TW201940166A - 作為cdk4及cdk6抑制劑之2h-吲唑衍生物及其治療用途 - Google Patents
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Abstract
本發明揭示式(I)之經2-胺基嘧啶取代之2H
-吲唑化合物(其中R1
係氫)及其前藥(其中R1
係在生理條件下可代謝之基團),其作為週期蛋白依賴性激酶(CDK)及細胞增殖抑制劑,及其治療用途及製備方法。該等化合物及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥及醫藥組合物可用於治療與週期蛋白依賴性激酶、特定而言CDK4/6之活性相關之疾病及病症,包括(但不限於)各種癌症及發炎有關之疾病或病狀。
Description
本發明係關於用於治療或預防經由某些週期蛋白依賴性激酶(CDK)、尤其CDK4及CDK6介導之疾病、病症或醫學病狀之化合物、組合物及方法之領域。該等疾病包括各種癌症。
週期蛋白依賴性激酶係調控細胞分裂及增殖之蛋白激酶家族。細胞週期進展受週期蛋白及其相關週期蛋白依賴性激酶(例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4及CDK6)控制,而諸如CDK7、CDK8及CDK9等其他CDK對於轉錄係至關重要的。結合至週期蛋白之CDK形成異二聚體複合物,該等複合物在絲胺酸及蘇胺酸殘基上使其受質磷酸化,此進而起始細胞週期轉錄及進展所需之事件。由於不受控制之細胞增殖係癌症之標誌,且大多數癌細胞展現CDK之失調,因此抑制CDK已成為各種癌症之潛在治療。已報導對CDK具有不同選擇度之抑制劑;然而,由於CDK4/6在調控細胞增殖中之關鍵作用及與抑制CDK家族之其他成員相關之毒性效應二者,故目前選擇性CDK4/6抑制劑被視為一類有前景之潛在抗癌劑或抗發炎劑。
最近,已報導若干種類型之胺基嘧啶衍生物為選擇性CDK4/6抑制劑。例如,參見WO 2003/062236、WO 2007/140222及US 2010/0160340。該等類型之分子中之每一者含有經由2-胺基結合至芳基或雜芳基環系統之2-胺基嘧啶部分。業內仍需要開發新的CDK 4/6抑制劑作為新穎抗癌劑及/或抗發炎劑。
本發明係關於經2-胺基嘧啶取代之2H-吲唑衍生物,其中2-胺基經5-(六氫吡嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)基團取代,且六氫吡嗪部分之4-N位置未經取代或經可在生理條件下水解之可代謝基團取代。該等化合物有效作為選擇性CDK抑制劑,且可用於治療或預防經由某些CDK、特定而言CDK4及CDK6介導之疾病、病症或醫學病狀,例如各種類型之癌症及發炎有關病狀。在六氫吡嗪部分上包含可代謝基團之化合物可在控制釋放下用作更具針對性之治療劑。
本發明之一個態樣係關於式(I)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥,其中:
R1
係氫或可在生理條件下去除以形成相應未經取代化合物之可代謝基團,其中該可代謝基團係選自(但不限於) -C(O)R,其中R係H、C1
-C8
烷基或C3
-C7
環烷基,其各自(氫除外)視情況經取代;及-C(O)OR¢,其中R¢係各自視情況經取代之C1
-C8
烷基或C3
-C7
環烷基;
R2
係選自由以下組成之群:C1
-C6
烷基、C3
-C6
環烷基及環烷基甲基;
R3
係氫或C1
-C6
烷基;
R4
係氫、鹵素或C1
-C6
烷基;且
R5
係氫或鹵素。
本發明之另一態樣係關於醫藥組合物,其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物,及一或多種醫藥上可接受之賦形劑,例如佐劑、稀釋劑及/或載劑。
本發明之另一態樣係關於治療經由週期蛋白依賴性激酶(CDK)中之至少一者、特定而言CDK4、CDK6或其組合介導之疾病、病症或病狀之方法,其包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
本發明之另一態樣係關於治療經由週期蛋白依賴性激酶(CDK)中之至少一者、特定而言CDK4、CDK6或其組合介導之疾病、病症或病狀之方法,其包含向有需要之個體投與治療有效量之醫藥組合物,該醫藥組合物包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物,及一或多種醫藥上可接受之賦形劑,例如佐劑、稀釋劑及/或載劑。
在一個實施例中,與一或多種週期蛋白依賴性激酶、特定而言CDK4、CDK6或其組合相關之疾病、病症或病狀包含癌症,其可包括(但不限於)肺癌、尤其非小細胞肺癌(NSCLC)、乳癌、前列腺癌、結腸直腸癌、神經膠母細胞瘤、外套細胞淋巴瘤、慢性骨髓性白血病及急性骨髓性白血病以及其併發症。在另一實施例中,疾病、病症或病狀包含發炎有關之疾病及病狀,例如關節炎(例如風濕性關節炎)及囊性纖維化。
本發明之另一態樣係關於抑制細胞增殖之方法,其包含利用有效量之式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或組合物處理細胞。
本發明之另一態樣係關於抑制週期蛋白依賴性激酶(CDK)、特定而言CDK4、CDK6或其組合之方法,其包含利用有效量之式(I)化合物或其鹽、溶劑合物或組合物處理該激酶。
本發明之另一態樣係關於本發明之化合物之用途,其用於研究生物學及病理學現象中之CDK及新的激酶抑制劑之比較評估。
本發明之另一態樣係關於根據本文所闡述之任一實施例之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或組合物之用途,其用於製造用於治療與CDK活性相關之疾病或病症之藥劑。CDK活性較佳係CDK4、CDK6或其組合之活性。
本發明之另一態樣係關於合成如本文實質上揭示且闡述之式(I)化合物之方法。
熟習此項技術者鑒於以下詳細說明及申請專利範圍與本領域中眾所周知之知識及技能組合將明瞭本發明之其他態樣或優點。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張於2018年1月29日提出申請之美國臨時專利申請案第62/623,516號之優先權,其揭示內容係以全文引用的方式併入本文中。
本申請案主張於2018年1月29日提出申請之美國臨時專利申請案第62/623,516號之優先權,其揭示內容係以全文引用的方式併入本文中。
在先前專利申請案中,本申請人已揭示一類新的可用作CDK、特定而言CDK4及CDK6抑制劑之化合物,其具有含有六氫吡嗪-吡啶-NH-嘧啶-吲唑基序之式(II)之核心結構,即4-(2H-吲唑-5-基)-N-(5-(六氫吡嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺核心。參見US 2017/0210726,其係以全文引用的方式併入本文中。
先前報導之此類別之所有較佳化合物均在吲唑及六氫吡嗪部分上含有取代基,如下式(I)中所示。特定而言,六氫吡嗪部分之位置4處之氮(N)含有取代基(式I中之R1
),例如C1
-C3
烷基、較佳地乙基。本發明係基於以下發現:六氫吡嗪部分在4位處未經取代之化合物亦係CDK4及CDK6之活性抑制劑。此發現顯著擴展可用作用於治療CDK4及CDK6有關疾病及病症之潛在治療劑之化合物庫,此乃因可設計多種可在靶向遞送及/或控制釋放方面具有各種優點之前藥,包括本申請案中所揭示之彼等。
在一個態樣中,本發明提供式(I)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥,其中:
R1 係氫或可在生理條件下去除以形成相應未經取代化合物之可代謝基團(前藥);
R2 係選自由以下組成之群:氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C3 -C6 環烷基甲基;
R3 係氫或C1 -C6 烷基;
R4 係氫、鹵素或C1 -C6 烷基;且
R5 係氫或鹵素。
R1 係氫或可在生理條件下去除以形成相應未經取代化合物之可代謝基團(前藥);
R2 係選自由以下組成之群:氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及C3 -C6 環烷基甲基;
R3 係氫或C1 -C6 烷基;
R4 係氫、鹵素或C1 -C6 烷基;且
R5 係氫或鹵素。
在此態樣之一個實施例中,R1
係氫。
在此態樣之另一實施例中,R1
係可在生理條件下去除以形成相應未經取代化合物之可代謝基團。
在一些實施例中,可代謝基團係RC(O)-,其中R係C1
-C8
烷基或C3
-C7
環烷基。在一些實施例中,R係選自(但不限於) H、甲基、乙基、丙基、異丙基或諸如此類,較佳地甲基或乙基且更佳地甲基。
在一些實施例中,可代謝基團係R¢OC(O)-,其中R¢包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基或諸如此類,較佳地甲基或乙基且更佳地甲基。
在此態樣之另一實施例中,R2
係C1
-C6
烷基、C3
-C6
環烷基或C3
-C6
環烷基甲基。
在此態樣之另一實施例中,R2
係甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環戊基、環丙基甲基或環戊基甲基。
在此態樣之另一實施例中,R3
係C1
-C6
烷基。
在此態樣之另一實施例中,R3
係甲基、乙基、丙基或異丙基。
在某些實施例中,本發明提供式(I
)化合物,其中R4
取代基連接在吲唑部分之7位處,其特徵在於式(Ia):
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥,其中:
R1 係氫或RC(O)-,其中R係氫或C1 -C6 烷基;
R2 係選自由以下組成之群:氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及環烷基甲基;
R3 係氫或C1 -C6 烷基;
R4 係氫或鹵素;且
R5 係氫或鹵素。
R1 係氫或RC(O)-,其中R係氫或C1 -C6 烷基;
R2 係選自由以下組成之群:氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及環烷基甲基;
R3 係氫或C1 -C6 烷基;
R4 係氫或鹵素;且
R5 係氫或鹵素。
在此態樣之另一實施例中,R4
係氫或氟。
在此態樣之另一實施例中,R5
係氫或氟。
在此態樣之另一實施例中,R1
係氫;R2
係異丙基、環丙基、環丙基甲基或環戊基;R3
係甲基或乙基,R4
係氫或氟,且R5
係氫或氟。
在此態樣之某些較佳實施例中,R4
取代基連接在吲唑部分之7位處,且R5
係氟,其特徵在於式(Ib):
其中R4
較佳係氫或鹵素;且當R4
係鹵素時,其較佳係氯(Cl)或氟(F),更佳係氟(F);且其中R1
、R2
及且R3
各自在本文所闡述之任一實施例中定義。
在此態樣之某些較佳實施例中,本發明提供選自由以下組成之群之式之化合物:
及
及
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥,其中R1
、R2
及R3
各自在本文所闡述之任一實施例中定義。
關於式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie中任一者之化合物,本發明涵蓋本文所闡述實施例之任何及所有可能之組合,只要此等組合將提供穩定化合物即可。
在此態樣之某些較佳實施例中,本發明提供表1 (見下文)中所列示之化合物及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物及前藥。
在較佳實施例中,本發明提供選自由以下組成之群之化合物:
。
。
在另一態樣中,本發明提供醫藥組合物,其包含根據本文所闡述之任一實施例之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥,及一或多種醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑。
在另一態樣中,本發明提供治療經由至少一種週期蛋白依賴性激酶(CDK)之活性介導的疾病、病症或病狀之方法,其包含向有需要之個體投與治療有效量之根據本文所闡述之任一實施例之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
在此態樣之一個實施例中,本發明提供治療經由至少一種週期蛋白依賴性激酶(CDK)之活性介導的疾病、病症或病狀之方法,其包含向有需要之個體投與醫藥組合物,該醫藥組合物包含治療有效量之根據本文所闡述之任一實施例之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥,及一或多種醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑。
在此態樣之一個較佳實施例中,該至少一種CDK係CDK4、CDK6或其組合。
在此態樣之另一較佳實施例中,疾病或病症係癌症或發炎有關之疾病或病狀。
在此態樣之另一較佳實施例中,發炎有關之疾病或病狀係關節炎(例如風濕性關節炎)或囊性纖維化。
在此態樣之另一較佳實施例中,癌症係選自(但不限於)結腸直腸癌、乳癌、肺癌、尤其非小細胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、神經膠母細胞瘤、外套細胞淋巴瘤(MCL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)以及其併發症。
在此態樣之另一實施例中,本發明之化合物可與第二治療劑之投與組合向有需要之個體投與。
在另一實施例中,第二治療劑係不同的CDK抑制劑、人類表皮生長因子受體(例如HER2)抑制劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑(例如雷帕黴素(rapamycin)之哺乳動物靶標(mTOR)抑制劑)或表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑。
在另一態樣中,本發明提供抑制細胞增殖之方法,其包含利用有效量之根據所闡述之任一實施例之式(I)化合物或其鹽、溶劑合物、前藥或組合物處理細胞。抑制細胞增殖之方法可在活體內進行,例如在個體體內,或在活體外進行,例如在含有個體之增殖細胞之生物樣品中。
在此態樣之較佳實施例中,增殖細胞係癌細胞,例如(但不限於)以下之細胞:結腸直腸癌、乳癌、肺癌、尤其非小細胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、神經膠母細胞瘤、外套細胞淋巴瘤(MCL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)或其併發症。
在另一態樣中,本發明提供抑制週期蛋白依賴性激酶(CDK)之方法,其包含利用有效量之根據本文所闡述之任一實施例之式(I)化合物或其鹽、溶劑合物、前藥或組合物處理該激酶。抑制CDK之方法可在活體內進行,例如在個體體內,或在活體外進行,例如在含有個體之增殖細胞之生物樣品中。
在此態樣之較佳實施例中,週期蛋白依賴性激酶係CDK4、CDK6或其組合。
在另一態樣中,本發明提供根據本文所闡述之任一實施例之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥或組合物之用途,其用於製造用於治療與CDK活性相關之疾病或病症之藥劑。CDK活性較佳係CDK4、CDK6或其組合之活性。
在此態樣之一個實施例中,疾病或病症係選自由以下組成之群:結腸直腸癌、乳癌、肺癌、尤其 非小細胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、神經膠母細胞瘤、外套細胞淋巴瘤(MCL)、慢性骨髓性白血病(CML)及急性骨髓性白血病(AML)。
在此態樣之另一實施例中,疾病或病症係發炎有關之疾病或病狀,例如關節炎、特定而言風濕性關節炎,或囊性纖維化。
在另一態樣中,本發明提供製備式(I
)化合物之方法,其包含使中間體E
與中間體G
偶合之步驟:
其中R1
係RC(O)-或R¢O(CO)-;且其中R、R¢及R2
直至R5
係根據本文所闡述之任一實施例定義,且X3
係Cl、Br或I。
當R1
係氫時,其可藉由鹼或酸催化水解中間體(M)來形成,其中Rp
係保護基團。
當Rp
係保護基團時,該方法進一步包含經由鹼及/或酸介導之水解去除Rp
(例如,利用HCl去除t-Boc基團)以形成式(Iaa)化合物:
在較佳實施例中,Rp
係t-BuOC(O)- (「t-Boc」),其可藉由酸催化之水解容易地去除以形成其中R1
係氫之相應未經取代之化合物。
本文所揭示之前藥可視情況經由式(Iaa
)化合物與醯化劑R1
X4
之反應形成R1
來製備,其中R1
係RC(O)-或ROC(O)-,且X4
係Cl或Br或相應酸酐(RCO)2
O。
在此態樣之一個實施例中,該方法進一步包括將中間體C
轉化為中間體D
且使中間體D
與嘧啶化合物H
偶合以形成中間體E
之步驟:
其中Rx
及Ry
獨立地係烷基、芳基、環烷基,或替代地一起形成伸烷基,其各自視情況經取代經一或多個獨立地選自以下之取代基取代:C1
-C4
烷基、鹵素或苯基;且其中X1
、X2
及X3
各自獨立地係Cl、Br或I,條件係相對於X3
位點,中間體D
選擇性地在X2
位點與化合物H
偶合,較佳地具有高於90:10之選擇性、更佳地具有95:5選擇性且最佳地僅在X2
位點偶合。
在一個具體實施例中,經由溴化物中間體C
(其中X1
係Br)與雙(頻哪醇)二硼(B2
pin2
)在觸媒(例如Pd(dppf)Cl2
)存在下之反應以形成經5-(頻哪醇)硼取代之2H-吲唑中間體D
來實現硼化,其中Rx
及Ry
一起形成1,1,2,2-四甲基-伸乙基。然後中間體D
與化合物5-氟-2,4-二氯嘧啶(H
,其中R5
係氟,且X2
及X3
二者均係氯)反應形成期望之經5-(嘧啶-4-基)取代之2H-吲唑中間體E
(R5
係F且X3
係Cl)。
在此態樣之一個實施例中,該方法進一步包括經由膦介導之縮合/環化將鄰硝基苯甲醛起始材料S1
轉化為中間體A
且經由在2H-吲唑中間體A
之3位處去質子化且烷基化將中間體A
轉化為中間體C
之步驟:
其中X1
係Cl、Br、I或MeSO3
-;且其中R2
及R3
係如根據本文所闡述之任一實施例所定義。
在此態樣之另一實施例中,替代地,將中間體A
轉化為中間體C
包含將中間體A
轉化為醇中間體B
,之後使醇中間體B
還原以形成中間體C
:
其中R2a
及R2b
各自獨立地係氫、烷基、環烷基,或一起形成伸烷基,從而使得在中間體C
中所形成之基團係如根據本文所闡述之任一實施例所定義之R2
。藉由使用相應醛或酮作為烷基化劑或溶劑,此方法尤其便於製備其中R2
係乙基、丙基、異丙基、異丁基、環烷基、環烷基甲基或諸如此類之中間體C
。
在此態樣之一個實施例中,該方法進一步包括經由使吡啶醛化合物S2
與六氫吡嗪化合物S3
偶合以形成中間體F
,之後將該中間體F
轉化為中間體G
從而形成中間體G
之步驟:
其中Rp
係保護基團或R1
,其中R1
係RC(O)-或ROC(O)-;X4
係選自由以下組成之群:Cl、Br、I及-NO2
;且
其中該將中間體F轉化為中間體G包含在X4
係Cl、Br或I時用NH2
替代X4
;或替代地在X4
係-NO2
時使硝基(-NO2
)還原為胺基(-NH2
)。
本發明所提供之化合物亦可用於研究生物學及病理學現象中之激酶;研究由此等激酶調介之信號轉導路徑;及對比性評估新的激酶抑制劑。
除非另外指示,否則如本文所使用之術語「烷基」意欲包括含有1至8個碳、較佳地1至6個、更佳地1至4個碳之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基二者。該術語涵蓋(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、異丁基、戊基、己基或諸如此類。
除非另外指示,否則如本文所使用之術語「伸烷基」係指藉由去除兩個氫原子而衍生自烷烴之二價飽和脂肪族基團。實例包括(但不限於)亞甲基(-CH2
-)、伸乙基(-CH2
CH2
-)、伸丙基(-CH2
CH2
CH2
-)或諸如此類。
除非另外指示,否則如本文所使用之術語「環烷基」單獨或作為另一基團之一部分包括具有3至8個碳形成環之飽和環狀烴基團。實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
除非另外指示,否則如本文所使用之術語「芳基」單獨或作為另一基團之一部分係指在環部分中含有6至10個碳之單環或二環芳香族基團(例如苯基及萘基,包括1-萘基及2-萘基)。
如本文所使用之「鹵基」或「鹵素」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。
此外,烷基、伸烷基、環烷基及環烷基甲基可視情況獨立地經一或多個、較佳地1至3個獨立地選自由鹵素及C1
-C4
烷基組成之群之取代基進一步取代。
本發明之化合物通常被認為係有機鹼,其能夠與酸、具體而言醫藥上可接受之酸反應,以形成醫藥上可接受之鹽。
如本文所使用,術語「醫藥上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷範圍內適於與人類及低等動物之組織接觸使用而無過度毒性、刺激性、過敏反應及諸如此類,且與合理益處/風險比相稱之彼等鹽。醫藥上可接受之鹽為業內所熟知。例如,參見S. M. Berge等人,J. Pharm. Sci.
,1977
,66
, 1-19,其係以引用的方式併入本文中。本發明之化合物之醫藥上可接受之鹽包括衍生自適宜無機及有機酸之彼等。醫藥上可接受之無毒酸加成鹽之實例係胺基與無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或與有機酸(例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)或藉由使用業內所使用之其他方法(例如離子交換)形成之鹽。其他醫藥上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及諸如此類。較佳之醫藥上可接受之鹽包括鹽酸鹽。
如本文所使用之術語「溶劑合物」意指本發明之化合物與化學計量或非化學計量量之溶劑分子之物理締合。舉例而言,一分子化合物與一或多個、較佳地一至三個溶劑分子締合。多個(例如1.5或2個)化合物分子亦可能共享一個溶劑分子。此物理締合可包括氫鍵結。在某些情況下,溶劑合物將能夠作為結晶固體分離。溶劑合物中之溶劑分子可以規則排列及/或無序排列存在。例示性溶劑合物包括(但不限於)水合物、乙醇合物、甲醇合物及異丙醇合物。溶劑化方法為業內所眾所周知。
儘管本文所揭示之通式(I)化合物自身可呈「前藥」形式,即當R1
係醯基(即,RC(O)-)或酯(即,ROC(O)-)基時,但該等「前藥」可在活體內在生理條件下自其他「前藥」生成。因此,對於所揭示之該等化合物,如本文所使用之術語「前藥」係指可在活體內轉變(例如,藉由在血液中水解)以產生母體化合物之化合物的衍生物。本發明中前藥之常見實例包括(但不限於)活性胺化合物之醯胺或磷醯胺形式,例如式(II)化合物:
其中R6
係醯基(例如乙醯基、丙醯基、甲醯基等)或磷醯基[例如-P(=O)(OH)2
];或替代地,當活性化合物中之R3
係氫時,相應醯胺或磷醯胺化合物可用作前藥。此等醯胺或磷醯胺前藥化合物可根據如業內所已知之習用方法來製備。
對於在療法中使用,當治療有效量之本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物可作為化學原料投與時,活性成分可作為醫藥組合物呈遞。因此,本揭示內容進一步提供醫藥組合物,其包括本發明之任何化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物,及一或多種、較佳地一至三種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或其他賦形劑。在與調配物之其他成分相容且不對所治療個體有害之意義上,該(等)載劑、稀釋劑或其他賦形劑必須係可接受的。
如本文所使用之術語「醫藥上可接受」係指在合理醫學判斷範圍內適用於與患者組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
可以每單位劑量含有預定量之活性成分之單位劑型呈遞醫藥調配物。通常,本揭示內容之醫藥組合物將每1至5天一次至約1-5次/天投與,或替代地作為連續輸注投與。此投與可用作慢性或急性療法。可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分之量將端視於以下而變化:所治療之病狀、病狀之嚴重程度、投與時間、投與途徑、所採用化合物之排泄速率、治療之持續時間及患者之年齡、性別、體重及狀況。較佳單位劑量調配物係含有活性成分之如上文所述日劑量或亞劑量或其適當分數之彼等。通常,利用實質上小於化合物之最佳劑量之較小劑量起始治療。此後,以小增量增加劑量直至達到該等情況下之最佳效應為止。一般而言,最期望以通常將提供有效結果而不引起實質性傷害或有害副作用之濃度位準投與化合物。
當本揭示內容之組合物包含本揭示內容之化合物與一或多種、較佳地一或兩種其他治療劑或預防劑之組合時,化合物及其他藥劑二者通常均以介於在單一療法方案中通常投與劑量之約10%至150%之間且更佳地介於約10%與80%之間的劑量值存在。
醫藥調配物可適於藉由任何適當途徑投與,例如藉由經口(包括經頰或舌下)、經直腸、經鼻、局部(包括經頰、舌下或經皮)、經陰道或非經腸(包括皮下、皮內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內、靜脈內或真皮內注射或輸注)途徑。此等調配物可藉由藥學技術中已知之任何方法來製備,例如藉由使活性成分與一或多種載劑或賦形劑締合。經由投與或藉由注射投與係較佳的。
適於經口投與之醫藥調配物可以如下形式呈遞:離散單元,例如膠囊或錠劑;粉末或顆粒;於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液;可食用泡沫或攪打起泡物質;或水包油型液體乳液或油包水型乳液。
舉例而言,對於以錠劑或膠囊形式經口投與而言,可將活性藥物組分與醫藥上可接受之經口無毒惰性載劑(例如,乙醇、甘油、水及諸如此類)組合。粉末係藉由將化合物粉碎成適宜微細大小並與以類似方式粉碎之醫藥載劑(例如,可食用碳水化合物,如例如澱粉或甘露醇)混合來製備。亦可存在矯味劑、防腐劑、分散劑及著色劑。
膠囊係藉由製備如上文所闡述之粉末混合物並填充成型明膠外殼來製得。可在填充操作之前向粉末混合物添加助流劑及潤滑劑(例如,膠質二氧化矽、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇)。亦可添加崩解劑或增溶劑(例如,瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉)以改良在攝入膠囊時藥劑之可用性。
此外,在期望或需要時,亦可將適宜黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑併入至混合物中。適宜黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成樹膠(例如阿拉伯樹膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇及諸如此類。該等劑型中所使用之潤滑劑包括油酸鈉、氯化鈉及諸如此類。崩解劑包括(但不限於)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠及諸如此類。錠劑係藉由(例如)製備粉末混合物、製粒或擊壓、添加潤滑劑及崩解劑且壓製成錠劑來調配。粉末混合物係藉由使適宜粉碎之化合物與如上文所闡述之稀釋劑或鹼及視情況黏合劑(例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠或聚乙烯基吡咯啶酮)、溶液阻滯劑(例如石蠟)、再吸收加速劑(例如四級鹽)及/或吸收劑(例如膨潤土、高嶺土(kaolin)或磷酸氫鈣)混合來製備。粉末混合物可藉由用黏合劑(例如糖漿、澱粉膏糊、阿拉伯膠漿(acadia mucilage)或纖維素或聚合物材料之溶液)潤濕並迫使穿過網篩來製粒。作為製粒之替代方案,可使粉末混合物通過錠劑機且結果係使成形不佳之團塊破碎成顆粒。可借助添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油對顆粒進行潤滑以防止黏至錠劑形成模具。然後將經潤滑之混合物壓製成錠劑。亦可將本揭示內容之化合物與自由流動之惰性載劑組合,且不經歷製粒或擊壓步驟即直接壓製成錠劑。亦可提供由蟲膠之密封塗層、糖或聚合材料之塗層及蠟之拋光塗層組成的透明或不透明保護性塗層。可向該等塗層中添加染料以區分不同單位劑量。
諸如溶液、糖漿及酏劑等口服液可以劑量單位形式製備,從而使得給定量含有預定量之化合物。糖漿可藉由將化合物溶解於經適宜調味之水溶液中來製備,而酏劑係經由使用無毒媒劑來製備。亦可添加增溶劑及乳化劑(例如乙氧基化異硬脂基醇及聚氧化乙烯山梨醇醚)、防腐劑、矯味添加劑(例如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其他人造甜味劑及諸如此類)。
若適當,則供經口投與之劑量單位調配物可經微囊化。亦可藉由(例如)在聚合物、蠟或諸如此類中塗覆或包埋微粒材料來製備調配物以延長或維持釋放。
應理解,除上文所具體提及之成分以外,調配物可包括業內關於所討論調配物類型之其他習用試劑,例如適於經口投與之彼等可包括矯味劑。
術語「個體」或「患者」包括人類及其他哺乳動物二者,較佳地人類。
術語「治療有效量」係指當化合物或組合物投與個體以治療疾病時足以實現此疾病治療之量。「治療有效量」可尤其端視於化合物、疾病及其嚴重程度以及欲治療個體之年齡、體重或其他因素而變化。當應用於單獨投與之個別活性成分時,該術語係指該單獨成分。當應用於組合時,該術語係指引起治療效應之活性成分之組合量,不論係組合、連續或同時投與。
在一些實施例中,術語「治療(treating或treatment)」係指抑制疾病、病症或病狀,即停止其發展;或減輕疾病、病症或病狀,即引起疾病、病症及/或病狀之消退。因此,在一些實施例中,「治療(treating或treatment)」係指改善疾病或病症,其可包括改善一或多種物理參數,但所治療之個體可察覺不出。在一些實施例中,「治療(treating或treatment)」包括在物理方面調節疾病或病症(例如,穩定可察覺到之症狀)或在生理學方面調節疾病或病症(例如,穩定物理參數)或二者皆有。在一些實施例中,「治療(treating或treatment)」包括延遲疾病或病症之發作。
方法
縮寫
本申請案中可使用以下縮寫:
B2 pin2 =雙(頻哪醇)二硼
MeOH =甲醇
LDA =二異丙基胺基鋰
LiHMDS =雙(三甲基矽基)胺基鋰[LiN(SiMe3)2]
Pd(dppf)Cl2 = [1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)
Pd2 (dba)3 =參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)
Xantphos = 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基
nBu3 P =三-正丁基膦
DCM =二氯甲烷
THF =四氫呋喃;
DIEA = DIPEA =二異丙基乙胺;
sat. =飽和水溶液;
aq. =水性
FCC =使用二氧化矽之急速管柱層析;
TFA =三氟乙酸;
r.t. =室溫;
DMF =N,N -二甲基甲醯胺;
DMSO =二甲亞碸;
DMA =N,N -二甲基乙醯胺;
EtOAc =乙酸乙酯;
h =小時
縮寫
本申請案中可使用以下縮寫:
B2 pin2 =雙(頻哪醇)二硼
MeOH =甲醇
LDA =二異丙基胺基鋰
LiHMDS =雙(三甲基矽基)胺基鋰[LiN(SiMe3)2]
Pd(dppf)Cl2 = [1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)
Pd2 (dba)3 =參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)
Xantphos = 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基
nBu3 P =三-正丁基膦
DCM =二氯甲烷
THF =四氫呋喃;
DIEA = DIPEA =二異丙基乙胺;
sat. =飽和水溶液;
aq. =水性
FCC =使用二氧化矽之急速管柱層析;
TFA =三氟乙酸;
r.t. =室溫;
DMF =N,N -二甲基甲醯胺;
DMSO =二甲亞碸;
DMA =N,N -二甲基乙醯胺;
EtOAc =乙酸乙酯;
h =小時
化學合成
式 (I ) 化合物之合成
式 (I ) 化合物之合成
式(I
)化合物之合成例示於一般合成方案1-4中:
1. 吲唑中間體C 之合成(方案1)
使適宜5-鹵基-2-硝基苯甲醛起始材料S1 (X1 = Cl、Br或I)與一級胺(R3 NH2 )在膦(例如三-丁基膦)存在下反應以形成吲唑衍生物A (Genung, N. E.等人,Org. Lett. 2014 16 , 3114-3117),進而使用強鹼(例如LDA)在3位去質子化,之後與烷基化試劑R2 X (X=例如Cl、Br、I或甲烷磺酸酯)反應以形成期望R2 、R3 及R4 在適當位置處之中間體C 。替代地,可使去質子化化合物A 與醛或酮反應以形成醇加成物,其經還原(例如由二烷基矽烷還原)以形成期望中間體C 。
1. 吲唑中間體C 之合成(方案1)
使適宜5-鹵基-2-硝基苯甲醛起始材料S1 (X1 = Cl、Br或I)與一級胺(R3 NH2 )在膦(例如三-丁基膦)存在下反應以形成吲唑衍生物A (Genung, N. E.等人,Org. Lett. 2014 16 , 3114-3117),進而使用強鹼(例如LDA)在3位去質子化,之後與烷基化試劑R2 X (X=例如Cl、Br、I或甲烷磺酸酯)反應以形成期望R2 、R3 及R4 在適當位置處之中間體C 。替代地,可使去質子化化合物A 與醛或酮反應以形成醇加成物,其經還原(例如由二烷基矽烷還原)以形成期望中間體C 。
方案1
2. 經嘧啶取代之2H-吲唑中間體E 之合成(方案2)
2. 經嘧啶取代之2H-吲唑中間體E 之合成(方案2)
使中間體C
在觸媒(例如鈀觸媒)存在下經歷硼化反應以形成硼酸酯中間體D
,使該硼酸酯中間體D
與經鹵素取代之嘧啶衍生物H
反應以形成5-(嘧啶-3-基)-吲唑中間體E
。
方案2
3. 2-胺基-5-六氫吡嗪基甲基-吡啶中間體G 之合成(方案3(a)及3(b))
使經6-鹵素或6-硝基取代之吡啶-3-甲醛起始材料S2 及經1-R1 取代(其中R1 不係氫)或經1-Rp 取代之六氫吡嗪起始材料S3 經歷還原胺化反應以形成2-胺基-5-六氫吡嗪基甲基-吡啶中間體F ,其經由取代鹵素或還原吡啶環上之硝基進而轉化成2-胺基-5-六氫吡嗪基甲基-吡啶中間體G 。
3. 2-胺基-5-六氫吡嗪基甲基-吡啶中間體G 之合成(方案3(a)及3(b))
使經6-鹵素或6-硝基取代之吡啶-3-甲醛起始材料S2 及經1-R1 取代(其中R1 不係氫)或經1-Rp 取代之六氫吡嗪起始材料S3 經歷還原胺化反應以形成2-胺基-5-六氫吡嗪基甲基-吡啶中間體F ,其經由取代鹵素或還原吡啶環上之硝基進而轉化成2-胺基-5-六氫吡嗪基甲基-吡啶中間體G 。
方案3
4. 式(I )化合物之合成(方案4(a)及4(b))
在觸媒(例如鈀觸媒)存在下,使經嘧啶取代之2H-吲唑中間體E 與2-胺基-5-六氫吡嗪甲基-吡啶中間體G 偶合提供其中R1 不係氫之式(I)化合物。替代地,使2H-吲唑中間體E與經Rp 取代之中間體G偶合形成中間體(M),之後去除保護基團Rp 以形成其中R1 係氫之式(I)化合物。其中R1 係氫之式(I)化合物亦可藉由與醯化劑反應進一步轉化成其中R1 不係氫之其他式(I)化合物。
4. 式(I )化合物之合成(方案4(a)及4(b))
在觸媒(例如鈀觸媒)存在下,使經嘧啶取代之2H-吲唑中間體E 與2-胺基-5-六氫吡嗪甲基-吡啶中間體G 偶合提供其中R1 不係氫之式(I)化合物。替代地,使2H-吲唑中間體E與經Rp 取代之中間體G偶合形成中間體(M),之後去除保護基團Rp 以形成其中R1 係氫之式(I)化合物。其中R1 係氫之式(I)化合物亦可藉由與醯化劑反應進一步轉化成其中R1 不係氫之其他式(I)化合物。
方案4
實例
以下非限制性實例進一步說明本發明之某些態樣。該等化合物係根據上文所闡述之一般合成方案來製備。
以下非限制性實例進一步說明本發明之某些態樣。該等化合物係根據上文所闡述之一般合成方案來製備。
5- 氟 -4-(3- 異丙基 -2- 甲基 -2H- 吲唑 -5- 基 )-N-(5-( 六 氫 吡 嗪 -1- 甲基 ) 吡 啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽 (1·HCl)
化合物1 係使用下文方案5來製備,且出於說明目的進一步描述實驗細節。
化合物1 係使用下文方案5來製備,且出於說明目的進一步描述實驗細節。
方案
5
4-((6- 溴吡 啶 -3- 基 ) 甲基 ) 六 氫 吡 嗪 -1- 甲酸第三丁基酯 (iii)
將5-溴吡啶-2-甲醛(i ;71.4 g, 384 mmol, 1 當量)、1-Boc-六氫吡嗪(ii ;72.8 g, 391 mmol, 1.02 當量)、二氯甲烷(1.2 L)及乙酸(2.4 mL)之溶液冷卻至15℃,且在25℃下將三乙醯氧基硼氫化鈉(164.9 g, 777.8 mmol, 2.03 當量)逐份添加至混合物。將所得溶液在室溫下攪拌24 h。在15℃下逐份添加另一份三乙醯氧基硼氫化鈉(13 g, 61.3 mmol, 0.16 當量)。然後利用2 N NaOH水溶液(250 mL)使反應物淬滅,且將所得溶液再攪拌0.5 h。將有機層用水洗滌兩次,乾燥並濃縮。利用4:1石油醚/乙酸乙酯使殘餘物再結晶,產生107.7 g (78%產率)呈淺黃色固體之iii 。
將5-溴吡啶-2-甲醛(i ;71.4 g, 384 mmol, 1 當量)、1-Boc-六氫吡嗪(ii ;72.8 g, 391 mmol, 1.02 當量)、二氯甲烷(1.2 L)及乙酸(2.4 mL)之溶液冷卻至15℃,且在25℃下將三乙醯氧基硼氫化鈉(164.9 g, 777.8 mmol, 2.03 當量)逐份添加至混合物。將所得溶液在室溫下攪拌24 h。在15℃下逐份添加另一份三乙醯氧基硼氫化鈉(13 g, 61.3 mmol, 0.16 當量)。然後利用2 N NaOH水溶液(250 mL)使反應物淬滅,且將所得溶液再攪拌0.5 h。將有機層用水洗滌兩次,乾燥並濃縮。利用4:1石油醚/乙酸乙酯使殘餘物再結晶,產生107.7 g (78%產率)呈淺黃色固體之iii 。
4-((6- 胺基吡 啶 -3- 基 ) 甲基 ) 六 氫 吡 嗪 -1- 甲酸第三丁基酯 (iv)
於500 mL高壓釜中,將中間體iii (100 g, 281 mmol, 1 當量)、Cu2 O (20 g 140 mmol, 0.5 當量)及aq NH3 ·H2 O (250 mL, 2.5 當量)之溶液在120℃ (16 Mpa)下攪拌8 h。使溶液冷卻至室溫,然後利用2 N NaOH水溶液(1 L)淬滅並用CH2 Cl2 萃取兩次。將有機相用15 L鹽水洗滌,然後乾燥並濃縮。藉由管柱層析(矽膠上50:1至10:1 CH2 Cl2 /MeOH)進行純化產生25.4 g (31%產率)呈灰白色固體之iv 。
於500 mL高壓釜中,將中間體iii (100 g, 281 mmol, 1 當量)、Cu2 O (20 g 140 mmol, 0.5 當量)及aq NH3 ·H2 O (250 mL, 2.5 當量)之溶液在120℃ (16 Mpa)下攪拌8 h。使溶液冷卻至室溫,然後利用2 N NaOH水溶液(1 L)淬滅並用CH2 Cl2 萃取兩次。將有機相用15 L鹽水洗滌,然後乾燥並濃縮。藉由管柱層析(矽膠上50:1至10:1 CH2 Cl2 /MeOH)進行純化產生25.4 g (31%產率)呈灰白色固體之iv 。
5-(2- 氯 -5- 氟 嘧啶 -4- 基 )-3- 異丙基 -2- 甲基 -2H- 吲唑 (vii)
使5-溴-3-異丙基-2-甲基-2H -吲唑(v ;30 g, 118 mmol, 1 當量)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(36.1 g, 142 mmol, 1.2 當量)、KOAc (23.3g, 237.8 mmol, 2 當量)於DMF (150 mL)中之溶液脫氣。添加Pd(dppf)Cl2 (2.6 g, 0.01 當量),且將反應混合物在N2 氛圍下在90-100℃下攪拌8 h,冷卻至30-40℃,且然後用300 mL水稀釋。將混合物在0-10℃下攪拌1-2 h,且藉由過濾收集產物。用水洗滌濾餅,得到3-異丙基-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2H -吲唑(vi ),其直接用於下一步驟中。
使5-溴-3-異丙基-2-甲基-2H -吲唑(v ;30 g, 118 mmol, 1 當量)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(36.1 g, 142 mmol, 1.2 當量)、KOAc (23.3g, 237.8 mmol, 2 當量)於DMF (150 mL)中之溶液脫氣。添加Pd(dppf)Cl2 (2.6 g, 0.01 當量),且將反應混合物在N2 氛圍下在90-100℃下攪拌8 h,冷卻至30-40℃,且然後用300 mL水稀釋。將混合物在0-10℃下攪拌1-2 h,且藉由過濾收集產物。用水洗滌濾餅,得到3-異丙基-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2H -吲唑(vi ),其直接用於下一步驟中。
將中間體vi
(1當量)、2,4-二氯-5-氟嘧啶(23.75 g, 180 mmol, 1.2 當量)、K2
CO3
(32.76 g, 237 mmol, 1.3 當量)、Pd(dppf)Cl2
(0.87 g, 0.03 當量)、1,4-二噁烷(300 mL)及水(60 mL, 2 當量)之經脫氣混合物在N2
氛圍下在85-95℃下攪拌5-8 h。在冷卻至30-40℃後,將反應混合物過濾且將濾液在真空中部分濃縮,且然後緩慢添加至300 mL水。用二氯甲烷萃取所得混合物,且將有機相用水洗滌,乾燥,濃縮並藉由管柱層析(矽膠上之50:1至10:1 CH2
Cl2
/MeOH)進行純化,產生14.8 g (40%產率)呈灰白色固體之vii
。1
H NMR (300 MHz, CDCl3
, δ): 1.58 (d, 6H), 3.48-3.57 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 7.24 (d,1H), 8.03-8.07 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.68 (s, 1H);LC-MS (ES+)m/z
: 305 (M+H)+
。
4-((6-((5- 氟 -4-(3- 異丙基 -2- 甲基 -2H- 吲唑 -5- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡 啶 -3- 基 ) 甲基 ) 六 氫 吡 嗪 -1- 甲酸第三丁基酯 (viii)
利用N2 使vii (14.8 g, 484 mmol, 1.0 當量)、iv (16.3 g, 557 mmol, 1.15 當量)、K3 PO4 ·3H2 O (25.8 g, 967 mmol, 2.0 當量)、Pd(dba)3 (1.3 g, 1.5 mmol, 0.03 當量)及Xantphos (0.8 g, 1.5 mmol, 0.03 當量)於150 mL 1,4-二噁烷中之混合物脫氣,然後加熱,同時在90-100℃下攪拌24 h。添加額外之Pd(dba)3 (0.42 g, 0.72 mmol, 0.015 當量)及Xantphos (0.42 g, 0.72 mmol, 0.015 當量),且繼續在攪拌下在90-100℃下加熱8 h。使反應混合物冷卻至40-50℃,添加至冰-水(300 mL),攪拌3-5 h並用二氯甲烷萃取。將有機相用水洗滌,乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠上之50:1至10:1 CH2 Cl2 /MeOH)進行純化提供22.8 g (84%產率)呈灰白色固體之viii 。
利用N2 使vii (14.8 g, 484 mmol, 1.0 當量)、iv (16.3 g, 557 mmol, 1.15 當量)、K3 PO4 ·3H2 O (25.8 g, 967 mmol, 2.0 當量)、Pd(dba)3 (1.3 g, 1.5 mmol, 0.03 當量)及Xantphos (0.8 g, 1.5 mmol, 0.03 當量)於150 mL 1,4-二噁烷中之混合物脫氣,然後加熱,同時在90-100℃下攪拌24 h。添加額外之Pd(dba)3 (0.42 g, 0.72 mmol, 0.015 當量)及Xantphos (0.42 g, 0.72 mmol, 0.015 當量),且繼續在攪拌下在90-100℃下加熱8 h。使反應混合物冷卻至40-50℃,添加至冰-水(300 mL),攪拌3-5 h並用二氯甲烷萃取。將有機相用水洗滌,乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠上之50:1至10:1 CH2 Cl2 /MeOH)進行純化提供22.8 g (84%產率)呈灰白色固體之viii 。
5-
氟
-4-(3-
異丙基
-2-
甲基
-2H-
吲唑
-5-
基
)-N-(5-(
六
氫
吡
嗪
-1-
基甲基
)
吡
啶
-2-
基
)
嘧啶
-2-
胺鹽酸鹽
(
1·HCl)
將viii
(25.1 g, 604 mmol, 1.0 當量)於HCl (g)於乙酸乙酯/甲醇(500 mL)混合物中之溶液在室溫下攪拌24 h。將該溶液濃縮,產生29.8 g (99%產率)呈灰白色固體之1·HCl
。1
HNMR (300 MHz, D2
O, d): 1.44 (d, 6 H,J
= 7 Hz), 3.44-3.56 (重疊m, 9H), 4.06 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 7.43 (d, 1H,J
= 7.4), 7.55 (d, 1H,J
= 7.6), 8.00-8.63 (m, 5H) ppm.;LC-MS (ES+)m/z
: 461 (M+H)+
。
1
之游離鹼形式可藉由採用諸如NaOH、Na2
CO3
等適當鹼之標準技術來形成。
本發明之化合物1
及其他所選實例(化合物2
-36
)列示於表1中,所有該等均係根據本文所闡述之方法來製備或可根據本文所闡述之方法來製備。
表1. 式(I)化合物之所選實例
生物學分析
式(I)化合物係新穎CDK4/6抑制劑,其已或可根據下文所闡述之程序評估其活性,該等程序使用化合物1 ·HCl來說明。
式(I)化合物係新穎CDK4/6抑制劑,其已或可根據下文所闡述之程序評估其活性,該等程序使用化合物1 ·HCl來說明。
將CDK4/週期蛋白D1、CDK4/週期蛋白D3、CDK6/週期蛋白D1及CDK6/週期蛋白D3分別添加至新鮮製備之受質溶液(RB蛋白,3 μM),該受質溶液係於新鮮製得之反應緩衝液(20 mM Hepes (pH 7.5)、10 mM MgCl2
、1 mM EGTA、0.02% Brij35、0.02 mg/mL BSA、0.1 mM Na3
VO4
、2 mM DTT、1% DMSO)中,且輕輕混合。以10劑量IC50
模式利用以0.1 μM開始之3倍稀釋對化合物1·
HCl進行測試。製備化合物1·
HCl並稀釋於DMSO中,且藉由聲學技術(Echo550;奈升範圍)遞送至激酶/受質反應混合物中,然後在室溫下培育20 min。然後將33P-ATP (1 μM)添加至反應混合物中以起始反應。將激酶反應物在室溫下培育2小時。將反應物點在P81離子交換紙上,且藉由過濾結合方法檢測放射性。激酶活性數據表示為與媒劑(二甲亞碸)反應物相比,測試樣品中剩餘激酶活性之百分比。藉由利用Prism (GraphPad Softwere)中之「四參數邏輯斯諦方程(four parameter logistic equation)」擬合至非線性回歸曲線獲得化合物之IC50
值及每一激酶之曲線擬合。在該等條件下,測定與乙基化對應體(即N-(5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-異丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺或化合物37
)之彼等IC50
值相比,所有4種激酶(CDK4/週期蛋白D1、CDK4/週期蛋白D3、CDK6/週期蛋白D1及CDK6/週期蛋白D3)之1
·HCl之IC50
值,且示於表2中。該等結果與化合物37
之彼等結果相當,或在某些情形下優於化合物37
之彼等結果。此發現之意義在於,主要化合物1
可經由本文所揭示之各種前藥形式投與,其可在生理條件下水解以原位生成活性化合物1
,其中1
用作共同活性部分,由此達成控制釋放以更佳地靶向疾病、特定而言腫瘤。
表2. 化合物1
·HCl及37
針對CDK4/週期蛋白D1
、CDK4/週期蛋白D3
、CDK6/週期蛋白D1
及CDK6/週期蛋白D3
之IC50
值。
熟習此項技術者將理解,可在不背離本發明之精神之情形下對本發明之化合物、組合物及/或方法作出多種及各種修改。因此,本文所闡述之本發明之各個實施例僅為說明性,且不意欲以任何方式限制本發明之範圍。本文所引用之所有參考文獻均係以全文引用的方式併入。
Claims (27)
- 一種式(I)化合物, 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物,其中: R1 係氫、-C(O)R或-C(O)OR¢,其中R係氫、C1 -C8 烷基或C3 -C7 環烷基;且其中R¢係C1 -C8 烷基或C3 -C7 環烷基; R2 及R3 各自獨立地係氫、C1 -C8 烷基、C3 -C7 環烷基或C3 -C7 環烷基甲基; R4 係氫、鹵素、C1 -C8 烷基或C3 -C7 環烷基;且 R5 係氫或鹵素。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物,其中R1 係氫。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物,其中R1 係-C(O)R,其中R係C1 -C6 烷基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物,其中R1 係-C(O)R,其中R係甲基、乙基、丙基或異丙基。
- 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物,其中R2 係C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或C3 -C6 環烷基甲基。
- 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物,其中R2 係甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環戊基、環丙基甲基或環戊基甲基。
- 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物,其中R3 係C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基。
- 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物,其中R3 係甲基、乙基、丙基、異丙基或環丙基。
- 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物,其中R4 係位於吲唑環之7位處,其特徵在於式Ia:。 (Ia)
- 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物,其中R4 係氫或鹵素。
- 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物,其中R5 係氫或氟。
- 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物,其中R1 係氫或-C(O)R,其中R係甲基或乙基;R2 係異丙基、環丙基、環丙基甲基或環戊基;R3 係甲基或乙基;R4 係氫或氟;且R5 係氫或氟。
- 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物,其係選自由以下組成之群:及。
- 如請求項13之化合物,其中R1 係氫或CH3 C(O)-;R2 係異丙基;且R3 係甲基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物,其係選自表1之列表。
- 一種醫藥組合物,其包含如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物,及一或多種醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑。
- 一種治療經由至少一種週期蛋白依賴性激酶(CDK)之活性介導的疾病、病症或病狀之方法,其包含向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或如請求項16之醫藥組合物。
- 如請求項17之方法,其中該至少一種CDK係CDK4、CDK6或其組合。
- 如請求項17或18之方法,其中該疾病或病症係選自由以下組成之群:結腸直腸癌、乳癌、肺癌、尤其非小細胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、神經膠母細胞瘤、外套細胞淋巴瘤(MCL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、關節炎及囊性纖維化。
- 如請求項17至19中任一項之方法,其與向該個體投與第二治療劑組合。
- 如請求項20之方法,其中該第二治療劑係不同的CDK抑制劑、HER2抑制劑、mTOR抑制劑或EGFR抑制劑。
- 一種抑制細胞增殖之方法,其包含利用有效量之如請求項1至15中任一項之化合物或其鹽或溶劑合物或如請求項16之醫藥組合物處理增殖細胞。
- 一種抑制週期蛋白依賴性激酶(CDK)之方法,其包含利用有效量之如請求項1至15中任一項之化合物或其鹽、溶劑合物或組合物處理該激酶。
- 如請求項23之方法,其中該週期蛋白依賴性激酶係CDK4、CDK6或其組合。
- 一種如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或如請求項16之組合物之用途,其用於製造用於治療與CDK活性相關之疾病或病症之藥劑,其中該CDK係CDK4、CDK6或其組合。
- 如請求項25之用途,其中該疾病或病症係選自由以下組成之群:結腸直腸癌、乳癌、肺癌、尤其非小細胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、神經膠母細胞瘤、外套細胞淋巴瘤(MCL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)及發炎有關之疾病及病狀。
- 一種製備式(I)化合物之方法,其包含使中間體E 與中間體G 偶合之步驟: 其中Rp 係保護基團,或當R1 不係氫時與R1 相同; 其中當Rp 係保護基團時,該方法進一步包含經由鹼及/或酸介導之水解去除Rp 以形成式(Iaa)化合物: 及使該化合物(Iaa)與醯化劑R1 X4 反應以形成(I ),其中R1 係RC(O)-或R¢OC(O)-,且X4 係Cl或Br: 且R、R¢及R2 至R5 各自獨立地如請求項1至15中任一項中所定義,且X3 係Cl、Br或I。
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