JP2016506921A - アミノ置換イソチアゾール - Google Patents
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Abstract
本発明は、有糸分裂チェックポイントを阻害する一般式(I)【化1】のイソチアゾールであって、式中、A、R1およびR2は特許請求の範囲において定義されている通りであるイソチアゾール、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するために有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに、疾患、とりわけ新生物の処置または予防のための、単剤としてのまたは他の活性成分と組み合わせた医薬組成物を製造するための前記化合物の使用に関する。
Description
本発明は、本明細書中に記載および定義されている一般式(I)のアミノ置換イソチアゾール化合物、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するために有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに疾患、とりわけ新生物の処置または予防のための、単剤としてのまたは他の活性成分と組み合わせた医薬組成物を製造するための前記化合物の使用に関する。
本発明は、有糸分裂チェックポイント(紡錘体チェックポイント、紡錘体形成チェックポイントとしても知られる)を阻害する化合物に関する。有糸分裂チェックポイントは、有糸分裂中の適切な染色体分配を確実にするサーベイランス機構である。全ての分裂細胞は、複製された染色体が2つの娘細胞に等しく分離されるのを確実にしなければならない。有糸分裂に入ると、染色体には、それらの動原体において紡錘体装置の微小管が付着する。有糸分裂チェックポイントは、未付着の動原体が存在する限り活性があり、有糸分裂細胞が分裂後期に入ることを妨げ、それによって未付着の染色体を有した状態で細胞分裂を終了させることを妨げる[Suijkerbuijk and Kops,Biochemica et Biophysica Acta,2008,1786,24−31;Musacchio and Salmon,Nat Rev Mol Cell Biol.,2007,8,379−93]。付着の欠如は、プロテアソーム分解のためにサイクリンBおよびセキュリンを標識するE3ユビキチンリガーゼである後期促進複合体/サイクロソーム(APC/C)の分子阻害剤の生産をもたらす[Pines J. Cubism and the cell cycle:the many faces of the APC/C. Nat.Rev.Mol.Cell Biol.12,427−438,2012]。全ての動原体に正しい両向性の(amphitelic)様式で、すなわち二極性の様式で有糸分裂紡錘体が付着すると、チェックポイントが満たされ、APC/Cが活性化され、細胞は分裂後期に入って有糸分裂の過程を進む。分子基盤において、APC/C阻害剤である有糸分裂チェックポイント複合体(MCC)は、有糸分裂停止欠損(mitotic arrest deficient)(Mad)−2、ベンズイミダゾール非阻害性出芽関連(budding uninhibited by benzimidazole(Bub) related)−1(BubR−1)/Mad−3、および必須のAPC/C刺激補因子Cdc20に直接結合して不活性化するBub3の複合体を表す。タンパク質キナーゼ単極紡錘体−1(Mps1)は、Mad1を介してMCCの会合を刺激し、したがって、紡錘体形成チェックポイントの主要な活性化因子を代表する[Vleugel at al.Evolution and function of the mitotic checkpoint. Dev.Cell 23,239−250,2012中で最近概説されている]。そのうえ、タンパク質キナーゼBub1は、Cdc20のリン酸化によりAPC/C阻害に寄与する。
低減されているが不完全な有糸分裂チェックポイント機能と異数性および腫瘍形成とを結びつける十分な証拠がある[Weaver and Cleveland,Cancer Research,2007,67,10103−5;King,Biochimica et Biophysica Acta,2008,1786,4−14]。対照的に、例としてチェックポイントのタンパク質構成成分のノックダウンによる有糸分裂チェックポイントの完全な阻害は、腫瘍細胞において重篤な染色体不分配およびアポトーシス誘導をもたらすものと認識されている[Kops et al.,Nature Reviews Cancer,2005,5,773−85;Schmidt and Medema,Cell Cycle,2006,5,159−63;Schmidt and Bastians,Drug Resistance Updates,2007,10,162−81]。
化学物質による細胞周期調節の妨害は、例えば癌腫および肉腫などの固形腫瘍、ならびに白血病およびリンパ性悪性腫瘍または制御されない細胞増殖に関連した他の障害を包含する増殖性障害の処置のための治療戦略として長く認識されてきた。古典的アプローチは、有糸分裂の進行阻害に焦点を合わせている(例として抗チューブリン薬、代謝拮抗剤またはCDK阻害剤を使用したもの)。近年、有糸分裂チェックポイントを阻害することにおいて、新規アプローチが注目を集めている[Manchado et al.,Cell Death and Differentiation,2012,19,369−377;Colombo and Moll,Expert Opin.Ther.Targets,2011,15(5),595−608;Janssen and Medema,Oncogene,2011,30(25),2799−809]。有糸分裂チェックポイントの抑止は、重篤な異数性および細胞死をもたらす誤った染色体分配をがん細胞において増加させることが期待される。Mps1キナーゼ活性の化学的阻害剤は、公開されている[Lan and Cleveland,J Cell Biol,2010,190,21−24;Colombo et al.,Cancer Res.,2010,70,10255−64;Tardif et al. Characterization of the cellular and antitumor effects of MPI−0479605,a small−molecule inhibitor of the mitotic kinase Mps1. Mol.Cancer Ther.10,2267−2275,2011]。WO2011/063908(Bayer Intellectual Property GmbH)は、単極紡錘体1キナーゼ(MPS−1またはTTK)阻害剤であるトリアゾロピリジン化合物に関する。WO2012/080230(Bayer Intellectual Property GmbH)は、単極紡錘体1キナーゼ(MPS−1またはTTK)阻害剤である置換イミダゾピラジン化合物に関する。
これらのMps1−キナーゼ指向性化合物は、細胞アッセイにおいてノコダゾール誘発性有糸分裂チェックポイント活性の迅速な阻害、染色体分配の欠損および抗増殖活性を、同様に異種移植モデルにおいて腫瘍成長抑制効果を示した。
本発明は、Mps1キナーゼ活性、または例えばBub1、BubR1、Aurora A−CまたはCDK1などの有糸分裂チェックポイントに関わることが報告されている任意の他のキナーゼを直接的に妨害することなく、細胞アッセイにおいて有糸分裂チェックポイントを阻害する化合物に関する。したがって、本発明は、有糸分裂チェックポイント機能への化学的介入のための新規アプローチを開示する。
WO2011/003793(BASF SE)は、有害無脊椎動物を防除するためのピリダジン化合物、有害無脊椎動物を防除する方法、植物繁殖材料および/またはそれから生育する植物を保護する方法、少なくとも1のかかる化合物を含む植物繁殖材料、寄生生物による外寄生または内寄生に対して動物を処置または保護する方法、ならびに少なくとも1のかかる化合物を含有する農業的組成物に関する。
WO2002/068406(Amgen Inc.)は、疾患、例えば血管新生介在性疾患などの予防および処置のための置換アミン誘導体に関する。
しかしながら、上記の技術的現状は、本明細書中で定義されている本発明の一般式(I)の特定の置換イソチアゾール化合物、すなわち、イソチアゾール部分であって:
− その3位において、C1−C3−アルキル基を、ならびに
− その4位において、構造:
− その3位において、C1−C3−アルキル基を、ならびに
− その4位において、構造:
の基であって、式中:
− *は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、および
− R2は、本明細書中で定義されている通りに置換されていてもよいフェニルまたはピリジニルを表す基を、
ならびに
− その5位において、構造:
− *は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、および
− R2は、本明細書中で定義されている通りに置換されていてもよいフェニルまたはピリジニルを表す基を、
ならびに
− その5位において、構造:
を表し、
− 式中、*は、本明細書中で定義されている通りであり、本明細書中で定義されている通りに置換されていてもよい前記ヘテロアリール基の付着点を指し示す基
を有するイソチアゾール部分;
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、もしくはそれらの混合物であって、本明細書中で記載および定義されている通りであり、以降「本発明の化合物」と呼ばれるもの、またはそれらの薬理活性を記述していない。
− 式中、*は、本明細書中で定義されている通りであり、本明細書中で定義されている通りに置換されていてもよい前記ヘテロアリール基の付着点を指し示す基
を有するイソチアゾール部分;
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、もしくはそれらの混合物であって、本明細書中で記載および定義されている通りであり、以降「本発明の化合物」と呼ばれるもの、またはそれらの薬理活性を記述していない。
Suijkerbuijk and Kops,Biochemica et Biophysica Acta,2008,1786,24−31
Musacchio and Salmon,Nat Rev Mol Cell Biol.,2007,8,379−93
Pines J. Cubism and the cell cycle:the many faces of the APC/C. Nat.Rev.Mol.Cell Biol.12,427−438,2012
Vleugel at al.Evolution and function of the mitotic checkpoint. Dev.Cell 23,239−250,2012
Weaver and Cleveland,Cancer Research,2007,67,10103−5
King,Biochimica et Biophysica Acta,2008,1786,4−14
Kops et al.,Nature Reviews Cancer,2005,5,773−85
Schmidt and Medema,Cell Cycle,2006,5,159−63
Schmidt and Bastians,Drug Resistance Updates,2007,10,162−81
Manchado et al.,Cell Death and Differentiation,2012,19,369−377
Colombo and Moll,Expert Opin.Ther.Targets,2011,15(5),595−608
Janssen and Medema,Oncogene,2011,30(25),2799−809
Lan and Cleveland,J Cell Biol,2010,190,21−24
Colombo et al.,Cancer Res.,2010,70,10255−64
Tardif et al. Characterization of the cellular and antitumor effects of MPI−0479605,a small−molecule inhibitor of the mitotic kinase Mps1. Mol.Cancer Ther.10,2267−2275,2011
ここに、本発明の前記化合物は驚くべき有利な特性を持つことが見出され、これは本発明の基盤を構成する。
とりわけ、本発明の前記化合物は、驚くべきことに、紡錘体形成チェックポイントを効果的に阻害することが見出され、それ故に、制御されない細胞成長、増殖および/もしくは生存、不適当な細胞免疫応答もしくは不適当な細胞炎症応答の疾患、または制御されない細胞成長、増殖および/もしくは生存、不適当な細胞免疫応答もしくは不適当な細胞炎症応答を伴う疾患、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍および/またはそれらの転移、例として白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を包含する頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を包含する胸部腫瘍、胃腸管腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を包含する泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍ならびに肉腫ならびに/またはそれらの転移の処置または予防のために用いられ得る。
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、X1、X2およびX3のうちの1は環原子としてN、OまたはSを表し、X1、X2およびX3のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X4、X5、X6およびX7は環原子として炭素を表すか、またはX4、X5、X6およびX7のうちの1は環原子としてN原子を表し、ならびにX4、X5、X6およびX7のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X1およびX2またはX2およびX3またはX4およびX5またはX5およびX6またはX6およびX7は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、これはO、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、5員のヘテロアリール、COOR3、CONR4R5、NR4R5
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルおよび5員のヘテロアリールは、
ハロゲン原子またはC1−C3−アルキル基またはC1−C3−アルコキシ基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R1は、C1−C3−アルキル基を表し、
R2は、
フェニルまたはピリジニル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル、フェニルオキシ
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニル基およびフェニルオキシ基は、
ハロゲン原子またはC1−C3−アルキル基またはC1−C3−アルコキシ基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R3は、
水素原子、またはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
R4は、
水素原子、もしくはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
R5は、
水素原子、もしくはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
または
R4およびR5は、それらが付着している窒素と共に、
O、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい5から6員のヘテロシクロアルキル
を表す化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に及ぶ。
式中、X1、X2およびX3のうちの1は環原子としてN、OまたはSを表し、X1、X2およびX3のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X4、X5、X6およびX7は環原子として炭素を表すか、またはX4、X5、X6およびX7のうちの1は環原子としてN原子を表し、ならびにX4、X5、X6およびX7のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X1およびX2またはX2およびX3またはX4およびX5またはX5およびX6またはX6およびX7は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、これはO、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、5員のヘテロアリール、COOR3、CONR4R5、NR4R5
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルおよび5員のヘテロアリールは、
ハロゲン原子またはC1−C3−アルキル基またはC1−C3−アルコキシ基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R1は、C1−C3−アルキル基を表し、
R2は、
フェニルまたはピリジニル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル、フェニルオキシ
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニル基およびフェニルオキシ基は、
ハロゲン原子またはC1−C3−アルキル基またはC1−C3−アルコキシ基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R3は、
水素原子、またはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
R4は、
水素原子、もしくはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
R5は、
水素原子、もしくはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
または
R4およびR5は、それらが付着している窒素と共に、
O、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい5から6員のヘテロシクロアルキル
を表す化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に及ぶ。
本発明との関連で言及される用語は、好ましくは、以下の意味を持つ:
用語「ハロゲン原子」、「ハロ−」または「Hal−」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味すると理解されるものである。
用語「ハロゲン原子」、「ハロ−」または「Hal−」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味すると理解されるものである。
用語「C1−C6−アルキル」は、好ましくは、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を持つ、直鎖または分岐鎖の飽和一価炭化水素基、例としてメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、iso−プロピル基、iso−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、iso−ペンチル基、2−メチルブチル基、1−メチルブチル基、1−エチルプロピル基、1,2−ジメチルプロピル基、neo−ペンチル基、1,1−ジメチルプロピル基、4−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、1−メチルペンチル基、2−エチルブチル基、1−エチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,1−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基もしくは1,2−ジメチルブチル基、またはそれらの異性体を意味すると理解されるものである。とりわけ、前記基は、1、2、3または4個の炭素原子を持ち(「C1−C4−アルキル」)、例としてメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、iso−プロピル基、iso−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、よりとりわけには1、2または3個の炭素原子を持ち(「C1−C3−アルキル」)、例としてメチル基、エチル基、n−プロピル基またはiso−プロピル基である。
用語「C1−C6−ハロアルキル」は、好ましくは、直鎖または分岐鎖の飽和一価炭化水素基であって、用語「C1−C6−アルキル」が上に定義されたものであり、かつ1または複数個の水素原子がハロゲン原子によって同じようにまたは異なるように、すなわち1個のハロゲン原子が他から独立して置換されている基を意味すると理解されるものである。とりわけ、前記ハロゲン原子は、Fである。前記C1−C6−ハロアルキル基は、例えば、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2CF3または−CH2CF3である。
用語「C1−C6−アルコキシ」は、好ましくは、式−O−アルキルの直鎖または分岐鎖の飽和一価炭化水素基であって、用語「アルキル」が上に定義されたものである基を意味すると理解されるものであり、例としてメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、iso−プロポキシ基、n−ブトキシ基、iso−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、ペントキシ基、iso−ペントキシ基もしくはn−ヘキソキシ基、またはそれらの異性体である。
用語「C1−C6−ハロアルコキシ」は、好ましくは、直鎖または分岐鎖の飽和一価C1−C6−アルコキシ基であって、上に定義されているように、1または複数個の水素原子がハロゲン原子によって同じようにまたは異なるように置換されている基を意味すると理解されるものである。とりわけ、前記ハロゲン原子は、Fである。前記C1−C6−ハロアルコキシ基は、例えば、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−OCF2CF3または−OCH2CF3である。
用語「C3−C6−シクロアルキル」は、3、4、5または6個の炭素原子を含有する飽和一価単環式炭化水素環(「C3−C6−シクロアルキル」)を意味すると理解されるものである。前記C3−C6−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例としてシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環である。
用語「C3−C6−シクロアルキルオキシ」は、式−O−シクロアルキルの飽和一価単環式炭化水素基であって、用語「シクロアルキル」が上に定義されたものである基を意味すると理解されるものであり、例としてシクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基またはシクロヘキシルオキシ基である。
用語「ヘテロアリール」は、1個の窒素原子を含有する、5または6個の環原子を持つ単環式芳香環系(「5または6員のヘテロアリール」基)を意味すると理解されるものであり、前記「5員のヘテロアリール」は例えば酸素、窒素または硫黄などである1個の追加のヘテロ原子を含有し、前記「6員のヘテロアリール」は1個の追加の窒素原子を含有してもよく、前記「5または6員のヘテロアリール」は第二の5または6員の環と縮合していてもよく、この環は例えば酸素、窒素または硫黄などである1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、かつ第二の環は不飽和または部分飽和であって、それによって二環系を形成している。とりわけ、「ヘテロアリール」は、上で定義されている「5または6員のヘテロアリール」であって、上で定義されているように別の5または6員の環と縮合して、それによって二環系を形成しており、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびそれらの縮環誘導体、例えば、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、チエノピリミジニルなどから選択される。
用語「5から6員のヘテロシクロアルキル」は、1個の窒素原子および4または5個の炭素原子を含有する飽和一価単環式環であって、1個の炭素原子がN、OおよびSよりなる群から選択されるさらなるヘテロ原子により、またはヘテロ原子含有基S(=O)、S(=O)2、NRa(式中、Raは水素原子またはC1−C6−アルキル基を表す)により置換されていてもよい環を意味すると理解されるものである。前記5から6員のヘテロシクロアルキルは、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニルまたはピペラジニルである。
一般的に、かつ特に言及がない限り、ヘテロアリールラジカルは、全ての可能なその異性体形態、例としてその位置異性体を包含する。したがって、いくつかの例示的な非限定的例について、用語ピリジニルは、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イルおよびピリジン−4−イルを包含する。
用語「C1−C6」は、本明細書全体にわたって、例として「C1−C6−アルキル」、「C1−C6−ハロアルキル」、「C1−C6−アルコキシ」または「C1−C6−ハロアルコキシ」の定義との関連で用いられる時、1から6個の有限数の炭素原子、すなわち1、2、3、4、5または6個の炭素原子を持つアルキル基を意味すると理解されるものである。さらに、前記用語「C1−C6」は、その中に含まれる任意の部分範囲、例としてC1−C6、C2−C5、C3−C4、C1−C2、C1−C3、C1−C4、C1−C5;とりわけC1−C2、C1−C3、C1−C4、C1−C5、C1−C6;よりとりわけにはC1−C4;「C1−C6−ハロアルキル」または「C1−C6−ハロアルコキシ」の場合、なおよりとりわけにはC1−C2として解釈されるものであることが理解されるものである。
同様に、本明細書中で用いられる時、用語「C2−C6」は、本明細書全体にわたって、例として「C2−C6−アルケニル」および「C2−C6−アルキニル」の定義との関連で用いられる時、2から6個の有限数の炭素原子、すなわち2、3、4、5または6個の炭素原子を持つアルケニル基またはアルキニル基を意味すると理解されるものである。さらに、前記用語「C2−C6」は、その中に含まれる任意の部分範囲、例としてC2−C6、C3−C5、C3−C4、C2−C3、C2−C4、C2−C5;とりわけC2−C3として解釈されるものであることが理解されるものである。
さらに、本明細書中で用いられる時、用語「C3−C6」は、本明細書全体にわたって、例として「C3−C6−シクロアルキル」の定義との関連で用いられる時、3から6個の有限数の炭素原子、すなわち3、4、5または6個の炭素原子を持つシクロアルキル基を意味すると理解されるものである。さらに、前記用語「C3−C6」は、その中に含まれる任意の部分範囲、例としてC3−C6、C4−C5、C3−C5、C3−C4、C4−C6、C5−C6;とりわけC3−C6として解釈されるものであることが理解されるものである。
用語「置換されている」は、存在する環境下で指定された原子の正常な原子価を超えずかつ置換が安定な化合物をもたらす条件で、指定された原子上の1または複数個の水素が指示された基から選択された基で置換されていることを意味する。置換基および/または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。
用語「置換されていてもよい」は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意選択の置換を意味する。
環系置換基は、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香族または非芳香族の環系に付着した置換基を意味する。
本明細書中で用いられる時、用語「1または複数」は、例として本発明の一般式の化合物の置換基の定義において、「1、2、3、4または5、とりわけ1、2、3または4、よりとりわけには1、2または3、なおよりとりわけには1または2」を意味すると理解される。
本発明はまた、本発明の化合物の全ての好適な同位体バリエーションを包含する。本発明の化合物の同位体バリエーションは、少なくとも1個の原子が、原子番号は同じであるが原子質量が天然において通常または主に見出される原子質量と異なる原子により置き換えられているものと定義される。本発明の化合物内に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、それぞれ例えば2H(重水素)、3H(トリチウム)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iなどが挙げられる。本発明の化合物のある種の同位体バリエーション、例えば、1または複数の放射性同位体、例えば3Hまたは14Cなどが組み込まれたものは、薬物および/または基質組織分布研究において有用である。トリチウム標識された同位体および炭素−14、すなわち14C同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性のため、とりわけ好ましい。さらに、同位体、例えば重水素などでの置換は、より高い代謝安定性から生じるある種の治療的利点、例えば、インビボ半減期の向上または必要用量の低減を与え得るものであり、それ故、いくつかの環境下において好ましい。本発明の化合物の同位体バリエーションは、一般に、当業者に公知の慣用的な手法により、例えば例示的方法により、または好適な試薬の適当な同位体バリエーションを用いた以下の例中に記載されている調製法などにより、調製することができる。
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書中で用いられる場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物などをも意味するものと取られる。
「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度への単離および有効な治療剤への製剤化を乗り切って存続できるほどに十分に強固である化合物を意味する。
本発明の化合物は、所望の様々な置換基の位置および性質に応じて、1または複数の不斉中心を含有してもよい。不斉炭素原子は(R)配置または(S)配置で存在し、単一の不斉中心の場合はラセミ混合物を、複数の不斉中心の場合はジアステレオマー混合物をもたらす。ある例において、不斉は、所与の結合、例えば、特定の化合物の2個の置換芳香環に隣接する中央の結合についての回転制限によって存在することもある。
の不斉スルホキシドであって、式中、*は、分子の残部と結合することができる原子を指し示す不斉スルホキシドなどを含有してもよい。
環上の置換基はまた、cis形またはtrans形のいずれで存在してもよい。全てのかかる配置(エナンチオマーおよびジアステレオマーを包含するもの)が本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を生み出すものである。本発明の化合物の、分離された純粋なもしくは部分的に精製された異性体および立体異性体またはラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物もまた、本発明の範囲内に包含される。かかる物質の精製および分離は、当該技術分野で公知の標準的な技術により達成することができる。
光学異性体は、慣用的なプロセスに従って、例えば、光学活性のある酸もしくは塩基を用いたジアステレオ異性体塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成により、ラセミ混合物を分割することによって得ることができる。適当な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物は、それらの物理的および/または化学的な相違に基づいて、当該技術分野で公知の方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により、それらの個々のジアステレオマーへと分離することができる。光学活性のある塩基または酸を、次いで、分離されたジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の分離のための異なるプロセスは、エナンチオマーの分離を最大にするように最適に選ばれた、慣用的な誘導体化を伴うまたは伴わないキラルクロマトグラフィー(例えば、キラルHPLCカラム)の使用を要する。好適なキラルHPLCカラムは、Daicelにより製造されていて、例えば、多くのなかでもChiracel ODおよびChiracel OJであり、全てルーチン的に選択可能である。誘導体化を伴うまたは伴わない酵素分離もまた有用である。本発明の光学活性のある化合物は、同じく、光学活性のある出発物質を使用するキラル合成により得ることができる。
互いに異なるタイプの異性体を限定するため、IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem 45,11−30,1976)への参照がなされる。
本発明は、単一の立体異性体としての、または任意の比率の前記立体異性体、例としてR−異性体もしくはS−異性体、またはE−異性体もしくはZ−異性体の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を包含する。本発明の化合物の単一の立体異性体、例として単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、任意の好適な技術的現状の方法、例えばクロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーなどにより達成される。
さらに、本発明の化合物は、互変異性体として存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含有する本発明の任意の化合物は、例えば、1H互変異性体として、または2H互変異性体として、または任意の量の2つの互変異性体、すなわち:
の混合物としてさえも存在することができる。
本発明は、単一の互変異性体としての、または任意の比率の前記互変異性体の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を包含する。
さらに、本発明の化合物は、N−オキシドとして存在することができ、これは、本発明の化合物の少なくとも1個の窒素が酸化されている点で定義される。本発明は全てのかかる可能なN−オキシドを包含する。
本発明はまた、本明細書中に開示されているような化合物の有用な形態、例えば代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、とりわけ薬学的に許容される塩、および共沈殿物などに関する。
本発明の化合物は、水和物として、または溶媒和物として存在することができ、ここで本発明の化合物は、極性溶媒、とりわけ水、メタノールまたはエタノールを、例えば化合物の結晶格子の構成要素として含有する。極性溶媒、とりわけ水の量は、化学量論比で存在しても非化学量論比で存在してもよい。化学量論的溶媒和物、例として水和物の場合、それぞれヘミ−、(セミ−)、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−などの溶媒和物または水和物が可能である。本発明は、全てのかかる水和物または溶媒和物を包含する。
さらに、本発明の化合物は、遊離形態で、例として遊離塩基として、もしくは遊離酸として、もしくは両性イオンとして存在することができ、または塩の形態で存在することができる。前記塩は、薬学において慣例的に用いられる任意の塩であって、有機または無機の付加塩のいずれであってもよく、とりわけ任意の薬学的に許容される有機または無機の付加塩のいずれであってもよい。
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の比較的毒性のない無機または有機の酸付加塩をいう。例えば、S.M.Berge,et al.“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1−19を参照されたい。
本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、鎖中または環中に窒素原子を有する本発明の化合物の酸付加塩であり得るもので、例えば、十分に塩基性である、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸もしくは硝酸などとの酸付加塩、または有機酸、例えばギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、2−(4−ヒドロキシベンゾイル)−安息香酸、ショウノウ酸、ケイ皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、2−ヒドロキシエタンスルホネート酸(2−hydroxyethanesulfonate acid)、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸などとの酸付加塩などである。
さらに、十分に酸性である本発明の化合物の別の好適に薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学的に許容されるカチオンを与える有機塩基との塩、例えばN−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、1,6−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、sovak塩基、1−アミノ−2,3,4−ブタントリオールとの塩である。加えて、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなど;ジアルキルスルフェート、例えばジメチルスルフェート、ジエチルスルフェートおよびジブチルスルフェート;およびジアミルスルフェート、長鎖ハライド、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびストレアリル(strearyl)など、アラルキルハライド、例えば臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのような剤で四級化され得る。
当業者は、さらに、特許請求の範囲に記載されている化合物の酸付加塩は、多数の公知の方法のうちのいずれかを介して、本化合物と適当な無機酸または有機酸との反応により調製され得ることを認識するものである。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩は、種々の公知の方法を介して、本発明の化合物を適当な塩基と反応させることにより調製される。
本発明は、単一の塩としての、または任意の比率の前記塩の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な塩を包含する。
本明細書中で用いられる時、用語「インビボで加水分解可能なエステル」は、カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のインビボで加水分解可能なエステル、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて親酸またはアルコールを生み出す薬学的に許容されるエステルを意味すると理解される。カルボキシのための好適な薬学的に許容されるエステルとしては、例えばアルキルエステル、シクロアルキルエステルおよび置換されていてもよいフェニルアルキルエステル、とりわけベンジルエステル、C1−C6アルコキシメチルエステル、例としてメトキシメチル、C1−C6アルカノイルオキシメチルエステル、例としてピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3−C8シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−C1−C6アルキルエステル、例として1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル;1,3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル、例として5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オニルメチル;およびC1−C6−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例として1−メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられ、これらは本発明の化合物中の任意のカルボキシ基において形成され得る。
ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のインビボで加水分解可能なエステルは、無機エステル、例えばリン酸エステルおよび[アルファ]−アシルオキシアルキルエーテルなど、およびエステルのインビボ加水分解の結果、分解して親ヒドロキシ基を与える関連の化合物を包含する。[アルファ]−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシおよび2,2−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシのためのインビボで加水分解可能なエステルを形成する基の選択としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(アルキルカーボネートエステルを与える)、ジアルキルカルバモイルおよびN−(ジアルキルアミノエチル)−N−アルキルカルバモイル(カルバメートを与える)、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが挙げられる。本発明は、全てのかかるエステルに及ぶ。
そのうえ、本発明は、単一の多形としての、または任意の比率の1より多い多形の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な結晶形態または多形を包含する。
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、X1、X2およびX3のうちの1は環原子としてN、OまたはSを表し、X1、X2およびX3のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X4、X5、X6およびX7は環原子として炭素を表すか、またはX4、X5、X6およびX7のうちの1は環原子としてN原子を表し、ならびにX4、X5、X6およびX7のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X1およびX2またはX2およびX3またはX4およびX5またはX5およびX6またはX6およびX7は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、これはO、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、5員のヘテロアリール、COOR3、CONR4R5、NR4R5
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルおよび5員のヘテロアリールは、
ハロゲン原子またはC1−C3−アルキル基またはC1−C3−アルコキシ基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R1は、メチル基を表し、
R2は、
フェニルまたはピリジニル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル、フェニルオキシ
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニル基およびフェニルオキシ基は、
ハロゲン原子またはC1−C3−アルキル基またはC1−C3−アルコキシ基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R3は、
水素原子、またはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
R4は、
水素原子、もしくはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
R5は、
水素原子、もしくはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
または
R4およびR5は、それらが付着している窒素と共に、
O、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい5から6員のヘテロシクロアルキル
を表す化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に及ぶ。
式中、X1、X2およびX3のうちの1は環原子としてN、OまたはSを表し、X1、X2およびX3のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X4、X5、X6およびX7は環原子として炭素を表すか、またはX4、X5、X6およびX7のうちの1は環原子としてN原子を表し、ならびにX4、X5、X6およびX7のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X1およびX2またはX2およびX3またはX4およびX5またはX5およびX6またはX6およびX7は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、これはO、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、5員のヘテロアリール、COOR3、CONR4R5、NR4R5
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルおよび5員のヘテロアリールは、
ハロゲン原子またはC1−C3−アルキル基またはC1−C3−アルコキシ基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R1は、メチル基を表し、
R2は、
フェニルまたはピリジニル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル、フェニルオキシ
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニル基およびフェニルオキシ基は、
ハロゲン原子またはC1−C3−アルキル基またはC1−C3−アルコキシ基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R3は、
水素原子、またはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
R4は、
水素原子、もしくはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
R5は、
水素原子、もしくはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
または
R4およびR5は、それらが付着している窒素と共に、
O、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい5から6員のヘテロシクロアルキル
を表す化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に及ぶ。
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、X1、X2およびX3のうちの1は環原子としてN、OまたはSを表し、X1、X2およびX3のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X4、X5、X6およびX7は環原子として炭素を表すか、またはX4、X5、X6およびX7のうちの1は環原子としてN原子を表し、ならびにX4、X5、X6およびX7のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X1およびX2またはX2およびX3またはX4およびX5またはX5およびX6またはX6およびX7は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、これはO、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、5員のヘテロアリール、COOR3、CONR4R5、NR4R5
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルおよび5員のヘテロアリールは、
ハロゲン原子またはC1−C3−アルキル基またはC1−C3−アルコキシ基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R1は、メチル基を表し、
R2は、
フェニルまたはピリジニル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン原子
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R3は、
水素原子、またはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
R4は、
水素原子、もしくはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
R5は、
水素原子、もしくはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
または
R4およびR5は、それらが付着している窒素と共に、
O、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい5から6員のヘテロシクロアルキル
を表す化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に及ぶ。
式中、X1、X2およびX3のうちの1は環原子としてN、OまたはSを表し、X1、X2およびX3のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X4、X5、X6およびX7は環原子として炭素を表すか、またはX4、X5、X6およびX7のうちの1は環原子としてN原子を表し、ならびにX4、X5、X6およびX7のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X1およびX2またはX2およびX3またはX4およびX5またはX5およびX6またはX6およびX7は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、これはO、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、5員のヘテロアリール、COOR3、CONR4R5、NR4R5
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルおよび5員のヘテロアリールは、
ハロゲン原子またはC1−C3−アルキル基またはC1−C3−アルコキシ基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R1は、メチル基を表し、
R2は、
フェニルまたはピリジニル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン原子
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R3は、
水素原子、またはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
R4は、
水素原子、もしくはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
R5は、
水素原子、もしくはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
または
R4およびR5は、それらが付着している窒素と共に、
O、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい5から6員のヘテロシクロアルキル
を表す化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に及ぶ。
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、X1、X2およびX3のうちの1は環原子としてN、OまたはSを表し、X1、X2およびX3のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X4、X5、X6およびX7は環原子として炭素を表すか、またはX4、X5、X6およびX7のうちの1は環原子としてN原子を表し、ならびにX4、X5、X6およびX7のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X1およびX2またはX2およびX3またはX4およびX5またはX5およびX6またはX6およびX7は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、これはO、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、5員のヘテロアリール、COOR3、CONR4R5、NR4R5
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルおよび5員のヘテロアリールは、
ハロゲン原子またはC1−C3−アルキル基またはC1−C3−アルコキシ基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R1は、メチル基を表し、
R2は、
フェニルまたはピリジニル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C6−シクロアルキルオキシ、ハロゲン原子、フェニルオキシ
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルオキシ基は、
ハロゲン原子またはC1−C3−アルコキシ基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R3は、
水素原子、またはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
R4は、
水素原子、もしくはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
R5は、
水素原子、もしくはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
または
R4およびR5は、それらが付着している窒素と共に、
O、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい5から6員のヘテロシクロアルキル
を表す化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に及ぶ。
式中、X1、X2およびX3のうちの1は環原子としてN、OまたはSを表し、X1、X2およびX3のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X4、X5、X6およびX7は環原子として炭素を表すか、またはX4、X5、X6およびX7のうちの1は環原子としてN原子を表し、ならびにX4、X5、X6およびX7のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X1およびX2またはX2およびX3またはX4およびX5またはX5およびX6またはX6およびX7は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、これはO、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、5員のヘテロアリール、COOR3、CONR4R5、NR4R5
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルおよび5員のヘテロアリールは、
ハロゲン原子またはC1−C3−アルキル基またはC1−C3−アルコキシ基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R1は、メチル基を表し、
R2は、
フェニルまたはピリジニル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C6−シクロアルキルオキシ、ハロゲン原子、フェニルオキシ
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルオキシ基は、
ハロゲン原子またはC1−C3−アルコキシ基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R3は、
水素原子、またはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
R4は、
水素原子、もしくはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
R5は、
水素原子、もしくはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
または
R4およびR5は、それらが付着している窒素と共に、
O、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい5から6員のヘテロシクロアルキル
を表す化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に及ぶ。
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、X1、X2およびX3のうちの1は環原子としてN、OまたはSを表し、X1、X2およびX3のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X4、X5、X6およびX7は環原子として炭素を表すか、またはX4、X5、X6およびX7のうちの1は環原子としてN原子を表し、ならびにX4、X5、X6およびX7のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X1およびX2またはX2およびX3またはX4およびX5またはX5およびX6またはX6およびX7は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、これはO、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、5員のヘテロアリール、COOR3、CONR4R5、NR4R5
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R1は、メチル基を表し、
R2は、
フェニルまたはピリジニル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン原子
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R3は、
C1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
R4は、
水素原子
を表し、
R5は、
水素原子、またはC1−C6−アルキルから選択される基
を表す化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に及ぶ。
式中、X1、X2およびX3のうちの1は環原子としてN、OまたはSを表し、X1、X2およびX3のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X4、X5、X6およびX7は環原子として炭素を表すか、またはX4、X5、X6およびX7のうちの1は環原子としてN原子を表し、ならびにX4、X5、X6およびX7のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X1およびX2またはX2およびX3またはX4およびX5またはX5およびX6またはX6およびX7は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、これはO、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、5員のヘテロアリール、COOR3、CONR4R5、NR4R5
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R1は、メチル基を表し、
R2は、
フェニルまたはピリジニル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン原子
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R3は、
C1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
R4は、
水素原子
を表し、
R5は、
水素原子、またはC1−C6−アルキルから選択される基
を表す化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に及ぶ。
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、X1、X2およびX3のうちの1は環原子としてN、OまたはSを表し、X1、X2およびX3のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X4、X5、X6およびX7は環原子として炭素を表すか、またはX4、X5、X6およびX7のうちの1は環原子としてN原子を表し、ならびにX4、X5、X6およびX7のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X1およびX2またはX2およびX3またはX4およびX5またはX5およびX6またはX6およびX7は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、これはO、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、5員のヘテロアリール、COOR3、CONR4R5、NR4R5
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R1は、メチル基を表し、
R2は、
フェニルまたはピリジニル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C6−シクロアルキルオキシ、ハロゲン原子、フェニルオキシ
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルオキシ基は、
ハロゲン原子またはC1−C3−アルコキシ基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R3は、
C1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
R4は、
水素原子、もしくはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
R5は、
水素原子、もしくはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
または
R4およびR5は、それらが付着している窒素と共に、
6員のヘテロシクロアルキルがOである1個のさらなるヘテロ原子を含有する、5から6員のヘテロシクロアルキル
を表す化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に及ぶ。
式中、X1、X2およびX3のうちの1は環原子としてN、OまたはSを表し、X1、X2およびX3のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X4、X5、X6およびX7は環原子として炭素を表すか、またはX4、X5、X6およびX7のうちの1は環原子としてN原子を表し、ならびにX4、X5、X6およびX7のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X1およびX2またはX2およびX3またはX4およびX5またはX5およびX6またはX6およびX7は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、これはO、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、5員のヘテロアリール、COOR3、CONR4R5、NR4R5
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R1は、メチル基を表し、
R2は、
フェニルまたはピリジニル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C6−シクロアルキルオキシ、ハロゲン原子、フェニルオキシ
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルオキシ基は、
ハロゲン原子またはC1−C3−アルコキシ基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R3は、
C1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
R4は、
水素原子、もしくはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
R5は、
水素原子、もしくはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
または
R4およびR5は、それらが付着している窒素と共に、
6員のヘテロシクロアルキルがOである1個のさらなるヘテロ原子を含有する、5から6員のヘテロシクロアルキル
を表す化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に及ぶ。
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、X1は環原子としてOまたはSを表し、X2およびX3は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X4、X5、X6およびX7は環原子として炭素を表すか、またはX4、X5およびX6のうちの1は環原子としてN原子を表し、ならびにX4、X5、X6およびX7のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X2およびX3またはX4およびX5またはX6およびX7は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、前記5員の環はSである1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記5員の環は不飽和であり、ならびに前記6員の環は不飽和であり、
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
塩素原子もしくはフッ素原子、またはメチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、シアノ基、フェニル基、イミダゾール−1−イル基、COOR3基、CONR4R5基、NR4R5基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R1は、メチル基を表し、
R2は、
フェニルまたはピリジン−3−イル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
エチル、メトキシ、フッ素原子
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R3は、
メチルまたはエチル
から選択される基を表し、
R4は、
水素原子
を表し、
R5は、
水素原子またはメチル基
を表す化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に及ぶ。
式中、X1は環原子としてOまたはSを表し、X2およびX3は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X4、X5、X6およびX7は環原子として炭素を表すか、またはX4、X5およびX6のうちの1は環原子としてN原子を表し、ならびにX4、X5、X6およびX7のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X2およびX3またはX4およびX5またはX6およびX7は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、前記5員の環はSである1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記5員の環は不飽和であり、ならびに前記6員の環は不飽和であり、
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
塩素原子もしくはフッ素原子、またはメチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、シアノ基、フェニル基、イミダゾール−1−イル基、COOR3基、CONR4R5基、NR4R5基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R1は、メチル基を表し、
R2は、
フェニルまたはピリジン−3−イル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
エチル、メトキシ、フッ素原子
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R3は、
メチルまたはエチル
から選択される基を表し、
R4は、
水素原子
を表し、
R5は、
水素原子またはメチル基
を表す化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に及ぶ。
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、X1は環原子としてOまたはSを表し、X2およびX3は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X4、X5、X6およびX7は環原子として炭素を表すか、またはX4、X5、X6およびX7のうちの1は環原子としてN原子を表し、ならびにX4、X5、X6およびX7のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X2およびX3またはX4およびX5またはX6およびX7は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、前記5員の環はNおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記5員の環は不飽和であり、ならびに前記6員の環はNである1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記6員の環は不飽和であり、
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
塩素原子、フッ素原子もしくは臭素原子、またはメチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、シアノ基、フェニル基、イミダゾール−1−イル基、1,3−オキサゾール−2−イル基、ピラゾール−1−イル基、COOR3基、CONR4R5基、NR4R5基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R1は、メチル基を表し、
R2は、
フェニルまたはピリジン−3−イル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロヘキシルオキシ、塩素原子またはフッ素原子、フェニルオキシ
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルオキシ基は、
フッ素原子またはメトキシ
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R3は、
メチルまたはエチル
から選択される基を表し、
R4は、
水素原子もしくはメチル基
を表し、
R5は、
水素原子もしくはメチル基もしくはエチル基
を表し、
または、
R4およびR5は、それらが付着している窒素と共に、
ピロリジン環もしくはモルフォリン環
を表す化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に及ぶ。
式中、X1は環原子としてOまたはSを表し、X2およびX3は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X4、X5、X6およびX7は環原子として炭素を表すか、またはX4、X5、X6およびX7のうちの1は環原子としてN原子を表し、ならびにX4、X5、X6およびX7のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X2およびX3またはX4およびX5またはX6およびX7は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、前記5員の環はNおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記5員の環は不飽和であり、ならびに前記6員の環はNである1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記6員の環は不飽和であり、
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
塩素原子、フッ素原子もしくは臭素原子、またはメチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、シアノ基、フェニル基、イミダゾール−1−イル基、1,3−オキサゾール−2−イル基、ピラゾール−1−イル基、COOR3基、CONR4R5基、NR4R5基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R1は、メチル基を表し、
R2は、
フェニルまたはピリジン−3−イル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロヘキシルオキシ、塩素原子またはフッ素原子、フェニルオキシ
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルオキシ基は、
フッ素原子またはメトキシ
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R3は、
メチルまたはエチル
から選択される基を表し、
R4は、
水素原子もしくはメチル基
を表し、
R5は、
水素原子もしくはメチル基もしくはエチル基
を表し、
または、
R4およびR5は、それらが付着している窒素と共に、
ピロリジン環もしくはモルフォリン環
を表す化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に及ぶ。
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、
トリフルオロメチル基、シアノ基またはCONR4R5基
から選択される置換基で置換されており、
R1は、メチル基を表し、
R2は、
フェニルまたはピリジン−3−イル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
メトキシ、塩素原子またはフッ素原子
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されており、
R4は、
水素原子
を表し、
R5は、
メチル基
を表す化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に及ぶ。
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、
トリフルオロメチル基、シアノ基またはCONR4R5基
から選択される置換基で置換されており、
R1は、メチル基を表し、
R2は、
フェニルまたはピリジン−3−イル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
メトキシ、塩素原子またはフッ素原子
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されており、
R4は、
水素原子
を表し、
R5は、
メチル基
を表す化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に及ぶ。
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、
トリフルオロメチル基もしくはCONR4R5基
から選択される置換基で置換されており、
または、
Aは、
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、
トリフルオロメチル基もしくはCONR4R5基
から選択される置換基で置換されており、
または、
Aは、
を表し、
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記基は、シアノ基で置換されており、
R1は、メチル基を表し、
R2は、
フェニルまたはピリジン−3−イル
から選択される基を表し、
前記フェニルは、
塩素原子またはフッ素原子
から選択される置換基で2回、同じようにまたは異なるように置換されており、
および、
前記ピリジニルは、
メトキシ
から選択される置換基で置換されており、
R4は、
水素原子
を表し、
R5は、
メチル基
を表す化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に及ぶ。
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記基は、シアノ基で置換されており、
R1は、メチル基を表し、
R2は、
フェニルまたはピリジン−3−イル
から選択される基を表し、
前記フェニルは、
塩素原子またはフッ素原子
から選択される置換基で2回、同じようにまたは異なるように置換されており、
および、
前記ピリジニルは、
メトキシ
から選択される置換基で置換されており、
R4は、
水素原子
を表し、
R5は、
メチル基
を表す化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物に及ぶ。
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、X1、X2およびX3のうちの1は環原子としてN、OまたはSを表し、X1、X2およびX3のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X4、X5、X6およびX7は環原子として炭素を表すか、またはX4、X5、X6およびX7のうちの1は環原子としてN原子を表し、ならびにX4、X5、X6およびX7のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X1およびX2またはX2およびX3またはX4およびX5またはX5およびX6またはX6およびX7は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、これはO、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、5員のヘテロアリール、COOR3、CONR4R5、NR4R5
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルおよび5員のヘテロアリールは、
ハロゲン原子またはC1−C3−アルキル基またはC1−C3−アルコキシ基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
式中、X1、X2およびX3のうちの1は環原子としてN、OまたはSを表し、X1、X2およびX3のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X4、X5、X6およびX7は環原子として炭素を表すか、またはX4、X5、X6およびX7のうちの1は環原子としてN原子を表し、ならびにX4、X5、X6およびX7のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X1およびX2またはX2およびX3またはX4およびX5またはX5およびX6またはX6およびX7は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、これはO、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、5員のヘテロアリール、COOR3、CONR4R5、NR4R5
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルおよび5員のヘテロアリールは、
ハロゲン原子またはC1−C3−アルキル基またはC1−C3−アルコキシ基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、X1、X2およびX3のうちの1は環原子としてN、OまたはSを表し、X1、X2およびX3のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X1およびX2またはX2およびX3は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、これはO、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、5員のヘテロアリール、COOR3、CONR4R5、NR4R5
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルおよび5員のヘテロアリールは、
ハロゲン原子またはC1−C3−アルキル基またはC1−C3−アルコキシ基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
式中、X1、X2およびX3のうちの1は環原子としてN、OまたはSを表し、X1、X2およびX3のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X1およびX2またはX2およびX3は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、これはO、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、5員のヘテロアリール、COOR3、CONR4R5、NR4R5
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルおよび5員のヘテロアリールは、
ハロゲン原子またはC1−C3−アルキル基またはC1−C3−アルコキシ基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、X4、X5、X6およびX7は環原子として炭素を表すか、またはX4、X5、X6およびX7のうちの1は環原子としてN原子を表し、ならびにX4、X5、X6およびX7のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X4およびX5またはX5およびX6またはX6およびX7は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、これはO、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、5員のヘテロアリール、COOR3、CONR4R5、NR4R5
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルおよび5員のヘテロアリールは、
ハロゲン原子またはC1−C3−アルキル基またはC1−C3−アルコキシ基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
式中、X4、X5、X6およびX7は環原子として炭素を表すか、またはX4、X5、X6およびX7のうちの1は環原子としてN原子を表し、ならびにX4、X5、X6およびX7のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X4およびX5またはX5およびX6またはX6およびX7は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、これはO、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、5員のヘテロアリール、COOR3、CONR4R5、NR4R5
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルおよび5員のヘテロアリールは、
ハロゲン原子またはC1−C3−アルキル基またはC1−C3−アルコキシ基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中:
R1は、C1−C3−アルキル基を表す化合物に関する。
R1は、C1−C3−アルキル基を表す化合物に関する。
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中:
R2は、
フェニルまたはピリジニル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル、フェニルオキシ
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニル基およびフェニルオキシ基は、
ハロゲン原子またはC1−C3−アルキル−基またはC1−C3−アルコキシ基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
R2は、
フェニルまたはピリジニル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル、フェニルオキシ
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニル基およびフェニルオキシ基は、
ハロゲン原子またはC1−C3−アルキル−基またはC1−C3−アルコキシ基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中:
R3は、
水素原子、またはC1−C6−アルキルから選択される基
を表す化合物に関する。
R3は、
水素原子、またはC1−C6−アルキルから選択される基
を表す化合物に関する。
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中:
R4は、
水素原子、またはC1−C6−アルキルから選択される基
を表す化合物に関する。
R4は、
水素原子、またはC1−C6−アルキルから選択される基
を表す化合物に関する。
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中:
R5は、
水素原子、もしくはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し
または、
R4およびR5は、それらが付着している窒素と共に、
O、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい5から6員のヘテロシクロアルキル
を表す化合物に関する。
R5は、
水素原子、もしくはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し
または、
R4およびR5は、それらが付着している窒素と共に、
O、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい5から6員のヘテロシクロアルキル
を表す化合物に関する。
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中:
R5は、
水素原子、またはC1−C6−アルキルから選択される基
を表す化合物に関する。
R5は、
水素原子、またはC1−C6−アルキルから選択される基
を表す化合物に関する。
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中:
R4およびR5は、それらが付着している窒素と共に、
O、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい5から6員のヘテロシクロアルキル
を表す化合物に関する。
R4およびR5は、それらが付着している窒素と共に、
O、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい5から6員のヘテロシクロアルキル
を表す化合物に関する。
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中:
R1は、メチル基を表す化合物に関する。
R1は、メチル基を表す化合物に関する。
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中:
R2は、
フェニルまたはピリジニル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン原子
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
R2は、
フェニルまたはピリジニル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン原子
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、X1、X2およびX3のうちの1は環原子としてN、OまたはSを表し、X1、X2およびX3のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X4、X5、X6およびX7は環原子として炭素を表すか、またはX4、X5、X6およびX7のうちの1は環原子としてN原子を表し、ならびにX4、X5、X6およびX7のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X1およびX2またはX2およびX3またはX4およびX5またはX5およびX6またはX6およびX7は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、これはO、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、5員のヘテロアリール、COOR3、CONR4R5、NR4R5
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
式中、X1、X2およびX3のうちの1は環原子としてN、OまたはSを表し、X1、X2およびX3のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X4、X5、X6およびX7は環原子として炭素を表すか、またはX4、X5、X6およびX7のうちの1は環原子としてN原子を表し、ならびにX4、X5、X6およびX7のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X1およびX2またはX2およびX3またはX4およびX5またはX5およびX6またはX6およびX7は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、これはO、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、5員のヘテロアリール、COOR3、CONR4R5、NR4R5
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、X1、X2およびX3のうちの1は環原子としてN、OまたはSを表し、X1、X2およびX3のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X1およびX2またはX2およびX3は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、これはO、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、5員のヘテロアリール、COOR3、CONR4R5、NR4R5
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
式中、X1、X2およびX3のうちの1は環原子としてN、OまたはSを表し、X1、X2およびX3のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X1およびX2またはX2およびX3は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、これはO、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、5員のヘテロアリール、COOR3、CONR4R5、NR4R5
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、X4、X5、X6およびX7は環原子として炭素を表すか、またはX4、X5、X6およびX7のうちの1は環原子としてN原子を表し、ならびにX4、X5、X6およびX7のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X4およびX5またはX5およびX6またはX6およびX7は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、これはO、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、5員のヘテロアリール、COOR3、CONR4R5、NR4R5
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
式中、X4、X5、X6およびX7は環原子として炭素を表すか、またはX4、X5、X6およびX7のうちの1は環原子としてN原子を表し、ならびにX4、X5、X6およびX7のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X4およびX5またはX5およびX6またはX6およびX7は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、これはO、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、5員のヘテロアリール、COOR3、CONR4R5、NR4R5
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、X1は環原子としてOまたはSを表し、X2およびX3は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X4、X5、X6およびX7は環原子として炭素を表すか、またはX4、X5およびX6のうちの1は環原子としてN原子を表し、ならびにX4、X5、X6およびX7のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X2およびX3またはX4およびX5またはX6およびX7は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、前記5員の環はSである1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記5員の環は不飽和であり、ならびに前記6員の環は不飽和であり、
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
塩素原子もしくはフッ素原子、またはメチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、シアノ基、フェニル基、イミダゾール−1−イル基、COOR3基、CONR4R5基、NR4R5基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
式中、X1は環原子としてOまたはSを表し、X2およびX3は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X4、X5、X6およびX7は環原子として炭素を表すか、またはX4、X5およびX6のうちの1は環原子としてN原子を表し、ならびにX4、X5、X6およびX7のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X2およびX3またはX4およびX5またはX6およびX7は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、前記5員の環はSである1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記5員の環は不飽和であり、ならびに前記6員の環は不飽和であり、
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
塩素原子もしくはフッ素原子、またはメチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、シアノ基、フェニル基、イミダゾール−1−イル基、COOR3基、CONR4R5基、NR4R5基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、X1は環原子としてOまたはSを表し、X2およびX3は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X2およびX3は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、前記5員の環はSである1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記5員の環は不飽和であり、ならびに前記6員の環は不飽和であり、
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
塩素原子もしくはフッ素原子、またはメチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、シアノ基、フェニル基、イミダゾール−1−イル基、COOR3基、CONR4R5基、NR4R5基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
式中、X1は環原子としてOまたはSを表し、X2およびX3は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X2およびX3は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、前記5員の環はSである1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記5員の環は不飽和であり、ならびに前記6員の環は不飽和であり、
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
塩素原子もしくはフッ素原子、またはメチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、シアノ基、フェニル基、イミダゾール−1−イル基、COOR3基、CONR4R5基、NR4R5基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、X4、X5、X6およびX7は環原子として炭素を表すか、またはX4、X5およびX6のうちの1は環原子としてN原子を表し、ならびにX4、X5、X6およびX7のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X4およびX5またはX6およびX7は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、前記5員の環はSである1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記5員の環は不飽和であり、ならびに前記6員の環は不飽和であり、
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
塩素原子もしくはフッ素原子、またはメチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、シアノ基、フェニル基、イミダゾール−1−イル基、COOR3基、CONR4R5基、NR4R5基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
式中、X4、X5、X6およびX7は環原子として炭素を表すか、またはX4、X5およびX6のうちの1は環原子としてN原子を表し、ならびにX4、X5、X6およびX7のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X4およびX5またはX6およびX7は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、前記5員の環はSである1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記5員の環は不飽和であり、ならびに前記6員の環は不飽和であり、
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
塩素原子もしくはフッ素原子、またはメチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、シアノ基、フェニル基、イミダゾール−1−イル基、COOR3基、CONR4R5基、NR4R5基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中:
R1は、メチル基を表す化合物に関する。
R1は、メチル基を表す化合物に関する。
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中:
R2は、
フェニルまたはピリジン−3−イル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
エチル、メトキシ、フッ素原子
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
R2は、
フェニルまたはピリジン−3−イル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
エチル、メトキシ、フッ素原子
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中:
R3は、
メチルまたはエチル
から選択される基を表す化合物に関する。
R3は、
メチルまたはエチル
から選択される基を表す化合物に関する。
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中:
R4は、水素原子を表す化合物に関する。
R4は、水素原子を表す化合物に関する。
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中:
R5は、
水素原子またはメチル基
を表す化合物に関する。
R5は、
水素原子またはメチル基
を表す化合物に関する。
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中:
R1は、C1−C3−アルキル基を表す化合物に関する。
R1は、C1−C3−アルキル基を表す化合物に関する。
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中:
R2は、
フェニルまたはピリジニル
を表す化合物に関する。
R2は、
フェニルまたはピリジニル
を表す化合物に関する。
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中:
R2は、フェニル基を表す化合物に関する。
R2は、フェニル基を表す化合物に関する。
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中:
R2は、ピリジン−3−イル基を表す化合物に関する。
R2は、ピリジン−3−イル基を表す化合物に関する。
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中:
R2は、
フェニルまたはピリジニル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C6−シクロアルキルオキシ、ハロゲン原子、フェニルオキシ
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルオキシ基は、
ハロゲン原子またはC1−C3−アルコキシ基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
R2は、
フェニルまたはピリジニル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C6−シクロアルキルオキシ、ハロゲン原子、フェニルオキシ
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルオキシ基は、
ハロゲン原子またはC1−C3−アルコキシ基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中:
R2は、
フェニル
から選択される基を表し、
前記フェニルは、
C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C6−シクロアルキルオキシ、ハロゲン原子、フェニルオキシ
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルオキシ基は、
ハロゲン原子またはC1−C3−アルコキシ基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
R2は、
フェニル
から選択される基を表し、
前記フェニルは、
C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C6−シクロアルキルオキシ、ハロゲン原子、フェニルオキシ
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルオキシ基は、
ハロゲン原子またはC1−C3−アルコキシ基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中:
R2は、
ピリジニル
から選択される基を表し、
前記ピリジニルは、
C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C6−シクロアルキルオキシ、ハロゲン原子、フェニルオキシ
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルオキシ基は、
ハロゲン原子またはC1−C3−アルコキシ基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
R2は、
ピリジニル
から選択される基を表し、
前記ピリジニルは、
C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C6−シクロアルキルオキシ、ハロゲン原子、フェニルオキシ
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルオキシ基は、
ハロゲン原子またはC1−C3−アルコキシ基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、X1は環原子としてOまたはSを表し、X2およびX3は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X4、X5、X6およびX7は環原子として炭素を表すか、またはX4、X5、X6およびX7のうちの1は環原子としてN原子を表し、ならびにX4、X5、X6およびX7のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X2およびX3またはX4およびX5またはX6およびX7は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、前記5員の環はNおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記5員の環は不飽和であり、ならびに前記6員の環はNである1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記6員の環は不飽和であり、
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
塩素原子、フッ素原子もしくは臭素原子、またはメチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、シアノ基、フェニル基、イミダゾール−1−イル基、1,3−オキサゾール−2−イル基、ピラゾール−1−イル基、COOR3基、CONR4R5基、NR4R5基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
式中、X1は環原子としてOまたはSを表し、X2およびX3は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X4、X5、X6およびX7は環原子として炭素を表すか、またはX4、X5、X6およびX7のうちの1は環原子としてN原子を表し、ならびにX4、X5、X6およびX7のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X2およびX3またはX4およびX5またはX6およびX7は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、前記5員の環はNおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記5員の環は不飽和であり、ならびに前記6員の環はNである1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記6員の環は不飽和であり、
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
塩素原子、フッ素原子もしくは臭素原子、またはメチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、シアノ基、フェニル基、イミダゾール−1−イル基、1,3−オキサゾール−2−イル基、ピラゾール−1−イル基、COOR3基、CONR4R5基、NR4R5基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、X1は環原子としてOまたはSを表し、X2およびX3は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X2およびX3は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、前記5員の環はNおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記5員の環は不飽和であり、ならびに前記6員の環はNである1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記6員の環は不飽和であり、
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
塩素原子、フッ素原子もしくは臭素原子、またはメチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、シアノ基、フェニル基、イミダゾール−1−イル基、1,3−オキサゾール−2−イル基、ピラゾール−1−イル基、COOR3基、CONR4R5基、NR4R5基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
式中、X1は環原子としてOまたはSを表し、X2およびX3は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X2およびX3は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、前記5員の環はNおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記5員の環は不飽和であり、ならびに前記6員の環はNである1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記6員の環は不飽和であり、
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
塩素原子、フッ素原子もしくは臭素原子、またはメチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、シアノ基、フェニル基、イミダゾール−1−イル基、1,3−オキサゾール−2−イル基、ピラゾール−1−イル基、COOR3基、CONR4R5基、NR4R5基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、X4、X5、X6およびX7は環原子として炭素を表すか、またはX4、X5、X6およびX7のうちの1は環原子としてN原子を表し、ならびにX4、X5、X6およびX7のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X4およびX5またはX6およびX7は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、前記5員の環はNおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記5員の環は不飽和であり、ならびに前記6員の環はNである1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記6員の環は不飽和であり、
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
塩素原子、フッ素原子もしくは臭素原子、またはメチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、シアノ基、フェニル基、イミダゾール−1−イル基、1,3−オキサゾール−2−イル基、ピラゾール−1−イル基、COOR3基、CONR4R5基、NR4R5基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
式中、X4、X5、X6およびX7は環原子として炭素を表すか、またはX4、X5、X6およびX7のうちの1は環原子としてN原子を表し、ならびにX4、X5、X6およびX7のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X4およびX5またはX6およびX7は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、前記5員の環はNおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記5員の環は不飽和であり、ならびに前記6員の環はNである1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記6員の環は不飽和であり、
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
塩素原子、フッ素原子もしくは臭素原子、またはメチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、シアノ基、フェニル基、イミダゾール−1−イル基、1,3−オキサゾール−2−イル基、ピラゾール−1−イル基、COOR3基、CONR4R5基、NR4R5基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中:
R2は、
フェニルまたはピリジン−3−イル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロヘキシルオキシ、塩素原子またはフッ素原子、フェニルオキシ
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルオキシ基は、
フッ素原子またはメトキシ
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
R2は、
フェニルまたはピリジン−3−イル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロヘキシルオキシ、塩素原子またはフッ素原子、フェニルオキシ
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルオキシ基は、
フッ素原子またはメトキシ
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中:
R2は、
フェニル
から選択される基を表し、
前記フェニルは、
メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロヘキシルオキシ、塩素原子またはフッ素原子、フェニルオキシ
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルオキシ基は、
フッ素原子またはメトキシ
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
R2は、
フェニル
から選択される基を表し、
前記フェニルは、
メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロヘキシルオキシ、塩素原子またはフッ素原子、フェニルオキシ
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルオキシ基は、
フッ素原子またはメトキシ
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中:
R2は、
ピリジン−3−イル
から選択される基を表し、
前記フェニルは、
メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロヘキシルオキシ、塩素原子またはフッ素原子、フェニルオキシ
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルオキシ基は、
フッ素原子またはメトキシ
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
R2は、
ピリジン−3−イル
から選択される基を表し、
前記フェニルは、
メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロヘキシルオキシ、塩素原子またはフッ素原子、フェニルオキシ
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルオキシ基は、
フッ素原子またはメトキシ
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよい化合物に関する。
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、
トリフルオロメチル基、シアノ基またはCONR4R5基
から選択される置換基で置換されている化合物に関する。
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、
トリフルオロメチル基、シアノ基またはCONR4R5基
から選択される置換基で置換されている化合物に関する。
第一の態様の第六の実施形態によると、本発明は、上の一般式(I)の化合物であって、式中:
R2は、
フェニルまたはピリジン−3−イル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
メトキシ、塩素原子またはフッ素原子
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されている化合物に及ぶ。
R2は、
フェニルまたはピリジン−3−イル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
メトキシ、塩素原子またはフッ素原子
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されている化合物に及ぶ。
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中:
R5は、
メチル基
を表す化合物に関する。
R5は、
メチル基
を表す化合物に関する。
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、
トリフルオロメチル基もしくはCONR4R5基
から選択される置換基で置換されている化合物、
または、
Aは、
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、
トリフルオロメチル基もしくはCONR4R5基
から選択される置換基で置換されている化合物、
または、
Aは、
を表し、
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記基は、シアノ基で置換されている化合物に関する。
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記基は、シアノ基で置換されている化合物に関する。
から選択されるヘテロアリール基を表し、
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、
トリフルオロメチル基またはCONR4R5基
から選択される置換基で置換されている化合物に関する。
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、
トリフルオロメチル基またはCONR4R5基
から選択される置換基で置換されている化合物に関する。
を表し、
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記基は、シアノ基で置換されている化合物に関する。
式中、*は、前記基と分子の残部との付着点を指し示し、
前記基は、シアノ基で置換されている化合物に関する。
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中:
R2は、
フェニルまたはピリジン−3−イル
から選択される基を表し、
前記フェニルは、
塩素原子またはフッ素原子
から選択される置換基で2回、同じようにまたは異なるように置換されており、
および、
前記ピリジニルは、
メトキシ
から選択される置換基で置換されている化合物に関する。
R2は、
フェニルまたはピリジン−3−イル
から選択される基を表し、
前記フェニルは、
塩素原子またはフッ素原子
から選択される置換基で2回、同じようにまたは異なるように置換されており、
および、
前記ピリジニルは、
メトキシ
から選択される置換基で置換されている化合物に関する。
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中:
R2は、
フェニル
から選択される基を表し、
前記フェニルは、
塩素原子またはフッ素原子
から選択される置換基で2回、同じようにまたは異なるように置換されている化合物に関する。
R2は、
フェニル
から選択される基を表し、
前記フェニルは、
塩素原子またはフッ素原子
から選択される置換基で2回、同じようにまたは異なるように置換されている化合物に関する。
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、式(I)の化合物であって、式中:
R2は、
ピリジン−3−イル
から選択される基を表し、
前記ピリジニルは、
メトキシ
から選択される置換基で置換されている化合物に関する。
R2は、
ピリジン−3−イル
から選択される基を表し、
前記ピリジニルは、
メトキシ
から選択される置換基で置換されている化合物に関する。
上述の態様のさらなる実施形態において、本発明は、上述の実施形態のいずれかによる、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物の形態の式(I)の化合物に関する。
本発明は、上の一般式(I)の化合物についての本発明の任意の実施形態または態様の中での任意の部分組み合わせに関することが理解されるものである。
なおよりとりわけには、本発明は、下にある本明細書の実施例の節において開示されている一般式(I)の化合物に及ぶ。
別の態様によると、本発明は、本発明の化合物を調製する方法であって、本明細書中に実験の節において記載されているステップを含む前記方法に及ぶ。
の化合物であって、式中、R1およびR2は、上で一般式(I)の化合物について定義されている通りである化合物に及ぶ。
の中間体化合物であって、式中、R1およびR2は、上で一般式(I)の化合物について定義されている通りである中間体化合物の使用に及ぶ。
実験の節
以下の表は、この段落中で、ならびに中間体の実施例および実施例の節中で用いられる略語を、本文の中で説明されていない範囲で列挙している。NMRピークの形はそれらがスペクトル中に現れる通りに記述され、起こり得るよい高次の効果は考慮されていない。化学名は、ACD labsのICS naming toolを用いて生成した。いくつかの場合に、ICS naming toolが生成した名称に代えて、市販試薬の一般に認められている名称を用いた。
以下の表は、この段落中で、ならびに中間体の実施例および実施例の節中で用いられる略語を、本文の中で説明されていない範囲で列挙している。NMRピークの形はそれらがスペクトル中に現れる通りに記述され、起こり得るよい高次の効果は考慮されていない。化学名は、ACD labsのICS naming toolを用いて生成した。いくつかの場合に、ICS naming toolが生成した名称に代えて、市販試薬の一般に認められている名称を用いた。
他の略語は、それ自体当業者に慣例的である意味を持つ。
本出願の中で記載されている本発明の様々な態様は、本発明を限定することを何ら意味しない以下の例により説明される。
化合物の合成(概要):
本発明の化合物は、以下の節の中で記載されているように調製することができる。下に記載されているスキーム1および手法は、本発明の一般式(I)の化合物への一般的合成経路を説明するものであり、限定的であることは意図されない。スキーム1中に例説されている変換の順序を様々に改変できることは、当業者に明らかである。スキーム1中に例説されている変換の順序は、それ故に、限定的であることは意図されない。加えて、置換基AおよびR2のいずれかの相互変換は、例説されている変換の前および/または後に達成することができる。これらの改変は、例えば保護基の導入、保護基の切断、官能基の交換、還元または酸化、ハロゲン化、メタル化、置換または当業者に公知である他の反応などであることができる。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能性を導入するものを包含する。適当な保護基ならびにそれらの導入および切断は、当業者に周知である(例えばT.W.Greene and P.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,Wiley 1999を参照されたい)。具体例は、後の段落中に記載されている。さらに、当業者に周知であるように、2またはそれより多い連続ステップが前記ステップの間に実施されるワークアップを伴わずに実施され得ることが可能であり、これは例として「ワンポット」反応である。
本発明の化合物は、以下の節の中で記載されているように調製することができる。下に記載されているスキーム1および手法は、本発明の一般式(I)の化合物への一般的合成経路を説明するものであり、限定的であることは意図されない。スキーム1中に例説されている変換の順序を様々に改変できることは、当業者に明らかである。スキーム1中に例説されている変換の順序は、それ故に、限定的であることは意図されない。加えて、置換基AおよびR2のいずれかの相互変換は、例説されている変換の前および/または後に達成することができる。これらの改変は、例えば保護基の導入、保護基の切断、官能基の交換、還元または酸化、ハロゲン化、メタル化、置換または当業者に公知である他の反応などであることができる。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能性を導入するものを包含する。適当な保護基ならびにそれらの導入および切断は、当業者に周知である(例えばT.W.Greene and P.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,Wiley 1999を参照されたい)。具体例は、後の段落中に記載されている。さらに、当業者に周知であるように、2またはそれより多い連続ステップが前記ステップの間に実施されるワークアップを伴わずに実施され得ることが可能であり、これは例として「ワンポット」反応である。
式中、A、R1およびR2は、上で定義されている通りであり、Xは、ハロゲン原子、例えば塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、またはパーフルオロアルキルスルホネート基、例えばトリフルオロメチルスルホネート基もしくはノナフルオロブチルスルホネート基、またはボロン酸を表す。
第一のステップにおいて、文献中に記載されている[CAS−RN:22131−51−7、合成については、J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96.1551−1560を参照されたい]、または文献中に記載されている手法と同様に調製することができる式(I)のカルボン酸を、塩化チオニルと、高温、例えば80℃で反応させることで、揮発性構成成分の除去後に、式(2)の対応するカルボン酸塩化物を与えることができる。
第二のステップにおいて、式(2)の化合物を、市販されている、または公知である[CAS−RN:578−54−1、CAS−RN:6628−77−9、CAS−RN:3863−11−4]、または当業者に周知の方法により調製することができる式(3)のアミンと、例えばトリエチルアミンのような第三級アミンの存在下で反応させることで、一般式(II)の化合物を与える。
第三のステップにおいて、一般式(II)の化合物を、市販されている、または公知である、または当業者に周知の方法により調製することができる一般式(III)の化合物と、例えば酢酸パラジウム(II)を利用するパラジウム触媒カップリング反応において、例えばXantphosを利用する好適なリガンドの存在下で、例えばジオキサンまたはDMFまたはそれらの混合物のような溶媒中の炭酸セシウムの存在下で、高温で、好ましくはマイクロ波オーブンを用いて反応させることで、一般式(I)の化合物がもたらされる。あるいは、本発明の化合物は、文献[生物学的に活性のある化合物の合成のためのN−アリール結合形成に対する総説については、C.Fischer,B.Koenig,Beilstein J.Org.Chem.(2011),7,59−74を参照されたい]中に例説されているような他のパラジウムまたは銅触媒Nアリール化の条件またはストラテジーにより入手可能である。
一般式(II)の化合物は、様々なヘテロアリール基Aの導入のための中心的な中間体として働き、これにより一般式(I)の化合物がもたらされる。AおよびR2の性質に応じて、所望の反応を妨げることがある官能基上に好適な保護基を有するAを導入することが必要であり得る。また、所望の反応を妨げることがある、R2における官能基上で保護基を用いることも必要であり得る。
の化合物であって、式中、Aは、上で一般式(I)の化合物に関して定義されている通りであり、Xは、ハロゲン原子、例えば塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、またはパーフルオロアルキルスルホネート基、例えばトリフルオロメチルスルホネート基もしくはノナフルオロブチルスルホネート基、またはボロン酸を表す化合物と反応させて、
それによって、一般式(I):
それによって、一般式(I):
の化合物であって、式中、A、R1およびR2は、上で一般式(I)の化合物について定義されている通りである化合物を与えるステップを含む。
全般部
UPLC−MSの標準的手法
分析的UPLC−MSは、特に述べられないかぎり、UPLC−MS方法1を用いて実施した。質量(m/z)は、負モード(ES−)が指し示されないかぎり、正モードのエレクトロスプレーイオン化から報告される。
UPLC−MSの標準的手法
分析的UPLC−MSは、特に述べられないかぎり、UPLC−MS方法1を用いて実施した。質量(m/z)は、負モード(ES−)が指し示されないかぎり、正モードのエレクトロスプレーイオン化から報告される。
方法1:
機器:Waters Acquity UPLC−MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm;溶出液A:水+0.1%ギ酸、溶出液B:アセトニトリル;グラジエント:0−1.6分 1−99% B、1.6−2.0分 99% B;流速0.8mL/分;温度:60℃;注入:2μL;DADスキャン:210−400nm;ELSD
方法2:
機器:Waters Acquity UPLC−MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm;溶出液A:水+0.2%アンモニア、溶出液B:アセトニトリル;グラジエント:0−1.6分 1−99% B、1.6−2.0分 99% B;流速0.8mL/分;温度:60℃;注入:2μL;DADスキャン:210−400nm;ELSD
方法3:
機器:Waters Acquity UPLC−MS SQD;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm;溶出液A:水+0.05%ギ酸(98%)、溶出液B:アセトニトリル+0.05%ギ酸(98%);グラジエント:0−1.6分 1−99% B、1.6−2.0分 99% B;流速0.8ml/分;温度:60℃;注入:2μl;DADスキャン:210−400nm;ELSD
方法4:
機器:Waters Acquity UPLC−MS SQD;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm;溶出液A:水+0.1%容量のギ酸(99%)、溶出液B:アセトニトリル;グラジエント:0−1.6分 1−99% B、1.6−2.0分 99% B;流速0.8ml/分;温度:60℃;注入:2μl;DADスキャン:210−400nm;ELSD
方法5:
機器:Waters Acquity UPLC−MS SQD;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm;溶出液A:Wasser+0.1%容量のギ酸(99%)、溶出液B:アセトニトリル;グラジエント:0−1.6分 1−99% B、1.6−2.0分 99% B;流速0.8ml/分;温度:60℃;注入:2μl;DADスキャン:210−400nm;ELSD
分取HPLCの標準的手法
方法A:
機器:Waters Autopurificationsystem SQD;カラム:Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm;溶出液A:水+0.1%容量のギ酸(99%)、溶出液B:アセトニトリル;グラジエント:1−100% B(グラジエントは、分離される試料により要求されるように個別に適合させた)。
機器:Waters Acquity UPLC−MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm;溶出液A:水+0.1%ギ酸、溶出液B:アセトニトリル;グラジエント:0−1.6分 1−99% B、1.6−2.0分 99% B;流速0.8mL/分;温度:60℃;注入:2μL;DADスキャン:210−400nm;ELSD
方法2:
機器:Waters Acquity UPLC−MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm;溶出液A:水+0.2%アンモニア、溶出液B:アセトニトリル;グラジエント:0−1.6分 1−99% B、1.6−2.0分 99% B;流速0.8mL/分;温度:60℃;注入:2μL;DADスキャン:210−400nm;ELSD
方法3:
機器:Waters Acquity UPLC−MS SQD;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm;溶出液A:水+0.05%ギ酸(98%)、溶出液B:アセトニトリル+0.05%ギ酸(98%);グラジエント:0−1.6分 1−99% B、1.6−2.0分 99% B;流速0.8ml/分;温度:60℃;注入:2μl;DADスキャン:210−400nm;ELSD
方法4:
機器:Waters Acquity UPLC−MS SQD;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm;溶出液A:水+0.1%容量のギ酸(99%)、溶出液B:アセトニトリル;グラジエント:0−1.6分 1−99% B、1.6−2.0分 99% B;流速0.8ml/分;温度:60℃;注入:2μl;DADスキャン:210−400nm;ELSD
方法5:
機器:Waters Acquity UPLC−MS SQD;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm;溶出液A:Wasser+0.1%容量のギ酸(99%)、溶出液B:アセトニトリル;グラジエント:0−1.6分 1−99% B、1.6−2.0分 99% B;流速0.8ml/分;温度:60℃;注入:2μl;DADスキャン:210−400nm;ELSD
分取HPLCの標準的手法
方法A:
機器:Waters Autopurificationsystem SQD;カラム:Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm;溶出液A:水+0.1%容量のギ酸(99%)、溶出液B:アセトニトリル;グラジエント:1−100% B(グラジエントは、分離される試料により要求されるように個別に適合させた)。
5−アミノ−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボン酸[CAS−RN:22131−51−7、合成については、J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96.1551−1560を参照されたい](13.2g、56.6mmol、1.0当量)および塩化チオニル(41.5mL、569mmol、9.0当量)の混合物を80℃で2時間撹拌した。冷却後、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレーターにおいて濃縮した。このプロセスをさらに1回繰り返した。このように観察された酸塩化物をTHF(100mL)で希釈した。次いで2−エチルアニリン[CAS−RN:578−54−1](14.0mL、113mmol、2.0当量)およびトリエチルアミン(15.8mL、113mmol、2.0当量)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水の添加後、粗精製の反応混合物を1M塩酸で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ロータリーエバポレーターの使用による揮発性構成成分の除去後、標題の化合物が>90%の純度で観察され(UPLC−MS:面積−%)(14.2g、約90%理論収率)、これをさらに精製することなく用いた。
UPLC−MS(方法1):Rt=0.98分;MS(EIneg):m/z=260[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ[ppm]=1.27(t,3H)、2.67(q,2H)、2.70(s,3H)、6.70(s br,2H)、7.14−7.30(m,3H、溶媒シグナルにより部分的に被覆)、7.36(s br,1H)、7.77−7.83(m,1H)。
5−アミノ−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボン酸[CAS−RN:22131−51−7、合成については、J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96.1551−1560を参照されたい](7.50g、47.4mmol、1.0当量)および塩化チオニル(38.0mL、522mmol、11.0当量)の混合物を90℃で5時間撹拌した。冷却後、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレーターにおいて濃縮した。このプロセスをさらに2回繰り返した。このように観察された酸塩化物[11.0g、約80%の純度(LC−MS面積−%)、約40mmol]をTHF(240mL)で希釈した。次いで、6−メトキシピリジン−3−アミン[CAS−RN:6628−77−9](6.62g、50.7mmol、1.2当量)およびトリエチルアミン(17.7mL、127mmol、3.0当量)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水の添加後、粗精製の反応混合物をジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。ロータリーエバポレーターの使用による揮発性構成成分の除去後、粗精製の物質を分取MPLC(Biotage Isolera;100g SNAPカートリッジ:ヘキサン/酢酸エチル 6/4→酢酸エチル)によって精製することで、6.80g(中間体酸塩化物をベースとして、約61%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=0.73分;MS(EIneg):m/z=263[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.36(s,3H)、2.79(s,3H)、6.77(d,1H)、7.22(s br,2H)、7.89(dd,1H),8.36(d,1H)、9.43(s,1H)。
5−アミノ−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボン酸[CAS−RN:22131−51−7、合成については、J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96.1551−1560を参照されたい](15.0g、94.8mmol、1.0当量)および塩化チオニル(62.3mL、522mmol、9.0当量)の混合物を100℃で2時間撹拌した。冷却後、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレーターにおいて濃縮した。このプロセスをさらに2回繰り返した。このように観察された酸塩化物(21.9g)をTHF(140mL)で希釈した。次いで、3,4−ジフルオロアニリン[CAS−RN:3863−11−4](9.33mL、94.1mmol、1.5当量)およびトリエチルアミン(21.9mL、157mmol、2.5当量)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。1Lの水を添加後、粗精製の反応混合物を酢酸エチル(3×)で抽出した。有機相を半濃縮(half−concentrated)塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発性構成成分の除去後、粗精製の生成物を200mLのメチル tert−ブチルエーテルで希釈し、50℃まで20分間加熱した。残っている固形物をろ過により除去した。次いで、溶媒を真空中で除去することで、10.0g(中間体酸塩化物をベースとして、55%理論収率)の標題の化合物を約90%の純度(H−NMR)で与えた。
UPLC−MS(方法3):Rt=0.96分;MS(EIneg):m/z=268[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.34(s,3H)、7.22(s br,2H)、7.−29−7.41(m,2H)、8.36(m,1H)、9.67(s,1H)。
5−アミノ−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボン酸[CAS−RN:22131−51−7、合成については、J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96.1551−1560を参照されたい](5.00g、9.93mmol、1.0当量)および塩化チオニル(20.7mL、284mmol、9.0当量)の混合物を80℃で2時間撹拌した。冷却後、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレーターにおいて濃縮した。。このプロセスをさらに1回繰り返した。このように観察された酸塩化物(1.75g、9.93mmol、1.0当量)をTHF(15mL)中に溶解した。次いで、4−クロロ−3−フルオロアニリン[CAS−RN:367−22−6](2.89mL、19.9mmol、2.0当量)およびトリエチルアミン(2.01mL、19.9mmol、2.0当量)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水の添加後、粗精製の反応混合物を1M塩酸で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発性構成成分の除去後、生成物をジクロロメタンおよびメタノールから結晶化させた。沈殿物をろ過により単離し、高真空下で乾燥させることで、標題の化合物(600mg、中間体酸塩化物をベースとして、約21%理論収率)を与えた。
UPLC−MS(方法2):Rt=1.06分;MS(EIneg):m/z=284[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.36(s,3H)、7.28(s br,2H)、7.41(dd,1H)、7.51(t,1H)、7.81(dd,1H)、9.82(s,1H)。
5−アミノ−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボン酸[CAS−RN:22131−51−7、合成については、J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96.1551−1560を参照されたい](1.00g、6.32mmol、1.0当量)および塩化チオニル(4.15mL、56.8mmol、9.0当量)の混合物を80℃で2時間撹拌した。冷却後、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレーターにおいて濃縮した。このプロセスをさらに1回繰り返した。このように観察された酸塩化物(650mg、3.68mmol、1.0当量)をTHF(18mL)中に溶解した。次いで、3−フルオロ−4−メトキシアニリン[CAS−RN:366−99−4](1.06g、7.36mmol、2.0当量)およびトリエチルアミン(0.75mL、7.36mmol、2.0当量)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水の添加後、粗精製の反応混合物を1M塩酸で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄した。Whatmanフィルターによる相分離後、揮発性構成成分を除去した。粗精製の物質を分取MPLC(Biotage Isolera;50g NH2−SNAPカートリッジ:ヘキサン→ヘキサン/酢酸エチル 1/1)によって精製することで、650mg(中間体酸塩化物をベースとして、約37%理論収率)の標題の化合物を約30%の純度で与えた。このように観察された物質をさらに精製することなく用いた。
UPLC−MS(方法1):Rt=0.90分;MS(EIneg):m/z=280[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.36(s,3H)、3.79(s,3H)、7.11(t,1H)、7.21(s br,2H)、7.32(m,1H)、7.62(dd,1H)、9.50(s,1H)。
2−クロロ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸[CAS−RN:5198−87−8](1.00g、6.11mmol、1.0当量)、ジメチルアミン[CAS−RN:124−40−3](3.67mL、THF中の2M溶液、7.34mmol、1.2当量)、HATU(2.79g、7.34mmol、1.2当量)およびDIPEA(3.19mL、18.3mmol、3.0当量)の混合物を28mLのDMF中に溶解し室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Whatmanフィルターの使用により分離した。揮発性構成成分を真空中で除去し、得られた粗精製の物質を分取MPLC(Biotage Isolera;50g NH2−SNAPカートリッジ:ヘキサン→ヘキサン/酢酸エチル 1/1)によって精製することで、800mg(56%理論収率)の標題の化合物を与えた。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.99(s,3H)、3.20(s,3H)、8.06(s,1H)。
5−アミノ−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボン酸[CAS−RN:22131−51−7、合成については、J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96.1551−1560を参照されたい](11.0g、69.5mmol、1.0当量)および塩化チオニル(45.7mL、626mmol、9.0当量)の混合物を80℃で2時間撹拌した。冷却後、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレーターにおいて濃縮した。このプロセスを2回繰り返した。このように観察された酸塩化物(11.0g、62.3mmol、1.0当量)をTHF(400mL)中に溶解した。次いで、3,4−ジクロロアニリン[CAS−RN:95−76−1](20.2g、125mmol、2.0当量)およびトリエチルアミン(17.4mL、125mmol、2.0当量)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水の添加後、粗精製の反応混合物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄した。相をWhatmanフィルターの使用により分離した。このプロセスの間に、白色沈殿物がフィルター上に残った。この固形物を高真空下で乾燥させることで、標題の化合物(6.69g、26%収率)を93%の純度(UPLC−MS面積−%に基づく)で与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.16分;MS(EIneg):m/z=300[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.36(s,3H)、7.29(s br,2H)、7.55−7.59(m,2H)、8.02(s,1H)、9.78(s,1H)。
15mLのTHF中の6−クロロピラジン−2−カルボニルクロリド[CAS−RN:148673−71−6、合成については、M.J.C.Scanio et al.,J.Med.Chem.(2011),54,7678−7692を参照されたい](400mg、2.26mmol、1.0当量)、トリエチルアミン(0.79mL、5.65mmol、2.5当量)およびエチルアミン[CAS−RN:75−04−7](2.26mL、THF中の2M溶液、4.52mmol、2.0当量)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Whatmanフィルターの使用により分離した。揮発性構成成分を真空中で除去し、得られた粗精製の物質を分取MPLC(Biotage Isolera;25g SNAPカートリッジ:ヘキサン/酢酸エチル 8/2→ヘキサン/酢酸エチル 1/1)によって精製することで、90mg(19%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=0.76分;MS(EIpos):m/z=186[M]+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.12(t,3H)、3.31(m,2H)、8.90(m,1H)、8.99(s,1H)、9.11(s,1H)。
5−ヒドロキシピラジン−2−カルボン酸[CAS RN:34604−60−9](500mg、3.57mmol、1.0当量)を塩化チオニル(3.90mL、53.5mmol、15当量)および0.04mLのDMFで処理した。次いで、反応混合物を還流温度まで4時間加熱した。冷却したら、揮発性構成成分を真空中で除去した。残っている粗精製の物質をトルエンで希釈し、結果として得られた溶液をロータリーエバポレーターの使用により濃縮した。この手順をさらに2回繰り返した。次いで、残っている物質を4mlのDMFで、および2−メトキシ−N−メチルエタンアミン[CAS−RN:38256−93−8](795mg、8.92mmol、2.5当量)で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性構成成分を真空中で除去し、粗精製の物質を分取MPLC(Biotage Isolera;25g SNAPカートリッジ:ヘキサン→ヘキサン/酢酸エチル 2/1→酢酸エチル)によって精製することで、300mg(49%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=0.64分;MS(EIpos):m/z=172[M+H]+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.82(d,3H)、8.85(d,1H)、8.89(m,1H)、8.98(d,1H)。
6−ブロモピリダジン−3−カルボン酸[CAS RN:65202−51−9](250mg、1.23mmol、1.0当量)を9.3mLのTHF中に溶解し、CDI(200mg、1.23mmol、1.0当量)を加えた。次いで、反応混合物を70℃まで1時間加熱した。次いで、メチルアミン[CAS RN:74−89−5](THF中の2M、0.63mL、1.27mmol、1.03当量)を加え、反応混合物を70℃まで2時間加熱した。揮発性構成成分を真空中で除去し、粗精製の物質を分取MPLC(Biotage Isolera;25g SNAPカートリッジ:ヘキサン→ヘキサン/酢酸エチル 2/1)によって精製することで、94mg(34%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=0.60分;MS(EIpos):m/z=216[M]+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.84(d,3H)、8.09(d,1H)、8.20(d,1H)、9.20(m,1H)。
2−クロロ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸[CAS−RN:101012−12−8](500mg、3.06mmol、1.0当量)、モルフォリン[CAS−RN:110−91−8](270μL、3.06mmol、1.0当量)、HATU(1.40g、3.67mmol、1.2当量)およびDIPEA(1.60mL、9.17mmol、3.0当量)の混合物を14mLのDMF中に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Whatmanフィルターを通してろ過した。揮発性構成成分を真空中で除去し、得られた粗精製の物質を分取MPLC(Biotage Isolera;25g SNAPカートリッジ:ヘキサン/酢酸エチル 8/2→ヘキサン/酢酸エチル 4/6)によって精製することで、600mg(84%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=0.73分;MS(EIpos):m/z=233[M+H]+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=3.62(s,8H)、8.01(s,1H)。
2−クロロ−1,3−チアゾール−4−カルボン酸[CAS−RN:5198−87−8](500mg、3.06mmol、1.0当量)、エチルアミン[CAS−RN:75−04−7](THF中の2M溶液、1.83mL、3.67mmol、1.2当量)、HATU(1.40g、3.67mmol、1.2当量)およびDIPEA(1.60mL、9.17mmol、3.0当量)の混合物を14mLのDMF中に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Whatmanフィルターを通してろ過した。結果として得られた有機相の揮発性構成成分を真空中で除去し、得られた粗精製の物質を分取MPLC(Biotage Isolera;25g SNAPカートリッジ:ヘキサン→ヘキサン/酢酸エチル 2/1)によって精製することで、380mg(59%理論収率)の標題の化合物を90%の純度(UPLC−MS面積−%)で与え、これを以下のステップにおいてさらに精製することなく用いた。
UPLC−MS(方法1):Rt=0.83分;MS(EIpos):m/z=191[M+1]+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.08(t,3H)、3.24(m,2H)、8.20(s,1H)、8.48(m,1H)。
6−クロロピラジン−2−カルボン酸[CAS−RN:23688−89−3](510mg、3.22mmol、1.0当量)、ジメチルアミン[CAS−RN:124−40−3](1.61mL、THF中の2M溶液、3.22mmol、1.0当量)、HATU(1.47g、3.86mmol、1.2当量)およびDIPEA(1.78mL、9.65mmol、3.0当量)の混合物を15mLのDMF中に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Whatmanフィルターの使用により分離した。揮発性構成成分を真空中で除去し、得られた粗精製の物質を分取MPLC(Biotage Isolera;25g SNAPカートリッジ:ヘキサン/酢酸エチル 8/2→ヘキサン/酢酸エチル 4/6)によって精製することで、330mg(50%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=0.67分;MS(EIpos):m/z=186[M]+。
5−アミノ−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボン酸[CAS−RN:22131−51−7、合成については、J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96.1551−1560を参照されたい](3g、19mmol、1.0当量)および塩化チオニル(15mL、209mmol、11.0当量)の混合物を80℃で5時間撹拌した。冷却後、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレーターにおいて濃縮した。このプロセスをさらに2回繰り返した。このように観察された酸塩化物[4g、約80%の純度(LC−MS面積−%)、約18mmol]をTHF(54mL)で希釈し、9mLのこの酸塩化物溶液を6−フェノキシピリジン−3−アミン[CAS−RN:25194−67−6](692mg、3.7mmol、1.2当量)と反応させ、トリエチルアミン(1.3mL、9.3mmol、3.0当量)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。ロータリーエバポレーターの使用による揮発性構成成分の除去後、粗精製の物質を分取MPLC(Biotage Isolera;100g SNAPカートリッジ:ジクロロメタン/メタノール 95/5)によって精製し、再度、分取MPLC(Biotage Isolera;100g SNAPカートリッジ:ヘキサン/酢酸エチル 70/30→50/50)によって精製することで、155mg(15%理論収率)の標題の化合物を得た。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.02分;MS(EIneg):m/z=325[M−H]−。
5−アミノ−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボン酸[CAS−RN:22131−51−7、合成については、J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96.1551−1560を参照されたい](3g、19mmol、1.0当量)および塩化チオニル(15mL、209mmol、11.0当量)の混合物を80℃で5時間撹拌した。冷却後、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレーターにおいて濃縮した。このプロセスをさらに2回繰り返した。このように観察された酸塩化物[4g、約80%の純度(LC−MS面積−%)、約18mmol]をTHF(54mL)で希釈し、9mLのこの酸塩化物溶液を6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−3−アミン[CAS−RN:219865−86−8](806mg、3.6mmol、1.2当量)と反応させ、トリエチルアミン(1.3mL、9.1mmol、3.0当量)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、3mLの酸塩化物溶液を加え、反応混合物をさらに45分間、室温で撹拌した。ロータリーエバポレーターの使用による揮発性構成成分の除去後、粗精製の物質を分取MPLC(Biotage Isolera;100g SNAPカートリッジ:ヘキサン/酢酸エチル 70/30→50/50)によって精製することで、170mg(16%理論収率)の標題の化合物を得た。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.09分;MS(EIneg):m/z=361[M−H]−。
5−アミノ−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボン酸[CAS−RN:22131−51−7、合成については、J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96.1551−1560を参照されたい](5g、31.6mmol、1.0当量)および塩化チオニル(25mL、348mmol、11.0当量)の混合物を80℃で5時間撹拌した。冷却後、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレーターにおいて濃縮した。このプロセスをさらに2回繰り返した。このように観察された酸塩化物[6.6g、約80%の純度(LC−MS面積−%)、約31mmol]をTHF(48mL)で希釈し、6mLのこの酸塩化物溶液を6−(シクロヘキシルオキシ)ピリジン−3−アミン(合成については、H.L.Friedmann et.al,JACS.(1947),69,1204−1206を参照されたい](740mg、3.9mmol、1.0当量)と反応させ、トリエチルアミン(1.6mL、11.6mmol、3.0当量)を加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。ロータリーエバポレーターの使用による揮発性構成成分の除去後、粗精製の物質を分取MPLC(Biotage Isolera;100g SNAPカートリッジ:ヘキサン/酢酸エチル 70/30→50/50)によって精製することで、560mg(44%理論収率)の標題の化合物を得た。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.18分;MS(EIpos):m/z=333[M+H]+。
5−アミノ−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボン酸[CAS−RN:22131−51−7、合成については、J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96.1551−1560を参照されたい](3.5g、22.1mmol、1.0当量)および塩化チオニル(17.8mL、243mmol、11.0当量)の混合物を80℃で5時間撹拌した。冷却後、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレーターにおいて濃縮した。このプロセスをさらに2回繰り返した。このように観察された酸塩化物[3.6g、約80%の純度(LC−MS面積−%)、約31mmol]をTHF(35mL)で希釈し、5mLのこの酸塩化物溶液を6−(4−メトキシフェノキシ)ピリジン−3−アミン[CAS−RN:219865−99−3](609mg、2.8mmol、1.2当量)と反応させ、トリエチルアミン(1mL、7mmol、3.0当量)を加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。ロータリーエバポレーターの使用による揮発性構成成分の除去後、粗精製の物質を分取MPLC(Biotage Isolera;100g SNAPカートリッジ:ヘキサン/酢酸エチル 70/30→50/50→100/0)によって精製することで、340mg(41%理論収率)の標題の化合物を得た。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.01分;MS(EIpos):m/z=357[M+H]+。
5−アミノ−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボン酸[CAS−RN:22131−51−7、合成については、J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96.1551−1560を参照されたい](2g、12.6mmol、1.0当量)および塩化チオニル(10.1mL、139.1mmol、11.0当量)の混合物を80℃で4.5時間撹拌した。冷却後、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレーターにおいて濃縮した。このプロセスをさらに2回繰り返した。このように観察された酸塩化物[2.6g、約80%の純度(LC−MS面積−%)、約12mmol]をTHF(40mL)で希釈し、8mLのこの酸塩化物溶液を6−エトキシピリジン−3−アミン[CAS−RN:52025−34−0](405mg、2.9mmol、1.2当量)と反応させ、トリエチルアミン(1mL、7.3mmol、3.0当量)を加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。ロータリーエバポレーターの使用による揮発性構成成分の除去後、粗精製の物質を分取MPLC(Biotage Isolera;100g SNAPカートリッジ:ヘキサン/酢酸エチル 1/1)によって精製し、その後に分取HPLC(方法A)によって精製することで、120mg(18%理論収率)の標題の化合物を得た。
UPLC−MS(方法1):Rt=0.85分;MS(EIpos):m/z=279[M+H]+。
5−アミノ−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボン酸[CAS−RN:22131−51−7、合成については、J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96.1551−1560を参照されたい](2g、12.6mmol、1.0当量)および塩化チオニル(10.1mL、139.1mmol、11.0当量)の混合物を80℃で4.5時間撹拌した。冷却後、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレーターにおいて濃縮した。このプロセスをさらに2回繰り返した。このように観察された酸塩化物[2.6g、約80%の純度(LC−MS面積−%)、約12mmol]をTHF(40mL)で希釈し、8mLのこの酸塩化物溶液を6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−アミン[CAS−RN:867012−70−2](405mg、2.9mmol、1.2当量)と反応させ、トリエチルアミン(1mL、7.3mmol、3.0当量)を加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。ロータリーエバポレーターの使用による揮発性構成成分の除去後、粗精製の物質を分取MPLC(Biotage Isolera;100g SNAPカートリッジ:ジクロロメタン/メタノール 95/5)によって精製することで、270mg(40%理論収率)の標題の化合物を得た。
UPLC−MS(方法3):Rt=0.89分;MS(EIpos):m/z=279[M+H]+。
5−アミノ−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボン酸[CAS−RN:22131−51−7、合成については、J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96.1551−1560を参照されたい](2g、12.6mmol、1.0当量)および塩化チオニル(10.1mL、139.1mmol、11.0当量)の混合物を80℃で4.5時間撹拌した。冷却後、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の酸塩化物をトルエンで希釈し、ロータリーエバポレーターにおいて濃縮した。このプロセスをさらに2回繰り返した。このように観察された酸塩化物[2.6g、約80%の純度(LC−MS面積−%)、約12mmol]をTHF(40mL)で希釈し、8mLのこの酸塩化物溶液を6−イソプロポキシピリジン−3−アミン[CAS−RN:52025−36−2](446mg、2.9mmol、1.2当量)と反応させ、トリエチルアミン(1mL、7.3mmol、3.0当量)を加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。ロータリーエバポレーターの使用による揮発性構成成分の除去後、粗精製の物質を分取MPLC(Biotage Isolera;100g SNAPカートリッジ:ジクロロメタン/メタノール 95/5)によって精製することで、220mg(31%理論収率)の標題の化合物を得た。
UPLC−MS(方法1):Rt=0.95分;MS(EIneg):m/z=291[M−H]−。
3.5mLのジオキサン中の5−アミノ−N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体1](150mg、0.57mmol、1.4当量)、2−クロロピラジン[CAS−RN:14508−49−7](47mg、0.41mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(307mg、0.94mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol、0.1当量)およびXantphos(24mg、0.04mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をMPLC(Biotage Isolera;50g SNAPカートリッジ:ヘキサン/酢酸エチル 9/1→ヘキサン/酢酸エチル 4/6)によって精製した。得られた生成物画分をジエチルエーテルから結晶化させることで、51mg(26%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.22分;MS(EIneg):m/z=338[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ[ppm]=1.30(t,3H)、2.71(q,2H)、2.85(s,3H)、7.24−7.28(m,1H、溶媒シグナルにより部分的に被覆)、7.30−7.36(m,2H)、7.62(s br,1H)、7.78(m,1H)、8.19(d,1H)、8.37(dd,1H)、8.43(d,1H)、12.03(s br,1H)。
4mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体1](150mg、0.57mmol、1.4当量)、4−クロロピリミジン[CAS−RN:17180−93−7](47mg、0.41mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(307mg、0.94mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol、0.1当量)およびXantphos(24mg、0.04mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を分取HPLC(方法A)によって精製することで、20mg(10%理論収率)の標題の化合物を得た。
UPLC−MS(方法3):Rt=1.12分;MS(EIpos):m/z=340[M+H]+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.16(t,3H)、2.56(s,3H)、2.60−2.75(m,2H)、7.07−7.39(m,4H)、7.57(s br,1H)、8.41(s br,1H)、8.88(s,1H)、9.54(s br,1H)、10.96(s br,1H)。
4mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体1](150mg、0.57mmol、1.4当量)、2−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン[CAS−RN:175205−82−0](93mg、0.41mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(307mg、0.94mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol、0.1当量)およびXantphos(24mg、0.04mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を酸性条件下での分取HPLC(カラム:Chromatorex C18、溶出液:アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液 20:80→95:5)によって精製することで、45mg(19%理論収率)の標題の化合物をもたらした。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.48分;MS(EIneg):m/z=405[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ[ppm]=1.30(t,3H)、2.70(q,2H)、2.84(s,3H)、7.05(dd,1H)、7.17−7.37(m,3H、溶媒シグナルにより部分的に被覆)、7.61(s br,1H)、7.95(d,2H)、8.61(d,1H)、12.55(s br,1H)。
4mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体1](150mg、0.57mmol、1.4当量)、2−ヨードイソニコチノニトリル[CAS−RN:114821−24−8](94mg、0.41mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(307mg、0.94mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol、0.1当量)およびXantphos(24mg、0.04mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を酸性条件下での分取HPLC(カラム:Chromatorex C18、溶出液:アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液 20:80→95:5)によって精製した。次いで、結果として得られた生成物画分を合わせ、真空中で濃縮し、ジエチルエーテルから結晶化させることで、83mg(40%理論収率)の標題の化合物をもたらした。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.35分;MS(EIneg):m/z=362[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ[ppm]=1.29(t,3H)、2.70(q,2H)、2.84(s,3H)、7.11(dd,1H)、7.16(m,1H)、7.21−7.28(m,1H、溶媒シグナルにより部分的に被覆)、7.29−7.36(m,2H)、7.62(s br,1H)、7.79(m,1H)、8.58(d,1H)、12.07(s br,1H)。
4mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体1](150mg、0.57mmol、1.4当量)、2−クロロ−4−フェニルピリミジン[CAS−RN:13036−50−5](78mg、0.41mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(307mg、0.94mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol、0.1当量)およびXantphos(24mg、0.04mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を酸性条件下での分取HPLC(カラム:Chromatorex C18、溶出液:アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液 20:80→95:5)によって精製することで、30mg(13%理論収率)の標題の化合物をもたらした。
UPLC−MS(方法3):Rt=1.50分;MS(EIneg):m/z=414[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ[ppm]=1.33(t,3H)、2.74(q,2H)、2.87(s,3H)、7.23−7.30(m,1H、溶媒シグナルにより部分的に被覆)、7.31−7.39(m,3H)、7.51−7.56(m,4H)、7.93(d,1H)、8.22(s br,2H)、8.67(d,1H)、11.82(s br,1H)。
4mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体1](150mg、0.57mmol、1.4当量)、4−クロロピリミジン−2−カルボニトリル[CAS−RN:898044−48−9](57mg、0.41mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(307mg、0.94mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol、0.1当量)およびXantphos(24mg、0.04mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を酸性条件下での分取HPLC(カラム:Chromatorex C18、溶出液:アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液 20:80→95:5)によって精製することで、10mg(5%理論収率)の標題の化合物をもたらした。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.29分;MS(EIneg):m/z=363[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.15(t,3H)、2.57(s,3H)、2.65(m,2H)、7.13−7.24(m,2H)、7.27(dd,1H)、7.47−7.21(m,2H)、8.58(d,1H)、9.66(s br,1H)、11.36(s br,1H)。
4mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体1](150mg、0.57mmol、1.4当量)、6−ヨードニコチノニトリル[CAS−RN:289470−22−0](94mg、0.41mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(307mg、0.94mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol、0.1当量)およびXantphos(24mg、0.04mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をMPLC(Biotage Isolera;50g SNAPカートリッジ:ヘキサン/酢酸エチル 9/1→ヘキサン/酢酸エチル 4/6)によって精製することで、66mg(32%収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.37分;MS(EIneg):m/z=362[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ[ppm]=1.30(t,3H)、2.71(q,2H)、2.84(s,3H)、7.11(dd,1H)、7.16(s,1H)、7.22−7.29(m,1H、溶媒シグナルにより部分的に被覆)、7.30−7.35(m,2H)、7.62(s br,1H)、7.79(m,1H)、8.58(d,1H)、12.08(s br,1H)。
3.5mLのジオキサン中の5−アミノ−N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体1](150mg、0.57mmol、1.4当量)、2−クロロニコチノニトリル[CAS−RN:6602−54−6](57mg、0.41mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(307mg、0.94mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol、0.1当量)およびXantphos(24mg、0.04mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を酸性条件下での分取HPLC(カラム:Chromatorex C18、溶出液:アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液 20:80→95:5)によって精製した。得られた生成物画分をジエチルエーテルから結晶化させることで、51mg(26%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.33分;MS(EIneg):m/z=362[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ[ppm]=1.30(t,3H)、2.71(q,2H)、2.86(s,3H)、7.02(dd,1H)、7.15−7.35(m,3H、溶媒シグナルにより部分的に被覆)、7.65(s br,1H)、7.95(dd,1H)、8.03(d,1H)、8.63(dd,1H)、12.76(s br,1H)。
4mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体1](150mg、0.57mmol、1.4当量)、4−クロロ−6−(1H−イミダゾール−1−イル)ピリミジン[CAS−RN:114834−02−5](74mg、0.41mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(307mg、0.94mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol、0.1当量)およびXantphos(24mg、0.04mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を分取HPLC(方法A)によって精製することで、10mg(4%理論収率)の標題の化合物を得た。
UPLC−MS(方法3):Rt=1.10分;MS(EIneg):m/z=404[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.16(t,3H)、2.59−2.69(m,5H)、7.18−7.25(m,2H)、7.26−7.31(m,2H)、7.52(m,1H)、7.75(s,1H)、7.94(s br,1H)、8.75(s br,1H)、8.90(s,1H)、9.50(s,1H),11.23(s br,1H)。
4mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体1](150mg、0.57mmol、1.4当量)、4−クロロキナゾリン[CAS−RN:5190−68−1](67mg、0.41mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(307mg、0.94mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol、0.1当量)およびXantphos(24mg、0.04mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を酸性条件下での分取HPLC(カラム:Chromatorex C18、溶出液:アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液 20:80→95:5)によって精製することで、30mg(13%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.24分;MS(EIneg):m/z=388[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.06(t,3H)、2.59(s,3H)、2.65(q,2H)、7.17(t,1H)、7.23(t,1H)、7.31(dd,1H)、7.54(t,1H)、7.60(d,2H)、7.81(t,1H)、8.11(d,1H)、8.84(s,1H)、11.69(s br,1H)、13.50(s br,1H)。
4mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体1](150mg、0.57mmol、1.4当量)、2−クロロ−1,3−ベンゾキサゾール[CAS−RN:615−18−9](63mg、0.41mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(307mg、0.94mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol、0.1当量)およびXantphos(24mg、0.04mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を分取HPLC(方法A)によって精製することで、30mg(14%理論収率)の標題の化合物を得た。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.50分;MS(EIneg):m/z=377[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.26(t,3H)、2.70(s,3H)、2.85(q,2H)、7.05(t,1H)、7.18(t,2H)、7.22−7.31(m,2H)、7.45−7.58(m,2H)、8.17(s br,1H)、11.66(s br,1H)。
4mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体1](150mg、0.57mmol、1.4当量)、4−クロロチエノ[2,3−d]ピリミジン[CAS−RN:14080−59−2](70mg、0.41mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(307mg、0.94mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol、0.1当量)およびXantphos(24mg、0.04mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を分取HPLC(方法A)によって精製することで、10mg(3%理論収率)の標題の化合物を得た。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.42分;MS(EIneg):m/z=394[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ[ppm]=1.31(t,3H)、2.73(q,2H)、2.87(s,3H)、7.24−7.30(m,1H、溶媒シグナルにより部分的に被覆)、7.31−7.38(m,2H)、7.49(d,1H)、7.52(d,1H)、7.68(s br,1H)、7.83(d,1H)、8.87(s,1H)、12.61(s br,1H)。
4mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体1](150mg、0.57mmol、1.4当量)、4−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン[CAS−RN:16269−66−2](70mg、0.41mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(307mg、0.94mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol、0.1当量)およびXantphos(24mg、0.04mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を分取HPLC(方法A)によって精製することで、20mg(7%理論収率)の標題の化合物を得た。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.27分;MS(EIneg):m/z=394[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.13(t,3H)、2.65(s,3H)、2.79(m,2H)、7.10−7.26(m,2H)、7.30(d,1H)、7.47(s br,1H)、7.64(d,1H)、8.23(s br,1H)、8.92(s,1H)、11.74(s br,1H)。
4mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体1](150mg、0.57mmol、1.4当量)、2−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール[CAS−RN:615−20−3](70mg、0.41mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(307mg、0.94mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol、0.1当量)およびXantphos(24mg、0.04mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を分取HPLC(方法A)によって精製することで、20mg(9%理論収率)の標題の化合物を得た。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.60分;MS(EIneg):m/z=393[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ[ppm]=1.30(t,3H)、2.71(q,2H)、2.85(s,3H)、7.20−7.66(m,6H、溶媒シグナルにより部分的に被覆)、7.71(d,1H)、7.79(d,1H)、7.87(d,1H)、12.20(s br,1H)。
4mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体1](150mg、0.57mmol、1.4当量)、6−クロロ−N−メチルピリミジン−4−アミン[CAS−RN:65766−32−7](59mg、0.41mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(307mg、0.94mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol、0.1当量)およびXantphos(24mg、0.04mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を分取HPLC(方法A)によって精製することで、10mg(5%理論収率)の標題の化合物を得た。
UPLC−MS(方法4):Rt=1.15分;MS(EIneg):m/z=367[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ[ppm]=1.29(t,3H)、2.70(q,2H)、2.81(s,3H)、2.90(d,3H)、5.21(s br,1H)、5.80(s,1H)、7.20−7.66(m,3H、溶媒シグナルにより部分的に被覆)、7.59(s br,1H)、7.77(d,1H)、8.43(s,1H)、11.69(s br,1H)。
3.5mLのジオキサン中の5−アミノ−N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体1](150mg、0.57mmol、1.4当量)、2−クロロ−4−メトキシピリミジン[CAS−RN:22536−63−6](59mg、0.41mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(307mg、0.94mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol、0.1当量)およびXantphos(24mg、0.04mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を酸性条件下での分取HPLC(カラム:Chromatorex C18、溶出液:アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液 20:80→95:5)によって精製した。得られた生成物画分をジエチルエーテルから結晶化させることで、22mg(10%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.36分;MS(EIneg):m/z=368[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.14(t,3H)、2.56−2.72(m,5H)、3.29(s,3H)、6.53(d,1H)、7.09−7.34(m,3H)、7.48(m,1H)、8.39(d,1H)、9.28(s,1H)、10.82(s,1H)。
4mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体1](150mg、0.57mmol、1.4当量)、2−クロロ−4−エチルピリミジン[CAS−RN:188707−99−5](58mg、0.41mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(307mg、0.94mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol、0.1当量)およびXantphos(24mg、0.04mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を分取HPLC(方法A)によって精製することで、50mg(24%理論収率)の標題の化合物を得た。
UPLC−MS(方法4):Rt=1.37分;MS(EIneg):m/z=366[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ[ppm]=1.23−1.46(m,6H)、2.70(q,2H)、2.75−2.90(m,5H)、6.78(d,1H)、7.21−7.35(m,3H、溶媒シグナルにより部分的に被覆)、7.56(s br,1H)、7.90(d,1H)、8.46(d,1H)、11.67(s br,1H)。
4mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体1](150mg、0.57mmol、1.4当量)、2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン[CAS−RN:175205−81−9](93mg、0.41mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(307mg、0.94mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol、0.1当量)およびXantphos(24mg、0.04mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を分取HPLC(方法A)によって精製することで、10mg(4%理論収率)の標題の化合物を得た。
UPLC−MS(方法3):Rt=1.47分;MS(EIneg):m/z=405[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ[ppm]=1.29(t,3H)、2.71(q,2H)、2.84(s,3H)、7.12(d,1H)、7.16(s,1H)、7.21−7.37(m,3H、溶媒シグナルにより部分的に被覆)、7.61(s br,1H)、7.80(d,1H)、8.60(d,1H)、12.05(s br,1H)。
4mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体1](150mg、0.57mmol、1.4当量)、2−クロロキノキサリン[CAS−RN:1448−87−9](67mg、0.41mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(307mg、0.94mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol、0.1当量)およびXantphos(24mg、0.04mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を酸性条件下での分取HPLC(カラム:Chromatorex C18、溶出液:アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液 20:80→95:5)によって精製した。得られた生成物画分をジエチルエーテルから結晶化させることで、0.05g(22%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.42分;MS(EIneg):m/z=388[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ[ppm]=1.31(t,3H)、2.73(q,2H)、2.88(s,3H)、7.24−7.33(m,1H、溶媒シグナルにより部分的に被覆)、7.30−7.38(m,2H)、7.61(t,1H)、7.66(s br,1H)、7.75(t,1H)、7.81(d,1H)、8.04(d,1H)、8.06(d,1H)、8.66(s,1H)、12.27(s br,1H)。
4mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体1](150mg、0.57mmol、1.4当量)、2−クロロ−6−フルオロキノキサリン[CAS−RN:55687−33−7](75mg、0.41mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(307mg、0.94mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol、0.1当量)およびXantphos(24mg、0.04mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を酸性条件下での分取HPLC(カラム:Chromatorex C18、溶出液:アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液 20:80→95:5)によって精製した。得られた生成物画分をジエチルエーテルから結晶化させることで、40mg(17%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.48分;MS(EIneg):m/z=406[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.18(m,3H)、2.56−2.79(m,5H)、7.10−7.34(m,3H)、7.56(s br,1H)、7.67(dt,1H)、7.76(dd,1H)、8.03(m,1H)、9.08(s br,1H)、9.55(s br,1H)、11.33(s br,1H)。
4mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体1](150mg、0.57mmol、1.4当量)、2−クロロ−3−メチルキノキサリン[CAS−RN:32601−86−8](73mg、0.41mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(307mg、0.94mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol、0.1当量)およびXantphos(24mg、0.04mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を酸性条件下での分取HPLC(カラム:Chromatorex C18、溶出液:アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液 20:80→95:5)によって精製した。得られた生成物画分をジエチルエーテルから結晶化させることで、3mg(1.3%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法3):Rt=1.48分;MS(EIneg):m/z=402[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ[ppm]=1.31(t,3H)、2.73(q,2H)、2.85(s,3H)、2.89(s,3H)、7.21−7.29(m,1H、溶媒シグナルにより部分的に被覆)、7.30−7.39(m,2H)、7.58(t,1H)、7.64−7.74(m,2H)、7.87(d,1H)、7.97(d,1H)、8.05(d,1H)、12.45(s br,1H)。
4mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体2](150mg、0.57mmol、1.4当量)、2−クロロ−8−メチルキノキサリン[CAS−RN:61148−40−1](72mg、0.41mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(304mg、0.93mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol、0.1当量)およびXantphos(23mg、0.04mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をジクロロメタン/酢酸エチルから結晶化させることで、65mg(28%理論収率)の標題の化合物を99%の純度(LC−MS面積−%)で与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.25分;MS(EIneg):m/z=405[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.77(s,3H)、3.82(s,3H)、6.85(d,1H)、7.51(t,1H)、7.65(d,1H)、7.81(d,1H)、8.05(d,1H)、8.52(s br,1H)、9.02(s,1H)、10.23(s br,1H)、11.36(s br,1H)、1×CH 3は溶媒シグナルにより被覆。
4mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体2](150mg、0.57mmol、1.4当量)、2,6−ジクロロキノキサリン[CAS−RN:18671−97−1](81mg、0.41mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(304mg、0.93mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol、0.1当量)およびXantphos(23mg、0.04mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をジクロロメタン/酢酸エチルから結晶化させることで、70mg(29%理論収率)の標題の化合物を99%の純度(LC−MS面積−%)で与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.32分;MS(EIneg):m/z=425[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=3.82(s,3H)、6.84(d,1H)、7.77(dd,1H)、7.96(d,1H)、8.00−8.10(m,2H)、8.52(s br,1H)、9.03(s,1H)、10.24(s br,1H)、11.39(s br,1H)、1×CH 3は溶媒シグナルにより被覆。
3mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体2](100mg、0.38mmol、1.2当量)、3−クロロピラジン−2−カルボニトリル[CAS−RN:55557−52−3](44mg、0.32mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(236mg、0.73mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(7mg、0.03mmol、0.1当量)およびXantphos(18mg、0.03mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をジクロロメタン/酢酸エチルから結晶化させることで、30mg(21%理論収率)の標題の化合物を99%の純度(LC−MS面積−%)で与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.09分;MS(EIneg):m/z=366[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.53(s,3H)、3.79(s,3H)、6.72(d,1H)、7.75(s,1H)、8.24(dd,1H)、8.42(d,1H)、8.61(d,1H)、12.54(s br,1H)。
4mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体2](150mg、0.57mmol、1.4当量)、2−ヨードイソニコチノニトリル[CAS−RN:114821−24−8](93mg、0.41mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(304mg、0.93mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol、0.1当量)およびXantphos(24mg、0.04mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をジクロロメタン/酢酸エチルから結晶化させ、続いて少量の酢酸エチルで洗浄することで、69mg(33%理論収率)の標題の化合物を99%の純度(LC−MS面積−%)で与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.10分;MS(EIneg):m/z=365[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ[ppm]=2.82(s,3H)、3.96(s,3H)、6.83(d,1H)、7.12(dd,1H)、7.20(t,1H)、7.57(s br,1H)、7.89(dd,1H)、8.25(d,1H)、8.58(dd,1H)、11.90(s br,1H)。
5.7mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体1](180mg、0.69mmol、1.0当量)、エチル 2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート[CAS−RN:22900−83−0](207mg、0.83mmol、1.2当量)および炭酸セシウム(516mg、1.58mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(15mg、0.07mmol、0.1当量)およびXantphos(40mg、0.07mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をジエチルエーテルから結晶化させ、続いて少量の酢酸エチルで洗浄することで、116mg(40%理論収率)の標題の化合物を99%の純度(LC−MS面積−%)で与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.55分;MS(EIneg):m/z=429[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.12−1.34(m,3H)、1.25(t,3H)、2.59(s,3H)、2.53−2.85(m,5H)、4.22(q,2H)、7.06(s br,1H)、7.18(t,1H)、7.24(d,1H)、8.30(d,1H)、11.70(s br,1H)。
5.4mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体3](150mg、0.56mmol、1.0当量)、2−ヨードイソニコチノニトリル[CAS−RN:114821−24−8](154mg、0.67mmol、1.2当量)および炭酸セシウム(417mg、1.28mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(13mg、0.06mmol、0.1当量)およびXantphos(32mg、0.06mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を酸性条件下での分取HPLC(カラム:Chromatorex C18、溶出液:アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液 20:80→95:5)によって精製した。得られた生成物画分をジエチルエーテルから結晶化させることで、32mg(15%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法3):Rt=1.27分;MS(EIneg):m/z=370[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.44(s,3H)、7.36(s br,1H)、7.40−7.50(m,2H)、7.74(s,1H)、7.93(m,1H)、8.60(d,1H)、10.40(s br,1H)、10.89(s br,1H)。
5.4mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体3](150mg、0.56mmol、1.0当量)、6−ブロモニコチノニトリル[CAS−RN:139585−70−9](122mg、0.67mmol、1.2当量)および炭酸セシウム(417mg、1.28mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(13mg、0.06mmol、0.1当量)およびXantphos(32mg、0.06mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を分取HPLC(方法A)によって精製した。得られた生成物画分をジエチルエーテルから結晶化させることで、28mg(13%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法3):Rt=1.24分;MS(EIneg):m/z=370[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.40(s,3H)、7.33−7.48(m,3H)、7.91(m,1H)、8.10(dd,1H)、8.84(d,1H)、10.45(s br,1H)、11.05(s br,1H)。
6.6mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体2](180mg、0.68mmol、1.0当量)、エチル 2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート[CAS−RN:41731−83−3](193mg、0.82mmol、1.2当量)および炭酸セシウム(510mg、1.57mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(15mg、0.07mmol、0.1当量)およびXantphos(39mg、0.07mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をジエチルエーテルから結晶化させることで、90mg(30%理論収率)の標題の化合物を95%の純度(LC−MS面積−%)で与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.25分;MS(EIneg):m/z=418[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.27(t,3H)、3.84(s,3H)、4.27(q,2H)、6.85(d,1H)、8.03(d,1H)、8.13(s br,1H)、8.50(d,1H)、10.35(s br,1H)、11.95(s br,1H)、1×CH 3は溶媒シグナルにより被覆。
6.6mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体2](180mg、0.68mmol、1.0当量)、エチル 2−ブロモ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート[CAS−RN:22900−83−0](204mg、0.82mmol、1.2当量)および炭酸セシウム(510mg、1.57mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(15mg、0.07mmol、0.1当量)およびXantphos(39mg、0.07mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を分取HPLC(方法A)によって精製することで、16mg(5%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法3):Rt=1.32分;MS(EIneg):m/z=432[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.27(t,3H)、2.59(s,3H)、3.83(s,3H)、4.23(q,2H)、6.85(d,1H)、8.03(d,1H)、8.50(s,1H)、10.33(s br,1H)、11.83(s br,1H)、1×CH 3は溶媒シグナルにより被覆。
4.7mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体2](180mg、0.68mmol、1.4当量)、メチル 6−クロロニコチネート[CAS−RN:73781−91−6](83mg、0.82mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(365mg、1.12mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(11mg、0.05mmol、0.1当量)およびXantphos(28mg、0.05mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をジエチルエーテルから結晶化させることで、20mg(7%理論収率)の標題の化合物を99%の純度(LC−MS面積−%)で与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.13分;MS(EIneg):m/z=398[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ[ppm]=2.82(s,3H)、3.93(s,3H)、3.98(s,3H)、6.82(d,1H)、6.97(d,1H)、7.58(s br,1H)、7.89(dd,1H)、8.21−8.28(m,2H)、9.08(d,1H)、11.61(s br,1H)。
4.0mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体2](150mg、0.57mmol、1.4当量)、メチル 5−クロロピラジン−2−カルボキシレート[CAS−RN:33332−25−1](70mg、0.41mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(304mg、0.93mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol、0.1当量)およびXantphos(23mg、0.04mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を分取HPLC(方法A)によって精製することで、6mg(3%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=0.98分;MS(EIneg):m/z=399[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=3.81(s,3H)、3.84(s,3H)、6.83(d,1H)、8.03(d,1H)、8.49(d,1H)、8.74(s br,1H)、8.94(d,1H)、10.27(s br,1H)、11.39(s br,1H)、1×CH 3は溶媒シグナルにより被覆。
4.0mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体1](150mg、0.57mmol、1.4当量)、2−クロロ−8−メチルキノキサリン[CAS−RN:61148−40−1](73mg、0.41mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(307mg、0.94mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol、0.1当量)およびXantphos(24mg、0.04mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をジクロロメタン/酢酸エチルの使用により結晶化させた。固形物をろ過により分離し、酢酸エチルで洗浄することで、58mg(25%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.46分;MS(EIneg):m/z=402[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.17(t,3H)、2.62(s,3H)、2.69(m,2H)、2.77(s,3H)、7.16−7.25(m,2H)、7.29(dd,1H)、7.51(m,1H)、7.58(m,1H)、7.65(d,1H)、7.81(d,1H)、9.07(s,1H)、9.52(s br,1H)、11.39(s br,1H)。
4.0mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体1](150mg、0.57mmol、1.4当量)、3−クロロピラジン−2−カルボニトリル[CAS−RN:55557−52−3](57mg、0.41mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(307mg、0.94mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol、0.1当量)およびXantphos(24mg、0.04mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を分取HPLC(方法A)によって精製することで、47mg(22%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.24分;MS(EIneg):m/z=363[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.11(t,3H)、2.61−2.82(m,5H)、7.09−7.31(m,3H)、7.46(d,1H)、8.20(s br,1H)、8.77(d,1H)、11.72(s br,1H)。
4.0mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体1](150mg、0.57mmol、1.4当量)、4−クロロ−2−メチルキナゾリン[CAS−RN:6484−24−8](73mg、0.41mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(307mg、0.94mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol、0.1当量)およびXantphos(24mg、0.04mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をジクロロメタン/酢酸エチルの使用により結晶化させた。固形物をろ過により分離し、酢酸エチルで洗浄することで、100mg(43%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.13分;MS(EIneg):m/z=402[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.04(t,3H)、2.58(s,3H)、2.60−2.68(m,5H)、7.16(dt,1H)、7.23(dt,1H)、7.30(dd,1H)、7.50(d,1H)、7.55(d,1H)、7.61(d,1H)、7.780(t,1H)、8.06(d,1H)、11.78(s br,1H)、13.26(s br,1H)。
3.9mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体2](150mg、0.57mmol、1.4当量)、2−クロロニコチノニトリル[CAS−RN:6602−54−6](56mg、0.41mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(304mg、0.93mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol、0.1当量)およびXantphos(23mg、0.04mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を酸性条件下での分取HPLC(カラム:Chromatorex C18、溶出液:アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液 20:80→95:5)によって精製した。得られた生成物画分をジエチルエーテルから結晶化させることで、3mg(1.3%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.15分;MS(EIneg):m/z=365[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMF−d7):δ[ppm]=2.61(s,3H)、3.87(s,3H)、6.81(d,1H)、7.07(m,1H)、8.25−8.46(m,2H)、8.70−8.87(m,2H)、11.63(s br,1H)。
3.9mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体2](150mg、0.57mmol、1.4当量)、6−クロロピリジン−2−カルボニトリル[CAS−RN:33252−29−8](56mg、0.41mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(304mg、0.93mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol、0.1当量)およびXantphos(23mg、0.04mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を分取HPLC(方法A)によって精製することで、47mg(22%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.09min;MS(EIneg):m/z=365[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMF−d7):δ[ppm]=2.71(s,3H)、4.06(s,3H)、7.04(s,1H)、7.81(d,1H)、7.90(d,1H)、8.28(dd,1H)、8.74(d,1H)、10.22(s br,1H)、11.37(s br,1H)、1Hは溶媒シグナルにより被覆。
4.0mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体1](150mg、0.57mmol、1.4当量)、4−クロロ−2−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン[CAS−RN:56843−79−9](76mg、0.41mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(307mg、0.94mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol、0.1当量)およびXantphos(24mg、0.04mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をジエチルエーテルの使用により結晶化させることで、1.6mg(1%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法4):Rt=1.44分;MS(EIneg):m/z=408[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.14(t,3H)、2.55−2.75(m,8H)、7.18−7.26(m,2H)、7.29(d,1H)、7.61(t,1H)、7.73(d,1H)、9.44(s br,1H)、11.56(s br,1H)。
3.9mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体2](150mg、0.57mmol、1.4当量)、6−ブロモニコチノニトリル[CAS−RN:139585−70−9](74mg、0.41mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(304mg、0.93mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol、0.1当量)およびXantphos(23mg、0.04mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を酸性条件下での分取HPLC(カラム:Chromatorex C18、溶出液:アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液 20:80→95:5)によって精製した。生成物画分を真空中で濃縮し、再度、分取HPLC(方法A)によって精製することで、2.2mg(1%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.06分;MS(EIneg):m/z=365[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ[ppm]=2.83(s,3H)、3.96(s,3H)、6.83(d,1H)、7.02(d,1H)、7.61(s,1H)、7.86(dt,2H)、8.25(d,1H)、8.73(d,1H)、11.96(s br,1H)。
3.5mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体4](150mg、0.50mmol、1.2当量)、2−クロロキノキサリン[CAS−RN:1448−87−9](74mg、0.42mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(315mg、0.97mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol、0.1当量)およびXantphos(23mg、0.04mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を塩基性条件下での分取HPLC(カラム:Chromatorex C18、溶出液:アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液 20:80→95:5)によって精製した。生成物画分を真空中で濃縮し、再度、酸性条件下での分取HPLC(カラム:Chromatorex C18、溶出液:アセトニトリル/水(2/1)→アセトニトリル)によって精製することで、7.6mg(4%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法2):Rt=0.89分;MS(EIneg):m/z=412[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.43−7.66(m,2H)、7.73(m,1H)、7.84−8.10(m,2H)、8.97(s,1H)、10.61(s br,1H)、11.36(s br,1H)、1×CH 3は溶媒シグナルにより被覆、2Hは割り当てなし。
2.7mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体1](100mg、0.38mmol、1.4当量)、2,7−ジクロロキノキサリン[CAS−RN:59489−31−5、H.Wear,J.Am.Chem.Soc.(1950),72,2393.](54mg、0.27mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(204mg、0.63mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(6mg、0.03mmol、0.1当量)およびXantphos(16mg、0.03mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をジクロロメタン/メタノールの使用により結晶化させた。沈殿物をジクロロメタンで洗浄し、ろ過により単離し、高真空下で乾燥させることで、70mgの標題の化合物(43%理論収率)をもたらした。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.56分;MS(EIneg):m/z=422[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.19(m,3H)、2.55−2.88(m,5H)、7.11−7.25(m,2H)、7.28(d,1H)、7.52−7.65(m,2H)、7.96(d,1H)、8.01(s br,1H)、9.05(s,1H)、9.56(s br,1H)、11.41(s br,1H)。
2.7mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体2](100mg、0.38mmol、1.4当量)、2,7−ジクロロキノキサリン[CAS−RN:59489−31−5、H.Wear,J.Am.Chem.Soc.(1950),72,2393.](54mg、0.27mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(204mg、0.63mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(6mg、0.03mmol、0.1当量)およびXantphos(16mg、0.03mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をジクロロメタン/メタノールの使用により結晶化させた。沈殿物をジクロロメタンで洗浄し、ろ過により単離し、高真空下で乾燥させることで、59mgの標題の化合物(35%理論収率)をもたらした。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.33分;MS(EIneg):m/z=425[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=3.82(s,3H)、6.84(d,1H)、7.61(dd,1H)、7.97(d,1H)、8.00(d,1H)、8.04(d,1H)、8.51(s br,1H)、9.01(s,1H)、10.26(s br,1H)、11.40(s br,1H)、1×CH 3は溶媒シグナルにより被覆。
2.6mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体2](71mg、0.27mmol、1.0当量)、2−クロロ−5,6−ジフルオロキノキサリン[WO2012/85857(Actelion Pharmaceuticals)](60mg、0.30mmol、1.1当量)および炭酸セシウム(203mg、0.62mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(6mg、0.03mmol、0.1当量)およびXantphos(16mg、0.03mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をジエチルエーテルの使用により結晶化させた。沈殿物をろ過により単離し、高真空下で乾燥させることで、21mgの標題の化合物(18%理論収率)をもたらした。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.25分;MS(EIneg):m/z=427[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=3.82(s,3H)、6.84(d,1H)、7.77−7.93(m,2H)、8.05(d,1H)、8.52(s br,1H)、9.08(s,1H)、10.27(s br,1H)、11.45(s br,1H)、1×CH 3は溶媒シグナルにより被覆。
6.0mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体2](163mg、0.62mmol、1.0当量)、2−クロロ−7−フルオロキノキサリン[WO2010/84152(Basilea Pharmaceutica AG)](124mg、0.68mmol、1.1当量)および炭酸セシウム(461mg、1.42mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(14mg、0.06mmol、0.1当量)およびXantphos(36mg、0.06mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。生成物画分を真空中で濃縮し、再度、酸性条件下での分取HPLC(カラム:Chromatorex C18、溶出液:アセトニトリル/水(2/1)→アセトニトリル)によって精製した。生成物画分を合わせ、溶媒を除去した。結晶化をジエチルエーテルの使用により達成した。沈殿物をろ過により単離し、高真空下で乾燥させることで、20mgの標題の化合物(6%理論収率)をもたらした。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.24分;MS(EIneg):m/z=409[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=3.82(s,3H)、6.84(d,1H)、7.48(m,1H)、7.71(d,1H)、7.95−8.14(m,2H)、8.52(s,1H)、8.96(s,1H)、10.26(s br,1H)、11.36(s br,1H)、1×CH 3は溶媒シグナルにより被覆。
2.1mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体2](100mg、0.38mmol、1.2当量)、2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)キノキサリン[W.Lumma,J.Med.Chem.(1981),24,93−101.](81mg、0.32mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(236mg、0.73mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(7mg、0.03mmol、0.1当量)およびXantphos(18mg、0.03mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をジクロロメタン/メタノールの使用により結晶化させた。沈殿物をろ過により単離し、ジクロロメタンで洗浄し、高真空下で乾燥させることで、64mgの標題の化合物(35%理論収率)をもたらした。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.38分;MS(EIneg):m/z=459[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=3.82(s,3H)、6.85(d,1H)、8.00(m,1H)、8.05(m,1H)、8.14(d,1H)、8.29(s,1H)、8.52(s br,1H)、9.11(s,1H)、10.31(s br,1H)、11.56(s br,1H)、1×CH 3は溶媒シグナルにより被覆。
4.4mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体3](150mg、0.56mmol、1.0当量)、2−クロロ−6−フルオロキノキサリン[W.Lumma,J.Med.Chem.(1981),24,93−101.](122mg、0.67mmol、1.2当量)および炭酸セシウム(417mg、1.28mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(13mg、0.06mmol、0.1当量)およびXantphos(32mg、0.06mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を酸性条件下での分取HPLC(カラム:Chromatorex C18、溶出液:アセトニトリル/水(2/1)→アセトニトリル)によって精製することで、24mg(10%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.39分;MS(EIneg):m/z=414[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.35−7.52(m,2H)、7.68(dt,1H)、7.77(dd,1H)、7.95(m,1H)、8.01(dd,1H)、9.03(s,1H)、10.48(s br,1H)、11.32(s br,1H)、1×CH 3は溶媒シグナルにより被覆。
4.5mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体5](150mg、0.53mmol、1.2当量)、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアゾール[CAS−RN:898784−15−7](105mg、0.44mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(333mg、1.02mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(10mg、0.04mmol、0.1当量)およびXantphos(26mg、0.04mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を酸性条件下での分取HPLC(カラム:Chromatorex C18、溶出液:アセトニトリル/水(2/1)→アセトニトリル)によって精製することで、20mg(7%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.49分;MS(EIneg):m/z=481[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.42(s,3H)、3.82(s,3H)、7.18(t,1H)、7.32−7.48(m,2H)、7.68−7.84(m,2H)、8.23(d,1H)、10.42(s br,1H)、12.10(s br,1H)。
4.1mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体2](100mg、0.38mmol、1.2当量)、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアゾール[CAS−RN:898784−15−7](75mg、0.32mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(236mg、0.73mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(7mg、0.03mmol、0.1当量)およびXantphos(18mg、0.03mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物をジクロロメタン/メタノールの使用により結晶化させた。沈殿物をろ過により単離し、ジクロロメタンで洗浄し、高真空下で乾燥させることで、74mgの標題の化合物(42%理論収率)をもたらした。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.42分;MS(EIneg):m/z=464[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=3.82(s,3H)、6.84(d,1H)、7.37(t,1H)、7.71(d,1H)、8.02(dd,1H)、8.21(d,1H)、8.49(s,1H)、10.36(s br,1H)、12.05(s br,1H)、1×CH 3は溶媒シグナルにより被覆。
2.0mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体3](65mg、0.24mmol、1.2当量)、2−クロロ−N,N−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド[中間体6](38mg、0.20mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(151mg、0.46mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(5mg、0.02mmol、0.1当量)およびXantphos(12mg、0.02mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を塩基性条件下での分取HPLC(カラム:Chromatorex C18、溶出液:アセトニトリル/水(2/1)→アセトニトリル)によって精製することで、15mg(15%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法2):Rt=0.76分;MS(EIneg):m/z=422[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.40(s,3H)、3.11(s br,6H)、7.37−7.49(m,2H)、7.85−8.00(m,2H)、10.53(s br,1H)、11.77(s br,1H)。
5.4mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体3](150mg、0.56mmol、1.0当量)、2−クロロキノキサリン[CAS−RN:1448−87−9](110mg、0.67mmol、1.2当量)および炭酸セシウム(417mg、1.28mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(13mg、0.06mmol、0.1当量)およびXantphos(32mg、0.06mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。水相をジクロロメタン/イソプロパノール(4/1)(3×)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、揮発性構成成分を真空中で除去することで、乾燥後に115mg(52%理論収率)の標題の化合物を98%の純度(UPLC面積−%)で与えた。
UPLC−MS(方法3):Rt=1.33分;MS(EIneg):m/z=396[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.39−7.54(m,2H)、7.62(dt,1H)、7.78(dt,1H)、7.91−8.08(m,3H)、9.03(s,1H)、10.53(s br,1H)、11.36(s br,1H)、1×CH 3は溶媒シグナルにより被覆。
6.1mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体3](200mg、0.71mmol、1.2当量)、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアゾール[CAS−RN:898784−15−7](140mg、0.59mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(441mg、1.35mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(13mg、0.06mmol、0.1当量)およびXantphos(34mg、0.06mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。水相をジクロロメタン/イソプロパノール(4/1)(3×)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の化合物を氷冷下でのジクロロメタンおよびメタノールの使用により結晶化させることで、乾燥後に154mg(46%理論収率)の標題の化合物を95%の純度(UPLC面積−%)で与えた。
UPLC−MS(方法3):Rt=1.55分;MS(EIneg):m/z=469[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.44(s,3H)、7.35−7.50(m,3H)、7.74(d,1H)、7.95(dd,1H)、8.23(d,1H)、10.62(s br,1H)、12.10(s br,1H)。
4.9mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体4](200mg、0.70mmol、1.4当量)、6−ブロモピリジン−3−カルボニトリル[CAS−RN:139585−70−9](92mg、0.50mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(375mg、1.15mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(11mg、0.05mmol、0.1当量)およびXantphos(29mg、0.05mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を分取MPLC(Biotage Isolera;50g SNAPカートリッジ:ヘキサン→ヘキサン/酢酸エチル 1/1)によって精製することで、26.4mg(9%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.32分;MS(EIneg):m/z=386[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.42(s,3H)、7.42(d,1H)、7.49(dd,1H)、 7.57(t,1H)、7.93(dd,1H)、8.12(dd,1H)、8.87(s,1H)、10.57(s br,1H)、11.10(s br,1H)。
4.8mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体4](200mg、0.56mmol、80%の純度、1.2当量)、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアゾール[CAS−RN:898784−15−7](111mg、0.47mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(350mg、1.07mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(10mg、0.05mmol、0.1当量)およびXantphos(27mg、0.05mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の物質をジクロロメタンおよびメタノールで処理し、固形物をろ過により除去した。結果として得られた溶液をロータリーエバポレーターの使用により濃縮した。粗精製の物質を次いで分取HPLC(カラム:Chromatorex C18、溶出液:アセトニトリル/水(2/1)→アセトニトリル)に供した。最終的に、ジクロロメタンおよびメタノールを用いた結晶化後に69mg(25%理論収率)の標題の化合物が98%の純度(UPLC面積−%)で得られた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.66分;MS(EIneg):m/z=485[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.44(s,3H)、7.40(t,1H)、7.48(m,1H)、7.58(t,1H)、7.74(d,1H)、7.95(dd,1H)、8.23(d,1H)、10.71(s br,1H)、12.11(s br,1H)。
4.8mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体4](200mg、0.70mmol、1.2当量)、2−ヨードピリジン−4−カルボニトリル[CAS−RN:114821−24−8](115mg、0.50mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(375mg、1.07mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(11mg、0.05mmol、0.1当量)およびXantphos(29mg、0.05mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の物質を水および少量のアセトンで処理した。結果として得られた溶液を、固形物を形成させながら、相分離器に通した。そのように得られた固形物を単離し、乾燥させることで、9mg(3%理論収率)の標題の化合物を95%の純度(UPLC面積−%)で与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.35分;MS(EIneg):m/z=386[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.35(m,1H)、7.46−7.61(m,2H)、7.72(s,1H)、7.96(m,1H)、8.58(d,1H)、10.51(s br,1H)、10.94(s br,1H)、1×CH 3は溶媒シグナルにより被覆。
4.5mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体3](150mg、0.56mmol、1.0当量)、エチル 5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキシレート[CAS−RN:1224944−77−7](126mg、0.56mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(417mg、1.28mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(13mg、0.06mmol、0.1当量)およびXantphos(32mg、0.06mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の生成物を分取MPLC(Biotage Isolera;50g SNAPカートリッジ:ヘキサン→ヘキサン/酢酸エチル 1/1)によって精製した。合わせた生成物画分をジクロロメタン/メタノールで処理することで、高真空下での乾燥後に20mg(8%理論収率)の結晶化された標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.22分;MS(EIneg):m/z=457[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.42(t,3H)、2.45(s,3H)、4.37(q,2H)、7.17(d,1H)、7.37−7.51(m,2H)、7.95(dd,1H)、8.42(s,1H)、8.97(d,1H)、10.55(s br,1H)、11.30(s,1H)。
5.1mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体4](150mg、0.53mmol、1.0当量)、2−クロロピラジン[CAS−RN:14508−49−7](72mg、0.63mmol、1.2当量)および炭酸セシウム(393mg、1.21mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(12mg、0.05mmol、0.1当量)およびXantphos(30mg、0.05mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の物質を水で処理し、ジクロロメタン/イソプロパノール(4/1)の使用により分配した。有機相をブラインで洗浄し、相分離器に通した。揮発性構成成分を除去した。結晶化をジクロロメタン/メタノールの使用により達成することで、高真空下での乾燥後に92mg(47%理論収率)の固形の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.24分;MS(EIneg):m/z=362[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.45(s,3H)、7.44−7.65(m,2H)、7.96(d,1H)、8.18(s,1H)、8.40(s,1H)、8.73(s,1H)、10.55(s br,1H)、10.99(s br,1H)。
4.5mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体3](150mg、0.56mmol、1.0当量)、5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン[CAS−RN:29274−24−6](86mg、0.56mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(417mg、1.28mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(13mg、0.06mmol、0.1当量)およびXantphos(32mg、0.06mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の生成物を水とジクロロメタン/イソプロパノール(4/1)との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、相をWhatmanフィルターの使用により分離した。精製を分取MPLC(Biotage Isolera;50g SNAPカートリッジ:ヘキサン→ヘキサン/酢酸エチル 1/1)によって実行することで、高真空下での乾燥後に20mg(9%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.18分;MS(EIneg):m/z=385[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.90(s,3H)、6.44(s,1H)、6.98(d,1H)、7.32−7.52(m,2H)、7.95(dd,1H)、8.03(s,1H)、8.86(d,1H)、10.49(s br,1H)、11.02(s,1H)。
4.5mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体3](150mg、0.56mmol、1.0当量)、2−クロロ−7−(トリフルオロメチル)−[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン[L.Zhu,J.Heterocycl.Chem.(2005),42,727−730を参照されたい](166mg、0.56mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(417mg、1.28mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(13mg、0.06mmol、0.1当量)およびXantphos(32mg、0.06mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の生成物を分取HPLC(方法A)によって精製することで、40mg(14%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.51分;MS(EIneg):m/z=470[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.53(s,3H)、7.37−7.52(m,2H)、7.76(dd,1H)、7.95(ddd,1H)、8.53(d,1H)、10.82(s br,1H)、12.34(s,1H)。
5.4mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体3](150mg、0.56mmol、1.0当量)、メチル 5−クロロピラジン−2−カルボキシレート[CAS−RN:33332−25−1](115mg、0.67mmol、1.2当量)および炭酸セシウム(417mg、1.28mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(13mg、0.06mmol、0.1当量)およびXantphos(32mg、0.06mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の生成物を水とジクロロメタン/イソプロパノール(4/1)との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、相をWhatmanフィルターの使用により分離した。粗精製の生成物をジクロロメタン/メタノールで処理することで、結晶化を誘発した。ろ過および高真空下での乾燥後、80mg(34%理論収率)の標題の化合物が得られた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.16分;MS(EIneg):m/z=404[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=3.86(s,3H)、7.36−7.53(m,2H)、7.98(m,1H)、8.75(s,1H)、8.96(s,1H)、10.58(s br,1H)、11.48(s,1H)、1×CH3は割り当てなし。
5.4mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体3](150mg、0.56mmol、1.0当量)、2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)−キノキサリン[W.Lumma,J.Med.Chem.(1981),24,93−101.](162mg、0.56mmol、80%の純度、1.0当量)および炭酸セシウム(417mg、1.28mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(7mg、0.03mmol、0.1当量)およびXantphos(18mg、0.03mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を氷冷ジクロロメタン/メタノールの使用により結晶化させた。沈殿物をろ過により単離し、ジクロロメタンで洗浄し、高真空下で乾燥させることで、97mgの標題の化合物(37%理論収率)をもたらした。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.50分;MS(EIneg):m/z=464[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.38−7.58(m,2H)、7.92−8.07(m,2H)、8.14(d,1H)、8.31(s,1H)、9.12(s,1H)、10.63(s br,1H)、11.64(s br,1H)、1×CH 3は溶媒シグナルにより被覆。
6.0mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(3,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体7](200mg、0.62mmol、1.0当量)、2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)−キノキサリン[W.Lumma,J.Med.Chem.(1981),24,93−101.](162mg、0.62mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(461mg、1.42mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(14mg、0.06mmol、0.1当量)およびXantphos(36mg、0.06mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタン/イソプロパノール(4/1)と水との間で分配した。水相をジクロロメタン/イソプロパノール(4/1)でさらに2回抽出し、合わせた有機相を真空中で濃縮した。粗精製の生成物を氷冷ジクロロメタン/メタノールの使用により結晶化させた。沈殿物をろ過により単離し、ジクロロメタンで洗浄し、高真空下で乾燥させることで、152mgの標題の化合物(49%理論収率)をもたらした。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.61分;MS(EIneg):m/z=496[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.59−7.72(m,2H)、8.03(dd,1H)、8.15(d,1H)、8.22(s,1H)、8.32(s,1H)、9.13(s,1H)、10.64(s br,1H)、11.62(s br,1H)、1×CH 3は溶媒シグナルにより被覆。
4.6mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(3,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体7](200mg、0.66mmol、1.4当量)、6−ブロモニコチノニトリル[CAS−RN:139585−70−9](87mg、0.47mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(354mg、1.09mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(11mg、0.05mmol、0.1当量)およびXantphos(27mg、0.05mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物を真空中で蒸発させた。粗精製の生成物を分取MPLC(Biotage Isolera;50g SNAPカートリッジ:ヘキサン→ヘキサン/酢酸エチル 1/1→酢酸エチル)に供することで、29mg(11%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.37分;MS(EIneg):m/z=402[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.42(s,3H)、7.42(d,1H)、7.61−7.64(m,2H)、8.13(dd,1H)、8.17(s,1H)、8.87(d,1H)、10.56(s br,1H)、11.11(s br,1H)。
3.9mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体4](107mg、0.37mmol、1.0当量)、2−クロロ−6−(1,3−オキサゾール−2−イル)ピラジン[合成については、EP2090570,2009(Kyowa Hakko Kirin Co,Ltd.)を参照されたい](68mg、0.37mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(281mg、0.86mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(8mg、0.04mmol、0.1当量)およびXantphos(22mg、0.04mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の物質を水で処理し、ジクロロメタン/イソプロパノール(4/1)の使用により分配した。結果として得られた有機相をブラインで洗浄し、Whatmanフィルターに通した。揮発性構成成分を除去した。粗精製の生成物を分取HPLC(方法A)によって精製した。生成物画分を合わせ、溶媒を除去した。残っている固形物を少量のジエチルエーテルと共に撹拌し、残っている固形物をフィルターの使用により分離することで、高真空下での乾燥後に12mg(7%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.27分;MS(EIneg):m/z=429[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.47−7.65(m,3H)、7.95(d,1H)、8.50(s,1H)、8.82(s,2H)、10.57(s br,1H)、11.21(s br,1H)、1×CH 3は割り当てなし。
4.5mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体3](150mg、0.56mmol、1.0当量)、2−クロロ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピラジン[CAS RN:642459−09−4;合成については、WO2004/4730,2004(Astex Technology,Ltd.)も参照されたい](80mg、0.45mmol、0.8当量)および炭酸セシウム(417mg、1.28mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(13mg、0.06mmol、0.1当量)およびXantphos(32mg、0.06mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の物質を少量のDMSO中に溶解し、ろ過した。精製を分取HPLC(方法A)によって実行することで、18mg(7%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法2):Rt=0.83分;MS(EIneg):m/z=402[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.47(s,3H)、6.75(t,1H)、7.39−7.51(m,2H)、7.89−8.02(m,2H)、8.63(s,1H)、8.67−8.73(m,2H)、10.54(s br,1H)、11.23(s br,1H)。
5.4mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体3](150mg、0.56mmol、1.0当量)、2−クロロピラジン[CAS RN:14508−49−7](77mg、0.67mmol、1.2当量)および炭酸セシウム(417mg、1.28mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(13mg、0.06mmol、0.1当量)およびXantphos(32mg、0.06mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、水を加えた。次いで、水相をジクロロメタン/イソプロパノール(4/1)で3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Whatmanフィルターに通し、真空中で濃縮した。粗精製の物質を氷冷ジクロロメタン/メタノールの使用により結晶化させた。沈殿物をろ過し、乾燥させることで、5mg(3%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.15分;MS(EIneg):m/z=346[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.31−7.48(m,2H)、7.95(s br,1H)、8.02(dd,1H)、8.29(s,1H)、8.59(s,1H)、11.43(s br,1H)、1×CH 3および1Hは割り当てなし。
5.4mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体3](150mg、0.56mmol、1.0当量)、メチル 6−クロロピラジン−2−カルボキシレート[CAS RN:23611−75−8](120mg、0.56mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(417mg、1.28mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(13mg、0.06mmol、0.1当量)およびXantphos(32mg、0.06mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の物質を少量のDMSO中に溶解し、ろ過した。精製を分取HPLC(方法A)によって実行することで、10mg(4%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.20分;MS(ESIneg):m/z=404[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=3.98(s,3H)、7.38−7.53(m,2H)、7.95(m,1H)、8.73(s,1H)、8.84(s,1H)、10.48(s,1H)、11.22(s br,1H)、1×CH 3は割り当てなし。
5.4mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体4](150mg、0.53mmol、1.0当量)、2−クロロ−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピラジン[合成については、WO20044730,2004(Astex Technology Ltd.)を参照されたい](95mg、0.53mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(393mg、1.21mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(12mg、0.05mmol、0.1当量)およびXantphos(30mg、0.05mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の物質をDMSOで処理し、ろ過した。粗精製の物質を分取HPLC(方法A)によって精製することで、6mg(3%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.34分;MS(ESIneg):m/z=428[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.46(s,3H)、6.75(dd,1H)、7.51(dd,1H)、7.59(t,1H)、7.95(dt,2H)、8.62(s,1H)、8.70(s br,2H)、10.64(s,1H)、11.24(s br,1H)。
5.0mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体4](180mg、0.50mmol、約80%の純度、1.0当量)、2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)キノキサリン[W.Lumma,J.Med.Chem.(1981),24,93−101.](146mg、0.50mmol、約80%の純度、1.0当量)および炭酸セシウム(378mg、1.16mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(11mg、0.05mmol、0.1当量)およびXantphos(29mg、0.05mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の物質をDMSOで処理し、ろ過した。粗精製の物質を最初に分取MPLC(Biotage Isolera;50g NH2−SNAPカートリッジ:ヘキサン→ヘキサン/酢酸エチル 2/1)によって、次に生成物画分を分取HPLC(方法A)によって精製することで、4mg(2%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.57分;MS(ESIneg):m/z=480[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.43−7.69(m,2H)、7.88−8.09(m,2H)、8.15(d,1H)、8.32(s,1H)、9.12(s,1H)、10.66(s br,1H)、11.61(s br,1H)、1×CH3は割り当てなし。
5.4mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体3](150mg、0.56mmol、1.0当量)、2−クロロ−6−メチルピラジン[CAS RN:38557−71−0](72mg、0.56mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(417mg、1.28mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(13mg、0.06mmol、0.1当量)およびXantphos(32mg、0.06mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の物質を水で処理し、ジクロロメタン/メタノール(約5/1)で3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Whatmanフィルターに通し、真空中で濃縮した。粗精製の物質を最初に分取MPLC(Biotage Isolera;50g SNAPカートリッジ:ヘキサン/酢酸エチル 4/1→酢酸エチル)によって精製した。生成物画分を真空中で濃縮し、ジクロロメタンを使用して結晶化させることで、ろ過およびその後の乾燥後に23mg(11%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法4):Rt=1.18分;MS(ESIneg):m/z=360[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.44(s,3H)、2.51(s,3H)、7.37−7.49(m,2H)、7.94(dd,1H)、8.07(s,1H)、8.52(s,1H)、10.38(s br,1H)、10.87(s br,1H)。
5.4mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体3](150mg、0.56mmol、1.0当量)、6−クロロ−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド[合成については、WO2008144062,2008(Novartis AG)を参照されたい](106mg、0.56mmol、90%の純度、1.0当量)および炭酸セシウム(417mg、1.28mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(13mg、0.06mmol、0.1当量)およびXantphos(32mg、0.06mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、揮発性構成成分を真空中で除去した 。粗精製の物質を水で処理し、ジクロロメタン/イソプロパノール(約5/1)で3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Whatmanフィルターに通し、真空中で濃縮した。粗精製の物質を分取MPLC(Biotage Isolera;50g SNAPカートリッジ:ヘキサン/酢酸エチル 8/2→酢酸エチル)によって精製した。続いて、生成物画分をジクロロメタンの使用により結晶化させることで、乾燥後に28mg(12%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.07分;MS(ESIneg):m/z=403[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.47(s,3H)、2.97(d,3H)、7.37−7.52(m,2H)、7.89−8.01(m,2H)、8.64(s,1H)、8.88(s,1H)、10.46(s br,1H)、11.17(s br,1H)。
101mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体3](3.19g、11.85mmol、1.0当量)、2,6−ジクロロピラジン[CAS RN:4774−14−5](3.31g、17.8mmol、1.5当量)および炭酸セシウム(8.88g、27.3mmol、2.3当量)の混合物を反応フラスコ内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(266mg、1.19mmol、0.1当量)およびXantphos(685mg、1.19mmol、0.1当量)を加えた。反応混合物を還流温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄した。相分離をWhatmanフィルターの使用により実行した。粗精製の物質をジクロロメタン/メタノール(約5/1)を使用して結晶化させた。沈殿物をろ過により単離し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、再度、ジクロロメタン/メタノール(約15/1)を使用して結晶化させた。結果として得られた沈殿物を再度、ジクロロメタンで洗浄した。2つの試料を合わせることで、乾燥後に1.58g(31%理論収率)の標題の化合物を得た。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.29分;MS(ESIneg):m/z=380[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.45(s,3H)、7.41−7.50(m,2H)、7.94(t,1H)、8.27(s,1H)、8.67(s,1H)、10.48(s br,1H)、11.22(s br,1H)。
1mLの1−メチル−2−ピロリドン中の5−[(6−クロロピラジン−2−イル)アミノ]−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[実施例71](100mg、0.26mmol、1.0当量)およびナトリウムメトキシド溶液[CAS RN:16114−47−9](メタノール中25%−w/w、0.18mL、0.79mmol、3.0当量)の混合物を50℃まで2時間加熱した。生成物の痕跡のみがLC/MSにより検出可能であり得た。次いで、反応混合物をシングルのマイクロ波オーブン内で150℃まで5時間加熱した。冷却したら、粗精製の物質を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、相をWhatmanフィルターの使用により分離した。精製を分取HPLC(カラム:Chromatorex C18、溶出液:アセトニトリル/0.1%ギ酸、40/60→80/20)によって実行することで、10mg(10%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.24分;MS(ESIneg):m/z=376[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.43(s,3H)、4.09(s,3H)、7.40−7.50(m,2H)、7.82(s,1H)、7.94(m,1H)、8.22(s,1H)、10.44(s br,1H)、10.86(s br,1H)。
2.8mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体3](77mg、0.29mmol、1.0当量)、6−クロロ−N−エチルピラジン−2−カルボキサミド[中間体8](53mg、0.29mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(214mg、0.66mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(6mg、0.03mmol、0.1当量)およびXantphos(13mg、0.03mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の物質を2mLのDMSO中に溶解し、分取HPLC(カラム:X−bridge、溶出液:アセトニトリル/0.1%アンモニア水溶液、15/85→55/45)により精製することで、7mg(6%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法2):Rt=0.79分;MS(ESIneg):m/z=417[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.23(t,3H)、3.45(m,2H)、7.38−7.51(m,2H)、7.89−8.03(m,2H)、8.65(s,1H)、8.88(s,1H)、10.47(s br,1H)、11.20(s br,1H)、1×CH3は割り当てなし。
11mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体3](300mg、1.11mmol、1.0当量)、2,5−ジクロロピラジン[CAS RN:19745−07−4](166mg、1.11mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(835mg、2.56mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(25mg、0.11mmol、0.1当量)およびXantphos(64mg、0.11mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタン/メタノール(5/1)と水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、相をWhatmanフィルターの使用により分離した。粗精製の物質をジクロロメタン/メタノールを使用して結晶化させ、沈殿物をろ過により単離した。乾燥後、192mg(6%理論収率)の標題の化合物が得られた。
UPLC−MS(方法3):Rt=1.29分;MS(ESIneg):m/z=380[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.44(s,3H)、7.38−7.53(m,2H)、7.94(dd,1H)、8.56(s,2H)、10.47(s br,1H)、11.10(s br,1H)。
3mLのtert−ブタノール中の5−アミノ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体3](150mg、0.56mmol、1.5当量)、5−クロロ−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド[中間体9](83mg、0.37mmol、1.0当量)およびリン酸カリウム(102mg、0.48mmol、1.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(10mg、0.01mmol、0.03当量)およびジ−tert−ブチル[3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン[CAS RN:857356−94−6](13mg、0.03mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を100℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、揮発性構成成分を真空中で除去し、粗精製の物質を分取MPLC(Biotage Isolera;25g SNAPカートリッジ:ヘキサン→ヘキサン/酢酸エチル 2/1→酢酸エチル)によって精製した。単離された画分のいずれも生成物を含有しなかった。カラムをエタノールで洗浄することで、溶媒の除去後に標題の化合物を約70%の純度で与えた。最終的な精製をジクロロメタン/メタノールを使用した結晶化により達成することで、ろ過および乾燥後に92mg(40%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.11分;MS(ESIneg):m/z=403[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.80(d,3H)、7.37−7.51(m,2H)、7.98(m,1H)、8.60(s br,1H)、8.70(s br,1H)、8.87(s,1H)、10.54(s br,1H)、11.29(s br,1H)、1×CH3は溶媒シグナルにより不明瞭。
5−[(6−クロロピラジン−2−イル)アミノ]−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[実施例71](1.00g、2.62mmol、1.0当量)、トリビニルボロキシン−ピリジン錯体[CAS RN:95010−17−6](423mg、2.62mmol、1.0当量)、炭酸カリウム(1.09g、7.86mmol、3.0当量)、DavePhos(103mg、0.26mmol、0.1当量)および酢酸パラジウム(II)(29mg、0.13mmol、0.05当量)の混合物を20mLのアセトニトリルおよび15mLの水中に溶解した。次いで、反応容器をアルゴンで洗い流し、反応混合物を5時間、還流温度で撹拌した。上述の量の酢酸パラジウム(II)、DavePhosおよびトリビニルボロキシン−ピリジン錯体を加え、撹拌をもう5時間、還流温度で延長して行った。冷却したら、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄した。相分離をWhatmanフィルターの使用により実行し、有機相の揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の物質をジクロロメタンで希釈し、結果として得られた固形物を単離することで、380mg(35%理論収率)のN−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−[(6−ビニルピラジン−2−イル)アミノ]−1,2−チアゾール−4−カルボキサミドを与えた。残っている母液をロータリーエバポレーターの使用により濃縮し、分取MPLC(Biotage Isolera;25g SNAPカートリッジ:ヘキサン/酢酸エチル 9/1→ヘキサン/酢酸エチル 1/1)によって精製することで、もう340mg(30%理論収率)のN−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−[(6−ビニルピラジン−2−イル)アミノ]−1,2−チアゾール−4−カルボキサミドを与えた。このように観察されたN−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−[(6−ビニルピラジン−2−イル)アミノ]−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド(110mg、0.30mmol、1.0当量)を10mLのメタノール中に溶解し、パラジウム炭素(10%、約30mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下(バルーン、1atm)に配置した。4時間室温で撹拌した後、触媒をCeliteに対するろ過により除去した。エタノールで洗浄した後、揮発性構成成分を真空中で除去した。精製を分取HPLC(カラム:Chromatorex C18、溶出液:アセトニトリル/0.1%ギ酸、15/85→55/45)によって実行することで、35mg(31%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.29分;MS(ESIneg):m/z=374[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.35(t,3H)、2.44(s,3H)、2.82(q,2H)、7.37−7.51(m,2H)、7.95(dd,1H)、8.09(s,1H)、8.53(s,1H)、10.41(s,1H)、10.91(s,1H)。
35mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体3](1.00g、3.71mmol、1.0当量)、2,5−ジブロモピラジン[CAS RN:23229−26−7](883mg、3.71mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(2.78g、8.54mmol、2.3当量)の混合物を反応フラスコ内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(83mg、0.37mmol、0.1当量)およびXantphos(215mg、0.37mmol、0.1当量)を加えた。反応混合物を110℃の温度(油浴)で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタン/メタノール(5/1)と水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄した。相をWhatmanフィルターの使用により分離した。精製を分取MPLC(Biotage Isolera;25g SNAPカートリッジ:ヘキサン→ヘキサン/酢酸エチル 2/1→酢酸エチル)によって達成することで、312mg(19%理論収率)の標題の化合物を得た。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.33分;MS(ESIneg):m/z=426[M]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.43(s,3H)、7.37−7.52(m,2H)、7.94(dd,1H)、8.56(d,1H)、8.61(d,1H)、10.47(s,1H)、11.08(s,1H)。
2.5mLの2−ブタノール中の5−[(6−クロロピラジン−2−イル)アミノ]−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[実施例71](100mg、0.26mmol、1.0当量)、エチルアミン塩酸塩[CAS−RN:557−66−4](214mg、2.62mmol、10.0当量)およびDIPEA(0.43mL、2.62mmol、10.0当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、これをアルゴンで洗い流した。反応混合物を170℃まで5時間、シングルモードのマイクロ波オーブン(microwave wave oven)内で加熱した。冷却したら、揮発性構成成分を真空中で除去した。精製を分取HPLC(カラム:Chromatorex C18、溶出液:アセトニトリル/0.1%ギ酸、30/70→70/30)によって実行することで、10mg(10%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.20分;MS(ESIneg):m/z=389[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.22(m,3H)、2.41(s,3H)、3.46(m,2H)、7.22(t,1H)、7.36−7−49(m,3H)、7.65(s,1H)、7.92(m,1H)、10.31(s br,1H)、10.42(s br,1H)。
4.3mLのアセトニトリル中の5−[(5−ブロモピラジン−2−イル)アミノ]−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[実施例77](225mg、0.53mmol、1.0当量)、2,4,6−トリビニルボロキシン−ピリジン錯体[CAS RN:95010−17−6](127mg、0.53mmol、1.0当量)、DavePhos(21mg、0.53mmol、0.1当量)、酢酸パラジウム(II)(5.9mg、0.26mmol、0.05当量)および炭酸カリウム(219mg、1.58mmol、3.0当量)の混合物を反応フラスコ内に配置し、アルゴンで洗い流した。反応混合物を150℃の温度で、シングルモードのマイクロ波オーブン内で2時間撹拌した。冷却したら、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相をブラインで洗浄した。相をWhatmanフィルターの使用により分離した。精製を分取MPLC(Biotage Isolera;25g SNAPカートリッジ:ヘキサン→ヘキサン/酢酸エチル 2/1)によって達成することで、39mg(18%理論収率)のN−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−[(5−ビニルピラジン−2−イル)アミノ]−1,2−チアゾール−4−カルボキサミドを得た。繰り返し実験の試料であるN−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−[(5−ビニルピラジン−2−イル)アミノ]−1,2−チアゾール−4−カルボキサミドの混合物(80mg、167μmol、1.0当量、78%の純度)を6mLのエタノール中に溶解し、酸化白金(IV)(7mg、31μmol)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下(バルーン、1atm)に配置した。72時間室温で撹拌した後、触媒をCeliteに対するろ過により除去した。エタノールでの洗浄後、揮発性構成成分を真空中で除去した。精製を分取HPLC(方法A)によって実行することで、8mg(13%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.31分;MS(ESIpos):m/z=376[M+H]+。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.22(t,3H)、2.43(s,3H)、2.73(q,2H)、7.36−7.52(m,2H)、7.94(dd,1H)、8.29(s,1H)、8.56(s,1H)、10.38(s,1H)、10.83(s,1H)。
4.1mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体3](113mg、0.42mmol、1.0当量)、6−ブロモ−N−メチルピリダジン−3−カルボキサミド[中間体10](91mg、0.42mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(316mg、0.97mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、これをアルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(9.5mg、0.04mmol、0.1当量)およびXantphos(24mg、0.04mmol、0.1当量)を加えた。その後、バイアルを密封し、反応混合物を110℃の環境温度で2.5時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロ−メタン/イソプロパノール(4/1)と水との間で分配した。有機相を分離し、水相をジクロロ−メタン/イソプロパノール(4/1)で3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、相をWhatmanフィルターの使用により分離した。有機相の揮発性構成成分を真空中で除去した。粗精製の物質をメタノール中に溶解し、ジクロロメタンを加えることで氷冷下で結晶化を開始させた。観察された沈殿物をろ過により単離し、高真空下で乾燥させることで、90mg(52%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.08分;MS(ESIneg):m/z=403[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.44(s,3H)、2.83(d,3H)、7.38−7.51(m,2H)、7.77(d,1H)、7.94(dd,1H)、8.11(d,1H)、9.09(m,1H)、10.50(s br,1H)、11.08(s br,1H)。
4.0mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体3](100mg、0.37mmol、1.0当量)、2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピラジン[CAS−RN:1196152−38−1](105mg、0.45mmol、1.2当量)および炭酸セシウム(242mg、0.74mmol、2.0当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、これをアルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(8mg、0.04mmol、0.1当量)およびXantphos(21mg、0.04mmol、0.1当量)を加えた。その後、バイアルを密封し、反応混合物を110℃の環境温度で4時間撹拌した。冷却したら、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、相をWhatmanフィルターの使用により分離した。有機相の揮発性構成成分を真空中で除去した。精製を分取HPLC(方法A)によって実行することで、36mg(22%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.36分;MS(ESIneg):m/z=414[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.46(s,3H)、7.34−7.54(m,2H)、7.95(dd,1H)、8.82(s,1H)、8.91(s,1H)、10.53(s,1H)、11.46(s,1H)。
4.9mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体3](120mg、0.45mmol、1.0当量)、2−ヨード−6−(トリフルオロメチル)ピラジン[CAS−RN:141492−94−6](187mg、0.67mmol、1.5当量)および炭酸セシウム(290mg、0.89mmol、2.0当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、これをアルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(10mg、0.05mmol、0.1当量)およびXantphos(26mg、0.05mmol、0.1当量)を加えた。その後、バイアルを密封し、反応混合物を110℃の環境温度で5時間撹拌した。冷却したら、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、相をWhatmanフィルターの使用により分離した。有機相の揮発性構成成分を真空中で除去した。精製を分取HPLC(方法A)によって実行することで、87mg(47%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法3):Rt=1.32分;MS(ESIneg):m/z=414[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.38−7.52(m,2H)、7.95(dd,1H)、8.64(s,1H)、8.98(s,1H)、10.50(s,1H)、11.42(s,1H)、1×CH3は溶媒シグナルにより不明瞭。
7.4mLのジオキサン/DMF(7/1)中の5−アミノ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体3](200mg、0.74mmol、1.0当量)、3−クロロ−6−(トリフルオロメチル)−ピリダジン[CAS−RN:258506−68−2](135mg、0.74mmol、1.1当量)および炭酸セシウム(557mg、1.71mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、これをアルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(17mg、0.07mmol、0.1当量)およびXantphos(43mg、0.07mmol、0.1当量)を加えた。その後、バイアルを密封し、反応混合物を110℃の環境温度で6時間撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタン/イソプロパノール(4/1)と水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、相をWhatmanフィルターの使用により分離した。有機相の揮発性構成成分を3〜5mLの容量になるまで除去した。観察された沈殿物をろ過により単離することで、高真空下での乾燥後に209mg(64%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法1):Rt=1.27分;MS(EIneg):m/z=414[M−H]−。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.38−7.51(m,2H)、7.86(d,1H)、7.97(m,1H)、8.09(m,1H)、10.55(s br,1H)、11.23(s br,1H)、1×CH3は割り当てなし。
3mLのジオキサン/DMF(5/1)中の5−アミノ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体2](100mg、0.38mmol、1.2当量)、2−ヨード−6−(トリフルオロメチル)ピラジン[CAS−RN:141492−94−6](86mg、0.31mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(236mg、0.73mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(7mg、0.03mmol、0.1当量)およびXantphos(18mg、0.03mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。揮発性構成成分を真空中で除去した。この粗精製の物質の精製を分取MPLC(Biotage Isolera;25g SNAPカートリッジ:ジクロロメタン(dicloromethan)→ジクロロメタン/エタノール 100:0/97:3/94:6)によって達成した。回収された画分の揮発性構成成分を真空中で除去した。最終的な精製を分取HPLC(方法A)によって実行することで、47mg(33%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法2):Rt=0.79分;MS(EIpos):m/z=411[M+H]+。
1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ[ppm]=3.84(s,3H)、6.86(d,1H)、8.05(d,1H)、8.52(br.s.,1H)、8.64(s,1H)、9.00(s,1H)、10.26(s,1H)、11.40(s,1H)、1×CH3は溶媒シグナルにより不明瞭。
3mLのジオキサン/DMF(5/1)中の5−アミノ−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド[中間体2](100mg、0.38mmol、1.2当量)、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピラジン[CAS−RN:799557−87−2](58mg、0.32mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(236mg、0.73mmol、2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(7mg、0.03mmol、0.1当量)およびXantphos(18mg、0.03mmol、0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。揮発性構成成分を真空中で除去した。この粗精製の物質を分取MPLC(Biotage Isolera;25g SNAPカートリッジ:ジクロロメタン(dicloromethan)→ジクロロメタン/エタノール 100:0/97:3/94:6)によって達成することで、125mg(87%理論収率)の標題の化合物を与えた。
UPLC−MS(方法2):Rt=0.81分;MS(EIpos):m/z=411[M+H]+。
1H−NMR(300MHz、CDCl3):δ[ppm]=3.84(s,3H)、6.87(d,1H)、8.06(d,1H)、8.53(s br,1H)、8.83(s,1H)、8.91(s,1H)、10.29(s,1H)、11.46(s br,1H)、1×CH3は溶媒シグナルにより不明瞭。
表A中に収載されている化合物は、下に概要が述べられている手法に従って、以下のSM1およびSM2中に名が挙げられている出発物質から調製した。典型的な反応は、通常、0.5mmolスケールで行われた:
約5.5mLのジオキサン/DMF(7/1)中のSM1(0.5mmol、1.0当量)、SM2(0.8〜1.2当量)および炭酸セシウム(2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(0.1当量)およびXantphos(0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を、通常、分取HPLCによって、または好適な溶媒からの結晶化によって精製した。
約5.5mLのジオキサン/DMF(7/1)中のSM1(0.5mmol、1.0当量)、SM2(0.8〜1.2当量)および炭酸セシウム(2.3当量)の混合物をマイクロ波バイアル内に配置し、アルゴンで洗い流した。次いで、酢酸パラジウム(II)(0.1当量)およびXantphos(0.1当量)を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を110℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。Celiteに対してろ過した後、有機相を分離し、真空中で濃縮した。粗精製の生成物を、通常、分取HPLCによって、または好適な溶媒からの結晶化によって精製した。
表B中に収載されている化合物は、上に概要が述べられている手法に従って、上に記載されているまたは当該技術分野で知られている出発物質を用いて調製した。
さらに、本発明の式(I)の化合物は、当業者に公知である任意の方法により、本明細書中に記載されているような任意の塩に変換することができる。同様に、本発明の式(I)の化合物の任意の塩は、当業者に公知である任意の方法により、遊離化合物に変換することができる。
本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた、1または複数の本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。これらの組成物は、それを必要とする患者への投与により所望の薬理効果を達成するために使用することができる。本発明の目的のための患者は、特定の病状または疾患のための処置を必要とする、ヒトを包含する哺乳類である。それ故に、本発明は、薬学的に許容される担体および薬学的有効量の本発明の化合物またはその塩を含む医薬組成物を包含する。薬学的に許容される担体は、好ましくは、活性成分の有効な活性と調和する濃度で患者に対して比較的非毒性かつ無害であり、そのため、担体に起因する何らかの副作用が活性成分の有益な効果を損なわない担体である。薬学的有効量の化合物は、好ましくは、処置される特定の病状に対して結果を生み出すまたは影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、当該技術分野で周知の薬学的に許容される担体と共に、即時放出製剤、遅延放出製剤および持続放出製剤を包含する任意の有効な慣用の単位剤形を用いて、経口で、非経口で、局所に、鼻に、眼に、光学的に、舌下に、直腸内に、膣などに投与することができる。
本発明はまた、1または複数の本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。これらの組成物は、それを必要とする患者への投与により所望の薬理効果を達成するために使用することができる。本発明の目的のための患者は、特定の病状または疾患のための処置を必要とする、ヒトを包含する哺乳類である。それ故に、本発明は、薬学的に許容される担体および薬学的有効量の本発明の化合物またはその塩を含む医薬組成物を包含する。薬学的に許容される担体は、好ましくは、活性成分の有効な活性と調和する濃度で患者に対して比較的非毒性かつ無害であり、そのため、担体に起因する何らかの副作用が活性成分の有益な効果を損なわない担体である。薬学的有効量の化合物は、好ましくは、処置される特定の病状に対して結果を生み出すまたは影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、当該技術分野で周知の薬学的に許容される担体と共に、即時放出製剤、遅延放出製剤および持続放出製剤を包含する任意の有効な慣用の単位剤形を用いて、経口で、非経口で、局所に、鼻に、眼に、光学的に、舌下に、直腸内に、膣などに投与することができる。
経口投与のため、本化合物を、固体または液体製剤、例えばカプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、舐剤、溶融物、散剤、溶液、懸濁液またはエマルションなどに製剤化することができ、医薬組成物の製造のための当該技術分野で公知の方法に従って調製し得る。固体単位剤形は、例えば、界面活性剤、滑沢剤および不活性充填剤、例えば乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびコーンスターチなどを含有する、普通のハードシェルまたはソフトシェルのゼラチンタイプであることができるカプセルであることができる。
別の実施形態において、本発明の化合物は、慣用的な錠剤基剤、例えば乳糖、ショ糖およびコーンスターチなどと共に、結合剤、例えばアカシア、コーンスターチまたはゼラチンなど、投与後に錠剤の分解および溶解を助けることが意図される崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチおよびグアーガム、トラガカントガム、アカシアなど、錠剤造粒の流れを改善し、錠剤の型および抜き型の表面への錠剤材料の付着を防ぐことが意図される滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、錠剤の美的品質を高めてそれらを患者により許容されるようにすることが意図される色素、着色剤および香味剤、例えばペパーミント、冬緑油またはサクランボ香味料などと組み合わせて、打錠され得る。経口液体剤形における使用のために好適な添加剤としては、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁剤または乳化剤の添加を伴うまたは伴わない、リン酸二カルシウムおよび希釈剤、例えば水およびアルコールなど、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールが挙げられる。種々の他の物質がコーティングとしてまたはそうでなければ投薬単位の物理的形態を改変するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、シェラック、糖またはその両方でコーティングされ得る。
分散性粉末および顆粒は、水性懸濁液の調製に適している。それらは、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および1または複数の保存剤と混合された活性成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上で述べられているものによって例説される。追加の添加剤、例えば上記の甘味剤、香味剤および着色剤もまた存在し得る。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態であり得る。油相は、植物油、例えば液体パラフィンなどまたは植物油の混合物であり得る。好適な乳化剤は、(1)天然に存在するガム、例えばアカシアガムおよびトラガカントガムなど、(2)天然に存在するホスファチド、例えばダイズおよびレシチンなど、(3)脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、(4)前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルションはまた、甘味剤および香味剤を含有し得る。
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナツ油などの中に、またはミネラルオイル、例えば液体パラフィンなどの中に懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁液は、増稠剤、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどを含有し得る。懸濁液はまた、1または複数の保存剤、例えば、p−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはp−ヒドロキシ安息香酸n−プロピル;1または複数の着色剤;1または複数の香味剤;および1または複数の甘味剤、例えばショ糖またはサッカリンなどを含有し得る。
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などと共に製剤化され得る。かかる製剤はまた、粘滑剤および保存剤、例えばメチルパラベンおよびプロピルパラベンなど、ならびに香味剤および着色剤を含み得る。
本発明の化合物はまた、非経口的に、すなわち、皮下、静脈内、眼内、関節滑液嚢内、筋肉内または腹腔内に(interperitoneally)、好ましくは、医薬担体を伴う生理学的に許容される希釈剤中の注射用用量の化合物として投与され得るものであり、この希釈剤は、滅菌された液体または液体の混合物、例えば水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液および関連の糖溶液など、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコールなど、グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど、グリセロールケタール、例えば2,2−ジメチル−1,1−ジオキソラン−4−メタノールなど、エーテル、例えばポリ(エチレングリコール)400など、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリドまたはアセチル化脂肪酸グリセリドであって、薬学的に許容される界面活性剤、例えば石けんまたは洗剤など、懸濁剤、例えばペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースなど、または乳化剤および他の医薬アジュバントの添加を伴うまたは伴わないものであることができる。
本発明の非経口製剤中で用いることができる油の実例は、石油由来、動物由来、植物由来または合成由来のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロラタムおよびミネラルオイルである。好適な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸が挙げられる。好適な脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。好適な石けんとしては、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩およびトリエタノールアミン塩が挙げられ、好適な洗剤としては、カチオン性洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライドおよびアルキルアミンアセテート;アニオン性洗剤、例えば、アルキルスルホネート、アリールスルホネートおよびオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリドのスルフェートおよびスルホサクシネート;非イオン性洗剤、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリ(オキシエチレン−オキシプロピレン)またはエチレンオキシドコポリマーもしくはプロピレンオキシドコポリマー;ならびに両性の洗剤、例えば、アルキル−ベータ−アミノプロピオネートおよび2−アルキルイミダゾリン4級アンモニウム塩、同様に混合物が挙げられる。
本発明の非経口組成物は、典型的に、約0.5重量%から約25重量%の活性成分を溶液中に含有するものである。保存剤およびバッファーもまた好都合に用いられ得る。注射部位の刺激を最小化するまたは取り除くため、かかる組成物は、好ましくは約12から約17の親水性−親油性バランス(HLB)を持つ非イオン性界面活性剤を含有し得る。かかる製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは約5重量%から約15重量%の範囲である。界面活性剤は、上のHLBを持つ単一の構成成分であることができ、または所望のHLBを持つ2またはそれより多い構成成分の混合物であることができる。
非経口製剤中で用いられる界面活性剤の実例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、例えば、ソルビタンモノオレエート、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合により形成される、エチレンオキシドと疎水性塩基との高分子付加物である。
医薬組成物は、滅菌された注射用水性懸濁液の形態であり得る。かかる懸濁液は、公知の方法に従って、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなど;天然に存在するホスファチド、例えばレシチンなど、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどであり得る分散剤または湿潤剤を用いて製剤化され得る。
滅菌された注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌された注射用溶液または懸濁液であり得る。利用され得る希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンガー液、等張性塩化ナトリウム溶液および等張性グルコース溶液である。加えて、滅菌された不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に利用される。この目的のため、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを包含する任意の無刺激性不揮発性油が利用され得る。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸などを注射剤の調製において用いることができる。
本発明の組成物はまた、薬物の直腸投与のための坐薬の形態で投与され得る。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、それ故に直腸内で融解して薬物を放出する好適な非刺激性添加剤と混合することにより調製することができる。かかる物質は、例えば、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
本発明の方法において利用される別の製剤は、経皮送達デバイス(「パッチ」)を利用する。かかる経皮パッチは、制御された量での本発明の化合物の連続的または不連続的注入を提供するために用いられ得る。薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該技術分野で周知である(例えば、1991年6月11日に発行された米国特許第5,023,252号を参照されたい、この文献は参照により本明細書中に組み込まれる)。かかるパッチは、薬剤の連続送達、パルス送達またはオンデマンド送達のために構築され得る。
非経口投与のための制御放出製剤は、当該技術分野で公知のリポソーム製剤、ポリマーミクロスフェア製剤およびポリマーゲル製剤を包含する。
医薬組成物を機械的送達デバイスを介して患者に導入することが望ましくまたは必要であり得る。薬剤の送達のための機械的送達デバイスの構築および使用は、当該技術分野で周知である。例えば、薬物を直接的に脳に投与するための直接的な技術は、通常、血液脳関門を迂回するための患者の心室系への薬剤送達カテーテルの留置を要する。体の特定の解剖学的領域への剤の輸送のために用いられる1のかかる埋め込み式の送達系は、1991年4月30日に発行された米国特許第5,011,472号に記載されている。
本発明の組成物はまた、必要に応じてまたは所望の通りに、一般に担体または希釈剤と呼ばれる他の慣用の薬学的に許容される配合成分を含有することもできる。適当な剤形のかかる組成物を調製するための慣用的な手法を使うことができる。かかる成分および手法としては、以下の参考文献中に記載されているものが挙げられ、これらの文献の各々は参照により本明細書中に組み込まれる:Powell,M.F.et al.,“Compendium of Excipients for Parenteral Formulations”,PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998,52(5),238−311;Strickley,R.G,“Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999) Part−1”,PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999,53(6),324−349;およびNema,S.et al.,“Excipients and Their Use in Injectable Products”, PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997,51(4),166−171。
組成物をその意図された投与経路のために製剤化するのに適宜用いることができる慣例的に用いられる医薬成分としては、以下が挙げられる:
酸性化剤(例として、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない);
アルカリ化剤(例として、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
吸着剤(例として、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられるが、これらに限定されるものではない);
エアロゾル噴霧剤(例として、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2およびCClF3が挙げられるが、これらに限定されるものではない)
空気置換剤(例として、窒素およびアルゴンが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
抗真菌保存剤(例として、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
抗微生物保存剤(例として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
抗酸化剤(例として、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
結合物質(例として、ブロックポリマー、天然および合成のゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
緩衝剤(例として、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられるが、これらに限定されるものではない)
輸送剤(carrying agent)(例として、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、ミネラルオイル、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射剤および注射用の静菌性水が挙げられるが、これらに限定されるものではない)
キレート剤(例として、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない)
着色料(例として、FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C Orange No.5、D&C Red No.8、カラメルおよび赤色酸化第二鉄が挙げられるが、これらに限定されるものではない);
清澄剤(例として、ベントナイトが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
乳化剤(例として、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン50モノステアレートが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
封入剤(例として、ゼラチンおよびセルロースアセテートフタレートが挙げられるが、これらに限定されるものではない)
香味料(例として、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
保水剤(例として、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
研和剤(例として、ミネラルオイルおよびグリセリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
油(例として、落花生油、ミネラルオイル、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油が挙げられるが、これらに限定されるものではない);
軟膏基剤(例として、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ香水軟膏が挙げられるが、これらに限定されるものではない);
浸透促進剤(経皮送達)(例として、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が挙げられるが、これらに限定されるものではない)
可塑剤(例として、ジエチルフタレートおよびグリセロールが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
溶媒(例として、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、ミネラルオイル、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および灌注用滅菌水が挙げられるが、これらに限定されるものではない);
硬化剤(例として、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微結晶性蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白色蝋および黄色蝋が挙げられるが、これらに限定されるものではない);
坐剤基剤(例として、カカオバターおよびポリエチレングリコール(混合物)が挙げられるが、これらに限定されるものではない);
界面活性剤(例として、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクストキシノール(oxtoxynol)9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノパルミテートが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
懸濁剤(例として、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガム(veegum)が挙げられるが、これらに限定されるものではない);
甘味剤(例として、アスパルテーム、ブドウ糖、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖が挙げられるが、これらに限定されるものではない);
錠剤抗付着剤(例として、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
錠剤結合剤(例として、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖(compressible sugar)、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびα化デンプンが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
錠剤およびカプセル希釈剤(例として、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
錠剤コーティング剤(例として、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレートおよびシェラックが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
錠剤直接打錠添加剤(例として、リン酸水素カルシウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
錠剤崩壊剤(例として、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレートおよびデンプンが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
錠剤滑剤(例として、コロイド状シリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
錠剤滑沢剤(例として、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイル、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されるものではない);
錠剤/カプセル不透明化剤(opaquant)(例として、二酸化チタンが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
錠剤光沢剤(例として、カルヌバ蝋(carnuba wax)および白色蝋が挙げられるが、これらに限定されるものではない);
増稠剤(例として、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
等張化剤(例として、ブドウ糖および塩化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
増粘剤(例として、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントが挙げられるが、これらに限定されるものではない);ならびに
湿潤剤(例として、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートおよびポリオキシエチレンステアレートが挙げられるが、これらに限定されるものではない)。
酸性化剤(例として、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない);
アルカリ化剤(例として、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
吸着剤(例として、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられるが、これらに限定されるものではない);
エアロゾル噴霧剤(例として、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2およびCClF3が挙げられるが、これらに限定されるものではない)
空気置換剤(例として、窒素およびアルゴンが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
抗真菌保存剤(例として、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
抗微生物保存剤(例として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
抗酸化剤(例として、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
結合物質(例として、ブロックポリマー、天然および合成のゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
緩衝剤(例として、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられるが、これらに限定されるものではない)
輸送剤(carrying agent)(例として、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、ミネラルオイル、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射剤および注射用の静菌性水が挙げられるが、これらに限定されるものではない)
キレート剤(例として、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない)
着色料(例として、FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C Orange No.5、D&C Red No.8、カラメルおよび赤色酸化第二鉄が挙げられるが、これらに限定されるものではない);
清澄剤(例として、ベントナイトが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
乳化剤(例として、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン50モノステアレートが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
封入剤(例として、ゼラチンおよびセルロースアセテートフタレートが挙げられるが、これらに限定されるものではない)
香味料(例として、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
保水剤(例として、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
研和剤(例として、ミネラルオイルおよびグリセリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
油(例として、落花生油、ミネラルオイル、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油が挙げられるが、これらに限定されるものではない);
軟膏基剤(例として、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ香水軟膏が挙げられるが、これらに限定されるものではない);
浸透促進剤(経皮送達)(例として、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が挙げられるが、これらに限定されるものではない)
可塑剤(例として、ジエチルフタレートおよびグリセロールが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
溶媒(例として、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、ミネラルオイル、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および灌注用滅菌水が挙げられるが、これらに限定されるものではない);
硬化剤(例として、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微結晶性蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白色蝋および黄色蝋が挙げられるが、これらに限定されるものではない);
坐剤基剤(例として、カカオバターおよびポリエチレングリコール(混合物)が挙げられるが、これらに限定されるものではない);
界面活性剤(例として、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクストキシノール(oxtoxynol)9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノパルミテートが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
懸濁剤(例として、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガム(veegum)が挙げられるが、これらに限定されるものではない);
甘味剤(例として、アスパルテーム、ブドウ糖、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖が挙げられるが、これらに限定されるものではない);
錠剤抗付着剤(例として、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
錠剤結合剤(例として、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖(compressible sugar)、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびα化デンプンが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
錠剤およびカプセル希釈剤(例として、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
錠剤コーティング剤(例として、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレートおよびシェラックが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
錠剤直接打錠添加剤(例として、リン酸水素カルシウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
錠剤崩壊剤(例として、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレートおよびデンプンが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
錠剤滑剤(例として、コロイド状シリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
錠剤滑沢剤(例として、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイル、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されるものではない);
錠剤/カプセル不透明化剤(opaquant)(例として、二酸化チタンが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
錠剤光沢剤(例として、カルヌバ蝋(carnuba wax)および白色蝋が挙げられるが、これらに限定されるものではない);
増稠剤(例として、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
等張化剤(例として、ブドウ糖および塩化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない);
増粘剤(例として、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントが挙げられるが、これらに限定されるものではない);ならびに
湿潤剤(例として、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートおよびポリオキシエチレンステアレートが挙げられるが、これらに限定されるものではない)。
本発明による医薬組成物は、以下のように例示することができる:
滅菌静注溶液:所望の本発明の化合物の5mg/mL溶液は、滅菌された注射用水を用いて作成することができ、必要な場合はpHが調整される。溶液は、投与のために滅菌5%ブドウ糖で1〜2mg/mLに希釈され、静脈内注入として約60分かけて投与される。
滅菌静注溶液:所望の本発明の化合物の5mg/mL溶液は、滅菌された注射用水を用いて作成することができ、必要な場合はpHが調整される。溶液は、投与のために滅菌5%ブドウ糖で1〜2mg/mLに希釈され、静脈内注入として約60分かけて投与される。
静脈内投与のための凍結乾燥粉末:滅菌製剤は、(i)凍結乾燥粉末としての100〜1000mgの所望の本発明の化合物、(ii)32〜327mg/mLのクエン酸ナトリウム、および(iii)300〜3000mgのデキストラン40を使用して調製することができる。製剤は、滅菌された注射用生理食塩水または5%ブドウ糖を使用して10から20mg/mLの濃度に再構成され、これがさらに生理食塩水または5%ブドウ糖を使用して0.2〜0.4mg/mLに希釈され、静脈内ボーラスまたは静脈内注入により15〜60分かけて投与される。
筋肉内懸濁液:以下の溶液または懸濁液を筋肉内注射のために調製することができる:
50mg/mLの所望の本発明の水不溶性化合物
5mg/mL ナトリウムカルボキシメチルセルロース
4mg/mL TWEEN 80
9mg/mL 塩化ナトリウム
9mg/mL ベンジルアルコール
ハードシェルカプセル:多数の単位カプセルが、標準的な2ピースのハードゼラチンカプセルに各々100mgの粉末活性成分、150mgの乳糖、50mgのセルロースおよび6mgのステアリン酸マグネシウムを充填することにより調製される。
50mg/mLの所望の本発明の水不溶性化合物
5mg/mL ナトリウムカルボキシメチルセルロース
4mg/mL TWEEN 80
9mg/mL 塩化ナトリウム
9mg/mL ベンジルアルコール
ハードシェルカプセル:多数の単位カプセルが、標準的な2ピースのハードゼラチンカプセルに各々100mgの粉末活性成分、150mgの乳糖、50mgのセルロースおよび6mgのステアリン酸マグネシウムを充填することにより調製される。
ソフトゼラチンカプセル:可消化油、例えばダイズ油、綿実油またはオリーブ油などの中の活性成分の混合物を調製し、容量型ポンプによって溶融ゼラチン内に注入することで、100mgの活性成分を含有するソフトゼラチンカプセルが形成される。カプセルを洗浄し、乾燥させる。活性成分をポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物中に溶解することで、水混和性の薬混合物を調製することができる。
錠剤:多数の錠剤が、投薬単位が100mgの活性成分、0.2mgのコロイド状二酸化ケイ素、5mgのステアリン酸マグネシウム、275mgの微結晶性セルロース、11mgのデンプンおよび98.8mgの乳糖となるように、慣用的な手法により調製される。適当な水性および非水性のコーティングが、嗜好性の向上、見栄え(elegance)および安定性の改良または吸収の遅延のために適用され得る。
即時放出錠剤/カプセル:これらは、慣用的なおよび新規のプロセスにより作成される固体経口投与剤形である。これらの単位は、薬物の即時溶解および送達のために、水を伴わずに経口的に摂取される。活性成分を、成分、例えば糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味料などを含有する液体中で混合する。これらの液体を、凍結乾燥および固相抽出技術により、固体錠剤またはカプレットへと固化する。薬物化合物を粘弾性および熱弾性の糖およびポリマーまたは発泡性の構成成分と共に圧縮することで、水を必要としない即時放出が意図された多孔性マトリックスが生産され得る。
組み合わせ治療
本発明における用語「組み合わせ」は、当業者に公知である通りに用いられ、固定の組み合わせ、非固定の組み合わせまたはパーツキット(kit−of−parts)として存在し得る。
本発明における用語「組み合わせ」は、当業者に公知である通りに用いられ、固定の組み合わせ、非固定の組み合わせまたはパーツキット(kit−of−parts)として存在し得る。
本発明における「固定の組み合わせ」は、当業者に公知である通りに用いられ、前記第一の活性成分および前記第二の活性成分が1の単位剤形の中にまたは単一のものの中に共に存在する組み合わせとして定義される。「固定の組み合わせ」の1の例は、前記第一の活性成分および前記第二の活性成分が同時投与のために例えば製剤などの中に混合されて存在する医薬組成物である。「固定の組み合わせ」の別の例は、前記第一の活性成分および前記第二の活性成分が混合されることなく1の単位の中に存在する医薬組み合わせである。
本発明における非固定の組み合わせまたは「パーツキット」は、当業者に公知である通りに用いられ、前記第一の活性成分および前記第二の活性成分が1より多い単位の中に存在する組み合わせとして定義される。非固定の組み合わせまたはパーツキットの1の例は、前記第一の活性成分および前記第二の活性成分が別々に存在する組み合わせである。非固定の組み合わせまたはパーツキットの構成成分は、別々に、逐次的に、同時に、同時発生的にまたは経時的に時間差で投与され得る。
本発明の化合物は、唯一の薬剤として、またはその組み合わせが許容されない有害作用を引き起こさない場合に1または複数の他の薬剤と組み合わせて投与することができる。本発明はまた、かかる組み合わせに関する。例えば、本発明の化合物は、公知の化学療法剤または抗がん剤、例として抗過剰増殖剤または他の適応剤(indication agent)など、同様にそれらの混合物および組み合わせと組み合わせることができる。他の適応剤としては、抗血管新生剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、DNA挿入性抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポスイソメラーゼ(toposisomerase)阻害剤、生物学的応答修飾物質または抗ホルモン剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
用語「化学療法抗がん剤」としては、
131I−chTNT、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY1000394、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン+エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム(glutoxim)、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125シード、イバンドロン酸、イブリツモマブ チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドマイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、p53遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−103シード、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、PEG−エポエチンベータ(メトキシPEG−エポエチンベータ)、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカライド−K、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、塩化ラジウム−223、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセル−T、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール+ギメラシル+オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−90ガラス微小球、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
131I−chTNT、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY1000394、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン+エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム(glutoxim)、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125シード、イバンドロン酸、イブリツモマブ チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドマイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、p53遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−103シード、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、PEG−エポエチンベータ(メトキシPEG−エポエチンベータ)、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカライド−K、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、塩化ラジウム−223、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセル−T、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール+ギメラシル+オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−90ガラス微小球、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物はまた、タンパク質治療剤と組み合わせて投与され得る。がんまたは他の血管新生障害を処置するのにおよび本発明の組成物と共に用いるのに適しているかかるタンパク質治療剤としては、インターフェロン(例えば、インターフェロンアルファ、ベータまたはガンマ)超アゴニスト(supraagonistic)モノクローナル抗体、チュービンゲン(Tuebingen)、TRP−1タンパク質ワクチン、コロストリニン(Colostrinin)、抗FAP抗体、YH−16、ゲムツズマブ、インフリキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、リツキシマブ、チモシンアルファ1、ベバシズマブ、メカセルミン、メカセルミンリンファベート、オプレルベキン、ナタリズマブ、rhMBL、MFE−CP1+ZD−2767−P、ABT−828、ErbB2特異的免疫毒素、SGN−35、MT−103、リンファベート、AS−1402、B43−ゲニステイン、L−19ベースの放射免疫治療剤、AC−9301、NY−ESO−1ワクチン、IMC−1C11、CT−322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb−009、アビスクミン、MDX−1307、Her−2ワクチン、APC−8024、NGR−hTNF、rhH1.3、IGN−311、エンドスタチン、ボロシキシマブ、PRO−1762、レクサツムマブ、SGN−40、ペルツズマブ、EMD−273063、L19−IL−2融合タンパク質、PRX−321、CNTO−328、MDX−214、チガポチド、CAT−3888、ラベツズマブ、アルファ粒子放出放射性同位体架橋リンツズマブ、EM−1421、超急性ワクチン、ツコツズマブセルモロイキン、ガリキシマブ、HPV−16−E7、ジャベリン−前立腺癌、ジャベリン−黒色腫、NY−ESO−1ワクチン、EGFワクチン、CYT−004−MelQbG10、WT1ペプチド、オレゴボマブ、オファツムマブ、ザルツムマブ、シントレデキンベスドトクス、WX−G250、アルブフェロン、アフリバーセプト、デノスマブ、ワクチン、CTP−37、エファングマブまたは131I−chTNT−1/Bが挙げられるが、これらに限定されるものではない。タンパク質治療剤として有用なモノクローナル抗体としては、ムロモナブ−CD3、アブシキシマブ、エドレコロマブ、ダクリズマブ、ゲンツズマブ(gentuzumab)、アレムツズマブ、イブリツモマブ、セツキシマブ、ベビシズマブ(bevicizumab)、エファリズマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、ムロモナブ−CD3、リツキシマブ、ダクリズマブ、トラスツズマブ、パリビズマブ、バシリキシマブおよびインフリキシマブが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で定義されている一般式(I)の化合物は、以下のうちの1または複数と組み合わせて投与してもよい:ARRY−162、ARRY−300、ARRY−704、AS−703026、AZD−5363、AZD−8055、BEZ−235、BGT−226、BKM−120、BYL−719、CAL−101、CC−223、CH−5132799、デフォロリムス、E−6201、エンザスタウリン、GDC−0032、GDC−0068、GDC−0623、GDC−0941、GDC−0973、GDC−0980、GSK−2110183、GSK−2126458、GSK−2141795、MK−2206、ノボリムス、OSI−027、ペリホシン、PF−04691502、PF−05212384、PX−866、ラパマイシン、RG−7167、RO−4987655、RO−5126766、セルメチニブ、TAK−733、トラメチニブ、トリシリビン、UCN−01、WX−554、XL−147、XL−765、ゾタロリムス、ZSTK−474。
一般に、本発明の化合物または組成物と組み合わせた細胞毒性剤および/または細胞増殖抑制剤の使用は、以下に役立つ:
(1)いずれかの剤単独の投与と比較して、腫瘍の成長低減においてより良好な効力をもたらすか、または腫瘍を消失させさえすること、
(2)投与される化学療法剤のより少ない量の投与を提供すること、
(3)単剤での化学療法およびある種の他の組み合わせ治療で観察されるよりも有害な薬理学的合併症が少なく、患者において良好に耐容される化学療法処置を提供すること、
(4)哺乳類、特にヒトにおいて広範囲の異なるがんタイプの処置を提供すること、
(5)処置された患者の間でより高い奏功率を提供すること、
(6)標準的化学療法処置と比較して、処置された患者の間でより長い生存期間を提供すること、
(7)より長い腫瘍進行の時間を提供すること、および/または
(8)他のがん剤組み合わせが拮抗作用を生み出す公知の例と比較して、単独で用いられた剤のそれと少なくとも同程度に良好な効力および耐容性結果をもたらすこと。
(1)いずれかの剤単独の投与と比較して、腫瘍の成長低減においてより良好な効力をもたらすか、または腫瘍を消失させさえすること、
(2)投与される化学療法剤のより少ない量の投与を提供すること、
(3)単剤での化学療法およびある種の他の組み合わせ治療で観察されるよりも有害な薬理学的合併症が少なく、患者において良好に耐容される化学療法処置を提供すること、
(4)哺乳類、特にヒトにおいて広範囲の異なるがんタイプの処置を提供すること、
(5)処置された患者の間でより高い奏功率を提供すること、
(6)標準的化学療法処置と比較して、処置された患者の間でより長い生存期間を提供すること、
(7)より長い腫瘍進行の時間を提供すること、および/または
(8)他のがん剤組み合わせが拮抗作用を生み出す公知の例と比較して、単独で用いられた剤のそれと少なくとも同程度に良好な効力および耐容性結果をもたらすこと。
放射線に対して細胞を感作させる方法
本発明の異なる態様において、本発明の化合物は、放射線に対して細胞を感作させるために用いられ得る。すなわち、細胞の放射線処理前の本発明の化合物での細胞の処理は、その細胞を、本発明の化合物での何らかの処理がなされない細胞よりも、DNA損傷および細胞死に対してより感受性にする。一つの態様において、細胞は、少なくとも1の本発明の化合物で処理される。
本発明の異なる態様において、本発明の化合物は、放射線に対して細胞を感作させるために用いられ得る。すなわち、細胞の放射線処理前の本発明の化合物での細胞の処理は、その細胞を、本発明の化合物での何らかの処理がなされない細胞よりも、DNA損傷および細胞死に対してより感受性にする。一つの態様において、細胞は、少なくとも1の本発明の化合物で処理される。
したがって、本発明はまた、慣用的な放射線療法と組み合わせて細胞に本発明の1または複数の化合物を投与する、細胞を死滅させる方法を提供する。
本発明はまた、細胞死を引き起こすまたは誘発するための細胞の処理前に、細胞を本発明の1または複数の化合物で処理する、細胞を細胞死に対してより感受性にする方法を提供する。1の態様において、細胞を本発明の1または複数の化合物で処理した後、正常細胞の機能を阻害するまたは細胞を死滅させる目的のためにDNA損傷を引き起こすために、細胞を少なくとも1の化合物もしくは少なくとも1の方法またはそれらの組み合わせで処理する。
1の実施形態において、細胞を少なくとも1のDNA損傷剤で処理することにより、細胞を死滅させる。すなわち、細胞を細胞死に対して感作させるために細胞を本発明の1または複数の化合物で処理した後、細胞を死滅させるために細胞を少なくとも1のDNA損傷剤で処理する。本発明において有用なDNA損傷剤としては、化学療法剤(例えば、シスプラチナム)、電離放射線(X線、紫外線)、発がん物質および突然変異誘発物質が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
別の実施形態において、DNA損傷を引き起こすまたは誘発する少なくとも1の方法で細胞を処理することにより、細胞を死滅させる。かかる方法としては、その経路が活性化されるとDNA損傷をもたらす細胞シグナリング経路の活性化、その経路が阻害されるとDNA損傷をもたらす細胞シグナリング経路の阻害、およびその変化がDNA損傷をもたらす場合の細胞における生化学的変化の誘発が挙げられるが、これらに限定されるものではない。限定されない例として、細胞におけるDNA修復経路を阻害することができ、それによってDNA損傷の修復を妨げ、細胞におけるDNA損傷の異常蓄積をもたらす。
本発明の1の態様において、本発明の化合物は、放射線照射または細胞におけるDNA損傷の他の誘発の前に細胞に投与される。本発明の別の態様において、本発明の化合物は、放射線照射または細胞におけるDNA損傷の他の誘発に付随して細胞に投与される。本発明のなお別の態様において、本発明の化合物は、放射線照射または細胞におけるDNA損傷の他の誘発が開始した直後に細胞に投与される。
別の態様において、細胞はインビトロにある。別の実施形態において、細胞はインビボにある。
上に述べられている通り、本発明の化合物は、驚くべきことに、紡錘体形成チェックポイントを効果的に阻害することが見出され、それ故に、制御されない細胞成長、増殖および/もしくは生存、不適当な細胞免疫応答もしくは不適当な細胞炎症応答の疾患、または制御されない細胞成長、増殖および/もしくは生存、不適当な細胞免疫応答もしくは不適当な細胞炎症応答を伴う疾患であって、とりわけ制御されない細胞成長、増殖および/もしくは生存、不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症応答が紡錘体形成チェックポイントの阻害により影響を受ける疾患、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍および/またはそれらの転移など、例として白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を包含する頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を包含する胸部腫瘍、胃腸管腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を包含する泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍ならびに肉腫ならびに/またはそれらの転移の処置または予防のために用いられ得る。
別の態様によると、それ故に、本発明は、上に述べられている通り、疾患の処置または予防における使用のための、本明細書中で記載および定義されている通りである一般式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、とりわけその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物に及ぶ。
本発明の別の特定の態様は、それ故に、疾患の予防または処置のための、上に記載されている一般式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、とりわけその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物の使用である。
本発明の別の特定の態様は、それ故に、疾患の処置または予防のための医薬組成物を製造するための、上に記載されている一般式(I)の化合物の使用である。
先の2つの段落において言及されている疾患は、制御されない細胞成長、増殖および/もしくは生存、不適当な細胞免疫応答もしくは不適当な細胞炎症応答の疾患、または制御されない細胞成長、増殖および/もしくは生存、不適当な細胞免疫応答もしくは不適当な細胞炎症応答を伴う疾患、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍および/またはそれらの転移など、例として白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を包含する頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を包含する胸部腫瘍、胃腸管腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を包含する泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍ならびに肉腫ならびに/またはそれらの転移である。
本明細書中で用いられる時、本発明との関連での、とりわけ「不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症応答」との関連での用語「不適当な」は、好ましくは、正常よりも小さくまたは大きく、かつ前記疾患の病態に関連した、これに関与する、またはこれをもたらす応答を意味すると理解されるものである。
好ましくは、使用は、疾患が血液腫瘍、固形腫瘍および/またはそれらの転移である、疾患の処置または予防におけるものである。
過剰増殖障害を処置する方法
本発明は、哺乳動物の過剰増殖障害を処置するための、本発明の化合物およびその組成物を用いる方法に関する。化合物は、細胞増殖および/もしくは細胞分裂の阻害、遮断、低減、減少などのために、ならびに/またはアポトーシスを生み出すために使用することができる。この方法は、ヒトを包含する、それを必要とする哺乳類に、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝物、水和物、溶媒和物またはエステルなどを、障害を処置するために有効である量で投与することを含む。過剰増殖障害としては、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響する他の過形成、良性前立腺肥大(BPH)、固形腫瘍、例えば乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺のがんおよびそれらの遠位転移などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。それらの障害としてはまた、リンパ腫、肉腫および白血病が挙げられる。
本発明は、哺乳動物の過剰増殖障害を処置するための、本発明の化合物およびその組成物を用いる方法に関する。化合物は、細胞増殖および/もしくは細胞分裂の阻害、遮断、低減、減少などのために、ならびに/またはアポトーシスを生み出すために使用することができる。この方法は、ヒトを包含する、それを必要とする哺乳類に、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝物、水和物、溶媒和物またはエステルなどを、障害を処置するために有効である量で投与することを含む。過剰増殖障害としては、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響する他の過形成、良性前立腺肥大(BPH)、固形腫瘍、例えば乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺のがんおよびそれらの遠位転移などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。それらの障害としてはまた、リンパ腫、肉腫および白血病が挙げられる。
乳がんの例としては、侵襲性腺管癌、侵襲性小葉癌、腺管上皮内癌および非浸潤性小葉癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
呼吸器のがんの例としては、小細胞および非小細胞肺癌、同様に気管支腺腫および胸膜肺芽腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
脳のがんの例としては、脳幹および視床下部の(hypophtalmic)神経膠腫、小脳および大脳の星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、同様に神経外胚葉および松果体腫瘍が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
男性生殖器の腫瘍としては、前立腺および精巣がんが挙げられるが、これらに限定されるものではない。女性生殖器の腫瘍としては、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰部がん、ならびに子宮の肉腫が挙げられる。
消化管の腫瘍としては、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺がんが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
尿路の腫瘍としては、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道およびヒト乳頭状腎がんが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
眼のがんとしては、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
肝臓がんの例としては、肝細胞癌(線維層板型変異を伴うまたは伴わない肝細胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)および混合型肝細胞胆管癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
皮膚がんとしては、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がんおよび非黒色腫皮膚がんが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
頭頸部がんとしては、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭がん、口唇および口腔がんならびに扁平細胞が挙げられるが、これらに限定されるものではない。リンパ腫としては、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
肉腫としては、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
白血病としては、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリー細胞白血病が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
これらの障害はヒトにおいてよく性質決定されているが、他の哺乳類においても類似の病因を伴って存在し、本発明の医薬組成物を投与することにより処置することができる。
本書類の全体を通して記述されている用語「処置する」または「処置」は、慣用的に用いられ、例えば、癌腫などの疾患または障害の病状などを根絶、緩和、低減、軽減、改善することを目的とする対象の管理またはケアである。
血管新生障害を処置する方法
本発明はまた、過剰なおよび/または異常な血管新生に関連した障害および疾患を処置する方法を提供する。
本発明はまた、過剰なおよび/または異常な血管新生に関連した障害および疾患を処置する方法を提供する。
血管新生の不適当かつ異所性の発現は、生物にとって有害なことがある。多数の病態が外来性の血管成長に関連している。これらとしては、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症および未熟児の網膜症[Aiello et al. New Engl.J.Med.1994,331,1480;Peer et al. Lab.Invest.1995,72,638]、加齢性黄斑変性[AMD;Lopez et al. Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996,37,855を参照されたい]、新生血管緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、関節リウマチ(RA)、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管再狭窄などが挙げられる。加えて、がん性および新生物組織に付随する血液供給増加は、成長を促し、急速な腫瘍増大および転移を導く。そのうえ、腫瘍における新たな血管およびリンパ管の成長は、反逆細胞のための逃避経路を提供し、転移および結果としてのがんの拡散を促す。したがって、本発明の化合物は、例えば、血管形成を阻害するおよび/または低減させることにより;内皮細胞増殖または血管新生に関わる他のタイプを阻害、遮断、低減、減少させることなどにより、同様にかかる細胞タイプの細胞死またはアポトーシスを引き起こすことにより、前述の血管新生障害のいずれかの処置および/または防止に使用することができる。
用量および投与
過剰増殖障害および血管新生障害の処置のために有用な化合物を評価することが知られている標準的な実験技術に基づいて、標準的な毒性試験により、および哺乳類における上で特定されている病状の処置の決定のための標準的な薬理学的アッセイにより、およびこれらの結果とこれらの病状を処置するために用いられる公知の薬剤の結果との比較により、各々の所望の適応症の処置のための本発明の化合物の有効用量を容易に決定することができる。これらの病状のうちの1の処置において投与される予定の活性成分の量は、利用される特定の化合物および投薬単位、投与の様式、処置の期間、処置される患者の年齢および性別、ならびに処置される病状の性質および程度といった考慮すべき事項に応じて、広範囲に変えることができる。
過剰増殖障害および血管新生障害の処置のために有用な化合物を評価することが知られている標準的な実験技術に基づいて、標準的な毒性試験により、および哺乳類における上で特定されている病状の処置の決定のための標準的な薬理学的アッセイにより、およびこれらの結果とこれらの病状を処置するために用いられる公知の薬剤の結果との比較により、各々の所望の適応症の処置のための本発明の化合物の有効用量を容易に決定することができる。これらの病状のうちの1の処置において投与される予定の活性成分の量は、利用される特定の化合物および投薬単位、投与の様式、処置の期間、処置される患者の年齢および性別、ならびに処置される病状の性質および程度といった考慮すべき事項に応じて、広範囲に変えることができる。
投与される予定の活性成分の総量は、一般に、約0.001mg/kg体重/日から約200mg/kg体重/日、好ましくは約0.01mg/kg体重/日から約20mg/kg体重/日の範囲である。臨床的に有用な投薬スケジュールは、1日に1から3回の投薬から4週間毎に1回の投薬の範囲である。加えて、患者が一定期間薬を服用しない「休薬日」は、薬理学的効果と耐容性との全体的バランスに有益であり得る。単位用量は、約0.5mgから約1500mgの活性成分を含有し得るものであり、1日あたり1または複数回または1日あたり1回未満、投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口の注射を包含する注射ならびに点滴技術の使用による投与のための平均1日用量は、好ましくは、0.01から200mg/kg総体重である。平均1日直腸投薬レジメンは、好ましくは、0.01から200mg/kg総体重である。平均1日膣投薬レジメンは、好ましくは、0.01から200mg/kg総体重である。平均1日局所投薬レジメンは、好ましくは、1日1から4回の間の投与で0.1から200mgである。経皮濃度は、好ましくは、0.01から200mg/kgの1日用量を維持するために必要とされるものである。平均1日吸入投薬レジメンは、好ましくは、0.01から100mg/kg総体重である。
もちろん、各患者のための特定の初期および継続投薬レジメンは、担当診断医により決定される病状の性質および重症度、利用される特定の化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与時間、投与経路、薬物排出速度、薬物組み合わせなどに応じて変わるものである。所望の処置様式および本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルもしくは組成物の投薬回数は、当業者が慣用的な処置試験を用いて確認することができる。
好ましくは、前記方法の疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍および/またはそれらの転移である。
本発明の化合物は、とりわけ、特に腫瘍成長の前処置を伴うまたは伴わない全ての適応症およびステージの固形腫瘍における腫瘍成長および転移の治療および防止、すなわち予防において用いることができる。
特定の薬理的または医薬的特性を試験する方法は、当業者に周知である。
本明細書中に記載されている例の試験実験は、本発明を説明するのに役立つものであって、本発明は与えられている例に限定されない。
生物学的アッセイ:
実施例は、選択された生物学的アッセイにおいて1または複数回試験された。1回よりも多く試験された場合、データは、平均値としてまたは中央値として報告され、ここで、
・ 平均値は、算術平均値とも呼ばれ、得られた値の合計を試験された回数で割ったものを表し、および
・ 中央値は、昇順または降順で並べた時の値の群の中央数を表す。データセットにおける値の数が奇数である場合、中央値は中央の値である。データセットにおける値の数が偶数である場合、中央値は2つの中央の値の算術平均である。
実施例は、選択された生物学的アッセイにおいて1または複数回試験された。1回よりも多く試験された場合、データは、平均値としてまたは中央値として報告され、ここで、
・ 平均値は、算術平均値とも呼ばれ、得られた値の合計を試験された回数で割ったものを表し、および
・ 中央値は、昇順または降順で並べた時の値の群の中央数を表す。データセットにおける値の数が奇数である場合、中央値は中央の値である。データセットにおける値の数が偶数である場合、中央値は2つの中央の値の算術平均である。
実施例は、1または複数回合成された。1回よりも多く合成された場合、生物学的アッセイからのデータは、1または複数の合成バッチの試験から得られたデータセットを使って計算された平均値または中央値を表す。
紡錘体形成チェックポイント(SAC)アッセイ
紡錘体形成チェックポイントは、有糸分裂中の染色体の適切な分離を確実にする。有糸分裂に入ると、染色体は、セリン10上のヒストンH3のリン酸化を伴う縮合を始める。セリン10上のヒストンH3の脱リン酸化は、分裂後期に始まり、分裂終期初期に終わる。したがって、セリン10上のヒストンH3のリン酸化を、有糸分裂中の細胞のマーカーとして使用することができる。ノコダゾールは、微小管不安定化物質である。パクリタキセルは、微小管安定化化合物である。したがって、ノコダゾール、同様にパクリタキセルは、微小管動態を妨害し、紡錘体形成チェックポイントを動員する。細胞は、G2/M移行において有糸分裂を停止し、セリン10上にリン酸化ヒストンH3を呈する。紡錘体形成チェックポイントの阻害はノコダゾールまたはパクリタキセル存在下での有糸分裂遮断を無効にし、細胞は早まって有糸分裂を完了させ、それらの核は典型的に多葉性の(multilobed)表現型を呈する。有糸分裂の進展(breakthrough)は、セリン10上のヒストンH3がリン酸化された細胞の減少により検出することができる。この低下は、有糸分裂の進展を誘発する本発明の化合物の能力を決定するためのマーカーとして用いられる。それらの知見を支持する、SAC阻害後に有糸分裂が早まって完了した核の典型的な形態学的変化は、画像解析ルーチンによってモニターすることができる。
紡錘体形成チェックポイントは、有糸分裂中の染色体の適切な分離を確実にする。有糸分裂に入ると、染色体は、セリン10上のヒストンH3のリン酸化を伴う縮合を始める。セリン10上のヒストンH3の脱リン酸化は、分裂後期に始まり、分裂終期初期に終わる。したがって、セリン10上のヒストンH3のリン酸化を、有糸分裂中の細胞のマーカーとして使用することができる。ノコダゾールは、微小管不安定化物質である。パクリタキセルは、微小管安定化化合物である。したがって、ノコダゾール、同様にパクリタキセルは、微小管動態を妨害し、紡錘体形成チェックポイントを動員する。細胞は、G2/M移行において有糸分裂を停止し、セリン10上にリン酸化ヒストンH3を呈する。紡錘体形成チェックポイントの阻害はノコダゾールまたはパクリタキセル存在下での有糸分裂遮断を無効にし、細胞は早まって有糸分裂を完了させ、それらの核は典型的に多葉性の(multilobed)表現型を呈する。有糸分裂の進展(breakthrough)は、セリン10上のヒストンH3がリン酸化された細胞の減少により検出することができる。この低下は、有糸分裂の進展を誘発する本発明の化合物の能力を決定するためのマーカーとして用いられる。それらの知見を支持する、SAC阻害後に有糸分裂が早まって完了した核の典型的な形態学的変化は、画像解析ルーチンによってモニターすることができる。
ノコダゾールおよびパクリタキセルのバリエーションを、微小管不安定化、同様に微小管安定化の両方により誘発されるSACを阻害する能力がある化合物に集中するために用いた。SAC誘発剤および化合物が同時に与えられると、SACを形成または抑止中に効果的に遮断する阻害剤が同定される。細胞をSAC誘発剤と共にインキュベートし、規定時間後にSAC妨害性化合物を与えると、SAC抑止を効果的に遮断する阻害剤が同定される。
SAC形成−ノコダゾール誘発アッセイ
ヒト子宮頚部腫瘍細胞株HeLa(ATCC CCL−2)の培養細胞を、1000細胞/ウェルの密度で、1536ウェルマイクロタイタープレート内で、1%(v/v)グルタミン、1%(v/v)ペニシリン、1%(v/v)ストレプトマイシンおよび10%(v/v)ウシ胎児血清を補充した2μlのPAA Ham’s F12培地中に蒔いた。37℃で一晩インキュベートした後、10μl/ウェルのノコダゾールを終濃度0.1μg/mlで細胞に加えた。ジメチルスルホキシド(DMSO)中に可溶化させた試験化合物を様々な濃度(0μM、同様に0.005μM〜20μMの範囲内;溶媒DMSOの終濃度は0.5%(v/v)であった)で加えた。細胞を37℃で24時間、ノコダゾールと組み合わせた試験化合物の存在下でインキュベートした。その後、細胞を、リン酸緩衝食塩水(PBS)中4%(v/v)パラホルムアルデヒドの中で4℃で一晩固定し、次いでPBS中0.1%(v/v)Triton X(商標)100の中で室温で20分間透過処理し、PBS中0.5%(v/v)ウシ血清アルブミン(BSA)の中で室温で15分間ブロッキングした。PBSで洗浄後、5μl/ウェルの抗体溶液(抗ホスホヒストンH3クローン3H10、FITC;Millipore、Cat#16−222;1:1000希釈)を細胞に加え、これを室温で2時間インキュベートした。その後、細胞をPBSで洗浄し、5μl/ウェルのHOECHST33342色素溶液(5μg/ml)を細胞に加え、細胞を室温で15分間、暗所においてインキュベートした。細胞をPBSで2回洗浄し、次いでPBSで覆い、分析するまで4℃で保存した。PERKIN ELMER OPERA(商標)High−Content Analysisリーダーを使用して画像を取得した。Molecular devicesからの画像解析ソフトウエアMetaXpress(商標)で、Mitotic Indexアプリケーションモジュールを使って画像を解析した。このアッセイにおいて、HOECHST33342およびセリン10上のリン酸化ヒストンH3の両標識を測定した。HOECHST33342はDNAを標識し、細胞数カウントのために用いられる。セリン10上のリン酸化ヒストンH3の染色は有糸分裂細胞の数を決定する。24時間のインキュベーション後、ノコダゾール存在下でのSACの阻害は有糸分裂細胞の数を減少させ、このことは不適当な有糸分裂進行を指し示す。さもなければ、細胞は細胞周期進行のG2/M期において停止した。生アッセイデータを、4パラメータのヒルの式により、Genedata’s Assay AnalyzerおよびCondoseoソフトウェアを用いてさらに解析した。
ヒト子宮頚部腫瘍細胞株HeLa(ATCC CCL−2)の培養細胞を、1000細胞/ウェルの密度で、1536ウェルマイクロタイタープレート内で、1%(v/v)グルタミン、1%(v/v)ペニシリン、1%(v/v)ストレプトマイシンおよび10%(v/v)ウシ胎児血清を補充した2μlのPAA Ham’s F12培地中に蒔いた。37℃で一晩インキュベートした後、10μl/ウェルのノコダゾールを終濃度0.1μg/mlで細胞に加えた。ジメチルスルホキシド(DMSO)中に可溶化させた試験化合物を様々な濃度(0μM、同様に0.005μM〜20μMの範囲内;溶媒DMSOの終濃度は0.5%(v/v)であった)で加えた。細胞を37℃で24時間、ノコダゾールと組み合わせた試験化合物の存在下でインキュベートした。その後、細胞を、リン酸緩衝食塩水(PBS)中4%(v/v)パラホルムアルデヒドの中で4℃で一晩固定し、次いでPBS中0.1%(v/v)Triton X(商標)100の中で室温で20分間透過処理し、PBS中0.5%(v/v)ウシ血清アルブミン(BSA)の中で室温で15分間ブロッキングした。PBSで洗浄後、5μl/ウェルの抗体溶液(抗ホスホヒストンH3クローン3H10、FITC;Millipore、Cat#16−222;1:1000希釈)を細胞に加え、これを室温で2時間インキュベートした。その後、細胞をPBSで洗浄し、5μl/ウェルのHOECHST33342色素溶液(5μg/ml)を細胞に加え、細胞を室温で15分間、暗所においてインキュベートした。細胞をPBSで2回洗浄し、次いでPBSで覆い、分析するまで4℃で保存した。PERKIN ELMER OPERA(商標)High−Content Analysisリーダーを使用して画像を取得した。Molecular devicesからの画像解析ソフトウエアMetaXpress(商標)で、Mitotic Indexアプリケーションモジュールを使って画像を解析した。このアッセイにおいて、HOECHST33342およびセリン10上のリン酸化ヒストンH3の両標識を測定した。HOECHST33342はDNAを標識し、細胞数カウントのために用いられる。セリン10上のリン酸化ヒストンH3の染色は有糸分裂細胞の数を決定する。24時間のインキュベーション後、ノコダゾール存在下でのSACの阻害は有糸分裂細胞の数を減少させ、このことは不適当な有糸分裂進行を指し示す。さもなければ、細胞は細胞周期進行のG2/M期において停止した。生アッセイデータを、4パラメータのヒルの式により、Genedata’s Assay AnalyzerおよびCondoseoソフトウェアを用いてさらに解析した。
SAC形成−パクリタキセル誘発アッセイ
ヒト子宮頚部腫瘍細胞株HeLa(ATCC CCL−2)の培養細胞を、1000細胞/ウェルの密度で、1536ウェルマイクロタイタープレート内で、1%(v/v)グルタミン、1%(v/v)ペニシリン、1%(v/v)ストレプトマイシンおよび10%(v/v)ウシ胎児血清を補充した2μlのPAA Ham’s F12培地中に蒔いた。37℃で一晩インキュベートした後、10μl/ウェルのパクリタキセルを終濃度0.05μMで細胞に加えた。ジメチルスルホキシド(DMSO)中に可溶化させた試験化合物を様々な濃度(0μM、同様に0.005μM〜20μMの範囲内;溶媒DMSOの終濃度は0.5%(v/v)であった)で加えた。細胞を37℃で24時間、パクリタキセルと組み合わせた試験化合物の存在下でインキュベートした。その後、細胞を、リン酸緩衝食塩水(PBS)中4%(v/v)パラホルムアルデヒドの中で4℃で一晩固定し、次いでPBS中0.1%(v/v)Triton X(商標)100の中で室温で20分間透過処理し、PBS中0.5%(v/v)ウシ血清アルブミン(BSA)の中で室温で15分間ブロッキングした。PBSで洗浄後、5μl/ウェルの抗体溶液(抗ホスホヒストンH3クローン3H10、FITC;Millipore、Cat#16−222;1:1000希釈)を細胞に加え、これを室温で2時間インキュベートした。その後、細胞をPBSで洗浄し、5μl/ウェルのHOECHST33342色素溶液(5μg/ml)を細胞に加え、細胞を室温で15分間、暗所においてインキュベートした。細胞をPBSで2回洗浄し、次いでPBSで覆い、分析するまで4℃で保存した。PERKIN ELMER OPERA(商標)High−Content Analysisリーダーを使用して画像を取得した。Molecular devicesからの画像解析ソフトウエアMetaXpress(商標)で、Mitotic Indexアプリケーションモジュールを使って画像を解析した。このアッセイにおいて、HOECHST33342およびセリン10上のリン酸化ヒストンH3の両標識を測定した。HOECHST33342はDNAを標識し、細胞数カウントのために用いられる。セリン10上のリン酸化ヒストンH3の染色は有糸分裂細胞の数を決定する。24時間のインキュベーション後、パクリタキセル存在下でのSACの阻害は有糸分裂細胞の数を減少させ、このことは不適当な有糸分裂進行を指し示す。さもなければ、細胞は細胞周期進行のG2/M期において停止した。生アッセイデータを、4パラメータのヒルの式により、Genedata’s Assay AnalyzerおよびCondoseoソフトウェアを用いてさらに解析した。
ヒト子宮頚部腫瘍細胞株HeLa(ATCC CCL−2)の培養細胞を、1000細胞/ウェルの密度で、1536ウェルマイクロタイタープレート内で、1%(v/v)グルタミン、1%(v/v)ペニシリン、1%(v/v)ストレプトマイシンおよび10%(v/v)ウシ胎児血清を補充した2μlのPAA Ham’s F12培地中に蒔いた。37℃で一晩インキュベートした後、10μl/ウェルのパクリタキセルを終濃度0.05μMで細胞に加えた。ジメチルスルホキシド(DMSO)中に可溶化させた試験化合物を様々な濃度(0μM、同様に0.005μM〜20μMの範囲内;溶媒DMSOの終濃度は0.5%(v/v)であった)で加えた。細胞を37℃で24時間、パクリタキセルと組み合わせた試験化合物の存在下でインキュベートした。その後、細胞を、リン酸緩衝食塩水(PBS)中4%(v/v)パラホルムアルデヒドの中で4℃で一晩固定し、次いでPBS中0.1%(v/v)Triton X(商標)100の中で室温で20分間透過処理し、PBS中0.5%(v/v)ウシ血清アルブミン(BSA)の中で室温で15分間ブロッキングした。PBSで洗浄後、5μl/ウェルの抗体溶液(抗ホスホヒストンH3クローン3H10、FITC;Millipore、Cat#16−222;1:1000希釈)を細胞に加え、これを室温で2時間インキュベートした。その後、細胞をPBSで洗浄し、5μl/ウェルのHOECHST33342色素溶液(5μg/ml)を細胞に加え、細胞を室温で15分間、暗所においてインキュベートした。細胞をPBSで2回洗浄し、次いでPBSで覆い、分析するまで4℃で保存した。PERKIN ELMER OPERA(商標)High−Content Analysisリーダーを使用して画像を取得した。Molecular devicesからの画像解析ソフトウエアMetaXpress(商標)で、Mitotic Indexアプリケーションモジュールを使って画像を解析した。このアッセイにおいて、HOECHST33342およびセリン10上のリン酸化ヒストンH3の両標識を測定した。HOECHST33342はDNAを標識し、細胞数カウントのために用いられる。セリン10上のリン酸化ヒストンH3の染色は有糸分裂細胞の数を決定する。24時間のインキュベーション後、パクリタキセル存在下でのSACの阻害は有糸分裂細胞の数を減少させ、このことは不適当な有糸分裂進行を指し示す。さもなければ、細胞は細胞周期進行のG2/M期において停止した。生アッセイデータを、4パラメータのヒルの式により、Genedata’s Assay AnalyzerおよびCondoseoソフトウェアを用いてさらに解析した。
SAC−多葉性アッセイ
ヒト子宮頚部腫瘍細胞株HeLa(ATCC CCL−2)の培養細胞を、1000細胞/ウェルの密度で、1536ウェルマイクロタイタープレート内で、1%(v/v)グルタミン、1%(v/v)ペニシリン、1%(v/v)ストレプトマイシンおよび10%(v/v)ウシ胎児血清を補充した2μlのPAA Ham’s F12培地中に蒔いた。37℃で一晩インキュベートした後、10μl/ウェルのノコダゾールを終濃度0.1μg/mlで細胞に加えた。ジメチルスルホキシド(DMSO)中に可溶化させた試験化合物を様々な濃度(0μM、同様に0.005μM〜20μMの範囲内;溶媒DMSOの終濃度は0.5%(v/v)であった)で加えた。細胞を37℃で24時間、ノコダゾールと組み合わせた試験化合物の存在下でインキュベートした。その後、細胞を、リン酸緩衝食塩水(PBS)中4%(v/v)パラホルムアルデヒドの中で4℃で一晩固定し、次いでPBS中0.1%(v/v)Triton X(商標)100の中で室温で20分間透過処理し、PBS中0.5%(v/v)ウシ血清アルブミン(BSA)の中で室温で15分間ブロッキングした。その後、細胞をPBSで洗浄し、5μl/ウェルのHOECHST33342色素溶液(5μg/ml)を細胞に加え、細胞を室温で15分間、暗所においてインキュベートした。細胞をPBSで2回洗浄し、次いでPBSで覆い、分析するまで4℃で保存した。PERKIN ELMER OPERA(商標)High−Content Analysisリーダーを使用して画像を取得した。Molecular devicesからの画像解析ソフトウエアMetaXpress(商標)で、多葉形状を示す核の数を定量する画像解析ルーチンを使って画像を解析した。この数は、Count Nucleiアプリケーションモジュールでカウントされた全ての核の数に関連しており、多葉性指数をもたらす。このアッセイにおいて、ヘキスト33342でのDNA染色によって核を同定した。24時間のインキュベーション後、ノコダゾール存在下でのSACの阻害は、全ての核に関して多葉性指数、すなわち多葉形状を有する核の数を増加させ、このことは不適当な有糸分裂進行を指し示す。生アッセイデータを、4パラメータのヒルの式により、Genedata’s Assay AnalyzerおよびCondoseoソフトウェアを用いてさらに解析した。
ヒト子宮頚部腫瘍細胞株HeLa(ATCC CCL−2)の培養細胞を、1000細胞/ウェルの密度で、1536ウェルマイクロタイタープレート内で、1%(v/v)グルタミン、1%(v/v)ペニシリン、1%(v/v)ストレプトマイシンおよび10%(v/v)ウシ胎児血清を補充した2μlのPAA Ham’s F12培地中に蒔いた。37℃で一晩インキュベートした後、10μl/ウェルのノコダゾールを終濃度0.1μg/mlで細胞に加えた。ジメチルスルホキシド(DMSO)中に可溶化させた試験化合物を様々な濃度(0μM、同様に0.005μM〜20μMの範囲内;溶媒DMSOの終濃度は0.5%(v/v)であった)で加えた。細胞を37℃で24時間、ノコダゾールと組み合わせた試験化合物の存在下でインキュベートした。その後、細胞を、リン酸緩衝食塩水(PBS)中4%(v/v)パラホルムアルデヒドの中で4℃で一晩固定し、次いでPBS中0.1%(v/v)Triton X(商標)100の中で室温で20分間透過処理し、PBS中0.5%(v/v)ウシ血清アルブミン(BSA)の中で室温で15分間ブロッキングした。その後、細胞をPBSで洗浄し、5μl/ウェルのHOECHST33342色素溶液(5μg/ml)を細胞に加え、細胞を室温で15分間、暗所においてインキュベートした。細胞をPBSで2回洗浄し、次いでPBSで覆い、分析するまで4℃で保存した。PERKIN ELMER OPERA(商標)High−Content Analysisリーダーを使用して画像を取得した。Molecular devicesからの画像解析ソフトウエアMetaXpress(商標)で、多葉形状を示す核の数を定量する画像解析ルーチンを使って画像を解析した。この数は、Count Nucleiアプリケーションモジュールでカウントされた全ての核の数に関連しており、多葉性指数をもたらす。このアッセイにおいて、ヘキスト33342でのDNA染色によって核を同定した。24時間のインキュベーション後、ノコダゾール存在下でのSACの阻害は、全ての核に関して多葉性指数、すなわち多葉形状を有する核の数を増加させ、このことは不適当な有糸分裂進行を指し示す。生アッセイデータを、4パラメータのヒルの式により、Genedata’s Assay AnalyzerおよびCondoseoソフトウェアを用いてさらに解析した。
SAC−抑止アッセイ
HeLa(子宮頚部腫瘍;ATCC CCL−2)細胞を、1000細胞/ウェルの密度で、1536ウェルマイクロタイタープレート内で、2μlの増殖培地中に蒔いた。37℃で一晩インキュベートした後、2μl/ウェルのノコダゾールを終濃度0.1μg/mlで細胞に加えた。24時間のインキュベーション後、細胞を細胞周期進行のG2/M期において停止させる。DMSO中に可溶化させた試験化合物を様々な濃度(0μM、同様に0.005μM〜10μMの範囲内;溶媒DMSOの終濃度は0.5%(v/v)であった)で加えた。細胞を、37℃で4時間、試験化合物の存在下でインキュベートした。その後、細胞を、リン酸緩衝食塩水(PBS)中4%(v/v)パラホルムアルデヒドの中で4℃で一晩固定し、次いでPBS中0.1%(v/v)Triton X(商標)100の中で室温で20分間透過処理し、PBS中0.5%(v/v)ウシ血清アルブミン(BSA)の中で室温で15分間ブロッキングした。PBSで洗浄後、5μl/ウェルの抗体溶液(抗ホスホヒストンH3クローン3H10、FITC;Millipore、Cat#16−222;1:1000希釈)を細胞に加え、これを室温で2時間インキュベートした。その後、細胞をPBSで洗浄し、5μl/ウェルのHOECHST33342色素溶液(5μg/ml)を細胞に加え、細胞を室温で15分間、暗所においてインキュベートした。細胞をPBSで2回洗浄し、次いでPBSで覆い、分析するまで4℃で保存した。PERKIN ELMER OPERA(商標)High−Content Analysisリーダーを使用して画像を取得した。Molecular devicesからの画像解析ソフトウエアMetaXpress(商標)で、Mitotic Indexアプリケーションモジュールを使って画像を解析した。このアッセイにおいて、HOECHST33342およびセリン10上のリン酸化ヒストンH3の両標識を測定した。HOECHST33342はDNAを標識し、細胞数カウントのために用いられる。セリン10上のリン酸化ヒストンH3の染色は有糸分裂細胞の数を決定する。24時間のインキュベーション後、パクリタキセル存在下でのSACの阻害は有糸分裂細胞の数を減少させ、このことは不適当な有糸分裂進行を指し示す。さもなければ、細胞は細胞周期進行のG2/M期において停止した。生アッセイデータを、4パラメータのヒルの式により、Genedata’s Assay AnalyzerおよびCondoseoソフトウェアを用いてさらに解析した。
HeLa(子宮頚部腫瘍;ATCC CCL−2)細胞を、1000細胞/ウェルの密度で、1536ウェルマイクロタイタープレート内で、2μlの増殖培地中に蒔いた。37℃で一晩インキュベートした後、2μl/ウェルのノコダゾールを終濃度0.1μg/mlで細胞に加えた。24時間のインキュベーション後、細胞を細胞周期進行のG2/M期において停止させる。DMSO中に可溶化させた試験化合物を様々な濃度(0μM、同様に0.005μM〜10μMの範囲内;溶媒DMSOの終濃度は0.5%(v/v)であった)で加えた。細胞を、37℃で4時間、試験化合物の存在下でインキュベートした。その後、細胞を、リン酸緩衝食塩水(PBS)中4%(v/v)パラホルムアルデヒドの中で4℃で一晩固定し、次いでPBS中0.1%(v/v)Triton X(商標)100の中で室温で20分間透過処理し、PBS中0.5%(v/v)ウシ血清アルブミン(BSA)の中で室温で15分間ブロッキングした。PBSで洗浄後、5μl/ウェルの抗体溶液(抗ホスホヒストンH3クローン3H10、FITC;Millipore、Cat#16−222;1:1000希釈)を細胞に加え、これを室温で2時間インキュベートした。その後、細胞をPBSで洗浄し、5μl/ウェルのHOECHST33342色素溶液(5μg/ml)を細胞に加え、細胞を室温で15分間、暗所においてインキュベートした。細胞をPBSで2回洗浄し、次いでPBSで覆い、分析するまで4℃で保存した。PERKIN ELMER OPERA(商標)High−Content Analysisリーダーを使用して画像を取得した。Molecular devicesからの画像解析ソフトウエアMetaXpress(商標)で、Mitotic Indexアプリケーションモジュールを使って画像を解析した。このアッセイにおいて、HOECHST33342およびセリン10上のリン酸化ヒストンH3の両標識を測定した。HOECHST33342はDNAを標識し、細胞数カウントのために用いられる。セリン10上のリン酸化ヒストンH3の染色は有糸分裂細胞の数を決定する。24時間のインキュベーション後、パクリタキセル存在下でのSACの阻害は有糸分裂細胞の数を減少させ、このことは不適当な有糸分裂進行を指し示す。さもなければ、細胞は細胞周期進行のG2/M期において停止した。生アッセイデータを、4パラメータのヒルの式により、Genedata’s Assay AnalyzerおよびCondoseoソフトウェアを用いてさらに解析した。
M期停止アッセイ
HeLa(子宮頚部腫瘍;ATCC CCL−2)細胞を、1000細胞/ウェルの密度で、1536ウェルマイクロタイタープレート内で、2μlの増殖培地中に蒔いた。37℃で一晩インキュベートした後、DMSO中に可溶化させた試験化合物を様々な濃度(0μM、同様に0.005μM〜10μMの範囲内;溶媒DMSOの終濃度は0.5%(v/v)であった)で加えた。細胞を37℃で24時間、試験化合物の存在下でインキュベートした。その後、細胞を、リン酸緩衝食塩水(PBS)中4%(v/v)パラホルムアルデヒドの中で4℃で一晩固定し、次いでPBS中0.1%(v/v)Triton X(商標)100の中で室温で20分間透過処理し、PBS中0.5%(v/v)ウシ血清アルブミン(BSA)の中で室温で15分間ブロッキングした。PBSで洗浄後、5μl/ウェルの抗体溶液(抗ホスホヒストンH3クローン3H10、FITC;Millipore、Cat#16−222;1:1000希釈)を細胞に加え、これを室温で2時間インキュベートした。その後、細胞をPBSで洗浄し、5μl/ウェルのHOECHST33342色素溶液(5μg/ml)を細胞に加え、細胞を室温で15分間、暗所においてインキュベートした。細胞をPBSで2回洗浄し、次いでPBSで覆い、分析するまで4℃で保存した。PERKIN ELMER OPERA(商標)High−Content Analysisリーダーを使用して画像を取得した。Molecular devicesからの画像解析ソフトウエアMetaXpress(商標)で、Mitotic Indexアプリケーションモジュールを使って画像を解析した。このアッセイにおいて、HOECHST33342およびセリン10上のリン酸化ヒストンH3の両標識を測定した。HOECHST33342はDNAを標識し、細胞数カウントのために用いられる。セリン10上のリン酸化ヒストンH3の染色は有糸分裂細胞の数を決定する。24時間のインキュベーション後、大部分の細胞は有糸分裂に入っていた。細胞をM期で停止させることが可能な化合物は、セリン10上のヒストンH3がリン酸化された核の数を増加させ、これはMitotic Indexの増加に反映される。24時間のインキュベーション後に相当なG2/M停止を導く化合物を除外するため、アッセイを用いた。生アッセイデータを、4パラメータのヒルの式により、Genedata’s Assay AnalyzerおよびCondoseoソフトウェアを用いてさらに解析した。
HeLa(子宮頚部腫瘍;ATCC CCL−2)細胞を、1000細胞/ウェルの密度で、1536ウェルマイクロタイタープレート内で、2μlの増殖培地中に蒔いた。37℃で一晩インキュベートした後、DMSO中に可溶化させた試験化合物を様々な濃度(0μM、同様に0.005μM〜10μMの範囲内;溶媒DMSOの終濃度は0.5%(v/v)であった)で加えた。細胞を37℃で24時間、試験化合物の存在下でインキュベートした。その後、細胞を、リン酸緩衝食塩水(PBS)中4%(v/v)パラホルムアルデヒドの中で4℃で一晩固定し、次いでPBS中0.1%(v/v)Triton X(商標)100の中で室温で20分間透過処理し、PBS中0.5%(v/v)ウシ血清アルブミン(BSA)の中で室温で15分間ブロッキングした。PBSで洗浄後、5μl/ウェルの抗体溶液(抗ホスホヒストンH3クローン3H10、FITC;Millipore、Cat#16−222;1:1000希釈)を細胞に加え、これを室温で2時間インキュベートした。その後、細胞をPBSで洗浄し、5μl/ウェルのHOECHST33342色素溶液(5μg/ml)を細胞に加え、細胞を室温で15分間、暗所においてインキュベートした。細胞をPBSで2回洗浄し、次いでPBSで覆い、分析するまで4℃で保存した。PERKIN ELMER OPERA(商標)High−Content Analysisリーダーを使用して画像を取得した。Molecular devicesからの画像解析ソフトウエアMetaXpress(商標)で、Mitotic Indexアプリケーションモジュールを使って画像を解析した。このアッセイにおいて、HOECHST33342およびセリン10上のリン酸化ヒストンH3の両標識を測定した。HOECHST33342はDNAを標識し、細胞数カウントのために用いられる。セリン10上のリン酸化ヒストンH3の染色は有糸分裂細胞の数を決定する。24時間のインキュベーション後、大部分の細胞は有糸分裂に入っていた。細胞をM期で停止させることが可能な化合物は、セリン10上のヒストンH3がリン酸化された核の数を増加させ、これはMitotic Indexの増加に反映される。24時間のインキュベーション後に相当なG2/M停止を導く化合物を除外するため、アッセイを用いた。生アッセイデータを、4パラメータのヒルの式により、Genedata’s Assay AnalyzerおよびCondoseoソフトウェアを用いてさらに解析した。
SAC阻害による細胞多核化の誘発
有糸分裂紡錘体チェックポイントの抑止による異常な有糸分裂は、細胞において倍数性および多核化をもたらすことができる。能力のある化合物によるSAC機能の阻害は、チェックポイント活性を減じ、細胞質分裂中に失敗を誘発する。その結果として、これは、核増大、核の多葉化(multilobulation)および多核化細胞に関連し、SAC活性が遮断された数回の細胞周期回転の後に描写されているような極端な細胞表現型をもたらす。骨肉腫細胞U−2 OS(ATCC:HTB−96)を、2500細胞/ウェルの密度で、384ウェルマイクロタイタープレート内で、20μlの増殖培地中に蒔いた。一晩37℃でのインキュベーション後、20μl/ウェルの濃度を変えたSAC阻害剤を細胞に3連で加えた。細胞を37℃で0時間、24時間、48時間および72時間、試験化合物の存在下でインキュベートした。
有糸分裂紡錘体チェックポイントの抑止による異常な有糸分裂は、細胞において倍数性および多核化をもたらすことができる。能力のある化合物によるSAC機能の阻害は、チェックポイント活性を減じ、細胞質分裂中に失敗を誘発する。その結果として、これは、核増大、核の多葉化(multilobulation)および多核化細胞に関連し、SAC活性が遮断された数回の細胞周期回転の後に描写されているような極端な細胞表現型をもたらす。骨肉腫細胞U−2 OS(ATCC:HTB−96)を、2500細胞/ウェルの密度で、384ウェルマイクロタイタープレート内で、20μlの増殖培地中に蒔いた。一晩37℃でのインキュベーション後、20μl/ウェルの濃度を変えたSAC阻害剤を細胞に3連で加えた。細胞を37℃で0時間、24時間、48時間および72時間、試験化合物の存在下でインキュベートした。
その後、細胞を固定し、次いで透過処理し、ブロッキングした。核をDNA標識によりマークし、アルファ−チューブリン構造を抗体標識により検出した。PERKIN ELMER OPERA(商標)High−Content Analysisリーダーを使用して画像を取得した。SAC阻害後の試験細胞における多核化状態の質的評価のために画像を用いた。
CDK2/CycEキナーゼアッセイ
本発明の化合物のCDK2/CycE抑制活性を、以下の段落中に記載されているようにCDK2/CycE TR−FRETアッセイを利用して定量した。
本発明の化合物のCDK2/CycE抑制活性を、以下の段落中に記載されているようにCDK2/CycE TR−FRETアッセイを利用して定量した。
昆虫細胞(Sf9)中で発現させ、グルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィーにより精製したGSTおよびヒトCDK2の組換え融合タンパク質ならびにGSTおよびヒトCycEの組換え融合タンパク質を、ProQinase GmbH(Freiburg,ドイツ)から購入した。キナーゼ反応の基質として、例としてJERINI peptide technologies(Berlin,ドイツ)という企業から購入することができるビオチン化ペプチド ビオチン−Ttds−YISPLKSPYKISEG(C末端はアミド形態)を用いた。
アッセイのため、50nlの試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液を、黒色低容量384ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio−One,Frickenhausen,ドイツ)内にピペットで入れ、2μlの水性アッセイバッファー[50mM Tris/HCl pH8.0、10mM MgCl2、1.0mMジチオスレイトール、0.1mMオルトバナジン酸ナトリウム、0.01%(v/v)Nonidet−P40(Sigma)]中のCDK2/CycE溶液を加え、混合物を22℃で15分間インキュベートすることで、キナーゼ反応開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、キナーゼ反応を、3μlのアッセイバッファー中のアデノシン三リン酸(ATP、16.7μM→5μlのアッセイ容量中の終濃度は10μMである)および基質(1.25μM→5μlのアッセイ容量中の終濃度は0.75μMである)の溶液の添加により開始し、結果として得られた混合物を22℃で25分の反応時間でインキュベートした。CDK2/CycEの濃度は、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイを直線範囲にするように適当に選んだものであり、典型的な濃度は130ng/mlの範囲内であった。反応は、5μlのEDTA水溶液(100mM HEPES/NaOH pH7.0中100mM EDTA、0.2%(w/v)ウシ血清アルブミン)中のTR−FRET検出試薬(0.2μMストレプトアビジン−XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,フランス]および1nMのBD Pharmingenからの抗RB(pSer807/pSer811)抗体[#558389]および1.2nM LANCE EU−W1024標識抗マウスIgG抗体[Perkin−Elmer、製品no.AD0077、代替としてCisbio Bioassaysからのテルビウムクリプテート標識抗マウスIgG抗体を用いることができる])の溶液の添加により停止した。
結果として得られた混合物を22℃で1時間インキュベートすることで、リン酸化されたビオチン化ペプチドと検出試薬との間で複合体を形成させた。続いて、リン酸化基質の量を、Eu錯体からストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギー移動の測定により評価した。それ故に、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR−FRETリーダー、例としてRubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,ドイツ)またはViewlux(Perkin−Elmer)内で測定した。665nmでの発光と622nmでの発光との比を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを正規化した(阻害剤なしの酵素反応=0%阻害、他の全てのアッセイ成分はあるが酵素がない=100%阻害)。通常、試験化合物を、同じマイクロタイタープレート上で、20μMから0.1nMの範囲内にある11の異なる濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nMおよび0.1nM、DMSO中100倍濃縮溶液のレベルでの段階的な1:3.4希釈によりアッセイ前に別々に調製された希釈シリーズ)で、各濃度について2連の値で試験し、4パラメータフィットによりIC50値を計算した。
Mps−1キナーゼアッセイ
ヒトキナーゼMps−1は、ビオチン化基質ペプチドをリン酸化する。リン酸化生成物の検出は、ドナーとしてのユーロピウム標識抗ホスホ−セリン/スレオニン抗体からアクセプターとしての架橋アロフィコシアニン標識ストレプトアビジン(SA−XLent)への時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)により達成される。化合物を、そのキナーゼ活性阻害について試験する。
ヒトキナーゼMps−1は、ビオチン化基質ペプチドをリン酸化する。リン酸化生成物の検出は、ドナーとしてのユーロピウム標識抗ホスホ−セリン/スレオニン抗体からアクセプターとしての架橋アロフィコシアニン標識ストレプトアビジン(SA−XLent)への時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)により達成される。化合物を、そのキナーゼ活性阻害について試験する。
N末端にGSTタグを付加したヒト完全長組換えMps−1キナーゼ(Invitrogen,Karslruhe,ドイツから購入、cat.no PV4071)を用いた。キナーゼ反応の基質として、アミノ酸配列がビオチン−Ahx−PWDPDDADITEILGであるビオチン化ペプチド(C末端はアミド形態、Biosynthan GmbH,Berlinから購入)を用いた。
アッセイのため、50nlの試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液を、黒色低容量384ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio−One,Frickenhausen,ドイツ)内にピペットで入れ、2μlのアッセイバッファー[0.1mM オルトバナジン酸ナトリウム、10mM MgCl2、2mM DTT、25mM Hepes pH7.7、0.05% BSA(w/v)、0.001% Pluronic F−127]中のMps−1溶液を加え、混合物を22℃で15分間インキュベートすることで、キナーゼ反応開始前に試験化合物をMps−1に予め結合させた。次いで、キナーゼ反応を、3μlのアッセイバッファー中の16.7μMアデノシン三リン酸(ATP、16.7μM→5μlのアッセイ容量中の終濃度は10μMである)およびペプチド基質(1.67μM→5μlのアッセイ容量中の終濃度は1μMである)の溶液の添加により開始し、結果として得られた混合物を22℃で60分の反応時間でインキュベートした。アッセイ中のMps−1濃度は、酵素ロットの活性に対して調節し、アッセイを直線範囲にするように適当に選んだものであり、典型的な酵素濃度は、約0.5nM(5μLアッセイ容量中の終濃度)の範囲内であった。反応は、5μlのTR−FRET検出試薬(100mM Hepes pH7.4、0.1% BSA、40mM EDTA、140nMストレプトアビジン−XLent[#61GSTXLB、Fa.Cis Biointernational,Marcoule,フランス]の溶液の添加により停止した。1.5nM抗ホスホ(Ser/Thr)ユーロピウム抗体[#AD0180、PerkinElmer LAS,Rodgau−Jugesheim,ドイツ]。1.5nM抗ホスホ(Ser/Thr)ユーロピウム抗体の代わりに、2nM非標識抗ホスホser/thr−プロ抗体MPM−2[Millipore cat.#05−368]および1nM LANCE EU−W1024標識抗マウスIgG抗体[Perkin−Elmer、製品no.AD0077]の混合物を用いることができる)。
結果として得られた混合物を22℃で1時間インキュベートすることで、リン酸化ペプチドを抗ホスホ(Ser/Thr)−ユーロピウム抗体に結合させた。続いて、リン酸化基質の量を、ユーロピウム標識抗ホスホ(Ser/Thr)抗体からストレプトアビジン−XLentへの共鳴エネルギー移動の測定により評価した。それ故に、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、Viewlux TR−FRETリーダー(PerkinElmer LAS,Rodgau−Juegesheim,ドイツ)内で測定した。「ブランク補正正規化比」(Viewlux特異的な読み出しであり、比を計算する前にブランクおよびEu−ドナークロストークを665nmシグナルから引いた、665nmでの発光と622nmでの発光との従前の比に類似したもの)を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを正規化した(阻害剤なしの酵素反応=0%阻害、他の全てのアッセイ成分はあるが酵素がない=100%阻害)。通常、試験化合物を、同じマイクロタイタープレート上で、20μMから0.1nMの範囲内にある11の異なる濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nMおよび0.1nM、DMSO中100倍濃縮溶液のレベルでの段階的な1:3.4希釈によりアッセイ前に別々に調製された希釈シリーズ)で、各濃度について2連の値で試験し、4パラメータフィットによりIC50値を計算した。
Bub1キナーゼアッセイ
本発明の化合物のBub1抑制活性を、以下の段落中に記載されているようにBub1 TR−FRETアッセイを利用して定量した。
本発明の化合物のBub1抑制活性を、以下の段落中に記載されているようにBub1 TR−FRETアッセイを利用して定量した。
昆虫細胞(Hi5)中で発現させ、Ni−NTAアフィニティークロマトグラフィーおよびその後のサイズ排除クロマトグラフィーにより精製した、N末端にHis6タグを付加したヒトBub1の組換え触媒ドメイン(アミノ酸704〜1085)を酵素として用いた。キナーゼ反応の基質として、例としてBiosyntan(Berlin,ドイツ)という企業から購入することができるビオチン化ペプチド ビオチン−Ahx−VLLPKKSFAEPG(C末端はアミド形態)を用いた。
アッセイのため、50nlの試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液を、黒色低容量384ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio−One,Frickenhausen,ドイツ)内にピペットで入れ、2μlの水性アッセイバッファー[50mM Tris/HCl pH7.5、10mM塩化マグネシウム(MgCl2)、200mM塩化カリウム(KCl)、1.0mMジチオスレイトール(DTT)、0.1mMオルトバナジン酸ナトリウム、1%(v/v)グリセロール、0.01%(w/v)ウシ血清アルブミン(BSA)、0.005%(v/v)Trition X−100(Sigma)、1×Complete EDTA−freeプロテアーゼ阻害剤混合物(Roche)]中のBub1溶液を加え、混合物を22℃で15分間インキュベートすることで、キナーゼ反応開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、キナーゼ反応を、3μlのアッセイバッファー中のアデノシン三リン酸(ATP、16.7μM→5μlのアッセイ容量中の終濃度は10μMである)および基質(1.67μM→5μlのアッセイ容量中の終濃度は1μMである)の溶液の添加により開始し、結果として得られた混合物を22℃で60分の反応時間でインキュベートした。Bub1の濃度は、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイを直線範囲にするように適当に選んだものであり、典型的な濃度は200ng/mlの範囲内であった。反応は、5μlのEDTA水溶液(100mM HEPES pH7.5中50mM EDTA、0.2%(w/v)ウシ血清アルブミン)中のTR−FRET検出試薬(0.2μMストレプトアビジン−XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,フランス]および1nM抗ホスホセリン抗体[Merck Millipore,cat.#35−001]および0.4nM LANCE EU−W1024標識抗マウスIgG抗体[Perkin−Elmer、製品no.AD0077、代替としてCisbio Bioassaysからのテルビウムクリプテート標識抗マウスIgG抗体を用いることができる])の溶液の添加により停止した。
結果として得られた混合物を22℃で1時間インキュベートすることで、リン酸化されたビオチン化ペプチドと検出試薬との間で複合体を形成させた。続いて、リン酸化基質の量を、Eu錯体からストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギー移動の測定により評価した。それ故に、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR−FRETリーダー、例としてRubystarもしくはPherastar(いずれもBMG Labtechnologies,Offenburg,ドイツからのもの)またはViewlux(Perkin−Elmer)内で測定した。665nmでの発光と622nmでの発光との比を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを正規化した(阻害剤なしの酵素反応=0%阻害、他の全てのアッセイ成分はあるが酵素がない=100%阻害)。通常、試験化合物を、同じマイクロタイタープレート上で、20μMから0.1nMの範囲内にある11の異なる濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nMおよび0.1nM、DMSO中100倍濃縮溶液のレベルでの段階的な1:3.4希釈によりアッセイ前に別々に調製された希釈シリーズ)で、各濃度について2連の値で試験し、4パラメータフィットによりIC50値を計算した。
キナーゼプロファイリング(KINOMEscan(商標))
DiscoveRx Corporation(42501 Albrae Street,Fremont,CA 94538−3142,米国)によるサービスとして提供されているKINOMEscan(商標)スクリーニングプラットフォームは、試験化合物と450より多いヒトキナーゼおよび疾患に関連する突然変異体との間の相互作用を定量的に測定するための活性部位指向性競合結合アッセイを利用する。キナーゼ活性部位に結合し、固定化リガンドへのキナーゼの結合を直接的に(立体障害的に)または間接的に(アロステリックに)妨げる化合物は、固体支持体上に捕捉されたキナーゼの量を低減させる。逆に、キナーゼに結合しない試験分子は、固体支持体上に捕捉されたキナーゼの量に対して効果がない。スクリーニングの「ヒット」は、キナーゼに付着した付随するDNA標識を検出する定量的、精密かつ超高感度なqPCR法を用いることにより、対照試料に対して試験試料中で捕捉されたキナーゼの量を測定することによって同定される。同様に、試験化合物/キナーゼ相互作用についての解離定数(Kd)は、試験化合物濃度の関数としての固体支持体上に捕捉されたキナーゼの量を測定することにより計算される。本発明の化合物を、DiscoveRx Corporation(42501 Albrae Street,Fremont,CA 94538−3142,米国)において、以下のプロトコール(Fabian et al. A small molecule−kinase interaction map for clinical kinase inhibitors. Nat.Biotechnol.23,329−336(2005)およびKaraman,M.W.et al. A quantitative analysis of kinase inhibitor selectivity. Nat.Biotechnol.26,127−132(2008)中にも記載されている)を用いて試験した。
DiscoveRx Corporation(42501 Albrae Street,Fremont,CA 94538−3142,米国)によるサービスとして提供されているKINOMEscan(商標)スクリーニングプラットフォームは、試験化合物と450より多いヒトキナーゼおよび疾患に関連する突然変異体との間の相互作用を定量的に測定するための活性部位指向性競合結合アッセイを利用する。キナーゼ活性部位に結合し、固定化リガンドへのキナーゼの結合を直接的に(立体障害的に)または間接的に(アロステリックに)妨げる化合物は、固体支持体上に捕捉されたキナーゼの量を低減させる。逆に、キナーゼに結合しない試験分子は、固体支持体上に捕捉されたキナーゼの量に対して効果がない。スクリーニングの「ヒット」は、キナーゼに付着した付随するDNA標識を検出する定量的、精密かつ超高感度なqPCR法を用いることにより、対照試料に対して試験試料中で捕捉されたキナーゼの量を測定することによって同定される。同様に、試験化合物/キナーゼ相互作用についての解離定数(Kd)は、試験化合物濃度の関数としての固体支持体上に捕捉されたキナーゼの量を測定することにより計算される。本発明の化合物を、DiscoveRx Corporation(42501 Albrae Street,Fremont,CA 94538−3142,米国)において、以下のプロトコール(Fabian et al. A small molecule−kinase interaction map for clinical kinase inhibitors. Nat.Biotechnol.23,329−336(2005)およびKaraman,M.W.et al. A quantitative analysis of kinase inhibitor selectivity. Nat.Biotechnol.26,127−132(2008)中にも記載されている)を用いて試験した。
大半のアッセイのため、キナーゼタグを付加したT7ファージ株を、24ウェルブロック内で、BL21株に由来するE.coli宿主内で並列で増殖させた。E.coliを対数期まで増殖させ、凍結ストックからのT7ファージを感染させ(感染多重度=0.4)、振盪しながら32℃で溶解するまで(90〜150分)インキュベートした。溶解液を遠心分離し(6,000×g)、ろ過することで(0.2μm)、細胞デブリを除去した。残っているキナーゼをHEK−293細胞内で産生し、続いてqPCR検出のためにDNAタグを付加した。ストレプトアビジンをコーティングした磁気ビーズを、ビオチン化された小分子リガンドで室温で30分間処理することで、キナーゼアッセイのためのアフィニティー樹脂を生み出した。リガンドビーズを過剰量のビオチンでブロッキングし、ブロッキングバッファー(SeaBlock(Pierce)、1% BSA、0.05% Tween20、1mM DTT)で洗浄することで、結合していないリガンドを除去し、非特異的なファージ結合を低減させた。結合反応は、キナーゼ、リガンドアフィニティービーズおよび試験化合物を1×結合バッファー(20% SeaBlock、0.17×PBS、0.05% Tween20、6mM DTT)中で組み合わせることにより構築した。試験化合物は、100% DMSO中の40×ストックとして調製し、アッセイ内で直接希釈した。全ての反応は、ポリプロピレンの384ウェルプレート内で、0.04mlの終容量で実施した。アッセイプレートを振盪しながら室温で1時間インキュベートし、アフィニティービーズを洗浄バッファー(1×PBS、0.05% Tween20)で洗浄した。ビーズを次いで溶出バッファー(1×PBS、0.05% Tween20、0.5μM非ビオチン化アフィニティーリガンド)中に再懸濁し、振盪しながら室温で30分間インキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度をqPCRにより測定した。化合物を指示された濃度において試験し、一次選抜結合相互作用についての結果を「%Ctrl」として報告するが、ここで、数がより小さいことはより強い阻害を指し示す。%Ctrl値の計算は以下の式:100×(試験化合物シグナル−陽性対照シグナル)/(陰性対照シグナル−陽性対照シグナル)により与えられ、陰性対照はDMSO、陽性対照は各キナーゼについての対照化合物である。
増殖アッセイ:
培養腫瘍細胞(EPO−GmbH,Berlinに注文したHeLa−MaTuおよびHeLa−MaTu−ADRを除いて、細胞はATCCに注文した)を、各細胞株の増殖速度に応じて1000から5000細胞/ウェルの密度で、96ウェルマルチタイタープレート内で、10%ウシ胎児血清を補充した200μLの各増殖培地中に蒔いた。24時間後、1のプレート(0点プレート)の細胞をクリスタルバイオレットで染色した(下を参照されたい)一方で、その他のプレートの培地を新しい培養培地(200μl)で置き換え、これに試験物質を様々な濃度(0μM、同様に0.001〜10μMの範囲内;溶媒ジメチルスルホキシドの終濃度は0.5%であった)で加えた。細胞を4日間、試験物質の存在下でインキュベートした。細胞増殖をクリスタルバイオレットで細胞を染色することにより決定し:測定点あたり20μlの11%グルタルアルデヒド溶液を加えることにより、細胞を室温で15分間固定した。固定された細胞の水での3回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥させた。測定点あたり100μlの0.1%クリスタルバイオレット溶液(pH3.0)を加えることにより、細胞を染色した。染色された細胞の水での3回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥させた。測定点あたり100μlの10%酢酸溶液を加えることにより、色素を溶解した。595nmの波長での測光により、吸光(absorbtion)を決定した。パーセントでの細胞数の変化を、0点プレートの吸光値(aborbtion value)(=0%)および処理されていない(0μm)細胞の吸光(absorbtion)(=100%)に対する測定値の正規化により計算した。4パラメータフィットによりIC50値を決定した。
培養腫瘍細胞(EPO−GmbH,Berlinに注文したHeLa−MaTuおよびHeLa−MaTu−ADRを除いて、細胞はATCCに注文した)を、各細胞株の増殖速度に応じて1000から5000細胞/ウェルの密度で、96ウェルマルチタイタープレート内で、10%ウシ胎児血清を補充した200μLの各増殖培地中に蒔いた。24時間後、1のプレート(0点プレート)の細胞をクリスタルバイオレットで染色した(下を参照されたい)一方で、その他のプレートの培地を新しい培養培地(200μl)で置き換え、これに試験物質を様々な濃度(0μM、同様に0.001〜10μMの範囲内;溶媒ジメチルスルホキシドの終濃度は0.5%であった)で加えた。細胞を4日間、試験物質の存在下でインキュベートした。細胞増殖をクリスタルバイオレットで細胞を染色することにより決定し:測定点あたり20μlの11%グルタルアルデヒド溶液を加えることにより、細胞を室温で15分間固定した。固定された細胞の水での3回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥させた。測定点あたり100μlの0.1%クリスタルバイオレット溶液(pH3.0)を加えることにより、細胞を染色した。染色された細胞の水での3回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥させた。測定点あたり100μlの10%酢酸溶液を加えることにより、色素を溶解した。595nmの波長での測光により、吸光(absorbtion)を決定した。パーセントでの細胞数の変化を、0点プレートの吸光値(aborbtion value)(=0%)および処理されていない(0μm)細胞の吸光(absorbtion)(=100%)に対する測定値の正規化により計算した。4パラメータフィットによりIC50値を決定した。
表6:本発明に従った化合物によるHeLa、HeLa−MaTu−ADR、NCI−H460、DU145、Caco−2およびB16F10細胞の増殖の阻害。全てのIC50(最大効果の50%における抑制濃度)値は、[mol/L]で指し示される。
したがって、本発明の化合物は、紡錘体形成チェックポイントおよび腫瘍細胞増殖を効果的に阻害し、それ故に、制御されない細胞成長、増殖および/もしくは生存、不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症応答の疾患の処置または予防に適しており、とりわけ、この制御されない細胞成長、増殖および/もしくは生存、不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症応答の疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍および/またはそれらの転移、例として白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を包含する頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を包含する胸部腫瘍、胃腸管腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を包含する泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍ならびに肉腫ならびに/またはそれらの転移である。
Claims (18)
- 式(I)
Aは、
式中、X1、X2およびX3のうちの1つは環原子としてN、OまたはSを表し、X1、X2およびX3のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X4、X5、X6およびX7は環原子として炭素を表すか、またはX4、X5、X6およびX7のうちの1つは環原子としてN原子を表し、ならびにX4、X5、X6およびX7のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X1およびX2またはX2およびX3またはX4およびX5またはX5およびX6またはX6およびX7は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、これはO、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、*は、前記基と分子の残部との結合点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、5員のヘテロアリール、COOR3、CONR4R5、NR4R5
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルおよび5員のヘテロアリールは、
ハロゲン原子またはC1−C3−アルキル基またはC1−C3−アルコキシ基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R1は、C1−C3−アルキル基を表し、
R2は、
フェニルまたはピリジニル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル、フェニルオキシ
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニル基およびフェニルオキシ基は、
ハロゲン原子またはC1−C3−アルキル基またはC1−C3−アルコキシ基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R3は、
水素原子、またはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
R4は、
水素原子、またはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
R5は、
水素原子、またはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
または
R4およびR5は、それらが結合している窒素と共に、
O、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい5から6員のヘテロシクロアルキル
を表す化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物。 - 式中:
Aが、
式中、X1、X2およびX3のうちの1つは環原子としてN、OまたはSを表し、X1、X2およびX3のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X4、X5、X6およびX7は環原子として炭素を表すか、またはX4、X5、X6およびX7のうちの1つは環原子としてN原子を表し、ならびにX4、X5、X6およびX7のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X1およびX2またはX2およびX3またはX4およびX5またはX5およびX6またはX6およびX7は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、これはO、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、*は、前記基と分子の残部との結合点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、5員のヘテロアリール、COOR3、CONR4R5、NR4R5
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルおよび5員のヘテロアリールは、
ハロゲン原子またはC1−C3−アルキル基またはC1−C3−アルコキシ基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R1が、メチル基を表し、
R2が、
フェニルまたはピリジニル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル、フェニルオキシ
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニル基およびフェニルオキシ基は、
ハロゲン原子またはC1−C3−アルキル基またはC1−C3−アルコキシ基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R3は、
水素原子、またはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
R4は、
水素原子、またはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
R5は、
水素原子、またはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
または
R4およびR5は、それらが結合している窒素と共に、
O、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい5から6員のヘテロシクロアルキル
を表す、請求項1に記載の化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物。 - 式中:
Aが、
式中、X1、X2およびX3のうちの1つは環原子としてN、OまたはSを表し、X1、X2およびX3のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X4、X5、X6およびX7は環原子として炭素を表すか、またはX4、X5、X6およびX7のうちの1つは環原子としてN原子を表し、ならびにX4、X5、X6およびX7のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X1およびX2またはX2およびX3またはX4およびX5またはX5およびX6またはX6およびX7は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、これはO、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、*は、前記基と分子の残部との結合点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、5員のヘテロアリール、COOR3、CONR4R5、NR4R5
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルおよび5員のヘテロアリールは、
ハロゲン原子またはC1−C3−アルキル基またはC1−C3−アルコキシ基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R1が、メチル基を表し、
R2が、
フェニルまたはピリジニル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C6−シクロアルキルオキシ、ハロゲン原子、フェニルオキシ
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルオキシ基は、
ハロゲン原子またはC1−C3−アルコキシ基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R3は、
水素原子、またはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
R4は、
水素原子、またはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
R5は、
水素原子、またはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
または
R4およびR5は、それらが結合している窒素と共に、
O、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい5から6員のヘテロシクロアルキル
を表す、請求項1または2に記載の化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物。 - 式中:
Aが、
式中、X1、X2およびX3のうちの1つは環原子としてN、OまたはSを表し、X1、X2およびX3のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X4、X5、X6およびX7は環原子として炭素を表すか、またはX4、X5、X6およびX7のうちの1つは環原子としてN原子を表し、ならびにX4、X5、X6およびX7のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X1およびX2またはX2およびX3またはX4およびX5またはX5およびX6またはX6およびX7は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、これはO、NおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ならびにこの環は不飽和または部分飽和であり、ならびに
式中、*は、前記基と分子の残部との結合点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、5員のヘテロアリール、COOR3、CONR4R5、NR4R5
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R1が、メチル基を表し、
R2が、
フェニルまたはピリジニル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C6−シクロアルキルオキシ、ハロゲン原子、フェニルオキシ
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルオキシ基は、
ハロゲン原子またはC1−C3−アルコキシ基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R3は、
C1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
R4は、
水素原子、またはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
R5は、
水素原子、またはC1−C6−アルキルから選択される基
を表し、
または
R4およびR5は、それらが結合している窒素と共に、
6員のヘテロシクロアルキルがOである1個のさらなるヘテロ原子を含有する、5から6員のヘテロシクロアルキル
を表す、請求項1、2または3のいずれか一項に記載の化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物。 - 式中:
Aが、
式中、X1は環原子としてOまたはSを表し、X2およびX3は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X4、X5、X6およびX7は環原子として炭素を表すか、またはX4、X5、X6およびX7のうちの1つは環原子としてN原子を表し、ならびにX4、X5、X6およびX7のうちのその他は環原子として炭素を表し、ならびに
式中、X2およびX3またはX4およびX5またはX6およびX7は、追加の5員または6員の環の一部を形成してもよく、前記5員の環はNおよびSよりなる群から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記5員の環は不飽和であり、ならびに前記6員の環はNである1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、および前記6員の環は不飽和であり、
式中、*は、前記基と分子の残部との結合点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であって、
塩素原子、フッ素原子もしくは臭素原子、またはメチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、シアノ基、フェニル基、イミダゾール−1−イル基、1,3−オキサゾール−2−イル基、ピラゾール−1−イル基、COOR3基、CONR4R5基、NR4R5基
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R1が、メチル基を表し、
R2が、
フェニルまたはピリジン−3−イル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロヘキシルオキシ、塩素原子またはフッ素原子、フェニルオキシ
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
前記フェニルオキシ基は、
フッ素原子またはメトキシ
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されていてもよく、
R3は、
メチルまたはエチル
から選択される基を表し、
R4は、
水素原子またはメチル基
を表し、
R5は、
水素原子またはメチル基もしくはエチル基
を表し、
または、
R4およびR5は、それらが結合している窒素と共に、
ピロリジン環もしくはモルフォリン環
を表す、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物。 - N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−5−(ピラジン−2−イルアミノ)−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−5−{[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−[(4−シアノピリジン−2−イル)アミノ]−N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−5−[(4−フェニルピリミジン−2−イル)アミノ]−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−[(2−シアノピリミジン−4−イル)アミノ]−N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−[(5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]−N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−[(3−シアノピリジン−2−イル)アミノ]−N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(2−エチルフェニル)−5−{[6−(1H−イミダゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ}−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−5−(キナゾリン−4−イルアミノ)−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−(1,3−ベンゾキサゾール−2−イルアミノ)−N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−5−(チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−5−(チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−5−{[6−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(2−エチルフェニル)−5−[(4−メトキシピリミジン−2−イル)アミノ]−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(2−エチルフェニル)−5−[(4−エチルピリミジン−2−イル)アミノ]−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−5−(キノキサリン−2−イルアミノ)−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(2−エチルフェニル)−5−[(6−フルオロキノキサリン−2−イル)アミノ]−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−5−[(3−メチルキノキサリン−2−イル)アミノ]−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−5−[(8−メチルキノキサリン−2−イル)アミノ]−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−[(6−クロロキノキサリン−2−イル)アミノ]−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−[(3−シアノピラジン−2−イル)アミノ]−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−[(4−シアノピリジン−2−イル)アミノ]−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
エチル 2−({4−[(2−エチルフェニル)カルバモイル]−3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル}アミノ)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート;
5−[(4−シアノピリジン−2−イル)アミノ]−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−[(5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
エチル 2−({4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)カルバモイル]−3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル}アミノ)−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート;
エチル 2−({4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)カルバモイル]−3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル}アミノ)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート;
メチル 6−({4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)カルバモイル]−3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル}アミノ)−ニコチネート;
メチル 5−({4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)カルバモイル]−3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル}アミノ)−ピラジン−2−カルボキシレート;
N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−5−[(8−メチルキノキサリン−2−イル)アミノ]−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−[(3−シアノピラジン−2−イル)アミノ]−N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−5−[(2−メチルキナゾリン−4−イル)アミノ]−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−[(3−シアノピリジン−2−イル)アミノ]−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−[(6−シアノピリジン−2−イル)アミノ]−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−5−[(2−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−[(5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−メチル−5−(キノキサリン−2−イルアミノ)−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−[(7−クロロキノキサリン−2−イル)アミノ]−N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−[(7−クロロキノキサリン−2−イル)アミノ]−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−[(5,6−ジフルオロキノキサリン−2−イル)アミノ]−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−[(7−フルオロキノキサリン−2−イル)アミノ]−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−5−{[6−(トリフルオロメチル)キノキサリン−2−イル]アミノ}−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−[(6−フルオロキノキサリン−2−イル)アミノ]−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−{[5−(ジメチルカルバモイル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−(キノキサリン−2−イルアミノ)−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−[(5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−[(4−シアノピリジン−2−イル)アミノ]−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
エチル 5−({4−[(3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル}アミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキシレート;
N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−メチル−5−(ピラジン−2−イルアミノ)−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イルアミノ)−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−{[7−(トリフルオロメチル)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
メチル 5−({4−[(3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル}アミノ)ピラジン−2−カルボキシレート;
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−{[6−(トリフルオロメチル)キノキサリン−2−イル]アミノ}−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−5−{[6−(トリフルオロメチル)キノキサリン−2−イル]アミノ}−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−[(5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]−N−(3,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−メチル−5−{[6−(1,3−オキサゾール−2−イル)ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−{[6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−(ピラジン−2−イルアミノ)−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
メチル 6−({4−[(3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル}アミノ)−ピラジン−2−カルボキシレート;
N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−メチル−5−{[6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−メチル−5−{[6−(トリフルオロメチル)キノキサリン−2−イル]アミノ}−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−メチル−5−[(6−メチルピラジン−2−イル)アミノ]−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
6−({4−[(3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル}アミノ)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド;
5−[(6−クロロピラジン−2−イル)アミノ]−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−[(6−メトキシピラジン−2−イル)アミノ]−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
6−({4−[(3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル}アミノ)−N−エチルピラジン−2−カルボキサミド;
5−[(5−クロロピラジン−2−イル)アミノ]−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−({4−[(3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル}アミノ)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−[(6−エチルピラジン−2−イル)アミノ]−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−[(5−ブロモピラジン−2−イル)アミノ]−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−{[6−(エチルアミノ)ピラジン−2−イル]アミノ}−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−[(5−エチルピラジン−2−イル)アミノ]−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
6−({4−[(3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル}アミノ)−N−メチルピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−{[6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−{[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]アミノ}−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−5−{[6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−[(6−クロロキノキサリン−2−イル)アミノ]−N−(2−エチルフェニル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−[(6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−[(6−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−5−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルアミノ)−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−5−[(6−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)アミノ]−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
メチル 2−({4−[(2−エチルフェニル)カルバモイル]−3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル}アミノ)−1,3−オキサゾール−4−カルボキシレート;
エチル 2−({4−[(2−エチルフェニル)−カルバモイル]−3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル}アミノ)−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート;
N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−メチル−5−{[5−(モルフォリン−4−イルカルボニル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−5−(キノキサリン−2−イルアミノ)−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
エチル 2−({4−[(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)カルバモイル]−3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル}アミノ)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート;
エチル 2−({4−[(3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル}アミノ)−1,3−オキサゾール−5−カルボキシレート;
メチル 2−({4−[(3,4−ジフルオロ−フェニル)カルバモイル]−3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル}アミノ)−1,3−オキサゾール−5−カルボキシレート;
エチル 2−({4−[(3,4−ジフルオロ−フェニル)カルバモイル]−3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル}アミノ)−1,3−オキサゾール−4−カルボキシレート;
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−{[4−(エチルカルバモイル)−1,3−チアゾール−2−イル]アミノ}−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
エチル 2−({4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)カルバモイル]−3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル}アミノ)−1,3−オキサゾール−4−カルボキシレート;
メチル 6−({4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)カルバモイル]−3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル}アミノ)ピラジン−2−カルボキシレート;
N−(3,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−5−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]アミノ}−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−メチル−5−{[7−(トリフルオロメチル)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アミノ}−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
6−({4−[(3,4−ジフルオロフェニル)−カルバモイル]−3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル}アミノ)−N,N−ジメチル−ピラジン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−{[6−(ジメチルアミノ)ピラジン−2−イル]アミノ}−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−{[6−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−{[6−(モルフォリン−4−イルカルボニル)ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
2−({4−[(3,4−ジフルオロフェニル)−カルバモイル]−3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル}アミノ)−N−メチルイソ−ニコチンアミド;
5−({4−[(3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル}アミノ)−N,N−ジメチルピラジン−2−カルボキサミド;
5−[(5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]−N−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−[(4−シアノピリジン−2−イル)アミノ]−3−メチル−N−(6−フェノキシピリジン−3−イル)−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
3−メチル−N−(6−フェノキシピリジン−3−イル)−5−(キノキサリン−2−イルアミノ)−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]−3−メチル−5−(キノキサリン−2−イルアミノ)−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−[(4−シアノピリジン−2−イル)アミノ]−N−[6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(シクロヘキシルオキシ)ピリジン−3−イル]−3−メチル−5−(キノキサリン−2−イルアミノ)−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−[6−(4−メトキシフェノキシ)ピリジン−3−イル]−3−メチル−5−(キノキサリン−2−イルアミノ)−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−[(4−シアノピリジン−2−イル)アミノ]−N−[6−(4−メトキシフェノキシ)ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−[(4−シアノピリジン−2−イル)アミノ]−N−[6−(シクロヘキシルオキシ)ピリジン−3−イル]−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(6−エトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−5−(キノキサリン−2−イルアミノ)−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−[(5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]−N−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)−3−メチル−5−(キノキサリン−2−イルアミノ)−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;および
N−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−3−メチル−5−(キノキサリン−2−イルアミノ)−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド
よりなる群から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。 - 式中:
Aが、
式中、*は、前記基と分子の残部との結合点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、
トリフルオロメチル基、シアノ基またはCONR4R5基
から選択される置換基で置換されており、
R1が、メチル基を表し、
R2が、
フェニルまたはピリジン−3−イル
から選択される基を表し、
前記フェニルおよびピリジニルは、
メトキシ、塩素原子またはフッ素原子
から選択される置換基で1または2回、同じようにまたは異なるように置換されており、
R4は、
水素原子
を表し、
R5は、
メチル基
を表す、請求項1に記載の化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物。 - 式中:
Aが、
式中、*は、前記基と分子の残部との結合点を指し示し、
前記ヘテロアリール基は、
トリフルオロメチル基もしくはCONR4R5基
から選択される置換基で置換されており、
または、
Aが、
式中、*は、前記基と分子の残部との結合点を指し示し、
前記基は、シアノ基で置換されており、
R1が、メチル基を表し、
R2が、
フェニルまたはピリジン−3−イル
から選択される基を表し、
前記フェニルは、
塩素原子またはフッ素原子
から選択される置換基で2回、同じようにまたは異なるように置換されており、
および、
前記ピリジニルは、
メトキシ
から選択される置換基で置換されており、
R4は、
水素原子
を表し、
R5は、
メチル基
を表す、請求項1および7に記載の化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物。 - N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−{[6−(トリフルオロメチル)キノキサリン−2−イル]アミノ}−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
5−({4−[(3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル}アミノ)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−5−{[6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−{[6−(トリフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]アミノ}−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−メチル−5−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]アミノ}−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−[(4−シアノピリジン−2−イル)アミノ]−3−メチル−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド;および
N−(3,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−5−{[6−(トリフルオロメチル)キノキサリン−2−イル]アミノ}−1,2−チアゾール−4−カルボキサミド
よりなる群から選択される、請求項1、7および8のいずれか一項に記載の化合物。 - 請求項1から9のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物を調製する方法であって、一般式(II):
一般式(III):
それによって一般式(I):
- 疾患の処置または予防における使用のための、請求項1から9のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、とりわけその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、とりわけその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
- − 請求項1から9のいずれかに記載の一般式(I)の化合物から選択される1または複数の第一の活性成分、および
− 化学療法抗がん剤から選択される1または複数の第二の活性成分
を含む、医薬組み合わせ。 - 疾患の予防または処置のための、請求項1から9のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、とりわけその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物の使用。
- 疾患の予防または処置のための薬剤の調製のための、請求項1から9のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、とりわけその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物の使用。
- 前記疾患が、制御されない細胞成長、増殖および/もしくは生存、不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症応答の疾患であって、とりわけ、制御されない細胞成長、増殖および/もしくは生存、不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症応答の疾患が、血液腫瘍、固形腫瘍および/またはそれらの転移、例として白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を包含する頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を包含する胸部腫瘍、胃腸管腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を包含する泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍ならびに肉腫ならびに/またはそれらの転移である、請求項11、14または15に記載の使用。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物の調製のための、請求項17に記載の一般式(II)の化合物の使用。
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