TW201444833A - 經胺基取代之異噻唑類 - Google Patents

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Philip Lienau
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Abstract

本發明係關於通式(I)之經胺基取代的異噻唑類：□其中A、R1和R2係如申請專利範圍中所定義，製備該等化合物之方法、可用於製備該等化合物之中間化合物、包括該等化合物之醫藥組成物和組合物，以及該等化合物作為單一醫藥劑或與其他活性成份組成，用於製造醫藥組成物供治療或預防疾病，特別是腫瘤之用途。

Description

經胺基取代之異噻唑類
本發明係關於如文中所述及定義之通式(I)之經胺基取代的異噻唑化合物、製備該等化合物之方法、可用製備該等化合物之中間化合物、包括該等化合物之醫藥組成物和組合物，以及該等化合物作為單一醫藥劑或與其他活性成份組成，用於製造醫藥組成物供治療或預防疾病，特別是腫瘤之用途。
本發明係關於抑制有絲分裂檢查點(亦稱為紡錘體檢查點、紡錘體組裝檢查點)之化學化合物。有絲分裂檢查點為一確保有絲分裂期間正確的染色體分離之監視機制。每個分裂的細胞必須確定複製的染色體均等平分至二個子細胞。一旦進入有絲分裂，染色體以其著絲點附著至紡錘體之微管。只要有未附著的著絲點存在，有絲分裂檢查點為活化的，並防止有絲分裂細胞進人後期及因而完成帶有未附著染色體的細胞分裂[Suijkerbuijk and Kops,Biochemica et Biophysica Acta,2008,1786,24-31；Musacchio and Salmon,Nat Rev Mol Cell Biol.,2007,8,379-93]。缺乏附著的結果導致後期促進複合體/細胞週期體(APC/C)之分子抑制劑產生，一種E3泛素連接酶標記的週期素B和用於蛋白酶體降解之緊固蛋白(securin)[Pines J.Cubism and the cell cycle：the many faces of the APC/C.Nat.Rev.Mol.Cell Biol.12,427-438,2012]。一旦所有的著絲點以正確的雙定向，亦即兩極性方式與有絲分裂紡錘體相黏附，此檢查點為確定的，APC/C變得活化，且細胞進入後期並繼續進行有絲分裂。在分子基礎上，APC/C之抑制劑，有絲分裂檢查點複合體(MCC)代表一有絲分裂阻滯缺陷(Mad)-2、不受苯并咪唑 抑制出芽的(Bub)-相關-1(BubR-1)/Mad-3、及直接結合和使必須的APC/C刺激共因子Cdc20失活之Bub3的複合物。蛋白激酶單極紡錘體-1(Mps1)經由Mad1刺激MCC組合，且因此係代表紡錘體組裝檢查點之關鍵活化劑[最近參閱Vleugel等人，Evolution and function of the mitotic checkpoint.Dev.Cell 23,239-250,2012]。再者，蛋白激酶Bub1係藉由Cdc20之磷酸化作用而有助於APC/C抑制。
有充分的證據顯示減少但不完整的有絲分裂檢查點功能與非整倍體和腫瘤生成相關聯[Weaver and Cleveland,Cancer Research,2007,67,10103-5；King,Biochimica et Biophysica Acta,2008,1786,4-14]。相反的，完全抑制有絲分裂檢查點，例如藉由惕減檢查點的蛋白組份，已被認可於腫瘤細胞中造成嚴重的染色體錯分及引發細胞凋亡[Kops等人.,Nature Reviews Cancer,2005,5,773-85；Schmidt and Medema,Cell Cycle,2006,5,159-63；Schmidt and Bastians,Drug Resistance Updates,2007,10,162-81]。
以化學物質干擾細胞週期調控，長久以來已被認可為治療增生性病症，包括實體腫瘤例如惡性腫瘤和肉瘤及白血病和淋巴系統腫瘤或其他與不受控制的細胞增生有關的病症之治療策略。傳統的方法係集中在抑制有絲分裂的進程(例如以抗微管蛋白藥物、抗代謝藥物或CDK-抑制劑)。最近，一種新穎的方法係集中在抑制有絲分裂檢查點[Manchado等人，Cell Death and Differentiation,2012,19,369-377；Colombo and Moll,Expert Opin.Ther.Targets,2011,15(5),595-608；Janssen and Medema,Oncogene,2011,30(25),2799-809]。預期消除有絲分裂的檢查點會增加腫瘤細胞中錯誤染色體分離，導致嚴重的染色體錯分和細胞死亡。已有公開Mps1激酶活性之化學抑制劑[Lan and Cleveland,J Cell Biol,2010,190,21-24；Colombo等人.,Cancer Res.,2010,70,10255-64；Tardif等人，Characterization of the cellular and antitumor effects of MPI-0479605,a small-molecule inhibitor of the mitotic kinase Mps1.Mol.Cancer Ther.10,2267-2275,2011]。WO2011/063908(Bayer Intellectual Property GmbH)係關於三唑并吡啶化合物，其為一單極性紡錘體1激酶(MPS-1或TTK)抑制劑。WO 2012/080230(Bayer Intellectual Property GmbH)係關於經取代的咪唑并吡化合物，其為一單極性紡錘體1激酶(MPS-1或TTK)抑制劑。
這些針對Mps1-激酶的化合物在細胞分析中顯示快速抑制了諾考達唑(nocodazole)引發的有絲分裂檢查點活性、染色體分離缺陷和抗增生活性，以及在異種移植模型中腫瘤生長之抑制效應。
本發明係關於在細胞分析中，於無直接干擾Mps1激酶活性或干擾任何其他經提出涉及有絲分裂檢查點之激酶，例如Bub1、BubR1、Aurora A-C或CDK1下，而抑制有絲分裂檢查點之化學化合物。因此，本發明係揭示用於化學干預有絲分裂檢查點功能之新穎的方法。
WO 2011/003793(BASF SE)係關於用於防治無脊椎害蟲之嗒化合物、防治無脊椎害蟲之方法、保護植物增殖物質及/或從其生長之植物的方法、植物的增殖物質，其包括至少一種此等化合物，治療或保護動物免於感染或被寄生蟲感染以及包含至少一種此化合物之農用組成物。
WO 2002/068406(Amgen Inc.)係關於用於預防和治療疾病，例如血管新生媒介的疾病之經取代胺衍生物。
然而，上述之先進技術並未描述如文中所述之特定的本發明通式(I)之經取代異噻唑化合物，亦即異噻唑基團，-在其3-位置，帶有一C1-C3-烷基-基團，及-在其4-位置，帶有一下列結構之基團 其中：-*係指該基團與分子其餘部分的連接點，及-R2係代表苯基或吡啶基，其視需要係如文中所定義經取代，及-在其5-位置，帶有一下列結構之基團 其中：-*係指該基團與分子其餘部分的連接點，及-A係代表雜芳基基團 -其中*係指該雜芳基基團的連接點，該雜芳基基團係如文中所定義且視需要係如文中所定義經取代；或如文中所述和定義之其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物或鹽，或彼等之混合物，及如下文係稱為「本發明化合物」，或其藥理學活性。
已發現，該等本發明之化合物具有驚人及有利的特性，且此項係構成本發明之基礎。
特言之，另人意外地發現該等本發明之化合物能有效地抑制紡錘體組裝檢查點且因此可用於治療或預防不受控制的細胞生長、增生及/或存活、不適當的細胞免疫反應或不適當的細胞發炎反應之疾病，或不受控制的細胞生長、增生及/或存活、不適當的細胞免疫反應或不適當的細胞發炎反應所併發的疾病，例如血液性腫瘤、實體腫瘤及/或其腫瘤轉移，例如白血病和骨髓化生不良症候群、惡性淋巴瘤、頭和頸腫瘤包括腦腫瘤和腦腫瘤轉移、胸腔之腫瘤包括非小細胞和小細胞肺腫瘤、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳房和其他婦科腫瘤、泌尿科腫瘤包括腎、膀胱和前列腺腫瘤、皮膚腫瘤和肉瘤及/或其腫瘤轉移。
依照第一方面，本發明係涵蓋通式(I)之化合物： 其中：A係代表選自下列之雜芳基基團： 其中X1、X2和X3之一係代表N、O或S之環原子而其他的X1、X2和X3係代表碳之環原子，及其中X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子或X4、X5、X6和X7之一係代表N原子，而其他的X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子，及其中X1和X2或X2和X3或X4和X5或X5和X6或X6和X7視需要形成另外的5-員或6-員環之部分，其視需要含有另一個由O、N和S組成之群中選出之雜原子，且此環為不飽和或部份飽和，及其中*係指該基團與分子其餘部分的連接點，該雜芳基基團，其為單環或雙環，視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基氧基、羥基、鹵素原子、氰基、苯基、5-員雜芳基、COOR3、CONR4R5、NR4R5，該苯基和5-員雜芳基視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：鹵素原子，或C1-C3-烷基-，或C1-C3-烷氧基-基團，R1係代表C1-C3-烷基-基團，R2係代表選自下列之基團：苯基或吡啶基，該苯基和吡啶基視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵基烷氧基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基氧基、羥基、鹵素原子、苯基、苯氧基，該苯基和苯氧基視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：鹵素原子，或C1-C3-烷基-，或C1-C3-烷氧基-基團，R3係代表：氫原子，或選自C1-C6-烷基之基團，R4係代表：氫原子，或選自C1-C6-烷基之基團，R5係代表：氫原子，或選自C1-C6-烷基之基團，或 R4和R5與其相連接的氮共同代表：一5-至6-員雜環烷基，其視需要含有另一個由O、N和S組成之群中選出的雜原子，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或彼等之混合物。
本文中所提及的術語較佳地係具有下列意義：術語「鹵素原子」、「鹵基-」或「鹵-」應了解係指氟、氯、溴或碘原子。
術語「C1-C6-烷基」應了解較佳地係指具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或支鏈、飽和、單價烴基基團，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基基團，或其異構物。特言之，該基團具有1、2、3或4個碳原子(「C1-C4-烷基」)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基基團，更特言之，1、2或3個碳原子(「C1-C3-烷基」)，例如甲基、乙基、正丙基-或異丙基基團。
術語「C1-C6-鹵烷基」應了解較佳地係指直鏈或支鏈、飽和、單價烴基基團，其中術語「C1-C6-烷基」係如上文所定義，且其中一或多個氫原子係被相同或不同的鹵素原子所置換，亦即鹵素原子彼此為獨立的。特言之，該鹵素原子為F。該C1-C6-鹵烷基基團為，例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。
術語「C1-C6-烷氧基」應了解係指式-O-烷基之直鏈或支鏈、飽和、單價烴基基團，其中術語「烷基」係如上文所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、異戊氧基或正己氧基基團，或其異構物。
術語「C1-C6-鹵基烷氧基」應了解較佳地係指直鏈或支鏈、飽和、單價C1-C6-烷氧基基團，係如上文所定義，其中一或多個氫原子係 被相同或不同的鹵素原子所置換。特言之，該鹵素原子為F。該C1-C6-鹵基烷氧基基團為，例如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
術語「C3-C6-環烷基」應了解係指含有3、4、5或6個碳原子之飽和、單價單環烴基環(「C3-C6-環烷基」)。該C3-C6-環烷基基團為，例如單環烴環，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基環。
術語「C3-C6-環烷基氧基」應了解係指式-O-環烷基之飽和、單價、單環烴基基團，其中術語「環烷基」係如上文所定義，例如環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基或環己基氧基基團。
術語「雜芳基」應了解係指具有5或6個環原子之單環-、芳香環系(「5-或6-員雜芳基」基團)，其含有一個氮原子，該「5-員雜芳基」含有一個為例如氧、氮或硫之另外的雜原子，及該「6-員雜芳基」視需要含有一額外的氮原子，該「5-或6-員雜芳基」視需要縮合成第二5-或6-員環，此環視需要係含有另一個為例如氧、氮或硫之雜原子，且該第二環為不飽和或部分飽和，據此形成一雙環系。特言之，「雜芳基」，其為如上所定義之「5-或6-員雜芳基」，其經縮合成如上所定義之另外的5-或6-員環據此形成一雙環系，係選自咪唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基其和稠合衍生物，例如苯并唑基、苯并異唑基、苯病咪唑基、苯病噻唑基、吲唑基、喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基、喹啉基、辛啉基、噻吩并嘧啶基等。
術語「5-至6-員雜環烷基」應了解係指含有一個氮原子和4或5個碳原子之飽和、單價、單環，其中一個碳原子係視需要經另一個由N、O和S組成之群中選出的雜原子取代，或經含有雜原子之S(=O)、S(=O)2、NRa基團取代，其中Ra係代表一氫原子或C1-C6-烷基基團。該5-至6-員雜環烷基為，例如吡咯啶基、哌啶基、嗎福啉基、噻嗎福啉基或哌基。
一般而言，及除非另有提出，否則雜芳基包括所有可能的異構物形式，例如其位置異構物。因此，對於某些說明性的非限制實例，術語吡啶基係包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。
術語「C1-C6」，如全文中所用，例如在「C1-C6-烷基」、「C1-C6-鹵烷基」、「C1-C6-烷氧基」或「C1-C6-鹵基烷氧基」定義之內容中，應了解係指具有1至6個有限數目之碳原子，亦即1、2、3、4、5或6個碳原子 之烷基基團。進一步應了解，該術語「C1-C6」應理解為任何其中所包括的亞範圍，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5；特言之，C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特言之，C1-C4；在「C1-C6-鹵烷基」或「C1-C6-鹵基烷氧基」的情況下甚更特言之C1-C2。
同樣地，術語「C2-C6」如全文中所用，例如在「C2-C6-烯基」和「C2-C6-炔基」定義之內容中，應了解係指具有2至6個有限數目之碳原子，亦即2、3、4、5或6個碳原子之烯基基團或炔基基團。進一步應了解，該「C2-C6」應理解為任何其中所包括的亞範圍，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；特別是C2-C3。
另外，如文中所用，術語「C3-C6」如全文中所用，例如在「C3-C6-環烷基」定義之內容中應了解係指具有3至6個有限數目之碳原子，亦即3、4、5或6個碳原子之環烷基基團。進一步應了解，該「C3-C6」應理解為任何其中所包括的亞範圍，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；特別是C3-C6。
術語「經取代」係指在所指原子上之一或多個氫經選自所示的基團取代，其限制條件為不能超過所指原子所存在的環境下之正常價數，且此取代作用係產生一穩定的化合物。僅在此等組合產生穩定的化合物時，取代基及/或變數之組合才為可允許的。
術語「視需要經取代」係指視需要經特定的基團、基或部分取代。
環系取代基係指與芳香或非芳香環系相連接之取代基，其，例如置換了環系上可用的氫。
如文中所用，術語「一或多」，例如在本發明通式之化合物的取代基定義中，請了解係指「一、二、三、四或五，特言之，一、二、三或四，更特言之，一、二或三，更加特言之，一或二」。
本發明亦包括本發明化合物之所有適合的的同位素變體。本發明之同位素變體係定義為其中只少一個原子被具有相同原子數但原子量與通常或主要自然界中發現的原子量不同之原子取代。可併入本發明化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、溴和碘之同位素，例如分別為2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、 34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本發明化合物之特定的同位素變體，例如該等其中併入一或多個放射性同位素者，例如3H或14C，可用於藥物，及/或基質組織分布研究中。氚化和碳-14，亦即14C同位素對於其製備和偵測的容易度上為特佳的。另外，經同位素例如氘取代可提供特定的治療利益，產生較佳的代謝穩定性，例如增加活體內半衰期或降低劑量需求且因此在某些情況下為較佳的。本發明化合物之同位素變體一般係藉由熟習本項技術者已知的習用製程，例如藉由說明性方法或藉由下文實例中所述的製備使用適合試劑之適當的同位素變體來製備。
當文中係使用多數形式的詞語化合物、鹽類、多形物、水合物、溶劑化物及其類似物時，其係亦指單數的化合物、鹽、多形物、異構物、水合物、溶劑化物或其類似物。
「穩定的化合物」或「穩定的結構」係指化合物夠穩健而得以從反應混合物歷經分離至有效的純度，並調配成有效的治療劑。
本發明化合物，依照所欲的各種取代基之位置和性質，視需要含有一或多個不對稱中心。不對稱碳原子係以(R)或(S)組態存在，在單一不對稱中心的情況下，產生外消旋混合物，及在多個不對稱中心的情況下，產生非對映異構物。在特定的情況下，由於一特定的鍵旋轉受限制，亦可能有不對稱性存在，例如特定化合物之鄰接的二個經取代芳香環的中央鍵。
本發明化合物視需要含有不對性之硫原子，例如下列結構之不對稱亞碸： ，例如 其中*係指可與分子其餘部分相鍵結之原子。
環上之取代基可以順式或反式形式存在。希望所有此等組態(包括鏡像異構物和非對映異構物)係包括在本發明的範圍內。
較佳的化合物為該等產生更所欲的生物活性之化合物。本發明化合物之分離的、純的或部份純化的異構物和立體異構物或外消旋或 非對映混合物亦包括在本發明的範圍內。此等物質之純化和分離可藉由本項技術已知的標準技術來進行。
光學異構物可根據習用的方法藉由外消旋混合物之解析，例如藉由使用光學活性酸或鹼形成非對映異構物鹽類，或形成共價的非對映異構來製得。適合的酸之實例有酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯基酒石酸和樟腦磺酸。非對映異構的混合物可以其物理及/或化學差異為基礎，藉由本項技術已知的方法分離成其個別的非對映異構物，例如藉由層析或部分結晶。然後將光學活性的鹼或酸從分離的非對映異構物鹽類解離出。用於分離光學異構物之不同的方法係涉及使用對掌性層析(例如，對掌性HPLC管柱)，在有或無習用的衍生化下，最適化選擇使分離鏡像異構物最大化。適合的對掌性HPLC管柱係由Daicel所製造，例如除了其他外有Chiracel OD和Chiracel OJ，所有例行上皆可選擇。亦可使用有或無衍生化之酵素性分離。本發明之光學活性化合物同樣的可藉由對掌性合成使用光學活性起始物來製得。
為了限制相互不同種類的異構物，係參照IUPAC規則E部份(Pure Appl Chem 45,11-30,1976)。
本發明包括本發明化合物之所有可能的立體異構物，其為單一立體異構物或為該等立體異構物的任何混合物，例如任何比例的R-或S-異構物，或E-或Z-異構物。分離本發明化合物之單一立體異構物，例如單一鏡像異構物，係藉由適合的任何先進技術方法來進行，例如層析，例如，特別是對掌性層析。
另外，本發明化合物可以互變異構物存在。例如，其含有吡唑部份作為雜芳基基團之任何本發明化合物，例如可以1H互變異構物，或2H互變異構物，或甚至任何量之二種互變異構物之混合物存在，亦即：
本發明包括本發明化合物之所有可能的互變異構物，其為單一互變異構物或為任何該等互變異構物的任何比例之混合物。
另外，本發明化合物可以N-氧化物存在，其係定義為其中至少一個本發明化合物之氮原子被氧化。本發明包括所有可能的N-氧化物。
本發明亦關於如文中所揭示之化合物的有用形式，例如代謝物、水合物、溶劑化物、前藥、鹽類，特言之，醫藥上可接受鹽類和共沉澱物。
本發明化合物可以水合物或溶劑化物存在，其中本發明化合物係含有極性溶劑，特別是，例如水、甲醇或乙醇作為化合物晶格的結構元素。極性溶劑，特別是水之量，可以化學計量或非化學計量比例存在。在化學計量溶劑化物的情況下，例如水合物，可能分別為、半-、單-、一個半-、二-、三-、四-、五-等溶劑化物或水合物。本發明包括所有此等水合物或溶劑化物。
另外，本發明化合物可以游離形式存在，例如，為游離鹼，或為游離酸，或為兩性離子，或可以鹽的形式存在。該鹽可為任何鹽，有機或無機加成鹽，特言之，藥學上習用地，任何醫藥上可接受有機或無機加成鹽。
術語「醫藥上可接受鹽」係指本發明化合物之相對無毒、無機或有機酸加成鹽。例如，參見S.M.Berge，等人“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本發明化合物之適合的醫藥上可接受鹽可為，例如，在鏈上或環上帶有一個氮原子，具足夠鹼性之本發明化合物的酸加成鹽，例如帶有無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸之酸加成鹽，例如，或帶有有機酸，例如甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、柳酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、帕莫酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羥基乙磺酸、衣康酸、胺基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、藻酸、馬來酸、延胡索酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗壞血酸、葡庚 糖酸、甘油磷酸、天門冬胺酸、磺基水楊酸、半硫酸(hemisulfuric acid)或硫氰酸之酸加成鹽。
再者，另外具足夠酸性之本發明化合物的適合醫藥上可接受鹽為鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，鹼土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽，銨鹽或帶有提供生理上可接受陽離子之有機鹼的鹽，例如帶有N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、離胺酸、二環己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡萄糖胺、肌胺酸、絲胺醇、三羥基-甲基-胺基甲烷、胺基丙二醇、sovak-鹼、1-胺基-2,3,4-丁三醇之鹽。此外，含鹼性氮的基團可用下列試劑作為低碳烷基鹵化劑加以四級化：例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯；以及硫酸二戊酯，長鏈鹵化物，例如癸基、十二烷基、十四烷基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基鹵化物，如苯甲基和苯乙基溴化物及其他。
熟習本項技術者進一步應了解所申請之化合物的酸加成鹽可藉由將此等化合物與適合的無機或有機酸經由任何許多已知的方法反應來製備。另一種選擇，本發明化合物之鹼金屬和鹼土金屬鹽類係藉由將本發明化合物與適合的鹼經由各種已知的方法反應所製備。
本發明包括任何本發明化合物之所有可能的鹽類，其為單一鹽類，或為任何比例之該等鹽類的任何混合物。
如文中所用，術語「活體內可水解酯類」請了解係指含有羧基或羥基基團之本發明化合物的活體內可水解酯類，例如，在人類或動物體內水解產生母酸或醇之醫藥上可接受酯。就羧基之適合的醫藥上可接受酯類包括，例如烷基、環烷基和視需要經取代苯基烷基，特別是苯甲基酯、C1-C6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基酯、C1-C6烷醇氧基甲基酯，例如特戊醯氧基甲基酯、酞酸酯、C3-C8環烷氧基-羰基氧基-C1-C6烷基酯，例如1-環己基羰基氧基乙基；1,3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲基酯；和C1-C6-烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，且可於本發明化合物之任何羧基基團上形成。
含有羥基基團的本發明化合物之活體內可水解酯包括無機酯類，例如磷酸酯和[α]-醯氧基烷基醚和因在活體內水解之酯破壞而得到母羥基基團之相關化合物。[α]-醯氧基烷基醚之實例包括乙醯氧基甲氧基和 2,2-二甲基丙醯氧基甲氧基。就羥基而言，活體內可水解酯的形成基團之選擇係包括烷醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基和經取代的苯甲醯基和苯基乙醯基、烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)、二烷基胺甲醯基和N-(二烷基胺基乙基)-N-烷基胺甲醯基(得到胺甲酸酯)、二烷基胺基乙醯基和羧基乙醯基。本發明涵蓋所有此等酯類。
再者，本發明係包括本發明化合物之所有可能的晶體形式或多形物，其為單一多形物，或為一種以上多形物之任何比例的混合物。
依照第一方面之第二實施例，本發明係涵蓋上文之通式(I)化合物，其中：A係代表選自下列之雜芳基基團： 其中X1、X2和X3之一係代表N、O或S之環原子而其他的X1、X2和X3係代表碳之環原子，及其中X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子或X4、X5、X6和X7之一係代表N原子，而其他的X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子，及其中X1和X2或X2和X3或X4和X5或X5和X6或X6和X7視需要形成另外的5-員或6-員環之部分，其視需要含有另一個由O、N和S組成之群中選出之雜原子，且此環為不飽和或部份飽和，及其中*係指該基團與分子其餘部分的連接點，該雜芳基基團，其為單環或雙環，視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基氧基、羥基、鹵素原子、氰基、苯基、5-員雜芳基、COOR3、CONR4R5、NR4R5，該苯基和5-員雜芳基視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：鹵素原子，或C1-C3-烷基-，或C1-C3-烷氧基-基團，R1係代表甲基基團，R2係代表選自下列之基團： 苯基或吡啶基，該苯基和吡啶基視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵基烷氧基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基氧基、羥基、鹵素原子、苯基、苯氧基，該苯基和苯氧基視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：鹵素原子，或C1-C3-烷基-，或C1-C3-烷氧基-基團，R3係代表：氫原子或選自C1-C6-烷基之基團，R4係代表：氫原子或選自C1-C6-烷基之基團，R5係代表：氫原子或選自C1-C6-烷基之基團，或R4和R5與其相連接的氮共同代表：一5-至6-員雜環烷基，其視需要含有另一個由O、N和S組成之群中選出之雜原子，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或彼等之混合物。
依照第一方面之第三實施例，本發明係涵蓋上文之通式(I)化合物，其中：A係代表選自下列之雜芳基基團： 其中X1、X2和X3之一係代表N、O或S之環原子而其他的X1、X2和X3係代表碳之環原子，及其中X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子或X4、X5、X6和X7之一係代表N原子，而其他的X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子，及其中X1和X2或X2和X3或X4和X5或X5和X6或X6和X7視需要形成另外的5-員或6-員環之部分，其視需要含有另一個由O、N和S組成之群中選 出之雜原子，且此環為不飽和或部份飽和，及其中*係指該基團與分子其餘部分的連接點，該雜芳基基團其為單環或雙環，視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基氧基、羥基、鹵素原子、氰基、苯基、5-員雜芳基、COOR3、CONR4R5、NR4R5，該苯基和5-員雜芳基視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：鹵素原子，或C1-C3-烷基-，或C1-C3-烷氧基-基團，R1係代表甲基基團，R2係代表選自下列之基團：苯基或吡啶基，該苯基和吡啶基視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵素原子，R3係代表：氫原子或選自C1-C6-烷基之基團，R4係代表：氫原子或選自C1-C6-烷基之基團，R5係代表：氫原子或選自C1-C6-烷基之基團，或R4和R5與其相連接的氮共同代表：一5-至6-員雜環烷基，其視需要含有另一個由O、N和S組成之群中選出之雜原子，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或彼等之混合物。
依照第一方面之第三實施例的變化，本發明係涵蓋上文之通式(I)化合物，其中：A係代表選自下列之雜芳基基團： 其中X1、X2和X3之一係代表N、O或S之環原子而其他的X1、X2和X3係代表碳之環原子，及其中X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子或X4、X5、X6和X7之一係代表N原子，而其他的X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子，及其中X1和X2或X2和X3或X4和X5或X5和X6或X6和X7視需要形成另外的5-員或6-員環之部分，其視需要含有另一個由O、N和S組成之群中選出之雜原子，且此環為不飽和或部份飽和，及其中*係指該基團與分子其餘部分的連接點，該雜芳基基團，其為單環或雙環，視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基氧基、羥基、鹵素原子、氰基、苯基、5-員雜芳基、COOR3、CONR4R5、NR4R5，該苯基和5-員雜芳基視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：鹵素原子，或C1-C3-烷基-，或C1-C3-烷氧基-基團，R1係代表甲基基團，R2係代表選自下列之基團：苯基或吡啶基，該苯基和吡啶基視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基氧基、鹵素原子、苯基氧基，該苯基氧基視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：鹵素原子或C1-C3-烷氧基-基團，R3係代表：氫原子或選自C1-C6-烷基之基團，R4係代表：氫原子或選自C1-C6-烷基之基團，R5係代表： 氫原子或選自C1-C6-烷基之基團，或R4和R5與其相連接的氮共同代表：一5-至6-員雜環烷基，其視需要含有另一個由O、N和S組成之群中選出之雜原子，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或彼等之混合物。
依照第一方面之第四實施例，本發明係涵蓋上文之通式(I)化合物，其中：A係代表選自下列之雜芳基基團： 其中X1、X2和X3之一係代表N、O或S之環原子而其他的X1、X2和X3係代表碳之環原子，及其中X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子或X4、X5、X6和X7之一係代表N原子，而其他的X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子，及其中X1和X2或X2和X3或X4和X5或X5和X6或X6和X7視需要形成另外的5-員或6-員環之部分，其視需要含有另一個由O、N和S組成之群中選出之雜原子，且此環為不飽和或部份飽和，及其中*係指該基團與分子其餘部分的連接點，該雜芳基基團其為單環或雙環，視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷氧基、鹵素原子、氰基、苯基、5-員雜芳基、COOR3、CONR4R5、NR4R5，R1係代表甲基基團，R2係代表選自下列之基團：苯基或吡啶基，該苯基和吡啶基視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵素原子， R3係代表：選自C1-C6-烷基之基團，R4係代表：氫原子，R5係代表：氫原子或選自C1-C6-烷基之基團，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或彼等之混合物。
依照第一方面之第四實施例的變化，本發明係涵蓋上文之通式(I)化合物，其中：A係代表選自下列之雜芳基基團： 其中X1、X2和X3之一係代表N、O或S之環原子而其他的X1、X2和X3係代表碳之環原子，及其中X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子或X4、X5、X6和X7之一係代表N原子，而其他的X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子，及其中X1和X2或X2和X3或X4和X5或X5和X6或X6和X7視需要形成另外的5-員或6-員環之部分，其視需要含有另一個由O、N和S組成之群中選出之雜原子，且此環為不飽和或部份飽和，及其中*係指該基團與分子其餘部分的連接點，該雜芳基基團其為單環或雙環，視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷氧基、鹵素原子、氰基、苯基、5-員雜芳基、COOR3、CONR4R5、NR4R5，R1係代表甲基基團，R2係代表選自下列之基團：苯基或吡啶基，該苯基和吡啶基視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次： C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基氧基、鹵素原子、苯基氧基，該苯基氧基基團視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：鹵素原子或C1-C3-烷氧基-基團，R3係代表：選自C1-C6-烷基之基團，R4係代表：氫原子或選自C1-C6-烷基之基團，R5係代表：氫原子或選自C1-C6-烷基之基團，或R4和R5與其相連接的氮共同代表：一5-至6-員雜環烷基，其6-員雜環烷基含有另一個為O之雜原子，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或彼等之混合物。
依照第一方面之第五實施例，本發明係涵蓋上文之通式(I)化合物，其中：A係代表選自下列之雜芳基基團： 其中X1係代表N、O或S之環原子而X2和X3係代表碳之環原子，及其中X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子或X4、X5和X6之一係代表N原子，而其他的X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子，及其中X2和X3或X4和X5或X6和X7視需要形成另外的5-員或6-員環之部分，該5-員環視需要含有另一個為S之雜原子且為不飽和，而該6-員環為不飽和，其中*係指該基團與分子其餘部分的連接點，該雜芳基基團，其為單環或雙環，視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：氯或氟原子，或甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、氰基、苯基、咪唑-1- 基、COOR3、CONR4R5、NR4R5-基團，R1係代表甲基基團，R2係代表選自下列之基團：苯基或吡啶-3-基，該苯基和吡啶基視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：乙基、甲氧基、氟原子，R3係代表選自下列之基團：甲基或乙基，R4係代表：氫原子，R5係代表：氫原子或甲基基團，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或彼等之混合物。
依照第一方面之第五實施例的變化，本發明係涵蓋上文之通式(I)化合物，其中：A係代表選自下列之雜芳基基團： 其中X1係代表O或S之環原子而其他的X2和X3係代表碳之環原子，及其中X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子或X4、X5、X6和X7之一係代表N原子，而其他的X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子，及其中X2和X3或X4和X5或X6和X7視需要形成另外的5-員或6-員環之部分，該5-員環視需要含有另一個由N和S組成之群中選出之雜原子，而該6-員環視需要含有另一個為N之雜原子，且為不飽和，其中*係指該基團與分子其餘部分的連接點，該雜芳基基團其為單環或雙環，視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：氯、氟或溴原子或甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、氰基、苯基、咪唑-1- 基、1,3-唑-2-基、吡唑-1-基、COOR3、CONR4R5、NR4R5-基團，R1係代表甲基基團，R2係代表選自下列之基團：苯基或吡啶-3-基，該苯基和吡啶基視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環己基氧基、氯或氟原子、苯基氧基，該苯基氧基基團視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：氟原子或甲氧基，R3係代表選自下列之基團：甲基或乙基，R4係代表：氫原子或甲基基團，R5係代表：氫原子，或甲基基團，或乙基基團，或R4和R5與其相連接的氮共同代表：吡咯啶環或嗎福啉環，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或彼等之混合物。
依照第一方面之第六實施例，本發明係涵蓋上文之通式(I)化合物，其中：A係代表選自下列之雜芳基基團： 其中*係指該基團與分子其餘部分的連接點，該雜芳基基團係經選自下列之取代基取代：三氟甲基、氰基或CONR4R5-基團，R1係代表甲基基團， R2係代表選自下列之基團：苯基或吡啶-3-基，該苯基和吡啶基係經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：甲氧基，氯或氟原子，R4係代表：氫原子，R5係代表：甲基基團，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或彼等之混合物。
依照第一方面之第七實施例，本發明係涵蓋上文之通式(I)化合物，其中：A代表選自下列之雜芳基基團： 其中*係指該基團與分子其餘部分的連接點，該雜芳基基團係經一個選自下列之取代基取代：三氟甲基或CONR4R5-基團，或A係代表： 基團， 其中*係指該基團與分子其餘部分的連接點，該基團係經氰基-基團取代，R1係代表甲基基團，R2係代表選自下列之基團：苯基或吡啶-3-基，該苯基係經相同或不同選自下列之取代基取代二次： 氯或氟原子，及，該吡啶基係經選自下列之取代基取代：甲氧基，R4係代表：氫原子，R5係代表：甲基基團，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或彼等之混合物。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：A係代表選自下列之雜芳基基團： 其中X1、X2和X3之一係代表N、O或S之環原子而其他的X1、X2和X3係代表碳之環原子，及其中X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子或X4、X5、X6和X7之一係代表N原子，而其他的X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子，及其中X1和X2或X2和X3或X4和X5或X5和X6或X6和X7視需要形成另外的5-員或6-員環之部分，其視需要含有另一個由O、N和S組成之群中選出之雜原子，且此環為不飽和或部份飽和，及其中*係指該基團與分子其餘部分的連接點，該雜芳基基團其為單環或雙環，視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基氧基、羥基、鹵素原子、氰基、苯基、5-員雜芳基、COOR3、CONR4R5、NR4R5，該苯基和5-員雜芳基視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次： 一鹵素原子或C1-C3-烷基-或a C1-C3-烷氧基-基團。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：A係代表選自下列之雜芳基基團： 其中X1、X2和X3之一係代表N、O或S之環原子而其他的X1、X2和X3係代表碳之環原子，及其中X1和X2或X2和X3視需要形成另外的5-員或6-員環之部分，其視需要含有另一個由O、N和S組成之群中選出之雜原子，且此環為不飽和或部份飽和，及其中*係指該基團與分子其餘部分的連接點，該雜芳基基團其為單環或雙環，視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基氧基、羥基、鹵素原子、氰基、苯基、5-員雜芳基、COOR3、CONR4R5、NR4R5，該苯基和5-員雜芳基視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：鹵素原子或C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-基團。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：A係代表選自下列之雜芳基基團： 其中X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子或X4、X5、X6和X7之一係代表N原子，而其他的X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子，及其中X4和X5或X5和X6或X6和X7視需要形成另外的5-員或6-員環之部分，其視需要含有另一個由O、N和S組成之群中選出之雜原子，且此環為不 飽和或部份飽和，及其中*係指該基團與分子其餘部分的連接點，該雜芳基基團其為單環或雙環，視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基氧基、羥基、鹵素原子、氰基、苯基、5-員雜芳基、COOR3、CONR4R5、NR4R5，該苯基和5-員雜芳基視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：鹵素原子或C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-基團。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：R1係代表C1-C3-烷基-基團。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：R2係代表選自下列之基團：苯基或吡啶基，該苯基和吡啶基視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵基烷氧基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基氧基、羥基、鹵素原子、苯基、苯基氧基，該苯基和苯基氧基視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：一鹵素原子或C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-基團。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：R3係代表：氫原子或選自C1-C6-烷基之基團。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：R4係代表：氫原子或選自C1-C6-烷基之基團。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：R5係代表：氫原子或選自C1-C6-烷基之基團，或R4和R5與其相連接的氮共同代表：一5-至6-員雜環烷基，其視需要含有另一個由O、N和S組成之群中選出之雜原子。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：R5係代表：氫原子或選自C1-C6-烷基之基團。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：R4和R5與其相連接的氮共同代表：一5-至6-員雜環烷基，其視需要含有另一個由O、N和S組成之群中選出之雜原子。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：R1係代表甲基基團。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：R2係代表選自下列之基團：苯基或吡啶基，該苯基和吡啶基視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵素原子。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：A係代表選自下列之雜芳基基團： 其中X1、X2和X3之一係代表N、O或S之環原子而其他的X1、X2和X3係代表碳之環原子，及其中X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子或X4、X5、X6和X7之一係代表N原子，而其他的X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子，及其中X1和X2或X2和X3或X4和X5或X5和X6或X6和X7視需要形成另外的5-員或6-員環之部分，其視需要含有另一個由O、N和S組成之群中選出之雜原子，且此環為不飽和或部份飽和，及其中*係指該基團與分子其餘部分的連接點，該雜芳基基團其為單環或雙環，視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷氧基、鹵素原子、氰基、苯基、5-員雜芳基、COOR3、CONR4R5、NR4R5。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：A係代表選自下列之雜芳基基團： 其中X1、X2和X3之一係代表N、O或S之環原子而其他的X1、X2和X3係代表碳之環原子，及其中X1和X2或X2和X3視需要形成另外的5-員或6-員環之部分，其視需要含有另一個由O、N和S組成之群中選出之雜原子，且此環為不飽和或部份飽和，及其中*係指該基團與分子其餘部分的連接點，該雜芳基基團其為單環或雙環，視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次： C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷氧基、鹵素原子、氰基、苯基、5-員雜芳基、COOR3、CONR4R5、NR4R5。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：A係代表選自下列之雜芳基基團： 其中X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子或X4、X5、X6和X7之一係代表N原子，而其他的X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子，及其中X4和X5或X5和X6或X6和X7視需要形成另外的5-員或6-員環之部分，其視需要含有另一個由O、N和S組成之群中選出之雜原子，且此環為不飽和或部份飽和，及其中*係指該基團與分子其餘部分的連接點，該雜芳基基團其為單環或雙環，視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷氧基、鹵素原子、氰基、苯基、5-員雜芳基、COOR3、CONR4R5、NR4R5。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：A係代表選自下列之雜芳基基團： 其中X1係代表O或S之環原子而X2和X3係代表碳之環原子，及其中X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子或X4、X5和X6之一係代表N原子，而其他的X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子，及其中X2和X3或X4和X5或X6和X7視需要形成另外的5-員或6-員環之部分，該5-員環視需要含有另一個為S之雜原子且為不飽，及該6-員環為不飽和， 其中*係指該基團與分子其餘部分的連接點，該雜芳基基團其為單環或雙環，視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：氯或氟原子，或甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、氰基、苯基、咪唑-1-基、COOR3、CONR4R5、NR4R5-基團。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：A係代表選自下列之雜芳基基團： 其中X1係代表O或S之環原子，而X2和X3係代表碳之環原子，及其中X2和X3視需要形成另外的5-員或6-員環之部分，該5-員環視需要含有另一個為S之雜原子且為不飽和，及該6-員環為不飽和，其中*係指該基團與分子其餘部分的連接點，該雜芳基基團其為單環或雙環，視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：氯或氟原子，或甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、氰基、苯基、咪唑-1-基、COOR3、CONR4R5、NR4R5-基團。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：A係代表選自下列之雜芳基基團： 其中X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子或X4、X5和X6之一係代表N原子，而其他的X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子，及其中X4和X5或X6和X7視需要形成另外的5-員或6-員環之部分，該5-員環視需要形成另外的5-員或6-員環之部分，該5-員環視需要含有另一個為S之雜原子且為不飽，及該6-員環為不飽和， 其中*係指該基團與分子其餘部分的連接點，該雜芳基基團其為單環或雙環，視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：氯或氟原子，或甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、氰基、苯基、咪唑-1-基、COOR3、CONR4R5、NR4R5-基團。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：R1係代表甲基基團。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：R2係代表選自下列之基團：苯基或吡啶-3-基，該苯基和吡啶基視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：乙基、甲氧基、氟原子。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：R3係代表選自下列之基團：甲基或乙基。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：R4係代表：氫原子。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：R5係代表：氫原子或甲基基團。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：R1係代表C1-C3-烷基-基團。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：R2係代表選自下列之基團：苯基或吡啶基。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：R2係代表苯基基團。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：R2係代表吡啶-3-基基團。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：R2係代表選自下列之基團：苯基或吡啶基，該苯基和吡啶基視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基氧基、鹵素原子、苯基氧基，該苯基氧基視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：一鹵素原子或C1-C3-烷氧基-基團。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：R2係代表選自下列之基團：苯基，該苯基視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基氧基、一鹵素原子、苯基氧基，該苯基氧基基團視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：一鹵素原子或C1-C3-烷氧基-基團。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：R2係代表選自下列之基團：吡啶基， 該吡啶基視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基氧基、一鹵素原子、苯基氧基，該苯基氧基基團視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：一鹵素原子或C1-C3-烷氧基-基團。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：A係代表選自下列之雜芳基基團： 其中X1係代表O或S之環原子，而X2和X3係代表碳之環原子，及其中X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子或X4、X5、X6和X7之一係代表N原子，而其他的X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子，及其中X2和X3或X4和X5或X6和X7視需要形成另外的5-員或6-員環之部分，該5-員環視需要含有另一個由N和S組成之群中選出之雜原子且為不飽和，而該6-員環視需要含有另一個為N之雜原子且為不飽，其中*係指該基團與分子其餘部分的連接點，該雜芳基基團其為單環或雙環，視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：氯、氟或溴原子，或甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、氰基、苯基、咪唑-1-基、1,3-唑-2-基、吡唑-1-基、COOR3、CONR4R5、NR4R5-基團。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：A係代表選自下列之雜芳基基團： 其中X1係代表O或S之環原子，而X2和X3係代表碳之環原子，及其中X2和X3視需要形成另外的5-員或6-員環之部分，該5-員環視需要含有另一個由N和S組成之群中選出之雜原子且為不飽和，而該6-員環視需要含有另一個為N之雜原子且為不飽，其中*係指該基團與分子其餘部分的連接點， 該雜芳基基團其為單環或雙環，視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：氯、氟或溴原子，或甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、氰基、苯基、咪唑-1-基、1,3-唑-2-基、吡唑-1-基、COOR3、CONR4R5、NR4R5-基團。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：A係代表選自下列之雜芳基基團： 其中X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子或X4、X5、X6和X7之一係代表N原子，而其他的X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子，及其中X4和X5或X6和X7視需要形成另外的5-員或6-員環之部分，該5-員環視需要含有另一個由N和S組成之群中選出之雜原子且為不飽和，而該6-員環視需要含有另一個為N之雜原子且為不飽，其中*係指該基團與分子其餘部分的連接點，該雜芳基基團其為單環或雙環，視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：氯、氟或溴原子，或甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、氰基、苯基、咪唑-1-基、1,3-唑-2-基、吡唑-1-基、COOR3、CONR4R5、NR4R5-基團。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：R2係代表選自下列之基團：苯基或吡啶-3-基，該苯基和吡啶基視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環己基氧基、氯或氟原子、苯基氧基，該苯基氧基基團視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：氟原子或甲氧基。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：R2係代表選自下列之基團：苯基，該苯基視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環己基氧基、氯或氟原子、苯基氧基，該苯基氧基基團視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：氟原子或甲氧基。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：R2係代表選自下列之基團：吡啶-3-基，該苯基視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環己基氧基、氯或氟原子、苯基氧基，該苯基氧基基團視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：氟原子或甲氧基。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：A係代表選自下列之雜芳基基團： 其中*係指該基團與分子其餘部分的連接點，該雜芳基基團視需要經選自下列之取代基取代：三氟甲基、氰基或CONR4R5-基團。
依照第一方面之第六實施例，本發明係涵蓋上文之通式(I)化合物，其中：R2係代表選自下列之基團：苯基或吡啶-3-基， 該苯基和吡啶基係經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：甲氧基、氯或氟原子。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：R5係代表：甲基基團。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：A係代表選自下列之雜芳基基團： 其中*係指該基團與分子其餘部分的連接點，該雜芳基基團係經選自下列之取代基取代：三氟甲基或CONR4R5-基團，或A係代表： 基團， 其中*係指該基團與分子其餘部分的連接點，該基團係經氰基-基團取代。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：A係代表選自下列之雜芳基基團： 其中*係指該基團與分子其餘部分的連接點，該雜芳基基團係經選自下列之取代基取代：三氟甲基或CONR4R5-基團。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中A係代表： 基團， 其中*係指該基團與分子其餘部分的連接點，該基團係經氰基-基團取代。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：R2係代表選自下列之基團：苯基或吡啶-3-基，該苯基係經相同或不同選自下列之取代基取代二次：氯或氟原子，及該吡啶基係經選自下列之取代基取代：甲氧基。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：R2係代表選自下列之基團：苯基，該苯基係經相同或不同選自下列之取代基取代二次：氯或氟原子。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中：R2係代表選自下列之基團：吡啶-3-基，該吡啶基係經選自下列之取代基取代：甲氧基。
在上述方面之另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，根據任何上述實施例，為其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或彼等之混合物之形式。
應了解，本發明係關於在本發明上文通式(I)化合物之任何實施例或方面內的次組合。
又更特言之，本發明係涵蓋揭示於本文(下文)之實例部份中的通式(I)之化合物。
依照另一方面，本發明係涵蓋製備本發明化合物之方法，該方法包括文中實驗部分所述之步驟。
依照另一方面，本發明係涵蓋可用於製備本發明通式(I)化合物，特別是用於文中所述的方法中之中間化合物。特言之，本發明係涵蓋通式(II)化合物： 其中R1和R2係如上文通式(I)之化合物所定義。
又依照另一方面，本發明係涵蓋通式(II)之中間化合物： 其中R1和R2係如上文通式(I)之化合物所定義，用於製備如上文所定義之通式(I)化合物的用途。
實驗部分
下表係就其在本體文中未解釋者，列出用於此段落和中間物實例及實例部份中之縮寫。NMR波峰形式係如其在光譜中所出現來陳述，並未考慮可能較高的排序效應。化學名稱係使用ACD labs之ICS命名工具所產生。在某些情況下，係使用市售試劑之一般可接受的名稱替代ICS命名工具所產生的名稱。
其他的縮寫具有熟習技術者其本身習用的意義。
本申請書所描述的本發明各方面係藉由下列實例來說明，其並非用來以任何方式限制本發明。
化合物之合成(概論)：
本發明化合物可如下列部分中所述來製備。下述之流程1和製程係說明本發明之通式(I)化合物的通用合成路徑而並非意在限制。熟習本項技術者應明白，流程1中作為示例之轉化順序可在各方面做修改。流程1中作為示例之轉化順序因此不希望受限。此外，任何取代基，A和R2之相互轉換，可在作為示例之轉化前及/或後進行。這些修改可為例如導入保護基團、裂解保護基團、功能基之交換、還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或其他熟習本項技術者已知的反應。這些轉化包括該等導入功能基而使取代基得以進一步相互轉換之轉化。適當的保護基團及其導入和裂解已為熟習本項技術者所熟知(參見，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley 1999)。特定的實例係描述於後續的段落中。另外，如熟習本項技術者所熟知，在該等步驟之間可進行二或多個連續步驟而無後續處理係為可能的，例如「一鍋」反應。
流程1 其中A、R1和R2係如上文所定義，及X係代表一鹵素原子，例如氯、溴或碘原子，或全氟烷基磺酸基團，例如三氟甲基磺酸基團或九氟丁基磺酸基團或硼酸。
在第一步驟中，將式(I)之羧酸，其係描述於文獻[CAS-RN：22131-51-7，就此合成，請參見：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.]或其可以類似文獻中所述的製程來製備，可與亞硫醯氯於升高的溫度，例如於80℃反應，移除揮發組份後，得到對應的式(2)羧酸氯化物。
在第二步驟中，將式(2)化合物與式(3)之胺，其為市售或已知的[CAS-RN：578-54-1,CAS-RN：6628-77-9,CAS-RN：3863-11-4]或其可藉由熟習本項技術者熟知的方法來製備，在三級胺，例如三乙胺的存在下反應，得到通式(II)之化合物。
在第三步驟中，將通式(II)之化合物與通式(III)之化合物，其為市售或已知的或其可藉由熟習本項技術者熟知的方法來製備，以鈀催 化的偶合反應，應用例如乙酸鈀(II)，在適合的配體之存在下，應用例如Xantphos，在羰酸銫的存在下於溶劑例如二烷或DMF或其混合物中，於升高的溫度，較佳地使用微波爐反應，產生通式(I)化合物。另一種選擇，本發明化合物可藉由其他文獻中作為示例的鈀-或銅-催化的N-芳基化條件或方法來獲得[就N-芳基鍵形成供合成生物活性化合物之回顧文獻請參見C.Fischer,B.Koenig,Beilstein J.Org.Chem.(2011),7,59-74]。
通式(II)之化合物係作為供導入各種雜芳基基團A，產生通式(I)化合物之中心中間物。依照A和R2之性質，可能必須導入於功能基團上帶有可能擾亂所欲反應之適合保護基團之A。亦可能必須在功能基團R2上使用可能擾亂所欲反應之保護基團。
依照一實施例，本發明亦關於製備如上文所定義之通式(I)化合物的方法，該方法包括讓通式(II)之中間化合物： 其中R1和R2係如上文通式(I)化合物中所定義，與通式(III)化合物反應：A-X(III)，其中A係如上文通式(I)化合物中所定義，及X係代表一鹵素原子，例如氯、溴或碘，或全氟烷基磺酸基團，例如三氟甲基磺酸基團或九氟丁基磺酸基團或硼酸，據此得到通式(I)化合物： 其中A、R1和R2係如上文通式(I)化合物中所定義。
通用部份 UPLC-MS標準製程
除非另有說明，否則分析式UPLC-MS係使用UPLC-MS方法1來進行。除非另有指出為負電模式(ES-)，否則質量(m/z)係從正電模式的電噴灑離子化所記錄。
方法1：
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm；溶離劑A：水+0.1%甲酸，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B,1.6-2.0min 99% B；流速0.8mL/min；溫度：60℃；注射量：2μL；DAD掃描：210-400nm；ELSD
方法2：
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm；溶離劑A：水+0.2%氨，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B,1.6-2.0min 99% B；流速0.8mL/min；溫度：60℃；注射量：2μL；DAD掃描：210-400nm；ELSD
方法3：
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm；溶離劑A：水+0.05%甲酸(98%)，溶離劑B：乙腈+0.05%甲酸(98%)；梯度：0-1.6min 1-99% B,1.6-2.0min 99% B；流速0.8ml/min；溫度：60℃；注射量：2μl；DAD掃描：210-400nm；ELSD
方法4：
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm；溶離劑A：水+0.1% Vol.甲酸(99%)，溶離劑B： 乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B,1.6-2.0min 99% B；流速0.8ml/min；溫度：60℃；注射量：2μl；DAD掃描：210-400nm；ELSD
方法5：
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm；溶離劑A：水+0.1% Vol.甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B,1.6-2.0min 99% B；流速0.8ml/min；溫度：60℃；注射量：2μl；DAD掃描：210-400nm；ELSD
製備式HPLC標準製程 方法A：
儀器：Waters自動純化系統SQD；管柱：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離劑A：水+0.1% Vol.甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：1-100% B(梯度係以分離的樣本需求，個別調整)。
中間物 中間物1 5-胺基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-3-甲基-1,2-噻唑-4-羧酸[CAS-RN：22131-51-7，就此合成，請參見：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](13.2g,56.6mmol,1.0eq)和亞硫醯氯(41.5mL,569mmol,9.0eq)之混合物於80℃攪拌2h。冷卻後，於真空移除揮發性組份。將粗的酸氯化物以甲苯蒸餾並以旋轉蒸發器濃縮。再次重複此程序。將此法所觀察到的酸氯化物以THF(100mL)蒸餾。加入2-乙基苯胺[CAS-RN：578-54-1](14.0mL,113mmol,2.0eq)和三乙胺(15.8mL,113mmol,2.0eq)。將反應混合物於rt攪拌至隔夜。加入水後將粗反應混合物以1M鹽酸酸化並以EtOAc萃取。將有機層以鹽水清洗並以硫酸鈉乾燥。使用旋轉蒸發器移除揮發性組份後，觀察到>90%純度的標題化化合物(UPLC-MS：面積-%)(14.2g,~90%理論產率)其使用時無進一步純化。
UPLC-MS(方法1)：Rt=0.98min；MS(EI-)：m/z=260[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.27(t,3H),2.67(q,2H),2.70(s,3H),6.70(s br,2H),7.14-7.30(m,3H，被溶劑訊號部份遮蔽),7.36(s br,1H),7.77-7.83(m,1H).
中間物2 5-胺基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-3-甲基-1,2-噻唑-4-羧酸[CAS-RN：22131-51-7，就此合成，請參見：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](7.50g,47.4mmol,1.0eq)和亞硫醯氯(38.0mL,522mmol,11.0eq)之混合物於90℃攪拌5h。冷卻後，於真空移除揮發性組份。將粗的酸氯化物以甲苯蒸餾和以旋轉蒸發器濃縮。再重複此程序二次。將此法所觀察到的酸氯化物[11.0g,~80%純度(LC-MS面積-%)，~40mmol]以THF(240mL)蒸餾。然後加入6-甲氧基吡啶-3-胺[CAS-RN：6628-77-9](6.62g,50.7mmol,1.2eq)和三乙胺(17.7mL,127mmol,3.0eq)。將反應混合物於rt攪拌至隔夜。加入水後將粗反應混合物以二氯甲烷萃取(2x)。將組合的有機層以硫酸鈉乾燥。使用旋轉蒸發器移除揮發性組份後，將粗物質經由製備式MPLC純化(Biotage Isolera；100g SNAP濾心：己烷/乙酸乙酯6/4->乙酸乙酯)得到6.80g(~61%理論產率，以中間物酸氯化物為基準)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=0.73min；MS(EI-)：m/z=263[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.36(s,3H),2.79(s,3H),6.77(d,1H),7.22(s br,2H),7.89(dd,1H),8.36(d,1H),9.43(s,1H).
中間物3 5-胺基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-3-甲基-1,2-噻唑-4-羧酸[CAS-RN：22131-51-7，就此合成，請參見：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](15.0g,94.8mmol,1.0eq)和亞硫醯氯(62.3mL,522mmol,9.0eq)之混合物於100℃攪拌2h。冷卻後，於真空移除揮發性組份。將粗的酸氯化物以甲苯蒸餾和以旋轉蒸發器濃縮。再重複此程序二次。將此法所觀察到的酸氯化物(21.9g)以THF(140mL)蒸餾。然後加入3,4-二氟苯胺[CAS-RN：3863-11-4](9.33mL,94.1mmol,1.5eq)和三乙胺(21.9mL,157mmol,2.5eq)。將反應混合物於rt攪拌至隔夜。加入1L水後，將粗反應混合物以乙酸乙酯萃取(3x)。將有機層以半濃縮的氯化鈉溶液清洗和以硫酸鎂乾燥。移除揮發性組份後，將粗產物以200mL甲基第三丁基醚稀釋並加熱至50℃歷時20min。以過濾移除剩餘的固體。然後，於真空移除溶劑得到10.0g(55%理論產率，以中間物酸氯化物為基準)的標題化合物約90%-純度(H-NMR)。
UPLC-MS(方法3)：Rt=0.96min；MS(EI-)：m/z=268[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.34(s,3H),7.22(s br,2H),7.-29-7.41(m,2H),8.36(m,1H),9.67(s,1H).
中間物4 5-胺基-N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-3-甲基-1,2-噻唑-4-羧酸[CAS-RN：22131-51-7，就此合成，請參見：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](5.00g,9.93mmol,1.0eq)和亞硫醯氯(20.7mL,284mmol,9.0eq)之混合物於80℃ 攪拌2h。冷卻後，於真空移除揮發性組份。將粗的酸氯化物以甲苯蒸餾和以旋轉蒸發器濃縮。再次重複此程序。將此法所觀察到的酸氯化物(1.75g,9.93mmol,1.0eq)溶於THF(15mL)。然後，加入4-氯-3-氟苯胺[CAS-RN：367-22-6](2.89mL,19.9mmol,2.0eq)和三乙胺(2.01mL,19.9mmol,2.0eq)。將反應混合物於rt攪拌至隔夜。加入水後將粗反應混合物以1M的鹽酸酸化並以EtOAc萃取。將有機層以鹽水清洗並以硫酸鈉乾燥。移除揮發性組份後將產物以二氯甲烷和甲醇結晶。以過濾分離沉澱並於高真空下乾燥，得到標題化合物(600mg,~21%理論產率，以中間物酸氯化物為基準)。
UPLC-MS(方法2)：Rt=1.06min；MS(EI-)：m/z=284[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.36(s,3H),7.28(s br,2H),7.41(dd,1H),7.51(t,1H),7.81(dd,1H),9.82(s,1H)。
中間物5 5-胺基-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-3-甲基-1,2-噻唑-4-羧酸[CAS-RN：22131-51-7，就此合成，請參見：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](1.00g,6.32mmol,1.0eq)和亞硫醯氯(4.15mL,56.8mmol,9.0eq)之混合物於80℃攪拌2h。冷卻後，於真空移除揮發性組份。將粗的酸氯化物以甲苯蒸餾和以旋轉蒸發器濃縮。再次重複此程序。將此法所觀察到的酸氯化物(650mg,3.68mmol,1.0eq)溶於THF(18mL)。然後，加入3-氟-4-甲氧基苯胺[CAS-RN：366-99-4](1.06g,7.36mmol,2.0eq)和三乙胺(0.75mL,7.36mmol,2.0eq)。將反應混合物於rt攪拌至隔夜。加入水後將粗反應混合物以1M的鹽酸酸化和以EtOAc萃取。將有機層以鹽水清洗。經由Whatman-過濾器進行分層後，移除揮發性組份。將粗物質經由製備式MPLC純化(Biotage Isolera；50g NH2-SNAP濾心：己烷->己烷/乙酸乙酯1/1)得到650mg(~37%理論 產率，以中間物酸氯化物為基準)的標題化合物約30%純度。使用此法所觀察到物質無進一步純化。
UPLC-MS(方法1)：Rt=0.90min；MS(EI-)：m/z=280[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.36(s,3H),3.79(s,3H),7.11(t,1H),7.21(s br,2H),7.32(m,1H),7.62(dd,1H),9.50(s,1H)。
中間物6 2-氯-N,N-二甲基-1,3-噻唑-5-甲醯胺
將2-氯-1,3-噻唑-5-羧酸[CAS-RN：5198-87-8](1.00g,6.11mmol,1.0eq)、二甲胺[CAS-RN：124-40-3](3.67mL,2M之THF溶液，7.34mmol,1.2eq)、HATU(2.79g,7.34mmol,1.2eq)和DIPEA(3.19mL,18.3mmol,3.0eq)之混合物溶於28mL DMF並於rt攪拌至隔夜。將反應混合物置於乙酸乙酯和水間分溶。將有機層以鹽水清洗並使用Whatman過濾器分離。於真空移除揮發性組份並將得到的粗物質經由製備式MPLC純化(Biotage Isolera；50g NH2-SNAP濾心：己烷->己烷/乙酸乙酯1/1)得到800mg(56%理論產率)的標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.99(s,3H),3.20(s,3H),8.06(s,1H)。
中間物7 5-胺基-N-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-3-甲基-1,2-噻唑-4-羧酸[CAS-RN：22131-51-7，就此合成，請參見：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](11.0g,69.5mmol,1.0eq)和亞硫醯氯(45.7mL,626mmol,9.0eq)之混合物於80℃ 攪拌2h。冷卻後，於真空移除揮發性組份。將粗的酸氯化物以甲苯蒸餾和以旋轉蒸發器濃縮。再重複此程序二次。將此法所觀察到的酸氯化物(11.0g,62.3mmol,1.0eq)溶於THF(400mL)。然後，加入3,4-二氯苯胺[CAS-RN：95-76-1](20.2g,125mmol,2.0eq)和三乙胺(17.4mL,125mmol,2.0eq)。將反應混合物於rt攪拌至隔夜。加入水後將粗反應混合物以EtOAc萃取。將有機層以鹽水清洗。使用Whatman-過濾器進行分層。在此過程中有一白色沉澱留在過濾器上。將此固體於高真空下乾燥，得到標題化合物(6.69g,26% yield)為93%純度(以UPLC-MS面積為基準-%)。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.16min；MS(EI-)：m/z=300[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.36(s,3H),7.29(s br,2H),7.55-7.59(m,2H),8.02(s,1H),9.78(s,1H)。
中間物8 6-氯-N-乙基吡-2-甲醯胺
將6-氯吡-2-羰基氯[CAS-RN：148673-71-6，就此合成，請參見：M.J.C.Scanio等人，J.Med.Chem.(2011),54,7678-7692.](400mg,2.26mmol,1.0eq)、三乙胺(0.79mL,5.65mmol,2.5eq)和乙胺[CAS-RN：75-04-7](2.26mL,2M之THF溶液，4.52mmol,2.0eq)於15mL THF中之混合物於rt攪拌至隔夜。將反應混合物製於乙酸乙酯和水間分溶。將有機層以鹽水清洗並使用Whatman-過濾器分離。於真空移除揮發性組份並將得到的粗物質經由製備式MPLC純化(Biotage Isolera；25g SNAP濾心：己烷/乙酸乙酯8/2->己烷/乙酸乙酯1/1)得到90mg(19%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=0.76min；MS(EI+)：m/z=186[M]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.12(t,3H),3.31(m,2H),8.90(m,1H),8.99(s,1H),9.11(s,1H)。
中間物9 5-氯-N-甲基吡-2-甲醯胺
將5-羥基吡-2-羧酸[CAS RN：34604-60-9](500mg,3.57mmol,1.0eq)以亞硫醯氯(3.90mL,53.5mmol,15eq)和0.04mL DMF處理。然後，將反應混合物加熱至回流溫度歷時4h。一旦冷卻，於真空移除揮發性組份。將剩餘的粗物質以甲苯蒸餾並將生成的溶液使用旋轉蒸發器濃縮。再重複此程序二次。然後，將剩餘的物質以4ml DMF和以2-甲氧基-N-甲基乙胺[CAS-RN：38256-93-8](795mg,8.92mmol,2.5eq)處理。將反應混合物於rt攪拌至隔夜。於真空移除揮發性組份並將粗物質經由製備式MPLC純化(Biotage Isolera；25g SNAP濾心：己烷->己烷/乙酸乙酯2/1->乙酸乙酯)得到300mg(49%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=0.64min；MS(EI+)：m/z=172[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.82(d,3H),8.85(d,1H),8.89(m,1H),8.98(d,1H)。
中間物10 6-溴-N-甲基嗒-3-甲醯胺
將6-溴嗒-3-羧酸[CAS RN：65202-51-9](250mg,1.23mmol,1.0eq)溶於9.3mL THF並加入CDI(200mg,1.23mmol,1.0eq)。然後，將反應混合物加熱至70℃歷時1h。然後，加入甲胺[CAS RN：74-89-5](2M之THF溶液，0.63mL,1.27mmol,1.03eq)並將反應混合物加熱至70℃歷時2h。於真空移除揮發性組份和將粗物質經由製備式MPLC純化(Biotage Isolera；25g SNAP濾心：己烷->己烷/乙酸乙酯2/1)得到94mg(34%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=0.60min；MS(EI+)：m/z=216[M]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.84(d,3H),8.09(d,1H),8.20(d,1H),9.20(m,1H)。
中間物11 (2-氯-1,3-噻唑-5-基)(嗎福啉-4-基)甲酮
將2-氯-1,3-噻唑-5-羧酸[CAS-RN：101012-12-8](500mg,3.06mmol,1.0eq)、嗎福啉[CAS-RN：110-91-8](270μL,3.06mmol,1.0eq)、HATU(1.40g,3.67mmol,1.2eq)和DIPEA(1.60mL,9.17mmol,3.0eq)之混合物溶於14mL DMF並於rt攪拌至隔夜。將反應混合物置於乙酸乙酯和水間分溶。將有機層以鹽水清洗並經由Whatman-過濾器過濾。於真空移除揮發性組份並將得到的粗物質經由製備式MPLC純化(Biotage Isolera；25g SNAP濾心：己烷/乙酸乙酯8/2->己烷/乙酸乙酯4/6)得到600mg(84%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=0.73min；MS(EI+)：m/z=233[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.62(s,8H),8.01(s,1H)。
中間物12 2-氯-N-乙基-1,3-噻唑-4-甲醯胺
將2-氯-1,3-噻唑-4-羧酸[CAS-RN：5198-87-8](500mg,3.06mmol,1.0eq)、乙胺[CAS-RN：75-04-7](2M之THF溶液，1.83mL,3.67mmol,1.2eq)、HATU(1.40g,3.67mmol,1.2eq)和DIPEA(1.60mL,9.17mmol,3.0eq)之混合物溶於14mL DMF並於rt攪拌至隔夜。將反應混合物置於乙酸乙酯和水間分溶。將有機層以鹽水清洗和經由Whatman過濾器過濾。將產生的有機層之揮發性組份於真空移除並將得到的粗物質經由製備式MPLC純化(Biotage Isolera；25g SNAP濾心：己烷->己烷/乙酸乙酯2/1)得到380 mg(59%理論產率)的標題化合物為90%純度(UPLC-MS面積-%)，將其用於後續步驟無進一步純化。
UPLC-MS(方法1)：Rt=0.83min；MS(EI+)：m/z=191[M+1]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.08(t,3H),3.24(m,2H),8.20(s,1H),8.48(m,1H)。
中間物13 6-氯-N,N-二甲基吡-2-甲醯胺
將6-氯吡-2-羧酸[CAS-RN：23688-89-3](510mg,3.22mmol,1.0eq)、二甲胺[CAS-RN：124-40-3](1.61mL,2M之THF溶液，3.22mmol,1.0eq)、HATU(1.47g,3.86mmol,1.2eq)和DIPEA(1.78mL,9.65mmol,3.0eq)之混合物溶於15mL DMF並於rt攪拌至隔夜。將反應混合物置於乙酸乙酯和水間分溶。將有機層以鹽水清洗並使用Whatman-過濾器分離。於真空移除揮發性組份和將得到的粗物質經由製備式MPLC純化(Biotage Isolera；25g SNAP濾心：己烷/乙酸乙酯8/2->己烷/乙酸乙酯4/6)得到330mg(50%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=0.67min；MS(EI+)：m/z=186[M]+.
中間物14 5-胺基-3-甲基-N-(6-苯氧基吡啶-3-基)-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-3-甲基-1,2-噻唑-4-羧酸[CAS-RN：22131-51-7，就此合成，請參見：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](3g,19mmol,1.0eq)和亞硫醯氯(15mL,209mmol,11.0eq)之混合物於80℃攪拌5h。冷卻後，於真空移除揮發性組份。將粗的酸氯化物以甲苯蒸餾和以 旋轉蒸發器濃縮。再重複此程序二次。將此法所觀察到的酸氯化物[4g,~80%純度(LC-MS面積-%)，~18mmol]以THF(54mL)稀釋並將9mL的酸氯化物溶液與6-苯氧基吡啶-3-胺[CAS-RN：25194-67-6](692mg,3.7mmol,1.2eq)反應並加入三乙胺(1.3mL,9.3mmol,3.0eq)。將反應混合物於rt攪拌2小時。使用旋轉蒸發器移除揮發性組份後，將粗物質經由製備式MPLC純化(Biotage Isolera；100g SNAP濾心：二氯甲烷/甲醇95/5)並再次經由製備式MPLC純化(Biotage Isolera；100g SNAP濾心：己烷/乙酸乙酯70/30→50/50)得到155mg(15%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.02min；MS(EI-)：m/z=325[M-H]-.
中間物15 5-胺基-N-[6-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-3-甲基-1,2-噻唑-4-羧酸[CAS-RN：22131-51-7，就此合成，請參見：J.Goerdeler,h.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](3g,19mmol,1.0eq)和亞硫醯氯(15mL,209mmol,11.0eq)之混合物於80℃攪拌5h。冷卻後，於真空移除揮發性組份。將粗的酸氯化物以甲苯蒸餾和以旋轉蒸發器濃縮。再重複此程序二次。將此法所觀察到的酸氯化物[4g,~80%純度(LC-MS面積-%)，~18mmol]以THF(54mL)稀釋並將9mL的此酸氯化物溶液與6-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-3-胺[CAS-RN：219865-86-8](806mg,3.6mmol,1.2eq)反應並加入三乙胺(1.3mL,9.1mmol,3.0eq)。將反應混合物於rt攪拌2小時及加入3mL的酸氯化物溶液，並將反應混合物於rt另再攪拌45min。使用旋轉蒸發器移除揮發性組份後，將粗物質經由製備式MPLC純化(Biotage Isolera；100g SNAP濾心：己烷/乙酸乙酯70/30→50/50)to yield 170mg(16%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.09min；MS(EI-)：m/z=361[M-H]-.
中間物16 5-胺基-N-[6-(環己基氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-3-甲基-1,2-噻唑-4-羧酸[CAS-RN：22131-51-7，就此合成，請參見：J.Goerdeler,h.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](5g,31.6mmol,1.0eq)和亞硫醯氯(25mL,348mmol,11.0eq)之混合物於80℃攪拌5h。冷卻後，於真空移除揮發性組份。將粗的酸氯化物以甲苯蒸餾和以旋轉蒸發器濃縮。再重複此程序二次。將此法所觀察到的酸氯化物[6.6g,~80%純度(LC-MS面積-%)，~31mmol]以THF(48mL)稀釋並將6mL的此酸氯化物溶液與6-(環己基氧基)吡啶-3-胺(就此合成，請參見：H.L.Friedmann等人，JACS.(1947),69,1204-1206.](740mg,3.9mmol,1.0eq)反應並加入三乙胺(1.6mL,11.6mmol,3.0eq)。將反應混合物於rt攪拌2.5小時。使用旋轉蒸發器移除揮發性組份後，將粗物質經由製備式MPLC純化(Biotage Isolera；100g SNAP濾心：己烷/乙酸乙酯70/30→50/50)得到560mg(44%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.18min；MS(EI+)：m/z=333[M+H]+.
中間物17 5-胺基-N-[6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-3-甲基-1,2-噻唑-4-羧酸[CAS-RN：22131-51-7，就此合成，請參見：J.Goerdeler,h.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](3.5g,22.1mmol,1.0eq)和亞硫醯氯(17.8mL,243mmol,11.0eq)之混合物於 80℃攪拌5h。冷卻後，於真空移除揮發性組份。將粗的酸氯化物以甲苯蒸餾和以旋轉蒸發器濃縮。再重複此程序二次。將此法所觀察到的酸氯化物[3.6g,~80%純度(LC-MS面積-%)，~31mmol]以THF(35mL)稀釋並將5mL的此酸氯化物溶液與6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-胺[CAS-RN：219865-99-3](609mg,2.8mmol,1.2eq)反應及加入三乙胺(1mL,7mmol,3.0eq)。將反應混合物於rt攪拌2.5小時。使用旋轉蒸發器移除揮發性組份後，將粗物質經由製備式MPLC純化(Biotage Isolera；100g SNAP濾心：己烷/乙酸乙酯70/30→50/50→100/0)得到340mg(41%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.01min；MS(EI+)：m/z=357[M+H]+.
中間物18 5-胺基-N-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-3-甲基-1,2-噻唑-4-羧酸[CAS-RN：22131-51-7，就此合成，請參見：J.Goerdeler,h.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](2g,12.6mmol,1.0eq)和亞硫醯氯(10.1mL,139.1mmol,11.0eq)之混合物於80℃攪拌4.5h。冷卻後，於真空移除揮發性組份。將粗的酸氯化物以甲苯蒸餾和以旋轉蒸發器濃縮。再重複此程序二次。將此法所觀察到的酸氯化物[2.6g,~80%純度(LC-MS面積-%)，~12mmol]以THF(40mL)稀釋並將8mL的此酸氯化物溶液與6-乙氧基吡啶-3-胺[CAS-RN：52025-34-0](405mg,2.9mmol,1.2eq)反應並加入三乙胺(1mL,7.3mmol,3.0eq)。將反應混合物於rt攪拌2.5小時。使用旋轉蒸發器移除揮發性組份後，將粗物質經由製備式MPLC純化(Biotage Isolera；100g SNAP濾心：己烷/乙酸乙酯1/1)及之後經由製備式HPLC純化(方法A)，得到120mg(18%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=0.85min；MS(EI+)：m/z=279[M+H]+.
中間物19 5-胺基-N-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-3-甲基-1,2-噻唑-4-羧酸[CAS-RN：22131-51-7，就此合成，請參見：J.Goerdeler,h.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](2g,12.6mmol,1.0eq)和亞硫醯氯(10.1mL,139.1mmol,11.0eq)之混合物於80℃攪拌4.5h。冷卻後，於真空移除揮發性組份。將粗的酸氯化物以甲苯蒸餾和以旋轉蒸發器濃縮。再重複此程序二次。將此法所觀察到的酸氯化物[2.6g,~80%純度(LC-MS面積-%)，~12mmol]以THF(40mL)稀釋並將8mL的此酸氯化物溶液與6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-胺[CAS-RN：867012-70-2](405mg,2.9mmol,1.2eq)反應及加入三乙胺(1mL,7.3mmol,3.0eq)。將反應混合物於rt攪拌2.5小時。使用旋轉蒸發器移除揮發性組份後，將粗物質經由製備式MPLC純化(Biotage Isolera；100g SNAP濾心：二氯甲烷/甲醇95/5)得到270mg(40%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法3)：Rt=0.89min；MS(EI+)：m/z=279[M+H]+.
中間物20 5-胺基-N-(6-異丙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-3-甲基-1,2-噻唑-4-羧酸[CAS-RN：22131-51-7，就此合成，請參見：J.Goerdeler,h.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](2g,12.6mmol,1.0eq)和亞硫醯氯(10.1mL,139.1mmol,11.0eq)之混合物於80℃攪拌4.5h。冷卻後，於真空移除揮發性組份。將粗的酸氯化物以甲苯 蒸餾和以旋轉蒸發器濃縮。再重複此程序二次。將此法所觀察到的酸氯化物[2.6g,~80%純度(LC-MS面積-%)，~12mmol]以THF(40mL)稀釋並將8mL的此酸氯化物溶液與6-異丙氧基吡啶-3-胺[CAS-RN：52025-36-2](446mg,2.9mmol,1.2eq)反應及加入三乙胺(1mL,7.3mmol,3.0eq)。將反應混合物於rt攪拌2.5小時。使用旋轉蒸發器移除揮發性組份後，將粗物質經由製備式MPLC純化(Biotage Isolera；100g SNAP濾心：二氯甲烷/甲醇95/5)得到220mg(31%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=0.95min；MS(EI-)：m/z=291[M-H]-.
實例 實例1 N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-(吡-2-基胺基)-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物1](150mg,0.57mmol,1.4eq)、2-氯吡[CAS-RN：14508-49-7](47mg,0.41mmol,1.0eq)和碳酸銫(307mg,0.94mmol,2.3eq)於3.5mL二烷中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(24mg,0.04mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物經由MPLC純化(Biotage Isolera；50g SNAP濾心：己烷/乙酸乙酯9/1->己烷/乙酸乙酯4/6)。將得到的產物溶離份以乙醚結晶，得到51mg(26%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.22min；MS(EI-)：m/z=338[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.30(t,3H),2.71(q,2H),2.85(s,3H),7.24-7.28(m,1H，被溶劑訊號部份遮蔽)，7.30-7.36(m,2H),7.62(s br,1H),7.78(m,1H),8.19(d,1H),8.37(dd,1H),8.43(d,1H),12.03(s br,1H)。
實例2 N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-(嘧啶-4-基胺基)-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物 1](150mg,0.57mmol,1.4eq)、4-氯嘧啶[CAS-RN：17180-93-7](47mg, 0.41mmol,1.0eq)和碳酸銫(307mg,0.94mmol,2.3eq)於4mL二烷 /DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(9 mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(24mg,0.04mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋 並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合 物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃 縮。將粗產物經由製備式HPLC純化(方法A)得到20mg(10%理論產率)的 標題化合物。
UPLC-MS(方法3)：Rt=1.12min；MS(EI+)：m/z=340[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.16(t,3H),2.56(s,3H),2.60-2.75(m,2H),7.07-7.39(m,4H),7.57(s br,1H),8.41(s br,1H),8.88(s,1H),9.54(s br,1H),10.96(s br,1H)。
實例3 N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物1](150mg,0.57mmol,1.4eq)、2-溴-3-(三氟甲基)吡啶[CAS-RN：175205-82-0](93mg,0.41mmol,1.0eq)和碳酸銫(307mg,0.94mmol,2.3eq)於4mL二烷/DMF(7/1)中之混合物，置於微波瓶中並通入氬氣。然後， 加入乙酸鈀(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(24mg,0.04mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物於酸性條件下經由製備式HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，溶離劑：乙腈/0.1%甲酸水溶液20：80→95：5)得到45mg(19%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.48min；MS(EI-)：m/z=405[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.30(t,3H),2.70(q,2H),2.84(s,3H),7.05(dd,1H),7.17-7.37(m,3H，被溶劑訊號部份遮蔽)，7.61(s br,1H),7.95(d,2H),8.61(d,1H),12.55(s br,1H)。
實例4 5-[(4-氰基吡啶-2-基)胺基]-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物1](150mg,0.57mmol,1.4eq)、2-碘異菸鹼甲腈[CAS-RN：114821-24-8](94mg,0.41mmol,1.0eq)和碳酸銫(307mg,0.94mmol,2.3eq)於4mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(24mg,0.04mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物於酸性條件下經由製備式HPLC純化(管柱：Chromatorex C18,溶離劑：乙腈/0.1%甲酸水溶液20：80→95：5)。然後，將生成的產物溶離份組合，於真空濃縮並以乙醚結晶得到83mg(40%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.35min；MS(EI-)：m/z=362[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.29(t,3H),2.70(q,2H),2.84(s,3H),7.11(dd,1H),7.16(m,1H),7.21-7.28(m,1H，被溶劑訊號部份遮蔽)，7.29-7.36(m,2H),7.62(s br,1H),7.79(m,1H),8.58(d,1H),12.07(s br,1H)。
實例5 N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-[(4-苯基嘧啶-2-基)胺基]-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物1](150mg,0.57mmol,1.4eq)、2-氯-4-苯基嘧啶[CAS-RN：13036-50-5](78mg,0.41mmol,1.0eq)和碳酸銫(307mg,0.94mmol,2.3eq)於4mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(24mg,0.04mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物於酸性條件下經由製備式HPLC純化(管柱：Chromatorex C18,溶離劑：乙腈/0.1%甲酸水溶液20：80→95：5)得到30mg(13%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法3)：Rt=1.50min；MS(EI-)：m/z=414[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.33(t,3H),2.74(q,2H),2.87(s,3H),7.23-7.30(m,1H，被溶劑訊號部份遮蔽)，7.31-7.39(m,3H),7.51-7.56(m,4H),7.93(d,1H),8.22(s br,2H),8.67(d,1H),11.82(s br,1H)。
實例6 5-[(2-氰基嘧啶-4-基)胺基]-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物1](150mg,0.57mmol,1.4eq)、4-氯嘧啶-2-甲腈[CAS-RN：898044-48-9](57mg,0.41mmol,1.0eq)和碳酸銫(307mg,0.94mmol,2.3eq)於4mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(24mg,0.04mmol,0.1eq)were added.將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物於酸性條件下經由製備式HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，溶離劑：乙腈/0.1%甲酸水溶液20：80→95：5)得到10mg(5%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.29min；MS(EI-)：m/z=363[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.15(t,3H),2.57(s,3H),2.65(m,2H),7.13-7.24(m,2H),7.27(dd,1H),7.47-7.21(m,2H),8.58(d,1H),9.66(s br,1H),11.36(s br,1H)。
實例7 5-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物1](150mg,0.57mmol,1.4eq)、6-碘異菸鹼甲腈[CAS-RN：289470-22-0](94mg,0.41mmol,1.0eq)和碳酸銫(307mg,0.94mmol,2.3eq)於4mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(24mg,0.04mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋 並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物經由MPLC純化(Biotage Isolera；50g SNAP濾心：己烷/乙酸乙酯9/1->己烷/乙酸乙酯4/6)得到66mg(32% yield)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.37min；MS(EI-)：m/z=362[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.30(t,3H),2.71(q,2H),2.84(s,3H),7.11(dd,1H),7.16(s,1H),7.22-7.29(m,1H，被溶劑訊號部份遮蔽)，7.30-7.35(m,2H),7.62(s br,1H),7.79(m,1H),8.58(d,1H),12.08(s br,1H)。
實例8 5-[(3-氰基吡啶-2-基)胺基]-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物1](150mg,0.57mmol,1.4eq)、2-氯菸鹼甲腈[CAS-RN：6602-54-6](57mg,0.41mmol,1.0eq)和碳酸銫(307mg,0.94mmol,2.3eq)於3.5mL二烷中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(24mg,0.04mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物於酸性條件下經由製備式HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，溶離劑：乙腈/0.1%甲酸水溶液20：80→95：5)。將得到的產物溶離份以乙醚結晶，得到51mg(26%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.33min；MS(EI-)：m/z=362[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.30(t,3H),2.71(q,2H),2.86(s,3H),7.02(dd,1H),7.15-7.35(m,3H，被溶劑訊號部份遮蔽)，7.65(s br,1H),7.95(dd,1H),8.03(d,1H),8.63(dd,1H),12.76(s br,1H)。
實例9 N-(2-乙基苯基)-5-{[6-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物1](150mg,0.57mmol,1.4eq)、4-氯-6-(1H-咪唑-1-基)嘧啶[CAS-RN：114834-02-5](74mg,0.41mmol,1.0eq)和碳酸銫(307mg,0.94mmol,2.3eq)於4mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(24mg,0.04mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物經由製備式HPLC純化(方法A)得到10mg(4%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法3)：Rt=1.10min；MS(EI-)：m/z=404[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.16(t,3H),2.59-2.69(m,5H),7.18-7.25(m,2H),7.26-7.31(m,2H),7.52(m,1H),7.75(s,1H),7.94(s br,1H),8.75(s br,1H),8.90(s,1H),9.50(s,1H),11.23(s br,1H)。
實例10 N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-(喹唑啉-4-基胺基)-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物1](150mg,0.57mmol,1.4eq)、4-氯喹唑啉[CAS-RN：5190-68-1](67mg, 0.41mmol,1.0eq)和碳酸銫(307mg,0.94mmol,2.3eq)於4mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(24mg,0.04mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物於酸性條件下經由製備式HPLC純化(管柱：Chromatorex C18,溶離劑：乙腈/0.1%甲酸水溶液20：80→95：5)得到30mg(13%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.24min；MS(EI-)：m/z=388[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.06(t,3H),2.59(s,3H),2.65(q,2H),7.17(t,1H),7.23(t,1H),7.31(dd,1H),7.54(t,1H),7.60(d,2H),7.81(t,1H),8.11(d,1H),8.84(s,1H),11.69(s br,1H),13.50(s br,1H)。
實例11 5-(1,3-苯并唑-2-基胺基)-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物1](150mg,0.57mmol,1.4eq)、2-氯-1,3-苯并唑[CAS-RN：615-18-9](63mg,0.41mmol,1.0eq)和碳酸銫(307mg,0.94mmol,2.3eq)於4mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(24mg,0.04mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物經由製備式HPLC純化(方法A)得到30mg(14%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.50min；MS(EI-)：m/z=377[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.26(t,3H),2.70(s,3H),2.85(q,2H),7.05(t,1H),7.18(t,2H),7.22-7.31(m,2H),7.45-7.58(m,2H),8.17(s br,1H),11.66(s br,1H).
實例12 N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物1](150mg,0.57mmol,1.4eq)、4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶[CAS-RN：14080-59-2](70mg,0.41mmol,1.0eq)和碳酸銫(307mg,0.94mmol,2.3eq)於4mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(24mg,0.04mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物經由製備式HPLC純化(方法A)得到10mg(3%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.42min；MS(EI-)：m/z=394[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.31(t,3H),2.73(q,2H),2.87(s,3H),7.24-7.30(m,1H，被溶劑訊號部份遮蔽)，7.31-7.38(m,2H),7.49(d,1H),7.52(d,1H),7.68(s br,1H),7.83(d,1H),8.87(s,1H),12.61(s br,1H)。
實例13 N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物1](150mg,0.57mmol,1.4eq)、4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶[CAS-RN：16269-66-2](70mg,0.41mmol,1.0eq)和碳酸銫(307mg,0.94mmol,2.3eq)於4mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(24mg,0.04mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物經由製備式HPLC純化(方法A)得到20mg(7%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.27min；MS(EI-)：m/z=394[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.13(t,3H),2.65(s,3H),2.79(m,2H),7.10-7.26(m,2H),7.30(d,1H),7.47(s br,1H),7.64(d,1H),8.23(s br,1H),8.92(s,1H),11.74(s br,1H).
實例14 5-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物1](150mg,0.57mmol,1.4eq)、2-氯-1,3-苯并噻唑[CAS-RN：615-20-3](70mg,0.41mmol,1.0eq)和碳酸銫(307mg,0.94mmol,2.3eq)於4mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(24mg,0.04mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物經由製備式HPLC純化(方法A)得到20mg(9%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.60min；MS(EI-)：m/z=393[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.30(t,3H),2.71(q,2H),2.85(s,3H),7.20-7.66(m,6H，被溶劑訊號部份遮蔽)，7.71(d,1H),7.79(d,1H),7.87(d,1H),12.20(s br,1H)。
實例15 N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-{[6-(甲基胺基)嘧啶-4-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物1](150mg,0.57mmol,1.4eq),6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺[CAS-RN：65766-32-7](59mg,0.41mmol,1.0eq)和碳酸銫(307mg,0.94mmol,2.3eq)於4mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(24mg,0.04mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物經由製備式HPLC純化(方法A)得到10mg(5%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法4)：Rt=1.15min；MS(EI-)：m/z=367[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.29(t,3H),2.70(q,2H),2.81(s,3H),2.90(d,3H),5.21(s br,1H),5.80(s,1H),7.20-7.66(m,3H，被溶劑訊號部份遮蔽)，7.59(s br,1H),7.77(d,1H),8.43(s,1H),11.69(s br,1H)。
實例16 N-(2-乙基苯基)-5-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物1](150mg,0.57mmol,1.4eq)、2-氯-4-甲氧基嘧啶[CAS-RN：22536-63-6](59mg,0.41mmol,1.0eq)和碳酸銫(307mg,0.94mmol,2.3eq)於3.5mL二烷中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(24mg,0.04mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物於酸性條件下經由製備式HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，溶離劑：乙腈/0.1%甲酸水溶液20：80→95：5)。將得到的產物溶離份以乙醚結晶，得到22mg(10%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.36min；MS(EI-)：m/z=368[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.14(t,3H),2.56-2.72(m,5H),3.29(s,3H),6.53(d,1H),7.09-7.34(m,3H),7.48(m,1H),8.39(d,1H),9.28(s,1H),10.82(s,1H)。
實例17 N-(2-乙基苯基)-5-[(4-乙基嘧啶-2-基)胺基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物1](150mg,0.57mmol,1.4eq)、2-氯-4-乙基嘧啶[CAS-RN：188707-99-5](58mg,0.41mmol,1.0eq)和碳酸銫(307mg,0.94mmol,2.3eq)於4mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(24mg,0.04mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物經由製備式HPLC純化(方法A)得到50mg(24%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法4)：Rt=1.37min；MS(EI-)：m/z=366[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.23-1.46(m,6H),2.70(q,2H),2.75-2.90(m,5H),6.78(d,1H),7.21-7.35(m,3H，被溶劑訊號部份遮蔽)，7.56(s br,1H),7.90(d,1H),8.46(d,1H),11.67(s br,1H)。
實例18 N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物1](150mg,0.57mmol,1.4eq)、2-溴-4-(三氟甲基)吡啶[CAS-RN：175205-81-9](93mg,0.41mmol,1.0eq)和碳酸銫(307mg,0.94mmol,2.3eq)於4mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(24mg,0.04mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物經由製備式HPLC純化(方法A)得到10mg(4%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法3)：Rt=1.47min；MS(EI-)：m/z=405[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.29(t,3H),2.71(q,2H),2.84(s,3H),7.12(d,1H),7.16(s,1H),7.21-7.37(m,3H，被溶劑訊號部份遮蔽)，7.61(s br,1H),7.80(d,1H),8.60(d,1H),12.05(s br,1H)。
實例19 N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-(喹啉-2-基胺基)-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物1](150mg,0.57mmol,1.4eq)、2-氯喹啉[CAS-RN：1448-87-9](67mg, 0.41mmol,1.0eq)和碳酸銫(307mg,0.94mmol,2.3eq)於4mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(24mg,0.04mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物於酸性條件下經由製備式HPLC純化(管柱：Chromatorex C18,溶離劑：乙腈/0.1%甲酸水溶液20：80→95：5)。將得到的產物溶離份以乙醚結晶，得到0.05g(22%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.42min；MS(EI-)：m/z=388[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.31(t,3H),2.73(q,2H),2.88(s,3H),7.24-7.33(m,1H，被溶劑訊號部份遮蔽)，7.30-7.38(m,2H),7.61(t,1H),7.66(s br,1H),7.75(t,1H),7.81(d,1H),8.04(d,1H),8.06(d,1H),8.66(s,1H),12.27(s br,1H)。
實例20 N-(2-乙基苯基)-5-[(6-氟喹啉-2-基)胺基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物1](150mg,0.57mmol,1.4eq)、2-氯-6-氟喹啉[CAS-RN：55687-33-7](75mg,0.41mmol,1.0eq)和碳酸銫(307mg,0.94mmol,2.3eq)於4mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(24mg,0.04mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物於酸性條件下經由製備式HPLC純化(管柱：Chromatorex C18,溶離劑：乙腈/0.1%甲酸水溶液20：80→95：5)。將得到的產物溶離份以乙醚結晶，得到40mg(17%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.48min；MS(EI-)：m/z=406[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.18(m,3H),2.56-2.79(m,5H),7.10-7.34(m,3H),7.56(s br,1H),7.67(dt,1H),7.76(dd,1H),8.03(m,1H),9.08(s br,1H),9.55(s br,1H),11.33(s br,1H)。
實例21 N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-[(3-甲基喹啉-2-基)胺基]-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物1](150mg,0.57mmol,1.4eq)、2-氯-3-甲基喹啉[CAS-RN：32601-86-8](73mg,0.41mmol,1.0eq)和碳酸銫(307mg,0.94mmol,2.3eq)於4mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(24mg,0.04mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物於酸性條件下經由製備式HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，溶離劑：乙腈/0.1%甲酸水溶液20：80→95：5)。將得到的產物溶離份以乙醚結晶，得到3mg(1.3%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法3)：Rt=1.48min；MS(EI-)：m/z=402[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=1.31(t,3H),2.73(q,2H),2.85(s,3H),2.89(s,3H),7.21-7.29(m,1H，被溶劑訊號部份遮蔽)，7.30-7.39(m,2H),7.58(t,1H),7.64-7.74(m,2H),7.87(d,1H),7.97(d,1H),8.05(d,1H),12.45(s br,1H)。
實例22 N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-[(8-甲基喹啉-2-基)胺基]-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物2](150mg,0.57mmol,1.4eq)、2-氯-8-甲基喹啉[CAS-RN：61148-40-1](72mg,0.41mmol,1.0eq)和碳酸銫(304mg,0.93mmol,2.3eq)於4mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(23mg,0.04mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物以二氯甲烷/乙酸乙酯結晶，得到65mg(28%理論產率)的標題化合物為99%純度(LC-MS面積-%)。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.25min；MS(EI-)：m/z=405[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.77(s,3H),3.82(s,3H),6.85(d,1H),7.51(t,1H),7.65(d,1H),7.81(d,1H),8.05(d,1H),8.52(s br,1H),9.02(s,1H),10.23(s br,1H),11.36(s br,1H),1xCH 3被溶劑訊號遮蔽。
實例23 5-[(6-氯喹啉-2-基)胺基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物2](150mg,0.57mmol,1.4eq)、2,6-二氯喹啉[CAS-RN：18671-97-1](81mg,0.41mmol,1.0eq)和碳酸銫(304mg,0.93mmol,2.3eq)於4mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(23mg,0.04mmol,0.1eq)。 將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物以二氯甲烷/乙酸乙酯結晶得到70mg(29%理論產率)的標題化合物為99%純度(LC-MS面積-%)。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.32min；MS(EI-)：m/z=425[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.82(s,3H),6.84(d,1H),7.77(dd,1H),7.96(d,1H),8.00-8.10(m,2H),8.52(s br,1H),9.03(s,1H),10.24(s br,1H),11.39(s br,1H),1xCH 3被溶劑訊號遮蔽。
實例24 5-[(3-氰基吡-2-基)胺基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物2](100mg,0.38mmol,1.2eq),3-氯吡-2-甲腈[CAS-RN：55557-52-3](44mg,0.32mmol,1.0eq)和碳酸銫(236mg,0.73mmol,2.3eq)於3mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(7mg,0.03mmol,0.1eq)和Xantphos(18mg,0.03mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物以二氯甲烷/乙酸乙酯結晶得到30mg(21%理論產率)的標題化合物為99%純度(LC-MS面積-%)。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.09min；MS(EI-)：m/z=366[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.53(s,3H),3.79(s,3H),6.72(d,1H),7.75(s,1H),8.24(dd,1H),8.42(d,1H),8.61(d,1H),12.54(s br,1H).
實例25 5-[(4-氰基吡啶-2-基)胺基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物2](150mg,0.57mmol,1.4eq)、2-碘異菸鹼甲腈[CAS-RN：114821-24-8](93mg,0.41mmol,1.0eq)和碳酸銫(304mg,0.93mmol,2.3eq)於4mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(24mg,0.04mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物以二氯甲烷/乙酸乙酯結晶及隨後以小量的乙酸乙酯清洗得到69mg(33%理論產率)的標題化合物為99%純度(LC-MS面積-%)。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.10min；MS(EI-)：m/z=365[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=2.82(s,3H),3.96(s,3H),6.83(d,1H),7.12(dd,1H),7.20(t,1H),7.57(s br,1H),7.89(dd,1H),8.25(d,1H),8.58(dd,1H),11.90(s br,1H)。
實例26 2-({4-[(2-乙基苯基)胺甲醯基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}胺基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯
將5-胺基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物1](180mg,0.69mmol,1.0eq)、2-溴-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯[CAS-RN：22900-83-0](207mg,0.83mmol,1.2eq)和碳酸銫(516mg,1.58mmol,2.3eq)於5.7mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加 入乙酸鈀(II)(15mg,0.07mmol,0.1eq)和Xantphos(40mg,0.07mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物以乙醚結晶及隨後以小量的乙酸乙酯清洗，得到116mg(40%理論產率)的標題化合物為99%純度(LC-MS面積-%)。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.55min；MS(EI-)：m/z=429[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.12-1.34(m,3H),1.25(t,3H),2.59(s,3H),2.53-2.85(m,5H),4.22(q,2H),7.06(s br,1H),7.18(t,1H),7.24(d,1H),8.30(d,1H),11.70(s br,1H).
實例27 5-[(4-氰基吡啶-2-基)胺基]-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物3](150mg,0.56mmol,1.0eq)、2-碘異菸鹼甲腈[CAS-RN：114821-24-8](154mg,0.67mmol,1.2eq)和碳酸銫(417mg,1.28mmol,2.3eq)於5.4mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(13mg,0.06mmol,0.1eq)和Xantphos(32mg,0.06mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物於酸性條件下經由製備式HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，溶離劑：乙腈/0.1%甲酸水溶液20：80→95：5)。將得到的產物溶離份以乙醚結晶，得到32mg(15%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法3)：Rt=1.27min；MS(EI-)：m/z=370[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.44(s,3H),7.36(s br,1H),7.40-7.50(m,2H),7.74(s,1H),7.93(m,1H),8.60(d,1H),10.40(s br,1H),10.89(s br,1H)。
實例28 5-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物3](150mg,0.56mmol,1.0eq)、6-溴菸鹼甲腈[CAS-RN：139585-70-9](122mg,0.67mmol,1.2eq)和碳酸銫(417mg,1.28mmol,2.3eq)於5.4mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(13mg,0.06mmol,0.1eq)和Xantphos(32mg,0.06mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物經由製備式HPLC純化(方法A)。將得到的產物溶離份以乙醚結晶，得到28mg(13%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法3)：Rt=1.24min；MS(EI-)：m/z=370[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.40(s,3H),7.33-7.48(m,3H),7.91(m,1H),8.10(dd,1H),8.84(d,1H),10.45(s br,1H),11.05(s br,1H)。
實例29 2-({4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)胺甲醯基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}胺基)-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯
將5-胺基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物2](180mg,0.68mmol,1.0eq)、2-溴-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯[CAS-RN：41731-83-3](193mg,0.82mmol,1.2eq)和碳酸銫(510mg,1.57mmol,2.3eq)於6.6mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(15mg,0.07mmol,0.1eq)和Xantphos(39mg,0.07mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物以乙醚結晶得到90mg(30%理論產率)的標題化合物為95%純度(LC-MS面積-%)。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.25min；MS(EI-)：m/z=418[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.27(t,3H),3.84(s,3H),4.27(q,2H),6.85(d,1H),8.03(d,1H),8.13(s br,1H),8.50(d,1H),10.35(s br,1H),11.95(s br,1H),1xCH 3被溶劑訊號遮蔽。
實例30 2-({4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)胺甲醯基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}胺基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯
將5-胺基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物2](180mg,0.68mmol,1.0eq)、2-溴-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯[CAS-RN：22900-83-0](204mg,0.82mmol,1.2eq)和碳酸銫(510mg,1.57mmol,2.3eq)於6.6mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(15mg,0.07mmol,0.1eq)和Xantphos(39mg,0.07mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物經由製備式HPLC純化(方法A)得到16mg(5%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法3)：Rt=1.32min；MS(EI-)：m/z=432[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.27(t,3H),2.59(s,3H),3.83(s,3H),4.23(q,2H),6.85(d,1H),8.03(d,1H),8.50(s,1H),10.33(s br,1H),11.83(s br,1H),1xCH 3被溶劑訊號遮蔽。
實例31 6-({4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)胺甲醯基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}胺基)-菸鹼酸甲酯
將5-胺基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物2](180mg,0.68mmol,1.4eq)、6-氯菸鹼酸甲酯[CAS-RN：73781-91-6](83mg,0.82mmol,1.0eq)和碳酸銫(365mg,1.12mmol,2.3eq)於4.7mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(11mg,0.05mmol,0.1eq)和Xantphos(28mg,0.05mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物以乙醚結晶得到20mg(7%理論產率)的標題化合物為99%純度(LC-MS面積-%)。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.13min；MS(EI-)：m/z=398[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=2.82(s,3H),3.93(s,3H),3.98(s,3H),6.82(d,1H),6.97(d,1H),7.58(s br,1H),7.89(dd,1H),8.21-8.28(m,2H),9.08(d,1H),11.61(s br,1H)。
實例32 5-({4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)胺甲醯基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}胺基)-吡-2-羧酸甲酯
將5-胺基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物2](150mg,0.57mmol,1.4eq)、5-氯吡-2-羧酸甲酯[CAS-RN：33332-25-1](70mg,0.41mmol,1.0eq)和碳酸銫(304mg,0.93mmol,2.3eq)於4.0mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(23mg,0.04mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物經由製備式HPLC純化(方法A)得到6mg(3%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=0.98min；MS(EI-)：m/z=399[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.81(s,3H),3.84(s,3H),6.83(d,1H),8.03(d,1H),8.49(d,1H),8.74(s br,1H),8.94(d,1H),10.27(s br,1H),11.39(s br,1H),1xCH 3被溶劑訊號遮蔽。
實例33 N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-[(8-甲基喹啉-2-基)胺基]-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物1](150mg,0.57mmol,1.4eq)、2-氯-8-甲基喹啉[CAS-RN：61148-40-1](73mg,0.41mmol,1.0eq)和碳酸銫(307mg,0.94mmol,2.3eq)於4.0mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(24mg,0.04mmol,0.1eq)。 將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物使用二氯甲烷/乙酸乙酯結晶。以過濾分離固體並以乙酸乙酯清洗，得到58mg(25%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.46min；MS(EI-)：m/z=402[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.17(t,3H),2.62(s,3H),2.69(m,2H),2.77(s,3H),7.16-7.25(m,2H),7.29(dd,1H),7.51(m,1H),7.58(m,1H),7.65(d,1H),7.81(d,1H),9.07(s,1H),9.52(s br,1H),11.39(s br,1H)。
實例34 5-[(3-氰基吡-2-基)胺基]-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物1](150mg,0.57mmol,1.4eq)、3-氯吡-2-甲腈[CAS-RN：55557-52-3](57mg,0.41mmol,1.0eq)和碳酸銫(307mg,0.94mmol,2.3eq)於4mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(24mg,0.04mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物經由製備式HPLC純化(方法A)得到47mg(22%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.24min；MS(EI-)：m/z=363[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.11(t,3H),2.61-2.82(m,5H),7.09-7.31(m,3H),7.46(d,1H),8.20(s br,1H),8.77(d,1H),11.72(s br,1H).
實例35 N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-[(2-甲基喹唑啉-4-基)胺基]-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物1](150mg,0.57mmol,1.4eq)、4-氯-2-甲基喹唑啉[CAS-RN：6484-24-8](73mg,0.41mmol,1.0eq)和碳酸銫(307mg,0.94mmol,2.3eq)於4mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(24mg,0.04mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物使用二氯甲烷/乙酸乙酯結晶。以過濾分離固體並以乙酸乙酯清洗，得到100mg(43%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.13min；MS(EI-)：m/z=402[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.04(t,3H),2.58(s,3H),2.60-2.68(m,5H),7.16(dt,1H),7.23(dt,1H),7.30(dd,1H),7.50(d,1H),7.55(d,1H),7.61(d,1H),7.780(t,1H),8.06(d,1H),11.78(s br,1H),13.26(s br,1H)。
實例36 5-[(3-氰基吡啶-2-基)胺基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物2](150mg,0.57mmol,1.4eq)、2-氯菸鹼甲腈[CAS-RN：6602-54-6](56mg,0.41mmol,1.0eq)和碳酸銫(304mg,0.93mmol,2.3eq)於3.9mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(23mg,0.04mmol,0.1eq)。將 微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物於酸性條件下經由製備式HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，溶離劑：乙腈/0.1%甲酸水溶液20：80→95：5)。將得到的產物溶離份以乙醚結晶，得到3mg(1.3%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.15min；MS(EI-)：m/z=365[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMF-d7)：δ[ppm]=2.61(s,3H),3.87(s,3H),6.81(d,1H),7.07(m,1H),8.25-8.46(m,2H),8.70-8.87(m,2H),11.63(s br,1H).
實例37 5-[(6-氰基吡啶-2-基)胺基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物2](150mg,0.57mmol,1.4eq)、6-氯吡啶-2-甲腈[CAS-RN：33252-29-8](56mg,0.41mmol,1.0eq)和碳酸銫(304mg,0.93mmol,2.3eq)於3.9mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(23mg,0.04mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物經由製備式HPLC純化(方法A)得到47mg(22%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.09min；MS(EI-)：m/z=365[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMF-d7)：δ[ppm]=2.71(s,3H),4.06(s,3H),7.04(s,1H),7.81(d,1H),7.90(d,1H),8.28(dd,1H),8.74(d,1H),10.22(s br,1H),11.37(s br,1H),1H被溶劑訊號遮蔽。
實例38 N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-[(2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物1](150mg,0.57mmol,1.4eq)、4-氯-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶[CAS-RN：56843-79-9](76mg,0.41mmol,1.0eq)和碳酸銫(307mg,0.94mmol,2.3eq)於4mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(24mg,0.04mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物使用乙醚結晶得到1.6mg(1%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法4)：Rt=1.44min；MS(EI-)：m/z=408[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.14(t,3H),2.55-2.75(m,8H),7.18-7.26(m,2H),7.29(d,1H),7.61(t,1H),7.73(d,1H),9.44(s br,1H),11.56(s br,1H).
實例39 5-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物2](150mg,0.57mmol,1.4eq)、6-溴菸鹼甲腈[CAS-RN：139585-70-9](74mg,0.41mmol,1.0eq)和碳酸銫(304mg,0.93mmol,2.3eq) 於3.9mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(23mg,0.04mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物於酸性條件下經由製備式HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，溶離劑：乙腈/0.1%甲酸水溶液20：80→95：5)。將產物溶離份於真空濃縮並再次經由製備式HPLC純化(方法A)得到2.2mg(1%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.06min；MS(EI-)：m/z=365[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=2.83(s,3H),3.96(s,3H),6.83(d,1H),7.02(d,1H),7.61(s,1H),7.86(dt,2H),8.25(d,1H),8.73(d,1H),11.96(s br,1H)。
實例40 N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-5-(喹啉-2-基胺基)-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物4](150mg,0.50mmol,1.2eq)、2-氯喹啉[CAS-RN：1448-87-9](74mg,0.42mmol,1.0eq)和碳酸銫(315mg,0.97mmol,2.3eq)於3.5mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(23mg,0.04mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物於鹼性條件下經由製備式HPLC純化(管柱：Chromatorex C18,溶離劑：乙腈/0.1%甲酸水溶液20：80→95：5)。將產物溶離份於真空濃 縮並再次於鹼性條件下經由製備式HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，溶離劑：乙腈/水(2/1)→乙腈)得到7.6mg(4%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.89min；MS(EI-)：m/z=412[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.43-7.66(m,2H),7.73(m,1H),7.84-8.10(m,2H),8.97(s,1H),10.61(s br,1H),11.36(s br,1H),1xCH 3被溶劑訊號遮蔽，2H未定。
實例41 5-[(7-氯喹啉-2-基)胺基]-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物1](100mg,0.38mmol,1.4eq)、2,7-二氯喹啉[CAS-RN：59489-31-5,h.Wear,J.Am.Chem.Soc.(1950),72,2393.](54mg,0.27mmol,1.0eq)和碳酸銫(204mg,0.63mmol,2.3eq)於2.7mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(6mg,0.03mmol,0.1eq)和Xantphos(16mg,0.03mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物使用二氯甲烷/甲醇結晶。將沉澱以二氯甲烷清洗，以過濾分離並於高真空下乾燥，得到70mg的標題化合物(43%理論產率)。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.56min；MS(EI-)：m/z=422[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.19(m,3H),2.55-2.88(m,5H),7.11-7.25(m,2H),7.28(d,1H),7.52-7.65(m,2H),7.96(d,1H),8.01(s br,1H),9.05(s,1H),9.56(s br,1H),11.41(s br,1H)。
實例42 5-[(7-氯喹啉-2-基)胺基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物2](100mg,0.38mmol,1.4eq)、2,7-二氯喹啉[CAS-RN：59489-31-5,h.Wear,J.Am.Chem.Soc.(1950),72,2393.](54mg,0.27mmol,1.0eq)和碳酸銫(204mg,0.63mmol,2.3eq)於2.7mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(6mg,0.03mmol,0.1eq)和Xantphos(16mg,0.03mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物使用二氯甲烷/甲醇結晶。將沉澱以二氯甲烷清洗，以過濾分離並於高真空下乾燥，得到59mg的標題化合物(35%理論產率)。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.33min；MS(EI-)：m/z=425[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.82(s,3H),6.84(d,1H),7.61(dd,1H),7.97(d,1H),8.00(d,1H),8.04(d,1H),8.51(s br,1H),9.01(s,1H),10.26(s br,1H),11.40(s br,1H),1xCH 3被溶劑訊號遮蔽。
實例43 5-[(5,6-二氟喹啉-2-基)胺基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物2](71mg,0.27mmol,1.0eq)、2-氯-5,6-二氟喹啉 [WO 2012/85857(Actelion Pharmaceuticals)](60mg,0.30mmol,1.1eq)和碳酸銫(203mg,0.62mmol,2.3eq)於2.6mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(6mg,0.03mmol,0.1eq)和Xantphos(16mg,0.03mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物使用乙醚結晶。將沉澱以過濾分離並於高真空下乾燥，得到21mg的標題化合物(18%理論產率)。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.25min；MS(EI-)：m/z=427[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.82(s,3H),6.84(d,1H),7.77-7.93(m,2H),8.05(d,1H),8.52(s br,1H),9.08(s,1H),10.27(s br,1H),11.45(s br,1H),1xCH 3被溶劑訊號遮蔽。
實例44 5-[(7-氟喹啉-2-基)胺基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物2](163mg,0.62mmol,1.0eq)、2-氯-7-氟喹啉[WO 2010/84152(Basilea Pharmaceutica AG)](124mg,0.68mmol,1.1eq)和碳酸銫(461mg,1.42mmol,2.3eq)於6.0mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(14mg,0.06mmol,0.1eq)和Xantphos(36mg,0.06mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將產物溶離份於真空濃縮並再次於酸性條件下經由製備式HPLC純化(管柱：Chromatorex C18,溶離劑：乙腈/水(2/1)→乙腈)。將產物溶離份組合並移除溶劑。使用乙醚 進行結晶。將沉澱以過濾分離並於高真空下乾燥，得到20mg的標題化合物(6%理論產率)。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.24min；MS(EI-)：m/z=409[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.82(s,3H),6.84(d,1H),7.48(m,1H),7.71(d,1H),7.95-8.14(m,2H),8.52(s,1H),8.96(s,1H),10.26(s br,1H),11.36(s br,1H),1xCH 3被溶劑訊號遮蔽。
實例45 N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)喹啉-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物2](100mg,0.38mmol,1.2eq)、2-氯-6-(三氟甲基)喹啉[W.Lumma,J.Med.Chem.(1981),24,93-101.](81mg,0.32mmol,1.0eq)和碳酸銫(236mg,0.73mmol,2.3eq)於2.1mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(7mg,0.03mmol,0.1eq)和Xantphos(18mg,0.03mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物使用二氯甲烷/甲醇結晶。將沉澱以過濾分離，以二氯甲烷清洗並於高真空下乾燥，得到64mg的標題化合物(35%理論產率)。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.38min；MS(EI-)：m/z=459[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.82(s,3H),6.85(d,1H),8.00(m,1H),8.05(m,1H),8.14(d,1H),8.29(s,1H),8.52(s br,1H),9.11(s,1H),10.31(s br,1H),11.56(s br,1H),1xCH 3被溶劑訊號遮蔽。
實例46 N-(3,4-二氟苯基)-5-[(6-氟喹啉-2-基)胺基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物3](150mg,0.56mmol,1.0eq)、2-氯-6-氟喹啉[W.Lumma,J.Med.Chem.(1981),24,93-101.](122mg,0.67mmol,1.2eq)和碳酸銫(417mg,1.28mmol,2.3eq)於4.4mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(13mg,0.06mmol,0.1eq)和Xantphos(32mg,0.06mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物於酸性條件下經由製備式HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，溶離劑：乙腈/水(2/1)→乙腈)得到24mg(10%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.39min；MS(EI-)：m/z=414[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.35-7.52(m,2H),7.68(dt,1H),7.77(dd,1H),7.95(m,1H),8.01(dd,1H),9.03(s,1H),10.48(s br,1H),11.32(s br,1H),1xCH 3被溶劑訊號遮蔽。
實例47 N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物5](150mg,0.53mmol,1.2eq)、2-氯-4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑[CAS-RN：898784-15-7](105mg,0.44mmol,1.0eq)和碳酸銫(333mg,1.02mmol,2.3eq)於4.5mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(10mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(26mg,0.04mmol,0.1e eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物於酸性條件下經由製備式HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，溶離劑：乙腈/水(2/1)→乙腈)得到20mg(7%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.49min；MS(EI-)：m/z=481[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.42(s,3H),3.82(s,3H),7.18(t,1H),7.32-7.48(m,2H),7.68-7.84(m,2H),8.23(d,1H),10.42(s br,1H),12.10(s br,1H)。
實例48 N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物2](100mg,0.38mmol,1.2eq)、2-氯-4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑[CAS-RN：898784-15-7](75mg,0.32mmol,1.0eq)和碳酸銫(236mg,0.73mmol,2.3eq)於4.1mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(7mg,0.03mmol,0.1eq)和Xantphos(18mg,0.03mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物使用二氯甲烷/甲醇結晶。將沉澱以過濾分離，以二氯甲烷清洗並於高真空下乾燥，得到74mg的標題化合物(42%理論產率)。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.42min；MS(EI-)：m/z=464[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.82(s,3H),6.84(d,1H),7.37(t,1H),7.71(d,1H),8.02(dd,1H),8.21(d,1H),8.49(s,1H),10.36(s br,1H),12.05(s br,1H),1xCH 3被溶劑訊號遮蔽。
實例49 N-(3,4-二氟苯基)-5-{[5-(二甲基胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]胺基}-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物3](65mg,0.24mmol,1.2eq)、2-氯-N,N-二甲基-1,3-噻唑-5-甲醯胺[中間物6](38mg,0.20mmol,1.0eq)和碳酸銫(151mg,0.46mmol,2.3eq)於2.0mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(5mg,0.02mmol,0.1eq)和Xantphos(12mg,0.02mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分 離並真空濃縮。將粗產物於酸性條件下經由製備式HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，溶離劑：乙腈/水(2/1)→乙腈)得到15mg(15%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.76min；MS(EI-)：m/z=422[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.40(s,3H),3.11(s br,6H),7.37-7.49(m,2H),7.85-8.00(m,2H),10.53(s br,1H),11.77(s br,1H)。
實例50 N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(喹啉-2-基胺基)-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物3](150mg,0.56mmol,1.0eq)、2-氯喹啉[CAS-RN：1448-87-9](110mg,0.67mmol,1.2eq)和碳酸銫(417mg,1.28mmol,2.3eq)於5.4mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(13mg,0.06mmol,0.1eq)和Xantphos(32mg,0.06mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。將水層以二氯甲烷/異丙醇(4/1)萃取(3x)。將組合的有機層以鹽水清洗並於真空移除揮發性組份，乾燥後得到115mg(52%理論產率)的標題化合物為98%純度(UPLC面積-%)。
UPLC-MS(方法3)：Rt=1.33min；MS(EI-)：m/z=396[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.39-7.54(m,2H),7.62(dt,1H),7.78(dt,1H),7.91-8.08(m,3H),9.03(s,1H),10.53(s br,1H),11.36(s br,1H),1xCH 3被溶劑訊號遮蔽。
實例51 N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物3](200mg,0.71mmol,1.2eq)、2-氯-4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑[CAS-RN：898784-15-7](140mg,0.59mmol,1.0eq)和碳酸銫(441mg,1.35mmol,2.3eq)於6.1mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(13mg,0.06mmol,0.1eq)和Xantphos(34mg,0.06mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。以二氯甲烷/異丙醇(4/1)(3x)萃取水層。將組合的有機層以鹽水清洗並於真空移除揮發性組份。將粗化合物使用二氯甲烷和甲醇於冰冷卻下結晶，乾燥後得到154mg(46%理論產率)的標題化合物為95%純度(UPLC面積-%)。
UPLC-MS(方法3)：Rt=1.55min；MS(EI-)：m/z=469[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.44(s,3H),7.35-7.50(m,3H),7.74(d,1H),7.95(dd,1H),8.23(d,1H),10.62(s br,1H),12.10(s br,1H)。
實例52 N-(4-氯-3-氟苯基)-5-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物4](200mg,0.70mmol,1.4eq)、6-溴吡啶-3-甲腈[CAS-RN：139585-70-9](92mg,0.50mmol,1.0eq)和碳酸銫(375mg,1.15mmol,2.3eq)於4.9mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加 入乙酸鈀(II)(11mg,0.05mmol,0.1eq)和Xantphos(29mg,0.05mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物經由製備式MPLC純化(Biotage Isolera；50g SNAP濾心：己烷->己烷/乙酸乙酯1/1)得到26.4mg(9%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.32min；MS(EI-)：m/z=386[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.42(s,3H),7.42(d,1H),7.49(dd,1H),7.57(t,1H),7.93(dd,1H),8.12(dd,1H),8.87(s,1H),10.57(s br,1H),11.10(s br,1H)。
實例53 N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物4](200mg,0.56mmol,80%純度，1.2eq)、2-氯-4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑[CAS-RN：898784-15-7](111mg,0.47mmol,1.0eq)和碳酸銫(350mg,1.07mmol,2.3eq)於4.8mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(10mg,0.05mmol,0.1eq)和Xantphos(27mg,0.05mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，於真空移除揮發性組份。將粗物質以二氯甲烷和甲醇處理並以過濾移除固體。使用旋轉蒸發器將生成的溶液濃縮。然後將粗物質進行製備式HPLC(管柱：Chromatorex C18，溶離劑：乙腈/水(2/1)→乙腈)。最後，使用二氯甲烷和甲醇結晶後，得到69mg(25%理論產率)的標題化合物為98%純度(UPLC面積-%)。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.66min；MS(EI-)：m/z=485[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.44(s,3H),7.40(t,1H),7.48(m,1H),7.58(t,1H),7.74(d,1H),7.95(dd,1H),8.23(d,1H),10.71(s br,1H),12.11(s br,1H)。
實例54 N-(4-氯-3-氟苯基)-5-[(4-氰基吡啶-2-基)胺基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物4](200mg,0.70mmol,1.2eq)、2-碘吡啶-4-甲腈[CAS-RN：114821-24-8](115mg,0.50mmol,1.0eq)和碳酸銫(375mg,1.07mmol,2.3eq)於4.8mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(11mg,0.05mmol,0.1eq)和Xantphos(29mg,0.05mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，於真空移除揮發性組份。將粗物質以水和少量的丙酮處理。將生成的溶液通過一相分離器同時形成固體。將如同此法得到的固體分離並乾燥，得到9mg(3%理論產率)標題化合物為95%純度(UPLC面積-%)。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.35min；MS(EI-)：m/z=386[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.35(m,1H),7.46-7.61(m,2H),7.72(s,1H),7.96(m,1H),8.58(d,1H),10.51(s br,1H),10.94(s br,1H),1xCH 3被溶劑訊號遮蔽。
實例55 5-({4-[(3,4-二氟苯基)胺甲醯基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
將5-胺基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物3](150mg,0.56mmol,1.0eq)、5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯[CAS-RN：1224944-77-7](126mg,0.56mmol,1.0eq)和碳酸銫(417mg,1.28mmol,2.3eq)於4.5mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(13mg,0.06mmol,0.1eq)和Xantphos(32mg,0.06mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，於真空移除揮發性組份。將粗產物經由製備式MPLC純化(Biotage Isolera；50g SNAP濾心：己烷->己烷/乙酸乙酯1/1)。將組合的產物溶離份以二氯甲烷/甲醇處理，於高真空乾燥後得到20mg(8%理論產率)的結晶標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.22min；MS(EI-)：m/z=457[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.42(t,3H),2.45(s,3H),4.37(q,2H),7.17(d,1H),7.37-7.51(m,2H),7.95(dd,1H),8.42(s,1H),8.97(d,1H),10.55(s br,1H),11.30(s,1H)。
實例56 N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-5-(吡-2-基胺基)-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物4](150mg,0.53mmol,1.0eq)、2-氯吡[CAS-RN：14508-49-7](72mg,0.63mmol,1.2eq)和碳酸銫(393mg,1.21mmol,2.3eq)於5.1mL二烷 /DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(12mg,0.05mmol,0.1eq)和Xantphos(30mg,0.05mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，於真空移除揮發性組份。將粗物質以水處理並使用二氯甲烷/異丙醇(4/1)進行分溶。將有機層以鹽水清洗並通過一相分離器。移除揮發性組份。使用二氯甲烷/甲醇進行結晶，於高真空下乾燥後得到92mg(47%理論產率)的固體標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.24min；MS(EI-)：m/z=362[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.45(s,3H),7.44-7.65(m,2H),7.96(d,1H),8.18(s,1H),8.40(s,1H),8.73(s,1H),10.55(s br,1H),10.99(s br,1H)。
實例57 N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基胺基)-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物3](150mg,0.56mmol,1.0eq)、5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶[CAS-RN：29274-24-6](86mg,0.56mmol,1.0eq)和碳酸銫(417mg,1.28mmol,2.3eq)於4.5mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(13mg,0.06mmol,0.1eq)和Xantphos(32mg,0.06mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，於真空移除揮發性組份。將粗產物置於水和二氯甲烷/異丙醇(4/1)間分溶。將有機層以鹽水清洗並使用Whatman過濾器進行相分離。經由製備式MPLC進行純化(Biotage Isolera；50g SNAP濾心：己烷->己烷/乙酸乙酯1/1)，於高真空下乾燥後得到20mg(9%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.18min；MS(EI-)：m/z=385[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.90(s,3H),6.44(s,1H),6.98(d,1H),7.32-7.52(m,2H),7.95(dd,1H),8.03(s,1H),8.86(d,1H),10.49(s br,1H),11.02(s,1H)。
實例58 N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[7-(三氟甲基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物3](150mg,0.56mmol,1.0eq)、2-氯-7-(三氟甲基)-[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶[請參見，L.Zhu,J.Heterocycl.Chem.(2005),42,727-730](166mg,0.56mmol,1.0eq)和碳酸銫(417mg,1.28mmol,2.3eq)於4.5mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(13mg,0.06mmol,0.1eq)和Xantphos(32mg,0.06mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，於真空移除揮發性組份。將粗產物經由製備式HPLC純化(方法A)得到40mg(14%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.51min；MS(EI-)：m/z=470[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.53(s,3H),7.37-7.52(m,2H),7.76(dd,1H),7.95(ddd,1H),8.53(d,1H),10.82(s br,1H),12.34(s,1H)。
實例59 5-({4-[(3,4-二氟苯基)胺甲醯基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}胺基)吡-2-羧酸甲酯
將5-胺基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物3](150mg,0.56mmol,1.0eq)、5-氯吡-2-羧酸甲酯[CAS-RN：33332-25-1](115mg,0.67mmol,1.2eq)和碳酸銫(417mg,1.28mmol,2.3eq)於5.4mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(13mg,0.06mmol,0.1eq)和Xantphos(32mg,0.06mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，於真空移除揮發性組份。將粗產物置於水和二氯甲烷/異丙醇(4/1)間分溶。將有機層以鹽水清洗並使用Whatman過濾器進行相分離。將粗產物以二氯甲烷/甲醇處理以引發結晶。過濾和於高真空下乾燥後，得到80mg(34%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.16min；MS(EI-)：m/z=404[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.86(s,3H),7.36-7.53(m,2H),7.98(m,1H),8.75(s,1H),8.96(s,1H),10.58(s br,1H),11.48(s,1H),1xCH3位定。
實例60 N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)喹啉-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物3](150mg,0.56mmol,1.0eq)、2-氯-6-(三氟甲基)-喹啉[W.Lumma,J.Med.Chem.(1981),24,93-101.](162mg,0.56mmol,80%純度，1.0eq)和碳酸銫(417mg,1.28mmol,2.3eq)於5.4mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(7mg,0.03mmol,0.1eq)和Xantphos(18mg,0.03mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷和水間分 溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。將粗產物使用經冰冷卻的二氯甲烷/甲醇結晶。將沉澱以過濾分離，以二氯甲烷清洗並於高真空下乾燥，得到97mg的標題化合物(37%理論產率)。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.50min；MS(EI-)：m/z=464[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.38-7.58(m,2H),7.92-8.07(m,2H),8.14(d,1H),8.31(s,1H),9.12(s,1H),10.63(s br,1H),11.64(s br,1H),1xCH 3被溶劑訊號遮蔽。
實例61 N-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)喹啉-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物7](200mg,0.62mmol,1.0eq)、2-氯-6-(三氟甲基)-喹啉[W.Lumma,J.Med.Chem.(1981),24,93-101.](162mg,0.62mmol,1.0eq)和碳酸銫(461mg,1.42mmol,2.3eq)於6.0mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(14mg,0.06mmol,0.1eq)和Xantphos(36mg,0.06mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷/異丙醇(4/1)和水間分溶。將水層以二氯甲烷/異丙醇(4/1)萃取二次並將組合的有機層於真空濃縮。將粗產物使用經冰冷卻的二氯甲烷/甲醇結晶。將沉澱以過濾分離，以二氯甲烷清洗並於高真空下乾燥，得到152mg的標題化合物(49%理論產率)。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.61min；MS(EI-)：m/z=496[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.59-7.72(m,2H),8.03(dd,1H),8.15(d,1H),8.22(s,1H),8.32(s,1H),9.13(s,1H),10.64(s br,1H),11.62(s br,1H),1xCH 3被溶劑訊號遮蔽。
實例62 5-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]-N-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物7](200mg,0.66mmol,1.4eq)、6-溴菸鹼甲腈[CAS-RN：139585-70-9](87mg,0.47mmol,1.0eq)和碳酸銫(354mg,1.09mmol,2.3eq)於4.6mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(11mg,0.05mmol,0.1eq)和Xantphos(27mg,0.05mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，於真空下蒸發反應混合物。將粗產物進行製備式MPLC(Biotage Isolera；50g SNAP濾心：己烷->己烷/乙酸乙酯1/1->乙酸乙酯)得到29mg(11%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.37min；MS(EI-)：m/z=402[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.42(s,3H),7.42(d,1H),7.61-7.64(m,2H),8.13(dd,1H),8.17(s,1H),8.87(d,1H),10.56(s br,1H),11.11(s br,1H)。
實例63 N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-5-{[6-(1,3-唑-2-基)吡-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物4](107mg,0.37mmol,1.0eq)、2-氯-6-(1,3-唑-2-基)吡[就此合成，請參見：EP 2090570,2009(Kyowa Hakko Kirin Co,Ltd.)](68mg,0.37mmol,1.0eq)和碳酸銫(281mg,0.86mmol,2.3eq)於3.9mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(8mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(22mg,0.04mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，於真空移除揮發性組份。將粗物質以水處理並使用二氯甲烷/異丙醇(4/1)分溶。將生成的有機層以鹽水清洗並通過Whatman過濾器。移除揮發性組份。將粗產物經由製備式HPLC純化(方法A)。將產物溶離份組合並移除溶劑。將剩餘的固體以小量的乙醚攪拌並使用過濾器分離將剩餘的固體，於高真空下乾燥後得到12mg(7%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.27min；MS(EI-)：m/z=429[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.47-7.65(m,3H),7.95(d,1H),8.50(s,1H),8.82(s,2H),10.57(s br,1H),11.21(s br,1H),1xCH 3為定。
實例64 N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[6-(1H-吡唑-1-基)吡-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物3](150mg,0.56mmol,1.0eq)、2-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡[CAS RN：642459-09-4；就此合成，亦參見：WO 2004/4730,2004(Astex Technology,Ltd.)](80mg,0.45mmol,0.8eq)和碳酸銫(417mg,1.28mmol,2.3eq)於4.5mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(13mg,0.06mmol,0.1eq)和Xantphos(32mg,0.06mmol,0.1eq)。 將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，於真空移除揮發性組份。將粗物質溶於小量的DMSO並過濾。經由製備式HPLC進行純化(方法A)得到18mg(7%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.83min；MS(EI-)：m/z=402[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.47(s,3H),6.75(t,1H),7.39-7.51(m,2H),7.89-8.02(m,2H),8.63(s,1H),8.67-8.73(m,2H),10.54(s br,1H),11.23(s br,1H)。
實例65 N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(吡-2-基胺基)-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物3](150mg,0.56mmol,1.0eq)、2-氯吡[CAS RN：14508-49-7](77mg,0.67mmol,1.2eq)和碳酸銫(417mg,1.28mmol,2.3eq)於5.4mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(13mg,0.06mmol,0.1eq)和Xantphos(32mg,0.06mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，加入水。以二氯甲烷/異丙醇(4/1)萃取水層三次。將組合的有機層以鹽水清洗，通過Whatman過濾器並真空濃縮。將粗物質使用經冰冷卻的二氯甲烷/甲醇結晶。將沉澱過濾並乾燥，得到5mg(3%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.15min；MS(EI-)：m/z=346[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.31-7.48(m,2H),7.95(s br,1H),8.02(dd,1H),8.29(s,1H),8.59(s,1H),11.43(s br,1H),1xCH 3 & 1H未定。
實例66 6-({4-[(3,4-二氟苯基)胺甲醯基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}胺基)-吡-2-羧酸甲酯
將5-胺基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物3](150mg,0.56mmol,1.0eq)、6-氯吡-2-羧酸甲酯[CAS RN：23611-75-8](120mg,0.56mmol,1.0eq)和碳酸銫(417mg,1.28mmol,2.3eq)於5.4mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(13mg,0.06mmol,0.1eq)和Xantphos(32mg,0.06mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，於真空移除揮發性組份。將粗物質溶於小量的DMSO並過濾。經由製備式HPLC進行純化(方法A)得到10mg(4%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.20min；MS(ESI-)：m/z=404[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.98(s,3H),7.38-7.53(m,2H),7.95(m,1H),8.73(s,1H),8.84(s,1H),10.48(s,1H),11.22(s br,1H),1xCH 3未定。
實例67 N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-5-{[6-(1H-吡唑-1-基)吡-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物4](150mg,0.53mmol,1.0eq)、2-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡[就此合成， 請參見：WO 20044730,2004(Astex Technology Ltd.)](95mg,0.53mmol,1.0eq)和碳酸銫(393mg,1.21mmol,2.3eq)於5.4mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(12mg,0.05mmol,0.1eq)和Xantphos(30mg,0.05mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，於真空移除揮發性組份。將粗物質以DMSO處理並過濾。將粗物質經由製備式HPLC純化(方法A)得到6mg(3%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.34min；MS(ESI-)：m/z=428[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.46(s,3H),6.75(dd,1H),7.51(dd,1H),7.59(t,1H),7.95(dt,2H),8.62(s,1H),8.70(s br,2H),10.64(s,1H),11.24(s br,1H)。
實例68 N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)喹啉-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物4](180mg,0.50mmol,~80%純度，1.0eq)、2-氯-6-(三氟甲基)喹啉[W.Lumma,J.Med.Chem.(1981),24,93-101.](146mg,0.50mmol,~80%純度，1.0eq)和碳酸銫(378mg,1.16mmol,2.3eq)於5.0mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(11mg,0.05mmol,0.1eq)和Xantphos(29mg,0.05mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，於真空移除揮發性組份。將粗物質以DMSO處理並過濾。將粗物質先經由製備式MPLC進行純化(Biotage Isolera；50g NH2-SNAP濾心：己烷->己烷/乙酸乙酯2/1)並將隨 後的產物溶離份經由製備式HPLC純化(方法A)得到4mg(2%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.57min；MS(ESI-)：m/z=480[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.43-7.69(m,2H),7.88-8.09(m,2H),8.15(d,1H),8.32(s,1H),9.12(s,1H),10.66(s br,1H),11.61(s br,1H),1xCH3未定。
實例69 N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-5-[(6-甲基吡-2-基)胺基]-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物3](150mg,0.56mmol,1.0eq)、2-氯-6-甲基吡e[CAS RN：38557-71-0](72mg,0.56mmol,1.0eq)和碳酸銫(417mg,1.28mmol,2.3eq)於5.4mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(13mg,0.06mmol,0.1eq)和Xantphos(32mg,0.06mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，於真空移除揮發性組份。將粗物質以水處理並以二氯甲烷/甲醇(~5/1)萃取三次。將組合的有機層以鹽水清洗，通過Whatman過濾器並真空濃縮。將粗物質先經由製備式MPLC進行純化(Biotage Isolera；50g SNAP濾心：己烷/乙酸乙酯4/1->乙酸乙酯)。將產物溶離份於真空濃縮並以二氯甲烷結晶，過濾和後續乾燥後得到23mg(11%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法4)：Rt=1.18min；MS(ESI-)：m/z=360[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.44(s,3H),2.51(s,3H),7.37-7.49(m,2H),7.94(dd,1H),8.07(s,1H),8.52(s,1H),10.38(s br,1H),10.87(s br,1H)。
實例70 6-({4-[(3,4-二氟苯基)胺甲醯基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}胺基)-N-甲基吡-2-甲醯胺
將5-胺基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物3](150mg,0.56mmol,1.0eq)、6-氯-N-甲基吡-2-甲醯胺[就此合成，請參見：WO 2008144062,2008(Novartis AG)](106mg,0.56mmol,90%純度，1.0eq)和碳酸銫(417mg,1.28mmol,2.3eq)於5.4mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(13mg,0.06mmol,0.1eq)和Xantphos(32mg,0.06mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，於真空移除揮發性組份。將粗物質以水處理並以二氯甲烷/異丙醇(~5/1)萃取三次。將組合的有機層以鹽水清洗，通過Whatman過濾器並真空濃縮。將粗物質經由製備式MPLC純化(Biotage Isolera；50g SNAP濾心：己烷/乙酸乙酯8/2->乙酸乙酯)。隨後，將產物溶離份使用二氯甲烷結晶，乾燥後得到28mg(12%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.07min；MS(ESI-)：m/z=403[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.47(s,3H),2.97(d,3H),7.37-7.52(m,2H),7.89-8.01(m,2H),8.64(s,1H),8.88(s,1H),10.46(s br,1H),11.17(s br,1H)。
實例71 5-[(6-氯吡-2-基)胺基]-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物3](3.19g,11.85mmol,1.0eq),2,6-二氯吡[CAS RN：4774-14-5](3.31g,17.8mmol,1.5eq)和碳酸銫(8.88g,27.3mmol,2.3eq)於101mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於反應燒瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(266mg,1.19mmol,0.1eq)和Xantphos(685mg,1.19mmol,0.1eq)eq)。將反應混合物於回流溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於乙酸乙酯和水間分溶。以乙酸乙酯萃取水層並將組合的有機層以鹽水清洗。使用Whatman過濾器進行相分離。將粗物質以二氯甲烷/甲醇(~5/1)結晶。將沉澱以過濾分離並以二氯甲烷清洗。將濾液於真空濃縮並再次以二氯甲烷/甲醇(~15/1)結晶。將生成的沉澱以二氯甲烷清洗。將二樣本組合，乾燥後得到1.58g(31%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.29min；MS(ESI-)：m/z=380[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.45(s,3H),7.41-7.50(m,2H),7.94(t,1H),8.27(s,1H),8.67(s,1H),10.48(s br,1H),11.22(s br,1H)。
實例72 N-(3,4-二氟苯基)-5-[(6-甲氧基吡-2-基)胺基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-[(6-氯吡-2-基)胺基]-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[實例71](100mg,0.26mmol,1.0eq)和甲醇鈉溶液[CAS RN：16114-47-9](25%-w/w溶於甲醇，0.18mL,0.79mmol,3.0eq)於1mL 1-甲基 -2-吡咯啶酮中之混合物加熱至50℃歷時2h。以LC/MS僅能偵測到微量的產物。然後，將反應混合物於單模微波爐中加熱至150℃歷時5h。一旦冷卻，將粗物質置於乙酸乙酯和水間分溶。將有機層以鹽水清洗並使用Whatman過濾器進行相分離。經由製備式HPLC進行純化(管柱：Chromatorex C18，溶離劑：乙腈/0.1%甲酸，40/60→80/20)得到10mg(10%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.24min；MS(ESI-)：m/z=376[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.43(s,3H),4.09(s,3H),7.40-7.50(m,2H),7.82(s,1H),7.94(m,1H),8.22(s,1H),10.44(s br,1H),10.86(s br,1H)。
實例73 6-({4-[(3,4-二氟苯基)胺甲醯基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}胺基)-N-乙基吡-2-甲醯胺
將5-胺基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物3](77mg,0.29mmol,1.0eq)、6-氯-N-乙基吡-2-甲醯胺[中間物8](53mg,0.29mmol,1.0eq)和碳酸銫(214mg,0.66mmol,2.3eq)於2.8mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(6mg,0.03mmol,0.1eq)和Xantphos(13mg,0.03mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，於真空移除揮發性組份。將粗物質溶於2mL的DMSO並以製備式HPLC純化(管柱：X-bridge，溶離劑：乙腈/0.1%氨之水溶液，15/85→55/45)得到7mg(6%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.79min；MS(ESI-)：m/z=417[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(t,3H),3.45(m,2H),7.38-7.51(m,2H),7.89-8.03(m,2H),8.65(s,1H),8.88(s,1H),10.47(s br,1H),11.20(s br,1H),1xCH3未定。
實例74 5-[(5-氯吡-2-基)胺基]-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物3](300mg,1.11mmol,1.0eq),2,5-二氯吡[CAS RN：19745-07-4](166mg,1.11mmol,1.0eq)和碳酸銫(835mg,2.56mmol,2.3eq)於11mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(25mg,0.11mmol,0.1eq)和Xantphos(64mg,0.11mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷/甲醇(5/1)和水間分溶。將有機層以鹽水清洗並使用Whatman過濾器進行相分離。將粗物質以二氯甲烷/甲醇結晶並經由過濾分離沉澱。乾燥後，得到192mg(6%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法3)：Rt=1.29min；MS(ESI-)：m/z=380[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.44(s,3H),7.38-7.53(m,2H),7.94(dd,1H),8.56(s,2H),10.47(s br,1H),11.10(s br,1H)。
實例75 5-({4-[(3,4-二氟苯基)胺甲醯基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}胺基)-N-甲基吡-2-甲醯胺
將5-胺基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物3](150mg,0.56mmol,1.5eq)、5-氯-N-甲基吡-2-甲醯胺[中間物9](83mg,0.37mmol,1.0eq)和磷酸鉀(102mg,0.48mmol,1.3eq)於3mL第三丁醇中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入叁(二苯亞甲基丙酮)-二鈀(0)(10mg,0.01mmol,0.03eq)和二-第三丁基[3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]磷烷[CAS RN：857356-94-6](13mg,0.03mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於100℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，真空移除揮發性組份並將粗物質經由製備式MPLC純化(Biotage Isolera；25g SNAP濾心：己烷->己烷/乙酸乙酯2/1->乙酸乙酯)。分離的溶離份並未含有產物。以乙醇沖洗管柱，移除溶劑後得到標題化合物約70%純度。以二氯甲烷/甲醇結晶進行最後純化，過濾和乾燥後得到92mg(40%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.11min；MS(ESI-)：m/z=403[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.80(d,3H),7.37-7.51(m,2H),7.98(m,1H),8.60(s br,1H),8.70(s br,1H),8.87(s,1H),10.54(s br,1H),11.29(s br,1H),1xCH3被溶劑訊號隱蔽。
實例76 N-(3,4-二氟苯基)-5-[(6-乙基吡-2-基)胺基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-[(6-氯吡-2-基)胺基]-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[實例71](1.00g,2.62mmol,1.0eq)、三乙烯基環硼氧烷-吡啶複合物[CAS RN：95010-17-6](423mg,2.62mmol,1.0eq)、碳酸鉀(1.09g,7.86mmol,3.0eq)、DavePhos(103mg,0.26mmol,0.1eq)和乙酸鈀(II)(29mg,0.13mmol,0.05eq)之混合物溶於20mL乙腈和15mL的水。然後，將反應溶氣通入氬氣並將反應混合物於回流溫度攪拌5h。加入上述量之乙酸鈀(II)、DavePhos和三乙烯基環硼氧烷-吡啶複合物並於回流溫度另再延長攪拌5h。一旦冷卻，將反應混合物置於乙酸乙酯和水間分溶。將水層以乙酸乙酯萃取並將組合的有機層以鹽水清洗。使用Whatman過濾器進行相分離並於真空移除有機層之揮發性組份。將粗物質以二氯甲烷稀釋並將生成的固體分離，得到380mg(35%理論產率)的N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-[(6-乙烯基吡-2-基)胺基]-1,2-噻唑-4-甲醯胺。將剩餘的母液使用旋轉蒸發器濃縮並經由製備式MPLC純化(Biotage Isolera；25g SNAP濾心：己烷/乙酸乙酯9/1->己烷/乙酸乙酯1/1)得到另外340mg(30%理論產率)的N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-[(6-乙烯基吡-2-基)胺基]-1,2-噻唑-4-甲醯胺。將此法所觀察到的N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-[(6-乙烯基吡-2-基)胺基]-1,2-噻唑-4-甲醯胺(110mg,0.30mmol,1.0eq)溶於10mL甲醇並加入碳上鈀(10%,~30mg)。將反應混合物置於氫氣壓下(氣球，1atm)。於rt攪拌4h後，於矽藻土上以過濾移除催化劑。以乙醇清洗後，於真空移除揮發性組份。經由製備式HPLC進行純化(管柱：Chromatorex C18，溶離劑：乙腈/0.1%甲酸，15/85→55/45)得到35mg(31%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.29min；MS(ESI-)：m/z=374[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.35(t,3H),2.44(s,3H),2.82(q,2H),7.37-7.51(m,2H),7.95(dd,1H),8.09(s,1H),8.53(s,1H),10.41(s,1H),10.91(s,1H)。
實例77 5-[(5-溴吡-2-基)胺基]-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物3](1.00g,3.71mmol,1.0eq),2,5-二溴吡[CAS RN：23229-26-7](883mg,3.71mmol,1.0eq)和碳酸銫(2.78g,8.54mmol,2.3eq)於35mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於反應燒瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(83mg,0.37mmol,0.1eq)和Xantphos(215mg,0.37mmol,0.1eq)。將反應混合物於110℃的溫度(油浴)攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷/甲醇(5/1)和水間分溶。以鹽水清洗有機層。使用Whatman過濾器進行相分離。經由製備式MPLC進行純化(Biotage Isolera；25g SNAP濾心：己烷->己烷/乙酸乙酯2/1->乙酸乙酯)得到312mg(19%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.33min：MS(ESI-)：m/z=426[M]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.43(s,3H),7.37-7.52(m,2H),7.94(dd,1H),8.56(d,1H),8.61(d,1H),10.47(s,1H),11.08(s,1H)。
實例78 N-(3,4-二氟苯基)-5-{[6-(乙基胺基)吡-2-基]胺基}-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-[(6-氯吡-2-基)胺基]-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[實例71](100mg,0.26mmol,1.0eq)、乙胺鹽酸鹽[CAS-RN： 557-66-4](214mg,2.62mmol,10.0eq)和DIPEA(0.43mL,2.62mmol,10.0eq)於2.5mL 2-丁醇中之混合物置於通入氬氣之微波瓶中。將反應混合物以單模微波爐加熱至170℃歷時5h。一旦冷卻，於真空移除揮發性組份。經由製備式HPLC進行純化(管柱：Chromatorex C18，溶離劑：乙腈/0.1%甲酸，30/70→70/30)得到10mg(10%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.20min；MS(ESI-)：m/z=389[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(m,3H),2.41(s,3H),3.46(m,2H),7.22(t,1H),7.36-7-49(m,3H),7.65(s,1H),7.92(m,1H),10.31(s br,1H),10.42(s br,1H)。
實例79 N-(3,4-二氟苯基)-5-[(5-乙基吡-2-基)胺基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-[(5-溴吡-2-基)胺基]-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[實例77](225mg,0.53mmol,1.0eq)、2,4,6-三乙烯基環硼氧烷-吡啶複合物[CAS RN：95010-17-6](127mg,0.53mmol,1.0eq)、DavePhos(21mg,0.53mmol,0.1eq)、乙酸鈀(II)(5.9mg,0.26mmol,0.05eq)和碳酸鉀(219mg,1.58mmol,3.0eq)於4.3mL乙腈中之混合物置於反應燒瓶中並通入氬氣。將反應混合物以單模微波爐於150℃溫度加熱2h。一旦冷卻，將反應混合物置於乙酸乙酯和水間分溶。以乙酸乙酯清洗水層並將組合的有機層以鹽水清洗。使用Whatman過濾器進行相分離。經由製備式MPLC進行純化(Biotage Isolera；25g SNAP濾心：己烷->己烷/乙酸乙酯2/1)得到39mg(18%理論產率)的N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-[(5-乙烯基吡-2-基)胺基]-1,2-噻唑-4-甲醯胺。將N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-[(5-乙烯基吡-2-基)胺基]-1,2-噻唑-4-甲醯胺(重複實驗的樣本)(80mg,167μmol,1.0eq,78%純度)之混合物溶於6mL乙醇並加入氧化鉑(IV)oxide(7mg,31μmol)。將反應 混合物置於氫氣壓下(氣球，1atm)。於rt攪拌72h後，於矽藻土上以過濾移除催化劑。以乙醇清洗後，於真空移除揮發性組份。經由製備式HPLC進行純化(方法A)得到8mg(13%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.31min；MS(ESI+)：m/z=376[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(t,3H),2.43(s,3H),2.73(q,2H),7.36-7.52(m,2H),7.94(dd,1H),8.29(s,1H),8.56(s,1H),10.38(s,1H),10.83(s,1H)。
實例80 6-({4-[(3,4-二氟苯基)胺甲醯基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}胺基)-N-甲基嗒-3-甲醯胺
將5-胺基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物3](113mg,0.42mmol,1.0eq)、6-溴-N-甲基嗒-3-甲醯胺[中間物10](91mg,0.42mmol,1.0eq)和碳酸銫(316mg,0.97mmol,2.3eq)於4.1mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於通入氬氣的微波瓶中。然後，加入乙酸鈀(II)(9.5mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(24mg,0.04mmol,0.1eq)。之後，將小瓶密封並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌2.5h。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷/異丙醇(4/1)和水間分溶。將有機層分離並以二氯甲烷/異丙醇(4/1)萃取水層三次。將組合的有機層以鹽水清洗並使用Whatman過濾器進行相分離。於真空移除有機層之揮發性組份。將粗物質溶於甲醇並加入二氯甲烷於冰冷卻下引起結晶。將所觀察到的沉澱以過濾分離並於高真空下乾燥得到90mg(52%理論產率)的標題化合物。UPLC-MS(方法1)：Rt=1.08min；MS(ESI-)：m/z=403[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.44(s,3H),2.83(d,3H),7.38-7.51(m,2H),7.77(d,1H),7.94(dd,1H),8.11(d,1H),9.09(m,1H),10.50(s br,1H),11.08(s br,1H)。
實例81 N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間 物3](100mg,0.37mmol,1.0eq)、2-溴-5-(三氟甲基)吡[CAS-RN： 1196152-38-1](105mg,0.45mmol,1.2eq)和碳酸銫(242mg,0.74mmol, 2.0eq)於4mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於通入氬氣的微波瓶中。然後， 加入乙酸鈀(II)(8mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(21mg,0.04mmol,0.1 eq)。之後，將小瓶密封並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌4h。一旦 冷卻，將反應混合物置於乙酸乙酯和水間分溶。將有機層以鹽水清洗並使 用Whatman過濾器進行相分離。於真空移除有機層之揮發性組份。經由製 備式HPLC進行純化(方法A)得到36mg(22%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.36min；MS(ESI-)：m/z=414[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.46(s,3H),7.34-7.54(m,2H),7.95(dd,1H),8.82(s,1H),8.91(s,1H),10.53(s,1H),11.46(s,1H)。
實例82 N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)吡-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物3](120mg,0.45mmol,1.0eq)、2-碘-6-(三氟甲基)吡[CAS-RN：141492-94-6](187mg,0.67mmol,1.5eq)和碳酸銫(290mg,0.89mmol,2.0eq)於4.9mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於通入氬氣的微波瓶中。然後，加入乙酸鈀(II)(10mg,0.05mmol,0.1eq)和Xantphos(26mg,0.05mmol,0.1eq)。之後，將小瓶密封並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌5h。一旦冷卻，將反應混合物置於乙酸乙酯和水間分溶。將有機層以鹽水清洗並使用Whatman過濾器進行相分離。於真空移除有機層之揮發性組份。經由製備式HPLC進行純化(方法A)得到87mg(47%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法3)：Rt=1.32min；MS(ESI-)：m/z=414[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.38-7.52(m,2H),7.95(dd,1H),8.64(s,1H),8.98(s,1H),10.50(s,1H),11.42(s,1H),1xCH3被溶劑訊號隱蔽。
實例83 N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)嗒-3-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物3](200mg,0.74mmol,1.0eq)、3-氯-6-(三氟甲基)-嗒[CAS-RN：258506-68-2](135mg,0.74mmol,1.1eq)和碳酸銫(557mg,1.71mmol,2.3eq) 於7.4mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於通入氬氣的微波瓶中。然後，加入乙酸鈀(II)(17mg,0.07mmol,0.1eq)和Xantphos(43mg,0.07mmol,0.1eq)。之後，將小瓶密封並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌6h。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷/異丙醇(4/1)和水間分溶。將有機層以鹽水清洗並使用Whatman過濾器進行相分離。移除有機層之揮發性組份至3-5mL的量。將所觀察到的沉澱以過濾分離，於高真空下乾燥後得到209mg(64%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法1)：Rt=1.27min；MS(EI-)：m/z=414[M-H]-.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.38-7.51(m,2H),7.86(d,1H),7.97(m,1H),8.09(m,1H),10.55(s br,1H),11.23(s br,1H),1xCH3未定。
實例84 N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)吡-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物2](100mg,0.38mmol,1.2eq)、2-碘-6-(三氟甲基)吡[CAS-RN：141492-94-6](86mg,0.31mmol,1.0eq)和碳酸銫(236mg,0.73mmol,2.3eq)於3mL二烷/DMF(5/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(7mg,0.03mmol,0.1eq)和Xantphos(18mg,0.03mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。於真空移除揮發性組份。將此粗物質經由製備式MPLC進行純化(Biotage Isolera；25g SNAP濾心：二氯甲烷->二氯甲烷/乙醇100：0/97：3/94：6)。於真空移除收集的溶離份之揮發性組份。經由製備式HPLC進行最終純化(方法A)得到47mg(33%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.79min；MS(EI+)：m/z=411[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=3.84(s,3 H),6.86(d,1 H),8.05(d,1 H),8.52(br.s.,1 H),8.64(s,1 H),9.00(s,1 H),10.26(s,1 H),11.40(s,1 H),1xCH3被溶劑訊號隱蔽。
實例85 N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺
將5-胺基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺[中間物2](100mg,0.38mmol,1.2eq)、2-氯-5-(三氟甲基)吡[CAS-RN：799557-87-2](58mg,0.32mmol,1.0eq)和碳酸銫(236mg,0.73mmol,2.3eq)於3mL二烷/DMF(5/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(7mg,0.03mmol,0.1eq)和Xantphos(18mg,0.03mmol,0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。於真空移除揮發性組份。將此粗物質經由製備式MPLC進行純化(Biotage Isolera；25g SNAP濾心：二氯甲烷->二氯甲烷/乙醇100：0/97：3/94：6)得到125mg(87%理論產率)的標題化合物。
UPLC-MS(方法2)：Rt=0.81min；MS(EI+)：m/z=411[M+H]+.
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ[ppm]=3.84(s,3 H),6.87(d,1 H),8.06(d,1 H),8.53(s br,1 H),8.83(s,1 H),8.91(s,1 H),10.29(s,1 H),11.46(s br,1 H),1xCH3被溶劑訊號隱蔽。
表A中所列的化合物係根據下列概述的製程，由下列SM1和SM2中所指的起始物加以製備。典型的反應通常係以0.5mmol的規模來進行：將SM1(0.5mmol,1.0eq)、SM2(0.8-1.2eq)和碳酸銫(2.3eq)於~5.5mL二烷/DMF(7/1)中之混合物置於微波瓶中並通入氬氣。然後，加入乙酸鈀(II)(0.1eq)和Xantphos(0.1eq)。將微波瓶加蓋並將反應混合物於110℃的環境溫度攪拌至隔夜。一旦冷卻，將反應混合物置於二氯甲烷 和水間分溶。於矽藻土上過濾後，將有機層分離並真空濃縮。粗產物通常係經由製備式HPLC或經由適合的溶劑結晶來純化。
表B所列的化合物係根據上文所概述之製程，使用上述或本項技術中已知的起始物所製備。
另外，本發明之式(I)化合物可以任何熟習本項技術者已知的方法，轉變為如文中所述的任何鹽。同樣地，任何本發明之式(I)化合物可以任何熟習本項技術者已知的方法，轉變成游離的化合物。
本發明化合物之醫藥組成物
本發明亦關於含有一或多種本發明化合物之醫藥組成物。這些組成物可藉由投予有此需要的病患者而用於達到所欲的藥理學效用。就本發明之目的，病患為需要治療特定症狀或疾病之哺乳動物，包括人類。因此，本發明係包括其包含醫藥上可接受載劑和醫藥上有效量之本發明化合物或其鹽的醫藥組成物。醫藥上可接受載劑較佳地為在與活性成份的有效活性一致的濃度下，對病患相對無毒及無害，使得歸因於載體的任何副作用不會損害活性成份的有利效用之載劑。化合物之醫藥上有效量較佳地為對所治療的特定症狀產生結果或發揮影響之量。本發明化合物可使用任何有效的習用劑量單位形式與本項技術熟知的醫藥上可接受載劑一起給藥，劑量單位形式係包括口服、非經腸外、局部、鼻、眼(ophthalmically)、眼睛(optically)、舌下、直腸、陰道等之立即、緩慢和定時釋放製備物。
就口服給藥，化合物可調配成固體或液體製備物，例如膠囊劑、丸劑、錠劑、口含錠(troch)、菱錠劑、熔化物、散劑、溶液、懸浮液或乳液，並且可根據供製造醫藥組成物之本項技術已知的方法來製備。固體單位劑型可為膠囊，其可為含有例如界面活性劑、潤滑劑和惰性填充劑例如乳糖、蔗糖、磷酸鈣和玉米澱粉之一般硬殼或軟殼明膠類型。
在另外的實施例中，本發明化合物可以習用的錠劑基底，例如乳糖、蔗糖和玉米澱粉，與黏著劑，例如如阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠，意欲在給藥後幫助破壞和溶解錠劑之崩解劑，例如馬鈴薯澱粉、藻酸、玉 米澱粉和關華豆膠、黃蓍膠、阿拉伯膠，希望改善錠劑成粒性及防止錠劑原料黏附至錠劑模具和衝壓機的潤滑劑，例如滑石、硬脂酸，或硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅，意欲增進錠劑之美學性質並使其更容易被病患接受之染劑、著色劑和調味劑，例如薄荷、冬青油或櫻桃風味劑，組合製成錠。口服液體劑型中使用的適合賦形劑包括磷酸二鈣和稀釋劑，例如水和醇類，例如乙醇、苯甲醇和聚乙二醇，在有或無添加醫藥上可接受的界面活性劑、懸浮劑或乳化劑下。可存有多種其他物質作為膜衣或另外改變劑量單位的物理形式。例如，錠劑、丸劑或膠囊可用蟲膠、糖或二者塗膜。
可分散的散劑和顆粒係適合用於製備水性懸浮液。其係提供與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑混合的活性成份。合適的分散劑或潤濕劑及懸浮劑係藉由該等上文已提及者作為示例。亦可存有另外的賦形劑，例如該等上文所述的甜味劑、風味劑和著色劑。
本發明醫藥組成物亦可為水包油乳液的形式。油相可為植物油，如液體石蠟或植物油的混合物。適合的乳化劑可為(1)天然生成膠，例如阿拉伯膠和黃蓍膠；(2)天然生成的磷脂類，例如大豆和卵磷脂；(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐之酯類或部分酯類，例如水單油酸山梨糖醇酐酯；(4)該部分酯類與環氧乙烷的縮合產物，例如，聚氧乙烯單油酸山梨糖醇酐酯。此乳液亦可包含甜味劑和風味劑。
油性懸浮液可藉由將活性成份懸浮於植物油，例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中，或於礦物油例如液體石蠟中來調配。油性懸浮液可包含增稠劑，如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如，對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。
糖漿和酏劑可用甜味劑來調配，例如，甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。此等調配物亦可含有緩和劑(demulcent)和防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯和丙酯以及調味劑和著色劑。
本發明化合物亦可非經腸給藥，亦即皮下、靜脈內、眼內、滑膜內、肌肉內或腹膜內給藥，作為化合物的可注射劑量，較佳地於含醫藥載劑之生理學上可接受的稀釋劑中，其可為有或無添加醫藥上可接受界面活性劑例如皂類或洗滌劑，懸浮劑例如果膠、卡波姆、甲基纖維素、羥 丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素，或乳化劑以及其他醫藥助劑之無菌液體或液體的混合物，例如水、食鹽水、葡萄糖水溶液和相關糖溶液；醇，如乙醇、異丙醇或十六醇；二元醇類，例如丙二醇或聚乙二醇；甘油縮酮，如2,2-二甲基-1,1-二氧雜環戊烷-4-甲醇；醚類，如聚(乙二醇)400；油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯，或乙醯化脂肪酸甘油酯。
可用於本發明非經腸調配物中之油的例證為該等石油、動物、植物或合成來源的油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、礦物脂和礦物油。適合的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸和肉豆蔻酸。適合的脂肪酸酯類為，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。適合的皂類包括脂肪酸鹼金屬鹽、銨鹽和三乙醇胺鹽，而適合的洗滌劑包括陽離子洗滌劑，例如二甲基二烷基鹵化銨、烷基鹵化吡錠和烷基胺乙酸鹽；陰離子洗滌劑，例如烷基、芳基和烯烴磺酸酯，烷基、烯烴、醚和單甘油硫酸酯，及磺基琥珀酸酯；非離子洗滌劑，例如，脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇醯胺類和聚(氧乙烯-氧丙烯)，或環氧乙烷或環氧丙烷共聚物；及兩性洗滌劑，例如，烷基-β-胺基丙酸酯和2-烷基咪唑啉四級銨鹽；以及混合物。
本發明之非經腸組成物典型地係在溶液中含有約0.5%至約25%重量比的活性成份。可有利地亦可使用防腐劑和緩衝劑。為了最小化或消除注射位置的刺激，此等組成物可含有具有較佳地從約12至約17之親水-親脂平衡值(HLB)的非離子界面活性劑。在此類調配物中界面活性劑的量較佳地係在約5%至約15%重量比的範圍內。界面活性劑可為具有大於HLB的單一組份或可為具有所需HLB之二種或二種以上組份的混合物。
用於非經腸調配物中之界面活性劑的例證為聚伸乙基山梨醇酐脂肪酸酯，例如，山梨醇酐單油酸酯，及環氧乙烷與疏水基底(由環氧丙烷和丙二醇縮合形成)之高分子量加合物。
醫藥組成物可為無菌可注射水性懸浮液之形式。此等懸浮液可根據已知的方法使用適合的分散劑或潤濕劑和懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠來調配；分散劑或潤濕劑可為天然生成的磷脂，例如卵磷脂；環氧烷與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；環氧乙烷與長鏈脂系醇的縮合產物，例如十七環氧乙烷基鯨蠟醇；環氧乙烷與衍生自 脂肪酸和己糖醇之部分酯的縮合產物，例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯；或環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐之部分酯的縮合產物，例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯。
無菌可注射製備物亦可為溶於無毒非經腸上可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。可應用的稀釋劑和溶劑為，例如水、林格氏溶液、等張氯化鈉溶液和等張葡萄糖溶液。此外，無菌不揮發性油類係習用上作為溶劑或懸浮媒劑。就此目的，可應用任何溫和的不揮發性油，包括合成的單-或二甘油酯。此外，脂肪酸例如油酸可用於製備可注射劑。
本發明組成物亦可以供直腸給藥的栓劑形式來投予。這些組成物可藉由將此藥物與適合的非刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在常溫為固體但在直腸溫度中為液體，且因此在直腸中融化而釋出藥物。此類物質有，例如可可脂和聚乙二醇。
用於本發明方法中之另外的製備物係應用經皮遞送裝置(「貼片」)。此等透皮貼片可用於提供以控制量連續或不連續輸注本發明化合物。用於遞送醫藥劑之透皮貼片的建構和用法為本項技術所熟知的(參見，例如1991年6月11日頒布的美國專利第5,023,252號，其係以引用的方式併入本文中)。此類貼片可經建構供連續、脈衝或依需求遞送醫藥劑。
供非經腸給藥之控制釋放調配物包括本項技術中已知的脂質體、聚合微球和聚合凝膠調配物。
經由機械遞送裝置將醫藥組成物導入病患可能是所欲或必需的。供遞送醫藥劑之機械遞送裝置的建構和用法已為本項技術所熟知。例如，用於將藥物直接投予腦部之直接技術，通常係涉及將藥物遞送導管置放於病患的腦室系統中以繞過血腦屏障。一種用於將藥劑運送至身體的特定解剖學區域之此類可植入遞送系統係描述於1991年4月30日頒佈的美國專利第5,011,472號中。
若需要或所欲時，本發明之組成物亦可含有其他習用的醫藥上可接受化合成份，一般而言係稱為載劑或稀釋劑。可利用供製備適當劑型之此等組成物的習用製程。此等成份和製程包括該等描述於參考文獻者，其各自係以引用的方式併入本文中：Powell,M.F.等人，"Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998,52(5),238-311；Strickley,R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999,53(6),324-349；及Nema,S.等人，"Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997,51(4),166-171。
可就其所欲的給藥路徑，用作適合調配此組成物之常用的醫藥成份包括：酸化劑(實例包括(但不限於)乙酸、檸檬酸、延胡索酸、鹽酸、硝酸)；鹼化劑(實例包括(但不限於)氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺)；吸附劑(實例包括(但不限於)粉狀纖維素和活性炭)；氣霧推進劑(實例包括(但不限於)，二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)氣體置換劑(實例包括(但不限於)氮氣和氬氣；抗真菌防腐劑(實例包括(但不限於)苯甲酸、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸甲酯、苯甲酸鈉)；抗微生物防腐劑(實例包括(但不限於)羥基氯苯胺(benzalkonium chloride)、氯化苄甲乙氧銨(benzethonium chloride)、苯甲醇、十六烷基氯化吡錠、氯丁醇、酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞(thimerosal))；抗氧化劑(實例包括(但不限於)抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、次磷酸、硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛次硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉)；結著物質(實例包括(但不限於)嵌段聚合物、天然和合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚胺酯、聚矽氧(silicone)、聚矽氧烷(polysiloxane)和苯乙烯-丁二烯共聚物)；緩衝劑(實例包括(但不限於)偏磷酸鉀、磷酸氫二鉀、乙酸鈉、無水檸檬酸鈉和檸檬酸鈉二水合物)載劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠糖漿、芳香糖漿、芳香酏劑、櫻桃糖漿、可可糖漿、柳橙糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌性氯化鈉注射液和抑菌性注射用水)螯合劑(實例包括(但不限於)依地酸二鈉和依地酸) 色素(實例包括(但不限於)FD&C紅色3號、FD&C紅色20號、FD&C黃色6號、FD&C藍色2號、D&C綠色5號、D&C橙色5號、D&C紅色8號、焦糖和紅色氧化鐵)；澄清劑(實例包括(但不限於)膨潤土)；乳化劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠、聚西托醇(cetomacrogol)、鯨臘醇、單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、山梨醇酐單油酸酯、聚氧乙烯50單硬脂酸酯)；包膠劑(實例包括(但不限於)明膠和乙酸鄰苯二甲酸纖維素)；風味劑(實例包括(但不限於)茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、椒薄荷油和香草醛)；濕潤劑(實例包括(但不限於)甘油、丙二醇和山梨醇)；研磨劑(實例包括(但不限於)礦物油和甘油)；油(實例包括(但不限於)花生油(arachis oil)、礦物油、橄欖油、花生油(peanutoil)、芝麻油和蔬菜油)；軟膏基底(實例包括(但不限於)羊毛脂、親水軟膏、聚乙二醇軟膏、礦物脂、親水礦物脂、白軟膏、黃軟膏和玫瑰水軟膏)；滲透促進劑(經皮遞送)(實例包括(但不限於)單羥基或多羥基醇、一價或多價醇、飽和的或不飽和的脂肪醇、飽和的或不飽和的脂肪酯、飽和的或不飽和的二羧酸、精油、磷脂醯基衍生物、腦磷脂、萜類、醯胺類、醚類、酮類和脲類)；增塑劑(實例包括(但不限於)鄰苯二甲酸二乙酯和甘油)；溶劑(實例包括(但不限於)乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純水、注射用水、注射用無菌水和沖灌用無菌水)；硬化劑(實例包括(但不限於)鯨蠟醇、十六烷基酯蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟和黃蠟)；栓劑基底(實例包括(但不限於)可可脂和聚乙二醇(混合物))；界面活性劑(實例包括(但不限於)羥基氯苯胺、壬苯醇醚10、辛苯醇醚9、聚山梨醇酯80、月桂基硫酸鈉和山梨醇酐單棕櫚酸酯)；懸浮劑(實例包括(但不限於)瓊脂、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃蓍膠(tragacanth)和矽酸鎂鋁(veegum))； 甜味劑(實例包括(但不限於)阿斯巴甜、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精鈉、山梨醇和蔗糖)；錠劑抗黏著劑(實例包括(但不限於)硬脂酸鎂和滑石)；錠劑結著劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠、藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓縮糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、非交鏈的聚乙烯吡咯烷酮和預明膠化澱粉)；錠劑和膠囊劑稀釋劑(實例包括(但不限於)磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、粉狀纖維素、沉澱碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨醇和澱粉)；錠劑膜衣劑(實例包括(但不限於)液體葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素和蟲膠)；錠劑直接壓製賦形劑(實例包括(但不限於)磷酸氫鈣)；錠劑崩解劑(實例包括(但不限於)藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、波拉克林鉀(polacrillin potassium)、交鏈的聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈉、澱粉羥乙酸鈉和澱粉)；錠劑助流劑(實例包括(但不限於)膠體二氧化矽、玉米澱粉和滑石；錠劑潤滑劑(實例包括(但不限於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸和硬脂酸鋅)；錠劑/膠囊劑遮光劑(實例包括(但不限於)二氧化鈦)；錠劑拋光劑(實例包括(但不限於)巴西棕櫚臘(carnuba wax)和白臘)；增稠劑(實例包括(但不限於)蜂蠟、鯨蠟醇和石蠟)；張度劑(實例包括(但不限於)葡萄糖和氯化鈉)；黏度增加劑(實例包括(但不限於)藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈉和黃蓍膠)；以及潤濕劑(實例包括(但不限於)十七環氧乙烷基鯨蠟醇、卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
本發明之醫藥組成物可如下舉例說明： 無菌IV(靜脈內)溶液：所欲的本發明化合物之5mg/mL的溶液可藉由使用無菌、可注射水來製作，若需要，調節pH。將溶液以無菌5%葡萄糖稀釋至1-2mg/mL用於給藥，並於約60分鐘內以IV輸注給藥。
供IV給藥的凍乾散劑：無菌製備物可用：(i)100-1000mg所欲的本發明化合物作為凍乾粉末；(ii)32-327mg/mL檸檬酸鈉；和(iii)300-3000mg聚葡萄醣40，來製備。將調配物以無菌、可注射鹽水或5%葡萄糖重建成10-20mg/mL的濃度，將其以鹽水或5%葡萄糖進一步稀釋至0.2-0.4mg/mL，並於15-60分鐘內藉由IV團注或藉由IV輸注給藥。
肌肉內懸浮液：可製備下列溶液或懸浮液供肌肉內注射：50mg/mL所欲的水不可溶之本發明化合物5mg/mL羧甲基纖維素鈉4mg/mL TWEEN80 9mg/mL氯化鈉9mg/mL苯甲醇。
硬殼膠囊：大量的單位膠囊係藉由各以100mg粉狀活性成份、150mg乳糖、50mg纖維素和6mg硬脂酸鎂填充標準二件式硬式膠(galantine)膠囊所製備。
軟式明膠膠囊：製備一活形成份溶於可消化油如大豆油、棉籽油或橄欖油中之混合物，並藉由正排量泵注入溶化的明膠，形成含有100mg活性成份之軟式膠囊。將膠囊清洗並乾燥。活性成份可溶於聚乙二醇、甘油和山梨醇的混合物中以製備水可混溶的藥物混合物。
錠劑：大量錠劑係由習用的製程所製備，使得此劑量單位為100mg活性成份、0.2mg膠體二氧化矽、5mg的硬脂酸镁、275mg微晶纖維素、11mg的澱粉和98.8mg的乳糖。可應用適當的水性和非水性膜衣來增加適口性、改善精緻度和安定性或延緩吸收。
立即釋放錠劑/膠囊：此等係以習用和新穎方法所製造的固體口服劑型。這些單位在口服時不需要水供立即溶解和遞送藥物。活性成份係混合於含有例如乳糖、明膠、果膠和甜味劑等成份的液體中。將這些液體係藉由冷凍乾燥和固態萃取技術固化成固體錠劑或囊片(caplet)。藥物 化合物可與黏彈性和熱彈性的糖及聚合物或發泡組份一起壓縮，產生意欲在不需要水之下而供立即釋放的多孔基質。
組合治療
術語「組合物」在本發明中係如熟習本項技術者所知來使用並可以固定組合物、非固定組合物或部件套組存在。
「固定組合物」在本發明中係如熟習本項技術者所知來使用並係如組合中所定義，其中該第一活性成份和該第二活性成份係以一單位劑量或以單一實體共同存在。一「固定組合物」之實例為其中該第一活性成份和該第二活性成份係以同時給藥之混合物，例如調配物存在之醫藥組成物。「固定組合物」之另一實例為其中該第一活性成份和該第二活性成份係以一未混合之單位存在的醫藥組合物。
非固定組合物或「部件套組」在本發明中係如熟習本項技術者所知來使用並如組合物中所定義，其中該第一活性成份和該第二活性成份係以一個以上的單位存在。一非固定組合物或「部件套組」之實例為其中該第一活性成份和該第二活性成份係分開存在的組合物。非固定組合物或部件套組之組份可分開、先後、同時、並行或按時間順序交錯給藥。
本發明之化合物可以單獨的醫藥劑或與一或多種其他醫藥劑組合來給藥，其中該組合不會造成不可接受的有害效應。本發明亦關於此等組合物。例如，本發明化合物可與已知的化療劑或抗癌劑，例如抗過度增生或其他適應症藥劑等，以及與其混合物和組合物組合。其他的適應症藥劑包括(但不限於)抗血管新生藥劑、有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝物、DNA-嵌入的抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酵素抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑或抗荷爾蒙。
術語「化療抗癌劑」包括但不限於：131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、阿地白介素(aldesleukin)、阿來組單抗(alemtuzumab)、阿利維A酸(alitretinolin)、六甲蜜胺(altretamine)、胺基格魯米特(aminoglutethimide)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、精亮氨素(arglabin)、三氧化二砷、天門冬醯胺酶、阿紮胞苷(azacitidine)、巴厘昔單抗(basiliximab)、BAY 1000394、貝洛替康(Belotecan)、苯達莫司汀 (Bendamustine)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、硫酸博來黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索單抗(catumaxomab)、塞來昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、克羅拉濱(clofarabine)、(copanlisib)、克立他酶(crisantaspase)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、更生黴素(dactinomycin)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、達沙替尼(dasatinib)、柔紅黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素(denileukin diftitox)、地諾單抗(denosumab)、地洛瑞林(deslorelin)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、多西他賽(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、多柔比星+雌酚酮(estrone)、依庫麗單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨(elliptinium acetate)、艾曲波帕(eltrombopag)、恩度他汀(endostatin)、泛艾黴素(enocitabine)、硫雄甾醇(epirubicin)、硫雄甾醇(epitiostanol、依泊汀α(epoetin alfa)、依泊汀β(epoetin beta)、艾鉑(eptaplatin)、艾日布林(eribulin)、厄洛替尼(erlotinib)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀(estramustine)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法倔唑(fadrozole)、非格司亭(filgrastim)、氟達拉濱(fludarabine、氟脲嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、福美坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、硝酸鎵、加尼瑞克(ganirelix)、吉西他濱(gemcitabine)、吉姆單抗(gemtuzumab)、氧化型麩胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林(goserelin)、組織胺二鹽酸鹽、組氨瑞林(histreline)、羥基尿素、I-125粒子、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、易普利單抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、蘭瑞肽(Lanreotide)、來那度 胺(lenalidomide)、來格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、來曲唑(Ietrozole)、亮丙瑞林(leuprolide)、左旋咪唑(Ievamisole)、麥角乙脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、甲氧孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美法侖(melphalan)、美雄酮(mepitiostane)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、甲基 胺基乙醯丙酸、甲基睾固酮、米伐木肽(mifamurtide)、伊莫福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、萘達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、尼祿替尼(nilotinib)、氟他胺(nilutamide)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、硝胺吖啶(nitracrine)、氧氟沙星(ofatumumab)、奧美拉唑(omeprazole)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、p53基因治療、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、鈀-103粒子、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼單抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG-依泊汀β(甲氧基PEG-依泊汀β)、peg非格司亭、peg干擾素α-2b、培美曲塞(pemetrexed)、噴他佐辛(pentazocine)、噴司他丁(pentostatin)、培洛黴素(peplomycin)、培磷醯胺(perfosfamide)、溶鏈菌(picibanil)、吡柔比星(pirarubicin)、(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚氨葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇(polyestradiol phosphate)、雲芝多醣K(polysaccharide-K)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼莫司汀(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、喹高利特(quinagolide)、氯化鐳-223、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司汀(ranimustine)、雷佐生(razoxane)、瑞法替尼(refametinib)、瑞格非尼(regorafenib)、利塞磷酸((risedronic acid)、利妥昔單抗(rituximab)、羅咪酯肽(romidepsin)、咯咪珀咯(romiplostim)、沙格司亭(sargramostim)、(sipuleucel-T)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉(sodium glycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、鏈佐星(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他索納明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、替加氟(tegafur)、替加氟+吉莫斯特(gimeracil)+氧嗪酸(oteracil)、 替莫卟吩(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊甙(teniposide)、睾固酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、沙利度胺(thalidomide)、塞替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、硫鳥嘌呤(tioguanine)托珠單抗(tocilizumab)、托普利定(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲奧舒凡(treosulfan)、托可維A(酸(tretinoin)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲磷胺(trofosfamide)、色胺酸、烏苯美司(ubenimex)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、維拉非尼(vemurafenib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)、伏氯唑(vorozole)、釔-90玻璃微珠、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)。
本發明化合物亦可與蛋白質治療劑組合給藥。此等適用於治療癌症或其他血管新生病症以及適合與本發明組合物一起使用的蛋白質治療劑包括(但不限於)干擾素(例如，干擾素α、β或γ)、超激動性單株抗體、杜賓根(Tuebingen)、TRP-1蛋白疫苗、初乳激肽(Colostrinin)、抗-FAP抗體、YH-16、吉姆單抗(gemtuzumab)、英夫利昔單抗(infliximab)、西妥昔單抗、曲妥單抗、地尼白介素毒素接合物(denileukin diftitox)、利妥昔單抗、胸腺素α-1、貝伐單抗(bevacizumab)、美卡舍明(mecasermin)、美卡舍明林菲培(mecasermin rinfabate)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、那他珠單抗(natalizumab)、rhMBL、MFE-CP1+ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2-專一性免疫毒素、SGN-35、MT-103、林菲培(rinfabate)、AS-1402、B43-染料木黃酮(B43-genistein)、L-19為基底放射免疫治療劑、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、阿維庫明(aviscumine)、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、內皮他丁(endostatin)、伏洛昔單抗(volociximab)、PRO-1762、來沙木單抗(lexatumumab)、SGN-40、帕妥珠單抗(pertuzumab)、EMD-273063、L19-1L-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、替加泊肽(tigapotide)、CAT-3888、拉貝珠單抗(labetuzumab)、發射α-粒子放射性同位素連結的林妥珠單抗(lintuzumab)、 EM-1421、過急性疫苗(HyperAcute vaccine)、西莫白介素單抗(tucotuzumab celmoleukin)、加利昔單抗(galiximab)、HPV-16-E7、標槍(Javelin)-前列腺癌、標槍(Javelin)-黑素瘤、NY-ESO-1疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MeIQbG10、WT1胜肽、奧戈伏單抗(oregovomab)、奧伐單抗(ofatumumab)、紮蘆木單抗(zalutumumab)、cintredekin besudotox、WX-G250、Albuferon、阿泊西普(aflibercept)、狄諾塞麥(denosumab)、疫苗、CTP-37、依芬古單抗(efungumab)或1311-chTNT-1/B。可用作蛋白質治療劑的單株抗體包括(但不限於)莫羅單抗-CD3(muromonab-CD3)、阿昔單抗(abciximab)、依決洛單抗(edrecolomab)、達克珠單抗(daclizumab)、吉妥單抗(gentuzumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、替伊莫單抗(ibritumomab)、西妥昔單抗(cetuximab)、貝伐單抗(bevicizumab)、依法利珠單抗(efalizumab)、阿達木單抗(adalimumab)、奧馬珠單抗(omalizumab)、莫羅單抗-CD3(muromomab-CD3)、利妥昔單抗(rituximab)、達克珠單抗(daclizumab)、曲妥單抗(trastuzumab)、帕利珠單抗(palivizumab)、巴厘昔單抗(basiliximab)和英夫利昔單抗(infliximab)。
如文中所定義之通式(I)化合物可視需要與下列一或多項組合給藥：ARRY-162、ARRY-300、ARRY-704、AS-703026、AZD-5363、AZD-8055、BEZ-235、BGT-226、BKM-120、BYL-719、CAL-101、CC-223、CH-5132799、deforolimus、E-6201、enzastaurin、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0623、GDC-0941、GDC-0973、GDC-0980、GSK-2110183、GSK-2126458、GSK-2141795、MK-2206、novolimus、OSI-027、哌立福辛(perifosine)、PF-04691502、PF-05212384、PX-866、雷帕黴素(rapamycin)、RG-7167、RO-4987655、RO-5126766、司美替尼(selumetinib)、TAK-733、曲美替尼(trametinib)、曲西立濱(triciribine)、UCN-01、WX-554、XL-147、XL-765、唑他莫司(zotarolimus)、ZSTK-474。
一般而言，細胞毒性劑及/或細胞抑制劑與本發明化合物或組成物之組合使用將可作為：(1)相較於單獨給予任一藥劑，在減少腫瘤生長或甚至消除腫瘤上產生更好的效力，(2)提供所投予之化療劑較少的給藥量， (3)提供病患耐受良好之化學療法治療，其與以單一藥劑化療和特定的其他組合治療所觀察到的相比具有較少的有害藥理學併發症，(4)提供治療哺乳動物(特別是人類)中更廣泛的不同癌症類型，(5)提供經治療的病患者更高的反應率，(6)提供經治療的病患者，與標準化療法治療相比，更長的存活時間，(7)提供更長時間的腫瘤進程，及/或，(8)相較於已知其中其他癌症藥劑組合物產生拮抗效應之情況，產生至少與單獨使用該等試劑一樣良好的效力和耐受結果。
使細胞對放射線敏感之方法
在本發明的一個獨特的實施例中，本發明之化合物可用於使細胞對放射線敏感。亦即，在細胞放射線處理之前以本發明化合物處理細胞，此細胞比未經任何本發明化合物處理的細胞更易於感受DNA損傷和細胞死亡。在一個方面，細胞係經至少一種本發明化合物處理。
因此，本發明亦提供一種殺死細胞的方法，其中係將一或多種本發明化合物與習用的放射線治療組合，投予細胞。
本發明亦提供使細胞更易感受細胞死亡的方法，其中此細胞在經細胞處理以造成或誘發細胞死亡之前，係以一或多種本發明化合物處理。在一方面，以一或多種本發明化合物處理細胞後，將此細胞以至少一種化合物或至少一種方法或其組合處理，以便於就抑制正常細胞功能或殺死細胞之目的，造成DNA損傷。
在一實施例中，係藉由以至少一種DNA損傷劑處理細胞而殺死此細胞。亦即，以一或多種本發明化合物處理細胞使此細胞過對細胞死亡敏感後，將細胞以至少一種DNA損傷劑處理而殺死細胞。可用於本發明之DNA損傷劑包括(但不限於)化療劑(例如順鉑)、游離輻射(X-光、紫外線照射)、致癌劑和誘變劑。
在另外的實施例中，係藉由以至少一種造成或誘發DNA損傷的方法處理細胞而殺死此細胞。此等方法包括(但不限於)活化細胞訊號傳遞路徑，當該路徑被活化時導致DNA損傷；抑制細胞訊號傳遞路徑，當此路徑受到抑制時導致DNA損傷；以及誘發細胞內生化變化，其中此變化導 致DNA損傷。舉一個非限制實例，可抑制細胞中DNA修復路徑，藉此阻止修復DNA損傷並導致細胞中DNA損傷之異常累積。
在本發明一方面，本發明化合物係於放射線照射或其他誘發細胞中DNA損傷之前投予細胞。在本發明另外的方面，本發明化合物係於放射線照射或其他誘發細胞中DNA損傷的同時投予細胞。又在本發明之另外方面，本發明化合物係於放射線照射或其他誘發細胞中DNA損傷開始之後立即投予細胞。
在另一方面，此細胞為活體外的。在另外的實施例中，此細胞為活體內的。
如上文所提，令人驚訝地發現本發明化合物可有效地抑制紡錘體組裝檢查點且因此可用於治療或預防不受控制的細胞生長、增生及/或存活、不適當的細胞免疫反應、或不適當的細胞發炎反應之疾病，或不受控制的細胞生長、增生及/或存活、不適當的細胞免疫反應、或不適當的細胞發炎反應所併發的疾病，特別是其中不受控制的細胞生長、增生及/或存活、不適當的細胞免疫反應、或不適當的細胞發炎反應係受抑制紡錘體組裝檢查點所影響，例如血液腫瘤、實體腫瘤，及/或其腫瘤轉移，例如白血病和骨髓化生不良症候群、惡性淋巴瘤、頭和頸腫瘤包括腦腫瘤和腦腫瘤轉移，胸部的腫瘤包括非小細胞和小細胞肺腫瘤，胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳房和其他婦科腫瘤、泌尿科腫瘤包括腎臟、膀胱和前列腺腫瘤，皮膚腫瘤和肉瘤，及/或其腫瘤轉移。
因此，依照另一方面，本發明係涵蓋了如本文所述及所定義之通式(I)化合物，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，特別是其醫藥上可接受鹽或彼等之混合物，供用於治療或預防上文所提及之疾病。
因此，本發明另一特定方面為如上文所述之通式(I)化合物，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，特別是其醫藥上可接受鹽，或彼等之混合物，供治療或預防疾病之用途。
因此，本發明另一特定方面為如上文所述之通式(I)化合物，用於製造醫藥組成物供治療或預防疾病之用途。
前面二個段落中所指之疾病為不受控制的細胞生長、增生及/或存活、不適當的細胞免疫反應、或不適當的細胞發炎反應之疾病，或不受控制的細胞生長、增生及/或存活、不適當的細胞免疫反應、或不適當的細胞發炎反應所併發的疾病，例如血液腫瘤、實體腫瘤，及/或其腫瘤轉移，例如白血病和骨髓化生不良症候群、惡性淋巴瘤、頭和頸腫瘤包括腦腫瘤和腦腫瘤轉移，胸部腫瘤包括非小細胞和小細胞肺腫瘤，胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳房和其他婦科腫瘤、泌尿科腫瘤包括腎臟、膀胱和前列腺腫瘤，皮膚腫瘤和肉瘤，及/或其腫瘤轉移。
術語「不適當」在本發明內文中，特別是在「不適當的細胞免疫反應，或不適當的細胞發炎反應」的內容中，如文中所用，應了解較佳地係指低於，或大於正常之反應，且係與該疾病之病理有關，或由該疾病之病理所導致或產生。
較佳地，此用途為用於治療或預防疾病，其中該疾病為血液腫瘤、實體腫瘤，及/或其腫瘤轉移。
治療過度增生病症之方法
本發明係關於使用本發明化合物及其組成物來治療哺乳動物過度增生性病症的方法。化合物可用於抑制、阻斷、減少、降低(等)細胞增生及/或細胞分裂，及/或產生細胞凋亡。此方法包括於有此需要的哺乳動物，包括人類中投予一有效治療病症之量的本發明化合物或其醫藥上可接受鹽、異構體、多形物、代謝物、水合物、溶劑化物或酯等。過度增生性病症包括(但不限於)，例如，乾癬、瘢痕瘤，以及其他影響皮膚的過度增生，良性前列腺過度增生(BPH)，實體腫瘤，例如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭和頸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌及其遠端腫瘤轉移。該等病症亦包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳癌的實例包括(但不限於)浸潤性導管癌、浸潤性小葉癌、原位導管癌和原位小葉癌。
呼吸道癌的實例包括(但不限於)小細胞和非小細胞肺癌，以及支氣管腺瘤和胸膜肺母細胞瘤。
腦癌的實例包括(但不限於)腦幹和下視丘腦神經膠質瘤、小腦和大腦星形細胞瘤、髓母細胞瘤、室管膜瘤，以及神經外胚層和松果體腫瘤。
男性生殖器官之腫瘤包括(但不限於)前列腺癌和睾丸癌。女性生殖器官之腫瘤包括(但不限於)子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌和外陰癌，以及子宮肉瘤。
消化道腫瘤包括(但不限於)肛門癌、大腸癌、大腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰臟癌、直腸癌、小腸癌和唾腺癌。
泌尿道腫瘤包括(但不限於)膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌和人乳突樣腎癌。
眼癌包括(但不限於)眼內黑素瘤和視網膜母細胞瘤。
肝癌的實例包括(但不限於)肝細胞癌(有或無纖維板層變異之肝細胞癌)、膽管癌(肝內膽管癌)和混合型肝細胞膽管癌。
皮膚癌包括(但不限於)鱗狀細胞癌、卡波西肉瘤、惡性黑素瘤、梅克爾細胞皮膚癌和非黑素瘤皮膚癌。
頭頸癌包括(但不限於)喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇和口腔癌以及鱗狀細胞。淋巴瘤包括(但不限於)AIDS-有關的淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、皮膚T-細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、何杰金氏病及中樞神經系統之淋巴瘤。
肉瘤包括(但不限於)軟組織的肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤和橫紋肌肉瘤。
白血病包括(但不限於)急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓細胞性白血病和毛細胞白血病。
這些病症在人類中已具清楚表癥，且亦在其他哺乳動物中存在類似的病因學，並可藉由投予本發明之醫藥組成物來治療。
如全文所陳述之術語「治療(treating,treatment)」係如習知方式來使用，例如就抵抗、減輕、減少、緩解、改善疾病或病症(例如癌)症狀之目的，管理或照護病患。
治療血管新生病症之方法
本發明亦提供治療與過度及/或異常的血管新生有關的病症和疾病之方法。
不適當和異位表現的血管新生對於生物體可能為有害的。許多病理學症狀係與外部血管的生長有關。這些包括，例如糖尿病性視網膜病變、缺血性視網膜靜脈閉塞和早產兒視網膜病變[Aiello等人New Engl.J.Med.1994,331,1480；Peer等人Lab.Invest.1995,72,638]、與老化相關的黃斑部退化[AMD；參見Lopez等人Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996,37,855]、新生血管性青光眼、乾癬、晶狀體後纖維增生症、血管纖維瘤、發炎、類風濕性關節炎(RA)、再狹窄、支架內再狹窄、血管移植狹窄等。此外，與癌性組織和腫瘤組織有關的血液供給增加，促進生長，導致腫瘤快速增大和轉移。再者，腫瘤中新血管和淋巴管的生長為脫離細胞提供一逃脫路徑，促進轉移和造成癌症擴散。因此，本發明化合物可用於治療及/或防止任何上述血管新生病症，例如藉由抑制及/或減少血管形成；藉由抑制、阻斷、減少、降低內皮細胞增生或涉及血管新生的其他類型，以及造成此等細胞類型之細胞死亡或凋亡。
劑量和給藥
以評估可用於治療過度增生病症和血管新生病症之化合物的已知標準實驗室技術為基準，藉由標準的毒性試驗和藉由標準的藥理學試驗，用於測定哺乳動物中上文所辨識的症狀之治療，並藉由將這些結果與用於治療這些症狀的已知藥物之結果作比較，可容易測定出本發明化合物用於治療各所欲適應症之有效劑量。可經投予而用於治療其中一種此等症狀之活性成份的量，可根據下列考量作廣泛變化：如所用的特定化合物和劑量單位、給藥方式、治療週期、所治療的病患的年齡和性別，及所治療症狀的性質和程度。
所欲投予的活性成份之總量一般係在每天約0.001mg/kg體重至約200mg/kg體重，及較佳地每天約0.01mg/kg體重至約20mg/kg體重的範圍內。臨床上可用的給劑時程係在一天給劑一至三次，至每四周給劑一次的範圍內。此外，「休藥期(drug holiday)」，其中患者係於一特定的時期不給予藥物，可能對於藥理學效應和耐受性之間的整體平衡為有利的。單位劑量可含有約0.5mg至約1500mg的活性成份，且可每天給藥一或多次 或少於每天一次。藉由注射，包括靜脈內、肌肉內、皮下和非經腸注射及使用輸注技術給藥的平均每日劑量較佳地係從0.01至200mg/kg總體重。平均每日直腸劑量療法較佳地為0.01至200mg/kg總體重。平均每日陰道劑量療法較佳地為0.01至200mg/kg總體重。平均每日局部劑量療法較佳地為每日介於一次至四次之間，給予0.1至200mg。經皮之濃度較佳地為維持0.01至200mg/kg之每日劑量所需的濃度。平均每日吸入劑量療法較佳地為0.01-100mg/kg總體重。
當然，各病患者之特定的最初和持續劑量療法將根據主治診斷醫生所確定的病症之性質和嚴重度、所使用的特定化合物之活性、病患的年齡和總體狀況、給藥時間、給藥途徑、藥物的排泄率、藥物組合等而變。本發明化合物或其醫藥上可接受鹽或酯或組成物之所欲的治療模式和劑量數目，可由熟習本項技術者使用習用的治療試驗來確認。
較佳地，該方法之疾病為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其腫瘤轉移。
本發明的化合物可特別用於治療和防止，亦即預防腫瘤生長和腫瘤轉移，特別是所有適應症之實體腫瘤，以及有和無預治療腫瘤生長之階段。
測試特定藥理學或醫藥性質的方法已為熟習本項技術者所熟知。
本文所述的實例測試試驗係用來說明本發明，且本發明不限於所給予的該等實施例。
生物學分析：
實例係以所選的生物學分析試驗一或多次。當試驗一次以上時，數據係以平均值或為中位值提出，其中‧平均值，亦稱為算術平均值，係代表所得到的數值之總和除以試驗的次數，及‧中位值係代表以升冪或降冪排序時一群數值之中位數。若數據組中數值的數目為奇數時，中位數即為中間值。數據組中數值的數目為偶數時，則中位數為二個中間值之算術平均。
實例係經合成一或多次。當合成一次以上時，生物分析中的數據係代表利用從試驗一或多個合成批次中得來之數據組所計算的平均值或中位值。
紡錘體組裝檢查點(SAC)分析
紡錘體組裝檢查點確保有絲分裂期間染色體的適當分離。一旦進入有絲分裂，染色體開始縮聚，其伴隨有組蛋白H3在絲胺酸10上之的磷酸化。組蛋白H3在絲胺酸10上之去磷酸化開始於有絲分裂後期並結束於有絲分裂末期之早期。因此，組蛋白H3在絲胺酸10上之磷酸化可用作有絲分裂中細胞的標記。諾考達唑(Nocodazole)為一微管去穩定物質。太平洋紫杉醇(Paclitaxel)為一微管安定化合物。因此，諾考達唑和太平洋紫杉醇干擾微管動力學及移動紡錘體組裝檢查點。細胞在G2/M轉變時停止有絲分裂並在組蛋白H3之絲胺酸10上出現磷酸化。在諾考達唑或太平洋紫杉醇存在下，抑制紡錘體組裝檢查點超過阻斷有絲分裂，使細胞過早完成有絲分裂，且其細胞核典型地出現多葉形表型。有絲分裂突破點可藉由組蛋白H3在絲胺酸10上之磷酸化細胞的減少來偵測。該減少量係用作為測定本發明化合物誘導有絲分裂突破之能力的標記。在SAC-抑制後，具有過早完成有絲分裂之細胞核典型的形態學改變可經由支持該等發現之影像分析程序來監測。
諾考達唑和太平洋紫杉醇變異係用於集中研究化合物能藉由微管去穩定化以及微管穩定化二者誘發抑制SAC。當同時給予SAC誘導劑和化合物時，可鑑別出在形成和消除期間有效阻斷SAC之抑制劑。當細胞以SAC誘導劑培養及於一段特定時間後給予SAC干擾化合物，可鑑別出有效阻斷SAC消除之抑制劑。
SAC-形成-諾考達唑-誘發分析
將培養的人類子宮頸腫瘤細胞株Hela(ATCC CCL-2)之細胞以1000個細胞/孔之密度植入1536-孔微量滴定盤之添補1%(v/v)麩醯胺酸、1%(v/v)青黴素、1%(v/v)鏈黴素和10%(v/v)胎牛血清的2μl PAA Ham’s F12培養基中。於37℃培養至隔夜後，將最終濃度0.1μg/ml之10μl/孔的諾考達唑加到細胞中。加入溶於二甲基亞碸(DMSO)之各種濃度的試驗化合物(0μM，以及0.005μM-20μM之範圍；溶劑DMSO的最終濃度為0.5%(v/v))。 將細胞於試驗化合物混和諾考達唑的存在下以37℃培養24h。之後，將細胞以4%(v/v)三聚甲醛之磷酸緩衝食鹽水(PBS)溶液於4℃固定至隔夜，然後於室溫以0.1%(v/v)Triton XTM 100之PBS溶液滲透20min並於室溫以0.5%(v/v)牛血清白蛋白(BSA)之PBS溶液阻斷15min。以PBS清洗後，將5μl/孔抗體溶液(抗-磷酸化-組蛋白H3選殖物3H10,FITC；Millipore，型號16-222；1：1000稀釋度)加到細胞中，將其於室溫培養2h。之後，以PBS清洗細胞並將5μl/孔的HOECHST 33342染劑溶液(5μg/ml)加到細胞中並於室溫黑暗下將細胞培養15min。以PBS清洗細胞二次，然後以PBS覆蓋並於4℃下儲存直到分析。以PERKIN ELMER OPERATM高通量分析判讀儀得到影像。以來自Molecular devices公司之影像分析軟體MetaXpressTM利用有絲分裂指數應用模組分析影像。在此分析中測量HOECHST 33342和絲胺酸10上磷酸化的組蛋白H3雙標記。HOECHST 33342標定此DNA並用於計算細胞數目。染色的絲胺酸10上磷酸化之組蛋白H3係測定有絲分裂細胞的數目。24h培養後，在諾考達唑存在下之SAC抑制作用使得顯示不適當有絲分裂進程之有絲分裂細胞的數目下降。另外，細胞在細胞週期進程的G2/M期停止。將原始分析數據以四-參數希爾方程式，使用Genedata分析分析儀和Condoseo軟體進一步分析。
SAC-形成-太平洋紫杉醇-引發分析
將培養的人類子宮頸腫瘤細胞株Hela(ATCC CCL-2)之細胞以1000個細胞/孔之密度植入1536-孔微量滴定盤之添補1%(v/v)麩醯胺酸、1%(v/v)青黴素、1%(v/v)鏈黴素和10%(v/v)胎牛血清的2μl PAA Ham’s F12培養基中。於37℃培養至隔夜後，將最終濃度0.05μg/ml之10μl/孔的太平洋紫杉醇加到細胞中。加入溶於二甲基亞碸(DMSO)之各種濃度的試驗化合物(0μM，以及0.005μM-20μM之範圍；溶劑DMSO的最終濃度為0.5%(v/v))。將細胞於試驗化合物混和太平洋紫杉醇的存在下以37℃培養24h。之後，將細胞以4%(v/v)三聚甲醛之磷酸緩衝食鹽水(PBS)溶液於4℃固定至隔夜，然後於室溫以0.1%(v/v)Triton XTM 100之PBS溶液滲透20min並於室溫以0.5%(v/v)牛血清白蛋白(BSA)之PBS溶液阻斷15min。以PBS清洗後，將5μl/孔抗體溶液(抗-磷酸化-組蛋白H3選殖物3H10,FITC；Millipore，型號16-222；1：1000稀釋度)加到細胞中，將其於室溫培養2h。之後，以PBS清洗細胞並將5μl/孔的HOECHST 33342染劑溶液(5μg/ml)加到細胞中並於室溫黑暗下將細胞培養15min。以PBS清洗細胞二次，然 後以PBS覆蓋並於4℃下儲存直到分析。以PERKIN ELMER OPERATM高通量分析判讀儀得到影像。以來自Molecular devices公司之影像分析軟體MetaXpressTM利用有絲分裂指數應用模組分析影像。在此分析中測量HOECHST 33342和絲胺酸10上磷酸化的組蛋白H3雙標記。HOECHST 33342標定此DNA並用於計算細胞數目。染色的絲胺酸10上磷酸化之組蛋白H3係測定有絲分裂細胞的數目。24h培養後，在太平洋紫杉醇存在下之SAC抑制作用使得顯示不適當有絲分裂進程之有絲分裂細胞的數目下降。另外，細胞在細胞週期進程的G2/M期停止。將原始分析數據以四-參數希爾方程式，使用Genedata分析分析儀和Condoseo軟體進一步分析。
SAC-多葉形分析
將培養的人類子宮頸腫瘤細胞株Hela(ATCC CCL-2)之細胞以1000個細胞/孔之密度植入1536-孔微量滴定盤之添補1%(v/v)麩醯胺酸、1%(v/v)青黴素、1%(v/v)鏈黴素和10%(v/v)胎牛血清的2μl PAA Ham’s F12培養基中。於37℃培養至隔夜後，將最終濃度0.1μg/ml之10μl/孔的諾考達唑加到細胞中。加入溶於二甲基亞碸(DMSO)之各種濃度的試驗化合物(0μM，以及0.005μM-20μM之範圍；溶劑DMSO的最終濃度為0.5%(v/v))。將細胞於試驗化合物混和諾考達唑的存在下以37℃培養24h。之後，將細胞以4%(v/v)三聚甲醛之磷酸緩衝食鹽水(PBS)溶液於4℃固定至隔夜，然後於室溫以0.1%(v/v)Triton XTM 100之PBS溶液滲透20min並於室溫以0.5%(v/v)牛血清白蛋白(BSA)之PBS溶液阻斷15min。之後，以PBS清洗細胞及將5μl/孔的HOECHST 33342染劑溶液(5μg/ml)加到細胞中於室溫黑暗下將細胞培養15min。以PBS清洗細胞二次，然後以PBS覆蓋並於4℃下儲存直到分析。以PERKIN ELMER OPERATM高通量分析判讀儀得到影像。以來自Molecular devices公司之影像分析軟體MetaXpressTM利用定量細胞核數目顯現多葉形形狀的影像分析程序分析影像。此數目係與以胞核計數應用模組產生多葉形指數所計數的所有胞核數目有關。在此分析中胞核係經由以HOECHST 33342染色的DNA來鑑別。24h培養後，在諾考達 唑存在下之SAC抑制作用使得多葉形指數增加，亦即帶有多葉形形狀之胞核的數目係與所有顯示不適當有絲分裂進程之胞核有關。將原始分析數據以四-參數希爾方程式，使用Genedata分析分析儀和Condoseo軟體進一步分析。
SAC-消除分析
將Hela(子宮頸腫瘤；ATCC CCL-2)細胞以1000個細胞/孔之密度植入1536-孔微量滴定盤之2μl生長培養基中。於37℃培養至隔夜後，將最終濃度0.1μg/ml之2μl/孔的諾考達唑加到細胞中。培養2小時後，細胞於細胞週期進程的G2/M期停止。加入溶於DMSO之各種濃度的試驗化合物(0μM，以及0.005μM-10μM之範圍；溶劑DMSO的最終濃度為0.5%(v/v))。將細胞於試驗化合物的存在下於37℃培養4h。之後，將細胞以4%(v/v)三聚甲醛之磷酸緩衝食鹽水(PBS)溶液於4℃固定至隔夜，然後於室溫以0.1%(v/v)Triton XTM 100之PBS溶液滲透20min並於室溫以0.5%(v/v)牛血清白蛋白(BSA)之PBS溶液阻斷15min。以PBS清洗後，將5μl/孔抗體溶液(抗-磷酸化-組蛋白H3選殖物3H10,FITC；Millipore，型號16-222；1：1000稀釋度)加到細胞中，將其於室溫培養2h。之後，以PBS清洗細胞並將5μl/孔的HOECHST 33342染劑溶液(5μg/ml)加到細胞中並於室溫黑暗下將細胞培養15min。以PBS清洗細胞二次，然後以PBS覆蓋並於4℃下儲存直到分析。以PERKIN ELMER OPERATM高通量分析判讀儀得到影像。以來自Molecular devices公司之影像分析軟體MetaXpressTM利用有絲分裂指數應用模組分析影像。在此分析中測量HOECHST 33342和絲胺酸10上磷酸化的組蛋白H3雙標記。HOECHST 33342標定此DNA並用於計算細胞數目。染色的絲胺酸10上磷酸化之組蛋白H3係測定有絲分裂細胞的數目。24h培養後，在太平洋紫杉醇存在下之SAC抑制作用使得顯示不適當有絲分裂進程之有絲分裂細胞的數目下降。另外，細胞在細胞週期進程的G2/M期停止。將原始分析數據以四-參數希爾方程式，使用Genedata分析分析儀和Condoseo軟體進一步分析。
M-阻滯-分析
將Hela(子宮頸腫瘤；ATCC CCL-2)細胞以1000個細胞/孔之密度植入1536-孔微量滴定盤之2μl生長培養基中。於37℃培養至隔夜 後，加入溶於DMSO之各種濃度的試驗化合物(0μM，以及0.005μM-10μM之範圍；溶劑DMSO的最終濃度為0.5%(v/v))。將細胞於試驗化合物的存在下於37℃培養24h。之後，將細胞以4%(v/v)三聚甲醛之磷酸緩衝食鹽水(PBS)溶液於4℃固定至隔夜，然後於室溫以0.1%(v/v)Triton XTM 100之PBS溶液滲透20min並於室溫以0.5%(v/v)牛血清白蛋白(BSA)之PBS溶液阻斷15min。以PBS清洗後，將5μl/孔抗體溶液(抗-磷酸化-組蛋白H3選殖物3H10,FITC；Millipore，型號16-222；1：1000稀釋度)加到細胞中，將其於室溫培養2h。之後，以PBS清洗細胞並將5μl/孔的HOECHST 33342染劑溶液(5μg/ml)加到細胞中並於室溫黑暗下將細胞培養15min。以PBS清洗細胞二次，然後以PBS覆蓋並於4℃下儲存直到分析。以PERKIN ELMER OPERATM高通量分析判讀儀得到影像。以來自Molecular devices公司之影像分析軟體MetaXpressTM利用有絲分裂指數應用模組分析影像。在此分析中係測量HOECHST 33342和絲胺酸10上磷酸化的組蛋白H3雙標記。HOECHST 33342標定此DNA並用於計算細胞數目。染色的絲胺酸10上磷酸化之組蛋白H3係測定有絲分裂細胞的數目。24h培養後，大多數的細胞進入有絲分裂。能在M-期中阻滯細胞的化合物將使帶有絲胺酸10上磷酸化之組蛋白H3的胞核數目增加，其將反映在有絲分裂指數之增加上。此分析係用於排除24h培養後，導致可觀量G2/M阻滯之化合物。將原始分析數據以四-參數希爾方程式，使用Genedata分析分析儀和Condoseo軟體進一步分析。
藉由SAC抑制引發細胞多核化
因消除有絲分裂紡錘體檢查點之異常的有絲分裂可造成多倍體和多核化的細胞。藉由勝任化合物抑制SAC功能損害檢查點活性並引起胞質分裂失敗。此項因此係與在經如所述之阻斷的SAC活性下進行數個細胞週期後，造成極端細胞表型之核增大、核多葉化和多核化細胞有關。將骨肉瘤細胞U-2 OS(ATCC：HTB-96)以2500個細胞/孔的密度植入384孔微量滴定盤之20μl生長培養基中。於37℃培養至隔夜後，以各種濃度之20μl/孔SAC抑制劑加到三重複的細胞中。在試驗化合物的存在下將細胞於37℃培養0h、24h、48h和72h。
之後，固定細胞，然後滲透並阻斷。以DNA標籤標記胞核並以抗體標定來偵測α-微管蛋白(alpha-tubulin)結構。以PERKIN ELMER OPERATM高通量分析分析判讀儀得到影像。使用此影像進行SAC抑制後之試驗細胞中多核化狀態的定性評估。
CDK2/CycE激酶分析
本發明化合物之CDK2/CycE-抑制活性係應用如下文所述之CDK2/CycE TR-FRET分析來定量。
表現在昆蟲細胞(Sf9)及經麩胱甘肽瓊脂糖凝膠親和層析(Glutathion-Sepharose affinity chromatography)純化的GST之重組融合蛋白和人類CDK2和GST及人類CycE，係購自ProQinase公司(德國弗萊堡(Freiburg))。使用生生物素化胜肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(C-端為醯胺形式)作為激酶反應之基質，其可購自，例如JERINI胜肽技術公司(德國，柏林)peptide technologies(Berlin,Germany)。
就此分析，係以吸量管取50nl溶於DMSO之試驗化合物的100倍濃縮溶液至黑色低量384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)，加入2μl溶於水性分析緩衝液[50mM Tris/HCl pH 8.0,10mM MgCl2,1.0mM二硫蘇糖醇，0.1mM原釩酸鈉，0.01% v/v)Nonidet-P40(Sigma)]之CDK2/CycE溶液並將混合物於22℃培養15min，在激酶反應開始之前讓試驗化合物與酵素預結合。然後加入3μl的腺苷三磷酸溶液(ATP,16.7μM=>最終濃度在5μl分析體積中為10μM)和溶於分析緩衝液之基質(1.25μM=>最終濃度在5μl分析體積中為0.75μM)開始反應，並將生成的混合物於22℃培養25min的反應時間。依照酵素量的活性調整和適當選擇CDK2/CycE濃度，使此分析於線性範圍，典型的濃度係在130ng/ml的範圍。加入5μl的TR-FRET偵測試劑(0.2μM鏈黴親和素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]和來自BD Pharmingen公司之1nM抗-RB(pSer807/pSer811)-抗體[#558389]及1.2nM LANCE EU-W1024標定的抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品編號AD0077，可使用來自Cisbio Bioassays公司之鋱-穴狀化合物-標定的抗-小鼠IgG抗體作為替代物])溶於EDTA-溶液(100mM EDTA,0.2%(w/v)牛血清白蛋白之100mM HEPES/NaOH溶液pH 7.0)之溶液，停止反應。
將生成的混合物於22℃培養1h，使磷酸化的生物素化胜肽和偵測試劑間形成複合物。隨後，藉由測量由Eu-螯合物轉移至鏈黴親和素-XL之共振能量，來評估磷酸化基質的量。因此，以350nm激發後，以TR-FRET判讀儀，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)測量620nm和665nm之螢光發射。採用665nm和622nm之發射比率作為測量磷酸化基質之量。將此數據正常化(無抑制劑之酵素反應=0%抑制，除了無酵素外，所有其他分析組份=100%抑制)。通常試驗化合物係於相同的微量滴定盤上以11種20μM至0.1nM範圍內的不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在分析前，以100倍濃縮的DMSO溶液等級，藉由1：3.4稀釋度分開製備連續稀釋液)以雙重複測試各濃度的值並以4參數擬合計算IC50值。
Mps-1激酶分析
以人激酶Mps-1將生物素化基質胜肽磷酸化。偵測磷酸化產物係以從作為供體之銪-標定的抗-磷酸化-絲胺酸/蘇胺酸抗體轉移至作為受體之經交鏈別藻藍蛋白標定的鏈黴親和素(SA-XLent)之時間分辨螢光共振能量(TR-FRET)來進行。將化合物就其激酶活性之抑制作用作測試。
使用N-端GST-標記的人類全長重組體Mps-1激酶(購自Invitrogen,Karslruhe,Germany,型號PV4071)。使用胺基酸序列生物素-Ahx-PWDPDDADITEILG之生物素化胜肽(C-端為醯胺形式，購自柏林Biosynthan公司)作為激酶反應的基質。
就此分析，係以吸量管取50nl溶於DMSO之試驗化合物的100倍濃縮溶液至黑色低量384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)，加入2μl溶於水性分析緩衝液[0.1mM原釩酸鈉，10mM MgCl2,2mM DTT,25mM Hepes pH 7.7,0.05% BSA(w/v),0.001% Pluronic F-127]之Mps-1溶液並將混合物於22℃培養15min，在激酶反應開始之前讓試驗化合物與Mps-1預結合。然後加入3μl的16.7μM腺苷三磷酸溶液(ATP,16.7μM=>最終濃度在5μl分析體積中為10μM)和溶於分析緩衝液之胜肽基質(1.67μM=>最終濃度在5μl分析體積中為0.75μM)開始反應，並將生成的混合物於22℃培養60min的反應時間。將此分析中Mps-1 濃度係調整至酵素量的活性並經適當選擇使此分析於線性範圍內，典型的酵素濃度係在約0.5nM(在5μl分析量中之最終濃度)。加入5μl的TR-FRET偵測試劑，停止反應(100mM Hepes pH 7.4,0.1% BSA,40mM EDTA,140nM鏈黴親和素-XLent[# 61GSTXLB,Fa.Cis Biointernational,Marcoule,France]、1.5nM抗-磷酸(Ser/Thr)-銪-抗體[#AD0180,PerkinElmer LAS,Rodgau-Jügesheim,Germany]。可使用2nM未標定的抗-磷酸ser/thr-pro抗體MPM-2[Millipore型號05-368]和1nM LANCE EU-W1024標定的抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer,產品編號AD0077]之混合物取代1.5nM抗-磷酸(Ser/Thr)-銪-抗體)。
將生成的混合物於22℃培養1h，使磷酸化的生物素化胜肽與抗-磷酸(Ser/Thr)-銪-抗體結合。隨後，藉由測量由銪-標定的抗-磷酸(Ser/Thr)-抗體轉移至鏈黴親和素-XL之共振能量，來評估磷酸化基質的量。因此，以350nm激發後，以Viewlux TR-FRET判讀儀(Perkin-Elmer LAS,Rodgau-Jügesheim,Germany))測量620nm和665nm之螢光發射。採用「空白-校正-正常化比率」(Viewlux特定讀數，類似傳統的於665nm和於622nm之發射光比率，其中在計算比例之前，係從665nm信號中減去空白和Eu-供體串擾)作為磷酸化基質之量的測量值。將此數據正常化(無抑制劑之酵素反應=0%抑制，除了無酵素外，所有其他分析組份=100%抑制)。通常試驗化合物係於相同的微量滴定盤上以11種20μM至0.1nM範圍內的不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在分析前，以100倍濃縮的DMSO溶液等級，藉由1：3.4稀釋度分開製備連續稀釋液)以雙重複測試各濃度的值並以4參數擬合計算IC50值。
Bub1激酶分析
本發明化合物之Bub1-抑制活性係應用如下文所述之Bub1TR-FRET分析來定量。
使用表現在昆蟲細胞(Hi5)和經Ni-NTA親和層析及隨後以尺寸排除層析純化之人類Bub1的N-端His6-標記重組催化區(胺基酸704-1085)作為酵素。使用生物素化胜肽胜物素-Ahx-VLLPKKSFAEPG(C-端 為醯胺形式)作為激酶反應之基質，其可，例如購自Biosyntan公司(德國柏林)。
就此分析，係以吸量管取50nl溶於DMSO之試驗化合物的100倍濃縮溶液至黑色低量384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)，加入2μl溶於水性分析緩衝液[50mM Tris/HCl pH 7.5,10mM氯化鎂(MgCl2),200mM氯化鉀(KCl),1.0mM二硫蘇糖醇(DTT),0.1mM原釩酸鈉，1%(v/v)甘油，0.01%(w/v)胎牛血清白蛋白(BSA),0.005%(v/v)Trition X-100(Sigma),1x完整的無-EDTA蛋白酶抑制劑混合物(Roche)]之Bub1溶液並將混合物於22℃培養15min，在激酶反應開始之前讓試驗化合物與酵素預結合。然後加入3μl的腺苷三磷酸溶液(ATP,16.7μM=>最終濃度在5μl分析體積中為10μM)和溶於分析緩衝液之基質(1.67μM=>最終濃度在5μl分析體積中為1μM)開始反應，並將生成的混合物於22℃培養60min的反應時間。依照酵素量的活性調整Bub1濃度並選擇適當者使此分析於線性範圍內，典型的酵素濃度係在約200ng/ml的範圍內。加入5μl的TR-FRET偵測試劑(0.2μM鏈黴親和素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]和1nM抗-磷酸化-絲胺酸抗體[Merck Millipore，型號35-001]和0.4nM LANCE EU-W1024標定的抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer,產品編號AD0077，可使用來自Cisbio Bioassays公司之鋱-穴狀化合物-標定的抗-小鼠IgG抗體作為替代物]))溶於EDTA-水溶液(50mM EDTA,0.2%(w/v)牛血清白蛋白之100mM HEPES溶液pH 7.5)之溶液，停止反應。
將生成的混合物於22℃培養1h，使磷酸化的生物素化胜肽和偵測試劑間形成複合物。隨後，藉由測量從Eu-螯合物轉移至鏈黴親和素-XL之共振能量，來評估磷酸化基質的量。因此，以350nm激發後，以TR-FRET判讀儀，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)測量620nm和665nm之螢光發射。採用665nm和622nm之發射比率作為測量磷酸化基質之量。將此數據正常化(無抑制劑之酵素反應=0%抑制，除了無酵素外，所有其他分析組份=100%抑制)。通常試驗化合物係於相同的微量滴定盤上以11種20μM至0.1nM範圍內的不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在分析前，以100倍濃縮的DMSO溶 液等級，藉由1：3.4稀釋度分開製備連續稀釋液)以雙重複測試各濃度的值並以4參數擬合計算IC50值。
激酶分析(KINOMEscan TM )
應用由DiscoveRx公司(42501 Albrae Street,Fremont,CA 94538-3142,USA)所提供的KINOMEscanTM篩選平台服務作為活性位點-導向的競爭結合分析，用以定量測量試驗化合物和450種以上的人類激酶及疾病相關突變變體間的相互作用。與激酶活性位點結合及直接(立體性)或間接(變構性)防止激酶與固定化配體結合之化合物，將會降低固體載體上捕捉的激酶量。相反地，不會與激酶結合的試驗分子對於固體載體上捕捉的激酶量無任何效應。篩選「要點(hit)」係藉由使用定量、精確和超敏感qPCR方法，偵測與激酶連接之相關的DNA標記，經由測量試驗與對照樣本中所捕捉的激酶量來鑑別。以類似的方法，藉由測量固體載體上捕捉的激酶量，作為試驗化合物濃度之函數，計算試驗化合物/激酶相互作用之解離常數(Kds)。本發明化合物係於DiscoveRx公司(42501 Albrae Street,Fremont,CA 94538-3142,USA)，使用下列方法進行測試(亦描述於Fabian等人A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors.Nat.Biotechnol.23,329-336(2005)和Karaman,M.W.等人A quantitative analysis of kinase inhibitor selectivity.Nat.Biotechnol.26,127-132(2008))。
就大部分的分析，係將激酶-標記的T7噬菌體株以平行於24-孔區塊中，在BL21菌株所衍生的大腸桿菌宿主中生長。讓大腸桿菌生長至對數期，並以來自冷凍儲存物之T7噬菌體感染(感染倍數=0.4)及於32℃以震盪培養直到溶離(90-150分鐘)。將溶液物離心(6,000 x g)及過濾(0.2μm)，以移除細胞碎片。於HEK-293細胞中產生剩餘的激酶及隨後以DNA標定供qPCR偵測。將塗覆鏈黴親和素之磁珠以生物素化小分子配體於室溫下處理30分鐘，產生親和力樹脂供激酶分析。以過量的生物素阻斷配體微珠並以阻斷緩衝液清洗(SeaBlock(Pierce),1% BSA,0.05% Tween 20,1mM DTT)以移除未結合的配體及降低非專一性噬菌體結合。結合反應係藉由將激酶、配體親和微珠和試驗化合物於1x結合緩衝液(20% SeaBlock,0.17x PBS,0.05% Tween 20,6mM DTT)中組合來組配。將試驗化合物製備為溶於100% DMSO之40x儲存液並直接稀釋進行分析。所有的反應係在384-孔聚丙烯盤中，以0.04ml最終體積來進行。分析盤係於室溫以震盪培養1小時，且親和微珠係以清洗緩衝液清洗(1x PBS,0.05% Tween 20)。然後將微珠再懸浮於溶離緩衝液中(1x PBS,0.05% Tween 20,0.5μM非生素物化親和配體)並於室溫以震盪培養30分鐘。以qPCR測量溶離液中的激酶濃度。將化合物以所示的濃度進行試驗並以「%對照(%Ctrl)」記錄主要的篩選結合相互作用之結果，其中較低的數字係表示較強的抑制作用。%對照值之計算係如下列方程式所示：100 x(試驗化合物訊號-正性對照訊號)/(負性對照訊號-正性對照訊號)，其中負性對為DMSO而正性對照為個別激酶之對照化合物。
增生分析：
將培養的腫瘤細胞(細胞係由ATCC訂購，但HeLa-MaTu和HeLa-MaTu-ADR係由柏林EPO-GmbH公司訂購)依照個別細胞株的生長速率，以1000至5000個細胞/孔密度植入96-孔微量滴定盤之200μL添加10%胎牛血清的個別生長培養基中。24小時後，將一盤之細胞(零點盤)以結晶紫染色(參見下文)，同時將其他盤的培養基以新鮮的培養基置換(200μl)，於其中加入各種濃度的試驗物質(0μM，以及0.001-10μM之範圍內；溶劑二甲基亞碸之最終濃度為0.5%)。在試驗物質的存在下將細胞培養4天。藉由將細胞以結晶紫染色測定細胞增生：於室溫藉由加入20μl/測量點之11%戊二醛溶液將細胞固定15分鐘。以水將固定的細胞清洗三個循環後，將滴定盤於室溫下乾燥。藉由加入100μl/測量點之0.1%結晶紫溶液(pH 3.0)將細胞染色。以水將染色的細胞清洗三個循環後，將滴定盤於室溫下乾燥。藉由加入100μl/測量點之10%乙酸溶液溶解染劑。藉由光學測量以595nm的波長測量吸收度。藉由將測量值正常化至零點盤之吸收度值(=0%)和未處理(0μm)細胞之吸收度(=100%)，計算細胞數目的變化(以百分比表示)。以4參數擬合測定IC50值。
因此，本發明化合物有效地抑制紡錘體組裝檢查點和腫瘤增生，且因此適用於治療或預防不受控制的細胞生長、增生及/或存活、不適當的細胞免疫反應、或不適當的細胞發炎反應的疾病，特別是其中該不 受控制的細胞生長、增生及/或存活、不適當的細胞免疫反應、或不適當的細胞發炎反應之疾病為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其腫瘤轉移，例如白血病和骨髓化生不良症候群、惡性淋巴瘤、頭和頸腫瘤包括腦腫瘤和腦腫瘤轉移、胸腔之腫瘤包括非小細胞和小細胞肺腫瘤、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳房和其他婦科腫瘤、泌尿科腫瘤包括腎、膀胱和前列腺腫瘤、皮膚腫瘤和肉瘤及/或其腫瘤轉移。

Claims (18)

  1. 一種式(I)化合物， 其中：A係代表選自下列之雜芳基基團： 其中X1、X2和X3之一係代表N、O或S之環原子而其他的X1、X2和X3係代表碳之環原子，及其中X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子，或X4、X5、X6和X7之一係代表N原子，而其他的X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子，及其中X1和X2或X2和X3或X4和X5或X5和X6或X6和X7視需要形成另外的5-員或6-員環之部分，其視需要含有另一個由O、N和S組成之群中選出之雜原子，且此環為不飽和或部份飽和，及其中*係指該基團與分子其餘部分的連接點，該雜芳基基團，其為單環或雙環，視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基氧基、羥基、一鹵素原子、氰基、苯基、5-員雜芳基、COOR3、CONR4R5、NR4R5，該苯基和5-員雜芳基視需要經相同或不同選自下列之取代基取 代一或二次：一鹵素原子或C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-基團，R1係代表C1-C3-烷基-基團，R2係代表選自下列之基團：苯基或吡啶基，該苯基和吡啶基視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-halo烷氧基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基氧基、羥基、一鹵素原子、苯基、苯基氧基，該苯基和苯基氧基基團視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：鹵素原子或C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-基團，R3係代表：氫原子或選自C1-C6-烷基之基團，R4係代表：氫原子或選自C1-C6-烷基之基團，R5係代表：氫原子或選自C1-C6-烷基之基團，或R4和R5與其相連接的氮共同代表：一5-至6-員雜環烷基，其視需要含有另一個由O、N和S組成之群中選出之雜原子，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或彼等之混合物。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：A係代表選自下列之雜芳基基團： 其中X1、X2和X3之一係代表N、O或S之環原子而其他的X1、X2和X3係代表碳之環原子，及其中X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子或X4、X5、X6和X7之一係代表N原子，而其他的X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子，及其中X1和X2或X2和X3或X4和X5或X5和X6或X6和X7視需要形成另外的5-員或6-員環之部分，其視需要含有另一個由O、N和S組成之群中選出之雜原子，且此環為不飽和或部份飽和，及其中*係指該基團與分子其餘部分的連接點，該雜芳基基團，其為單環或雙環，視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基氧基、羥基、一鹵素原子、氰基、苯基、5-員雜芳基、COOR3、CONR4R5、NR4R5，該苯基和5-員雜芳基視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：鹵素原子或C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-基團，R1係代表甲基基團，R2係代表選自下列之基團：苯基或吡啶基，該苯基和吡啶基視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵基烷氧基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基氧基、羥基、鹵素原子、苯基、苯基氧基，該苯基和苯基氧基基團視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：鹵素原子或C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-基團，R3係代表：氫原子或選自C1-C6-烷基之基團，R4係代表：氫原子或選自C1-C6-烷基之基團， R5係代表：氫原子或選自C1-C6-烷基之基團，或R4和R5與其相連接的氮共同代表：一5-至6-員雜環烷基，其視需要含有另一個由O、N和S組成之群中選出之雜原子，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或彼等之混合物。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中：A係代表選自下列之雜芳基基團： 其中X1、X2和X3之一係代表N、O或S之環原子而其他的X1、X2和X3係代表碳之環原子，及其中X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子或X4、X5、X6和X7之一係代表N原子，而其他的X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子，及其中X1和X2或X2和X3或X4和X5或X5和X6或X6和X7視需要形成另外的5-員或6-員環之部分，其視需要含有另一個由O、N和S組成之群中選出之雜原子，且此環為不飽和或部份飽和，及其中*係指該基團與分子其餘部分的連接點，該雜芳基基團，其為單環或雙環，視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基氧基、羥基、一鹵素原子、氰基、苯基、5-員雜芳基、COOR3、CONR4R5、NR4R5，該苯基和5-員雜芳基視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：鹵素原子或C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-基團， R1係代表甲基基團，R2係代表選自下列之基團：苯基或吡啶基，該苯基和吡啶基視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基氧基、一鹵素原子、苯基氧基，該苯基氧基基團，視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：鹵素原子或C1-C3-烷氧基-基團，R3係代表：氫原子或選自C1-C6-烷基之基團，R4係代表：氫原子或選自C1-C6-烷基之基團，R5係代表：氫原子或選自C1-C6-烷基之基團，或R4和R5與其相連接的氮共同代表：一5-至6-員雜環烷基，其視需要含有另一個由O、N和S組成之群中選出之雜原子，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或彼等之混合物。
  4. 如申請專利範圍第1、2或3項任一項中之化合物，其中：A係代表選自下列之雜芳基基團： 其中X1、X2和X3之一係代表N、O或S之環原子而其他的X1、X2和X3係代表碳之環原子，及 其中X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子或X4、X5、X6和X7之一係代表N原子，而其他的X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子，及其中X1和X2或X2和X3或X4和X5或X5和X6或X6和X7視需要形成另外的5-員或6-員環之部分，其視需要含有另一個由O、N和S組成之群中選出之雜原子，且此環為不飽和或部份飽和，及其中*係指該基團與分子其餘部分的連接點，該雜芳基基團，其為單環或雙環，視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷氧基、一鹵素原子、氰基、苯基、5-員雜芳基、COOR3、CONR4R5、NR4R5，R1係代表甲基基團，R2係代表選自下列之基團：苯基或吡啶基，該苯基和吡啶基視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-環烷基氧基、鹵素原子、苯基氧基，該苯基氧基基團視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：鹵素原子或C1-C3-烷氧基-基團，R3係代表：選自C1-C6-烷基之基團，R4係代表：氫原子或選自C1-C6-烷基之基團，R5係代表：一氫原子或選自C1-C6-烷基之基團，或R4和R5與其相連接的氮共同代表：一5-至6-員雜環烷基，該6-員雜環烷基含有另一個為O之雜原子， 或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或彼等之混合物。
  5. 如申請專利範圍第1至4項任一項中之化合物，其中：A係代表選自下列之雜芳基基團： 其中X1係代表O或S之環原子而X2和X3係代表碳之環原子，及其中X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子或X4、X5、X6和X7之一係代表N原子，而其他的X4、X5、X6和X7係代表碳之環原子，及其中X2和X3或X4和X5或X6和X7視需要形成另外的5-員或6-員環之部分，該5-員環視需要含有另一個由N和S組成之群中選出之雜原子，且為不飽和，而該6-員環視需要含有另一個為N之雜原子，且為不飽和，其中*係指該基團與分子其餘部分的連接點，該雜芳基基團，其為單環或雙環，視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：氯、氟或溴原子，或甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、氰基、苯基、咪唑-1-基、1,3-唑-2-基、吡唑-1-基、COOR3、CONR4R5、NR4R5-基團，R1係代表甲基基團，R2係代表選自下列之基團：苯基或吡啶-3-基，該苯基和吡啶基視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環己基氧基、氯或氟原子、苯基氧基，該苯基氧基基團，視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次： 氟原子或甲氧基，R3係代表選自下列之基團：甲基或乙基，R4係代表：氫原子或甲基基團，R5係代表：氫原子或甲基基團或乙基基團，或R4和R5與其相連接的氮共同代表：吡咯啶環或嗎福啉環，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或彼等之混合物。
  6. 如申請專利範圍第1至5項任一項中之化合物，其係由下列組成之群中選出：N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-(吡-2-基胺基)-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-(嘧啶-4-基胺基)-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺；5-[(4-氰基吡啶-2-基)胺基]-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-[(4-苯基嘧啶-2-基)胺基]-1,2-噻唑-4-甲醯胺；5-[(2-氰基嘧啶-4-基)胺基]-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；5-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；5-[(3-氰基吡啶-2-基)胺基]-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(2-乙基苯基)-5-{[6-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-(喹唑啉-4-基胺基)-1,2-噻唑-4-甲醯胺；5-(1,3-苯并唑-2-基胺基)-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-1,2-噻唑-4-甲 醯胺；5-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-{[6-(甲基胺基)嘧啶-4-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(2-乙基苯基)-5-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(2-乙基苯基)-5-[(4-乙基嘧啶-2-基)胺基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-(喹啉-2-基胺基)-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(2-乙基苯基)-5-[(6-氟喹啉-2-基)胺基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-[(3-甲基喹啉-2-基)胺基]-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-[(8-甲基喹啉-2-基)胺基]-1,2-噻唑-4-甲醯胺；5-[(6-氯喹啉-2-基)胺基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；5-[(3-氰基吡-2-基)胺基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；5-[(4-氰基吡啶-2-基)胺基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；2-({4-[(2-乙基苯基)胺甲醯基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}胺基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯；5-[(4-氰基吡啶-2-基)胺基]-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；5-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；2-({4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)胺甲醯基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}胺基)-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯；2-({4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)胺甲醯基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}胺基)-4-甲 基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯；6-({4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)胺甲醯基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}胺基)-菸鹼酸甲酯；5-({4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)胺甲醯基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}胺基)-吡-2-羧酸甲酯；N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-[(8-甲基喹啉-2-基)胺基]-1,2-噻唑-4-甲醯胺；5-[(3-氰基吡-2-基)胺基]-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-[(2-甲基喹唑啉-4-基)胺基]-1,2-噻唑-4-甲醯胺；5-[(3-氰基吡啶-2-基)胺基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；5-[(6-氰基吡啶-2-基)胺基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(2-乙基苯基)-3-甲基-5-[(2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-1,2-噻唑-4-甲醯胺；5-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-5-(喹啉-2-基胺基)-1,2-噻唑-4-甲醯胺；5-[(7-氯喹啉-2-基)胺基]-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；5-[(7-氯喹啉-2-基)胺基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；5-[(5,6-二氟喹啉-2-基)胺基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；5-[(7-氟喹啉-2-基)胺基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)喹啉-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(3,4-二氟苯基)-5-[(6-氟喹啉-2-基)胺基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺； N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(3,4-二氟苯基)-5-{[5-(二甲基胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]胺基}-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(喹啉-2-基胺基)-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(4-氯-3-氟苯基)-5-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(4-氯-3-氟苯基)-5-[(4-氰基吡啶-2-基)胺基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；5-({4-[(3,4-二氟苯基)胺甲醯基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-5-(吡-2-基胺基)-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基胺基)-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[7-(三氟甲基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺；5-({4-[(3,4-二氟苯基)胺甲醯基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}胺基)吡-2-羧酸甲酯；N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)喹啉-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)喹啉-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺；5-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]-N-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺； N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-5-{[6-(1,3-唑-2-基)吡-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[6-(1H-吡唑-1-基)吡-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(吡-2-基胺基)-1,2-噻唑-4-甲醯胺；6-({4-[(3,4-二氟苯基)胺甲醯基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}胺基)-吡-2-羧酸甲酯；N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-5-{[6-(1H-吡唑-1-基)吡-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)喹啉-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-5-[(6-甲基吡-2-基)胺基]-1,2-噻唑-4-甲醯胺；6-({4-[(3,4-二氟苯基)胺甲醯基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}胺基)-N-甲基吡-2-甲醯胺；5-[(6-氯吡-2-基)胺基]-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(3,4-二氟苯基)-5-[(6-甲氧基吡-2-基)胺基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；6-({4-[(3,4-二氟苯基)胺甲醯基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}胺基)-N-乙基吡-2-甲醯胺；5-[(5-氯吡-2-基)胺基]-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；5-({4-[(3,4-二氟苯基)胺甲醯基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}胺基)-N-甲基吡-2-甲醯胺；N-(3,4-二氟苯基)-5-[(6-乙基吡-2-基)胺基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；5-[(5-溴吡-2-基)胺基]-N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(3,4-二氟苯基)-5-{[6-(乙基胺基)吡-2-基]胺基}-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(3,4-二氟苯基)-5-[(5-乙基吡-2-基)胺基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺； 6-({4-[(3,4-二氟苯基)胺甲醯基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}胺基)-N-甲基嗒-3-甲醯胺；N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)吡-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)嗒-3-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)吡-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺；5-[(6-氯喹啉-2-基)胺基]-N-(2-乙基苯基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；5-[(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；5-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基胺基)-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-[(6-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-1,2-噻唑-4-甲醯胺；2-({4-[(2-乙基苯基)胺甲醯基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}胺基)-1,3-唑-4-羧酸甲酯；2-({4-[(2-乙基苯基)-胺甲醯基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}胺基)-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯；N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-{[5-(嗎福啉-4-基羰基)-1,3-噻唑-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-(喹啉-2-基胺基)-1,2-噻唑-4-甲醯胺；2-({4-[(4-氯-3-氟-苯基)胺甲醯基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}胺基)-4-甲基 -1,3-噻唑-5-羧酸乙酯；2-({4-[(3,4-二氟苯基)胺甲醯基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}胺基)-1,3-唑-5-羧酸乙酯；2-({4-[(3,4-二氟-苯基)胺甲醯基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}胺基)-1,3-唑-5-羧酸甲酯；2-({4-[(3,4-二氟-苯基)胺甲醯基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}胺基)-1,3-唑-4-羧酸乙酯；N-(3,4-二氟苯基)-5-{[4-(乙基胺甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]胺基}-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；2-({4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)胺甲醯基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}胺基)-1,3-唑-4-羧酸乙酯；6-({4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)胺甲醯基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}胺基)吡-2-羧酸甲酯；N-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-5-{[7-(三氟甲基)[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺；6-({4-[(3,4-二氟苯基)-胺甲醯基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}胺基)-N,N-二甲基-吡-2-甲醯胺；N-(3,4-二氟苯基)-5-{[6-(二甲基胺基)吡-2-基]胺基}-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[6-(吡咯啶-1-基羰基)吡-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[6-(嗎福啉-4-基羰基)吡-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺；2-({4-[(3,4-二氟苯基)-胺甲醯基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}胺基)-N-甲基異菸鹼醯胺；5-({4-[(3,4-二氟苯基)胺甲醯基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}胺基)-N,N-二甲基吡-2-甲醯胺；5-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]-N-(6-iso丙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑 -4-甲醯胺；5-[(4-氰基吡啶-2-基)胺基]-3-甲基-N-(6-苯氧基吡啶-3-基)-1,2-噻唑-4-甲醯胺；3-甲基-N-(6-苯氧基吡啶-3-基)-5-(喹啉-2-基胺基)-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-[6-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-5-(喹啉-2-基胺基)-1,2-噻唑-4-甲醯胺；5-[(4-氰基吡啶-2-基)胺基]-N-[6-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-[6-(環己基氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-5-(喹啉-2-基胺基)-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-[6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-5-(喹啉-2-基胺基)-1,2-噻唑-4-甲醯胺；5-[(4-氰基吡啶-2-基)胺基]-N-[6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；5-[(4-氰基吡啶-2-基)胺基]-N-[6-(環己基氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-(喹啉-2-基胺基)-1,2-噻唑-4-甲醯胺；5-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]-N-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-5-(喹啉-2-基胺基)-1,2-噻唑-4-甲醯胺；及N-(6-異丙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-(喹啉-2-基胺基)-1,2-噻唑-4-甲醯胺。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：A係代表選自下列之雜芳基基團： 其中*係指該基團與分子其餘部分的連接點，該雜芳基基團係經選自下列之取代基取代：三氟甲基、氰基或CONR4R5-基團，R1係代表甲基基團，R2係代表選自下列之基團：苯基或吡啶-3-基，該苯基和吡啶基，視需要經相同或不同選自下列之取代基取代一或二次：甲氧基、氯或氟原子，R4係代表：氫原子，R5係代表：甲基基團，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或彼等之混合物。
  8. 如申請專利範圍第1和7項之化合物，其中：A係代表選自下列之雜芳基基團： 其中*係指該基團與分子其餘部分的連接點，該雜芳基基團係經選自下列之取代基取代：三氟甲基或CONR4R5-基團，或A係代表： 基團， 其中*係指該基團與分子其餘部分的連接點，該基團係經一氰基-基團取代， R1係代表甲基基團，R2係代表選自下列之基團：苯基或吡啶-3-基，該苯基係經相同或不同選自下列之取代基取代二次：氯或氟原子，及該吡啶基係經選自下列之取代基取代：甲氧基，R4係代表：氫原子，R5係代表：甲基基團，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或彼等之混合物。
  9. 如申請專利範圍第1、7或8項任一項中之化合物，其係由下列組成之群中選出：N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)喹啉-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺；5-({4-[(3,4-二氟苯基)胺甲醯基]-3-甲基-1,2-噻唑-5-基}胺基)-N-甲基吡-2-甲醯胺；N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)吡-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)嗒-3-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺；N-(4-氯-3-氟苯基)-5-[(4-氰基吡啶-2-基)胺基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲醯胺；及 N-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)喹啉-2-基]胺基}-1,2-噻唑-4-甲醯胺。
  10. 一種製備如申請專利範圍第1至9項任一項中之通式(I)化合物之方法，該方法係包括下列步驟：將通式(II)之中間化合物： 其中R1和R2係如申請專利範圍第1至9項任一項中之通式(I)化合物中所定義，與通式(III)之化合物反應：A-X(III),其中A係如申請專利範圍第1至9項任一項中之通式(I)化合物中所定義，及X係代表鹵素原子，例如氯、溴或碘原子，或全氟烷基磺酸基團，例如三氟甲磺酸基團或九氟丁磺酸基團或硼酸，據此得到通式(I)之化合物： 其中A、R1和R2係如申請專利範圍第1至9項任一項中之通式(I)化合物中所定義。
  11. 一種如申請專利範圍第1至9項任一項中之通式(I)化合物，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，特別是其醫藥上可接受鹽或彼等之混合物，係用於治療或預防疾病。
  12. 一種醫藥組成物，其係包括如申請專利範圍第1至9項任一項中之通 式(I)化合物，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，特別是其醫藥上可接受鹽或彼等之混合物，以及醫藥上可接受稀釋劑或載劑。
  13. 一種醫藥組合物，係包括：- 一或多種選自如申請專利範圍第1至9項任一項中之通式(I)化合物之第一活性成份，及- 一或多種選自化療抗癌劑之第二活性成份。
  14. 一種如申請專利範圍第1至9項任一項中之通式(I)化合物、或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽、特別是其醫藥上可接受鹽或彼等之混合物用於預防或治療疾病之用途。
  15. 一種如申請專利範圍第1至9項任一項中之通式(I)化合物、或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽、特別是其醫藥上可接受鹽或彼等之混合物用於製造醫藥品供預防或治療疾病之用途。
  16. 如申請專利範圍第11、14或15項之用途，其中該疾病為不受控制的細胞生長、增生及/或存活、不適當的細胞免疫反應、或不適當的細胞發炎反應之疾病，特別是其中該不受控制的細胞生長、增生及/或存活、不適當的細胞免疫反應、或不適當的細胞發炎反應之疾病為血液腫瘤、實體腫瘤，及/或其腫瘤轉移，例如白血病和骨髓化生不良症候群、惡性淋巴瘤、頭和頸腫瘤包括腦腫瘤和腦腫瘤轉移，胸部腫瘤包括非小細胞和小細胞肺腫瘤，胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳房和其他婦科腫瘤、泌尿科腫瘤包括腎臟、膀胱和前列腺腫瘤，皮膚腫瘤和肉瘤，及/或其腫瘤轉移。
  17. 一種通式(II)之化合物， 其中R1和R2係如申請專利範圍第1至9項任一項中之通式(I)化合物中所定義。
  18. 一種如申請專利範圍第17項之通式(II)化合物之用途，係用於製備如申請專利範圍第1至9項任一項中之通式(I)化合物。
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