WO2023025070A1 - 噻唑羧酰胺类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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WO2023025070A1
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heteroaryl
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刘吉元
张雅林
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西北农林科技大学
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of medicines, and relates to thiazole carboxamide compounds and their preparation methods and applications.
  • Hematological tumors are a general term for a large class of malignant tumors originating from the hematopoietic system, and the main categories include leukemia, lymphoma, and myeloma.
  • Mitochondria widely exist in eukaryotic cells and play an important role in energy supply, anabolism, cell survival and migration of cancer cells.
  • mitochondria-targeted anti-tumor drugs based on specific targets such as mitochondrial tumor metabolites, biosynthesis, and mitochondrial functions have been proposed.
  • the oxidative phosphorylation pathway is coupled with important mitochondrial processes such as the tricarboxylic acid cycle and lipid metabolism, and is the core pathway of the mitochondria.
  • This class of small molecule inhibitors mainly consists of compounds that target the mitochondrial electron transport chain complex (mitochondrial complex for short).
  • mitochondrial complex I is the initial complex of electron transfer in the respiratory chain, and most of the ATP in mitochondria is produced by electron transfer through mitochondrial complex I.
  • the development of small-molecule inhibitors targeting mitochondrial complex I can effectively inhibit mitochondrial oxidative phosphorylation and provide a new strategy for mitochondrial-targeted tumor therapy.
  • the mitochondrial oxidative phosphorylation pathway is an important mechanism of drug resistance in hematological malignancies.
  • ibrutinib As the first small molecule inhibitor targeting BTK, ibrutinib has a significant effect on hematological cancers. Since its launch in 2013, the drug has been approved for the treatment of many different blood cancers, including mantle cell lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. However, with the use of ibrutinib, some patients have developed resistance to it, and the current standard treatment regimen cannot meet the treatment needs of such patients. Taking mantle cell lymphoma as an example, the 1-year survival rate of ibrutinib-resistant patients is only 22%.
  • IACS-010759 is an oxidative phosphorylation inhibitor targeting mitochondrial complex I that has entered the clinical phase.
  • the mouse disease model constructed by these tumor cells also has a significant inhibitory effect. Small molecule inhibitors targeting mitochondrial complex I will be the research and development direction of the next generation of anti-hematological tumor drugs.
  • the present invention proposes a class of inhibitors of mitochondrial complex I with a novel framework, which has superior effects in inhibiting the activity of mitochondrial complex I, inhibiting the proliferation of drug-resistant and non-drug-resistant blood tumors, and inhibiting the proliferation of solid tumors. activity and can be used as a potential broad-spectrum antitumor drug.
  • an object of the present invention is to provide thiazolecarboxamide compounds represented by the following general formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a preparation method of the thiazole carboxamide compound represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another object of the present invention is to provide the use of thiazolecarboxamide compounds represented by the following general formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the present invention provides thiazolecarboxamide compounds represented by the following general formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • R 1 , R 3 , R 5 , R 9 and R 10 are each independently selected from:
  • R1 and R3 are connected to form a ring merged with a benzene ring, and the ring is: a 6-10 membered aromatic ring, a 5-10-membered heterocyclic ring or a 5-10-membered heteroaromatic ring;
  • the aryl group, heterocyclic group, heteroaryl group, aromatic ring, heterocyclic ring and heteroaryl ring are unsubstituted or substituted by one or more of the following substituents: O, N, -OH, halogen, amino, nitro, amino, -SH, methyl formate, methylnitro, -C 1 ⁇ 6 alkyl, C 2 ⁇ 5 alkynyl, -OC 1 ⁇ 6 alkyl, -C 1 to 6 alkyl-amino groups or acetonitrile groups.
  • R 2 and R 7 are each independently selected from: -H, -C 1 ⁇ 6 alkyl, -C 1 ⁇ 6 alkyl-OH, -C 1 ⁇ 6 alkyl-OC 1 ⁇ 6 alkyl, -C(O) -NH 2 , -COOH, formyl, pyridyl (including pyridin-2-yl, pyridin-4-yl, pyridin-3-yl) and 1,3-benzodiazol-6-yl; or, R 2 Or R 7 is connected with R 5 or R 9 to form -C 2 ⁇ 5 alkylene-.
  • R 4 is selected from: -H, -C 1 ⁇ 6 hydrocarbon group, -C 1 ⁇ 3 alkyl-C(O)-OC 1 ⁇ 6 hydrocarbon group and -5 ⁇ 6 membered heterocyclic group; the -C 1 ⁇ 6
  • the hydrocarbon group is unsubstituted or substituted by one or more of the following substituents: -COOH or -NH + (CH 3 ) 2 ; the -5 to 6-membered heterocyclic group is unsubstituted or substituted by one or more of the following substituents : -C 1-3 alkyl.
  • R 6 and R 8 are each independently selected from: -H, -OH, -SH, amino, halogen, cyano, nitro, -COOH, -C 1 ⁇ 6 hydrocarbon group, -NH-C 1 ⁇ 6 hydrocarbon group, - OC 1 ⁇ 6 hydrocarbon group, -SO 2 -NH 2 , -C(O)-OC 1 ⁇ 6 hydrocarbon group, -OC(O)-NH 2 , -NH-C(O)-OC 1 ⁇ 6 hydrocarbon group, -6 -10-membered aryl group, -5-10-membered heterocyclic group, -5-10-membered heteroaryl group and -OC 1-6- membered -6-10-membered aryl group.
  • the C 1-6 hydrocarbon group is selected from: C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl and C 3-6 cycloalkyl.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine as a substituent.
  • the number of substitutions is more than one, including 1, 2 or 3, etc.
  • alkyl refers to a linear or branched alkyl group derived from an alkane by removing one hydrogen atom, or an alkyl group substituted by a cycloalkyl group.
  • alkenyl refers to a straight-chain or branched-chain or cyclic alkenyl group containing carbon-carbon double bonds.
  • alkynyl refers to a straight-chain or branched-chain or cyclic alkynyl group containing a carbon-carbon triple bond.
  • cycloalkyl is a fully hydrogenated non-aromatic ring composed of mono, bi or tricyclic rings.
  • aryl refers to a cyclic aromatic group whose ring atoms are carbon atoms, including single-ring aryl and condensed-ring aryl.
  • a single-ring aryl group refers to a fully unsaturated aryl group
  • a condensed-ring aryl group refers to a group formed by two or more ring structures sharing two adjacent carbon atoms with each other, and at least one ring is fully unsaturated A cyclic group of an aromatic ring.
  • heterocyclic group or “heterocycle” refers to a saturated or unsaturated ring consisting of 1 to 3 rings containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from B, N, S and O.
  • Non-aromatic groups or rings are not limited to C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, styl, n-dioe, 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from B, N, S and O.
  • Non-aromatic groups or rings are examples of aromatic groups or rings.
  • heterocyclic group or “heterocycle” is 5-8 members or 5-6 members, it preferably contains 1-2 heteroatoms selected from N and O.
  • heteroaryl or “heteroaryl ring” refers to an aromatic ring structure, including monocyclic heteroaryl and condensed ring heteroaryl. wherein at least one of the ring atoms is a heteroatom selected from N, S and O and the remaining ring atoms are independently selected from carbon, oxygen, nitrogen and sulfur.
  • heteroaryl or “heteroaryl ring” is 5-8 members or 5-6 members, it preferably contains 1-2 heteroatoms selected from N and O; more preferably contains 1- 2 heteroatoms selected from N.
  • R is selected from:
  • R 1 and R 3 are connected to form a ring merged with a benzene ring, and the ring is: a 6-8 membered aromatic ring, a 5-8 membered heterocyclic ring or a 5-8 membered heteroaromatic ring;
  • the aryl group, heterocyclic group, heteroaryl group, aromatic ring, heterocyclic ring and heteroaryl ring are unsubstituted or substituted by one or more of the following substituents: O, N, -OH, halogen, amino, nitro, amino, -SH, methyl formate, methylnitro, -C 1 ⁇ 6 alkyl, C 2 ⁇ 5 alkynyl, -OC 1 ⁇ 6 alkyl, -C 1 to 6 alkyl-amino groups or acetonitrile groups.
  • R is selected from:
  • R1 and R3 are connected to form a ring merged with a benzene ring, and the ring is: a benzene ring, a 5- to 6-membered heterocyclic ring or a 5- to 6-membered heteroaromatic ring;
  • the phenyl, heterocyclic group, heteroaryl group, benzene ring, heterocyclic ring and heteroaryl ring are unsubstituted or substituted by one or more of the following substituents: O, halogen, Amino, nitro, -C 1-3 alkyl or -OC 1-3 alkyl.
  • the heterocyclic group contains 1-2 heteroatoms selected from N and O; the heteroaryl group contains 1-2 heteroatoms selected from N and O.
  • R 3 and R 10 are each independently selected from: selected from: -H, -OH, amino, halogen, nitro, -O-CF 3 , -C 1 ⁇ 6 alkyl, -NH-C 1 ⁇ 6 Hydrocarbyl, -N(C 1 ⁇ 6 hydrocarbyl) 2 , -OC 1 ⁇ 6 hydrocarbyl, -C(O)-NH 2 , -C(O)-NH-C 1 ⁇ 6 hydrocarbyl, -NH-C(O) -C 1 ⁇ 6 hydrocarbon group, -6 ⁇ 10 membered aryl group, -5 ⁇ 10 membered heterocyclic group, -5 ⁇ 10 membered heteroaryl group, -C(O)-6 ⁇ 10 membered aryl group, -C(O )-5 ⁇ 10 membered heterocyclyl, -C(O)-5 ⁇ 10 membered heteroaryl, -C 1 ⁇ 6 alkyl-OC 1 ⁇ 6 alkyl-6 ⁇ 10 membered aryl, -C 1
  • R 3 and R 10 are each independently selected from: selected from: -H, -OH, amino, halogen, nitro, -O-CF 3 , -C 1 ⁇ 6 alkyl, -NH-C 1 ⁇ 6 alkyl, -N(C 1 ⁇ 6 alkyl) 2 , -OC 1 ⁇ 6 alkyl, -C(O)-NH 2 , -C(O)-NH-C 1 ⁇ 6 alkyl, - NH-C(O)-C 1 ⁇ 6 alkyl, -6 ⁇ 10 membered aryl, -5 ⁇ 10 membered heterocyclic group, -5 ⁇ 10 membered heteroaryl, -C(O)-6 ⁇ 10 membered Aryl, -C(O)-5 ⁇ 10 membered heterocyclic group, -C(O)-5 ⁇ 10 membered heteroaryl group, -C 1 ⁇ 6 alkyl-OC 1 ⁇ 6 alkyl-6 ⁇ 10 membered Aryl, -C 1 ⁇ 6 alkyl-OC 1
  • R 3 is selected from: -H, amino, halogen (preferably F), -O-CF 3 , -C 1 ⁇ 3 alkyl, -OC 1 ⁇ 3 alkyl, -NH-C(O) -C 1 ⁇ 3 alkyl, phenyl, -5 ⁇ 6 membered heterocyclic group, -5 ⁇ 6 membered heteroaryl group, -C(O)-phenyl, -C(O)-5 ⁇ 6 membered heterocyclic group Base, -C(O)-5 ⁇ 6 membered heteroaryl and -C 1 ⁇ 3 alkyl-OC 1 ⁇ 3 alkyl-5 ⁇ 6 membered heteroaryl; said phenyl, heterocyclyl, heteroaryl The group is unsubstituted or substituted by one or more of the following substituents: -C 1 ⁇ 3 alkyl.
  • the heterocyclic group contains 1-2 heteroatoms selected from N and O; the heteroaryl group contains 1-2 heteroatoms selected from N and O.
  • R 10 is selected from: -H and -F.
  • R 5 and R 9 are each independently selected from: -H, -OH, halogen, amino, -CF 3 , -SH, -C 1 ⁇ 6 alkyl, -OC 1 ⁇ 6 alkyl, -C 1 ⁇ 3 Alkyl-5-6 membered heterocyclic group and -5-6 membered heterocyclic group.
  • R 5 and R 9 are each independently selected from: -H, -OH, halogen, amino, -CF 3 , -SH, -C 1 ⁇ 6 alkyl, -OC 1 ⁇ 6 alkyl, -C 1-3 alkyl-5-6 membered heterocyclic group and -5-6 membered heterocyclic group.
  • R 5 and R 9 are each independently selected from: -H, -OH, -F, -SH and -OC 1-3 alkyl groups.
  • both R 5 and R 9 are selected from: -H.
  • R 2 and R 7 are each independently selected from: -H, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkyl-OH, -C 1-6 alkyl-OC 1-6 alkyl, -C(O)-NH 2 , -COOH, formyl, pyridyl and 1,3-benzodiazol-6-yl; or, R 2 or R 7 is connected with R 5 or R 9 to form -C 2 ⁇ 5 alkylene-.
  • R 2 and R 7 are each independently selected from: -H, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkyl-OH and -C 1-6 alkyl-OC 1-6 alkyl or, R 2 or R 7 is connected with R 5 or R 9 to form -C 2 ⁇ 5 alkylene-.
  • R 2 and R 7 are each independently selected from: -H, -C 1-3 alkyl and -C 1-3 alkyl-OC 1-3 alkyl.
  • R 2 is selected from: -H, -C 1-3 alkyl and -C 1-3 alkyl-OC 1-3 alkyl
  • R 7 is selected from: -H.
  • both R 2 and R 7 are selected from: -H.
  • R 4 is selected from: -H, -C 1-6 alkyl, -C 1-3 alkyl-C(O)-OC 1-6 alkyl and -5-6 membered heterocyclic group; -C 1-6 alkyl is unsubstituted or substituted by one or more of the following substituents: -COOH or -NH + (CH 3 ) 2 ; the -5-6 membered heterocyclic group is unsubstituted or substituted by one of the following Or multiple substituents: -C 1 ⁇ 3 alkyl.
  • R 4 is selected from: -H, -C 1-6 alkyl and -6-membered heterocyclic group.
  • R 4 is selected from: -H and -C 1-3 alkyl.
  • R 6 and R 8 are each independently selected from: -H, -OH, -SH, amino, halogen, cyano, nitro, -COOH, -C 1 ⁇ 6 alkyl, -NH-C 1 ⁇ 6 alkyl, -OC 1 ⁇ 6 alkyl, -SO 2 -NH 2 , -C(O)-OC 1 ⁇ 6 alkyl, -OC(O)-NH 2 , -NH-C(O)-OC 1-6 alkyl, -6-10-membered aryl, -5-10-membered heterocyclic, -5-10-membered heteroaryl and -OC 1-6- membered-6-10-membered aryl.
  • R 6 and R 8 are each independently selected from: -H, -OH, -SH, amino, halogen, -C 1 ⁇ 6 alkyl, -NH-C 1 ⁇ 3 alkyl, -OC 1 ⁇ 6 alkyl groups and -NH-C(O)-OC 1-3 alkyl groups.
  • R 6 and R 8 are each independently selected from: -H, amino, halogen, -C 1-3 alkyl, -OC 1-3 alkyl and -NH-C 1-3 alkyl.
  • R 1 is selected from non-H substituents
  • R 3 , R 5 , R 9 and R 10 are all H
  • R 3 is selected from non-H substituents
  • R 1 , R 5 , Both R 9 and R 10 are H
  • R 1 is selected from substituents other than H
  • R 3 , R 5 , R 9 and R 10 are all H.
  • R 1 can specifically be:
  • R 1 can specifically be:
  • R can specifically be:
  • R can specifically be:
  • R2 can specifically be:
  • R2 can specifically be:
  • R3 can specifically be:
  • R3 can specifically be:
  • R 4 can specifically be:
  • R 5 can specifically be:
  • R 6 can specifically be:
  • R 7 can specifically be:
  • R 8 can specifically be:
  • R 9 can specifically be:
  • R 10 can specifically be:
  • the thiazole carboxamide compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is the following compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the present invention provides the preparation method of general formula (I) thiazole carboxamide compound or its pharmaceutically acceptable salt, it comprises the following steps:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are the same as above.
  • the present invention provides the use of thiazolecarboxamide compounds represented by general formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof in the preparation of mitochondrial complex I inhibitors.
  • the present invention provides the use of thiazolecarboxamide compounds represented by general formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof in the preparation of drugs for treating tumors.
  • the tumors include: hematological tumors (including drug-resistant hematological tumors) and solid tumors.
  • the tumors include: acute promyelocytic leukemia, acute myeloid leukemia, mantle cell lymphoma and lung cancer.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition, which contains the thiazole carboxamide compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and pharmaceutically acceptable auxiliary materials.
  • the present invention provides a method for treating diseases related to mitochondrial complex I, the method comprising administering a thiazole carboxamide compound represented by general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject in need.
  • a subject is a human.
  • the thiazole carboxamide compounds represented by the general formula (I) provided by the present invention are small molecule inhibitors of mitochondrial complex I with a novel structure, and the compounds with this type of structure are effective against various hematological tumor cells (including drug-resistant hematological tumors) and The proliferation of some solid tumor cells (such as lung cancer cells) has extensive inhibitory activity and can be used as a potential new drug molecule for the treatment of hematological tumors, drug-resistant hematological tumors and solid tumors.
  • the present invention will be described below through examples, but the present invention is not limited thereto.
  • the experimental methods shown in the following examples are conventional methods unless otherwise specified.
  • the reagents and materials shown are all commercially available products.
  • reaction solution is added to 50ml of water, extracted with ethyl acetate, and applied to column chromatography to obtain MDD17.
  • reaction solution A contains Complex I Activity Assay Buffer 910 ⁇ L, KCN 20 ⁇ L, FF-BSA Assay Reagent 50 ⁇ L, Bovine Heart Mitochondria Assay Reagent 20 ⁇ L; each 20 parts of reaction solution B contains 1025 ⁇ L of Complex I Activity Assay Buffer, 30 ⁇ L of NADH Assay Reagent, and 20 ⁇ L of Ubiquinone Assay Reagent.
  • the absorbance value data that detects is drawn into the relationship diagram of absorbance (Y-axis) and reaction time (X-axis); Get the slope of the curve from 2min to 12.5min to calculate the reaction rate; Use the following formula to convert the reaction rate into the compound of the present invention.
  • Relative inhibition rate of complex I; relative inhibition rate data were plotted into a curve using Graphpad Prism 6.0 software to determine IC50 values.
  • ⁇ OD 340c is the slope of OD 340 of the control group
  • ⁇ OD 340t is the slope of OD 340 of the experimental group.
  • Results The experimental results are shown in Table 1.
  • the compounds of the present invention all exhibit activity on mitochondrial complex I.
  • the IC 50 of 22 compounds of the present invention on mitochondrial complex I was ⁇ 15 ⁇ M.
  • the IC 50 of the positive control compound IACS-010759 on mitochondrial complex I was 0.91 ⁇ M.
  • the compounds of the present invention all have obvious inhibitory activity on mitochondrial complex I, and the inhibitory activities of the compounds MDD09, MDD52 and MDD67 of the present invention are stronger, which are equivalent to the positive control compound IACS-010759.
  • Human promyeloid acute leukemia cells HL60, human myeloid leukemia mononuclear cells THP-1, human lung cancer cells H1299 and human mantle cell lymphoma cells JeKo-1 were amplified and cultured to logarithmic growth phase, and the cell density was adjusted to 3 ⁇ 10 4 cells/mL were inoculated into 96-well cell culture plates, 100 ⁇ L per well, and 3 replicate wells for each concentration gradient.
  • Compounds MDD09 and MDD52 of the present invention were formulated with complete medium to act on the cells at 6 concentration gradients of 0, 2.5, 5, 10, 20 and 40 ⁇ g/mL.
  • the positive control compound ibrutinib was used to act on the cells in six concentration gradients of 0, 2.5, 5, 10, 20 and 40 ⁇ g/mL in complete medium.
  • the positive control compound IACS-010759 was configured with complete medium to act on the cells at a total of 6 concentration gradients of 0, 1.25, 2.5, 5, 10 and 20 ⁇ g/mL.
  • 15 ⁇ L of CCK8 was added to each well, and cultured in a 5% CO 2 incubator at 37° C. and incubated in the dark for 3 hours.
  • a microplate reader (Molecular Devices SpectraMax i3) was used to detect the OD value of each well at the same time point at a wavelength of 492 nm, and the measured OD value was used to analyze the influence of cell proliferation.
  • the compound of the present invention is to the inhibitory activity of 4 kinds of human tumor cell proliferations
  • the compound of the present invention has strong inhibitory activity on the proliferation of human blood tumor cells and solid tumor cells.
  • the inhibitory activity of the compound MDD52 of the present invention on some tumor cells is stronger than that of the positive control drug IACS-010759 and ibrutinib.
  • the above results show that the compounds MDD09 and MDD52 of the present invention can be used as the lead of anti-tumor drugs.
  • Experimental example 3 Inhibition of the compound of the present invention on the proliferation of human promyelocytic acute leukemia cell HL60
  • the compound of the present invention was formulated as a 40 mg/mL mother solution with DMSO.
  • Human promyelocytic acute leukemia cells HL60 were amplified and cultured. When the cells grew to the logarithmic growth phase, the cell density was adjusted to 3 ⁇ 10 4 cells/mL, and inoculated into 96-well cell culture plates, 100 ⁇ L per well, each Concentration gradient 3 replicate wells. Dilute the mother solution of the compound of the present invention with the complete medium to act on the cells in 6 concentration gradients of 0, 2.5, 5, 10, 20 and 40 ⁇ g/mL.
  • CCK8 was added to each well, and cultured in a 5% CO 2 incubator at 37° C. for 3 h in the dark.
  • a microplate reader (Molecular Devices SpectraMax i3) was used to detect the OD value of each well at the same time point at a wavelength of 492 nm, and the measured OD value was used to analyze the influence of cell proliferation.
  • the compound of the present invention has strong inhibitory effect on the proliferation of human promyelocytic acute leukemia cell HL60. Moreover, the compounds MDD01, MDD08 and MDD21 of the present invention have a stronger inhibitory effect on human promyelocytic acute leukemia cell line HL60.
  • the compound MDD67 of the present invention was prepared as a 40 mg/mL mother solution with DMSO, and the positive control drug IACS-010759 and the compounds MDD58 and MDD60 of the present invention were prepared as a 20 mg/mL mother solution with DMSO.
  • Human promyelocytic acute leukemia cells HL60, human lung cancer cells H1299 and human mantle cell lymphoma cells Jeko-1 were amplified and cultured. When the cells grew to the logarithmic growth phase, the cell density was adjusted to 3 ⁇ 10 4 cells/mL. Inoculated into 96-well cell culture plates, 100 ⁇ L per well, and 3 replicate wells for each concentration gradient.
  • the compound MDD67 of the present invention is configured with a complete medium to act on the cells at a total of 6 concentration gradients of 0, 2.5, 5, 10, 20 and 40 ⁇ g/mL; the compound of the present invention MDD58, MDD60 and a positive control drug are configured with a complete medium as 6 concentration gradients of 0, 1.25, 2.5, 5, 10 and 20 ⁇ g/mL acted on the cells.
  • 15 ⁇ L of CCK8 was added to each well, and cultured in a 5% CO 2 incubator at 37° C. and incubated in the dark for 3 hours.
  • a microplate reader (Molecular Devices SpectraMax i3) was used to detect the OD value of each well at the same time point at a wavelength of 492 nm, and the measured OD value was used to analyze the influence of cell proliferation.
  • Table 4 The inhibitory activity of the compounds of the present invention on the proliferation of human tumor cells
  • the compound of the present invention has a strong inhibitory effect on the proliferation of three kinds of tumor cells including human promyelocytic acute leukemia cell HL60, human lung cancer cell H1299 and human mantle cell lymphoma cell Jeko-1.
  • the compound MDD58 of the present invention has a stronger inhibitory effect on the proliferation of three kinds of tumor cells including human promyelocytic acute leukemia cell HL60, human lung cancer cell H1299 and human mantle cell lymphoma cell Jeko-1.

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Abstract

提供噻唑羧酰胺类化合物及其制备方法和用途。所述噻唑羧酰胺类化合物如下述通式(I)所示，为线粒体复合物I抑制剂，可用于治疗肿瘤。

Description

噻唑羧酰胺类化合物及其制备方法和用途 技术领域
本发明属于药物技术领域，涉及噻唑羧酰胺类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
近年来，癌症发病率逐年上升，已成为全球第一大死亡疾病，严重威胁人类健康。2018年全球新增癌症患者达1810万人，死亡人数为960万人。我国是癌症高发国家，2018年我国新发病例数380.4万例，占全球癌症新发病人数的20％以上，其中恶性肿瘤发病率为278.07/10万，死亡率为167.89/10万。血液肿瘤是起源于造血系统的一大类恶性肿瘤的统称，主要类别包括白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等。据统计，在我国常见的十大恶性肿瘤中，血液肿瘤中的急性白血病与淋巴瘤均位列前十位，且近年来发病率整体呈上升趋势，并出现年轻化倾向。全球市场及中国市场对抗癌药物的需求均非常强烈。
线粒体广泛存在于真核细胞中，在癌症细胞的能量供应、合成代谢、细胞存活和迁移等方面具有重要作用。鉴于线粒体在肿瘤发生发展中的重要作用，人们提出了基于以线粒体肿瘤代谢物、生物合成、线粒体功能等为具体靶标的线粒体靶向抗肿瘤药物研发新策略。在线粒体中，氧化磷酸化通路偶联三羧酸循环和脂代谢等线粒体重要过程，是线粒体最核心的通路。目前，已有多种靶向线粒体氧化磷酸化的小分子抑制剂在肿瘤细胞系、多种肿瘤模型和病人大数据中证明对肿瘤有效，且部分已进入临床研究。这类小分子抑制剂主要由以线粒体电子传递链复合物(简称线粒体复合物)为靶向的化合物组成。在构成线粒体电子传递链的5种复合物中，线粒体复合物I是呼吸链电子传递的起始复合物，线粒体内大多数的ATP都是由经过线粒体复合物I的电子传递产生的。研发靶向线粒体复合物I的小分子抑制剂可有效抑制线粒体的氧化磷酸化，为线粒体靶向肿瘤治疗提供新策略。
线粒体的氧化磷酸化途径是血液肿瘤耐药的一个重要机制。作为靶向BTK的第一个小分子抑制剂，伊布替尼对血液癌症疗效显著。该药自2013年上市以来，已获批用于套细胞淋巴瘤及慢性淋巴细胞白血病等多种不同血液癌症的治疗。但随着伊布替尼的使用，一部分患者已对其产生了耐药性，目前的标准治疗方案并不能满足这类患者的治疗需要。以套细胞淋巴瘤为例，伊布替尼耐药患者的1年生存率只有22％。进一步研究发现，对伊布替尼耐药的套细胞淋巴瘤细胞，其代谢会绕过BTK而倾向于线粒体氧化磷酸化和谷氨酰胺代谢，从而逃过伊布替尼的治疗。这一现象使抑制线粒体氧化磷酸化和/或谷氨酰胺代谢成为治疗耐药血液肿瘤的新思路。IACS-010759是一种已进入临床阶段的靶向线粒体复合物I的氧化磷酸化抑制剂，其对耐伊布替尼的套细胞淋巴瘤等血液肿瘤细胞在体外有明显的抑制作用，对利用这些肿瘤细胞构建的小鼠疾病模型也有显著的抑制效果。靶向线粒体复合物I的小分子抑制剂将是下一代抗血液肿瘤药物的研发方向。
发明内容
靶向线粒体复合物I的小分子抑制剂的出现，为血液瘤及耐药型血液瘤的治疗及抗肿瘤药物的研发提供了新的方向。
本发明提出一类具有新颖骨架的线粒体复合物I抑制剂，其在对线粒体复合物I活性抑制、耐药型与非耐药性血液瘤增殖的抑制、实体瘤增殖的抑制等方面具有优越的活性，可作为潜在的广谱抗肿瘤药物。
因此，本发明的一个目的是提供下述通式(I)所示的噻唑羧酰胺类化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是提供下述通式(I)所示的噻唑羧酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明的又一目的是提供下述通式(I)所示的噻唑羧酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的用途。
本发明提供如下通式(I)所示的噻唑羧酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2022113805-appb-000001
通式(I)中：
R 1、R 3、R 5、R 9和R 10各自独立地选自：
(1)-H、-OH、-SH、氨基、卤素、氰基、硝基、-COOH、-C 1～6烃基、-NH-C 1～6烃基、-N(C 1～6烃基) 2、-O-C 1～6烃基、-S-C 1～6烃基、-C(O)-C 1～6烃基、-C 1～6烷基-O-C 1～6烃基、-C 1～5烷基-S-C 1～6烃基、-C(S)-C 1～6烃基、-SO 2-C 1～6烃基、-C 1～6烃基-NH-C 1～6烃基、-C 1～6烃基-N(C 1～6烃基) 2、-C(O)-NH 2、-C(O)-NH-C 1～6烃基、-C(O)-O-C 1～6烃基、-C(NH-C 1～6烃基) 2、-NH-C(O)-C 1～6烃基、-NH-SO 2-C 1～6烃基、-N(C 1～6烃基)-SO 2-C 1～6烃基、-SO 2-NH 2和-SO 2-NH-C 1～6烃基；所述-C 1～6烃基未取代或者被下述一个或多个取代基取代：O、卤素、-OH、氨基、-C 1～3烷基-OH、甲磺酰基和甲酸甲酯基；
(2)-6～10元芳基、-5～10元杂环基、-5～10元杂芳基、-C 1～6烷基-6～10元芳基、-C 1～6烷基-5～10元杂环基、-C 1～6烷基-5～10元杂芳基、-O-6～10元芳基、-O-5～10元杂环基、-O-5～10元杂芳基、-S-6～10元芳基、-S-5～10元杂环基、-S-5～10元杂芳基、-NH-6～10元芳基、-NH-5～10元杂环基、-NH-5～10元杂芳基、-C(O)-6～10元芳基、-C(O)-5～10元杂环基、-C(O)-5～10元杂芳基、-O-C 1～6烷基-6～10元芳基、-O-C 1～6烷基-5～10元杂环基、-O-C 1～6烷基-5～10元杂芳基、-C 1～6烷基-O-C 1～6烷基-6～10元芳基、-C 1～6烷基-O-C 1～6烷基-5～10元杂环基、-C 1～6烷基-O-C 1～6烷基-5～10元杂芳基、-C 1～6烷基-NH-C(O)-6～10元芳基、-C 1～6烷基-NH-C(O)-5～10元杂环基、-C 1～6烷基-NH-C(O)-5～10元杂芳基、-CH(OH)-5～10元杂芳基、-C(CH 2)-6～10元芳基、-N(C 1～6烃基)-6～10元芳基、-N(C 1～6烃基)-5～10元杂环基、-N(C 1～6烃基)-5～10元杂芳基、-C(NH)-6～10元芳基、-NH-C(O)-6～10元芳基、-NH-C(O)-5～10元杂环基、-NH-C(O)-5～10元杂芳基、-C(NH 3 +)-6～10元芳基和-S(O) 2-6～10元芳基；
(3)R 1与R 3连接形成与苯环并合的环，该环为：6～10元芳环、5～10元杂环或5～10元杂芳环；
上述(2)和(3)中，所述芳基、杂环基、杂芳基、芳环、杂环和杂芳环未取代或者被下述一个或多个取代基取代：O、N、-OH、卤素、氨基、硝基、胺基、-SH、甲酸甲酯基、甲硝基、-C 1～6烷基、C 2～5炔基、-O-C 1～6烷基、-C 1～6烷基-氨基或乙腈基。
R 2和R 7各自独立地选自：-H、-C 1～6烃基、-C 1～6烷基-OH、-C 1～6烷基-O-C 1～6烃基、-C(O)-NH 2、-COOH、甲酸基、吡啶基(包括吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基)和1,3-苯并二唑-6-基；或者，R 2或R 7与R 5或R 9连接形成-C 2～5亚烷基-。
R 4选自：-H、-C 1～6烃基、-C 1～3烷基-C(O)-O-C 1～6烃基和-5～6元杂环基；所述-C 1～6烃基未取代或者被下述一个或多个取代基取代：-COOH或-NH +(CH 3) 2；所述-5～6元杂环基未取代或者被下述一个或多个取代基取代：-C 1～3烷基。
R 6和R 8各自独立地选自：-H、-OH、-SH、氨基、卤素、氰基、硝基、-COOH、-C 1～6烃基、-NH-C 1～6烃基、-O-C 1～6烃基、-SO 2-NH 2、-C(O)-O-C 1～6烃基、-O-C(O)-NH 2、-NH-C(O)-O-C 1～6烃基、-6～10元芳基、-5～10元杂环基、-5～10元杂芳基和-O-C 1～6烷基-6～10元芳基。
所述C 1～6烃基选自：C 1～6烷基、C 2～6烯基、C 2～6炔基和C 3～6环烷基。
所述“卤素”是指作为取代基的氟、氯、溴或碘。当卤原子作为取代基的时候，其取代的数目为一个以上，包括1个、2个或3个等。
所述“烷基”是指烷烃上去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基或者环烷基取代的烷基。
所述“烯基”是指含有碳碳双键的直链或支链或环状的烯基。
所述“炔基”是指含有碳碳三键的直链或支链或环状的炔基。
所述“环烷基”是由单、双或三环构成的完全氢化的非芳香族环。
所述“芳基”是指环原子为碳原子的环状芳香基团，包括单环芳基和稠环芳基。单环芳基是指全部不饱和的芳基，稠环芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的，至少有一个环全部不饱和的芳香环的环状基团。
所述“杂环基”或“杂环”是指含有1、2、3或4个选自B、N、S和O中的杂原子，由1至3个环构成的饱和或不饱和的非芳香基团或环。
优选地，所述“杂环基”或“杂环”为5～8元或5～6元时，优选含有1～2个选自N和O中的杂原子。
所述“杂芳基”或“杂芳环”是指芳香族环结构，包括单环杂芳基和稠环杂芳基。其中所述环原子中的至少一个为选自N、S和O中的杂原子且其余环原子独立地选自碳、氧、氮及硫。
优选地，所述“杂芳基”或“杂芳环”为5～8元或5～6元时，优选含有1～2个选自N和O中的杂原子；更优选为含有1～2个选自N的杂原子。
优选地：R 1选自：
(1)-H、-OH、-SH、氨基、卤素、氰基、硝基、-COOH、-C 1～6烷基、-NH-C 1～6烷基、-N(C 1～6烷基) 2、-O-C 1～6烷基、-S-C 1～6烷基、-C(O)-C 1～6烷基、-C 1～6烷基-O-C 1～6烷基、-C 1～5烷基-S-C 1～6烷基、-C(S)-C 1～6烷基、-SO 2-C 1～6烷基、-C 1～6烷基-NH-C 1～6烷基、-C 1～6烷基-N(C 1～6烷基) 2、-C(O)-NH 2、-C(O)-NH-C 1～6烷基、-C(O)-O-C 1～6烷基、-C(NH-C 1～6烷基) 2、-NH-C(O)-C 1～6烷基、-NH-SO 2-C 1～6烷基、-N(C 1～6烷基)-SO 2-C 1～6烷基、-SO 2-NH 2和-SO 2-NH-C 1～6烷基；所述-C 1～6烷基未取代或者被下述一个或多个取代基取代：O、卤素、-OH、氨基、-C 1～3烷基-OH、甲磺酰基和甲酸甲酯基；
(2)-6～10元芳基、-5～10元杂环基、-5～10元杂芳基、-C 1～6烷基-6～10元芳基、-C 1～6烷基-5～10元杂环基、-C 1～6烷基-5～10元杂芳基、-O-6～10元芳基、-O-5～10元杂环基、-O-5～10元杂芳基、-S-6～10元芳基、-S-5～10元杂环基、-S-5～10元杂芳基、-NH-6～10元芳基、-NH-5～10元杂环基、-NH-5～10元杂芳基、-C(O)-6～10元芳基、-C(O)-5～10元杂环基、-C(O)-5～10元杂芳基、-O-C 1～6烷基-6～10元芳基、-O-C 1～6烷基-5～10元杂环基、-O-C 1～6烷基-5～10元杂芳基、-C 1～6烷基-O-C 1～6烷基-6～10元芳基、-C 1～6烷基-O-C 1～6烷基-5～10元杂环基、-C 1～6烷基-O-C 1～6烷基-5～10元杂芳基、-C 1～6烷基-NH-C(O)-6～10元芳基、-C 1～6烷基-NH-C(O)-5～10元杂环基、-C 1～6烷基-NH-C(O)-5～10元杂芳基、-CH(OH)-5～10元杂芳基、-C(CH 2)-6～10元芳基、-N(C 1～6烷基)-6～10元芳基、-N(C 1～6烷基)-5～10元杂环基、-N(C 1～6烷基)-5～10元杂芳基、-C(NH)-6～10元芳基、-NH-C(O)-6～10元芳基、-NH-C(O)-5～10元杂环基、-NH-C(O)-5～10元杂芳基、-C(NH 3 +)-6～10元芳基和-S(O) 2-6～10元芳基；
(3)R 1与R 3连接形成与苯环并合的环，该环为：6～8元芳环、5～8元杂环或5～8元杂芳环；
上述(2)和(3)中，所述芳基、杂环基、杂芳基、芳环、杂环和杂芳环未取代或者被下述一个或多个取代基取代：O、N、-OH、卤素、氨基、硝基、胺基、-SH、甲酸甲酯基、甲硝基、-C 1～6烷基、C 2～5炔基、-O-C 1～6烷基、-C 1～6烷基-氨基或乙腈基。
进一步优选地，R 1选自：
(1)-H、-NH-C 1～3烷基、-N(C 1～3烷基) 2、-O-C 1～3烷基、-C(O)-C 1～3烷基、-C 1～3烷基-O-C 1～3烷基、-C 1～3烷基-NH-C 1～3烷基、-C 1～3烷基-N(C 1～3烷基) 2、-C(O)-NH-C 1～3烷基、-C(O)-O-C 1～3烷基、-NH-C(O)-C 1～3烷基和-NH-SO 2-C 1～3烷基；所述C 1～3烷基未取代或者被下述一个或多个取代基取代：卤素(优选为F)；
(2)-苯基、-5～6元杂环基、-5～6元杂芳基、-C 1～3烷基-苯基、-C 1～3烷基-5～6元杂环基、-C 1～3烷基-5～6元杂芳基、-O-苯基、-O-5～6元杂环基、-O-5～6元杂芳基、-C 1～3烷基-O-C 1～3烷基-5～6元杂芳基和-NH-C(O)-5～6元杂芳基；所述-苯基、-5～6元杂环基或-5～6元杂芳基未取代或者 被下述一个或多个取代基取代：O、-OH、卤素(优选为F)、硝基、-C 1～3烷基或-O-C 1～3烷基；
(3)R 1与R 3连接形成与苯环并合的环，该环为：苯环、5～6元杂环或5～6元杂芳环；
上述(2)和(3)中，所述苯基、杂环基、杂芳基、苯环、杂环和杂芳环未取代或者被下述一个或多个取代基取代：O、卤素、氨基、硝基、-C 1～3烷基或-O-C 1～3烷基。优选地，所述杂环基含有1～2个选自N和O中的杂原子；所述杂芳基含有1～2个选自N和O中的杂原子。
优选地，R 3和R 10各自独立地选自：选自：-H、-OH、氨基、卤素、硝基、-O-CF 3、-C 1～6烃基、-NH-C 1～6烃基、-N(C 1～6烃基) 2、-O-C 1～6烃基、-C(O)-NH 2、-C(O)-NH-C 1～6烃基、-NH-C(O)-C 1～6烃基、-6～10元芳基、-5～10元杂环基、-5～10元杂芳基、-C(O)-6～10元芳基、-C(O)-5～10元杂环基、-C(O)-5～10元杂芳基、-C 1～6烷基-O-C 1～6烷基-6～10元芳基、-C 1～6烷基-O-C 1～6烷基-5～10元杂环基和-C 1～6烷基-O-C 1～6烷基-5～10元杂芳基；所述-C 1～6烃基未取代或者被下述一个或多个取代基取代：卤素；所述芳基、杂环基、杂芳基未取代或者被下述一个或多个取代基取代：O、-C 1～3烷基或-COOH。
进一步优选地，R 3和R 10各自独立地选自：选自：-H、-OH、氨基、卤素、硝基、-O-CF 3、-C 1～6烷基、-NH-C 1～6烷基、-N(C 1～6烷基) 2、-O-C 1～6烷基、-C(O)-NH 2、-C(O)-NH-C 1～6烷基、-NH-C(O)-C 1～6烷基、-6～10元芳基、-5～10元杂环基、-5～10元杂芳基、-C(O)-6～10元芳基、-C(O)-5～10元杂环基、-C(O)-5～10元杂芳基、-C 1～6烷基-O-C 1～6烷基-6～10元芳基、-C 1～6烷基-O-C 1～6烷基-5～10元杂环基和-C 1～6烷基-O-C 1～6烷基-5～10元杂芳基；所述-C 1～6烷基未取代或者被下述一个或多个取代基取代：卤素；所述芳基、杂环基、杂芳基未取代或者被下述一个或多个取代基取代：O、-C 1～3烷基或-COOH。
进一步优选地，R 3选自：-H、氨基、卤素(优选为F)、-O-CF 3、-C 1～3烷基、-O-C 1～3烷基、-NH-C(O)-C 1～3烷基、苯基、-5～6元杂环基、-5～6元杂芳基、-C(O)-苯基、-C(O)-5～6元杂环基、-C(O)-5～6元杂芳基和-C 1～3烷基-O-C 1～3烷基-5～6元杂芳基；所述苯基、杂环基、杂芳基未取代或者被下述一个或多个取代基取代：-C 1～3烷基。优选地，所述杂环基含有1～2个选自N和O中的杂原子；所述杂芳基含有1～2个选自N和O中的杂原子。
进一步优选地，R 10选自：-H和-F。
优选地，R 5和R 9各自独立地选自：-H、-OH、卤素、氨基、-CF 3、-SH、-C 1～6烃基、-O-C 1～6烃基、-C 1～3烷基-5～6元杂环基和-5～6元杂环基。
进一步优选地，R 5和R 9各自独立地选自：-H、-OH、卤素、氨基、-CF 3、-SH、-C 1～6烷基、-O-C 1～6烷基、-C 1～3烷基-5～6元杂环基和-5～6元杂环基。
进一步优选地，R 5和R 9各自独立地选自：-H、-OH、-F、-SH和-O-C 1～3烷基。
进一步优选地，R 5和R 9均选自：-H。
优选地：R 2和R 7各自独立地选自：-H、-C 1～6烷基、-C 1～6烷基-OH、-C 1～6烷基-O-C 1～6烷基、-C(O)-NH 2、-COOH、甲酸基、吡啶基和1,3-苯并二唑-6-基；或者，R 2或R 7与R 5或R 9连接形成-C 2～5亚烷基-。
进一步优选地，R 2和R 7各自独立地选自：-H、-C 1～6烷基、-C 1～6烷基-OH和-C 1～6烷基-O-C 1～6烷基；或者，R 2或R 7与R 5或R 9连接形成-C 2～5亚烷基-。
进一步优选地，R 2和R 7各自独立地选自：-H、-C 1～3烷基和-C 1～3烷基-O-C 1～3烷基。
进一步优选地，R 2选自：-H、-C 1～3烷基和-C 1～3烷基-O-C 1～3烷基，R 7选自：-H。
进一步优选地，R 2和R 7均选自：-H。
优选地，R 4选自：-H、-C 1～6烷基、-C 1～3烷基-C(O)-O-C 1～6烷基和-5～6元杂环基；所述-C 1～6烷基未取代或者被下述一个或多个取代基取代：-COOH或-NH +(CH 3) 2；所述-5～6元杂环基未取代或者被下述一个或多个取代基取代：-C 1～3烷基。
进一步优选地，R 4选自：-H、-C 1～6烷基和-6元杂环基。
进一步优选地，R 4选自：-H和-C 1～3烷基。
进一步优选自：-H。
优选地，R 6和R 8各自独立地选自：-H、-OH、-SH、氨基、卤素、氰基、硝基、-COOH、- C 1～6烷基、-NH-C 1～6烷基、-O-C 1～6烷基、-SO 2-NH 2、-C(O)-O-C 1～6烷基、-O-C(O)-NH 2、-NH-C(O)-O-C 1～6烷基、-6～10元芳基、-5～10元杂环基、-5～10元杂芳基和-O-C 1～6烷基-6～10元芳基。
进一步优选地，R 6和R 8各自独立地选自：-H、-OH、-SH、氨基、卤素、-C 1～6烷基、-NH-C 1～3烷基、-O-C 1～6烷基和-NH-C(O)-O-C 1～3烷基。
进一步优选地，R 6和R 8各自独立地选自：-H、氨基、卤素、-C 1～3烷基、-O-C 1～3烷基和-NH-C 1～3烷基。
优选地：当R 1选自非H的取代基时，R 3、R 5、R 9和R 10均为H；或者，当R 3选自非H的取代基时，R 1、R 5、R 9和R 10均H；进一步优选地，R 1选自非H的取代基，R 3、R 5、R 9和R 10均为H。
R 1具体可以为：
Figure PCTCN2022113805-appb-000002
Figure PCTCN2022113805-appb-000003
Figure PCTCN2022113805-appb-000004
Figure PCTCN2022113805-appb-000005
Figure PCTCN2022113805-appb-000006
Figure PCTCN2022113805-appb-000007
Figure PCTCN2022113805-appb-000008
Figure PCTCN2022113805-appb-000009
Figure PCTCN2022113805-appb-000010
Figure PCTCN2022113805-appb-000011
Figure PCTCN2022113805-appb-000012
Figure PCTCN2022113805-appb-000013
Figure PCTCN2022113805-appb-000014
Figure PCTCN2022113805-appb-000015
优选地，R 1具体可以为：
Figure PCTCN2022113805-appb-000016
Figure PCTCN2022113805-appb-000017
Figure PCTCN2022113805-appb-000018
Figure PCTCN2022113805-appb-000019
进一步优选地，R 1具体可以为：
Figure PCTCN2022113805-appb-000020
Figure PCTCN2022113805-appb-000021
进一步优选地，R 1具体可以为：
Figure PCTCN2022113805-appb-000022
R 2具体可以为：
Figure PCTCN2022113805-appb-000023
优选地，R 2具体可以为：
Figure PCTCN2022113805-appb-000024
R 3具体可以为：
Figure PCTCN2022113805-appb-000025
Figure PCTCN2022113805-appb-000026
优选地，R 3具体可以为：
Figure PCTCN2022113805-appb-000027
R 4具体可以为：
Figure PCTCN2022113805-appb-000028
R 5具体可以为：
Figure PCTCN2022113805-appb-000029
R 6具体可以为：
Figure PCTCN2022113805-appb-000030
Figure PCTCN2022113805-appb-000031
R 7具体可以为：
Figure PCTCN2022113805-appb-000032
R 8具体可以为：
Figure PCTCN2022113805-appb-000033
R 9具体可以为：
Figure PCTCN2022113805-appb-000034
R 10具体可以为：
Figure PCTCN2022113805-appb-000035
在具体实施方案中，所述的通式(I)所示的噻唑羧酰胺类化合物或其药学上可接受的盐为以下化合物或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2022113805-appb-000036
Figure PCTCN2022113805-appb-000037
Figure PCTCN2022113805-appb-000038
Figure PCTCN2022113805-appb-000039
Figure PCTCN2022113805-appb-000040
Figure PCTCN2022113805-appb-000041
Figure PCTCN2022113805-appb-000042
Figure PCTCN2022113805-appb-000043
Figure PCTCN2022113805-appb-000044
Figure PCTCN2022113805-appb-000045
Figure PCTCN2022113805-appb-000046
Figure PCTCN2022113805-appb-000047
Figure PCTCN2022113805-appb-000048
Figure PCTCN2022113805-appb-000049
Figure PCTCN2022113805-appb-000050
Figure PCTCN2022113805-appb-000051
Figure PCTCN2022113805-appb-000052
本发明提供通式(I)噻唑羧酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括以下步骤：
Figure PCTCN2022113805-appb-000053
将化合物B溶解到DMF中，加入HBTU和N-甲基吗啡啉，搅拌，然后加入化合物A，搅拌，然后将反应体系加入水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得化合物(I)；
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9和R 10的定义与前述相同。
本发明提供通式(I)所示的噻唑羧酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备线粒体复合物I抑制剂中的用途。
本发明提供通式(I)所示的噻唑羧酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
优选地，所述肿瘤包括：血液肿瘤(包括耐药血液肿瘤)和实体肿瘤。
优选地，所述肿瘤包括：急性早幼粒白血病、急性髓系白血病、套细胞淋巴瘤和肺癌。
此外，本发明提供一种药物组合物，其含有通式(I)所示的噻唑羧酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
此外，本发明提供一种治疗与线粒体复合物I相关疾病的方法，该方法包括向需要的主体施用通式(I)所示的噻唑羧酰胺类化合物或其药学上可接受的盐。优选地，所述主体是人。
本发明提供的通式(I)所示的噻唑羧酰胺类化合物是具有新颖结构的线粒体复合物I小分子抑制剂，此类结构的化合物对多种血液肿瘤细胞(包括耐药血液肿瘤)及部分实体瘤细胞(如肺癌细胞)的增殖具有广泛的抑制活性，可用作治疗血液肿瘤、耐药血液肿瘤及实体瘤治疗的潜在 新药分子。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行说明，但本发明并不限于此。下述实施例中所示实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。所示试剂和材料，均为市售产品。柱层析所用填料为：100～200目普通硅胶；洗脱剂为：乙酸乙酯:石油醚＝1:5。
制备实施例1 化合物MDD01的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000054
投入化合物B1 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.22g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.24g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A1 0.10g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD01。
MS(ES-API)cacld.for C 16H 19N 3O 3S found 334[M+1] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62-7.53(m,2H),6.91-6.75(m,3H),4.99-4.91(m,1H),4.20(s,4H),3.34(s,3H),2.79(d,J＝4.6Hz,3H),2.42(s,3H),1.39(d,J＝7.0Hz,3H).
制备实施例2 化合物MDD02的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000055
投入化合物B 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.22g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.24g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A2 0.10g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD02。
MS(ES-API)cacld.for C 18H 19N 3OS found 326[M+1] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97-7.74(m,1H),7.65-7.39(m,1H),5.39-5.01(m,0H),3.32(d,J＝9.2Hz,1H),2.78(d,J＝4.6Hz,1H),2.60-2.22(m,5H),1.55(d,J＝7.0Hz,1H).
制备实施例3 化合物MDD03的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000056
投入化合物B1 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.22g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.24g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A3 0.11g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD03。
MS(ES-API)cacld.for C 17H 22N 4O 2S found 347[M+1] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),7.79(d,J＝6.0Hz,2H),7.56-7.49(m,3H),7.24(dd,J＝8.6,2.7Hz,3H),4.37(d,J＝4.8Hz, 3H),3.33(d,J＝12.5Hz,4H),2.82(dd,J＝4.8,3.0Hz,4H),2.44(d,J＝3.0Hz,4H),2.26(td,J＝7.3,3.0Hz,3H),1.66-1.52(m,3H),0.90(td,J＝7.4,2.9Hz,4H).
制备实施例4 化合物MDD04的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000057
投入化合物B1 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.22g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.24g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A4 0.11g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD04。
MS(ES-API)cacld.for C 15H 17F 2N 3O 2S found 342[M+1] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(s,1H),7.56(s,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,4H),7.19(s,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,4H),5.09-5.01(m,2H),3.33(s,4H),2.79(s,5H),2.44(s,5H),1.43(d,J＝7.0Hz,5H).
制备实施例5 化合物MDD05的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000058
投入化合物B1 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.22g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.24g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A5 0.11g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD05。
MS(ES-API)cacld.for C 17H 22N 4O 2S found 347[M+1] +.
制备实施例6 化合物MDD06的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000059
投入化合物B1 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.22g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.24g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A6 0.11g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD06。
MS(ES-API)cacld.for C 16H 20N 2O 3S found 321[M+1] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),6.88(d,J＝8.5Hz,2H),5.21-5.11(m,1H),3.99(q,J＝6.9Hz,2H),3.60(t,J＝9.4Hz,1H),3.49(dd,J＝10.0,5.4Hz,1H),3.32(d,J＝9.2Hz,3H),1.31(t,J＝6.9Hz,3H).
制备实施例7 化合物MDD07的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000060
投入化合物B1 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.22g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.24g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A7 0.08g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD07。
MS(ES-API)cacld.for C 14H 17N 3O 3S found 292[M+1] +； 1H NMR(400MHz,DMSO):δ2.42(s,3H),2.81(s,3H),3.72(s,3H),4.35(d,2H),6.87(d,2H),7.24(d,2H),6.9(d，2H),7.78(s,2H).
制备实施例8 化合物MDD08的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000061
投入化合物B1 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.22g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.24g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A8 0.11g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD08。
MS(ES-API)cacld.for C 18H 19N 3O 2S found 342[M+1] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85-7.75(m,3H),7.72(s,1H),7.46(d,J＝8.5Hz,1H),7.29(d,J＝2.7Hz,1H),7.14(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),4.56(d,J＝4.7Hz,2H),3.86(s,4H),3.31(s,2H),2.82(s,3H),2.46(s,4H).
制备实施例9 化合物MDD09的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000062
投入化合物B1 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.22g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.24g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A9 0.10g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD09。
MS(ES-API)cacld.for C 17H 22N 4OS found 331[M+1] +； 1H NMR(400MHz,DMSO):δ1.9(m,4H),2.42(s,3H),2.81(s,3H),3.18(m,4H),4.3(d,2H),6.4(d，2H)7.1(d,1H),7.6(m,1H),7.7(m,1H).
制备实施例10 化合物MDD10的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000063
投入化合物B1 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.22g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.24g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A10 0.12g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD10。
MS(ES-API)cacld.for C 17H 19F 2N 3O 2S found 368[M+1] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.7(m,2H),7.34(d,1H),7.18(s,1H),6.98(d,1H),6.91(d,1H),5.14(d,2H),2.73-2.84(m,5H),2.38(s,3H),1.98(m,2H),1.8(m,2H),2.45(s,3H).
制备实施例11 化合物MDD11的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000064
投入化合物B2 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.29g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.21g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A11 0.11g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD11。
MS(ES-API)cacld.for C 15H 19N 3OS found 290[M+1] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.76(s,1H),7.03(dd,J＝8.5,2.3Hz,3H),6.51(d,J＝8.2Hz,3H),5.50(d,J＝6.0Hz,1H),4.26(d,J＝5.8Hz,3H),3.34(d,J＝1.8Hz,3H),2.93(q,J＝6.9,6.4Hz,3H),2.55(d,J＝2.1Hz,4H),1.52(p,J＝7.1Hz,3H),0.92(td,J＝7.5,2.2Hz,4H).
制备实施例12 化合物MDD12的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000065
投入化合物B1 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.22g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.24g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A12 0.13g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD12。
MS(ES-API)cacld.for C 18H 18N 4O 3S found 371[M+1] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),7.93(s,1H),7.81(s,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,2H),7.34-7.20(m,3H),6.70(dd,J＝3.5,1.7Hz,1H),4.40(d,J＝5.0Hz,2H),3.31(s,2H),2.82(s,3H),2.45(s,3H).
制备实施例13 化合物MDD13的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000066
投入化合物B1 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.22g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.24g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A13 0.10g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD13。
MS(ES-API)cacld.for C 16H 19N 3O 3S found 334[M+1] +. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97-7.91(m,1H),7.38(s,1H),3.84(d,J＝1.5Hz,2H),3.33(d,J＝1.4Hz,2H),2.84(s,2H),2.78(dd,J＝4.7,1.5Hz,2H),2.14(d,J＝1.5Hz,2H).
制备实施例14 化合物MDD14的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000067
投入化合物B1 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.22g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.24g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A14 0.12g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD14。
MS(ES-API)cacld.for C 14H 18N 4O 3S 2found 355[M+1] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(s,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,1H),7.16(d,J＝8.2Hz,1H),4.39(d,J＝5.2Hz,1H),3.34(s,2H),2.95(s,2H),2.82(d,J＝4.1Hz,2H),2.45(s,2H).
制备实施例15 化合物MDD15的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000068
投入化合物B2 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.29g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.21g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A15 0.14g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD15。
MS(ES-API)cacld.for C 19H 18N 2OS found 323[M+1] +； 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.80(d,J＝7.9Hz,1H),7.62(t,J＝8.7Hz,6H),7.48-7.41(m,6H),7.33(t,J＝7.4Hz,1H),5.12(q,J＝7.3Hz,1H),3.28(s,5H),2.51(s,18H),1.47(d,J＝7.1Hz,4H).
制备实施例16 化合物MDD16的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000069
投入化合物B1 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.22g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.24g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A16 0.12g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD16。
MS(ES-API)cacld.for C 19H 20N 4O 2S found 369[M+1] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82-7.74(m,2H),7.40(t,J＝7.9Hz,1H),7.26(q,J＝7.9Hz,4H),6.40(d,J＝9.2Hz,1H),6.22(t,J＝6.7Hz,1H),5.06(s,2H),4.39(d,J＝5.1Hz,2H),3.33(s,3H),2.81(d,J＝3.6Hz,3H),2.44(s,3H).
制备实施例17 化合物MDD17的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000070
投入化合物B3 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.27g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.19g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A17 0.10g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基
本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD17。
MS(ES-API)cacld.for C 14H 13N 2O 2S found 331[M+1] +； 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝6.3Hz,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H),7.30(s,1H),7.25(d,J＝7.8Hz,1H),4.49(d,J＝6.0Hz,2H),3.27(s,3H),2.51(s,14H),2.36(s,4H).
制备实施例18 化合物MDD18的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000071
投入化合物B1 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.22g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.24g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A18 0.14g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD18。
MS(ES-API)cacld.for C 17H 19F 3N 4O 2S found 401[M+1] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(t,J＝6.3Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,3H),7.35(s,2H),7.16(s,1H),4.12-4.02(m,3H),3.31(s,3H),2.87-2.76(m,9H),2.14(s,4H).
制备实施例19 化合物MDD19的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000072
投入化合物B1 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.22g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.24g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A19 0.11g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD19。
MS(ES-API)cacld.for C 18H 12N 4OS found 345[M+1] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(s,1H),7.29-7.16(m,3H),4.41(d,J＝5.0Hz,1H),3.52(d,J＝2.6Hz,1H),3.34(s,2H),2.82(d,J＝3.7Hz,2H),2.49-2.35(m,5H),1.67(p,J＝3.2Hz,2H).
制备实施例20 化合物MDD20的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000073
投入化合物B1 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.22g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.24g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A20 0.11g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD20。
MS(ES-API)cacld.for C 17H 19N 5OS found 342[M+1] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.82(s,2H),7.50(s,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),7.15(d,J＝7.8Hz,1H),4.45(d,J＝5.2Hz,2H),3.86(s,3H),3.32(s,2H),2.82(d,J＝4.6Hz,3H),2.47(s,6H).
制备实施例21 化合物MDD21的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000074
投入化合物B1 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.22g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.24g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A21 0.13g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD21。
MS(ES-API)cacld.for C 16H 18F 3N 3O 2S found 374[M+1] +.
制备实施例22 化合物MDD22的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000075
投入化合物B1 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.22g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.24g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A22 0.10g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD22。
MS(ES-API)cacld.for C 16H 22N 4OS found 319[M+1] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(s,1H),7.24(q,J＝7.9Hz,3H),4.42(d,J＝5.2Hz,1H),2.82(d,J＝4.6Hz,2H),2.45(s,2H),2.11(s,4H).
制备实施例23 化合物MDD23的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000076
投入化合物B1 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.22g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.24g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A23 0.10g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD23。
MS(ES-API)cacld.for C 15H 18N 4O 2S found 319[M+1] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.9(s,1H),7.8(m,2H),7.5(s,1H),7.4(m,1H),7.2(m,1H),6.7(d 1H),4.42(s,2H),2.8(s,3H),2.47(s,3H),2.3(s,3H).
制备实施例24 化合物MDD24的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000077
投入化合物B2 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.29g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.21g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A24 0.15g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD24。
MS(ES-API)cacld.for C 18H 21N 3O 2S found 344[M+1] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),9.01(t,J＝5.9Hz,1H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(s,1H),7.30(s,1H),7.24(d,J＝5.5Hz,1H),4.47(d,J＝5.3Hz,2H),3.56(s,1H),2.56(s,3H),1.60(d,J＝6.1Hz,2H),1.53(s,1H),1.42(s,1H).
制备实施例25 化合物MDD25的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000078
投入化合物B1 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.22g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.24g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A25 0.11g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD25。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.8(m,2)7.6(d,2H)7.3(d,2H),4.4(d,2H),3.8(t,2H),2.8(s,3H)2.4(m,5H),2.03(m,2H).
制备实施例26 化合物MDD26的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000079
投入化合物B2 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.29g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.21g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A26 0.15g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD26
MS(ES-API)cacld.for C 18H 23N 3O 2S found 346[M+1] +； 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.37(d,J＝4.8Hz,5H),8.87(dt,J＝12.0,6.2Hz,5H),7.24(dd,J＝23.4,8.3Hz,10H),6.96(dd,J＝19.4,8.4Hz,2H),6.91(d,J＝8.2Hz,8H),4.56(s,1H),4.40(s,2H),4.34(d,J＝6.0Hz,10H),4.29(d,J＝10.0Hz,1H),3.50-3.44(m,2H),3.15(s,2H),3.10(s,2H),2.82(s,2H),2.54(s,17H),2.17(s,1H),1.95(s,5H),1.69(s,3H),1.22(s,1H).
制备实施例27 化合物MDD27的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000080
投入化合物B1 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.22g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.24g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A27 0.11g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD27。
MS(ES-API)cacld.for C 17H 21N 3O 3S found 348[M+1] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59(dd,J＝14.2,6.6Hz,1H),6.99(s,1H),6.92(q,J＝8.4Hz,2H),5.02-4.94(m,1H),4.09(q,J＝5.8Hz,4H),3.31(s,3H),2.79(d,J＝4.5Hz,3H),2.43(s,3H),2.07(t,J＝5.5Hz,2H),1.40(d,J＝6.9Hz,3H).
制备实施例28 化合物MDD28的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000081
投入化合物B1 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.22g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.24g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A28 0.12g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD28。
MS(ES-API)cacld.for C 18H 22N 4O 2S found 359[M+1] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,J＝5.9Hz,1H),7.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.17(d,J＝7.7Hz,1H),4.42(d,J＝5.2Hz,1H),4.33(s,1H),3.33(s,1H),3.20(t,J＝7.0Hz,1H),2.82(d,J＝4.6Hz,2H),2.45(s,2H),2.27(t,J＝8.0Hz,1H),1.90(p,J＝7.6Hz,1H).
制备实施例29 化合物MDD29的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000082
投入化合物B2 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.29g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.21g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A29 0.12g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应 完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD29。
MS(ES-API)cacld.for C 15H 18N 2O 2S found 291[M+1] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.31-7.25(m,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H),5.06(p,J＝7.3Hz,1H),3.99(q,J＝7.0Hz,2H),3.33(s,1H),1.42(d,J＝7.0Hz,3H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H).
制备实施例30 化合物MDD30的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000083
投入化合物B1 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.22g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.24g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A30 0.11g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD30。
MS(ES-API)cacld.for C 17H 19N 5OS found 342[M+1] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(s,2H),7.30(d,J＝7.8Hz,2H),7.25-7.12(m,4H),6.92(s,1H),5.17(d,J＝2.7Hz,2H),4.40(d,J＝5.5Hz,2H),2.81(d,J＝4.3Hz,3H),2.44(d,J＝2.7Hz,3H).
制备实施例31 化合物MDD31的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000084
投入化合物B1 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.22g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.24g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A31 0.13g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD31。
MS(ES-API)cacld.for C 19H 21N 3O 3S found 372[M+1] +； 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.80(dt,J＝20.3,5.6Hz,2H),7.62(t,J＝1.4Hz,1H),7.32-7.26(m,2H),7.26-7.18(m,1H),7.16(d,J＝7.5Hz,1H),6.41(d,J＝1.7Hz,2H),4.43(dd,J＝11.3,6.6Hz,6H),2.89-2.78(m,3H),2.43(s,3H).
制备实施例32 化合物MDD32的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000085
投入化合物B1 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.22g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.24g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A32 0.10g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD32。
MS(ES-API)cacld.for C 15H 17N 3O 3S found 320[M+1] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(s,1H),6.79(d,J＝11.9Hz,5H),4.30(d,J＝5.2Hz,3H),4.20(s,7H),3.31(s,2H),2.82(d,J＝3.8Hz,5H),2.43(d,J＝4.7Hz,5H).
制备实施例33 化合物MDD33的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000086
投入化合物B2 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.29g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.21g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A33 0.13g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD33。
MS(ES-API)cacld.for C 15H 15N 5OS found 314[M+1] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.6(s,1H),9.4(s,1H),9.0(t,1H),7.96(s,1H),7.8(d,1H),7.4(m,2H),4.5(d,2H),2.57(s,3H),2.39(m,3H).
制备实施例34 化合物MDD34的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000087
投入化合物B1 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.22g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.24g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A34 0.10g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD34。
MS(ES-API)cacld.for C 17H 22N 4OS found 331[M+1] +； 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.75(q,J＝5.1Hz,1H),7.61(t,J＝5.9Hz,1H),6.94(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.84(d,J＝2.2Hz,1H),6.50(d,J＝8.3Hz,1H),4.24(d,J＝5.9Hz,2H),3.14-3.08(m,2H),2.80(d,J＝5.0Hz,3H),2.77(s,3H),2.64(t,J＝6.5Hz,2H),2.39(s,3H),1.89-1.80(m,2H).
制备实施例35 化合物MDD35的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000088
投入化合物B2 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.29g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.21g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A35 0.12g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD35。
MS(ES-API)cacld.for C 16H 19N 3OS found 302[M+1] +； 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.75(t,J＝5.9Hz,1H),7.11(d,J＝8.2Hz,2H),6.48(d,J＝8.2Hz,2H),4.28(d,J＝5.9Hz,2H),3.19-3.14(m,4H),2.53(s,3H),1.95-1.88(m,4H).
制备实施例36 化合物MDD36的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000089
投入化合物B4 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.32g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.24g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A36 0.16g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD36。
MS(ES-API)cacld.for C 16H 17N 3O 2S found 316[M+1] +； 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),8.89(s,1H),8.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),5.10(p,J＝7.2Hz,1H),3.82-3.76(m,2H),2.46(t,J＝8.0Hz,21H),2.03(p,J＝7.7Hz,2H),1.45(d,J＝7.0Hz,3H).
制备实施例37 化合物MDD37的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000090
投入化合物B5 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.26g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.19g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A37 0.12g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD37。
MS(ES-API)cacld.for C 17H 21N 3O 2S found 332[M+1] +； 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝12.8Hz,1H),7.11(d,J＝8.1Hz,1H),6.93(d,J＝8.1Hz,1H),6.48(dd,J＝16.1,8.1Hz,2H),4.47(s,1H),4.21(s,1H),3.95(s,3H),3.22-3.14(m,4H),2.78(s,1H),2.68(s,2H),1.92(t,J＝5.9Hz,4H).
制备实施例38 化合物MDD38的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000091
投入化合物B6 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.26g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.19g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A9 0.11g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD38。
MS(ES-API)cacld.for C 15H 16ClN 3OS found 322[M+1] +； 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.36(d,J＝1.5Hz,1H),8.88(t,J＝5.8Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),6.50-6.46(m,2H),4.28(d,J＝5.9Hz,2H),3.20-3.14(m,4H),1.92(q,J＝6.3,5.7Hz,4H).
制备实施例39 化合物MDD39的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000092
投入化合物B7 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.29g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.21g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A37 0.13g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD39。
MS(ES-API)cacld.for C 17H 21N 3OS found 316[M+1] +； 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝4.8Hz,1H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H),6.88(d,J＝8.1Hz,1H),6.49(dd,J＝15.6,8.1Hz,2H),4.52(s,1H),4.27(s,1H),3.19(t,J＝7.3Hz,4H),2.85(s,1H),2.72(s,2H),1.91(d,J＝5.7Hz,4H).
制备实施例40 化合物MDD40的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000093
投入化合物B2 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.29g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.21g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A37 0.13g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD40。
MS(ES-API)cacld.for C 17H 21N 3OS found 316[M+1] +； 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.14(d,J＝8.1Hz,1H),6.89(d,J＝7.9Hz,1H),6.49(dd,J＝16.0,8.0Hz,2H),4.52(s,1H),4.27(s,1H),3.30(s,5H),3.18(d,J＝8.0Hz,4H),2.87(s,1H),2.71(s,2H),2.35(d,J＝4.6Hz,3H),1.92(q,J＝4.8,3.5Hz,4H).
制备实施例41 化合物MDD41的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000094
投入化合物B3 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.27g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.19g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A37 0.12g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD41。
MS(ES-API)cacld.for C 18H 23N 3OS found 330[M+1] +； 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.14(d,J＝8.1Hz,1H),6.82(d,J＝8.2Hz,1H),6.51(d,J＝8.2Hz,1H),6.47(d,J＝8.2Hz,1H),4.58-4.49(m,1H),3.19(q,J＝5.2,4.0Hz,3H),3.16(d,J＝6.5Hz,1H),2.89(s,1H),2.63(s,2H),2.40(d,J＝20.4Hz,3H),2.25(d,J＝2.4Hz,3H),1.92(qd,J＝6.7,3.2Hz,4H).
制备实施例42 化合物MDD42的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000095
投入化合物B4 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.32g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.24g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A35 0.14g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD42。
MS(ES-API)cacld.for C 15H 17N 3OS found 288[M+1] +； 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.89(d,J＝8.3Hz,2H),7.11(d,J＝8.2Hz,2H),6.48(d,J＝8.2Hz,2H),4.31(d,J＝5.9Hz,2H),3.19-3.14(m,4H),1.95-1.88(m,4H).
制备实施例43 化合物MDD43的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000096
投入化合物B5 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.26g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.19g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A35 0.11g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD43。
MS(ES-API)cacld.for C 16H 19N 3O 2S found 318[M+1] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝6.3Hz,1H),7.12(dd,J＝8.6,2.1Hz,2H),6.48(dd,J＝8.6,2.1Hz,2H),4.31(d,J＝5.9Hz,2H),4.01(d,J＝2.1Hz,3H),3.32(d,J＝9.3Hz,2H),3.18(q,J＝4.3Hz,4H),1.93(h,J＝3.0,2.5Hz,4H).
制备实施例44 化合物MDD44的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000097
投入化合物B7 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.29g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.21g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A25 0.13g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD44。
MS(ES-API)cacld.for C 16H 17N 3O 2S found 316[M+1] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(t,J＝6.0Hz,1H),8.79(s,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,2H),7.32(d,J＝8.3Hz,2H),4.42(d,J＝5.9Hz,2H),3.81(t,J＝7.0Hz,2H),3.33(s,2H),2.71(s,3H),2.47(d,J＝8.1Hz,11H),2.05(p,J＝7.6Hz,2H).
制备实施例45 化合物MDD45的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000098
投入化合物B3 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.27g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.19g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A9 0.11g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD45。
MS(ES-API)cacld.for C 17H 21N 3OS found 316[M+1] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(t,J＝6.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.1Hz,2H),6.50(d,J＝8.2Hz,2H),4.31(d,J＝5.9Hz,2H),3.32(d,J＝9.5Hz,2H),3.18(d,J＝6.3Hz,4H),2.36(s,3H),1.93(q,J＝3.4Hz,4H).
制备实施例46 化合物MDD46的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000099
投入化合物B4 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.32g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.24g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A37 0.15g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD46。
MS(ES-API)cacld.for C 16H 19N 3OS found 302[M+1] +； 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.73(s,1H),8.66(s,1H),7.14(d,J＝8.1Hz,3H),6.95(s,2H),6.50(d,J＝8.1Hz,7H),4.51(s,3H),4.39(s,2H),3.28(s,10H),3.18(d,J＝6.1Hz,15H),2.87(d,J＝7.9Hz,11H),1.92(t,J＝4.3Hz,15H).
制备实施例47 化合物MDD47的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000100
投入化合物B7 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.29g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.21g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A35 0.12g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD47。
MS(ES-API)cacld.for C 16H 19N 3OS found 302[M+1] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J＝6.2Hz,1H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),6.49(d,J＝8.1Hz,1H),4.31(d,J＝5.8Hz,1H),3.19(d,J＝6.3Hz,2H),2.71(s,2H),1.93(q,J＝3.6Hz,2H).
制备实施例48 化合物MDD48的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000101
投入化合物B8 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.26g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.19g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A37 0.12g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD48。
MS(ES-API)cacld.for C 17H 22N 4OS found 330[M+1] +； 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.99(s,1H),6.74(s,1H),6.47(d,J＝8.1Hz,2H),3.28(s,4H),3.16(d,J＝6.3Hz,4H),2.72(s,3H),2.10(s,3H),1.91(p,J＝3.4Hz,4H).
制备实施例49 化合物MDD49的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000102
投入化合物B4 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.32g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.24g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A25 0.15g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD49。
MS(ES-API)cacld.for C 15H 15N 3O 2S found 302[M+1] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.5(s,1H),9.1(t,1H),8.9(s,1H),7.6(d,2H),7.3(d,2H),4.44(d,2H),3.8(t,2H),2.48(d,2H),2.05(m,2H).
制备实施例50 化合物MDD50的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000103
投入化合物B2 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.29g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.21g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A25 0.13g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD50。
MS(ES-API)cacld.for C 16H 17N 3O 2S found 316[M+1] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.94(d,J＝6.4Hz,1H),7.64-7.57(m,2H),7.32(d,J＝8.2Hz,2H),4.40(d,J＝5.8Hz,2H),3.81(t,J＝7.0Hz,2H),3.34(d,J＝1.5Hz,1H),2.56(d,J＝1.5Hz,3H),2.51-2.44(m,14H),2.05(p,J＝7.6Hz,2H).
制备实施例51 化合物MDD51的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000104
投入化合物B8 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.26g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.19g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A35 0.11g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD51。
MS(ES-API)cacld.for C 16H 20N 4OS found 316[M+1] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.7(m,1H),7.29(d,2H)7.14(d,2H),6.48(d,2H),4.28(d,2H),3.25(t,4H),2.35(s,3H),1.93(m,4H).
制备实施例52 化合物MDD52的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000105
投入化合物B1 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.22g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.24g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A38 0.12g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD52。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.31-8.25(m,1H),7.31-7.23(m,3H),7.13(d,J＝8.2Hz,2H),6.99-6.87(m,4H),6.02(d,J＝5.9Hz,1H),4.55(d,J＝5.6Hz,2H),2.97(d,J＝5.1Hz,3H),2.52(s,3H),2.33(s,3H),1.26(s,1H).
制备实施例53 化合物MDD53的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000106
投入化合物B4 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.32g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.24g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A39 0.18g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD53。
MS(ES-API)cacld.for C 17H 12N 2O 2S found 347[M+1] +； 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),9.10(t,J＝5.9Hz,1H),8.91(s,1H),7.40-7.30(m,2H),7.21-7.12(m,3H),7.04(ddd,J＝11.9,10.4,8.3Hz,2H),4.45(d,J＝5.9Hz,2H).
制备实施例54 化合物MDD54的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000107
投入化合物B8 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.26g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.19g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A40 0.14g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD54。
MS(ES-API)cacld.for C 18H16N 3O 2S found 358[M+1] +； 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.82(t,J＝6.0Hz,1H),7.42-7.33(m,5H),7.06-6.99(m,2H),6.93(td,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.84-6.79(m,1H),6.79-6.74(m,1H),4.41(d,J＝5.9Hz,2H),2.39(s,3H).
制备实施例55 化合物MDD55的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000108
投入化合物B4 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.32g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.24g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A41 0.15g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD55。
MS(ES-API)cacld.for C 17H 14N 2O 2S found 311[M+1] +； 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.78(t,J＝5.8Hz,4H),7.43-7.36(m,10H),7.36(s,4H),7.34(s,7H),7.20-7.13(m,4H),7.06-7.00(m,8H),6.84(dd,J＝11.3,2.4Hz,4H),6.79(dd,J＝8.5,2.5Hz,4H),4.41(d,J＝5.8Hz,8H),2.41(s,1H),2.38(s,12H).
制备实施例56 化合物MDD56的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000109
投入化合物B8 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.26g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.19g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A42 0.14g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD56。
MS(ES-API)cacld.for C 18H 16FN 3O 2S found 358[M+1] +； 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),9.07(t,J＝5.9Hz,1H),8.91(s,1H),7.39-7.31(m,4H),7.10(t,J＝7.4Hz,1H),6.96(dd,J＝8.3,4.4Hz,4H),4.44(d,J＝5.9Hz,2H).
制备实施例57 化合物MDD57的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000110
投入化合物B8 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.26g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.19g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A41 0.13g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD57。
MS(ES-API)cacld.for C 18H 17N 3O 2S found 340[M+1] +； 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.81(t,J＝6.0Hz,2H),7.40-7.29(m,12H),7.14-7.07(m,2H),6.99-6.93(m,8H),4.40(d,J＝6.0Hz,4H),2.45(s,1H),2.39(s,6H).
制备实施例58 化合物MDD58的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000111
投入化合物B1 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.22g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.24g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A41 0.12g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD58。
MS(ES-API)cacld.for C 19H 19N 3O 2S found 354[M+1] +； 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.80(t,J＝5.9Hz,2H),7.40-7.30(m,4H),7.10(t,J＝7.4Hz,1H),6.99-6.93(m,4H),4.40(d,J＝5.9Hz,2H),2.81(d,J＝4.9Hz,3H),2.45(s,1H),2.44(s,3H).
制备实施例59 化合物MDD59的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000112
投入化合物B1 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.22g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.24g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A43 0.13g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD59。
MS(ES-API)cacld.for C 20H 21N 3O 3S found 384[M+1] +； 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.78(d,J＝5.9Hz,1H),7.27-7.20(m,1H),7.20-7.11(m,1H),7.01-6.90(m,1H),6.80-6.73(m,1H),4.36(d,J＝5.9Hz,1H),3.71(s,2H),2.80(d,J＝4.4Hz,2H),2.42(s,2H).
制备实施例60 化合物MDD60的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000113
投入化合物B1 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.22g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.24g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A39 0.14g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD60。
MS(ES-API)cacld.for C 19H 17F 2N 3O 2S found 390[M+1] +； 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.82(t,J＝5.7Hz,1H),7.41-7.29(m,1H),7.22-7.16(m,1H),7.16-7.11(m,1H),7.03(td,J＝9.9,9.2,7.0Hz,1H),4.41(d,J＝5.9Hz,1H),2.81(d,J＝4.8Hz,2H),2.44(s,2H).
制备实施例61 化合物MDD61的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000114
投入化合物B2 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.29g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.21g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A41 0.14g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD61。
MS(ES-API)cacld.for C 18H 16N 2O 2S found 325[M+1] +； 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,3H),8.92(t,J＝6.0Hz,3H),7.46(t,J＝7.8Hz,1H),7.39-7.31(m,12H),7.16-7.08(m,5H),6.97(dd,J＝8.6,2.6Hz,12H),4.40(d,J＝5.9Hz,6H),2.55(s,9H).
制备实施例62 化合物MDD62的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000115
投入化合物B2 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.29g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.21g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A44 0.16g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD62。
MS(ES-API)cacld.for C 19H 17FN 2O 2S found 357[M+1] +； 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.78(d,J＝7.9Hz,1H),7.43-7.31(m,3H),7.22(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.16-7.06(m,2H),6.97-6.91(m,2H),5.11(p,J＝7.1Hz,1H),2.51(s,4H),1.45(d,J＝7.0Hz,3H).
制备实施例63 化合物MDD63的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000116
投入化合物B2 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.29g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.21g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A43 0.16g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD63。
MS(ES-API)cacld.for C 19H 18NO 3S found 355[M+1] +； 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.88(t,J＝5.9Hz,1H),7.27-7.20(m,2H),7.18(ddd,J＝8.6,6.9,1.8Hz,1H),7.14(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.01-6.91(m,2H),6.81-6.74(m,2H),4.36(d,J＝5.9Hz,2H),3.71(s,3H),2.54(s,3H).
制备实施例64 化合物MDD64的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000117
投入化合物B2 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.29g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.21g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A39 0.16g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD64。
MS(ES-API)cacld.for C 18H 14F 2N 2O 2S found 361[M+1] +； 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.96(t,J＝6.0Hz,1H),7.41-7.29(m,2H),7.22-7.11(m,3H),7.04(td,J＝10.1,9.3,6.6Hz,2H),4.42(d,J＝6.0Hz,2H),2.55(s,3H).
制备实施例65 化合物MDD65的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000118
投入化合物B3 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.27g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.19g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A41 0.22g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD65。
MS(ES-API)cacld.for C 19H 18N 2O 2S found 339[M+1] +； 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.77(t,J＝6.1Hz,1H),7.37(t,J＝7.8Hz,2H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),6.98(dd,J＝8.2,5.9Hz,4H),4.43(d,J＝6.0Hz,2H),2.50(s,6H),2.36(s,3H).
制备实施例66 化合物MDD66的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000119
投入化合物B3 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.27g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.19g(3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A43 0.15g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD66。
MS(ES-API)cacld.for C 20H 20N 2O 3S found 369[M+1] +； 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.74(t,J＝6.0Hz,1H),7.28-7.22(m,2H),7.18(ddd,J＝8.7,7.0,1.7Hz,1H),7.15(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.00(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.95(td,J＝7.9,7.4,1.7Hz,1H),6.82-6.76(m,2H),4.38(d,J＝6.0Hz,2H),3.71(s,3H),2.35(s,3H).
制备实施例67 化合物MDD67的制备
Figure PCTCN2022113805-appb-000120
投入化合物B3 100mg，加入2ml DMF中，加入HBTU 0.27g(1.1eq)，N-甲基吗啡啉0.19g (3eq)，搅拌10分钟，然后加入化合物A45 0.16g(1.0eq)，室温搅拌过夜，TLC显示基本反应完全，将反应液加入50ml水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得MDD67。
MS(ES-API)cacld.for C 19H 17N 3O 4S found 384[M+1] +； 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.27-8.21(m,1H),7.47-7.41(m,1H),7.20-7.15(m,1H),7.14-7.06(m,1H),4.48(d,J＝6.0Hz,1H),2.52(s,2H),2.37(s,2H).
实验实施例1：本发明化合物对线粒体复合物I的抑制活性检测
实验：使用
Figure PCTCN2022113805-appb-000121
Complex I Activity Assay Kit(Cayman，Item No.700930)检测本发明化合物对线粒体复合物I的抑制活性。使用DMSO将本发明化合物配置成50mM的母液备用，待检测时使用DMSO将本发明化合物梯度稀释成相应浓度的工作液；使用155μL的超纯水将NADH全部溶解，配置后放置冰上备用；使用1mL浓度为0.1M的NaOH溶解6.5mg的KCN(在检测前三小时内配置)；每20份的反应液A包含Complex I Activity Assay Buffer 910μL、KCN20μL、FF-BSA Assay Reagent 50μL、Bovine Heart Mitochondria Assay Reagent 20μL；每20份的反应液B包含Complex I Activity Assay Buffer 1025μL、NADH Assay Reagent30μL、Ubiquinone Assay Reagent 20μL。
吸取45个本发明化合物工作液1μL加入96孔板中，再向孔中加入50μL的反应液A，用移液枪吹打混匀，室温孵育10min；待孵育完成后加入50μL的反应液B启动反应，加入反应液B后迅速将96孔板放入酶标仪(Varioskan LUX,Thermo Fisher Scientific)中进行检测，在340nm处测量吸光度(25℃下每30秒检测一次持续15分钟)；每组实验进行三次重复，以DMSO为阴性对照，以线粒体复合物抑制剂IACS-010759为阳性对照。
将检测得到的吸光值数据绘制成吸光度(Y轴)与反应时间(X轴)的关系图；取2min到12.5min的曲线斜率计算反应速率；使用下述公式将反应速率转化为本发明化合物对复合物I的相对抑制率；使用Graphpad Prism 6.0软件将相对抑制率数据绘制到曲线中以确定IC 50的值。
Figure PCTCN2022113805-appb-000122
其中，ΔOD 340c为对照组OD 340的斜率,ΔOD 340t为实验组OD 340的斜率。
结果：实验结果如表1所示。本发明化合物对线粒体复合物I均表现出活性。其中，22个本发明化合物对线粒体复合物I的IC 50<15μM。阳性对照化合物IACS-010759对线粒体复合物I的IC 50为0.91μM。
表1 本发明化合物对线粒体复合物I的抑制作用
Figure PCTCN2022113805-appb-000123
Figure PCTCN2022113805-appb-000124
结论：本发明化合物对线粒体复合物I均有明显的抑制活性，其中本发明化合物MDD09、MDD52和MDD67的抑制活性更强，与阳性对照化合物IACS-010759相当。
实验实施例2：本发明化合物对4种人肿瘤细胞增殖的抑制
实验：将本发明化合物MDD09与MDD52用DMSO配制为40mg/mL的母液，将阳性对照化合物IACS-010759和伊布替尼(Ibrutinib)用DMSO分别配制为20mg/mL和40mg/mL的母液。
将人早幼粒急性白血病细胞HL60、人髓系白血病单核细胞THP-1、人肺癌细胞H1299和人套细胞淋巴瘤细胞JeKo-1扩增培养至对数生长期，调整细胞密度为3×10 4cells/mL，分别接种至96孔细胞培养板，每孔100μL，每个浓度梯度3个复孔。将本发明化合物MDD09与MDD52用完全培养基配置为0、2.5、5、10、20和40μg/mL共6个浓度梯度作用于细胞。将阳性对照化合物伊布替尼用完全培养基配置为0、2.5、5、10、20和40μg/mL共6个浓度梯度作用于细胞。将阳性对照化合物IACS-010759用完全培养基配置为0、1.25、2.5、5、10和20μg/mL共6个浓度梯度作用于细胞。分别于培养24h、48h和72h后在每孔加入15μL的CCK8，37℃，5％CO 2培养箱内培养避光孵育3h。使用酶标仪(Molecular Devices SpectraMax i3)检测492nm波长下同一时间点各孔的OD值，用测得的OD值进行细胞增殖影响的分析。
结果：实验结果如表2所示。
表2 本发明化合物对4种人肿瘤细胞增殖的抑制活性
Figure PCTCN2022113805-appb-000125
注：“-”表示：在该时间段内细胞抑制率未达到50％。
结论：本发明化合物对人血液瘤细胞及实体瘤细胞的增殖均有较强的抑制活性。其中，本发明化合物MDD52对部分肿瘤细胞的抑制活性要强于阳性对照药物IACS-010759及伊布替尼。以 上结果表明本发明化合物MDD09和MDD52可用作抗肿瘤药物的先导。
实验实施例3：本发明化合物对人早幼粒急性白血病细胞HL60增殖的抑制
实验：将本发明化合物用DMSO配为40mg/mL的母液。将人早幼粒急性白血病细胞HL60扩增培养，待细胞生长至对数生长期时，调整细胞密度为3×10 4cells/mL，分别接种至96孔细胞培养板，每孔100μL，每个浓度梯度3个复孔。分别将本发明化合物的母液用完全培养基稀释为0、2.5、5、10、20和40μg/mL共6个浓度梯度作用于细胞。分别培养至24h、48h和72h后在每孔加入15μL的CCK8，37℃，5％CO 2培养箱内培养避光孵育3h。使用酶标仪(Molecular Devices SpectraMax i3)检测492nm波长下同一时间点各孔的OD值，用测得的OD值进行细胞增殖影响的分析。
结果：实验结果如表3所示。
表3 本发明化合物对HL60细胞增殖的抑制活性
Figure PCTCN2022113805-appb-000126
注：“-”表示：在该时间段内细胞抑制率未达到50％。
结论：本发明化合物对人早幼粒急性白血病细胞HL60的增殖均有较强的抑制作用。且本发明化合物MDD01、MDD08及MDD21对人早幼粒急性白血病细胞HL60具有更强抑制作用。
实验实施例4：本发明化合物对3种人肿瘤细胞增殖的抑制
实验：将本发明化合物MDD67用DMSO配为40mg/mL的母液，将阳性对照药物IACS-010759及本发明化合物MDD58和MDD60用DMSO配为20mg/mL的母液。将人早幼粒急性白血病细胞HL60、人肺癌细胞H1299和人套细胞淋巴瘤细胞Jeko-1扩增培养，待细胞生长至对数生长期时，调整细胞密度为3×10 4cells/mL，分别接种至96孔细胞培养板，每孔100μL，每个浓度梯度3个复孔。将本发明化合物MDD67用完全培养基配置为0、2.5、5、10、20和40μg/mL共6个浓度梯度作用于细胞；将本发明化合物MDD58、MDD60及阳性对照药物用完全培养基配置为0、1.25、2.5、5、10和20μg/mL共6个浓度梯度作用于细胞。分别于培养24h、48h和72h后在每孔加入15μL的CCK8，37℃，5％CO 2培养箱内培养避光孵育3h。使用酶标仪(Molecular Devices SpectraMax i3)检测492nm波长下同一时间点各孔的OD值，用测得的OD值进行细胞增殖影响的分析。
结果：实验结果如表4所示。
表4 本发明化合物对人肿瘤细胞增殖的抑制活性
Figure PCTCN2022113805-appb-000127
Figure PCTCN2022113805-appb-000128
注：“-”表示：在该时间段内细胞抑制率未达到50％。
结论：本发明化合物对人早幼粒急性白血病细胞HL60、人肺癌细胞H1299和人套细胞淋巴瘤细胞Jeko-1等3种肿瘤细胞增殖均有较强的抑制作用。且本发明化合物MDD58对人早幼粒急性白血病细胞HL60、人肺癌细胞H1299和人套细胞淋巴瘤细胞Jeko-1等3种肿瘤细胞增殖具有更强抑制作用。
基于以上发明内容的描述，本领域技术人员能够全面地应用本发明，所有相同原理或类似的改动均应视为包括在本发明的范围之内。

Claims (10)

  1. 通式(I)所示的噻唑羧酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2022113805-appb-100001
    通式(I)中：
    R 1、R 3、R 5、R 9和R 10各自独立地选自：
    (1)-H、-OH、-SH、氨基、卤素、氰基、硝基、-COOH、-C 1～6烃基、-NH-C 1～6烃基、-N(C 1～6烃基) 2、-O-C 1～6烃基、-S-C 1～6烃基、-C(O)-C 1～6烃基、-C 1～6烷基-O-C 1～6烃基、-C 1～5烷基-S-C 1～6烃基、-C(S)-C 1～6烃基、-SO 2-C 1～6烃基、-C 1～6烃基-NH-C 1～6烃基、-C 1～6烃基-N(C 1～6烃基) 2、-C(O)-NH 2、-C(O)-NH-C 1～6烃基、-C(O)-O-C 1～6烃基、-C(NH-C 1～6烃基) 2、-NH-C(O)-C 1～6烃基、-NH-SO 2-C 1～6烃基、-N(C 1～6烃基)-SO 2-C 1～6烃基、-SO 2-NH 2和-SO 2-NH-C 1～6烃基；所述-C 1～6烃基未取代或者被下述一个或多个取代基取代：O、卤素、-OH、氨基、-C 1～3烷基-OH、甲磺酰基和甲酸甲酯基；
    (2)-6～10元芳基、-5～10元杂环基、-5～10元杂芳基、-C 1～6烷基-6～10元芳基、-C 1～6烷基-5～10元杂环基、-C 1～6烷基-5～10元杂芳基、-O-6～10元芳基、-O-5～10元杂环基、-O-5～10元杂芳基、-S-6～10元芳基、-S-5～10元杂环基、-S-5～10元杂芳基、-NH-6～10元芳基、-NH-5～10元杂环基、-NH-5～10元杂芳基、-C(O)-6～10元芳基、-C(O)-5～10元杂环基、-C(O)-5～10元杂芳基、-O-C 1～6烷基-6～10元芳基、-O-C 1～6烷基-5～10元杂环基、-O-C 1～6烷基-5～10元杂芳基、-C 1～6烷基-O-C 1～6烷基-6～10元芳基、-C 1～6烷基-O-C 1～6烷基-5～10元杂环基、-C 1～6烷基-O-C 1～6烷基-5～10元杂芳基、-C 1～6烷基-NH-C(O)-6～10元芳基、-C 1～6烷基-NH-C(O)-5～10元杂环基、-C 1～6烷基-NH-C(O)-5～10元杂芳基、-CH(OH)-5～10元杂芳基、-C(CH 2)-6～10元芳基、-N(C 1～6烃基)-6～10元芳基、-N(C 1～6烃基)-5～10元杂环基、-N(C 1～6烃基)-5～10元杂芳基、-C(NH)-6～10元芳基、-NH-C(O)-6～10元芳基、-NH-C(O)-5～10元杂环基、-NH-C(O)-5～10元杂芳基、-C(NH 3 +)-6～10元芳基和-S(O) 2-6～10元芳基；
    (3)R 1与R 3连接形成与苯环并合的环，该环为：6～10元芳环、5～10元杂环或5～10元杂芳环；
    上述(2)和(3)中，所述芳基、杂环基、杂芳基、芳环、杂环和杂芳环未取代或者被下述一个或多个取代基取代：O、N、-OH、卤素、氨基、硝基、胺基、-SH、甲酸甲酯基、甲硝基、-C 1～6烷基、C 2～5炔基、-O-C 1～6烷基、-C 1～6烷基-氨基或乙腈基；
    R 2和R 7各自独立地选自：-H、-C 1～6烃基、-C 1～6烷基-OH、-C 1～6烷基-O-C 1～6烃基、-C(O)-NH 2、-COOH、甲酸基、吡啶基和1,3-苯并二唑-6-基；或者，R 2或R 7与R 5或R 9连接形成-C 2～5亚烷基-；
    R 4选自：-H、-C 1～6烃基、-C 1～3烷基-C(O)-O-C 1～6烃基和-5～6元杂环基；所述-C 1～6烃基未取代或者被下述一个或多个取代基取代：-COOH或-NH +(CH 3) 2；所述-5～6元杂环基未取代或者被下述一个或多个取代基取代：-C 1～3烷基；
    R 6和R 8各自独立地选自：-H、-OH、-SH、氨基、卤素、氰基、硝基、-COOH、-C 1～6烃基、-NH-C 1～6烃基、-O-C 1～6烃基、-SO 2-NH 2、-C(O)-O-C 1～6烃基、-O-C(O)-NH 2、-NH-C(O)-O-C 1～6烃 基、-6～10元芳基、-5～10元杂环基、-5～10元杂芳基和-O-C 1～6烷基-6～10元芳基。
  2. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的噻唑羧酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其中，通式(I)中：
    R 1选自：
    (1)-H、-OH、-SH、氨基、卤素、氰基、硝基、-COOH、-C 1～6烃基、-NH-C 1～6烃基、-N(C 1～6烃基) 2、-O-C 1～6烃基、-S-C 1～6烃基、-C(O)-C 1～6烃基、-C 1～6烷基-O-C 1～6烃基、-C 1～5烷基-S-C 1～6烃基、-C(S)-C 1～6烃基、-SO 2-C 1～6烃基、-C 1～6烃基-NH-C 1～6烃基、-C 1～6烃基-N(C 1～6烃基) 2、-C(O)-NH 2、-C(O)-NH-C 1～6烃基、-C(O)-O-C 1～6烃基、-C(NH-C 1～6烃基) 2、-NH-C(O)-C 1～6烃基、-NH-SO 2-C 1～6烃基、-N(C 1～6烃基)-SO 2-C 1～6烃基、-SO 2-NH 2和-SO 2-NH-C 1～6烃基；所述-C 1～6烃基未取代或者被下述一个或多个取代基取代：O、卤素、-OH、氨基、-C 1～3烷基-OH、甲磺酰基和甲酸甲酯基；
    (2)-6～10元芳基、-5～10元杂环基、-5～10元杂芳基、-C 1～6烷基-6～10元芳基、-C 1～6烷基-5～10元杂环基、-C 1～6烷基-5～10元杂芳基、-O-6～10元芳基、-O-5～10元杂环基、-O-5～10元杂芳基、-S-6～10元芳基、-S-5～10元杂环基、-S-5～10元杂芳基、-NH-6～10元芳基、-NH-5～10元杂环基、-NH-5～10元杂芳基、-C(O)-6～10元芳基、-C(O)-5～10元杂环基、-C(O)-5～10元杂芳基、-O-C 1～6烷基-6～10元芳基、-O-C 1～6烷基-5～10元杂环基、-O-C 1～6烷基-5～10元杂芳基、-C 1～6烷基-O-C 1～6烷基-6～10元芳基、-C 1～6烷基-O-C 1～6烷基-5～10元杂环基、-C 1～6烷基-O-C 1～6烷基-5～10元杂芳基、-C 1～6烷基-NH-C(O)-6～10元芳基、-C 1～6烷基-NH-C(O)-5～10元杂环基、-C 1～6烷基-NH-C(O)-5～10元杂芳基、-CH(OH)-5～10元杂芳基、-C(CH 2)-6～10元芳基、-N(C 1～6烃基)-6～10元芳基、-N(C 1～6烃基)-5～10元杂环基、-N(C 1～6烃基)-5～10元杂芳基、-C(NH)-6～10元芳基、-NH-C(O)-6～10元芳基、-NH-C(O)-5～10元杂环基、-NH-C(O)-5～10元杂芳基、-C(NH 3 +)-6～10元芳基和-S(O) 2-6～10元芳基；
    (3)R 1与R 3连接形成与苯环并合的环，该环为：6～10元芳环、5～10元杂环或5～10元杂芳环；
    上述(2)和(3)中，所述芳基、杂环基、杂芳基、芳环、杂环和杂芳环未取代或者被下述一个或多个取代基取代：O、N、-OH、卤素、氨基、硝基、胺基、-SH、甲酸甲酯基、甲硝基、-C 1～6烷基、C 2～5炔基、-O-C 1～6烷基、-C 1～6烷基-氨基或乙腈基；
    R 3和R 10各自独立地选自：选自：-H、-OH、氨基、卤素、硝基、-O-CF 3、-C 1～6烃基、-NH-C 1～6烃基、-N(C 1～6烃基) 2、-O-C 1～6烃基、-C(O)-NH 2、-C(O)-NH-C 1～6烃基、-NH-C(O)-C 1～6烃基、-6～10元芳基、-5～10元杂环基、-5～10元杂芳基、-C(O)-6～10元芳基、-C(O)-5～10元杂环基、-C(O)-5～10元杂芳基、-C 1～6烷基-O-C 1～6烷基-6～10元芳基、-C 1～6烷基-O-C 1～6烷基-5～10元杂环基和-C 1～6烷基-O-C 1～6烷基-5～10元杂芳基；所述-C 1～6烃基未取代或者被下述一个或多个取代基取代：卤素；所述芳基、杂环基、杂芳基未取代或者被下述一个或多个取代基取代：O、-C 1～3烷基或-COOH；
    R 5和R 9各自独立地选自：-H、-OH、卤素、氨基、-CF 3、-SH、-C 1～6烃基、-O-C 1～6烃基、-C 1～3烷基-5～6元杂环基和-5～6元杂环基。
  3. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的噻唑羧酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其中，通式(I)中：
    R 1选自：
    (1)-H、-OH、-SH、氨基、卤素、氰基、硝基、-COOH、-C 1～6烷基、-NH-C 1～6烷基、-N(C 1～6烷基) 2、-O-C 1～6烷基、-S-C 1～6烷基、-C(O)-C 1～6烷基、-C 1～6烷基-O-C 1～6烷基、-C 1～5烷基-S-C 1～6烷基、-C(S)-C 1～6烷基、-SO 2-C 1～6烷基、-C 1～6烷基-NH-C 1～6烷基、-C 1～6烷基-N(C 1～6烷基) 2、-C(O)-NH 2、-C(O)-NH-C 1～6烷基、-C(O)-O-C 1～6烷基、-C(NH-C 1～6烷基) 2、-NH-C(O)-C 1～6烷基、-NH-SO 2-C 1～6烷基、-N(C 1～6烷基)-SO 2-C 1～6烷基、-SO 2-NH 2和-SO 2-NH-C 1～6烷基；所述-C 1～6烷基未取代或者被下述一个或多个取代基取代：O、卤素、-OH、氨基、-C 1～3烷基-OH、甲磺酰基和甲酸甲酯基；
    (2)-6～10元芳基、-5～10元杂环基、-5～10元杂芳基、-C 1～6烷基-6～10元芳基、-C 1～6烷基-5～10元杂环基、-C 1～6烷基-5～10元杂芳基、-O-6～10元芳基、-O-5～10元杂环基、-O-5～10元杂芳基、-S-6～10元芳基、-S-5～10元杂环基、-S-5～10元杂芳基、-NH-6～10元芳基、-NH-5～10元杂环基、-NH-5～10元杂芳基、-C(O)-6～10元芳基、-C(O)-5～10元杂环基、-C(O)-5～10元杂芳基、-O-C 1～6烷基-6～10元芳基、-O-C 1～6烷基-5～10元杂环基、-O-C 1～6烷基-5～10元杂芳基、-C 1～6烷基-O-C 1～6烷基-6～10元芳基、-C 1～6烷基-O-C 1～6烷基-5～10元杂环基、-C 1～6烷基-O-C 1～6烷基-5～10元杂芳基、-C 1～6烷基-NH-C(O)-6～10元芳基、-C 1～6烷基-NH-C(O)-5～10元杂环基、-C 1～6烷基-NH-C(O)-5～10元杂芳基、-CH(OH)-5～10元杂芳基、-C(CH 2)-6～10元芳基、-N(C 1～6烷基)-6～10元芳基、-N(C 1～6烷基)-5～10元杂环基、-N(C 1～6烷基)-5～10元杂芳基、-C(NH)-6～10元芳基、-NH-C(O)-6～10元芳基、-NH-C(O)-5～10元杂环基、-NH-C(O)-5～10元杂芳基、-C(NH 3 +)-6～10元芳基和-S(O) 2-6～10元芳基；
    (3)R 1与R 3连接形成与苯环并合的环，该环为：6～8元芳环、5～8元杂环或5～8元杂芳环；
    上述(2)和(3)中，所述芳基、杂环基、杂芳基、芳环、杂环和杂芳环未取代或者被下述一个或多个取代基取代：O、N、-OH、卤素、氨基、硝基、胺基、-SH、甲酸甲酯基、甲硝基、-C 1～6烷基、C 2～5炔基、-O-C 1～6烷基、-C 1～6烷基-氨基或乙腈基；
    R 3和R 10各自独立地选自：-H、-OH、氨基、卤素、硝基、-O-CF 3、-C 1～6烷基、-NH-C 1～6烷基、-N(C 1～6烷基) 2、-O-C 1～6烷基、-C(O)-NH 2、-C(O)-NH-C 1～6烷基、-NH-C(O)-C 1～6烷基、-6～10元芳基、-5～10元杂环基、-5～10元杂芳基、-C(O)-6～10元芳基、-C(O)-5～10元杂环基、-C(O)-5～10元杂芳基、-C 1～6烷基-O-C 1～6烷基-6～10元芳基、-C 1～6烷基-O-C 1～6烷基-5～10元杂环基和-C 1～6烷基-O-C 1～6烷基-5～10元杂芳基；所述-C 1～6烷基未取代或者被下述一个或多个取代基取代：卤素；所述芳基、杂环基、杂芳基未取代或者被下述一个或多个取代基取代：O、-C 1～3烷基或-COOH；
    R 5和R 9各自独立地选自：-H、-OH、卤素、氨基、-CF 3、-SH、-C 1～6烷基、-O-C 1～6烷基、-C 1～3烷基-5～6元杂环基和-5～6元杂环基；
    R 2和R 7各自独立地选自：-H、-C 1～6烷基、-C 1～6烷基-OH、-C 1～6烷基-O-C 1～6烷基、-C(O)-NH 2、-COOH、甲酸基、吡啶基和1,3-苯并二唑-6-基；或者，R 2或R 7与R 5或R 9连接形成-C 2～5亚烷基-；优选地，R 2和R 7各自独立地选自：-H、-C 1～6烷基、-C 1～6烷基-OH和-C 1～6烷基-O-C 1～6烷基；或者，R 2或R 7与R 5或R 9连接形成-C 2～5亚烷基-；
    R 4选自：-H、-C 1～6烷基、-C 1～3烷基-C(O)-O-C 1～6烷基和-5～6元杂环基；所述-C 1～6烷基未取代或者被下述一个或多个取代基取代：-COOH或-NH +(CH 3) 2；所述-5～6元杂环基未取代或者被下述一个或多个取代基取代：-C 1～3烷基；优选地，R 4选自：-H、-C 1～6烷基和-6元杂环基；
    R 6和R 8各自独立地选自：-H、-OH、-SH、氨基、卤素、氰基、硝基、-COOH、-C 1～6烷基、-NH-C 1～6烷基、-O-C 1～6烷基、-SO 2-NH 2、-C(O)-O-C 1～6烷基、-O-C(O)-NH 2、-NH-C(O)-O-C 1～6烷基、-6～10元芳基、-5～10元杂环基、-5～10元杂芳基和-O-C 1～6烷基-6～10元芳基；优选地，R 6和R 8各自独立地选自：-H、-OH、-SH、氨基、卤素、-C 1～6烷基、-NH-C 1～3烷基、-O-C 1～6烷基和-NH-C(O)-O-C 1～3烷基。
  4. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的噻唑羧酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其中，通式(I)中：
    R 1选自：
    (1)-H、-NH-C 1～3烷基、-N(C 1～3烷基) 2、-O-C 1～3烷基、-C(O)-C 1～3烷基、-C 1～3烷基-O-C 1～3烷基、-C 1～3烷基-NH-C 1～3烷基、-C 1～3烷基-N(C 1～3烷基) 2、-C(O)-NH-C 1～3烷基、-C(O)-O-C 1～3烷基、-NH-C(O)-C 1～3烷基和-NH-SO 2-C 1～3烷基；所述C 1～3烷基未取代或者被下述一个或多个取代基取代：卤素；
    (2)-苯基、-5～6元杂环基、-5～6元杂芳基、-C 1～3烷基-苯基、-C 1～3烷基-5～6元杂环基、-C 1～3烷基-5～6元杂芳基、-O-苯基、-O-5～6元杂环基、-O-5～6元杂芳基、-C 1～3烷基-O-C 1～3烷 基-5～6元杂芳基和-NH-C(O)-5～6元杂芳基；所述-苯基、-5～6元杂环基或-5～6元杂芳基未取代或者被下述一个或多个取代基取代：O、-OH、卤素、硝基、-C 1～3烷基或-O-C 1～3烷基；
    (3)R 1与R 3连接形成与苯环并合的环，该环为：苯环、5～6元杂环或5～6元杂芳环；
    上述(2)和(3)中，所述苯基、杂环基、杂芳基、苯环、杂环和杂芳环未取代或者被下述一个或多个取代基取代：O、卤素、氨基、硝基、-C 1～3烷基或-O-C 1～3烷基；
    R 2和R 7各自独立地选自：-H、-C 1～3烷基和-C 1～3烷基-O-C 1～3烷基；优选地，R 2选自：-H、-C 1～3烷基和-C 1～3烷基-O-C 1～3烷基，R 7选自：-H；更优选地，R 2和R 7均选自：-H；
    R 3选自：-H、氨基、卤素、-O-CF 3、-C 1～3烷基、-O-C 1～3烷基、-NH-C(O)-C 1～3烷基、苯基、-5～6元杂环基、-5～6元杂芳基、-C(O)-苯基、-C(O)-5～6元杂环基、-C(O)-5～6元杂芳基和-C 1～3烷基-O-C 1～3烷基-5～6元杂芳基；所述苯基、杂环基、杂芳基未取代或者被下述一个或多个取代基取代：-C 1～3烷基；
    R 4选自：-H和-C 1～3烷基；优选自：-H；
    R 5和R 9各自独立地选自：-H、-OH、-F、-SH和-O-C 1～3烷基；优选地，R 5和R 9均选自：-H；
    R 6和R 8各自独立地选自：-H、氨基、卤素、-C 1～3烷基、-O-C 1～3烷基和-NH-C 1～3烷基；
    R 10选自：-H和-F。
  5. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的噻唑羧酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其中，通式(I)中：
    当R 1选自非H的取代基时，R 3、R 5、R 9和R 10均为H；或者，当R 3选自非H的取代基时，R 1、R 5、R 9和R 10均为H；优选地，R 1选自非H的取代基，R 3、R 5、R 9和R 10均为H。
  6. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的噻唑羧酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其中，通式(I)所示的噻唑羧酰胺类化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2022113805-appb-100002
    Figure PCTCN2022113805-appb-100003
    Figure PCTCN2022113805-appb-100004
    Figure PCTCN2022113805-appb-100005
  7. 权利要求1所述的通式(I)所示的噻唑羧酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
    Figure PCTCN2022113805-appb-100006
    将化合物B溶解到DMF中，加入HBTU和N-甲基吗啡啉，搅拌，然后加入化合物A，搅拌，然后将反应体系加入水中，用乙酸乙酯萃取，上样柱层析即得化合物(I)；
    其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9和R 10的定义与权利要求1相同。
  8. 权利要求1所述的通式(I)所示的噻唑羧酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备线粒体复合物I抑制剂中的用途。
  9. 权利要求1所述的通式(I)所示的噻唑羧酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤的药物中的用途；优选地，所述肿瘤包括：血液肿瘤和实体肿瘤；更优选地，所述肿瘤包括：急性早幼粒白血病、急性髓系白血病、套细胞淋巴瘤和肺癌。
  10. 一种药物组合物，其含有权利要求1所述的通式(I)所示的噻唑羧酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
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