JP7337395B2 - Cdk4およびcdk6阻害剤としての2h-インダゾール誘導体およびその治療上の使用 - Google Patents
Cdk4およびcdk6阻害剤としての2h-インダゾール誘導体およびその治療上の使用 Download PDFInfo
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Description
本特許出願は、米国特許法第119条(e)の下で、2018年1月29日に出願された、その開示がその全体において参照により本明細書に援用される、米国仮出願第62/623,516号に基づく優先権を主張する。
[技術分野]
本発明は、特定のサイクリン依存性キナーゼ(CDK)、特にCDK4およびCDK6により媒介される、疾患、障害、または病状の、治療または予防のための化合物、組成物、および方法の分野に関連する。前記疾患としては、様々な癌が挙げられる。
R1は水素、または生理学的条件下で除去されて対応する非置換化合物を形成し得る代謝可能な官能基であり、前記代謝可能な置換基は、以下に限定されないが、Rが、それぞれ(水素を除いて)置換されていてもよいH、C1~C8アルキルまたはC3~C7シクロアルキルである-C(O)R、および、R’がそれぞれ置換されていてもよいC1~C8アルキルまたはC3~C7シクロアルキルである-C(O)OR’からなる群から選択され;
R2は、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、およびシクロアルキルメチルからなる群から選択され;
R3は、水素またはC1~C6アルキルであり;
R4は、水素、ハロゲン、またはC1~C6アルキルであり;かつ、
R5は、水素またはハロゲンである。
先の特許出願において、本出願人は、CDK、詳細にはCDK4およびCDK6の阻害剤として有用な、ピペラジン-ピリジン-NH-ピリミジン-インダゾール骨格、すなわち4-(2H-インダゾール-5-イル)-N-(5-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン中心を含む、式(II)の中心骨格を有する、新規の種の化合物を開示している。その全体が参照により本明細書に援用される、US 2017/0210726を参照のこと。
式中、
R1は水素または生理学的条件下で除去されて対応する非置換化合物を形成し得る代謝可能な官能基(プロドラッグ)であり;
R2は、水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、およびC3-C6シクロアルキルメチルからなる群から選択され;
R3は水素またはC1-C6アルキルであり;
R4は水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルであり;かつ、
R5は水素またはハロゲンである。
式中、
R1は水素またはRC(O)-であり、Rは水素またはC1-C6アルキルであり;
R2は、水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、およびシクロアルキルメチルからなる群から選択され;
R3は水素またはC1-C6アルキルであり;
R4は水素またはハロゲンであり;かつ、
R5は水素またはハロゲンである。
上述した前記中間体Fから前記中間体Gへの変換は、X4がCl、BrもしくはIである場合にX4をNH2で置換すること;または、X4がNO2である場合にニトロ基(NO2)をアミノ基(NH2)に還元することを含む。
略語
本出願では、以下の略語を使用し得る:
B2pin2=ビス(ピナコラート)ジボロン
MeOH=メタノール
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS=リチウムビス(トリメチルシリル)アミド[LiN(SiMe3)2]
Pd(dppf)Cl2=[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd2(dba)3=トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Xantphos=4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
nBu3P=トリ-n-ブチルホスフィン
DCM=ジクロロメタン
THF=テトラヒドロフラン;
DIEA=DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン;
sat.=飽和水溶液;
aq.=水溶液
FCC=シリカを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー;
TFA=トリフルオロ酢酸;
r.t.=室温;
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド;
DMSO=ジメチルスルホキシド;
DMA=N,N-ジメチルアセトアミド;
EtOAc=酢酸エチル;
h=時間。
式(I)の化合物の合成
式(I)の化合物の合成は、一般合成スキーム1~4に例示されている。
適切な5-ハロ-2-ニトロベンズアルデヒド出発物質S1(X1=Cl,Br,またはI)を、ホスフィン、例えばトリブチルホスフィン、の存在下で、一級アミン(R3NH2)と反応させ、インダゾール誘導体Aを形成し(Genung, N. E. et al. Org. Lett. 2014 16, 3114-3117)、次にこれを、強塩基、例えばLDAを使用して3位で脱プロトン化し、アルキル化試薬R2X(X=例えば、Cl、Br、I、またはメタンスルホネート)との反応が続き、目的のR2、R3、およびR4を適切な位置に有する中間体Cを形成する。あるいは、脱プロトン化された化合物Aをアルデヒドまたはケトンと反応させてアルコール付加物を形成させ、これを還元して(例えば、ジアルキルシランによって)目的の中間体Cを形成し得る。
中間体Cに対し、触媒(例えば、パラジウム触媒)の存在下、ホウ素化反応を実行しボロネート中間体Dを形成し、これに対し、ハロゲン置換ピリミジン誘導体Hをカップリングさせ、5-(ピリミジン-3-イル)-インダゾール中間体Eを形成する。
6-ハロゲンまたは6-ニトロ置換ピリジン-3-カルバルデヒド出発物質S2および1-R1-置換(R1は水素ではない)または1-Rp-置換ピペラジン出発材料S3に対し、還元的アミノ化反応を実行し、2-アミノ-5-ピペラジニルメチル-ピリジン中間体Fを形成し、次にこれを、ハロゲンの置換またはピリジン環のニトロ基の還元により、2-アミノ-5-ピペラジニルメチル-ピリジン中間体Gへと変換する。
触媒(例えば、パラジウム触媒)の存在下、ピリミジン置換2H-インダゾール中間体Eと2-アミノ-5-ピペラジンメチル-ピリジン中間体Gとのカップリングにより、このR1は水素ではない、式(I)の化合物を得る。あるいは、2H-インダゾール中間体EとRp置換中間体Gとのカップリングにより中間体(M)が形成され、続いて保護基Rpが除去され、R1が水素である式(I)の化合物が形成される。後者はまた、アシル化剤と反応させることにより、R1が水素ではない他の式(I)の化合物にさらに変換させ得る。
5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-N-(5-(ピペラジン-1-メチル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン塩酸塩(1・HCl)
化合物1は、以下のスキーム5を使用して調製され、実験の詳細は例示の目的でさらに記載される。
5-ブロモピリジン-2-カルバルデヒド(i;71.4g、384mmol、1当量)、1-Boc-ピペラジン(ii;72.8g、391mmol、1.02当量)、ジクロロメタン(1.2L)および酢酸(2.4mL)の溶液を15℃に冷やし、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(164.9g、777.8mmol、2.03当量)を25℃にて混合物に少量ずつ加えた。得られた溶液を室温で24時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの追加分(13 g、61.3 mmol、0.16当量)を15℃で少量ずつ加えた。次に、反応を2N NaOH水溶液(250mL)でクエンチし、得られた溶液をさらに0.5時間撹拌した。有機層を水で2回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を4:1の石油エーテル/酢酸エチルで再結晶し、107.7g(収率78%)のiiiを明黄色の固体として得た。
中間体iii(100 g、281mmol、1当量)、Cu2O(20g、140mmol、0.5当量)、およびNH3・H2O水溶液(250mL、2.5当量)の溶液を500mLオートクレーブ内にて120℃(16 Mpa)で8時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、続いて2N NaOH水溶液(1L)でクエンチし、CH2Cl2で2回抽出した。有機相を15Lのブラインで洗浄し、続いて乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(50:1~10:1のCH2Cl2/MeOH、シリカゲル上)による精製により、25.4g(収率31%)のivがオフホワイトの固体として得られた。
5-ブロモ-3-イソプロピル-2-メチル-2H-インダゾール(v;30g、118mmol、1当量)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(36.1g、142mmol、1.2当量)、KOAc(23.3g、237.8mmol、2当量)のDMF(150 mL)溶液を脱気した。Pd(dppf)Cl2(2.6g、0.01当量)を加え、反応混合物をN2雰囲気下で8時間90~100℃で攪拌し、30~40℃に冷却し、次に300mLの水で希釈した。混合物を0~10℃で1~2時間攪拌し、生成物を濾過により収集した。フィルターケーキを水で洗浄し、3-イソプロピル-2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール(vi)を得て、これは次の工程でそのまま使用した。
4-((6-((5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(viii)
vii(14.8g、484mmol、1.0当量)、iv(16.3g、557mmol、1.15当量)、K3PO4・3H2O(25.8g、967mmol、2.0当量)、Pd(dba)3(1.3 g、 1.5mmol、0.03当量)およびXantphos(0.8 g、1.5mmol、0.03当量)の、150mLの1,4-ジオキサン中の混合物をN2により脱気し、90~100℃で24時間攪拌しながら加熱した。追加のPd(dba)3(0.42g、0.72mmol、0.015当量)およびXantphos(0.42g、0.72mmol、0.015当量)を添加し、90~100℃で攪拌しながら8時間加熱した。反応混合物を40~50℃に冷却し、氷水(300mL)に加え、3~5時間撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(50:1~10:1のCH2Cl2/MeOH、シリカゲル上)での精製により、22.8 g(収率84%)のviiiをオフホワイトの固体として得た。
酢酸エチル/メタノール(500mL)中のHCl(g)の混合物内にて、viii(25.1g、604mmol、1.0当量)の溶液を室温で24時間攪拌した。溶液を濃縮し、29.8g(収率99%)の1・HClをオフホワイトの固体として得た。1HNMR (300 MHz, D2O,δ):1.44(d,6 H,J=7Hz),3.44-3.56(overlapping m,9H),4.06(s,3H),4.32(s,2H),7.43(d,1H,J=7.4),7.55(d,1H,J=7.6),8.00-8.63(m,5H)ppm.;LC-MS(ES+)m/z:461(M+H)+.
1の遊離塩基の形態は、NaOH、Na2CO3などの適切な塩基を使用する標準的な手法で形成し得る。
式(I)の化合物は、図示されるような化合物1・HClを使用して、以下に記載される手順に従ってそれらの活性について評価された、または評価され得る、新規のCDK4/6阻害剤である。
Claims (12)
- 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
式中、
R1は水素であり、
R2 はイソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはシクロペンチルであり、
R3はメチルまたはエチルであり;
R4は水素またはフッ素原子であり;かつ
R5は水素またはフッ素原子である。 - R4は式Iaで示されるように、インダゾール環の7位に位置する、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
-
からなる群から選択される、請求項1もしくは2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R1は水素であり;R2はイソプロピルであり;かつR3はメチルである、請求項3に記載の化合物。
- 以下の表に記載された化合物から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
- 請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、並びに、1つまたは複数の、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、および/または担体を含む、医薬組成物。
- CDK4、CDK6、またはそれらの組み合わせである少なくとも1つのサイクリン依存性キナーゼ(CDK)の活性によって媒介される疾患、障害または病状の治療に使用するための、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記疾患または障害が、大腸癌、乳癌、肺癌、特に非小細胞肺癌(NSCLC)、前立腺癌、神経膠芽腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、関節炎、および嚢胞線維症からなる群から選択される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 第2の治療剤と組み合わせて使用される、請求項6~8のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、前記第2の治療剤が、別のCDK阻害剤、HER2阻害剤、mTOR阻害剤、またはEGFR阻害剤である、医薬組成物。
- CDK活性に関連する疾患または障害を治療するための医薬の製造における、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項6に記載の医薬組成物の使用であって、CDKがCDK4、CDK6、またはそれらの組み合わせである、使用。
- 前記疾患または障害が、大腸癌、乳癌、肺癌、特に非小細胞肺癌(NSCLC)、前立腺癌、神経膠芽腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、並びに炎症に関連した疾患および障害からなる群から選択される、請求項10に記載の使用。
- 中間体Eを中間体Gとカップリングする工程を含む、請求項1に記載の式(I)の化合物を調製する方法:
式中、Rpは保護基であり、X 3 はCl、Br、またはIである、
ここで、前記方法はさらに、塩基および/または酸媒介型加水分解によりRpを除去して式(Iaa)の化合物を形成することを含む;
R 2~R5はそれぞれ独立して、請求項1~5のいずれか1項で定義される。
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EP3966213A4 (en) * | 2019-05-05 | 2023-04-19 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | CDK INHIBITORS |
WO2022113003A1 (en) | 2020-11-27 | 2022-06-02 | Rhizen Pharmaceuticals Ag | Cdk inhibitors |
WO2022149057A1 (en) | 2021-01-05 | 2022-07-14 | Rhizen Pharmaceuticals Ag | Cdk inhibitors |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006008874A1 (ja) | 2004-05-21 | 2006-01-26 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | アミノチアゾール骨格を有するCdk4,6選択的阻害剤 |
JP2009538341A (ja) | 2006-05-26 | 2009-11-05 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ピロロピリミジン化合物およびそれらの使用 |
JP2012500785A (ja) | 2008-08-22 | 2012-01-12 | ノバルティス アーゲー | Cdk阻害剤としてのピロロピリミジン化合物 |
WO2016141881A1 (zh) | 2015-03-11 | 2016-09-15 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 作为抗癌药物的取代的2-氢-吡唑衍生物 |
JP2017501187A (ja) | 2013-12-31 | 2017-01-12 | シュエンジュウ・ファーマ・カンパニー・リミテッド | キナーゼ阻害剤及びその使用 |
JP2017522390A (ja) | 2014-07-24 | 2017-08-10 | ベータ ファーマ,インコーポレイテッド | サイクリン依存性キナーゼ(cdk)阻害剤としての2−h−インダゾール誘導体およびその治療上の使用 |
WO2017177836A1 (zh) | 2016-04-11 | 2017-10-19 | 上海勋和医药科技有限公司 | 2,4 -二取代嘧啶衍生物作为cdk抑制剂及其应用 |
Family Cites Families (4)
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US9259399B2 (en) * | 2007-11-07 | 2016-02-16 | Cornell University | Targeting CDK4 and CDK6 in cancer therapy |
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