CN109651341A - 二吗啉氰基嘧(吡)啶类衍生物及作为抗肿瘤药物应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种二吗啉氰基嘧(吡)啶类衍生物及作为抗肿瘤药物应用，所述的二吗啉氰基嘧(吡)啶类衍生物对于肿瘤具有明显的治疗作用，可以用于制备抗肿瘤药物；本发明的化合物具有PI3K抑制活性，体外活性评价及初步安全性评价发现，此类化合物为一种比现有技术活性更高、毒性更低、更具开发前景的新型PI3K抑制剂，具有作为临床抗肿瘤治疗剂使用前景。二吗啉氰基嘧(吡)啶类衍生物，其特征在于，为具有通式Ia、Ib、Ic或Id所示的化合物或其盐。
Description
技术领域
本发明涉及二吗啉氰基嘧(吡)啶类衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用。
背景技术
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)属于脂类激酶家族，能催化磷脂酰肌醇的肌醇环D3位磷酸化，从而在细胞膜上产生磷酸肌醇-3-磷酸酯(PIP)、磷酸肌醇-3,4-二磷酸酯(PIP2)、磷酸肌醇-3,4,5-三磷酸酯(PIP3)，它们可结合和激活多个细胞信号分子，形成信号级联复合物，进而调节细胞的增值、分化、存活和迁移等。
根据结构和底物选择性不同，PI3Ks可分为I型，II型和III型。其中，I型PI3Ks能被细胞表面受体如受体酪氨酸激酶(RTKs)、免疫球蛋白受体和G-蛋白偶联受体(GPCRs) 所激活，在人类多种肿瘤中过表达、活化或突变，与癌症的发生发展密切相关，因而受到广泛研究。I型PI3Ks主要由催化亚基p110和调节亚基p85组成的杂二聚体，根据其催化亚基不同，I型PI3Ks又可分为IA和IB两类。其中，PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ属于IA型激酶，主要经RTKs、Ras和GPCRs等激活传递信号；PI3Kδ为IB型激酶，从G-蛋白偶联受体传递信号。PI3Kα和PI3Kβ在人体细胞和组织中广泛存在，而PI3Kγ和PI3Kδ大多分布在白细胞中。
在肿瘤的发生发展过程中，PI3K-Akt-mTOR信号通路控制着众多细胞生物学功能，它的活化会扰乱细胞的生长和存活，导致肿瘤细胞的增殖和恶性转移。PI3K作为该信号级联通路的关键点，抑制PI3Ks能阻断下游信号的传导，进而抑制肿瘤生长，因而成为抗肿瘤药物研究的重要靶点。
现有技术公开的几种PI3K抑制剂已经进入临床，用于抑制相关肿瘤的生长。诺华公司的BKM-120(专利CN101389622B)是一种PI3K抑制剂，目前处于临床III期，用于治疗乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤等肿瘤。据2015年圣安东尼奥乳腺癌大会上(The LancetOncology,Vol.18,No.7,p904–916)BELLE-2研究公布的数据，BKM-120在携带PIK3CA 突变的内分泌治疗耐药的晚期乳腺癌患者中，尽管具有一定的疗效，然而毒性非常大，会导致患者肝功能异常。
巴塞尔大学PIQUR公司的PQR-309(专利CN102209714B)是一种PI3K/mTOR双重抑制剂，目前处于临床II期，用于治疗中枢神经系统淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌等肿瘤。其结构如下：
综上，已有多个PI3K抑制剂化合物处于临床实验研究，但多数存在安全性风险(如肝功能毒性)等。因此，需要研究新的高活性、低毒性的PI3K抑制剂抗肿瘤药物，以满足临床应用的需要。
发明内容
本发明的目的是提供一种二吗啉氰基嘧(吡)啶类衍生物及作为抗肿瘤药物应用，以克服现有技术存在的安全性不高缺点。
本发明所述的二吗啉氰基嘧(吡)啶类衍生物，为具有通式Ia、Ib、Ic或Id所示的化合物或其盐：
其中，R3为苯基、取代苯基、杂环、取代杂环或稠杂环基；
所述的杂环是指含一个或多个杂原子的饱和或不饱和的五元杂环或六元杂环，所述杂原子为氮、氧或硫；
所述的稠杂环基是指苯环与杂环稠合或杂环与杂环稠合基，优选的为喹啉基、吲哚基、嘌呤基、苯并咪唑基或苯并吡唑基；
所述的取代苯基为苯环上含有1至4个取代基，取代基是卤素、羟基、氰基、氨基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的烷基、C1～C6的卤代烷基或杂环烷基；
所述的取代杂环是指杂环上含有1至4个取代基，其取代基是卤素、羟基、氰基、氨基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基、取代烷基或杂环烷基；
优选的：
所述的C1～C6的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或环丙氧基；
所述的C1～C6的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基或环己基；
所述的C1～C6的卤代烷基为三氟甲基；
所述的杂环烷基为哌嗪基、哌啶基或吗啉基；
所述化合物的盐为含有药物的化学上可接受的阴离子盐，优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐。
为方便理解本发明，优选的，所述的二吗啉氰基嘧(吡)啶类衍生物为表1所示的化合物或其盐；
表1 本发明所述的化合物
用于制备通式Ia、Ib、Ic或Id所示化合物的合成通法如下所示：
在碱性条件下，三氯取代的嘧(吡)啶化合物与吗啉反应制备二吗啉一氯取代嘧(吡) 啶中间体(2)，再与相应的硼酯中间体(3)溶于非均相体系中，在钯催化剂的催化下，发生Suzuki偶联反应，制得通式Ia、Ib、Ic或Id所示化合物。
上述通法中，所涉及的原料试剂、化合物1a至1d﹑化合物3等均可以通过商业渠道购买。
所述的非均相体系选自，甲苯-水体系、二氧六环-水体系、乙二醇二甲醚-水体系、N,N-二甲基乙酰胺(DMF)-水体系，更优选地，DMF-水体系。
所述的钯催化剂选自1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯、二(三苯基膦)二氯化钯、四三苯基膦钯、醋酸钯、双(二亚芐基丙酮)钯，更优选，二(三苯基膦)二氯化钯。
上述通法，进一步的，提供一种优选实施的试验条件。
步骤1)
当化合物分别为氰基嘧啶环或氰基吡啶环时，试验条件选取不同，可具体按以下步骤操作：
步骤1.1：中间体2a的制备
取化合物1a(1mmol)溶于5ml无水四氢呋喃中，于-20℃滴加吗啉(4.5mmol), 滴毕升至室温反应3小时，加5ml水析出白色固体，过滤，滤饼用乙醇重结晶或石油醚/乙酸乙酯(5:1)柱层析得到化合物2a。
步骤1.2：中间体2b的制备
取化合物1b(1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(2.5mmol)溶于10ml二氧六环中，室温条件下滴加吗啉(2.5mmol),滴毕升温至80℃反应3h，浓缩，石油醚/ 乙酸乙酯(5:1)柱层析得到化合物2b。
步骤1.3：中间体2c的制备
取化合物1c(1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(2.5mmol)溶于10ml乙醇中，室温条件下滴加吗啉(2.5mmol),滴毕升温至60℃反应过夜，浓缩，石油醚/乙酸乙酯(5:1)柱层析得到化合物2c。
步骤1.4：中间体2d的制备
取化合物1d(1mmol)、碳酸钾(2.5mmol)、碘化钾(0.5mmol)溶于无水DMF 中，加入吗啉(2.5mmol)，30℃反应24小时，浓缩，石油醚/乙酸乙酯(5:1)柱层析得到化合物2d。
步骤2)：通式Ia、Ib、Ic或Id所示化合物的制备
中间体2a至2d分别与化合物3反应制得目标化合物，具体如下：
取中间体2(1mmol)和磷酸钾(3mmol)，化合物3(2mmol)溶于12mlDMF/ 水(3:1)中，加入二(三苯基膦)二氯化钯(0.05mmol)，通入氮气置换体系，加热到 110℃反应3小时，过滤，滤液倒入冰水中，析出类白色固体，乙醇重结晶或二氯甲烷/ 甲醇(30:1)柱层析得到通式Ia、Ib、Ic或Id所示化合物。
所述通式Ia、Ib、Ic或Id所示的化合物的药学上可接受的互变异构体、溶剂合物、水合物或盐可按照本领域的常规技术方法操作获得。
例如：式Ia、Ib、Ic或Id结构的化合物与无机酸(或无机碱)、有机酸(或有机碱) 反应，冷却析出式Ia、Ib、Ic或Id结构的化合物的盐。
药理实验表明，本发明所述的化合物对PI3Kα酶具有较强的抑制活性，其中，化合物I-4、I-10、I-17、I-20、I-24与阳性对照药BKM-120和PQR-309活性相当，I-12和I-13 对PI3Kα酶的抑制活性高于BKM-120和PQR-309(实施例27)；此外，本申请所表述的化合物I-4、I-10、I-12和I-13对敏感肿瘤细胞株人卵巢癌细胞(A2780)、恶性胶质瘤细胞(U87MG)、人乳腺癌细胞(MCF7)、人前列腺癌细胞(DU145)有较强的抑制活性，明显优于BKM-120和PQR-309，预示了本申请化合物在抗肿瘤方面的潜在应用价值(实施例28)；另外，化合物I-4、I-10、I-12和I-13相比较阳性对照BKM-120和PQR-309，对人正常胚胎细胞(MRC-5)和人肝癌细胞(HL-7702)的抑制活性更弱，具有更低的毒副作用(实施例29)；hERG钾离子抑制实验表明本专利的化合物潜在心脏毒性小(实施例30)；化合物I-4、I-10、I-12和I-13对小鼠灌胃给药最大耐受量大于1000mg/kg，动物耐受性较好(实施例31)；MCF7肿瘤异种移植模型实验表明，I-12具有较好的抑瘤作用。
结合上述说明，本申请的二吗啉氰基嘧(吡)啶系列化合物具有：1)结构新颖；2)对PI3K有较好的体外酶抑制活性及动物体内抗肿瘤作用；3)安全性优于现有技术报道的化合物。较之现有技术，本发明的新化合物显示了突出的技术效果及实质的科学进步，具有进一步研究的价值。
由此可见，所述的二吗啉氰基嘧(吡)啶类衍生物对于肿瘤具有明显的治疗作用，可以用于制备治疗抗肿瘤药物；
本发明的化合物，可以通过静脉注射、口服等途径施加于需要治疗的患者，剂量可由医师根据患者的具体情况决定；
本发明还涉及一种含有二吗啉氰基嘧(吡)啶类化合物的药物组合物，包括治疗有效量的所述的二吗啉氰基嘧(吡)啶类化合物或其盐和药学可接受的赋形剂，所述的所述的药物组合物为片剂、胶囊剂、水性混悬剂、油性混悬剂、可分散的粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂、糖浆剂、乳膏剂、栓剂或注射剂；
所述的肿瘤包括乳腺癌，神经胶质瘤，子宫内膜癌、前列腺癌、脑癌或淋巴瘤；
本发明的化合物，具有抑制PI3K活性，化合物体外活性评价及初步安全性评价，发现，为一种比现有技术活性更高、毒性更低、更具开发前景的新型PI3K抑制剂，具有作为临床治疗剂使用前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此，本发明请求保护的技术范围以权利要求书为准。
实施例1：6-(1H-吡唑-4-基)-2,4-二吗啉-5-氰基嘧啶(I-1)的制备
将2,4,6-三氯-5-氰基嘧啶(10g，48mmol)、吗啉(18.78g,216mmol)和无水四氢呋喃50ml，按步骤1.1制得2,4-二吗啉-6-氯-5-氰基嘧啶13.37g，收率90％。
取2,4-二吗啉-6-氯-5-氰基嘧啶(0.50g，1.6mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-吡唑(0.63g，3.2mmol)、磷酸钾(1.03g，4.8mmol)、DMF(9ml)和水(3 ml)按步骤2)制得目标产物I-10.41g，收率75％。
ESI-MS[M+H]+:m/z＝342.1
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.38(s,1H),8.49(d,J＝1.7Hz,1H),8.20(d,J＝1.8Hz,1H),3.96–3.73(m,8H),3.71–3.59(m,8H).
实施例2：6-(1,3-二甲基-1-H-吡唑-4-基)-2,4-二吗啉-5-氰基嘧啶(I-2)的制备
取2,4-二吗啉-6-氯-5-氰基嘧啶(0.50g，1.6mmol)、1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(0.71g，3.2mmol)、磷酸钾(1.03g，4.8mmol)、DMF(9ml)和水(3ml)按步骤2)制得目标产物I-20.38g，收率65％。
ESI-MS[M+H]+:m/z＝370.1
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),3.89–3.54(m,19H),2.36(s,3H).
实施例3：6-(1-(哌啶-4基)-1H-吡唑-4基)-2，4-二吗啉基-5-氰基嘧啶(I-3)的制备
取2,4-二吗啉-6-氯-5-氰基嘧啶(0.50g，1.6mmol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶(0.89g，3.2mmol)、磷酸钾(1.03g，4.8mmol)、DMF(9ml)和水(3ml)按步骤2)制得目标产物I-30.58g，收率85％。
ESI-MS[M+H]+:m/z＝425.1
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.22(s,1H),4.62(m,1H),3.98–3.51 (m,16H),3.40(m,2H),3.05(m,2H),2.20(m,4H).
实施例4：6-(3-羟基苯基)-2,4-二吗啉-5-氰基嘧啶(I-4)及其盐的制备
取2,4-二吗啉-6-氯-5-氰基嘧啶(0.50g，1.6mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯酚(0.70g，3.2mmol)、磷酸钾(1.03g，4.8mmol)、DMF(9ml)和水(3ml) 按步骤2)制得目标产物I-40.47g，收率80％。
ESI-MS[M+H]+:m/z＝368.1
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.48–7.40(m,1H),7.37–7.29(m,2H),7.00– 6.93(m,1H),4.05–3.72(m,16H).
将化合物I-4(1.0mmol)溶于5％盐酸水溶液(1.1mmol)中，室温搅拌1个小时，过滤得白色固体I-4的盐酸盐。
实施例5：6-(3-甲氧基苯基)-2,4-二吗啉-5-氰基嘧啶(I-5)的制备
取2,4-二吗啉-6-氯-5-氰基嘧啶(0.50g，1.6mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧甲醚(0.75g，3.2mmol)、磷酸钾(1.03g，4.8mmol)、DMF(9ml)和水(3 ml)按步骤2)制得目标产物I-50.46g，收率80％。
ESI-MS[M+H]+:m/z＝362.1
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.49–7.34(m,3H),7.04(m,1H),3.92–3.67(m,18H).
实施例6：6-(4-氨基苯基)-2,4-二吗啉-5-氰基嘧啶(I-6)的制备
取2,4-二吗啉-6-氯-5-氰基嘧啶(0.50g，1.6mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氨(0.70g，3.2mmol)、磷酸钾(1.03g，4.8mmol)、DMF(9ml)和水(3ml) 按步骤2)制得目标产物I-60.44g，收率75％。
ESI-MS[M+H]+:m/z＝367.1
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.89–7.72(m,2H),6.79–6.60(m,2H),4.09– 3.72(m,16H).
实施例7：6-(吡啶-3基)-2,4-二吗啉-5-氰基嘧啶(I-7)的制备
取2,4-二吗啉-6-氯-5-氰基嘧啶(0.50g，1.6mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶(0.66g，3.2mmol)、磷酸钾(1.03g，4.8mmol)、DMF(9ml)和水(3ml) 按步骤2)制得目标产物I-70.42g，收率75％。
ESI-MS[M+H]+:m/z＝353.1
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,J＝2.2Hz,1H),8.73(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.21(dt,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.65–7.62(m,1H),4.08–3.57(m,16H).
实施例8：6-(6-氨基吡啶-3-基)-2，4-二吗啉-5-氰基嘧啶(I-8)的制备
取2,4-二吗啉-6-氯-5-氰基嘧啶(0.50g，1.6mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶-2-胺(0.70g，3.2mmol)、磷酸钾(1.03g，4.8mmol)、DMF(9ml)和水(3ml)按步骤2)制得目标产物I-80.47g，收率80％。
ESI-MS[M+H]+:m/z＝368.1
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝2.4Hz,1H),7.89(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.63(s,2H),6.49(d,J＝8.7Hz,1H),3.70-3.77(m,8H),3.72–3.54(m,8H).
实施例9：6-(2-氨基-4-甲基吡啶-5-基)-2,4-二吗啉-5-氰基嘧啶(I-9)的制备
取2,4-二吗啉-6-氯-5-氰基嘧啶(0.50g，1.6mmol)、4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧硼-2-基)吡啶-2-胺(0.75g，3.2mmol)、磷酸钾(1.03g，4.8mmol)、DMF(9ml) 和水(3ml)按步骤2)制得目标产物I-90.50g，收率82％。
ESI-MS[M+H]+:m/z＝382.1
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),6.33(s,1H),6.28(s,2H),3.81–3.72(m,8H),3.72–3.60(m,8H),2.20(s,3H).
实施例10：6-(5-氨基-4-三氟甲基吡啶-3-基)-2,4-二吗啉-5-氰基嘧啶(I-10)及其盐的制备
取2,4-二吗啉-6-氯-5-氰基嘧啶(0.50g，1.6mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶-4-三氟甲基-2-胺(0.92g，3.2mmol)、磷酸钾(1.03g，4.8mmol)、DMF(9ml)和水(3ml)按步骤2)制得目标产物I-100.59g，收率85％。
ESI-MS[M+H]+:m/z＝436.2
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),6.96(s,2H),6.84(s,1H),3.93–3.50(m,16H).
将化合物I-10(1.0mmol)溶于5％氢溴酸水溶液(1.1mmol)中，搅拌1小时，过滤得白色固体I-10的氢溴酸盐。
实施例11：6-(5-嘧啶基)-2,4-二吗啉-5-氰基嘧啶(I-11)及其盐的制备
取2,4-二吗啉-6-氯-5-氰基嘧啶(0.50g，1.6mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶(0.66g，3.2mmol)、磷酸钾(1.03g，4.8mmol)、DMF(9ml)和水(3ml) 按步骤2)制得目标产物I-110.45g，收率80％。
ESI-MS[M+H]+:m/z＝354.17
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(m,1H),9.16(m,2H),3.75(ddt,J＝60.1,18.7,4.6Hz,16H).
将化合物I-11(1.0mmol)和甲磺酸(1.1mmol)溶于乙酸乙酯中，搅拌2小时，过滤得白色固体I-11的甲磺酸盐。
实施例12：6-(2-氨基-5-嘧啶-5-基)-2,4-二吗啉-5-氰基嘧啶(I-12)及其盐的制备
取2,4-二吗啉-6-氯-5-氰基嘧啶(0.50g，1.6mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)嘧啶-2-胺(0.71g，3.2mmol)、磷酸钾(1.03g，4.8mmol)、DMF(9ml)和水(3ml)按步骤2)制得目标产物I-120.47g，收率80％。
ESI-MS[M+H]+:m/z＝369.17
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.76(s,1H),7.38(s,2H),3.75–3.92(m,16H).
将化合物I-12(1.0mmol)和酒石酸(1.1mmol)溶于丙酮中，室温搅拌1小时，过滤得白色固体I-12的酒石酸盐。
实施例13：6-(2-氨基-3-三氟甲基嘧啶-5-基)-2,4-二吗啉-5-氰基嘧啶(I-13)的制备
取2,4-二吗啉-6-氯-5-氰基嘧啶(0.50g，1.6mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)嘧啶-4-三氟甲基-2-胺(0.71g，3.2mmol)、磷酸钾(1.03g，4.8mmol)、DMF(9ml)和水(3ml)按步骤2)制得目标产物I-130.56g，收率80％。
ESI-MS[M+H]+:m/z＝437.2
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),6.86(s,2H),3.93–3.50(m,16H).
实施例14：6-(1H-吲唑-4-基)-2,4-二吗啉-5-氰基嘧啶(I-14)的制备
取2,4-二吗啉-6-氯-5-氰基嘧啶(0.50g，1.6mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-吲唑(0.78g，3.2mmol)、磷酸钾(1.03g，4.8mmol)、DMF(9ml)和水(3 ml)按步骤2)制得目标产物I-140.53g，收率85％。
ESI-MS[M+H]+:m/z＝392.2
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.29(d,J＝10.2Hz,1H),8.19(d,J＝1.2Hz,1H), 7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.56(dd,J＝7.2,0.9Hz,1H),7.48(dt,J＝8.3,7.0Hz,1H),4.00– 3.57(m,16H).
实施例15：6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2,4-二吗啉-3-氰基吡啶(I-15)的制备
将2,4,6-三氯-3-氰基吡啶(10g，48mmol)、吗啉(10.44g,120mmol)、DIPEA(15.48g,120mmol)和二氧六环50ml，按步骤1.2制得2,4-二吗啉-6-氯-3-氰基吡啶10.42g，收率70％。
取2,4-二吗啉-6-氯-3-氰基吡啶(0.50g，1.6mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)嘧啶-2-胺(0.71g，3.2mmol)、磷酸钾(1.03g，4.8mmol)、DMF(9ml)和水(3ml)按步骤2)制得目标产物I-150.50g，收率85％。
ESI-MS[M+H]+:m/z＝368.2
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,2H),6.46(s,1H),6.38(s,2H),3.75-3.92(m,16H).
实施例16：6-(2-氨基-4-三氟甲基嘧啶-5-基)-2,4-二吗啉-3-氰基吡啶(I-16)的制备
取2,4-二吗啉-6-氯-3-氰基吡啶(0.50g，1.6mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-4-三氟甲基嘧啶-2-胺(0.71g，3.2mmol)、磷酸钾(1.03g，4.8mmol)、DMF(9ml)和水(3ml)按步骤2)制得目标产物I-160.52g，收率75％。
ESI-MS[M+H]+:m/z＝436.2
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),6.86(s,2H),6.63(s,1H),3.95–3.52(m,16H).
实施例17：6-(2-氨基-4-三氟甲基吡啶-5-基)-2,4-二吗啉-3-氰基吡啶(I-17)的制备
取2,4-二吗啉-6-氯-3-氰基吡啶(0.50g，1.6mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺(0.72g，3.2mmol)、磷酸钾(1.03g，4.8mmol)、DMF(9ml)和水(3ml)按步骤2)制得目标产物I-170.49g，收率70％。
ESI-MS[M+H]+:m/z＝435.2
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),6.96(s,2H),6.84(s,1H),6.54(s,1H),3.93–3.50(m,16H).
实施例18：6-(3-羟基苯基)-2,4-二吗啉-3-氰基吡啶(I-18)的制备
取2,4-二吗啉-6-氯-3-氰基吡啶(0.50g，1.6mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯酚(0.71g，3.2mmol)、磷酸钾(1.03g，4.8mmol)、DMF(9ml)和水(3ml) 按步骤2)制得目标产物I-180.44g，收率75％。
ESI-MS[M+H]+:m/z＝367.1
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.48–7.40(m,1H),7.37–7.29(m,2H),7.00– 6.93(m,1H),6.43(s,1H),4.05–3.72(m,16H).
实施例19：6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2,4-二吗啉-3-氰基嘧啶(I-19)的制备
将2,4,6-三氯-3-氰基嘧啶(10g，48mmol)、吗啉(10.44g,120mmol)、DIPEA(15.48g,120mmol)和乙醇50ml，按步骤1.3制得2,4-二吗啉-6-氯-3-氰基嘧啶5.9g，收率40％。
取2,4-二吗啉-6-氯-3-氰基嘧啶(0.50g，1.6mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)嘧啶-2-胺(0.72g，3.2mmol)、磷酸钾(1.03g，4.8mmol)、DMF(9ml)和水(3ml)按步骤2)制得目标产物I-190.44g，收率75％。
ESI-MS[M+H]+:m/z＝369.2
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,2H),6.18(s,2H),3.75-3.92(m,16H).
实施例20：6-(2-氨基-4-三氟甲基嘧啶-5-基)-2,4-二吗啉-3-氰基嘧啶(I-20)的制备
取2,4-二吗啉-6-氯-3-氰基嘧啶(0.50g，1.6mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-4-三氟甲基嘧啶-2-胺(0.92g，3.2mmol)、磷酸钾(1.03g，4.8mmol)、DMF(9ml)和水(3ml)按步骤2)制得目标产物I-200.49g，收率70％。
ESI-MS[M+H]+:m/z＝437.2
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),6.26(s,2H),3.91–3.41(m,16H).
实施例21：6-(2-氨基-4-三氟甲基吡啶-5-基)-2,4-二吗啉-3-氰基嘧啶(I-21)的制备
取2,4-二吗啉-6-氯-3-氰基嘧啶(0.50g，1.6mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺(0.91g，3.2mmol)、磷酸钾(1.03g，4.8mmol)、DMF(9ml)和水(3ml)按步骤2)制得目标产物I-210.49g，收率70％。
ESI-MS[M+H]+:m/z＝436.2
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),6.96(s,2H),6.84(s,1H),3.83–3.37(m,16H).
实施例22：6-(3-羟基苯基)-2,4-二吗啉-3-氰基嘧啶(I-22)的制备
取2,4-二吗啉-6-氯-3-氰基嘧啶(0.50g，1.6mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯酚(0.71g，3.2mmol)、磷酸钾(1.03g，4.8mmol)、DMF(9ml)和水(3ml) 按步骤2)制得目标产物I-220.44g，收率75％。
ESI-MS[M+H]+:m/z＝368.2
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.47–7.35(m,1H),7.32–7.21(m,2H),7.00– 6.93(m,1H),4.05–3.72(m,16H).
实施例23：6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2,4-二吗啉-5-氰基吡啶(I-23)的制备
将2,4,6-三氯-5-氰基吡啶(10g，48mmol)、吗啉(10.44g，120mmol)、碳酸钾(16.56g，120mmol)、碘化钾(3.99g，24mmol)和二氧六环50ml，按步骤1.4制得2,4-二吗啉-6-氯-5-氰基吡啶7.39g，收率50％。
取2,4-二吗啉-6-氯-5-氰基吡啶(0.50g，1.6mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)嘧啶-2-胺(0.72g，3.2mmol)、磷酸钾(1.03g，4.8mmol)、DMF(9ml)和水(3ml)按步骤2)制得目标产物I-230.44g，收率75％。
ESI-MS[M+H]+:m/z＝368.2
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,2H),6.66(s,1H),6.28(s,2H),3.75-3.92(m,16H).
实施例24：6-(2-氨基-4-三氟甲基嘧啶-5-基)-2,4-二吗啉-5-氰基吡啶(I-24)的制备
取2,4-二吗啉-6-氯-5-氰基吡啶(0.50g，1.6mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-4-三氟甲基嘧啶-2-胺(0.92g，3.2mmol)、磷酸钾(1.03g，4.8mmol)、DMF(9ml)和水(3ml)按步骤2)制得目标产物I-240.49g，收率70％。
ESI-MS[M+H]+:m/z＝436.2
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),6.46(s,1H),5.46(s,2H),3.93–3.50(m,16H).
实施例25：6-(2-氨基-4-三氟甲基吡啶-5-基)-2,4-二吗啉-5-氰基吡啶(I-25)的制备
取2,4-二吗啉-6-氯-5-氰基吡啶(0.50g，1.6mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-4-三氟甲基吡啶-2-胺(0.91g，3.2mmol)、磷酸钾(1.03g，4.8mmol)、DMF(9ml)和水(3ml)按步骤2)制得目标产物I-250.45g，收率65％。
ESI-MS[M+H]+:m/z＝435.2
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),6.92(s,2H),6.84(s,1H),6.34(s,1H),3.93–3.50(m,16H).
实施例26：6-(3-羟基苯基)-2,4-二吗啉-5-氰基吡啶(I-26)的制备
取2,4-二吗啉-6-氯-5-氰基吡啶(0.50g，1.6mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯酚(0.71g，3.2mmol)、磷酸钾(1.03g，4.8mmol)、DMF(9ml)和水(3ml) 按步骤2)制得目标产物I-260.41g，收率70％。
ESI-MS[M+H]+:m/z＝367.2
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.48–7.40(m,1H),7.37–7.29(m,2H),7.00– 6.93(m,1H),6.35(s,1H),4.05–3.72(m,16H).
实施例27：
利用Kinase-GloLuminescentAssay的方法测试化合物对PI3Kα的抑制活性。化合物起始浓度10μM，10倍稀释，10个浓度复孔测定，具体试验操作参照试剂盒说明书进行。
本申请化合物的IC50值见下表2：
表2 本发明所述化合物对PI3Kα的抑酶IC50值测定
由表2可见，本申请所表述的化合物对PI3Kα酶抑制活性较高，IC50值在5～5000nM。其中，部分化合物I-4、I-10、I-17、I-20、I-24与阳性对照药BKM-120和PQR-309活性相当，I-12和I-13对PI3Kα酶的抑制活性高于BKM-120和PQR-309。
实施例28：
本例为实施例4、实施例10、实施例12、实施例13所制备的化合物的体外抗肿瘤细胞增殖试验。其中，所选择的A2780(人卵巢癌细胞)；U87MG(恶性胶质瘤细胞)； MCF7(人乳腺癌细胞)；DU145(人前列腺癌细胞)。具体结果如表3：
表3 本发明所述部分化合物的敏感肿瘤细胞株实验
由表3可见，本申请所表述的化合物I-4、I-10、I-12和I-13对敏感肿瘤细胞株人卵巢癌细胞(A2780)、恶性胶质瘤细胞(U87MG)、人乳腺癌细胞(MCF7)、人前列腺癌细胞(DU145)有较强的抑制活性，明显优于BKM-120和PQR-309，预示了其在抗肿瘤方面的潜在应用价值。
实施例29：
本例为实施例4、实施例10、实施例12、实施例13所制备的化合物对正常细胞体外抑制活性测定：
化合物对正常细胞MRC-5(人胚肺细胞)，HL-7702(人正常肝细胞)的体外抑制活性测试。具体结果如表4。
表4 化合物对2株正常细胞的半数抑制浓度
由表4可见，本申请所表述的化合物I-4、I-10、I-12和I-13相比较阳性对照BKM-120 和PQR-309，对人正常胚胎细胞(MRC-5)和人肝癌细胞(HL-7702)的抑制活性较弱，具有更低的毒副作用，与现有技术相比，预示其作为抗肿瘤药物使用时具有更低的毒副作用，易于作为肿瘤药物使用。
实施例30：
本例为实施例4、实施例10、实施例12、实施例13所制备的化合物hERG实验考察：
对活性均优化合物I-4、I-10、I-12和I-13进行体外hERG钾离子抑制实验，以考察化合物的潜在心脏毒性风险。试验结果显示，4个化合物的对hERG抑制活性均较弱 (IC50>30uM)，预示其潜在心脏毒性较小，安全性高。
实施例31：
本例为实施例4、实施例10、实施例12、实施例13所制备的化合物的灌胃给药最大耐受量毒性试验
取ICR小鼠40只，雌雄各半，体重18～20g，分为4组，每组10只动物。禁食6 小时后，每组分别用灭菌塑料注射器抽取受试样品按0.3ml/10g体积口服灌胃。给药后 1、2、4小时均对动物的一般体征以及动物的死亡情况进行记录。给药后连续观察14 天，每天对动物的体重以及体征死亡情况进行观察和记录。对死亡动物进行解剖，观察动物脏器有没有出现肉眼可见的病理变化，对可疑的组织和器官进行病理学检查。
实验结果表明：化合物I-4、I-10、I-12和I-13对小鼠灌胃给药最大耐受量大于1000mg/kg，动物耐受性较好。
实施例32：
本例为实施例12对MCF7裸鼠异种移植模型上的药效评价
试验结果表明，MCF7接种21天后，每隔一天给予20mg/kg或40mg/kg口服灌胃给药，相比溶剂对照组，I-12分别表现出55.63％和75.21％的肿瘤生长抑制作用，且没用观测到明显的毒副作用。
实施例33：
组合物片剂制备
制备方法：将实施例1-26中任一化合物与蔗糖、玉米淀粉混合，加水湿润，搅拌均匀，干燥，粉碎过筛，加入硬脂酸钙，混合均匀，压片。每片重200mg，活性成分含量为20mg。
实施例34
组合物针剂制备
实施例1-26中任一的化合物15mg
注射用水80mg
制备方法：将活性成分溶解与注射用水，混合均匀，过滤，将所获得的溶液在无菌条件下分装与安瓿瓶中，每瓶95mg，活性成分含量为15mg/瓶。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的包含范围之内。
Claims (14)
1.二吗啉氰基嘧(吡)啶类衍生物，其特征在于，为具有通式Ia、Ib、Ic或Id所示的化合物或其盐：
其中，R3为苯基、取代苯基、杂环、取代杂环或稠杂环基。
2.根据权利要求1所述的二吗啉氰基嘧(吡)啶类衍生物，其特征在于，所述的杂环是指含一个或多个杂原子的饱和或不饱和的五元杂环或六元杂环，所述杂原子为氮、氧或硫。
3.根据权利要求1所述的二吗啉氰基嘧(吡)啶类衍生物，其特征在于，所述的稠杂环基是指苯环与杂环稠合或杂环与杂环稠合基。
4.根据权利要求3所述的二吗啉氰基嘧(吡)啶类衍生物，其特征在于，所述的稠杂环基的为喹啉基、吲哚基、嘌呤基、苯并咪唑基或苯并吡唑基。
5.根据权利要求1所述的二吗啉氰基嘧(吡)啶类衍生物，其特征在于，所述的取代苯基为苯环上含有1至4个取代基，取代基是卤素、羟基、氰基、氨基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的烷基、C1～C6的卤代烷基或杂环烷基。
6.根据权利要求1所述的二吗啉氰基嘧(吡)啶类衍生物，其特征在于，所述的取代杂环是指杂环上含有1至4个取代基，其取代基是卤素、羟基、氰基、氨基、烷氧基、烷基、取代烷基或杂环烷基。
7.根据权利要求5或6所述的二吗啉氰基嘧(吡)啶类衍生物，其特征在于，所述的C1～C6的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或环丙氧基。
8.根据权利要求5或6所述的二吗啉氰基嘧(吡)啶类衍生物，其特征在于，C1～C6的卤代烷基为三氟甲基。
9.根据权利要求5或6所述的二吗啉氰基嘧(吡)啶类衍生物，其特征在于，所述的杂环烷基为哌嗪基、哌啶基或吗啉基。
10.根据权利要求1所述的二吗啉氰基嘧(吡)啶类衍生物，其特征在于，所述化合物的盐为含有药物的化学上可接受的阴离子盐。
11.二吗啉氰基嘧(吡)啶类衍生物，为如下的化合物或其盐：
I-1 6-(1H-吡唑-4-基)-2,4-二吗啉-5-氰基嘧啶、
I-2 6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,4-二吗啉-5-氰基嘧啶、
I-3 6-(1-(哌啶-4基)-1H-吡唑-4基)-2，4-二吗啉基-5-氰基嘧啶、
I-4 6-(3-羟基苯基)-2,4-二吗啉-5-氰基嘧啶、
I-5 6-(3-甲氧基苯基)-2,4-二吗啉-5-氰基嘧啶、
I-6 6-(4-氨基苯基)-2,4-二吗啉-5-氰基嘧啶、
I-7 6-(吡啶-3基)-2,4-二吗啉-5-氰基嘧啶、
I-8 6-(6-氨基吡啶-3-基)-2，4-二吗啉-5-氰基嘧啶、
I-9 6-(2-氨基-4-甲基吡啶-5-基)-2,4-二吗啉-5-氰基嘧啶、
I-10 4-(5-氨基-4-三氟甲基吡啶-3-基)-2,6-二吗啉-5-氰基嘧啶、
I-11 6-(5-嘧啶基)-2,4-二吗啉-5-氰基嘧啶、
I-12 6-(2-氨基-5-嘧啶-5-基)-2,4-二吗啉-5-氰基嘧啶、
I-13 6-(2-氨基-3-三氟甲基嘧啶-5-基)-2,4-二吗啉-5-氰基嘧啶、
I-14 6-(1H-吲唑-4-基)-2,4-二吗啉-5-氰基嘧啶、
I-15 6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2,4-二吗啉-3-氰基吡啶、
I-16 6-(2-氨基-4-三氟甲基嘧啶-5-基)-2,4-二吗啉-3-氰基吡啶、
I-17 6-(2-氨基-4-三氟甲基吡啶-5-基)-2,4-二吗啉-3-氰基吡啶、
I-18 6-(3-羟基苯基)-2,4-二吗啉-3-氰基吡啶、
I-19 6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2,4-二吗啉-3-氰基嘧啶、
I-20 6-(2-氨基-4-三氟甲基嘧啶-5-基)-2,4-二吗啉-3-氰基嘧啶、
I-21 6-(2-氨基-4-三氟甲基吡啶-5-基)-2,4-二吗啉-3-氰基嘧啶、
I-22 6-(3-羟基苯基)-2,4-二吗啉-3-氰基嘧啶、
I-23 6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2,4-二吗啉-5-氰基吡啶、
I-24 6-(2-氨基-4-三氟甲基嘧啶-5-基)-2,4-二吗啉-5-氰基吡啶、
I-25 6-(2-氨基-4-三氟甲基吡啶-5-基)-2,4-二吗啉-5-氰基吡啶或
I-26 6-(3-羟基苯基)-2,4-二吗啉-5-氰基吡啶。
12.权利要求1～11任一项所述的二吗啉氰基嘧(吡)啶类衍生物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤包括乳腺癌，神经胶质瘤，子宫内膜癌、前列腺癌、脑癌或淋巴瘤。
14.一种治疗肿瘤的药物组合物，其特征在于，包括治疗有效量的权利要求1～11任一项所述的二吗啉氰基嘧(吡)啶类化合物或其盐和药学可接受的赋形剂。
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
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| CN115551860A (zh) * | 2020-05-20 | 2022-12-30 | 北京泰德制药股份有限公司 | 作为atr激酶抑制剂的2,4,6-三取代的嘧啶化合物 |
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