CN105461714A - 并环类pi3k抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示的并环类PI3K抑制剂、或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化物，其中R1、R2、R3如说明书中所定义。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂及药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物中的应用。

Description

并环类PI3K抑制剂
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及并环类PI3K抑制剂、或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂及药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物中的应用。
背景技术
PI3K-AKt-mTOR信号通路在生物体内众多细胞信号通路中占据相当重要的地位，参与细胞调控如增殖、代谢、生长、分化、凋亡等多种生命活动，在炎症、肿瘤、代谢类疾病和心血管疾病的发病机制中起着重要作用。该信号传导通路可以通过参与细胞自噬以及抑制细胞凋亡等机制诱导肿瘤发生(Amin等，RoleofthePI3K/Akt,mTOR,andSTK11/LKB1pathwaysinthetumorigenesisofsclerosinghemangiomaofthelung.,2008,38-44.)。PI3K-AKt-mTOR信号通路中比较热门的三个蛋白是PI3K、AKt和mTOR，以这三个蛋白作为抗肿瘤靶点的肿瘤治疗方案逐渐成为研究热点。
PI3K是细胞内重要的信号转导分子，根据PI3K的P110亚基结构特点和底物分子不同可将其分为三大类，其中第Ⅰ类PI3K功能最为重要(下面所述PI3K指的都是第Ⅰ类PI3K)。PI3K主要由催化亚基P110和调节亚基P85组成。PI3K可被生长因子、细胞因子、激素等细胞外信号刺激激活。PI3K的激活可使膜磷酸肌醇磷酸化，催化肌醇环上3位羟基生成3,4-二磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol-3,4-biphosphate，PI-3,4P2)及3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol3,4,5-trisphosphate，PI-3,4,5P3)，它们均可作为第二信使在细胞中传递信号，介导PI3K的多种细胞功能，如这些脂质产物可通过与Akt的PH(pleckstrinhomology)区结合来激活Akt。肿瘤抑制基因RTEN(phosphataseandtensinhomologue)表达产物可诱导3-磷酸肌醇去磷酸化，从而可对PI3K途径进行负调节。
通过抑制PI3K-AKt-mTOR信号通路发挥抗肿瘤作用的药物比较多，包括PI3K/mTOR双重抑制，例如Dactolisib、VS-5584、PI-103、GSK1059615、SAR245409等，这些药物大多处在临床实验阶段；也有单独的mTOR抑制剂，比如Rapamycin、Everolimus、AZD8055等；然而，因mTOR抑制剂本身是一种免疫抑制剂，该抑制剂易带来真菌或其他微生物的感染等副作用；除此之外，服用mTOR抑制剂后，部分患者还会产生一种非特异性的肺部炎症—间质性肺炎。最近研究表示Rapamycin也易对mTORC2的活性产生干扰，产生类似的症状，如糖耐量下降及胰岛素不敏感等。PI3K-AKt-mTOR信号通路抑制剂中更优选药物是PI3K抑制剂，PI3K存在不同的亚型，不同亚型具有不同的功能，而抑制肿瘤细胞生长的最佳方案是有选择的对突变亚型进行抑制，PI3K众多亚型有基因突变发生，突变率最高的是PI3Kα，有研究报道，PI3Kα抑制剂也可以降低其他亚型抑制剂带来的血小板降低、贫血、转氨酶增高等副作用(Brana&Siu,BMCMedicine,Clinicaldevelopmentofphosphatidylinositol3-kinaseinhibitorsforcancertreatment,2012,10-161)。但也有研究报道，只抑制PI3Kα会导致胰岛素抵抗，带来高血糖等副反应(jiaS,LiuZ,ZhangS,etal,Nature,EssentialrolesofPI(3)K-P110βincellgrowth，metabolismandtumorigenesis,2008,454:776-779.)。另有研究发现抑制PI3Kβ的突变有利于抑制由PTEN缺失引发的肿瘤(KevinD.Courtney,RyanB.Corcoran,andJeffreyA.Engelman,journalofclinicaloncology,2010,28,1075-1083.)，如果可以对PI3K的多种亚型同时产生抑制作用，则可以产生多重治疗效果，对于针对该领域内的药物研发产生显著影响，并为临床多重疾病，特别是肿瘤的治疗提供更多的选择。
目前已有多个处在开发和临床实验阶段的单独抑制PI3K的化合物，比如Novartis公司的处于临床III期阶段的BKM-120，用于治疗乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤癌等肿瘤，但BKM-120对PI3Kα的体外活性最高，对其他亚型，如PI3Kβ/δ/γ的体外活性偏低。其他化合物，如XL-499、SF-2626、HS-173和A66等，都还处在临床前研究，其临床效果未知。
因此，寻找一种新的在体内外均具有良好药效学和药代动力学性质的，且对所有亚型都具有良好的抑制活性的选择性PI3K激酶抑制剂尤为重要。
发明内容
本发明将提供一种新型结构的PI3K激酶抑制剂，该结构的化合物具有较好的选择性，并表现出优良的抗肿瘤细胞增殖的作用：
方案1：式(Ⅰ)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化物，
其中，R1代表式
环A和环B分别独立的选自任选被取代基取代的含有0～3个氧原子、硫原子和/或氮原子的5～8元环状基团，所述取代基选自卤素原子、氰基、羟基、羧基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、氨基、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基或3～8元环烷基；
R2选自氢原子、卤素原子、氰基、羟基、羧基、硝基、氨基、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基或3～8元环烷基；
R3选自任选被取代基取代的6～8元芳基、5～8元杂芳基、3～8元杂环基或3～8元环烷基，所述取代基选自卤素原子、氰基、羟基、羧基、硝基、氨基、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基或3～8元环烷基；
R4，R5，R6，R7分别独立的选自氢原子、卤素原子、氰基、羟基、羧基、硝基、氨基、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基或3～8元环烷基。
方案2，上述式(I)中所述的化合物，其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化物，
其中，R1代表式
环A和环B分别独立的选自任选被取代基取代的含有0～3个氧原子、硫原子和/或氮原子的5～6元环状基团，所述取代基选自卤素原子、氰基、羟基、羧基、硝基、氨基、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基或3～8元环烷基；
R2选自氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R3选自任选被取代基取代的苯基、5～6元杂芳基、5～6元杂环基或4～6元环烷基，所述取代基选自C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R4，R6分别独立的选自氢原子、氨基、羧基、羰基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R5，R7分别独立的选自氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
方案3，上述式(I)中所述的化合物，其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化物，
其中，R1代表式
环A和环B分别独立的选自任选被取代基取代的含有0～2个氧原子和/或氮原子的5～6元环状基团，所述取代基选自卤素原子、氰基、羟基、羧基、硝基、氨基、羰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R2选自氢原子或C1-6烷基；
R3选自任选被取代基取代的5～6元杂环基，所述取代基选自C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R4，R6分别独立的选自氢原子、氨基、C1-6烷基或卤代C1-4烷基；
R5，R7分别独立的选自氢原子或C1-6烷基。
方案4，上述式(I)中所述的化合物，其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化物，
其中，R1代表式
环A选自任选被取代基取代的含有1～2个氮原子的5元环状基团，任选被取代基取代的含有1～2个氧原子和/或氮原子的6元环状基团，所述取代基选自卤素原子、氰基、羟基、硝基、氨基、羰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
环B选自任选被取代基取代的含有0～2个氧原子的5元环状基团，任选被取代基取代的含有0～2个氧原子和/或氮原子的6元环状基团，所述取代基选自卤素原子、氰基、羟基、硝基、氨基、羰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R2选自氢原子或C1-4烷基；
R3选自任选被取代基取代的5～6元饱和杂环基，所述取代基选自C1-4烷基；
R4，R6分别独立的选自氢原子、氨基、C1-4烷基或氟代C1-4烷基；
R5，R7分别独立的选自氢原子或C1-4烷基。
方案5，上述式(I)中所述的化合物，其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化物，
其中，R1代表式
环A选自任选被取代基取代的含有2个氮原子的5元环状基团，任选被取代基取代的含有1个氧原子和1个氮原子的6元环状基团，所述取代基选自卤素原子、氰基、羟基、硝基、氨基、羰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R3选自任选被取代基取代的吗啉基，所述取代基选自C1-4烷基。
方案6，上述式(I)中所述的化合物，其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化物，
其中，R1代表式
环A选自任选被取代基取代的 所述取代基选自氟原子、氯原子、氰基、羟基、硝基、氨基、羰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
环B选自任选被取代基取代的 所述取代基选自氟原子、氯原子、氰基、羟基、硝基、氨基、羰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R2选自氢原子；
R3选自吗啉基；
R4，R6分别独立的选自氢原子、氨基、C1-4烷基或氟代C1-4烷基；R5，R7分别独立的选自氢原子。
方案7，上述式(I)中所述的化合物，其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化物，
其中，R1代表式
环A选自任选被取代基取代的 所述取代基选自氟原子、氯原子、氰基、羟基、硝基、氨基、羰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
环B选自任选被取代基取代的 所述取代基选自氟原子、氯原子、氰基、羟基、硝基、氨基、羰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
R2选自氢原子；
R3选自吗啉基；
R4，R6分别独立的选自氢原子、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基或三氟甲基；
R5，R7分别独立的选自氢原子。
表1.本发明的部分化合物
本发明所述的“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
本发明所述的“C1-6烷基”，包括例如“C1-4烷基”、“C1-3烷基”、“C1-2烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指“C1-6烷基-O-”，其中“C1-6烷基”的定义如前文所述。
本发明所述的“卤代C1-6烷基”指一个以上“卤素”原子取代“C1-6烷基”所形成的基团。
本发明所述的“卤代C1-6烷氧基”指一个以上“卤素”原子取代“C1-6烷氧基”所形成的基团。
本发明所述的“C1-6烷基羰基”是指以“C1-6烷基-C(O)-”方式连接所形成的基团，其中“C1-6烷基”的定义如前文所述。
本发明所述的“C1-6烷基磺酰基”是指以“C1-6烷基-SO2-”方式连接形成的基团，其中“C1-6烷基”的定义如前文所述。
本发明所述的“C2-6烯基”可以为直链或支链或环状，包括例如“C2-5烯基”、“C2-4烯基”、“C2-3烯基”、“C3-6环烯基”等，具体实例包括但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基等。
本发明所述的“C2-6炔基”可以为直链或支链状，其中包括例如“C2-5炔基”、“C2-4炔基”、“C2-3炔基”等，具体实例包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基等。
本发明所述的“3～8元环烷基”包括例如“3～7元环烷基”、“3～6元环烷基”、“4～6元环烷基”、“5～6元环烷基”等，具体实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
本发明所述的“6～8元芳基”包括例如苯基、环辛四烯基等。
本发明所述的“5～8元杂芳基”、“3～8元杂环基”中的“杂”是指含有至少一个杂原子，所述的杂原子选自氮、氧和/或硫等。
本发明所述的“5～8元杂芳基”的具体实例包括但不仅限于：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮、4-吡啶酮、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等，优选为“5～6元杂芳基”。
本发明所述的“3～8元杂环基”包括“3～8元饱和杂环基”和“3～8元部分饱和杂环基”，具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,3-噻嗪基、6H-1,3-噻嗪基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3,4-二氢-2H-吡喃基等，优选为“5～6元杂环基”，优选“5～6元饱和杂环基”。
本发明所述的“5～8元环状基团”，是指式(I)所示的化合物中，环A、环B与所连接的吡啶环上的两个碳原子形成的任意不饱和、部分饱和或者饱和的含有5～8个环原子的环状基团，所述的环原子任选碳原子、氧原子、氮原子和/或硫原子，其实例可以为“3～8元环烷基”中含有5～8个环原子的具体实例，也可以是“6～8元芳基”中的苯基、环辛四烯基，还可以是“5～8元杂芳基”的具体实例，还可以是“3～8元杂环基”中含有5～8个环原子的具体实例。优选“5～6元环状基团”。
本发明式(Ⅰ)所示化合物可以采用下述流程中描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成，但不仅限于以下方法。
当R1代表时，
当R1代表时，
上述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7代表的定义如前文所述；X代表卤素，选自氟、氯、溴、碘，优选氯、溴。
反应步骤：
将原料1和原料2(或者原料3)溶于有机溶剂(例如甲苯、苯)中，加入联硼酸频那醇酯、碳酸铯和醇类溶剂(例如甲醇、乙醇、正丁醇等)，氮气保护下加入醋酸钯和正丁基二(1-金刚烷基)膦，反应完毕，浓缩，分液，有机相干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得本发明化合物。
反应过程中，不应当参与反应的原料化合物的官能团可以以未报护的形式存在，或者可以被保护，然后根据常规的方法全部或者部分除去保护基。例如，如果存在氨基酸性质子，可用常规的“氨基保护基”进行保护。
本发明式(Ⅰ)化合物的“药学上可接受的盐”是指式(Ⅰ)化合物中存在的酸性官能团(例如-COOH、-OH等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐，以及与含氮有机碱形成的盐；以及式(Ⅰ)化合物中存在的碱性官能团(例如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸、有机酸形成的盐。
本发明式(Ⅰ)化合物的“酯”是指那些可以在人体内水解生成母体化合物的可药用酯。对于本领域专业人员来说显而易见的是，本发明化合物的易于水解的酯可以在该化合物的游离羧基或羟基处形成，可以通过常规方法制得。
本发明式(Ⅰ)化合物的“立体异构体”是指当式(Ⅰ)化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体，当化合物存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体，当化合物存在酮或肟时，会产生互变异构体，所有式(Ⅰ)化合物的对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物，均包括在本发明范围中。
本发明式(Ⅰ)化合物的“溶剂化物”是指其与溶剂缔合形成的物质。所述溶剂可以是有机溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇、乙腈等)、水等。例如本发明式(Ⅰ)化合物可以与乙醇形成乙醇化物，与水形成水合物。
本发明式(Ⅰ)化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物，可以与一种或多种药用载体制成药学上可接受的药物制剂，以口服、肠胃外等方式施用于需要这种治疗的患者。口服给药时，可以与常规的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂等制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。
本发明化合物的施用量和施用频率可以根据临床医生或药师的判断考虑例如以下的一些因素而作出调整：患者的年龄、体重、待治疗病征的严重性。一般而言，以单次剂量或分剂量给予患者的本发明化合物的日剂量可为5mg～500mg，优选20～300mg，更优选50～200mg。
本发明要求保护式(Ⅰ)化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物还可以进一步与一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂组成药物组合物，用于制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物，所述的抗肿瘤剂和免疫抑制剂为(1)抗代谢物，选自卡培他滨、吉西他滨、培美曲塞二钠；(2)生长因子抑制剂，选自帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼；(3)抗体，选自赫赛汀、贝伐单抗；(4)有丝分裂抑制剂，选自紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星；(5)抗肿瘤激素类，选自来曲唑、他莫西芬、氟维司群、氟他胺、曲普瑞林；(6)烷化剂类，选自环磷酰胺、氮芥、马法兰、瘤可宁、卡莫司汀；(7)金属铂类，选自卡铂、顺铂、奥沙利铂；(8)拓扑异构酶抑制剂，选自拓扑特肯喜树碱、拓扑替康、依立替康；(9)免疫抑制剂类，选自依维莫司、西罗莫司、特癌适；(10)嘌呤类似物，选自6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤；(11)抗生素类，选自菌素D、柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素；(12)肾上腺皮质激素抑制剂，选自氨鲁米特、地塞米松；(13)组蛋白去乙酰化酶抑制剂，选自伏立诺他。
本发明要求保护式(Ⅰ)化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物在制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物中的用途，所述的增殖性疾病包括癌症和非癌性疾病，所述癌症选自脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、人乳腺导管瘤、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、实体瘤、前列腺癌、甲状腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤或肉瘤。
以下进一步阐述本发明化合物的有益效果，本发明其它化合物与试验中所列举的部分本发明化合物具有相同的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
下述实验中缩写所代表的含义如下：
HEPES：羟乙基哌嗪乙硫磺酸；
EGTA：乙二醇二乙醚二胺四乙酸；
EDTA：乙二胺四乙酸；
CHAPS：3-[3-(胆酰胺丙基)二甲氨基]丙磺酸内盐；
DTT：二硫苏糖醇；
PIP2：4,5-二磷酸磷脂酰肌醇；
ATP：三磷酸腺苷；
DMSO：二甲基亚砜；
Tween-20：吐温20；
HPC：羟丙基纤维素；
HP-β-CD：羟丙基倍他环糊精；
LC-MS/MS：液相-质谱-质谱联用仪；
cremophorEL：聚氧乙烯蓖麻油；
实验例1化合物的体外酶学抑制活性
测试物化合物1、2、7、9，其化学名称和结构见制备实施例；
BKM120，结构式见背景技术，自制。
mTOR酶学实验方法
1.试剂配制
1.11倍激酶缓冲液：50mMHEPES，pH7.5，10mMMgCl2，1mMEGTA，3mMMnCl2，0.01％Tween-20，2mMDTT；
1.24倍激酶溶液：1倍激酶缓冲液中加入mTOR激酶，配制4倍激酶溶液，终浓度为2.5nM或4nM；
1.32倍底物和ATP溶液：1倍激酶缓冲液中加入底物4EBP1和ATP，配制2倍底物溶液，4EBP1终浓度为50nM，ATP终浓度为10.8μM或6μM；
1.44倍测试物溶液：采用100％DMSO配制最高浓度100倍的测试物溶液，终浓度10μM，用100％DMSO4倍梯度稀释10个浓度，再用1倍激酶缓冲液稀释25倍，得到4倍的测试物溶液；
1.5检测液的配制：配制含2倍终浓度EDTA和4EBP1磷酸化抗体的检测液，EDTA终浓度为8mM，4EBP磷酸化抗体终浓度为2nM。
2.实验步骤
2.1往384孔板中每孔加入2.5μL系列稀释的4倍测试物溶液，复孔；
2.2每孔加入2.5μL4倍激酶溶液，震动混匀；
2.3每孔加入5μL2倍底物和ATP溶液，室温孵育1小时；
2.4最后加入10μL检测液终止反应，60分钟后，Envision读取数据Lancesignal(665nM)。
3.数据处理
抑制率％＝(最大值－样本值)/(最大值－最小值)×100
其中“最大值”为DMSO对照孔读数，“最小值”为不加激酶的对照孔读数。
输入GraphPadPrism5.0作图，得到曲线及IC50。
PI3Kα酶学实验方法
1.试剂配制
1.11倍激酶缓冲液：50mMHEPES，pH7.5，3mMMgCl2，1mMEGTA，100mMNaCl，0.03％CHAPS，2mMDTT；
1.24倍激酶溶液：1倍激酶缓冲液中加入PI3Kα激酶，配制4倍激酶溶液，终浓度为1.65nM；
1.32倍底物和ATP溶液：1倍激酶缓冲液中加入底物PIP2和ATP，配制2倍底物溶液，PIP2终浓度为50μM，ATP终浓度为25μM；
1.44倍测试物溶液：采用100％DMSO配制最高浓度100倍的测试物溶液，终浓度10μM，用100％DMSO4倍梯度稀释10个浓度，再用1倍激酶缓冲液稀释25倍，得到4倍的测试物溶液；
1.5Kinase-Gloreagent试剂，将其放置升温到室温，用来终止反应并产生检测信号。
2.实验步骤
2.1往384孔板中每孔加入2.5μL系列稀释的4倍测试物溶液；
2.2每孔加入2.5μL4倍激酶溶液，震动混匀；
2.3每孔加入5μL2倍底物和ATP溶液，室温孵育1小时；
2.4加入10μL检测溶液终止反应，缓慢震摇15分钟后，Flexstation读取数据RLU。
3.数据处理
抑制率％＝100－(最大值－样本值)/(最大值－最小值)×100
其中“最大值”为不加激酶的对照孔读数，“最小值”为DMSO对照孔读数。
输入GraphPadPrism5.0作图，得到曲线及IC50。
PI3Kδ酶学实验方法
1.试剂配制
1.11倍激酶缓冲液、2倍底物和ATP溶液和4倍测试物溶液的配制与PI3Kα酶学实验方法相同；
1.24倍激酶溶液：1倍激酶缓冲液中加入PI3Kδ激酶，配制4倍激酶溶液，终浓度为5.7nM；
2.实验步骤、数据处理与PI3Kα酶学实验方法相同。
PI3Kβ，PI3Kγ酶学实验方法
1.试剂配制
1.11倍激酶缓冲液、2倍底物和ATP溶液和4倍测试物溶液的配制与PI3Kα酶学实验方法相同；
1.24倍激酶溶液：1倍激酶缓冲液中分别加入PI3Kβ或PI3Kγ激酶，配制4倍激酶溶液，终浓度PI3Kβ为4.8nM，PI3Kγ为7.6nM；
1.3ADP-Gloreagent试剂，将其放置升温到室温，用来终止反应并产生检测信号。
2.实验步骤
2.1往384孔板中每孔加入2.5μL系列稀释的4倍测试物溶液；
2.2每孔加入2.5μL4倍激酶溶液，震动混匀；
2.3每孔加入5μL2倍底物和ATP溶液，室温孵育1小时；
2.4384孔板中每孔取出5μL反应液转移至新的384孔板，新加入反应液的384孔板中每孔加入5μLADP-Gloreagent，缓慢震摇混匀，然后平衡40分钟。
2.5每孔加入10μL检测溶液终止反应，震摇1分钟，平衡60分钟后，synergy读取数据RLU。
3.数据处理
抑制率％＝(最大值－样本值)/(最大值－最小值)×100
其中“最小值”为不加激酶的对照孔读数，“最大值”为DMSO对照孔读数。
输入GraphPadPrism5.0作图，得到曲线及IC50。
实验结果及结论
表2化合物的体外酶学活性(IC50，nM)
由表2可知，与mTOR激酶抑制活性相比，本发明化合物对于PI3K激酶具有良好的选择性和抑制活性，且本发明化合物对于PI3K激酶的众多亚型均具有良好的抑制活性。
实验例2本发明化合物的体外细胞学抑制活性
测试物本发明化合物1、化合物4，其化学名称和结构见制备实施例。
对照药BKM120，结构式见背景技术，自制。
下述实验中所用细胞株代表的含义如下：
U87MG：人脑星形胶质母细胞瘤细胞株；
BT474：人乳腺导管瘤细胞株；
NCI-N87：人胃癌细胞株。
PC-3：人前列腺癌细胞株；
HCT116：人结肠癌细胞株；
实验方法(CelltiterGloassay)
1.准备细胞
1.1细胞培养：
所有细胞根据ATCC(美国模式培养物集存库)推荐的条件进行培养，细胞在对数生长期进行试验。
1.2细胞悬液制备：
移除细胞培养瓶中的培养基，磷酸缓冲液(PBS)润洗细胞，加入胰酶替代物(TrypLE)溶液离心分离，用含10％胎牛血清(FBS)的培养基重悬，计数并调整到合适浓度，只有细胞活力大于90％的细胞用于进一步实验。
表3.细胞接种数目
2.配制测试化合物
2.1配制测试化合物DMSO储备液，浓度见表4。
表4.测试化合物储备液浓度
2.2配制测试化合物工作储备液
测试化合物储备液10mM(或5mM)稀释至4mM，然后用DMSO4倍连续梯度稀释，共10个浓度。然后分别取2μL的DMSO梯度稀释的化合物加到198μL的培养液中，为测试化合物工作储备液(化合物浓度为终浓度的100倍，DMSO浓度为1％，最高浓度为40μM)
最大值为DMSO溶剂对照，空白孔只加培养基，不接种细胞。
2.3药物处理(细胞接种24小时后)
每孔加入50μL培养基，每孔培养基的总体积为150μL。每孔加入50μL工作储备液(4倍稀释，DMSO终浓度为0.25％)。
测试化合物的终浓度为：10000nM，2500nM，625nM，156.25nM，39.06nM，9.76nM，2.44nM，0.61nM，0.15nM，0.04nM。
NCI-N87细胞，5％CO2细胞培养箱中培养96小时；
其他细胞，5％CO2细胞培养箱中培养72小时。
3.检测
每孔移除80μL培养基，培养板在室温放置30分钟，每孔加入60μL试剂(CelltiterGloassaykit)，振荡器震摇2min混匀(避光)，室温孵育10分钟(避光)。多功能酶标仪读取光信号值。
4.数据处理
1)抑制率(％)＝(溶剂对照孔读数–测试物孔读数)/(溶剂对照孔读数–空白对照孔读数)×100％；
2)输入GraphPadPrism5.0作图，得到曲线及IC50。
实验结果及结论
表5.本发明化合物的体外细胞学活性(IC50，nM)
由表5可以看出，本发明化合物可以有效地抑制U87MG、NCI-N87、BT474、HCT116、PC-3等肿瘤细胞的增殖。
实验例3本发明化合物的小鼠药代动力学实验
供试品：本发明化合物4，自制，其化学名称和制备方法见制备实施例。
1.口服给药供试品溶液制备：
化合物4口服给药(po)处方均为0.1％吐温80+2％HPC，配制方法如下：
2％HPC+0.1％吐温80的配制方法：称取HPC20g缓慢加入1000mL搅拌着的水中，待HPC搅拌均匀后，加入1mL吐温80，搅拌均匀即得。
称取化合物4为3.04mg，加入配制好的上述溶媒并置于组织研磨器中，以1000转速/分钟的转速分散均匀，即得理论浓度为1.0mg/mL灌胃给药混悬液。实测浓度见表6。
2.静脉注射给药供试品溶液制备：
化合物4静脉注射(iv)给药处方为5％DMSO+10％PEG400+85％(28％captisolpH4.0buffer)，配制方法如下：
pH4.0buffer的配制：甲液：称取枸橼酸21g，加入纯化水使溶解，配成1000mL溶液。乙液：称取磷酸氢二钠28.6g，加入纯化水使溶解，配成400mL溶液。取614.5mL甲液和385.5mL乙液混合均匀，即得。
28％CaptisolpH4.0buffer：称取Captisol2.8g，加入少量pH4.0buffer使溶解，再用pH4.0buffer定容至10mL涡旋混匀，即得。
取2.16mg化合物4，加入107μLDMSO，加热超声，再加入214μLPEG400，涡旋混匀，再加入1.82mL28％captisolpH4.0buffer，涡旋混匀，置于50℃恒温水浴锅中保温20min，涡旋混匀，过0.22μm滤膜，即得澄清透明理论浓度为0.5mg/mL的静脉注射给药溶液。实测浓度见表6。
实验方法
表6.供试品药液的给药信息：
采血时间点设置如下：
iv：药后0.083h,0.25h,0.5h,1h,2h,4h,6h,8h,24h.
po：药后0.083h,0.25h,0.5h,1h,2h,4h,6h,8h,24h.
每个时间点通过尾静脉采取30-60μL全血，加入到K2EDTA抗凝管里，低温离心机中8000转/分钟离心6min分离血浆，血浆于-80℃冰箱冻存。
血浆样品分析：
化合物4的血浆样品分析采用蛋白沉淀法：取10μL血浆，加入200μL含内标的乙腈溶液，1000转/分钟涡旋5min，然后12000转/分钟离心5min，取上清液150μL，再加入50μL水，涡旋混匀，LC-MS/MS分析。
表7.小鼠PK评价结果(iv)
表8.小鼠PK评价结果(po)
AUClast代表药时曲线下面积0→t；CL代表清除率；Vss表示稳态表观分布容积；
Tmax代表血药浓度达峰时间；Cmax代表血药浓度达峰浓度；F％代表绝对生物利用度；
由表7、表8可知本发明化合物在小鼠体内具有较高的暴露量，较高的口服生物利用度，具备良好的药代动力学性质，具有良好的成药性。
由实施例1、2、3可知本发明化合物在体内、体外均具有良好药效活性和药代动力学性质，具有较高的成药价值。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
m-CPBA：间氯过氧苯甲酸
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯
BINAP：1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦
Toluene：甲苯
NBS：N-溴代丁二酰亚胺
TFA：三氟乙酸
DCM：二氯甲烷
Acetone：丙酮
对照药5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2胺(BKM120)的制备
1)4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉的制备
将吗啉(12.6mL,144mmol)溶于甲苯(22mL)和水(8.8mL)的混合溶剂中，称取2,4,6-三氯嘧啶(4.4g,24mmol)溶于甲苯(22mL)中，室温下缓慢滴加到上述混合液中，加料完毕后升温至83℃，搅拌反应3小时，降温，分液，有机相用盐酸(10mol/L)洗涤，无水硫酸钠干燥，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得标题化合物(6.68g,产率98％)。
2)4,4'-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉的制备
将4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉(5.0g,17.6mmol)、联硼酸频哪醇酯(5.8g,22.8mmol)和醋酸钾(2.59g,26.4mmol)加入到乙腈(100mL)中，氮气保护下加入三环己基膦(395mg,1.4mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(645mg,0.7mmol)，升温至84℃反应3小时，趁热抽滤，滤液旋干后加入甲苯(30mL)和石油醚(100mL)，搅拌，析出沉淀，抽滤，滤饼用石油醚洗涤，得标题化合物(3.8g,产率57.4％)。
3)5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2胺的制备
称取N-溴代丁二酰亚胺(1.12g,6.3mmol)加入到四氢呋喃(7.25mL)中，降温至0℃，将4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.97g,6mmol)溶于四氢呋喃(5.75mL)中，缓慢滴加到上述溶液中，保持温度在0℃，滴加完毕后，缓慢升至室温，搅拌0.5小时，加入硫代硫酸钠(0.25g)的水溶液(4.75mL)淬灭，浓缩，粗品硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得标题化合物(1.2g,产率83.3％)。
4)5-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制备
将4,4'-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉(414mg,1.1mmol)和5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2胺(120.5mg,0.5mmol)溶于四氢呋喃(25mL)中，搅拌下加入碳酸铯(489mg,1.5mmol)的水溶液(10mL)，氮气保护下加入1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(20mg,0.027mmol)，缓慢升温至45℃，反应1小时，减压蒸除四氢呋喃后，加入乙酸乙酯(80mL)萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯:三乙胺＝1:1:0.01)纯化，得标题化合物(50mg,产率24.4％)。
分子式：C18H21F3N6O2分子量：410.4LC-MS(m/z)：411.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.27(s,1H),6.78(s,1H),5.97(s,1H),4.79(s,2H),3.75-3.78(m,12H),3.59-3.61(m,4H).
中间体4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉的制备
1)3-羟基-4-三氟甲基吡啶的制备
将3-氨基-4-三氟甲基吡啶(5g,30.8mmol)加入到50％硫酸(50mL)中，在-5℃下滴入NaNO2(2.55g,37.0mmol)的水溶液(10mL)。加毕转移至室温反应30分钟，然后向反应体系加入浓硫酸(25mL)，升温至110℃继续反应2小时。反应完毕后，用NaHCO3调pH至6-7，然后用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(4.8g,产率95.4％)。
2)2-硝基-4-(三氟甲基)吡啶基-3-醇的制备。
60℃下将发烟硝酸(10mL)缓慢滴入到3-羟基4-三氟甲基吡啶(4.8g,29.4mmol)的浓硫酸(50mL)溶液中。60℃反应1.5小时。反应完毕后，用NaHCO3调pH至6-7，然后用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～2:1)分离，得到标题化合物(2.5g,产率40.8％)。
3)2-氨基-4-(三氟甲基)吡啶基-3-醇的制备
将2-硝基-4-(三氟甲基)吡啶基-3-醇(2.5g,12.0mmol)和Pd/C(0.3g)加入到甲醇(40mL)中，氢化，室温下反应1.5小时后，将反应液过滤，浓缩，得标题化合物(2.0g,产率93.4％)。
4)N-(3-羟基-4-(三氟甲基)吡啶基-2-基)乙酰胺的制备
将2-氨基-4-(三氟甲基)吡啶基-3-醇(2.0g,11.23mmol)加入到乙酸酐(50mL)中，90℃反应1小时，浓缩，饱和NaHCO3溶液调pH至6-7，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得标题化合物(2.2g,产率89.0％)。
5)1-(8-(三氟甲基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)乙基-1-酮的制备
将N-(3-羟基-4-(三氟甲基)吡啶基-2-基)乙酰胺(2.2g,9.99mmol)加入到水(15mL)和丙酮(15mL)中，然后依次将1,2-二溴乙烷(5mL)和碳酸钾(6.2g,45mmol)加入到反应体系中，90℃反应18小时。减压蒸除溶剂，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得标题化合物(1.0g,产率40.6％)。
6)8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪的制备
将1-(8-(三氟甲基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)乙基-1-酮(1.0g,4.06mmol)和氢氧化钾(0.45g,8.02mmol)加入到甲醇(20mL)中，60℃反应1小时。减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯(3×50mL)溶解，水洗(3×20mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得标题化合物(0.6g,产率72.3％)。
7)7-溴-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪的制备
将8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(0.5g,2.45mmol)和NBS(0.52g,2.94mmol)加入到乙腈(10mL)中，室温搅拌2小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，得标题化合物(0.3g,产率43.2％)。
8)4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉的制备
将吗啉(6.27g,71.9mmol)溶入到甲苯(11mL)和水(4.4mL)的混合溶剂中，室温搅拌，然后向其缓慢滴加2,4,6-三氯嘧啶(2.2g,12mmol)的甲苯(11mL)溶液。加毕，转至85℃油浴中反应2小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)分离，得标题化合物(2.8g,产率81.9％)。
实施例14,4'-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉(化合物1)的制备
1)5-溴-4-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
称取5-溴-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.0g,8.7mmol)和碘化钠(6.5g,43.2mmol)加入到无水乙腈(80mL)中，搅拌条件下加入乙酰氯(1.85mL,25.9mmol)，油浴加热至回流反应17小时，降温，加入饱和碳酸氢钠溶液(37.5mL)，搅拌析出沉淀，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥得标题化合物(2.1g，产率75％)。
2)5-溴-4-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
称取5-溴-4-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.0g,6.2mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(24mL)中，降温至0℃，缓慢加入氢化钠(质量分数60％，272.8mg，6.82mmol)，搅拌15分钟后加入对甲苯磺酰氯(1.3g,6.84mmol)，升至室温搅拌反应过夜，加入饱和碳酸氢钠溶液(40mL)，搅拌析出大量固体，抽滤，滤饼用乙酸乙酯溶解，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得标题化合物(2.3g,产率78％)。
3)5-溴-1-甲苯磺酰基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
将5-溴-4-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(475.9mg,1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，搅拌条件下加入碘化亚铜(190mg,1mmol)和2,2-二氟-2-氟磺酰乙酸甲酯(768.4mg,4mmol)，氮气保护下升温至80℃，搅拌反应18小时，加入乙酸乙酯(60mL)，抽滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:二氯甲烷＝2:1)纯化得标题化合物(230mg，产率55％)。
4)4,4'-(6-(4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉的制备
将4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉(100mg,0.35mmol)和5-溴-1-甲苯磺酰基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(219mg,0.52mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入联硼酸频那醇酯(133mg,0.52mmol)、碳酸铯(228mg,0.7mmol)和甲醇(10mL)，氮气保护下加入醋酸钯(15.7mg,0.07mmol)和正丁基二(1-金刚烷基)膦(50.1mg,0.14mmol)，升温至70℃搅拌反应1小时，降至室温，浓缩，加水(80mL)和乙酸乙酯(80mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得标题化合物(50mg，产率32.9％)。
分子式:C20H21F3N6O2分子量:434.2LC-MS(m/z):435.0(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.35(brs,1H),8.34(s,1H),7.79(d,J＝3.2,1H),6.61(s,1H),6.31(s,1H),3.58-3.64(m,16H).
实施例24,4'-(6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉(化合物2)的制备
1)4,4'-(6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉的制备
将4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉(100mg,0.35mmol)和5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(69.3mg,0.35mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入联硼酸频那醇酯(88.9mg，0.35mmol)、碳酸铯(228mg,0.7mmol)和甲醇(10mL)，氮气保护下加入醋酸钯(15.7mg,0.07mmol)和正丁基二(1-金刚烷基)膦(50.1mg,0.14mmol)，升温至70℃，搅拌反应1小时，降至室温，浓缩，加水(80mL)和乙酸乙酯各(80mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得标题化合物(70mg，产率54.6％)。
分子式：C19H22N6O2分子量：366.2LC-MS(m/z)：367.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.77(s,1H),8.98(d,J＝2,1H),8.66(d,J＝2,1H),7.49(t,J＝2.8,1H),6.76(s,1H),6.51-6.52(m,1H),3.64-3.74(m,16H)
实施例34,4'-(6-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉(化合物3)的制备
1)5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的制备
称取5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.0g,5.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，降温至0℃，缓慢加入氢化钠(质量分数60％,408mg,10.2mmol)，0℃下搅拌15分钟后，加入对甲氧基苄氯(1.19g,7.63mmol)，升至室温搅拌过夜，倒入冰水中，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥得标题化合物(1.1g，产率68.3％)。
2)4,4'-(6-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉的制备
将4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉(100mg,0.35mmol)和5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(111mg,0.35mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入联硼酸频那醇酯(88.9mg，0.35mmol)、碳酸铯(228mg,0.7mmol)和甲醇(10mL)，氮气保护下加入醋酸钯(15.7mg,0.07mmol)和正丁基二(1-金刚烷基)膦(50.1mg,0.14mmol)，升温至70℃，搅拌反应1小时，降至室温，浓缩，加水(80mL)和乙酸乙酯(80mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1)纯化得标题化合物(110mg，产率64.5％)。
3)4,4'-(6-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉的制备
称取4,4'-(6-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉(110mg,0.226mmol)加入到1,2-二氯乙烷(10mL)中，搅拌条件下加入三氟乙酸(5mL)，80℃回流反应16小时，减压蒸馏除溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液(80mL)和乙酸乙酯(80mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液蒸干，加甲醇超声，析出固体，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，干燥得标题化合物(70mg,产率84.3％)。
分子式：C18H21N7O2分子量：367.2LC-MS(m/z)：368.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.76(s,1H),9.27(d,J＝2,1H),8.93(d,J＝1.6,1H),8.22(d,J＝0.8,1H),6.83(s,1H),3.66-3.74(m,16H).
实施例44,4'-(6-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉(化合物4)的制备
1)6-溴-3-(4-甲氧基苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶的制备
称取6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(800mg,4.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，降温至0℃，缓慢加入氢化钠(质量分数60％,176mg,4.4mmol)，0℃下搅拌15分钟后，加入对甲氧基苄氯(749mg,4.8mmol)，升至室温搅拌过夜，倒入冰水中，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥得标题化合物(906mg，产率71.2％)。
2)4,4'-(6-(3-(4-甲氧基苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉的制备
将4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉(236mg,0.83mmol)和6-溴-3-(4-甲氧基苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(320mg,1.0mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入联硼酸频那醇酯(254mg，1.0mmol)、碳酸铯(818mg,2.5mmol)和甲醇(10mL)，氮气保护下加入醋酸钯(56mg,0.25mmol)和正丁基二(1-金刚烷基)膦(118mg,0.33mmol)，升温至70℃，搅拌反应12小时，降至室温，浓缩，加水(80mL)和乙酸乙酯(80mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1)纯化得标题化合物(340mg，产率84.1％)。
3)4,4'-(6-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉的制备
称取4,4'-(6-(3-(4-甲氧基苄基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉(100mg,0.21mmol)加入到1,2-二氯乙烷(10mL)中，搅拌条件下加入三氟乙酸(3mL)，80℃回流反应12小时，减压蒸馏除溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液(80mL)和乙酸乙酯(80mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液蒸干，加甲醇超声，析出固体，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，干燥得标题化合物(30mg,产率39.9％)。
分子式：C18H21N7O2分子量：367.2LC-MS(m/z)：368.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.0(brs,1H),9.14(s,1H),8.47-8.80(m,2H),6.83(s,1H),3.66-3.74(m,16H).
实施例54,4'-(6-(4-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉(化合物5)的制备
1)2-氨基-5-溴-4-(三氟甲基)吡啶的制备
称取N-溴代丁二酰亚胺(5.60g,31.5mmol)加入到四氢呋喃(22mL)中，降温至0℃，将2-氨基-4-(三氟甲基)吡啶(4.85g,30mmol)溶于四氢呋喃(28mL)中，缓慢滴加到上述溶液中，保持温度在0℃，滴加完毕后缓慢升至室温，室温下搅拌1小时，加入硫代硫酸钠(1.25g)的水溶液(23.75mL)淬灭，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化得标题化合物(6.0g,产率83.3％)。
2)5-溴-3-碘-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制备
将2-氨基-5-溴-4-(三氟甲基)吡啶(5.98g,24.8mmol)加入到冰醋酸(56mL)和三氟乙酸(0.8mL)中溶解，称取N-碘代丁二酰亚胺(11.16g,49.6mmol)加入到上述溶液中，升温至70℃反应24小时。冷却至室温，反应液倒入冰水中，用碳酸氢钠中和至pH＝8，加入水(200mL)和乙酸乙酯(500mL)，分液，有机相依次用饱和硫代硫酸钠溶液(150mL×3)和饱和食盐水(150mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得标题化合物(1.3g,产率14.1％)。
3)3-(2-氨基-5-溴-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯酸甲酯的制备
将5-溴-3-碘-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.30g,3.5mmol)、丙烯酸甲酯(734mg,8.5mmol)、醋酸钯(18mg,0.08mmol)和三乙胺(717mg,7.1mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中，氮气保护下升温至90℃反应18小时。反应液冷却至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化得标题化合物(480mg,产率42.9％)。
4)3-(2-氨基-5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯酸甲酯的制备
称取4,4'-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉(385mg,1.0mmol)、3-(2-氨基-5-溴-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(166mg,0.5mmol)、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(18mg,0.024mmol)和碳酸铯(998mg,3.1mmol)加入到四氢呋喃(15mL)中，氮气保护下升温至45℃反应2小时，加入水(60mL)和二氯甲烷(150mL)，分液，有机相用饱和食盐水(60mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得标题化合物(150mg,产率60.0％)。
5)3-(2-氨基-5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙酸甲酯的制备
将3-(2-氨基-5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(150mg,0.3mmol)加入到甲醇(40mL)中溶解，加入钯碳(30mg)，氢气氛围下室温反应24小时，抽滤，滤液旋干得标题化合物(100mg，产率66.7％)。
6)6-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮的制备
将3-(2-氨基-5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(100mg，0.2mmol)加入到甲醇(40mL)中溶解，加入甲醇钠(20mg,0.4mmol)，升温至60℃反应2小时，析出白色固体，抽滤，滤饼用水(20mL)洗，干燥得标题化合物(48mg,收率51.7％)
7)4,4'-(6-(4-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉的制备
将6-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮(48mg,0.1mmol)溶解到四氢呋喃(10mL)中，冰浴下加入四氢铝锂(15mg,0.39mmol)，加完升至室温反应3小时，冰水(5mL)淬灭后，滴加1mol/L的氢氧化钠溶液(2mL)至沉淀全部溶解，加入水(20mL)，二氯甲烷(40mL)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得标题化合物(15mg,产率30％)。
分子式:C21H25F3N6O2分子量:450.2LC-MS(m/z):451.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.94(s,1H),5.91(s,1H),5.33(s,1H),3.72-3.79(m,12H),3.58-3.60(m,4H),3.44-3.47(m,2H),2.90-2.95(m,2H),1.92-1.96(m,2H).
实施例67-(2,6-二吗啉嘧啶基-4-基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(化合物6)的制备
1)7-(2,6-二吗啉嘧啶基-4-基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪的制备
将4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉(301mg,1.06mmol)、7-溴-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(200mg,0.71mmol)、双联频哪醇硼酸酯(350mg,1.38mmol)、氟化铯(500mg,3.3mmol)、醋酸钯(20mg,0.09mmol)和正丁基二(1-金刚烷基)膦(64mg,0.18mmol)，依次加入到甲苯和甲醇(4mL,1:1)混合溶剂中，氮气保护，70℃油浴反应1小时。反应完毕，浓缩，TLC分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)，得到标题化合物(45mg,产率14％)。
分子式：C20H23F3N6O3分子量：452.4LC-MS(m/z):453.0(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.73(s,2H),5.92(s,1H),5.15(s,1H),4.32(t,J＝4.39Hz,2H),3.73-3.80(m,12H),3.63(s,2H),3.57-3.60(m,4H).
实施例76-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮(化合物7)的制备
1)2-氨基-5-溴-4-(三氟甲基)吡啶的制备
称取N-溴代丁二酰亚胺(20.83g,117.0mmol)加入到四氢呋喃(100mL)中，降温至0℃，将2-氨基-4-(三氟甲基)吡啶(18.07g,111.5mmol)溶于四氢呋喃(250mL)中，缓慢滴加到上述溶液中，保持温度在0℃，滴加完毕后缓慢升至室温，室温下搅拌1小时，加入硫代硫酸钠(4.65g)的水溶液(90mL)淬灭，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化得标题化合物(24.4g,产率91％)。
2)5-溴-3-碘-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的制备
将2-氨基-5-溴-4-(三氟甲基)吡啶(8.0g,33.2mmol)加入到冰醋酸(70mL)和三氟乙酸(1mL)中溶解，称取N-碘代丁二酰亚胺(14.9g,66.4mmol)加入到上述溶液中，升温至70℃反应24小时。冷却至室温，反应液倒入冰水中，用碳酸氢钠中和至pH＝8，加入水(250mL)，乙酸乙酯(550mL)萃取，有机相依次用饱和硫代硫酸钠溶液(250mL×3)和饱和食盐水(250mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得标题化合物(2.6g,产率21.4％)。
3)3-(2-氨基-5-溴-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯酸甲酯的制备
将5-溴-3-碘-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.62g,4.4mmol)、，丙烯酸甲酯(947mg,11.0mmol)、醋酸钯(25mg,0.11mmol)和三乙胺(891mg,8.8mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中，氮气保护下升温至90℃反应18小时。反应液冷却至室温，加入水(100mL)，乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化得标题化合物(510mg,产率36.3％)。
4)3-(2-氨基-5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯酸甲酯的制备
秤取4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉(210mg,0.74mmol)、3-(2-氨基-5-溴-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(480mg,1.47mmol)、醋酸钯(34mg,0.15mmol)、正丁基二(1-金刚烷基)膦(80mg,0.22mmol)、联硼酸频哪醇酯(470mg,1.9mmol)和碳酸铯(842mg,2.6mmol)加入到甲苯(10mL)和甲醇(10mL)中，氮气保护下升温至75℃反应16小时，加入水(50mL)，二氯甲烷(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(60mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得标题化合物(320mg，产率87.6％)。
5)3-(2-氨基-5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙酸甲酯的制备
将3-(2-氨基-5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(320mg,0.65mmol)加入到甲醇(40mL)中溶解，加入钯碳(40mg)，氢气氛围下室温反应24小时，抽滤，滤液旋干得标题化合物(272mg，产率84.5％)。
6)6-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮的制备
将3-(2-氨基-5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(270mg，0.5mmol)加入到甲醇(40mL)中溶解，加入甲醇钠(60mg,1.1mmol)，升温至60℃反应2小时，析出白色固体，抽滤，滤饼用水(10mL)洗，甲醇洗(10mL)，真空干燥得标题化合物(180mg,收率77.5％)
分子式:C21H23F3N6O3分子量:464.2LC-MS(m/z):465.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.27(s,1H),8.12(s,1H),5.94(s,1H),3.73-3.81(m,12H),3.59-3.62(m,4H),3.21(t,J＝7.2,2H),2.69-2.72(t,J＝7.4,2H).
实施例84-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-胺(化合物8)的制备
1)5,6,7,8-四氢异喹啉-1-胺的制备
称取5,6,7,8-四氢异喹啉(2.08g，15.6mmol)和氨基钠(1.04g,26.7mmol)加入到均三甲苯中，微波升温至170℃反应5小时。将反应液倒入到1mol/L的氢氧化钠溶液(50mL)中，二氯甲烷(150mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得标题化合物(1.05g,产率45.5％)。
2)4-溴-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-胺的制备
称取5,6,7,8-四氢异喹啉-1-胺(1.05g，7.1mmol)，加入到乙腈(50mL)中溶解。冰水浴下加入N-溴代丁二酰亚胺(1.27g,7.1mmol)，升至室温反应0.5小时，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得标题化合物(1.5g,产率93.0％)。
3)4-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-胺的制备
称取4-溴-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-胺(500mg,2.2mmol)、4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉(800mg,2.8mmol)、醋酸钯(200mg,0.9mmol)、正丁基二(1-金刚烷基)膦(470mg,1.3mmol)、联硼酸频哪醇酯(1.4g,5.5mmol)和碳酸铯(2.50g,7.7mmol)加入到甲苯(15mL)和甲醇(15mL)中，氮气保护下升温至70℃反应16小时。反应液冷却至室温，加入水(50mL)，二氯甲烷(150mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得标题化合物(150mg,产率18.2％)。
分子式：C21H28N6O2分子量：396.2LC-MS(m/z)：397.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ:7.94(s,1H),5.93(s,1H),4.46(s,2H),3.75-3.81(m,12H),3.58-3.61(m,4H),2.81-2.84(m,2H),2.41-2.46(m,2H),1.85-1.89(m,2H),1.69-1.72(m,2H).
实施例97-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-4-胺(化合物9)的制备
1)吡啶-3,4-二羧酸甲酯的制备
将3,4-二羧酸吡啶(40g,0.24mmol)加入到SOCl2(400mL)中，加热至80℃回流3h，将溶剂减压蒸除，在0℃下滴入到甲醇(200mL)中，室温搅拌半小时，减压蒸除溶剂，固体用乙酸乙酯(500mL)溶解，饱和NaHCO3溶液洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(41g,产率87.8％)。
2)3,4-二(甲酯基)吡啶-1-氧化物的制备。
0℃下将m-CPBA(55g,0.32mol)分批投入到吡啶-3,4-二羧酸甲酯(41g,0.21mol)的CH2Cl2(700mL)溶液中，加毕室温搅拌6小时。反应完毕，将反应液旋蒸除去溶剂，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1～1:1)分离，得标题化合物(40g,产率90.2％)。
3)2-氯吡啶-3,4-二羧酸甲酯的制备
将3,4-二(甲酯基)吡啶-1-氧化物(40g,0.19mol)加入到POCl3(400mL)中，加热至110℃反应过夜。减压蒸除POCl3，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1～10:1)分离，得标题化合物(16g,产率36.8％)。
4)(2-氯吡啶-3,4-二基)二甲醇的制备
将2-氯吡啶-3,4-二羧酸甲酯(16g,69.7mmol)加入到乙醇(500mL)中，室温搅拌，然后分次向反应液中加入NaBH4(16g,420mmol)，加毕继续搅拌1小时，反应完成后，用甲酸调至pH为5，然后减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)分离，得标题化合物(10g,产率82.6％)。
5)4-氯-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶的制备
将(2-氯吡啶-3,4-二基)二甲醇(10g,57.6mmol)加入到无水二氯甲烷(200mL)中，然后依次将MnO2(10g,115.2mmol)、三乙基硅烷(40mL)和三氟乙酸(80mL)加入到反应体系中，室温搅拌过夜。将反应液用硅藻土过滤，减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)分离，得标题化合物(6g,产率66.9％)。
6)N-(2,4-二甲氧基苄基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-4-胺的制备
将4-氯-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶(0.5g,3.21mmol)、(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(1.07g,6.40mmol)加入到无水甲苯(20mL)中，然后依次将Pd2(dba)3(0.3g,0.32mmol)、BINAP(0.4g,0.64mmol)和t-BuONa(1.24g,12.8mmol)，加入到反应体系中，N2保护100℃反应过夜，减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)分离，得标题化合物(0.6g,产率65.2％)。
7)1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-4-胺的制备
将N-(2,4-二甲氧基苄基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-4-胺(0.6g,2.1mmol)加入到三氟乙酸(10mL)中，室温搅拌1小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂，固体用乙酸乙酯(100mL)稀释，饱和NaHCO3溶液洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得标题化合物(0.25g,产率87.6％)。
8)7-溴-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-4-胺的制备
将1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-4-胺(0.25g,1.84mmol)溶于乙腈(5mL)中，然后向其加入NBS(0.36g,2.02mmol)，室温反应2小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)分离，得标题化合物(0.31g,产率78.5％)。
9)4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉的制备
将吗啉(6.27g,71.9mmol)溶于甲苯(11mL)和水(4.4mL)的混合溶剂中，室温搅拌，然后向其缓慢滴加2,4,6-三氯嘧啶(2.2g,12mmol)的甲苯(11mL)溶液，加毕，转至85℃油浴中反应2小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)分离，得标题化合物(2.8g,产率81.9％)。
9-1)4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉的制备
将吗啉(3.13g,35.98mmol)溶于甲苯(11mL)和水(4.4mL)的混合溶剂中，室温搅拌，然后向其缓慢滴加2,4,6-三氯嘧啶(1.1g,6.0mmol)的甲苯(11mL)溶液，加毕，转至85℃油浴中反应2小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)分离，得标题化合物(1.4g,产率82.0％)。
10)7-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-4-胺的制备
将4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉(317mg,1.12mmol)、7-溴-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-4-胺(200mg,0.93mmol)、双联频哪醇硼酸酯(472mg,1.86mmol)、碳酸铯(606mg,1.86mmol)、醋酸钯(20mg,0.09mmol)和正丁基二(1-金刚烷基)膦(66.7mg,0.186mmol)，依次加入到甲苯和甲醇(6mL,1:1)混合溶剂中，氮气保护70℃油浴反应1小时。反应完毕，浓缩，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:6)分离，得到标题化合物(25mg,产率6.9％)。分子式：C19H24N6O3分子量：384.4LC-MS(m/z):385.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.47(s,1H),6.21(s,1H),5.46(s,2H),5.03(s,2H),4.55(s,2H),3.62-3.81(m,16H).
实施例104,4'-(6-(7-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉的制备(化合物12)
1)6-溴-7-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶的制备
称取6-溴-7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(2.0g,8.6mmol)和碘化钠(6.45g,43.0mmol)加入到无水乙腈(80mL)中，搅拌条件下加入乙酰氯(2.05g,26.1mmol)，加热至回流反应17小时，降温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(37.5mL)，搅拌析出沉淀，抽滤，滤饼用水洗涤，真空干燥得标题化合物(2.1g,产率75.4％)。
2)6-溴-7-碘-3-甲苯磺酰基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶的制备
称取6-溴-7-碘-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(2.1g,6.5mmol)加入到四氢呋喃(50mL)中，再加入碳酸钾(2.25g,16.3mmol)，冰浴下滴加对甲苯磺酰氯(1.49g,7.8mmol)，加完升至室温反应16小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭，析出固体，减压抽滤，所得固体用乙酸乙酯溶解，抽滤，滤液真空浓缩得到标题化合物(2.2g,产率70.8％)。
3)6-溴-3-甲苯磺酰基-7-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶的制备
将6-溴-7-碘-3-甲苯磺酰基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(478mg,1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，搅拌条件下加入碘化亚铜(190mg,1mmol)和2,2-二氟-2-氟磺酰乙酸甲酯(768.4mg,4mmol)，氮气保护下升温至80℃搅拌反应18小时，加入乙酸乙酯(60mL)，抽滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:二氯甲烷＝2:1)纯化，得标题化合物(150mg,产率35.7％)。
4)4,4'-(6-(7-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉的制备
将4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉(68mg,0.24mmol)和6-溴-3-甲苯磺酰基-7-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(150mg,0.36mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入联硼酸频那醇酯(91mg,0.36mmol)、碳酸铯(235mg,0.72mmol)和甲醇(10mL)，氮气保护下加入醋酸钯(11.2mg,0.05mmol)和正丁基二(1-金刚烷基)膦(36mg,0.10mmol)，升温至70℃反应1小时，降至室温，浓缩，加水(80mL)和乙酸乙酯(80mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，得标题化合物(30mg,产率28.7％)。
分子式:C19H20F3N7O2分子量:435.4LC-MS(m/z):436.4(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.50(brs,1H),8.68-8.46(m,2H),6.35(s,1H),3.64-3.52(m,16H).
实施例114,4'-(6-(2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉的制备(化合物13)
1)6-溴-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶的制备
称取5-溴吡啶-2,3-二胺(3.0g,16mmol)溶于乙酸(50mL)中，120℃反应18小时，降至室温，减压蒸除溶剂，加入水(50mL)和甲醇(50mL)，超声震荡，析出沉淀，抽滤，滤饼用水洗涤，真空干燥得标题化合物(1.96g,产率57.8％)。
2)6-溴-3-(4-甲氧苄基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶的制备
称取6-溴-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(1.7g,8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，降温至0℃，缓慢加入氢化钠(质量分数60％,340mg,8.5mmol)，0℃下搅拌15分钟后加入对甲氧基苄氯(1.51g,9.6mmol),升至室温搅拌16小时，倒入冰水中，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥得标题化合物(1.5g,产率56.4％)。
3)4,4'-(6-(3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉的制备
将4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉(284mg,1mmol)和6-溴-3-(4-甲氧苄基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(332mg,1mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入联硼酸频那醇酯(254mg,1mmol)、碳酸铯(814.5mg,2.5mmol)和甲醇(10mL)，氮气保护下加入醋酸钯(22mg,0.1mmol)和正丁基二(1-金刚烷基)膦(72mg,0.2mmol)，升温至70℃反应6小时，降至室温，浓缩，加水(80mL)和乙酸乙酯(80mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化，得标题化合物(400mg,产率79.7％)。
4)4,4'-(6-(2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉的制备
称取4,4'-(6-(3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)嘧啶-2,4-二基)二吗啉(400mg,0.8mmol)加入到1,2-二氯乙烷(10mL)中，搅拌条件下加入三氟乙酸(5mL)和苯甲醚(1mL)，80℃回流反应16小时，减压蒸除溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)和乙酸乙酯(80mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液真空浓缩，加入甲醇，超声震荡，析出固体，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，真空干燥得标题化合物(285mg,产率93.4％)。
分子式：C19H23N7O2分子量：381.4LC-MS(m/z)：382.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.91(brs,1H),9.02(s,1H),8.52(s,1H),6.79(s,1H),3.73-3.65(m,16H),2.51(d,J＝16.8Hz,3H)。

Claims (10)

1.式(Ⅰ)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化物：
其中，
R1代表式
环A和环B分别独立的选自任选被取代基取代的含有0～3个氧原子、硫原子和/或氮原子的5～8元环状基团，所述取代基选自卤素原子、氰基、羟基、羧基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、氨基、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基或3～8元环烷基；
R2选自氢原子、卤素原子、氰基、羟基、羧基、硝基、氨基、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基或3～8元环烷基；
R3选自任选被取代基取代的6～8元芳基、5～8元杂芳基、3～8元杂环基或3～8元环烷基，所述取代基选自卤素原子、氰基、羟基、羧基、硝基、氨基、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基或3～8元环烷基；
R4，R5，R6，R7分别独立的选自氢原子、卤素原子、氰基、羟基、羧基、硝基、氨基、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基或3～8元环烷基。
2.权利要求1中所述的化合物，其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化物，
其中，
R1代表式
环A和环B分别独立的选自任选被取代基取代的含有0～3个氧原子、硫原子和/或氮原子的5～6元环状基团，所述取代基选自卤素原子、氰基、羟基、羧基、硝基、氨基、羰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基或3～8元环烷基；
R2选自氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R3选自任选被取代基取代的苯基、5～6元杂芳基、5～6元杂环基或4～6元环烷基，所述取代基选自C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R4，R6分别独立的选自氢原子、氨基、羧基、羰基、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R5，R7分别独立的选自氢原子、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
3.权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物，
其中，
R1代表式
环A和环B分别独立的选自任选被取代基取代的含有0～2个氧原子和/或氮原子的5～6元环状基团，所述取代基选自卤素原子、氰基、羟基、羧基、硝基、氨基、羰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R2选自氢原子或C1-6烷基；
R3选自任选被取代基取代的5～6元杂环基，所述取代基选自C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R4，R6分别独立的选自氢原子、氨基、C1-6烷基或卤代C1-4烷基；
R5，R7分别独立的选自氢原子或C1-6烷基。
4.权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物，
其中，
R1代表式
环A选自任选被取代基取代的含有1～2个氮原子的5元环状基团，任选被取代基取代的含有1～2个氧原子和/或氮原子的6元环状基团，所述取代基选自卤素原子、氰基、羟基、硝基、氨基、羰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
环B选自任选被取代基取代的含有0～2个氧原子的5元环状基团，任选被取代基取代的含有0～2个氧原子和/或氮原子的6元环状基团，所述取代基选自卤素原子、氰基、羟基、硝基、氨基、羰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R2选自氢原子或C1-4烷基；
R3选自任选被取代基取代的5～6元饱和杂环基，所述取代基选自C1-4烷基；
R4，R6分别独立的选自氢原子、氨基、C1-4烷基或氟代C1-4烷基；
R5，R7分别独立的选自氢原子或C1-4烷基。
5.权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物，
其中，
R1代表式
环A选自任选被取代基取代的含有2个氮原子的5元环状基团，任选被取代基取代的含有1个氧原子和1个氮原子的6元环状基团，所述取代基选自卤素原子、氰基、羟基、硝基、氨基、羰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R3选自任选被取代基取代的吗啉基，所述取代基选自C1-4烷基。
6.权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物，
其中，
R1代表式
环A选自任选被取代基取代的 所述取代基选自氟原子、氯原子、氰基、羟基、硝基、氨基、羰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
环B选自任选被取代基取代的 所述取代基选自氟原子、氯原子、氰基、羟基、硝基、氨基、羰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R2选自氢原子；
R3选自吗啉基；
R4，R6分别独立的选自氢原子、氨基、C1-4烷基或氟代C1-4烷基；
R5，R7分别独立的选自氢原子。
7.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物，所述化合物选自：
8.药物组合物，该组合物含有权利要求1～7任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物以及一种或多种药用载体。
9.如权利要求8所述的药物组合物，进一步含有一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂，所述的抗肿瘤剂和免疫抑制剂为
(1)抗代谢物，选自卡培他滨、吉西他滨、培美曲塞二钠；
(2)生长因子抑制剂，选自帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼；
(3)抗体，选自赫赛汀、贝伐单抗；
(4)有丝分裂抑制剂，选自紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星；
(5)抗肿瘤激素类，选自来曲唑、他莫西芬、氟维司群、氟他胺、曲普瑞林；
(6)烷化剂类，选自环磷酰胺、氮芥、马法兰、瘤可宁、卡莫司汀；
(7)金属铂类，选自卡铂、顺铂、奥沙利铂；
(8)拓扑异构酶抑制剂，选自拓扑特肯喜树碱、拓扑替康、依立替康；
(9)免疫抑制剂类，选自依维莫司、西罗莫司、特癌适；
(10)嘌呤类似物，选自6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤；
(11)抗生素类，选自菌素D、柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素；
(12)肾上腺皮质激素抑制剂，选自氨鲁米特、地塞米松；
(13)组蛋白去乙酰化酶抑制剂，选自伏立诺他。
10.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物在制备治疗和/或预防增殖性疾病的药物中的用途，所述的增殖性疾病包括癌症和非癌性疾病，所述癌症选自脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、人乳腺导管瘤、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、实体瘤、前列腺癌、甲状腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤或肉瘤。
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