CN111362924A - 氘代的嘧啶衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了氘代的嘧啶衍生物及其用途，属于医药领域。本发明氘代嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐具有较好的选择性抑制突变形态的表皮生长因子受体EGFR活性，对EGFR激活型突变和T790M耐药型突变等的抑制活性高于野生型EGFR的抑制剂，且毒副作用更低，半衰期更长，可以克服耐药性问题及毒副作用问题，为当前抗肿瘤领域用药提供一种更优异的方式，具有良好的开发前景。

Description

氘代的嘧啶衍生物及其用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及氘代的嘧啶衍生物及其用途。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR)是erbB受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶的一种，当其与生长因子配体(例如表皮生长因子(EGF))结合时，受体可以与附加的EGFR分子发生同源二聚，或者与另一家族成员(例如erbB2(HER2)、erbB3(HER3)或者erbB4(HER4))发生异源二聚，erbB受体的同源二聚和/或异源二聚导致细胞内关键酪氨酸残基的磷酸化，并且导致对参与细胞增殖和生存的许多细胞内信号传导通路的刺激。erbB家族信号传导的失调，促进增殖、侵入、转移、血管生成和肿瘤细胞的生存，并且在肺癌、头颈部癌、结肠癌、乳腺癌等人类癌症密切相关。
因此，erbB家族是抗癌药物开发的理想靶标。特异性蛋白酪氨酸激酶抑制剂作为潜在的抗癌药物备受关注。2004年有报道(Science[2004]第304期，1497-1500以及NewEngland Journal of Medicine[2004]第350期，2129-2139)基于该靶点药物的情况。目前上市的EGFR可逆性抑制剂的典型代表包括吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)，抑制EGFR野生型和激活突变型(例如19号外显子缺失激活突变、或L858R激活突变)，其结构如下，分别用于非小细胞肺癌和乳腺癌的治疗。临床研究证明吉非替尼、厄洛替尼对EGFR发生外显子确实或L858R点突变的非小细胞肺癌患者有良好的治疗作用，然而，他们局限在于患者在接收治疗后产生耐药，使得此类抑制剂在临床上的进一步应用受到限制。研究表明，50％的吉非替尼、厄洛替尼治疗后耐药性产生与EGFR发生第二次突变(T790M)相关(PlosMedicine[2005]，2:1-11)，可逆抑制剂失去疗效。
Figure BDA0002460061520000011
T790M位于EGFR与ATP结合口袋的入口，其边链的大小直接影响EGFR和ATP的结合能力。T790M突变在空间上阻碍EGFR抑制剂与ATP结合位点的作用，增加EGFR对ATP的亲和力，使细胞对EGFR抑制剂产生耐药。
与可逆EGFR抑制剂相比，不可逆EGFR抑制剂具有非常突出的有点。不可逆EGFR抑制剂可长时间的抑制EGFR，只收到受体再结合(也称作为回复)的正常速率的限制。有研究发现，不可逆EGFR抑制剂可通过迈克尔加成(Michael Addition)反应与EGFR上半胱氨酸残基(Cys797)共价结合，是不可逆EGFR抑制剂与ATP结合位点扩大，从而能在一定程度上克服T790M突变引起的耐药性(Oncogene[2008]，27:4702-4711)。目前已上市的不可逆EGFR抑制剂有阿法替尼(Afatinib)、来那替尼(Neratinib)，在研的EKB-569(Pelitinib)、PF00299804(Dacomitinib)等，其结构如下。
Figure BDA0002460061520000021
然而，这类能抑制EGFR T790M的不可逆EGFR抑制剂，对野生型EGFR的抑制作用也很大，带来较大的毒副作用，如腹泻、皮疹、恶心、厌食、虚弱无力(文献)，因此虽然文献报道，在临床前阿法替尼(Afatinib)和PF00299804(Dacomitinib)显示具有显著的抗肿瘤活性，能抑制EGFR和EGFR T790M的活性，但在临床过程中因为不良反应的发生，最终限制了其临床给药剂量及有血药浓度，使得阿法替尼(Afatinib)和(Dacomitinib)在克服T790M耐药突变方面未取得令人满意的进展(Journal of Clinical Oncology，2013,31(27)：3335-3341；Clinical Cancer Research，2011,17(5)：1131-1139；Translational Lung CancerResearch，2013,3(1)：40-49)
上述上市或在研的可逆或不可逆EGFR抑制剂主要结构类型主要为喹唑啉类化合物，目前已报到的喹唑啉类EGFR抑制剂均为野生型EGFR的ATP竞争性抑制剂，由此导致一些副反应的发生。2009年，研究人员报道了一类嘧啶类的特异性作用于EGFR T790M的不可逆EGFR抑制剂，结构如下所示。与现有的苯胺喹唑啉EGFR抑制剂相比，此类嘧啶类化合物对EGFR T790M的抑制活性30-100倍，对野生型EGFR的抑制活性降低了100倍(Nature，2009,462:1070-1074)，但该类嘧啶化合物并未进入临床研究。
Figure BDA0002460061520000031
Avila Therapeutics申请的国际专利WO2012/061299 A1中公布了另外一类嘧啶类化合物，其中代表性的化合物为CO1686(Rociletinib)，结构如下。文献报道，CO1686能够选择性作用于EGFR激活型突变和T790M耐药型突变，而对野生型EGFR抑制作用较弱(CancerDiscovery，2013,2(12)：1404-1415)。然而CO1686因低于预期的应答率以及高血糖和QT波延长的副作用，被FDA拒绝提前上市。
Figure BDA0002460061520000032
AstraZeneca申请的国际专利WO2013/01448 A1中也公开了一系列嘧啶类化合物，结构式如下，其中具有代表性的化合物为AZD9291(osimertinib)，相对于野生型EGFR，对EGFR激活型突变和T760M耐药型突变有更好的抑制作用，目前该药物已经获批上市。该药物最常见不良反应(≥25％)是腹泻，皮疹，干皮肤，和指甲毒性。
Figure BDA0002460061520000033
文献报道，AZD9291的主要代谢产物为吲哚脱甲基(AZ5104)及二甲氨基脱甲基代谢物(AZ7550)(Journal of Medicinal Chemistry,2014,57(20):8249-8267)，结构见如下，其中AZ7550对于激活突变体和T760M耐药型突变形式的EGFR抑制作用大大降低，继而降低了AZD9291在体内药效，而AZ5104则显示了相对于AZD9291更强的对于激活突变体和T760M耐药型突变形式的EGFR的抑制作用(Cancer discovery,2014,4(9):1046-1061.)。
Figure BDA0002460061520000041
为了克服临床中常见的EGFR耐药性突变(例如19号外显子缺失激活突变、或L858R激活突变、T790M突变)以及现有EGFR抑制剂的毒副作用问题，即开发更多的对某些激活突变体和耐药型突变体形式的EGFR显示较高的抑制且对野生型EGFR显示相对较低的抑制，同时能够有效增加血脑屏障透过性的小分子抑制剂已经成为当前抗肿瘤领域的迫切需要。本发明人在研究EGFR抑制剂的过程中发现了一类新的氘代2-(2,4,5-取代苯胺基)嘧啶衍生物，对EGFR激活型突变(如19号外显子缺失激活突变、或L858R激活突变)和T790M耐药型突变的抑制活性高于野生型EGFR的抑制剂，毒副作用更低，血脑屏障通过率有效增加，半衰期更长，安全性更好。预期此类抑制剂将会有好的疗效，有望克服耐药性问题及毒副作用问题，具有良好的开发前景。
发明内容
为了解决上述问题，保证在维持较好或者更好的抑制活性下，有效改善稳定性和安全性，本发明提供以下通式(I)化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002460061520000042
式中：
R1选自氢、甲基或氘代甲基；
R2选自氢、甲氧基、甲基、卤素、卤代C1-C4烷基或氰基；
R3选自氢、甲氧基、甲基、卤素、卤代C1-C4烷基或氰基；
R4和R4’分别独立地为氢、甲基或氘代甲基。
R5选自氢、甲基或氘代甲基。
R6选自氢、甲氧基、三氟乙氧基、甲基、氘代甲氧基、卤素或氰基；
X或Y独立选自N或C；
附加条件是，R1、R4、R4’、R5中至少一个是氘代甲基。
优选的，R1、R4、R4’、R5中至少一个是无取代的。
优选的，R4、R4’、R5中至少一个是氘代甲基；进一步优选的，R4、R4’中至少一个是氘代甲基。
本发明提供通式(I)化合物，其能够抑制一种或多种EGFR激活型或耐药型突变，例如L858R激活突变体、19号外显子确实激活突变体、T790M耐药型突变体。有利地，这种化合物可用于基于EGFR抑制剂的现有疗法已产生一定程度的耐药性患者的癌症治疗。
本发明提供通式(I)化合物，其对激活或耐药型突变体形式的EGFR显示比野生型EGFR更高的抑制。由于与野生型EGFR抑制相关的毒性降低，因而预期这种化合物更适于用作治疗剂，尤其适用于癌症的治疗。
本发明还提供了通式(I)化合物的制备方法。
本发明还提供药物组合物，它含有上述本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还提供通式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗哺乳动物尤其人类由EGFR激活型或耐药型突变体介导的疾病，特别是癌症的药物应用。
本发明还提供通式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗哺乳动物尤其人类由EGFR激活型或耐药型突变体介导的疾病，特别是癌症的药物应用。
本发明提供一种哺乳动物尤其人类由EGFR激活型或耐药型突变体介导的疾病，特别是癌症的方法，所述方法包括对患者施用通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、包括治疗有效量的通式(I)化合物和药物可接受载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
本发明还提供一种相比于野生型EGFR(WT EGFR)选择性地抑制EGFR激活型或耐药型突变的方法，所述方法包括使生物样品接触或者向患者投与通式(I)化合物或其药学上可接受的盐与其药物组合物。
本发明所提及的癌症，可选择肺癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、胃肠道基质瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间质性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤。
在本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐的一个优选的实施方案中，R1、R4、R4’、R5中至少一个是氘代甲基，R1、R4、R4’、R5中至少一个是无取代的。
在本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐的一个更优的实施方案中，R1为H，R4、R4’、R5中至少一个是氘代甲基。
在本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐的一个优选的实施方案中，R2选自氢、甲氧基、甲基、卤素、卤代C1-C4烷基或氰基。
在本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐的一个更优的实施方案中，R2选自氢、氟、三氟甲基或氰基。
在本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐的一个优选的实施方案中，R3选自氢、甲氧基、甲基、卤素、卤代C1-C4烷基或氰基。
在本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐的一个更优的实施方案中，R3选自氢、氟、三氟甲基或氰基。
在本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐的一个优选的实施方案中，R6选自
氢、甲氧基、三氟乙氧基、甲基、氘代甲氧基、卤素或氰基。
在本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐的一个更优的实施方案中，R6选自甲氧基、三氟乙氧基、氘代甲氧基、氟或氰基。
本发明中，具体优选的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，包括如下：
Figure BDA0002460061520000071
本发明还提供制备通式(I)化合物的方法，包括以下步骤：
Figure BDA0002460061520000081
其中，R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6、X、Y与上述通式(I)中定义的含义相同；
以化合物a和b为起始原料，在催化剂的作用下经傅克反应得到中间体1，中间体1与原料c发生取代反应得到中间体2，中间体2再与原料d反应得到中间体3，中间体3的硝基经还原反应得到中间体4，中间体再经酰化得到(I)。
本发明所述中间体1的制备是在路易斯酸的作用下进行，所述的路易斯酸不限于三氯化铁、三氯化铝、氯化锌、三氟化硼；硝基还原的方法采用本领域公知的常规还原试剂，包括但不限于铁粉、锌粉、硫化钠、H2/PtO2。
本发明中，卤素是指氟、氯、溴、碘等，优选氟、氯、溴，更有选氟。
本发明中，C1-C4烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基，更优选甲基。
本发明中，卤代C1-C4烷基是指被一个或多个卤素，优选一至五个卤原子取代的，如本文定义的C1-C4烷基包括但不限于三氟甲基、二氟甲基，优选三氟甲基。
本发明中，氘代C1-C4烷基是指被一个或多个氘，优选一至三个氘原子取代的，如本文定义的C1-C4烷基包括但不限于氘代甲基、氘代乙基，优选氘代甲基。
本发明还包含式(I)化合物在药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指相对无毒的本发明化合物的酸加成盐。所述酸加成盐为本发明(I)化合物与合适的无机酸或者有机酸形成的盐，这些盐可在化合物最后的分离和提纯过程中制备，或者可用过使纯化的式(I)化合物以其游离碱形式与适宜的有机酸或者无机酸进行反应来制备。代表性酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月硅酸盐、硼酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐磷酸盐、磷酸氢盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐等。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可给药于哺乳动物包括人，可以口服、直肠、胃肠外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部给药(粉剂、软膏剂、滴剂)、或瘤内给药。
本发明化合物的给药剂量可以大约为0.01-50mg/kg体重/天，例如0.1-45mg/kg体重/天，0.5-35mg/kg体重/天。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以配制为用于口服给药的固体制剂，包括，但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂等。在这些固体剂型中，本发明式(I)化合物作为活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，例如与柠檬酸钠或磷酸二钙。或与下属成分混合：(1)填料或增溶剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸等；(2)粘合剂。例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯胶等；(3)保湿剂，例如，甘油等；(4)崩解剂、例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些符合硅酸盐和碳酸钠等；(5)缓溶剂，例如石蜡等；(6)吸收加速剂，例如季铵化合物等；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯等；(8)吸附剂，例如，高岭土等；(9)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠等，或其混合物。胶囊剂、片剂、丸剂中也可包含缓冲剂。
所述固体剂型例如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材料如肠溶衣和其他本领域公知的材料晶型包衣或微囊化。他们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性成分也可与上述赋形剂中的一种或者多种形成微胶囊形式。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以配制为用于口服给药的液体剂型，包括，但不限于药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆、酊剂等。除了作为活性成分的式(I)化合物或其药学上可接受的盐外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，例如水和其他溶剂，增溶剂和乳化剂、例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油类，特别是棉籽油、花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油等或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，本发明液体剂型也可包括常规助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料等。
所述悬浮剂包括，例如，乙氧基化十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇、和脱水山梨醇、微晶纤维素、琼脂等或这些物质的混合物。
本发明化合物和其药学上可接受的盐可以配置为用于胃肠外注射的剂型，包括，但不限于生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液和分散液的无菌粉末。适宜的载体、稀释剂、溶剂、赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以配置为用于局部给药的剂型，包括如软膏剂、散剂、栓剂、滴剂、喷射剂和吸入剂等。作为活性成分的本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐在无菌条件下和生理上可接受的载体及任选的防腐剂、缓冲剂，和必要时可能需要的推进剂一起混合。
还提供药组合物，其有本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受载体和药用辅料。所述药用辅料包括赋形剂、稀释剂。在制备药物组合物时，通常是将本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂混合。其中通式(I)可以，过期药学上可接受的盐的含量可以为0.01-1000mg，例如0.05-800mg、0.1-500mg、0.01-300mg、0.01-200mg、0.05-150mg、0.05-50mg等。
可以按常规制备方法将所述本发明组合物配置为常规药物制剂。例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、乳液剂、混悬剂、分散液、溶液剂、酊剂、糖浆剂、软膏剂、滴剂、栓剂、吸入剂、喷射剂等。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐可以单独给药，或者与其他药学上可接受的治疗剂联合给药，特别是与其他抗肿瘤药物组合。所述治疗剂包括但不限于：作用于DNA化学结构的抗肿瘤药物，如顺铂，影响核苷酸合成的抗肿瘤药物如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶等，影响核酸转录的抗肿瘤药物如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素等，作用于微观蛋白合成的抗肿瘤药物如紫杉醇、长春瑞滨等，芳香化酶抑制剂如氨鲁米特、来曲唑、瑞宁德等，细胞信号通路抑制剂如表皮生长因子受体抑制剂伊马替尼(Imatinib)、吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)等。待组合的各成分可同时或顺序的给予，以单一制剂形式或者以不同制剂的形式给予。所述组合不仅包括本发明化合物的一种或其他活性剂的组合，而且也包括本发明化合物的两种或更多的其他活性剂的组合。
有益效果：
本发明氘代嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐具有较好的选择性抑制突变形态的表皮生长因子受体(EGFR)活性，对EGFR激活型突变(如19号外显子缺失激活突变、或L858R激活突变)和T790M耐药型突变的抑制活性高于野生型EGFR的抑制剂，毒副作用更低，血脑屏障通过率有效增加，半衰期更长，安全性更好，可以克服耐药性问题及毒副作用问题，为当前抗肿瘤领域用药，提供一种更优异的方式，具有良好的开发前景。
附图说明
图1为肿瘤体积变化曲线图。
图2为小鼠体重变化曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件。使用的缩写是本领域常规缩写，部分中间体购置盐城正驰生物科技有限公司。除非另外说明，否则份数和百分比分别为为重量份和重量百分比。
中间体2a：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺的合成：
Figure BDA0002460061520000111
步骤1：3-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚的合成：
Figure BDA0002460061520000112
将吲哚(10.0g,85mmol)溶于1,2-二氯乙烷(100mL)中，0℃下慢慢滴加甲基溴化镁(3M,28.5mL)，滴毕，冰浴下搅拌15min，将2,4-二氯嘧啶(19.1g,128mmol)一次性全部加入到上述反应液中，室温搅拌过夜。室温搅拌下，将上述反应液逐滴加入到1M稀盐酸中，固体析出，抽滤，烘干得11.0g，产率56.3％。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz),δ:11.80(s,1H),8.56～8.49(2H,m),8.41(d,J＝4.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.35～7.24(2H,m).
步骤2：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺的合成：
Figure BDA0002460061520000121
将3-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚(11.0g,48mmol)，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(10.7g,58mmol)溶于200mL正丁醇中，加入对甲苯磺酸(10.9g,58mmol)，105℃回流反应2h。将反应液冷却至室温，静置过夜，固体析出，抽滤，滤饼用石油醚洗涤后烘干得到11.8g，产率76.4％。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz),δ:11.82(s,1H),9.40(s,1H),8.79(d,J＝4.0Hz,1H),8.63(s,1H),8.35(d,J＝8.0Hz,1H),8.21(t,J＝8.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.56～7.33(m,2H),7.36～7.31(m,1H),7.11-7.02(m,1H),4.11(s,3H).
中间体2b：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺：
Figure BDA0002460061520000122
步骤1：3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚的合成：
Figure BDA0002460061520000123
将1-甲基吲哚(10.0g,76.3mmol)溶于1,2-二氯乙烷(100mL)中，0℃下慢慢滴加甲基溴化镁(3M,25.4mL)，滴毕，冰浴下搅拌15min，将2,4-二氯嘧啶(17g,114.4mmol)一次性全部加入到上述反应液中，室温搅拌过夜。室温搅拌下，将上述反应液逐滴加入到1M稀盐酸中，固体析出，抽滤，烘干得12.0g，产率64.8％。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz),δ:8.56～8.49(2H,m),8.41(d,J＝4.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.35～7.24(m,2H),3.90(s,3H).
步骤2：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(吲哚-3-基)嘧啶-2-胺的合成：
Figure BDA0002460061520000131
将3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚(11.0g,41.1mmol)，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(9.2g,49.7mmol)溶于200mL正丁醇中，加入对甲苯磺酸(8.5g,49.7mmol)，105℃回流反应2h。将反应液冷却至室温，静置过夜，固体析出，抽滤，滤饼用石油醚洗涤后烘干得到9.5g，产率53.7％。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz),δ:9.40(s,1H),8.79(d,J＝4.0Hz,1H),8.63(s,1H),8.35(d,J＝8.0Hz,1H),8.21(t,J＝8.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.56～7.33(m,2H),7.36～7.31(m,1H),7.11-703(m,1H),4.11(s,3H),3.92(s,3H).
中间体2c：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-氘代甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺：
Figure BDA0002460061520000132
合成方法参考中间体2b的合成，其中1-甲基吲哚替代为1-氘代甲基吲哚。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz),δ:9.40(s,1H),8.79(d,J＝4.0Hz,1H),8.63(s,1H),8.35(d,J＝8.0Hz,1H),8.21(t,J＝8.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.56～7.33(m,2H),7.36～7.31(m,1H),7.11-7.03(m,1H),4.11(s,3H)。
中间体2d：N-(4-氟-2-三氟乙氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺：
Figure BDA0002460061520000133
合成方法参考中间体2a的合成，其中4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺替代为4-氟-2-三氟乙氧基-5-硝基苯胺。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz),δ:11.80(s,1H),9.41(s,1H),8.78(d,J＝4.0Hz,1H),8.61(s,1H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),8.22(t,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.56～7.33(m,2H),7.36～7.32(m,1H),7.11-7.01(m,1H),4.48-4.21(m,2H).
中间体2e：N-(6-氟-5-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺：
Figure BDA0002460061520000141
合成方法参考中间体2a的合成，其中4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺替代为6-氟-5-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-胺。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz),δ:11.81(s,1H),9.40(s,1H),8.76(d,J＝4.0Hz,1H),8.63(s,1H),8.36-8.52(m,2H),8.24(t,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.58～7.37(m,1H),7.15-7.03(m,1H),4.58-4.28(m,2H).
中间体2f：N-(5-氟-6-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002460061520000142
合成方法参考中间体2a的合成，其中4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺替代为5-氟-6-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-胺。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz),δ:11.79(s,1H),9.41(s,1H),8.78(d,J＝4.0Hz,1H),8.62(s,1H),8.36(d,J＝8.0Hz,1H),8.20(t,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.52(m,1H),7.56～7.33(m,1H),7.36～7.32(m,1H),7.11-7.01(m,1H),4.48-4.21(m,2H).
实施例1：N-[2-[[2-(甲基(D3-甲基)氨基)乙基]氘代甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成(化合物1)
Figure BDA0002460061520000143
步骤1：N-(2-(甲基(D3-甲基)氨基)-乙基)-2-甲氧基-N-氘代甲基-N-[4-(1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-硝基-苯-1,4-二胺的合成：
Figure BDA0002460061520000144
将中间体2a(10.0g,26.3mmol)，二异丙基乙基胺(4.1g,31.5mmol)溶于100mL N-甲基吡咯烷酮中，加入N1,N2-二氘代甲基-N1-甲基乙二胺(3.4g,31.5mmol)，140℃回流反应1h。冷却至室温，缓慢加入120mL水，搅拌15min后抽滤，烘干后得到固体8.8g，产率73.1％。
:步骤2：N-(2-(甲基(D3-甲基)氨基)-乙基)-2-甲氧基-N-氘代甲基-N-[4-(1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1,4-二胺的合成
Figure BDA0002460061520000151
将N-(2-(甲基(D3-甲基)氨基)-乙基)-2-甲氧基-N-氘代甲基-N-[4-(1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-硝基-苯-1,4-二胺(1.0g,2mmol)混悬于5mL乙醇和5mL水中，依次加入铁粉(0.45g,8mmol)，氯化铵(0.43g,8mmol)，85℃回流反应3h。TLC检测反应完全，趁热过滤，固体乙醇洗涤，饱和碳酸氢钠调PH至8-9，二氯甲烷萃取，合并有机相，经水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得0.62g，产率72.0％。ESI-MS m/z:438.3[M+H]+。
步骤3：N-[2-[[2-(甲基(D3-甲基)氨基)乙基]氘代甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成：
Figure BDA0002460061520000152
在冰浴条件下，取丙烯酰氯(0.61g,6.7mmol)溶于5mL二氯甲烷中，0℃搅拌10min。将N-(2-(甲基(D3-甲基)氨基)-乙基)-2-甲氧基-N-氘代甲基-N-[4-(1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1,4-二胺(3g,6.7mmol)溶于15mL二氯甲烷滴加至上述丙烯酰氯溶液中，滴毕，再加入NaHCO3(0.85g,10.1mmol)固体粉末，0℃搅拌0.5h。待反应结束后，有黄色固体析出，抽滤，滤饼依次用二氯甲烷，无水乙醇，洗涤。减压蒸馏回收大部分溶剂，残余物用无水乙醇重结晶，抽滤，滤饼干燥得到2.2g浅黄色固体，产率84.0％，ESI-MS m/z:492.4[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz),10.55(s,1H),9.83(s,1H),8.63(s,1H),8.10(s,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.18～6.98(m,3H),6.85(d,J＝4.0Hz,1H),6.06(d,J＝4.0Hz,1H),5.64～5.51(m,1H),5.54(d,J＝8.0Hz,1H),4.10(s,3H),2.89(t,J＝8.0Hz,2H),2.29(t,J＝8.0Hz,2H),2.21(s,3H).
磺酸盐化合物的制备：
N-[2-[[2-(甲基(D3-甲基)氨基)乙基]氘代甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺甲磺酸盐：
Figure BDA0002460061520000161
于70℃下，N-[2-[[2-(甲基(D3-甲基)氨基)乙基]氘代甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺(500mg,1.02mmol)的乙醇(10mL)和EtOAc(8mL)的混合溶剂中慢慢滴加甲磺酸(98mg,1.02mmol)的EtOAc(4mL)溶液。保温搅拌1.5小时。趁热过滤，于80℃下真空干燥得淡黄色固体450mg，产率75.2％。ESI-MS m/z:492.4[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz),10.55(s,1H),9.83(s,1H),8.63(s,1H),8.10(s,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.18～6.98(m,3H),6.85(d,J＝4.0Hz,1H),6.06(d,J＝4.0Hz,1H),5.64～5.51(m,1H),5.54(d,J＝8.0Hz,1H),4.10(s,3H),3.92(s,3H),2.89(t,J＝8.0Hz,2H),2.29(t,J＝8.0Hz,2H),2.21(s,3H).
除了用以下相应反应化合物替换实施例1中间体2a和N1,N2-二氘代甲基-N1-甲基乙二胺外，以和实施例1相同的方法合成以下化合物，具体结果见表1。
表1氘代嘧啶衍生物的制备和表征
Figure BDA0002460061520000162
Figure BDA0002460061520000171
Figure BDA0002460061520000181
Figure BDA0002460061520000191
实施例2：N-[2-[(2-甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-氘代甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成(化合物6)
Figure BDA0002460061520000192
步骤1：N-(2-(甲基-Boc-氨基)-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(1-氘代甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-硝基-苯-1,4-二胺的合成：
Figure BDA0002460061520000193
合成方法参考实施例1的步骤1：其中中间体2a替代为中间体2c，N1,N2-二氘代甲基-N1-甲基乙二胺替代为N1,N2-二甲基-N1-Boc-乙二胺，产率75.7％。
步骤2：N-(2-(甲基-Boc-氨基)-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(1-氘代甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1,4-二胺的合成：
Figure BDA0002460061520000194
合成方法参考实施例1的步骤2。产率55.5％。ESI-MS m/z:535.3[M+H]+。
步骤3：N-[2-[(2-甲基-Boc-氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-氘代甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成：
Figure BDA0002460061520000195
合成方法参考实施例1的步骤3。产率76.5％。ESI-MS m/z:589.4[M+H]+。
步骤4：N-[2-[(2-甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-氘代甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺的合成
Figure BDA0002460061520000201
将N-[2-[(2-甲基-Boc-氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-氘代甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺(500mg,0.85mmol)溶于4M HCl-二氧六环(5mL)中，室温搅拌3小时，反应液经饱和碳酸氢钠调PH至8-9，二氯甲烷萃取，合并有机相，经水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，经柱纯化得300mg，产率72.4％。ESI-MS m/z:489.3[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz),10.55(s,1H),9.81(s,1H),8.61(s,1H),8.08(s,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.18～6.98(m,3H),6.83(d,J＝4.0Hz,1H),6.02(d,J＝4.0Hz,1H),5.64～5.51(m,1H),5.54(d,J＝8.0Hz,1H),3.92(s,3H),2.88(t,J＝8.0Hz,2H),2.71(s,3H),2.28(t,J＝8.0Hz,2H),2.20(s,3H).
除了用以下相应反应化合物替换实施例2中间体2c和N1,N2-二甲基-N1-Boc-乙二胺外，以和实施例2相同的方法合成以下化合物，具体结果见表2。
表2氘代嘧啶衍生物的制备和表征
Figure BDA0002460061520000202
Figure BDA0002460061520000211
Figure BDA0002460061520000221
其中上述化合物均可用实施例1中相似的方法制备相应甲磺酸盐。
实施例3氘代嘧啶衍生物的生物活性测试：
对人皮肤癌细胞(NCI-H838，野生型EGFR)、人肺癌细胞(PC-9，EGFR19号外显子缺失型激活突变)、人肺癌细胞(NCI-H1975，EGFR L858R/T790M耐药型突变)增殖抑制作用测试：
取处于对数生长期的细胞接种在96孔板中(细胞浓度为5000个/孔；细胞悬液180μL/孔)，37℃、5％CO2培养24小时使细胞贴壁。各化合物已事先溶解在DMSO中配制成10mM的储存液，当检测时再用完全培养基在另一96孔板中稀释到目的浓度的10倍，然后在接种细胞的96孔板中加入化合物20μL/孔，即到达目的浓度。每个浓度设3个复孔，并设空白对照。继续在37℃、5％CO2中继续培养72小时。终止培养，每孔加入50μL预冷(4℃)的50％三氯乙酸即TCA(终浓度10％)，放置在4℃固定1小时，用纯化水洗涤至少5次，空气中自然干燥或60℃烘箱干燥。用含1％冰乙酸的纯化水配制4mg/mL的磺酰罗丹明B即SRB，每孔加入100μL，室温染色1H，弃上请，用1％冰乙酸洗涤至少5次除去非特异结合，干燥待用。每孔加入150μL的10mM的Tris-HCl溶液溶解，在510nm波长处测OD值，并进行数据整理计算抑制率，结果见表3。
表3本发明的实施例以及参照化合物活性测定的IC50(nM)数据
Figure BDA0002460061520000222
Figure BDA0002460061520000231
Figure BDA0002460061520000241
测试结果表明：化合物1至5和11对人肺癌细胞(PC-9，EGFR 19号外显子缺失型激活突变)、人肺癌细胞(NCI-H1975，EGFR L858R/T790M耐药型突变)具有很强的增殖抑制作用。此外，相对于人皮肤癌细胞(NCI-H838，野生型EGFR)而言，氘代嘧啶衍生物对人肺癌细胞(PC-9，EGFR 19号外显子缺失型激活突变)及人肺癌细胞(NCI-H1975，EGFR L858R/T790M耐药型突变)具有更强的选择性，优于AZD9291。综合而言，即这些氘代嘧啶衍生物都具有良好的选择性。
实施例4氘代嘧啶衍生物的稳定性测试：
使用人体肝脏微粒体进行化合物稳定性的评价，将氘代嘧啶衍生物的肝微粒体酶稳定性与Osimertinib(AZD9291)进行比较。
测定系统：本发明化合物的代谢稳定性利用由男女混合的肝脏微粒体用1mMNADPH进行试验。样品使用质谱仪进行分析。将HRMS用于确定峰面积响应比率(对应于试验化合物或对照物的峰面积除以分析内标的峰面积)而不运行标准曲线。为了检测到所有的可能代谢物，在适当的m/z范围内进行HRMS扫描。
测定条件：该测定用一次孵育(N＝1)进行。将试验化合物在37℃下在含有0.5毫克/毫升肝脏微粒体蛋白的缓冲液中孵育。通过加入辅因子引发反应，并于0、2、4、8、16、24、36、48小时取样，平行孵育阳性对照物(5μM睾丸素)并于0、2、4、8、16、24、36、48小时取样。
测定质量控制：平行进行对照化合物睾丸素以证实(肝脏)微粒体的酶活性。最终时间点后，利用荧光测定法来确认NADPH添加到反应混合物中。对照物的T1/2满足可接受的内标。
分析方法：
液相色谱柱：Thermo BDS Hypersil C18 30X2.0mm，3μm，具有保护柱M.P.，缓冲液:25mM甲酸接缓冲液，pH 3.5；
水相(A)：90％水，10％缓冲液；
有机相(B)：90％乙腈，10％缓冲液；
流速：300微升/分钟；
自动进样器：注射体积10微升
梯度程序参见表4。
表4梯度程序
Figure BDA0002460061520000242
Figure BDA0002460061520000251
通过使用人体肝微粒体，选取部分实施例对代谢半衰期进行评价，如本发明中所述实施例1、2、3、4、5、11表现出大于36小时的代谢半衰期，实施例8、9、12、13、15表现出为24至36小时，均远大于Osimertinib(AZD9291)23小时代谢半衰期，实施例6、7、10、14表现出与Osimertinib(AZD9291)23小时代谢半衰期相当。
实施例5氘代嘧啶衍生物的安全性测试
对人肺癌H1975裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用，观察化合物3、4及AZD9291对人肺癌H1975裸小鼠皮下移植瘤的抑制作用及相应的安全性情况。
细胞培养：H1975培养在加有10％FBS的RPMI-1640培养基中，放在37℃含有5％CO2的恒温培养箱中。收取指数生长期的细胞并计数，以供接种。
实验动物：BALB/c nude裸鼠，15只，雄性15只，雌性0只，6周，18-20g，购自上海动物实验中心。
设置4个实验组，分别为：0.5％羧甲基纤维素钠溶剂对照组(vehicle)，化合物3和化合物4各25mg/kg两组和AZD9291 25mg/kg组。
实验方法：人肺癌H1975细胞株(5x106个/只)接种于实验小鼠于右侧背部皮下，每只小鼠接种量是0.1mL，定期观察肿瘤生长情况，待肿瘤生长至平均(100-150)mm3时，根据肿瘤大小和小鼠体重随机分组。化合物3和化合物4及AZD9291各自按照25mg/kg灌胃给药，溶剂对照组灌胃给予等量溶剂，每天给药一次，连续12天。整个实验过程中，每周测量两次小鼠的体重和肿瘤的大小，观察是否出现毒性反应。
肿瘤大小计算公式:肿瘤体积(mm3)＝0.5×(肿瘤长径×肿瘤短径2)。
4个实验组肿瘤体积变化曲线见图1，小鼠体重变化曲线见图2。
结果表明本发明化合物对人肺癌H1975棵小鼠皮下移植瘤的生长具有良好的抑制作用，并且对裸小鼠体重影响较小，显示出较好的安全性。
由化合物1-15具体的IC50值、代谢半衰期及对人肺癌H1975裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用数据可知，对于通式(I)类的氘代嘧啶衍生物而言，R1、R4、R4’取代基的变化对于化合物的药效学性能和代谢稳定性有着重要的影响。相对于AZD9291，EGFR激活型突变(如19号外显子缺失激活突变、或L858R激活突变)和T790M耐药型突变的抑制活性高于野生型EGFR的抑制剂，使得这类化合物选择性更好，毒副作用更低，半衰期更长，安全性更好，治疗指数更佳。尽管本发明通过之前的特定实施例说明，但不应将其解释为受此限制；而是本发明涵盖之前公开的一般方面。可在不背离本发明的精神和范围下进行多种修饰并具有多种实施方案。

Claims (10)

1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002460061510000011
其中：
R1选自氢、甲基或氘代甲基；
R2选自氢、甲氧基、甲基、卤素、卤代C1-C4烷基或氰基；
R3选自氢、甲氧基、甲基、卤素、卤代C1-C4烷基或氰基；
R4和R4’分别独立地为氢、甲基或氘代甲基；
R5选自氢、甲基或氘代甲基；
R6选自氢、甲氧基、三氟乙氧基、甲基、氘代甲氧基、卤素或氰基；
X或Y独立选自N或C；
R1、R4、R4’、R5中至少一个是氘代甲基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4、R4’、R5中至少一个为氘代甲基。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4、R4’中至少一个为氘代甲基。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R1、R4、R4’、R5中至少一个为氢。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其所述化合物选自：
Figure FDA0002460061510000021
6.权利要求1-5所述的化合物的药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐选自无机盐或有机盐；其中无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；有机盐选自乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、以磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐。
7.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物包含权利要求1-6任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药用辅料。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，所述药物组合包括药物可接受的载体。
9.权利要求1-6任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗由EGFR激活型或耐药性突变体介导的疾病的药物中的应用。
10.权利要求1-6任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗癌症药物中的应用，所述癌症包括非小细胞肺癌、乳腺癌、肾癌、前列腺癌、胰腺癌。
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