CN108164525B - 一种抗肿瘤化合物的制备方法和用途 - Google Patents
一种抗肿瘤化合物的制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一类新化合物6‑(6取代基‑5‑磺酰胺基‑3‑吡啶)咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑甲酰胺类化合物及其制备方法与应用。所述化合物的结构式如式I所示,式I中,R1、R2、R3、M、n如权利要求和说明书所述。本发明的化合物具有很好的抗肿瘤活性,在制备抗肿瘤药物领域,可以用作治疗肿瘤的治疗剂,同时也是PI3K抑制剂。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,涉及一种抗肿瘤化合物及其制备方法和用途,具体涉及一种6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
PI3K(phosphatidylinositol 3-kinases,磷脂酰肌醇3-激酶)为类脂激酶,通过催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)磷酸化为磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3),继而激活下游的蛋白激酶B(Akt),激活后的Akt将信号传递给数种下游底物,从而控制诸如转录、翻译、细胞周期、凋亡等生物学效应。PI3K根据结构和磷酸化底物的不同分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三种类型。人们通常把I型PI3K称为PI3K。I型PI3K根据它们的催化亚单位等的不同又分为PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ四种亚型。
PI3K位于几个重要信号转导通路的中心位置,在肿瘤中PI3K通路的许多成员发生突变,表明PI3K在肿瘤发生中起到很重要的作用,它已成为当前最具潜力的肿瘤治疗靶点之一。正是由于PI3K与癌症等疾病的密切关系,以PI3K为靶标的研究已经引起了国内外药学工作者的高度重视,已有近20种新型PI3K抑制剂因具有较好的抗肿瘤效果被批准进入临床试验,其中,研究进展最快的是Idelalisib(CAL-101),2014年7月23日,美国FDA批准了Idelalisib三个适应症:与利妥昔单抗(Rituxan)联合治疗复发的慢性淋巴细胞白血病、治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤和复发性小淋巴细胞淋巴瘤。但是很多抑制剂由于毒副作用大、引起肿瘤耐药而不能成为药物,因此研发新型毒副作用小,效果好的抗肿瘤药物非常关键和必要。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗肿瘤化合物及其制备方法和用途。该抗肿瘤化合物是6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺类衍生物。该类化合物有很好的抗肿瘤活性,可以作为新型抗肿瘤药物,用于预防或者治疗肿瘤及其肿瘤并发症。
本发明所提供的6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺类衍生物及其盐,其结构通式如式(I)所示:
其中,
R1为H,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,卤素;
R2为C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,取代或未取代的6-10元芳基或5-10元杂环基,所述的杂环基含有1-3个N,O或S的杂原子;所述取代基为:C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,卤素;
R3为H、C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6烷基氨基,5-10元杂环基,所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子;
M为O、NH。
n取值为0-3。
本发明优选式I所述的衍生物及其盐:
其中,
R1为H,C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,卤素;
R2为C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,取代或未取代的苯基;所述取代基为:C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,卤素;
R3为H、C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,C1-C4烷基氨基,5-6元杂环基,所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子;
M为O、NH。
n取值为0-3。
本发明优选式I所述的衍生物及其盐:
其中,
R1为H,C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,氟,氯,溴;
R2为C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,取代或未取代的苯基;所述取代基为:C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,氟,氯,溴;
R3为H、C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,C1-C4烷基氨基,5-6元杂环基,所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子;
M为O、NH。
n取值为0-3。
本发明优选式I所述的衍生物及其盐:
其中,
R1为H、甲氧基、乙氧基、氯、氟、溴;
R2为甲基、乙基、丁基、未取代或卤素取代的苯基;
R3为氢、甲基、乙基、吗啉基、哌嗪基、二甲基胺基、二乙基胺基;
M为O、NH。
n取值为0或2。
本发明优选式I所述的衍生物及其盐:
其中,
R1为甲氧基、氯;
R2为甲基、氟取代苯基;
R3为乙基、吗啉基、二甲基胺基;
M为NH、O。
n取值为0或2。
本发明优选式I所述的衍生物及其盐:
其中,
R1为甲氧基、氯;
R2为甲基、氟取代苯基;
当M为O时,n为0,R3为乙基。
本发明优选式I所述的衍生物及其盐:
其中,
R1为甲氧基、氯;
R2为甲基、氟取代苯基;
当M为NH时,n为2,R3为吗啉基、二甲基胺基。
本发明提供了6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺类衍生物,同时提供了该衍生物的制备方法,该方法合成步骤简便且易于操作。该类化合物具有非常好的抗肿瘤活性,在制备抗肿瘤药物领域,具有重要的实用价值和应用前景。
本发明提供的制备式I所述化合物的方法,包括如下步骤:
4)使式III化合物与6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯发生偶联反应,得到式IV所示化合物。
其中,式III、IV中R1的定义同式I中R1。
5)使式IV所示化合物将硝基还原后得到式II化合物。
6)式II化合物与不同的磺酰氯反应得到式V所示化合物;然后在碱性条件下水解得到式VI化合物;
其中,式V、VI中R1、R2的定义同式I中R1、R2。
7)使式VI所述化合物与不同的胺类化合物在缩合剂存在下进行缩合反应,得到式I所示化合物。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明,但本发明并不局限于此。
下述实施例中所述实验方法,如无特殊说明,均为常规方法;所述试剂和生物材料,如无特殊说明,均为市售。
实施例1 6-(6-甲氧基-5-(甲磺酰胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(化合物1)
步骤1)6-(6-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成
于100mL圆底烧瓶中,5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶0.46g(2mmol)溶于20mL无水DMF,加入双联频哪醇硼酸酯0.51g(2mmol),双三苯基磷二氯化钯0.07g(0.1mmol),N2保护下,100℃搅拌6小时,然后加入6-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯0.53g(2mmol),补加双三苯基磷二氯化钯0.07g(0.1mmol),90℃搅拌4小时。之后将DMF浓缩,用乙酸乙酯萃取100ml×3,采用硅胶柱色谱分离,流动相采用二氯甲烷和甲醇系统柱层析,得到目标化合物0.48g,收率70.6%。
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.60(s,1H),8.68(d,J=2.4Hz,1H),8.52(d,J=2.4Hz,1H),8.37(s,1H),7.92(d,J=9.3Hz,1H),7.64(dd,J=9.3,1.8Hz,1H),4.46(q,J=7.1Hz,2H),4.20(s,3H),1.45(t,J=7.1Hz,3H).MS:m/z 343.2[M+H]+
步骤2)6-(6-甲氧基-5-氨基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成
于100mL圆底烧瓶中,加入6-(6-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯0.34g(1mmol),乙醇30ml,锌粉1.3g(20mmol),氯化铵0.1g(2mmol),90℃下回流3小时。将反应液浓缩,加入冰水,调pH=8,过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,合并有机层,乙酸乙酯萃取100ml×3,旋蒸浓缩得到固体,采用硅胶柱色谱分离,流动相采用石油醚和乙酸乙酯系统柱层析,共得到0.23g,收率74%。
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.36(s,1H),8.31(s,1H),7.88(d,J=9.3Hz,1H),7.83(dd,J=9.3,1.6Hz,1H),7.72(d,J=2.1Hz,1H),7.20(d,J=2.2Hz,1H),5.25(s,2H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),3.93(s,3H),1.36(t,J=7.1Hz,3H).MS:m/z313.3[M+H]+
步骤3)6-(6-甲氧基-5-(甲磺酰胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成(化合物1)
于50mL圆底烧瓶中,加入6-(6-甲氧基-5-氨基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯0.15g(0.5mmol),加入吡啶10ml,滴加甲磺酰氯0.06g(0.5mmol),室温搅拌过夜,将反应液浓缩,加入水,乙酸乙酯萃取50ml×3,旋蒸浓缩得到固体,采用硅胶柱色谱分离,流动相采用二氯甲烷和甲醇系统柱层析,共得到0.16g,收率79%。
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.45(s,1H),9.38(s,1H),8.36(d,J=2.2Hz,1H),8.33(s,1H),7.94(d,J=2.3Hz,1H),7.91(s,1H),7.90(d,J=1.6Hz,1H),4.39(q,J=7.1Hz,2H),4.00(s,3H),3.12(s,3H),1.37(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO)δ160.3,156.9,147.5,142.0,141.1,130.6,128.3,126.5,125.0,124.7,122.2,118.2,116.2,60.8,54.4,41.2,14.7.MS:m/z390.2[M+H]+.
6-(6-甲氧基-5-(丁基磺酰胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯的制备(化合物2)
于50mL圆底烧瓶中,加入6-(6-甲氧基-5-氨基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯0.15g(0.5mmol),加入吡啶10ml,滴加丁基磺酰氯0.11g(0.5mmol),室温搅拌过夜,将反应液浓缩,加入水,乙酸乙酯萃取50ml×3,旋蒸浓缩得到固体,采用硅胶柱色谱分离,流动相采用二氯甲烷和甲醇系统柱层析,共得到0.18g,收率83%。
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.48(s,1H),9.36(s,1H),8.35(s,1H),8.31(s,1H),7.94(s,1H),7.88(q,J=9.5Hz,2H),4.39(q,J=7.0Hz,2H),4.00(s,3H),3.25–3.11(m,2H),1.83–1.68(m,2H),1.46–1.36(m,5H),0.89(t,J=7.3Hz,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO)δ160.28,156.89,147.44,141.89,141.05,130.92,128.08,126.43,124.86,124.53,122.13,118.18,116.15,60.77,54.31,52.50,25.64,21.26,14.71,13.95.MS:m/z 433.2[M+H]+.
6-(6-甲氧基-5-(4-氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯的制备(化合物3)
采用4-氟苯磺酰氯,合成步骤同上。
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.17(s,1H),9.34(s,1H),8.33(d,J=2.3Hz,1H),8.32(s,1H),7.93–7.83(m,5H),7.44(t,J=8.8Hz,2H),4.41(q,J=7.1Hz,2H),3.72(s,3H),1.39(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO)δ164.9(d,J=250.1Hz),160.4,157.1,147.5,141.9,141.7,136.9,131.2,130.3(d,J=9.6Hz),128.0,126.3,124.7,124.6,121.3,118.3,116.8(d,J=22.7Hz),116.2,60.80,54.04,14.75.MS:m/z 471.1[M+H]+.
6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯的制备(化合物4)
采用2,4-二氟苯磺酰氯,合成步骤同上。
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.43(s,1H),9.35(s,1H),8.38(d,J=2.3Hz,1H),8.32(s,1H),7.97–7.74(m,4H),7.65–7.54(m,1H),7.24(td,J=8.5,1.9Hz,1H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),3.70(s,3H),1.38(t,J=7.1Hz,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO)δ165.6(dd,J=12,252Hz),159.8(dd,J=13,256Hz),160.3,158.1,147.4,142.7,141.9,133.7,132.3(d,J=10.6Hz),128.0,126.4,125.4(dd,J=14.2,3.5Hz),124.6,124.5,120.5,118.2,116.2,112.4(dd,J=22.4,3.5Hz),106.3(t,J=26.1Hz),60.8,54.0,14.7.MS:m/z 489.1[M+H]+.
6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的制备(化合物5)
于50mL圆底烧瓶中,加入6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯2.44g(5mmol),加入乙醇:水:氢氧化钠(7:3:1.5mol)溶液50ml,80℃下反应0.5h,浓缩,反应液用1M盐酸调节pH 5-6,大量白色固体析出,抽滤,得白色固体,干燥得产品1.9g,收率83%。
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.20(s,1H),10.42(s,1H),9.42(s,1H),8.38(s,1H),8.29(s,1H),7.91-7.69(m,4H),7.59(t,J=9.2Hz,1H),7.23(t,J=8.4Hz,1H),3.69(s,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO)δ167.4,165.6(dd,J=11.6,252.5Hz),159.9(dd,J=13.4,270.9Hz),158.1,147.4,142.7,141.9,133.7,132.4(d,J=10.8Hz),127.8,126.6,125.4(dd,J=14.2,3.5Hz),124.7,124.3,120.5,118.2,116.9,112.4(dd,J=22.4,3.5Hz),106.3(t,J=25.8Hz),54.0.MS:m/z 461.0[M+H]+.
6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-(2-(二甲氨基乙基))咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺的制备(化合物6)
在50ml的圆底烧瓶中加入0.5mmol的N,N-二甲基乙二胺,DIPEA0.26ml(1.5mmol)以及THF 5ml,搅拌下加入0.23g(0.5mmol)的6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸,HOBt 0.08g(0.5mmol),0.11g EDCI(1mmol),反应24小时,用饱和NaHCO3水溶液洗涤,乙酸乙酯萃取100ml×3,浓缩,采用硅胶柱色谱分离,流动相采用二氯甲烷和甲醇系统。得产品0.17g,收率64%。
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.62(s,1H),8.60(t,J=5.3Hz,1H),8.36(s,1H),8.11(s,1H),7.86(dd,J=15.1,8.3Hz,1H),7.79(d,J=9.3Hz,1H),7.77–7.66(m,2H),7.46(t,J=9.0Hz,1H),7.21(t,J=7.7Hz,1H),3.72(s,3H),3.52(dd,J=11.9,5.9Hz,2H),2.75(t,J=6.3Hz,2H),2.44(s,6H).MS:m/z 531.2[M+H]+.
13C NMR(100MHz,DMSO)δ165.6(dd,J=12.0,252.8Hz),160.8,159.7(dd,J=12.7,269.2Hz),158.2,145.2,142.8,135.8,133.7,132.3(d,J=10.7Hz),128.4,126.3,125.4(dd,J=13.5,4.4Hz),125.0,124.51,120.5,119.0,117.1,112.5(dd,J=21.7,3.7Hz),106.4(t,J=25.7Hz),56.4,54.0,43.0,34.4.
6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-(2-吗啉基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺的制备(化合物7)
采用2-氨基乙基吗啉,合成步骤同化合物6。
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.67(s,1H),8.56(s,1H),8.37(s,1H),8.32(s,1H),7.86(s,1H),7.85–7.79(m,2H),7.75(d,J=9.3Hz,1H),7.57(t,J=9.1Hz,1H),7.24(t,J=7.9Hz,1H),3.70(s,3H),3.61(s,4H),3.48(d,J=6.1Hz,2H),2.51(s,4H).
13C NMR(100MHz,DMSO)δ165.5(dd,J=11.3,252Hz),159.8(dd,J=13.3,255.6Hz),160.6,157.9,146.4,142.0,137.6,133.0,132.4(d,J=10.6Hz),126.7,125.7(dd,J=14.7,3.4Hz),124.8,123.7,121.1,119.1,117.9,112.4(dd,J=22.0,3.3Hz),106.3(t,J=26.1Hz),66.5,57.9,53.9,53.7,36.2.MS:m/z 573.2[M+H]+.
6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-(3-吗啉基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺的制备(化合物8)
采用3-氨基丙基吗啉,合成步骤同化合物6。
结构确证数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.67(s,1H),8.58(t,J=5.2Hz,1H),8.35(d,J=8.2Hz,1H),8.31(d,J=1.9Hz,1H),7.88–7.79(m,2H),7.77–7.68(m,1H),7.62–7.52(m,1H),7.28–7.20(m,1H),3.69(s,3H),3.60(s,4H),3.35(dt,J=15.4,6.5Hz,4H),2.44(d,J=6.4Hz,4H),1.83–1.68(m,2H).
13C NMR(100MHz,DMSO)δ165.4(dd,J=11.9,252.1Hz),160.6,159.8(dd,J=12.9,255.3Hz),157.9,146.3,141.7,137.5,132.7,132.4(d,J=10.6Hz),126.7(2C),126.6,125.8(dd,J=15.1,4.1Hz),124.7,123.7,121.5,119.1,117.9,112.3(dd,J=22.2,3.3Hz),106.3(t,J=26.2Hz),66.4,56.2,53.9,53.6,37.3,26.4.MS:m/z 587.2[M+H]+.
活性测试实施例1体外抗肿瘤实验
取对数生长期的HCT116细胞,吸除旧培养基,PBS洗一遍吸除干净,1mL胰酶消化1min左右(根据细胞瓶大小适当调整),加入到提前准备好的3-5mL的新鲜培养基中,吹打均匀后,取少量于血球计数板上计数,以1×104个/mL密度接种于96孔板中,5%CO2,37℃孵育过夜(12h-16h)。吸去旧培养基,每孔加入含有各浓度药物的新鲜培养基100μL,使作用终浓度为100、50、25、10、5、2.5、1nM,每种样品设五个复孔,同时设阴性对照和阳性对照,5%CO2,37℃孵育48小时。每孔加入10μL MTT溶液(5mg/mL,即0.5%MTT),继续培养4h。终止培养,2000rpm,4℃,离心5分钟,小心吸去孔内培养液。每孔加入100μL二甲基亚砜,置摇床上低速振荡10min,使结晶物充分溶解。用酶标仪于495nm处测量OD值,按如下公式计算不同浓度下的细胞增殖抑制率(Inhibition Rate,IR%):
IR%=(对照OD-样品OD)/(对照OD-空白OD)×100%
通过计算获得化合物的IC50值,单位μM
化合物 | IC<sub>50</sub> | 化合物 | IC<sub>50</sub> |
化合物1 | 0.32 | 化合物6 | 0.14 |
化合物2 | 4.94 | 化合物7 | 0.011 |
化合物3 | 0.64 | 化合物8 | 0.10 |
化合物4 | 0.18 | HS-173 | 0.54 |
化合物5 | 1.26 |
活性测试化合物2激酶抑制活性实验
1)按照布置每孔加入1μL10X化合物(待测化合物或各种激酶的阳性对照物)溶液,全抑制对照及零抑制对照孔加入1μL反应液。
2)按照布置每孔加入4μL2.5X激酶溶液。全抑制对照孔加入4μL反应液。
3)将检测板1000rpm离心以混匀。
4)将4XATP溶液与4X底物溶液等体积混合,得到2XATP-底物溶液。
5)按照布置每孔加入5μL上述2X ATP-底物溶液。
6)将检测板1000rpm离心以混匀。
7)将检测板置于30℃反应1小时。
8)每孔加入10μL Kinase glo plus或ADP-Glo反应试剂,27℃放置20分钟。
9)每孔加入20μL Kinase Detection试剂,27℃放置30分钟。
10)Envision读取荧光数值。
Prism5.0分析原始数据。
计算所测化合物的激酶抑制率。
激酶抑制系率=(化合物孔荧光值-零对照孔荧光值)/(全抑制对照孔荧光值-零对照孔荧光值)×100%
将细胞活性最好的代表性化合物7和8,测试了PI3K4种亚型的IC50值,单位nM
化合物 | PI3Kα | PI3Kβ | PI3Kγ | PI3Kδ |
化合物7 | 0.5 | 89 | 45 | 93 |
化合物8 | 3.8 | 106 | 37 | 101 |
通过细胞和激酶测试实验结果表明,本发明的化合物具有很好的抗肿瘤活性,特别是化合物7和化合物8具有很好的开发价值。
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