CN102470127A - 联芳基化合物和其使用方法 - Google Patents

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phenyl
amino
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桑尼·亚伯拉罕
马克·W·霍拉迪
刚·刘
许世民
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Abstract

本发明提供治疗KIT、CSF-1R和/或FLT3激酶介导的疾病的化合物。本发明还提供含有该化合物的药物组合物以及使用该化合物和组合物的方法。

Description

联芳基化合物和其使用方法
相关申请
本申请要求2009年8月19日提交的美国临时申请No.61/235,316的优先权。在此引入上述申请的全部公开内容作为参考。
领域
本发明提供联芳基化合物。在某些实施方案中，所述化合物是III型受体酪氨酸激酶家族的调控剂。在其他实施方案中，所述化合物是FLT3和/或CSF-1R激酶的调控剂。还提供含有所述化合物的组合物和其使用方法。所提供的化合物适用于治疗、预防或改善与FLT3和/或CSF-1R激酶活性有关的疾病或紊乱，或者与所述疾病或紊乱有关的一种或多种症状。
背景
蛋白激酶(PK)是催化蛋白的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基磷酸化作用的酶。受体蛋白酪氨酸激酶(RTK)是蛋白激酶的亚族，在细胞信号转导方面起着重要作用，并涉及到各种癌症相关的过程，包括细胞增殖、存活、新生血管形成、侵袭和转移。被称为III型受体酪氨酸激酶家族的RTK类别包括受体PDGFR α、PDGFRβ、FLT3、Kit、VEGFR和CSF1R，牵连到各种增殖和炎性疾病。
CSF-1R(也被称为巨噬细胞集落刺激因子受体(M-CSFR)或fms)是巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF或CSF-1)的受体。CSF-1配体与其受体的结合导致受体的二聚和自动磷酸化，并造成下游信号转导途径的激活，包括PI3K/Akt和有丝分裂原激活蛋白激酶MAPK途径。CSF-1R的激活导致单核细胞/巨噬细胞谱系的细胞的增殖、存活、迁移和分化，因此在正常组织发展和免疫防御中起作用。CSF-1R激活也导致破骨细胞前体的增生和分化并影响骨吸收的过程。
在人类骨髓性白血病、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌和各种其他癌症中已经发现CSF-1R和/或与其配体的异常表达和激活。多项研究已经证明，CSF-1R的过度表达在这些癌症的几个中与较差预后相关。此外，CSF-1/CSF-1R信号转导在肿瘤相关的巨噬细胞的调控中起关键作用，已经被认为在肿瘤血管生成、侵袭和进展中发挥显著作用(E.Sapi，Exp Biol Medd，2004，229：1-11)。
PDGFR家族的另一成员是Flt3(也称为Flk2)，在造血干细胞的增殖和分化中起重要作用，并且这种受体的激活突变或过度表达在AML中被发现(参见，Heinrich Mini-Reviews in Medicinal Chemistry(2004)4(3)：255-271，Kiyoi等人，Int J Hematol(2005)82：85-92)。很多已知的Flt3抑制剂正在被研究，并且一些针对AML已经表现出有前景的临床效果(参见，Levis等人，Int J Hematol.(2005)82：100-107)。Flt3受体也在大部分树突状细胞祖细胞中被表达，并且受体的刺激导致这些祖细胞的增殖和分化成树突状细胞(DC)。由于树突状细胞是T细胞介导的免疫反应的主要发起者，包括自身免疫反应，因此Flt3抑制是一种使DC介导的炎性和自身免疫反应下调的机制。一项研究表明，Flt3抑制剂CEP-701在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)(一种多发性硬化症的小鼠模型)中有效地降低了髓鞘损失(参见，Whartenby等人，PNAS(2005)102：16741-16746)。高水平Flt3配体在郎格罕细胞组织细胞增殖症和系统性红斑狼疮患者的血清中发现，从而进一步暗示了在那些自身免疫性疾病中树突状细胞祖细胞的下调中的Flt3信号转导(参见，Rolland等人，J Immunol.(2005)174：3067-3071)。
持续需要识别出抑制CSF-1R和/或FLT-3激酶的小分子，特别是用于治疗CSF-1R和/或FLT-3介导的疾病的化合物。
概述
本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或包合物。在某些实施方案中，所述化合物具有作为KIT、CSF-1R和/或FLT3激酶调控剂的活性。所述化合物适用于调控KIT、CSF-1R和/或FLT3激酶活性的医学治疗、药物组合物和方法，包括KIT、CSF-1R和/或FLT3激酶的野生型和/或突变型。在某些实施方案中，本发明提供的化合物具有作为KIT、CSF-1R和/或FLT3激酶调控剂的活性。在一个实施方案中，本发明提供的组合物和方法中使用的化合物具有式(I)。
在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或包合物，其中：
R1是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；取代基在存在时选自1、2或3个R9基团，其中每个R9独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、卤代烷基、芳基、杂环基和杂芳基任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、芳基、羟基、烷氧基、环烷基、氰基、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx、-RuC(O)ORx和-RuOC(O)Rx；
R2和R3每一个独立地是氢、卤素、卤代烷基、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基或氨基；
R4是O、S、N-CN或N-NO2；
B1是N或CR2a；
B2是N或CR3a；
R2a和R3a每一个独立地是氢、卤素、卤代烷基、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基或氨基；
R5是卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、-RuN(Ry)(Rz)、芳基、杂环基或杂芳基；
R6是氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基烷基、-RuN(Ry)(Rz)、芳基、杂环基或杂芳基；
B3是O、NR7或CR7aR7a；
R7是氢、烷基、烯基或炔基；
每个R7a独立地是氢、烷基、烯基或炔基；
A2和R8选择如下：
a)R8是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)nN(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx、杂环基、芳基或杂芳基；和A2是N、CH或CR10；或
b)A2是C；和R8与A2一起形成5-7元取代或未取代的杂环，其中取代基在存在时是1、2或3个Q基团，每个Q基团独立地选自氧代、卤素、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、卤代烷基和烷氧基烷基；
R7和R8每一个任选地用1-6、1-3、1、2或3个Q1基团取代，每个Q1基团独立地选自卤素、羟基、烷氧基、环烷基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx、芳基、杂环基和杂芳基；
Q和Q1基团每一个任选地用1-8、1-6、1-5、1-3、1、2或3个Q2基团取代，每个Q2基团独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、氨基、羟基和烷氧基；
每个Ru独立地是亚烷基、亚烯基或亚炔基或直接键；
每个Rx独立地是氢、卤代烷基、烷基、烯基或炔基；
每个Ry和Rz独立地选自下面的(i)或(ii)：
(i)Ry和Rz每一个独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基烷基或卤代烷基；或
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，任选用一个或多个取代基取代，在一个实施方案中，用1～6个取代基取代，在另一个实施方案中，用1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基是卤素、卤代烷基、烷基、烯基或炔基；
A1是N＝CR9a、NR9a、S、O、CR9a＝CR9a、CR9a＝N或N＝N；
A3是N、CH或CR10；
每个R9a独立地是氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基、芳基、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx或烷氧基；
R10是卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、-RuN(Ra)(Rb)、-RuORx、-RuORxORx、-C(O)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx、芳基、杂环基或杂芳基；
Ra和Rb每一个独立地是氢、烷基、烯基或炔基；或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基或杂芳基，其中取代基在存在时是选自卤素、烷基、羟基和卤代烷基；
每个R9a任选地用1-8、1-6、1-5、1、2或3个Q1基团取代，每个Q1基团独立地选自卤素、羟基、烷氧基、环烷基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、杂环基和杂芳基；
每个R10任选地用1-8、1-6、1-5、1、2或3个Q1基团取代，每个Q1基团独立地选自卤素、羟基、烷氧基、环烷基、烷基、烯基、炔基或卤代烷基；
n是0-2；
m是0-2；和
其中所述化合物被选择使得：
a)当A2是N、B3是NH、R1是苯基、A1是CH＝CH和R8是H时，则R6不是氨基；
b)当R1是噻吩基、B1是CH、A2是N、B3是NH、A1是CH＝CH和R8是H时，则R6不是氨基；和
c)当R1是吡唑-3-基、1，4，5，6-四氢环戊并[c]吡唑-3-基或吡啶基时，则B2不是CH，和
d)当R1是哌嗪基时，则B1不是CH。
在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物：
Figure BDA0000136450490000051
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或包合物，其中：
R1是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；取代基在存在时选自1、2或3个R9基团，其中每个R9独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、卤代烷基、芳基、杂环基和杂芳基任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、芳基、羟基、烷氧基、环烷基、氰基、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx、-RuC(O)ORx和-RuOC(O)Rx；
R2和R3每一个独立地是氢、卤素、卤代烷基、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基或氨基；
R4是O、S、N-CN或N-NO2；
B1是N或CR2a；
B2是N或CR3a；
R2a和R3a每一个独立地是氢、卤素、卤代烷基、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基或氨基
R5是卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、-RuN(Ry)(Rz)、芳基、杂环基或杂芳基；
R6是氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基烷基、-RuN(Ry)(Rz)、芳基、杂环基或杂芳基；
B3是O、NR7或CR7aR7a；
R7是氢、烷基、烯基或炔基；
每个R7a独立地是氢、烷基、烯基或炔基；
A2和R8选择如下：
a)R8是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)nN(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx、杂环基、芳基或杂芳基；和A2是N、CH或CR10；或
b)A2是C；和R8与A2一起形成5-7元取代或未取代的杂环，其中取代基在存在时是1、2或3个Q基团，每个Q基团独立地选自氧代、卤素、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、卤代烷基和烷氧基烷基；
R7和R8每一个任选地用1-6、1-3、1、2或3个Q1基团取代，每个Q1基团独立地选自卤素、羟基、烷氧基、环烷基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx、芳基、杂环基和杂芳基；
Q和Q1基团每一个任选地用1-8、1-6、1-5、1-3、1、2或3个Q2基团取代，每个Q2基团独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、氨基、羟基和烷氧基；
每个Ru独立地是亚烷基、亚烯基或亚炔基或直接键；
每个Rx独立地是氢、卤代烷基、烷基、烯基或炔基；
每个Ry和Rz独立地选自下面的(i)或(ii)：
(i)Ry和Rz每一个独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基烷基或卤代烷基；或
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，任选用一个或多个取代基取代，在一个实施方案中，用1～6个取代基取代，在另一个实施方案中，用1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基是卤素、卤代烷基、烷基、烯基或炔基；
A1是N＝CR9a、NR9a、S、O、CR9a＝CR9a、CR9a＝N或N＝N；
A3是N、CH或CR10；
每个R9a独立地是氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基、芳基、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx或烷氧基；
R10是卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、-RuN(Ra)(Rb)、-RuORx、-RuORxORx、-C(O)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx、芳基、杂环基或非唑杂芳基；
Ra和Rb每一个独立地是氢、烷基、烯基或炔基；或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基或杂芳基，其中取代基在存在时是选自卤素、烷基、羟基和卤代烷基；
R9a和R10每一个任选地用1-8、1-6、1-5、1、2或3个Q1基团取代，每个Q1基团独立地选自卤素、羟基、烷氧基、环烷基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、杂环基和杂芳基；
n是0-2；
m是0-2；和
其中所述化合物被选择使得：
a)当A2是N、B3是NH、R1是苯基、A1是CH＝CH和R8是H时，则R6不是氨基；
b)当R1是噻吩基、B1是CH、A2是N、B3是NH、A1是CH＝CH和R8是H时，则R6不是氨基；和
c)当R1是吡唑-3-基、1，4，5，6-四氢环戊并[c]吡唑-3-基或吡啶基时，则B2不是CH，和
d)当R1是哌嗪基时，则B1不是CH。
在一个实施方案中，本发明提供的化合物是式(I)的化合物。在一个实施方案中，本发明提供的化合物是式(I)的化合物的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明提供的化合物是式(I)的化合物的溶剂化物。在一个实施方案中，本发明提供的化合物是式(I)的化合物的水合物。在一个实施方案中，本发明提供的化合物是式(I)的化合物的前药。在一个实施方案中，本发明提供的化合物是式(I)的化合物的包合物。
本发明还提供被配制成通过适宜途径和方式给予的药物组合物，其含有有效浓度的一种或多种本发明提供的化合物或或药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和前药，以及任选地含有至少一种药物载体。
这种药物组合物提供有效量以治疗、预防或改善被KIT、CSF-1R和/或FLT3激酶调控或以其他方式影响的疾病或紊乱或者其一种或多种症状或病灶。所述疾病或紊乱包括但不限于癌症、非恶性增殖疾病、动脉粥样硬化、血管成形术后的再狭窄、纤维增殖紊乱、与免疫功能紊乱有关的炎性疾病或紊乱、感染性疾病、和/或可以通过调控激酶的活性、结合或亚细胞分布而治疗、预防或控制的疾病或紊乱，其中所述方法包括给予有这种治疗、预防或控制需要的受试者(例如，人)治疗和预防有效量的本发明提供的化合物。这些疾病或紊乱进一步在本文中描述。
本发明还提供使用一种或多种本发明提供的化合物或组合物或其药学上可接受的衍生物以及用于治疗本文所述的疾病和紊乱的其他药物活性剂的联合治疗。
在一个实施方案中，这些额外的药剂包括一种或多种化疗药物、抗增殖剂、消炎药、免疫调控剂或免疫抑制剂。
本发明提供的化合物或组合物或其药学上可接受的衍生物可以与一种或多种上述药剂同时、在其之前或在其之后给予。本发明还提供含有本发明提供的化合物和一种或多种上述药剂的药物组合物。
在某些实施方案中，本发明提供治疗、预防或改善被KIT、CSF-1R和/或FLT3激酶调控或以其他方式影响的疾病或紊乱或者其一种或多种症状或病灶的方法，如野生型和/或突变型KIT、CSF-1R和/或FLT3激酶。
在实施上述方法时，含有治疗有效浓度的化合物的有效量化合物或组合物被配制成全身系输送，包括胃肠道、口腔或静脉输送，或者局部应用，并被给予至表现出待治疗疾病或紊乱的症状的个体。其用量对于改善或消除一种或多种疾病或紊乱的症状是有效的。
进一步提供的是药物包装或试剂盒，其包括一个或多个装有一种或多种药物组合物成分的容器。任选地，这些容器可以包括规定药物或生物产品的制造、使用或销售的由政府机构规定形式的说明书，该说明书反映了所述机构批准向人施用的制造、使用和销售。该包装或试剂盒可以标有关于给予方式、给予顺序(例如分开、依次或一起给予)等信息。
本文描述的主题的这些和其他方面结合以下详细说明将变得明显。
详细说明
本发明提供具有作为KIT、CSF-1R和/或FLT3激酶调控剂的活性的式I的化合物。本发明还提供治疗、预防或改善被KIT、CSF-1R和/或FLT3激酶调控的疾病的方法，以及用于该方法的药物组合物和剂型。下面详细描述该方法和组合物。
A.定义
除非另有规定，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域技术人员的通常理解相同的含义。所有专利、申请、公开的申请和其他出版物均以全部内容并入作为参考。倘若对于本文使用的术语有多个定义，除非另有说明，以本节中的为准。
″烷基″指仅由碳和氢原子组成的不含有不饱和度的直链或支链的烃链基团，具有1～10、1～8、1～6或1～4个碳原子，并通过单键与分子的其余部分连接，例如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。
术语″支链烷基″指在链中含有至少一个叉状碳的烃链，最小的支链烷基是异丙基。支链烷基的例子包括但不限于-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)(CH2CH3)2、-C(CH3)2(CH2CH3)、-C(CH2CH3)3、-C(CH3)2(CH(CH3)2)和-C(CH3)2(C(CH3)3)。
″烯基″指仅由碳和氢原子组成的含有至少一个双键的直链或支链的烃链基团，具有2～10个碳原子，并通过单键或双键与分子的其余部分连接，例如，乙烯基、丙烯-1-基、丁烯-1-基、戊烯-1-基、戊-1，4-二烯基等。
″炔基″指仅由碳和氢原子组成的含有至少一个三键的直链或支链的烃链基团，具有2～10个碳原子，并通过单键或三键与分子的其余部分连接，例如，乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-3-炔基等。
″烷氧基″指具有式-OR的基团，其中R是烷基或卤代烷基。An″任选取代的烷氧基″指具有式-OR的基团，其中R是按本文定义的任选取代的烷基。
″胺″或″氨基″指具有式-NR′R″的基团，其中R′和R″每一个独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基或烷氧基烷基。
″芳基″指碳环系的基团，包括单环、二环、三环、四环C6-C18环系，其中至少一个环是芳香族的。芳基可以是完全芳香族的，其例子是苯基、萘基、蒽基、菲基、甘菊环基、芴基、茚基和芘基。芳基也可以含有芳香环与非芳香环的组合，其例子是苊、茚和芴。
″环烷基″指仅由碳和氢原子组成的稳定的一价单环或双环烃基，具有3～10个碳原子，并且是饱和的，通过单键与分子的其余部分连接，例如、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢萘基、降冰片烷、降冰片烯、金刚烷基、双环[2.2.2]辛烷等。
″唑基″指含有至少一个氮原子的5元杂环或杂芳基环系。示例性唑基环包括吡唑、噻唑、噁唑、二噻唑、噻二唑、二唑和三唑。
″亚烷基″指直链、支链或环状的二价脂肪族烃基，在某些实施方案中是直链或支链的，在一个实施方案中，具有1～约20个碳原子，在另一个实施方案中，具有1～12个碳原子。在另一个实施方案中，亚烷基包括低级亚烷基。沿着亚烷基可以任选地插入一个或多个氧、硫(包括S(＝O)和S(＝O)2基团)或取代或未取代的氮原子(包括-NR-和-N+RR-基团)，其中氮取代基是烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、S(＝O)2R′或COR′，其中R′是烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OY或-NYY′，其中Y和Y′每一个独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。亚烷基包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-(CH2)3-)、亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)和亚乙基二氧基(-O-(CH2)2-O-)。术语″低级亚烷基″指具有1～6个碳原子的亚烷基。在某些实施方案中，亚烷基是低级亚烷基，包括1～3个碳原子的亚烷基。
″亚烯基″指直链、支链或环状的二价脂肪族烃基，在一个实施方案中是直链或支链的，在某些实施方案中具有2～约20个碳原子和至少一个双键，在其他实施方案中1～12个碳原子。在其他实施方案中，亚烯基包括低级亚烯基。沿着亚烯基可以任选地插入一个或多个氧、硫或取代或未取代的氮原子，其中氮取代基是烷基。亚烯基包括但不限于-CH＝CH-CH＝CH-和-CH＝CH-CH2-。术语″低级亚烯基″指具有2～6个碳原子的亚烯基。在某些实施方案中，亚烯基是低级亚烯基，包括3～4个碳原子的亚烯基。
″亚炔基″指直链、支链或环状的二价脂肪族烃基，在某些实施方案中是直链或支链的，在一个实施方案中具有2～约20个碳原子和至少一个三键，在另一个实施方案中，1～12个碳原子。在另一个实施方案中，亚炔基包括低级亚炔基。沿着亚炔基可以任选地插入一个或多个氧、硫或取代或未取代的氮原子，其中氮取代基是烷基。亚炔基包括但不限于-C≡C-C≡C-、-C≡C-和-C≡C-CH2-。术语″低级亚炔基″指具有2～6个碳原子的亚炔基。在某些实施方案中，亚炔基是低级亚炔基，包括3～4个碳原子的亚炔基。
″卤代″、″卤素″或″卤化物″指F、Cl、Br或I。
″卤代烷基″指其中一个或多个氢原子被卤素取代的烷基，在某些实施方案中，C1-6烷基。这种基团包括但不限于氯甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2-氟丙基、2-氟丙-2-基、2，2，2-三氟乙基、1，1-二氟乙基、1，3-二氟-2-甲基丙基、2，2-二氟环丙基、(三氟甲基)环丙基、4，4-二氟环己基和2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基。
″杂环基″指由碳原子和选自氮、氧和硫的1～5个杂原子构成的稳定的3～15元非芳香族环基团。在一个实施方案中，杂环环系基团可以是单环、双环、三环或四环环系，其可以包括稠合或桥接环系；杂环环系基团中的氮或硫原子可以任选被氧化；氮原子可以任选被季铵化；杂环基可以是部分或完全饱和的。杂环环系可以在任何杂原子或碳原子处与主结构连接，生成稳定的化合物。示例性杂环基包括吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基等。
″杂芳基″指按上面定义的芳香性的杂环基。杂芳基可以在任何杂原子或碳原子处与主结构连接，生成稳定的化合物。这种杂芳基的例子包括但不限于：呋喃基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、嘧啶基、吡啶基、噻唑基、噻吩基等。
″杂环基烷基″指式-RaRe的基团，其中Ra是按上面定义的烷基和Re是按本文定义的杂环基，其中烷基Ra可以在杂环基Re的碳原子或杂原子处连接。烷基和杂环基可以按本文定义的任选地被取代。
当在本文使用时，″取代的烷基″、″取代的芳基″、″取代的杂芳基″和″取代的杂环基″分别指用一个或多个取代基取代的烷基、芳基、杂芳基和杂环基，在某些实施方案中，用1～3或4个取代基取代，其中取代基是按本文定义的，通常选自Q1。
″IC50″指实现最大响应的50％抑制所需的特定测试化合物的量、浓度或剂量，如经由本文描述的体外或细胞基实验测量的细胞生长或增殖。
″氧代″指与碳原子连接的基团＝O。
药学上可接受的盐包括但不限于胺盐，如但不限于N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、氨、二乙醇胺和其他羟基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、1-对氯苄基-2-吡咯烷-1′-基甲基-苯并咪唑、二乙胺和其他烷基胺、哌嗪和三(羟基甲基)氨基甲烷；碱金属盐，如但不限于锂、钾和钠；碱土金属盐，如但不限于钡、钙和镁；过渡金属盐，如但不限于锌；和其他金属盐，如但不限于磷酸氢钠和磷酸氢二钠；和也包括但不限于无机酸的盐，如但不限于盐酸盐和硫酸盐；和有机酸的盐，如但不限于乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐和富马酸盐。
当在本文使用时，除非另有指明，术语″水合物″指本发明提供的化合物或其盐，其还包括化学计量或非化学计量量的通过非共价的分子间力结合的水。
当在本文使用时，除非另有指明，术语″溶剂化物″指通过使一个或多个溶剂分子与本发明提供的化合物缔合而形成的溶剂化物。术语″溶剂化物″包括水合物(例如一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。
当在本文使用时，″基本上纯的″是指足够均匀，根据本领域技术人员用于分析纯度的标准分析方法测定没有表现出容易检测出的杂质，如薄层色谱(TLC)、凝胶电泳、高效液相色谱(HPLC)和质谱(MS)，或者足够纯，使得进一步纯化没有可检测地改变物质的物理和化学性质，如酶和生物活性。纯化化合物以产生基本上化学纯的化合物的方法是本领域技术人员已知的。然而，基本上化学纯的化合物可以是立体异构体的混合物。在这种情况下，进一步纯化可能会增加化合物的特定活性。
除非本说明书中另有明确规定，应该理解，取代可以在烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何原子上发生。
除非另有明确规定，如果化合物可以呈现可选的互变异构体、区域异构体和/或立体异构体形式，则所有的可选异构体都意图包含在要求保护的主题范围内。例如，如果化合物被描述为具有两个互变异构体形式之一，则意图两种互变异构体均包含。
因此，本发明提供的化合物可以是对映体纯的，或者是立体异构体或非对映体的混合物。
可以理解，本发明提供的化合物可以含有手性中心。这些手性中心可以是(R)或(S)构型，或可以是其混合物。可以理解，本发明提供的化合物的手性中心可以在体内发生差向异构作用。因此，本领域技术人员应该认识到，对于在体内发生差向异构作用的化合物而言，给予(R)形式的化合物等同于给予(S)形式的化合物。
光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以利用手性合成或手性试剂来制备，或使用常规技术拆分，如逆相HPLC。
当在本文使用时，″同位素组成″指对于给定原子存在的同位素的量，“天然同位素组成”指给定原子的天然同位素组成或丰度。含有天然同位素组成的原子也可以称作“非丰富”原子。除非另行指定，化合物的原子代表该原子的任何稳定的同位素。例如，除非另有说明，当某一位置具体指定为“H”或“氢”时，该位置被理解为具有天然同位素组成的氢。
当在本文使用时，″同位素富集的″指除了原子的天然同位素组成之外还具有同位素组成的原子。″同位素富集的″还可以指含有除了原子的天然同位素组成之外还具有同位素组成的至少一个原子的化合物。
当在本文使用时，″同位素富集″指在分子中代替天然同位素丰度的原子的给定原子的特定同位素掺入百分比。例如，给定位置的1％氘富集指1％的分子在含有氘的给定样品中在规定位置。由于氘的天然分布为约0.0156％，因此使用非富集原料合成的化合物中任何位置的氘富集为约0.0156％。本发明提供的化合物的同位素富集可以使用本领域技术人员已知的常规分析方法测定，包括质谱和核磁共振谱。
如果任何给定取代基的数量没有规定(例如，卤代烷基)，则可以存在一个或多个取代基。例如，″卤代烷基″可以含有一个或多个相同或不同的卤素。
在本文的描述中，如果化学结构和化学名称彼此矛盾时，则是以其化学结构为准。
“抗癌药”指抗代谢物(例如，5-氟-尿嘧啶、甲氨蝶呤、氟达拉滨)、抗微管药(例如，长春花生物碱类，如长春新碱、长春碱；紫杉烷类，如紫杉醇和多烯紫杉醇)、烷化剂(例如，环磷酰胺、美法仑、卡莫司汀、亚硝基脲(如二氯乙基亚硝基脲和羟基脲)、铂类药物(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂、JM-216或沙铂、CI-973)、蒽环类(例如，阿霉素、柔红霉素)、抗肿瘤抗生素(例如，丝裂霉素、去甲氧柔红霉素、亚德里亚霉素、红比霉素)、拓扑异构酶抑制剂(例如，依托泊苷、喜树碱)、抗血管生成药物(例如，
Figure BDA0000136450490000141
和贝伐单抗)或任何其他细胞毒药物(雌莫司汀磷酸盐、泼尼莫司汀)、激素或激素激动剂、拮抗剂、部分激动剂或部分拮抗剂、激酶抑制剂和放射治疗。
“消炎药”是指基质金属蛋白酶抑制剂、促炎性细胞因子的抑制剂(例如，抗-TNF分子、TNF可溶性受体和IL1)、非甾体消炎药(NSAID)(如前列腺素合成酶抑制剂，例如，胆碱镁水杨酸酸、水杨基水杨酸)、COX-1或COX-2抑制剂)或糖皮质激素受体激动剂(如皮质类固醇、甲基强的松、强的松或可的松)。
当在本文使用时，对于任何保护基团、氨基酸和其他化合物的缩写，除非另有说明，以其常用的公认缩写表示，或根据IUPAC-IUBCommission on Biochemical Nomenclature表示(参见，Biochem.1972，77：942-944)。
B.化合物
在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物：
Figure BDA0000136450490000151
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或包合物，其中：
R1是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；取代基在存在时选自1、2或3个R9基团，其中每个R9独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、卤代烷基、芳基、杂环基和杂芳基每一个任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、羟基、烷氧基、环烷基、氰基和-RuN(Ry)(Rz)；
R2和R3每一个独立地是氢或烷基；
R4是O、S、N-CN或N-NO2；
B1和B2每一个独立地选自N和CH；
R5是卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、-RuN(Ry)(Rz)、芳基、杂环基或杂芳基；
R6是氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基烷基、-RuN(Ry)(Rz)、芳基、杂环基或杂芳基；
B3是O、NR7或CR7aR7a；
R7是氢或烷基；
每个R7a独立地是氢或烷基；
A2和R8选择如下：
a)R8是氢、烷基、环烷基、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、杂环基、芳基或杂芳基；和A2是N、CH或CR10；或
b)A2是C；和R8与A2一起形成5-7元取代或未取代的杂环，其中取代基在存在时是1、2或3个Q基团，每个Q基团独立地选自氧代、卤素、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、-RuN(Ry)(Rz)、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、卤代烷基和烷氧基烷基；
R7和R8任选地用1、2或3个Q1基团取代，每个Q1基团独立地选自卤素、羟基、烷氧基、环烷基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂环基和杂芳基；
Q和Q1基团每一个任选地用1、2或3个Q2基团取代，每个Q2基团独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
每个Ru独立地是亚烷基或直接键；
每个Rx独立地是氢或烷基；
每个Ry和Rz独立地选自下面的(i)或(ii)：
(i)Ry和Rz每一个独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基烷基或卤代烷基；或
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，任选用一个或多个烷基取代，在一个实施方案中，用1～6个烷基取代，在另一个实施方案中，用1、2、3、4或5个烷基取代；
A1是N＝CR9a、NR9a、S、O、CR9a＝CR9a、CR9a＝N或N＝N；
A3是N、CH或CR10；
每个R9a独立地是氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基、芳基、-RuN(Ry)(Rz)或烷氧基；
R10是卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、-RuN(Ry)(Rz)、-C(O)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx、芳基、杂环基或非唑杂芳基；
m是0-2；和
其中所述化合物被选择的条件是，当A2是N、B3是NH、R1是苯基、A1是CH＝CH和R8是H时，则R6不是氨基。
在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中R1是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；取代基在存在时选自1、2或3个R9基团，其中每个R9独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、卤代烷基、芳基、杂环基和杂芳基任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、烷氧基、环烷基、氰基、-RuC(O)ORx、-RuN(Ry)(Rz)和-RuOC(O)Rx；
R2和R3每一个独立地是氢、卤素、羟基、烷基或氨基；
R4是O、S、N-CN或N-NO2；
B1选自N和CR2a；
B2是N或CR3a；
R2a和R3a每一个独立地是氢、烷基或卤素；
R5是卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、-RuN(Ry)(Rz)、芳基、杂环基或杂芳基；
R6是氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基烷基、-RuN(Ry)(Rz)、芳基、杂环基或杂芳基；
B3是O、NR7，CH2，或CR7aR7a；
R7是氢或烷基；
每个R7a独立地是氢或烷基；
A2和R8选择如下：
a)R8是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx、杂环基、芳基或杂芳基；和A2是N、CH或CR10；或
b)A2是C；和R8与A2一起形成5-7元取代或未取代的杂环，其中取代基在存在时是1、2或3个Q基团，每个Q基团独立地选自氧代、卤素、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、-RuN(Ry)(Rz)、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、卤代烷基和烷氧基烷基；
R7和R8每一个任选地用1、2或3个Q1基团取代，每个Q1基团独立地选自卤素、羟基、烷氧基、环烷基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂环基和杂芳基；
Q和Q1基团每一个任选地用1-6、1-5、1-3、1、2或3个Q2基团取代，每个Q2基团独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、氨基、羟基和烷氧基；
每个Ru独立地是亚烷基，亚烯基或亚炔基或直接键；
每个Rx独立地是氢、烷基、烯基或炔基；
每个Ry和Rz独立地选自下面的(i)或(ii)：
(i)Ry和Rz每一个独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基烷基或卤代烷基；或
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，任选地用烷基取代；
A1是N＝CR9a、NR9a、S、CR9a＝CR9a、CR9a＝N；
A3是N、CH或CR10；
每个R9a独立地是氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基、芳基、-RuN(Ry)(Rz)或烷氧基；
R10是卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx、-C(O)N(Ry)(Rz)、芳基、杂环基或非唑杂芳基；
R9a和R10每一个任选地用1-8、1-6、1-5、1、2或3个Q1基团取代，每个Q1基团独立地选自卤素、羟基、烷氧基、环烷基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、杂环基和杂芳基；
n是0-2；
m是0-2；和
其中所述化合物被选择使得
a)当A2是N、B3是NH、R1是苯基、A1是CH＝CH和R8是H时，则R6不是氨基；
b)当R1是噻吩基、B1是CH、A2是N、B3是NH、A1是CH＝CH和R8是H时，则R6不是氨基；和
c)当R1是吡唑-3-基、1，4，5，6-四氢环戊并[c]吡唑-3-基或吡啶基时，则B2不是CH，和
d)当R1是哌嗪基时，则B1不是CH。
在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或包合物，其中：
R1是取代的芳基、取代的杂芳基或取代的杂环基；取代基选自1、2或3个R9基团，其中至少一个R9是支链烷基、卤代烷基、杂环基或环烷基，和其中第二个和第三个任选的R9基团选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基和环烷基烷基，其中烷基、支链烷基、卤代烷基、环烷基或环烷基烷基每一个任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、烷基、环烷基或-RuOC(O)Rx基团；
R2和R3每一个独立地是氢、卤素、羟基、氨基或烷基；
R4是O、S、N-CN或N-NO2；
B1选自N和CR2a；
B2是N或CR3a；
R2a和R3a每一个独立地是氢、卤素或烷基；
R5是卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、-RuN(Ry)(Rz)、芳基、杂环基或杂芳基；
R6是氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基烷基、-RuN(Ry)(Rz)、芳基、杂环基或杂芳基；
B3是O、NR7或CR7aR7a；
R7是氢或烷基；
每个R7a独立地是氢或烷基；
A2和R8选择如下：
a)R8是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx、杂环基、芳基或杂芳基；和A2是N、CH或CR10；或
b)A2是C；和R8与A2一起形成5-7元取代或未取代的杂环，其中取代基在存在时是1、2或3个Q基团，每个Q基团独立地选自氧代、卤素、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、-RuN(Ry)(Rz)、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、卤代烷基和烷氧基烷基；
R7和R8任选地用1、2或3个Q1基团取代，每个Q1基团独立地选自卤素、羟基、烷氧基、环烷基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂环基和杂芳基；
Q和Q1基团每一个任选地用1-6、1-5、1-3、1、2或3个Q2基团取代，每个Q2基团独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、氨基、羟基和烷氧基；
每个Ru独立地是亚烷基或直接键；
每个Rx独立地是氢或烷基；
每个Ry和Rz独立地选自下面的(i)或(ii)：
(i)Ry和Rz每一个独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基烷基或卤代烷基；或
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，任选用一个或多个烷基取代，在一个实施方案中，用1～6个烷基取代，在另一个实施方案中，用1、2、3、4或5个烷基取代；
A1是N＝CR9a、NR9a、S、O、CR9a＝CR9a、CR9a＝N或N＝N；
A3是N、CH或CR10；
每个R9a独立地是氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基、芳基、-RuN(Ry)(Rz)或烷氧基；
R10是卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、-RuN(Ra)(Rb)、-RuORx、-RuORxORx、-C(O)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx、芳基、杂环基或非唑杂芳基；
R9a和R10每一个任选地用1、2或3个Q基团取代，每个Q基团独立地选自卤素、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基或卤代烷基；
n是0-2；和
m是0-2。
在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或包合物，其中：
R1是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；取代基在存在时选自1、2或3个R9基团，其中每个R9独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、卤代烷基、芳基、杂环基和杂芳基任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、烷氧基、环烷基、氰基、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx-RuC(O)ORx和-RuOC(O)Rx；
R2和R3每一个独立地是氢、卤素、烷基、烯基、炔基或卤代烷基；
R4是O、S、N-CN或N-NO2；
B1选自N和CR2a；
B2选自N和CR3a；
R2a和R3a每一个独立地是氢、卤素、烷基、烯基、炔基或卤代烷基；
R5是卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、-RuN(Ry)(Rz)、芳基、杂环基或杂芳基；
R6是氢、卤素或氰基；
B3是O、NR7或CR7aR7a；
R7是氢、烷基、烯基或炔基；
每个R7a独立地是氢、烷基、烯基或炔基；
A2和R8选择如下：
a)R8是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、-ORx、-C2-6亚烷基-N(Ry)(Rz)、-RuS(O)nN(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx、杂环基、芳基或杂芳基；和A2是N、CH或CR10；或
b)A2是C；和R8与A2一起形成5-7元取代或未取代的含有一个额外杂原子的杂环，其中取代基在存在时是1、2或3个Q基团，每个Q基团独立地选自氧代、卤素、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、-RuN(Ry)(Rz)、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、卤代烷基和烷氧基烷基；
R7和R8每一个任选地用1-6、1-3、1、2或3个Q1基团取代，每个Q1基团独立地选自卤素、羟基、烷氧基、环烷基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、-RuN(Ry)(Rz)、芳基、杂环基和杂芳基；
Q和Q1基团每一个任选地用1-6、1-5、1-3、1、2或3个Q2基团取代，每个Q2基团独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、氨基、羟基和烷氧基；
每个Ru独立地是亚烷基，亚烯基或亚炔基或直接键；
每个Rx独立地是氢、烷基、烯基或炔基；
每个Ry和Rz独立地选自下面的(i)或(ii)：
(i)Ry和Rz每一个独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基烷基或卤代烷基；或
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，任选用一个或多个取代基取代，在一个实施方案中，用1～6个取代基取代，在另一个实施方案中，用1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基是卤素、烷基、卤代烷基、烯基或炔基；
A1是N＝CR9a、CR9a＝CR9a或CR9a＝N；
A3是N、CH或CR10；
每个R9a独立地是氢、卤素、烷基或卤代烷基；
R10是卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、-RuN(Ra)(Rb)、-RuORx、-RuORxORx、-C(O)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx、芳基、杂环基或非唑杂芳基；
Ra和Rb每一个独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基烷基或卤代烷基；
R9a和R10每一个任选地用1-8、1-6、1-5、1、2或3个Q1基团取代，每个Q1基团独立地选自卤素、羟基、烷氧基、环烷基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、杂环基和杂芳基；
n是0-2；和
m是0-2。
在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或包合物，其中当R1是苯基时，则B3-R8不是NH2。在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或包合物，其中当R1是苯基时，则R6不是NH2。在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或包合物，其中当R1是苯基时，则B3-R8和R6中的至少一个不是NH2。
在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或包合物，其中当R1是苯基时，则-B1C(R4)B2-不是-CHC(O)N-。
在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或包合物，其中当R1是噻吩基、A2是N、B3是NH、A1是CH＝CH和R8是H时，则R6不是氨基。在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或包合物，其中当R1是噻吩基时，则B3-R8不是NH2。在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或包合物，其中当R1是噻吩基时，则R6不是NH2。在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或包合物，其中当R1是噻吩基时，则B3-R8和R6中的至少一个不是NH2。
在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或包合物，其中当R1是噻吩基时，则-B1C(R4)B2-不是-CHC(O)N-。
在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或包合物，其中当R1是吡唑-3-基时，则B2不是CH。在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或包合物，其中当R1是吡唑基时，则B2不是CH。在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或包合物，其中当R1是吡唑基时，则-B1C(R4)B2-不是-NC(O)CH-。
在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或包合物，其中当R1是1，4，5，6-四氢环戊并[c]吡唑-3-基时，则B2不是CH。在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或包合物，其中当R1是1，4，5，6-四氢环戊并[c]吡唑-3-基时，则-B1C(R4)B2-不是-NC(O)CH-。
在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或包合物，其中当R1是吡啶基时，则B2不是CH。在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或包合物，其中当R1是吡啶基时，则-B1C(R4)B2-不是-NC(O)CH-。
在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或包合物，其中当R1是哌嗪基时，则B1不是CH。在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或包合物，其中当R1是哌嗪基时，则-B1C(R4)B2-不是-CHC(O)N-。
在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或包合物，其中R1是取代的芳基、取代的杂芳基或取代的杂环基；取代基选自1、2或3个R9基团，其中至少一个R9是支链烷基、环烷基、卤代烷基或杂环基，和其中第二个和第三个任选的R9基团选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基和环烷基烷基，其中烷基、支链烷基、卤代烷基、环烷基或环烷基烷基每一个任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、烷基、环烷基和-RuOC(O)Rx。
在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中，当R9是支链烷基、羟基烷基、卤代烷基、杂环基或环烷基时，R9选自-CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CF3、-C(CH3)3、-CF2(CH3)、-C(CH3)(CH2F)2、-C(CH3)2CF3、-C(CH3)2CH2F、-CF(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
Figure BDA0000136450490000241
在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中R1是取代的芳基或取代的杂芳基。在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中R1是取代的唑基。在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中R1是取代的苯基或取代的异噁唑基。在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中A1是N＝CR9a或CR9a＝CR9a且A2和A3每一个是CH或CR10。在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中B3是NH或CR7aR7a。在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中B3是NH。在另一些实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中R1是取代的芳基或取代的杂芳基，A1是N＝CR9a、S或CR9a＝CR9a且A2和A3每一个是CH或CR10。在其他实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中R1是取代的芳基或取代的杂芳基，A1是N＝CR9a、S或CR9a＝CR9a且A2和A3每一个是CH或CR10，并且当R9是支链烷基、羟基烷基、卤代烷基、杂环基或环烷基时，R9选自-CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CF3、-C(CH3)3、-CF2(CH3)、-C(CH3)(CH2F)2、-C(CH3)2CF3、-C(CH3-CF(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
Figure BDA0000136450490000251
在另一些实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中R1是取代的芳基或取代的杂芳基，A1是N＝CR9a、S或CR9a＝CR9a且A2和A3每一个是CH或CR10，并且当R9是支链烷基、羟基烷基、卤代烷基、杂环基或环烷基时，R9选自-CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CF3、-C(CH3)3、-CF2(CH3)、-C(CH3)(CH2F)2、-C(CH3)2CF3、-C(CH3)2-CF(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
Figure BDA0000136450490000261
和第二个和第三个R9是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基。
在某些实施方案中，本发明提供式II的化合物：
Figure BDA0000136450490000262
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或包合物，其中：
R1是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；取代基在存在时选自1、2或3个R9基团，其中每个R9独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、杂环基和环烷基，其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、杂环基和环烷基任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基、环烷基和-RuOC(O)Rx；
R2和R3每一个独立地是氢、卤素、羟基、卤代烷基或烷基；
R4是O或S；
B1选自N和CR2a；
B2是N或CR3a；
R2a和R3a每一个独立地是氢、卤素或烷基；
A1是N＝CR9a、S或CR9a＝CR9a；
R5是卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基或烷氧基；
R6是氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基烷基、杂环基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基或烷氧基；
A2和R8选择如下：
a)R8是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx、杂环基、芳基或杂芳基；和A2是N、CH或CR10；或
b)A2是C；和R8与A2一起形成5-7元取代或未取代的杂环基，其中取代基在存在时是1、2或3个Q基团，每个Q基团独立地选自氧代、卤素、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、卤代烷基和烷氧基烷基；
R8任选地用1、2或3个Q1基团取代，每个Q1基团独立地选自卤素、羟基、烷氧基、环烷基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂环基和杂芳基；
Q和Q1基团每一个任选地用1-6、1-5、1、2或3个Q2基团取代，每个Q2基团独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、氨基、羟基和烷氧基；
每个Ru独立地是亚烷基或直接键；
每个Rx独立地是氢或烷基；
每个Ry和Rz独立地选自下面的(i)或(ii)：
(i)Ry和Rz每一个独立地是氢、烷基、烯基、炔基或环烷基；或
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，任选用一个或多个烷基取代，在一个实施方案中，用1～6个烷基取代，在另一个实施方案中，用1、2、3、4或5个烷基取代；
A3是N、CH或CR10；
R9a是氢、卤素或烷基；
每个R10独立地是烷基、羟基烷基、氰基、-RuN(Ra)(Rb)、-RuS(O)nRx或-C(O)N(Ry)(Rz)；
n是0-2；
m是0-2；和
其中所述化合物被选择的条件是，当A2是N、R1是苯基、A1是CH＝CH和R8是H时，则R6不是氨基。
在某些实施方案中，本发明提供式II的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或包合物，其中：
R1是取代的芳基、取代的杂芳基或取代的杂环基；取代基选自1、2或3个R9基团，其中至少一个R9是支链烷基、卤代烷基、杂环基或环烷基，和其中第二个和第三个任选的R9基团选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基和环烷基烷基，其中烷基、支链烷基、卤代烷基、环烷基或环烷基烷基每一个任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、羟基、烷基、环烷基和-RuOC(O)Rx；
R2和R3每一个独立地是氢、卤素、卤代烷基、羟基、氨基或烷基；
R4是O、S、N-CN或N-NO2；
A1是N＝CR9a、NR9a、S、O、CR9a＝CR9a、CR9a＝N或N＝N；
B1是N或CR2a；
B2是N或CR3a；
R2a和R3a每一个独立地是氢、卤素或烷基；
R5是卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、-RuN(Ry)(Rz)、芳基、杂环基或杂芳基；
R6是氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、-RuN(Ry)(Rz)、芳基、杂环基或杂芳基；
A2和R8选择如下：
a)R8是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx、杂环基、芳基或杂芳基；和A2是N、CH或CR10；或
b)A2是C；和R8与A2一起形成5-7元取代或未取代的杂环基，其中取代基在存在时是1、2或3个Q基团，每个独立地选自氧代、卤素、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、卤代烷基和烷氧基烷基；
R8任选地用1-6、1-4、1、2或3个Q1基团取代，每个Q1基团独立地选自卤素、羟基、烷氧基、环烷基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂环基和杂芳基；
Q和Q1基团每一个任选地用1-6、1-5、1-4、1、2或3个Q2基团取代，每个Q2基团独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、氨基、羟基和烷氧基；
每个Ru独立地是亚烷基或直接键；
每个Rx独立地是氢或烷基；
每个Ry和Rz独立地选自下面的(i)或(ii)：
(i)Ry和Rz每一个独立地是氢、烷基、烯基、炔基或环烷基；或
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，任选用一个或多个取代基取代，在一个实施方案中，用1～6个取代基取代，在另一个实施方案中，用1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基是卤素、卤代烷基或烷基；
A3是N、CH或CR10；
每个R9a独立地是氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基、芳基、-RuN(Ry)(Rz)或烷氧基；
R10是卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、-RuN(Ra)(Rb)、-RuORx、-RuORxORx、-C(O)NRyRz、-RuS(O)nRx、芳基、杂环基或杂芳基；
n是0-2；和
m是0-2。
在一个实施方案中，本发明提供式II的化合物，其中R1是取代的苯基、取代的异噁唑基或取代的吡唑基。在一个实施方案中，R1是取代的异噁唑基。在某些实施方案中，本发明提供式II的化合物，其中R1是任选取代的苯基、任选取代的异噁唑基、任选取代的1-吡唑基或任选取代的5-吡唑基。
在某些实施方案中，本发明提供式II的化合物，其中when R9是支链烷基、羟基烷基、卤代烷基、杂环基或环烷基，R9选自-CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CF3、-C(CH3)3、-CF2(CH3)、-C(CH3)(CH2F)2、-C(CH3)2CF3、-C(CH3)2CH2F、-CF(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
Figure BDA0000136450490000291
在某些实施方案中，本发明提供式II的化合物，其中R1是取代的芳基或取代的杂芳基。在某些实施方案中，本发明提供式II的化合物，其中R1是取代的唑基。在某些实施方案中，本发明提供式II的化合物，其中R1是取代的苯基或取代的异噁唑基。在某些实施方案中，本发明提供式II的化合物，其中A1是N＝CR9a、S或CR9a＝CR9a且A2和A3每一个是CH或CR10。在某些实施方案中，本发明提供式II的化合物，其中A1是N＝CR9a或CR9a＝CR9a且A2和A3每一个是CH或CR10。在另一些实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中R1是取代的芳基或取代的杂芳基，A1是N＝CR9a、S或CR9a＝CR9a且A2和A3每一个是CH或CR10。在另一些实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中R1是取代的芳基或取代的杂芳基，A1是N＝CR9a、S或CR9a＝CR9a且A2和A3每一个是CH或CR10，并且R9选自-CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CF3、-C(CH3)3、-CF2(CH3)、-C(CH3)(CH2F)2、-C(CH3)2CF3、-C(CH3)2CH2F、-CF(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
Figure BDA0000136450490000301
在某些实施方案中，本发明提供式II的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或包合物，其中：
R1是任选取代的唑基；取代基在存在时选自1、2或3个R9基团，其中每个R9独立地选自卤素、环烷基和烷基，其中烷基和环烷基每一个任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、烷基、羟基、杂环基和环烷基；
R2和R3每一个独立地是氢、卤素、羟基、氨基或烷基；
B1是N或CR2a；
B2是N或CR3a；
R2a和R3a每一个独立地是氢、卤素或烷基；
R4是O；
A1是N＝CR9a、S或CR9a＝CR9a；
R5是卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基；
R6是氢、卤素、烷基或烷氧基；
A2和R8选择如下：
a)R8是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx、杂环基、芳基或杂芳基；和A2是N、CH或CR；或
b)A2是C；和R8与A2一起形成5-7元取代或未取代的杂环基，其中取代基在存在时是1、2或3个Q基团，每个Q基团独立地选自氧代、卤素、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、卤代烷基和烷氧基烷基；
R8任选地用1-6、1-5、1、2或3个Q1基团取代，每个Q1基团独立地选自卤素、羟基、烷氧基、环烷基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂环基和杂芳基；
Q和Q1基团每一个任选地用1-6、1-5、1-4、1、2或3个Q2基团取代，每个Q2基团独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、氨基、羟基和烷氧基；
每个Ru独立地是亚烷基或直接键；
每个Rx独立地是氢或烷基；
每个Ry和Rz独立地选自下面的(i)或(ii)：
(i)Ry和Rz每一个独立地是氢、烷基、烯基、炔基或环烷基；或
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，任选用一个或多个烷基取代，在一个实施方案中，用1～6个烷基取代，在另一个实施方案中，用1、2、3、4或5个烷基取代；
A3是CH或CR10；
R9a是氢、卤素或烷基；
每个R10独立地是烷基、羟基烷基、氰基、-RuN(Ra)(Rb)、-RuORx、-RuORxORx、-RuS(O)nRx、-C(O)N(Ry)(Rz)；
Ra和Rb每一个独立地是氢或烷基；
n是0-2；和
m是0或1。
在某些实施方案中，本发明提供式II的化合物，其中：
R1是任选取代的芳基；取代基在存在时选自1、2或3个R9基团，其中每个R9独立地选自卤素、环烷基和烷基，其中烷基和环烷基任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、烷基和环烷基；
R2和R3每一个独立地是氢、卤素、羟基、氨基或烷基；
B1是N或CR2a；
B2是N或CR3a；
R2a和R3a每一个独立地是氢、卤素或烷基；
R4是O；
A1是N＝CR9a、S或CR9a＝CR9a；
R5是卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基；
R6是氢、卤素、烷基或烷氧基；
R8是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx、杂环基、芳基或杂芳基；R8任选地用1-6、1-5、1-4、1、2或3个Q1基团取代，每个Q1基团独立地选自卤素、羟基、烷氧基、环烷基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂环基和杂芳基；
Q和Q1基团每一个任选地用1-6、1-5、1-4、1、2或3个Q2基团取代，每个Q2基团独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、氨基、羟基和烷氧基；
每个Ru独立地是亚烷基或直接键；
每个Rx独立地是氢或烷基；
每个Ry和Rz独立地选自下面的(i)或(ii)：
(i)Ry和Rz每一个独立地是氢、烷基、烯基、炔基或环烷基；或
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，任选用一个或多个烷基取代，在一个实施方案中，用1～6个烷基取代，在另一个实施方案中，用1、2、3、4或5个烷基取代；
A2是N；
A3是CH或CR10；
R9a是氢、卤素或烷基；
R10是烷基、羟基烷基、氰基、-RuN(Ra)(Rb)、-RuORx、-RuORxORx、-RuS(O)nRx或-C(O)N(Ry)(Rz)，其中Ru是亚烷基，和Ra和Rb每一个是氢；
n是0-2；和
m是0或1。
在某些实施方案中，本发明提供式I、II或III的化合物，其中A2是C；和R8与A2一起形成5-7元取代或未取代的含有一个额外杂原子的杂环，其中取代基在存在时是1、2或3个Q基团，每个Q基团独立地选自氧代、卤素、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、卤代烷基和烷氧基烷基。在某些实施方案中，所述的一个额外杂原子是O、S(O)或S(O)2。在某些实施方案，本发明提供式II的化合物，其中A2是C；和R8与A2一起形成5-7元取代或未取代的含有一个额外杂原子的杂环，其中取代基在存在时是1、2或3个Q基团，每个Q基团独立地选自氧代、卤素、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、卤代烷基和烷氧基烷基。在某些实施方案中，所述的一个额外杂原子是O、S(O)或S(O)2。在某些实施方案中，本发明提供式II的化合物，其中A2是C；和R8与A2一起形成5-7元取代或未取代的含有一个额外氧杂原子的杂环，其中取代基在存在时是1、2或3个Q基团，每个Q基团独立地选自氧代、卤素、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、卤代烷基和烷氧基烷基。
在某些实施方案中，本发明提供式I、II或III的化合物，其中R1是
Figure BDA0000136450490000331
其中R9是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基，任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基、环烷基、氰基、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx、-RuC(O)ORx和-RuOC(O)Rx；
B1是N和B2选自N和CR3a；
R2是H；
R3是氢、卤素、卤代烷基、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基或氨基；R3a是氢、卤素、卤代烷基、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基或氨基，和其他变量是按本文中所述的。
在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中R1是
Figure BDA0000136450490000341
其中R9是卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基，任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基、环烷基、氰基、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx、-RuC(O)ORx和-RuOC(O)Rx；
B1是N和B2选自N和CR3a；
R2是H；
R3独立地是氢、卤素、烷基、烯基、炔基或卤代烷基；R3a独立地是氢、卤素、烷基，和其他变量是按本文中所述的。
在一个实施方案中，本发明提供式III的化合物：
Figure BDA0000136450490000342
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或包合物，其中各变量是按本文中所述的。在一个实施方案中，本发明提供式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或包合物，其中：
R1是任选取代的芳基、杂芳基或杂环基；取代基在存在时选自1、2或3个R9基团，其中每个R9独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、杂环基和环烷基，其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基和环烷基任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基和环烷基；
R2和R3每一个独立地是氢、卤素、羟基、氨基或烷基；
B1是N或CR2a；
B2是N或CR3a；
R2a和R3a每一个独立地是氢、卤素或烷基；
R4是O或S；
A1是N＝CR9a、S、CR9a＝CR9a或CR9a＝N；
R5是卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基或烷氧基；
R6是氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基烷基、杂环基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基或烷氧基；
B3是NR7；
R7是氢或烷基；
环A是任选用1、2或3个Q基团取代的5-7元杂环基，每个Q基团独立地选自氧代、卤素、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、卤代烷基和烷氧基烷基；
每个Q任选地用1、2或3个Q2基团取代，每个Q2基团独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
A3是N、CH或CR10；
R9a是氢、卤素或烷基；
R10是烷基、羟基烷基、氰基、-RuN(Ra)(Rb)、-RuORx、-RuORxORx、-RuS(O)nRx或-C(O)N(Ry)(Rz)，其中Ru是直接键或亚烷基，和Ra和Rb每一个是氢；
每个Rx独立地是氢、烷基、烯基或炔基；
每个Ry和Rz独立地选自下面的(i)或(ii)：
(i)Ry和Rz每一个独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基烷基或卤代烷基；或
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，任选用一个或多个取代基取代，在一个实施方案中，用1～6个取代基取代，在另一个实施方案中，用1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基是卤素、烷基、卤代烷基、烯基或炔基；
n是0-2；和
m是0-2。
在某些实施方案中，本发明提供式III的化合物，其中R10是烷基、羟基烷基、氰基、-RuN(Ry)(Rz)，其中Ru是亚烷基且Ry和Rz一起形成杂芳基或杂环基环。在某些实施方案中，本发明提供式III的化合物，其中A1是N＝CR9a、S或CR9a＝CR9a。在某些实施方案中，本发明提供式III的化合物，其中R1是异噁唑基、苯基或吡唑基。在某些实施方案中，本发明提供式III的化合物，其中R1是异噁唑基、苯基、1-吡唑基或5-吡唑基。
在某些实施方案中，本发明提供的化合物被选择使得当A2是N、B3是NH、R1是芳基、A1是CH＝CH和R8是H时，则R6不是氨基。在某些实施方案中，本发明提供的化合物被选择使得当A2是N、B3是NH、R1是芳基、A1是CR9a＝CR9a和R8是H时，则R6不是氨基。在某些实施方案中，本发明提供的化合物被选择使得当A2是N、B3是NH和R8是H时，则R6不是氨基。在某些实施方案中，本发明提供的化合物被选择使得当A2是N、B3是NH时，则R6不是氨基。在某些实施方案中，本发明提供的化合物被选择使得当A2是N、R8是H时，则R6不是氨基。在某些实施方案中，本发明提供的化合物被选择使得当A2是N时，则R6不是氨基。
在某些实施方案中，本发明提供式IVA、IVB、IVC或IVD的化合物：
Figure BDA0000136450490000361
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或包合物，其中各变量是按本文中所述的。在某些实施方案中，本发明提供式IVA、IVB、IVC或IVD的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或包合物，其中R1是异噁唑基、1-吡唑基或5-吡唑基，和其他变量是按本文中所述的。
在一个实施方案中，本发明提供式IVA、IVB、IVC或IVD的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或包合物，其中：
R1是任选取代的5～6元芳基或杂芳基；取代基在存在时选自1、2或3个R9基团，其中每个R9独立地选自卤素、烷基和环烷基，其中烷基和环烷基任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、羟基和环烷基；
A4是N或CR9a；
R2和R3每一个独立地是氢、卤素、羟基、氨基或烷基；
B2是CR3a；
R3a是氢、卤素或烷基；
R4是O或S；
R5是卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基；
R6是氢、卤素、烷基或烷氧基；
B3是O、NH或CH2；
A2和R8选择如下：
a)R8是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx、杂环基、芳基或杂芳基；和A2是N、CH或CR10；或
b)A2是C；和R8与A2一起形成5-7元取代或未取代的杂环基，其中取代基在存在时是1、2或3个Q基团，每个Q基团独立地选自氧代、卤素、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、卤代烷基和烷氧基烷基；
R8任选地用1、2或3个Q1基团取代，每个Q1基团独立地选自卤素、羟基、烷氧基、环烷基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂环基和杂芳基；
Q和Q1基团每一个任选地用1-6、1-5、1-3、1、2或3个Q2基团取代，每个Q2基团独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、氨基、羟基和烷氧基；
每个Ru独立地是亚烷基或直接键；
每个Rx独立地是氢或烷基；
每个Ry和Rz独立地选自下面的(i)或(ii)：
(i)Ry和Rz每一个独立地是氢、烷基、烯基、炔基或环烷基；或
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，任选用一个或多个烷基或卤素基团取代，在一个实施方案中，用1～6个烷基或卤素基团取代，在另一个实施方案中，用1、2、3、4或5个烷基或卤素基团取代；
A3是N、CH或CR10a；
R9a是氢、卤素或烷基；
R10是烷基、羟基烷基、氰基、-RuN(Ra)(Rb)、-RuORx、-RuORxORx、-RuS(O)nRx或-RuN(Ry)(Rz)；
Ra和Rb每一个独立地是氢或烷基；
R10a是烷基、卤代烷基、烷氧基或卤素；
n是0-2；
m是0或1，和其他变量是按本文中所述的。
在某些实施方案中，本发明提供式IVA、IVB、IVC或IVD的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或包合物，其中
R1是取代的5～6元芳基或取代的5～6元杂芳基，取代基选自1、2或3个R9基团，其中至少一个R9是支链烷基、卤代烷基、杂环基或环烷基，和其中第二个和第三个任选的R9基团选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基和环烷基烷基，其中烷基、支链烷基、卤代烷基、环烷基或环烷基烷基每一个任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、羟基、烷基、杂环基或环烷基；
A4是N或CR9a；
R2和R3每一个独立地是氢、卤素、羟基、氨基或烷基；
B2是CR3a；
R3a是氢、卤素或烷基；
R4是O或S；
R5是卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基；
R6是氢、卤素、烷基或烷氧基；
B3是O、NH或CH2；
A2和R8选择如下：
a)R8是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx、杂环基、芳基或杂芳基；和A2是N、CH或CR10；或
b)A2是C；和R8与A2一起形成5-7元取代或未取代的杂环基，其中取代基在存在时是1、2或3个Q基团，每个Q基团独立地选自氧代、卤素、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、卤代烷基和烷氧基烷基；
R8任选地用1、2或3个Q1基团取代，每个Q1基团独立地选自卤素、羟基、烷氧基、环烷基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂环基和杂芳基；
Q和Q1基团每一个任选地用1-6、1-5、1-3、1、2或3个Q2基团取代，每个Q2基团独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、氨基、羟基和烷氧基；
每个Ru独立地是亚烷基或直接键；
每个Rx独立地是氢或烷基；
每个Ry和Rz独立地选自下面的(i)或(ii)：
(i)Ry和Rz每一个独立地是氢、烷基、烯基、炔基或环烷基；或
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，任选用一个或多个卤素或烷基取代，在一个实施方案中，用1～6个卤素或烷基取代，在另一个实施方案中，用1、2、3、4或5个卤素或烷基取代；
A3是N、CH或CR10a；
R10a是烷基、卤代烷基、烷氧基或卤素；
R9a是氢、卤素或烷基；
R10是烷基、羟基烷基、氰基、-RuN(Ra)(Rb)、-RuORx、-RuORxORx、-RuS(O)nRx、-RuN(Ry)(Rz)或-C(O)N(Ry)(Rz)；
Ra和Rb每一个独立地是氢或烷基；
n是0-2；和
m是0或1。
在某些实施方案中，本发明提供式IVA、IVB、IVC或IVD的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或包合物，其中R1是取代的5～6元芳基或取代的5～6元杂芳基，取代基选自1、2或3个R9基团，其中至少一个R9是支链烷基、卤代烷基、杂环基或环烷基，和其中第二个和第三个任选的R9基团选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基和环烷基烷基，其中烷基、支链烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基或环烷基烷基每一个任选地用1～5个卤素或羟基取代；
A4是N或CR9a；
R2和R3每一个独立地是氢、卤素、羟基、氨基或烷基；
B2是CR3a；
R3a是氢、卤素或烷基；
R4是O或S；
R5是卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基；
R6是氢、卤素、烷基或烷氧基；
B3是O、NH或CH2；
A2和R8选择如下：
a)R8是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx、杂环基、芳基或杂芳基；和A2是N、CH或CR10；或
b)A2是C；和R8与A2一起形成5-7元取代或未取代的杂环基，其中取代基在存在时是1、2或3个Q基团，每个Q基团独立地选自氧代、卤素、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、卤代烷基和烷氧基烷基；
R8任选地用1、2或3个Q1基团取代，每个Q1基团独立地选自卤素、羟基、烷氧基、环烷基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂环基和杂芳基；
Q和Q1基团每一个任选地用1-6、1-5、1-3、1、2或3个Q2基团取代，每个Q2基团独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基、氨基和烷氧基；
每个Ru独立地是亚烷基或直接键；
每个Rx独立地是氢或烷基；
每个Ry和Rz独立地选自下面的(i)或(ii)：
(i)Ry和Rz每一个独立地是氢、烷基、烯基、炔基或环烷基；或
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，任选用一个或多个卤素或烷基取代，在一个实施方案中，用1～6个卤素或烷基取代，在另一个实施方案中，用1、2、3、4或5个卤素或烷基取代；
A3是N、CH或CR10a；
R10a是烷基、卤代烷基、烷氧基或卤素；
R9a是氢、卤素或烷基；
R10是烷基、羟基烷基、氰基、-RuN(Ra)(Rb)、-RuORx、-RuORxORx、-RuS(O)nRx或-C(O)N(Ry)(Rz)；
Ra和Rb每一个独立地是氢或烷基；
n是0-2；和
m是0或1。
在某些实施方案中，R1是任选取代的5～6元杂芳基；取代基在存在时选自1、2或3个R9基团，其中R9是卤素、环烷基、杂环基或烷基，其中环烷基、杂环基和烷基每一个任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、烷基和环烷基。在某些实施方案中，R1是用1、2或3个R9基团取代的取代的5～6元杂芳基，其中至少一个R9是支链烷基、杂环基或环烷基，和其中第二个和第三个任选的R9基团选自卤素和烷基，其中烷基、环烷基和支链烷基可以任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、羟基和烷基。
在某些实施方案中，R1是任选取代的唑基；取代基在存在时选自1、2或3个R9基团，其中R9是卤素或烷基，其中烷基任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、羟基和环烷基。在某些实施方案中，R1是用1、2或3个R9基团取代的取代的唑基，其中至少一个R9是支链烷基、杂环基或环烷基，和其中第二个和第三个任选的R9基团选自卤素和烷基，其中烷基、支链烷基、杂环基和环烷基每一个任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、羟基、卤代烷基、烷氧基烷基和烷基。
在某些实施方案中，R1是任选取代的芳基；取代基在存在时选自1、2或3个R9基团，其中R9是卤素或烷基，其中烷基任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素和环烷基。在某些实施方案中，R1是任选取代的苯基；取代基在存在时选自1、2或3个R9基团，其中R9是卤素或烷基，其中烷基任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、羟基和环烷基。
在一个实施方案中，R1是：
Figure BDA0000136450490000411
其中r是0、1或2，和R9是按本文中所述的。在一个实施方案中，R9是烷基、环烷基或卤代烷基，其中烷基、环烷基或卤代烷基任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、羟基、卤代烷基、烷氧基烷基和环烷基。在一个实施方案中，R9是烷基、环烷基或卤代烷基，其中烷基、环烷基或卤代烷基任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷基和环烷基。在一个实施方案中，R9是烷基、环烷基或卤代烷基，其中烷基、环烷基和卤代烷基任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、羟基和环烷基。在一个实施方案中，R9是烷基，其中烷基任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、羟基和环烷基。
在一个实施方案中，R1是：
Figure BDA0000136450490000421
其中R9是按本文中所述的。在一个实施方案中，R9是烷基、环烷基或卤代烷基，其中烷基、环烷基和卤代烷基任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、羟基和环烷基。在一个实施方案中，R9是烷基、环烷基或卤代烷基，其中烷基、环烷基或卤代烷基任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、羟基、卤代烷基、烷氧基烷基和环烷基。在一个实施方案中，R9是烷基、环烷基或卤代烷基，其中烷基、环烷基或卤代烷基任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷基和环烷基。在一个实施方案中，R9是烷基，其中烷基任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素和环烷基。在一个实施方案中，R9是-CF3、-C(CH3)3、-C(CH3)(CH2F)2、-C(CH3)2CF3、-C(CH3)2CH2F、-CF(CH3)2或
Figure BDA0000136450490000422
在另一个实施方案中，Ry是-CH(CH3)2、-CF3、-C(CH3)3、-CF2(CH3)、-C(CH3)(CH2F)2、-C(CH3)2CF3、-CF(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
Figure BDA0000136450490000423
在另一个实施方案中，Ry选自-CH(CH3)2、-C(CH3)CH2OH、-CF3、-C(CH3)3、-CF2(CH3)、-C(CH3)(CH2F)2、-C(CH3)2CF3、-C(CH3)2CH2F、-CF(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
在一个实施方案中，R1是苯基，任选地用1或2个R9基团取代，其中每个R9独立地是卤素或烷基，其中烷基任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、羟基和环烷基。在一个实施方案中，R9是烷基、环烷基或卤代烷基，其中烷基、环烷基和卤代烷基任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、羟基和环烷基。在一个实施方案中，R9是氟、-CF3、-C(CH3)3、-C(CH3)(CH2F)2、-C(CH3)2CF3、-C(CH3)2CH2F、-CF(CH3)2或
Figure BDA0000136450490000432
在另一个实施方案中，R9是-CH(CH3)2、-CF3、-C(CH3)3、-CF2(CH3)、-C(CH3)(CH2F)2、-C(CH3)2CF3、-CF(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
Figure BDA0000136450490000433
在另一个实施方案中，R9选自-CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CF3、-C(CH3)3、-CF2(CH3)、-C(CH3)(CH2F)2、-C(CH3)2CF3、-C(CH3)2CH2F、-CF(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
Figure BDA0000136450490000434
在一个实施方案中，R1是：
Figure BDA0000136450490000441
其中r是0、1或2，和R9是按本文中所述的。在一个实施方案中，R9是烷基、环烷基或卤代烷基，其中烷基、环烷基和卤代烷基任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素和环烷基。在一个实施方案中，R9是烷基、环烷基或卤代烷基，其中烷基、环烷基和卤代烷基任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、羟基和环烷基。在一个实施方案中，R9是烷基，其中烷基任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、羟基和环烷基。
在一个实施方案中，R1是：
Figure BDA0000136450490000442
其中r是0、1或2，和R9是按本文中所述的。在一个实施方案中，R9是烷基、环烷基或卤代烷基，其中烷基、环烷基和卤代烷基任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、羟基和环烷基。在一个实施方案中，R9是烷基、环烷基或卤代烷基，其中烷基、环烷基或卤代烷基任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷基和环烷基。在一个实施方案中，R9是-CF3、-C(CH3)3、-C(CH3)(CH2F)2、-C(CH3)2CF3、-C(CH3)2CH2F、-CF(CH3)2或
在另一个实施方案中，Ry是-CH(CH3)2、-CF3、-C(CH3)3、-CF2(CH3)、-C(CH3)(CH2F)2、-C(CH3)2CF3、-CF(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
Figure BDA0000136450490000444
在另一个实施方案中，R9选自-CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CF3、-C(CH3)3、-CF2(CH3)、-C(CH3)(CH2F)2、-C(CH3)2CF3、-C(CH3)2CH2F、-CF(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
Figure BDA0000136450490000451
在某些实施方案中，R2和R3每一个是氢。
在某些实施方案中，R2是氢、烷基、卤素或氨基。在某些实施方案中，R3是氢、烷基、卤素、羟基或氨基。在某些实施方案中，R2是氢和R3是氢、烷基、卤素、羟基或氨基。在某些实施方案中，R3是氢。在某些实施方案中，R3是卤素。在某些实施方案中，R3是烷基。在某些实施方案中，R3是氨基。在某些实施方案中，R3是羟基。
在某些实施方案中，B1是CH或CR2a，其中R2a是卤素或烷基。在某些实施方案中，B1是CH。
在某些实施方案中，B2是CH或CR3a，其中R3a是氢或烷基。在某些实施方案中，B2是CH。在某些实施方案中，B2是CR3a，其中R3a是氢、卤素或烷基。
在某些实施方案中，R4是O或S。在某些实施方案中，R4是O。
在某些实施方案中，R5是卤素。在一个实施方案中，R5是氟或氯。
在某些实施方案中，R6是氢、卤素、烷基或烷氧基。在某些实施方案中，R6是氢、氟、甲基或甲氧基。
在某些实施方案中，R8选择如下：
a)R8是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基烷基、-RuS(O)nRx、-RuN(Ry)(Rz)或杂环基；或
b)R8与A2一起形成5-7元杂环基，任选地用氧代取代；
R任选地用1-6、1-5、1-4、1、2或3个Q基团取代，每个Q基团独立地选自卤素、羟基、烷氧基、羧基、环烷基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂环基和杂芳基；和
Ry和Rz每一个独立地选自下面的(i)或(ii)：
(i)Ry和Rz每一个独立地是氢、烷基或环烷基，或
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环基，任选用一个或多个烷基或卤素基团取代，在一个实施方案中，用1～6个烷基或卤素基团取代，在另一个实施方案中，用1、2、3、4或5个烷基或卤素基团取代；和
Q和Q1基团每一个任选地用1-6、1-5、1-4、1、2或3个Q2基团取代，每个Q2基团独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、氨基、羟基和烷氧基；
在某些实施方案中，R8是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基和杂环基烷基、杂环基烯基任选地用1-6、1-5、1-4、1或2个烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基磺酰基或卤素基团取代。在一个实施方案中，R8是氢、甲基、叔丁基、异丙基、环丙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、哌啶基乙基、吗啉基丙基、吡咯烷基乙基、吡咯烷基甲基、四氢吡喃基、二甲基氨基乙基、甲氧基乙基或甲基磺酰基乙基，其中R8任选地用1或2个氟、甲基、羟基、氨基或乙基取代。在某些实施方案中，R8是氢。在某些实施方案中，B3是NH和R8是氢。
在某些实施方案中，R8与A2一起形成5-7元杂环基，任选地用烷基、羟基烷基或氧代取代。
在某些实施方案中，R10是卤素、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基、-RuN(Ra)(Rb)、-RuS(O)nRx或-C(O)N(Ry)(Rz)，其中Ru是亚烷基，Rx是氢或烷基，n是0-2，Ra和Rb每一个独立地是氢或烷基，和Ry和Rz每一个独立地是氢或烷基，或者Ry和Rz一起形成杂环基或杂芳基环。在某些实施方案中，R10是烷基、羟基烷基、氰基，CONH2、-S(O)0-2CH3-或-氨基。
在某些实施方案中，A1是N＝CR9a、CR9a＝CR9a或CR9a＝N，其中R9a是氢、卤素或烷基。在某些实施方案中，A1是N＝CH、CH＝CH或CH＝N。在某些实施方案中，A1是CR9a＝CR9a或N＝CR9a，其中R9a是氢、卤素或烷基。在某些实施方案中，A1是CH＝CH或N＝CH。
在某些实施方案中，A1是N＝CH；和A2和A3每一个是CH。在某些实施方案中，A1是CH＝CH；和A2和A3每一个是CH。在某些实施方案中，A1是CH＝CH；和A3是CH和A2是N。
在某些实施方案中，A3是CH、CR10a或N，其中R10a是烷基、卤素或烷氧基。
在某些实施方案中，A4是N或CR9a，其中R9a是氢、卤素或烷基。
在某些实施方案中，m是0或1。在某些实施方案中，m是0。在某些实施方案中，m是1。
在某些实施方案中，n是0、1或2。在某些实施方案中，n是0。在某些实施方案中，n是1。在某些实施方案中，n是2。
在一个实施方案中，本发明提供式VA、VB、VC或VD的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或水合物，其中各变量是按本文中所述的。在某些实施方案中，B3是NH和R8是氢。在某些实施方案中，B2是CR3a；R3a是氢、烷基或卤素；R3是氢、烷基、氨基或卤素；和R8是氢。在一个实施方案中，本发明提供式VA、VB、VC或VD的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或水合物，其中A1是N＝CR9a、S、CR9a＝N或CR9a＝CR9a；
R2是氢或烷基；
B2是N或CR3a；
R3a是氢、卤素或烷基；
R3是氢、卤素、羟基、氨基或烷基；
R4是O或S；
R5是卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基；
R6是氢、卤素、烷基或烷氧基；
B3是O、NH或CH2；
A2和R8选择如下：
a)R8选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基和杂环基烯基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂环基烷基和杂环基烯基任选地用1-6、1-5、1或2个烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基磺酰基或卤素基团取代；和A2是N、CH或CR10；或
b)A2是C；和R8与A2一起形成5-7元取代或未取代的杂环基，任选地用烷基、羟基烷基或氧代取代；
R9是烷基，其中烷基任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、羟基和环烷基；
R9a是氢、卤素、烷基或烷氧基；
R10是烷基、羟基烷基、酰氨基、氰基、-RuS(O)nRx、-C(O)N(Ry)(Rz)、-RuN(Ra)(Rb)、-RuORx或-RuORxORx，
Ru是亚烷基，
Ra和Rb每一个独立地是氢或烷基，
Ry和Rz每一个独立地是氢或烷基或杂环基或杂芳基，任选用一个或多个卤素或烷基取代，在一个实施方案中，用1～6个卤素或烷基取代，在另一个实施方案中，用1、2、3、4或5个卤素或烷基取代；
A3是N、CH或CR10a；
R10a是卤素、烷基或烷氧基；
n是0-2；
m是0或1；和
r是1或2。
在一个实施方案中，本发明提供式VA、VB、VC或VD的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或水合物，其中
至少一个R9是支链烷基或环烷基，和第二个任选的R9选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基和环烷基烷基，其中烷基、支链烷基、卤代烷基、环烷基或环烷基烷基每一个任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、羟基或环烷基；
R2是氢或烷基；
B2是N或CR3a；
R3a是氢、卤素或烷基；
R3是氢、卤素、羟基、氨基或烷基；
R4是O或S；
B3是O、NH或CH2；
A1是N＝CR9a、NR9a、S、O、CR9a＝CR9a或CR9a＝N；
A2和R8选择如下：
a)R8选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基和杂环基烯基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂环基烷基和杂环基烯基任选地用1-6、1-5、1或2个烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基磺酰基或卤素基团取代；和A2是N、CH或CR10；或
b)A2是C；和R8与A2一起形成5-7元取代或未取代的杂环基，任选地用烷基、羟基烷基或氧代取代；
R9a是氢、卤素、烷基或烷氧基；
R5是卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、-RuN(Ry)(Rz)、芳基、杂环基或杂芳基；
R6是氢、卤素、烷基或烷氧基；
R10是烷基、羟基烷基、氰基、酰氨基、-RuSRx、-RuSORx、-RuS(O)2Rx、-RuN(Ra)(Rb)、-RuORx或-RuORxORx，其中Rx是氢或烷基，Ru是亚烷基，Ra和Rb每一个独立地是氢或烷基；
A3是N、CH或CR10a；
R10a是卤素、烷基或烷氧基；
m是0或1；
r是1或2，和其他变量是按本文中所述的。
在一个实施方案中，本发明提供式VIA、VIB、VIC或VID的化合物：
Figure BDA0000136450490000501
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或水合物，其中各变量是按本文中所述的。在某些实施方案中，R8是氢。在一个实施方案中，本发明提供式VIA、VIB、VIC或VID的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或水合物，其中A1是N＝CR9a、S或CR9a＝CR9a；
R2是氢或烷基；
B2是N或CR3a；
R3a是氢、卤素或烷基；
R3是氢、卤素、羟基、氨基或烷基；
R4是O或S；
R5是卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基；
R6是氢、卤素、烷基或烷氧基；
A2和R8选择如下：
a)R8选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基和杂环基烯基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂环基烷基和杂环基烯基任选地用1-6、1-5、1或2个烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基磺酰基或卤素基团取代；和A2是N、CH或CR10；或
b)A2是C；和R8与A2一起形成5-7元取代或未取代的杂环基，任选地用烷基、羟基烷基或氧代取代；
A3是N、CH或CR10a；
R10a是卤素、烷基或烷氧基；
R9是烷基，其中烷基任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素和环烷基；
R9a是氢、卤素、烷基或烷氧基；
R10是烷基、羟基烷基、氰基、酰氨基、-RuSRx、-RuSORx、-RuS(O)2Rx、-RuN(Ra)(Rb)、-RuORx或-RuORxORx，其中Rx是氢或烷基，Ru是亚烷基，Ra和Rb每一个独立地是氢或烷基，或者Ra和Rb一起形成杂环基环；和
m是0或1。
在一个实施方案中，本发明提供式VIIA、VIIB、VIIC或VIID的化合物：
Figure BDA0000136450490000521
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或水合物，其中各变量是按本文中所述的。在一个实施方案中，A1是N＝CH、S或CH＝CH，和其他变量是按本文中所述的。在一个实施方案中，A1是N＝CH、S、CH＝CH或CH＝N，和其他变量是按本文中所述的。在一个实施方案中，A1是N＝CH，和其他变量是按本文中所述的。在一个实施方案中，A1是S，和其他变量是按本文中所述的。在一个实施方案中，A1是CH＝CH，和其他变量是按本文中所述的。在一个实施方案中，A3是CH或CR10a，其中R10a是烷基、卤素或烷氧基；B2是CR3a或NH，和其他变量是按本文中所述的。在某些实施方案中，R8是氢，和其他变量是按本文中所述的。
在一个实施方案中，本发明提供式VIIIA、VIIIB、VIIIC或VIIID的化合物：
Figure BDA0000136450490000531
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或水合物，其中各变量是按本文中所述的。在一个实施方案中，A1是N＝CH、S、CH＝CH或N＝CH。在一个实施方案中，A1是N＝CH、S或CH＝CH。在一个实施方案中，A1是N＝CH或CH＝CH。在一个实施方案中，A1是N＝CH。在一个实施方案中，A1是S。在一个实施方案中，A1是CH＝CH。在某些实施方案中，R8是氢，和其他变量是按本文中所述的。
在一个实施方案中，本发明提供式IXA或IXB的化合物：
Figure BDA0000136450490000532
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或水合物，其中各变量是按本文中所述的。在某些实施方案中，B3是NH，R8是氢，和其他变量是按本文中所述的。在一个实施方案中，本发明提供式IXA或IXB的化合物，其中
至少一个R9是支链烷基或环烷基，和第二个任选的R9选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基和环烷基烷基，其中烷基、支链烷基、卤代烷基、环烷基或环烷基烷基每一个任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基或环烷基；
R2是氢或烷基；
B2是N或CR3a；
R3a是氢、卤素或烷基；
R3是氢、卤素、羟基、氨基或烷基；
R4是O或S；
R5是卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基；
R6是氢、卤素、烷基或烷氧基；
B3是O、NH或CH2；
A2和R8选择如下：
a)R8选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基和杂环基烯基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂环基烷基和杂环基烯基任选地用1-6、1-5、1或2个烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基磺酰基或卤素基团取代；和A2是N、CH或CR10；或
b)A2是C；和R8与A2一起形成5-7元取代或未取代的杂环基，任选地用烷基、羟基烷基或氧代取代；
A1是N＝CR9a、S或CR9a＝CR9a；
R9a是氢、卤素、烷基或烷氧基；
R10是烷基、羟基烷基、氰基、酰氨基、-RuSRx、-RuSORx、-RuS(O)2Rx或-RuN(Ra)(Rb)，其中Rx是氢或烷基，Ru是亚烷基，Ra和Rb每一个独立地是氢或烷基，或者Ra和Rb一起形成杂环基环；
m是0或1；和
r是1或2。
在一个实施方案中，本发明提供式XA或XB的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或水合物，其中各变量是按本文中所述的。在某些实施方案中，B3是NH，R8是氢，和其他变量是按本文中所述的。在一个实施方案中，本发明提供式XA或XB的化合物，其中
至少一个R9是支链烷基或环烷基，和第二个任选的R9选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基和环烷基烷基，其中烷基、支链烷基、卤代烷基、环烷基或环烷基烷基每一个任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基或环烷基；
R2是氢或烷基；
B2是N或CR3a；
R3a是氢、卤素或烷基；
R3是氢、卤素、羟基、氨基或烷基；
R4是O或S；
R5是卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基；
R6是氢、卤素、烷基或烷氧基；
B3是O、NH或CH2；
A2和R8选择如下：
a)R8选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基和杂环基烯基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂环基烷基和杂环基烯基任选地用1-6、1-5、1或2个烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基磺酰基或卤素基团取代；和A2是N、CH或CR10；或
b)A2是C；和R8与A2一起形成5-7元取代或未取代的杂环基，任选地用烷基、羟基烷基或氧代取代；
A1是N＝CR9a或CR9a＝CR9a；
R9a是氢、卤素、烷基或烷氧基；
R10是烷基、羟基烷基、氰基、酰氨基、-RuSRx、-RuSORx、-RuS(O)2Rx或-RuN(Ra)(Rb)，其中Rx是氢或烷基，Ru是直接键或亚烷基，Ra和Rb每一个独立地是氢或烷基，或者Ra和Rb一起形成杂环基环；
m是0或1；和
r是1或2。
在一个实施方案中，本发明提供式XI的化合物：
Figure BDA0000136450490000561
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或水合物，其中各变量是按本文中所述的。在一个实施方案中，本发明提供式XI的化合物，其中
R1是取代的5～6元芳基或取代的5～6元杂芳基，取代基选自1、2或3个R9基团，其中至少一个R9是支链烷基、杂环基或环烷基，和其中第二个和第三个任选的R9基团选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基和环烷基烷基，其中烷基、支链烷基、卤代烷基、环烷基或环烷基烷基每一个任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基和环烷基；
R2是氢或烷基；
A4是N或CR9a；
R4是O或S；
R5是卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基；
R6是氢、卤素、烷基或烷氧基；
B2是N或CR3a；
R3a是氢、卤素或烷基；
R3是氢、卤素、羟基、氨基或烷基；
A2是N、CH或CR10；
A3是N、CH或CR10a；
R9a是氢、卤素、烷基或烷氧基；
R10a是卤素、烷基或烷氧基；
m是0或1；
R10是烷基、羟基烷基、氰基、酰氨基、-RuS(O)0-2Rx或-RuN(Ra)(Rb)，
Ra和Rb每一个独立地是氢，或烷基；
每个Ru独立地是亚烷基，亚烯基或亚炔基或直接键；和
每个Ry和Rz独立地选自下面的(i)或(ii)：
(i)Ry和Rz每一个独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基烷基或卤代烷基；或
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，任选用一个或多个取代基取代，在一个实施方案中，用1～6个取代基取代，在另一个实施方案中，用1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基是卤素、卤代烷基、烷基、烯基或炔基。
在一个实施方案中，本发明提供式XII的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或水合物，其中各变量是按本文中所述的。在一个实施方案中，本发明提供式XII的化合物，其中
R1是取代的异噁唑基，取代基选自1或2个R9基团，其中至少一个R9是支链烷基、杂环基或环烷基，和其中第二个任选的R9基团选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基和环烷基烷基，其中烷基、支链烷基、卤代烷基、环烷基或环烷基烷基每一个任选地用选自以下的1或2个基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基和环烷基；
B2是N或CR3a；
R3a是氢、卤素或烷基；
R3是氢、卤素、羟基、氨基或烷基；
A4是N或CR9a；
R5是卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基；
A2是N、CH或CR10；
R9a是氢、卤素、烷基或烷氧基；
m是0或1；
R10是烷基、羟基烷基、氰基或酰氨基。
在一个实施方案中，本发明提供式XIII的化合物：
Figure BDA0000136450490000581
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或水合物，其中各变量是按本文中所述的。在某些实施方案中，B3是NH，R8是氢，和其他变量是按本文中所述的。在一个实施方案中，本发明提供式XII的化合物，其中
至少一个R9是支链烷基或环烷基，和第二个任选的R9选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基和环烷基烷基，其中烷基、支链烷基、卤代烷基、环烷基或环烷基烷基每一个任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基和环烷基；
R2和R3每一个独立地是氢、卤素、羟基、氨基或烷基；
R4是O或S；
R5是卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基；
R6是氢、卤素、烷基或烷氧基；
B3是O、NH或CH2；
A2和R8选择如下：
a)R8选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基和杂环基烯基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂环基烷基和杂环基烯基任选地用1-6、1-5、1或2个烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基磺酰基或卤素基团取代；和A2是N、CH或CR10；或
b)A2是C；和R8与A2一起形成5-7元取代或未取代的杂环基，任选地用烷基、羟基烷基或氧代取代；
A1是N＝CR9a、S或CR9a＝CR9a；
R9a是氢、卤素、烷基或烷氧基；
R10是烷基、羟基烷基、氰基、酰氨基、-RuSRx、-RuSORx、-RuS(O)2Rx、-RuN(Ra)(Rb)、-RuORx或-RuORxORx，其中Rx是氢或烷基，Ru是直接键或亚烷基，Ra和Rb每一个独立地是氢或烷基，或者Ra和Rb一起形成杂环基环；
m是0或1；和
r是1或2。
在另一个实施方案中，R9用选自卤素、烷基、羟基和环烷基的1～5个基团取代。在另一个实施方案中，R9是用选自卤素、羟基和环烷基的1～5个基团取代。在另一个实施方案中，R9是用选自卤素、烷基和环烷基的1～5个基团取代。
在另一个实施方案中，所述化合物选自表1、2和3。
在另一个实施方案中，所提供的化合物选自
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
1-[4-(6-氨基-5-氰基吡啶-3-基)-苯基]-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)苯基)脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)苯基)脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(3-(2-羟基乙基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)苯基)脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(5-氰基-6-(2-吗啉基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)脲，
1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{4-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}脲，
1-(4-(6-氨基-5-(羟基甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)苯基)脲，
1-(4-(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-氟苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)苯基)脲，
1-(4-(6-氨基-5-(吗啉基甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
1-[4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氟苯基]-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-脲，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氯苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-氯苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
1-(6′-氨基-[3，3′]联吡啶基-6-基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)乙酰胺，
1-(5-(6-氨基吡啶-3-基)噻吩-2-基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2，5-二氟苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(1，2，3，5-四氢吡啶并[2，3-e][1，4]氧氮杂卓-7-基)苯基)脲，
1-(4-(6-氨基-5-((2-羟基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
1-(4-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
1-(4-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
1-(6′-氨基-2′-甲基-3，3′-联吡啶-6-基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
1-(6′-氨基-4′-甲基-3，3′-联吡啶-6-基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(2-氟-4-(6-(2-(哌啶-1-基)乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(6-(3-吗啉基丙基氨基)吡啶-3-基)苯基)脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(6-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(6-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基氨基)吡啶-3-基)苯基)脲，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-1-甲基脲，
5-(4-(3-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基)脲基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基)脲，
5-(4-(3-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)脲基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)脲，
5-(4-(3-(5-(1，3-二氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-(1，3-二氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲，
5-(4-(3-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基)脲基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲，
4-(2-(5-(4-(3-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)脲基)苯基)吡啶-2-基氨基)乙基)吗啉-4-基甲磺酸盐，
1-(4-(6-(2-吗啉基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)-3-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)脲，
4-(2-(5-(4-(3-(5-(1，3-二氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲基)苯基)吡啶-2-基氨基)乙基)吗啉-4-基甲磺酸盐，
1-(5-(1，3-二氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)-3-(4-(6-(2-吗啉基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)脲，
4，4-(2-(5-(4-(3-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基)脲基)苯基)吡啶-2-基氨基)乙基)吗啉-4-基甲磺酸盐，
1-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基)-3-(4-(6-(2-吗啉基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)脲，
4-(2-(5-(4-(3-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲基)苯基)吡啶-2-基氨基)乙基)吗啉-4-基甲磺酸盐，
1-(4-(6-(2-吗啉基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)-3-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲，
1-(6′-氨基-3，3′-联吡啶-6-基)-3-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)脲，
1-(6′-氨基-3，3′-联吡啶-6-基)-3-(5-(1，3-二氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲，
1-(6′-氨基-3，3′-联吡啶-6-基)-3-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基)脲，
1-(6′-氨基-3，3′-联吡啶-6-基)-3-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲，
1-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{4-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-5-基]-苯基}脲，
N-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺，
1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{4-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-5-基]-苯基}-脲，
1-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-甲氧基-苯基]-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-脲，
1-(4-(2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
1-[4-(2-氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-苯基]-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(2-(吗啉基甲基)嘧啶-5-基)苯基)脲，
1-[5-(2-氟-1-氟甲基-1-甲基乙基)异噁唑-3-基]-3-{4-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)嘧啶-5-基]苯基}脲，
1-{4-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-5-基]-苯基}-3-[5-(1-三氟甲基-环丙基)-异噁唑-3-基]脲，
1-(4-(2-(2-吗啉基乙基氨基)嘧啶-5-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲，
1-(2-氟-5-甲基苯基)-3-(4-(2-(2-吗啉基乙基氨基)嘧啶-5-基)苯基)脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(2-(3-吗啉基丙基)嘧啶-5-基)苯基)脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)嘧啶-5-基)苯基)脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{4-[2-(2-甲氧基乙基氨基)嘧啶-5-基]-苯基}脲，
1-[4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氟苯基]-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(2-(2-(哌啶-1-基)乙基氨基)嘧啶-5-基)苯基)脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{5-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)嘧啶-5-基]-吡啶-2-基}脲，
1-(5-(2-(叔丁基氨基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(5-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-[5-(2-环丙基氨基嘧啶-5-基)-吡啶-2-基]-脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(5-(2-(异丙基氨基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)脲，
N-(5-(2-(环丙基氨基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺，
N-(5-(2-(异丙基氨基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-3-(5-(1，3-二氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-3-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)脲，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)脲，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)丙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(2-((2-吗啉基乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)乙酰胺，
2-(6′-氨基-[3，3′-联吡啶]-6-基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(5-(2-氨基嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)脲，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(6-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(3-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(3-(叔丁基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺化合物与2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(1∶1)，
N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(6-((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-氰基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
N-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-2-(4-(6-((2-吗啉基乙基)氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(3-(1-氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)脲，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异噁唑-3-基)脲，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(2，2-二氟-1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
1-(6′-氨基-[3，3′-联吡啶]-6-基)-3-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)脲，
N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(6-((2-吗啉基乙基)氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)脲，
1-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-3-(4-(6-((2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基)氨基)吡啶-3-基)苯基)脲，
N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(6-((2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基)氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺，
2-(4-(6-((2-吗啉基乙基)氨基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺，
N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(6-(乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-(2，2-二氟-1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)脲，
2-(4-(5-氨基-6-甲基吡嗪-2-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
3-氨基-6-(4-(2-((5-(叔丁基)异噁唑-3-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(6-((2-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-亚基)乙基)氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺，
N-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基)-2-(4-(6-((2-吗啉基乙基)氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)乙酰胺，
N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)苯基)乙酰胺，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-(1-(三氟甲基)环丁基)异噁唑-3-基)脲，
N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(6-((2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)乙基)氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2，6-二氟苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-2-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-2-氯吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(2-氧代-2，3-二氢噁唑并[4，5-b]吡啶-6-基)苯基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(3-环丁基异噁唑-5-基)乙酰胺；
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)苯基)乙酰胺，
2-(6′-氨基-5-氟-[3，3′-联吡啶]-6-基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(二氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-4-氯吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-4-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-2，5-二氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(1，1-二氟乙基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(6′-氨基-[2，3′-联吡啶]-5-基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-4-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(1，1-二氟乙基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(5-氨基-3-甲基吡嗪-2-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-2-氰基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
乙酸(1-(3-(2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)乙酰氨基)异噁唑-5-基)环丙基)甲酯，
2-(4-(6-氨基-4-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-乙基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-4-氯吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-氨基-2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(5-氨基-3，6-二甲基吡嗪-2-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-(叔丁硫基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-(叔丁基磺酰基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-2，5-二氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2，2-二氟乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-(叔丁基亚磺酰基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-羟基乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-4-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-4-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(1，1-二氟乙基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)-2-(4-(6-((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-异丙基异噁唑-3-基)乙酰胺，
N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂卓-7-基)苯基)乙酰胺，
2-(4-(6-((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-3-基)苯基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-4-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，和
N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂卓-7-基)苯基)乙酰胺，或其药学上可接受的盐。
本发明还提供本发明提供的化合物的同位素富集的类似物。以前一些类药物已被证明同位素富集(例如，含重氢)的药物可以改善药代动力学(″PK″)、药效学(″PD″)和毒理学特征。参见，例如，Lijinsky等人，FoodCosmet.Toxicol.，20：393(1982)；Lijinsky等人，J.Nat.癌症Inst.，69：1127(1982)；Mangold等人，Mutation Res.308：33(1994)；Gordon等人，Drug Metab.Dispos.，15：589(1987)；Zello等人，Metabolism，43：487(1994)；Gately等人，J.Nucl.Med.，27：388(1986)；Wade D，Chem.Biol.Interact.117：191(1999)。
同位素富集的药物可以用于例如(1)减少或消除不需要的代谢物，(2)提高母体药物的半衰期，(3)减少达到预期效果所需的剂量数量，(4)减少达到预期效果所需的剂量，(5)增加活性代谢物的形成，如果形成的话，和/或(6)减少特定组织中有害代谢物的产生和/或产生联合治疗用的更有效药物和/或更安全药物，不管联合疗法是否是故意的。
用原子的同位素取代原子往往会导致化学反应中反应速率的变化。这种现象被称为动力学同位素效应(″KIE″)。例如，如果C-H键在化学反应的速率决定步骤(即，最高过渡态能量的步骤)中断裂，则氘取代氢将导致反应速率下降，使过程放缓。这种现象被称为氘动力学同位素效应(″DKIE″)。(参见，例如，Foster等人，Adv.Drug Res.，vol.14，pp.1-36(1985)；Kushner等人，Can.J.Physiol.Pharmacol.，vol.77，pp.79-88(1999))。
氚(″T″)是氢的放射性同位素，用于研究、核聚变反应堆、中子发生器和放射性药品。氚是在核中具有2个中子的氢原子，原子量接近于3。在天然环境中浓度非常低，最常见的是T2O。氚衰变缓慢(半衰期＝12.3年)，并发出不能穿透人体皮肤外层的低能量β粒子。内照射是与该同位素相关的主要危害，但它必须大量摄取才构成严重的健康风险。与氘相比，必须消耗更少量的氚才达到危险水平。氚(″T″)取代氢导致比氘更强的结合，并产生数值上更大的同位素效应。同样，对其他元素的同位素取代，包括但不限于碳的13C或14C、硫的33S、34S或36S、氮的15N以及氧的17O或18O，可能会导致类似的动力学同位素效应。
在另一个实施方案中，本发明提供使用所公开的化合物和组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物局部或全身性地治疗或预防由CSF-1R和/或FLT3激酶活性调控或以其他方式影响的人和兽的疾病、紊乱和病症的方法。
C.药物组合物的制剂
本发明提供的药物组合物含有可用于预防、治疗或改善CSF-1R和/或FLT3激酶介导的疾病或其一种或多种症状的治疗有效量的一种或多种本发明提供的化合物。
所述组合物含有一种或多种本发明提供的化合物。所述化合物可以配制成合适的药物制剂，如用于口服的溶液、悬浮液、片剂、可分散的片剂、药丸、胶囊、粉末、持续释放的制剂或酏剂，或用于胃肠外给予的无菌溶液或悬浮液，以及透皮贴剂和干粉吸入剂。通常，上述化合物采用本领域公知的技术和过程配制成药物组合物。
在所述组合物中，有效农度的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药与合适的药物载体或媒质混合。组合物中的所述化合物的浓度是给予后能有效传递的量，其能治疗、预防或改善CSF-1R和/或FLT3激酶介导的疾病的一种或多种症状。
通常，将所述组合物配制成单一剂量给予。为了配制组合物，将一定重量比的化合物以有效浓度溶解、悬浮、分散或混合在选定的媒质中，从而使治疗的病症得以减轻或改善。适于给予本发明提供的化合物的药物载体或媒质包括本领域技术人员已知的适于具体给予方式的任何载体。
此外，所述化合物可以作为唯一药物活性成分被配制成组合物或与其他活性成分组合。脂质体悬浮液，包括组织靶向脂质体，如肿瘤靶向脂质体，也可适用作药学上可接受的载体。这些可根据本领域技术人员已知的方法来制备。例如，脂质体制剂可以采用本领域已知技术来制备。简要来说，脂质体如多层囊泡(MLV)可以通过将蛋磷脂酰基胆碱和脑磷脂酰丝氨酸(7∶3摩尔比)在烧瓶内部干燥来形成。加入溶于不含二价阳离子的磷酸盐缓冲液(PBS)中的本发明提供的化合物的溶液，摇动烧瓶直至脂质膜分散。洗涤所获得的囊泡以除去未形成胶囊的化合物，离心成为颗粒，然后在PBS中重悬。
所述活性化合物以在受治疗患者中产生治疗有效作用而不产生不期望副作用的足够量包含在药学上可接受的载体中。治疗有效浓度可以通过本文所述的体外和体内系统测试所述化合物根据经验来确定，并可从其外推出人使用剂量。
药物组合物中的活性化合物的浓度取决于活性化合物的吸收、失活和排泄率，以及该化合物的物理化学特性、给予方案和给予量，以及本领域已知的其他因素。例如，所传递的量足以改善由CSF-1R和/或FLT3激酶介导的疾病的一种或多种症状。
通常，治疗有效量应当产生约1ng/ml～50-100μg/ml的活性成分的血清浓度。通常，所述药物组合物应当提供从约10mg～4000mg的化合物/千克体重/天的剂量。可以制备药物剂量单位形式以提供每剂量单位形式约10mg～1000mg，在某些实施方案中，约10mg～500mg，约20mg～250mg或约25mg～100mg的必需活性成分或必要成分的组合。在某些实施方案中，可以制备该药物剂量单位形式以提供约10mg、20mg、25mg、50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg或2000mg的必需活性成分。
活性成分可以一次性给予，或分成若干较小剂量以一定时间间隔来给予。应当理解，治疗的精确剂量和持续时间是正治疗疾病的函数，其可采用已知的实验方法根据经验来确定，或通过体内或体外实验数据来外推获得。应当注意，浓度和剂量值也可随着要改善的症状的严重性程度而变化。进一步需要理解的是，对于任何具体受试者，应当根据个体需求和进行管理或监督组合物给予的人的专业判断而随时间调整具体的给予方案，这里提出的浓度范围仅是起示例性作用，不试图限制要求保护的组合物的范围或实施。
药学上可接受的衍生物包括酸、碱、烯醇醚和酯、盐、酯、水合物、溶剂化物和前药形式。选择衍生物使得其药物动力学性质优于相应的中性化合物。
因此，将有效浓度或量的本发明所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的衍生物与合适用于全身、表面或局部给予的药物载体或媒质混合，以形成药物组合物。所述化合物的含有量有效改善CSF-1R和/或FLT3激酶介导的疾病的一种或多种症状、或治疗或预防CSF-1R和/或FLT3激酶介导的疾病。组合物中的活性化合物的浓度取决于活性化合物的吸收、失活、排泄速率，以及给予方案、给予量、具体配方和本领域技术人员已知的其他因素。
所述组合物倾向于通过合适的途径给予，包括但不限于口服、胃肠外、直肠、表面或局部给予。对于口服给予，可以制成胶囊和片剂。所述组合物呈液体、半液体或固体形式并配制成适合于每一种给予途径。
用于胃肠外的、真皮内的、皮下的或局部施用的溶液或悬浮液可以包括任何的下列成分：无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇、二甲基乙酰胺或其他合成的溶剂；抗菌剂，如苄基醇和对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸和重亚硫酸钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐；和用于调节浸透压的试剂，如氯化钠或葡萄糖。胃肠外制剂可以封装入由玻璃、塑料或其他合适的材料制成的安瓿、一次性注射器或者单或多剂量小瓶中。
在化合物显示不充分溶解的情况下，可以使用增溶化合物的方法。这些方法是本领域技术人员已知的，包括但不限于使用助溶剂，如二甲基亚砜(DMSO)，使用表面活性剂，如
Figure BDA0000136450490000741
或在碳酸氢钠水溶液中溶解。
混合或添加化合物后，得到的混合物可以是溶液、悬浮液、乳液等。得到的混合物的形式取决于若干因素，包括预期的给予方式和所述化合物在选定的载体或媒质中的溶解度。在一个实施方案中，有效浓度足以改善要治疗的疾病、紊乱或病症的症状，并可以根据经验确定。
所述药物组合物被提供为以单位剂型向人和动物给予，例如含有合适量的化合物或其药学上可接受的衍生物的片剂、胶囊、药丸、粉末、颗粒、无菌胃肠外溶液或悬浮液、口服溶液或悬浮液以及和油-水乳液。通常，药物治疗活性的化合物及其衍生物以单位剂型或多剂型配制和给予。这里使用的单位剂型是指本领域已知的适合于人和动物受试者并单独包装的物理分散单位。各个单位剂量含有预定量的治疗活性化合物，足以产生理想的治疗效果，并与需要的药物载体、媒质或稀释剂组合。单位剂型的例子包括安瓿和注射器以及单独包装的片剂或胶囊。单位剂型可以部分给予或多份给予。多剂型是多个相同的单位剂型，包装在一个容器中以分开的单位剂型给予。多剂型的例子包括小瓶、片剂或胶囊瓶或者品脱或加仑瓶。因此，多剂型是没有分开包装的多个单位剂量。
也可以制备持续释放的制剂。合适的持续释放的制剂的例子包括含有本发明提供的化合物的固体疏水性聚合物的半透性基质，该基质呈成形品的形式，例如薄膜或微胶囊的形式。持续释放的基质的例子包括聚酯、水凝胶(例如，聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)或聚乙烯醇)、聚交酯、L-谷氨酸和L-谷氨酸乙酯的共聚物、不可降解的乙烯乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-羟基乙酸共聚物(如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-羟基乙酸共聚物和乙酸亮丙瑞林组成的可注射的微球体)和聚-D-(-)-3-羟丁酸。诸如乙烯乙酸乙烯酯和乳酸-羟基乙酸等聚合物能释放分子超过100天，而某些水凝胶释放蛋白较短的时间。当形成胶囊的化合物长时间留在体内时，它们由于暴露于37℃的水汽中而可能会变性或凝聚，从而导致生物活性的损失和可能的结构改变。可以根据涉及的作用机制来设计合理的稳定策略。例如，如果发现凝聚机制是通过硫代-二硫化物互换而在分子间形成的S-S键，则可以通过改性巯基残基、从酸性溶液冻干、控制湿气含量、使用合适的添加剂和开发特定的聚合物基质组合物来实现稳定性。
可以制备含有0.005％～100％活性成分的剂型或组合物，余量由无毒的载体构成。对于口服给予，药学上可接受的无毒组合物通过加入任何常用的赋形剂来形成，赋形剂例如是药物级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁或糖精钠。这些组合物包括溶液、悬浮液、片剂、胶囊、粉末和持续释放的制剂，例如但不限于植入物和微胶囊化的传递系统，和可生物降解的、生物相容的聚合物，如胶原、乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、聚原酯、聚乳酸等。制备这些组合物的方法是本领域技术人员已知的。预期组合物可以含有约0.001％-100％的活性成分，在某些实施方案中，约0.1-85％，通常，约75-95％。
活性化合物或其药学上可接受的衍生物可以与防止该化合物从体内快速清除的载体如延时释放制剂或涂层一起制备。
所述组合物可以含有其他活性化合物以获得所需特性的组合。本发明提供的化合物或本发明所述的其药学上可接受的衍生物也可以有利地与另一种现有技术已知的对治疗一种或多种如上所述的疾病或医学病症(如CSF-1R和/或FLT3激酶介导的疾病)有价值的药剂一起给予，以实现治疗或预防目的。应该理解，这种联合治疗构成本发明提供的组合物和治疗方法的另一方面。
1.用于口服的组合物
口服药物剂型是固体、凝胶或液体。固体剂型是片剂、胶囊、颗粒和大块粉未。口服片剂的类型包括压缩的、咀嚼的锭剂和片剂，其可以是肠包衣、糖包衣的或薄膜包衣的。胶囊可以是硬的或软的明胶胶囊，而颗粒和粉末可以非泡腾或泡腾的形式与本领域技术人员已知的其他成分联合的形式提供。
在某些实施方案中，所述制剂是固体剂型，如胶囊或片剂。片剂、药丸、胶囊、锭剂等可以含有任何下列成分或具有相似的性质的化合物：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂和调味剂。
粘合剂的例子包括微晶纤维素、黄蓍树胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊。润滑剂包括滑石、淀粉、硬脂酸镁或硬脂酸钙、石松和硬脂酸。稀释剂包括例如乳糖、蔗糖、淀粉、高岭土、盐、甘露醇和磷酸二钙。助流剂包括而不限于胶体二氧化硅。崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟基乙酸钠、海藻酸、玉米淀粉、马铃著淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。着色剂包括例如任何获批准的水溶性FD和C染料及其混合物；和悬浮在氧化铝水合物上的不溶于水的FD和C染料。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露糖醇和人造甜味剂如糖精和许多喷射干燥的香精。调味剂包括从植物例如水果中提取的天然香精和能产生愉快感的化合物的合成混合物，例如但不限于薄荷脑和水杨酸甲酯。润湿剂包括单硬脂酸丙二醇酯、单油酸山梨糖酯、月桂酸二乙二醇酯和聚氧乙烯月桂基醚。肠包衣包括脂肪酸、脂肪、蜡、虫胶、氨化的虫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素。薄膜包衣包括羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素。
如果希望口服给予，那么所述化合物可以组合物形式提供，以保护它远离胃的酸性环境。例如，所述组合物可以配制成肠包衣的形式，以保持其在胃中的完整性，并在肠中释放活性物质。所述组合物也可以配制成与抗酸剂或其他这类成分联合的形式。
当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的物质之外，其还可以含有液体载体，如脂肪油。此外，剂量单位形式可以含有改变剂量单位的物理形式的各种其他物质，例如糖包衣以及其他肠衣试剂。所述化合物也可以作为酏剂、悬浮液、糖浆、薄片、喷雾、口香糖等的成分来给予。除了活性物质之外，糖浆也可以含有作为甜味剂的蔗糖和某种防腐剂、染料、着色剂和调味剂。
活性物质也可以与不损害期望作用的其他活性物质混合，或与那些补充期望作用的物质如抗酸药、H2阻滞剂和利尿剂混合。活性成分是本发明所述的化合物或其药学上可接受的衍生物。可以含有最多约98重量％的更高浓度的活性成分。
片剂中包含的药学上可接受的载体是粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂和润湿剂。肠包衣片剂因为肠包衣的存在而能抵抗胃酸的作用，并且在中性或碱性肠中溶解或崩解。糖包衣片剂是压制片剂，不同层的药学上可接受的物质可涂布在其上。薄膜包衣片剂是已经涂有聚合物或其他合适的涂层的压制片剂。多压制片剂是通过多于一次压缩循环方式利用上述的药学上可接受的物质来制造的压制片剂。着色剂也可以用于上述剂型中。调味剂和甜味剂被用于压制片剂、糖包衣片剂、多压制和咀嚼片剂中。调味剂和甜味剂在形成咀嚼片剂和锭剂中特别有用。
液体口服剂型包括水性溶液、乳液、悬浮液、由非泡腾颗粒重构的溶液和/或悬浮液以及由泡腾颗粒重构的泡腾制剂。水性溶液包括例如酏剂和糖浆，乳液是水包油或油包水的。
酏剂是清澈的、加糖的、水醇性制剂。用于酏剂的药学上可接受的载体包括溶剂。糖浆是糖的浓缩水溶液，例如蔗糖，并且可以含有防腐剂。乳液是两相体系，其中一种液体以小球的形式完全分散在另一种液体中。用于乳液的药学上可接受的载体是非水液体、乳化剂和防腐剂。悬浮液使用药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。将要重悬为液体口服剂型的用于非泡腾颗粒的药学上可接受的物质包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。将要重悬为液体口服剂型的用于泡腾颗粒的药学上可接受的物质包括有机酸和二氧化碳源。着色剂和调味剂用于上述全部剂型中。
溶剂包括甘油、山梨糖醇、乙醇和糖浆。防腐剂的例子包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。在乳液中使用的非水液体的例子包括矿物油和棉籽油。乳化剂的例子包括明胶、刺槐、黄蓍胶、膨润土和表面活性剂如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。悬浮剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、Veegum和刺槐。稀释剂包括乳糖和蔗糖。甜味剂包括蔗糖、糖浆、甘油和人造甜味剂如糖精。润湿剂包括单硬脂酸丙二醇酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、单月桂酸二乙二酯和聚氧乙烯月桂酰醚。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括任何批准的水溶性FD和C染料及其混合物。调味剂包括从植物例如水果中提取的天然香精和能产生愉快味觉的化合物的合成混合物。
对于固体剂型，在例如碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酸酯中的溶液或悬浮液被封装入明胶胶囊中。对于液体剂型，例如，在例如聚乙二醇中的溶液可以用足够量的药学上可接受的液体载体例如水来稀释，使其容易测量便于给予。
可选择地，液体或半固体的口服制剂可以通过将活性化合物或盐溶解或分散在植物油、乙二醇、甘油三酸酯、丙二醇酯(例如，碳酸丙烯酯)及其他这类载体中，并将这些溶液或悬浮液封装在硬的或软的明胶胶囊壳中来制备。其他有用的制剂包括但不限于以下那些：含有本发明提供的化合物，二烷基化的单或多亚烷基二醇，包括但不限于1，2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量，和一种或多种抗氧化剂，如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、对苯二酚、伞花内酯、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖醇、磷酸、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸盐。
其他制剂包括但不限于水性醇溶液，包括药学上可接受的乙缩醛。用于这些制剂的醇类是任何药学上可接受的、水能混溶的且具有一个或多个羟基的溶剂，包括但不限于丙二醇和乙醇。乙缩醛包括但不限于低级烷基醛的二(低级烷基)乙缩醛，如乙醛二乙基乙缩醛。
在所有的实施方案中，片剂和胶囊制剂可以本领域技术人员已知的方式包衣，以改变或持续溶出活性成分。因此，例如，它们可以用常规的体内可消化的包衣如水杨酸苯酯、蜡和邻苯二甲酸乙酸纤维素来包衣。
2.注射液、溶液和乳液
胃肠外给予也是本发明所预期的，一般的特征在于通过皮下、肌内或静脉内注射给予。注射剂可以常规的形式制备，作为液体溶液或悬浮液、注射前适于在液体中形成溶液或悬浮液的固体形式、或作为乳液。合适的赋形剂例如是水、盐水、葡萄糖、甘油或乙醇。此外，如果需要的话，将要给予的药物组合物也可以含有少量的无毒辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、增溶剂及其他这类试剂，例如乙酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯和环糊精。在一个实施方案中，组合物与作为赋形剂的羟丙基-β-环糊精(HPBCD)一起以水溶液的形式给予。在一个实施方案中，水溶液含有约1％～50％的HPBCD。在一个实施方案中，水溶液含有约1％、3％、5％、10％或约20％的HPBCD。
灌注缓释或持续释放的体系而使剂量维持恒定水平也是本发明所预期的。简要来说，本发明提供的化合物分散在固体内部基质中，例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化的聚氯乙烯、塑化的尼龙、塑化的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅树脂碳酸酯共聚物，亲水性聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联的聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯，其被一不溶于体液高分子外膜包围，例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化的聚乙烯、聚氯乙烯、含有乙酸乙烯酯的氯乙烯共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离子交联聚合物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。该化合物通过高分子外膜以可控的释放速度扩散。包含在这些胃肠外组合物中的活性化合物的百分比高度取决于其具体性质，以及该化合物的活性和受试者的需要。
所述组合物的胃肠外给予包括静脉内、皮下和肌内给予。胃肠外给予的制剂包括预备注射的无菌溶液、就在使用前与溶剂组合的无菌干燥可溶性产品如冻干粉，包括皮下片剂、预备注射的无菌悬浮液、就在使用前与赋形剂组合的无菌干燥的不溶性产品和无菌乳液。该溶液可以含水或不含水。
如果静脉内给予，合适的载体包括生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)以及含有增稠剂和增溶剂的溶液，如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物。
用于胃肠外制剂的药学上可接受的载体包括水性赋形剂、非水性赋形剂、抗菌剂、等渗剂、缓冲液、抗氧化剂、局部麻醉药、悬浮剂和分散剂、乳化剂、隐蔽剂或螯合剂及其他药学上可接受的物质。
水性赋形剂的例子包括氯化钠注射液、林格注射液、等张葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸盐林格注射液。非水性胃肠外赋形剂包括植物源的不挥发性油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。呈抗细菌剂或抗真菌剂浓缩液形式的抗菌剂必须加入到用多剂量容器包装的胃肠外制剂中，包括苯酚或甲酚、汞制剂、苯甲醇、氯代丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、乙基汞硫代水杨酸钠、杀藻铵和氯化苄乙氧铵。等渗剂包括氯化钠和葡萄糖。缓冲液包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉药包括盐酸普鲁卡因。悬浮剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨酸酯80(
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80)。金属离子的隐蔽剂或螯合剂包括EDTA。药物载体也包括用于水溶性媒质的乙醇、聚乙二醇和丙二醇，和用于pH值调节的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。
调节药物活性化合物的浓度以使得注射液能提供有效量，从而获得期望的药学效果。如本领域中已知的，确切的剂量取决于患者或动物的年龄、体重和病情。
单位剂量的胃肠外制剂被包装在安瓿、小瓶或带针的注射器内。如本领域中已知和实践的那样，所有用于胃肠外给予的制剂必须是无菌的。
举例来说，静脉内或动脉内灌输含有活性物质的无菌水溶液是一种有效的给予方式。另一个实施方案是根据需要注入的含有活性物质的无菌水性或油性溶液或悬浮液，以获得期望的药学效果。
注射剂被设计成局部和全身给予。通常，治疗有效剂量被配制成相对于要治疗的组织含有至少约0.1％w/w到约90％w/w或更大的浓度，如多于1％w/w的活性化合物质。活性成分可一次性给予，或可分成若干较小剂量间隔一段时间给予。应当理解，治疗的精确剂量和持续时间所要治疗的组织的函数，其可采用已知的实验方法根据经验来确定，或通过体内或体外的实验数据来外推。应当注意，浓度和剂量值也可随着要治疗个体的年龄而变化。进一步需要理解的是，对于任何具体对象，应当根据个体需求和进行管理或监督制剂给予的人的专业判断，随着时间调整具体给予方案，这里提出的浓度范围仅是起示例性作用，不试图限制要求保护的制剂的范围或实践。
所述化合物可以微粉化或其他合适的形式悬浮，或可以进行衍生化以获得更可溶的活性产品或产生前药。得到的混合物的形式取决于若干因素，包括预期的给予方式和化合物在选定载体或媒质中的溶解度。有效浓度需要足以满足改善疾病症状，其可以根据经验确定。
3.冻干粉
本发明还关注冻干粉，其可重新配制成溶液、乳液及其他混合物而进行给予。它们也可以重新配制和配制成为固体颗粒或凝胶剂。
无菌的冻干粉是通过在合适的溶剂中溶解本发明提供的化合物或其药学上可接受的衍生物来制备的。溶剂可以含有可提高稳定性的赋形剂，或粉剂或重新配制的溶液的其他活性成分。可以使用的赋形剂包括但不限于葡萄糖、山梨聚糖、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖、羟丙基-β-环糊精(HPBCD)或其他的合适试剂。溶剂也可以含有缓冲液，如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾或本领域技术人员已知的、通常呈大约中性pH值的其他这类缓冲液。随后无菌过滤溶液，接着在本领域技术人员已知的标准条件下冷冻干燥，从而提供目标制剂。一般地，将得到的溶液分装至用于冷冻干燥的小瓶中。每个小瓶含有单一剂量(10-1000mg、100-500mg、10-500mg、50-250mg或25-100mg)或多剂量的化合物。冻干粉可以在合适的条件下储存，如在约4℃到室温下。
冻干粉采用注射用水来重新配制以提供用于胃肠外给予的制剂。为了进行重新配制，将约1-50mg、约5-35mg或约9-30mg的冻干粉添加到每mL的无菌水或其他合适的载体中。精确的量取决于所选定的化合物。这种量可以根据经验确定。
4.局部给予
局部混合物可以如所述那样进行制备以用于局部和全身给予。得到的混合物可以是溶液、悬浮液、乳液等，并且被配制成乳膏、凝胶剂、油膏、乳液、溶液、酏剂、洗液、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫剂、气溶胶、灌注剂、喷剂、栓剂、绷带、透皮贴剂或适合于局部给予的任何其他制剂。
所述化合物或其药学上可接受的衍生物可以被配制成气溶胶，用于局部施用，如吸入。这些用于呼吸道给予的制剂可以是气溶胶或用于喷雾器的溶液形式，或作为用于吹入的微细粉末，其单独使用或与惰性载体如乳糖组合使用。在这种情况下，制剂颗粒通常具有小于50微米或小于10微米的直径。
所述化合物可以被配制成用于局部或表面施用，例如以凝胶、乳膏和洗液的形式局部施用到皮肤和粘膜，如眼睛中，和施用于眼睛，或脑池内或脊柱内应用。预期局部给予是透皮输送，还预期施用到眼睛或粘膜，或用于吸入治疗。活性化合物的鼻液也可以单独或与其他药学上可接受的赋形剂组合给予。
这些溶液特别是设计用于眼科使用的溶液，可以与合适的盐一起配制成0.01％-10％的、pH值为约5-7的等渗溶液。
5.用于其他给予途径的组合物
其他的给予途径，如局部施用、透皮贴剂和直肠给予也是本发明所预期的。
例如，用于直肠给予的药物剂型是用于全身作用的直肠栓剂、胶囊和片剂。在此使用的直肠栓剂是指用于插入直肠的固体，其在体温下熔融或软化而释放一种或多种药学或治疗学活性成分。用于直肠栓剂的药学上可接受的物质是提升熔点的基质或媒质和试剂。基质的例子包括可可脂(可可油)、甘油-明胶、聚乙二醇(聚氧乙二醇)和脂肪酸的单、双和甘油三酸酯的适当混合物。可以使用各种碱的组合。提升栓剂熔点的试剂包括鲸蜡和蜡。直肠栓剂可以通过压缩方法或压模来制备。直肠栓剂的典型重量为约2～3克。
用于直肠给予的片剂和胶囊是使用与口服给予制剂相同的药学上可接受的物质和通过相同的方法来制造的。
6.持续释放的组合物
本发明提供的活性成分可以通过本领域技术人员公知的控制释放方式或通过输送装置来给予。其例子包括但不限于美国专利：3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、5,639,480、5,733,566、5,739,108、5,891,474、5,922,356、5,972,891、5,980,945、5,993,855、6,045,830、6,087,324、6,113,943、6,197,350、6,248,363、6,264,970、6,267,981、6,376,461,6,419,961、6,589,548、6,613,358、6,699,500和6,740,634中描述的，每一个文献在此引作参考。通过使用例如羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球体或其组合，这种剂型可用于提供一种或多种活性成分的缓慢或控制释放，从而以提供不同比例的目标释放曲线。本领域技术人员已知的合适的控制释放制剂，包括本发明所述的那些，可以容易地选择以与本发明提供的活性成分一起使用。
所有控制释放的药品都有一个共同的目标，即，相对于其非控释的相同产品提高药物疗效。理想地，在医学治疗中使用最佳设计的控制释放的制剂其特征是使用最少量的药物在最短时间内治疗或控制病症。控制释放的制剂的优点包括延长药物活性、降低给予频率和增加患者依从性。此外，控制释放的制剂可用于影响作用开始时间或其他特性，如药物的血液水平，并由此影响副作用(例如，不利作用)的产生。
大多数控制释放的制剂被设计成最初释放一定量的药物(物活性成分)以迅速产生预期的治疗效果，并逐渐和持续地释放其他药量以保持该治疗或预防水平持续一段延长的时间。为了保持药物在体内维持恒定水平，该药物必须以一定速率从剂型中释放，以弥补被新陈代谢和排出体内的药量。活性成分的控制释放可以通过各种条件来刺激，包括但不限于pH值、温度、酶、水或其他生理条件或化合物。
在某些实施方案中，药剂可以使用静脉内灌输、可植入的渗透泵、透皮贴剂、脂质体或其他给予方式给予。在一个实施方案中，可以使用泵。在另一个实施方案中，可以使用聚合材料。在另一个实施方案中，控制释放系统可以被置于治疗靶点附近，即，由此仅需要全身剂量的一部分。在一些实施方案中，控制释放的装置被导入到受试者中不适当免疫活化位点或肿瘤附近。活性成分可以分散于固体内部基质中，例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化的聚氯乙烯、塑化的尼龙、塑化的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅树脂碳酸酯共聚物，亲水性聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联的聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯，其被不溶于体液的高分子外膜包围，例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、含有乙酸乙烯酯的氯乙烯共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离子交联聚合物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。然后，活性成分通过高分子外膜以可控的释放速度扩散。包含在这些胃肠外组合物的活性成分的百分比高度取决于其具体性质，以及受试者的需要。
7.靶向制剂
本发明提供的化合物或其药学上可接受的衍生物也可以配制成靶向要治疗受试者身体的特定组织、受体或其他区域。许多这种靶向方法是本领域技术人员已知的。所有这些靶向方法在此预期用于本发明的组合物。靶向方法的非限制性例子参见例如美国专利6,316,652、6,274,552、6,271,359、6,253,872、6,139,865、6,131,570、6,120,751、6,071,495、6,060,082、6,048,736、6,039,975、6,004,534、5,985,307、5,972,366、5,900,252、5,840,674、5,759,542和5,709,874。
在一个实施方案中，脂质体悬浮液，包括组织靶向脂质体，如肿瘤靶向脂质体，也可适用作药学上可接受的载体。这些可根据本领域技术人员已知的方法来制备。简要来说，脂质体如多层囊泡(MLV)可以通过将蛋磷脂酰基胆碱和脑磷脂酰丝氨酸(7∶3摩尔比)在烧瓶内部干燥来形成。加入溶于不含二价阳离子的磷酸盐缓冲液(PBS)中的本发明提供的化合物的溶液，摇动烧瓶直至脂质膜分散。洗涤所获得的囊泡以除去未形成胶囊的化合物，离心成为颗粒，然后在PBS中重悬。
D.化合物的活性的评价
标准的生理、药理和生化程序可用于测试化合物，以确定具有调控FLT3和/或CSF-1R激酶活性的生物活性的那些化合物。
这种分析包括例如生化分析(如结合分析)、放射性掺入分析以及各种基于细胞的分析。
在某些实施方案中，在M-NFS-60细胞增殖分析中测试本发明公开的化合物，以确定其针对CSF-1R的细胞效力。M-NFS-60是依赖于配体M-CSF与其受体CSF-1R结合而增殖的小鼠单核细胞。CSF-1R激酶活性的抑制会导致生长降低和/或细胞死亡。该分析通过测量活细胞使Alamar蓝试剂减少而评估化合物作为CSF-1R抑制剂的效力。在实施例部分中描述了示例性分析。
在某些实施方案中，按Fabian等人，Nature Biotechnology 2005，23，329-336中所述的进行竞争结合分析。
E.化合物和组合物的使用方法
本发明还提供使用所公开的化合物和组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药来治疗、预防或改善被蛋白激酶活性介导或以其他方式影响的疾病或紊乱或者被蛋白激酶活性介导或以其他方式影响的疾病或紊乱的一种或多种症状的方法(参见，Krause和Van Etten，N.Engl.J.Med.(2005)353(2)：172-187，Blume-Jensen和Hunter，Nature(2001)411(17)：355-365和Plowman等人，DN&P，7：334-339(1994))。
在某些实施方案中，本发明提供治疗以下疾病或紊乱的方法：
1)癌症，包括Kit介导的和/或CSF-1R介导的癌症、腺癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌、畸胎癌、头和颈癌、脑癌、颅内癌、恶性胶质瘤包括PDGFR介导的恶性胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤包括PDGFR介导的多形性胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、喉癌、多发性内分泌瘤2A和2B(MENS2A和MENS 2B)包括RET介导的MENS、甲状腺癌包括灾发的和家族的甲状腺髓样癌、甲状腺孔头状癌、甲状旁腺癌包括任何RET介导的甲状腺癌、滤泡状腺癌、甲状腺未分化癌、支气管类癌、小细胞未分化癌、肺癌、小细胞肺癌包括flt-3和/或Kit介导的小细胞肺癌、胃癌、胃肠癌、胃肠基质肿瘤(GIST)包括Kit介导的GIST和PDGFRa介导的GIST、结肠癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胰岛细胞癌、肝癌、转移向肝脏的癌、膀胱癌、肾细胞癌包括PDGFR介导的肾细胞癌、泌尿生殖道癌、卵巢癌包括Kit介导的和/或PDGFR介导的和/或CSF-1R介导的卵巢癌、子宫内膜癌包括CSF-1R介导的子宫内膜癌、颈癌、乳腺癌包括Flt-3介导的和/或PDGFR介导的和/或CSF-1R介导的乳腺癌、前列腺癌包括Kit介导的前列腺癌、生殖细胞肿瘤包括Kit介导的生殖细胞肿瘤、精原细胞瘤包括Kit介导的精原细胞瘤、无性细咆瘤包括Kit介导的无性细胞瘤、黑色素瘤包括PDGFR介导的黑色素瘤、转移向骨的癌包括CSF-1R介导的骨转移癌、转移性肿瘤包括VEGFR介导的和/或CSF-1R介导的转移性肿瘤、基质瘤、神经内分泌瘤、肿瘤血管生成包括VEGFR介导的和/或CSF-1R介导的肿瘤血管生成、混合中胚叶肿瘤；
2)肉瘤，包括PDGFR介导的肉瘤、骨肉瘤、骨原性肉瘤、骨癌、神经胶质瘤包括PDGFR介导的和/或CSF-1R介导的神经胶质瘤、星形细胞瘤、血管瘤包括VEGFR介导的血管瘤、卡波西氏肉瘤、癌肉瘤、血管肉瘤包括VEGFR3介导的血管肉瘤、淋巴管肉瘤包括VFGFR3介导的淋巴管肉瘤；
3)骨髓瘤、白血病、骨髓增生性疾病、急性髓性白血病(AML)包括Flt-3介导的和/或KIT介导的和/或CSF1R介导的急性髓性白血病、慢性髓性白血病(CML)包括Flt-3介导的和/或PDGFR介导的慢性髓性白血病、脊髓发育不良白血病包括F1t-3介导的脊髓发育不良白血病、急性脊髓发育不良白血病包括CSF1R介导的急性脊髓发育不良白血病、脊髓发育不良综合症包括Flt-3介导的和/或Kit介导的脊髓发育不良综合症、原发性嗜酸粒细胞增多综合症(HES)包括PDGFR介导的HES、慢性嗜曙红细胞白血病(CEL)包括PDGFR介导的CEL、慢性骨髓单核细胞白血病(CMML)、肥大细胞白血病包括Kit介导的肥大细胞白血病、或系统性肥大细胞增多症包括Kit介导的系统性肥大细胞增多症；和
4)淋巴瘤、淋巴组织增殖疾病、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、B-细胞急性淋巴母细胞白血病、T-细胞急性淋巴母细胞白血病、原始自然杀伤(NK)细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤和原始自然杀伤(NK)细胞淋巴瘤、任何都可以是Flt-3介导的和/或PDGFR介导的、朗氏细胞组织细胞增多症包括CSF-1R介导的和Flt-3介导的朗氏细胞组织细胞增多症、肥大细胞肿瘤和肥大细泡增多症；2)非恶性增殖疾病；动脉粥样硬化包括PDGFR介导的动脉粥样硬化、血管成形术后的再狭窄包括PDGFR介导的再狭窄、和纤维增殖紊乱如闭塞性细支气管炎和原发性骨髓纤维化，其中两者都可以是PDGFR介导的、肺纤维化和肥胖症；
5)炎性疾病或免疫紊乱包括自体免疫疾病，包括但不限于组织移植排斥、移植物抗宿主病、伤口愈合、肾病、多发性硬化症、甲状腺炎、I型糖尿病、结节病、过敏性鼻炎、肾炎、阿尔茨海默病、炎性肠病包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎(UC)、系统性红斑狼疮(SLE)、关节炎、骨关节炎、风湿性关节炎、银屑病、炎性关节炎、骨质疏松症、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)，包括Flt-3介导的和/或CSF-1R介导的和/或Kit介导的任何上述疾病；
6)骨疾病包括与骨的矿化、形成和吸收有关的紊乱，包括但不限于骨质疏松症、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、牙周炎、因癌症治疗造成的骨损失、假体周围骨溶解、Paget氏症、高钙血症、骨髓炎和骨痛；和
7)由病毒或细菌性病原体介导的传染性疾病和脓血症，包括Kit介导的和/或CSF-1R介导的的脓血症。
还提供使用本发明提供的化合物和组合物或其药学上可接受的衍生物来调控在细胞、组织或整个有机体中的激酶活性或亚细胞分布的方法。在一个实施方案中，本发明提供使用本发明提供的化合物和组合物或其药学上可接受的衍生物来调控在细胞、组织或整个有机体中的Flt3活性的方法。在一个实施方案中，本发明提供使用本发明提供的化合物和组合物或其药学上可接受的衍生物来调控在细胞、组织或整个有机体中的CSF-1R活性的方法。在一个实施方案中，本发明提供使用本发明提供的化合物和组合物或其药学上可接受的衍生物来调控在细胞、组织或整个有机体中的KIT活性的方法。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗肿瘤相关的骨溶解、骨质疏松症(包括卵巢切除引起的骨流失)或者thopedic植入失败、肾炎和肾小球肾炎、移植排斥反应(包括肾和骨髓移植和皮肤异种移植)、肥胖症、阿尔茨海默病疾病和朗格汉斯细胞性组织细胞增生症的方法。在一个实施方案中，本发明提供用于治疗慢性皮肤紊乱(包括牛皮癣)的方法。
在另一个实施方案中，a方法for treating本发明提供用于治疗牙周炎、朗格汉斯细胞性组织细胞增生症、骨质疏松症、骨的Paget氏症(PDB)、因癌症治疗造成的骨损失、假体周围骨溶解、糖皮质激素诱发的骨质疏松症、类风湿关节炎、银屑病、骨关节炎和/或炎症性关节炎的方法。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗骨疾病的方法，包括与骨的矿化、形成和吸收有关的紊乱，包括但不限于骨质疏松症、Paget氏症、高钙血症、骨溶解、骨髓炎和骨痛。
在一个实施方案中，本发明提供的方法用于治疗癌症，包括但不限于头和颈癌(产生于嘴唇、口腔、口咽、下咽、喉、鼻咽、鼻腔和鼻侧的凹处或唾液腺)；肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌；胃肠道癌，包括食道癌、胃癌、结肠癌、肛门癌、胰腺癌、肝癌、胆囊癌、肝外胆管癌、壶腹部癌；乳腺癌；妇科癌，包括宫颈癌、子宫体癌、阴道癌、阴户癌、卵巢癌、妊娠期滋养层肿瘤；睾丸癌；尿道癌，包括肾癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、尿道癌；神经性肿瘤；内分泌肿瘤，包括类癌瘤和胰岛细胞肿瘤、嗜铬细胞瘤、肾上腺皮质癌、甲状旁腺癌和内分泌腺转移瘤。在另一个实施方案中，本发明提供的方法用于治疗癌症，breast癌症，ovarian癌症，bone metastases，骨质疏松症，Paget′s疾病，高钙血症，骨溶解，骨髓炎，骨痛，炎性肠病(IBD)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎(UC)、系统性红斑狼疮(SLE)、关节炎、骨关节炎、风湿性关节炎、骨质疏松症、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、银屑癣和和多发性硬化症。
癌症的进一步例子是基底细胞癌；扁平细胞癌；软骨肉瘤(在软骨细胞中产生的癌症)；间叶细胞-软骨肉瘤；软组织肉瘤，包括能在任何一种中胚层组织中产生的恶性瘤(肌肉、腱、输送血或淋巴的管、关节和脂肪)；软组织肉瘤，包括：肺泡软肉瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、血管外皮细胞瘤、间质瘤、神经鞘瘤、外围神经肿瘤、横纹肌肉瘤、滑液肉瘤；妊娠期滋养层瘤(其中子宫中形成组织在接下来的妊娠中变成癌的恶性肿瘤)；霍奇全淋巴瘤和喉癌。
在一个实施方案中，癌症是白血病。在一个实施方案中，白血病是慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、急性髓性白血病和急性成髓细胞白血病。
在另一个实施方案中，白血病是急性白血病。在一个实施方案中，急性白血病是急性骨髓性白血病(AML)。在一个实施方案中，急性骨髓性白血病是未分化的AML(M0)、成髓细胞白血病(M1)、成髓细胞白血病(M2)、前髓细胞白血病(M3或M3变体[M3V])、成髓早核细胞白血病(M4或具有嗜曙红细胞增多的M4变体[M4E])、单核细胞白血病(M5)、红白血病(M6)或成巨核细胞白血病(M7)。在另一个实施方案中，急性骨髓性白血病是未分化的AML(M0)。在另一个实施方案中，急性骨髓性白血病是成髓细胞白血病(M1)。在另一个实施方案中，急性骨髓性白血病是成髓细胞白血病(M2)。在另一个实施方案中，急性骨髓性白血病是前髓细胞白血病(M3或M3变体[M3V])。在另一个实施方案中，急性骨髓性白血病是成髓早核细胞白血病(M4或具有嗜曙红细胞增多的M4变体[M4E])。在另一个实施方案中，急性骨髓性白血病是单核细胞白血病(M5)。在另一个实施方案中，急性骨髓性白血病是红白血病(M6)。在另一个实施方案中，急性骨髓性白血病是成巨核细胞白血病(M7)。在另一个实施方案中，急性骨髓性白血病是前髓细胞白血病。在另一个实施方案中，白血病归因于FLT3内部串联重复(ITD)突变。在另一个实施方案中，白血病归因于FLT3点突变。在另一个实施方案中，白血病归因于在近膜域发生的FLT3点突变。在另一个实施方案中，FLT3点突变是在氨基酸D835处的点突变。
在另一个实施方案中，急性白血病是急性淋巴细胞白血病(ALL)。在一个实施方案中，急性淋巴细胞白血病是源于骨髓原始细胞(B-细胞)、胸腺(T-细胞)和淋巴结的白血病。急性淋巴细胞白血病根据French-American-British(FAB)Morphological Classification Scheme分为L1-成熟-显现淋巴细胞(T-细胞或前B-细胞)、L2-未成熟和多形性(不同形状)淋巴母细胞(T-细胞或前B-细胞)和L3-淋巴母细胞(B-细胞；Burkitt′s 细胞)。在另一个实施方案中，急性淋巴细胞白血病源于骨髓原始细胞(B-细胞)。在另一个实施方案中，急性淋巴细胞白血病源于胸腺(T-细胞)。在另一个实施方案中，急性淋巴细胞白血病源于淋巴结。在另一个实施方案中，急性淋巴细胞白血病是L1型，特征在于成熟-显现淋巴细胞(T-细胞或前B-细胞)。在另一个实施方案中，急性淋巴细胞白血病是L2型，特征在于未成熟和多形性(不同形状)淋巴母细胞(T-细胞或前B-细胞)。在另一个实施方案中，急性淋巴细胞白血病是L3型，特征在于淋巴母细胞(B-细胞；Burkitt′s 细胞)。
在另一个实施方案中，白血病是T-细胞白血病。在一个实施方案中，T-细胞白血病是周边T-细胞白血病、T-细胞淋巴母细胞白血病、皮肤T-细胞白血病和成人T-细胞白血病。在另一个实施方案中，T-细胞白血病是周边T-细胞白血病。在另一个实施方案中，T-细胞白血病是T-细胞淋巴母细胞白血病。在另一个实施方案中，T-细胞白血病是皮肤T-细胞白血病。在另一个实施方案中，T-细胞白血病是成人T-细胞白血病。
在另一个实施方案中，白血病是费城阳性的。在一个实施方案中，费城阳性的白血病是费城阳性的AML，包括但不限于未分化的AML(M0)、成髓细胞白血病(M1)、成髓细胞白血病(M2)、前髓细胞白血病(M3或M3变体[M3V])、成髓早核细胞白血病(M4或具有嗜曙红细胞增多的M4变体[M4E])、单核细胞白血病(M5)、红白血病(M6)或成巨核细胞白血病(M7)。在另一个实施方案中，费城阳性的白血病是费城阳性的ALL。
在另一个实施方案中，白血病是耐药性的。在另一个实施方案中，胃肠道间质瘤(GIST)是耐药性的。在另一个实施方案中，黑色素瘤是耐药性的。在一个实施方案中，受试者对于抗癌治疗表现出耐药性。在另一个实施方案中，受试者对于FLT3激酶抑制剂表现出耐药性。在另一个实施方案中，受试者用PKC 412、MLN 578、CEP-701、CT 53518、CT-53608、CT-52923、D-64406、D-65476、AGL-2033、AG1295、AG1296、KN-1022、PKC-412、SU5416、SU5614、SU11248、L-00021649或CHIR-258处理过。在另一个实施方案中，受试者具有组成性激活FLT3突变。
本文将要治疗的癌症可以是原发性或转移性的。在一个实施方案中，癌症是实体或血液转移性肿瘤。在另一个实施方案中，癌症是转移性骨癌。
还提供使用本发明提供的化合物和组合物或药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物来调控在细胞、组织或整个有机体中的FLT3和/或CSF-1R激酶和/或KIT活性或亚细胞分布的方法。
在一个实施方案中，活性成分的给予量足以传递给患者治疗有效量的活性化合物，从而例如治疗本发明描述的疾病，在受治疗的受试者中不会造成严重的毒副作用。
化合物的典型剂量可以为约1～约50mg/kg体重/天，约1～约20mg/kg体重/天，约0.1～约10mg/kg体重/天，约0.5～约10mg/kg体重/天，更通常为约0.1～约100mg/kg接受者体重/天。可以使用更低的剂量，例如，剂量为约0.5-100mg/kg体重/天，0.5-10mg/kg体重/天，或0.5-5mg/kg体重/天。甚至可以使用更低的剂量，这样其范围包括约0.1-0.5mg/kg接受者体重/天。药学上可接受的衍生物的有效剂量范围基于将要传递的母体吲哚衍生物化合物计算。如果衍生物化合物本身表现出活性，则可以使用衍生物重量按上述或者通过本领域技术人员已知的其他手段估计有效剂量。
化合物方便地是以任何适合的剂型单位给予，包括但不限于含有约1～2000mg、约10～1000mg或约25～700mg活性成分/单位剂型。在一个实施方案中，单位剂量选自12、18、25、27、40、50、60、90、100、135、200、250、300、400、450、500、600、675、700、800、900和1000mg。例如，约25～1000mg的口服剂量通常是方便的，包括在一个或多个剂型中的10、12、18、25、27、40、50、60、90、100、135、200、250、300、400、450、500、600、675、700、800、900或1000mg。在某些实施方案中，可以使用更低的剂量，例如，约10-100或1-50mgs。0.1-50mg、0.1-20mg或0.1-10mg的剂量也预期在内。此外，在通过非口服途径给予的情况下，可以利用更低的剂量，例如，通过注射或吸入。
活性成分可以一次性给予，或分成若干较小剂量以一定时间间隔来给予。应当理解，治疗的精确剂量和持续时间是正治疗疾病的函数，其可采用已知的实验方法根据经验来确定，或通过体内或体外实验数据来外推获得。应当注意，浓度和剂量值也可随着要改善的症状的严重性程度而变化。进一步需要理解的是，对于任何具体对象，应当根据个体需求和进行管理或监督组合物给予的人的专业判断，随着时间调整具体给予方案，这里提出的浓度范围仅是起示例性作用，不试图限制本发明提供的组合物的范围或实践。
在某些实施方案中，本发明提供的化合物或组合物可以作为一天一次的单一剂量给予管理的，或优选作为一整天的分开剂量给予。在特定实施方案中，化合物或组合物每天给予四次。在特定实施方案中，化合物或组合物每天给予三次。在特定实施方案中，化合物或组合物每天给予两次。在特定实施方案中，化合物或组合物每天给予一次。
在一个实施方案中，活性成分被给予以实现活性化合物的约0.02～20μM、约0.2～约5μM或约0.5～10μM的血浆峰值浓度。例如，可以通过静脉注射活性成分的0.1～5％溶液来实现，任选地在盐水中，或作为活性成分的丸药给予。可以理解，对于任何具体对象，应当根据个体需求和进行管理或监督组合物给予的人的专业判断，随着时间调整具体给予方案以满足个体需求，并且随着药物的吸收、失活和排泄速率变化。这里提出的浓度仅是起示例性作用，不试图限制要求保护的组合物的范围或实践。活性成分可以一次性给予，或分成若干较小剂量以不同的时间间隔来给予。
上面以说明性方式描述了本发明，可以理解，所使用的术语是为了描述的性质，而不是限制。因此，本领域技术人员应该理解，溶剂的选择、反应温度、体积、反应时间等条件可以变化，但仍能生成目标化合物。此外，本领域技术人员还应该理解，实施例中提供的许多试剂可以用其他适合的试剂代替。参见，例如，Smith&March，Advanced OrganicChemistry，第5版(2001)。
F.联合治疗
此外，本领域技术人员应该理解，本发明提供的化合物、异构体和药学上可接受的盐，包括含有这些化合物的药物组合物和制剂，可以用在各种各样的联合治疗中，以治疗上述疾病和病症。因此，本文也预期本发明提供的化合物和药学上可接受的盐与其他活性药剂联合用于治疗本文所述的疾病/病症的用途。
在一个实施方案中，这些额外的药剂包括但不限于抗癌药(包括化疗药物和抗增殖药)、消炎药和免疫调控剂或免疫抑制剂。
在某些实施方案中，抗癌药包括抗代谢物(例如，5-氟-尿嘧啶、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、氟达拉滨等)、抗微管药(例如，长春花生物碱类，如长春新碱、长春碱；紫杉烷类，如紫杉醇和多烯紫杉醇)、烷化剂(例如，环磷酰胺、美法仑、卡莫司汀、亚硝基脲(如二氯乙基亚硝基脲和羟基脲)、铂类药物(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂、沙铂和CI-973)、蒽环类(例如，阿霉素和柔红霉素)、抗肿瘤抗生素(例如，丝裂霉素、去甲氧柔红霉素、亚德里亚霉素和红比霉素)、拓扑异构酶抑制剂(例如，依托泊苷和喜树碱)、抗血管生成药物(例如，
Figure BDA0000136450490000921
索拉非尼和贝伐单抗)或任何其他细胞毒药物(例如，雌莫司汀磷酸盐、泼尼莫司汀)、激素或激素激动剂、拮抗剂、部分激动剂或部分拮抗剂、激酶抑制剂(如伊马替尼)和放射治疗。
在某些实施方案中，消炎药包括基质金属蛋白酶抑制剂、促炎性细胞因子的抑制剂(例如，抗-TNF分子、TNF可溶性受体和IL1)、非甾体消炎药(NSAID)(如前列腺素合成酶抑制剂，例如，胆碱镁水杨酸酸、水杨基水杨酸)、COX-1或COX-2抑制剂)、糖皮质激素受体激动剂(如皮质类固醇、甲基强的松、强的松或可的松)或抗叶酸剂(如甲氨蝶呤)。
本发明提供的化合物或组合物或其药学上可接受的盐可以与一种或多种上述药剂同时、在其之前或在其之后给予。
本发明还提供含有本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种上述药剂的药物组合物。
在一个实施方案中，本发明还提供治疗或预防癌症和相关疾病和紊乱的症状的发作或相关并发症的联合治疗，包括给予有此需要的受试者本发明公开的化合物或组合物或其药学上可接受的盐中的一种以及一种或多种抗癌药。在另一个实施方案中，本发明提供治疗或预防骨质疏松症和相关的疾病和紊乱的症状发作的联合治疗，所述治疗包括给予有此需要的受试者本发明公开的化合物或组合物或其药学上可接受的盐之一以及一种或多种抗炎或免疫调控剂。在另一个实施方案中，本发明还提供治疗或预防类风湿关节炎和相关的疾病和紊乱的症状发作的联合治疗，所述治疗包括给予有此需要的受试者本发明公开的化合物或组合物或其药学上可接受的盐之一以及一种或多种抗炎或免疫调控剂。
G.制备化合物
本发明提供的合成例子中的原料是从商业来源得到或通过文献程序得到的(例如，March Advanced Organic Chemistry ：Reactions，Mechanisms，and Structure，(1992)，第4版；Wiley Interscience，New York)。除非另有说明，所有市售的化合物在使用时未进一步纯化。在Bruker Avance 300NMR波谱仪上记录质子(1H)核磁共振(NMR)谱。显著峰被列表，并且通常包括：质子数和多重态(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，宽单峰)。相对于四甲基硅烷报道化学位移，ppm(δ)前场。作为电喷雾电离(ESI)质谱获得低分辨率质谱(MS)，记录在ShimadzuHPLC/MS仪器上，使用逆相条件(乙腈/水，0.05％乙酸)。使用VarianHPLC系统和Phenomenex柱进行制备性HPLC。
应该理解，在下面的描述中，所示的式中的取代基和/或变量的组合只有当这些贡献在标准条件下产生稳定的化合物才是允许的。
本领域技术人员还应该意识到，在下述的方法中，中间体化合物的官能团可能需要被适合的保护基保护。这种官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。羟基的适合保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。氨基、脒基和胍基的适合保护基包括叔丁氧基羰基、苄氧羰基等。巯基的适合保护基包括-C(O)-R(其中R是烷基、芳基或芳烷基)、p-甲氧基苄基、三苯甲基等。羧酸的适合保护基包括烷基、芳基或芳烷酯。
保护基可以根据标准技术加入或除去，这些是本领域技术人员公知的并记载在本文中。保护基的使用详细记载在Green，T.W.和P.G.M.Wutz，Protective Groups in Organic Synthesis(1991)，第2版，Wiley-Interscience中。
本领域技术人员可以很容易地确定针对每个方案的反应条件可能的每个取代基选择哪一种。此外，取代基选自本说明书中之前表明的部分，并且可以根据本领域技术人员已知的方案联系到原料、中间体、和/或最终产品。
很明显，本发明提供的化合物可以作为一种或多种异构体存在，即，E/Z异构体、对映体和/或非对映体。式(I)的化合物一般可以根据以下方案所示制备，除非另有说明，各取代基按本文中所定义的。
本文使用J.Org.Chem.200772(1)：23A-24A中定义的标准缩写和首字母缩写词。本文使用的其他写和首字母缩写词如下：
Figure BDA0000136450490000941
在所示方法中，式(I)的脲化合物通常可以根据方案1中示出的合成路线制备。在诸如但不限于水和1，4-二噁烷等溶剂中，使用Pd-催化的Suzuki偶联法将市售的取代的2-氨基-5-溴嗪1和容易获得的适宜取代的4-(叔丁氧羰基氨基)苯基硼酸2偶联，得到联芳基化合物3，利用诸如但不限于Na2CO3等碱加速(使用水和二噁烷的混合物进行反应)。可以使用在常规油浴加热中或在微波反应器中的加热使反应加速。在酸性条件下，例如但不限于在DCM中的TFA或在1，4-二噁烷中的4N HCl，使叔丁基氨基甲酰基裂解，得到苯胺4。可以通过在溶剂如THF或DMF中，使亚苯基胺衍生物4与活化的芳基氨基甲酸衍生物如5反应，来制备二芳基脲6，利用诸如DIEA或DMAP等碱和在需要时高温下加热加速。
方案1：联芳基芳基脲的一般合成。
Figure BDA0000136450490000951
在所示方法中，式(I)的脲化合物通常也可以根据方案2中示出的合成路线制备。使用Pd-催化的Suzuki偶联法，使市售的适宜取代的溴芳基胺衍生物7与适宜取代的5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)嗪-2-胺8反应，得到联芳基衍生物9。按方案1所述，通过使9与活化的芳基氨基甲酸衍生物反应可以制备二芳基脲10。
方案2：联芳基芳基脲的一般合成。
Figure BDA0000136450490000952
在所示方法中，式(I)的酰胺化合物通常可以根据方案3中示出的合成路线制备。来自方案2的亚苯基胺衍生物4可以在溶剂如DCM或THF中与芳基乙酰氯11缩合，利用诸如DIEA或吡啶等碱加速，得到芳基乙酰胺衍生物13。也可以使用适宜的偶联剂如但不限于EDCI或HATU将亚苯基胺衍生物4与芳基乙酸12偶联，利用诸如DIEA、TEA或DMAP等碱加速，得到芳基乙酰胺衍生物13。
方案3：联芳基芳基乙酰胺的一般合成。
Figure BDA0000136450490000961
在所示方法中，式(I)的脲化合物通常也可以根据中方案4示出的合成路线制备。在溶剂如DMSO或i-PrOH中并使用碱如DIEA，市售的适宜取代的5-溴-2-氟嗪衍生物14在高温下与适宜的胺(15)发生亲核取代，得到取代的氨基嗪衍生物16。然后，按方案1中将化合物1转化为化合物6所述的，化合物16可以转化为目标化合物17。
方案4：取代的联芳基芳基脲的一般合成。
Figure BDA0000136450490000962
在所示方法中，式(I)的脲化合物通常也可以根据方案5中示出的合成路线制备。在溶剂如DMF中和使用碱如氢化钠或叔丁醇钾，容易获得的适宜取代的2-氟嗪衍生物18在高温下与适宜的醇(19)发生亲核取代，得到取代的烷氧基嗪衍生物19。然后，按方案1中将化合物3转化为化合物6所述的，化合物19可以转化为目标化合物20。
方案5：取代的联芳基芳基脲的一般合成。
Figure BDA0000136450490000971
在所示方法中，氨基烷基嘧啶衍生物通常可以根据方案6中示出的合成路线制备。将容易获得的适宜取代的(Z)-2-(4′-二硝基苯基)-3-N，N-二甲基氨基丙烯醛(21)和2-氨基乙脒盐酸盐(22)在溶剂如但不限于EtOH中缩合，形成嘧啶衍生物23。任选地在高温下，使用还原体系如SnCl2，在醇溶剂或金属铁或锡中，在酸性条件，或者在过渡金属催化剂存在下氢化，可以实现硝基的还原。然后，按方案1中将化合物4转化为化合物6所述的，化合物24可以转化为式(I)的化合物。
方案6：氨基烷基嘧啶衍生物的一般合成。
Figure BDA0000136450490000972
在所示方法中，氨基烷基嗪衍生物通常也可以根据方案7中示出的合成路线制备。使用Sonogashira偶联法，将容易获得的5-溴-2-碘嗪(25)与炔26偶联，得到炔基嗪衍生物26，然后使用Pd-催化的Suzuki偶联法，与适宜取代的4-(叔丁氧羰基氨基)苯基硼酸2偶联，得到联芳基衍生物27。可以使用钯/炭，在氢气气氛中，在溶剂如但不限于MeOH或EtOH中，实现27的炔烃还原成烷烃28。可以使用温和酸除去28的THP基团，如但不限于对甲苯磺酸吡啶，得到醇29。用甲磺酸酐或甲磺酰氯和碱如TEA使醇29活化，然后用胺(30)取代，得到衍生物31。然后，可以使用溶剂中的酸如DCM中的TFA或1，4-二噁烷中的4N HCl，除去31的氨基甲酸叔丁酯，得到苯胺32。然后，按方案1中将化合物4转化为化合物6所述的，化合物32可以转化为式(I)的化合物。
方案7：氨基烷基嗪衍生物的一般合成。
芳基胺衍生物R1-NH2，其中芳基R1是5元异噁唑环，可以通过本领域公知和记载在论文如Gilchrist，T.L.，Heterocyclic Chemistry(1992)，2ndEd.，Longman Scientific&Technical和John Wiley&Sons中的方法，使适宜的片段和前体缩合来制备。方案8示出一个例子，其中R1-NH2是5-取代的-3-氨基异噁唑，其中在适宜的pH和温度条件下，例如，在Takase等人，Heterocycles 1991 31(6)，1153-1158中记载的，用羟基胺处理适宜的3-氧代腈(35)，得到目标芳基胺产物(36)。该方法特别适用于其中R9的直接与芳香环连接的原子被高度取代的情况，例如，是α，α-二烷基取代基(参见，Takase等人，Heterocycles 1991 32(6)，1153-1158)。必须的3-氧代腈(35)可以通过含有R9的甲酸酯(33)与乙腈的碱金属盐(34)的反应来制备(参见，例如，US 4,728,743)。
方案8：3-氨基异噁唑衍生物的一般合成。
Figure BDA0000136450490000982
方案9示出合成芳基胺衍生物R1-NH2的例子，其中芳基R1是3-取代的-5-氨基异噁唑，其中在适宜的pH和温度条件下，同样在Takase等人，Heterocycles 1991 32(6)，1153-1158中记载的，用羟基胺处理适宜的3-氧代腈35，得到目标芳基胺产物(37)。该方法特别适用于其中R9的直接与芳香环连接的原子未被高度取代的情况，例如，不是α，α-二烷基取代基(参见，Eddington等人，Eur.J. Mee. Chem.200237，635-648)，或当R9含有一个或多个高度吸电子基团，例如氟，或在特殊的pH和溶剂条件下，如EP 0220947中记载的乙醇和水混合物。
方案9：5-氨基异噁唑衍生物的一般合成。
Figure BDA0000136450490000991
在所示方法中，式(I)的酰胺化合物通常也可以根据方案10中示出的合成路线制备。可以使用偶联剂如但不限于EDCI或HATU使胺衍生物38与溴芳基乙酸39缩合，得到溴芳基乙酰胺衍生物40。然后，可以使用Pd-催化的Suzuki偶联法，使溴化物40与适宜取代的5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)嗪-2-胺8反应，得到联芳基芳基乙酰胺衍生物41。
方案10：联芳基芳基乙酰胺的一般合成。
Figure BDA0000136450490000992
在所示方法中，联芳基衍生物通常也可以根据方案11中示出的合成路线制备。可以使用Pd-催化的Suzuki偶联法，使溴-硝基芳烃42与适宜取代的5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)嗪-2-胺8反应，得到硝基-取代的联芳基衍生物43。可以使用钯/炭，在氢气气氛中，还原43的硝基，得到联芳基衍生物44。然后，按方案1中将化合物4转化为化合物6所述的，化合物32可以转化为式(I)的化合物。
方案11：联芳基衍生物的一般合成。
Figure BDA0000136450490001001
在所示方法中，式(I)的脲化合物通常也可以根据方案12中示出的合成路线制备。市售的适宜取代的5-溴-2-氨基嗪衍生物45可以被保护作为N-三苯甲基衍生物46，然后，可以使用Pd-催化的Suzuki偶联法，与适宜取代的5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)嗪-2-胺8反应，得到联芳基衍生物47。可以按方案1所述的，通过47与活化的芳基氨基甲酸衍生物5反应来制备二芳基脲48。可以在酸性条件如但不限于DCM中的TFA或1，4-二噁烷中的4N HCl下除去48的三苯甲基，得到化合物49。
方案12：联芳基芳基脲的一般合成。
Figure BDA0000136450490001002
在所示方法中，2-氨基-5-溴吡啶衍生物通常可以根据方案13中示出的合成路线制备。容易获得的5-溴-3-(溴甲基)吡啶-2-胺氢溴酸盐50(参见：Seefeld，Mark A.等人，Journal of Medicinal Chemistry；46；9；2003；1627-1635)用溶剂如THF中的胺处理，得到溴吡啶衍生物51。然后，按方案1中将化合物1转化为化合物6所述的，化合物51可以进一步转化为式(I)的化合物。
方案13：某些溴吡啶衍生物的一般合成。
在所示方法中，某些式(I)的双环氨基嗪衍生物通常可以根据方案14中示出的合成路线制备。容易获得的嗪衍生物52可以被保护作为叔丁氧羰基衍生物53。烷氧基羰基内酰胺53可以被还原成烷氧基羰基缩醛胺中间体，然后用Homer-Wadsworth-Emmons试剂捕集，得到乙酸酯衍生物54。54的酯基团可以用还原剂还原，如但不限于LiBH4，也可以引发叔丁氧羰基的迁移。可以用碱如NaOH，在溶剂如MeOH中，将碳酸叔丁酯55水解成醇56。然后，可以使用Pd-催化的Suzuki偶联法，使嗪衍生物56与容易得到的二芳基脲衍生物57偶联，得到联芳基芳基脲衍生物58。
方案14：某些双环嗪衍生物的一般合成。
Figure BDA0000136450490001021
在一个实施方案中，可以使用Pd-催化的Suzuki偶联法，使嗪衍生物52与容易获得的二芳基脲衍生物57偶联，得到联芳基芳基脲衍生物59，如方案15所示。
方案15：某些双环嗪衍生物的一般合成。
Figure BDA0000136450490001022
在所示方法中，式(I)的芳基乙酰胺化合物通常也可以根据方案16中示出的合成路线制备。可以使用偶联剂，如但不限于EDCI或HATU，使芳基胺衍生物38与二氧杂戊硼烷-取代的芳基乙酸60缩合，得到芳基乙酰胺衍生物61。缩合可以在溶剂如THF或DMF中进行，利用碱如DIEA或DMAP和在需要时高温下加热加速。然后，可以使用Pd-催化的Suzuki偶联法，使硼酸酯61与5-卤素/磺酸根取代的-嗪-2-胺62反应，得到联芳基芳基乙酰胺衍生物41。
方案16：联芳基芳基乙酰胺的一般合成。
唑胺衍生物(64)(R1)P-A-NH2，其中NH2基团直接与唑环的氮原子连接，可以使用本领域公知的方法通过使相应的唑进行胺化来制备。方案17示出一个例子，其中(R1)P-A是4-取代的-吡唑63，其中胺化可以通过用碱如但不限于NaH处理，并使用胺化剂如但不限于羟基胺-O-磺酸或氯胺来实现。反应可以在溶剂如但不限于DMF和THF中进行。反应可以使用在常规油浴中的加热加速。
方案17：的一般合成1-氨基唑衍生物
Figure BDA0000136450490001032
在所示方法中，芳基乙酸衍生物通常可以根据方案18中示出的合成路线制备。可以通过在碱如但不限于三乙胺存在下，与甲磺酰氯反应而使容易获得的羟基甲基芳基衍生物65活化。在溶剂如但不限于EtOH或DMSO中，甲磺酸酯66可以用氰化物置换，如但不限于NaCN或KCN，得到芳基乙腈衍生物67。使用酸，如但不限于HCl或硫酸，在酸性条件下，67的氰基可以转化成68的羧酸基团。反应可以利用在常规油浴中的加热加速。然后，68的卤素基团可以与4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂戊硼烷)发生Suzuki偶联。在溶剂如但不限于DMSO或1，4-二噁烷中，反应用催化剂催化，如但不限于四(三苯基膦)钯、二氯双(三环己基膦)钯(II)，利用碱加速，如但不限于KOAc或NaOAc，得到芳基乙酸衍生物69。
方案18：芳基乙酸衍生物的一般合成。
在所示方法中，芳基乙酸衍生物通常也可以根据方案19中示出的合成路线制备。具有适宜的离去基团(如但不限于卤素和磺酸根)的容易获得的芳基衍生物70可以用在碱如但不限于氢化钠存在下产生的叔丁基丙二酸根阴离子取代。得到的丙二酸叔丁酯衍生物71可以用酸处理，如但不限于三氟乙酸，以引发叔丁基的去除并随后进行脱羧作用，得到乙酸芳酯衍生物72。使用碱如但不限于NaOH，使乙酸芳酯衍生物72水解，得到芳基乙酸衍生物68。
方案19：芳基乙酸衍生物的一般合成。
Figure BDA0000136450490001042
在所示方法中，5-卤素/磺酸根取代的-嗪-2-胺衍生物通常可以根据方案20中示出的合成路线制备。可以使用适宜的卤化试剂，使容易获得的嗪-2-胺衍生物73卤化，如但不限于N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺或N-碘琥珀酰亚胺，得到5-卤素取代的-嗪-2-胺衍生物62。另一方面，可以使用适宜的磺酰化试剂，使容易获得的嗪-2-胺衍生物74磺酰化，如但不限于三氟甲磺酸酐或三氟甲磺酰氯。反应利用碱如但不限于吡啶或2，6-二甲基吡啶加速。
方案20：5-卤素/磺酸根取代的-嗪-2-胺的一般合成。
在所示方法中，1，5-萘啶-2(1H)-酮式(I)的化合物通常可以根据方案21中示出的合成路线制备。适宜取代的氨基吡啶衍生物75可以与适宜官能化的丙烯酸酯76发生Heck偶联，得到吡啶基丙烯酸酯衍生物77。Heck偶联反应可以用钯基催化剂催化，如但不限于Pd(OAc)2，连同加入的配体，如但不限于P(o-甲苯基)3。偶联反应可以在溶剂如CH3CN或DMF中进行，利用碱如TEA或Na2CO3和在需要时高温下加热加速。可以使用碱如但不限于NaOMe或t-BuOK，在溶剂如但不限于MeOH或DMSO中，使吡啶基丙烯酸酯衍生物77环化，得到1，5-萘啶-2(1H)-酮衍生物78。反应可以利用在需要时的高温下加热加速。可以通过使用Pd-催化的Suzuki偶联法使1，5-萘啶-2(1H)-酮衍生物78与硼酸酯61偶联，获得芳基乙酰胺化合物79。相似地，通过78与二芳基脲硼酸酯57的Suzuki偶联，可以合成联芳基芳基脲80。
方案21：1，5-萘啶-2(1H)-酮衍生物的一般合成。
Figure BDA0000136450490001061
在所示方法中，1，5-萘啶-2(1H)-酮式(I)的化合物通常也可以根据方案22中示出的合成路线制备。1，5-萘啶-2(1H)-酮衍生物78可以与醛衍生物81发生还原胺化，得到氨基吡啶衍生物82。反应使用还原剂实现，如但不限于NaCNBH3或Na(OAc)3BH，通过加入酸加速，如但不限于AcOH或HCl。使用方案21中所述的程序，可以使氨基吡啶82环化，得到1，5-萘啶-2(1H)-酮衍生物83。通过使用Pd-催化的Suzuki偶联法使1，5-萘啶-2(1H)-酮衍生物83与硼酸酯61偶联，可以得到芳基乙酰胺化合物84。可选择地，可以使用碱，如但不限于NaH或K2CO3，在溶剂如但不限于DMF或NMP中，用亲电试剂(R11-X)使1，5-萘啶-2(1H)-酮衍生物78被N-烷基化，得到83，然后转化为1，5-萘啶-2(1H)-酮衍生物84。
方案22：1，5-萘啶-2(1H)-酮衍生物的一般合成。
Figure BDA0000136450490001071
已经以说明性方式描述了主题，可以理解的是，所使用的术语是为了性质的描述，而不是限制。因此，本领域技术人员应该认识到，各种条件如溶剂、反应温度、体积、反应时间的选择可以有所不同，而仍然可以生产所需的化合物。此外，本领域技术人员还应该认识到，在下面实施例中所提供的许多试剂可以用其他适合的试剂替代。参见，例如，Smith&March，Advanced Organic Chemistry，第5版，(2001)。在本发明的范围内，可以作出各种变化和修改，包括但不限于与本发明提供的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或使用方法有关的那些。此处引用的美国专利和出版物纳入参考。
实施例
实施例1
制备1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲
Figure BDA0000136450490001072
步骤1：5-(4-氨基苯基)吡啶-2-基胺(89.3mg，63％)根据实施例2的步骤1中所述的程序制备出固体，用5-溴-2-氨基吡啶代替实施例2中使用的-溴-3-氰基-2-氨基吡啶。LC-MS(ESI)m/z 186(M+H)+。
步骤2：根据实施例2的步骤2中所述的程序制备出固体1-[4-(6-氨基吡啶-3-基)-苯基]-3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)脲(80.9mg，48％)，用来自上面步骤1的5-(4-氨基苯基)吡啶-2-基胺代替实施例2中使用的2-氨基-5-(4-氨基苯基)烟酰腈。LC-MS(ESI)m/z 352(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.50(s，1H)，8.84(s，1H)，8.21(d，J＝2.3Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.49(s，4H)，6.45-6.56(m，2H)，6.01(s，2H)，1.30(s，9H)。
实施例2
制备1-[4-(6-氨基-5-氰基吡啶-3-基)-苯基]-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲
步骤1：向微波反应容器中加入4-(叔丁氧羰基氨基)苯基硼酸(180mg，0.759mmol)、5-溴-3-氰基-2-氨基吡啶(170.0mg，0.858mmol)、1，4-二噁烷(3.5mL)和2M碳酸钠水溶液(0.94mL，1.88mmol)。氩气鼓泡通过溶液5min，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(40.0mg，0.035mmol)，密封小瓶，在微波反应器中在170℃下加热20min。混合物在EtOAc(10mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL)之间分配。分离水层，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。合并有机层，用盐水洗涤(10mL)，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到油，通过硅胶快速色谱法纯化，用己烷中的25-100％EtOAc洗脱。纯化物溶解在中DCM(4mL)，加入过量的TFA(2mL)，混合物在室温下搅拌4h。混合物浓缩至干，然后加入EtOAc(8mL)、饱和的NaHCO3(8mL)和1M NaOH水溶液(1mL)。在确认碱性pH后，摇动各层，分离，水层用EtOAc萃取(2×5mL)。合并萃取物，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到2-氨基-5-(4-氨基苯基)烟酰腈(113.9mg，71％)，固体，充分纯化用于下一步。LC-MS(ESI)m/z 211(M+H)+。
步骤2：在20mL小瓶中混合来自步骤1的2-氨基-5-(4-氨基苯基)烟酰腈(113.9mg，0.542mmol)、(5-叔丁基异噁唑-3-基)氨基甲酸苯酯(160.0mg，0.615mmol)(WO 2006/82404A1(2006/08/10))、DMF(3mL)和DMAP(160.0mg，1.310mmol)。密封小瓶，在50℃下搅拌16h。混合物在之间分配水(20mL)和EtOAc(5mL)，分离水层，用EtOAc萃取(3×5mL)。合并有机相，用盐水洗涤(2×5mL)，用MgSO4干燥，过滤，在Celite(寅式盐)存在下浓缩。通过快速色谱法纯化，用DCM中的0-12％MeOH洗脱，得到1-[4-(6-氨基-5-氰基吡啶-3-基)-苯基]-3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲(145.3mg，71％)，固体。LC-MS(ESI)m/z 377(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.54(s，1H)，8.89(s，1H)，8.55(d，J＝2.4Hz，1H)，8.18(d，J＝2.4Hz，1H)，7.55-7.66(m，2H)，7.47-7.56(m，2H)，6.98(s，2H)，6.51(s，1H)，1.30(s，9H)。
实施例3
制备1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)苯基)脲
Figure BDA0000136450490001091
步骤1：根据实施例2的步骤1中所述的程序合成7-(4-氨基苯基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮，用7-溴-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(参考：Savelon，L.；Bizot-Espiard，J.G.；Caignard，D.H.；Pfeiffer，B.；Renard，P.等人；Bioorgamc & Medicinal Chemistry；English1998，6；133-142)代替实施例25中使用的-溴-3-氰基-2-氨基吡啶。LC-MS(ESI)m/z242(M+H)+。
步骤2：根据实施例2的步骤2中所述的程序制备1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)苯基)脲制备，白色固体(18mg，25％产率)，用来自上面步骤1的7-(4-氨基苯基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮代替实施例2中使用的2-氨基-5-(4-氨基苯基)烟酰腈。LC-MS(ESI)m/z 408(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：11.33(s，1H)，9.54(s，1H)，8.93(s，1H)，8.22(d，1H)，7.64(m，3H)，7.54(d，2H)，6.51(s，1H)，4.69(s，2H)，1.30(s，9H)。
实施例4
制备1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)苯基)脲
Figure BDA0000136450490001101
步骤1：向来自实施例3步骤1的7-(4-氨基苯基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(150mg，0.42mmol)在THF(3mL)的溶液中加入1.0M BH3THF(0.85mL，0.84mmol)，混合物加热回流2h。LC-MS分析表明，反应接近完成。混合物冷却，然后通过加入3N HCl(1.0mL)猝灭。30min后，混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化，用EtOAc萃取(2×15mL)。合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压浓缩。得到的白色固体(150mg)用于下一步，未进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z 228(M+H)+。
步骤2：根据实施例2的步骤2中所述的程序制备1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)苯基)脲，白色固体(33mg，26％产率)，用来自上面步骤1的4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)苯胺代替实施例2中使用的2-氨基-5-(4-氨基苯基)烟酰腈。LC-MS(ESI)m/z 394(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.49(s，1H)，8.84(s，1H)，7.88(d，1H)，7.48(m，4H)，7.22(d，1H)，6.81(s，1H)，6.51(s，1H)，4.14(t，2H)，3.42(s，2H)，1.30(s，9H)。
实施例5
制备1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(3-(2-羟基乙基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)苯基)脲
步骤1：将7-溴-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(658mg，2.86mmol)在10mL THF中搅拌。加入二碳酸二叔丁酯(687mg，3.15mmol)和DMAP(18mg，0.15mmol)，得到的混合物在室温下搅拌过夜，由此TLC分析表明完成反应。混合物在EtOAc(20mL)和盐水(15mL)之间分配，有机层用MgSO4干燥，减压浓缩，得到7-溴-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-4(3H)-甲酸叔丁酯(900mg)，白色固体，直接用于下一步。
步骤2：在-78℃下向来自步骤1的7-溴-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-4(3H)-甲酸叔丁酯(256mg，0.78mmol)在THF(5mL)中的搅拌混合物中加入THF中的1.0M LiBEt3H(0.78mL，0.78mmol)，混合物在-78℃下搅拌30min。混合物升至0℃，然后用通过将THF(5mL)中的膦酰基乙酸三乙酯(308μL，1.55mmol)与矿物油中的60％NaH(62mg，1.55mmol)在室温下搅拌30min单独制得的混合物处理。得到的混合物在室温下搅拌1h，然后在EtOAc(25mL)和水(15mL)之间分配。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷中的0-30％EtOAc洗脱，得到两种产物的混合物(190mg)，其中一种对应于7-溴-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-4(3H)-甲酸叔丁酯。
步骤3：将3mL THF中的来自步骤2的混合物(185mg，0.46mmol)用LiBH4(20mg，0.92mmol)和LiBEt3H(46μL，0.046mmol)处理。然后，得到的混合物在室温下搅拌30min，在60℃下加热3h。LC-MS分析表明完成反应。混合物在EtOAc(20mL)和饱和水溶液NH4Cl(15mL)之间分配，分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷中的0-35％EtOAc洗脱，得到2-(7-溴-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-基)乙基叔丁基碳酸酯，无色固体(60mg，36％产率)。
步骤4：将来自步骤3的2-(7-溴-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-基)乙基叔丁基碳酸酯(150mg，0.42mmol)溶解在MeOH(2mL)中，加入3N NaOH(约0.5mL)。混合物在室温下搅拌60h，然后用EtOAc萃取(2×15mL)。合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压浓缩，得到2-(7-溴-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-基)乙醇，无色油(99mg，92％产率)。
步骤5：根据实施例2的步骤2中所述的程序制备出固体1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)脲(500mg，48％)，用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯胺代替实施例2中使用的2-氨基-5-(4-氨基苯基)烟酰腈。LC-MS(ESI)m/z 386(M+H)+。
步骤6：在氩气流中，将来自步骤4的2-(7-溴-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-基)乙基叔丁基碳酸酯(67mg，0.26mmol)和Cs2CO3(254mg，0.78mmol)在二噁烷/DMF/H2O(2∶2∶1)中的搅拌混合物用来自步骤5的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)脲(100mg，0.26mmol)处理，然后用Pd(Ph3P)4(30mg，0.026mmol)处理。然后，得到的混合物在140℃下加热10min。LC-MS分析表明完成反应。混合物在EtOAc(10mL)和盐水(10mL)之间分配，分离有机层，用MgSO4干燥，减压浓缩。残余物通过逆相HPLC纯化，得到1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(3-(2-羟基乙基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)苯基)脲(26mg，23％产率)。LC-MS(ESI)m/z 438(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：11.90(s，1H)，9.50(s，1H)，8.85(s，1H)，7.90(d，1H)，7.49(m，4H)，7.24(s，1H)，6.81(s，1H)，6.51(s，1H)，4.63(t，1H)，4.20(dd，1H)，3.84(m，1H)，3.58(m，3H)，1.64(m，2H)，1.30(s，9H)。
实施例6
制备1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(5-氰基-6-(2-吗啉基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)脲
Figure BDA0000136450490001121
步骤1：根据实施例7的步骤1中所述的程序合成5-溴-2-(2-吗啉基乙基氨基)烟酰腈(527.1mg，77％)，用5-溴-2-氯烟酰腈代替实施例7中使用的5-溴-2-氟吡啶。LC-MS(ESI)m/z 310，312(M+H)+。
步骤2：根据实施例7的步骤2中所述的程序合成5-(4-氨基苯基)-2-(2-吗啉基乙基氨基)烟酰腈(505mg，96％)，用来自上面步骤1的5-溴-2-(2-吗啉基乙基氨基)烟酰腈代替实施例7中使用的(5-溴吡啶-2-基)-(2-吗啉-4-基-乙基)胺。LC-MS(ESI)m/z 324(M+H)+。
步骤3：根据实施例2的步骤2中所述的程序制备出固体1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(5-氰基-6-(2-吗啉基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)脲(414.38mg，54％)，用来自上面步骤2的5-(4-氨基苯基)-2-(2-吗啉基乙基氨基)烟酰腈代替实施例2中使用的2-氨基-5-(4-氨基苯基)烟酰腈。LC-MS(ESI)m/z490(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.54(s，1H)，8.89(s，1H)，8.63(s，1H)，8.23(s，1H)，7.60(d，2H)，7.51(d，2H)，7.03(t，1H)，6.51(s，1H)，3.58-3.51(m，6H)，2.43(br s，4H)，1.30(s，9H)。
实施例7
制备1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{4-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}脲
Figure BDA0000136450490001131
步骤1：向微波反应容器中加入2-吗啉基乙基胺(0.29mL，2.21mmol)、DMSO(5mL)、5-溴-2-氟吡啶(405mg，2.301mmol)和DIEA(0.75mL，4.54mmol)。密封小瓶，在微波照射下在180℃下加热20min。混合物在水(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配，然后水层进一步用EtOAc萃取(3×50mL)。合并有机相，用盐水洗涤(3×50mL)，用MgSO4干燥，过滤，在Celite存在下浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化，用DCM中的1-12％MeOH洗脱，得到(5-溴吡啶-2-基)-(2-吗啉-4-基-乙基)胺(425.3mg，67％)，固体。LC-MS(ESI)m/z 286，288(M+H)+。
步骤2：根据实施例2的步骤1中所述的程序制备出固体[5-(4-氨基苯基)吡啶-2-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)胺(214.3mg，53％)，用(5-溴吡啶-2-基)-(2-吗啉-4-基-乙基)胺代替实施例25中使用的-溴-3-氰基-2-氨基吡啶。LC-MS(ESI)m/z 299(M+H)+。
步骤3：根据实施例2的步骤2中所述的程序制备出固体1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{4-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}脲(108.3mg，32％)，用来自上面步骤2的[5-(4-氨基苯基)吡啶-2-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)胺代替实施例2中使用的2-氨基-5-(4-氨基苯基)烟酰腈。LC-MS(ESI)m/z 465(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.50(s，1H)，8.84(s，1H)，8.28(s，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.49(s，4H)，6.38-6.64(m，3H)，3.59(br s，4H)，3.40(d，J＝6.0Hz，2H)，2.41(br s，6H)，1.30(s，9H)。
实施例8
制备1-(4-(6-氨基-5-(羟基甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲
Figure BDA0000136450490001141
步骤1：烧瓶中加入Pd2(dba)3(91mg，0.1mmol)和三环己基膦(Cy3P)(60mg，0.3mmol)，用氮气冲洗。加入DME(2.5mL)、水(1mL)和EtOH(1mL)，然后相继加入(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)甲醇(参见：Seefeld，Mark A.等人，Journal of Medicinal Chemistry 2003，46，1627-1635)(203mg，1.00mmol)、K3PO4-3H2O(1.10g，4.14mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯胺(219mg，1.00mmol)。混合物加热到90℃保持3h，此时LC-MS分析表明存在目标产物。混合物通过Celite塞过滤，用EtOAc洗涤(3×10mL)。向滤液中加入H2O(20mL)，分离水相，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合并有机部分，用Na2SO4干燥，减压浓缩。含有(2-氨基-5-(4-氨基苯基)吡啶-3-基)甲醇的残余物(160mg)直接用于下一步。
步骤2：在氮气气氛中，向(2-氨基-5-(4-氨基苯基)吡啶-3-基)甲醇来自步骤1的(160mg，0.74mmol)和DIEA(0.1mL)在THF(3mL)中的溶液中加入(5-叔丁基异噁唑-3-基)氨基甲酸苯酯(193mg，0.74mmol)在THF(3mL)中的溶液。混合物在50℃下加热13h，此时TLC分析表明原料消耗完。加入水(20mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(5×20mL)。合并有机层，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物通过制备性TLC纯化，用DCM：甲醇＝10∶1洗脱，得到1-(4-(6-氨基-5-(羟基甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲(22mg，8％)。LC-MS(ESI)m/z 382(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.51(s，1H)，8.87(s，1H)，8.17(s，1H)，7.70(s，1H)，7.52(m，4H)，6.52(s，1H)，5.81(s，2H)，5.25(m，1H)，4.42(m，2H)，1.31(s，9H)。
实施例9
制备1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)苯基)脲
步骤1：根据实施例8的步骤1中所述的程序合成粗6-(4-氨基苯基)-3，4-二氢-1，8-萘啶-2(1H)-酮(170mg)，用6-溴-3，4-二氢-1，8-萘啶-2(1H)-酮(参见：Seefeld，Mark A.等人，Journal of Medicinal Chemistry2003，46，1627-1635)代替实施例8中使用的(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)甲醇。LC-MS(ESI)m/z 240(M+H)+。
步骤2：根据实施例8的步骤2中所述的程序合成1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)苯基)脲(20mg，7％)，用来自上面步骤1的(6-(4-氨基苯基)-3，4-二氢-1，8-萘啶-2(1H)-酮代替实施例8中使用的(2-氨基-5-(4-氨基苯基)吡啶-3-基)甲醇。LC-MS(ESI)m/z 406(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.55(s，1H)，9.59(s，1H)，9.01(s，1H)，8.41(s，1H)，7.91(s，1H)，7.64(d，2H)，7.56(d，2H)，6.53(s，1H)，2.96(s，2H)，2.51(s，2H)，1.31(s，9H)。
实施例10
制备1-(4-(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲
Figure BDA0000136450490001152
步骤1：根据实施例25的步骤1中所述的程序合成-(4-氨基苯基)-4，6-二甲基吡啶-2-胺，用5-溴-4，6-二甲基吡啶-2-胺代替实施例25中使用的-溴-3-氰基-2-氨基吡啶。LC-MS(ESI)m/z 214(M+H)+。
步骤2：根据实施例2的步骤2中所述的程序制备出粉末1-(4-(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲(70mg，25％)，用来自上面步骤1的5-(4-氨基苯基)-4，6-二甲基吡啶-2-胺代替实施例2中使用的2-氨基-5-(4-氨基苯基)烟酰腈。LC-MS(ESI)m/z 380(M+H)+。1HNMR(DMSO-d6)δ：9.51(s，1H)，8.85(s，1H)，7.47(d，2H)，7.06(d，2H)，6.51(s，1H)，6.20(s，1H)，5.70(s，2H)，1.98(s，3H)，1.84(s，3H)，1.30(s，9H)。
实施例11
制备1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-氟苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲
Figure BDA0000136450490001161
步骤1：将DCM(15mL)中的5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(1.0g，5.45mmol)与二碳酸二叔丁酯(1.25g，5.73mmol)和三乙胺(1.80mL，12.91mmol)在室温下搅拌17h，此时LC-MS分析表明存在目标产物。混合物减压浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷中的5-70％EtOAc洗脱，得到5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(807.9mg，46％)。LC-MS(ESI)w/z 321(M+H)+。
步骤2：根据实施例25的步骤1中所述的程序合成-(4-氨基-2-氟苯基)吡啶-2-胺(122.4mg，77％)，用4-溴-3-氟苯胺代替实施例25中使用的-溴-3-氰基-2-氨基吡啶和用来自上面步骤1的5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯代替实施例2中使用的(叔丁氧羰基氨基)苯基硼酸。在Suzuki偶联步骤中叔丁基氨基甲酰基自发地裂解。LC-MS(ESI)m/z 204(M+H)+。
步骤3：根据实施例2的步骤2中所述的程序合成1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-氟苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲(48.3mg，22％)，用来自上面步骤2的5-(4-氨基-2-氟苯基)吡啶-2-胺代替实施例2中使用的2-氨基-5-(4-氨基苯基)烟酰腈。LC-MS(ESI)m/z 370(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.60(s，1H)，9.03(s，1H)，8.08(s，1H)，7.54(d，2H)，7.39(t，1H)，7.18(d，1H)，6.52(t，2H)，6.09(s，2H)，1.30(s，9H)。
实施例12
制备1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)苯基)脲
Figure BDA0000136450490001171
步骤1：向干的三颈圆底烧瓶中加入NaBH4(190mg，50.00mmol)，然后加入6-溴-3，4-二氢-1，8-萘啶-2(1H)-酮(参见：Seefeld，Mark A.等人，Journal of Medicinal Chemistry 2003，46，1627-1635)(227mg，10.00mmol)在无水THF(20mL)中的溶液。然后，在氮气中在0℃下滴加BF3乙醚化物(994mg，70mmol)的47％溶液，混合物在室温下搅拌2h，此时LC-MS分析表明存在目标产物。反应用NH4Cl饱和水溶液(5mL)小心地猝灭。混合物用EtOAc萃取(3×50mL)。合并有机层，用MgSO4干燥，减压浓缩，得到6-溴-1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶(180mg，85％产率)。LC-MS(ESI)m/z212，214(M+H)+。
步骤2：根据实施例2的步骤2中所述的程序制备4-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)苯胺，白色固体(42mg，38％产率)，用来自上面步骤1的6-溴-1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶代替实施例25中使用的-溴-3-氰基-2-氨基吡啶。LC-MS(ESI)m/z 226(M+H)+。
步骤3：根据实施例8的步骤2中所述的程序合成1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)苯基)脲(12mg，4％)，用来自上面步骤2的(4-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)苯胺代替实施例8中使用的(2-氨基-5-(4-氨基苯基)吡啶-3-基)甲醇。LC-MS(ESI)m/z 392(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.51(s，1H)，8.87(s，1H)，8.06(d，2H)，7.50(m，5H)，6.65(s，1H)，6.52(s，1H)，2.75(t，2H)，1.83(t，2H)，1.31(s，9H)。
实施例13
制备1-(4-(6-氨基-5-(吗啉基甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲
步骤1：向5-溴-3-(溴甲基)吡啶-2-胺氢溴酸盐(参见：Seefeld，Mark A.等人，Journal of Medicinal Chemistry2003，46，1627-1635)(500mg，1.44mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加吗啉(313mg，3.60mmol)。混合物在室温下搅拌3h，此时LC-MS分析表明存在目标产物。反应混合物在EtOAc(20mL)和水(15mL)之间分配，然后分离有机相，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到330mg粗5-溴-3-(吗啉基甲基)吡啶-2-胺，真空干燥，直接用在下一步。LC-MS(ESI)m/z 272，274(M+H)+。
步骤2：根据实施例25的步骤1中所述的程序合成-(4-氨基苯基)-3-(吗啉基甲基)吡啶-2-胺，用来自上面步骤1的5-溴-3-(吗啉基甲基)吡啶-2-胺代替实施例2中使用的(5-溴吡啶-2-基)胺。LC-MS(ESI)m/z 285(M+H)+。
步骤3：根据实施例8的步骤2中所述的程序制备出固体1-(4-(6-氨基-5-(吗啉基甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲(26mg，8％)，用来自上面步骤2的5-(4-氨基苯基)-3-(吗啉基甲基)吡啶-2-胺代替实施例8中使用的(2-氨基-5-(4-氨基苯基)吡啶-3-基)甲醇。LC-MS(ESI)m/z 451(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.53(s，1H)，8.88(s，1H)，8.21(s，1H)，7.62(s，1H)，7.52(m，4H)，6.52(s，1H)，6.14(s，1H)，3.60(s，4H)，3.45(s，2H)，2.39(s，4H)，1.31(s，9H)。
实施例14
1-[4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氟苯基]-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-脲
步骤1：根据实施例2的步骤1中所述的程序合成出固体5-(4-氨基-3-氟苯基)吡啶-2-基胺(134.1mg，58％)，用4-(叔丁氧羰基氨基)-3-氟-苯基硼酸代替实施例2中使用的4-(叔丁氧羰基氨基)苯基硼酸。LC-MS(ESI)m/z204(M+H)+。
步骤2：根据实施例2的步骤2中所述的程序合成出固体1-[4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氟苯基]-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-脲(21.9mg，7.7％)，用5-(4-氨基-3-氟苯基)吡啶-2-基胺代替实施例2中使用的2-氨基-5-(4-氨基苯基)烟酰腈。LC-MS(ESI)m/z 370(M+H)+。1H NMR(MeOH-d4)δ：8.09-8.21(m，2H)，7.75(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.28-7.44(m，2H)，6.66(d，J＝8.7Hz，1H)，6.38(s，1H)，1.35(s，9H)。
实施例15
1-(4-(6-氨基吡啶-3--2-氯苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲
步骤1：根据实施例25的步骤1中所述的程序合成-(4-氨基-3-氯苯基)吡啶-2-胺(115.1mg，67％)，用4-溴-2-氯苯胺代替5-溴-3-氰基-2-氨基吡啶和用来自实施例11的步骤1的5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯代替实施例2中使用的4-(叔丁氧羰基氨基)苯基硼酸。在Suzuki偶联步骤中Boc基团自发地裂解。LC-MS(ESI)m/z220，222(M+H)+。
步骤2：根据实施例2的步骤2中所述的程序合成1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氯苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲(76.99mg，17.6％)，用来自上面步骤1的5-(4-氨基-3-氯苯基)吡啶-2-胺代替实施例2中使用的2-氨基-5-(4-氨基苯基)烟酰腈。LC-MS(ESI)m/z 386，388(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.63(s，1H)，9.05(s，1H)，7.94(d，1H)，7.80(d，2H)，7.45(dd，1H)，7.31(m，2H)，6.51(m，2H)，6.08(s，2H)，1.30(s，9H)。
实施例16
制备1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-氯苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲
Figure BDA0000136450490001192
步骤1：根据实施例25的步骤1中所述的程序合成-(4-氨基-2-氯苯基)吡啶-2-胺(117mg，100％)，用4-溴-3-氯苯胺代替5-溴-3-氰基-2-氨基吡啶和用来自实施例11的步骤1的5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯代替实施例2中使用的4-(叔丁氧羰基氨基)苯基硼酸。在Suzuki偶联步骤中Boc基团自发地裂解。LC-MS(ESI)m/z 220，222(M+H)+。
步骤2：根据实施例2的步骤2中所述的程序合成1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-氯苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲(27.4mg，11.7％)，用来自上面步骤1的5-(4-氨基-2-氯苯基)吡啶-2-胺代替实施例2中使用的2-氨基-5-(4-氨基苯基)烟酰腈。LC-MS(ESI)m/z 386，388(M+H)+。1H NMR(MeOH-d4)δ：8.21(d，1H)，8.15(s，1H)，7.74(d，1H)，7.61(s，1H)，7.47(d，1H)，6.67(d，1H)，6.36(s，1H)，1.96(s，2H)，1.31(s，9H)。
实施例17
制备1-(6′-氨基-[3，3′]联吡啶基-6-基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲
Figure BDA0000136450490001201
步骤1：向微波反应容器中加入2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(500mg，2.27mmol)、5-溴-2-氨基吡啶(400.0mg，2.31mmol)、1，4-二噁烷(10mL)和2M碳酸钠水溶液(2.36mL，4.72mmol)。氩气鼓泡通过溶液5min，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(120mg，0.104mmol)。密封小瓶，在微波反应器中在140℃下加热18min。加入Celite，混合物减压浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化，用DCM中的1-15％MeOH洗脱，得到[3，3′]联吡啶基-6，6′-二胺(269.7mg，63％)，固体。LC-MS(ESI)m/z 187(M+H)+。
步骤2：根据实施例2的步骤2中所述的程序合成出固体1-(6′-氨基-[3，3′]联吡啶基-6-基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲(239.9mg，57％)，用[3，3′]联吡啶基-6，6′-二胺代替实施例2中使用的2-氨基-5-(4-氨基苯基)烟酰腈。LC-MS(ESI)m/z 353(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.93(br s，1H)，9.67(s，1H)，8.52(d，J＝1.7Hz，1H)，8.27(d，J＝1.9Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.59(d，J＝8.7Hz，1H)，6.45-6.64(m，2H)，6.12(s，2H)，1.31(s，9H)。
实施例18
制备2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)乙酰胺
Figure BDA0000136450490001211
步骤1：在室温下向4-溴苯基乙酸(200mg，0.93mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中相继加入TEA(0.26mL，1.87mmol)、HOBt(132mg，0.98mmol)和EDCI(188mg，0.98mmol)。15min后，加入3-氨基-5-叔丁基异噁唑(137mg，0.93mmol)，得到的混合物在室温下搅拌16h。LC-MS分析表明反应完成。混合物在DCM(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)之间分配，水层用DCM萃取(2×50mL)，合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM中的1-10％MeOH洗脱，得到2-(4-溴苯基)-N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)乙酰胺(92.4mg，29.5％)。LC-MS(ESI)m/z 337，339(M+H)+。
步骤2：根据实施例2的步骤1中所述的程序合成2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)乙酰胺(33.9mg，30％)，用来自上面步骤1的2-(4-溴苯基)-N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)乙酰胺代替5-溴-3-氰基-2-氨基吡啶和用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺代替实施例2中使用的4-(叔丁氧羰基氨基)苯基硼酸。LC-MS(ESI)m/z 351(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：11.2(s，1H)，8.22(d，1H)，7.67(dd，1H)，7.51(d，2H)，7.33(d，2H)，6.57(s，1H)，6.51(d，1H)，6.05(s，2H)，3.66(s，2H)，1.27(s，9H)。
实施例19
制备1-(5-(6-氨基吡啶-3-基)噻吩-2-基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲
Figure BDA0000136450490001212
步骤1：根据实施例2的步骤2中所述的程序合成5-(5-硝基噻吩-2-基)吡啶-2-胺(347.8mg，94％)，用2-溴-5-硝基噻吩代替5-溴-3-氰基-2-氨基吡啶和用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺代替实施例2中使用的4-(叔丁氧羰基氨基)苯基硼酸。LC-MS(ESI)m/z 222(M+H)+。
步骤2：向来自上面步骤1的5-(5-硝基噻吩-2-基)吡啶-2-胺(347.8mg，1.57mmol)在i-PrOH中的溶液中加入10％Pd/C(50mg)。得到的混合物在氢气球中在50℃下搅拌17h，此时LC-MS分析表明反应完成。热混合物通过Celite过滤，用MeOH洗涤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM中的1-10％MeOH洗脱，得到5-(5-氨基噻吩-2-基)吡啶-2-胺(119mg，40％)。LC-MS(ESI)w/z 192(M+H)+。
步骤3：根据实施例2的步骤2中所述的程序合成出固体1-(5-(6-氨基吡啶-3-基)噻吩-2-基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲(95.9mg，50％)，用来自上面步骤2的5-(5-氨基噻吩-2-基)吡啶-2-胺代替实施例2中使用的2-氨基-5-(4-氨基苯基)烟酰腈。LC-MS(ESI)m/z 358(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.71(d，2H)，8.12(s，2H)，7.56(d，1H)，6.97(d，1H)，6.57(d，2H)，6.51(s，1H)，6.46(d，1H)，6.05(s，2H)，1.29(s，9H)。
实施例20
制备1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2，5-二氟苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲
步骤1：向三光气(450mg，1.52mmol)在EtOAc(5mL)中的搅拌溶液中加入4-溴-2，5-二氟苯基胺(300mg，1.44mmol)和催化量的木炭。在室温下搅拌5min，反应混合物在80℃下加热4h。然后，得到的混合物冷却到室温，通过Celite过滤。滤液减压浓缩，残余物溶解在THF(4mL)中，用TEA(0.40mL，2.87mmol)和5-叔丁基异噁唑-3-基胺(170mg，1.21mmol)处理。混合物在密封管中在室温下搅拌3d，此时LC-MS分析表明存在目标产物。加入Celite，混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷中的5-35％EtOAc洗脱，然后用100％EtOAc洗况，得到1-(4-溴-2，5-二氟苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲(355mg，78％)。LC-MS(ESI)m/z374，376(M+H)+。
步骤2：根据实施例2的步骤1中所述的程序合成出固体1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2，5-二氟苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲(107.1mg，58％)，用1-(4-溴-2，5-二氟苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲代替5-溴-3-氰基-2-氨基吡啶和用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺代替实施例2中使用的4-(叔丁氧羰基氨基)苯基硼酸。LC-MS(ESI)m/z 388(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.90(s，1H)，9.01(s，1H)，8.12(s，1H)，8.05(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.46(dd，1H)，6.51(t，2H)，6.18(s，2H)，1.31(s，9H)。
实施例21
制备1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(1，2，3，5-四氢吡啶并[2，3-e][1，4]氧氮杂卓-7-基)苯基)脲
Figure BDA0000136450490001231
步骤1：根据实施例2的步骤1中所述的程序合成4-(1，2，3，5-四氢吡啶并[2，3-e][1，4]氧氮杂卓-7-基)苯胺(110mg，80％))，用7-溴-1，2，3，5-四氢吡啶并[2，3-e][1，4]氧氮杂卓[参见：WO2008/9122A1(2008/01/24)]代替实施例25中使用的-溴-3-氰基-2-氨基吡啶。LC-MS(ESI)m/z 242(M+H)+。
步骤2：根据实施例2的步骤2中所述的程序合成出固体1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(1，2，3，5-四氢吡啶并[2，3-e][1，4]氧氮杂卓-7-基)苯基)脲(35mg，19％)，用来自上面步骤1的4-(1，2，3，5-四氢吡啶并[2，3-e][1，4]氧氮杂卓-7-基)苯胺代替实施例2中使用的2-氨基-5-(4-氨基苯基)烟酰腈。LC-MS(ESI)m/z 408(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.52(s，1H)，8.88(s，1H)，8.30(d，1H)，7.79(d，1H)，7.58(d，2H)，7.52(d，2H)，6.52(d，1H)，6.38(s，1H)，4.55(s，2H)，3.75(t，2H)，3.16(d，2H)，1.31(s，9H)。
实施例22
制备1-(4-(6-氨基-5-((2-羟基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-1脲
Figure BDA0000136450490001241
步骤1：向2-((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)甲氧基)乙酸甲酯[参见：WO2007/67416A2(2007/06/14)](1.00g，3.64mmol)在2：1THF/甲醇(15mL)中的溶液中加入NaBH4(276mg，7.27mmol)在水(1mL)中的溶液。反应混合物加热到40℃保持8h，然后混合物用EtOAc萃取(2×30mL)。合并有机层，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到2-((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)甲氧基)乙醇(640mg，71％产率)。
步骤2：根据实施例2的步骤1中所述的程序合成4-(1，2，3，5-四氢吡啶并[2，3-e][1，4]氧氮杂卓-7-基)苯胺(210mg，45％)，用2来自上面步骤1的-((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)甲氧基)乙醇代替实施例25中使用的-溴-3-氰基-2-氨基吡啶。
步骤3：根据实施例2的步骤2中所述的程序合成1-(4-(6-氨基-5-((2-羟基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲(60mg，17％)，用来自上面步骤2的4-(1，2，3，5-四氢吡啶并[2，3-e][1，4]氧氮杂卓-7-基)苯胺代替实施例2中使用的2-氨基-5-(4-氨基苯基)烟酰腈。LC-MS(ESI)m/z 426(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.58(s，1H)，9.06(s，1H)，8.22(d，1H)，7.79(d，1H)，7.53(m，4H)，6.52(s，1H)，6.11(br s，2H)，4.78(s，1H)，4.46(s，2H)，3.58(s，2H)，3.52(d，2H)，1.31(s，9H)。
实施例23
制备1-(4-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲
步骤1：根据实施例25的步骤1中所述的程序合成-(4-氨基苯基)-6-甲基吡啶-2-胺(60mg，79％)，用5-溴-6-甲基吡啶-2-胺代替实施例25中使用的-溴-3-氰基-2-氨基吡啶。LC-MS(ESI)m/z 200(M+H)+。
步骤2：根据实施例2的步骤2中所述的程序合成出固体1-(4-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲(12mg，12％)，用来自上面步骤1的5-(4-氨基苯基)-6-甲基吡啶-2-胺代替实施例2中使用的2-氨基-5-(4-氨基苯基)烟酰腈。LC-MS(ESI)m/z 366(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.62(br s，1H)，8.97(br s，1H)，7.47(d，2H)，7.21(d，3H)，6.51(s，1H)，6.34(d，1H)，5.86(br s，2H)，2.24(s，3H)，1.30(s，9H)。
实施例24
制备1-(4-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲
Figure BDA0000136450490001251
步骤1：根据实施例25的步骤1中所述的程序合成-(4-氨基苯基)-4-甲基吡啶-2-胺(71mg，93％)，用5-溴-4-甲基吡啶-2-胺代替实施例25中使用的-溴-3-氰基-2-氨基吡啶。LC-MS(ESI)m/z200(M+H)+。
步骤2：根据实施例2的步骤2中所述的程序合成出固体1-(4-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲(22mg，18％)，用来自上面步骤1的5-(4-氨基苯基)-4-甲基吡啶-2-胺代替实施例2中使用的2-氨基-5-(4-氨基苯基)烟酰腈。LC-MS(ESI)m/z 366(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.52(s，1H)，8.88(s，1H)，7.71(s，1H)，7.48(d，2H)，7.22(d，2H)，6.51(s，1H)，6.34(s，1H)，5.83(s，2H)，2.12(s，3H)，1.30(s，9H)。
实施例25
制备1-(6′-氨基-2′-甲基-3，3′-联吡啶-6-基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲
Figure BDA0000136450490001252
步骤1：向3-溴-2-甲基-6-氨基吡啶(450mg，2.41mmol)在6mL氯仿中的搅拌溶液中加入TEA(0.70mL，5.02mmol)和三苯甲基氯(675mg，2.42mmol)。得到的混合物在50℃下搅拌14h，此时LC-MS分析表明完成反应。混合物浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用洗脱己烷中的5-100％EtOAc，得到5-溴-6-甲基-N-三苯甲基吡啶-2-胺(1.00g，97％)。LC-MS(ESI)m/z 429，431(M+H)+。
步骤2：根据实施例2的步骤2中所述的程序合成2-甲基-N6-三苯甲基-3，3′-联吡啶-6，6′-二胺，用来自上面步骤1的5-溴-6-甲基-N-三苯甲基吡啶-2-胺代替5-溴-3-氰基-2-氨基吡啶和用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺代替实施例2中使用的4-(叔丁氧羰基氨基)苯基硼酸。LC-MS(ESI)m/z 443(M+H)+。
步骤3：在20mL小瓶中混合2-甲基-N6-三苯甲基-3，3′-联吡啶-6，6′-二胺(250mg，0.565mmol)、(5-叔丁基异噁唑-3-基)氨基甲酸苯酯(160.0mg，0.615mmol)、DMF(2mL)和DMAP(25mg，0.21mmol)。密封小瓶，在45℃下搅拌18h。加入1.1当量的(5-叔丁基异噁唑-3-基)氨基甲酸苯酯，反应混合物再加热24h。然后，反应混合物在Celite存在下减压浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用DCM中的1-9％MeOH洗脱，得到1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(2′-甲基-6′-(三苯甲基氨基)-3，3′-联吡啶-6-基)脲，溶解在少量丙酮中，用1，4-二噁烷(1.0mL，1.00mmol)中的4N HCl在室温下处理3d。再加入1，4-二噁烷(4.0mL，4.00mmol)中的4N HCl，混合物在50℃下加热1d。混合物减压浓缩，残余物在DCM(50mL)和饱和水NaHCO3溶液(50mL)和1N NaOH(2mL)之间分配。分离水层，用DCM萃取(3×50mL)，合并萃取物，用MgSO4干燥，过滤，在Celite存在下减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM中的1-9％MeOH洗脱，得到1-(6′-氨基-2′-甲基-3，3′-联吡啶-6-基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲(25.2mg，18％)。LC-MS(ESI)m/z 367(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.94(s，1H)，9.67(s，1H)，8.22(s，1H)，7.75(d，1H)，7.58(d，1H)，7.26(d，1H)，6.58(s，1H)，6.36(d，1H)，5.98(s，2H)，2.25(s，3H)，1.31(s，9H)。
实施例26
制备1-(6′-氨基-4’-甲基-3，3′-联吡啶-6-基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲
步骤1：根据实施例25的步骤1中所述的程序合成5-溴-4-甲基-N-三苯甲基吡啶-2-胺，用3-溴-4-甲基-6-氨基吡啶代替实施例25中使用的3-溴-2-甲基-6-氨基吡啶。LC-MS(ESI)m/z 429，431(M+H)+。
步骤2：根据实施例2的步骤2中所述的程序合成4-甲基-N6-三苯甲基-3，3′-联吡啶-6，6′-二胺，用来自上面步骤1的5-溴-4-甲基-N-三苯甲基吡啶-2-胺代替5-溴-3-氰基-2-氨基吡啶和用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺代替实施例2中使用的4-(叔丁氧羰基氨基)苯基硼酸。LC-MS(ESI)m/z 443(M+H)+。
步骤3：根据实施例25的步骤3中所述的程序合成1-(6′-氨基-4′-甲基-3，3′-联吡啶-6-基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，用来自上面步骤2的4-甲基-N6-三苯甲基-3，3′-联吡啶-6，6′-二胺代替实施例25中使用的2-甲基-N6-三苯甲基-3，3′-联吡啶-6，6′-二胺。LC-MS(ESI)m/z 367(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.94(s，1H)，9.68(s，1H)，8.23(s，1H)，7.77(d，2H)，7.59(d，1H)，6.58(s，1H)，6.37(s，1H)，5.95(s，2H)，2.13(s，3H)，1.31(s，9H)。
实施例27
制备1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(2-氟-4-(6-(2-(哌啶-1-基)乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)脲
Figure BDA0000136450490001272
步骤1：根据实施例36的步骤1中所述的程序合成出白色固体5-溴-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)吡啶-2-胺(733mg，65％)，用2-(哌啶-1-基)乙胺代替实施例36中使用的2-吗啉基乙胺。LC-MS(ESI)m/z 285，287(M+H)+。
步骤2：根据实施例40的步骤2中所述的程序合成出棕色固体2-氟-4-(6-(2-(哌啶-1-基)乙基氨基)吡啶-3-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(361mg，87％)，用5-溴-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)吡啶-2-胺代替5-溴-N-三苯甲基吡啶-2-胺和用4-(叔丁氧羰基氨基)-3-氟苯基硼酸代替实施例40中使用的5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺。LC-MS(ESI)m/z 415(M+H)+。
步骤3向2-氟-4-(6-(2-(哌啶-1-基)乙基氨基)吡啶-3-基)苯基氨基甲酸叔丁酯来自步骤2的(361mg，0.87mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入过量的TFA(8mL)，混合物在室温下搅拌4h。混合物减压浓缩，得到5-(4-氨基-3-氟苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)吡啶-2-胺(273mg，100％)，棕色油。LC-MS(ESI)m/z 315(M+H)+。
步骤4：向5-(4-氨基-3-氟苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)吡啶-2-胺(132mg，0.42mmol)和三乙胺(106mg，1.05mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入5-叔丁基异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯(120mg，0.46mmol)和催化量的DMAP。混合物在室温下搅拌过夜，然后在水(20mL)和EtOAc(10mL)之间分配。水层用EtOAc萃取(3×10mL)，合并萃取物，用盐水洗涤(20mL)，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。通过制备性HPLC纯化，得到1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(2-氟-4-(6-(2-(哌啶-1-基)乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)脲(37mg，18％)，白色固体。LC-MS(ESI)m/z 482(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.87(br s，1H)，8.86(br s，1H)，8.35(br s，1H)，8.13(t，J＝8.3Hz，1H)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53(d，J＝12.8Hz，1H)，7.41(d，J＝8.5Hz，1H)，6.35-6.89(m，3H)，5.37-5.62(m，1H)，2.91(s，2H)，2.64(d，J＝12.2Hz，6H)，1.92(s，2H)，1.04-1.74(m，12H)。
实施例28
制备1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(6-(3-吗啉基丙基氨基)吡啶-3-基)苯基)脲
Figure BDA0000136450490001281
步骤1：根据实施例36的步骤1中所述的程序合成出油5-溴-N-(3-吗啉基丙基)吡啶-2-胺(566mg，94％)，用3-吗啉基丙-1-胺代替实施例36中使用的2-吗啉基乙胺。LC-MS(ESI)m/z 300，302(M+H)+。
步骤2：根据实施例31的步骤1中所述的程序合成出棕色固体粗5-(4-氨基苯基)-N-(3-吗啉基丙基)吡啶-2-胺(104mg)，用来自上面步骤1的5-溴-N-(3-吗啉基丙基)吡啶-2-胺代替4-溴-N-甲基苯胺和用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯胺代替实施例31中使用的2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯。LC-MS(ESI)m/z 31(M+H)+。
步骤3：根据实施例31的步骤2中所述的程序合成出白色固体1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(6-(3-吗啉基丙基氨基)吡啶-3-基)苯基)脲(33mg，21％)，用来自上面步骤2的5-(4-氨基苯基)-N-(3-吗啉基丙基)吡啶-2-胺代替实施例31中使用的5-(4-(甲基氨基)苯基)吡啶-2-胺。LC-MS(ESI)m/z479(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.62(br s，1H)，8.98(s，1H)，8.27(brs，1H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，7.50(s，4H)，6.42-6.74(m，3H)，5.36-5.59(m，1H)，3.29(br s，2H)，2.36(br s，7H)，1.70(t，J＝6.7Hz，2H)，1.30(s，9H)。
实施例29
制备1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(6-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)脲
Figure BDA0000136450490001291
步骤1：根据实施例36的步骤1中所述的程序合成出油5-溴-N-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)吡啶-2-胺(566mg，94％)，用2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙胺代替实施例36中使用的2-吗啉基乙胺。LC-MS(ESI)m/z 284，286(M+H)+。
步骤2：根据实施例31的步骤1中所述的程序合成出棕色固体粗5-(4-氨基苯基)-N-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)吡啶-2-胺(154mg)，用来自上面步骤1的5-溴-N-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)吡啶-2-胺代替4-溴-N-甲基苯胺和用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯胺代替实施例31中使用的2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯。LC-MS(ESI)m/z 297(M+H)+。
步骤3：根据实施例31的步骤2中所述的程序合成出白色固体1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(6-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基氨基)吡啶-3-基)苯基)脲(39mg，16％)，用来自上面步骤2的5-(4-氨基苯基)-N-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)吡啶-2-胺代替实施例31中使用的5-(4-(甲基氨基)苯基)吡啶-2-胺。LC-MS(ESI)m/z 463(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.88(br s，1H)，9.25(br s，1H)，8.28(br s，1H)，7.66(d，J＝8.3Hz，1H)，7.50(s，4H)，6.41-6.73(m，3H)，5.31-5.60(m，1H)，2.98(br s，1H)，2.13(m，1H)，1.89(s，7H)，1.64(d，J＝6.4Hz，2H)，1.38-1.57(m，2H)，1.30(s，9H)。
实施例30
制备1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(6-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基氨基)吡啶-3-基)苯基)脲
Figure BDA0000136450490001301
步骤1：根据实施例36的步骤1中所述的程序合成出油5-溴-N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)吡啶-2-胺(270mg，95％)，用(1-乙基吡咯烷-2-基)甲胺代替实施例36中使用的2-吗啉基乙胺。LC-MS(ESI)m/z 284，286(M+H)+。
步骤2：根据实施例31的步骤1中所述的程序合成出固体5-(4-氨基苯基)-N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)吡啶-2-胺(207mg，77％)，用来自上面步骤1的5-溴-N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)吡啶-2-胺代替4-溴-N-甲基苯胺和用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯胺代替实施例31中使用的2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯。LC-MS(ESI)m/z 297(M+H)+。
步骤3：根据实施例31的步骤2中所述的程序合成出固体1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(6-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基氨基)吡啶-3-基)苯基)脲(49mg，31％)，用来自上面步骤2的5-(4-氨基苯基)-N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)吡啶-2-胺代替实施例31中使用的5-(4-(甲基氨基)苯基)吡啶-2-胺。LC-MS(ESI)m/z 463(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.80(br s，1H)，9.16(br s，1H)，8.27(br s，1H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，7.50(s，4H)，6.38-6.70(m，3H)，3.08(d，J＝5.7Hz，2H)，2.89(m，1H)，2.60(br s，1H)，2.02-2.39(m，3H)，1.49-1.77(m，4H)，1.30(s，9H)，1.06(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例31
制备1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-1-甲基脲
步骤1：向微波反应容器中加入2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(220mg，1.0mmol)、4-溴-N-甲基苯胺(184mg，1.0mmol)、1，4-二噁烷(4mL)和20％碳酸钠水溶液(3mL)。氩气鼓泡通过溶液5min，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(57mg，0.05mmol)。密封小瓶，在微波反应器中在150℃下加热30min。冷却到室温后，加入硅胶，混合物减压浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化，用1∶20MeOH/EtOAc洗脱，得到5-(4-(甲基氨基)苯基)吡啶-2-胺(79mg，39％)，灰白色固体。LC-MS(ESI)m/z 200(M+H)+。
步骤2：向来自步骤1的5-(4-(甲基氨基)苯基)吡啶-2-胺(79mg，0.40mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入5-叔丁基异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯(114mg，0.44mmol)和催化量的DMAP。溶液在室温下搅拌过夜，然后在水(20mL)和EtOAc(10mL)之间分配。水层用EtOAc萃取(3×10mL)，合并有机萃取物，用盐水洗涤(20mL)，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化，得到1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-1-甲基脲(64mg，44％)，白色固体。LC-MS(ESI)m/z366(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.20(br s，1H)，8.27(br s，1H)，7.73(d，J＝8.7Hz，1H)，7.59(d，J＝7.7Hz，2H)，7.32(d，J＝7.5Hz，2H)，6.40-6.62(m，2H)，6.06(br s，2H)，3.27(s，3H)，1.28(s，9H)。
实施例32
制备5-(4-(3-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基)脲基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490001321
步骤1：在45min内，在75℃下向60％NaH/矿物油(12.48g，0.31mol)在干THF中的搅拌悬浮液中滴加2-氟-2-甲基丙酸甲酯(24g，0.2mol)在干乙腈(16mL，0.31mol)中的溶液。得到的淡黄色悬浮液在70℃下加热过夜，此时TLC分析表明单一新产物。冷却到室温后，混合物倒入水中，用2N HCl酸化至pH～2，用乙醚萃取(1L)。有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用石油醚中的0-30％EtOAc洗脱，得到4-氟-4-甲基-3-氧代戊腈，无色油(18g，72％产率)。LC-MS(ESI)m/z 128(M-H)+。
步骤2：向来自步骤1的4-氟-4-甲基-3-氧代戊腈(12.9g，0.1mol)和氢氧化钠(8.20g，0.11mol)在1∶1水/EtOH(184mL)中的搅拌溶液中加入羟基胺硫酸盐(17.23g，0.11mol)。混合物用1N NaOH调节至pH 7.5，然后在80℃下加热15h。冷却到室温后，混合物减压浓缩至干。得到的固体在水和二氯甲烷之间分配，分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用石油醚中的0-10％EtOAc洗脱，得到3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-胺，黄色固体(5g，35％)。LC-MS(ESI)m/z 145(M+H)+。
步骤3：在0℃下向3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-胺(4.32g，0.03mol)和K2CO3(8.28g，0.06mol)在THF(100mL)中的混合物中滴加氯甲酸苯酯(6mL，0.045mol)在THF(50mL)中的溶液。混合物在0℃下搅拌1h，然后在40℃下搅拌20h。LC-MS和TLC分析表明原料几乎完全消耗，形成新产物。混合物倒入水(150mL)中，得到的混合物用EtOAc萃取(100mL)。有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用石油醚中的0-4％EtOAc洗脱，得到3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基氨基甲酸苯酯，白色固体(6g，76％)。
步骤4：根据实施例36的步骤4中所述的程序合成出固体5-(4-(3-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基)脲基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵(69.2mg，52％，2步)，用5-(4-氨基苯基)吡啶-2-胺代替5-(4-氨基苯基)-N-(2-吗啉基乙基)吡啶-2-胺和用来自上面步骤3的3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基氨基甲酸苯酯代替实施例36中使用的5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯。LC-MS(ESI)m/z 356(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.67(br s，1H)，10.56(s，1H)，9.28(s，1H)，8.18-8.41(m，2H)，8.03(br s，2H)，7.63(m，4H)，7.08(d，J＝9.0Hz，1H)，6.18(s，1H)，2.43(s，3H)，1.72(s，3H)，1.65(s，3H)。
实施例33
制备5-(4-(3-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)脲基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490001331
步骤1：根据实施例32的步骤1-3中所述的程序合成5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯，用1-(三氟甲基)环丙烷甲酸甲酯代替实施例32中使用的2-氟-2-甲基丙酸甲酯。
步骤2：根据实施例36的步骤4中所述的程序合成出固体5-(4-(3-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)脲基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵(54.7mg，40％)，用5-(4-氨基苯基)吡啶-2-胺代替实施例36中使用的5-(4-氨基苯基)-N-(2-吗啉基乙基)吡啶-2-胺。LC-MS(ESI)m/z 404(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.60(br s，1H)，9.80(s，1H)，9.10(s，1H)，8.18-8.38(m，2H)，8.02(br s，2H)，7.61(m，4H)，7.08(d，J＝9.0Hz，1H)，6.89(s，1H)，2.39(s，3H)，1.52(d，J＝12.4Hz，4H)。
实施例34
制备5-(4-(3-(5-(1，3-二氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490001332
步骤1：根据实施例32的步骤1-3中所述的程序合成5-(1，3-二氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯，用3-氟-2-(氟甲基)-2-甲基丙酸甲酯代替实施例32中使用的2-氟-2-甲基丙酸甲酯。
步骤2：根据实施例36的步骤4中所述的程序合成出固体5-(4-(3-(5-(1，3-二氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵(39.6mg，30％，2步)，用5-(4-氨基苯基)吡啶-2-胺代替5-(4-氨基苯基)-N-(2-吗啉基乙基)吡啶-2-胺和用来自上面步骤1的5-(1，3-二氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯代替实施例36中使用的5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯。LC-MS(ESI)m/z 388(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.66(br s，1H)，9.73(s，1H)，9.04(s，1H)，8.28-8.44(m，2H)，7.99(brs，2H)，7.61(m，4H)，7.07(d，J＝9.2Hz，1H)，6.89(s，1H)，4.74(s，2H)，4.58(s，2H)，2.35(s，3H)，1.34(s，3H)。
实施例35
制备5-(4-(3-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基)脲基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490001341
步骤1：根据实施例32的步骤1-3中所述的程序合成5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯，用3，3，3-三氟-2，2-二甲基丙酸甲酯代替实施例32中使用的2-氟-2-甲基丙酸甲酯。
步骤2：根据实施例36的步骤4中所述的程序合成出固体5-(4-(3-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基)脲基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵(96mg，70％)，用5-(4-氨基苯基)吡啶-2-胺代替5-(4-氨基苯基)-N-(2-吗啉基乙基)吡啶-2-胺和用来自上面步骤1的5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯代替实施例36中使用的5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯。LC-MS(ESI)m/z 406(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.60(br s，1H)，9.83(s，1H)，9.14(s，1H)，8.18-8.38(m，2H)，8.02(br s，2H)，7.61(m，4H)，7.09(d，J＝9.0Hz，1H)，6.89(s，1H)，2.38(s，3H)，1.56(s，6H)。
实施例36
制备4-(2-(5-(4-(3-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)脲基)苯基)吡啶-2-基氨基)乙基)吗啉-4-基甲磺酸盐
Figure BDA0000136450490001351
步骤1：向5-溴-2-氟吡啶(1.2g，6.8mmol)在t-BuOH(10mL)中的溶液中加入2-吗啉基乙基胺(1.06g，8.2mmol)和催化量的TsOH，溶液在95℃下搅拌过夜。冷却到室温后，混合物在饱和NaHCO3水溶液(80mL)和EtOAc(60mL)之间分配。水层用EtOAc萃取(3×30mL)。合并有机相，用盐水洗涤(100mL)，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用EtOAc中的1∶5MeOH洗脱，得到5-溴-N-(2-吗啉基乙基)吡啶-2-胺(1.36g，70％)，无色油。LC-MS(ESI)m/z 286，288(M+H)+。
步骤2：根据实施例40的步骤2中所述的程序合成出棕色固体4-(6-(2-吗啉基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(1.21g，67％)，用来自上面步骤1的5-溴-N-(2-吗啉基乙基)吡啶-2-胺代替N6-三苯甲基-3，3′-联吡啶-6，6′-二胺和用实施例40中使用的4-(叔丁氧羰基氨基)苯基硼酸代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺。LC-MS(ESI)m/z 399(M+H)+。
步骤3：向4N HCl/二噁烷(40mL)的溶液中加入来自步骤2的4-(6-(2-吗啉基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(1.21g)在DCM(4mL)中的溶液，混合物在45℃下搅拌2h。混合物减压浓缩，得到5-(4-氨基苯基)-N-(2-吗啉基乙基)吡啶-2-胺盐酸盐(1.0g，100％)，棕色固体。LC-MS(ESI)m/z 299(M+H)+。
步骤4：向5-(4-氨基苯基)-N-(2-吗啉基乙基)吡啶-2-胺盐酸盐(100mg，0.33mmol)和三乙胺(66mg，0.66mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入来自实施例33的步骤1的5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯(112mg，0.36mmol)和催化量的DMAP，溶液在室温下搅拌过夜。混合物在水(20mL)和EtOAc(10mL)之间分配，分离水层，用EtOAc萃取(3×10mL)。合并有机相，用盐水洗涤(20mL)，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化，得到1-(4-(6-(2-吗啉基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)-3-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)脲(80mg，46％)，固体。LC-MS(ESI)m/z 517(M+H)+。向1-(4-(6-(2-吗啉基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)-3-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)脲(80mg，0.15mmol)在MeCN(10mL)中的混合物中加入MsOH(15.1mg，0.158mmoL)。混合物在55℃下搅拌2h，然后混合物减压浓缩。残余物溶解在水中，冻干，得到4-(2-(5-(4-(3-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)脲基)苯基)吡啶-2-基氨基)乙基)吗啉-4-基甲磺酸盐(95.1mg，100％)，白色固体。LC-MS(ESI)w/z 517(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.79(s，1H)，9.10(s，1H)，8.35(s，1H)，7.87(d，J＝7.7Hz，1H)，7.56(br s，4H)，7.29(br s，1H)，6.90(s，1H)，6.75(d，J＝8.3Hz，1H)，3.88(br s，4H)，3.69(br s，2H)，3.33-3.58(m，7H)，2.39(s，3H)，1.54(s，2H)，1.50(s，2H)。
实施例37
制备4-(2-(5-(4-(3-(5-(1，3-二氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲基)苯基)吡啶-2-基氨基)乙基)吗啉-4-基甲磺酸盐
根据实施例36的步骤4中所述的程序合成出固体4-(2-(5-(4-(3-(5-(1，3-二氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲基)苯基)吡啶-2-基氨基)乙基)吗啉-4-基甲磺酸盐(129.2mg，65％)，用5-(1，3-二氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯代替实施例36中使用的5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯。LC-MS(ESI)m/z 501(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.71(s，1H)，9.04(s，1H)，8.36(s，1H)，7.84(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55(br s，4H)，7.20(br s，1H)，6.80(s，1H)，6.72(d，J＝8.3Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.58(s，2H)，3.87(br s，4H)，3.68(br s。2H)，3.32-3.61(m，7H)，2.37(s，3H)，1.34(s，3H)。
实施例38
制备4，4-(2-(5-(4-(3-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基)脲基)苯基)吡啶-2-基氨基)乙基)吗啉-4-基甲磺酸盐
Figure BDA0000136450490001371
根据实施例36的步骤4中所述的程序合成出固体4，4-(2-(5-(4-(3-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基)脲基)苯基)吡啶-2-基氨基)乙基)吗啉-4-基甲磺酸盐(147.9mg，79％)，用3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基氨基甲酸苯酯代替实施例36中使用的5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯。LC-MS(ESI)m/z 469(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.52(s，1H)，9.23(s，1H)，8.36(s，1H)，7.83(d，J＝8.1Hz，1H)，7.56(br s，4H)，7.15(br s，1H)，6.71(d，J＝8.3Hz，1H)，6.17(s，1H)，3.87(br s，4H)，3.67(br s。2H)，3.38-3.60(m，7H)，2.41(s，3H)，1.72(s，3H)，1.65(s，3H)。
实施例39
制备4-(2-(5-(4-(3-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲基)苯基)吡啶-2-基氨基)乙基)吗啉-4-基甲磺酸盐
Figure BDA0000136450490001372
根据实施例36的步骤4中所述的程序合成出固体4-(2-(5-(4-(3-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲基)苯基)吡啶-2-基氨基)乙基)吗啉-4-基甲磺酸盐(48.5mg，24％，2步)，用5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯代替实施例36中使用的5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯。LC-MS(ESI)m/z 519(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.79(s，1H)，9.10(s，1H)，8.33(s，1H)，8.10(br s，1H)，7.45-7.79(m，4H)，7.81-7.08(m，2H)，6.90(s，1H)，3.89(br s，4H)，3.66(br s。2H)，3.30-3.62(m，7H)，2.40(s，3H)，1.56(s，6H)。
实施例40
制备1-(6′-氨基-3，3′-联吡啶-6-基)-3-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)脲.
Figure BDA0000136450490001381
步骤1：向5-溴吡啶-2-胺(1.73g，10mmol)在DCM(80mL)中的溶液中加入三苯甲基氯(3.05g，11mmol)和三乙胺(1.11g，11mmol)，溶液加热回流过夜。冷却到室温后，混合物在DCM(80mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)之间分配。有机层用盐水洗涤(100mL)，用MgSO4干燥，过滤，减压蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用1∶1DCM/己烷洗脱，得到5-溴-N-三苯甲基吡啶-2-胺(3.12g，75％)，灰白色固体。LC-MS(ESI)m/z 416(M+H)+。
步骤2：向微波反应容器中加入5-溴-N-三苯甲基吡啶-2-胺(519mg，1.25mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(275mg，1.25mmol)、1，4-二噁烷(6mL)和20％碳酸钠水溶液(4mL)。氩气鼓泡通过溶液5min，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(72mg，0.0625mmol)，密封小瓶，在微波反应器中在150℃下加热20min。混合物在EtOAc(60mL)和饱和NaHCO3水溶液(60mL)之间分配，分离水层，用EtOAc萃取(2×30mL)。合并有机相，用盐水洗涤(100mL)，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化，用1∶1EtOAc/DCM洗脱，得到N6-三苯甲基-3，3′-联吡啶-6，6′-二胺(223mg，42％)，灰白色固体。LC-MS(ESI)m/z429(M+H)+。
步骤3：向20mL小瓶中加入N6-三苯甲基-3，3′-联吡啶-6，6′-二胺(160mg，0.37mmol)、5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯(174mg，0.56mmol)、三乙胺(57mg，0.56mmol)、DMF(3mL)和催化量的DMAP。密封小瓶，在65℃下搅拌16h，然后混合物冷却，在水(20mL)和EtOAc(25mL)之间分配。分离水层，用EtOAc萃取(3×15mL)，合并有机相，用盐水洗涤(2×5mL)，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化，用1∶1EtOAc/DCM洗脱，得到1-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-3-(6′-(三苯甲基氨基)-3，3′-联吡啶-6-基)脲(82mg，34％)，白色固体。LC-MS(ESI)m/z 647(M+H)+。
步骤4：向1-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-3-(6′-(三苯甲基氨基)-3，3′-联吡啶-6-基)脲(82mg，0.13mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入TFA(2mL)和2滴水。混合物在室温下搅拌过夜，然后混合物减压浓缩，残余物通过制备性HPLC纯化，得到1-(6′-氨基-3，3′-联吡啶-6-基)-3-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)脲(19.2mg，38％)，白色固体。LC-MS(ESI)m/z 405(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：11.05(br s，1H)，9.71(br s，1H)，8.54(br s，1H)，8.28(s，1H)，8.03(t，J＝8.0Hz，1H)，7.83(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.54-6.62(m，1H)，6.40(br s，2H)，1.53(d，J＝9.2Hz，4H)。
实施例41
制备1-(6′-氨基-3，3′-联吡啶-6-基)-3-(5-(1，3-二氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲
Figure BDA0000136450490001391
根据实施例40的步骤3和4中所述的程序合成出固体1-(6′-氨基-3，3′-联吡啶-6-基)-3-(5-(1，3-二氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲(29.9mg，21％)，用5-(1，3-二氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯代替实施例40中使用的5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯。LC-MS(ESI)m/z 389(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.97(br s，1H)，9.76(br s，1H)，8.60(br s，1H)，8.31(s，1H)，8.10(m，J＝8.0Hz，2H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.44(d，J＝2.1Hz，2H)，6.95(m，2H)，4.75(s，2H)，4.59(s，2H)1.35(s，3H)。
实施例42
制备1-(6′-氨基-3，3’-联吡啶-6-基)-3-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基)脲
Figure BDA0000136450490001401
根据实施例40的步骤3和4中所述的程序合成出固体1-(6′-氨基-3，3′-联吡啶-6-基)-3-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基)脲(29.9mg，21％)，用3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基氨基甲酸苯酯代替实施例40中使用的5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯。LC-MS(ESI)m/z 357(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：11.72(br s，1H)，9.82(br s，1H)，8.56(s，1H)，8.28(s，1H)，8.04(d，J＝8.5Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，6.55(d，J＝8.3Hz，1H)，6.25(s，1H)，6.19(br s，2H)，1.73(s，3H)，1.66(s，3H)。
实施例43
制备1-(6′-氨基-3，3′-联吡啶-6-基)-3-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲
Figure BDA0000136450490001402
根据实施例40的步骤3和4中所述的程序合成出固体1-(6′-氨基-3，3′-联吡啶-6-基)-3-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲(29.9mg)，用5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯代替实施例40中使用的5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯。LC-MS(ESI)m/z357(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：11.04(br s，1H)，9.74(s，1H)，8.58(s，1H)，8.29(s，1H)，8.05(d，J＝8.5Hz，1H)，7.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.63(d，J＝9.0Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.74(d，J＝8.1Hz，1H)，5.76(br s，2H)，1.57(s，6H)。
实施例44
制备1-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲
Figure BDA0000136450490001411
向10mL烧瓶中加入Pd2(dba)3(27mg，0.03mmol)和Cy3P(18mg，0.09mmol)，然后加入DME(2mL)、水(0.5mL)和EtOH(0.5mL)，同时用氮气冲洗。相继加入1-(4-溴苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲(100mg，0.30mmol)、K3PO4·3H2O(319mg)和2-氨基吡啶-4-硼酸频哪醇酯(66mg，0.30mmol)，混合物在90℃下加热3h，此时TLC分析表明原料消耗完。混合物通过Celite过滤，用EtOAc洗涤(3×10mL)。将水(20mL)加到滤液中，分离水层，用EtOAc萃取(3×20mL)。合并有机相，用Na2SO4干燥，浓缩。残余物用热甲醇研磨，干燥，得到1-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲(8mg，7％产率)。LC-MS(ESI)m/z 353(M+1)+，1H NMR(DMSO-d6)δ：9.52(s，1H)，8.89(s，1H)，8.55(s，2H)，7.54(m，2H)，6.70(s，2H)，6.52(s，1H)，1.31(s，9H)。
实施例45
制备1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{4-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-5-基]-苯基}脲.
Figure BDA0000136450490001412
步骤1：向40mL闪烁瓶中加入5-溴-2-氯嘧啶(3.12g，16.1mmol)、i-PrOH(30mL)、DIEA(5.50mL，33.3mmol)和2-吗啉基乙基胺(2.2mL，16.8mmol)。混合物在密封小瓶中在50℃下加热3d。混合物浓缩成橙色油，在醚(100mL)和水(100mL)之间分配。分离水层，用醚(3×50mL)和EtOAc(100mL)萃取。合并有机相，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到粘稠油。用醚研磨，然后用己烷研磨，得到(5-溴嘧啶-2-基)-(2-吗啉-4-基-乙基)胺(4.21g，91％)，乳状固体，充分纯化用于下一步。LC-MS(ESI)m/z 287，289(M+H)+。
步骤2：根据实施例2的步骤1中所述的程序合成出固体[5-(4-氨基苯基)嘧啶-2-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)胺(37.5mg，50％)，用(5-溴嘧啶-2-基)-(2-吗啉-4-基-乙基)胺代替实施例25中使用的-溴-3-氰基-2-氨基吡啶。LC-MS(ESI)m/z 300(M+H)+。
步骤3：根据实施例2的步骤2中所述的程序合成出固体1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{4-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-5-基]-苯基}脲(46.4mg，80％)，用来自上面步骤2的[5-(4-氨基苯基)嘧啶-2-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)胺代替实施例2中使用的2-氨基-5-(4-氨基苯基)烟酰腈。LC-MS(ESI)m/z 466(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.51(s，1H)，8.88(s，1H)，8.59(s，2H)，7.54(q，J＝8.8Hz，4H)，7.10(t，J＝5.7Hz，1H)，6.51(s，1H)，3.53-3.62(m，4H)，3.44(q，J＝6.5Hz，2H)，2.41(br s，6H)，1.30(s，9H)。
实施例46
制备N-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0000136450490001421
步骤1：根据实施例2的步骤1中所述的程序合成出固体5-(4-氨基苯基)嘧啶-2-胺(136.8mg，59％)，用5-溴-2-氨基嘧啶代替实施例25中使用的-溴-3-氰基-2-氨基吡啶。LC-MS(ESI)m/z 187(M+H)+。
步骤2：向3-三氟甲基苯基乙酸(70mg，0.34mmol)在1.6mL DMF中的搅拌溶液中加入TEA(0.13mL，0.93mmol)、HOBt(50mg，0.37mmol)和EDCI(66mg，0.34mmol)。15min后，加入来自步骤1的5-(4-氨基苯基)嘧啶-2-胺(68.4mg，0.37mmol)，混合物在50℃下加热16h。混合物浓缩，残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用DCM中的1-7％MeOH洗脱，得到N-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(97.6mg，75％)。LC-MS(ESI)m/z 373(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ：10.31(s，1H)，8.54(s，2H)，7.74-7.51(m，8H)，6.73(s，2H)，3.80(s，2H)。
实施例47
制备1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{4-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-5-基]-苯基}-脲
Figure BDA0000136450490001431
步骤1：根据实施例48的步骤1中所述的程序制备4-(2-氟嘧啶-5-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(158.7mg，33％)，用4-(叔丁氧羰基氨基)苯基硼酸代替2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯胺和用5-溴-2-氟-嘧啶代替实施例48中使用的5-溴-2-氨基嘧啶。
步骤2：在0℃下向2-吗啉基乙醇(35mg，0.27mmol)在1mL DMF中的搅拌溶液中加入60％NaH/矿物油(13mg，0.33mmol)。30min后，加入来自步骤1的4-(2-氟嘧啶-5-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(73mg，0.25mmol)，混合物在80℃下加热18h，此时LC-MS分析表明存在目标产物。混合物冷却到室温，在EtOAc(10mL)和含有少量1N HCl的水(5mL)之间分配。分离水层，用EtOAc萃取(2×50mL)，合并有机相，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用DCM中的1-10％MeOH洗脱，得到4-(2-(2-吗啉基乙氧基)嘧啶-5-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(31.3mg，29％)。LC-MS(ESI)m/z 401(M+H)+。
步骤3：向4-(2-(2-吗啉基乙氧基)嘧啶-5-基)苯胺(31.3mg，0.078mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入过量的TFA(1mL)，混合物在室温下搅拌2h。混合物减压浓缩，然后残余物在DCM(15mL)、饱和NaHCO3水溶液(15mL)和1N NaOH(2mL)之间分配。分离水层，用EtOAc萃取(2×5mL)，合并有机相，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到4-(2-(2-吗啉基乙氧基)嘧啶-5-基)苯胺，固体，充分纯化用于下一步。LC-MS(ESI)m/z 301(M+H)+。
步骤4：根据实施例2的步骤2中所述的程序合成出固体1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{4-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-5-基]-苯基}-脲(88.8mg，81％)，用来自上面步骤3的4-(2-(2-吗啉基乙氧基)嘧啶-5-基)苯胺代替实施例2中使用的2-氨基-5-(4-氨基苯基)烟酰腈。LC-MS(ESI)m/z 467(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.56(s，1H)，8.96(s，1H)，8.90(s，2H)，7.68(d，2H)，7.57(d，2H)，6.52(s，1H)，4.46(t，2H)，3.57(t，4H)，2.72(t，2H)，2.54-2.42(m，2H)，1.29(s，9H)。
实施例48
制备1-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-甲氧基-苯基]-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲
Figure BDA0000136450490001441
步骤1：向微波反应容器中加入2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯胺(300mg，1.20mmol)、5-溴-2-氨基嘧啶(240mg，1.38mmol)、1，4-二噁烷(6mL)和2M碳酸钠水溶液(1.42mL，2.83mmol)。氩气鼓泡通过溶液5min，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(75.0mg，0.065mmol)，密封小瓶，微波反应器中在170℃下加热20min。混合物在EtOAc(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(40mL)之间分配，分离水层，用EtOAc萃取(3×30mL)。合并有机相，用盐水洗涤(40mL)，用MgSO4干燥，过滤和减压蒸发，得到固体残余物，通过硅胶快速色谱法纯化，用DCM中的0-15％MeOH洗脱，得到5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)嘧啶-2-基胺(182.7mg，70％)，固体。LC-MS(ESI)m/z 211(M+H)+。
步骤2：根据实施例2的步骤2中所述的程序合成出固体1-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲(81.1mg，57％)，用来自上面步骤1的5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)嘧啶-2-基胺代替实施例2中使用的2-氨基-5-(4-氨基苯基)烟酰腈。LC-MS(ESI)m/z 383(M+H)+。1HNMR(DMSO-d6)δ：10.05(s，1H)，8.69(br s，1H)，8.60(s，2H)，8.15(d，J＝8.3Hz，1H)，7.27(d，J＝1.7Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，6.73(s，2H)，6.48(s，1H)，3.96(s，3H)，1.30(s，9H)。
实施例49
制备1-(4-(2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲
步骤1：根据实施例2的步骤1中所述的程序合成出固体5-(4-氨基苯基)-4-甲基嘧啶-2-胺(114.6mg，75％)，用5-溴-4-甲基-2-氨基嘧啶代替实施例25中使用的-溴-3-氰基-2-氨基吡啶。LC-MS(ESI)m/z 201(M+H)+。
步骤2：根据实施例2的步骤2中所述的程序合成出固体1-(4-(2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲(109.7mg，52％)，用来自上面步骤1的5-(4-氨基苯基)-4-甲基嘧啶-2-胺代替实施例2中使用的2-氨基-5-(4-氨基苯基)烟酰腈。LC-MS(ESI)m/z 367(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.52(s，1H)，8.89(s，1H)，8.03(s，1H)，7.50(d，2H)，7.27(s，2H)，6.57(s，2H)，6.51(s，1H)，3.14(s，3H)，1.30(s，9H)。
实施例50
制备1-[4-(2-氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-苯基]-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲
步骤1：根据实施例2的步骤1中所述的程序合成出固体5-(4-氨基苯基)-4-甲氧基嘧啶-2-基胺(115.3mg，70％)，用5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-胺代替实施例25中使用的-溴-3-氰基-2-氨基吡啶。LC-MS(ESI)m/z 217(M+H)+。
步骤2：根据实施例2的步骤2中所述的程序合成出固体1-[4-(2-氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-苯基]-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-脲(115.4mg，57％)，用来自上面步骤1的5-(4-氨基苯基)-4-甲氧基嘧啶-2-基胺代替实施例2中使用的2-氨基-5-(4-氨基苯基)烟酰腈。LC-MS(ESI)m/z 383(M+H)+。1HNMR(DMSO-d6)δ：9.49(s，1H)，8.84(s，1H)，8.04(s，1H)，7.33-7.51(m，4H)，6.64(s，2H)，6.51(s，1H)，3.86(s，3H)，1.30(s，9H)。
实施例51
制备1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(2-(吗啉基甲基)嘧啶-5-基)苯基)脲
步骤1：将(z)-2-(4′-硝基苯基)二甲基氨基丙烯醛(170mg，0.88mmol)(参见：Rivault，Freddy；Tranoy-Opalinski，Isabelle；Gesson，Jean-Pierre；Bioorganic&Medicinal Chemistry；12；2004；675-682)和2-吗啉基乙脒盐酸盐(170mg，1.19mmol)(参见：Alker，David；Campbell，SimonF.；Cross，Peter E.；Burges，Roger A.；Carter，Anthony J.；Gardiner，Donald G.；Journal of Medicinal Chemistry；32；1989；2381-2388)在EtOH(2mL)中的搅拌混合物声波处理3min，然后在80℃下加热16h，此时LC-MS分析表明存在目标产物。混合物减压浓缩，残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用DCM中的1-12％MeOH洗脱，得到4-((5-(4-硝基苯基)嘧啶-2-基)甲基)吗啉(88.9mg，34％)，固体。LC-MS(ESI)m/z 301(M+H)+。
步骤2：将4-((5-(4-硝基苯基)嘧啶-2-基)甲基)吗啉(88.9mg，0.30mmol)和SnCl2(140mg，0.62mmol)在EtOH(5mL)的搅拌混合物加热回流2h，此时LC-MS分析表明存在目标产物。冷却到室温后，混合物减压浓缩，残余物在DCM(40mL)和饱和NaHCO3水溶液(40mL)之间分配。水层用3∶1DCM∶i-PrOH(3×80mL)萃取，合并有机相用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到4-(2-(吗啉基甲基)嘧啶-5-基)苯胺，黄色油。
步骤3：根据实施例2的步骤2中所述的程序合成出固体1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(2-(吗啉基甲基)嘧啶-5-基)苯基)脲(12.9mg，8.8％)，用来自实施例45的步骤2的4-(2-(吗啉基甲基)嘧啶-5-基)苯胺代替实施例2中使用的2-氨基-5-(4-氨基苯基)烟酰腈。LC-MS(ESI)m/z 437(M+H)+。1HNMR(CDCl3)δ：8.93(m，2H)，7.67(d，2H)，7.53(d，2H)，7.41(q，2H)，6.02(br s，1H)，3.87(s，2H)，3.72(br s，4H)，2.64(br s，4H)，1.30(s，9H)。
实施例52
制备1-[5-(2-氟-1-氟甲基-1-甲基乙基)异噁唑-3-基]-3-{4-[2-(2-吗啉-4--乙基氨基)嘧啶-5-基]苯基}脲
Figure BDA0000136450490001471
根据实施例2的步骤2中所述的程序合成出固体1-[5-(2-氟-1-氟甲基-1-甲基乙基)异噁唑-3-基]-3-{4-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)嘧啶-5-基]苯基}脲(79.1mg，59％)，用来自实施例45的步骤2的[5-(4-氨基苯基)嘧啶-2-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)胺代替2-氨基-5-(4-氨基苯基)烟酰腈和用5-(1，3-二氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯代替实施例2中使用的(5-叔丁基异噁唑-3-基)氨基甲酸苯酯。LC-MS(ESI)m/z 502(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.63(s，1H)，8.89(s，1H)，8.59(br s，2H)，7.45-7.60(m，4H)，7.10(m，1H)，6.80(br s，1H)，4.73(br s，2H)，4.58(br s，2H)，3.52-3.62(m，4H)，3.38-3.50(m，2H)，2.30-2.50(m，6H)，1.34(s，3H)。
实施例53
制备l-{4-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-5-基]-苯基}-3-[5-(1-三氟甲基-环丙基)-异噁唑-3-基]脲
Figure BDA0000136450490001472
l-{4-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-5-基]-苯基}-3-[5-(1-三氟甲基-环丙基)-异噁唑-3-基]脲(88.3mg，64％)根据实施例2的步骤2中所述的程序合成出固体，用来自实施例45的步骤2的[5-(4-氨基苯基)嘧啶-2-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)胺代替2-氨基-5-(4-氨基苯基)烟酰腈和用5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯代替实施例2中使用的(5-叔丁基异噁唑-3-基)氨基甲酸苯酯。LC-MS(ESI)m/z 518(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.68(s，1H)，8.90(s，1H)，8.59(br s，2H)，7.45-7.62(m，4H)，7.10(m，1H)，6.90(br s，1H)，3.52-3.62(m，4H)，3.38-3.50(m，2H)，3.13-3.20(m，2H)，2.30-2.50(m，6H)，1.51(m，2H)。
实施例54
制备1-(4-(2-(2-吗啉基乙基氨基)嘧啶-5-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲
向来自实施例45的步骤2的[5-(4-氨基苯基)嘧啶-2-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)胺(80mg，0.27mmol)和DMAP(70mg，0.57mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中加入3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(45μL，0.33mmol)。混合物在50℃下加热16h，此时LC-MS分析表明存在目标产物。混合物减压浓缩，残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用DCM中的1-12％MeOH洗脱，得到1-(4-(2-(2-吗啉基乙基氨基)嘧啶-5-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(72.4mg，56％)。LC-MS(ESI)m/z 487(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.07(s，1H)，8.88(s，1H)，8.59(s，2H)，8.02(s，1H)，7.54(m，6H)，7.32(d，1H)，7.09(t，1H)，3.57(br s，4H)，3.43(q，2H)，2.41(br s，2H)。
实施例55
制备1-(2-氟-5-甲基苯基)-3-(4-(2-(2-吗啉基乙基氨基)嘧啶-5-基)苯基)脲
根据实施例54中所述的程序合成出固体1-(2-氟-5-甲基苯基)-3-(4-(2-(2-吗啉基乙基氨基)嘧啶-5-基)苯基)脲(74.4mg，62％)，用2-氟-5-甲基苯基异氰酸酯代替实施例54中使用的3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯。LC-MS(ESI)m/z 451(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.14(s，1H)，8.59(d，2H)，8.49(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.54(m，4H)，7.09(m，2H)，6.81(m，1H)，3.58(t，4H)，3.43(q，2H)，2.42(br t，4H)，2.28(t，3H)。
实施例56
制备1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(2-(3-吗啉基丙基)嘧啶-5-基)苯基)脲
Figure BDA0000136450490001491
步骤1：向5-溴-2-碘嘧啶(548mg，1.92mmol)和2-丙-2-炔氧基四氢吡喃(0.28mL，1.99mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中加入TEA(0.60mL，4.31mmol)和CuI(20mg，0.11mmol)。氩气鼓泡通过溶液5min，然后加入PdCl2(PPh3)2(65mg，0.093mmol)。混合物在室温下搅拌3h，此时LC-MS分析表明存在目标产物。溶液在EtOAc(50mL)和盐水(50mL)之间分配，水层用EtOAc萃取(3×40mL)。合并有机相，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用己烷中的5-100％EtOAc洗脱，得到5-(4-溴苯基)-2-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙-1-炔基)嘧啶(474mg，83％)。LC-MS(ESI)m/z 298(M+H)+。
步骤2：向微波反应容器中加入4-(叔丁氧羰基氨基)苯基硼酸(540mg，2.28mmol)、5-(4-溴苯基)-2-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙-1-炔基)嘧啶(694mg，2.33mmol)、1，4-二噁烷(10mL)和2M碳酸钠水溶液(2.5mL，4.91mmol)。氩气鼓泡通过溶液5min，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(120mg，0.10mmol)，密封小瓶，在微波反应器中在170℃下加热18min，此时LC-MS分析表明存在目标产物。混合物减压浓缩，残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用DCM中的1-12％MeOH洗脱，得到不纯的4-(2-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙-1-炔基)嘧啶-5-基)苯基氨基甲酸叔丁酯。该物质溶解在EtOH(30mL)中，加入10％Pd/C(250mg)，得到的混合物在氢气球中在60℃下搅拌2h，此时LC-MS分析表明存在目标产物。混合物通过Celite过滤，滤液减压浓缩，残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用己烷中的5-60％EtOAc洗脱，得到4-(2-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)嘧啶-5-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(208.2mg，22％)。LC-MS(ESI)m/z 414(M+H)+。
步骤3：将4-(2-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)嘧啶-5-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(208.2mg，0.88mmol)在MeOH(2.0mL)中的溶液与对甲苯磺酸吡啶盐(50mg，0.20mmol)在室温下搅拌16h。加入更多的对甲苯磺酸吡啶盐(150mg，0.60mmol)，混合物在50℃下搅拌4h，此时LC-MS分析表明所有原料均消耗完。混合物减压浓缩，残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用DCM中的1-12％MeOH洗脱，得到4-(2-(3-羟基丙基)嘧啶-5-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(125.1mg，43％)。LC-MS(ESI)m/z 330(M+H)+。
步骤4：向4-(2-(3-羟基丙基)嘧啶-5-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(125.1mg，0.38mmol)在THF(2mL)中的搅拌溶液中加入TEA(0.11mL，0.79mmol)和甲磺酸酐(73mg，0.42mmol)，混合物在室温下搅拌1h。加入吗啉(0.17mL，1.95mmol)，混合物在室温下搅拌1h。再加入吗啉(0.17mL，1.95mmol)和催化量的NaI，得到的混合物在室温下搅拌19h。混合物减压浓缩，残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用DCM中的1-15％MeOH洗脱，得到4-(2-(3-(哌啶-1-基)丙基)嘧啶-5-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(67.9mg，44％)。LC-MS(ESI)m/z 397(M+H)+。
步骤5：向4-(2-(3-(哌啶-1-基)丙基)嘧啶-5-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(67.9mg，0.17mmol)在DCM(4mL)中的搅拌溶液中加入TFA(2.00mL，30.0mmol)。混合物在室温下搅拌2h，然后减压浓缩。残余物在DCM(8mL)和饱和NaHCO3水溶液(8mL)之间分配，分离水层，用DCM萃取(3×10mL)。合并有机相，减压浓缩，得到标题化合物，固体(21mg，41％)。LC-MS(ESI)m/z 297(M+H)+。
步骤6：根据实施例2的步骤2中所述的程序合成出乙酸盐1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(2-(3-吗啉基丙基)嘧啶-5-基)苯基)脲(5.13mg，18％)，用来自上面步骤5的4-(2-(3-(哌啶-1-基)丙基)嘧啶-5-基)苯胺代替实施例2中使用的2-氨基-5-(4-氨基苯基)烟酰腈。LC-MS(ESI)m/z 465(M+H)+。1HNMR(CDCl3)δ：9.52(br s，1H)，8.85(s，2H)，8.78(br s，1H)，7.68(d，2H)，7.53(d，2H)，5.95(s，1H)，3.72(t，4H)，3.20(br s，3H)，3.04(t，2H)，2.52(m，5H)，2.10(m，3H)，1.37(s，9H)，1.26(br s，2H)。
实施例57
制备1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)嘧啶-5-基)苯基)脲
Figure BDA0000136450490001501
步骤1：根据实施例2的步骤1中所述的程序合成[5-(4-氨基苯基)嘧啶-2-基]-(2-甲氧基乙基)胺(277mg，66％)，用N1-(5-溴嘧啶-2-基)-N2，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺代替实施例25中使用的-溴-3-氰基-2-氨基吡啶。LC-MS(ESI)m/z 258(M+H)+。
步骤2：根据实施例2的步骤2中所述的程序合成出乙酸盐1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)嘧啶-5-基)苯基)脲(84mg，16％)，用来自上面步骤1的[5-(4-氨基苯基)嘧啶-2-基]-(2-甲氧基乙基)胺代替实施例2中使用的2-氨基-5-(4-氨基苯基)烟酰腈。LC-MS(ESI)m/z424(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.55(br s，1H)，8.92(br s，1H)，8.59(s，2H)，7.54(q，4H)，7.10(t，1H0，6.51(s，1H)，3.42(q，2H)，2.24(s，6H)，1.91(s，2H)，1.30(s，9H)。
实施例58
制备1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{4-[2-(2-甲氧基乙基氨基)嘧啶-5-基]-苯基}脲
Figure BDA0000136450490001511
步骤1：根据实施例2的步骤1中所述的程序合成出固体[5-(4-氨基苯基)嘧啶-2-基]-(2-甲氧基乙基)胺(380mg，96％)，用5-溴-N-(2-甲氧基乙基)嘧啶-2-胺代替实施例25中使用的-溴-3-氰基-2-氨基吡啶。LC-MS(ESI)m/z 245(M+H)+。
步骤2：根据实施例2的步骤2中所述的程序合成出固体1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{4-[2-(2-甲氧基乙基氨基)嘧啶-5-基]-苯基}脲(292.9mg，46％)，用来自上面步骤1的[5-(4-氨基苯基)嘧啶-2-基]-(2-甲氧基乙基)胺代替实施例2中使用的2-氨基-5-(4-氨基苯基)烟酰腈。LC-MS(ESI)m/z 411(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.52(s，1H)，8.89(s，1H)，8.59(s，2H)，7.46-7.65(m，4H)，7.24(br s，1H)，6.51(s，1H)，3.47(br s，4H)，3.27(s，3H)，1.30(s，9H)。
实施例59
制备1-[4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氟苯基]-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-脲
步骤1：根据实施例2的步骤1中所述的程序合成出固体[5-(4-氨基-3-氟苯基)嘧啶-2-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)胺(205.6mg，57％)，用4-(叔丁氧羰基氨基)-3-氟苯基硼酸代替4-(叔丁氧羰基氨基)苯基硼酸和用(5-溴嘧啶-2-基)-(2-吗啉-4-基-乙基)胺代替实施例25中使用的-溴-3-氰基-2-氨基吡啶。LC-MS(ESI)m/z 218(M+H)+。
步骤2：根据实施例2的步骤2中所述的程序合成出固体1-[4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氟苯基]-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-脲(130.9mg，42％)，用来自上面步骤1的[5-(4-氨基-3-氟苯基)嘧啶-2-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)胺代替实施例2中使用的2-氨基-5-(4-氨基苯基)烟酰腈。LC-MS(ESI)m/z 484(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.85(s，1H)，8.86(br s，1H)，8.64(s，2H)，8.15(t，J＝8.6Hz，1H)，7.61(dd，J＝12.8，1.7Hz，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20(t，J＝5.7Hz，1H)，6.50(s，1H)，3.57(t，J＝4.4Hz，4H)，3.44(q，J＝6.4Hz，2H)，2.42(br s，6H)，1.30(s，9H)。
实施例60
制备1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(2-(2-(哌啶-1-基)乙基氨基)嘧啶-5-基)苯基)脲
步骤1：根据实施例2的步骤1中所述的程序合成5-(4-氨基苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)嘧啶-2-胺，用5-溴-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)嘧啶-2-胺代替实施例25中使用的-溴-3-氰基-2-氨基吡啶。LC-MS(ESI)m/z 298(M+H)+。
步骤2：根据实施例2的步骤2中所述的程序合成1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(2-(2-(哌啶-1-基)乙基氨基)嘧啶-5-基)苯基)脲(26.7mg，18％)，用来自上面步骤1的5-(4-氨基苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)嘧啶-2-胺代替实施例2中使用的2-氨基-5-(4-氨基苯基)烟酰腈。LC-MS(ESI)m/z 464(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.53(s，1H)，8.92(s，1H)，8.59(s，2H)，7.53(q，4H)，7.05(br s，1H)，6.51(s，1H)，3.42(br s，2H)，2.40(br s，6H)，1.51(br s，6H)，1.30(s，9H)。
实施例61
制备1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{5-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)嘧啶-5-基]-吡啶-2-基}脲
步骤1：根据实施例17的步骤1中所述的程序合成出固体[5-(6-氨基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺(215.3mg，62％)，用来自实施例45的步骤1的(5-溴嘧啶-2-基)-(2-吗啉-4-基-乙基)胺代替实施例17中使用的5-溴-2-氨基吡啶。LC-MS(ESI)m/z 301(M+H)+。
步骤2：根据实施例2的步骤2中所述的程序合成出固体1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{5-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)嘧啶-5-基]-吡啶-2-基}脲(49.7mg，32％)，用[5-(6-氨基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺来自上面步骤1的代替实施例2中使用的2-氨基-5-(4-氨基苯基)烟酰腈。LC-MS(ESI)m/z 467(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.90(br s，1H)，9.70(s，1H)，8.65(s，2H)，8.58(s，1H)，8.07(d，J＝8.7Hz，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16-7.28(m，1H)，6.58(s，1H)，3.57(br s，4H)，3.44(q，J＝6.1Hz，2H)，2.41(br s，6H)，1.31(s，9H)。
实施例62
制备1-(5-(2-(叔丁基氨基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲
Figure BDA0000136450490001532
步骤1：根据实施例45的步骤1中所述的程序合成5-溴-N-叔丁基嘧啶-2-胺(95.5mg，18％)，用叔丁基胺代替实施例45中使用的2-吗啉基乙基胺。LC-MS(ESI)m/z 230，232(M+H)+。
步骤2：根据实施例17的步骤1中所述的程序合成5-(6-氨基吡啶-3-基)-N-叔丁基嘧啶-2-胺(64.2mg，65％)，用来自上面步骤1的5-溴-N-叔丁基嘧啶-2-胺代替实施例17中使用的5-溴-2-氨基吡啶。LC-MS(ESI)m/z244(M+H)+。
步骤3：根据实施例2的步骤2中所述的程序合成1-(5-(2-(叔丁基氨基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲(30.7mg，28％)，用来自上面步骤2的5-(6-氨基吡啶-3-基)-N-叔丁基嘧啶-2-胺代替实施例2中使用的2-氨基-5-(4-氨基苯基)烟酰腈。LC-MS(ESI)m/z 410(M+H)+。1HNMR(DMSO-d6)δ：10.91(br s，1H)，9.69(s，1H)，8.65(s，2H)，8.58(s，1H)，8.08(d，1H)，7.61(d，1H)，6.98(s，1H)，6.58(s，1H)，1.41(s，9H)，1.31(s，9H)。
实施例63
制备1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(5-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)脲
步骤1：根据实施例45的步骤1中所述的程序合成5-溴-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-胺(504.4mg，76％)，用四氢-2H-吡喃-4-胺代替实施例45中使用的2-吗啉基乙基胺。LC-MS(ESI)m/z 258，260(M+H)+。
步骤2：根据实施例17的步骤1中所述的程序合成5-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-胺(373.7mg，74％)，用来自上面步骤1的5-溴-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-胺代替实施例17中使用的5-溴-2-氨基吡啶。LC-MS(ESI)m/z 272(M+H)+。
步骤3：根据实施例2的步骤2中所述的程序合成1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(5-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)脲(160mg，27％)，用来自上面步骤2的5-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-胺代替实施例2中使用的2-氨基-5-(4-氨基苯基)烟酰腈。LC-MS(ESI)m/z 438(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.90(br s，1H)，9.70(s，1H)，8.65(s，2H)，8.58(s，1H)，8.06(d，1H)，7.62(d，1H)，7.40(d，1H)，6.58(s，1H)，4.10(q，1H)，3.93(m，3H)，3.41(d，2H)，3.17(d，3H)，1.84(d，2H)，1.54(m，2H)，1.31(s，9H)。
实施例64
制备1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-[5-(2-环丙基氨基嘧啶-5-基)-吡啶-2-基]-脲
Figure BDA0000136450490001551
步骤1：向20mL微波反应小瓶中加入5-溴-2-氯嘧啶(500mg，2.59mmol)、z-PrOH(7mL)、DIEA(0.90mL，5.45mmol)和环丙基胺(0.20mL，2.85mmol)。密封小瓶，加热到80℃保持19h，然后混合物冷却，加入Celite，混合物减压浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用己烷中的0-100％EtOAc洗脱，得到(5-溴嘧啶-2-基)环丙基胺(522.2mg，95％)，固体。LC-MS(ESI)w/z 214，216(M+H)+。
步骤2：根据实施例17的步骤1中所述的程序合成出固体[5-(6-氨基吡啶-3-基)嘧啶-2-基]环丙基胺(275.3mg，55％)，用来自上面步骤1的(5-溴嘧啶-2-基)环丙基胺代替实施例17中使用的5-溴-2-氨基吡啶。LC-MS(ESI)m/z 228(M+H)+。
步骤3：根据实施例2的步骤2中所述的程序合成出固体1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-[5-(2-环丙基氨基-嘧啶-5-基)-吡啶-2-基]脲(62.0mg，26％)，用来自上面步骤2的[5-(6-氨基吡啶-3-基)嘧啶-2-基]环丙基胺代替实施例2中使用的2-氨基-5-(4-氨基苯基)烟酰腈。LC-MS(ESI)m/z 394(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.90(s，1H)，9.70(s，1H)，8.65(br s，2H)，8.59(s，1H)，8.06(m，1H)，7.61(d，J＝8.6Hz，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，1H)，6.58(s，1H)，3.41(m，1H)，1.77-1.88(m，2H)，1.45-1.60(m，2H)，1.31(s，9H)。
实施例65
制备1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(5-(2-(异丙基氨基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)脲
Figure BDA0000136450490001561
步骤1：根据实施例45的步骤1中所述的程序合成5-溴-N-异丙基嘧啶-2-胺(505.5mg，90％)，用异丙基胺代替实施例45中使用的2-吗啉基乙基胺。LC-MS(ESI)w/z 216，218(M+H)+。
步骤2：根据实施例17的步骤1中所述的程序合成5-(6-氨基吡啶-3-基)-N-异丙基嘧啶-2-胺(424.9mg，85％))，用来自上面步骤1的5-(6-氨基吡啶-3-基)-N-异丙基嘧啶-2-胺代替实施例17中使用的5-溴-2-氨基吡啶。LC-MS(ESI)m/z 230(M+H)+。
步骤3：根据实施例2的步骤2中所述的程序合成1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(5-(2-(异丙基氨基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)脲(70.4mg，27％)，用来自上面步骤2的5-(6-氨基吡啶-3-基)-N-异丙基嘧啶-2-胺代替实施例2中使用的2-氨基-5-(4-氨基苯基)烟酰腈。LC-MS(ESI)m/z 396(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.90(br s，1H)，9.69(br s，1H)，8.64(s，2H)，8.57(br s，1H)，8.06(d，1H)，7.61(d，1H)，7.24(d，1H)，6.58(s，1H)，3.99-4.17(m，1H)，1.31(s，9H)，1.17(d，6H)。
实施例66
制备N-(5-(2-(环丙基氨基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0000136450490001562
向来自实施例64的步骤2的[5-(6-氨基吡啶-3-基)嘧啶-2-基]环丙基胺(80mg，0.35mmol)在DCM(1.0mL)中的搅拌溶液中加入TEA(0.10mL，0.72mmol)，然后3-三氟甲基苯基乙酰氯(76mg，0.34mmol)。混合物在室温下搅拌3d，然后在DCM(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)之间分配。分离水层，用DCM萃取(3×30mL)，合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用DCM中的1-9％MeOH洗脱，得到N-(5-(2-(环丙基氨基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(25.2mg，18％)。LC-MS(ESI)m/z 414(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.88(br s，1H)，8.67(s，2H)，8.63(s，1H)，8.07(q，2H)，7.73(s，1H)，7.77-7.54(m，4H)，3.88(s，2H)，2.74(m，1H)，0.68(d，2H)，0.49(br s，2H)。
实施例67
制备N-(5-(2-(异丙基氨基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
根据实施例66中所述的程序合成N-(5-(2-(异丙基氨基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(30.8mg，22％)，用来自实施例65的步骤2的5-(6-氨基吡啶-3-基)-N-异丙基嘧啶-2-胺代替实施例66中使用的[5-(6-氨基吡啶-3-基)嘧啶-2-基]环丙基胺。LC-MS(ESI)m/z 416(M+H)+。1HNMR(DMSO-d6)δ：10.87(br s，1H)，8.64(br s，2H)，8.61(s，1H)，8.06(q，2H)，7.73(s，1H)，7.69-7.52(m，3H)，7.24(d，1H)，4.08(m，1H)，3.88(s，2H)，1.16(d，6H)。
实施例68
制备5-(4-(3-(5-{1，3-二氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲基)-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490001572
步骤1：使用与实施例40的步骤2中所述类似的程序合成出紫色固体5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(211mg，65％)，用2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯胺代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺和用5-溴吡啶-2-胺代替实施例40的步骤2中使用的5-溴-N-三苯甲基吡啶-2-胺。LC-MS(ESI)m/z 216(M+H)+。
步骤2：使用与实施例36的步骤4中所述类似的程序合成出固体1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-3-(5-(1，3-二氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲(62.8mg，38％)，用来自该实施例的步骤1的5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)吡啶-2-胺代替5-(4-氨基苯基)-N-(2-吗啉基乙基)吡啶-2-胺和用来自实施例34的步骤1的5-(1，3-二氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯代替实施例36的步骤4中使用的5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯。LC-MS(ESI)m/z 419(M+H)+。
步骤3：使用与实施例89的步骤3中所述类似的程序合成出固体5-(4-(3-(5-(1，3-二氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲基)-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲磺酸铵(78mg，100％)，用来自该实施例的步骤2的1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-3-(5-(1，3-二氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲代替实施例89中使用的N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(6-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.66(br s，1H)，10.22(brs，1H)，8.75(br s，1H)，8.12-8.47(m，3H)，8.00(br s，2H)，7.33(br s，1H)，7.24(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08(d，J＝9.0Hz，1H)，6.78(br s，1H)，4.41-4.88(m，4H)，3.98(br s，3H)，2.34(br s，3H)，1.34(br s，3H)。LC-MS(ESI)m/z 419(M+H)+。
实施例69
制备5-(4-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲磺酸铵
步骤1：使用与实施例36的步骤4中所述类似的程序合成出固体1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)丁基异噁唑-3-基)脲(71mg，47％)，用5-叔丁基异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯代替5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯和用来自实施例68的步骤1的5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)吡啶-2-胺代替实施例36中使用的5-(4-氨基苯基)-N-(2-吗啉基乙基)吡啶-2-胺盐酸盐。LC-MS(ESI)m/z 383(M+H)+。
步骤2：使用与实施例89的步骤3中所述类似的程序合成出固体5-(4-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲磺酸铵(89.8mg，100％)，用来自该实施例的步骤1的1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲代替实施例89中使用的N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(6-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.64(br s，1H)，10.10(s，1H)，8.77(br s，1H)，8.26-8.38(m，2H)，8.22(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93(br s，2H)，7.32(s，1H)，7.23(d，J＝9.6Hz，1H)，7.06(d，J＝9.0Hz，1H)，6.48(s，1H)，3.97(s，3H)，2.34(s，3H)，1.30(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 383(M+H)+。
实施例70
制备5-(4-(3-(3-叔丁基异噁唑-5-基)脲基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490001591
步骤1：在室温下向3-叔丁基异噁唑-5-胺(1.04g，4mmol)和氯甲酸苯酯(624mg，4mmol)在DCM(30mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(484mg，4.8mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用DCM(80mL)稀释。得到的混合物相继用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用1∶10EtOAc/DCM洗脱，得到3-叔丁基异噁唑-5-基氨基甲酸苯酯(871mg，84％)，白色固体。LC-MS(ESI)/n/z 261(M+H)+。
步骤2：根据实施例36的步骤4中所述的程序合成出白色固体1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(3-叔丁基异噁唑-5-基)脲(98mg，56％)，用来自实施例1的步骤1的5-(4-氨基苯基)吡啶-2-胺代替5-(4-氨基苯基)-N-(2-吗啉基乙基)吡啶-2-胺和用来自该实施例的步骤1的3-叔丁基异噁唑-5-基氨基甲酸苯酯代替实施例36的步骤4中使用的5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯。LC-MS(ESI)m/z 352(M+H)+。
步骤3：使用与实施例89的步骤3中所述类似的程序合成出白色固体5-(4-(3-(3-叔丁基异噁唑-5-基)脲基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵(126mg，100％)，用来自该实施例的步骤2的1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(3-叔丁基异噁唑-5-基)脲代替实施例89中使用的N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(6-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.67(br s，1H)，10.28(br s，1H)，9.16(br s，1H)，8.17-8.38(m，2H)，8.02(br s，2H)，7.62(br s，4H)，7.08(d，J＝9.2Hz，1H)，6.07(s，1H)，2.40(s，3H)，1.26(br s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 352(M+H)+。
实施例71
制备2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)丙酰胺
Figure BDA0000136450490001601
步骤1：使用与实施例18的步骤1中所述类似的程序合成出白色固体N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-氯苯基)丙酰胺(300mg，99％)，用2-(4-氯苯基)丙酸代替实施例18中使用的2-(4-溴苯基)乙酸。LC-MS(ESI)m/z 307(M+H)+。
步骤2：向来自该实施例的步骤1的N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-氯苯基)丙酰胺(450mg，1.47mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(356mg，1.61mmol)和氟化铯(1.11g，7.35mmol)在CH3CN(18mL)/水(3mL)中的混合物中加入二氯双(三环己基膦)钯(II)(87mg，0.11mmol)。混合物用氩气彻底冲洗，然后在微波反应器中在150℃下加热30min。冷却到室温后，反应混合物用EtOAc(80mL)稀释，相继用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤。有机层分离，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用5∶1EtOAc/己烷洗脱，得到2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)丙酰胺(27mg，5％)，白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.97-11.28(m，1H)，8.21(d，J＝2.1Hz，1H)，7.67(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H)，7.28-7.44(m，3H)，6.56-6.65(m，1H)，6.51(d，J＝8.7Hz，1H)，6.06(s，2H)，3.90(q，J＝6.8Hz，1H)，1.35-1.50(m，3H)，1.26(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 365(M+H)+。
实施例72
制备5-(4-(2-氧代-2-(5-1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基氨基)乙基)苯基)吡啶-2-乙酸铵
Figure BDA0000136450490001611
步骤1：使用与实施例18的步骤1中所述类似的程序合成出白色固体2-(4-溴苯基)-N-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(320mg，79％)，用来自实施例35的步骤1的5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-胺代替实施例18中使用的5-叔丁基-异噁唑-3-胺。LC-MS(ESI)m/z 393(M+H)+。
步骤2：使用与实施例89的步骤2中所述类似的程序合成出白色固体5-(4-(2-氧代-2-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基氨基)乙基)苯基)吡啶-2-乙酸铵(320mg，79％)，用来自该实施例的步骤1的2-(4-溴苯基)-N-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺代替5-溴-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-胺和用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺代替实施例89的步骤2中使用的N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.36(s，1H)，8.22(br s，1H)，7.69(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，6.94(s，1H)，6.54(d，J＝8.7Hz，1H)，6.09(br s，2H)，3.70(s，2H)，1.91(s，3H)，1.53(s，6H)。LC-MS(ESI)m/z 405(M+H)+。
实施例73
制备2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺
Figure BDA0000136450490001612
步骤1：使用与实施例18的步骤1中所述类似的程序合成出白色固体2-(4-溴苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺(178mg，44％)，用来自实施例33的步骤1的5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-胺代替实施例18中使用的5-(2，3，3-三甲基丁-2-基)异噁唑-3-胺。LC-MS(ESI)m/z 390(M+H)+。
步骤2：根据实施例89的步骤2中所述的程序合成出固体2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺(3mg，1.7％)，用来自该实施例的步骤1的2-(4-溴苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺代替5-溴-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-胺和用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺代替实施例89的步骤2中使用的N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.35(s，1H)，8.22(s，1H)，7.67(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，6.92(s，1H)，6.52(d，J＝8.5Hz，1H)，6.04(s，2H)，3.68(s，2H)，1.06-1.38(m，4H)。LC-MS(ESI)m/z 403(M+H)+。
实施例74
制备2-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基)-N-(5-叔丁基异噁唑-3-vD乙酰胺
Figure BDA0000136450490001621
使用与实施例89的步骤2中所述类似的程序合成出白色固体2-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基)-N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)乙酰胺(21mg，20％)，用5-溴嘧啶-2-胺代替实施例89的步骤2中使用的5-溴-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.19(s，1H)，8.55(s，2H)，7.57(d，J＝8.1Hz，2H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，6.75(s，2H)，6.56(s，1H)，3.68(s，2H)，1.27(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 352(M+H)+。
实施例75
制备N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(2-(2-吗啉基乙基氨基)嘧啶-5-基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0000136450490001631
步骤1：向5-溴-2-氯嘧啶(193mg，1.0mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入2-吗啉基乙胺(130mg，1.1mmol)和DIEA(142mg，1.1mmol)。反应溶液在密封管中在80℃下加热20h。冷却到室温后，反应混合物减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用1∶10MeOH/EtOAc洗脱，得到5-溴-N-(2-吗啉基乙基)嘧啶-2-胺(216mg，75％)，淡黄色油。LC-MS(ESI)m/z 288(M+H)+。
步骤2：使用与实施例89的步骤2中所述类似的程序合成出白色固体N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(2-(2-吗啉基乙基氨基)嘧啶-5-基)苯基)乙酰胺(67mg，47％)，用来自该实施例的步骤1的5-溴-N-(2-吗啉基乙基)嘧啶-2-胺代替实施例89的步骤2中使用的5-溴-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.18(s，1H)，8.60(s，2H)，7.57(d，J＝8.3Hz，2H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，7.13(t，J＝5.7Hz，1H)，6.56(s，1H)，3.68(s，2H)，3.51-3.62(m，4H)，3.44(q，J＝6.4Hz，2H)，3.29(br s，2H)，2.41(br s，4H)，1.27(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 465(M+H)+。
实施例76
制备2-(6t-氨基-3.，3t-联吡啶-6-基)-N-(5-叔丁基异噁唑-3-vD乙酰胺
Figure BDA0000136450490001632
步骤1：使用与Jones，Gurnos等人，Tetrahedron，1997，vol.53，p.8257-8268中所述类似的程序合成出白色固体2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸乙酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.12(br s，1H)，8.72(d，J＝2.3Hz，1H)，8.15(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.47(d，J＝8.3Hz，1H)，3.83(s，2H)。
步骤2：使用与实施例18的步骤1中所述类似的程序合成出黄色固体2-(5-溴吡啶-2-基)-N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)乙酰胺(320mg，51％)，用来自该实施例的步骤1的2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸代替实施例18中使用的2-(4-溴苯基)乙酸。LC-MS(ESI)m/z 339(M+H)+。
步骤3：使用与实施例89的步骤2中所述类似的程序合成出白色固体2-(6′-氨基-3，3′-联吡啶-6-基)-N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)乙酰胺(54mg，43％)，用来自该实施例的步骤2的2-(5-溴吡啶-2-基)-N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)乙酰胺代替5-溴-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-胺和用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺代替实施例89中使用的N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.20(s，1H)，8.70(d，J＝2.1Hz，1H)，8.28(d，J＝2.3Hz，1H)，7.93(dd，J＝2.4，8.2Hz，1H)，7.74(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，6.46-6.67(m，2H)，6.15(s，2H)，3.88(s，2H)，1.28(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 352(M+H)+。
实施例77
制备2-(5-(2-氨基嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)乙酰胺
Figure BDA0000136450490001641
步骤1：向5-溴嘧啶-2-胺(500mg，2.87mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂戊硼烷)(802mg，3.16mmol)和醋酸钾(844mg，8.61mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物中加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(117mg，0.14mmol)。反应混合物用氩气彻底冲洗，在密封管中在110℃下加热过夜。冷却到室温后，反应混合物用EtOAc(60mL)稀释，通过Celite塞过滤。滤液相继用水和盐水洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥，通过短硅胶塞过滤。滤液减压浓缩。残余物用DCM/己烷(1∶3，6mL)声波处理，过滤收集沉淀，干燥，得到5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(441mg，69％)，白色固体。LC-MS(ESI)m/z 222(M+H)+。
步骤2：使用与实施例89的步骤2中所述类似的程序合成出白色固体2-(5-(2-氨基嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)乙酰胺(24mg，19％)，用来自该实施例的步骤1的5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺和用实施例89的步骤2中使用的2-(5-溴吡啶-2-基)-N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)乙酰胺代替5-溴-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：10.39(br s，1H)，8.76(d，J＝1.7Hz，1H)，8.54(s，2H)，7.80(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.37(d，J＝7.9Hz，1H)，6.66(s，1H)，5.30(br s，2H)，3.94(s，2H)，1.33(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 353(M+H)+。
实施例78
制备2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)乙酰胺
Figure BDA0000136450490001651
步骤1：使用与实施例18的步骤1中所述类似的程序合成出白色固体2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)乙酰胺(240mg，52％)，用2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸代替实施例18中使用的2-(4-溴苯基)乙酸。LC-MS(ESI)m/z 356(M+H)+。
步骤2：使用与实施例89的步骤2中所述类似的程序合成出白色固体2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)乙酰胺(51mg，49％)，用来自该实施例的步骤1的2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)乙酰胺代替5-溴-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-胺和用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺代替实施例89的步骤2中使用的5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.21(s，1H)，8.28(d，J＝2.3Hz，1H)，7.75(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.28-7.47(m，3H)，6.43-6.63(m，2H)，6.20(br s，2H)，3.75(s，2H)，1.28(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 369(M+H)+。
实施例79
制备2-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)乙酰胺
Figure BDA0000136450490001652
使用与实施例40的步骤2中所述类似的程序合成出白色固体2-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)乙酰胺(37mg，36％)，用来自实施例78的步骤1的2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)乙酰胺代替5-溴-N-三苯甲基吡啶-2-胺和用来自实施例77的步骤1的5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺代替实施例40中使用的5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.22(s，1H)，8.61(s，2H)，7.30-7.60(m，3H)，6.84(s，2H)，6.56(s，1H)，3.77(s，2H)，1.28(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 370(M+H)+。
实施例80
制备1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲
Figure BDA0000136450490001661
步骤1：将3-羟基-2，2-二甲基丙酸甲酯(5.00g，38mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.30g，57mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(6.80g，45mmol)在干DMF(70mL)中的溶液在室温下搅拌12h。反应溶液用水(225mL)猝灭，用乙醚萃取(3×50mL)。合并有机萃取物，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，然后用MgSO4干燥。减压浓缩，得到3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2，2-二甲基丙酸甲酯，无色油(9.36g，100％)。用于下一步，未进一步纯化。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.64(s，3H)，3.55(s，2H)，1.13(s，6H)，0.85(s，9H)，0.0(s，6H)。
步骤2：使用与实施例32的步骤1中所述类似的程序制备5-羟基-4，4-二甲基-3-氧代戊腈，用来自该实施例的步骤1的3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2，2-二甲基丙酸甲酯代替实施例32中使用的2-氟-2-甲基丙酸酯。
步骤3：使用与实施例32的步骤2中所述类似的程序制备2-(3-氨基异噁唑-5-基)-2-甲基丙-1-醇，用来自该实施例的步骤2的5-羟基-4，4-二甲基-3-氧代戊腈代替实施例32中使用的4-氟-4-甲基-3-氧代戊腈。
步骤4：使用与实施例32的步骤3中所述类似的程序制备出无色固体5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯(120mg，72％)，用来自该实施例的步骤3的2-(3-氨基异噁唑-5-基)-2-甲基丙-1-醇代替实施例32中使用的3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.30(brs，1H)，7.42-7.43(m，2H)，7.26(m，1H)，7.18-7.21(m，2H)，6.65(s，1H)，3.67(s，2H)，1.98(brs，1H)，1.32(s，6H)。
步骤5：使用与实施例36的步骤4中所述类似的程序合成出固体1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲(151mg，76％)，用来自该实施例的步骤4的5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯代替5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯和用5-(4-氨基苯基)吡啶-2-胺代替实施例36的步骤4中使用的5-(4-氨基苯基)-N-(2-吗啉基乙基)吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.49(s，1H)，8.84(s，1H)，8.21(d，J＝1.9Hz，1H)，7.67(dd，J＝2.4，8.6Hz，1H)，7.49(s，4H)，6.44-6.63(m，2H)，6.01(s，2H)，4.97(t，J＝5.5Hz，1H)，3.45(d，J＝5.5Hz，2H)，1.23(s，6H)。LC-MS(ESI)m/z 383(M+H)+。
实施例81
制备5-(4-(3-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)脲基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490001671
步骤1：在室温下向NaOH(3.4g，85.0mmol)在水(20mL)中的搅拌溶液中加入羟基胺盐酸盐(2.2g，31.1mmol)和来自实施例80的步骤2的5-羟基-4，4-二甲基-3-氧代戊腈(4.0g，28.3mmol)。得到的混合物在55℃下加热3h。LC-MS表明反应完成。冷却到室温后，反应混合物用DCM萃取(3×50mL)。合并有机层，用MgSO4干燥，减压蒸发。残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷中的0-75％EtOAc洗脱，得到2-(5-氨基异噁唑-3-基)-2-甲基丙-1-醇(2.15g，49％)，无色油。LC-MS(ESI)m/z 157(M+H)+。
步骤2：使用与实施例32的步骤3中所述类似的程序制备(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)氨基甲酸苯酯(566mg，42％产率)，用来自该实施例的步骤1的2-(5-氨基异噁唑-3-基)-2-甲基丙-1-醇代替实施例32中使用的3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-胺。LC-MS(ESI)m/z 277(M+H)+。
步骤3：使用与实施例36的步骤4中所述类似的程序合成出白色粉末5-(4-(3-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)脲基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵(76mg，29％)，用来自该实施例的步骤2的(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)氨基甲酸苯酯代替5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯和用5-(4-氨基苯基)吡啶-2-胺代替实施例36中使用的5-(4-氨基苯基)-N-(2-吗啉基乙基)吡啶-2-胺盐酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.25(s，1H)，9.13(s，1H)，8.31(dd，J＝2.1，9.2Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.00(br s，2H)，7.51-7.70(m，4H)，7.07(d，J＝9.2Hz，1H)，6.06(s，1H)，2.39(s，4H)，1.19(s，6H)。LC-MS(ESI)m/z 368(M+H)+。
实施例82
制备5-(4-(3-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490001681
步骤1：将来自实施例81的步骤1的5-羟基-4，4-二甲基-3-氧代戊腈(750mg，5.3mmol)和N-甲基肼(0.57mL，10.6mmol)在EtOH(10mL)中的搅拌混合物在90℃下加热3h。LC-MS表明反应完成。冷却到室温后，减压除去大部分挥发性有机物。残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用MeOH/EtOAc中的0-7％2N NH3洗脱，得到2-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙-1-醇(200mg，22％)，棕色油。LC-MS(ESI)m/z 170(M+H)+。
步骤2：使用与实施例32的步骤3中所述类似的程序制备(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯酯(165mg，48％产率)，用来自该实施例的步骤1的2-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙-1-醇代替实施例32中使用的3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-胺。LC-MS(ESI)m/z 290(M+H)+。
步骤3：使用与实施例36的步骤4中所述类似的程序制备出白色粉末5-(4-(3-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵(80mg，31％)，用来自该实施例的步骤2的(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯酯代替5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯和用5-(4-氨基苯基)吡啶-2-胺代替实施例36中使用的5-(4-氨基苯基)-N-(2-吗啉基乙基)吡啶-2-胺盐酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.18(s，1H)，8.77(s，1H)，8.30(dd，J＝2.1，9.2Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.00(br s，2H)，7.60(s，4H)，7.07(d，J＝9.2Hz，1H)，6.10(s，1H)，3.63(s，3H)，3.37(s，3H)，2.40(s，4H)，1.16(s，6H)。LC-MS(ESI)w/z 381(M+H)+。
实施例83
制备5-(4-(2-((3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490001691
步骤1：在室温下向2-(4-溴苯基)乙酰氯(543mg，2.3mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中加入饱和NaHCO3水溶液(3mL)，然后加入来自实施例81的步骤1的2-(5-氨基异噁唑-3-基)-2-甲基丙-1-醇(363mg，2.3mmol)在DCM(5mL)中的溶液。得到的混合物在室温下搅拌过周末。然后，反应混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，减压蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用己烷中的0-50％EtOAc洗脱，得到2-(4-溴苯基)-N-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺，无色油(90mg，11％)。LC-MS(ESI)m/z 353，355(M+H)+。
步骤2：向2-(4-溴苯基)-N-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺(90mg，0.25mmol)在MeCN(5mL)中的搅拌溶液中加入5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(67mg，0.30mmol)、二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(9mg，0.013mmol)和2M Na2CO3水溶液(0.76mL，1.52mmol)。得到的混合物用氩气冲洗2min，然后封住，在140℃下在微波反应器中加热10min。LC-MS表明反应完成。然后，反应混合物用盐水稀释，用EtOAc萃取(3×)。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到油，通过硅胶快速色谱法纯化，用己烷中的0-90％EtOAc洗脱，得到2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺，白色固体(31mg，34％)。LC-MS(ESI)m/z367(M+H)+。
步骤3：向2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺(31mg，0.085mmol)在EtOH(2mL)中的搅拌混合物中加入甲烷磺酸(5.5μL，0.085mmoL)。混合物在60℃下搅拌30min，然后冷却到室温，减压浓缩。残余物溶解在水中，冻干，得到5-(4-(2-((3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵(35mg，95％)，白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.80(s，1H)，8.30(dd，J＝2.1，9.2Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.05(br s，2H)，7.63(d，J＝8.1Hz，2H)，7.42(d，J＝8.1Hz，2H)，7.09(d，J＝9.2Hz，1H)，6.17(s，1H)，3.74(s，2H)，3.39(br s，3H)，2.35(s，3H)，1.17(s，6H)。LC-MS(ESI)m/z 367(M+H)+。
实施例84
制备5-(4-(2-(3-叔丁基异噁唑-5-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490001701
步骤1：使用与实施例18的步骤1中所述类似的程序合成出白色固体2-(4-溴苯基)-N-(3-叔丁基异噁唑-5-基)乙酰胺(241mg，36％)，用3-叔丁基异噁唑-5-胺代替实施例18中使用的5-叔丁基异噁唑-3-胺。LC-MS(ESI)m/z 339(M+H)+。
步骤2：使用与实施例40的步骤2中所述类似的程序合成出白色固体2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(3-叔丁基异噁唑-5-基)乙酰胺(61mg，37％)，用来自该实施例的步骤1的2-(4-溴苯基)-N-(3-叔丁基异噁唑-5-基)乙酰胺代替实施例40的步骤2中使用的5-溴-N-三苯甲基吡啶-2-胺。LC-MS(ESI)m/z 352(M+H)+。
步骤3：使用与实施例89的步骤3中所述类似的程序合成出白色固体5-(4-(2-(3-叔丁基异噁唑-5-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵(78.5mg，100％)，用来自该实施例的步骤2的2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(3-叔丁基异噁唑-5-基)乙酰胺代替实施例89中使用的N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(6-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.75(br s，1H)，11.82(s，1H)，8.20-8.38(m，2H)，8.06(br s，2H)，7.63(d，J＝8.1Hz，2H)，7.43(d，J＝8.1Hz，2H)，7.09(d，J＝9.2Hz，1H)，6.19(s，1H)，3.75(s，2H)，2.37(s，3H)，1.23(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 352(M+H)+。
实施例85
制备5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-3-甲基吡啶-2-甲磺酸铵
步骤1：将2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酸(4.0g，14.8mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(5.63g，14.8mmol)在DMF(30mL)中的混合物在室温下搅拌15min。加入5-叔丁基异噁唑-3-胺(1.78g，12.3mmol)、DIEA(4.3mL，24.7mmol)和额外的DMF(20mL)。反应混合物在室温下搅拌2h。混合物在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配，分离水层，用EtOAc萃取(2×100mL)。合并有机层，用盐水洗涤(2×100mL)，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到橙色-棕色残余物。残余物用甲醇(10mL)研磨，然后用乙醚(15mL)研磨，通过真空过滤收集固体，得到N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺(3.7g，75％)，白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.20(s，1H)，7.63(d，J＝7.9Hz，2H)，7.33(d，J＝7.7Hz，2H)，6.55(s，1H)，3.69(s，2H)，1.29(s，12H)，1.27(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 385(M+H)+。
步骤2：向微波反应小瓶中加入来自该实施例的步骤1的N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺(150mg，0.39mmol)、5-溴-3-甲基吡啶-2-胺(80.4mg，0.43mmol)、2M碳酸钠水溶液(0.48mL，0.97mmol)、1，4-二噁烷(3mL)和四(三苯基膦)钯(0)(22.5mg，0.02mmol)。小瓶用氩气冲洗，密封，在微波反应器中在170℃下加热20min。然后，反应混合物通过滤纸过滤，除去固体杂质，然后减压蒸发滤液的大部分挥发性溶剂。粗产物通过制备性HPLC纯化，用水中的12-75％乙腈洗脱，得到2-(4-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)乙酰胺(30mg，21％)，白色固体。LC-MS(ESI)m/z 365(M+H)+。
步骤3：将来自该实施例的步骤2的4-(2-(4-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)乙酰胺(30mg，0.08mmol)和甲烷磺酸(7.9mg，0.08mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在60℃下搅拌2h。减压蒸发溶剂。加入水，混合物冷冻和冻干，得到5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-3-甲基吡啶-2-甲磺酸铵(25mg，66％)，灰白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.23(s，1H)，8.25(s，1H)，8.15(s，1H)，7.81(br s，2H)，7.64(d，J＝8.3Hz，2H)，7.42(d，J＝8.1Hz，2H)，6.56(s，1H)，3.72(s，2H)，2.31(s，3H)，2.27(s，3H)，1.27(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 365(M+H)+。
实施例86
制备5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-4-甲基吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490001721
使用与实施例85的步骤2-3中所述类似的程序得到5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-4-甲基吡啶-2-甲磺酸铵(90mg，30％)，灰白色固体，用5-溴-4-甲基吡啶-2-胺代替实施例85中使用的5-溴-3-甲基吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.25(s，1H)，7.85(brs，2H)，7.79(s，1H)，7.39-7.46(m，2H)，7.31-7.37(m，2H)，6.89(s，1H)，6.58(s，1H)，3.73(s，2H)，2.31(s，3H)，2.25(s，3H)，1.28(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 365(M+H)+。
实施例87
制备5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-6-甲基吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490001731
使用与实施例85的步骤2-3中所述类似的程序得到5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-6-甲基吡啶-2-甲磺酸铵(20mg，33％)，灰白色固体，用5-溴-6-甲基吡啶-2-胺代替实施例85中使用的5-溴-3-甲基吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.25(s，1H)，7.85(d，J＝9.0Hz，1H)，7.77(br s，2H)，7.39-7.49(m，2H)，7.30-7.37(m，2H)，6.90(d，J＝9.0Hz，1H)，6.57(s，1H)，3.73(br s，2H)，2.39(s，3H)，2.32(s，3H)，1.27(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 365(M+H)+。
实施例88
制备5-(4-(2-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490001732
步骤1：使用与实施例18的步骤1中所述类似的程序合成出白色固体2-(4-溴苯基)-N-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(172mg，31％)，用来自实施例80的步骤3的2-(3-氨基异噁唑-5-基)-2-甲基丙-1-醇代替实施例18中使用的5-叔丁基异噁唑-3-胺。LC-MS(ESI)m/z 354(M+H)+。
步骤2：使用与实施例40的步骤2中所述类似的程序合成出白色固体2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(50mg，28％)，用来自该实施例的步骤1的2-(4-溴苯基)-N-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺代替实施例40中使用的5-溴-N-三苯甲基吡啶-2-胺。LC-MS(ESI)m/z 367(M+H)+。
步骤3：使用与实施例89的步骤3中所述类似的程序合成出白色固体5-(4-(2-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵(63.7mg，100％)，用来自该实施例的步骤2的2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺代替实施例89中使用的N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(6-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.67(br s，1H)，11.20(s，1H)，8.18-8.32(m，2H)，7.84(br s，2H)，7.61(d，J＝8.1Hz，2H)，7.42(d，J＝8.1Hz，2H)，6.98-7.09(m，1H)，6.58(s，1H)，4.94(br s，1H)，3.71(s，2H)，3.42(s，2H)，2.33(s，3H)，1.20(s，6H)。LC-MS(ESI)m/z 367(M+H)+。
实施例89
制备5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-甲磺酸铵
步骤1：向5-溴-2-氟吡啶(1g，5.68mmol)和2-甲氧基乙胺(0.978mL，11.36mmol)在DMSO(8mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(2.97mL，11.36mmol)。混合物在180℃下加热2h。LC-MS表明形成产物。反应混合物冷却到室温，在EtOAc和水之间分配。分离有机层，用MgSO4干燥，减压浓缩。得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，用EtOAc和己烷洗脱，得到5-溴-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-胺(1.4g，99％)。LC-MS(ESI)m/z 231，233(M+H)+。
步骤2：向来自实施例85的步骤1的N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺(150mg，0.39mmol)和来自该实施例的步骤1的5-溴-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-胺(90.1mg，0.39mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中加入2M Na2CO3水溶液(0.487mL，0.975mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(22.5mg，0.019mmol)。混合物用氩气彻底冲洗，然后在微波反应器中在160℃下加热20min。LC-MS表明形成产物。混合物通过Celite塞过滤，使用甲醇作为洗脱剂，滤液减压浓缩。残余物溶解在DMF(10mL)中，通过HPLC纯化，得到N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(6-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(47mg，29％)，白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.20(s，1H)，8.28(d，J＝2.3Hz，1H)，7.67(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，6.65-6.78(m，1H)，6.53-6.64(m，2H)，3.67(s，2H)，3.33(s，4H)，3.28(s，3H)，1.27(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 409(M+H)+。
步骤3：向来自实施例89的步骤2的N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(6-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(47mg，0.115mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入甲烷磺酸(11mg，0.115mmol)。反应混合物在60℃下加热2h，其后，减压蒸发溶剂，将水加到残余物中。然后冻干，得到5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-甲磺酸铵(50.84mg，87％)，白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.23(s，1H)，8.71(br s，1H)，8.08-8.36(m，2H)，7.63(d，J＝8.1Hz，2H)，7.43(d，J＝8.3Hz，2H)，7.17(d，J＝9.2Hz，1H)，6.56(s，1H)，3.72(s，2H)，3.57(s，7H)，2.31(s，3H)，1.27(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 409(M+H)+。
实施例90
制备5-(4-(3-(3-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲基)苯基)吡啶-2-乙酸铵
Figure BDA0000136450490001751
向来自实施例82的1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲(100mg，0.26mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中滴加Deoxo-Fluor(116mL，0.63mmol)。得到的混合物在室温下搅拌2h，然后再加入Deoxo-Fluor(116mL，0.63mmol)，反应混合物再搅拌1h。深棕色反应混合物用饱和NaHCO3水溶液猝灭，用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到油，通过制备性HPLC纯化两次，用10-80％CH3CN洗脱40min，得到5-(4-(3-(3-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲基)苯基)吡啶-2-乙酸铵(8mg，7％)，白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.07(s，1H)，8.74(s，1H)，8.20(d，J＝2.3Hz，1H)，7.66(dd，J＝2.4，8.6Hz，1H)，7.49(s，4H)，6.51(d，J＝8.5Hz，1H)，6.06(s，1H)，5.98(s，2H)，3.63(s，3H)，2.77(d，J＝19.0Hz，2H)，1.90(s，3H)，1.36(s，3H)，1.29(s，3H)。LC-MS(ESI)m/z383(M+H)+。
实施例91
制备2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺和2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-叔丁基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺
Figure BDA0000136450490001761
步骤1：在0℃下向3-叔丁基-1H-吡唑(500mg，4.028mmol)在DMF(7mL)中的溶液中加入NaH(60％，193mg，4.83mmol)。溶液在室温下搅拌10min。在0℃下加入氯胺(0.3M，醚中，20.13mL，6.042mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。LC-MS表明形成产物。反应混合物用NH4Cl水溶液猝灭，用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压浓缩。粗产物的1H NMR表明区域异构体的混合物(3-叔丁基-1H-吡唑-1-胺和5-叔丁基-1H-吡唑-1-胺)。所述混合物用于下一步，未纯化。LC-MS(ESI)m/z 140(M+H)+。
NH2Cl制备：
在-5℃下向NH4Cl(2.696g)在醚(99mL)中的溶液中加入28％NH4OH(4.23mL)，然后缓慢加入Clorox(64.8mL)，反应混合物在-5℃下搅拌1h。然后，反应混合物转移到分液漏斗中，分离醚层，用盐水洗涤，用无水K2CO3在-40℃下干燥1h，用于下一反应(预期浓度是0.3M)。
步骤2：向2-(4-溴苯基)乙酸(423mg，1.79mmol)在DMF(6mL)中的溶液中加入HATU(752mg，1.96mmol)。反应混合物在室温下搅拌10min，然后加入3-叔丁基-1H-吡唑-1-胺和5-叔丁基-1H-吡唑-1-胺(250mg，1.79mmol)和DIEA(0.626mL，3.59mmol)的混合物。反应混合物在室温下再搅拌2h。LC-MS表明形成产物。反应混合物在EtOAc和水之间分配，用MgSO4干燥，减压浓缩。得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，用EtOAc和己烷洗脱，得到2-(4-溴苯基)-N-(3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺和2-(4-溴苯基)-N-(5-叔丁基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺的混合物(150mg，25％)。LC-MS(ESI)m/z 336，338(M+H)+。
步骤3：向来自该实施例的步骤2的2-(4-溴苯基)-N-(3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺和2-(4-溴苯基)-N-(5-叔丁基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(150mg，0.44mmol)以及5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(97.5mg，0.444mmol)在二噁烷(6mL)中的溶液中加入2M Na2CO3水溶液(0.555mL，1.11mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(36.24mg，0.044mmol)。混合物用氩气彻底冲洗，然后在微波反应器中在160℃下加热20min。LC-MS表明形成产物。混合物通过Celite塞过滤，使用甲醇作为洗脱剂，滤液减压浓缩。残余物溶解在DMF(10mL)中，通过HPLC纯化，使用水和乙腈10-75％的混合物作为洗脱剂，二苯基柱作为固定相，得到2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺和2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-叔丁基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺的混合物。LC-MS(ESI)m/z 350(M+H)+。
实施例92
制备5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490001771
步骤1：使用与实施例8的步骤19中所述类似的程序得到5-溴-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-2-胺(610mg，38％)，用2-(甲基磺酰基)乙胺代替实施例89中使用的2-甲氧基乙胺。LC-MS(ESI)m/z 279，281(M+H)+。
步骤2：向来自实施例85的步骤1的N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺(225mg，0.585mmol)和来自该实施例的步骤1的5-溴-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-2-胺(97.5mg，0.444mmol)在乙腈中的溶液中加入2M Na2CO3水溶液(0.731mL，1.46mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(47.7mg，0.0585mmol)。混合物用氩气彻底冲洗，在微波反应器中在160℃下两次加热20min。LC-MS表明形成产物。混合物通过Celite塞过滤，使用甲醇作为洗脱剂，滤液减压浓缩。残余物溶解在DMF(10mL)中，通过HPLC纯化，使用水和乙腈10-75％的混合物作为洗脱剂，二苯基柱作为固定相，得到N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(6-(2-(甲基磺酰基)乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(52mg，20％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.20(s，1H)，8.34(d，J＝2.3Hz，1H)，7.73(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，7.35(d，J＝8.3Hz，2H)，6.94(t，J＝5.7Hz，1H)，6.51-6.73(m，2H)，3.59-3.82(m，4H)，3.38(t，J＝6.8Hz，2H)，3.02(s，3H)，1.27(s，9H)。
LC-MS(ESI)m/z 457(M+H)+。
步骤3：使用与实施例89的步骤3中所述类似的程序得到5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-2-甲磺酸铵(57.65mg，92％)，用来自该实施例的步骤2的N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(6-(2-(甲基磺酰基)乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺代替实施例89中使用的N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(6-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.23(s，1H)，8.03-8.37(m，3H)，7.63(d，J＝7.5Hz，2H)，7.42(d，J＝7.7Hz，2H)，7.09(br s，1H)，6.56(s，1H)，3.64-4.00(m，5H)，3.08(s，4H)，2.31(d，J＝3.6Hz，3H)，1.27(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 457(M+H)+。
实施例93
制备5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-3-氰基吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490001791
使用与实施例85的步骤2-3中所述类似的程序得到5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-3-氰基吡啶-2-甲磺酸铵(43mg，18％)，灰白色固体，用2-氨基-5-溴烟酰腈代替实施例85中使用的5-溴-3-甲基吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.21(s，1H)，8.55(d，J＝2.3Hz，1H)，8.24(d，J＝2.4Hz，1H)，7.61(d，J＝8.1Hz，2H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，6.56(s，1H)，4.64-4.82(m，2H)，3.69(s，2H)，2.32(s，3H)，1.27(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 376(M+H)+。
实施例94
制备5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-3-氟吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490001792
步骤1：向3-氟吡啶-2-胺(300mg，2.68mmol)在乙腈(15mL)中的混合物中加入N-溴琥珀酰亚胺(238mg，1.34mmol)。使用铝箔屏蔽光，反应混合物在室温下搅拌30min。再加入N-溴琥珀酰亚胺(238mg，1.34mmol)和乙腈(5mL)，反应混合物在室温下再搅拌30min。然后，混合物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配，分离水层，用EtOAc萃取(2×50mL)。合并有机层，用盐水洗涤(2×50mL)，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用己烷中的0-40％EtOAc洗脱，得到5-溴-3-氟吡啶-2-胺，白色固体(350mg，68％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：7.95(s，1H)，7.39(dd，J＝1.7，9.8Hz，1H)，4.66(br s，2H)。LC-MS(ESI)m/z 191和193(M+H)+。
步骤2：向微波反应小瓶中加入来自实施例85的步骤1的N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺(200mg，0.52mmol)、来自该实施例的步骤1的5-溴-3-氟吡啶-2-胺(149mg，0.78mmol)、2M碳酸钠水溶液(0.78mL，1.56mmol)、1，4-二噁烷(10mL)和四(三苯基膦)钯(0)(60.1mg，0.052mmol)。小瓶用氩气冲洗，密封，在微波反应器中在170℃下加热30min。混合物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配，分离水层，用EtOAc萃取(2×40mL)。合并有机层，用盐水洗涤(2×30mL)，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用己烷中的0-70％EtOAc洗脱，得到2-(4-(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)乙酰胺(45mg，23％)，灰白色固体。LC-MS(ESI)m/z 369(M+H)+。
步骤3：将来自该实施例的步骤2的2-(4-(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)乙酰胺(45mg，0.12mmol)和甲烷磺酸(11.7mg，0.12mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在60℃下搅拌2h。减压蒸发溶剂。加入水，混合物冷冻和冻干，得到5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-3-氟吡啶-2-甲磺酸铵(49mg，86％)，灰白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.22(s，1H)，8.13(s，1H)，7.52-7.71(m，5H)，7.39(d，J＝8.1Hz，2H)，6.56(s，1H)，3.70(s，2H)，2.32(s，3H)，1.27(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 369(M+H)+。
实施例95
制备5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-6-氟吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490001801
步骤1：使用与实施例94的步骤1中所述类似的程序得到5-溴-6-氟吡啶-2-胺(600mg，35％)，白色固体，用6-氟吡啶-2-胺代替实施例94中使用的3-氟吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：7.62(t，J＝8.6Hz，1H)，6.28(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，4.58(br s，2H)。LC-MS(ESI)m/z 191和193(M+H)+。
步骤2：使用与实施例94的步骤2-3中所述类似的程序得到5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-6-氟吡啶-2-甲磺酸铵(34mg，14％)，灰白色固体，用来自该实施例的步骤1的5-溴-6-氟吡啶-2-胺代替5-溴-实施例94中使用的3-氟吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.21(s，1H)，7.66(dd，J＝8.2，10.8Hz，1H)，7.38-7.47(m，2H)，7.30-7.37(m，2H)，6.57(s，1H)，6.42(d，J＝8.3Hz，1H)，3.67(s，2H)，2.30(s，3H)，1.27(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 369(M+H)+。
实施例96
制备5-(4-(2-(3-叔丁基异噁唑-5-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-N-(2-吗啉基乙基)吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490001811
步骤1：向5-溴-2-氟吡啶(5.2g，29.5mmol)和2-吗啉基乙胺(3.83g，29.5mmol)在t-BuOH(40mL)中的混合物中加入p-甲苯磺酸(112mg，0.59mmol)。反应混合物在密封管中在90℃下加热过夜。冷却到室温后，反应混合物减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用EtOAc洗脱，得到5-溴-N-(2-吗啉基乙基)吡啶-2-胺(4.6g，55％)，无色油。LC-MS(ESI)m/z 287(M+H)+。
步骤2：使用与实施例85的步骤1中所述类似的程序合成出白色固体N-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺(821mg，51％)，用3-叔丁基异噁唑-5-胺代替实施例85中使用的5-叔丁基异噁唑-3-胺。LC-MS(ESI)m/z 385(M+H)+。
步骤3：使用与实施例85的步骤2中所述类似的程序合成出白色固体N-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-2-(4-(6-(2-吗啉基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(83.4mg，9％)，用来自该实施例的步骤1的5-溴-N-(2-吗啉基乙基)吡啶-2-胺代替5-溴-3-甲基吡啶-2-胺和用来自该实施例的步骤2的N-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺代替实施例85的步骤2中使用的N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺。LC-MS(ESI)m/z 464(M+H)+。
步骤4：使用与实施例89的步骤3中所述类似的程序合成出白色固体5-(4-(2-(3-叔丁基异噁唑-5-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-N-(2-吗啉基乙基)吡啶-2-甲磺酸铵(101.5mg，100％)，用来自该实施例的步骤3的N-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-2-(4-(6-(2-吗啉基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺代替实施例89中使用的N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(6-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.80(s，1H)，8.36(d，J＝2.3Hz，1H)，7.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，2H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，7.11(br s，1H)，6.69(d，J＝8.7Hz，1H)，6.19(s，1H)，3.86(br s，4H)，3.58-3.76(m，6H)，3.33(br，4H)，2.32(s，3H)，1.23(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 464(M+H)+。
实施例97
制备1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(3-(1-氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)脲
Figure BDA0000136450490001821
步骤1：使用与实施例90中所述类似的程序制备(3-(1-氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)氨基甲酸苯酯(60mg，24％)，用来自实施例81的(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)氨基甲酸苯酯代替实施例90中使用的1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲。LC-MS(ESI)m/z 279(M+H)+。
步骤2：使用与实施例36的步骤4中所述类似的程序制备1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(3-(1-氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)脲(20mg，25％)，用来自该实施例的步骤1的(3-(1-氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)氨基甲酸苯酯代替5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯和用实施例36中使用的5-(4-氨基苯基)吡啶-2-胺代替5-(4-氨基苯基)-N-(2-吗啉基乙基)吡啶-2-胺盐酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.16(s，1H)，8.22(d，J＝2.3Hz，1H)，7.67(dd，J＝2.4，8.6Hz，1H)，7.51(s，4H)，6.51(d，J＝8.7Hz，1H)，6.21-6.36(m，1H)，6.12(s，1H)，6.00(s，2H)，1.91-2.05(m，2H)，1.90(s，2H)，1.80(d，J＝6.8Hz，1H)，1.52-1.73(m，2H)，0.88(t，J＝7.4Hz，2H)。LC-MS(ESI)m/z 370(M+H)+。
实施例98
制备5-(4-(3-(5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异噁唑-3-基)脲基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490001831
步骤1：向3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸(5.3g，46mmol)在MeCN(50mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(8.2g，60mmol)和苄溴(5.4mL，46mmol)。得到的混合物回流7h，然后冷却到室温，在EtOAc(100mL)和水(50mL)之间分配。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到油，通过硅胶快速色谱法纯化，用己烷中的0-30％EtOAc洗脱，得到3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸苄酯(3.3g，35％)，无色油。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：7.38(s，5H)，5.22(s，2H)，4.98(d，J＝6.0Hz，2H)，4.43(d，J＝5.8Hz，2H)，1.65(s，3H)。
步骤2：在氩气中向t-BuOK(2.9g，25.8mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中在10min内缓慢加入3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸苄酯(3.3g，15.9mmol)/MeCN(1.3mL，15.9mmol)/THF(10mL)的混合物。得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后用3N HCl猝灭至～pH～2。混合物用DCM萃取(2×50mL)。合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到油，通过硅胶快速色谱法纯化，用己烷中的0-75％EtOAc洗脱，得到3-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-3-氧代丙烷腈(1.38g，56％)，淡棕色固体。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：4.92(d，J＝6.6Hz，2H)，4.54(d，J＝6.4Hz，2H)，3.68(s，2H)，1.68(s，3H)。
步骤3：使用与实施例32的步骤2中所述类似的程序制备5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异噁唑-3-胺，用来自该实施例的步骤2的3-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-3-氧代丙烷腈代替实施例32中使用的4-氟-4-甲基-3-氧代戊腈。LC-MS(ESI)m/z 155(M+H)+。步骤4：使用与实施例32的步骤3-4中所述类似的程序制备5-(4-(3-(5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异噁唑-3-基)脲基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵(50mg，22％)，用来自该实施例的步骤3的5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异噁唑-3-胺代替实施例32中使用的3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.39(s，1H)，9.14(s，1H)，8.15-8.31(m，2H)，7.73(br s，2H)，7.54-7.66(m，4H)，7.00(d，J＝10.0Hz，1H)，6.20(s，1H)，4.77(d，J＝5.7Hz，2H)，4.51(d，J＝5.7Hz，2H)，2.37(s，3H)，1.63(s，3H)。LC-MS(ESI)m/z 366(M+H)+。
实施例99
制备5-(4-(2-((5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异噁唑-3-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490001841
使用与实施例83的步骤1-3中所述类似的程序制备5-(4-(2-((5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异噁唑-3-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵(350mg，56％)，用来自实施例98的5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异噁唑-3-胺代替实施例83中使用的2-(5-氨基异噁唑-3-基)-2-甲基丙-1-醇。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.95(s，1H)，8.20-8.36(m，2H)，8.04(br s，2H)，7.64(d，J＝8.1Hz，2H)，7.43(d，J＝8.3Hz，2H)，7.08(d，J＝9.2Hz，1H)，6.32(s，1H)，4.74(d，J＝5.7Hz，2H)，4.49(d，J＝5.8Hz，2H)，3.17-3.53(m，2H)，2.39(s，3H)，1.60(s，3H)。LC-MS(ESI)m/z 365(M+H)+。
实施例100
制备5-(4-(2-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490001842
步骤1：将氢化钠(9.3g，60％分散体，矿物油中，233mmol)在干THF(100mL)中的搅拌悬浮液加热到75℃。向悬浮液中在45min内滴加1-甲基环丙烷甲酸甲酯(17g，149mmol)和干乙腈(9.1g，233mmol)的混合物。得到的悬浮液在70℃下加热过夜。冷却到室温后，反应混合物倒入水(400mL)中，得到的混合物用乙醚萃取(2×200mL)。分离水层，用2N盐酸水溶液酸化至pH～2，用乙醚萃取(2×300mL)。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到3-(1-甲基环丙基)-3-氧代丙烷腈(14g，54％)，黄色油。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：3.59(s，2H)，1.41(s，2H)，1.33-1.38(m，2H)，1.29(s，1H)，0.85-0.94(m，1H)，0.70-0.80(m，1H)。LC-MS(ESI)m/z 124(M+H)+。
步骤2：向NaOH(3.58g，89.4mmol)和来自该实施例的步骤1的3-(1-甲基环丙基)-3-氧代丙烷腈(10g，81.3mmol)在水(50mL)和乙醇(50mL)中的搅拌溶液中加入羟基胺硫酸盐(14.7g，89.4mmol)。反应混合物用2N氢氧化钠水溶液调节至pH～7.5，然后在80℃下加热过夜。冷却到室温后，减压除去溶剂。得到的残余物在水(300mL)和二氯甲烷(400mL)之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-胺(8.1g，72％)，白色固体。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：4.83(s，1H)，4.43(br s，2H)，1.40(s，3H)，0.89-1.00(m，2H)，0.70-0.82(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z 139(M+H)+。
步骤3：使用与实施例18的步骤1中所述类似的程序合成出白色固体2-(4-溴苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺(637mg，41％)，用来自该实施例的步骤2的5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-胺代替实施例18中使用的5-叔丁基)异噁唑-3-胺。LC-MS(ESI)m/z 338(M+H)+。
步骤4：使用与实施例40的步骤2中所述类似的程序合成出白色固体2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺(60mg，16％)，用来自该实施例的步骤3的2-(4-溴苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺代替实施例40的步骤2中使用的5-溴-N-三苯甲基吡啶-2-胺。LC-MS(ESI)m/z 349(M+H)+。
步骤5：使用与实施例89的步骤3中所述类似的程序合成出白色固体5-(4-(2-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵(77.4mg，100％)，用来自该实施例的步骤4的2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺代替实施例89中使用的N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(6-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.80(s，1H)，8.23-8.43(m，2H)，8.11(br s，2H)，7.63(d，J＝8.1Hz，3H)，7.41(d，J＝8.1Hz，2H)，7.09(d，J＝9.2Hz，1H)，5.93(s，1H)，3.74(br s，2H)，2.40(s，3H)，1.35(s，3H)，0.90(m，2H)，0.77-0.86(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z 349(M+H)+。
实施例101
制备5-(4-(2-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵
步骤1：使用与实施例18的步骤1中所述类似的程序合成出白色固体2-(4-溴苯基)-N-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺(481mg，15％)，用来自实施例32的步骤2的3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-胺代替实施例18中使用的5-(叔丁基)异噁唑-3-胺。LC-MS(ESI)m/z 342(M+H)+。
步骤2：使用与实施例40的步骤2中所述类似的程序合成出白色固体2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺(40mg，12％)，用来自该实施例的步骤1的2-(4-溴苯基)-N-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺代替实施例40的步骤2中使用的5-溴-N-三苯甲基吡啶-2-胺。LC-MS(ESI)m/z 355(M+H)+。
步骤3：使用与实施例89的步骤3中所述类似的程序制备出白色固体5-(4-(2-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵(51.4mg，100％)，用来自该实施例的步骤2的2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺代替实施例89中使用的N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(6-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.02(br s，1H)，8.23-8.54(m，2H)，8.08(brs，2H)，7.64(d，J＝8.1Hz，2H)，7.43(d，J＝7.9Hz，2H)，7.09(d，J＝9.0Hz，1H)，6.30(s，1H)，3.78(br s，2H)，2.37(s，3H)，1.57-1.87(m，6H)。LC-MS(ESI)m/z 355(M+H)+。
实施例102
制备5-(4-(2-((5-(2，2-二氟-1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)吡啶-2-乙酸铵
Figure BDA0000136450490001871
步骤1：使用与实施例98的步骤1-3中所述类似的程序制备5-(2，2-二氟-1-甲基环丙基)异噁唑-3-胺(3.9g，61％，3步)，用2，2-二氟-1-甲基环丙烷羧酸代替实施例98中使用的3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸。LC-MS(ESI)m/z 175(M+H)+。
步骤2：使用与实施例83的步骤1-3中所述类似的程序制备5-(4-(2-((5-(2，2-二氟-1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)吡啶-2-乙酸铵(73mg，28％)，用来自该实施例的步骤1的5-(2，2-二氟-1-甲基环丙基)异噁唑-3-胺代替实施例83中使用的2-(5-氨基异噁唑-3-基)-2-甲基丙-1-醇。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.22(d，J＝2.3Hz，1H)，7.68(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.52(d，J＝8.3Hz，2H)，7.33(d，J＝8.3Hz，2H)，6.52(d，J＝8.5Hz，1H)，6.24(s，1H)，6.05(s，2H)，3.71(s，2H)，2.14(ddd，J＝5.4，8.3，13.8Hz，1H)，1.89(s，2H)，1.79(ddd，J＝6.2，8.1，12.6Hz，1H)，1.50(s，3H)。LC-MS(ESI)w/z 385(M+H)+。
实施例103
制备5-(4-(2-((5-(1-(氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)吡啶-2-乙酸铵
Figure BDA0000136450490001872
步骤1：使用与实施例80的步骤1-3中所述类似的程序制备(1-(3-氨基异噁唑-5-基)环丙基)甲醇(860mg，16％)，用1-(羟基甲基)环丙烷甲酸乙酯代替实施例80中使用的3-羟基-2，2-二甲基丙酸甲酯。
步骤2：在室温下向(1-(3-氨基异噁唑-5-基)环丙基)甲醇(860mg，5.58mmol)在吡啶(10mL)中的搅拌溶液中加入2-(4-溴苯基)乙酰氯(1.56g，6.70mmol)。得到的混合物在室温下搅拌1h，然后加入DMAP(50mg，0.41mmol)，搅拌继续16h。然后，反应混合物在40℃下再加热16h，然后冷却到室温，用水研磨两次。油残余物在EtOAc和饱和NH4Cl水溶液之间分配。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到油，通过硅胶快速色谱法纯化，用己烷中的0-90％EtOAc洗脱，得到2-(4-溴苯基)-N-(5-(1-(羟基甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺。
也从该反应分离出2-(4-溴苯基)乙酸(1-(3-(2-(4-溴苯基)乙酰氨基)异噁唑-5-基)环丙基)甲酯(600mg，1.10mmol)。
将来自上面的2-(4-溴苯基)乙酸(1-(3-(2-(4-溴苯基)乙酰氨基)异噁唑-5-基)环丙基)甲酯(600mg，1.10mmol)吸收在10mL MeOH/THF(1∶1，v/v)中，在室温下与3N NaOH(0.75mL，2.20mmol)一起搅拌1h。然后，反应混合物用盐水稀释，用EtOAC萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用己烷中的0-90％EtOAc洗脱，再得到2-(4-溴苯基)-N-(5-(1-(羟基甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺((400mg，合并重量，20％)。LC-MS(ESI)m/z 351，353(M+H)+。
步骤3：使用与实施例90中所述类似的程序制备2-(4-溴苯基)-N-(5-(1-(氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺(130mg，32％)，用来自该实施例的步骤2的2-(4-溴苯基)-N-(5-(1-(羟基甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺代替实施例90中使用的1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲。LC-MS(ESI)m/z 353，355(M+H)+。
步骤4：使用与实施例83的步骤2中所述类似的程序制备5-(4-(2-((5-(1-(氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)吡啶-2-乙酸铵(65mg，44％)，用来自该实施例的步骤3的2-(4-溴苯基)-N-(5-(1-(氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺代替实施例83中使用的2-(4-溴苯基)-N-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.23(d，J＝2.3Hz，1H)，7.68(dd，J＝2.4，8.5Hz，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，6.52(d，J＝8.5Hz，1H)，6.28(s，1H)，6.05(s，2H)，3.73(s，2H)，3.34(br s，2H)，2.54-2.63(m，3H)，1.91(s，3H)，1.50-1.75(m，1H)。LC-MS(ESI)m/z 367(M+H)+。
实施例104
制备6′-(3-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基脲基)-3，3′-联吡啶-6-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490001891
步骤1：使用与实施例70的步骤1中所述类似的程序合成出白色固体5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯(761mg，43％)，用来自实施例100的步骤2的3-(1-甲基环丙基)异噁唑-5-胺代替实施例70的步骤1中使用的3-叔丁基异噁唑-5-胺。LC-MS(ESI)m/z 259(M+H)+。
步骤2：向来自该实施例的步骤1的5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯(258mg，1.0mmol)和实施例40的步骤2的Nβ-三苯甲基-3，3′-联吡啶-6，6′-二胺来自(428mg，1.0mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(150mg，1.5mmol)和催化量的DMAP。反应溶液在50℃下搅拌3d。冷却到室温后，反应混合物用水(15mL)处理，过滤。收集沉淀，通过硅胶色谱法纯化，用1∶3EtOAc/己烷洗脱，得到1-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)-3-(6′-(三苯甲基氨基)-3，3′-联吡啶-6-基)脲(316mg，53％)，白色固体。LC-MS(ESI)m/z 594(M+H)+。
步骤3：向来自步骤2的1-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)-3-(6′-(三苯甲基氨基)-3，3′-联吡啶-6-基)脲(316mg，0.53mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中加入TFA(3mL)和水(0.1mL)。反应混合物在室温下搅拌3h，然后减压浓缩。残余物通过HPLC纯化，使用10-80％水和乙腈的混合物作为洗脱剂(二苯基柱)，得到1-(6′-氨基-3，3′-联吡啶-6-基)-3-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)脲(117mg，63％)，白色固体。LC-MS(ESI)m/z 351(M+H)+。
步骤4：使用与实施例89的步骤3中所述类似的程序制备出白色固体6′-(3-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)脲基)-3，3′-联吡啶-6-甲磺酸铵(150.6mg，100％)，用来自该实施例的步骤3的1-(6′-氨基-3，3′-联吡啶-6-基)-3-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)脲代替实施例89中使用的N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(6-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.37(br s，1H)，9.85(s，1H)，8.66(d，J＝2.1Hz，1H)，8.27-8.42(m，2H)，7.94-8.18(m，3H)，7.68(d，J＝8.7Hz，1H)，7.08(d，J＝10.0Hz，1H)，5.89(s，1H)，2.33(s，2H)，1.38(s，3H)，0.92-1.01(m，2H)，0.80-0.89(m，2H)。LC-MS(ESI)w/z 351(M+H)+。
实施例105
制备5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-N-(2-吗啉基乙基)吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490001901
步骤1：使用与实施例85的步骤2中所述类似的程序合成出白色固体N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(6-(2-吗啉基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(80mg，17％)，用来自实施例36的步骤1的5-溴-N-(2-吗啉基乙基)吡啶-2-胺代替实施例85中使用的5-溴-3-甲基吡啶-2-胺。LC-MS(ESI)m/z464(M+H)+。
步骤2：使用与实施例89的步骤3中所述类似的程序合成出白色固体5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-N-(2-吗啉基乙基)吡啶-2-甲磺酸铵(97.2mg，100％)，用来自该实施例的步骤1的N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(6-(2-吗啉基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺代替实施例89中使用的N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(6-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.22(s，1H)，8.36(d，J＝1.9Hz，1H)，7.84(d，J＝8.3Hz，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，2H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，7.21(br s，1H)，6.73(d，J＝8.7Hz，1H)，6.56(s，1H)，3.87(br s，4H)，3.69(br s，4H)，3.33(d，J＝4.7Hz，6H)，2.35(s，3H)，1.27(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 464(M+H)+。
实施例106
制备5-(4-(3-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)脲基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490001902
步骤1：根据实施例36的步骤4中所述的程序合成出固体1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)脲(60mg，34％)，用5-(4-氨基苯基)吡啶-2-胺代替5-(4-氨基苯基)-N-(2-吗啉基乙基)吡啶-2-胺和用来自实施例104的步骤1的5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯代替实施例36中使用的5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯。LC-MS(ESI)m/z 350(M+H)+。
步骤2：使用与实施例89的步骤3中所述类似的程序合成出白色固体5-(4-(3-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)脲基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵(77.3mg，100％)，用来自该实施例的步骤1的1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)脲代替实施例89中使用的N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(6-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.68(br s，1H)，10.25(s，1H)，9.13(s，1H)，8.16-8.45(m，2H)，8.00(br s，2H)，7.50-7.78(m，4H)，7.07(d，J＝9.2Hz，1H)，5.82(s，1H)，2.37(s，3H)，1.37(s，3H)，0.94(br s，2H)，0.77-0.87(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z 350(M+H)+。
实施例107
制备1-(2-((5-(4-(3-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)脲基)苯基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-4，4-二氟哌啶-1-基甲磺酸盐
Figure BDA0000136450490001911
步骤1：使用与实施例8的步骤19中所述类似的程序得到5-溴-N-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基)吡啶-2-胺(1.47g，76％)，用2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙胺代替实施例89中使用的2-甲氧基乙胺。LC-MS(ESI)m/z 320，322(M+H)+。
步骤2：向来自该实施例的步骤1的5-溴-N-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基)吡啶-2-胺(600mg，1.875mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(444mg，1.875mmol)在二噁烷(12mL)中的溶液中加入2M Na2CO3水溶液(2.34mL，4.68mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(108mg，0.093mmol)。混合物用氩气彻底冲洗，在110℃下在油浴中加热过夜。LC-MS表明形成产物。冷却到室温后，反应混合物通过Celite塞过滤，使用甲醇作为洗脱剂。然后，滤液减压浓缩，得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，用DCM和甲醇洗脱，得到4-(6-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基氨基)吡啶-3-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(307mg，38％)。LC-MS(ESI)m/z 433(M+H)+。
步骤3：将来自该实施例的步骤2的4-(6-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基氨基)吡啶-3-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(310mg，0.717mmol)与二噁烷(8mL)中的4N HCl溶液一起搅拌1h。然后，反应混合物减压浓缩，得到5-(4-氨基苯基)-N-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基)吡啶-2-胺盐酸盐，用于下一步，未纯化。
步骤4：向来自该实施例的步骤3的5-(4-氨基苯基)-N-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基)吡啶-2-胺盐酸盐(200mg，0.543mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中加入TEA(0.378mL，2.715mmol)，然后加入5-叔丁基异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯(154.8mg，0.597mmol)(WO2006/82404A1(2006/08/10)和DMAP(13.2mg，0.108mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。LC-MS表明形成产物。混合物在EtOAc和水之间分配。分离有机层，用MgSO4干燥，减压浓缩。得到的残余物通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷和甲醇洗脱，得到1-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-3-(4-(6-((2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基)氨基)吡啶-3-基)苯基)脲(121mg，45％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.50(s，1H)，8.85(s，1H)，8.28(d，J＝2.3Hz，1H)，7.67(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.39-7.58(m，4H)，6.43-6.63(m，3H)，3.40(d，J＝6.2Hz，2H)，2.56(t，J＝6.2Hz，6H)，1.85-2.11(m，4H)，1.30(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 499(M+H)+。
步骤5：使用与实施例89的步骤3中所述类似的程序得到1-(2-((5-(4-(3-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)脲基)苯基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-4，4-二氟哌啶-1-基甲磺酸盐(124.51mg，90％)，用来自该实施例的步骤4的1-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-3-(4-(6-((2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基)氨基)吡啶-3-基)苯基)脲代替实施例89中使用的N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(6-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.56(s，1H)，8.96(s，1H)，8.35(d，J＝2.1Hz，1H)，7.82(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.47-7.63(m，4H)，7.12(br s，1H)，6.71(d，J＝8.7Hz，1H)，6.51(s，1H)，3.65(br s，3H)，3.40(br s，5H)，2.37(s，4H)，2.31(br s，3H)，1.30(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 499(M+H)+。
实施例108
制备1-(2-(5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)吡啶-2-基氨基)乙基)-4，4-二氟哌啶甲磺酸盐
Figure BDA0000136450490001931
步骤1：使用与实施例107的步骤2中所述类似的程序得到1-(2-(5-(4-(羧基甲基)苯基)吡啶-2-基氨基)乙基)-4，4-二氟哌啶乙酸盐，用2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酸代替实施例107中使用的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯。LC-MS表明形成产物。混合物通过Celite塞过滤，使用甲醇作为洗脱剂。滤液减压浓缩。残余物溶解在DMF(10mL)中，通过HPLC纯化，使用水和乙腈10-75％的混合物作为洗脱剂，二苯基柱作为固定相，得到1-(2-(5-(4-(羧基甲基)苯基)吡啶-2-基氨基)乙基)-4，4-二氟哌啶乙酸盐(50mg，18％)。LC-MS(ESI)m/z 376(M+H)+。
步骤2：使用与实施例91的步骤2中所述类似的程序得到N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(6-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(20mg，15％)，用来自该实施例的步骤1的1-(2-(5-(4-(羧基甲基)苯基)吡啶-2-基氨基)乙基)-4，4-二氟哌啶乙酸盐代替实施例91中使用的2-(4-溴苯基)乙酸。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.20(s，1H)，8.29(d，J＝2.3Hz，1H)，7.68(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，6.49-6.63(m，3H)，3.66(s，2H)，3.35(s，3H)，2.55(d，J＝6.4Hz，5H)，1.85-2.09(m，4H)，1.27(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 498(M+H)+。
步骤3：使用与实施例89的步骤3中所述类似的程序得到1-(2-(5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)吡啶-2-基氨基)乙基)-4，4-二氟哌啶甲磺酸盐(20.48mg，87％)，用来自该实施例的步骤2的N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(6-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺代替实施例89中使用的N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(6-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.21(s，1H)，8.36(d，J＝2.1Hz，1H)，7.82(d，J＝7.5Hz，1H)，7.56(d，J＝8.3Hz，2H)，7.37(d，J＝8.3Hz，2H)，7.13(br s，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，6.56(s，1H)，3.56-3.81(m，4H)，3.20-3.53(m，8H)，2.30(s，6H)，1.27(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 498(M+H)+。
实施例109
制备4-(2-(5-(4-(2-氧代-2-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基氨基)乙基)苯基)吡啶-2-基氨基)乙基)吗啉-4-基甲磺酸盐
Figure BDA0000136450490001941
步骤1：使用与实施例85的步骤1中所述类似的程序得到2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-N-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(0.67g，45％)，白色固体，用来自实施例35的步骤1的5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-胺代替实施例85中使用的5-叔丁基异噁唑-3-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.38(s，1H)，7.63(d，J＝7.9Hz，2H)，7.33(d，J＝7.7Hz，2H)，6.93(s，1H)，3.71(s，2H)，1.53(s，6H)，1.29(s，12H)。LC-MS(ESI)m/z 439(M+H)+。
步骤2：向微波反应小瓶中加入来自该实施例的步骤1的2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-N-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(350mg，0.80mmol)、来自实施例96的5-溴-N-(2-吗啉基乙基)吡啶-2-胺(343mg，1.20mmol)、2M碳酸钠水溶液(1.20mL，2.40mmol)、1，4-二噁烷(10mL)和四(三苯基膦)钯(0)(92.4mg，0.08mmol)。小瓶用氩气冲洗，密封，在110℃下加热4h。反应混合物通过滤纸过滤，除去固体杂质，然后滤液减压浓缩。残余物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配，分离水层，用EtOAc萃取(2×30mL)。合并有机层，用盐水洗涤(2×30mL)，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱，得到2-(4-(6-(2-吗啉基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(180mg，44％)，淡棕色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.38(s，1H)，8.29(d，J＝2.3Hz，1H)，7.68(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.52(d，J＝8.3Hz，2H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，6.94(s，1H)，6.47-6.63(m，2H)，3.69(s，2H)，3.54-3.64(m，4H)，3.34-3.48(m，3H)，2.37-2.47(m，4H)，1.53(s，6H)。LC-MS(ESI)m/z 518(M+H)+。
步骤3：将来自该实施例的2-(4-(6-(2-吗啉基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(180mg，0.35mmol)和甲烷磺酸(33.5mg，0.35mmol)在乙醇(20mL)中的混合物在60℃下搅拌2h。减压蒸发溶剂。加入水，混合物冷冻和冻干，得到4-(2-(5-(4-(2-氧代-2-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基氨基)乙基)苯基)吡啶-2-基氨基)乙基)吗啉-4-基甲磺酸盐(200mg，94％)，淡棕色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.39(s，1H)，8.37(s，1H)，7.80(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(d，J＝7.9Hz，2H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，7.07(br s，1H)，6.93(s，1H)，6.68(d，J＝8.5Hz，1H)，3.85(br s，4H)，3.71(s，2H)，3.59-3.68(m，2H)，3.12-3.47(m，6H)，2.31(s，3H)，1.53(s，6H)。LC-MS(ESI)m/z 518(M+H)+。
实施例110
制备5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-N-甲基吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490001951
步骤1：向微波反应小瓶中加入来自实施例85的步骤1的N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺(350mg，0.91mmol)、5-溴-N-甲基吡啶-2-胺(256mg，1.37mmol)、2M碳酸钠水溶液(1.37mL，2.73mmol)、乙腈(10mL)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(74.3mg，0.091mmol)。小瓶用氩气冲洗，密封，在微波反应器中在150℃下加热15min。混合物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配，分离水层，用EtOAc萃取(2×40mL)。合并有机层，用盐水洗涤(2×30mL)，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用己烷中的0-70％EtOAc洗脱，得到N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(165mg，50％)，灰白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.20(s，1H)，8.30(d，J＝2.3Hz，1H)，7.69(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，6.61(d，J＝4.7Hz，1H)，6.57(s，1H)，6.52(d，J＝8.7Hz，1H)，3.66(s，2H)，2.80(d，J＝4.9Hz，3H)，1.27(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z365(M+H)+。
步骤2：将来自该实施例的步骤1的N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(165mg，0.45mmol)和甲烷磺酸(43.6mg，0.45mmol)在乙醇(20mL)中的混合物在60℃下搅拌2h。减压蒸发溶剂。加入水，混合物冷冻和冻干，得到5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-N-甲基吡啶-2-甲磺酸铵(185mg，89％)，灰白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.23(s，1H)，8.63(br s，1H)，8.21(d，J＝9.2Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.63(d，J＝8.3Hz，2H)，7.43(d，J＝8.1Hz，2H)，7.08(d，J＝9.2Hz，1H)，6.56(s，1H)，3.72(s，2H)，2.97(d，J＝3.2Hz，3H)，2.32(s，3H)，1.27(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 365(M+H)+。
实施例111
制备5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-N-乙基吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490001961
使用与实施例110的步骤1-2中所述类似的程序得到5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-N-乙基吡啶-2-甲磺酸铵(140mg，33％)，灰白色固体，用5-溴-N-乙基吡啶-2-胺代替实施例110中使用的5-溴-N-甲基吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.23(s，1H)，8.64(br s，1H)，8.21(dd，J＝1.8，9.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.63(d，J＝8.1Hz，2H)，7.43(d，J＝8.1Hz，2H)，7.09(d，J＝9.2Hz，1H)，6.56(s，1H)，3.72(s，2H)，3.36-3.42(m，2H)，2.33(s，3H)，1.27(s，9H)，1.19-1.26(m，3H)。LC-MS(ESI)m/z 379(M+H)+。
实施例112
制备5-(4-(3-(5-(2，2-二氟-1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)脲基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490001971
步骤1：使用与实施例32的步骤3中所述类似的程序制备(5-(2，2-二氟-1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)氨基甲酸4-氯苯酯(115mg，41％)，用来自实施例102的步骤1的5-(2，2-二氟-1-甲基环丙基)异噁唑-3-胺代替3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-胺和用氯甲酸4-氯苯酯代替实施例32中使用的氯甲酸苯酯。
步骤2：使用与实施例36的步骤4中所述类似的程序制备5-(4-(3-(5-(2，2-二氟-1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)脲基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵(68mg，40％)，用来自该实施例的步骤1的(5-(2，2-二氟-1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)氨基甲酸4-氯苯酯代替5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯和用5-(4-氨基苯基)吡啶-2-胺代替实施例36中使用的5-(4-氨基苯基)-N-(2-吗啉基乙基)吡啶-2-胺盐酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.44(s，1H)，9.20(s，1H)，8.31(dd，J＝1.9，9.2Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.00(br s，2H)，7.45-7.69(m，4H)，7.07(d，J＝9.2Hz，1H)，6.11(s，1H)，2.38(s，3H)，2.14(ddd，J＝5.4，8.2，13.7Hz，1H)，1.70-1.93(m，1H)，1.52(s，3H)。LC-MS(ESI)m/z 386(M+H)+。
实施例113
制备5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-3-甲基吡嗪-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490001972
使用与实施例110的步骤1-2中所述类似的程序得到5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-3-甲基吡嗪-2-甲磺酸铵(148mg，49％)，淡黄色固体，用5-溴-3-甲基吡嗪-2-胺代替实施例110中使用的5-溴-N-甲基吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.22(br s，1H)，8.33(s，1H)，7.89(d，J＝8.1Hz，2H)，7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，6.56(s，1H)，3.70(br s，2H)，2.45(s，3H)，2.35(s，3H)，1.27(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z366(M+H)+。
实施例114
制备5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-3-氨基甲酰基吡嗪-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490001981
使用与实施例110的步骤1-2中所述类似的程序得到5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-3-氨基甲酰基吡嗪-2-甲磺酸铵(73mg，17％)，棕色固体，用5-溴-3-甲基吡嗪-2-胺代替实施例110中使用的5-溴-N-甲基吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.21(br s，1H)，8.82(s，1H)，8.28(br s，2H)，8.10(d，J＝8.1Hz，2H)，7.70(br s，2H)，7.38(d，J＝7.9Hz，2H)，6.57(s，1H)，3.70(br s，2H)，2.34(s，3H)，1.27(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 395(M+H)+。
实施例115
制备5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-3-氯吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490001982
步骤1：使用与实施例94的步骤1中所述类似的程序得到5-溴-3-氯吡啶-2-胺(824mg，51％)，灰白色固体，用3-氯吡啶-2-胺代替实施例94中使用的3-氟吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.99(d，J＝1.9Hz，1H)，7.85(d，J＝2.1Hz，1H)，6.55(br s，2H)。LC-MS(ESI)m/z 207，209和211(M+H)+。
步骤2：使用与实施例110的步骤1-2中所述类似的程序得到5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-3-氯吡嗪-2-甲磺酸铵(100mg，27％)，粉红色固体，用5-溴-3-氯吡啶-2-胺代替实施例110中使用的5-溴-N-甲基吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.22(br s，1H)，8.29(d，J＝7.9Hz，2H)，7.64(d，J＝8.1Hz，2H)，7.39(d，J＝8.1Hz，2H)，6.56(s，1H)，3.70(s，2H)，2.34(s，3H)，1.27(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 385(M+H)+。
实施例116
制备5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490001991
步骤1：使用与实施例94的步骤1中所述类似的程序得到5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(766mg，52％)，白色固体，用3-(三氟甲基)吡啶-2-胺代替实施例94中使用的3-氟吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.28(s，1H)，7.92(s，1H)，6.72(br s，2H)。LC-MS(ESI)m/z 241和243(M+H)+。
步骤2：使用与实施例110的步骤1-2中所述类似的程序得到5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲磺酸铵(150mg，27％)，橙色-粉红色固体，用5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺代替实施例110中使用的5-溴-N-甲基吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.21(br s，1H)，8.54(br s，1H)，8.11(br s，1H)，7.63(d，J＝8.1Hz，2H)，7.33-7.47(m，2H)，6.56(s，1H)，3.69(s，2H)，2.34(s，3H)，1.27(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 419(M+H)+。
实施例117
制备N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(6-(2-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-亚基)乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺
步骤1：使用与实施例8的步骤19中所述类似的程序得到5-溴-N-(2-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-亚基)乙基)吡啶-2-胺(270mg，75％)，用2-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-亚基)乙胺(K.R.Dahnke等人，US 2008/0306082，2008)代替实施例89中使用的2-甲氧基乙胺。LC-MS(ESI)m/z 320，322(M+H)+。
步骤2：使用与实施例107的步骤2中所述类似的程序得到4-(2-(5-(4-(羧基甲基)苯基)吡啶-2-基氨基)乙亚基)-1，2，2，6，6-五甲基哌啶乙酸盐(70mg，24％)，用2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酸代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯和用来自该实施例的步骤1的5-溴-N-(2-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-亚基)乙基)吡啶-2-胺代替实施例107中使用的5-溴-N-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基)吡啶-2-胺。LC-MS(ESI)m/z 408(M+H)+。
步骤3：使用与实施例91的步骤2中所述类似的程序得到N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(6-(2-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-亚基)乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(14mg，16％)，用来自该实施例的步骤2的4-(2-(5-(4-(羧基甲基)苯基)吡啶-2-基氨基)乙亚基)-1，2，2，6，6-五甲基哌啶乙酸盐代替实施例91中使用的2-(4-溴苯基)乙酸。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.20(s，1H)，8.29(d，J＝2.3Hz，1H)，7.67(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，6.68(t，J＝5.2Hz，1H)，6.48-6.61(m，2H)，5.36(t，J＝6.4Hz，1H)，3.91(t，J＝5.8Hz，2H)，3.67(s，2H)，2.10-2.22(m，5H)，2.00(s，2H)，1.18-1.37(m，9H)，1.00(d，J＝8.3Hz，12H)。LC-MS(ESI)m/z 530(M+H)+。
实施例118
制备N-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基)-2-(4-(6-(2-吗啉基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0000136450490002011
步骤1：使用与中所述类似的程序实施例77的步骤1合成出棕色固体N-(2-吗啉基乙基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(1.81g，71％)，用来自实施例7的步骤1的5-溴-N-(2-吗啉基乙基)吡啶-2-胺代替实施例77中使用的5-溴嘧啶-2-胺。LC-MS(ESI)m/z 334(M+H)+。
步骤2：根据实施例40的步骤2中所述的程序合成出固体N-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基)-2-(4-(6-(2-吗啉基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(9.8mg，1.8％)，用来自该实施例的步骤1的N-(2-吗啉基乙基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺和用来自实施例101的步骤1的2-(4-溴苯基)-N-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺代替实施例40中使用的5-溴-N-三苯甲基吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.29(d，J＝2.3Hz，1H)，7.68(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.52(d，J＝8.3Hz，2H)，7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，6.49-6.64(m，2H)，6.28(s，1H)，3.70(s，2H)，3.54-3.65(m，4H)，3.40(br，4H)，2.42(m，4H)，1.57-1.73(m，6H)。LC-MS(ESI)m/z 468(M+H)+。
实施例119
制备5-(4-(2-(3-叔丁基异噁唑-5-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-6-氟吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490002012
步骤1：使用与实施例85的步骤1中所述类似的程序得到N-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺(126mg，12％)，淡黄色固体，用3-叔丁基异噁唑-5-胺代替实施例85中使用的5-叔丁基异噁唑-3-胺。LC-MS(ESI)m/z 385(M+H)+。
步骤2：使用与实施例110的步骤1-2中所述类似的程序得到5-(4-(2-(3-叔丁基异噁唑-5-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-6-氟吡啶-2-甲磺酸铵(19mg，36％)，粘稠红色固体，用来自实施例95的5-溴-6-氟吡啶-2-胺代替实施例110中使用的5-溴-N-甲基吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.79(s，1H)，7.66(dd，J＝8.3，10.7Hz，1H)，7.39-7.46(m，2H)，7.30-7.38(m，2H)，6.41(dd，J＝1.8，8.2Hz，1H)，6.20(s，1H)，3.70(s，2H)，2.33(s，3H)，1.23(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 369(M+H)+。
实施例120
制备6-(4-(2-((5-(叔丁基)异噁唑-3-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)-1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶-1-基甲磺酸盐
Figure BDA0000136450490002021
使用与实施例83的步骤2-3中所述类似的程序制备6-(4-(2-((5-(叔丁基)异噁唑-3-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)-1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶-1-基甲磺酸盐(222mg，58％)，用N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺和用6-碘-1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶代替实施例83中使用的2-(4-溴苯基)-N-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.23(s，1H)，8.31(br s，1H)，8.11(d，J＝5.5Hz，2H)，7.63(d，J＝8.3Hz，2H)，7.42(d，J＝8.1Hz，2H)，6.56(s，1H)，3.71(s，2H)，3.45(br s，2H)，2.87(t，J＝5.7Hz，2H)，2.35(s，3H)，1.74-1.98(m，2H)，1.27(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 386(M+H)+。
实施例121
制备5-(4-(3-(5-(1-(三氟甲基)环丁基)异噁唑-3-基)脲基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490002031
步骤1：使用与实施例98的步骤2-3中所述类似的程序制备5-(1-(三氟甲基)环丁基)异噁唑-3-胺(1.9g，90％)，用1-(三氟甲基)环丁烷甲酸乙酯代替实施例98中使用的3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸苄酯。LC-MS(ESI)m/z207(M+H)+。
步骤2：使用与实施例32的步骤3中所述类似的程序制备(5-(1-(三氟甲基)环丁基)异噁唑-3-基)氨基甲酸4-氯苯酯(252mg，72％)，用来自该实施例的步骤1的5-(1-(三氟甲基)环丁基)异噁唑-3-胺代替3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-胺和氯甲酸4-氯苯酯代替实施例32中使用的氯甲酸苯酯。
步骤3：使用与实施例36的步骤4中所述类似的程序制备5-(4-(3-(5-(1-(三氟甲基)环丁基)异噁唑-3-基)脲基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵(135mg，40％)，用来自该实施例的步骤2的(5-(1-(三氟甲基)环丁基)异噁唑-3-基)氨基甲酸4-氯苯酯代替5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基氨基甲酸苯酯和用5-(4-氨基苯基)吡啶-2-胺代替实施例36中使用的5-(4-氨基苯基)-N-(2-吗啉基乙基)吡啶-2-胺盐酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.56(s，1H)，9.21(s，1H)，8.30(dd，J＝2.1，9.4Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.96(br s，1H)，7.51-7.71(m，4H)，7.06(d，J＝9.2Hz，1H)，6.12(s，1H)，3.45(br s，1H)，2.53-2.68(m，4H)，2.37(s，3H)，1.93-2.18(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z418(M+H)+。
实施例122
制备N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(6-(2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0000136450490002032
步骤1：向3-(溴甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(500mg，3.029mmol)在乙醇(8mL)中的搅拌溶液中加入氰化钠(170mg，3.48mmol)。得到的混合物在80℃下加热过夜。反应混合物通过Celite塞过滤，使用二氯甲烷作为洗脱剂。滤液减压蒸发，得到2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)乙腈(335mg，99％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：4.39-4.60(m，4H)，2.73(s，2H)，1.49(s，3H)。
步骤2：向2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)乙腈(320mg，2.88mmol)在甲醇(10mL)中的7N氨水中的搅拌溶液中加入10％Pd/C(64mg)和PtO2(64mg)。反应混合物在氢气气氛中在50Psi下搅拌过夜。反应混合物通过Celite塞过滤，滤液减压蒸发。粗产物用于下一步。
步骤3：使用与实施例8的步骤19中所述类似的程序得到5-溴-N-(2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)乙基)吡啶-2-胺(83mg，18％)，用来自该实施例的步骤2的2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)乙胺代替实施例89中使用的2-甲氧基乙胺。LC-MS(ESI)m/z 271，273(M+H)+。
步骤4：使用与实施例107的步骤2中所述类似的程序得到N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(6-(2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(3.48mg，8％)，用来自该实施例的步骤2的5-溴-N-(2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)乙基)吡啶-2-胺代替5-溴-N-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基)吡啶-2-胺和用来自实施例85的步骤1的N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺代替实施例107中使用的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.22(br s，1H)，8.38(d，J＝2.3Hz，1H)，7.78(dd，J＝2.4，8.9Hz，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，2H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，6.57(s，1H)，6.48(d，J＝8.7Hz，1H)，4.82(br s，1H)，3.67(s，2H)，3.48(t，J＝7.1Hz，2H)，3.24-3.44(m，2H)，3.09(d，J＝10.4Hz，1H)，1.85-2.03(m，1H)，1.51-1.75(m，2H)，1.27(s，9H)，1.07(s，3H)。LC-MS(ESI)m/z 449(M+H)+。
实施例123
制备5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)-3.，5-二氟苯基)吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490002051
步骤1：使用与实施例85的步骤1中所述类似的程序得到2-(4-溴-2，6-二氟苯基)-N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)乙酰胺(2.9g，52％)，灰白色固体，用2-(4-溴-2，6-二氟苯基)乙酸(Crowley，Patrick，Jelf等人，WO2005/123698；2005)代替实施例85中使用的2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酸。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.34(s，1H)，7.49(d，J＝7.0Hz，2H)，6.54(s，1H)，3.77(s，2H)，1.27(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 373和375(M+H)+。
步骤2：使用与实施例110的步骤1-2中所述类似的程序得到5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)-3，5-二氟苯基)吡啶-2-甲磺酸铵(100mg，36％)，粉红色固体，用来自该实施例的步骤1的2-(4-溴-2，6-二氟苯基)-N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)乙酰胺代替N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺和用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺代替实施例110中使用的5-溴-N-甲基吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.35(s，1H)，8.39(d，J＝1.7Hz，1H)，8.26-8.34(m，1H)，7.91(br s，2H)，7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.01(d，J＝9.2Hz，1H)，6.54(s，1H)，3.83(s，2H)，2.33(s，3H)，1.28(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 387(M+H)+。
实施例124
制备2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺
Figure BDA0000136450490002052
步骤1：向来自实施例121的步骤1的5-(1-(三氟甲基)环丁基)异噁唑-3-胺(885mg，4.3mmol)在10mL DMF中的搅拌溶液中加入2-(4-溴苯基)乙酸(1.11g，5.2mmol)、HATU(2.12g，5.6mmol)和DIEA(1.49mL，8.6mmol)。然后，得到的混合物在60℃下加热1h。LC-MS表明存在产物。冷却到室温后，反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，用EtOAc萃取。然后，有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4、MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用己烷中的0-35％EtOAc洗脱，得到2-(4-溴苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺(175mg，10％)，油。LC-MS(ESI)m/z 403，405(M+H)+。
步骤2：使用与实施例83的步骤2中所述类似的程序制备2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺(4.3mg，2.4％)，用来自该实施例的步骤1的2-(4-溴苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺代替实施例83中使用的2-(4-溴苯基)-N-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ：8.11(brs，1H)，7.77(d，J＝8.3Hz，1H)，7.52(d，J＝7.2Hz，2H)，7.41(d，J＝7.3Hz，2H)，6.69(d，J＝7.7Hz，1H)，3.77(br s，2H)，2.18-2.81(m，4H)，1.78-2.16(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z 417(M+H)+。
实施例125
制备5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-氟苯基)吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490002061
步骤1：使用与实施例18的步骤1中所述类似的程序合成出白色固体N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-氯-3-氟苯基)乙酰胺(1.3g，50％)，用2-(4-氯-3-氟苯基)乙酸代替实施例18中使用的2-(4-溴苯基)乙酸。LC-MS(ESI)m/z 311(M+H)+。
步骤2：根据实施例7的步骤21中所述的程序合成出固体2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)乙酰胺(161mg，10％)，用来自该实施例的步骤1的N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-氯-3-氟苯基)乙酰胺代替实施例71中使用的N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-氯苯基)丙酰胺。LC-MS(ESI)m/z 369(M+H)+。
步骤3：使用与实施例89的步骤3中所述类似的程序合成出白色固体5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)-2-氟苯基)吡啶-2-甲磺酸铵(203.8mg，100％)，用来自该实施例的步骤2的2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)乙酰胺代替实施例89中使用的N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(6-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.25(s，1H)，8.06-8.21(m，2H)，7.97(br s，2H)，7.53(t，J＝8.2Hz，1H)，7.21-7.38(m，2H)，7.04(d，J＝9.2Hz，2H)，6.56(s，1H)，3.75(s，2H)，2.30(s，3H)，1.27(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 369(M+H)+。
实施例126
制备5-(4-(2-氧代-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基氨基)乙基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵
步骤1：使用与实施例91的步骤1中所述类似的程序得到4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-胺以及4-(三氟甲基)-1H-吡唑(1∶1混合物)，用4-(三氟甲基)-1H-吡唑代替实施例91中使用的3-叔丁基-1H-吡唑。
步骤2：使用与实施例91的步骤2中所述类似的程序得到2-(4-溴苯基)-N-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(282mg，24％)，用来自该实施例的步骤1的4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-胺和4-(三氟甲基)-1H-吡唑的混合物代替实施例91中使用的5-叔丁基-1H-吡唑-1-胺和3-叔丁基-1H-吡唑-1-胺的混合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.22(s，1H)，8.56(s，1H)，7.96(s，1H)，7.49-7.62(m，2H)，7.30(d，J＝8.3Hz，2H)，3.66(s，2H)。
步骤3：使用与实施例107的步骤2中所述类似的程序得到2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(145mg，49％)，用来自该实施例的步骤2的2-(4-溴苯基)-N-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺代替5-溴-N-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基)吡啶-2-胺和用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺代替实施例107中使用的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.20(br s，1H)，8.57(s，1H)，8.24(d，J＝2.1Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.69(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，2H)，7.25-7.46(m，2H)，6.52(d，J＝8.5Hz，1H)，6.06(s，2H)，3.66(s，2H)。LC-MS(ESI)m/z362(M+H)+。
步骤4：使用与实施例89的步骤3中所述类似的程序得到5-(4-(2-氧代-2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基氨基)乙基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵(172mg，97％)，用来自该实施例的步骤3的2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺代替实施例89中使用的N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(6-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.38-14.02(m，1H)，12.24(s，1H)，8.56(s，1H)，8.21-8.34(m，2H)，7.81-8.03(m，3H)，7.65(d，J＝8.1Hz，2H)，7.45(d，J＝8.3Hz，2H)，7.05(d，J＝7.9Hz，1H)，3.72(s，2H)，2.31(br s，3H)。LC-MS(ESI)m/z362(M+H)+。
实施例127
3-氟-5-(4-(2-氧代-2-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基氨基)乙基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490002081
步骤1：使用与实施例85的步骤1中所述类似的程序得到2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺(3.7g，45％)，白色固体，用5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-胺代替5-叔丁基异噁唑-3-胺和用TEA代替实施例85中使用的DIEA。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.37(s，1H)，7.63(d，J＝7.9Hz，2H)，7.32(d，J＝7.7Hz，2H)，6.91(s，1H)，3.71(s，2H)，1.51(br s，2H)，1.48(br s，2H)，1.29(s，12H)。LC-MS(ESI)m/z 437(M+H)+。
步骤2：使用与实施例109的步骤2-3中所述类似的程序得到3-氟-5-(4-(2-氧代-2-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基氨基)乙基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵(90mg，38％)，白色固体，用来自该实施例的步骤1的2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺代替2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-N-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺和用来自实施例94的5-溴-3-氟吡啶-2-胺代替实施例109中使用的5-溴-N-(2-吗啉基乙基)吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.39(s，1H)，8.15-8.22(m，1H)，8.14(br s，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，2H)，7.40(d，J＝8.1Hz，2H)，6.92(s，1H)，3.73(s，2H)，2.34(s，3H)，1.52(d，J＝2.6Hz，2H)，1.48(br s，2H)。LC-MS(ESI)m/z 421(M+H)+。
实施例128
制备3-氯-5-(4-(2-((5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异噁唑-3-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490002091
步骤1：使用与实施例124的步骤1中所述类似的程序制备N-(5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异噁唑-3-基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺(750mg，43％)，用来自实施例98的步骤3的5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异噁唑-3-胺代替5-(1-(三氟甲基)环丁基)异噁唑-3-胺和用2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酸代替实施例124中使用的2-(4-溴苯基)乙酸。LC-MS(ESI)m/z 399(M+H)+。
步骤2：使用与实施例83的步骤2-3中所述类似的程序制备3-氯-5-(4-(2-((5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异噁唑-3-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵(80mg，32％)，用来自该实施例的步骤1的N-(5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异噁唑-3-基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺和用5-溴-3-氯吡啶-2-胺代替实施例83中使用的2-(4-溴苯基)-N-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.93(s，1H)，8.27(s，1H)，8.07(d，J＝12.2Hz，1H)，7.61(d，J＝7.7Hz，2H)，7.38(d，J＝7.7Hz，2H)，6.88(br s，2H)，6.32(s，1H)，4.74(d，J＝5.8Hz，2H)，4.49(d，J＝5.7Hz，2H)，3.74(s，2H)，2.31(s，3H)，1.60(s，3H)。LC-MS(ESI)m/z399(M+H)+。
实施例129
制备5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490002101
步骤1：使用与实施例94的步骤1中所述类似的程序得到5-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(350mg，47％)，棕色固体，用6-(三氟甲基)吡啶-2-胺代替实施例94中使用的3-氟吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：7.70(d，J＝8.7Hz，1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，1H)，4.74(br s，2H)。LC-MS(ESI)m/z241和243(M+H)+。
步骤2：使用与实施例110的步骤1-2中所述类似的程序得到5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲磺酸铵(180mg，45％)，粉红色固体，用5-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺代替实施例110中使用的5-溴-N-甲基吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.24(s，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，7.18-7.25(m，2H)，6.71(d，J＝8.7Hz，1H)，6.59(s，1H)，3.70(s，2H)，2.31(s，3H)，1.28(s，9H)。LC-MS(ESI)w/z 419(M+H)+。
实施例130
制备3-甲基-5-(4-(2-氧代-2-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基氨基)乙基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490002102
使用与实施例109的步骤2-3中所述类似的程序得到3-甲基-5-(4-(2-氧代-2-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基氨基)乙基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵(75mg，26％)，灰白色固体，用来自实施例127的2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺代替2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-N-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺和用5-溴-3-甲基吡啶-2-胺代替实施例109中使用的5-溴-N-(2-吗啉基乙基)吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.40(s，1H)，8.24(s，1H)，8.16(s，1H)，7.82(br s，2H)，7.65(d，J＝8.3Hz，2H)，7.42(d，J＝8.1Hz，2H)，6.92(s，1H)，3.74(s，2H)，2.33(s，3H)，2.27(s，3H)，1.52(d，J＝3.0Hz，2H)，1.48(br s，2H)。LC-MS(ESI)m/z 417(M+H)+。
实施例131
制备5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-6-甲氧基吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490002111
步骤1：使用与实施例94的步骤1中所述类似的程序得到5-溴-6-甲氧基吡啶-2-胺(300mg，23％)，灰白色固体，用6-甲氧基吡啶-2-胺代替实施例94中使用的3-氟吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，5.99(d，J＝8.1Hz，1H)，4.32(br s，2H)，3.92(s，3H)。LC-MS(ESI)m/z 203和205(M+H)+。
步骤2：使用与实施例110的步骤1-2中所述类似的程序得到5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-6-甲氧基吡啶-2-甲磺酸铵(75mg，20％)，白色固体，用5-溴-6-甲氧基吡啶-2-胺代替实施例110中使用的5-溴-N-甲基吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.19(br s，1H)，7.36-7.46(m，3H)，7.23-7.33(m，2H)，6.59-6.69(m，2H)，6.57(br s，1H)，6.17(d，J＝8.1Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.65(br s，2H)，2.36(s，3H)，1.27(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 381(M+H)+。
实施例132
制备5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-6-氯吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490002121
步骤1：使用与实施例94的步骤1中所述类似的程序得到5-溴-6-氯吡啶-2-胺(500mg，31％)，白色固体，用6-氯吡啶-2-胺代替实施例94中使用的3-氟吡啶-2-胺。LC-MS(ESI)m/z 207，209，和211(M+H)+。
步骤2：使用与实施例110的步骤1-2中所述类似的程序得到5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-6-氯吡啶-2-甲磺酸铵(65mg，52％)，灰白色固体，用5-溴-6-氯吡啶-2-胺代替实施例110中使用的5-溴-N-甲基吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.23(s，1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，1H)，7.34(s，4H)，6.58(s，1H)，6.48(d，J＝8.3Hz，1H)，3.69(s，2H)，2.33(s，3H)，1.28(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 385(M+H)+。
实施例133
3-氯-5-(4-(2-氧代-2-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基氨基)乙基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490002122
使用与实施例109的步骤2-3中所述类似的程序得到3-氯-5-(4-(2-氧代-2-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基氨基)乙基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵(95mg，37％)，灰白色固体，用来自实施例127的2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺代替2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-N-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺和用来自实施例115的5-溴-3-氯吡啶-2-胺代替实施例109中使用的5-溴-N-(2-吗啉基乙基)吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.39(s，1H)，8.37(d，J＝1.7Hz，1H)，8.29(d，J＝1.9Hz，1H)，7.65(d，J＝8.3Hz，2H)，7.40(d，J＝8.3Hz，2H)，6.92(s，1H)，3.73(s，2H)，2.36(s，3H)，1.52(br s，2H)，1.48(br s，2H)。LC-MS(ESI)m/z 437(M+H)+。
实施例134
制备2-(4-(^-氨基-2-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺
Figure BDA0000136450490002131
步骤1：使用与实施例85的步骤1中所述类似的程序合成N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺，淡黄色固体，用来自实施例100的步骤2的5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-胺代替实施例85中使用的5-叔丁基异噁唑-3-胺。LC-MS(ESI)m/z419(M+H)+。
步骤2：根据实施例85的步骤1中所述的程序合成出固体2-(4-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺(12mg，6％)，用来自该实施例的步骤1的N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺代替N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺和用5-溴-6-氟吡啶-2-胺代替实施例85中使用的5-溴-3-甲基吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.81(br s，1H)，7.66(dd，J＝8.3，10.7Hz，1H)，7.38-7.50(m，2H)，7.28-7.37(m，2H)，6.36-6.54(m，3H)，5.94(s，1H)，3.70(s，2H)，1.35(s，3H)，0.86-0.95(m，2H)，0.76-0.85(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z 367(M+H)+。
实施例135
制备5-(4-(2-((5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异噁唑-3-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490002141
使用与实施例83的步骤2-3中所述类似的程序制备5-(4-(2-((5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异噁唑-3-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲磺酸铵(90mg，34％)，用来自实施例128的步骤1的N-(5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异噁唑-3-基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺和用5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺代替实施例83中使用的2-(4-溴苯基)-N-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.94(s，1H)，8.54(br s，1H)，8.10(d，J＝13.8Hz，1H)，7.64(d，J＝6.2Hz，2H)，7.39(d，J＝7.2Hz，2H)，6.32(s，1H)，4.74(d，J＝5.7Hz，2H)，4.49(d，J＝5.8Hz，2H)，3.75(br s，2H)，2.29-2.43(m，2H)，1.60(s，2H)，1.09-1.31(m，1H)。LC-MS(ESI)m/z 433(M+H)+。
实施例136
制备5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-3-甲氧基吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490002142
步骤1：使用与实施例94的步骤1中所述类似的程序得到5-溴-3-甲氧基吡啶-2-胺(500mg，31％)，棕褐色固体，用3-甲氧基吡啶-2-胺代替实施例94中使用的3-氟吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：7.73(d，J＝1.7Hz，1H)，7.02(s，1H)，4.69(br s，2H)，3.86(s，3H)。LC-MS(ESI)m/z203和205(M+H)+。
步骤2：使用与实施例110的步骤1-2中所述类似的程序得到5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-3-甲氧基吡啶-2-甲磺酸铵(80mg，32％)，白色固体，用5-溴-3-甲氧基吡啶-2-胺代替实施例110中使用的5-溴-N-甲基吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.22(s，1H)，7.94(br s，2H)，7.82(s，1H)，7.70(d，J＝3.8Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，2H)，6.56(s，1H)，4.03(s，3H)，3.72(s，2H)，2.33(s，3H)，1.27(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 381(M+H)+。
实施例137
制备6-氟-5-(4-(2-氧代-2-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基氨基)乙基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490002151
使用与实施例109的步骤2-3中所述类似的程序得到6-氟-5-(4-(2-氧代-2-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基氨基)乙基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵(28mg，11％)，粘稠棕色固体，用来自实施例127的2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺代替2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-N-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺和用来自实施例95的5-溴-6-氟吡啶-2-胺代替实施例109中使用的5-溴-N-(2-吗啉基乙基)吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.38(s，1H)，7.66(dd，J＝8.3，10.7Hz，1H)，7.40-7.44(m，2H)，7.31-7.37(m，2H)，6.93(s，1H)，6.41(dd，J＝1.7，8.3Hz，1H)，3.70(s，2H)，2.33(s，3H)，1.51(br s，2H)，1.48(br s，2H)。LC-MS(ESI)m/z 421(M+H)+。
实施例138
制备3-氟-5-(4-(2-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490002152
步骤1：根据实施例85的步骤1中所述的程序合成出固体2-(4-(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺(156mg，45％)，用来自实施例134的步骤1的N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺代替N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺和用5-溴-3-氟吡啶-2-胺代替实施例85中使用的5-溴-3-甲基吡啶-2-胺。LC-MS(ESI)m/z 367(M+H)+。
步骤2：根据实施例89的步骤3中所述的程序合成出固体3-氟-5-(4-(2-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵(198mg，100％)，用来自该实施例的步骤1的2-(4-(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺代替实施例89中使用的N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(6-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.79(s，1H)，8.17-8.27(m，1H)，8.14(d，J＝1.7Hz，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，3H)，7.39(d，J＝8.3Hz，2H)，6.36-6.54(br，2H)，5.94(s，1H)，3.73(s，2H)，2.35(s，3H)，1.35(s，3H)，0.86-0.95(m，2H)，0.77-0.86(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z 367(M+H)+。
实施例139
制备5-(3-氟-4-(2-氧代-2-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基氨基)乙基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵
步骤1：使用与实施例18的步骤1中所述类似的程序合成出白色固体2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺(410mg，71％)，用来自实施例33的步骤1的5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-胺代替5-叔丁基异噁唑-3-胺和用2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸代替实施例18中使用的2-(4-溴苯基)乙酸。LC-MS(ESI)m/z 408(M+H)+。
步骤2：使用与实施例40的步骤2中所述类似的程序合成出固体2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺(112mg，27％)，用来自该实施例的步骤1的2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺代替实施例40中使用的5-溴-N-三苯甲基吡啶-2-胺。LC-MS(ESI)m/z 421(M+H)+。
步骤3：使用与实施例89的步骤3中所述类似的程序合成出固体5-(3-氟-4-(2-氧代-2-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基氨基)乙基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵(139mg，100％)，用来自该实施例的步骤2的2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺代替实施例89中使用的N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(6-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.84(br s，1H)，11.44(br s，1H)，8.26-8.51(m，2H)，8.04(br s，2H)，7.37-7.71(m，3H)，7.06(d，J＝9.0Hz，1H)，6.91(s，1H)，3.83(s，2H)，2.38(s，3H)，1.37-1.70(m，4H)。LC-MS(ESI)m/z 421(M+H)+。
实施例140
制备2-(4-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(3-甲基氧杂环丁--基)异噁唑-3-基)乙酰胺
Figure BDA0000136450490002171
使用与实施例83的步骤2-3中所述类似的程序制备2-(4-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异噁唑-3-基)乙酰胺(65mg，35％)，用来自实施例128的步骤1的N-(5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异噁唑-3-基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺和用5-溴-6-氟吡啶-2-胺代替实施例83中使用的2-(4-溴苯基)-N-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.92(br s，1H)，7.58-7.78(m，1H)，7.24-7.52(m，4H)，6.37-6.54(m，3H)，6.32(br s，1H)，4.74(d，J＝4.3Hz，2H)，4.42-4.57(m，2H)，3.72(br s，2H)，1.60(br s，3H)。LC-MS(ESI)m/z 383(M+H)+。
实施例141
制备N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(2-氧代-2，3-二氢噁唑并[4，5-b]吡啶-6-基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0000136450490002181
使用与实施例92的步骤2中所述类似的程序得到N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(2-氧代-2，3-二氢噁唑并[4，5-b]吡啶-6-基)苯基)乙酰胺(2.29mg，2％)，用6-溴噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮代替实施例92中使用的5-溴-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.51(br s，1H)，11.23(s，1H)，8.36(s，1H)，7.98(s，1H)，7.66(d，J＝8.1Hz，2H)，7.41(d，J＝8.1Hz，2H)，6.57(s，1H)，3.71(s，2H)，1.14-1.39(m，9H)。LC-MS(ESI)m/z 393(M+H)+。
实施例142
制备6-氟-5-(4-(2-氧代-2-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基氨基)乙基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵
使用与实施例109的步骤2-3中所述类似的程序得到6-氟-5-(4-(2-氧代-2-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基氨基)乙基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵(60mg，11％)，白色固体，用来自实施例95的5-溴-6-氟吡啶-2-胺代替实施例109中使用的5-溴-N-(2-吗啉基乙基)吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.38(s，1H)，7.66(dd，J＝8.4，10.8Hz，1H)，7.39-7.47(m，2H)，7.30-7.39(m，2H)，6.94(s，1H)，6.66(br s，2H)，6.42(d，J＝8.3Hz，1H)，3.70(s，2H)，2.35(s，3H)，1.53(s，6H)。LC-MS(ESI)m/z 423(M+H)+。
实施例143
制备5-(4-(2-((3-环丁基异噁唑-5-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490002191
步骤1：使用与实施例98的步骤1-3中所述类似的程序制备3-环丁基异噁唑-5-胺(267mg，55％)，用代替环丁烷甲酸代替实施例98中使用的3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸。LC-MS(ESI)m/z 139(M+H)+。
步骤2：使用与实施例124的步骤1中所述类似的程序制备2-(4-溴苯基)-N-(3-环丁基异噁唑-5-基)乙酰胺(175mg，27％)，用来自该实施例的步骤1的3-环丁基异噁唑-5-胺代替实施例124中使用的5-(1-(三氟甲基)环丁基)异噁唑-3-胺。LC-MS(ESI)m/z 335，337(M+H)+。
步骤3：使用与实施例83的步骤2-3中所述类似的程序制备5-(4-(2-((3-环丁基异噁唑-5-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵(100mg，43％)，用来自该实施例的步骤2的2-(4-溴苯基)-N-(3-环丁基异噁唑-5-基)乙酰胺代替实施例83中使用的2-(4-溴苯基)-N-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.83(s，1H)，8.15-8.31(m，2H)，7.78(br s，2H)，7.62(d，J＝8.1Hz，2H)，7.41(d，J＝8.1Hz，2H)，7.01(d，J＝9.0Hz，1H)，6.18(s，1H)，3.75(s，2H)，3.43-3.58(m，1H)，2.35(s，3H)，1.79-2.32(m，6H)。LC-MS(ESI)m/z 349(M+H)+。
实施例144
制备5-(4-(2-((5-(1-甲基环丁基)异噁唑-3-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490002192
步骤1：使用与实施例98的步骤1-3中所述类似的程序制备5-(1-甲基环丁基)异噁唑-3-胺(2.1g，55％)，用1-甲基环丁烷甲酸代替实施例98中使用的3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸。LC-MS(ESI)m/z 153(M+H)+。
步骤2：使用与实施例124的步骤1中所述类似的程序制备2-(4-溴苯基)-N-(5-(1-甲基环丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺(312mg，68％)，用来自该实施例的步骤1的5-(1-甲基环丁基)异噁唑-3-胺代替实施例124中使用的5-(1-(三氟甲基)环丁基)异噁唑-3-胺。LC-MS(ESI)m/z 349，351(M+H)+。
步骤3：使用与实施例83的步骤2-3中所述类似的程序制备5-(4-(2-((5-(1-甲基环丁基)异噁唑-3-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵(235mg)，用来自该实施例的步骤2的2-(4-溴苯基)-N-(5-(1-甲基环丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺代替实施例83中使用的2-(4-溴苯基)-N-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.85(s，1H)，8.19-8.38(m，2H)，8.00(br s，2H)，7.63(d，J＝8.1Hz，2H)，7.43(d，J＝8.1Hz，2H)，7.07(d，J＝9.2Hz，1H)，6.15(s，1H)，3.75(s，2H)，2.24-2.43(m，5H)，1.73-2.11(m，4H)，1.42(s，3H)。LC-MS(ESI)m/z 363(M+H)+。
实施例145
制备3-甲基-5-(4-(2-((5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异噁唑-3-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490002201
使用与实施例83的步骤2-3中所述类似的程序制备3-甲基-5-(4-(2-((5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异噁唑-3-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵(85mg，34％)，用来自实施例128的步骤1的N-(5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异噁唑-3-基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺和用5-溴-3-甲基吡啶-2-胺代替实施例83中使用的2-(4-溴苯基)-N-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.96(s，1H)，8.09-8.35(m，2H)，7.94(br s，2H)，7.66(d，J＝7.9Hz，2H)，7.43(d，J＝7.9Hz，2H)，6.32(s，1H)，4.74(d，J＝5.7Hz，2H)，4.49(d，J＝5.7Hz，2H)，3.18-3.66(m，5H)，2.41(s，2H)，2.27(s，2H)，1.60(s，2H)。LC-MS(ESI)m/z 379(M+H)+。
实施例146
制备3-氟-5-(4-(2-((5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异噁唑-3-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490002211
使用与实施例83的步骤2-3中所述类似的程序制备3-氟-5-(4-(2-((5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异噁唑-3-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵(130mg，51％)，用自实施例128的步骤1的N-(5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异噁唑-3-基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺来代替5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺和用5-溴-3-氟吡啶-2-胺代替实施例83中使用的2-(4-溴苯基)-N-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.95(s，1H)，8.30(br s，1H)，8.16(s，1H)，7.66(d，J＝7.7Hz，2H)，7.42(d，J＝8.1Hz，2H)，6.32(s，1H)，4.74(d，J＝5.8Hz，2H)，4.49(d，J＝5.7Hz，2H)，3.77(s，2H)，2.41(br s，2H)，2.39(br s，3H)，1.60(s，3H)。LC-MS(ESI)m/z 383(M+H)+。
实施例147
N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0000136450490002212
使用与实施例92的步骤2中所述类似的程序得到N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)苯基)乙酰胺(4.62mg，5％)，用6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮代替实施例92中使用的5-溴-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.23(br s，1H)，8.15(d，J＝1.9Hz，1H)，7.60(d，J＝8.1Hz，2H)，7.31-7.49(m，3H)，6.57(s，1H)，3.70(s，2H)，1.27(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 392(M+H)+。
实施例148
制备6′-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)-5′-氟-3，3′-联吡啶-6-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490002221
步骤1：在0℃下向丙二酸叔丁基甲酯(898mg，5.15mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入NaH(60％，矿物油，247.2mg，6.18mmol)。反应混合物在室温下搅拌20min。然后，反应混合物冷却到0℃，加入5-溴-2，3-二氟吡啶(1.0g，5.15mmol)。LC-MS表明形成产物。混合物在EtOAc和水之间分配，分离有机层，用MgSO4干燥，减压浓缩，得到2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)丙二酸1-叔丁基3-甲酯，用于下一步，未纯化。
步骤2：将来自该实施例的步骤1的2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)丙二酸1-叔丁基3-甲酯(2.48g，7.12mmol)在TFA(10mL)和DCM(10mL)的混合物中的溶液在室温下搅拌1h。LC-MS表明形成产物。减压蒸发溶剂，得到5-溴-3-氟-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡啶2，2，2-三氟乙酸盐。LC-MS(ESI)m/z 248，250(M+H)+。
步骤3：在0℃下向5-溴-3-氟-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡啶2，2，2-三氟乙酸盐(300mg，1.209mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入1M NaOH水溶液(2.41mL，2.41mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，残余物溶解在水中，用1N HCl酸化。得到的混合物用DCM和甲醇的混合物萃取，得到2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酸(235mg，82％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.73(s，1H)，8.53(s，1H)，8.19(dd，J＝1.5，9.2Hz，1H)，3.81(d，J＝2.3Hz，2H)。LC-MS(ESI)m/z 234，236(M+H)+。
步骤4：使用与实施例91的步骤2中所述类似的程序得到2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)乙酰胺(150mg，44％)，用5-叔丁基异噁唑-3-胺代替实施例91中使用的3-叔丁基-1H-吡唑和5-叔丁基-1H-吡唑-1-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.30(s，1H)，8.54(s，1H)，8.19(dd，J＝1.7，9.2Hz，1H)，6.55(s，1H)，3.95(d，J＝1.7Hz，2H)，1.28(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 356，358(M+H)+。
步骤5：使用与实施例89的步骤2中所述类似的程序得到2-(6′-氨基-5-氟-3，3′-联吡啶-6-基)-N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)乙酰胺(29mg，19％)，用来自该实施例的步骤4的2-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)乙酰胺代替实施例89中使用的5-溴-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.28(s，1H)，8.62(s，1H)，8.36(d，J＝2.3Hz，1H)，7.94(dd，J＝1.7，11.3Hz，1H)，7.81(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，6.48-6.61(m，2H)，6.27(s，2H)，3.95(s，2H)，1.28(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 370(M+H)+。
步骤6：使用与实施例89的步骤3中所述类似的程序得到6′-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)-5′-氟-3，3′-联吡啶-6-甲磺酸铵(30.86mg，86％)，用来自该实施例的步骤5的2-(6′-氨基-5-氟-3，3′-联吡啶-6-基)-N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)乙酰胺代替实施例89中使用的N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(6-(2-甲氧基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.32(s，1H)，8.71(s，1H)，8.29-8.51(m，2H)，8.10(dd，J＝1.5，10.7Hz，3H)，7.08(d，J＝9.2Hz，1H)，6.56(s，1H)，4.01(s，2H)，2.34(d，J＝3.0Hz，3H)，1.28(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 370(M+H)+。
实施例149
制备2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(二氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺
Figure BDA0000136450490002231
步骤1：在0℃下向1-甲酰基环丙烷甲酸乙酯(Sun，D.等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，2009，vol.19，p.1522-1527)(1.1g，7.75mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(2.5g，15.5mmol)。反应混合物升至室温，在室温下搅拌过夜。反应混合物冷却到0℃，用冰片(30g)小心地猝灭。分离水层，用DCM萃取(2×50mL)。合并有机层，相继用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用1∶2DCM/己烷洗脱，得到1-(二氟甲基)环丙烷甲酸乙酯(700mg，55％)，无色油。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：6.21-6.77(m，1H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，1.15-1.48(m，7H)。
步骤2：将NaH(266mg，60％分散体，矿物油中，6.6mmol)在干THF(20mL)中的搅拌悬浮液加热到75℃。在15min内向悬浮液中滴加来自该实施例的步骤1的1-(二氟甲基)环丙烷甲酸乙酯(700mg，4.27mmol)和干乙腈(257mg，6.6mmol)的混合物。得到的悬浮液在70℃下加热2h。冷却到室温后，反应混合物倒入水中(60mL)，得到的混合物用乙醚萃取(2×30mL)。分离水层，用2N盐酸水溶液酸化至pH～2，用乙醚萃取(2×40mL)。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到3-(1-(二氟甲基)环丙基)-3-氧代丙烷腈(430mg，63％)，黄色油。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：6.18-6.73(m，1H)，5.46-5.99(m，1H)，3.87(s，1H)，1.50-1.63(m，1H)，1.14-1.46(m，3H)。
步骤3：使用与实施例100的步骤2中所述类似的程序合成5-(1-(二氟甲基)环丙基)异噁唑-3-胺(200mg，42％)，黄色油，用来自该实施例的步骤2的3-(1-(二氟甲基)环丙基)-3-氧代丙烷腈代替实施例100中使用的3-(1-甲基环丙基)-3-氧代丙烷腈。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：5.69-6.23(m，1H)，5.11(s，1H)，4.71(br s，2H)，0.91-1.51(m，4H)。LC-MS(ESI)m/z 175(M+H)+。
步骤4：使用与实施例85的步骤1中所述类似的程序合成N-(5-(1-(二氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺(170mg，35％)，淡黄色固体，用来自该实施例的步骤3的5-(1-(二氟甲基)环丙基)异噁唑-3-胺代替实施例85中使用的5-叔丁基异噁唑-3-胺。LC-MS(ESI)m/z 419(M+H)+。
步骤5：根据实施例85的步骤2中所述的程序合成出固体2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(二氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺(18mg，14％)，用来自该实施例的步骤4的N-(5-(1-(二氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺代替N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺和用5-溴吡啶-2-胺代替实施例85中使用的5-溴-3-甲基吡啶-2-胺。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.92(s，1H)，8.22(d，J＝1.9Hz，1H)，7.68(dd，J＝2.4，8.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.3Hz，2H)，7.33(d，J＝7.9Hz，2H)，6.51(d，J＝8.5Hz，1H)，6.28(s，2H)，5.91-6.17(m，2H)，3.71(s，4H)，1.11-1.36(m，4H)。LC-MS(ESI)m/z 385(M+H)+。
实施例150
制备5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-4-氯吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490002251
步骤1：使用与实施例94的步骤1中所述类似的程序得到5-溴-4-氯吡啶-2-胺(1.97g，61％)，淡黄色固体，用4-氯吡啶-2-胺代替实施例94中使用的3-氟吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：8.19(s，1H)，6.65(s，1H)，4.56(br s，2H)。LC-MS(ESI)m/z 207，209，和211(M+H)+。
步骤2：使用与实施例110的步骤1-2中所述类似的程序得到5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-4-氯吡啶-2-甲磺酸铵(89mg，48％)，粉红色固体，用代替5-溴-4-氯吡啶-2-胺代替实施例110中使用的5-溴-N-甲基吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.25(s，1H)，8.03(s，1H)，7.63-7.95(m，2H)，7.34-7.50(m，4H)，7.08(s，1H)，6.57(s，1H)，3.73(s，2H)，2.33(s，3H)，1.27(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 385(M+H)+。
实施例151
制备5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-4-氟吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490002252
步骤1：使用与实施例94的步骤1中所述类似的程序得到5-溴-4-氟吡啶-2-胺(317mg，37％)，淡橙色固体，用4-氟吡啶-2-胺代替实施例94中使用的3-氟吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：7.90(br s，1H)，7.83(d，J＝6.8Hz，1H)，6.05-7.08(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z 191和193(M+H)+。
步骤2：使用与实施例110的步骤1-2中所述类似的程序得到5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-4-氟吡啶-2-甲磺酸铵(47mg，26％)，粉红色固体，用5-溴-4-氟吡啶-2-胺代替实施例110中使用的5-溴-N-甲基吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.27(s，1H)，8.20(t，J＝2.5Hz，1H)，7.98(dd，J＝2.7，8.6Hz，1H)，7.41-7.55(m，4H)，6.57(s，1H)，3.75(s，2H)，2.37(s，3H)，1.28(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 369(M+H)+。
实施例152
制备5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-3.，6-二氟吡啶-2-甲磺酸铵
Figure BDA0000136450490002261
步骤1：使用与实施例94的步骤1中所述类似的程序得到5-溴-3，6-二氟吡啶-2-胺(550mg，86％)，淡橙色固体，用3，6-二氟吡啶-2-胺(Gudmundsson，Kristjan等人，WO 2007/87549；2007)代替实施例94中使用的3-氟吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ：7.45-7.53(m，1H)，4.74(br s，2H)。LC-MS(ESI)m/z 209和211(M+H)+。
步骤2：使用与实施例110的步骤1-2中所述类似的程序得到5-(4-(2-(5-叔丁基异噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基)苯基)-3，6-二氟吡啶-2-甲磺酸铵(70mg，37％)，灰白色固体，用5-溴-3，6-二氟吡啶-2-胺代替实施例110中使用的5-溴-N-甲基吡啶-2-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.21(s，1H)，7.73(dd，J＝7.9，10.7Hz，1H)，7.44-7.49(m，2H)，7.32-7.38(m，2H)，6.57(s，1H)，3.68(s，2H)，2.33(s，3H)，1.27(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z 387(M+H)+。
实施例153-191
通过与上述程序中所述类似的方法制备以下额外的实施例。在配备有Agilent Zorbax Eclipse Plus C18柱，150×2.0mm I.D.，3.5μm的ShimadzuLCMS-2010EV上记录HPLC保留时间，在室温下以0.5mL/min的流速操作。缓冲体系是(A)0.05％HOAc水溶液和(B)0.05％HOAc/CH3CN，根据以下梯度洗脱：
·t＝0min，10％B
·t＝12min，95％B
·t＝14min，95％B
·t＝15min，10％B
表1
Figure BDA0000136450490002281
Figure BDA0000136450490002291
Figure BDA0000136450490002311
Figure BDA0000136450490002321
Figure BDA0000136450490002331
Figure BDA0000136450490002341
Figure BDA0000136450490002351
Figure BDA0000136450490002361
实施例192：
M-NFS-60细胞增殖分析
在M-NFS-60细胞增殖分析中测试本发明公开的化合物，以确定其针对CSFIR的细胞效力。M-NFS-60是依赖于配体M-CSF与其受体CSFIR结合而增殖的小鼠单核细胞。CSFIR激酶活性的抑制会导致生长降低和/或细胞死亡。该分析通过测量活细胞使Alamar蓝试剂减少而评估化合物作为CSFIR抑制剂的效力。
在实验的第一天，将M-NFS-60细胞保持在RPMI完全培养基(OmegaScientific)加入补充有20ng/mL M-CSF(R&D Systems)的10％FBS中。以10,000个细胞/孔将体积100μL/孔的细胞接种于96孔TC-处理的平底板上。细胞培养在37℃下在5％CO2中过夜。
第二天，将化合物以半对数间隔的9个不同浓度加到细胞中，对照参考化合物作为阳性对照。最终DMSO浓度保持在0.5％，最终体积为200μL。该化合物允许在37℃下在5％CO2中孵育细胞72小时。
在实验第5天，将40μL Alamar蓝试剂加到每孔中，孵育3小时。使用SoftMax Pro软件在560nm(激发)和590nm(发射)下读取Alamar蓝色荧光。产生IC50，重复试验的平均值，代表与对照组比较，测试化合物实现50％细胞增殖抑制的浓度。
在一个实施方案中，本发明提供的化合物被发现具有大约或小于约20、15、10、5、1或0.5μM的IC50。在另一个实施方案中，本发明提供的化合物被发现具有大约或小于约1000、500、300、100、50、40、30或20nM的IC50。在另一个实施方案中，本发明提供的化合物被发现具有小于约200nM的IC50。
实施例193：
MV4-11细胞增殖分析
在MV4-11细胞增殖分析中测试本发明公开的化合物，以确定其针对Flt3的细胞效力。MV4-11细胞在Flt3激酶的近膜域内带有ITD突变，使激酶呈现组成性活性。MV4-11细胞的生长和/或存活在Flt3抑制剂存在下降低。该分析通过测量活细胞使Alamar蓝试剂减少而测量化合物作为Flt3抑制剂的效力。
MV4-11细胞在具有10％FBS的Iscove培养基(Celgro)中在孵化器中在37℃下在5％CO2中生长。细胞密度保持在1×105和8×105细胞/mL。
在实验的第一天，收获细胞并在4℃下以500g旋转5min，吸取上清液，将细胞重悬在具有5％FBS的Iscove培养基中。细胞密度保持在7.5×105，以实现细胞的最大存活率。将重悬的细胞在37℃下在5％CO2中培养过夜。
在实验的第二天中，用具有5％FBS的Iscove培养基将细胞稀释到6.4×105/mL。100μL的细胞悬浮液(64,000个细胞)等分到96孔TC处理板的每孔中。将化合物以半对数间隔的9个不同浓度加入，对照参考化合物作为阳性对照。最终DMSO浓度保持在0.5％，最终体积为200μL。然后，在37℃下在5％CO2中孵育细胞3天。
在实验第5天，将40μL Alamar蓝试剂加到每孔中，混合物孵育3小时。使用SoftMax Pro软件在560nm(激发)和590nm(发射)下读取Alamar蓝色荧光。产生IC50，重复试验的平均值，代表与阴性对照组比较，测试化合物实现50％细胞增殖抑制的浓度。
在一个实施方案中，本发明提供的化合物被发现具有大约或小于约20、15、10、5、1或0.5μM的IC50。在另一个实施方案中，本发明提供的化合物被发现具有大约或小于约1000、500、300、100、50、40、30或20nM的IC50。在另一个实施方案中，本发明提供的化合物被发现具有小于约200nM的IC50。在另一个实施方案中，本发明提供的化合物具有表2和3所示的IC50。
实施例194
竞争结合分析，以确定化合物对激酶组的选择性评分和结合常数(Kd)
根据Fabian等人，Nature Biotechnology 2005，23，329-336中的记载对本文使用的竞争结合分析开发、验证和执行。作为T7噬菌体的融合产生激酶(参见，Fabian等人或WO 04/015142)，或可选择地，在HEK-293细胞中表达激酶并随后用DNA标记以进行PCR检测(参见，WO08/005310)。为进行结合分析，用生物素标记的亲和配体在室温下处理链霉亲和素包被磁珠30min，产生亲和树脂。用过量的生物素阻断配位的珠，用阻断缓冲液(SeaBlock(Pierce)、1％BSA、0.05％Tween 20、1mMDTT)洗涤，以去除未结合的配体并减少非特异性结合。通过在1×结合缓冲液(20％SeaBlock、0.17×PBS、0.05％Tween 20、6mM DTT)中组合激酶、配位的亲和珠和测试化合物组装结合反应。测试化合物制备成在DMSO中的100×储备液并稀释到水环境中。采用11个点的三倍连续稀释液测定Kd。将DMSO和对照化合物加到缺乏测试化合物的对照分析中。在终体积20-40μL的聚丙烯384孔板中进行主筛选分析，而在终体积135μL的聚苯乙烯96孔板中进行Kd测定。分析板在室温下摇晃孵育1小时，以允许结合反应达到平衡，用洗涤缓冲液(1×PBS、0.05％Tween 20)充分洗涤亲和珠，以去除未结合的蛋白。然后，将珠子再次悬浮在洗脱缓冲液(1×PBS、0.05％Tween 20、2μM的非生物素标记的亲和配体)中，并在室温下摇晃孵育30min。通过定量PCR测量在洗脱液中的激酶浓度。
选择性评分(S10)是化合物针对激酶组的选择性的定量量度。针对化合物，通过用对照(DMSO)百分比小于10的激酶数量除以测试的不同激酶总数量(不包括突变的变种)计算S10。通过从测试化合物的信号减去对照化合物的信号(POC＝0)并用结果除以DMSO的信号(POC＝100)减去对照化合物的信号，计算对照百分比(POC)。对于本发明公开的化合物，通过在含有359或386个不同激酶的激酶组中测试10μM浓度的化合物，获得S10评分。
在一个实施方案中，本发明提供的化合物被发现对于CSF-1R激酶具有大约或小于约20μM的Kd。在一个实施方案中，本发明提供的化合物被发现对于CSF-1R激酶具有小于约10、5、3、1、0.5、0.1或0.01μM的Kd。在一个实施方案中，本发明提供的化合物被发现对于CSF-1R激酶具有小于约100、50、10、5、4、3、2或1nM的Kd。在一个实施方案中，本发明提供的化合物被发现对于CSF-1R激酶具有大约或小于约1nM的Kd。在另一个实施方案中，本发明提供的化合物对于CSF-1R激酶具有表2和3所示的Kd。
在一个实施方案中，本发明提供的化合物被发现对于FLT3激酶具有小于约1000、500、100、50、10、5、4、3、2或1nM的Kd。在另一个实施方案中，本发明提供的化合物被发现对于FLT3激酶具有大约或小于约5、1或0.5nM的Kd。在另一个实施方案中，本发明提供的化合物对于FLT3激酶具有表2和3所示的Kd。
在一个实施方案中，本发明提供的化合物被发现对于KIT激酶具有小于约1000、500、100、50、10、5、4、3、2或1nM的Kd。在另一个实施方案中，本发明提供的化合物被发现对于KIT激酶具有大约或小于约5、1或0.5nM的Kd。在另一个实施方案中，本发明提供的化合物对于KIT激酶具有表2和3所示的Kd。
在一个实施方案中，本发明提供的化合物被发现具有小于约0.3、0.2、0.1、0.05、0.01或0.005的S10评分。在另一个实施方案中，本发明提供的化合物具有表2和3所示的S10评分。
在表2和3中，
FLT3kd(nM)：A≤1nM；1＜B≤10nM；10＜C≤100nM
KIT kd(nM)：A≤1nM；1＜B≤10nM；10＜C≤100nM
CSF-1R Kd(nM)：A≤10nM；10＜B≤100nM；100＜C≤500nM；
ND＝没有数据；和NA＝没有活性
FLT3细胞增殖分析(MV4-11)
IC50(nM)：A≤1nM；1＜B≤10nM；10＜C≤100nM；100＜D≤500nM；ND＝没有数据，和NA＝没有活性
S评分：10μM(359或386组)：A≤0.1；0.1＜B≤0.2nM；0.2＜B≤0.5nM；和ND＝没有数据。
表2：
Figure BDA0000136450490002421
Figure BDA0000136450490002431
表3：
Figure BDA0000136450490002442
Figure BDA0000136450490002451
上述实施方案仅是示例性的，本领域技术人员应该认识到或使用不多于常规实验能够确定特定化合物、材料和程序的等同物。所有这些等同物都被认为是在所要求保护的主题的范围内，被涵盖在所附权利要求的范围内。
由于本领域技术人员显然可以作出修改，因此所要求保护的主题仅由所附权利要求书的范围限定。

Claims (25)

1.式I的化合物：
Figure FDA0000136450480000011
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；取代基在存在时选自1、2或3个R9基团，其中每个R9独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、卤代烷基、芳基、杂环基和杂芳基任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、烷氧基、环烷基、氰基、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx、-RuC(O)ORx和-RuOC(O)Rx；
R2和R3每一个独立地是氢、卤素、卤代烷基、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基或氨基；
R4是O、S、N-CN或N-NO2；
B1是N或CR2a；
B2是N或CR3a；
R2a和R3a每一个独立地是氢、卤素、卤代烷基、羟基、烷基、烯基、炔基或氨基；
R5是卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、-RuN(Ry)(Rz)、芳基、杂环基或杂芳基；
R6是氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基烷基、-RuN(Ry)(Rz)、芳基、杂环基或杂芳基；
B3是O、NR7或CR7aR7a；
R7是氢、烷基、烯基或炔基；
每个R7a独立地是氢、烷基、烯基或炔基；
A2和R8选择如下：
a)R8是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)nN(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx、杂环基、芳基或杂芳基；和A2是N、CH或CR10；或
b)A2是C；和R8与A2一起形成5-7元取代或未取代的杂环，其中取代基在存在时是1、2或3个Q基团，每个Q基团独立地选自氧代、卤素、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、卤代烷基和烷氧基烷基；
R7和R8每一个任选地用1-6、1-3、1、2或3个Q1基团取代，每个Q1基团独立地选自卤素、羟基、烷氧基、环烷基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx、芳基、杂环基和杂芳基；
Q和Q1基团每一个任选地用1-8、1-6、1-5、1-3、1、2或3个Q2基团取代，每个Q2基团独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、氨基、羟基和烷氧基；
每个Ru独立地是亚烷基，亚烯基或亚炔基或直接键；
每个Rx独立地是氢、卤代烷基、烷基、烯基或炔基；
每个Ry和Rz独立地选自下面的(i)或(ii)：
(i)Ry和Rz每一个独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基烷基或卤代烷基；或
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，任选地用1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基是卤素、卤代烷基、烷基、烯基或炔基；
A1是N＝CR9a、NR9a、S、O、CR9a＝CR9a、CR9a＝N或N＝N；
A3是N、CH或CR10；
每个R9a独立地是氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基、芳基、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx或烷氧基；
R10是卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、-RuN(Ra)(Rb)、-RuORx、-RuORxORx、-C(O)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx、芳基、杂环基或非唑杂芳基；
Ra和Rb每一个独立地是氢、烷基、烯基、炔基；或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基或杂芳基，其中取代基在存在时是选自卤素、烷基、羟基和卤代烷基；
R9a和R10每一个任选地用1-8、1-6、1-5、1、2或3个Q1基团取代，每个Q1基团独立地选自卤素、羟基、烷氧基、环烷基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、杂环基和杂芳基；
n是0-2；
m是0-2；和
其中所述化合物被选择使得：
a)当A2是N、B3是NH、R1是苯基、A1是CH＝CH和R8是H时，则R6不是氨基；
b)当R1是噻吩基、B1是CH、A2是N、B3是NH、A1是CH＝CH和R8是H时，则R6不是氨基；和
c)当R1是吡唑-3-基、1，4，5，6-四氢环戊并[c]吡唑-3-基或吡啶基时，则B2不是CH，和
d)当R1是哌嗪基时，则B1不是CH。
2.如权利要求1所述的化合物，具有式II：
Figure FDA0000136450480000031
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；取代基在存在时选自1、2或3个R9基团，其中每个R9独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、杂环基和环烷基，其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、杂环基和环烷基任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基、环烷基和-RuOC(O)Rx；
R2和R3每一个独立地是氢、卤素、羟基、卤代烷基或烷基；
R4是O或S；
B1是N或CR2a；
B2是N或CR3a；
R2a和R3a每一个独立地是氢、卤素或烷基；
A1是N＝CR9a、S或CR9a＝CR9a；
R5是卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基或烷氧基；
R6是氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基烷基、杂环基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基或烷氧基；
A2和R8选择如下：
a)R8是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)nRx、杂环基、芳基或杂芳基；和A2是N、CH或CR10；或
b)A2是C；和R8与A2一起形成5-7元取代或未取代的杂环基，其中取代基在存在时是1、2或3个Q基团，每个Q基团独立地选自氧代、卤素、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、卤代烷基和烷氧基烷基；
R8任选地用1、2或3个Q1基团取代，每个Q1基团独立地选自卤素、羟基、烷氧基、环烷基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂环基和杂芳基；
Q和Q1基团每一个任选地用1-6、1-5、1、2或3个Q2基团取代，每个Q2基团独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、氨基、羟基和烷氧基；
每个Ru独立地是亚烷基或直接键；
每个Rx独立地是氢或烷基；
每个Ry和Rz独立地选自下面的(i)或(ii)：
(i)Ry和Rz每一个独立地是氢、烷基、烯基、炔基或环烷基；或
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，任选地用1、2、3、4或5个烷基取代；
A3是N、CH或CR10；
R9a是氢、卤素或烷基；
每个R10独立地是烷基、羟基烷基、氰基、-RuN(Ra)(Rb)、-RuS(O)nRx或-C(O)N(Ry)(Rz)；
n是0-2；
m是0-2。
3.如权利要求1或2所述的化合物，具有式III：
Figure FDA0000136450480000051
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是任选取代的芳基、杂芳基或杂环基；取代基在存在时选自1、2或3个R9基团，其中每个R9独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、杂环基和环烷基，其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基和环烷基任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基和环烷基；
R2和R3每一个独立地是氢、卤素、羟基、氨基或烷基；
B1是N或CR2a；
B2是N或CR3a；
R2a和R3a每一个独立地是氢、卤素或烷基；
R4是O或S；
A1是N＝CR9a、S、CR9a＝CR9a或CR9a＝N；
R5是卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基或烷氧基；
R6是氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基烷基、杂环基烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、羟基或烷氧基；
B3是NR7；
R7是氢或烷基；
环A是任选用1、2或3个Q基团取代的5-7元杂环基，每个Q基团独立地选自氧代、卤素、羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、卤代烷基和烷氧基烷基；
每个Q任选地用1、2或3个Q2基团取代，每个Q2基团独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
A3是N、CH或CR10；
R9a是氢、卤素或烷基；
R10是烷基、羟基烷基、氰基、-RuN(Ra)(Rb)、-RuORx、-RuORxORx、-RuS(O)nRx或-C(O)N(Ry)(Rz)，其中Ru是直接键或亚烷基，和Ra和Rb每一个是氢；
每个Rx独立地是氢、烷基、烯基或炔基；
每个Ry和Rz独立地选自下面的(i)或(ii)：
(i)Ry和Rz每一个独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基烷基或卤代烷基；或
(ii)Ry和Rz与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，任选地用1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基是卤素、烷基、卤代烷基、烯基或炔基；
n是0-2；和
m是0-2。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是：
Figure FDA0000136450480000061
其中R9是烷基、环烷基或卤代烷基，其中烷基、环烷基和卤代烷基任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基和环烷基。
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是：
Figure FDA0000136450480000071
R9是烷基、环烷基或卤代烷基，其中烷基、环烷基和卤代烷基任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基和环烷基。
6.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是任选取代的苯基，其中取代基在存在时选自一个或两个R9基团，R9是卤素或烷基，其中烷基任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素和环烷基。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R4是O。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R5是卤素。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R6是氢、卤素、烷基或烷氧基。
10.如权利要求1-2和4-9中任一项所述的化合物，其中R8是氢、烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基或杂环基烯基，其中烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基和杂环基烯基任选地用1-5或1或2个烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基或卤素基团取代。
11.如权利要求1-2和4-10中任一项所述的化合物，其中B3是NH和R8是氢。
12.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R8与A2一起形成5-7元杂环基，任选地用烷基、羟基烷基或氧代取代。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中A1是N＝CH、CH＝CH或CH＝N。
14.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式VA、VB、VC或VD：
Figure FDA0000136450480000081
或其药学上可接受的盐，其中A1是N＝CR9a、S、CR9a＝N或CR9a＝CR9a；
R2是氢或烷基；
B2是N或CR3a；
R3a是氢、卤素或烷基；
R3是氢、卤素、羟基、氨基或烷基；
R4是O或S；
R5是卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基；
R6是氢、卤素、烷基或烷氧基；
B3是O、NH或CH2；
A2和R8选择如下：
a)R8是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基或杂环基烯基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂环基烷基和杂环基烯基任选地用1-6、1-5、1或2个烷基、羟基、氨基、烷基磺酰基或卤素基团取代；和A2是N、CH或CR10；或
b)A2是C；和R8与A2一起形成5-7元取代或未取代的杂环基，任选地用烷基、羟基烷基或氧代取代；
R9是烷基，其中烷基任选地用选自以下的1～5个基团取代：卤素、羟基和环烷基；
R9a是氢、卤素、烷基或烷氧基；
R10是烷基、羟基烷基、酰氨基、氰基、-RuS(O)nRx、-C(O)N(Ry)(Rz)、-RuN(Ra)(Rb)、-RuORx或-RuORxORx，
Ru是亚烷基，
Ra和Rb每一个独立地是氢或烷基，
Ry和Rz每一个独立地是氢、烷基、杂环基或杂芳基、烷基、杂环基或杂芳基，每一个任选地用1、2、3、4或5个卤素或烷基取代；
A3是N、CH或CR10a；
R10a是卤素、烷基或烷氧基；
n是0-2；
m是0或1；和
r是1或2。
15.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式XII：
Figure FDA0000136450480000091
或其药学上可接受的盐，其中R1是取代的异噁唑基，取代基选自1或2个R9基团，其中至少一个R9是支链烷基、杂环基或环烷基，和其中第二个任选的R9基团选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基和环烷基烷基，其中烷基、支链烷基、卤代烷基、环烷基或环烷基烷基每一个任选地用选自以下的1或2个基团取代：卤素、羟基、烷基卤代烷基、烷氧基烷基、烷氧基和环烷基；
B2是N或CR3a；
R3a是氢、卤素或烷基；
R3是氢、卤素、羟基、氨基或烷基；
A4是N或CR9a；
R5是卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基；
A2是N、CH或CR10；
R9a是氢、卤素、烷基或烷氧基；
m是0或1；
R10是烷基、羟基烷基、氰基或酰氨基。
16.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
1-[4-(6-氨基-5-氰基吡啶-3-基)-苯基]-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)苯基)脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)苯基)脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(3-(2-羟基乙基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)苯基)脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(5-氰基-6-(2-吗啉基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)脲，
1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{4-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}脲，
1-(4-(6-氨基-5-(羟基甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)苯基)脲，
1-(4-(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-氟苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)苯基)脲，
1-(4-(6-氨基-5-(吗啉基甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
1-[4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氟苯基]-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-脲，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氯苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-氯苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
1-(6′-氨基-[3，3′]联吡啶基-6-基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)乙酰胺，
1-(5-(6-氨基吡啶-3-基)噻吩-2-基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2，5-二氟苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(1，2，3，5-四氢吡啶并[2，3-e][1，4]氧氮杂卓-7-基)苯基)脲，
1-(4-(6-氨基-5-((2-羟基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
1-(4-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
1-(4-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
1-(6′-氨基-2′-甲基-3，3′-联吡啶-6-基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
1-(6′-氨基-4′-甲基-3，3′-联吡啶-6-基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(2-氟-4-(6-(2-(哌啶-1-基)乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(6-(3-吗啉基丙基氨基)吡啶-3-基)苯基)脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(6-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(6-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基氨基)吡啶-3-基)苯基)脲，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-1-甲基脲，
5-(4-(3-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基)脲基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基)脲，
5-(4-(3-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)脲基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)脲，
5-(4-(3-(5-(1，3-二氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-(1，3-二氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲，
5-(4-(3-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基)脲基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲，
4-(2-(5-(4-(3-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)脲基)苯基)吡啶-2-基氨基)乙基)吗啉-4-基甲磺酸盐，
1-(4-(6-(2-吗啉基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)-3-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)脲，
4-(2-(5-(4-(3-(5-(1，3-二氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲基)苯基)吡啶-2-基氨基)乙基)吗啉-4-基甲磺酸盐，
1-(5-(1，3-二氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)-3-(4-(6-(2-吗啉基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)脲，
4，4-(2-(5-(4-(3-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基)脲基)苯基)吡啶-2-基氨基)乙基)吗啉-4-基甲磺酸盐，
1-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基)-3-(4-(6-(2-吗啉基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)脲，
4-(2-(5-(4-(3-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲基)苯基)吡啶-2-基氨基)乙基)吗啉-4-基甲磺酸盐，
1-(4-(6-(2-吗啉基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)-3-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲，
1-(6′-氨基-3，3′-联吡啶-6-基)-3-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)脲，
1-(6′-氨基-3，3′-联吡啶-6-基)-3-(5-(1，3-二氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲，
1-(6′-氨基-3，3′-联吡啶-6-基)-3-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基)脲，
1-(6′-氨基-3，3′-联吡啶-6-基)-3-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲，
1-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{4-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-5-基]-苯基}脲，
N-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺，
1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{4-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-5-基]-苯基}-脲，
1-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-甲氧基-苯基]-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-脲，
1-(4-(2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
1-[4-(2-氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-苯基]-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(2-(吗啉基甲基)嘧啶-5-基)苯基)脲，
1-[5-(2-氟-1-氟甲基-1-甲基乙基)异噁唑-3-基]-3-{4-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)嘧啶-5-基]苯基}脲，
1-{4-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-5-基]-苯基}-3-[5-(1-三氟甲基-环丙基)-异噁唑-3-基]脲，
1-(4-(2-(2-吗啉基乙基氨基)嘧啶-5-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲，
1-(2-氟-5-甲基苯基)-3-(4-(2-(2-吗啉基乙基氨基)嘧啶-5-基)苯基)脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(2-(3-吗啉基丙基)嘧啶-5-基)苯基)脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)嘧啶-5-基)苯基)脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{4-[2-(2-甲氧基乙基氨基)嘧啶-5-基]-苯基}脲，
1-[4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氟苯基]-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-(2-(2-(哌啶-1-基)乙基氨基)嘧啶-5-基)苯基)脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{5-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)嘧啶-5-基]-吡啶-2-基}脲，
1-(5-(2-(叔丁基氨基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(5-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-[5-(2-环丙基氨基嘧啶-5-基)-吡啶-2-基]-脲，
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(5-(2-(异丙基氨基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)脲，
N-(5-(2-(环丙基氨基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺，
N-(5-(2-(异丙基氨基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-3-(5-(1，3-二氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-3-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)脲，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)脲，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)丙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(2-((2-吗啉基乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)乙酰胺，
2-(6′-氨基-[3，3′-联吡啶]-6-基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(5-(2-氨基嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)脲，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(6-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(3-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(3-(叔丁基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺化合物与2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(1∶1)，
N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(6-((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-氰基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
N-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-2-(4-(6-((2-吗啉基乙基)氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(3-(1-氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)脲，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异噁唑-3-基)脲，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(2，2-二氟-1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
1-(6′-氨基-[3，3′-联吡啶]-6-基)-3-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)脲，
N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(6-((2-吗啉基乙基)氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)脲，
1-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-3-(4-(6-((2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基)氨基)吡啶-3-基)苯基)脲，
N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(6-((2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙基)氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺，
2-(4-(6-((2-吗啉基乙基)氨基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺，
N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(6-(乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-(2，2-二氟-1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)脲，
2-(4-(5-氨基-6-甲基吡嗪-2-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
3-氨基-6-(4-(2-((5-(叔丁基)异噁唑-3-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(6-((2-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-亚基)乙基)氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺，
N-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基)-2-(4-(6-((2-吗啉基乙基)氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)乙酰胺，
N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)苯基)乙酰胺，
1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-(1-(三氟甲基)环丁基)异噁唑-3-基)脲，
N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(6-((2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)乙基)氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2，6-二氟苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-2-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-2-氯吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(2-氧代-2，3-二氢噁唑并[4，5-b]吡啶-6-基)苯基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(3-环丁基异噁唑-5-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)苯基)乙酰胺，
2-(6′-氨基-5-氟-[3，3′-联吡啶]-6-基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(二氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-4-氯吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-4-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-2，5-二氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(1，l-二氟乙基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(6′-氨基-[2，3′-联吡啶]-5-基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-4-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(1，1-二氟乙基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(5-氨基-3-甲基吡嗪-2-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-2-氰基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
(1-(3-(2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)乙酰氨基)异噁唑-5-基)环丙基)甲基乙酸酯，
2-(4-(6-氨基-4-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-乙基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-4-氯吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-氨基-2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(5-氨基-3，6-二甲基吡嗪-2-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-(叔丁硫基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-(叔丁基磺酰基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-2，5-二氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2，2-二氟乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-5-(叔丁基亚磺酰基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-羟基乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-4-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-4-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(1，1-二氟乙基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)-2-(4-(6-((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-异丙基异噁唑-3-基)乙酰胺，
N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂卓-7-基)苯基)乙酰胺，
2-(4-(6-((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，
N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-3-基)苯基)乙酰胺，
2-(4-(6-氨基-4-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，和
N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(4-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂卓-7-基)苯基)乙酰胺，或其药学上可接受的盐。
17.药物组合物，其含有如权利要求1-16中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
18.治疗选自炎性疾病、炎性病症、自身免疫性疾病和癌症的疾病的方法，包括给予治疗有效量的如权利要求1-16中任一项所述的化合物.
19.如权利要求18所述的方法，其中所述疾病由KIT、CSF-1R和/或FLT3激酶调控。
20.如权利要求18所述的方法，其中所述疾病由野生型或突变的KIT、CSF-1R和/或FLT3激酶调控。
21.治疗疾病的方法，包括给予治疗有效量的如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中所述疾病选自骨髓增生紊乱、红细胞增多症、原发性血小板增多症、原发性骨髓纤维化、慢性嗜酸性粒细胞白血病、慢性粒白血病、系统性肥大细胞增多症、特发性骨髓纤维化、骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、伊马替尼耐药性CML、急性骨髓性白血病、急性巨核细胞白血病、骨髓瘤、头部和颈部的癌症、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺癌、脑癌、胰腺癌、肾癌、免疫缺陷、自身免疫性疾病、组织移植排斥、移植物抗宿主病、伤口、肾病、多发性硬化症、甲状腺炎、I型糖尿病、结节病、牛皮癣、过敏性鼻炎、炎性肠病包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、关节炎、骨关节炎、类风湿关节炎、骨质疏松症、哮喘、慢性阻塞性肺病、肥大细胞白血病、骨髓性发育不良综合征、精原细胞瘤、胚胎瘤、胃肠道间质瘤和败血症。
22.如权利要求18所述的方法，还包括给予选自抗增殖剂、消炎药、免疫调控剂和免疫抑制剂的第二种药剂。
23.调控CSF-1R和/或FLT3激酶的方法，包括给予如权利要求1-16中任一项所述的化合物。
24.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其用于治疗选自炎性疾病、炎性病症、自身免疫性疾病和癌症的疾病。
25.如权利要求1-16中任一项所述的化合物用于制备用来治疗选自炎性疾病、炎性病症、自身免疫性疾病和癌症的疾病的药物的用途。
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