 및 체중, 및 치료 의사의 판단을 고려하여 일상적인 방법, 예컨대 모델링, 용량 단계적 확대, 또는 임상시험에 의해 확인될 수 있다. 예시적인 용량은 매일 약 0.1 mg 내지 1 g, 또는 매일 약 1 mg 내지 50 mg, 또는 매일 약 50 내지 250 mg, 또는 매일 약 250 mg 내지 1 g의 범위이다. 총 복용량은 단일 또는 분할 복용량 단위 (예를 들면, BID, TID, QID)로 주어질 수 있다.
환자의 질환의 개선이 일어났다면, 용량은 예방적 또는 유지 치료를 위해 조정될 수 있다. 예를 들면, 복용량 또는 투여 빈도, 또는 둘 모두는, 증상의 함수로서 요망된 치료 또는 예방 효과가 유지되는 수준으로 감소될 수 있다. 물론, 증상이 적절한 수준으로 경감되었다면, 치료는 중단될 수 있다. 환자는, 그러나, 증상의 임의의 재발시 장기간에 걸쳐 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다. 환자는 또한 장기간에 걸쳐 만성 치료를 필요로 할 수 있다.
약물 조합체
명세서에서 기재된 본 발명의 화합물은 본 명세서에서 기재된 질환 및 장애의 치료에서 1종 이상의 추가 활성 성분과 함께 약제학적 조성물 및 방법에서 사용될 수 있다. 또한 추가 활성 성분은 의도된 질환의 표적에 대해 요법의 역효과를 완화시키는 다른 치료제 또는 제제를 포함한다. 그와 같은 조합은 효능을 증가시키고, 다른 질환 증상을 완화시키고, 1종 이상의 부작용을 감소시키거나, 또는 본 발명 화합물의 요구된 용량을 감소시키는 역할을 할 수 있다. 추가 활성 성분은 본 발명의 화합물로부터 별개의 약제학적 조성물로 투여될 수 있거나 단일 약제학적 조성물 내에 본 발명의 화합물과 함께 포함될 수 있다. 추가 활성 성분은 본 발명의 화합물의 투여와 동시에, 그 전에 또는 후에 투여될 수 있다.
조합 제제는 질환과 관련된 또 다른 표적에 대항하는 활성을 포함하여 본 명세서에서 기재된 질환 및 장애를 치료하는데 효과적인 것으로 공지되거나 밝혀진 것들인 추가 활성 성분을 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 조성물 및 제형, 뿐만 아니라 치료 방법은, 다른 약물 또는 의약품, 예를 들면, 상기 표적 질환 또는 관련된 증상 또는 병태의 치료 또는 일시적 처방에 유용한 다른 활성제를 추가로 포함할 수 있다. 암 징후에 대해, 추가 그와 같은 제제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 키나제 억제제, 예컨대 EGFR 억제제 (예를 들면, 에를로티닙, 게피티닙), Raf 억제제 (예를 들면, 베무라페닙), VEGFR 억제제 (예를 들면, 수니티닙), ALK 억제제 (예를 들면, 크리조티닙) 표준 화학요법 제제 예컨대 알킬화제, 항대사물질, 항종양 항생제, 토포이소머라제 억제제, 백금 약물, 유사분열 억제제, 항체, 호르몬 요법, 또는 코르티코스테로이드. 통증 징후에 대해, 적합한 조합 제제는 항-염증제 예컨대 NSAID를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 그와 같은 활성제 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있고, 치료 방법은 그와 같은 활성제 중 하나 이상의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
화학 합성
본 발명의 방법에서 유용한 예시적인 화학 독립체는 이제 그의 일반적인 아래 제조에 대한 예시적인 합성식 및 후술하는 구체적인 예를 참고로 기재될 것이다. 숙련가는, 본 명세서에서 다양한 화합물을 수득하기 위해, 궁극적으로 요망된 치환체가 요망된 생성물을 수득하기 위해 적절한 경우 보호와 무관하게 반응식을 통해 운반되도록 개시 물질이 적합하게 선택될 수 있다는 것을 인정할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 요망된 치환체 대신, 반응식을 통해 운반될 수 있고 요망된 치환체로 적절한 경우 대체될 수 있는 적합한 그룹을 이용하는 것이 필요할 수 있거나 바람직할 수 있다. 더욱이, 당해 분야의 숙련가는 아래 반응식에서 보여준 전환이 특정한 현수기의 작용성과 양립가능한 임의의 순서로 수행될 수 있다는 것을 인정할 것이다.
약어 본 명세서에서 기재된 예는, 비제한적으로, 당해 분야의 숙련가에 공지된 하기 약어에 의해 기재된 것을 포함하는, 물질을 사용한다:
Figure 112018009922397-pct00096
Figure 112018009922397-pct00097
일반적인 방법 A.
에틸 ( R )-5-((1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)에틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (A-1)의 제조.
Figure 112018009922397-pct00098
단계 1. ( R )- N -(5-플루오로-2-하이드록시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (A-1-3)의 제조. 디클로로메탄 (200.00 mL) 중 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (Sigma-Aldrich, 20.00 g, 165.02 mmol, 1.00 eq.)　및 5-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드 (Sigma-Aldrich, 23.12 g, 165.02 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 Cs2CO3 (161.30 g, 495.06 mmol, 3.00 eq.)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 물 (200 mL)의 첨가로 켄칭하고 그 다음 EtOAc (200 mLx4)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (500 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 20:1 내지 1:1의 석유 에테르/아세트산에틸로 용출하는 실리카겔 칼럼로 정제하여 A-1-3 (18.00 g, 73.98 mmol, 44.83% 수율)을 백색 고형물로서 제공했다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm 8.66 (s, 1H), 7.19 (dt, J=2.4, 5.2 Hz, 2H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 1.29 (s, 9H).
단계 2. ( R )- N -(( R )-1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (A-1-4R)의 제조. THF (50.00 mL) 중 A-1-3 (6.00 g, 24.66 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 THF 중 MeMgBr의 용액 (2M, 61.7 mL, 123.30 mmol, 5.00 eq.)을 -65 ℃에서 N2 하에서 적가했다. 그 다음 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)의 첨가로 0 ℃에서 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (20 mLx3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (50 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 50/1 내지 1:1의 석유 에테르/아세트산에틸로 용출하는 실리카겔로 정제하여 A-1-4R (Rf: 0.5, PE:EA=1:1) (1.8 g, 28% 수율) 및 A-1-4S (Rf: 0.4, PE:EA=1:1)을 얻었다. A-1-4R의 1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.34 (s, 1H), 6.76 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.54 (dt, J=2.9, 8.5 Hz, 1H), 6.38 (dd, J=4.8, 8.8 Hz, 1H), 5.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.36 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 1.52 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.29 (s, 9H). A-1-4S의 1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.81 (s, 1H), 6.88 (dd, J=2.6, 9.2 Hz, 1H), 6.84 - 6.76 (m, 1H), 6.76 - 6.70 (m, 1H), 4.75 - 4.63 (m, 1H), 4.26 (d, J=4.5 Hz, 1H), 1.58 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.27 (s, 9H).
단계 3. ( R )-2-(1-아미노에틸)-4-플루오로페놀 (A-1-5)의 제조. HCl/EtOAc (20.00 mL, 4N) 중 A-1-4R (1.80 g, 6.94 mmol, 1.00 eq.)의 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 혼합물을 농축시켜 A-1-5을 백색 고형물 HCl 염 (1.10 g, 5.74 mmol, 82.70% 수율)로서 얻었다. 1HNMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 10.24 (s, 1H), 8.48 (br. s., 3H), 7.31 (dd, J=2.9, 9.7 Hz, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 4.59 - 4.45 (m, 1H), 1.46 (d, J=6.8 Hz, 3H).
단계 4. 에틸 5-옥소-4 H -피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (A-1-7)의 제조. DMF (3.2 L) 중 에틸 5-아미노-1H-피라졸-4-카복실레이트 (150.00 g, 1.08 mmol) 및 에틸 (E)-3-에톡시프로프-2-에노에이트 (292.16 g, 2.03 mol)의 혼합물에 Cs2CO3 (656.77 g, 2.02 mol)을 한번에 20 ℃에서 N2 하에서 첨가했다. 혼합물을 110 ℃에서 6시간 동안 교반했다. TLC (PE: EtOAc=1: 1)는 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 20 으로 냉각시키고　셀라이트 패드를 통해 여과했다. 필터 케이크를 아세트산에틸 (3X30 mL)로 세정했다. 여과물을 H2O (2 L)에 첨가하고 HOAc로 pH=4로 산성화했다. 수득한 침전물을 여과시켜 A-1-7 (173.00 g, 834.98 mmol, 86.36% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J=7.91 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.13 (d, J=7.91 Hz, 1H), 4.27 (q, J=7.11 Hz, 2H), 1.28 (t, J=7.09 Hz, 3H).
단계 5: 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (A-1-8)의 제조. MeCN (1.6 L) 중 A-1-7 (158.00 g, 762.59 mmol)의 혼합물에　POCl3 (584.64 g, 3.81 mol)을 20 ℃에서 N2 하에서 첨가했다. 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 교반했다. TLC (PE: EA=1:　1)는 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 20 로 냉각시키고 빙수 (5000 mL)에 0 ℃에서 나누어서 부었고 20분 동안 교반했다. 침전물을 여과하고 건조시켜 A-1-8 (110.00 g, 487.52 mmol, 63.93% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (d, J=7.28 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.41 (d, J=7.15 Hz, 1H), 4.31 (q, J=7.15 Hz, 2H), 1.32 (t, J=7.09 Hz, 3H).
단계 6. 에틸 ( R )-5-((1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)에틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (A-1)의 제조. n-BuOH (30.00 mL) 중 A-1-5 (1.10 g, 7.09 mmol, 1.00 eq.) 및 A-1-8 (1.60 g, 7.09 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 DIEA (5.50 g, 42.53 mmol, 6.00 eq.)을 첨가했다. 혼합물을 120 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 물 (20 mL)의 첨가로 켄칭하고, EtOAc (20 mLx3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (50 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/아세트산에틸=10/1 내지 1:3)로 정제하여 A-1 (1.15 g, 3.31 mmol, 46.69% 수율, ee>97% 순도)을 백색 고형물로서 제공했다.
에틸 ( R )-5-((1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)프로필)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (A-2)의 제조. 일반적인 방법 A를, 단계 2에서 EtMgBr를 사용A-2를 제조하기 위해 따랐다.
( R )- N -(( R )-1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-3-하이드록시프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (A-3-5)의 제조.
Figure 112018009922397-pct00100
단계 1. 무수 THF (50 mL) 중 Zn (6.72 g, 102.75 mmol, 5.00 eq. )의 현탁액에 건조 장치에서 TMSCl (446.51 mg, 4.11 mmol, 0.20 eq. )을 25 ℃에서 적가했다. 혼합물을 10분 동안 교반하고 그 다음 질소 하에서 40~50 로 가열했다. 상기 혼합물에 무수 THF (500 mL) 중 에틸 2-브로모아세테이트 (10.30 g, 61.65 mmol, 3.00 eq. )을 20분에 걸쳐 적가하고, 그 다음 반응을 40~50 ℃에서 30분 동안 교반했다. 흑색 혼합물을 0 로 냉각시키고 THF (500 mL) 중 A-1-3 (5.00 g, 20.55 mmol, 1.00 eq. )의 용액을 첨가했다. 반응을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화된 NH4Cl (100 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (300 mLx3)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 (300 mLx2) 및 염수 (300 mLx2)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 50/1, 10/1의 석유 에테르/아세트산에틸로 용출하는 실리카겔 칼럼 (100-200 메쉬)로 정제하여 A-3-4S (4.35 g, 13.13 mmol, 63.87% 수율)　및 A-3-4R (0.52 g， 16.35% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. A-3-4S의 1HNMR: (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.77 (s, 1H), 6.90 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 1H), 6.78 - 6.72 (m, 1H), 5.33 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 1.29 - 1.24 (m, 12H); A-3-4R의 1HNMR: (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.43 (s, 1H), 6.79 (dd, J=2.9, 8.7 Hz, 1H), 6.45 (dt, J=3.0, 8.5 Hz, 1H), 6.16 (dd, J=4.6, 8.9 Hz, 1H), 5.53 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.65 (dt, J=5.3, 9.8 Hz, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 2H), 3.01 (dd, J=9.7, 15.4 Hz, 1H), 2.63 (dd, J=5.1, 15.4 Hz, 1H), 1.29 - 1.24 (m, 12H).
단계 2. 무수 THF (5.00 mL) 중 A-3-4R (500.00 mg, 1.51 mmol, 1.00 eq. )의 용액에 LiBH4 (131.44 mg, 6.04 mmol, 4.00 eq. )을　0 ℃에서 부분씩 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl (50 mL)으로 켄칭하고, 그 다음 EtOAc (100 mL)으로 희석하고 EtOAc (100 mLx3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (50 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 A-3-5 (360.00 mg, 1.24 mmol, 82.39% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. 1HNMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.13 (br. s., 1H), 6.79 (dd, J=2.8, 8.7 Hz, 1H), 6.53 (dt, J=3.0, 8.5 Hz, 1H), 6.27 (dd, J=4.7, 8.7 Hz, 1H), 5.19 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.42 (q, J=7.7 Hz, 1H), 3.71 (td, J=5.7, 10.8 Hz, 1H), 3.61 - 3.46 (m, 1H), 2.27 - 2.09 (m, 1H), 1.97 (dt, J=6.5, 13.0 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H).
에틸 (R)-5-((1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-3-하이드록시프로필)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (A-3)의 제조. 일반적인 방법 A를, 단계 3에서 A-3-5을 사용하여 A-3를 제조하기 위해 따랐다.
( S )-2-(1-아미노-2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-플루오로페놀 (A-4-6)의 제조.
Figure 112018009922397-pct00101
단계 1. THF (100.00 mL) 중 2-브로모-4-플루오로페놀 (Sigma-Aldrich, 13.00 g, 68.06 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 NaH (2.72 g, 오일 중 60%, 68.06 mmol, 1.00 eq.)을 0 ℃에서 N2 하에서 5시간 동안 첨가하고, 그 다음 MOMCl (3.02 g, 37.51 mmol, 0.55 eq.)을 첨가했다. 혼합물을 16 ℃에서 10시간 동안 교반하고, 물 (200 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (100 mlx3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (200 ml)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 A-4-1 (9.00 g, 38.29 mmol, 56.26% 수율)을 오일로서 얻었다.
단계 2. 무수 THF (140.00 mL) 중 A-4-1 (14.00 g, 59.56 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 THF 중 i-PrMgCl-LiCl (1.3 M, 45.82 mL, 1.00 eq.)을 -78 ℃에서 30분 내에 N2 하에서 적가했다. 혼합물을 1.5시간 동안 25 로 가온시키고, 수득한 혼합물을 　THF (140 ml) 중 디에틸 옥살레이트 (43.39 g, 296.90 mmol, 5.00 eq.)에 -30 ℃에서 20분 내에 N2 하에서 적가했다. 혼합물을 25 로 1.5시간 동안 가온시켰다. TLC는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 반응을 물 (200 mL)의 첨가로 서서히 켄칭하고, 10분 동안 교반했다. 유기층을 분리된 및 수성 상을 아세트산에틸 (500 mLx3)로 추출했다. 조합된 유기층을 포화된 염수 (500 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 50/1 내지 10/1)의 석유 에테르/아세트산에틸로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 A-4-2 (5.70 g, 23.53 mmol, 39.6% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.　1HNMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.56 (dd, J=3.2, 8.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.48 - 4.34 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 3. THF (50.00 mL) 중 A-4-2 (5.70 g, 22.25 mmol, 1.00 eq.) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (4.05 g, 33.38 mmol, 1.50 eq.)의 혼합물에 Ti(OEt)4 (7.61 g, 33.38 mmol, 1.50 eq.)을 주위 온도에서 N2 하에서 한번에 첨가했다. 혼합물을 70 로 가열시키고 12시간 동안 교반했다. TLC는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 진공에서 45 ℃에서 농축했다. 잔류물을 물 (100 mL)에 부었다. 수성 상을 아세트산에틸 (300 mLx3)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수 (300 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (칼럼 높이: 250 mm, 직경: 100 mm, 100-200 메쉬 실리카겔, 석유 에테르/아세트산에틸=20/1, 5/1)로 정제하여 A-4-3 (3.20 g, 8.90 mmol, 40.02% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. 1HNMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.56 (dd, J=3.2, 8.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.48 - 4.34 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 4. MeOH (30.00 mL) 중 A-4-3 (3.00 g, 8.69 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 NaBH4 (361.44 mg, 9.56 mmol, 1.10 eq.)을 0 ℃에서 N2 하에서 적가했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 2시간 동안 교반했다. 반응을 빙수 (50 mL)로 서서히 켄칭하고 그 다음 DCM (100 mLx3)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수 (100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/아세트산에틸=10/1 내지 3:1)로 정제하여 A-4-4S (1.20 g, 4.98 mmol, 38% 수율, 제1 분획) 및　A-4-4R (600 mg,　19%, 제2 분획)을 오일로서 얻었다. A-4-4S의 1HNMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.11 (dd, J=4.4, 9.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=3.2, 8.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 5.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.23 - 1.17 (m, 12H). A-4-4R의 1HNMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.12 (dd, J=4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 5.41 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.61 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.13 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.24 - 1.17 (m, 12H).
단계 5. THF (10.00 mL) 중 A-4-4S (600.00 mg, 1.66 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 MeMgBr (Et2O 중 3 M, 4.43 mL, 8.00 eq.)을 -78 ℃에서 N2 하에서 적가했다. 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화된 NH4Cl　(20 mL)에 부었고 10분 동안 교반했다. 수성 상을 아세트산에틸 (50 mLx3)로 추출하고 조합된 유기상을 염수 (50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 A-4-5 (542.00 mg, 1.56 mmol, 93.97% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다.　1HNMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.13 (dd, J=4.4, 9.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 5.24 - 5.15 (m, 2H), 4.67 - 4.35 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.10 (s, 3H).
단계 6. HCl/디옥산 (4N, 5.00 mL)에 용해된 화합물 A-4-5 (540.00 mg, 1.55 mmol, 1.00 eq.)을 주위 온도에서 N2 하에서 2시간 동안 교반했다. TLC는 반응의 완료를 나타내었다. 메탄올 (20 mL)을 혼합물에 첨가하고 주위 온도에서 10분 동안 교반했다. 그 다음 용매를 감압 하에서 제거하여 A-4-6을 얻었고, 이것을 다음 단계를 위해 추가 정제없이 사용했다.
에틸 ( S )-5-((1-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로필)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (A-4)의 제조. A-4을, 단계 3에서 A-4-6을 사용하여 일반적인 방법 A로 제조했다.
2-(1-아미노에트-1-일)-3-하이드록시피리딘 (A-6-3)의 제조
Figure 112018009922397-pct00102
단계 1. 메탄올 (50.00 mL) 중 화합물 A-6-1 (8.00 g, 58.33 mmol, 1.00 eq.)　및 탄산칼륨 (24.19 g, 175.00 mmol, 3.00 eq.)의 용액에　하이드록실아민 하이드로클로라이드 (5.31 g, 75.83 mmol, 1.30 eq.)을 첨가했다. 혼합물을 25 ℃에서 12시간 동안 교반했다. TLC (석유 에테르/아세트산에틸=1/1)는 개시 물질의 완전한 소비 및 하나의 신규한 주요 지점이 발견되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O (100 mL)에 부었고 아세트산에틸 (100 mL*3)로 추출했다. 유기층을 염수 (100 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물　A-6-2 (5.50 g, 36.15 mmol, 61.97% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다.
단계 2. 에탄올 (10.00 mL) 중 화합물 A-6-2 (5.50 g, 36.15 mmol, 1.00 eq.)　및 아연 분말 (9.46 g, 144.59 mmol, 4.00 eq.)의 용액에 염화암모늄 (11.15 g, 144.59 mmol, 4.00 eq.)을 첨가했다. 혼합물을 0-25 ℃에서 18시간 동안 교반했다. TLC (석유 에테르/아세트산에틸=1/1)는 개시 물질의 완전한 소비 및 하나의 신규한 주요 지점이 발견되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시켜 화합물 A-6-3 (4.00 g, 28.95 mmol, 80.08% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다. 1 HNMR : (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.75 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=4.4, 8.0 Hz, 1H), 4.51 (q, J=6.4 Hz, 1H), 1.28 (d, J=6.4 Hz, 3H)
A-5을, 2-(아미노메틸)-4-플루오로페놀 및 에틸 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트를 개시 물질로서 사용하여 A-1에 대한 절차에 따라 제조했다.
A-6을, A-6-3 및 에틸 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트를 개시 물질로서 사용하여 A-1에 대한 절차에 따라 제조했다.
Figure 112018009922397-pct00103
Figure 112018009922397-pct00104
일반적인 방법 B.
(7 S ,13 R )-7-에틸-11-플루오로-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3- f ][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5 H )-온 (1) 및
(6 S ,13 R )-6-에틸-11-플루오로-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3- f ][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5 H )-온 (2)의 제조.
Figure 112018009922397-pct00105
단계 1: H2O (3.08 mL), MeOH (21.58 mL) 및 THF (3.08 mL) 중 (S)-2-에틸옥시란 (1.00 g, 13.87 mmol)의 용액에 NaN3 (4.51 g, 69.35 mmol) 및 NH4Cl (1.71 g, 31.90 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 75 ℃에서 4시간 동안 가열하고, 그 다음 주위 온도로 냉각시키고 그 다음 물 (100 mL)을 첨가했다. 혼합물을 아세트산에틸 (3 x 50 mL)로 추출하고, 조합된 추출물을 염수 (50 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 1-1 및 2-1의 조 생성물 혼합물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
단계 2. THF (30.00 mL) 중 1-1 및 2-1 (1.35 g, 11.73 mmol)의 용액에 PPh3 (4.61 g, 17.60 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 주위 온도에서 65 시간 동안 교반했다. TLC는 전환의 완료를 실증했다. 반응 용액에 H2O (3.00 g, 166.48 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 7시간 동안 교반하고, 그 다음 THF (30 mL) 중 Boc2O (3.21 g, 14.72 mmol) 및 트리에틸아민 (2.38 g, 23.56 mmol)의 용액을 첨가했다. 반응을 주위 온도에서 19시간 동안 교반하고, 물 (50 mL)의 첨가로 켄칭하고, DCM (3 x 50 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (40 g), 헥산 중 0-35% 아세트산에틸)을 수행하여 1-2의 제1 분획(1.379 g, 61.86% 수율)을 제공했다. LC-MS m/z 212.2 (M+Na)+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.62 (br t, J=5.73 Hz, 1 H) 4.50 (d, J=5.16 Hz, 1 H) 3.34 (br s, 1 H) 2.87 - 2.96 (m, 1 H) 2.78 - 2.86 (m, 1 H), 1.38 - 1.44 (m, 1 H) 1.37 (s, 9 H) 1.15 - 1.26 (m, 1 H) 0.84 (t, J=7.45 Hz, 3 H)이다. 제2 분획은 1-2 및 2-2의 혼합물 (0.625 g, 28.03% 수율)이었다.
단계 3. DCM (12.35 mL) 중 1-2 (467.00 mg, 2.47 mmol) 및 CH3SO2Cl (325.38 mg, 2.84 mmol)의 용액에 -20 ℃에서 휘니그 염기 (957.67 mg, 7.41 mmol)을 첨가했다. 반응을 주위 온도로 가온시키고, 22 시간 동안 교반하고, 그 다음 물 (50 mL)의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 DCM (3 x 50 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (24 g), 헥산 중 0-35% 아세트산에틸)을 수행하여 1-3 (623.90 mg, 2.33 mmol, 94.48% 수율)을 제공했다. LC-MS m/z 290.1 (M+Na)+.
단계 4. DMF (1.74 mL) 중 1-3 (116.46 mg, 0.436 mmol) 및 A-1 (120.00 mg, 0.348 mmol)의 용액에 K2CO3 (240.82 mg, 1.74 mmol)을 첨가했다. 혼합물을, 24시간 동안 교반하명서 80 ℃에서 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, DCM (3 mL)로 희석하고, 주사기 필터를 통해 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (12 g), 헥산 중 0-40% 아세트산에틸)을 수행하여 1-4 및 2-4의 혼합물(59.40 mg, 0.115 mmol, 33.06% 수율)을 제공했다. LC-MS m/z 516.3 (M+H)+.
단계 5: MeOH (3.03 mL) 및 THF (1.49 mL) 중 1-4 및 2-4 (59.40 mg, 0.115 mmol)의 혼합물의 용액에 H2O 중 LiOH의 용액 (2M, 1.00 mL)을 첨가했다. 혼합물을 70 ℃에서 3시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 물 및 메탄올로 희석하고, 그 다음 수성 HCl 용액 (2M, 1.00 mL)으로 켄칭하여 산성을 만들었다. 혼합물을 DCM (3 x 5 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 밤새 고진공 하에서 건조시키고, 그 다음 DCM (4.0 mL)에 용해시키고, 그 다음 1,4-디옥산 중 HCl (4M, 2.0 mL)을 첨가하고 주위 온도에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 그리고 고진공 하에서 건조시켰다. 고형물을 DMF (2 mL) 및 DCM (10 mL)에 용해시키고 용액에 FDPP (50.76 mg, 0.132 mmol) 및 휘니그 염기 (74.23 mg, 0.574 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 그 다음 수성 Na2CO3 용액 (2M, 12 mL)으로 켄칭했다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 그 다음 DCM (4 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 그 다음 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (12 g), 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)를 수행하여 순수한 1 (3.56 mg), 2 (3.83 mg), 및 1 및 2의 혼합물(23.94 mg)을 73.85%의 총 수율로 제공했다.
화합물 3-8을, 일반적인 방법 B를 사용하여 제조했다. 단계 1에서, (R)-2-에틸옥시란을 3 및 4 대신에, (S)-2-((메톡시메톡시)메틸)옥시란을 5 및 6 대신에 사용하고, 그 다음 아세탈의 산 탈보호를 수행하고, 그리고 (R)-2-((메톡시메톡시)메틸)옥시란를 7 및 8 대신에 사용하고, 그 다음 아세탈의 산 탈보호를 수행했다.
일반적인 방법 C.
(7 R ,13 R )-11-플루오로-7-(플루오로메틸)-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3- f ][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5 H )-온 (9)의 제조.
Figure 112018009922397-pct00107
DCM (0.161 mL) 중 5 (3.00 mg, 0.0081 mmol)의 용액에　데옥소-플루오르 (3.58 mg, 0.0162 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 포화된 NaHCO3 용액 (3 mL)으로 켄칭하고, DCM (3 x 3 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (12 g), 디클로로메탄 중 0-17.5% 메탄올)을 수행하여 9 (1.30 mg, 43.1% 수율)을 제공했다.
화합물 10 및 11을, 화합물 7 및 8 각각으로부터 개시하여 일반적인 방법 C를 사용하여 제조했다.
일반적인 방법 D.
(7 R ,13 R )-7-[(디메틸아미노)메틸]-11-플루오로-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3- f ][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5 H )-온 (12)의 제조.
단계 1. DCM (0.60 mL) 중 5 (11.00 mg, 0.0296 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (25.13 mg, 0.0592 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 포화된 NaHCO3 용액 (3 mL)으로 켄칭하고, DCM : MeOH (5 x 3 mL, 1:1)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (12 g), 디클로로메탄 중 0-22.5% 메탄올)를 수행하여 알데하이드 12-1 (8.10 mg, 0.0219 mmol, 74.04% 수율)을 제공했다. LC-MS m/z 370.2 (M+H)+.
단계 2. MeOH 중 12-1 (5.00 mg, 0.0135 mmol)의 용액에 디메틸아민 (2 M, 0.034 mL)을 첨가했다. 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고 그 다음 나트륨 보로하이드라이드 (1.54 mg, 0.0406 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 교반했다. THF 중 디메틸아민의 추가 부분 (2M, 1 mL) 및 과잉량의 NaBH4을 첨가하여 반응이 완료되도록 했다. 혼합물을 45 ℃에서 밤새 가열하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고 수성 HCl (2M, 0.40 mL)을 첨가했다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그 다음 수성 NaOH 용액 (2M, 0.45 mL)을 첨가하고, DCM (4 x 3 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (0.060 mL TEA을 화합물 장입 동안엥 첨가했다] (ISCO 시스템, 실리카 (12 g), 디클로로메탄 중 0-25% 메탄올)을 수행하여 12 (1.89 mg, 0.0474 mmol, 35.03% 수율)을 백색 고형물로서 제공했다.
일반적인 방법 E.
(6 S ,13 R )-6-[(디메틸아미노)메틸]-11-플루오로-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3- f ][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5 H )-온 (13)의 제조.
Figure 112018009922397-pct00109
DCM (0.50 mL) 중 6 (7.20 mg, 0.0194 mmol) 및 CH3SO2Cl (8.88 mg, 0.0776 mmol)의 용액에 -20 ℃에서 휘니그 염기 (37.59 mg, 0.291 mmol)을 첨가했다. 반응을 주위 온도로 가온시키고, 1시간 동안 교반하고, 그 다음 포화된 바이카보네이트 용액　(2 mL)의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 DCM (3 x 3 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축 건조시켰다. THF (2 M, 1.98 mL) 중 디메틸아민의 용액을 잔류 플라스크에 첨가했다. 혼합물을 70 ℃에서 6시간 동안 가열하고, 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템,　C18　(30 g gold col), 물 중 0-100% 아세토니트릴 w/0.035% TFA)을 수행하여 13을 TFA 염 (2.93 mg)으로서 제공했다.
일반적인 방법 F.
(7 S ,13 R )-11-플루오로- N ,13-디메틸-4-옥소-4,5,6,7,13,14-헥사하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3- f ][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-7-카복사미드 (14) 및 (7 R ,13 R )-11-플루오로- N ,13-디메틸-4-옥소-4,5,6,7,13,14-헥사하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3- f ][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-7-카복사미드 (15)의 제조.
1,4-디옥산 (30.00 mL) 중 3-아미노-2-하이드록시프로판산 (3.50 g, 33.30 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 H2O (30.00 ml) 중 NaOH (1.33 g, 33.30 mmol, 1.00 eq.)을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 0 ℃에서　1시간 동안 교반하고, 그 다음 (Boc)2O (8.29 g, 37.97 mmol, 1.14 eq.)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 11시간 동안 교반하고, 0 ℃에서 수성 HCl 용액 (1M, 5 mL)의 첨가로 켄칭하여 pH~6으로 조정하고, 그 다음 EtOAc (20 mL x3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (50 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 감압 하에서 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-하이드록시프로판산 (3.50 g)로 농축하고, 이것을 추가 정제없이 직접 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (br. s., 1H), 5.41 (br. s., 1H), 4.32 (br. s., 1H), 3.65 - 3.40 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 2. DCM (24.00 mL) 및 DMF (24.00 mL) 중 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-하이드록시프로판산 (1.00 g, 4.87 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 메탄아민 (1.32 g, 19.49 mmol, 4.00 eq., HCl 염), EDCI (1.40 g, 7.31 mmol, 1.50 eq.), HOBt (987 mg, 7.31 mmol, 1.50 eq. ) 및 4-메틸모폴린 (2.96 g, 29.24 mmol, 6.00 eq.)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 그 다음 농축했다. 잔류물을 시트르산 (100 mL)로 희석하고 EtOAc(200 mLx2)로 추출했다. 조합된 유기층을 수성 포화된 NaHCO3 (100 mL)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 tert-부틸 (2-하이드록시-3-(메틸아미노)-3-옥소프로필)카바메이트 (980.00 mg, 4.49 mmol, 92.20% 수율)을 백색 고형물로서 제공했다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.03 (br. s., 1H), 5.41 - 5.14 (m, 2H), 4.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 2.85 (d, J=5.2 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).
단계 3. DCM (60.00 mL) 중　tert-부틸 (2-하이드록시-3-(메틸아미노)-3-옥소프로필)카바메이트 (980.00 mg, 4.49 mmol, 1.00 eq.)의 교반된 용액에 TEA (2.27 g, 22.45 mmol, 5.00 eq.), 4-메틸벤젠설포닐 염화물 (1.71 g, 8.98 mmol, 2.00 eq.) 및 촉매량의 DMAP (54.86 mg, 449.03 μmol, 0.10 eq.)을 0 ℃에서 15분 동안 첨가했다. 반응을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하고, 시트르산 (100 mL)의 첨가로 켄칭하고, 그 다음 EtOAc (100 mL)로 희석하고, EtOAc(100 mLx3)로 추출했다. 조합된 유기층을 포화된 NaHCO3 (100 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/아세트산에틸=10/1 내지 1:1)로 정제하여 14-1 (1.05 g, 2.82 mmol, 62.80% 수율)을 백색 고형물로서 제공했다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.38 (br. s., 1H), 4.87 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.77 (br. s., 1H), 3.62 - 3.40 (m, 2H), 2.80 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
단계 4. DMF (1.1 mL) 중 A-1 (75.00 mg, 0.218 mmol) 및 14-1 (89.23 mg, 0.240 mmol)의 용액에 K2CO3 (150.52 mg, 1.09 mmol)을 첨가했다. 혼합물을, 완료을 완료시키기 위해 매일 더 많은 K2CO3 및 14-1의 첨가와 함께75 시간 동안 교반하면서 70 로 가열했다. 반응을 주위 온도로 냉각시키고, DCM (3 mL)로 희석하고, 주사기 필터를 통해 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (12 g), 헥산 중 0-100% 아세트산에틸)을 수행하여 14-2 (65.00 mg, 0.119 mmol, 54.8% 수율)을 제공했다. LC-MS m/z 545.3 (M+H)+.
단계 5. MeOH (2.98 mL) 및 THF (2.01 mL) 중 14-2 (65.00 mg, 0.119 mmol)의 용액에 주위 온도에서 수성 LiOH 용액 (2.0 M, 2.01 mL)을 첨가했다. 혼합물을 70 ℃에서 2시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 물 및 메탄올로 희석하고, 그 다음 수성 HCl 용액 (2.0 M2.01 mL)으로 켄칭하여 산성을 만들었다. 혼합물을 DCM (3 x 5 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 그리고 밤새 고진공 하에서 건조시켰다. 잔류물에 DCM (3.00 mL)을 첨가하고, 그 다음 1,4-디옥산 중 HCl (4 M, 2.00 mL)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도 1.5시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하고, 그리고 고진공 하에서 건조시켰다. 잔류물에 DMF (4.00 mL) 및 FDPP (50.34 mg, 0.131 mmol), 그 다음 휘니그 염기 (76.97 mg, 0.596 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하고, 수성 Na2CO3 용액 (2M, 4.0 mL)으로 켄칭하고, 5분 동안 교반했다. 혼합물을 DCM (4 x 10 mL)로 추출하고, 조합된 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (12 g), 디클로로메탄 중 0-17.5% 메탄올)을 수행하여 순수한 14 (2.29 mg)을 제1 분획으로서 그리고 15 (3.63 mg)을 마지막 분획으로서 제공했다. 중간 분획 (12.8 mg)은 14 및 15의 혼합물이었다.
일반적인 방법 G.
(6 R ,13 R )-6-(디플루오로메틸)-11-플루오로-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3- f ][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5 H )-온 (16), (6 S ,13 R )-6-(디플루오로메틸)-11-플루오로-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3- f ][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5 H )-온 (17), 및 (7 R ,13 R )-7-(디플루오로메틸)-11-플루오로-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3- f ][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5 H )-온 (18)의 제조.
Figure 112018009922397-pct00111
단계 1. THF (5.8 mL) 중 3-아미노-1,1-디플루오로프로판-2-올 하이드로클로라이드 염 (150.29 mg, 1.16 mmol) 및 Boc-무수물 (316.46 mg, 1.45 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (449.76 mg, 3.48 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (12 g), 헥산 중 0-40% 아세트산에틸)을 수행하여 tert-부틸 (3,3-디플루오로-2-하이드록시프로필)카바메이트 (195.20 mg, 0.924 mmol, 79.8% 수율)을 제공했다.
단계 2. DCM (4.6 mL) 중 tert-부틸 (3,3-디플루오로-2-하이드록시프로필)카바메이트 (195.20 mg, 0.924 mmol), TosCl (211.44 mg, 1.11 mmol),　및 DMAP (5.65 mg, 0.462 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 휘니그 염기 (358.33 mg, 2.77 mmol)을 첨가했다. 반응을 주위 온도로 가온시키고, 15시간 동안 교반하고, 그 다음 물 (15 mL)의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 DCM (3 x 10 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (12 g), 헥산 중 0-25% 아세트산에틸)을 수행하여 3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-1,1-디플루오로프로판-2-일 4-메틸벤젠설포네이트 (240.60 mg, 0.658 mmol, 71.25% 수율)을 제공했다.
단계 3. DMF (1.09 mL) 중 A-1 (75.00 mg, 0.218 mmol) 및 3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-1,1-디플루오로프로판-2-일 4-메틸벤젠설포네이트 (95.50 mg, 0.261 mmol)의 용액에 K2CO3 (150.52 mg, 1.09 mmol)을 첨가했다. 혼합물을, 18시간 동안 교반하면서 80 ℃에서 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, DCM (3 mL)로 희석하고, 주사기 필터를 통해 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (12 g), 헥산 중 0-50% 아세트산에틸)을 수행하여 16-1 (26.00 mg, 0.0484 mmol, 22.21% 수율)로서 확인된 제1 분획, 및 17-1 및 18-1 (26.7 mg)의 혼합물로서 제2 분획을 제공했다.
단계 4. 16-1을, 일반적인 방법 B에서 단계 5의 방법을 사용하여 16로 전환했다. 17-1 및 18-1의 혼합물을 거대환형 화합물의 혼합물로 전환시키고, 이것을 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (12 g), 디클로로메탄 중 0-7.5% 메탄올)로 분리하여 17 및 18을 제공했다.
화합물 19 및 22-24을, 단계 1에서 14-1 및 A-2―A-4 대신에 t-부틸 (2-클로로에틸)카바메이트을 사용하여 일반적인 방법 F에 따라 제조했다.
화합물 20 및 21을, 단계 4에서 A-1 대신에 A-2을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조했다.
화합물 25을, 단계 1에서 2-에틸옥시란 대신에 (2R)-2-(메톡시메틸)옥시란을 사용하여 일반적인 방법 B에 따라 제조했다.
일반적인 방법 H.
(7 S ,13 R )-11-플루오로-7-메틸-13-( 2 H 3 )메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3- f ][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-4(5 H )-온 (26)의 제조.
단계 1. DCM (500.00 mL) 중 26-1 (10.00 g, 71.37 mmol, 1.00 eq.) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (8.65 g, 71.37 mmol, 1.00 eq.)의 혼합물에 탄산세슘 (69.76 g, 214.11 mmol, 3.00 eq.)을 20 ℃에서 N2 하에서 한번에 첨가하고 그 다음 t 50 ℃에서 12시간 동안 교반했다. 혼합물을 20 으로 냉각시키고 감압에서 45 ℃에서 농축했다. 잔류물을 물　(300 mL)에 부었다. 수성 상을 아세트산에틸 (500mLx3)로 추출하고, 유기상을 조합하고 포화된 염수 (500 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이것을 석유 에테르로 분쇄하여 26-2 (15.00 g, 61.65 mmol, 86.38% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.　1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 10.85 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.99 (dd, J=4.4, 10.0 Hz, 1H), 1.27 (s, 9H).
단계 2. 톨루엔/THF (15 mL, v/v=1:1) 중 tert-부틸 (R)-(2-하이드록시프로필)카바메이트 (5.00 g, 28.54 mmol, 1.20 eq.) 및 26-2 (5.79 g, 23.78 mmol, 1.00 eq.)의 혼합물에 PPh3 (7.49 g, 28.54 mmol, 1.20 eq.)을 첨가했다. 반응 혼합물을 약 0 으로 냉각시키고,　DIAD (5.77 g, 28.54 mmol, 5.55 mL, 1.20 eq.)을 10분 동안 적가했다. 혼합물을 25 로 가온되도록 하고, 약 10분 동안 교반한 후, 추가 15 mL의 톨루엔 및　15 mL의 THF을 걸쭉한 오렌지 용액에 첨가했다. 혼합물을 25 ℃에서 추가 24 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 : 아세트산에틸=20/1 내지 5/1)로 정제하여 26-3 (11.00 g, 19.23 mmol, 80.84% 수율, 70% 순도)을 백색 고형물로서 얻었다. 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 7.65 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 1H), 7.00 (br dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 5.08 (br s, 1H), 4.57 (br s, 1H), 3.45 (br s, 1H), 3.36 - 3.22 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.30 (br d, J=6.4 Hz, 3H), 1.25 (br s, 9H)
단계 3. CD3MgI (1 M, 22.5 mL)을 MeTHF (37.5 mL)　26-3 (3.00 g, 7.49 mmol) 및　MgBr2ㆍEt2O (12.7 g, 45 mmol)의 용액에 -10 ℃에서 첨가했다. 반응을 3 시간에 걸처 0 로 서서히 가온시키고 그 다음　포화된 NH4Cl　용액 (50 mL)의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 DCM (3 x 50 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (40 g), 헥산 중 0-50% 아세트산에틸)을 수행하여　26-4　(1.72 g, 4.10 mmol, 54% 수율)　및　26-5　(970 mg, 2.31 mmol, 30% 수율)을 제공했다.
단계 2. I2 (117 mg, 462 μmol)을 THF (9.96 mL)　및　물 (2.04 mL) 중 26-5　(970 mg, 2.31 mmol)에 첨가했다. 반응을 6시간 동안 50 로 가열하고, 감압 하에서 농축하고, 그리고 고진공 하에서 건조시켜서 조물질 26-6을 얻었다.
단계 3. EtOH (12 mL) 중 조물질 26-6 및 에틸 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (521 mg, 2.31 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (750 mg, 5.8 mmol)을 첨가했다. 혼합물을, 20시간 동안 교반하면서 60 로 가열했다. 반응을 주위 온도로 냉각시키고, 포화 NaHCO3　용액 (25 mL) 및 물 (75 mL)의 첨가로 켄칭하고 DCM (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (40 g), 헥산 중 0-40% 아세트산에틸)을 수행하여 26-7 (894 mg, 1.77 mmol, 76% 수율, 2 단계에 걸쳐)을 제공했다. LC-MS m/z 505.3 (M+H)+.
단계 4. MeOH (40 mL) 및 THF (10 mL) 중 26-7 (894 mg, 1.77 mmol)의 용액에 주위 온도에서 수성 LiOH 용액 (2.0 M, 15 mL)을 첨가했다. 혼합물을 22 시간 동안 70 로 가열하고, -20 로 냉각시키고 그 다음 수성 HCl 용액 (2.0 M, 15.1 mL)으로 켄칭하여 산성을 만들었다. 혼합물을 DCM (3 x 50 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 그리고 밤새 고진공 하에서 건조시켰다. 잔류물에 DCM (30 mL)을 첨가하고, 그 다음 에테르 중 HCl (2 M, 10 mL)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하고, 그리고 고진공 하에서 건조시켰다. DMF (20 mL), DCM (100 mL) 및 휘니그 염기 (3.71 g, 28.70 mmol)의 용액에 이러한 조 물질의 1/3을 첨가하고, 그 다음 FDPP (603.21 mg, 1.57 mmol)의 1/3을 첨가하고 그 다음 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 첨가를 2회 초과로 사전형성하고 최종 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고, 수성 Na2CO3 용액(2M, 100 mL)으로 켄칭하고, 5분 동안 교반했다. 혼합물을 DCM (3 x 50 mL)로 추출하고, 조합된 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (40 g), 디클로로메탄 중 0-8.75% 메탄올)을 수행하여 26 (446 mg, 79% 수율)을 제공했다.
일반적인 방법 I.
7-메틸-6,7,14,15-테트라하이드로-2H-3,5-(아제노메테노)피롤로[3,4- f ][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-16(13 H )-온 (33)의 제조.
단계 1. 트리에틸아민 (1.10 g, 10.9 mmol)을 DCM (18.2 mL) 중 2-(1-아미노에틸)페놀 (499 mg, 3.64 mmol)　및　트리플루오로아세트산 무수물　(841 mg, 4.0 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가했다. 반응을 2시간 동안　0 ℃에서 교반하고 그 다음 0.5 M HCl (100 mL)의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 DCM (150 mL)로 추출했다. 추출물을 0.5 M HCl (3 x 100 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 고진공 하에서 건조시켜서 33-1 (809.3 mg, 3.47 mmol, 95% 수율)을 얻었다.
단계 2. 33-1　(550 mg, 2.36 mmol)　및　tert-부틸 (2-하이드록시에틸)카바메이트 (760 mg, 4.72 mmol)을 함께 혼합하고 공비혼합물을 DCM:톨루엔으로부터 건조시켰다. 건조된 혼합물을 DCM (1.50 mL)에 재용해시키고 PPh3 (1.27 g, 4.84 mmol)을 용액에 첨가했다. 혼합물을 모두가 용해될 때까지 교반했다. 용액을 0 로 냉각시키고 DIAD (1.03 g, 5.07 mmol)을 교반 하에서 아주 서서히 첨가했다. 반응을 실온으로 가온시키고 13시간 동안 교반했다. 반응을 물 (100 mL)에 부어서 켄칭하고, DCM (3 x 75 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (24 g), 헥산 중 5-20% 아세트산에틸)을 수행하여 33-2 (655 mg, 1.74 mmol, 74% 수율)을 제공했다.
단계 3. MeOH (4.80 mL)　및　H2O (1.20 mL) 중 33-2　(421 mg, 1.12 mmol)의 용액에　K2CO3 (309 mg, 2.24 mmol)을 실온에서 첨가했다. 반응을 2.5시간 동안 60 로 가열하고, 그 다음 냉각시키고 0.4 M NaOH 용액 (50 mL)에 부었고, DCM (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 고진공 하에서 건조시켜서 33-3 (227.8 mg, 812 μmol, 72% 수율)을 얻었다.
단계 4. DMF (4.06 mL) 중 NaH (28 mg, 1.18 mmol)의 혼합물에 33-4　(200 mg, 812 μmol)을 0 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그 다음 SEMCl (176 mg, 1.06 mmol)을 첨가했다. 반응을　실온으로 가온시키고 2.5시간 동안 교반하고,　그 다음 물 (25 mL)의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 DCM (3 x　15 mL)로 추출하고, 조합된 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (12 g), 헥산 중 0-50% 아세트산에틸)을 수행하여 33-5 (261.9 mg, 696 μmol, 86% 수율)을 제공했다.
단계 5. DMSO (1.34 mL) 중　33-3　(75 mg, 267 μmol),　33-5 (103 mg, 267 μmol), N,N-디메틸글리신 (8.3 mg, 80 μmol)　및　K2CO3 (92 mg, 668 μmol)의 탈기된 용액에　CuI (7.6 mg, 40 μmol)을 첨가했다. 반응을 4.5 시간 동안 100 로 가열하고, 물 (25 mL)에 부었고, DCM (3 x 15 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을　Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (12 g), 헥산 중 0-40% 아세트산에틸)을 수행하여 33-6 (30.2 mg, 51.5 μmol, 19% 수율)을 제공했다.
단계 6. MeOH (3 mL) 및 THF (1 mL) 중 33-6 (30.2 mg, 51.5 μmol)의 용액에 주위 온도에서 수성 LiOH 용액 (2.0 M, 1 mL)을 첨가했다. 혼합물을 70 ℃에서 45 분 동안 가열하고, -20 로 냉각시키고 그 다음 수성 HCl 용액 (2.0 M, 1.1 mL)으로 켄칭하여 산성을 만들었다. 혼합물을 DCM (3 x 5 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 그리고 고진공 하에서 건조시켰다. 조 물질을 DCM (4 mL)에 용해시키고 그 다음 에테르 중 HCl (2 M, 2 mL)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도 2시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하고, 그리고 고진공 하에서 건조시켰다. 조 물질을 DMF (1.0 mL)에 용해시키고　DCM (4.0 mL)　및 휘니그 염기 (33 mg, 256 μmol)　그 다음　FDPP (20.7 mg, 54 μmol)을 한번에 첨가했다. 반응을 4시간 동안 교반하고, 그 다음 2 M Na2CO3　용액 (5 mL)으로 켄칭했다. 혼합물을 5분 동안 교반하고 그 다음 DCM (4 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (12 g), 헥산 중 0-100% 아세트산에틸)을 수행하여 33-7 (13.9 mg, 30.6 μmol, 59% 수율)을 제공했다.
단계 7. 33-7 (13.9 mg, 30.6 μmol)을 DCM (1.00 mL)　및　TFA (1.00 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 모든 개시 물질이 소비될 때까지 30분 동안 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축 건조시키고 공비혼합물을 톨루엔 (1 mL)로 건조시켰다. 잔류물을 DCM (1.00 mL)에 재용해시키고　MeOH (0.5 mL)　및　NH4OH (18 M, 150 μL)을 첨가했다. 용액을 15분 동안 교반하고, 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (12 g), 디클로로메탄 중 0-15% 메탄올)을 수행하여 33　(4.9 mg, 15 μmol, 49% 수율)을 제공했다.
일반적인 방법 J.
[(7 S ,13 R )-11-플루오로-7-메틸-4-옥소-4,5,6,7,13,14-헥사하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3- f ][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-13-일]아세토니트릴 (38)의 제조
Figure 112018009922397-pct00116
단계 1. THF (20.00 mL) 중 Zn (3.02 g, 46.24 mmol, 3.75　eq.)　및　2-브로모아세토니트릴 (3.70 g, 30.83 mmol, 2.50 eq.)의 용액에 TMSCl (254.52 mg, 2.34 mmol, 0.19 eq.)을 N2 하에서 적가했다. 혼합물을 0 내지 20 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 그 다음 A-1-3 (3.00 g, 12.33 mmol, 1.00 eq.)을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 50 ℃에서 12시간 동안 교반했다. TLC (PE:EtOAc=1:2)는 반응의 완료를 나타내었다. 그 다음 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고 EtOAc (50 mL*5)로 추출하고, 유기층을 염수 (50 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/아세트산에틸=10/1 내지 1:5)로 정제하여 38-1 (260 mg, PE:EtOAc=1:2, Rf=0.5) 및 38-2 (441 mg, PE:EtOAc=1:2, Rf=0.4)을 백색 고형물로서 얻었다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3, 38-1) δ 9.60 (s, 1H), 6.78 (dd, J=3.0, 8.3 Hz, 1H), 6.49 (dt, J=3.1, 8.5 Hz, 1H), 6.17 (dd, J=4.6, 8.9 Hz, 1H), 5.62 (d, J=10.2 Hz, 1H), 4.45 (dt, J=4.6, 10.3 Hz, 1H), 3.12 (dd, J=10.5, 17.0 Hz, 1H), 2.65 (dd, J=4.7, 17.0 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H)이고; 1H NMR (400MHz, CDCl3, 38-2) δ 9.10 (br. s., 1H), 6.92 (dq, J=3.0, 8.7 Hz, 2H), 6.81 (dd, J=4.6, 8.7 Hz, 1H), 4.83 - 4.71 (m, 2H), 3.11 - 3.02 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
단계 2. 38-1 (100.00 mg, 351.68 μmol)　및　tert-부틸 (R)-(2-하이드록시프로필)카바메이트 (123.25 mg, 703.36 μmol)을 함께 혼합하고 공비물을 DCM:톨루엔으로부터 건조시켰다. 혼합물을 DCM (200.00 μL)에 재용해시키고　PPh3 (189.10 mg, 720.94 μmol)을 용액에 첨가했다. 혼합물을 모두가 완전히 용해될 때까지 교반하고 그 다음 0 로 냉각시켰다. 용액에 DIAD (145.78 mg, 720.94 μmol, 141.53 μL)을, 혼합하면서 아주 서서히 첨가했다. 반응을 실온으로 가온시키고, 19시간 동안 교반하고, 물 (4 용매 용적)의 첨가로 켄칭하고, DCM (3 x 3 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (12 g), 헥산 중 0-100% 아세트산에틸)를 수행하여 38-3 (58.8 mg, 37% 수율)을 제공했다.
38-3을, 일반적인 방법 H에서 반응 단계 2-4에 따라 38로 전환했다.
일반적인 방법 K
tert-부틸 ((S)-2-(2-((R)-1-아미노에틸)-4-플루오로페녹시)-프로필)카바메이트 (40-5)의 제조
단계 1. 디클로로메탄 (1.5 L) 중 40-1 (500.00 g, 3.24 mol, 1.00 eq.), tert-부틸 (R)-(2-하이드록시프로필)카바메이트 (851.57 g, 4.86 mol, 1.50 eq.)　및　PPh3 (1.27 kg, 4.86 mol, 1.50 eq.)의 용액에 DEAD (902.79 g, 5.18 mol, 940.41 mL, 1.60 eq.)을 0 ℃에서 적가했다. 용액을 25 ℃에서 4시간 동안 교반했다. TLC는, 더 큰 극성을 갖는 하나의 주요한 신균 스폿이 검출되었고, 개시 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 석유 에테르 (1.5 L)을 혼합물에 첨가하고, 그 다음 고형물을 여과하고, 여과물의 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/아세트산에틸=20/1 내지10:1)로 정제하여 40-2 (680.00 g, 2.18 mol, 67.28% 수율)을 적색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.38 (dd, J=3.2, 8.8 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J=3.2, 7.2, 8.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.63 - 4.52 (m, 1H), 3.52 - 3.39 (m, 1H), 3.38 - 3.27 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.32 (d, J=6.4 Hz, 3H).
단계 2. THF (1.88 L) 및 2-메틸테트라하이드로푸란 (1.88 L) 중　(R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (219.98 g, 1.82 mol, 1.50 eq. ), 디글라임 (162.35 g, 1.21 mol, 172.71 mL, 1.00 eq . ) 및 40-2 (376.00 g, 1.21 mol, 1.00 eq . )의 혼합물에 테트라에톡시티타늄 (552.03 g, 2.42 mol, 501.85 mL, 2.00 eq . )을 20 ℃에서 N2 하에서 한번에 첨가했다. 혼합물을 60 ℃에서 12시간 동안 교반했다. TLC는 약 15 % 개시 물질의 잔류를 나타내었다. 혼합물을 20 으로 냉각시켰다. 물 (2L)을 첨가했다. 수성 상을 아세트산에틸 (2000 mL X 3)로 추출했다. 조합된 유기상을 포화된 염수 (1 L)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 40-3 (520.00 g, 조물질)을 적색 오일로서 얻었고, 이것을 다음 단계를 위해 추가 정제없이 사용했다.
단계 3. THF/H2O (3.82 L/78 mL) 중 40-3 (520.00 g, 1.25 mol, 1.00 eq . )의 용액에 NaBH4 (142.37 g, 3.76 mol, 3.00 eq . )을 -50 ℃에서 첨가하고, 반응을 25 로 가온시키고, 및 그 다음 25 ℃에서 12시간 동안 교반했다. TLC는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 물 (1 L)을 혼합물에 첨가하고 EtOAc (2 L X 2)로 추출했다. 유기층을 포화된 NaCl (1 L)로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을로 정제하여 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/아세트산에틸=20/1 내지 10:1)로 정제하여 40-4 (270.00 g, 570.40 mmol, 45.47% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.06 (dd, J=3.2, 9.2 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=3.2, 8.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=4.4, 9.2 Hz, 1H), 6.70 (br. s., 1H), 4.93 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.57 - 4.46 (m, 1H), 3.68 - 3.65 (m, 1H), 3.59 - 3.57 (m, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 1H), 1.47 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.27 - 1.25 (m, 3H), 1.22 (s, 9H).
단계 4. THF (2.16 L) 중 40-4 (270.00 g, 570.40 mmol, 1.00 eq . )　및 분자 요오드 (28.95 g, 114.08 mmol, 22.98 mL, 0.20 eq . )의 용액에 H2O (540.00 mL)을 25 ℃에서 N2 하에서 첨가했다. 혼합물을 50 ℃에서 3시간 동안 교반했다. TLC는 개시 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 혼합물을 농축시켜 40-5 (330.00 g, 조물질)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS: m/z 313.2 (M+H+). 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.08 (dd, J=2.8, 9.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.79 (m, 2H), 5.72 (br. s., 1H), 4.55 - 4.32 (m, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.31 - 3.19 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.29 (d, J=6.0 Hz, 3H).
일반적인 방법 L.
(3 aR ,9 R ,17 aS )-7-플루오로-9-메틸-1,2,3,3 a ,9,10,17,17 a -옥타하이드로-16 H -11,13-에테노사이클로펜타[ b ]피라졸로[4,3- f ][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-16-온 (41)의 제조
Figure 112018009922397-pct00118
단계 1. MeOH (18.15 mL) 중 (1S,2S)-2-아미노사이클로펜탄-1-올 (41-1) HCl 염 (500.00 mg, 3.63 mmol)　및　트리에틸아민 (1.10 g, 10.89 mmol, 1.51 mL)의 용액에 Boc2O (1.58 g, 7.26 mmol)을 첨가했다. 반응을 22 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (24 g), 헥산 중 0-50% 아세트산에틸)을 수행하여　41-2 (714.2 mg, 3.55 mmol, 97.76% 수율)을 제공했다.
단계 2. 41-2 (100.00 mg, 496.87 μmol)　및　A-1 (171.09 mg, 496.87 μmol)을 함께 혼합하고 DCM:톨루엔으로 공비 건조시켰다. 혼합물을　DCM (248.43 μL)에서 재용해시키고　PPh3 (136.84 mg, 521.71 μmol)을 용액에 첨가했다. 혼합물을 모두가 완전히 용해될 때까지 교반했다. DIAD (105.50 mg, 521.71 μmol, 102.43 μL)을 혼합하면서 아주 서서히 첨가했다. 반응을 16시간 동안 교반하고,　그 다음 물 (4 mL)의 첨가로 켄칭하고, DCM (3 x 3 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (12 g), 헥산 중 0-50% 아세트산에틸)를 수행하여 41-3 (17.6 mg, 6.7% 수율)을 제공했.
단계 3. 41-3을, 일반적인 방법 H에서 단계 4에 따라 41로 전환했다.
일반적인 방법 M.
(7 R ,13 R )-7-에틸-11-플루오로-13-메틸-6,7,13,14-테트라하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3- f ]피리도[3,2- l ][1,4,8,10]옥사트리아자사이클로트리데신-4(5 H )-온 (58)의 제조.
단계 1: Et2O 중 MeMgBr (3 M, 6.45 mL)을 THF (32 mL) 중 58-1 (1.00 g, 6.45 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 첨가했다. 반응을 4시간에 걸쳐 5 로 서서히 가온시키고, 및 그 다음 -78 로 다시 냉각시키고, 포화된 수성 NH4Cl 용액 (20 mL)의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 실온으로 가온시키고　DCM (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을　Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (24 g), 헥산 중 0-50% 아세트산에틸)을 수행하여 58-2 (1.10 g, 6.43 mmol, 100% 수율)을 제공했다.
단계 2: DCM (5mL) 중 DMSO (753 mg, 9.65 mmol, 685 μL)을 DCM (15mL) 중　옥살릴 염화물 (1.22 g, 9.65 mmol, 827 μL)에 -78 ℃에서 적가했다. 용액을 20분 동안 교반하고, 그 다음 DCM (8mL) 중 58-2 (1.10 g, 6.43 mmol)을 적가했다. 반응을 20분 동안 교반하고 그 다음 TEA (3.25 g, 32 mmol, 4.46 mL)을 적가했다. 반응을 서서히 실온으로 가온시키고, 2.5시간 동안 교반하고, 물 (100 mL)의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 DCM (3 x 25 mL)로 추출하고, 조합된 추출물을　Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (24 g), 헥산 중 0-40% 아세트산에틸)을 수행하여 58-3 (1.01 g, 5.97 mmol, 92% 수율)을 제공했다.
단계 3: THF (6.0 mL) 및　MeTHF (6.0 mL) 중 58-3 (1.01 g, 5.97 mmol),　(S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.00 g, 8.25 mmol)　및　디글라임 (801 mg, 5.97 mmol, 852 μL)의 용액에 Ti(OEt)4 (2.59 g, 11.34 mmol, 2.37 mL)을 첨가했다. 혼합물을 60 ℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)의 첨가로 켄칭했다. 혼합물을 DCM (3 x 50 mL)로 추출하고, 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (24 g), 헥산 중 5-30% 아세트산에틸)을 수행하여 58-4 (1.31 g, 4.81 mmol, 80% 수율)을 제공했다.
단계 4: NaBH4 (546 mg, 14.4 mmol)을　THF (24 mL) 중 58-4 (1.31 g, 4.81 mmol)　및　H2O (260 mg, 14.43 mmol, 260 μL)에 -78 ℃에서 첨가했다. 반응을 실온으로 서서히 가온시키고, 및 18시간 동안 교반했다. 반응을 -78 로 다시 냉각시키고 반응을 MeOH (3 mL) 그 다음 물 (5 mL)로 켄칭하고,　그 다음 pH를 2 M HCl로 중성으로 조정하고, 추가로 물 (75 mL)로 희석하고 DCM (3 x 75 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (40 g), 헥산 중 30-60% 아세트산에틸)을 수행하여　56-5 (758.1 mg, 2.76 mmol, 57% 수율) 및　58-6 (414.9 mg, 1.51 mmol, 31% 수율)을 제공했다.
단계 5: THF (11.5 mL)　및　H2O (2.30 mL) 중 58-5 (757 mg, 2.76 mmol)의 용액에　I2 (140 mg, 552 μmol)을 첨가했다. 혼합물을 50 ℃에서 9시간 동안 가열하고, 그 다음 감압 하에서 농축하여 58-7을 얻었다. 화합물을 고진공 상에서 건조시키고 있는 그대로 사용했다.　
단계 6: EtOH (14.0 mL) 중 58-7　(469.7 mg, 2.76 mmol)　및　5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (778 mg, 3.45 mmol)의 용액에　휘니그 염기 (2.96 g, 22.9 mmol, 4.0 mL)을 첨가했다. 용액을　80 ℃에서 64 시간 동안 가열했다. 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (40 g), 헥산 중 50-100% 아세트산에틸)을 수행하여 제공된　58-8　(871.4 mg, 2.42 mmol, 87% 수율)을 얻었다.
단계 7: EtOH (15.0 mL) 중 58-8 (869.65 mg, 2.42 mmol)에　1,4-디옥산 중 HCl (4 M, 15.0 mL)을 첨가했다. 혼합물을 75 로 가열시키고, 6시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 [Et3N (200 μL)를 함유하는 DCM을 장입함]　(ISCO 시스템, 실리카 (24 g), 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)을 수행하여　58-9 (736.1 mg, 2.13 mmol, 88% 수율)을 제공했다.
단계 8: 58-9 (100 mg, 289 μmol)　및　(S)-tert-부틸 (2-하이드록시부틸)카바메이트 (68.5 mg, 362 μmol)을 함께 혼합하고 공비혼합물을 DCM:톨루엔로부터 건조시켰다. 잔류물을 DCM (150 μL)에 재용해시키고　PPh3 (99 mg, 376 μmol)을 용액에 첨가했다. 혼합물을 모두가 완전히 용해될 때까지 교반하고, DIAD (76 mg, 376 μmol, 73.9 μL)을 혼합하면서 아주 서서히 첨가했다. 혼합물을 35 ℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 3일 동안 교반했다. 반응을 물 (4 mL)의 첨가로 켄칭하고 DCM (3 x 4 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (12 g), 헥산 중 0-60% 아세트산에틸)을 수행하여　58-10 (105.8 mg, 204 μmol, 70% 수율)을 제공했다.
단계 9. MeOH (4 mL) 및 THF (1.5 mL) 중 58-10 (105.8 mg, 204 μmol)의 용액에 주위 온도에서 수성 LiOH 용액 (2.0 M, 1.5 mL)을 첨가했다. 혼합물을 70 ℃에서 3시간 동안 가열하고, -20 로 냉각시키고 그 다음 수성 HCl 용액 (2.0 M, 1.6 mL)으로 켄칭하여 산성으로 만들었다. 혼합물을 DCM (3 x 5 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 그리고 고진공 하에서 건조시켰다. 조 물질을 DCM (4 mL)에 용해시키고 그 다음 1,4-디옥산 중 HCl (4 M, 3 mL)을 첨가했다. 혼합물을 주위 온도 15시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하고, 그리고 고진공 하에서 건조시켰다. 조 물질을　DMF (2.0 mL)에 용해시키고　DCM (8.0 mL)　및 휘니그 염기 (264 mg, 2.05 mmol, 357 μL)　그 다음　FDPP (98 mg, 255 μmol)을 한번에 첨가했다. 반응을 3시간 동안 교반하고, 그 다음 2 M Na2CO3　용액 (5 mL)으로 켄칭했다. 혼합물을 5분 동안 교반하고 그 다음 DCM (3 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (12 g), 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)을 수행하여　58 (49.3 mg, 133 μmol, 65% 수율)을 제공했다.
일반적인 방법 N.
(7 S )-11-플루오로- N ,7-디메틸-4-옥소-4,5,6,7,13,14-헥사하이드로-1,15-에테노피라졸로[4,3- f ][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-13-카복사미드 (61)의 제조
단계 1. 61-1 (250.42 mg, 1.13 mmol) 및　에틸 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (254.96 mg, 1.13 mmol)의 HCl 염을 에탄올 (5.65 mL)에서 조합하고 휘니그 염기 (1.46 g, 11.30 mmol, 1.97 mL)을 첨가했다. 혼합물을 교반하고 80 로 가온시켰다. 반응을 3시간 후 확인하고 LC-MS로 완료했다. 반응을 냉각시키고 물 및 아세트산에틸로 워크업했다. 수성층을 아세트산에틸로 2회 더 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과했다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (DCM/메탄올)로 정제하여 61-2 (176 mg)을 제공했다. 추가 61-2 (130 mg)을 수성층을 산성화하고 아세트산에틸로 추출하여 얻고 정제하여 최종 72% 수율을 얻었다.
단계 2. 61-2 (130.00 mg, 347.30 μmol) 및　tert-부틸 (R)-(2-하이드록시프로필)카바메이트 (182.56 mg, 1.04 mmol)을 톨루엔에서 조합시키고 공비적으로 감압 하에서 건조시켰다. 수득한 건조된 화합물을 디클로로메탄 (231.53 μL)에 용해시키고 트리페닐포스핀 (277.83 mg, 1.06 mmol)을 실온에서 용액에 첨가했다. ~10 분 후, 혼합물을 빙욕에서 냉각하고　DIAD (214.19 mg, 1.06 mmol, 207.95 μL)을 첨가했다. 반응을 실온으로 서서히 교반하고 19시간 동안 교반하고, 물 (4 용매 용적)의 첨가로 켄칭하고, DCM (3 x 3 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (12 g), 헥산 중 0-100% 아세트산에틸)를 수행하여 61-3 (138.5 mg, 57% 수율)을 얻었다.
단계 3. 메탄올 (0.5 mL), THF (2.00 mL) 및　물 (1.80 mL) 중 61-3 (138.50 mg, 201.09 μmol)의 용액에　LiOH (2.0 M, 0.15 mL)을 첨가했다. 혼합물을 가수분해가 완료될 때까지 실온에서 교반했다. 반응을 HCl로 pH ~5로 중화시키고, DCM으로 추출했다. 조합된 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 그리고 고진공에서 건조시켜서 61-4 (100 mg)을 제공했다.
단계 4. DCM (4.5 mL) 및 DMF (0.5 mL) 중 61-4 (53.5 mg, 0.10 mmol)의 용액에 FDPP (50.3 mg, 0.13 mmol)을 첨가했다. 휘니그 염기 (130.1 mg, 1.01 mmol) 및 메틸아민 HCl 염 (13.6 mg, 0.20 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 LC-MS가 완료를 나타낼 때까지 교반하고, 그 다음 수성 Na2CO3 용액으로 켄칭했다. 혼합물을 DCM (3 x 50 mL)로 추출하고, 조합된 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 실리카 (40 g), 디클로로메탄 중 0-8.75% 메탄올)을 수행하여 61-5 (24.4 mg, 44% 수율)을 제공했다.
61-5을, 일반적인 방법 H에서 반응 단계 4에 따라 61로 전환했다.
화합물 27-31을, 단계 1에서 27 대신에 A-5 및 (S)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)부탄-2-일 메탄설포네이트, 28 대신에 (S)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판-2-일 메탄설포네이트, 29 대신에 (R)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판-2-일 메탄설포네이트, 30 대신에 (R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로필 메탄설포네이트, 및31 대신에 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로필 메탄설포네이트를 사용하여 일반적인 방법 F에 따라 제조했다.
화합물 32을, 단계 1에서 A-6 및 (R)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판-2-일 메탄설포네이트을 사용하여 일반적인 방법 F에 따라 제조했다.
화합물 34 및 35을, 일반적인 방법 A에서 에틸 3-에톡시-2-메틸아크릴레이트를 사용하여 에틸 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (A-1-8) 대신에 에틸 5-클로로-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트를 얻고, 일반적인 방법 F에서 34 대신에 tert-부틸 (2-클로로에틸)카바메이트 및 35대신에 (R)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판-2-일 메탄설포네이트를 사용하여 일반적인 방법 A 및 F에 따라 제조했다.
화합물 36 및 37을, 36 대신에 A-1-8 및 37 대신에 에틸 5-클로로-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트, 및 일반적인 방법 A에서 5-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드 대신에2-하이드록시벤즈알데하이드를 사용하고, 그리도 일반적인 방법 F에서 36 및 37 둘 모두 대신에 tert-부틸 (2-클로로에틸)카바메이트를 사용하여 일반적인 방법 A 및 F에 따라 제조했다.
화합물 39을, 일반적인 방법 A에서 에틸 5-아미노-1H-피라졸-4-카복실레이트 (A-1-6) 대신에 에틸 5-아미노-3-에틸-1H-피라졸-4-카복실레이트를 사용하고, 그리고 일반적인 방법 F에서 (R)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판-2-일 메탄설포네이트를 사용하여 일반적인 방법 A 및 F에 따라 제조했다.
화합물 40을, 33-3 대신에 40-5을 사용하여 일반적인 방법 I에 따라 제조했다.
화합물 42-54을, 일반적인 방법 L에서 (1S,2S)-2-아미노사이클로펜탄-1-올 대신에 하기 개시 물질을을 사용하여 일반적인 방법 L에 따라 제조했다.
Figure 112018009922397-pct00121
화합물 55-57을, 화합물 6 대신에 화합물 7, 및 55 대신에 디메틸아민, 56 대신에 메틸아민, 및 57 대신에 피롤리딘을 사용하여 일반적인 방법 E에 따라 제조했다.
화합물 59 및 60을, tert-부틸 (S)-(2-하이드록시부틸)카바메이트 대신에 tert-부틸 (S)-(2-하이드록시프로필)카바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-(2-하이드록시프로필)카바메이트를 사용하여 일반적인 방법 M에 따라 제조했다.
화합물 62을, 메틸아민 대신에 디메틸 아민을 사용하여 일반적인 방법 N에 따라 제조했다.
Figure 112018009922397-pct00122
Figure 112018009922397-pct00123
Figure 112018009922397-pct00124
Figure 112018009922397-pct00125
Figure 112018009922397-pct00126
Figure 112018009922397-pct00127
Figure 112018009922397-pct00128
Figure 112018009922397-pct00129
Figure 112018009922397-pct00130
Figure 112018009922397-pct00131
Figure 112018009922397-pct00132
Figure 112018009922397-pct00133
Figure 112018009922397-pct00134
Figure 112018009922397-pct00135
Figure 112018009922397-pct00136
생물학적 검정
CD74-ROS1 및 EML4-ALK Ba/F3 안정적인 세포주의 창출 및 세포 증식 검정.
CD74-ROS1 야생형 유전자 및 EML4-ALK 야생형 유전자 (변이체 1)은 GenScript에서 합성되었고 pCDH-CMV-MCS-EF1-Puro 플라스미드 (System Biosciences, Inc) 속에 클로닝되었다. Ba/F3-CD74-ROS1 및 Ba/F3-EML4-ALK 야생형 세포주는 Ba/F3 세포를 CD74-ROS1 야생형 및 EML4-ALK 야생형을 함유하는 렌티바이러스로 감염시킴으로써 생성되었다. 안정적인 세포주는 퓨로마이신 처리, 그 다음 IL-3 회수에 의해 선택되었다. 3000 세포는 화합물 처리 이전 밤새 384 웰 백색 플레이트에서 씨딩되었다. 세포 증식은 화합물 인큐베이션의 다양한 농도의 72 시간후 제조자의 프로토콜에 따라 CellTiter-Glo 루시퍼라아제-기반 ATP 검출 검정 (Promega)를 이용하여 측정되었다. IC50 결정은 GraphPad Prism 소프트웨어 (GraphPad, Inc., San Diego, CA.)를 이용하여 수행되었다.
세포 증식 검정.
(내인성 TPM3-TRKA 융합 유전자를 잠복시키는) 결장직장 세포주 KM 12 세포는, 10% 우태 혈청 및 100 U/mL의 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된, DMEM 배지에서 배양되었다. 5000 세포는 화합물 처리 이전 24시간 동안 384 웰 백색 플레이트에서 씨딩되었다. 세포 증식은 72 시간 인큐베이션 이후 제조자의 프로토콜에 따라 CellTiter-Glo 루시퍼라아제-기반 ATP 검출 검정 (Promega)를 이용하여 측정되었다. IC50 결정은 GraphPad Prism 소프트웨어 (GraphPad, Inc., San Diego, CA)를 이용하여 수행되었다. 대안적으로, (내인성 JAK2 V618F 점 돌연변이를 잠복시키는) 본태성 혈소판증가증 세포주 SET-2 세포 또는 (내인성 NPM-ALK 융합 유전자를 잠복시키는) T 세포 림프종 Karpas-299 세포주는, 10% 우태 혈청 및 100 U/mL의 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된, RPMI 배지에서 배양되었다. 5000 세포는 화합물 처리 이전 24시간 동안 384 웰 백색 플레이트에서 씨딩되었다. 세포 증식은 72 시간 인큐베이션 이후 제조자의 프로토콜에 따라 CellTiter-Glo 루시퍼라아제-기반 ATP 검출 검정 (Promega)를 이용하여 측정되었다. IC50 결정은 GraphPad Prism 소프트웨어 (GraphPad, Inc., San Diego, CA)를 이용하여 수행되었다.
Figure 112018009922397-pct00137
Figure 112018009922397-pct00138

Claims (67)

  1. 식 VII, VIII, IX 또는 X의 화합물
    , ,
    및
    식 중,
    M은 CH 또는 N이고;
    X1 및 X2은 독립적으로 S, S(O), S(O)2, O 또는 N(R9)이고;
    R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 하기에 의해 치환되고: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬),　-C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬;
    R2 및 R3은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐져서, C5-C7 사이클로알킬 또는 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    R4 및 R5 각각은 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3이고;
    R6은 H, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, 여기서 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 단환형 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬에 의해 치환되고;
    각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    각각의 R9은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7에 의해 치환됨;
    또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  2. 식 XI, XII 또는 XIII의 화합물
    ,또는

    식 중,
    M은 CH 또는 N이고;
    X1 및 X2은 독립적으로 S, S(O), S(O)2, O 또는 N(R9)이고;
    R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 하기에 의해 치환되고: 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬),　-C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬;
    R2 및 R6은, 이들이 부착된 원자와 함께 합쳐져서, 선택적으로 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    R4 및 R5 각각은 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C6 알킬, -OH, -CN, -OC1-C6 알킬, -NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CF3이고;
    각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    각각의 R9은 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴이되; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 모노- 또는 이환형 헤테로아릴 중 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -OR7에 의해 치환됨;
    또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, X1은 N(R9)인, 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 청구항 1 또는 2에 있어서, R9은 H인, 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 청구항 1 또는 2에 있어서, X2은 O인, 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 청구항 1 또는 2에 있어서, R5는 -H인, 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 청구항 1 또는 2에 있어서, R4은 -F인, 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 청구항 1 또는 2에 있어서, R1은
    (A) C1-C6 알킬 또는
    (B) C1-C6 알킬, 여기서 C1-C6 알킬의 각 수소 원자는 독립적으로 선택적으로 청구항 1에 정의된 바와 같이 치환되는,
    화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 청구항 8에 있어서, R1은 1개 이상의 -F 또는 -OH로 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 청구항 8에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 2-하이드록시-에틸, 또는 2-플루오로-에틸 또는 2-하이드록시-2-프로필인, 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 청구항 1 또는 2에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    , , ,
    , , ,
    ,,,, , 및 ,
  12. 청구항 1 또는 2의 화합물, 및 선택적으로 적어도 1종의 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는, 환자의 암 치료에서 사용하기 위한 또는 환자의 염증 치료에서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
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  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
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  33. 삭제
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