BR112020015431A2 - Compostos heterocíclicos como inibidores de quinase - Google Patents

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Sarvajit Chakravarty
Jayakanth Kankanala
Brahmam Pujala
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Bhawana Bhatt
Anil Kumar AGARWAL
Sanjeev SONI
Jiyun Chen
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Abstract

a presente invenção refere-se a compostos heterocíclicos como cdk4 ou cdk6 ou outros inibidores de cdk. os compostos podem ser usados como agentes terapêuticos para o tratamento de doenças e podem encontrar utilização particular na oncologia.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “COM- POSTOS HETEROCÍCLICOS COMO INIBIDORES DE QUINASE”.
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica prioridade para o Pedido Provisório dos EUA Nº. 62/631.437, depositado em 15 de fevereiro de 2018, o con- teúdo do qual é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] Esta divulgação refere-se de forma geral a produtos terapêu- ticos que desempenham um papel crucial no controle do ciclo celular e, mais particularmente, compostos que inibem quinases dependentes de ciclina (CDK). A invenção também fornece composições farmaceutica- mente aceitáveis compreendendo compostos da presente invenção e métodos de usar as referidas composições no tratamento de doenças associadas com essas vias.
FUNDAMENTO DA INVENÇÃO
[0003] O ciclo celular é um período entre as sucessivas divisões de uma célula. Durante esse período, o conteúdo de uma célula deve ser replicado com precisão. Os processos que permitem a divisão da célula são controlados com muita precisão por uma infinidade de reações en- zimáticas, entre as quais a fosforilação de proteína desencadeada pela proteína quinase desempenha um papel importante. Nos eucariotos, existem quatro estágios/fases principais do ciclo celular, nomeada- mente a fase Gap-1 (G1), fase de Síntese (S), fase Gap-2 (G2) e fase de Mitose (M). Uma fase prolongada da fase Gap-1 é cunhada como fase Gap-O (GO) ou fase de repouso (Cancers 2014, 6, 2224-2242).
[0004] A proliferação descontrolada é a marca registrada do câncer e outros distúrbios proliferativos e a regulação anormal do ciclo celular é, portanto, comum nessas doenças. As quinases dependentes de ci- clina (CDK) constituem uma família heterodimérica de proteínas se- rina/treonina quinases envolvidas no ciclo celular e na transcrição. Elas incluem dois grupos principais: CDK de ciclo celular e CDK transcricio- nal. A funcionalidade de CDK depende de interações específicas com proteínas reguladoras denominadas ciclinas, que formam complexos heterodiméricos com seus parceiros. Esses complexos são importantes reguladores dos processos celulares, principalmente na progressão do ciclo celular.
[0005] O proteoma humano contém 20 CDK ao longo de 29 ciclinas. CDK1, CDK2, CDK4 e CDK6 são geralmente consideradas CDK de ci- clo celular, enquanto CDK7, CDK8, CDK9 e CDK11 estão envolvidas principalmente na regulação da transcrição (Genome Biol 2014; 15(6): 122, Nat Cell Biol 2009; 11(11):1275-6). CDK5 é o protótipo de CDK atípica: é ativada pelas proteínas não ciclina p35 (ou Cdk5R1) e p39 (ou Cdk5R2) e possui funções pós-mitóticas únicas em biologia neuronal, angiogênese e diferenciação celular. Sinais proliferativos induzem a transição das fases GO ou G1 para a fase S através da ativação das CDK4 e CDK6 estruturalmente relacionadas [Development, 2013; 140(15):3079-93, Biochem Pharmacol 2012; 84(8):985-93, Nature 2014;510 (7505):393-6]. A ligação de ciclina D a CDK4 e a CDK6 pro- move a fosforilação da proteína de retinoblastoma repressor transcrici- onal (RB1).
[0006] A hiperatividade de CDK é frequentemente observada no câncer, refletindo seu papel proeminente na regulação do ciclo celular e da transcrição. Nas células de câncer, o processo de divisão celular torna-se desregulado, resultando em crescimento descontrolado que leva ao desenvolvimento de um tumor. Vários mecanismos contribuem para a desregulação do ciclo celular em células malignas, incluindo a amplificação e hiperatividade do CDK4/6, ou sua instabilidade genô- mica, que pode levar CDK4/6 a se tornar um driver oncogênico da repli- cação celular. Utilizando esses mecanismos, as células de câncer po- dem continuar a se replicar desencadeando a transição de fase G1 para
S. Esse processo parece ser facilitado por um encurtamento da fase G1. Em uma célula de câncer, CDK4/6 antagoniza os mecanismos intrínse- cos de supressão de tumor, incluindo senescência e apoptose celular, o que aumenta ainda mais o crescimento de um tumor. As células de câncer também sobrerregulam outras CDK e ciclinas e diminuem os me- canismos supressores, tais como inibidores intrínsecos de CDK e pro- teínas supressoras de tumor. O efeito geral desse tipo de desregulação do ciclo celular é a proliferação de células malignas e o desenvolvimento do câncer (Clinical Breast Cancer, 2016, 1526-8209).
[0007] Vários inibidores de CDK foram reportados (como nos docu- mentos WO2011101409 e WO2011101417) ou desenvolvidos clinica- mente. Flavopiridol e R-Roscovitina (Seliciclib) foram a primeira geração de inibidores de pan-CDK com atividade antitumoral atribuída à baixa regulação de proteínas antiapoptóticas mediadas por CDK9, especial- mente Mcl-1. Recentemente, uma nova geração de inibidores de CDK foi desenvolvida, avançada para ensaios clínicos, e aprovada para cer- tos tipos de câncer. Dinaciclib, um inibidor seletivo de CDK1, CDK2, CDK5 e CDKS9, foi direcionado para leucemia linfocítica crônica refratá- ria, enquanto palbociclib foi testado contra câncer de mama positivo para receptores avançados de estrogênio (ER) como inibidor seletivo de CDK4 e CDK6. O desenvolvimento de inibidores de CDK de segunda e terceira geração mais seletivos, incluindo inibidores específicos de CDKA4/6, levou a um entusiasmo renovado pela manipulação do eixo da ciclina D1-CDKA4/6 no tratamento de câncer. Atualmente, existem três inibidores de CDK4/6 aprovados pela FDA: Palbociclib, Ribociclib e Abe- maciclib.
[0008] O desenvolvimento de terapias, incluindo monoterapias, para tratamento de distúrbios proliferativos usando uma terapêutica di- recionada genericamente a CDK, ou especificamente em dupla inibição de CDK4 e CDKG6, é, portanto, de forma potencial altamente desejável.
[0009] Ainda existe a necessidade de novos inibidores de CDK4/6. Os compostos para o tratamento de doenças hiperproliferativas têm pre- ferencialmente pelo menos uma propriedade vantajosa selecionada de seletividade, potência, estabilidade, propriedades farmacodinâmicas e perfil de segurança. Nesse sentido, uma nova classe de inibidores de CDKA4/6 é fornecida neste documento.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0010] Em uma modalidade, é provido um composto de Fórmula (J): (Rm 2 S N Y. R (RR (Q), ou um sal do mesmo, em que X, Y, Z, RI, RA, R$, R$ |, men são como detalhados neste documento.
[0011] Em algumas modalidades, é provido um composto de Fór- mula (|): Rr, Ro Rn Bo Bro"
ODE Y. R (R O), ou um sal do mesmo, em que X, Y, A, B, L, R1, R2à, Rº, R$, R$, Rº, |, m, n, p e q são como detalhados neste documento.
[0012] Em algumas modalidades, é provido um composto de Fór- mula (Il): (R9), (Ri, (Rm o H FR,
SS Y. R RR (11), ou um sal do mesmo, em que X, Y, C, D, R1, R2?, Rà, R4, R$, R$, |, m, n, p e q são como detalhados neste documento.
[0013] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1) ou um sal do mesmo é de Fórmula (I-A) como detalhados neste documento, RH (Rh Pr o E (UC Je
A Y. Rº (Rº) (IA).
[0014] Em outro aspecto, é provido um método de tratar câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como detalhado neste documento, tal como um composto de qualquer uma das Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I- C1) a (|-C23), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Tam- bém é provido um método de modular CDK4/6 em um indivíduo, com- preendendo administrar ao indivíduo um composto detalhado neste do- cumento, ou um sal do mesmo. Também é provido um método de mo- dular CDK4/6 e uma ou mais de CDK1, CDK2 e CDK9 em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo um composto detalhado neste documento, ou um sal do mesmo. Também é provido um método de inibir CDK4/6 em uma célula, compreendendo administrar um composto detalhado neste documento, ou um sal do mesmo, à célula. Também é provido um método de inibir CDK4/6 e uma ou mais de CDK1, CDK2 e CDK9 em uma célula, compreendendo administrar um composto deta- lhado neste documento, ou um sal do mesmo, à célula. Em algumas modalidades de os métodos detalhados neste documento, os métodos compreendem a administração de um composto detalhado neste docu- mento, ou um sal do mesmo, como uma monoterapia.
[0015] Em outro aspecto, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto detalhado neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo ou excipiente far-
maceuticamente aceitável. Kits compreendendo um composto deta- lhado neste documento, ou um sal do mesmo, são também fornecidos. Os kits podem opcionalmente incluir instruções de uso, tais como ins- truções de uso em qualquer um dos métodos detalhados neste docu- mento, por exemplo, para uso no tratamento de câncer. Um composto como detalhado neste documento, ou um sal do mesmo, é também for- necido para a fabricação de um medicamento para o tratamento de cân- cer.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0016] A Figura 1 mostra as alterações de peso corporal dos ca- mundongos nos diferentes grupos de um estudo farmacológico de com- posto de teste em um modelo de camundongo MC-38.
[0017] A Figura 2 mostra a alteração relativa de pesos corporais (%) dos camundongos nos diferentes grupos de um estudo farmacológico de composto de teste em um modelo de camundongo MC-38.
[0018] A Figura 3A e a Figura 3B mostram curvas de crescimento tumoral dos camundongos nos diferentes grupos de um estudo farma- cológico de composto de teste em um modelo de camundongo MC-38.
[0019] As Figuras 4A-4D mostram curvas de crescimento tumoral individual dos camundongos nos diferentes grupos de um estudo farma- cológico de composto de teste em um modelo de camundongo MC-38.
[0020] A Figura 5 mostra curvas de inibição de crescimento tumoral dos camundongos nos diferentes grupos de um estudo farmacológico de composto de teste em um modelo de camundongo MC-38.
[0021] A Figura 6 mostra curvas de sobrevivência Kaplan-Meier de ponto de encerramento dos camundongos nos diferentes grupos de um estudo farmacológico de composto de teste em um modelo de camun- dongo MC-38.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[0022] “Alquila” refere-se a e inclui estruturas de hidrocarboneto uni- valentes lineares e ramificadas saturadas e combinação das mesmas, tendo o número de átomos de carbono designado (isto é, C1-C1o signi- fica um a dez carbonos). Grupos alquila particulares são aqueles tendo 1 a 20 átomos de carbono (uma “C1-C2o alquila”). Mais grupos alquila particulares são aqueles tendo 1 a 8 átomos de carbono (uma “C1-Cs8 alquila”), 3 a 8 átomos de carbono (uma “C3-C; alquila”), 1 a 6 átomos de carbono (uma “C1-Cs alquila”), 1 a 5 átomos de carbono (uma “C1-Cs alquila”), ou 1 a 4 átomos de carbono (uma “C1-C. alquila”). Exemplos de alquila incluem, mas sem limitação, grupos tal como metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, sec-butila, homólogos e isômeros de, por exemplo, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, e se- melhantes.
[0023] “Alquelina”, como usado neste documento, refere-se a uma cadeia hidrocarboneto univalente linear ou ramificada insaturada ou combinação da mesma, tendo pelo menos um sítio de insaturação ole- fínica (isto é, tendo pelo menos uma porção da Fórmula C=C) e tendo o número de átomos de carbono designado (isto é, C2-C10 significa dois a dez átomos de carbono). O grupo alquenila pode ser em configurações “cis” ou “trans”, ou alternativamente em configurações “E” ou “Z”. Gru- pos alquenila particulares são aqueles tendo 2 a 20 átomos de carbono (uma “C2-C20 alquelina”), tendo 2 a 8 átomos de carbono (uma “C2-Csg alquelina”), tendo 2 a 6 átomos de carbono (uma “C2-Cs alquelina”), ou tendo 2 a 4 átomos de carbono (uma “C2-Ca alquelina”). Exemplos de alquelina incluem, mas sem limitação, grupos, tais como etenila (ou vi- nila), prop-1-enila, prop-2-enila (ou alila), 2-metilprop-1-enila, but-1- enila, but-2-enila, but-3-enila, buta-1,3-dienila, 2-metilbuta-1,3-dienila, homólogos e isômeros dos mesmos, e semelhantes.
[0024] “Alquileno”, como usado neste documento, refere-se aos mesmos resíduos que alquila, mas tendo bivalência. Grupos alquileno particulares são aqueles tendo 1 a 6 átomos de carbono (um “C1-Cs al- quileno”), 1 a 5 átomos de carbono (uma”C1-Cs alquileno”), 1 a 4 átomos de carbono (um “C1-Ca alquileno”) ou 1 a 3 átomos de carbono (um “C1- C;3 alquileno”). Exemplos de alquileno incluem, mas sem limitação, gru- pos tais como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH>2-), butileno (-CH2CH2CH2C0H2-), e semelhantes.
[0025] “Alquinila”, como usado neste documento, refere-se a uma cadeia hidrocarboneto univalente linear ou ramificada insaturada ou combinação da mesma, tendo pelo menos um sítio de insaturação ace- tilênica (isto é, tendo pelo menos uma porção da Fórmula C=C) e tendo o número de átomos de carbono designado (isto é, C2-C109 significa dois a dez átomos de carbono). Grupos alquinila particulares são aqueles tendo 2 a 20 átomos de carbono (uma “C2-C20 alquinila”), tendo 2a 8 átomos de carbono (uma “C2-Cg alquinila”), tendo 2 a 6 átomos de car- bono (uma “C2-C; alquinila”), ou tendo 2 a 4 átomos de carbono (uma “C2-Ca alquinila”). Exemplos de alquinila incluem, mas sem limitação, grupos tais como etinila (or acetilenila), prop-1-inila, prop-2-inila (or pro- pargila), but-1-inila, but-2-inila, but-3-inila, homólogos e isômeros dos mesmos, e semelhantes.
[0026] “Arila” refere-se a e inclui grupos hidrocarboneto aromáticos poli-insaturados. Arila pode conter anéis fundidos adicionais (por exem- plo, de 1 a 3 anéis), incluindo anéis arila, heteroarila, cicloalquila e/ou heterociclila adicionalmente fundidos. Em uma variação, o grupo arila contém de 6 a 14 átomos de carbono anulares. Exemplos de grupos arila incluem, mas sem limitação, fenila, naftila, bifenila e semelhantes.
[0027] “Carbonila” refere-se ao grupo C=O.
[0028] “Cicloalquila” refere-se a e inclui estruturas de hidrocarbo- neto univalente cíclicas, que podem ser totalmente saturadas, mono- ou poli-insaturadas, mas que são não aromáticas, tendo o número de áto-
mos de carbono designado (por exemplo, C1-C10 significa um a dez car- bonos). Cicloalquila pode consistir em um anel, tal como ciclo-hexila, ou múltiplos anéis, tais como adamantila, mas exclui grupos arila. A ciclo- alquila compreendendo mais de um anel pode ser fundida, espiro ou em ponte, ou combinações dos mesmos. Uma cicloalquila preferida é um hidrocarboneto cíclico tendo de 3 a 13 átomos de carbono anulares. Uma cicloalquila mais preferida é um hidrocarboneto cíclico tendo de 3 a 8 átomos de carbono anulares (uma “C3-C; cicloalquila”). Exemplos de cicloalquila incluem, mas sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ci- clopentila, ciclo-hexila, 1-ciclo-hexenila, 3-ciclo-hexenila, ciclo-heptila, norbornila e semelhantes.
[0029] “Halo” ou “halogênio” refere-se a elementos da série do Grupo 17 com número atômico 9 a 85. Grupos halo preferidos incluem grupos flúor, cloro, bromo e iodo. Quando um resíduo é substituído por mais de um halogênio, pode ser referido usando um prefixo correspon- dente ao número de porções halogênio ligadas, por exemplo, di-halo- arila, di-haloalquila, tri-haloarila etc. referem-se a arila e alquila substi- tuídas por dois (“di “) ou três (“tri”) grupos halo, que podem ser, mas não são necessariamente o mesmo; assim 4-cloro-3-fluorofenila está dentro do escopo da di-haloarila. Um grupo alquila no qual cada hidrogênio é substituído por um halo grupo é referido como “perhaloalquila”. Um grupo perhaloalquila preferido é trifluoroalquila (-CF3). Da mesma forma, “perhaloalcóxi" refere-se a um grupo alcóxi no qual um halogênio ocupa o lugar de cada H no hidrocarboneto que compõe a porção alquila do grupo alcóxi. Um exemplo de um grupo perhaloalcóxi é trifluorometóxi (- OCF3).
[0030] “Heteroarila” refere-se a e inclui grupos cíclicos aromáticos insaturados com 1 a 10 átomos de carbono anulares e pelo menos de um heteroátomo anular, incluindo, mas sem limitação, heteroátomos,
tais como nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que os átomos de nitrogê- nio e enxofre são opcionalmente oxidados e o(s) átomo(s) de nitrogênio é(são) opcionalmente quaternizados. Um grupo heteroarila pode ser li- gado ao restante da molécula em um carbono anular ou em um hetero- átomo anular. Heteroarila pode conter anéis fundidos adicionais (por exemplo, de 1 a 3 anéis), incluindo adicionalmente anéis arila, hetero- arila, cicloalquila e/ou heterociclila fundidos. Exemplos de grupos hete- roarila incluem, mas sem limitação, piridila, pirimidila, tiofenila, furanila, tiazolila, pirazolila, oxazolila, isooxazolila, imidazolila, quinolila, isoqui- nolila, benzimidazolila, benzpirazolila, benzotriazolila, indol, benzotia- zila, benzoxazolila, benzisoxazolila, imidazopiridinila e semelhantes.
[0031] “Heterociclo” ou “heterociclila” refere-se a um grupo não aro- mático saturado ou não saturado tendo de 1 a 10 átomos de carbono anulares e de 1 a 4 heteroátomos anulares, tais como nitrogênio, enxo- fre ou oxigênio, e semelhantes, em que os átomos de nitrogênio e en- xofre são opcionalmente oxidados, e o(s) átomo(s) de nitrogênio é(são) opcionalmente quaternizados. Um grupo heterociclila pode ter um único anel ou múltiplos anéis condensados, mas exclui grupos heteroarila. Um heterociclo compreendendo mais de um anel pode ser fundido, espiro ou em ponte, ou qualquer combinação dos mesmos. Em sistemas de anel fundido, um ou mais dos anéis fundidos pode ser arila ou hetero- arila. Exemplos de grupos heterociclila incluem, mas sem limitação, te- tra-hidropiranila, di-hidropiranila, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, ti- azolinila, tiazolidinila, tetra-hidrofuranila, di-hidro-oxazolila, di-hidroiso- xazolila, dioxolanila, morfolinila, dioxanila, tetra-hidrotiofenila e seme- lhantes.
[0032] “Oxo” refere-se à porção =O.
[0033] “Opcionalmente substituído”, a menos que especificado de outra forma, significa que um grupo pode ser não substituído ou substi- tuído por um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) dos substituintes listados para o grupo em que os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes, desde que a valência normal do grupo não seja excedida. Em uma modalidade, um grupo opcionalmente substituído tem um subs- tituinte. Em outra modalidade, um grupo opcionalmente substituído tem dois substituintes. Em outra modalidade, um grupo opcionalmente subs- tituído tem três substituintes. Em outra modalidade, um grupo opcional- mente substituído tem quatro substituintes. Em algumas modalidades, um grupo opcionalmente substituído tem 1 a2,2a5,3a5,2a3,2a4, 3a4,1a3,1a40ou1as substituintes.
[0034] Como usado neste documento, “CDK” refere-se a uma ou mais quinases dependentes de ciclina. CDK4/6 refere-se a CDK4 e CDKG6. Dessa forma, inibidores de CDK4/6 inibem CDK4 e CDK6.
[0035] Um “veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se a um in- grediente em uma formulação farmacêutica, que não um ingrediente ativo, que é não tóxico para um indivíduo. Um veículo farmaceutica- mente aceitável inclui, mas sem limitação, um tampão, excipiente, esta- bilizantes ou conservante.
[0036] Como usado neste documento, “tratamento” ou “tratar” é uma abordagem para obter resultados benéficos ou desejados, inclu- indo resultados clínicos. Por exemplo, resultados benéficos ou deseja- dos podem incluir, mas sem limitação, um ou mais dos seguintes: dimi- nuir sintomas resultantes da doença, aumentar a qualidade de vida dos que sofrem da doença, diminuir a dose de outros medicamentos neces- sários para tratar a doença, retardar a progressão da doença e/ou pro- longar a sobrevivência dos indivíduos. Em referência a cânceres ou ou- tra proliferação celular indesejada, os resultados benéficos ou deseja- dos incluem retração de um tumor (reduzir o tamanho do tumor); dimi- nuir a taxa de crescimento do tumor (tal como suprimir o crescimento do tumor); reduzir o número de células cancerosas; inibir, retardar ou de- sacelerar até certo ponto e, de preferência, interromper a infiltração de células cancerosas em órgãos periféricos; inibir (desacelerar até certo ponto e, de preferência, interromper) a metástase de tumor; inibir o cres- cimento tumoral; prevenir ou retardar a ocorrência e/ou recorrência do tumor; e/ou aliviar, em certa medida, um ou mais dos sintomas associ- ados ao câncer. Em algumas modalidades, os resultados benéficos ou desejados incluem prevenir ou retardar a ocorrência e/ou recorrência, tal como a proliferação celular indesejada.
[0037] Como usado neste documento, “retardar o desenvolvimento de uma doença” significa postergar, dificultar, reduzir, retardar, estabili- zar e/ou adiar o desenvolvimento de uma doença (tal como câncer). Esse atraso pode ser de duração variável, dependendo do histórico da doença e/ou do indivíduo sendo tratado. Como é evidente para um ver- sado na técnica, um atraso suficiente ou significativo pode, com efeito, abranger a prevenção, na medida em que o indivíduo não desenvolve a doença. Por exemplo, um câncer em estágio avançado, como desen- volvimento de metástase, pode ser retardado.
[0038] Como usado neste documento, uma “dosagem eficaz” ou “quantidade eficaz" de composto ou sal do mesmo ou composição far- macêutica é uma quantidade suficiente para afetar os resultados bené- ficos ou desejados. Para uso profilático, os resultados benéficos ou de- sejados incluem resultados como eliminar ou reduzir o risco, diminuir a gravidade ou retardar o início da doença, incluindo sintomas bioquími- cos, histológicos e/ou comportamentais da doença, suas complicações e fenótipos patológicos intermediários apresentados durante o desen- volvimento da doença. Para uso terapêutico, os resultados benéficos ou desejados incluem melhorar, amenizar, reduzir, retardar ou diminuir um ou mais sintomas resultantes da doença, aumentando a qualidade de vida dos que sofrem da doença, diminuindo a dose de outros medica- mentos necessários para tratar a doença, melhorando o efeito de outro medicamento, tal como via direcionamento, retardo da progressão da doença e prolongamento da sobrevida.
Em referência a cânceres ou outra proliferação celular indesejada, uma quantidade eficaz compre- ende uma quantidade suficiente para causar a retração de um tumor e/ou diminuir a taxa de crescimento do tumor (tal como suprimir o cres- cimento do tumor) ou para impedir ou atrasar a proliferação de outras células indesejadas.
Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz é uma quantidade suficiente para atrasar o desenvolvimento.
Em algu- mas modalidades, uma quantidade eficaz é uma quantidade suficiente para evitar ou atrasar a ocorrência e/ou recorrência.
Uma quantidade eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações, no caso de câncer, a quantidade eficaz da droga ou composição pode: (i) reduzir o número de células de câncer; (ii) reduzir o tamanho do tumor; (iii) inibir, retardar, desacelerar até certo ponto e, de preferência, interromper a infiltração de células cancerosas nos órgãos periféricos; (iv) inibir (isto é, desacelerar até certo ponto e, de preferência, interromper) metásta- ses tumorais; (v) inibir o crescimento tumoral; (vi) prevenir ou retardar a ocorrência e/ou recorrência do tumor; e/ou (vii) aliviar até certo ponto um ou mais dos sintomas associados ao câncer.
Uma dosagem eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações.
Para as finali- dades desta divulgação, uma dosagem eficaz de composto ou um sal do mesmo, ou composição farmacêutica é uma quantidade suficiente para realizar tratamento profilático ou terapêutico, direta ou indireta- mente.
Pretende-se e compreende-se que uma dosagem eficaz de um composto ou sal do mesmo, ou composição farmacêutica, pode ou não ser alcançada em conjunto com outra droga, composto ou composição farmacêutica.
Assim, uma “dose eficaz” pode ser considerada no con- texto de administração de um ou mais agentes terapêuticos, e um único agente pode ser considerado dado em uma quantidade eficaz se, em conjunto com um ou mais outros agentes, um resultado desejável puder ser ou for alcançado.
[0039] Como usado neste documento, o termo “indivíduo” é um ma- miífero, incluindo seres humanos. Um indivíduo inclui, mas sem limita- ção, ser humano, bovino, cavalo, felino, canino, roedor ou primata. Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano. O indivíduo (tal como um ser humano) pode ter doença avançada ou menor extensão da doença, tal como baixa carga tumoral. Em algumas modalidades, o indivíduo está em um estágio inicial de uma doença proliferativa (tal como câncer). Em algumas modalidades, o indivíduo está em estágio avançado de uma doença proliferativa (tal como um câncer avançado).
[0040] Referência a “cerca de” um valor ou parâmetro neste docu- mento inclui (e descreve) modalidades que são direcionadas a tal valor ou parâmetro em si. Por exemplo, descrição referente a “cerca de X” inclui descrição de “X”.
[0041] Compreende-se que modalidades, aspectos e variações descritos neste documento também incluem “consistindo” e/ou “consis- tindo essencialmente em” modalidades, aspectos e variações. Compostos
[0042] Em um aspecto, é provido um composto da Fórmula (J): (Rm 2 S N Y. Rº (R*) U), ou um sal do mesmo, em que: (Rº (R), (R%, (Rº,
O O OO Zé ou C) , em que A é C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 4 a 7 membros, hete- roarila de 5 a 7 membros, ou Cs arila, cada uma das quais é opcional- mente substituída por Rs; L é uma ligação, -CR!IR1?-, -O-, -S-, -SO>z-, -C(O)-, -NR'/º, -
SO2NR'º%-, ou -NR/ºSO>-; B é hidrogênio, C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 3 a 7 mem- bros, heteroarila de 5 a 7 membros, ou Cs arila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por Re; C é C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 5 a 7 membros, hete- roarila de 5 a 7 membros, ou Cs arila, cada uma das quais é opcional- mente substituída por Rº, em que C é fundido a D; e D é C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 3 a 7 membros, hete- roarila de 5 a 7 membros, ou Cs arila, cada uma das quais é opcional- mente substituída por Rô; cada X e Y é independentemente N ou CH, desde que pelo menos um de X e Y seja N; R' é hidrogênio, C1-Cs alquila, C2-C6 alquelina, C2-Cs al- quinila, C1-Cs alcóxi, C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, Cs-C14 arila, -(C1-C3 alquileno)(C3-Cs ci- cloalquila), -(C1-C3 alquileno)(heterociclila de 3 a 12 mem bros), -C(O)R*º, -(C1-C;3 alquileno)(heteroarila de 5 a 10 membros) ou -(C1-C3 alquileno)(C6-C14 arila), em que R' é independentemente opcio- nalmente substituído por halogênio, oxo, -OR13, -NRI1SR4, -C(O)R'3, -CN, C3-Cs cicloalquila, ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por (Rº), (R),
OO 0x0, -OH ou halogênio, desde que quando Z é CO ,néitle R? é oxo, então, R' é C2-Cs alquila, C2-Cs alquelina, C2-Cs alquinila, C1- Cg alcóxi, C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, Ces-C14 arila, -(C1-C;3 alquileno)(C3-Cs cicloalquila), -C(O)R"º, ou -(C1-C3 alquileno)(C6-C14 arila), em que R1 é independen- temente opcionalmente substituído por halogênio, oxo, -OR'3, -C(O)R'?, -CN, C3-Cs cicloalquila, ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por 0x0, -OH ou halogênio; cada R? é independentemente C-Cs alquila, oxo, -NRRI?, -
CN, -C(O)R!%, -C(O)NR!IR!? ou halogênio, em que quaisquer dois gru- pos R? são independentemente acoplados ao mesmo carbono ou dois diferentes carbonos;
cada um de R? e Rº é independentemente C1-Cç alquila, C3- Cs cicloalquila, C1-Cs haloalquila, C1-Ce alcóxi, C1-Ce haloalcóxi, halogê- nio ou -OH;
cada Rº é independentemente C1-Cç alquila, C2-Cs alquelina, C2-Cs alquinila, halogênio, oxo, -CN, -OR*º, -SR!º, -NRUR!2, -C(O)R"º, -C(O)NR!IRº?, -OC(O)NR!IR"?, -NR!ºC(O)R", -NR!ºC(O)NR!IR!2, -S(O)R", -S(O)2R!%, -NRºS(O)2R!!, -S(O)NR!IR"?, C3-Cs cicloalquila, heterocíclila de 3 a 12 membros, -(C1-C3 alqui- leno)JOR'!º, -(C1-C3 alquileno)SR'!º, -(C1-C3 alquileno)NRURI?, (Cr C;3 alquileno JC(O)R'%, -(C1-C3 alquileno JC(O)NRR'2, -(C1-C; alqui- leno)NR!ºC(O)R!!, -(C1-C; alquileno )NR!ºC(O)NRUR!2, -(C1-C;3 alqui- leno)S(O)2R"º, -(C1-C3 alquileno)NR!ºS(O)2R'!, -(C1-C; alqui- leno)NR!ºS(O)NR!IR!2, -(C1-C; alquileno JS(O)aNR!IR!?, -(C1-C;3 alqui- leno)(C3-Cs cicloalquila), -(C1-C3 alquileno)(heterociclila de 3 a 12 mem- bros), em que cada Rº é independentemente opcionalmente substituído por halogênio, oxo, -OR'?, -NRIºR!4, -C(O)R'%, -CN, -(C1-C;3 alqui- leno)JOR'!3, -(C1-C3 alquileno)NR!3R!4, -(C1-C;3 alquileno)JC(O)R'?, C3-Cs cicloalquila, ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por oxo, -OH ou halogênio;
cada R$ é independentemente oxo ou R', ou quaisquer dois R$ grupos, quando ligados ao mesmo átomo de carbono, são tomados juntamente com o carbono ao qual são ligados para formar uma C3- Cs cicloalquila;
R” é independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila, C2-Cs al- quelina, C2-Cs alquinila, C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 mem- bros, -OR!º, -NRURI2 -NR!ºC(O)R'!, -NR!ºC(O)NR!IR!2, -S(O)2R'º,
-NR/ºS(O)2R"!, -S(O)ANRUIR!2, -C(O)R", -C(O)NR!IRI2: -(C1-C;3 alqui- leno)CN, -(C1-C3 alquileno)JOR"º, -(C1-C3 alquileno)SR"º, -(C1-C;3 alqui- leno)NR!IR"?, -(C1-C3 alquileno)JCF3, -(C1-C3 alquileno)C(O)R'%, -(Cr- C;3 alquileno JC(O)NR!IR2, -(C1-C3 alquileno )NR/ºC(O)R!!, -(C1-C;3 al- quileno)NR!ºC(O)NR!R!2, -(C1-C3 alquileno)JS(O)2R'º, -(C1-C;3 alqui- leno)NR!ºS(O)2R', —-(C1-C3 alquileno)JS(O)NRUR!2, — -(C1-C;3 alqui- leno)(C3-Cs cicloalquila), ou -(C1-C;3 alquileno)(heterocíclila de 3 a 6 membros), em que cada R' é independentemente opcionalmente subs- tituído por halogênio, oxo, -OR'?, -NR'6R!4, -C(O)R'3, -CN, -(C1-C; al- quileno)OR'3, -(C1-C;3 alquileno)NR'R!4, -(C1-C;3 alquileno)C(O)R'?, C3-Csg cicloalquila, ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por oxo, -OH ou halogênio;
R*º é independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila, C3a-Cs ci- cloalquila, -(C1-C3 alquileno)(C3-Cs cicloalquila), Ce-C14 arila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independentemente opcionalmente substituído por halogênio, oxo, -CN, -OR'!5, -NR'ºR'6, ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por halogênio, -OH ou oxo;
R*' e R'? são, cada um independentemente, hidrogênio, C1- Cs alquila, C3-Cs cicloalquila, -(C1-C3 alquileno)(C3-Cs cicloalquila), Cs- C14 arila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 3 a 6 mem- bros, cada um dos quais é independentemente opcionalmente substitu- ído por halogênio, oxo, -CN, -OR'5, -NR!SR'86 ou C1-Cs alquila opcional- mente substituída por halogênio, -OH ou oxo;
or R' e R'? são tomados juntamente com o átomo ao qual são ligados para formar uma heterociíclila de 3 a 6 membros opcional- mente substituída por halogênio, oxo, ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por halogênio;
R'? e R!º são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-Cs alquila, em que o C1-Cs alquila de R'? e R1º são opcionalmente substituídos por halogênio, -OR*5, -NRSR'6, ou oxo; or R'? e R'* são tomados juntamente com o átomo ao qual são ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros opcional- mente substituída por halogênio, oxo ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por halogênio ou oxo; e R'* e R'º são, cada um independentemente, hidrogênio, C1- Cs alquila opcionalmente substituída por halogênio ou oxo, C2-Cs alque- lina opcionalmente substituído por halogênio ou 0x0, ou C2-Cs alquinila opcionalmente substituída por halogênio ou oxo; ou R'** e R'º são tomados juntamente com o átomo ao qual são ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros opcional- mente substituída por halogênio, oxo ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por oxo ou halogênio; |, m, p e q são, cada um independentemente, O, 1, 20u 3, desde que pelo menos um de m e | não seja 0; e né 0, 1,2,3ou4.
[0043] Em algumas modalidades, é provido um composto de Fór- mula (J): (Rm 2 S N Y. Rº (R*) U), ou um sal do mesmo, em que: (Rº (R), (R, (R, O O O: Zé or CE) , em que A é C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 4 a 7 membros, hete- roarila de 5 a 7 membros, ou Cs arila, cada uma das quais é opcional- mente substituída por R$; L é uma ligação, CH2, NH, O, S ou SO>;
B é hidrogênio, C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 3 a 7 mem- bros, heteroarila de 5 a 7 membros, ou Cs arila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por Rô; C é C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 5 a 7 membros, hete- roarila de 5 a 7 membros, ou Cs arila, cada uma das quais é opcional- mente substituída por Rº, em que C é fundido a D; e D é C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 3 a 7 membros, hete- roarila de 5 a 7 membros, ou Cs arila, cada uma das quais é opcional- mente substituída por R$; cada X e Y é independentemente N ou CH, desde que pelo menos um de X e Y seja N; R' é hidrogênio, C1-Cs alquila, C2-C6 alquelina, C2-Cs al- quinila, C1-Cg alcóxi, C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, C6-C14 arila, -(C1-C3 alquileno)(C3-Cs ci- cloalquila), -(C1-C;3 alquileno)(heterociclila de 3 a 12 mem- bros), -C(O)R"º, -(C1-C;3 alquileno)(heteroarila de 5 a 10 membros) ou -(C1-C3 alquileno)(C6-C14 arila), em que R' é independentemente opcio- nalmente substituído por halogênio, oxo, -OR'%, -NR'ºR4, -C(O)R'3, -CN, C3-Cs cicloalquila, ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por (Rº RR,
OO 0x0, -OH ou halogênio, desde que quando Z é ,néte R? é oxo, então, R' é C2-Cs alquila, C2-Cs alquelina, C2-Cs alquinila, C1- Cg alcóxi, C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, C6-C14 arila, -(C1-C3 alquileno)(C3-Cs cicloalquila), -C(O)R", ou -(C1-C3 alquileno)(C6-C14 arila), em que R1 é independen- temente opcionalmente substituído por halogênio, oxo, -OR13, -NR!?R", -C(O)R'3, -CN, C3-C; cicloalquila, ou C1-Cs alquila opcionalmente subs- tituída por oxo, -OH ou halogênio; cada R? é independentemente C1-Cs alquila, oxo, -NRRI?, -
CN, -C(O)R!%, -C(O)NR!IR!? ou halogênio, em que quaisquer dois gru- pos R? são independentemente acoplados ao mesmo carbono ou dois diferentes carbonos;
cada um de R? e Rº é independentemente C1-Cç alquila, C3- Cs cicloalquila, C1-Cs haloalquila, C1-Ce alcóxi, C1-Ce haloalcóxi, halogê- nio ou -OH;
cada Rº é independentemente C1-Cç alquila, C2-Cs alquelina, C2-Cs alquinila, halogênio, oxo, -CN, -OR*º, -SR!º, -NRUR!2, -C(O)R"º, -C(O)NRUR!2, -OC(O)NRUR!2, -NRIºC(OJR!!, -NRIºC(O)NR!IR?, -S(O)aR!º, -NR!ºS(O)2R!!, -S(O)NR!IR!2, C3-Cs cicloalquila, heteroci- clila de 3 a 12 membros, -(C1-C3 alquileno)ORº, -(C1-C3 alquileno)SR"º, -(C1-C3 alquileno)NRR!?, -(C1-C;3 alquileno JC(O)R!º, -(C1-C; alqui- leno)C(OINR!IR'2, — -(C1-C3 alquileno )NR!ºC(O)R'1, — -(C1-C;3 alqui- leno)NR"ºC(ONRR!2, — -(C1-C3 alquileno)JS(O)2R'º, — -(C1-C;3 alqui- leno)NR!ºS(O)2R', —-(C1-C3 alquileno)JS(O)NRURI2, — -(C1-C;3 alqui- leno)(C3-Cs cicloalquila), -(C1-C3 alquileno)(heterociclila de 3 a 12 mem- bros), em que cada Rº é independentemente opcionalmente substituído por halogênio, oxo, -OR'?, -NR'ºR!4, -C(O)R'3, -CN, -(C1-C;3 alqui- leno)OR'3, -(C1-C3 alquileno)NR!3R!4, -(C1-C;3 alquileno)C(O)R'3, C3-Cs cicloalquila, ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por oxo, -OH ou halogênio;
cada Rº é independentemente oxo ou R', ou quaisquer dois R$ grupos, quando ligados ao mesmo átomo de carbono, são tomados juntamente com o carbono ao qual são ligados para formar uma C3- Cs cicloalquila;
R” é independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila, C2-Cs al- quelina, C2-Cs alquinila, C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 mem- bros, -C(O)R'º, -C(ONR'R!? -(C1-C3 alquileno)JCN, -(C1-C3 alqui- leno)OR!º, -(C1-C3 alquileno)SR!º, -(C1-C;3 alquileno)NRUR!2, -(Cr-
C3 alquileno)CFs3, -(C1-C3 alquileno)C(O)R'º, -(C1-C;3 alqui- leno)JC(OINR!RI2, — -(C1-C3 alquileno NR!ºC(O)R'1, — -(C1-C;3 alqui- leno)NR!ºC(O)NR'R!?, — -(C1-C3 alquileno)S(O)2R'º, — -(C1-C;3 alqui- leno)NR!ºS(O)2R", —-(C1-C3 alquileno)JS(O)NRURI2, — -(C1-C;3 alqui- leno)(C3-Cs cicloalquila), ou -(C1-C;3 alquileno)(heterociíclila de 3 a 6 membros), em que cada R' é independentemente opcionalmente subs- tituído por halogênio, oxo, -OR'?, -NR!GR!4, -C(O)R'3, -CN, -(C1-C;3 al- quileno)OR'3, -(C1-C3 alquileno )NR'?R'4, -(C1-C3 alquileno)C(O)R'?, C3-Cg cicloalquila, ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por oxo, -OH ou halogênio;
R'º é independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila, Ca-Cs ci- cloalquila, -(C1-C3 alquileno)(C3-Cs cicloalquila), Ce-C14 arila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independentemente opcionalmente substituído por halogênio, oxo, -CN, -OR'5, -NR'SR'6, ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por halogênio, -OH ou oxo;
R'' e R'? são, cada um independentemente, hidrogênio, C1- Cs alquila, C3-Cs cicloalquila, -(C1-C3 alquileno)(C3-Cs cicloalquila), Cs- C14 arila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 3 a 6 mem- bros, cada um dos quais é independentemente opcionalmente substitu- ido por halogênio, oxo, -CN, -OR*5, -NR!SR'6 ou C1-Cs alquila opcional- mente substituída por halogênio, -OH ou oxo;
ou R** e R'? são tomados juntamente com o átomo ao qual são ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros opcional- mente substituída por halogênio, oxo, ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por halogênio;
R'? e R'!* são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-Cs alquila, em que o C1-Cs alquila de R'? e R'** são opcionalmente substituídos por halogênio, -OR*5, -NR'SR'6, ou oxo;
ou R'? e R'º são tomados juntamente com o átomo ao qual são ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros opcional- mente substituída por halogênio, oxo ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por halogênio ou oxo; e R'* e R'º são, cada um independentemente, hidrogênio, C1- Cs alquila opcionalmente substituída por halogênio ou oxo, C2-Cs alque- lina opcionalmente substituído por halogênio ou 0x0, ou C2-Cs alquinila opcionalmente substituída por halogênio ou oxo; ou R'** e R'º são tomados juntamente com o átomo ao qual são ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros opcional- mente substituída por halogênio, oxo ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por oxo ou halogênio; |, m, p e q são, cada um independentemente, 0, 1,20u3;e né0o 1,2,3ou4.
[0044] Em algumas modalidades de Fórmula (J)) Z é (Ra (R),
SO O e fornece um composto de Fórmula (|): (Rº, (Rº, Fra o Ata ÁS, Oo, SO Y. R (R O), ou um sal do mesmo, em que X, Y, A, B, L, R1, R?à, Rô, R$, R5, Rº, |, m, n, p e q são como detalhados neste documento para a Fór- mula (J). (R$), (Rº),
OO
[0045] Em algumas modalidades de Fórmula (J), Z é e fornece um composto de Fórmula (Il):
R$), (R) (Rm
SD LFX Y. R (Rº) (1), ou um sal do mesmo, em que X, Y, C, D, R1, R2, Rô, Rº, R$, R$, |, m, n, p e q são como detalhados neste documento para a Fórmula (d).
[0046] Valores específicos listados abaixo são valores para um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (Il) bem como todas as fórmulas relacionados (por exemplo, Fórmula (I-A), (I-B1) a (I-B12), e (I-C1) a (|-C23)), ou um sal do mesmo. Deve-se compreender que dois ou mais valores podem ser combinados. Dessa forma, deve-se compre- ender que qualquer variável para um composto de Fórmula (J), Fórmula (1) ou Fórmula (Il), bem como todas as fórmulas relacionadas podem ser combinadas com qualquer outra variável para um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (Il), bem como todas as fórmulas relaciona- das ao mesmo como se cada e toda combinação de variáveis fosse es- pecificamente e individualmente listada. Por exemplo, entende-se que qualquer valor específico de R' detalhado neste documento para um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (11), bem como todas as fórmulas relacionadas pode ser combinado com qualquer outro valor específico para uma ou mais variáveis A, B, C, D, X, Y, R2à, Rà, R4, R$, R$, |, m, n, p, e q como se cada e toda combinação fosse especifica- mente e individualmente listada.
[0047] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), A é C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 4 a 7 membros, heteroarila de 5a 7 membros ou Cs arila, cada uma das quais é não substituída. Em algu- mas modalidades de um composto de Fórmula (1), A é C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 4 a 7 membros, heteroarila de 5 a 7 membros ou Cs arila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por Rº. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), A é Cs arila opcionalmente adicionalmente substituída por Rº. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (|), A é fenila opcionalmente substituída por Rº. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), A é hetero- arila de 5 a 7 membros opcionalmente adicionalmente substituída por R$. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), A é sele- cionado do grupo que consiste em piridina, pirimidina, pirazolila, ti- azolila, oxazolila, isooxazolila ou imidazolila, cada uma das quais é op- cionalmente substituída por Rº. Em algumas modalidades de um com- posto de Fórmula (1), A é heterociclila de 4 a 7 membros, opcionalmente adicionalmente substituída por Rº. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), A é piperidinila, pirrolidinila, azetidinila, di-hi- dropiridina ou piridona, cada uma opcionalmente substituída por Rº. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), A é C3-Cs ciclo- alquila substituída por Rº. Em algumas modalidades A é ciclo-hexila ou ciclopentila, cada uma opcionalmente substituída por Rº. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (|), A é fenila, piridina, pirimi- dina, pirazolila, tiazolila, oxazolila, isooxazolila, imidazolila, piperidinila, pirrolidinila, azetidinila, piridona, ciclo-hexila ou ciclopentila, cada uma das quais é não substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), A é fenila, piridina, pirimidina, pirazolila, tiazolila, oxa- zolila, isooxazolila, imidazolila, piperidinila, pirrolidinila, azetidinila, di-hi- dropiridina, piridona, ciclo-hexila ou ciclopentila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por R$.
[0048] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), B é hidrogênio, C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 3 a 7 membros, hetero- arila de 5 a 7 membros, ou Cs arila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por Rº. Em algumas modalidades de um composto de Fór- mula (1), B é C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 3 a 7 membros, hetero- arila de 5 a 7 membros, ou Cs arila, cada um dos quais é não substituída.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), B é hidrogê- nio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), B é he- terociíclila de 3 a 7 membros opcionalmente substituída por Rº. Em al- gumas modalidades de um composto de Fórmula (1), B é diazepanila, azepanila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila ou azetidinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por Rº. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (!), B é heteroarila de 5 a 7 membros opci- onalmente substituída por Rº. Em algumas modalidades de um com- posto de Fórmula (1), B é imidazolila ou pirazolila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por Rº. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (|), B é fenila opcionalmente substituída por R$. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), B é C3-Cs ci- cloalquila opcionalmente substituída por Rº. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), B é ciclopentila, ciclo-hexila, ou ciclo- heptila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por Rº. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), B é hidrogênio, diazepanila, azepanila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, azetidinila, imidazolila, pirazolila, fenila, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclo-heptila, cada uma das quais é não substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (!), B é hidrogênio, diazepanila, azepanila, pipe- razinila, piperidinila, pirrolidinila, azetidinila, imidazolila, pirazolila, fenila, ciclopentila, ciclo-hexila, ou ciclo-heptila, cada uma das quais é opcio- nalmente substituída por Rº.
[0049] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), L é uma ligação, -CH2-, -NH-, -O-, -S-, -SO2-, -CO-, -NCH3-, -SO2NH-,or - NHSO;>-. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (|), L é uma ligação, -CH2-, -NH-, -O-, ou —S-. Em algumas modalidades, L é uma ligação. Em algumas modalidades, L é -CH2-. Em algumas moda- lidades, L é -NH-. Em algumas modalidades, L é -S-. Em algumas mo- dalidades, L é -O-. Em algumas modalidades, L é -SOz-. Em algumas modalidades, L é -CO-. Em algumas modalidades, L é -NCH3-. Em al- gumas modalidades, L é -NHSO>z-. Em algumas modalidades, L é - CR!IR'?-, Em algumas modalidades, L é -NR/*-. Em algumas modalida- des, L é -NR/ºSO>z-. Em algumas modalidades, L é -SO2NR'º-. Em algu- mas modalidades, L é -SONH-.
[0050] Entende-se que qualquer descrição de A para a Fórmula (1) pode ser combinada com qualquer descrição de B e L para a Fórmula (1), como se cada e toda combinação fosse especificamente e individu- almente listada.
[0051] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (Il), D é fundido a C para formar um anel bicíclico de 7 a 12 membros tendo pelo menos um anel aromático, em que C e D são opcionalmente subs- tituídos por Rº e Rº. Em algumas modalidades de um composto de Fór- mula (Il), D é fundido a C para formar um anel bicíclico de 7 a 12 mem- bros tendo pelo menos um anel aromático e pelo menos um heteroá- tomo selecionado do grupo que consiste em N, O, e S, em que Ce D são opcionalmente substituídos por Rº e Rº. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), D é fundido a C para formar um anel bicíclico de 7 a 12 membros tendo pelo menos um anel aromático e pelo menos um átomo de nitrogênio, em que C e D são opcionalmente subs- tituídos por Rº e Rº. Em algumas modalidades de um composto de Fór- mula (ll), D é fundido a C para formar um anel bicíclico de 7 a 12 mem- bros tendo pelo menos um anel aromático e pelo menos um átomo de nitrogênio, em que C e D são opcionalmente substituídos por Rº e R$.
[0052] Em algumas modalidades, é provido um composto de Fór- mula (I-A), (Rh (R) (Rm DONS"
CEF FA Y. R E (HA),
ou um sal do mesmo, em que A, B, X, Y; R1, R2, Rô, R%º, R$, R$, |, m, n, p, e q são como detalhados neste documento para a Fórmula (1).
[0053] Em algumas modalidades, é provido um composto de qual- quer uma das Fórmulas (I-B1) a (I-B12), ou um sal do mesmo: Rº Em o (Rº), (Rº), HO : FR,
O OE o ' i 4) Em (-B1), (R)m o NS 2 (Rº), ne dNdox | > (Rn YR “v > N L Y. Ri GS) (R) (Ro (|-B2), (Rm
NO Ro, do SA Je N | N Dx
O O G) (Rº) Rs (I-B3), tl. o SS 2
NE TS N L Y. Ri (Ro (1I-B4), (Rm o H Ss TR (Rº), SN Ss AN Í À) A Y 4 R
STE (R» (1I-B5),
(Rm (Rº), (R), NRO H | (R? NOX A é.
NINO (5) —o k Y. R? K (Rº) (1I-B6), (Rm (Rº) Rs H Ss º 2 Nx > TR n
AO
QT (RM (IB7), m(R?) O. Ds (Ra R% NR x O DR NSDNASNDO:
DNA RN (R) (I-B8), nº, o R$ S à Re, HO TE,
AS AIR R'N A R í (R) (I-B9), En o
6. às. (R$), RS NX, | FR, AR v N
R (R) (I-B10), Fin. o (Rº)q (R, À à (R?
H SEO 3 Y. Ri ó (R*) (I-B11), e m(R?) O. (Rº, (Rº), H qo D (R2) N NS Ano RINS | , e fx Ri (R) (I-B12), em que X, Y, A, B, L, R1, R2, R3, R4, R$, R$, R/, |, m, n, p, e q são como descritos neste documento para a Fórmula (1) e té 0, 1,2 ou
3. Em algumas modalidades, t é 0. Em algumas modalidades, t é O ou
1. Em algumas modalidades, t é 0, 1 ou 2.
[0054] Em algumas modalidades, é provido um composto de qual- quer uma das Fórmulas (1-C1) a (I-C23): (Rm o. ão ROSI
SD O mb (R) (R) Í ' (FC1), (Rm o (RR py qo FR, (R9. Ns ” N Y. R? N (R*) (1-C2), m(Rº) R% NS ON qa | 8 x | > JR dn (Rº), (S Ds N Ye R ,; x 7 AX Ro (C3), (Rm o (Rº), "E (SS FR, (R$ ANS N Y. Rº (Rº) (1I-C4), m(R?) NS Re [G) N N x | A > (Ro q NY À Ds N | ' NA Ag Rº [ RN. (R), ' (1I-C5),
Rm o NS 2 e dO JR (Ra SO NS N | Y. Rº N (R R% (-C6) nt H [SS DU(R2) No LNÇX AQ SS RN JT vs N X 1 Yo R É Y (R) Ro Ee (FC7) (Rm So Hu Í DR, N x Prá (R), SE COS N | Y. Rº Os (R o» (HC8), m(Rº) H NS ON a (R%" NÃ | > nº (R), XX Lt TA a Rº ON R" Pao A (I-C9) (Rm Oo. et IO 6, NS Da N & O E» (LC10),
RI H (SS DR, No ONÇX Z nº " (Rº), SS NS À X | d NYX R PO ; (RA! RN E» (LC11)
(Rm H Ss a Rº N Ns A" "
REA R (R) R' E (LC12), miRI NT Ao 2 (Rº), As Ro | ! ; Ad PA R'N (R”) o i (I-C13), (Rm
NE O H | FR, (Rº) NS N Xx Prá N A + R (R) (R) : (FC14), mRo o H Ss DOR, (Rº), A AZ LADO Ri A Ra, Ro E (C15), (Rm o XS 2 H | (Rº), sa OO Y. R Rº (R), (R) (-C16), mR
E Noz YO 4 R' O) o E p (I-C17), mRº Rh à Rg 6 NX Ag " Rh vs N | N k TX Rº o (R) (I-C18),
(Rm R5 o Nº Nox O JR (Rº), Vs N N Y. Rº (R) (I-C19), m(R?) Rj, NON o X H " | > IR n
RN COESO É
LN TX R RINS : (RJ N= (I-C20), m(Rº) R, Br ão H | JR n (R$), Ses A N NV AD QW & PON t ha RN ! * (1-C21), (Rº)m R5 RO (Rº) N Nox > IR, q S N e É R ' (R) (I-C22), e m(Rº) (RR Bro a H | IR n (Rº) SS A N | D x o Ra ' (R, (1I-C23), ou um sal do mesmo, em que X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, |, m, n, p, e q são como descritos neste documento para a Fórmula (Il) e te t' são, cada um independentemente, O, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, t é 0. Em algumas modalidades, t é O ou 1. Em algumas modalidades, t é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, t' é 0. Em algumas modalidades, t' é O ou 1. Em algumas modalidades, t' é 0, 1 ou 2.
[0055] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R' é hidrogênio, C1-Cs alquila, C3-Ce cicloalquila, -C(O)R"º, cada um dos quais (exceto hidrogênio) é opcionalmente substituído por halogênio, oxo, -OR'3, -NR!SR4, -C(O)RI3, -CN, -(C1-C;3 alquileno JOR!3, -(C1-C; al- quileno)NR!3R*4, -(C1-C3 alquileno)C(O)R'?, C3-Cg cicloalquila, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por oxo, -OH ou halogênio. Em algu- mas modalidades de um composto de Fórmula (1), R? é hidrogênio, me- tila, etila, isopropila, ciclopropila, -C(O)CHaNHCH3, ou -CH2CH2O0H.
[0056] Em algumas modalidades, é provido um composto de Fór- mula (Il): (Rº9, (R), (Rm da AO,
SI TI E RR (1), ou um sal do mesmo, em que C-D, X, Y, R', R2, Rà, Rº, R$, R$, |, m, n, p e q são como descritos para Fórmula (II).
[0057] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (II), Xé Ne Y é N. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (|), ou Fórmula (II), Xé Ne Y é CH. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fór- mula (1), ou Fórmula (II), Xé CHe Y é N.
[0058] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (II), R é hidrogênio, C1-Cs alquila, C2-Cs alque- lina, C2-Cs alquinila, C1-Cg alcóxi, C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, heteroarilia de 5 a 10 membros, Cs C14 arila, -C(O)R!%, -(C1-C3 alquileno)(C3-Cs cicloalquila), -(C1-C;3 alqui- leno)(heterociclila de 3 a 12 membros), -(C1-C;3 alquileno)(heteroarila de a 10 membros) ou -(C1-C;3 alquileno)(C6-C14 arila), cada um dos quais é opcionalmente substituído por halogênio, oxo, -OR'3, -C(O) NR!R'4, -NRISR4, -C(O)R"3, -CN, C3-C;a cicloalquila, ou C1-Cs alquila opcional- mente substituída por 0x0, -OH ou halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (II), R' é hidro- gênio, C1-Cs alquila, C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, C6-C14 arila, -C(O)R'º, -(C1-C; alqui- leno)(C3-Cs cicloalquila), -(C1-C;3 alquileno)(heterociclila de 3 a 12 mem- bros), -(C1-C3 alquileno)(heteroarila de 5 a 10 membros) ou -(C1-C;3 al- quileno)(C6-C14 arila), cada um dos quais é não substituída. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (11), Rº é C2-Cs alquila, C2-Cs6 alquelina, C2-Cs alquinila, C1-Cg alcóxi, Ca- Cs cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, Ce6-C14 arila, -(C1-C3 alquileno)(C3-Cs cicloalquila), -C(O)R'º, ou -(C1-C3 alquileno)(C6-C14 arila), em que R1 é independentemente op- cionalmente substituído por halogênio, oxo, -OR'3, -NR!3R*4, -C(O)R'3, -CN, C3-Cs cicloalquila, ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por oxo, -OH ou halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (II), Rº é Ca-Cs alquila, C2-Cs alque- lina, C2-Cs alquinila, C1-Cs alcóxi, C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, Cs6-C14 arila, ou -C(O)R"º, em que R: é independentemente opcionalmente substituído por halogê- nio, oxo, -OR!3, -NRISR4, -C(O)R'3, -CN, C3-Cs cicloalquila, ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por oxo, -OH ou halogênio. Em algu- mas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fór- mula (11), R' é hidrogênio, C1-Cs alquila, -C(O)R!º, -(C1-C3 alquileno)(C3- Cs cicloalquila), -(C1-C3 alquileno)(heteroarila de 5 a 10 membros), ou C3-Cs cicloalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por halogênio, oxo, -NH2. Em algumas modalidades, R' é metila, etila, n- propila, isopropila, ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclopropil- metila. Em algumas modalidades, R' é isopropila. Em algumas modali- dades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (II), R' é C2-Cs alquila.
[0059] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J),
Fórmula (1), ou Fórmula (II), R' é selecionado do grupo que consiste em VITIR AISO DA, KNv e ooonOo sk 2 A Aho do É O do Os Edo do do- E, 5,80 &o AS a AT a. em que as linhas onduladas representam pontos de ligação à molécula de origem.
[0060] Em algumas modalidades, R' é selecionado do grupo que consiste em VIII OOCO0A Kvv boo or & A AoAo do E É do Ex Corão do fo: AQ; DO OR OO. O.
em que as linhas onduladas representam pontos de ligação à molécula de origem. Em algumas modalidades, R' é A.
[0061] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (ll), n é 0. Em algumas modalidades, n é O ou
1. Em algumas modalidades, n é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, n é 0,1,2,0u3.
[0062] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (II), cada R? é independentemente C1-Cs alquila, ox0, -NR!IR!?, -CN, ou halogênio. Em algumas modalidades, cada R? é independentemente C1-Cs alquila, oxo ou halogênio. Em algumas mo- dalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (Il), Rº? é oxo. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (11), R? é -NRUR'2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (II), R? é —-CN. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (II), Rº é -C(O)R'º. Em algumas modalidades de um com- posto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (II), R2 é -C(O)NR!IR'?. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (II), R? é halogênio, tal como flúor. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (II), R? é C1- Cs alquila, preferencialmente metila ou dimetila ligada ao mesmo átomo de carbono. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (II), grupos de R? (tais como quando mais de um R? está presente) são oxo e metila, independentemente ligados a dois átomos de carbono diferentes. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1) ou Fórmula (II), grupos de R? são oxo e dimetila, cada um independentemente ligado a dois átomos de carbono diferentes. Em algumas modalidades de um composto de Fór- mula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (II), grupos de R? são o0xo e -CN, cada um independentemente ligado a dois átomos de carbono diferentes. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (II), grupos de R? são oxo e -NRR"?, cada um independente- mente ligado a dois átomos de carbono diferentes. Em algumas moda- lidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (II), grupos de R? são oxo e -C(O)R'º, cada um independentemente ligado a dois carbonos diferentes. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (II), grupos de R? são oxo e -C(O)NR!IR*?, cada um independentemente ligado a dois átomos de carbono diferentes. Em algumas modalidades de um composto de Fór- mula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (II), grupos de R? são difluoro ligado ao mesmo átomo de carbono. Em algumas modalidades de um com- posto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (II), grupos de R? são oxo e fluoro ou difluoro, cada um independentemente ligado a dois átomos de carbono diferentes. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (11), R2 é H.
[0063] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (Il), m é 0. Em algumas modalidades, m é O ou
1. Em algumas modalidades, m é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, m é O, 1,2, ou3. Em algumas modalidades, m é O, 1, 2, ou 3, desde que pelo menos um de m e | não seja O.
[0064] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (II), cada Rº é independentemente C1-Cs alquila, C3-Cs cicloalquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ha- logênio, ou -OH. Em algumas modalidades, cada Rº é independente- mente C1-Cs alquila, C3-Cs cicloalquila, C1-Ce haloalquila, C1-Ce alcóxi, C1-Cs haloalcóxi ou halogênio. Em algumas modalidades, cada Rº? é in- dependentemente flúor, cloro, metila, trifluorometila, trifluorometóxi, me- tóxi e ciclopropila. Em algumas modalidades, Rº é halogênio.
[0065] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (11), | é O. Em algumas modalidades, | é O ou 1.
Em algumas modalidades, | é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, | é O, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, | é 0, 1, 2, ou 3, desde que (Rº) (Rº), S*O* quando Z é CO , né 1eR? é oxo, então, pelo menos um de m e | não seja 0. Em algumas modalidades, | é 0, 1, 2, ou 3, desde que pelo menos um de m e | não seja O.
[0066] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (II), cada Rº é independentemente C1-Cç alquila, C3-Cs cicloalquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs alcóxi, C1-Cs6 haloalcóxi, ha- logênio, ou -OH. Em algumas modalidades, cada Rº é independente- mente C1-C;s alquila, C3-Cs cicloalquila, C1-Cs6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, C1-Cs haloalcóxi ou halogênio. Em algumas modalidades, cada Rº é in- dependentemente flúor, cloro, metila, trifluorometila, trifluorometóxi, me- tóxi ou ciclopropila. Em algumas modalidades, Rº é halogênio.
[0067] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (II), cada Rº e Rº é independentemente C1-C6 alquila, C3-Cs cicloalquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs alcóxi, C1-Cs halo- alcóxi, halogênio, ou -OH e | e m são independentemente O, 1, 2 ou 3. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (II), cada Rº e Rº é independentemente C1-Cs alquila, Ca- Cs cicloalquila, C1-Cs haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-Cs6 haloalcóxi, halogê- nio, ou -OH e | e m são independentemente O, 1, 2 ou 3, desde que (Ra (R), S*O* quando Z é CG) , né 1 e R? é oxo, então, pelo menos um de m e | não seja 0. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (Il), cada Rº e Rº é independente- mente C1-Cs alquila, C3-Cs cicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs alcóxi, C1-Cs6 haloalcóxi, halogênio, ou -OH e | e m são independentemente O,
1, 2 ou 3, desde que pelo menos um de m e | não seja 0. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (11), R$ e Rº são halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (II), R$ é F e Rº é CI. Em algu- mas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fór- mula (II), R? é Cl e Rº é F. Em algumas modalidades, ambos Rº e Rº são F.
[0068] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (11), X é CH; Yé N; e R e Rº são independen- temente C1-Cs alquila, C3-Cs cicloalquila, C1-Ce haloalquila, C1-Cs alcóxi, C1-Cs6 haloalcóxi, halogênio ou -OH. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (II), Xé N, Yé CH; e R3 e Rº são independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila, C3-Cs cicloal- quila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, halogênio ou — OH. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (II), Xé N; Y é N; e Rº e R$ são independentemente hi- drogênio, C1-Cs alquila, C3-Cs cicloalquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs alcóxi, C1-Cs6 haloalcóxi, halogênio ou -OH.
[0069] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (II), Xé CH; Yé N, R$6 F; e R é F. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (Il), ou Fórmula (Il), XéN; Yé CH RRéÉ F; e Rº é F. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (Il), Xé N; Yéê N, Rº é Cl; e RR é F. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (Il) Xé N, Yé N Ré Fe RU é Cl. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (l), ou Fórmula (11), Xé CH; Yé N, Ré Cl; e Rº é F. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (|), ou Fórmula (II), Xé CH; Y éN Ré F; e R é CI. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (Il), Xé N; Yé CH Ré Cl e RN é
F. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (Il), Xé N; Y é CH; RR é F; e Rº é Cl. Em algumas mo- dalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (Il), XéN; Yé N Ré F;eRIéF.
[0070] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (Il), Xé CH; Yé N, Ré Fe R é F; e cada R? é independentemente hidrogênio, C1-Cs alquilay oxo, -NRUR?, - CN, -C(O)R"!%, -C(O)NR!IR!? ou halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (Il), Xé N; Y é CH; RRé Fe Rº é F; e cada R? é independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila, oxo, -NR!IR!?, -CN, -C(O)R!%, -C(O)NR!R!? ou halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (II), Xé N, Yé NR 6 Fe RN é FE; e cada R? é independente- mente hidrogênio, CC; — alquila, Oxo -NRURI?, - CN, -C(O)R"!%, -C(O)NR!IR!? ou halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (Il), Xé N, Y é N; Rº é F; RI é F; e cada R? é independentemente F, em que cada F é ligado ao mesmo carbono ou a dois carbonos diferentes. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (Il), XEN; Yé N, RR E F; RN É E; e cada R? é independentemente C1-Ce6 alquila, preferencialmente metila, cada metila ligada ao mesmo carbono ou a dois carbonos diferentes. Em algumas modalidades de um com- posto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (Il), Xé N, Yé N, Ré F; Rº é F; cada R? é o0xo ou metila, cada um dos quais é ligado a dois átomos de carbono diferentes. Em algumas modalidades de um com- posto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (Il), Xé N, Yé N, Ré F; Rº é F; e cada R? é 0x0 ou F, que são ligados a dois átomos de carbono diferentes. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (Il), Xé N, Yéê N, Ré F; Rº é F; R? é 0x0. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou
Fórmula (II), Xé N; Yé N;, RR É F; Rº é F; cada R? é independentemente hidrogênio.
[0071] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (Il), Xé N; Y é N; cada Rº e Rº é independen- temente C1-Cç alquila, C3-Cs cicloalquila, C1-Ce haloalquila, C1-Ce alcóxi, C1-Cs haloalcóxi, halogênio, ou -OH; cada R? é independentemente hi- drogênio, C1-Cs alquila, oxo, -NR!R2, -CN, -C(O)R"º, -C(O)NR!R!? ou halogênio, quaisquer dois grupos R? são independentemente ligados ao mesmo carbono ou a dois carbonos diferentes; e R' é hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-Cs alquelina, C2-Cs alquinila, C1-Cg alcóxi, C3-Cs cicloalquila, heterociíclila de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, Cs- C14 arila, -C(O)R!%, -(C1-C3 alquileno)(C3-Cs cicloalquila), -(C1-C3 alqui- leno)(heterociclila de 3 a 12 membros), -(C1-C;3 alquileno)(heteroarila de a 10 membros) ou -(C1-C3 alquileno)(C6-C14 arila), cada um dos quais é opcionalmente substituído por halogênio, oxo, -OR"3, -C(O) NRIGR!4, -NRISR4, -C(OJ)R'3, -CN, C3-Cs cicloalquila, ou C1-Cs6 alquila opcionalmente substituída por oxo, -OH ou halogênio.
[0072] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (11), X é CH; Y é N; cada Rº e Rº é independen- temente C1-Cs alquila, C3-Cs cicloalquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs alcóxi, C1-Cs haloalcóxi, halogênio, ou -OH; cada R? é independentemente hi- drogênio, C1-Cs alquila, oxo, -NR!R2, -CN, -C(O)R"º, -C(O)NR!R!? ou halogênio, quaisquer dois R?º grupos são independentemente ligados ao mesmo carbono ou a dois carbonos diferentes; R' é C1-Cs alquila, Ca- Cs cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, -C(O)R"º%, -(C1-C;3 alqui- leno)(C3-Cs cicloalquila), -(C1-C;3 alquileno)(heterociclila de 3 a 12 mem- bros), ou -(C1-C3 alquileno)(C6-C14 arila), cada um dos quais é opcional- mente substituído por halogênio, oxo, -OR'* -C(O) NR!SR4, -NRIR, -C(O)R'3, -CN, C3-C;g cicloalquila, ou C1-C6 alquila opcionalmente subs- tituída por oxo, -OH ou halogênio...
[0073] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (II), X é N; Y é CH; cada Rº e Rº é independen- temente C1-Cçs alquila, C3-Cs cicloalquila, C1-Ce haloalquila, C1-Cs alcóxi, C1-Cs haloalcóxi halogênio, ou -OH; cada R? é independentemente hi- drogênio, C1-Cs alquila, oxo, -NRR!2, -CN, -C(O)R"%, -C(O)NRUR!? ou halogênio, quaisquer dois grupos R? são independentemente ligados ao mesmo carbono ou a dois carbonos diferentes; R' é C1-Cs alquila, C3- Cs cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, -C(O)R'º, -(C1-C3 alqui- leno)(C3-Cs cicloalquila), -(C1-C;3 alquileno)(heterociclila de 3 a 12 mem- bros), ou -(C1-C3 alquileno)(C6-C14 arila), cada um dos quais é opcional- mente substituído por halogênio, oxo, -OR!? -C(O) NR!SR!4, -NR/SR, -C(O)R*3, -CN, C3-Czg cicloalquila, ou C1-Cs alquila opcionalmente subs- tituída por oxo, -OH ou halogênio.
[0074] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (Il), Xé N; Y é N; cada Rº e Rº é independen- temente F; cada R? é independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila, oxo, -NRUR2, -CN, -C(O)R!%, -C(O)NR!R!? ou halogênio, quaisquer dois grupos R? são independentemente ligados ao mesmo carbono ou a dois carbonos diferentes; R' é hidrogênio, C1-Cs alquila, C2-Cs alque- lina, C2-Cs alquinila, C1-Cs alcóxi, C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, Ce-C14 arila, -(C1-C;3 alqui- leno)(C3-Cs cicloalquila), -(C1-C3 alquileno)(heterociclila de 3 a 12 mem- bros), -(C1-C3 alquileno)(heteroarila de 5 a 10 membros) ou -(C1-C3 al- quileno)(C6-C14 arila), cada um dos quais é opcionalmente substituído por halogênio, oxo, -OR'?, -C(O0) NR!?RI4, -NRIRI4, -C(O)R'3, -CN, C3-Cg cicloalquila, ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por oxo, -OH ou halogênio.
[0075] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (Il), Xé N; Y é N; cada Rº e Rº é independen- temente F; cada R? é independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila,
ox0, -NRUR2, -CN, -C(O)R!%, -C(O)NR*R!? ou halogênio, quaisquer dois R? grupos são independentemente ligados ao mesmo carbono ou a dois carbonos diferentes; R' é C1-Cs alquila, C3-Cs cicloalquila, hete- rociclila de 3 a 12 membros, -(C1-C;3 alquileno)(C3-Cs cicloalquila), -(C1- C;3 alquileno)(heterociclila de 3 a 12 membros), ou -(C1-C;3 alquileno)(Cs- C14 arila), cada um dos quais é opcionalmente substituído por halogê- nio, oxo, -OR*$ -C(O) NR!?R4, -NR!R, -C(O)R'3, -CN, C3-Cs cicloal- quila, ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por oxo, -OH ou halo- gênio.
[0076] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (II), Xé N; Y é N; cada Rº e Rº é independen- temente F; cada R? é independentemente hidrogênio ou C1-Cs alquila, quaisquer dois R? grupos são independentemente ligados ao mesmo carbono ou a dois carbonos diferentes; R* é C1-Cs alquila, Ca-Cs cicloal- quila, heterociclila de 3 a 12 membros, -(C1-C3 alquileno)(C3-Cs cicloal- quila), -(C1-C3 alquileno)(heterociclila de 3 a 12 membros), ou -(C1-C;3 al- quileno)(C6-C14 arila), cada um dos quais é opcionalmente substituído por halogênio, oxo, -OR'& -C(O0) NRIºR!4, -NRI/SR4, -C(O)R'3, -CN, C3-Cg cicloalquila, ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por oxo, -OH ou halogênio.
[0077] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (Il), Xé N; Y é N; cada Rº e Rº é independen- temente F; cada R? é independentemente hidrogênio ou C1-Cs alquila, quaisquer dois R?º grupos são independentemente ligados ao mesmo carbono ou a dois carbonos diferentes; R' é C1-Cs alquila, C3-Cs cicloal- quila, -(C1-C3 alquileno)(C3-Cs cicloalqguila) ou -(C1-C3 alquileno)(Ce- C14 arila), cada um dos quais é opcionalmente substituído por halogê- nio, oxo, -OR!* -C(O) NRISR4, -NRIGR4, -C(O)R'3, -CN, C3-C; cicloal- quila, ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por oxo, -OH ou halo- gênio.
[0078] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (Il), Xé N; Y é N; cada Rº e Rº é independen- temente F; cada R? é independentemente hidrogênio ou C1-Cs alquila, quaisquer dois R? grupos são independentemente ligados ao mesmo carbono ou a dois carbonos diferentes; R* é C1-Cs alquila, Ca-Cs cicloal- quila ou -(C1-C;3 alquileno)(C3-Cs cicloalquila), cada um dos quais é op- cionalmente substituído por halogênio, oxo, -OR'* -NR!ºR** ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por oxo, -OH ou halogênio.
[0079] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (Il), Xé N; Y é N; cada Rº e Rº é independen- temente F; cada R? é independentemente hidrogênio; R' é C1-Cs alquila ou C3-Cs cicloalquila, em que R? é independentemente opcionalmente substituído por halogênio, oxo, -OR!* -NR!SR** ou C1-Cs alquila opcio- nalmente substituída por oxo, -OH ou halogênio. Em algumas modali- dades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (II), Xé N; Y é N; cada Rº e Rº é independentemente F; cada R? é independen- temente hidrogênio; R' é C1-Cs alquila, em que R' é independentemente opcionalmente substituído por halogênio, oxo, -OR'? -NR!3R** ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por oxo, -OH ou halogênio. Em algu- mas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (I), ou Fór- mula (Il), Xé N; Y é N; cada Rº e Rº é independentemente F; cada R? é independentemente hidrogênio; R' é selecionado do grupo que consiste em:
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F A o A OOo Aa Ar. o em que as linhas onduladas representam pontos de ligação à molécula de origem. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (Il), Xé N; Y é N; cada RR e Rº é independentemente F; cada R? é independentemente hidrogênio; R' é selecionado do grupo que consiste em: . Mm A A A a TILRIISOOOSA, Ó ' ' / KV VD OO0O0 00 E AlasaasseloNeNorãos ; ; ; ; ,; ; i | P NH? e F y dO. OA o. NH, em que as linhas onduladas representam pontos de ligação à molécula de origem. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (II), Xé N; Y é N; cada R e Rº é independentemente F; cada R? é independentemente hidrogênio; R' é C1-Cs alquila.
[0080] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (1l), p é 0. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (I), ou Fórmula (Il), pé O ou 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (Il), pé 0, 1 ou 2.
[0081] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (Il), cada Rº é independentemente C1-Cs al- quila, halogênio, oxo, -CN, -OR"%º, -NR!IR!2, -C(O)R'!%, -C(O)NR!IR*?, C3-Cs cicloalquila, heterocíclla de 3 a 12 membros, -(C1-C3 alqui- leno)OR"º%, -(C1-C3 alquileno)NR!IR!?, -(C1-C3 alquilenoJC(O)R"º, -(C1- C;3 alquileno)(C3-Cs cicloalquila), -(C1-C;3 alquileno)(heterociclila de 3 a 12 membros), cada um dos quais é opcionalmente substituído por halo- gênio, oxo, -OR'3, -NR'GR*4, -C(OJ)JR'?, -CN, -(C1-C3 alquileno JOR'3, -(C1-C3 alquileno )NR*?R*4, -(C1-C;3 alquileno)JC(O)R'?, C3-Cg cicloal- quila, ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por oxo, -OH ou halo- gênio. Em algumas modalidades, cada Rº é independentemente —CN, halogênio, metóxi, oxo, trifluorometóxi, -NH(CH3), -N(CH3), - (CH2)NH(CH3), -(CH2)NH2, -(CH2)N(CH3)2a, -C(O)NH>2, -C(O)N(CH3)2, metila, etila, isopropila, ciclopropila, -CH2OH, -CH2OCH3, - NH(CH2)aN(CH2CH3)2, -O(CH2)aN(CH2CH3)2, ou trifluorometila. Em al- gumas modalidades, cada Rº é independentemente CN, halogênio, metóxi, oxo, trifluorometóxi, -NH(CH3), -N(CH3a)2a, -(CH2)NH(CH3), - (CH2)NH>2, -(CH2)N(CHs3)2, -C(O)NH>, -C(O)N(CH3)2, metila, etila, isopro- pila, n-propila, ciclopropila, -CH20H, -CH20CHsa, -NH(CH2)N(CH2CHs3)>, : : Ho ão é Y DO o -O(CH2)N(CH2CH3)2, — trifluorometila, o, H ;
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[0082] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (1l), q é 0. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (|), ou Fórmula (II), q é 0 ou 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (II), q é 0, 1 ou 2.
[0083] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (Il), cada Rº é independentemente C1-Cs al- quila, halogênio, oxo, -CN, -NR!IR!?, -C(O)R"º%, C3-Cs cicloalquila, hete- rociclla de 3 a 12 membros, -(C1-C3 alquileno)JOR!º, -(C1-C3 alqui- leno)NR!IR'?, cada um dos quais é opcionalmente substituído por halo- gênio, oxo, -OR'%, -NR!3R!4, -C(O)R'3, -CN, -(C1-C; alquileno)OR'?, -(C1-C3 alquileno)NR?R4, -(C1-C;3 alquilenoJC(O)R'3, C3-Cs cicloal- quila, ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por oxo, -OH ou halo- gênio; ou dois grupos R$, quando ligados ao mesmo átomo de carbono, são tomados juntamente com o carbono ao qual são ligados para formar uma C3-Cs cicloalquila. Em algumas modalidades, cada Rô é indepen- dentemente etila, metila, isopropila, pirrolidinila, -N(CH3)2, -CH2O0H, oxo,
-C(O0)JCHaNHCH3, -CH2CH2OH, difluoroetila, -CHAN(CH3)2, -OH ou - C(O)CH2O0H. Em algumas modalidades, cada R$ é independentemente etila, metila, isopropila, pirrolidinila, ciclopropila, metóxi, -N(CH3)2, - NHCH3, -CH2O0H, oxo, -C(O)JCHaANHCH3, -CH2CH20H, difluoroetila, - CH2aN(CH3),, -CHaNH2, -OH, -C(O)JCH2OH, -C(O)JCHIN(CH3)», - C(O)N(CH3)a, -C(O)NHCH3, -C(O)NH2, -NHC(O)CH3, -C(O)CHs3, - ço So NS DS. s(OpEHa, MA PANA, SE Su o, ; H q Às Ns N No
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[0084] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), A, L, e B em conjunto com Rº e R$ são selecionados do grupo que con- siste em: po O H3CO, os
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NA NÃ as DS A O 2 R'N —N eo em que as linhas onduladas representam pontos de ligação à molécula de origem e R? é como descrito neste documento. Entende-se que cada descrição de A e B pode ser combinada com cada descrição de X, Y, R?, Rô, R4, R5, R$, |, m, n, p, e q como se cada e toda combinação fosse especificamente e individualmente listada.
[0085] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (1), A e B em conjunto com R* e Rô são selecionados do grupo que consiste em: po O H3CO. Pr sos O) ON O)
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Õ Õ Rn "- Rn ; em que as linhas onduladas representam pontos de ligação à molécula de origem e R' é como descrito neste documento. Entende-se que cada descrição de A e B pode ser combinada com cada descrição de X, Y, R?, R3, R4, Rº, Rô, |, m, n, p, e q como se cada e toda combinação fosse especificamente e individualmente listada.
[0086] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II), C-D são selecionados do grupo que consiste em: 6 (Rº), 6 6 (R, & a | 2 (Ra = (Ra | A Í PÁ OS aà Pr a 2 O HAN 8 R HNR (Rº)q (Rº), (Rº), Pa 7 H a nl AA ud N Pa dO A 2º SAR) NOR RA NS RA H NI H Nx (Rº) (Rº), NC Hs (R% >» NA he a DA AI dot
NR RR NOS WS OR , NS O, ; H ; R (R$), Oo mm mm mm PP SEIS o eo CX es RETRI RT RU ; CN H ; o ; o ; (Rº) 2 6: RÃ (RA > E n q 6 o PA a MÁ KA (R$) — PA (R a) HN NAN FNN / NAN q | ox NE HN = o R
E LX e E ES O TSNN RAT 9 W N HO HS, N ; H " H ; em que as linhas ondulada de origem.
[0087] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (Il), C-D são selecionados do grupo que consiste em: 5) (R, À À » (R, à À, X es TO o À,
HN SN HN SE P N SN (Rº) (R) i (Rº), (Rº), , (R),
Á Faso tá No TO HNT SR SS 2 NOS S DS 4 s (Rº), (R) (R : H ? (R, , RA ARA AN To Re to O O NI, OR, NOS, H ; H (RR, 5: (R*) (R), (R), A P AAA Ai x O ACO 2), W | NOS RAR = H o R5 (R), (Rº, (Rº, q» K » O CO teh <h AE Sos ; ES NS ANA CC ; (R”) (Rº), A n SR, à (R% AN , Ao E ARO RO Cs ) NOTN R N o ; H ; N ,; H ; (Rº), 5: 5 À /. (Rº), (R, (Rº), (R5), CO th ht te
N SR HN MONZA WA nn Ro a ; e N E à em que as linhas onduladas repre- sentam pontos de ligação à molécula de origem.
[0088] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (Il),
C-D são selecionados do grupo que consiste em: (Rº), (R5), RA, | , À (R),
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[0089] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (Il), C-D são selecionados do grupo que consiste em:
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[0090] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (Il), C-D são selecionados do grupo que consiste em: (Rº% (Rº, (Rº) (Rº),
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[0091] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (Il), C-D, Rº e Rô em conjunto são selecionados do grupo que consiste em: Ca, "Da, A cm " ; SA N INSS
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[0092] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (Il), C-D, Rº e Rô em conjunto são selecionados do grupo que consiste em: HN * 2N OO, O, DS OO, 2 “ SE SOS É NO 1 / SH é * AH * É N N s o Nº 7 1 o N Ç O, O, CO. O, O, x * Fe.”
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[0093] Entende-se que cada descrição de C-D pode ser combinada com cada descrição de X, Y, R2?, Rà, Rº, Rº, R$, |, m, n, p, e q como se cada e toda combinação fosse especificamente e individualmente lis- tada.
[0094] São também providos sais dos compostos referidos neste documento, tais como sais farmaceuticamente aceitáveis. A invenção também inclui qualquer uma ou todas as formas esteoquímicas, inclu- indo quaisquer formas enantioméricas ou diastereoméricas, e quaisquer tautômeros ou outras formas dos compostos descritos. Entende-se que enantiômeros e diastereômeros individuais são providos neste docu- mento e suas estruturas correspondentes podem ser prontamente de- terminadas.
[0095] Um composto como detalhado neste documento pode, em um aspecto, estar em uma forma purificada e composições compreen- dendo um composto em formas purificadas são detalhados neste docu- mento. Composições compreendendo um composto como detalhado neste documento ou um sal do mesmo são fornecidas, tais como com- posições de compostos substancialmente puros. Em algumas modali- dades, uma composição contendo um composto como detalhado neste documento ou um sal do mesmo está em forma substancialmente pura. Salvo de outra forma declarado, “substancialmente pura” destina-se a uma composição que contém não mais do que 35% de impureza, em que a impureza representa um composto que não o composto compre- endendo a maioria da composição ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, uma composição de composto substancialmente puro ou um sal do mesmo é fornecida, em que a composição contém não mais do que 25%, 20%, 15%, 10%, ou 5% de impureza. Em algumas moda- lidades, uma composição de composto substancialmente puro ou um sal do mesmo é fornecida, em que a composição contém ou não mais do que 3%, 2%, 1% ou 0,5% de impureza.
[0096] Compostos representativos são listados na Tabela 1. Tabela 1 [e
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[0097] Em algumas modalidades, são providos neste documento compostos descritos na Tabela 1, ou um tautômero dos mesmos, ou um sal de qualquer um dos acima, e usos dos mesmos.
[0098] As modalidades e variações descritas neste documento são adequadas para compostos de quaisquer fórmulas detalhadas neste do- cumento, conforme aplicável.
[0099] Exemplos representativos de compostos detalhados neste documento, incluindo intermediários e compostos finais de acordo com a presente divulgação são apresentados neste documento. Entende-se que, em um aspecto, qualquer um dos compostos pode ser usado nos métodos detalhados neste documento, incluindo, conforme aplicável, compostos intermediários que podem ser isolados e administrados a um indivíduo.
[0100] Os compostos apresentados neste documento podem estar presentes como sais, mesmo que os sais não sejam representados e entenda-se que a presente divulgação abrange todos os sais e solvatos dos compostos aqui representados, bem como a forma não sal e não solvato do composto, como é bem compreendido pelo versado na téc- nica. Em algumas modalidades, os sais dos compostos aqui fornecidos são sais farmaceuticamente aceitáveis. Onde uma ou mais porções de amina terciária estão presentes no composto, os N-óxidos também são fornecidos e descritos.
[0101] Onde formas tautoméricas podem estar presentes para qual- quer um dos compostos aqui descritos, cada forma tautomérica é pre- tendida, embora apenas uma ou algumas das formas tautoméricas pos- sam ser explicitamente representadas. As formas tautoméricas descri- tas especificamente representadas podem ou não ser as formas predo- minantes na solução ou quando utilizadas de acordo com os métodos aqui descritos.
[0102] A presente divulgação também inclui qualquer uma ou todas as formas estereoquímicas, incluindo todas as formas enantioméricas ou diastereoméricas dos compostos descritos. A estrutura ou nome pre- tende abranger todos os possíveis estereoisômeros de um composto representado. Todas as formas dos compostos também são abrangidas pela invenção, tais como formas cristalinas ou não cristalinas dos com- postos. Composições compreendendo um composto da invenção tam- bém são pretendidas, tais como uma composição de composto subs- tancialmente puro, incluindo uma forma estereoquímica específica do mesmo, ou uma composição compreendendo misturas de compostos da invenção em qualquer proporção, incluindo duas ou mais formas es- tereoquímicas, tal como em uma mistura racêmica ou não racêmica.
[0103] A invenção também pretende formas isotopicamente marca- das e/ou isotopicamente enriquecidas de compostos aqui descritos. Os compostos neste documento podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais átomos que constituem esses com- postos. Em algumas modalidades, o composto é isotopicamente mar- cado, tal como um composto isotopicamente marcado da Fórmula (1) ou variações do mesmo descritas neste documento, onde uma fração de um ou mais átomos é substituída por um isótopo do mesmo elemento. Isótopos exemplificativos que podem ser incorporados aos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigê- nio, fósforo, enxofre, cloro, tais como 2H, 3H, VC, SC, VC, PN, /15o, O,
32p, 358, 18F, 36C], Certos compostos marcados com isótopos (por exem- plo, 3H e 1ºC) são úteis em estudos de distribuição de tecidos de com- postos ou substratos. A incorporação de isótopos mais pesados, tais como deutério (2H), pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, aumento da meia-vida in vivo, ou redução da necessidade de dosagem e, portanto, pode ser preferida em alguns casos.
[0104] Os compostos isotopicamente marcados da presente inven- ção podem geralmente ser preparados por métodos e técnicas padrão conhecidos dos versados na técnica ou por procedimentos semelhantes aos descritos nos Exemplos anexos, substituindo reagentes isotopica- mente marcados apropriados no lugar do reagente não marcado corres- pondente.
[0105] A invenção também inclui qualquer ou todos os metabólitos de qualquer um dos compostos descritos. Os metabólitos podem incluir qualquer espécie química gerada por uma biotransformação de qual- quer um dos compostos descritos, tais como intermediários e produtos de metabolismo do composto, como os que seriam gerados in vivo após a administração a um ser humano.
[0106] Artigos de fabricação compreendendo um composto aqui descrito, ou um sal ou solvato do mesmo, em um recipiente adequado são fornecidos. O recipiente pode ser um frasco, pote, ampola, seringa pré-carregada, bolsa i.v., e assim por diante.
[0107] Preferencialmente, os compostos detalhados neste docu- mento são oralmente biodisponíveis. No entanto, os compostos também podem ser formulados para administração parentérica (por exemplo, in- travenosa).
[0108] Um ou vários compostos descritos neste documento podem ser usados na preparação de um medicamento combinando o composto ou compostos como ingrediente ativo com um veículo farmacologica- mente aceitável, que são conhecidos na técnica. Dependendo da forma terapêutica do medicamento, o veículo pode estar em várias formas. Em uma variação, a fabricação de um medicamento é para uso em qualquer um dos métodos aqui divulgados, por exemplo, para o tratamento de câncer. Métodos Sintéticos Gerais
[0109] Os compostos da invenção podem ser preparados por vários processos, como geralmente descrito abaixo e, mais especificamente, nos Exemplos a seguir (tais como os esquemas fornecidos nos Exem- plos abaixo). Nas descrições de processo a seguir, os símbolos quando utilizados nas fórmulas representadas devem ser entendidos como re- presentando os grupos descritos acima em relação às fórmulas aqui contidas.
[0110] Onde se deseja obter um enantiômero específico de um composto, isso pode ser alcançado a partir de uma mistura correspon- dente de enantiômeros, utilizando qualquer procedimento convencional adequado para separar ou resolver enantiômeros. Dessa forma, por exemplo, os derivados diastereoméricos podem ser produzidos por re- ação de uma mistura de enantiômeros, por exemplo, um racemato, e um composto quiral apropriado. Os diastereômeros podem, então, ser separados por qualquer meio conveniente, por exemplo, por cristaliza- ção, e o enantiômero desejado pode ser recuperado. Em outro processo de resolução, um racemato pode ser separado usando cromatografia líquida de alto desempenho quiral. Alternativamente, se desejado, um enantiômero particular pode ser obtido usando um intermediário quiral apropriado em um dos processos descritos.
[0111] Cromatografia, recristalização e outros procedimentos con- vencionais de separação também podem ser usados com intermediá- rios ou produtos finais, onde se deseja obter um isômero específico de um composto ou de outra forma purificar o produto de uma reação.
[0112] Solvatos e/ou polimorfos de um composto provido neste do- cumento ou um sal do mesmo são também contemplados. Os solvatos contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente e são frequentemente formados durante o processo de crista- lização. Hidratos são formados quando o solvente é água, ou alcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Os polimorfos incluem os di- ferentes arranjos de empacotamento de cristais da mesma composição elementar de um composto. Polimorfos geralmente têm diferentes pa- drões de difração de raios X, espectros de infravermelho, pontos de fu- são, densidade, dureza, forma de cristal, propriedades ópticas e elétri- cas, estabilidade e/ou solubilidade. Vários fatores, tais como o solvente de recristalização, taxa de cristalização e temperatura de armazena- mento podem fazer com que uma única forma de cristal domine
[0113] Em algumas modalidades, os compostos da Fórmula (1) ou (Il) podem ser sintetizados de acordo com o Esquema 1. Esquema 1 IR 1% "io " 6º Ad a AA A MI HE emo mm OA TIS (GE) A (a Y e Rr — lxçº Fórmula (1) . To. Ro Ari aa AL A FR > SA ; ) 1Rà. - Y Dá NÊ Y XX x q E, Ro EX GN: . (Re IR Rh. o A AAA x SIA:
EXT EI RX 1Rº) Fórmula (11) em que A, B, C, D, L, X, Y; RI, R2, R$, R4, R5, R$ l, n, n, pe q são como descritos para Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (Il). Esquema 2
LA Er OO EE OO caes o Etapa 1 [A Etapa 2 1 fases . o etapas Neo OO ESTE? ro R Etapa 5 2 Ebro
OO TA em que A, B, C, D, L, X, Y; RI, Rº, R$; p e q são como des- critos para Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (II). Esquema 3 DE as do As BOT TT, de ss e Nes TE O Fome vumas SS o o - * —Etapa2 " Etapa2 : o Etapa 1 ” " Buchwald ou Ulimari 1 2; à | ONO
EXE em que A, B, C, D, L, X, Y; RI, Rº, R6; p e q são como des- critos para Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (Il). Esquema 4 x F F F eo! F , Açor Ra tt Ao ER Áçon —4 Aro | gorane DIS. o í A & S torane & Dos em ad se Zu so Ao o e. X | step? ns Ao of a Rx Rr - XE o Largura q. As DO DOS a a LOS OTTO, An Potsssium acetate, no n Suzak K n Buchwald or Ulmann O WE AA, R PaClz(dppf).DCM, Pu 7oR Sra R Step-7 F Hesta À step6 ” ses em E semen So a, ses | RAY e pr der Ara o AA
DOT s Legendas da figura: Etapa 1 | Etanol | Aquecimento Etapa 2 Etapa 3 | Aquecimento Etapa 4 | Borano | Aquecimento Etapa 5 | Acetato de potássio Etapa 6 Etapa 7 e Etapa 8 | Buchwald ou Ullmann em que A, B, C, D, L, X, Y; RI, R2à, Ró, R$; p e q são como descritos para Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (11). Esquema 5 co T r & F à L x 1 , Ao TRE des AL OO DEDE Rn DA Es EE ag ao a ESA meme (SO AA & PechtdoNDEM. — A Lá sup? ", s a sto ! muematá or Uman| Pa E sea DO" e he v SS FEL: OO Tx Legendas da figura: Etapa 1 | Acetato de potássio | Aquecimento Etapa 2 Etapa 3 e Etapa 4 | Buchwald ou Ullmann em que A, B, C, D, L, X, Y; R1, R?, Rº, R$; p e q são como descritos para Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (11). Esquema 6 x F - AÇO! F " : Aços RRIM Áçon a Jos Re | A emas NE Dra E O TO O, mae |. LAS E LO N , EF) Rr Ro Na F . x! ç 2 ANA PN 5 e Ao A os OEse a a OE DESD A AAA ADOSS rmemeno ERON mao OC amaram (OL & PaCiZ(dopf) DCM, ó 7 q Se ça R Step? - Ft Hosting A steps n" ses —— Buemwald or | (Rs " ez RN Aee AA AX “
COD Legendas da figura: Etapa 1 | Etanol | Aquecimento Etapa 2 Etapa 3 | Aquecimento Etapa 4 | Borano | Aquecimento Etapa 5 | Acetato de potássio | Aquecimento Etapa 6 Etapa 7 e Etapa 8 | Buchwald ou Ullmann em que A, B, C, D, L, X, Y; R1, R?à, Rà, R$; p e q são como descritos para Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (Il). Esquema 7 Ao ol ; mm PE toe 7 FERE os UN! Aros das PET OE Ave RE | TO PARE AO 2 a xa SICK OO ERA ç LEA OA A E Ota PacLGpRNLDEM, AO 1 q Steps 5 R Heatng A step? . " sus [OS emo Le. ã
SEADE 7 Legendas da figura: Etapa 1 | Acetato de Potássio | Aquecimento Etapa 2 Etapa 3 e Etapa 4 | Buchwald ou Ullmann em que A, B, C, D, L, X, Y; R1, R?, Rº, R$; p e q são como descritos para Fórmula (J), Fórmula (1), ou Fórmula (Il). Exemplos parti- culares são providos na Seção de Exemplos abaixo. Composições e Formulações Farmacêuticas
[0114] As composições farmacêuticas de qualquer um dos compos- tos detalhados neste documento são englobadas por esta divulgação. Assim, a presente divulgação inclui composições farmacêuticas com- preendendo um composto como detalhado neste documento ou um sal do mesmo e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de adição de ácido, tal como um sal formado com um ácido inorgânico ou orgânico. As composições farmacêuticas podem assumir uma forma adequada para administração oral, bucal, parentérica, nasal, tópica ou retal ou uma forma adequada para administração por inalação.
[0115] Um composto como detalhado neste documento pode, em um aspecto, estar em uma forma purificada e as composições que com- preendem um composto em formas purificadas são detalhadas neste documento. Composições compreendendo um composto como deta- lhado neste documento ou um sal do mesmo são providas, tais como composições de compostos substancialmente puros. Em algumas mo- dalidades, uma composição contendo um composto como detalhado neste documento ou um sal do mesmo é na forma substancialmente pura.
[0116] Em uma variação, os compostos deste documento são com- postos sintéticos preparados para administração a um indivíduo. Em ou- tra variação, são fornecidas composições contendo um composto em forma substancialmente pura. Em outra variação, a presente divulgação abrange composições farmacêuticas compreendendo um composto de- talhado neste documento e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em outra variação, métodos de administrar um composto são forneci- dos. As formas purificadas, composições farmacêuticas e métodos de administrar os compostos são adequados para qualquer composto ou forma dos mesmos detalhado neste documento.
[0117] Um composto detalhado neste documento ou sal do mesmo pode ser formulado para qualquer via de entrega disponível, incluindo uma forma de entrega oral, via mucosa (por exemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal ou retal), parenteral (por exemplo, intramuscular, subcu- tânea ou intravenosa), tópica ou transdérmica. Um composto ou sal do mesmo pode ser formulado com veículos adequados para fornecer for- mas de entrega que incluem, mas sem limitação, comprimidos, compri- midos revestidos, cápsulas (tais como cápsulas de gelatina duras ou cápsulas de gelatina elásticas macias), cachets, trociscos, pastilhas, go- mas, dispersões, supositórios, unguentos, cataplasmas (emplastros), pastas, pós, curativos, cremes, soluções, adesivos, aerossóis (por exemplo, spray nasal ou inaladores), géis, suspensões (por exemplo, suspensões líquidas aquosas ou não aquosas, emulsões óleo em água ou emulsões líquidas água em óleo), soluções e elixires.
[0118] Um ou vários compostos descritos neste documento ou um sal do mesmo podem ser usados na preparação de uma formulação, tal como uma formulação farmacêutica, combinando o composto ou com- postos, ou um sal do mesmo, como ingrediente ativo com um veículo farmaceuticamente aceitável, tais como os mencionados acima. Depen- dendo da forma terapêutica do sistema (por exemplo, adesivo transdér- mico vs. comprimido oral), o veículo pode estar em várias formas. Além disso, as formulações farmacêuticas podem conter conservantes, solu- bilizantes, estabilizantes, agentes reumidificantes, emulgadores, ado- çantes, corantes, ajustadores e sais para o ajuste da pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou antioxidantes. As formulações compreendendo o composto também podem conter outras substâncias que possuem propriedades terapêuticas valiosas. As formulações far- macêuticas podem ser preparadas por métodos farmacêuticos conheci- dos. Formulações adequadas podem ser encontradas, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Fi- ladélfia, PA, 20º ed. (2000), que é aqui incorporado por referência.
[0119] Os compostos como descritos neste documento podem ser administrados a indivíduos em uma forma de composições orais geral- mente aceitas, tais como comprimidos, comprimidos revestidos, cápsu- las de gel em invólucros duros ou macios, emulsões ou suspensões. Exemplos de veículos, que podem ser usados para a preparação de tais composições, são lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, es- tearato ou seus sais etc. Veículos aceitáveis para cápsulas de gel com invólucro macio são, por exemplo, óleos vegetais, cera, gorduras, polióis semissólidos e líquidos, e assim por diante. Além disso, as formulações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, estabilizan- tes, agentes reumidificantes, emulgadores, adoçantes, corantes, ajus- tadores e sais para o ajuste da pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou antioxidantes.
[0120] Qualquer um dos compostos descritos neste documento pode ser formulado em um comprimido em qualquer forma de dosagem descrita, por exemplo, um composto como descrito neste documento ou um sal do mesmo pode ser formulado como um comprimido de 10 mg.
[0121] As composições compreendendo um composto provido neste documento também são descritas. Em uma variação, a composi- ção compreende um composto ou sal do mesmo e um veículo ou exci- piente farmaceuticamente aceitável. Em outra variação, uma composi- ção de composto substancialmente puro é fornecida. Métodos de Uso
[0122] Os compostos e composições detalhados neste documento, tais como uma composição farmacêutica que contém um composto de qualquer fórmula fornecida aqui ou um sal do mesmo e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável, podem ser usados nos méto- dos de administração e tratamento conforme aqui fornecidos. Os com- postos e composições também podem ser usados em métodos in vitro,
tais como métodos in vitro de administração de um composto ou com- posição a células para fins de triagem e/ou para a realização de ensaios de controle de qualidade. Em algumas modalidades dos métodos deta- lhados neste documento, os métodos compreendem a administração de um composto detalhado neste documento, ou um sal do mesmo, como monoterapia.
[0123] É provido neste documento um método de tratar uma doença em um indivíduo compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I- B12), (I-C1) — (|-C23) ou qualquer modalidade, variação ou aspecto do mesmo (coletivamente, um composto de Fórmula (J), Fórmula (l), Fór- mula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23)) ou os presentes com- postos ou os compostos detalhados ou descritos neste documento) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao indivíduo. É adicio- nalmente provido neste documento um método de tratar uma doença proliferativa em um indivíduo, compreendendo administrar uma quanti- dade eficaz do composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao indivíduo. É também provido neste documento um mé- todo de tratar câncer em um indivíduo compreendendo administrar uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, ao indivíduo. Em algumas modalidades, o composto é administrado ao indivíduo de acordo com uma dosagem e/ou método de administração descrito neste documento.
[0124] Em algumas modalidades, o câncer no indivíduo tem uma ou mais mutações ou amplificação ou superexpressão dos genes codifi- cando ciclinas ou dos genes codificando a CDK ou perda de inibidores de INK4 endógenos por exclusão de gene, mutação ou hipermetilação de promotor, ou outros eventos genéticos levando à super-reatividade de uma ou mais de CDK1, CDK2, CDKA4, CDK6 e CDK9. Em algumas modalidades, o câncer no indivíduo tem uma ou mais mutações ou am- plificação ou superexpressão dos genes codificando ciclinas ou dos ge- nes codificando a CDK ou perda de inibidores de INK4 endógenos por exclusão de gene, mutação ou hipermetilação de promotor, ou outros eventos genéticos levando à super-reatividade de CDK4/6 e uma ou mais de CDK1, CDK2, e CDK9.
[0125] Em algumas modalidades, é provido um método de tratar um câncer em um indivíduo, compreendendo (a) selecionar o indivíduo para tratamento com base em (i) a presença de fosforilação da proteína de retinoblastoma (Rb) no câncer, ou (ii) presença de mutações ou ampli- ficação ou superexpressão de CDK4 ou CDKG6 no câncer, e administrar uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (J), Fórmula (I), Fór- mula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, ao indivíduo. Em algumas modalidades, o câncer é avaliado quanto à expressão de Rb fosforilado. Em algumas modalidades, o câncer é avaliado quanto à expressão de CDK4 ou CDKG6. Em algumas modalidades, o gene de CDK4 ou CDKG6 do câncer é sequenciado para detectar as uma ou mais mutações ou amplifica- ções. Em algumas modalidades, o gene de CDK4 ou CDK6 é sequen- ciado biopsiando o câncer e sequenciando o gene de CDK4 ou CDK6 do câncer biopsiado. Em algumas modalidades, o gene de CDK4 ou CDKG6 é sequenciado por sequenciamento de DNA de tumor circulante (ctDNA) do indivíduo.
[0126] Em algumas modalidades, é provido neste documento um método de usar um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (Il), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou qualquer modalidade na fabri- cação de um medicamento para tratamento de uma doença. Em algu- mas modalidades, é provido neste documento um método de usar um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12),
(I-C1) — (|-C23) ou qualquer modalidade na fabricação de um medica- mento para tratamento de câncer.
[0127] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (J), Fór- mula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal do mesmo é usado para tratar um indivíduo com uma doença prolifera- tiva, tal como câncer, como descrito neste documento. Em algumas mo- dalidades, o indivíduo está em risco de desenvolver uma doença proli- ferativa, tal como câncer. Em algumas dessas modalidades, o indivíduo está determinado a estar em risco de desenvolver câncer com base em um ou mais fatores de risco. Em algumas dessas modalidades, o fator de risco é um histórico familiar e/ou gene associado ao câncer.
[0128] Acredita-se que os presentes compostos ou sais dos mes- mos sejam eficazes para tratar uma variedade de doenças e distúrbios. Por exemplo, em algumas modalidades, as presentes composições po- dem ser usadas para tratar uma doença proliferativa, tal como câncer. Em algumas situações, o câncer é um tumor sólido. Em algumas moda- lidades, o câncer é qualquer oncologia pediátrica e adulta, carcinoma mixoide e de células redondas, tumores localmente avançados, câncer metastático, sarcomas de tecidos moles humanos, incluindo sarcoma de Ewing, metástases de câncer, incluindo metástases linfáticas, carci- noma de células escamosas, particularmente da cabeça e pescoço, car- cinoma de células escamosas do esôfago, carcinoma oral, doenças ma- lignas de células sanguíneas, incluindo mieloma múltiplo, leucemias, in- cluindo leucemia linfocítica aguda, leucemia não linfocítica aguda, leu- cemia linfocítica crônica, leucemia mielocítica crônica e leucemia de cé- lulas pilosas, linfomas de efusão (linfomas baseados em cavidade cor- poral), linfoma tímico, linfoma cutâneo de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, câncer do córtex adrenal, tumores produtores de ACTH, câncer de pulmão, incluindo carcinoma de células pequenas e câncer de células não pequenas, câncer de mama, incluindo carcinoma de células pequenas e carcinoma ductal, câncer gastrointestinal, inclu- indo câncer de estômago, câncer de cólon, câncer de colorretal, pólipos associados a neoplasia colorretal, câncer de pâncreas, câncer de fíi- gado, cânceres urológicos, incluindo câncer de bexiga, incluindo tumo- res primários superficiais de bexiga, carcinoma invasivo de células tran- sitórias da bexiga e câncer de bexiga invasivo aos músculos, câncer de próstata, neoplasias do trato genital feminino, incluindo carcinoma ova- riano, neoplasias epiteliais peritoneais primárias, carcinoma cervical, câncer de endométrio uterino, câncer vaginal, câncer de vulva, câncer uterino e tumores sólidos no folículo ovariano, doenças malignas do trato genital masculino, incluindo câncer de testículo e câncer de pênis, câncer de rim, incluindo carcinoma de células renais, câncer de cérebro, incluindo tumores cerebrais intrínsecos, neuroblastoma, tumores cere- brais astrocíticos, gliomas, invasão de células tumorais metastáticas no sistema nervoso central, cânceres ósseos, incluindo osteomas e osteos- sarcomas, cânceres de pele, incluindo melanoma, progressão tumoral de queratinócitos de pele humana, câncer de células escamosas, cân- cer de tireoide, retinoblastoma, neuroblastoma, efusão peritoneal, efu- são pleural maligna, mesotelioma, tumores de Wilms, câncer de vesí- cula biliar, neoplasias trofoblásticas, hemangiopericitoma e sarcoma de Kaposi.
[0129] Em algumas modalidades, o câncer é definido por uma ca- racterística molecular. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer de mama posistivo para receptor de estrogênio. Em algumas modalida- des, o câncer de mama é um câncer de mama triplo negativo. Em algu- mas situações, o câncer é um câncer de pulmão de células não peque- nas mutante ao KRAS. Em algumas modalidades, o linfoma de células do manto é definido por uma translocação envolvendo CCND1, resul- tando em superexpressão de ciclina D1.
[0130] Em algumas modalidades, os compostos e composições descritos neste documento causam captura de ciclo celular de G;-S em uma célula (tal como uma célula de câncer). Em algumas modalidades, a célula de câncer é uma célula de câncer de qualquer um dos tipos de câncer descritos neste documento. Em algumas modalidades, as célu- las capturadas entram em um estado de apoptose. Em algumas moda- lidades, as células capturadas entram em um estado de senescência. Em algumas modalidades, é provido neste documento um método de causar captura de ponto de verificação de G1-S em uma célula compre- endendo administrar uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, à célula. Em algumas modalidades, a captura de ciclo celular de G1-S ocorre em cerca de 40% ou mais, cerca de 50% ou mais, cerca de 60% ou mais, cerca de 70% ou mais, cerca de 80% ou mais, cerca de 85% ou mais, cerca de 90% ou mais, cerca de 95% ou mais, cerca de 96% ou mais, cerca de 97% ou mais, cerca de 98% ou mais, ou cerca de 99% ou mais de células em uma população de células. Em algumas modalidades, a captura de ciclo celular de G1-S ocorre em até cerca de 99%, até cerca de 98%, até cerca de 97%, até cerca de 96%, até cerca de 95%, até cerca de 90%, até cerca de 85%, ou até cerca de 80% de células na população celular.
[0131] Em algumas modalidades, é provido neste documento um método de induzir senescência em uma célula compreendendo admi- nistrar uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, à célula. Em algumas modalidades, a senescência é induzida em cerca de 40% ou mais, cerca de 50% ou mais, cerca de 60% ou mais, cerca de 70% ou mais, cerca de 80% ou mais, cerca de 85% ou mais, cerca de 90% ou mais, cerca de 95% ou mais, cerca de 96% ou mais, cerca de 97% ou mais, cerca de 98% ou mais, ou cerca de 99% ou mais de células em uma população de célu- las. Em algumas modalidades, a senescência é induzida em até cerca de 99%, até cerca de 98%, até cerca de 97%, até cerca de 96%, até cerca de 95%, até cerca de 90%, até cerca de 85%, ou até cerca de 80% de células na população celular.
[0132] Em algumas modalidades, é provido neste documento um método de induzir apoptose em uma célula compreendendo administrar uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (J), Fórmula (I), Fór- mula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23)) ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, à célula. Em algumas modalidades, apo- ptose é induzida em cerca de 40% ou mais, cerca de 50% ou mais, cerca de 60% ou mais, cerca de 70% ou mais, cerca de 80% ou mais, cerca de 85% ou mais, cerca de 90% ou mais, cerca de 95% ou mais, cerca de 96% ou mais, cerca de 97% ou mais, cerca de 98% ou mais, ou cerca de 99% ou mais de células em uma população de células. Em algumas modalidades, apoptose é induzida em até cerca de 99%, até cerca de 98%, até cerca de 97%, até cerca de 96%, até cerca de 95%, até cerca de 90%, até cerca de 85%, ou até cerca de 80% de células na população celular.
[0133] Em algumas modalidades, é provido neste documento um método de inibir CDK4 ou CDK6 em uma célula compreendendo admi- nistrar uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, à célula. Em algumas modalidades, CDKA4 ou CDK6 é inibida em cerca de 10% ou mais, cerca de 20% ou mais, cerca de 30% ou mais, cerca de 40% ou mais, cerca de 50% ou mais, cerca de 60% ou mais, cerca de 70% ou mais, cerca de 75% ou mais, cerca de 80% ou mais, cerca de 90% ou mais, cerca de 95% ou mais, cerca de 96% ou mais, cerca de 97% ou mais, cerca de 98% ou mais, ou cerca de 99% ou mais. Em algumas modalidades, CDK4 ou
CDKG6 é inibida até cerca de 99%, até cerca de 98%, até cerca de 97%, até cerca de 96%, até cerca de 95%, até cerca de 90%, até cerca de 85%, até cerca de 80%, até cerca de 70%, ou até cerca de 60%. Em algumas modalidades, a atividade de CDK4 ou CDK6 é medida de acordo com um ensaio de quinase.
[0134] Em algumas modalidades, é provido neste documento um método de inibir uma ou mais de CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, e CDK9 em uma célula compreendendo administrar uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, à célula. Em algumas modalidades, uma ou mais de CDK1, CDK2, CDKA, CDK6 e CDKS9 é inibida em cerca de 10% ou mais, cerca de 20% ou mais, cerca de 30% ou mais, cerca de 40% ou mais, cerca de 50% ou mais, cerca de 60% ou mais, cerca de 70% ou mais, cerca de 75% ou mais, cerca de 80% ou mais, cerca de 90% ou mais, cerca de 95% ou mais, cerca de 96% ou mais, cerca de 97% ou mais, cerca de 98% ou mais, ou cerca de 99% ou mais. Em algumas modalidades, uma ou mais de CDK1, CDK2, CDKA4, CDK6 e CDK9 é inibida até cerca de 99%, até cerca de 98%, até cerca de 97%, até cerca de 96%, até cerca de 95%, até cerca de 90%, até cerca de 85%, até cerca de 80%, até cerca de 70%, ou até cerca de 60%. Em algumas modalidades, a atividade de uma ou mais de CDK1, CDK2, CDK4, CDK6 e CDK9 é medida de acordo com um ensaio de quinase.
[0135] Em algumas modalidades, é provido neste documento um método de inibir CDK4 ou CDK6 compreendendo contactar CDK4 ou CDKG6 com uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o com- posto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I- C1) — (|-C23) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo se liga a CDKA4 ou CDK6 com um ICso inferior a 1 uM, inferior a 900 nM, inferior a 800 nM, inferior a 700 nM, inferior a 600 nM, inferior a 500 nM, inferior a 400 nM, inferior a 300 nM, inferior a 200 nM, inferior a 100 nM, inferior a 50 nM, inferior a 10 nM, inferior a 5 nM, inferior a 1 nM, ou inferior a 0,5 nM. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo se liga a CDK4 ou CDK6 com um ICso entre 0,1 nM e 1 nM, entre 1 nM e 5 NM, entre 5 nM e 10 nM, entre 10 nM e 50 nM, entre 50 nM e 100 nM, entre 100 nM e 200 nM, entre 200 nM e 300 nM, entre 300 nM e 400 nM, entre 400 nM e 500 nM, entre 500 nM e 600 nM, entre 600 nM e 700 nM, entre 700 nM e 800 nM, entre 800 nM e 900 nM, ou entre 900 nM e 1 UM. Em algumas modalidades, o IC5o é medido de acordo com um ensaio de quinase. Em algumas modalidades, o IC5o é medido de acordo com em ensaio de proliferação celular.
[0136] Em algumas modalidades, é provido neste documento um método de inibir uma ou mais de CDK1, CDK2, CDK4, CDK6 e CDK9 compreendendo contactar uma ou mais de CDK1, CDK2, CDK4, CDK6 e CDK9 com uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (J), Fór- mula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (I-C23) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (I-C23) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo se liga a uma ou mais de CDK1, CDK2, CDKA4, CDK6 e CDK9 com um ICso inferior a 1 uM, inferior a 900 nM, inferior a 800 nM, inferior a 700 nM, inferior a 600 nM, inferior a 500 nM, inferior a 400 nM, inferior a 300 nM, inferior a 200 nM, inferior a 100 nM, inferior a 50 nM, inferior a 10 nM, inferior a 5 nM, inferior a 1 nM, ou inferior a 0,5 nM. Em algumas moda- lidades, o composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (l- B1) a (I-B12), (I|-C1) — (|-C23) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo se liga a uma ou mais de CDK1, CDK2, CDK4, CDK6 e CDK9 com um ICs5o entre 0,1 nM e 1 nM, entre 1 nM e 5 nM, entre 5 nM e 10 nM, entre 10 nM e 50 nM, entre 50 nM e 100 nM, entre 100 nM e 200 NM, entre 200 nM e 300 nM, entre 300 nM e 400 nM, entre 400 nM e 500 nM, entre 500 nM e 600 nM, entre 600 nM e 700 nM, entre 700 nM e 800 nM, entre 800 nM e 900 nM, ou entre 900 nM e 1 UM. Em algumas modalidades, o IC5so é medido de acordo com um ensaio de quinase. Em algumas modalidades, o ICso é medido de acordo com em ensaio de proliferação celular.
[0137] Em algumas modalidades, é provido neste documento um método de modular CDK4/6 em um indivíduo, compreendendo adminis- trar ao indivíduo um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo., ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, é provido neste documento um método de modular CDK4 e CDK6 em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (l- C23) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, é provido neste documento um mé- todo de modular CDK4/6 e uma ou mais de CDK1, CDK2 e CDK9 em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo um composto detalhado neste documento, ou um sal do mesmo. Em algumas moda- lidades, é provido neste documento um método de modular CDK4 e CDKG6 e uma ou mais de CDK1, CDK2 e CDK9 em um indivíduo, com- preendendo administrar ao indivíduo um composto detalhado neste do- cumento, ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (-C1) — (1|-C23) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo se liga a uma ou mais de CDK 4/6 com um ICso inferior a 1 uM, inferior a 900 nM, inferior a 800 nM, inferior a 700 nM, inferior a 600 nM, inferior a 500 nM,
inferior a 400 nM, inferior a 300 nM, inferior a 200 nM, inferior a 100 nM, inferior a 50 nM, inferior a 10 nM, inferior a 5 nM, inferior a 1 nM, ou inferior a 0,5 nM. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo se liga a uma ou mais de CDK4 e CDK6 com um ICso inferior a 1 uM, inferior a 900 nM, inferior a 800 nM, inferior a 700 nM, inferior a 600 nM, inferior a 500 nM, inferior a 400 nM, inferior a 300 nM, inferior a 200 nM, inferior a 100 nM, inferior a 50 nM, inferior a 10 nM, inferior a 5 nM, inferior a 1 nM, ou inferior a 0,5 nM. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo se liga a uma ou mais de CDK1, CDK2, CDKA4, CDK6, e CDK9 com um IC5o entre 0,1 nM e 1 nM, entre 1 NM e 5 nM, entre 5 nM e 10 nM, entre 10 nM e 50 nM, entre 50 nM e 100 nM, entre 100 nM e 200 nM, entre 200 nM e 300 nM, entre 300 nM e 400 nM, entre 400 nM e 500 nM, entre 500 nM e 600 nM, entre 600 nM e 700 nM, entre 700 nM e 800 nM, entre 800 nM e 900 nM, ou entre 900 nM e 1 uM. Em algumas modalidades, o IC5o é medido de acordo com um ensaio de quinase. Em algumas modalidades, o IC5so é medido de acordo com em ensaio de proliferação celular.
[0138] Em uma modalidade, o composto ou um sal do mesmo pode melhorar a atividade antitumoral aumentando a capacidade funcional de células tumorais de apresentar antígeno ou reduzindo a população de Treg imunossupressora suprimindo sua proliferação.
[0139] Em algumas modalidades, é provido neste documento um método de inibir a proliferação de uma célula, compreendendo contactar a célula com uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (J), Fór- mula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (IA-), (I-B1) a (I-B12),
(I-C1) — (|-C23) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é efi- caz em inibir a proliferação de a célula com um ECrso inferior a 5 UM, inferior a 2 uM, inferior a 1 uM, inferior a 900 nM, inferior a 800 nM, inferior a 700 nM, inferior a 600 nM, inferior a 500 nM, inferior a 400 nM, inferior a 300 nM, inferior a 200 nM, inferior a 100 nM, ou inferior a 50 NM. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal farmaceu- ticamente eficaz é eficaz em inibir a proliferação da célula com um EC5o entre 10 nM e 20 nM, entre 20 nM e 50 nM, entre 50 nM e 100 nM, entre 100 nM e 500 nM, entre 500 nM e 1 UM, entre 1 uM e 2 UM, ou entre 2 UM e 5 UM. Em algumas modalidades, o EC5so é medido de acordo com em ensaio de proliferação celular. Terapia de Combinação
[0140] Como provido neste documento, os compostos presente- mente divulgados ou um sal dos mesmos podem afetar o sistema imune. Por conseguinte, os presentes compostos ou um sal dos mes- mos podem ser usados em combinação com outros agentes anticâncer ou imunoterapias. Em algumas modalidades, é provido neste docu- mento um método de tratar uma doença em um indivíduo compreen- dendo administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (I-C23), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto do mesmo (coletivamente, um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I- B12), (I-C1) — (|-C23) ou os presentes compostos ou os compostos de- talhados ou descritos neste documento) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um agente terapêutico adicional ao indivíduo. Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é um agente imu- noterápico de câncer ou um agente de terapia endócrina ou um agente quimioterápico. Em algumas modalidades, a doença é uma doença pro- liferativa, tal como câncer.
[0141] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um agente imunoterápico de câncer. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um agente imunoestimulador. Em algu- mas modalidades, o agente terapêutico adicional tem como alvo uma proteína de ponto de verificação (por exemplo, um inibidor de ponto de verificação imune). Em algumas modalidades, o agente terapêutico adi- cional é eficaz para estimular, melhorar ou aumentar uma resposta imune contra um tumor.
[0142] Em outro aspecto, é provida neste documento uma terapia de combinação para o tratamento de uma doença, tal como câncer. Em algumas modalidades, é provido um método de tratar uma doença em um indivíduo compreendendo administrar uma quantidade eficaz de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (l- C23), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto da mesma (coleti- vamente, um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (IA-), (1-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23), ou os presentes compostos ou os com- postos detalhados ou descritos neste documento) ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma terapia de ra- diação.
[0143] Em algumas modalidades, é provido um método de tratar uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (1-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou qualquer modalidade, variação ou aspecto da mesma (coletivamente, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (1-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23)) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (b) administrar uma quantidade eficaz de um agente de terapia endócrina. Em algumas modalidades, a terapia endócrina é te- rapia antiestrogênio. Em algumas modalidades, a terapia endócrina é um degradador de receptor de estrogênio seletivo (SERD, tal como ful- vestrante). Em algumas modalidades, a terapia endócrina é um inibidor de aromatase (tal como letrozol). Em algumas modalidades, a combina- ção de uma terapia endócrina e inibidor de CDK4/6 causa aprimora- mento de captura de ciclo celular de CG1-S. Em algumas modalidades, a combinação de uma terapia endócrina e inibidor de CDK4/6 causa entrada melhorada em um estado senescente. Em algumas modalida- des, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (I-C23) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é adminis- trada antes, após ou simultaneamente coadministrado com o agente de terapia endócrina. Em algumas modalidades, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal farmaceu- ticamente aceitável da mesma é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas, ou 48 ou mais horas) antes ou após o agente de terapia endócrina.
[0144] Em algumas modalidades, é provido um método de tratar uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (1-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto da mesma (coletivamente, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (11), (IA-), (1-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23)) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (b) administrar uma quantidade eficaz de um segundo agente quimioterápico. Em algumas modalidades, o agente quimioterá- pico é outro inibidor de quinase. Em algumas modalidades, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (-C23) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada antes, após ou simultaneamente coadministrada com o segundo agente quimioterá- pico. Em algumas modalidades, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (Il), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal farmaceuticamente acei- tável da mesma é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas, ou 48 ou mais horas) antes ou após o segundo agente quimiote- rápico.
[0145] Exemplos de agentes quimioterápicos que podem ser usados em combinação com Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo incluem agentes direcionados a DNA, um agente de alquilação de DNA (tal como ciclofosfamida, mecloretamina, clorambucil, melfa- lano, dacarbazina ou nitrosoureias), um inibidor da topoisomerase (tal como um inibidor de Topoisomerase | (por exemplo, irinotecano ou to- potecano) ou um inibidor de Topoisomerase ll (por exemplo, etoposídeo ou teniposídeo)), uma antraciclina (tal como daunorrubicina, doxorrubi- cina, epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, ou valrubicina), um inibi- dor de histona desacetilase (tal como vorinostat ou romidepsina), um outro inibidor de bromodomínio, outros inibidores epigenéticos, um ta- xano (tal como paclitaxel ou docetaxel), um inibidor de quinase (tal como bortezomib, erlotinib, gefitinib, imatinib, vemurafenib, vismodegib, ibruti- nib), um inibidor antiangiogênico, um análogo de nucleotídeo ou análogo de precursor (tal como azacitidina, azatioprina, capecitabina, citarabina, doxifluridina, 5-fluorouracil, gemcitabina, hidroxiureia, mercaptopurina, metotrexato ou tioguanina), ou um agente quimioterápico com base em platina (tal como cisplatina, carboplatina ou oxaliplatina), pemetrexedo, ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, é provido um método de tratar uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23), ou qualquer modalidade, va- riação ou aspecto da mesma (coletivamente, Fórmula (J), Fórmula (!), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23)) ou um sal farmaceu- ticamente aceitável da mesma, e (b) administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de quinase (tal como bortezomib, erlotinib, gefitinib, ima- tinib, vemurafenib, vismodegib, ou ibrutinib). Em algumas modalidades,
Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (I- C23) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada antes, após ou simultaneamente coadministrada com o inibidor de qui- nase. Em algumas modalidades, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal farmaceuticamente acei- tável da mesma é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas, ou 48 ou mais horas) antes ou após o inibidor de quinase.
[0146] Em algumas modalidades, é provido um método de tratar uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (1-B12), (I-C1) — (|-C23), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto da mesma (coletivamente, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23)) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (b) administrar uma quantidade eficaz de um agente de dano ao DNA. Em algumas modalidades, Fórmula (J), Fórmula (1), Fór- mula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal farmaceutica- mente aceitável da mesma é administrada antes, após ou simultanea- mente coadministrada com o agente de dano ao DNA. Em algumas mo- dalidades, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (1-C1) — (|-C23) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é ad- ministrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas, ou 48 ou mais horas) antes ou após o agente de dano ao DNA.
[0147] Em algumas modalidades, é provido um método de tratar uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (1-B1) a (1I-B12), (I-C1) — (|-C23)), ou qualquer modalidade, variação ou as- pecto da mesma (coletivamente, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (I-C23)) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (b) administrar uma quantidade eficaz de um agente de alquilação de DNA (tal como ciclofosfamida, mecloretamina, clorambucil, melfalano, dacarbazina, ou nitrosoureias). Em algumas mo- dalidades, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (11), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é ad- ministrada antes, após ou simultaneamente coadministrada com o agente de alquilação de DNA. Em algumas modalidades, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas, ou 48 ou mais horas) antes ou após o agente de alquilação de DNA.
[0148] Em algumas modalidades, é provido um método de tratar uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (|-C1) — (|-C23), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto da mesma (coletivamente, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23)) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (b) administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de topoisomerase (tal como um inibidor de topoisomerase | (por exemplo, irinotecano ou topotecano) ou um inibidor de topoisomerase |l (por exemplo, etoposídeo ou teniposídeo)). Em algumas modalidades, Fór- mula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (I-C23) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada antes, após ou simultaneamente coadministrada com o inibidor de topoisome- rase. Em algumas modalidades, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal farmaceuticamente acei- tável da mesma é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas, ou 48 ou mais horas) antes ou após o inibidor de topoisomerase.
[0149] Em algumas modalidades, é provido um método de tratar uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (1-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto da mesma (coletivamente, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (1-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23)) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (b) administrar uma quantidade eficaz de uma antraciclina (tal como daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mito- xantrona ou valrubicina). Em algumas modalidades, Fórmula (J), Fór- mula (1), Fórmula (11), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (I-C23) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada antes, após ou simultaneamente coadministrada com a antracíiclina. Em algumas mo- dalidades, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (11), (IA-), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é ad- ministrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas, ou 48 ou mais horas) antes ou após a antraciclina.
[0150] Em algumas modalidades, é provido um método de tratar uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (1-B12), (|-C1) — (|-C23), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto da mesma (coletivamente, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (1-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23)) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (b) administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de histona desacetilase (tal como vorinostat ou romidepsina). Em algumas modalidades, Fórmula | ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada antes, após ou simultaneamente coadministrada com o inibidor de histona desacetilase. Em algumas modalidades, Fór- mula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (I-C23) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas, ou 48 ou mais horas) antes ou após o inibidor de histona desacetilase.
[0151] Em algumas modalidades, é provido um método de tratar uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (1-B1) a (1-B12), (I-C1) — (|-C23), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto da mesma (coletivamente, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23)) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (b) administrar uma quantidade eficaz de um taxano (tal como paclitaxel ou docetaxel). Em algumas modalidades, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada antes, após ou simultaneamente coadministrada com o taxano. Em algumas moda- lidades, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I- C1) — (|-C23) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é ad- ministrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas, ou 48 ou mais horas) antes ou após o taxano.
[0152] Em algumas modalidades, é provido um método de tratar uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (1-B1) a (1-B12), (I-C1) — (|-C23), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto da mesma (coletivamente, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (1-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23)) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (b) administrar uma quantidade eficaz de um análogo de nucleotídeo ou análogo de precursor (tal como azacitidina, azatioprina, capecitabina, citarabina, doxifluridina, 5-fluorouracil, gemcitabina, hidro- xiureia, mercaptopurina, metotrexato ou tioguanina). Em algumas mo- dalidades, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12),
(I-C1) - (|-C23) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é ad- ministrada antes, depois ou simultaneamente coadministrada com o análogo de nucleotídeo ou análogo de precursor. Em algumas modali- dades, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I- C1) — (|-C23) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é ad- ministrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas, ou 48 ou mais horas) antes ou após o análogo de nucleotídeo ou análogo de precursor.
[0153] Em algumas modalidades, é provido um método de tratar uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (1-B12), (I-C1) — (|-C23), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto da mesma (coletivamente, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (11), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23)) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (b) administrar uma quantidade eficaz de um agente qui- mioterápico com base em platina (tal como cisplatina, carboplatina ou oxaliplatina). Em algumas modalidades, Fórmula (J), Fórmula (1), Fór- mula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal farmaceutica- mente aceitável da mesma é administrada antes, após ou simultanea- mente coadministrada com o agente quimioterápico com base em pla- tina. Em algumas modalidades, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I- A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal farmaceuticamente acei- tável da mesma é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas, ou 48 ou mais horas) antes ou após o agente quimioterápico com base em platina.
[0154] Em algumas modalidades, é provido um método de tratar uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto da mesma (coletivamente, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (1-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23)) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (b) administrar uma quantidade eficaz de pemetrexed. Em algumas modalidades, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada antes, após ou simultaneamente coadministrada com o pemetrexed. Em algumas modalidades, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal farmaceu- ticamente aceitável da mesma é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas, ou 48 ou mais horas) antes ou após o pemetrexed.
[0155] Em algumas modalidades, é provido um método de tratar uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (|-C1) — (|-C23), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto da mesma (coletivamente, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (1-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23)) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (b) administrar uma quantidade eficaz de uma tirosina qui- nase de Bruton (BTK) inhibitor. Em algumas modalidades, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (IA-), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (-C23) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada antes, após ou simultaneamente coadministrada com o inibidor de BTK. Em algu- mas modalidades, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|I-C23) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas, ou 48 ou mais horas) antes ou após o inibidor de BTK.
[0156] Em algumas modalidades, é provido um método de tratar uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1)
a (I-B12), (I-C1) — (|-C23), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto da mesma (coletivamente, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (1-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23)) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (b) administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de PI3K ou Akt. Em algumas modalidades, Fórmula (J), Fórmula (|), Fór- mula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal farmaceutica- mente aceitável da mesma é administrada antes, após ou simultanea- mente coadministrada com o inibidor de PI3K ou Akt. Em algumas mo- dalidades, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é ad- ministrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas, ou 48 ou mais horas) antes ou após o inibidor de PISK ou Akt.
[0157] Em algumas modalidades, é provido um método de tratar uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (1I-B12), (I-C1) — (|-C23)), ou qualquer modalidade, variação ou as- pecto da mesma (coletivamente, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (I-C23)) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (b) administrar uma quantidade eficaz de um ini- bidor da via de reparo de dano de DNA (DDR). Em algumas modalida- des, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (IA-), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (I-C23) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é adminis- trada antes, após ou simultaneamente coadministrada com o inibidor da via de DDR. Em algumas modalidades, Fórmula (J), Fórmula (I), Fór- mula (II), (IA-), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal farmaceutica- mente aceitável da mesma é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas, ou 48 ou mais horas) antes ou após o inibidor da via de DDR. Exemplos de inibidores da via de DDR incluem inibidores de poli(ADP-ribose) polimerase (PARP) (tal como olaparib, rucaparib, nira- parib ou talazoparib), inibidores de proteína mutada por ataxia telangiec- tasia (ATM), ataxia telangiectasia e Rad3-related (ATR) protein inibido- res, inibidores de quinase de ponto de verificação 1 (Chk1), ou combi- nações dos mesmos.
[0158] Em algumas modalidades, é provido um método de tratar uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (1-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto da mesma (coletivamente, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (11), (I-A), (1-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23)) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (b) administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de PARP (tal como olaparib, rucaparib, niraparib ou talazoparib). Em algu- mas modalidades, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (11), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|I-C23) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada antes, após ou simultaneamente coadministrada com o inibidor de PARP. Em algumas modalidades, Fórmula (J), Fór- mula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas, ou 48 ou mais horas) antes ou após o inibidor de PARP.
[0159] Em algumas modalidades, é provido um método de tratar uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (1I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23)), ou qualquer modalidade, variação ou as- pecto da mesma (coletivamente, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (I-C23)) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (b) administrar uma quantidade eficaz de um ini- bidor de proteína ATM. Em algumas modalidades, Fórmula (J), Fórmula
(1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal farma- ceuticamente aceitável da mesma é administrada antes, após ou simul- taneamente coadministrada com o inibidor de proteína ATM. Em algu- mas modalidades, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (11), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (I-C23) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas, ou 48 ou mais horas) antes ou após o inibidor de proteína ATM.
[0160] Em algumas modalidades, é provido um método de tratar uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (1I-B1) a (1-B12), (I-C1) — (|-C23), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto da mesma (coletivamente, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23)) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (b) administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de proteína ATR. Em algumas modalidades, Fórmula (J), Fórmula (I), Fór- mula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal farmaceutica- mente aceitável da mesma é administrada antes, após ou simultanea- mente coadministrada com o inibidor de proteína ATR. Em algumas mo- dalidades, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (1-C1) — (|-C23) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é ad- ministrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas, ou 48 ou mais horas) antes ou após o inibidor de proteína ATR.
[0161] Em algumas modalidades, é provido um método de tratar uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (1-B1) a (1-B12), (I-C1) — (|-C23), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto da mesma (coletivamente, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (1-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23)) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (b) administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de Chk1. Em algumas modalidades, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal farmaceuticamente acei- tável da mesma é administrada antes, após ou simultaneamente coad- ministrada com o inibidor de Chk1. Em algumas modalidades, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas, ou 48 ou mais horas) antes ou após o inibidor de Chk1.
[0162] Em algumas modalidades, é provido um método de tratar uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (I-C23)), ou qualquer modalidade, variação ou as- pecto da mesma (coletivamente, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (I-C23)) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (b) administrar uma quantidade eficaz de um ini- bidor de CDK4/6 adicional. Em algumas modalidades, Fórmula (J), Fór- mula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada antes, após ou simultaneamente coadministrada com o inibidor de CDK4/6 adicional. Em algumas modalidades, Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (IA-), (1-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas, ou 48 ou mais horas) antes ou após o inibidor de CDK4/6 adicional.
[0163] Em outro aspecto, é provida neste documento uma terapia de combinação, em que um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fór- mula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23), ou um sal do mesmo é coadministrado (que pode ser separadamente ou simultaneamente)
com um ou mais agentes adicionais que são eficazes em estimular res- postas imunes para assim adicionalmente aprimorar, estimular ou so- brerregular respostas imunes em um indivíduo. Por exemplo, é provido um método para estimular uma resposta imune em um indivíduo com- preendendo administrar ao indivíduo um composto de Fórmula (J), Fór- mula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23), ou um sal do mesmo e um ou mais anticorpos imunoestimuladores, tais como um anticorpo anti-PD-1, um anticorpo anti-PD-L1 e/ou um anticorpo anti- CTLAH, tal que uma resposta imune seja estimulada no indivíduo, por exemplo, para inibir o crescimento tumoral. Em uma modalidade, o indi- víduo é administrado com um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal do mesmo e um anticorpo anti-PD-1. Em outra modalidade, o indivíduo é adminis- trado com um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (11), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23), ou um sal do mesmo e um anticorpo anti-PD-L1. Ainda em outra modalidade, o indivíduo é administrado com um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I- B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal do mesmo e um anticorpo anti-CTLA-4. Em outra modalidade, o anticorpo imunoestimulador (por exemplo, an- ticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1 e/ou anti-CTLA-4) é um anticorpo humano. Alternativamente, o anticorpo imunoestimulador pode ser, por exemplo, um anticorpo quimérico ou humanizado (por exemplo, preparado a partir de um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1 e/ou anti-cCTLA-4 de camun- dongo).
[0164] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece um mé- todo para tratar uma doença proliferativa (por exemplo, câncer), com- preendendo administrar um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fór- mula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23), ou um sal do mesmo e um anticorpo anti-PD-1 a um indivíduo. Em modalidades adicionais, um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12),
(I-C1) — (|-C23) ou um sal do mesmo é administrado em uma dose sub- terapêutica, o anticorpo anti-PD-1 é administrado em uma dose subte- rapêutica, ou ambos são administrados em uma dose subterapêutica. Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um método para alterar um evento adverso associado com o tratamento de uma doença hiperproliferativa com um agente imunoestimulador, compreendendo administrar um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (1-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23), ou um sal do mesmo e uma dose sub- terapêutica de anticorpo anti-PD-1 a um indivíduo. Em certas modalida- des, o indivíduo é humano. Em certas modalidades, o anticorpo anti-PD- 1 é um anticorpo monoclonal de sequência humana.
[0165] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar uma doença hiperproliferativa (por exemplo, câncer), compreendendo administrar um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (11), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23), ou um sal do mesmo e um anticorpo anti-PD-L1 a um indivíduo. Em modalidades adicionais, um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I- B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal do mesmo é administrado em uma dose subterapêutica, o anticorpo anti-PD-L1 é administrado em uma dose subterapêutica, ou ambos são administrados em uma dose subterapêu- tica. Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para alterar um evento adverso associado com o tratamento de uma doença hiperproliferativa com um agente imunoestimulador, compreen- dendo administrar um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23), ou um sal do mesmo e uma dose subterapêutica de anticorpo anti-PD-L1 a um indivíduo. Em certas modalidades, o indivíduo é humano. Em certas modalidades, o anti- corpo anti-PD-L1 é um anticorpo monoclonal de sequência humana.
[0166] Em certas modalidades, a combinação de agentes terapêu-
ticos discutida neste documento pode ser administrada concomitante- mente como uma única composição em um veículo farmaceuticamente aceitável, ou concomitantemente como composições separadas, cada uma em um veículo farmaceuticamente aceitável.
Em outra modalidade, a combinação de agentes terapêuticos pode ser administrada sequen- cialmente.
Por exemplo, um anticorpo anti-CTLA-4 e um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|- C23), ou um sal do mesmo pode ser administrado sequencialmente, tal como anticorpo anti-CTLA-4 sendo administrado primeiramente e um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23), ou um sal do mesmo em segundo lugar, ou um com- posto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I- C1) — (|-C23), ou um sal do mesmo sendo administrado primeiramente e anticorpo anti-CTLA-4 em segundo lugar.
Adicionalmente ou alterna- tivamente, um anticorpo anti-PD-1 e um composto de Fórmula (J), Fór- mula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23), ou um sal do mesmo pode ser administrado sequencialmente, tal como anticorpo anti-PD-1 sendo administrado primeiro e um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23), ou um sal do mesmo em segundo lugar, ou um composto de Fórmula (J), Fór- mula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (I-C23), ou um sal do mesmo sendo administrado primeiro e anticorpo anti-PD-1 em se- gundo lugar.
Adicionalmente ou alternativamente, um anticorpo anti-PD- L1 e um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (11), (I-A), (I-B1) a (1-B12), (I-C1) — (-C23), ou um sal do mesmo pode ser administrado sequencialmente, tal como anticorpo anti-PD-L1 sendo administrado pri- meiro e um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (11), (I-A), (I- B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23), ou um sal do mesmo em segundo lugar, ou um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a
(I-B12), (I-C1) — (|-C23), ou um sal do mesmo sendo administrado pri- meiro e anticorpo anti-PD-L1 em segundo lugar.
[0167] Além disso, se mais de uma dose da terapia de combinação for administrada sequencialmente, a ordem da administração sequen- cial pode ser revertida ou mantida na mesma ordem em cada ponto da administração, administrações sequenciais podem ser combinadas com administrações simultâneas, ou qualquer combinação dos mesmos.
[0168] Opcionalmente, a combinação de um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (11), (IA), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) - (| -C23), ou um sal do mesmo pode ainda ser combinada com um agente imunogê- nico, tal como células cancerosas, antígenos tumorais purificados (in- cluindo proteínas recombinantes, peptídeos e moléculas de carboi- drato), células, e células transfectadas com genes que codificam citoci- nas estimuladoras imunes.
[0169] Um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23), ou um sal do mesmo pode também ser combinado com tratamentos de câncer padrão. Por exemplo, um com- posto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I- C1) — (|-C23), ou um sal do mesmo pode ser efetivamente combinado com regimes quimioterápicos. Nesses casos, é possível reduzir a dose de outro reagente quimioterápico administrado com a combinação da presente divulgação. Outras terapias de combinação com um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (-C1) — (I-C23)), ou um sal do mesmo incluem radiação, cirurgia ou privação hormonal. Inibidores de angiogênese podem também ser combinados com um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23), ou um sal do mesmo. A inibição de angiogê- nese leva à morte de células tumorais, que podem ser uma fonte de antígeno tumoral alimentada em vias de apresentação de antígeno hos- pedeiro.
[0170] Em outro exemplo, um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (11), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23)), ou um sal do mesmo pode ser usado em conjunto com anticorpos antineoplásicos. Por exem- plo, e sem desejar ficar vinculado à teoria, o tratamento com um anti- corpo anticâncer ou um anticorpo anticâncer conjugado a uma toxina pode levar à morte de células de câncer (por exemplo, células tumorais) o que potencializaria uma resposta imune mediada por CTLA-4, PD-1, PD-L1 ou um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (IA), (I-B1) a (I-B12), (1 -C1) - (|-C23), ou um sal do mesmo. Em uma modali- dade exemplificativa, um tratamento de uma doença hiperproliferativa (por exemplo, um tumor de câncer) pode incluir um anticorpo anticâncer em combinação com um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23) ou um sal do mesmo e anti- corpos anti-CTLA-4 e/ou anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1, concomitantemente ou sequencialmente ou qualquer combinação dos mesmos, que possa potencializar respostas imunes antitumorais pelo hospedeiro. Outros anticorpos que podem ser usados para ativar a resposta imune do hos- pedeiro podem ser usados ainda em combinação com um composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (l- C23) ou um sal do mesmo.
[0171] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (J), Fór- mula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23), ou um sal do mesmo pode ser combinado com uma terapia anti-CD73, tal como um anticorpo anti-CD73.
[0172] Ainda em outras modalidades, o composto de Fórmula (J), Fórmula (1), Fórmula (II), (I-A), (I-B1) a (I-B12), (I-C1) — (|-C23), ou um sal do mesmo é administrado em combinação com outro inibidor de CDKA4 ou CDKG6 ou outro inibidor de CDK. Dosagem e Método de Administração
[0173] A dose de um composto administrado a um indivíduo (tal como um ser humano) pode variar com o composto em particular ou sal do mesmo, o método de administração e a doença em particular, tal como o tipo e o estágio do câncer, sendo tratada. Em algumas modali- dades, a quantidade do composto ou sal do mesmo é uma quantidade terapeuticamente eficaz.
[0174] A quantidade eficaz de composto pode, em um aspecto, ser uma dose entre cerca de 0,01 e cerca de 100 mg/kg. Quantidades ou doses eficazes dos compostos da invenção podem ser determinadas por métodos de rotina, tais como modelagem, escalada de dose ou en- saios clínicos, levando em consideração fatores de rotina, por exemplo, o modo ou via de administração ou administração de droga, a farmaco- cinética do agente, a gravidade e o curso da doença a ser tratada, o estado de saúde, condição e peso do indivíduo. Uma dose exemplifica- tiva é na faixa de cerca de 0,7 mg a 7 g por dia, ou cerca de 7 mg a 350 mg por dia, ou cerca de 350 mg a 1,75 g por dia, ou cerca de 1,75a79g por dia.
[0175] Qualquer um dos métodos aqui fornecidos pode, em um as- pecto, compreender administrar a um indivíduo uma composição farma- cêutica que contém uma quantidade eficaz de um composto fornecido aqui ou um sal do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0176] Um composto ou composição da invenção pode ser adminis- trado a um indivíduo de acordo com um regime de dosagem eficaz por um período de tempo ou duração desejado, tal como pelo menos cerca de um mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 me- ses, pelo menos cerca de 6 meses, ou pelo menos cerca de 12 meses ou mais, o que, em algumas variações, pode ter a duração da vida do indivíduo. Em uma variação, o composto é administrado em um crono- grama diário ou intermitente. O composto pode ser administrado a um indivíduo continuamente (por exemplo, pelo menos uma vez por dia) durante um período de tempo. A frequência de dosagem também pode ser inferior a uma vez ao dia, por exemplo, cerca de uma dose uma vez por semana. A frequência de dosagem pode ser mais de uma vez ao dia, por exemplo, duas ou três vezes ao dia. A frequência de dosagem também pode ser intermitente, incluindo um “intervalo de droga” (por exemplo, uma dose diária por 7 dias seguida por nenhuma dose por 7 dias, repetida por qualquer período de 14 dias, tal como cerca de 2 me- ses, cerca de 4 meses, cerca de 6 meses ou mais). Qualquer uma das frequências de dosagem pode empregar qualquer um dos compostos descritos neste documento, juntamente com qualquer uma das dosa- gens descritas neste documento.
[0177] Os compostos fornecidos neste documento ou um sal dos mesmos podem ser administrados a um indivíduo por várias rotas, in- cluindo, por exemplo, intravenosa, intramuscular, subcutânea, oral e transdérmica. Um composto fornecido neste documento pode ser admi- nistrado frequentemente em doses baixas, conhecidas como “terapia metronômica”, ou como parte de uma terapia de manutenção usando composto sozinho ou em combinação com uma ou mais drogas adicio- nais. A terapia metronômica ou terapia de manutenção pode compreen- der a administração de um composto aqui fornecido em ciclos. A terapia metronômica ou terapia de manutenção pode compreender a adminis- tração intratumoral de um composto aqui fornecido.
[0178] Em um aspecto, a invenção provê um método de tratamento de câncer em um indivíduo por administração parenteral ao indivíduo (por exemplo, um ser humano) de uma quantidade eficaz de um com- posto ou sal do mesmo. Em algumas modalidades, a via de administra- ção é intravenosa, intra-arterial, intramuscular ou subcutânea. Em algu- mas modalidades, a via de administração é oral. Ainda em outras mo- dalidades, a via de administração é transdérmica.
[0179] A invenção também provê composições (incluindo composi-
ções farmacêuticas) como descrito neste documento para uso no trata- mento, prevenção e/ou retardo do início e/ou desenvolvimento de cân- cer e outros métodos descritos neste documento. Em certas modalida- des, a composição compreende uma formulação farmacêutica que está presente em uma forma de dosagem unitária.
[0180] Também são fornecidos artigos de fabricação que compre- endem um composto da divulgação ou um sal do mesmo, composição e dosagens unitárias descritas neste documento em embalagem ade- quada para uso nos métodos descritos neste documento. A embalagem adequada é conhecida na técnica e inclui, por exemplo, frascos, recipi- entes, ampolas, garrafas, potes, embalagens flexíveis e similares. Um artigo de fabricação pode ainda ser esterilizado e/ou vedado. Kits
[0181] A presente divulgação ainda fornece kits para a execução dos métodos da invenção, que compreendem um ou mais compostos descritos neste documento ou uma composição que compreende um composto descrito neste documento. Os kits podem empregar qualquer um dos compostos divulgados neste documento. Em uma variação, o kit emprega um composto descrito neste documento ou um sal do mesmo. Os kits podem ser usados para qualquer um ou mais dos usos descritos neste documento e, por conseguinte, podem conter instruções para o tratamento de câncer.
[0182] Os kits geralmente compreendem embalagens adequadas. Os kits podem compreender um ou mais recipientes compreendendo qualquer composto descrito neste documento. Cada componente (se houver mais de um componente) pode ser embalado em recipientes se- parados ou alguns componentes podem ser combinados em um recipi- ente onde a reatividade cruzada e o prazo de validade permitem.
[0183] Os kits podem ser em formas de dosagem unitárias, emba-
lagens a granel (por exemplo, embalagens multidose) ou doses subuni- tárias. Por exemplo, os kits podem ser providos contendo dosagens su- ficientes de um composto, conforme divulgado aqui e/ou um segundo composto farmaceuticamente ativo útil para uma doença detalhada neste documento para fornecer tratamento eficaz de um indivíduo por um período prolongado, tal como qualquer de uma semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, ou mais. Os kits também podem conter várias doses unitárias dos compostos e instruções de uso e po- dem ser embalados em quantidades suficientes para armazenamento e uso em farmácias (por exemplo, farmácias hospitalares e farmácias de compostos).
[0184] Os kits podem opcionalmente incluir um conjunto de instru- ções, geralmente instruções escritas, embora meio de armazenamento eletrônico (por exemplo, disquete magnético ou disco óptico) contendo instruções também seja aceitável, relacionado ao uso de componente(s) dos métodos da presente invenção. As instruções incluídas no Kit geral- mente incluem informações sobre os componentes e sua administração a um indivíduo.
[0185] A invenção pode ser mais bem compreendida por referência aos seguintes exemplos, que são fornecidos a título de ilustração e não, de limitação.
EXEMPLOS Exemplos Sintéticos Exemplo-1: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(piperazin-1-il)piridin-2-il)piri- midin-2-amina (Composto 1):
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[0186] Etapa-1: Síntese de 6-bromo-8-fluoro-4-isopropil-2H- benzo[b][1,4]Joxazin-3(4H)-ona: A uma solução agitada de 6-bromo-8- fluoro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (7000 mg, 28,56 mmoles, 1 equiv.) em DMF (70 ml), foi adicionado NaH (60%) (2282 mg, 57,12 mmoles, 2 equiv.) a 0ºC e agitado por 30 min à RT, seguido pela adição de 2-iodopropano (5,6 ml, 57,12 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação foi aquecida para 80ºC por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi arrefecida para RT e resfriada bruscamente com água gelada (100 ml) e extraída com EtOAc (150 ml x 3). A camada orgânica foi lavada com água (150 ml) e solução de salmoura (150 ml). A camada orgânica foi seca em Na2SO. anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter — 6-bromo-8-fluoro-4-isopropil-2H-benzo[b][1,4]Joxazin-3(4H)-ona (2400 mg, 29%) como composto sólido esbranquiçado.
[0187] LCMS 288 [M+H]*
[0188] Etapa-2: Síntese de 6-bromo-8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1 ,4Joxazina: A uma solução agitada de 6-bromo-8-flu- oro-4-isopropil-2H-benzo[b][1,4]Joxazin-3(4H)-ona (1400 mg, 4,87 mmo- les, 1 equiv.) em THF (14 ml), foi adicionado BH3.DMS (9,7 ml, 7,66 mmoles, 4 equiv.) em gotas a 0ºC. A mistura de reação foi aquecida para 80ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi resfriada brus- camente com solução saturada de NaHCO;3 (100 ml) e extraída com
EtOAc (100 ml x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (100 ml) e solução de salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca em Naz2SO, anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 6- bromo-8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (1200 mg, 90%) como um composto viscoso amarelo.
[0189] LCMS 274 [M+H]*
[0190] Etapa-3: Síntese de 8-fluoro-4-isopropil-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina: A uma solução agitada de G6-bromo-8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4Joxazina (1200 mg, 4,39 mmoles, 1 equiv.) em dioxano (12 mi), foi adicionado 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-i1)-1,3,2-dioxaborolano (1340 mg, 5,27 mmoles, 1,2 equiv.) e acetato de potássio (1291 mg, 13,17 mmoles, 3 equiv.). Purga-se a mis- tura de reação com gás nitrogênio por 15 min. Após a adição de Pd(dppf).DCM (179 mg, 0,219 mmol, 0,5 equiv.) purga-se novamente com nitrogênio por 5 min. A mistura de reação foi aquecida para 100ºC por 4 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com EtOAc (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO, anidro e concentrada sob pres- são reduzida para obter 8-fluoro-4-isopropil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-i1)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxazina (1000 mg, 69%) como um composto viscoso marrom-escuro.
[0191] LCMS 322,1 [M+H]*
[0192] Etapa-4: Síntese de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro- 4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina: A uma solução agi- tada de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (500 mg, 3,01 mmoles, 1 equiv.) e 8-fluoro-4-isopropil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (970,1 mg, 3,01 mmoles, 1 equiv.) em THF: Água (1:1, 16 ml), foi adicionado carbonato de potássio (831 mg,
6,02 mmoles, 2 equiv.) e PAd(PPh3) 4a (174 mg, 0,15 mmol, 0,05 equiv.). À mistura de reação foi aquecida para 80ºC por 4 h. O progresso da rea- ção foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mis- tura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com EtOAc (100 ml x 2), a camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e solução de salmoura (100 ml). A camada orgânica seca sobre Na2SO;. anidro e con- centrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi pu- rificado por combi-flash de fase normal para obter 6-(2-cloro-5-fluoropi- rimidin-4-i1)-8-fluoro-4-isopropil-3, — 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (800 mg, 82%) como um composto sólido amarelo.
[0193] LCMS 326 [M+H]*
[0194] Etapa-5: Síntese de 4-(6-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-ilamino)piridin-3-il)pi- perazina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2-cloro-5-flu- oropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxa- zina (300 mg, 0,923 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 4-(6-aminopiridin-3-il )piperazina-1-carboxilato de terc-butila (282,3 mg, 1,015 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (451,4 mg, 1,384 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi aerada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (4,2 mg, 0,018 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (23 mg, 0,036 mmol, 0,04 equiv.), purga-se nova- mente com nitrogênio por 5 min. A mistura de reação resultante foi aque- cida para 100ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (25 ml). O sólido observado foi filtrado e lavado com EtOAc (20 ml) para obter 4-(6-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H- benzol[b][1 ,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-ilamino)piridin-3-il)piperazina-1-car- boxilato de terc-butila (190 mg, 36%) como um composto sólido esver- deado.
[0195] LCMS 568,3 [M+H]*
[0196] Etapa-6: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)- N-(5-(piperazin-1-il)piridin-2-i )pirimi- din-2-amina: — 4-(6-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-8, — 4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-ilamino)piridin-3-il)piperazina-1-car- boxilato de terc-butila (190 mg, 0,335 mmol, 1 equiv.) foi tomado em 1,25 M de HCl em etanol (5 ml) e a mistura de reação resultante foi agitada à RT por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi concentrada sob vá- cuo para obter 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-, 4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(piperazin-1-il)piridin-2-il )pirimidin-2- amina (180 mg, 100%) como um composto sólido amarelo-claro.
[0197] LCMS 468,2 [M+H]*
[0198] THRMN (400 MHz, DMSO-ds, 5 9,04 (d, J=7,4 Hz, 2H), 8,67 (d, J=3,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,9 Hz,1H), 7,91 (s, 1H), 7,77 (d J= 9,5 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,19 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 4,36 — 4,21 (s, 2H), 4,17 — 4,07 (m, 1H), 3,38 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,32 (d, J= 4,3 Hz, 2H), 3,26 (s, 4H), 1,19 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-2: Síntese de 8-fluoro-6-(5-fluoro-2-(5-(piperazin-1- iN)piridin-2-ilamino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona (Composto 2): fi EP “e E HA AS AX, MW o je fuer A THFAgua, 800 dn / ADO" arg A TE Um x, ár fio "* de TE TOO
[0199] Etapa-1: Síntese de 6-bromo-8-fluoro-4-isopropil-2H- benzo[b][1,4Joxazin-3(4H)-ona: A uma solução agitada de 6-bromo-8- fluoro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (7000 mg, 28,56 mmoles, 1 equiv.) em DMF (70 ml), foi adicionado NaH (60%) (2282 mg, 57,12 mmoles, 2 equiv.) a 0ºC e agitado à RT por 30 min, seguido pela adição de 2-iodopropano (5,6 ml, 57,12 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação foi aquecida para 80ºC por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e extraída com EtOAc (150 ml x 3). A camada orgânica foi lavada com água (150 ml), solução de salmoura (150 ml). A camada orgânica foi seca em Na2SO, anidro e concentrada sob pres- são reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por combi- flash de fase normal para obter 6-bromo-8-fluoro-4-isopropil-2H- benzo[b][1,4]Joxazin-3(4H)-ona (2400 mg, 29%) como um composto só- lido esbranquiçado.
[0200] LCMS 288 [M+H]*
[0201] Etapa-2: Síntese de 8-fluoro-4-isopropil-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona: A uma solu- ção agitada de G6-bromo-8-fluoro-4-isopropil-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona (1000 mg, 3,48 mmoles, 1 equiv.) e 4,4,5,5-tetrametil-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano — (1062 mg, 4,18 mmoles, 1,2 equiv.) em dioxano, foi adicionado acetato de po- tássio (1023 mg, 10,44 mmoles, 3 equiv.). Purga-se a mistura de reação com gás nitrogênio por 15 min. Após a adição de Pd(dppf) DOM (142 mg, 0,174 mmol, 0,05 equiv.), purga-se novamente com nitrogênio por min. A mistura de reação foi agitada a 100ºC por 4 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com EtOAc (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre Na2SOa. anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 8- fluoro-4-isopropil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-2H- benzol[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (950 mg, 76%) como um composto vis- coso marrom-escuro.
[0202] LCMS 336,1 [M+H]*
[0203] Etapa-3: Síntese de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro- 4-isopropil-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona: A uma solução agitada de 2, 4-dicloro-5-fluoropirimidina (450 mg, 2,71 mmoles, 1 equiv.), 8-flu- oro-4-isopropil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-2H- benzol[b][1,4]Joxazin-3(4H)-ona (908,4 mg, 2,71 mmoles, 1 equiv.), car- bonato de potássio (748 mg, 5,42 mmoles, 2 equiv.) em THF: Água (1:1) (16 ml), foi adicionado (8:8 ml) PAd(PPh3)a (157 mg, 0,135 mmol, 0,05 equiv.). A mistura de reação foi aquecida para 80ºC por 4 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com EtOAc (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e solução de salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca em Na2SO. anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por combiflash de fase normal para obter 6-(2-cloro-5-fluoro- pirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (270 mg, 29%) como um composto sólido branco.
[0204] LCMS 340 [M+H]*
[0205] Etapa-4: Síntese de 4-(6-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3- 0x0-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-ilamino)piridin- 3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2-cloro- B5-fluoropirimidin-4-i1)-8-fluoro-4-isopropil-2H-benzo[b][1,4]Joxazin-3(4H)- ona (240 mg, 0,707 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 4-(6-aminopiridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (217 mg, 0,778 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (346 mg, 1,06 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi aerada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (3,2 mg, 0,014 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (17,6 mg, 0,028 mmol, 0,04 equiv.), purga-se nova- mente com nitrogênio por 5 min. A mistura de reação resultante foi aque- cida para 100ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LOCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com
EtOAc (25 ml). O sólido observado foi filtrado e lavado com EtOAc(20 ml) para obter 4-(6-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3-0x0-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-ilamino)piridin-3-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (125 mg, 30%) como composto sólido amarelo.
[0206] LCMS 582,3 [M+H]*
[0207] Etapa-5: Síntese de 8-fluoro-6-(5-fluoro-2-(5-(piperazin-1- iN)piridin-2-ilamino)pirimidin-4-i1)-4-isopropil-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona: 4-(6-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3-0x0-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-ilamino)piridin-3-il)piperazina-1-car- boxilato de terc-butila (125 mg, 0,215 mmol, 1 equiv.) foi tomado em 1,25M de HCI em etanol (5 ml) e a mistura de reação resultante foi agi- tada à RT por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi concentrada sob vá- cuo para obter &8-fluoro-6-(5-fluoro-2-(5-(piperazin-1-il)piridin-2-ila- mino)pirimidin-4-il)-4-isopropil-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (120 mg, 100%) como um composto sólido amarelo.
[0208] LCMS 482,2 [M+H]*
[0209] 1HRMN (400 MHz, DMSO-ds, 5 8,97 (s, 2H), 8,72 (d, J= 3,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,66 (d, JU = 10,8 Hz, 2H), 4,83 — 4,81 (M, 1H), 4,78 — 4,76 (s, 2H), 3,36 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,26 (q, J = 4,4 Hz, 4H), 1,51 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
Exemplo-3: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-3, 4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(S5(piperazin-1-il)piridin-2-il)pirimidin-2- amina (Composto 3): AT Ao TOO ra. pen - Tem AA : “x.
[0210] Etapa-1: Síntese de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina: A uma solução agitada de 2,4-di- cloro-5-fluoropirimidina (4000 mg, 24,09 mmoles, 1 equiv.), 8-fluoro-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazina (6722 mg, 24,09 mmoles, 1 equiv.), carbonato de potássio (6649 mg, 48,18 mmoles, 2 equiv.), PAd(PPh3)s (1391 mg, 1,2 mmol, 0,05 equiv.) em THF: Água (1:1,40 ml) foram carregados. A mis- tura de reação foi aquecida para 80ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LOCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e extraída com EtOAc (150 ml x 3). A camada orgânica foi lavada com água (150 ml), solução de sal- moura (150 ml). A camada orgânica foi seca em Na2SO, anidro e con- centrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi pu- rificado por combi-flash de fase normal para obter 6-(2-cloro-5-fluoropi- rimidin-4-i1)-8-fluoro-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (3400 mg, 50%) como um composto sólido de cor marrom.
[0211] LCMS 284 [M+H]*
[0212] Etapa-2: Síntese de 4-(6-(5-fluoro-4-(8-fluoro-3, 4-di-hidro- 2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-ilamino)piridin-3-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin- 4-i1)-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (200 mg, 0,706 mmol, 1 equiv.) em metil isobutil cetona (6 ml), foi adicionado 4-(6-ami- nopiridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (216 mg, 0,776 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (345 mg, 1,059 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi aerada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (3,1 mg, 0,014 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (18 mg, 0,028 mmol, 0,04 equiv.), purga-se novamente com nitrogênio por 5 min. A mistura de reação resultante foi aquecida para 100ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (25 ml) e extraída com EtOAc (50 ml x 3). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada or- gânica foi seca em anidro Na2SO. e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado com HPLC de fase re- versa para obter 4-(6-(5-fluoro-4-(8-fluoro-3, 4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-ilamino)piridin-3-il )piperazina-1-car- boxilato de terc-butila (90 mg, 25%) como um composto sólido amarelo.
[0213] LCMS 526 [M+H]*
[0214] Etapa-3: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-3, 4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(piperazin-1-il)piridin-2-il )pirimidin-2- amina: 4-(6-(5-fluoro-4-(8-fluoro-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6- il)pirimidin-2-ilamino)piridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (90 mg, 0,133 mmol, 1 equiv.) foi tomado em 1,25M de HCI em etanol (5 ml) e a mistura de reação resultante foi agitada à RT por 16h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da rea- ção, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para obter 5-fluoro- 4-(8-fluoro-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(piperazin-1- iN)piridin-2-i)pirimidin-2-amina (70 mg, 97%) como um composto sólido amarelo-claro.
[0215] LCMS 426 [M+H]*
[0216] 1HRMN (400 MHz, Metanol-da 5 8,65 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 9,7, 2,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,51 (d J= 9,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 3,56 — 3,49 (m, 4H), 3,48 — 3,41 (m, 4H), 1,29 (t, J = 3,2 Hz, 2H).
Exemplo-4: Síntese de N-(5-((4-etilpiperazin-1-il) meti!) piri- din-2-il)-S5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]Joxazin-6-il)pirimidin-2-amina (Composto 4):
+ , aiçor pe És AA ed DE A Tm aê Etapa 1 Diane san: une F TO F = = CO : A 7 Cota A ht Sida are lo Sl AOS
[0217] Etapa-1: Síntese de 6-bromo-8-fluoro-4-isopropil-2H- benzo[b][1,4Joxazin-3(4H)-ona: A uma solução agitada de 6-bromo-8- fluoro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (7,0 g, 28,56 mmoles, 1 equiv.) em DMF (70 ml), foi adicionado NaH (60%) (2,282 g, 57,12 mmoles, 2 equiv.) a 0ºC e agitado por 30 minutos à RT, seguido pela adição de 2- iodopropano (5,6 ml, 57,12 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação foi aquecida para 80ºC por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LOCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi arrefe- cida para RT e resfriada bruscamente com água gelada (100 ml) e ex- traída com EtOAc (150 ml x 3), a camada orgânica foi lavada com água (150 ml) e solução de salmoura (150 ml). A camada orgânica seca sobre Na2SO;, anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o com- posto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 6-bromo-8-fluoro-4-isopropil-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (2,409, 29%) como composto sólido esbranquiçado.
[0218] LCMS 288 [M+H]*
[0219] Etapa-2: Síntese de 6-bromo-8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1 4Joxazina: A uma solução agitada de 6-bromo-8-flu- oro-4-isopropil-2H-benzo[b][1,4]Joxazin-3(4H)-ona (1400 mg, 4,87 mmo- les, 1 equiv.) em THF (14 ml), foi adicionado em gotas BH3.DMS (9,7 ml, 7,66 mmoles, 4 equiv.) a 0ºC. A mistura de reação foi aquecida para 80ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi resfriada brusca- mente com solução saturada de NAHCO; (100 ml) e extraída com EtOAc
(100 ml x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (100 ml) e solução de salmoura (100 ml). A camada orgânica seca sobre Na2SO, anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 6-bromo- 8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (1200 mg, 90%) como um composto viscoso amarelo.
[0220] LCMS 274 [M+H]*
[0221] Etapa-3: Síntese de 8-fluoro-4-isopropil-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina: A uma solução agitada de G6-bromo-8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4Joxazina (1200 mg, 4,39 mmoles, 1 equiv.) em dioxano (12 mi), foi adicionado 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-i1)-1,3,2-dioxaborolano (1340 mg, 5,27 mmoles, 1,2 equiv.) e acetato de potássio (1291 mg, 13,17 mmoles, 3 equiv.). Aerou-se a mis- tura de reação com gás nitrogênio por 15 minutos. Após a adição de Pd(dppf) DCM (179 mg, 0,219 mmol, 0,5 equiv.), purga-se novamente com nitrogênio por 5 min. A mistura de reação foi aquecida para 100ºC por 4 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com EtOAc (100 ml x 2), a camada orgânica foi lavada com salmoura (100 ml). A camada orgânica seca sobre Na2SO;, anidro e con- centrada sob pressão reduzida para obter 8-fluoro-4-isopropil-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4Joxazina (1000 mg, 69%) como um composto viscoso mar- rom-escuro.
[0222] LCMS 322,1 [M+H]*
[0223] Etapa-4: Síntese de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro- 4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxazina: A uma solução agi- tada de 2, 4-dicloro-5-fluoropirimidina (500 mg, 3,01 mmol, 1 equiv.) e 8-fluoro-4-isopropil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (970,1 mg, 3,01 mmoles, 1 equiv.) em
THF: Água (1:1, 16 ml), foi adicionado carbonato de potássio (831 mg, 6,02 mmoles, 2 equiv.) e Pd(PPh3) 4 (174 mg, 0,15 mmol, 0,05 equiv.). À mistura de reação foi aquecida para 80ºC por 4 h. O progresso da rea- ção foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mis- tura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com EtOAc (100 ml x 2), a camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e solução de salmoura (100 ml). A camada orgânica seca sobre Na2SO. anidro e con- centrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi pu- rificado por combi-flash de fase normal para obter 6-(2-cloro-5-fluoropi- rimidin-4-i1)-8-fluoro-4-isopropil-3, — 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (800 mg, 82%) como um composto sólido amarelo.
[0224] LCMS 326 [M+H]*
[0225] Etapa-5: Síntese de N-(5-((4-etilpiperazin-1-il) metil) piridin- 2-i1)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxa- zin-6-il)pirimidin-2-amina: A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin- 4-i1)-8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (200 mg, 0,676 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 5-((4-etilpipe- razin-1-il)metil)piridin-2-amina (149 mg, 1,015 mmol, 1,1 equiv.) e car- bonato de césio (301 mg, 0,923 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi aerada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de ace- tato de paládio (3 mg, 0,012 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (15,3 mg, 0,024 mmol, 0,04 equiv.), purga-se novamente com nitrogênio por 5 min. À mistura de reação resultante foi aquecida para 100ºC por 16 h. O pro- gresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (25 ml) extraída com EtOAc (100 ml), a camada orgânica foi seca em Na2SO;. anidro e con- centrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purifi- cado por HPLC de fase reversa para obter N-(5-((4-etilpiperazin-1-il)me- til)piridin-2-il)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina (35 mg) como um composto sólido amarelo.
[0226] LCMS 510,1 [M+H]*
[0227] 17HRMN (400 MHz, Metanol-da) 5 8,45 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,30 — 7,22 (m, 1H), 4,33 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 4,23 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,35 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 2,85 (s, 2H), 2,66 — 2,59 (m, 8H), 1,27 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Exemplo-5: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4- di-hidro-2H-benzo[b][1, 4]oxazin-6-il)-N-(4-(piperazin-1-il)piridin-2-il)piri- midin-2-amina (Composto 5): to nO A O Ã suee co A, 79 É 6 Legendas da figura: Etapa 1 Etapa 2 | Borano Etapa 3 | Acetato de potássio | Dioxano Etapa 4: THF:Água Etapa 5: Dioxano Etapa 6: HCI em Etanol
[0228] Etapa-1: Síntese de 6-bromo-8-fluoro-4-isopropil-2H- benzol[b][1,4Joxazin-3(4H)-ona: A uma solução agitada de 6-bromo-8- fluoro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (7000 mg, 28,56 mmoles, 1 equiv.) em DMF (70 ml), foi adicionado NaH (60%) (2282 mg, 57,12 mmoles, 2 equiv.) a 0ºC e agitado por 30 minutos à RT, seguido pela adição de 2-iodopropano (5,6 ml, 57,12 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação foi aquecida para 80ºC por 3 h. O progresso da reação foi moni- torado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi arrefecida para RT e resfriada bruscamente com água gelada (100 ml) e extraída com EtOAc (150 ml x 3), a camada orgânica foi lavada com água (150 ml) e solução de salmoura (150 ml). A camada orgânica seca sobre Na2SO, anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase nor- mal para obter 6-bromo-8-fluoro-4-isopropil-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona (2400 mg, 29%) como composto sólido esbranquiçado.
[0229] LCMS 288 [M+H]*
[0230] Etapa-2: Síntese de 6-bromo-8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1 ,4Joxazina: A uma solução agitada de 6-bromo-8-flu- oro-4-isopropil-2H-benzo[b][1,4]Joxazin-3(4H)-ona (1400 mg, 4,87 mmo- les, 1 equiv.) em THF (14 ml), foi adicionado em gotas BH3.DMS (9,7 ml, 7,66 mmoles, 4 equiv.) a 0ºC. A mistura de reação foi aquecida para 80ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi resfriada brusca- mente com solução saturada de NaAHCO; (100 ml) e extraída com EtOAc (100 ml x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (100 ml) e solução de salmoura (100 ml). A camada orgânica seca sobre Na>2SO;, anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 6-bromo- 8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (1200 mg, 90%) como um composto viscoso amarelo.
[0231] LCMS 274 [M+H]*
[0232] Etapa-3: Síntese de 8-fluoro-4-isopropil-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina: A uma solução agitada de G6-bromo-8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4Joxazina (1200 mg, 4,39 mmoles, 1 equiv.) em dioxano (12 ml), foi adicionado 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-i1)-1,3,2-dioxaborolano (1340 mg, 5,27 mmoles, 1,2 equiv.) e acetato de potássio (1291 mg, 13,17 mmoles, 3 equiv.). Aerou-se a mis- tura de reação com gás nitrogênio por 15 minutos. Após a adição de Pd(dppf) DCM (179 mg, 0,219 mmol, 0,5 equiv.), purga-se novamente com nitrogênio por 5 min. A mistura de reação foi aquecida para 100ºC por 4 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com EtOAc (100 ml x 2), a camada orgânica foi lavada com salmoura (100 ml). A camada orgânica seca sobre Na2SO;. anidro e con- centrada sob pressão reduzida para obter 8-fluoro-4-isopropil-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4Joxazina (1000 mg, 69%) como um composto viscoso mar- rom-escuro.
[0233] LCMS 322,1 [M+H]*
[0234] Etapa-4: Síntese de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro- 4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxazina: A uma solução agi- tada de 2, 4-dicloro-5-fluoropirimidina (500 mg, 3,01 mmoles, 1 equiv.) e 8-fluoro-4-isopropil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (970,1 mg, 3,01 mmoles, 1 equiv.) em THF: Água (1:1, 16 ml), foi adicionado carbonato de potássio (831 mg, 6,02 mmoles, 2 equiv.) e Pd(PPh3) 4 (174 mg, 0,15 mmol, 0,05 equiv.). À mistura de reação foi aquecida para 80ºC por 4 h. O progresso da rea- ção foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mis- tura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com EtOAc (100 ml x 2), a camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e solução de salmoura (100 ml). A camada orgânica seca sobre Na2SO;, anidro e con- centrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi pu- rificado por combi-flash de fase normal para obter 6-(2-cloro-5-fluoropi- rimidin-4-i1)-8-fluoro-4-isopropil-3, — 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (800 mg, 82%) como um composto sólido amarelo.
[0235] LCMS 326 [M+H]*
[0236] Etapa-5: Síntese de 4-(2-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-4- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2-cloro-5- fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4Joxazina (150 mg, 0,461 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 4-(2-aminopiridin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (141 mg, 0,507 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (225,4 mg, 0,691 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi aerada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,009 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (12 mg, 0,018 mmol, 0,04 equiv.), purga-se novamente com nitrogênio por 5 min. A mistura de reação re- sultante foi agitada a 100ºC por 16 h. O progresso da reação foi moni- torado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (25 ml). O sólido observado foi filtrado e lavado com EtOAc(20 ml) para obter 4-(2-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-4-il)pipe- razina-1-carboxilato de terc-butila (140 mg, 53%) como um composto sólido amarelo.
[0237] LCMS 568,3 [M+H]*
[0238] Etapa-6: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1, 4]Joxazin-6-il)-N-(4-(piperazin-1-il)piridin-2-il)pirimi- din-2-amina: 4-(2-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-4-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (140 mg, 0,246 mmol, 1 equiv.) foi tomado em 1,25M de HCI em etanol (5 ml) e a mistura de reação resultante foi agi- tada à RT por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi concentrada sob vá- cuo para obter 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(4-(piperazin-1-il)piridin-2-il)pirimidin-2- amina (110 mg, 83%) como um composto sólido amarelo.
[0239] LCMS 468,2 [M+H]*
[0240] 17HRMN (400 MHz, METANOL-da) 5 8,61 (d, J = 3,95 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,24 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,31 (d, J = 11,40 Hz, 1H), 6,95 - 7,03 (m, 1H), 6,66 (d, J = 2,19 Hz, 1H), 4,31 - 4,37 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,92 (s, 4H), 3,42 (s, 4H), 3,37 - 3,50 (m, 2H), 1,22 - 1,33 (d, 6H).
Exemplo-6: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)pi- rimidin-2-amina (Composto 6): to o POTE O Pas o CREED aro RS A A OO" Legendas da figura: Etapa 1 Etapa 2 | Borano Etapa 3 | Acetato de potássio | Dioxano Etapa 4: THF:Água Etapa 5: Dioxano
[0241] Etapa-1: Síntese de 6-bromo-8-fluoro-4-isopropil-2H- benzol[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona: A uma solução agitada de 6-bromo-8- fluoro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (7000 mg, 28,56 mmoles, 1 equiv.) em DMF (70 ml), foi adicionado NaH (60%) (2282 mg, 57,12 mmoles, 2 equiv.) a 0ºC e agitado por 30 minutos à RT, seguido pela adição de 2-iodopropano (5,6 ml, 57,12 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação foi aquecida para 80ºC por 3 h. O progresso da reação foi moni- torado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi arrefecida para RT e resfriada bruscamente com água gelada (100 ml) e extraída com EtOAc (150 ml x 3), a camada orgânica foi lavada com água (150 ml) e solução de salmoura (150 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO, anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase nor- mal para obter 6-bromo-8-fluoro-4-isopropil-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona (2400 mg, 29%) como composto sólido esbranquiçado.
[0242] LCMS 288 [M+H]*
[0243] Etapa-2: Síntese de 6-bromo-8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hi-
dro-2H-benzo[b][1,4Joxazina: A uma solução agitada de 6-bromo-8-flu- oro-4-isopropil-2H-benzo[b][1,4Joxazin-3(4H)-ona (1400 mg, 4,87 mmo- les, 1 equiv.) em THF (14 ml), foi adicionado em gotas BH3.DMS (9,7 ml, 7,66 mmoles, 4 equiv.) a 0ºC. A mistura de reação foi aquecida para 80ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi resfriada brusca- mente com solução saturada de NaAHCO; (100 ml) e extraída com EtOAc (100 ml x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (100 ml) e solução de salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na>2SO; anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 6-bromo- 8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (1200 mg, 90%) como um composto viscoso amarelo.
[0244] LCMS 274 [M+H]*
[0245] Etapa-3: Síntese de 8-fluoro-4-isopropil-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina: A uma solução agitada de G6-bromo-8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4Joxazina (1200 mg, 4,39 mmoles, 1 equiv.) em dioxano (12 ml), foi adicionado 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-i1)-1,3,2-dioxaborolano (1340 mg, 5,27 mmoles, 1,2 equiv.) e acetato de potássio (1291 mg, 13,17 mmoles, 3 equiv.). Aerou-se a mis- tura de reação com gás nitrogênio por 15 minutos. Após a adição de Pd(dppf) DCM (179 mg, 0,219 mmol, 0,5 equiv.), purga-se novamente com nitrogênio por 5 min. A mistura de reação foi aquecida para 100ºC por 4 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com EtOAc (100 ml x 2), a camada orgânica foi lavada com salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca sobre anidro Na2SO. e concentrada sob pressão reduzida para obter 8-fluoro-4-isopropil-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-2H-
benzol[b][1,4]oxazina (1000 mg, 69%) como um composto viscoso mar- rom-escuro.
[0246] LCMS 322,1 [M+H]*
[0247] Etapa-4: Síntese de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro- 4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina: A uma solução agi- tada de 2, 4-dicloro-5-fluoropirimidina (500 mg, 3,01 mmoles, 1 equiv.) e 8-fluoro-4-isopropil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (970,1 mg, 3,01 mmoles, 1 equiv.) em THF: Água (1:1, 16 ml), foi adicionado carbonato de potássio (831 mg, 6,02 mmoles, 2 equiv.) e PA(PPh3) a (174 mg, 0,15 mmol, 0,05 equiv.). À mistura de reação foi aquecida para 80ºC por 4 h. O progresso da rea- ção foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mis- tura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com EtOAc (100 ml x 2), a camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e solução de salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca sobre anidro Na2SO, e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 6-(2-cloro-5-fluoro- pirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (800 mg, 82%) como um composto sólido amarelo.
[0248] LCMS 326 [M+H]*
[0249] Etapa-5: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)pirimi- din-2-amina: A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro- 4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1 ,4Joxazina (150 mg, 0,461 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 4-(4-metilpiperazin-1-il)ani- lina (97 mg, 0,507 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (225,4 mg, 0,691 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi aerada com gás nitro- gênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,009 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (12 mg, 0,018 mmol, 0,04 equiv.),
purga-se novamente com nitrogênio por 5 min. A mistura de reação re- sultante foi aquecida para 100ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (25 ml). O sólido observado foi filtrado e lavado com EtOAc (20 ml) para obter o composto bruto, que foi purifi- cado por HPLC de fase reversa para gerar 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopro- pil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(4-(4-metilpiperazin-1- iNfenil)pirimidin-2-amina (100 mg, 45%) como um composto sólido ama- relo.
[0250] LCMS 481,2 [M+H]*
[0251] 1HRMN (400 MHz, Metanol-da) 5 8,40 (d, J = 3,95 Hz, 1H), 7,44 - 7,59 (m, J = 8,77 Hz, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,12 (d, J= 11,62 Hz, 1H), 6,74 - 6,90 (m, J = 8,99 Hz, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,03 - 4,12 (m, 1H), 3,25 (s, 2H), 3,03 (s, 4H), 2,44 (s, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,36 Hz, 6H).
Exemplo-7: Síntese de 1-(6-(2-((5-((4-etilpiperazin-1-il)me- til)piridin-2-il)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-2,3-di-hidro-4H- benzol[b][1 ,4Joxazin-4-il)etan-1-o0na (Composto 7): Nos PR o ; E O mma ERES. O : es QD
N Legendas da Figura: Etapa 1 | THF:Água Etapa 2 Etapa 3: Dioxano
[0252] Etapa-1: Síntese de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina: 6-(2-cloro-S-fluoropirimidin-4-il)- 8-fluoro-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (9243 mg, 33,12 mmoles, 1,1 equiv.), 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (5,09, 30,12 mmoles, 1,0 equiv.), carbonato de potássio (8,3 g, 60,24 mmoles, 2 equiv.), Pd(PPh3)a (1,749, 1,50 mmol, 0,05 equiv.) e THF: Água (1:1= 40 ml) foram carregados. A mistura de reação foi deixada agitar a 80ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e extraída com EtOAc (100 ml x 2), a camada orgânica foi lavada com água (200 ml), solução de salmoura (200 ml) e seca sobre Na2SO, ani- dro. Concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por lavagem, recristalização com éter e pentano, re- cristalização para obter 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-i1)-8-fluoro-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (4000 mg,) como um composto sólido amarelo.
[0253] LCMS 284 [M+H]*
[0254] Etapa-2: Síntese de 1-(6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-flu- oro-2,3-di-hidro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-il)etan-1-0na: A uma solução agitada de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazina (300 mg, 1,06 mmol, 1 equiv.) em DCM (20 ml), foi adicionado trietil amina (0,37ml, 2,685 mmoles, 2,5 equiv.) a 0ºC. Agitou- se a mistura de reação por 30 minutos à RT, seguido pela adição de cloreto de acetila (124 mg, 1,59 mmol). A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (50 ml x 3), a camada orgânica foi lavada com NaHCO; (100 ml), solução de salmoura (100 ml) e seca sobre Na2SO, anidro. Concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por recristalização em éter e pentano para obter 1-(6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-2,3-di-hidro-4H- benzol[b][1,4]oxazin-4-il)etan-1-0na (200 mg) como composto sólido es- branquiçado.
[0255] LCMS 326 [M+H]*
[0256] Etapa-3: Síntese de 1-(6-(2-((5-((4-etilpiperazin-1-il)]metil)pi- ridin-2-il)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-2,3-di-hidro-4H- benzol[b][1,4]oxazin-4-il)etan-1-0na: A uma solução de 1-(6-(2-cloro-5-
fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-2,3-di-hidro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4- i)etan-1-ona (200 mg, 0,676 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 5-((4-etilpiperazin-1-il)metil)piridin-2-amina (162 mg, 0,738 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (299 mg, 0,918 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi aerada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (6,8 mg, 0,030 mmol, 0,05 equiv.) e BINAP (19,12 mg, 0,030 mmol, 0,05 equiv.). A mistura de rea- ção resultante foi agitada a 100ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (50 ml x 2), a camada orgânica foi lavada com NaHCO; (100 ml), solução de sal- moura (50 ml x 3) e seca sobre anidro Na2SO,. Concentrada sob pres- são reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por croma- tografia combi-flash de fase reversa para obter 1-(6-(2-((5-((4-etilpipera- zin-1-il)]metil)piridin-2-il)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-2,3-di-hi- dro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-il)etan-1-ona (50 mg, 97,84%) como um composto sólido amarelo.
[0257] LCMS 510,1 [M+H]*
[0258] 1HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,96 (s, 1H), 8,66 (d, J=3,95 Hz, 1H), 8,12 - 8,28 (m, 2H), 7,62 - 7,77 (m, 2H), 4,34 - 4,54 (m, 2H), 3,92 - 4,03 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,21 - 2,44 (m, 7H), 0,97 (t, J = 7,24 Hz, 2H)21 - 2,44 (m, 10H), 0,97 (t, J = 7,24 Hz, 3H).
Exemplo-8: Síntese de ciclopropil(6-(2-((5-((4-etilpiperazin- 1-il)]Metil)piridin-2-il)amino)-5-fluoropirimidin-4-i1)-8-fluoro-2,3-di-hidro- 4H-benzo[b][1,4]Joxazin-4-i)metanona (Composto 8): : O ho eo a or aro 0 A Legendas da figura: . Etapa 1 Etapa 2 | Dioxano
[0259] Etapa-1: Síntese de (6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-flu- oro-2,3-di-hidro-4H-benzo[b][1,4]Joxazin-4-il)(ciclopropil)metanona: A uma solução agitada de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il1)-8-fluoro-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (300 mg, 1,06 mmol, 1 equiv.) em DCM (10 ml), foi adicionado trietil amina (0,37ml, 2,65 mmoles, 2,5 equiv.) a 0ºC. Agitou-se a mistura de reação por 30 min à RT, seguido pela adição de cloreto de ciclopropanocarbonila (165 mg, 1,59 mmol). A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 16h. O progresso da reação foi mo- nitorado por TLC e LOCMS. Após o término da reação, a mistura de rea- ção foi diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (50 ml x 3), a camada orgânica foi lavada com NaHCO; (100 ml), solução de salmoura (100 ml) e seca sobre Na2SO. anidro. Concentrada sob pressão redu- zida para obter o composto bruto, que foi purificado por recristalização em éter e pentano para obter (6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro- 2,3-di-hidro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-il) (ciclopropil)metanona (300 mg) como composto sólido esbranquiçado.
[0260] LCMS 352 [M+H]*
[0261] Etapa-2:Síntese de ciclopropil(6-(2-((5-((4-etilpiperazin-1- iNmetil)piridin-2-il)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-2,3-di-hidro-4H- benzol[b][1,4]oxazin-4-il)metanona: A uma solução de (6-(2-cloro-5-fluo- ropirimidin-4-il)-8-fluoro-2,3-di-hidro-4H-benzo[b][1,4Joxazin-4-il)(ciclo- propil)metanona (200 mg, 0,676 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 5-((4-etilpiperazin-1-il)]metil)piridin-2-amina (162 mg, 0,738 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (299 mg, 0,918 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi aerada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (6,8 mg, 0,030 mmol, 0,05 equiv.) e BINAP (19,12 mg, 0,030 mmol, 0,05 equiv.). A mistura de rea- ção resultante foi agitada a 100ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (50 ml x 2),
a camada orgânica foi lavada com NaHCO; (100 ml), solução de sal- moura (50 ml x 3) e seca sobre anidro Na2SO,4. Concentrada sob pres- são reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por croma- tografia combi-flash de fase reversa para obter ciclopropil(6-(2-((5-((4- etilpiperazin-1-il)]metil)piridin-2-il)amino)-5-fluoropirimidin-4-i1)-8-fluoro- 2,3-di-hidro-4H-benzo[b][1,4Joxazin-4-il)metanona (80mg) como um composto sólido amarelo.
[0262] LCMS 536 [M+H]*
[0263] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) à 9,98 (s, 1H), 8,66 (d, J = 3,95 Hz, 1H), 8,43 (br. s., 1H), 8,11 - 8,27 (m, 2H), 7,63 - 7,80 (m, 2H), 4,47 (t, J= 4,17 Hz, 2H), 4,09 (br. s., 2H), 3,42 (s, 3H), 2,38 (br. s., 3H), 2,24 - 2,35 (m, 4H), 2,11 - 2,24 (m, 5H), 0,94 - 1,06 (m, 3H), 0,89 (dd, J = 3,73, 6,80 Hz, 2H).
Exemplo-9: Síntese de 4-(4-(4-aminociclo-hexil)-8-fluoro- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-((4-etilpiperazin-1-il)me- til)piridin-2-il)-S-fluoropirimidin-2-amina (Composto 9): Le DO ÁS Lo o EE OO ane EE Legendas da figura: Ú Etapa 1 | Dioxano Etapa 2 | HCI Etanólico
[0264] Etapa-1: Síntese de (4-(6-(2-((5-((4-etilpiperazin-1-il)metil)pi- ridin-2-il)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-2,3-di-hidro-4H- benzol[b][1 ,4]oxazin-4-il)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila: A uma so- lução de 4-(4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)-6-(2-cloro-5-fluo- ropirimidin-4-i)-8-fluoro-2H-benzo[b][1,4Joxazin-4-um (100 mg, 0,31 mmol, 1 equiv.) em dioxano (4 ml), foi adicionado 5-((4-etilpiperazin-1- iN)metil)piridin-2-amina (82 mg, 0,34 mmol, 1,1 equiv.), e carbonato de césio (151 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A massa de reação foi desgasei- ficada pela purga com nitrogênio por 10 min. Após 10 min, BINAP (6,5 mg, 0,0123 mmol, 0,04 equiv.), e PAd(OAc)2 (1,4 mg, 0,0062 mmol, 0,02 equiv.) foram adicionados, seguido por purga com nitrogênio por 10 min. A mistura de reação resultante foi agitada a 100ºC por 16 h. A reação foi monitorada por LCMS. Após conclusão da reação, a massa de rea- ção foi diluída com água (5 ml) e extraída com EtOAc (3x10ml). A ca- mada orgânica foi passada através do Na2SO;. anidro, filtrou-se e con- centrou-se a camada orgânica sob pressão reduzida para gerar 200 mg de produto desejado bruto. O composto bruto foi purificado por combi- flash e adicionalmente purificado por HPLC de fase reversa para gerar mg de (4-(6-(2-((5-((4-etilpiperazin-1-il)mMetil)piridin-2-il)amino)-5-flu- oropirimidin-4-il)-8-fluoro-2,3-di-hidro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-il)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila.
[0265] LCMS 665 [M+H]*
[0266] Etapa-2: Síntese de 4-(4-(4-aminociclo-hexil)-8-fluoro-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-((4-etilpiperazin-1-il)mMetil)piri- din-2-il)-S-fluoropirimidin-2-amina: A uma solução de (4-(6-(2-((5-((4-etil- piperazin-1-il)]Metil)piridin-2-il)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-2,3- di-hidro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-il)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (20 mg) em 1,25M de ácido etanólico (3 ml). A mistura de reação resul- tante foi agitada a 40ºC por 16 h. A reação foi monitorada por LCMS. Após conclusão da reação, filtrou-se o produto sólido e lavou-se com dietil éter e secou-se sob pressão reduzida para gerar 10 mg de clori- drato de 4-(4-(4-aminociclo-hexil)-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-((4-etilpiperazin-1-il)metil)piridin-2-i1)-5- fluoropirimidin-2-amina.
[0267] LCMS 565 [M+H]*
[0268] 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,73 (s, 1H), 8,65 — 8,42 (m, 2H), 7,69 (t, J = 13,2 Hz, 1H), 7,57 (s,1H), 7,38 (d, J= 11,3 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 25,9 Hz, 4H), 3,96 — 3,36 (m, 14H), 3,20 (d, J = 18,4 Hz, 5H), 2,18 (s, 2H), 2,03 — 1,88 (m, 5H), 1,76 (s, 7H), 1,45 — 1,22 (m, 6H),
1,21 (s, 4H), 0,89 (dd, J = 16,3, 7,6 Hz, 2H).
Exemplo-10: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(3-metilpiperazin-1-il)piridin- 2-il)pirimidin-2-amina (Composto 10): c mo A do, do, MAO EE A Ps Legendas da figura: Etapa 1 | Dioxano Etapa 2 | HCI Etanólico
[0269] Etapa-1: Síntese de 4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)- 2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2- cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]Joxazina (100 mg, 0,31 mmol, 1 equiv.) em dioxano (5 ml), foi adicionado 4-(6-aminopiridin-3-il)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (98 mg, 0,34 mmol, 1,1 equiv.), e carbonato de césio (151 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A massa de reação foi desgaseificada pela purga com nitrogênio por 10 min. Após 10 min, BINAP (7,7 mg, 0,0123 mmol, 0,04 equiv.), e PAd(OAc)2 (1,4 mg, 0,0062 mmol, 0,02 equiv.) foram adi- cionados, seguido por purga com nitrogênio por 10 min. A mistura de reação resultante foi agitada a 100ºC por 28 h. A reação foi monitorada por LCMS. Após conclusão da reação, a massa de reação foi diluída com água (5 ml) e extraída com EtOAc (3 x 10ml). A camada orgânica foi passada através do Na2SO;. anidro, filtrou-se e concentrou-se a ca- mada orgânica sob pressão reduzida para gerar 200 mg de produto de- sejado bruto. O composto bruto foi purificado por combi-flash e adicio- nalmente purificado por HPLC de fase reversa para gerar 50 mg de 4- (6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)-2-metilpiperazina-1-carboxilato — de terc-butila.
[0270] LCMS 582 [M+H]*
[0271] Etapa-2: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(3-metilpiperazin-1-il)piridin-2- iN)pirimidin-2-amina: A uma solução de 4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piri- din-3-il)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (50 mg) em 1,25M de ácido etanólico (3 ml). A mistura de reação resultante foi agitada à RT por 16 h. A reação foi monitorada por LCMS. Após conclusão da reação, filtrou-se o produto sólido e purificou-se por HPLC de fase re- versa para gerar 13 mg de cloridrato de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(3-metilpiperazin-1-il)piri- din-2-il)pirimidin-2-amina.
[0272] LCMS 482 [M+H]*
[0273] 17H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,40 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,04 — 7,98 (m, 1H), 7,50 (q, J = 4,2, 3,5 Hz, 2H), 7,24 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 4,36 — 4,29 (m, 2H), 4,21 (p, J= 6,8 Hz, 1H), 3,62 (t, J = 13,8 Hz, 2H), 3,39 — 3,33 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,21 — 3,13 (m, 1H), 2,88 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 2,59 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 1,94 (s, 4H), 1,27 (dd, J = 10,9, 6,4 Hz, 12H), 0,90 (s, 1H).
Exemplo-11: Síntese de 5-fluoro-N-(2-fluoro-4-(piperazin-1- iNfenil)-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6- il)pirimidin-2-amina (Composto 11): x o. a d Nº NeBo0 LO OS 1.25 M Ethanolic HCl LR Ê º Legendas da figura: Etapa 1 | Dioxano Etapa 2 | HCI Etanólico
[0274] Etapa-1: Síntese de 4-(3-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)fe- nil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2-cloro- B5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]Joxazina (100 mg, 0,31 mmol, 1 equiv.) em dioxano (4 ml),
foi adicionado 4-(4-amino-3-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (101 mg, 0,34 mmol, 1,1 equiv.), e carbonato de césio (151 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A massa de reação foi desgaseificada pela purga com nitrogênio por 10 min. Após 10 min, BINAP (7,7 mg, 0,0123 mmol, 0,04 equiv.), e PAd(OAc)2 (1,4 mg, 0,0062 mmol, 0,02 equiv.) foram adi- cionados, seguido por purga com nitrogênio por 10 min. A mistura de reação resultante foi agitada a 100ºC por 24 h. A reação foi monitorada por LCMS. Após conclusão da reação, a massa de reação foi diluída com água (5 ml) e extraída com EtOAc (20ml x 3). A camada orgânica foi passada através do Na2SO;, anidro, filtrou-se e concentrou-se a ca- mada orgânica sob pressão reduzida para gerar o produto desejado bruto. O composto bruto foi purificado por purificado por HPLC de fase reversa para gerar 75 mg de 4-(3-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)fe- nil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila.
[0275] LCMS 585 [M+H]*
[0276] Etapa-2: Síntese de 5-fluoro-N-(2-fluoro-4-(piperazin-1-il)fe- nil)-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)piri- midin-2-amina: A uma solução de 4-(3-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4- isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- i)>amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (75 mg) em 1,25M de ácido etanólico (3 ml). A mistura de reação resultante foi agitada a 50ºC por 1 h. A reação foi monitorada por LCMS. Após conclusão da reação, filtrou-se o produto sólido e secou-se sob pressão reduzida para gerar 71 mg de cloridrato de 5-fluoro-N-(2-fluoro-4-(piperazin-1-il)fenil)- 4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin- 2-amina.
[0277] LCMS 485 [M+H]*
[0278] 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,40 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,30 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,02 —
6,89 (m, 2H), 4,37 — 4,30 (m, 2H), 4,10 (h, J = 5,6 Hz, 1H), 3,50 (s, 4H), 3,39 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,1 Hz, 6H).
Exemplo-12: Síntese de cloridrato de 5-fluoro-N-(3-fluoro-4- (piperazin-1-il)fenil)-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina (Composto 12): o, mn SN Dines K XX 1.25 M Etnanolic HC! H ÃO ER .. spras EE OE Legendas da figura: Etapa 1 | Dioxano Etapa 2 | HCI Etanólico
[0279] Etapa-1: Síntese de 4-(2-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)fe- nil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2-cloro- S-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]Joxazina (100 mg, 0,31 mmol, 1 equiv.) em dioxano (4 ml), foi adicionado 4-(4-amino-2-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (82 mg, 0,34 mmol, 1,1 equiv.), e carbonato de césio (151 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A massa de reação foi desgaseificada pela purga com nitrogênio por 10 min. Após 10 min, BINAP (6,5 mg, 0,0123 mmol, 0,04 equiv.), e PAd(OAc)2 (1,4 mg, 0,0062 mmol, 0,02 equiv.) foram adi- cionados, seguido por purga com nitrogênio por 10 min. A mistura de reação resultante foi agitada a 100ºC por 16 h. A reação foi monitorada por LCMS. Após conclusão da reação, a massa de reação foi diluída com água (5 ml) e extraída com EtOAc (10 ml x 3). A camada orgânica foi passada através do Na2SO;. anidro, filtrou-se e concentrou-se a ca- mada orgânica sob pressão reduzida para gerar 200 mg de produto de- sejado bruto. O composto bruto foi purificado por combi-flash e adicio- nalmente purificado por HPLC de fase reversa para gerar 30 mg de 4- (2-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxi- lato de terc-butila.
[0280] LCMS 585 [M+H]*
[0281] Etapa-2: Síntese de cloridrato de 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(pi- perazin-1-il)fenil)-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina: A uma solução de 4-(2-flu- oro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxi- lato de terc-butila (20 mg) em 1,25M de ácido etanólico (3 ml). A mistura de reação resultante foi agitada a 40ºC por 16 h. A reação foi monitorada por LCMS. Após conclusão da reação, filtrou-se o produto sólido e la- vou-se com dietil éter e secou-se sob pressão reduzida para gerar 10 mg de cloridrato de 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(piperazin-1-il)fenil)-4-(8-flu- oro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- amina.
[0282] LCMS 485 [M+H]*
[0283] 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,38 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 14,9, 2,5 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,36 — 7,29 (m, 1H), 7,29 — 7,23 (m, 1H), 7,07 (t, J= 9,2 Hz, 1H), 4,37 — 4,19 (m, 3H), 3,44 — 3,25 (m, 10H), 2,68 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 1,55 (s, 2H), 1,32 — 1,27 (m, 3H), 1,26 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,88 (dd, JU = 12,7, 6,8 Hz, 2H).
Exemplo-13: Síntese de N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-i1)-1,2,3,4-tetra-hi- droisoquinolin-6-amina (Composto 13): ECO Dm CO CANA Legendas da figura: ” Etapa 1 | Dioxano Etapa 2 | HCl em Etanol
[0284] Etapa-1: Síntese de 6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-3,4-di-hi- droisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2- cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-
benzol[b][1,4]oxazina (200 mg, 0,61 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 6-amino-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (168 mg, 0,67 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (298 mg, 0,91 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (3 mg, 0,01 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (15 mg, 0,02 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC por 16h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LOCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em Na2SO;. anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopro- pil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (80 mg, 24%) como um composto sólido amarelo.
[0285] LCMS 538,4[M+H]*
[0286] Etapa-2: Síntese de N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-i1)-1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolin-6-amina: Uma solução de 6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-3,4-di-hi- droisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (90 mg, 0,11 mmol, 1 equiv.) em 1,25 M de HCI em etanol (5 ml), foi deixada agitar por 1h a 50ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter N- (5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6- il)pirimidin-2-i1)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-amina (40 mg, 91%) como um composto sólido de cor vermelho-tijolo.
[0287] LCMS 438,4 [M+H]*
[0288] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,75 (s, 1H), 9,41 (s, 1H),
8,58 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,68 — 7,59 (m,2H), 7,40 (s, 1H), 7,15 (dd, J= 15,4, 10,0 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 4,16 (dt, J = 25,2, 5,7 Hz,3H), 3,33 (dt, J = 17,4, 4,3 Hz, 4H), 2,98 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,19 (d, J= 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-14: Síntese de 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(4-metilpipe- razin-1-il)fenil)-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxa- zin-6-il) pirimidin-2-amina (Composto 14): Neo a OT REE oteço FE te Legendas da figura: Etapa 1 | Dioxano Etapa 2 | HCI Etanólico Etapa 3 | Ácido acético
[0289] Etapa-1: Síntese de 4-(2-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)fe- nil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2-cloro- S-fluoropirimidin-4-i1)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]Joxazina (300 mg, 0,92 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 4-(4-amino-2-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (300 mg, 1,01 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (450 mg, 1,38 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (4 mg, 0,01 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (23 mg, 0,03 mmol, 0,04 equiv.). À mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC por 16 h. O pro- gresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extrai-se com EtOAc (100 ml). À camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em Na2SO;. anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 4-(2-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-flu- oro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- i)>amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (95 mg, 18%) como um composto sólido amarelo.
[0290] LCMS 584 [M+H]*
[0291] Etapa-2: Síntese de 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(piperazin-1-il) fe- nil)-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)piri- midin-2-amina: Uma solução de 4-(2-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4- isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (85 mg, 0,15 mmol, 1 equiv.) em 1,25 M de HCI em etanol (5 ml) foi deixada agitar por 1 ha 50ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 5- fluoro-N-(3-fluoro-4-(piperazin-1-il) fenil)-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina (80 mg, 95%) como um composto sólido de cor laranja
[0292] LCMS 484 [M+H]*
[0293] Etapa-3: Síntese de 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin- 1-il) fenil)-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6- il) pirimidin-2-amina: A uma solução agitada de 5-fluoro-N-(3-fluoro-4- (piperazin-1-il)fenil)-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4] oxazin-6-il)pirimidin-2-amina (80 mg, 0,15 mmol, 1 equiv.) em DCE (5 ml), foi adicionado HCHO em água (0,02 ml, 0,46 mmol, 3 equiv.), ácido acético (0,05 ml, 0,75 mmol, 5 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1 h. A mistura de reação foi arrefecida para 0ºC. NacCNBH; (29 mg, 0,46 mmol, 3 equiv.) foi adicionado à mistura acima e elevou-se a temperatura para RT. A mistura de reação foi dei- xada agitar à RT por 1 h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (25 ml) e extraída com EtOAc (50 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada or- gânica foi seca em Na2SO, anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-4-(8-fluoro- 4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il )pirimidin-2-amina (15 mg, 19%) como um composto sólido amarelo. LCMS 499 [M+H]*
[0294] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,78 (s, 1H), 8,57 (d, J=3,9 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 15,2, 2,5 Hz, 1H),7,45 — 7,35 (m, 2H), 7,16 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 4,1 Hz, 2H), 4,15 (p, J= 6,7 Hz, 1H), 3,13 — 2,95 (m, 10H), 2,63 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Exemplo-15: Síntese de N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-i1)-1,2,3,4-tetra-hi- droisoquinolin-5-amina (Composto 15): Legendas da figura: i Etapa 1 | Dioxano Etapa 2 | HCl em Etanol
[0295] Etapa-1: Síntese de 5-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-3,4-di-hi- droisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2- cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]Joxazina (200 mg, 0,61 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 5-amino-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (168 mg, 0,67 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (298 mg, 0,91 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (3 mg, 0,01 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (15 mg, 0,02 mmol, 0,04 equiv.).
A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC por 16h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em anidro Na2SO, e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para 5-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-3,4-di-hi- droisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (120 mg, 36%) como um composto sólido amarelo.
[0296] LCMS 538,4[M+H]*
[0297] Etapa-2: Síntese de N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-i1)-1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolin-5-amina: Uma solução de 5-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-3,4-di-hi- droisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (70 mg, 0,43 mmol, 1 equiv.) em 1,25 M de HCI em etanol (5 ml) foi deixada agitar por 1h a 50ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter N- (5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6- il)pirimidin-2-i1)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-amina (55 mg, 89%) como um composto sólido de cor vermelho-tijolo.
[0298] LCMS 438,4 [M+H]*
[0299] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,45 (d, JU = 5,7 Hz, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,48 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,59(d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,25 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 28,2, 9,6 Hz, 2H), 4,27 (q, J = 5,3,4,6 Hz, 4H), 4,04 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 3,31 (dt, J = 24,7, 4,6 Hz, 4H), 2,97 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,15 (d, J =6,5 Hz, 6H).
Exemplo-16: Síntese de N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-
3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-i1)-1,2,3,4-tetra-hi- droisoquinolin-7-amina (Composto 16):
[0300] Etapa-1: Síntese de 7-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-3,4-di-hi- droisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2- cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4Joxazina (200 mg, 0,61 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 7-amino-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (168 mg, 0,67 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (298 mg, 0,91 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (3 mg, 0,01 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (15 mg, 0,02 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC por 16h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em Na2SO; anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 7-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopro- pil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (100 mg, 30%) como um composto sólido amarelo.
[0301] LCMS 538,4 [M+H]*
[0302] Etapa-2: Síntese de N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-i1)-1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolin-7-amina: Uma solução de 7-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-
3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-3,4-di-hi- droisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (90 mg, 0,11 mmol, 1 equiv.) em 1,25 M de HCI em etanol (5 ml) foi deixada agitar por 1h a 50ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter N- (5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6- iN)pirimidin-2-11)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-amina (80 mg, 79%) como um composto sólido de cor vermelho-tijolo.
[0303] LCMS 438,4 [M+H]*
[0304] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,75 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,58 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,68 — 7,59 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,15 (dd, J= 15,4, 10,0 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 4,2 Hz, 4H), 4,16 (dt, J = 25,2, 5,7 Hz,1H), 3,33 (dt, J = 17,4, 4,3 Hz, 4H), 2,98 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,19 (d, J= 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-17: Síntese de 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(4-isopropilpi- perazin-1-il) fenil)-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina (Composto 17): o Í Acetona, Ácido acético. o ' Oo Re cos CO Ha À Ao SN ÚL mato À DONG He A
[0305] Etapa-1: Síntese de 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(4-isopropilpipera- zin-1-iN)fenil)-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4])oxa- zin-6-il)pirimidin-2-amina: A uma solução agitada de 5-fluoro-N-(3-flu- oro-4-(piperazin-1-il)fenil)-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina (30 mg, 0,06 mmol, 1 equiv.) em DCE (5 ml), foi adicionado acetona (0,01 ml, 0,18 mmol, 3 equiv.), ácido acético (0,01 ml, 0,3 mmol, 5 equiv.). A mistura de reação foi dei- xada agitar à RT por 1h. A mistura de reação foi arrefecida para 0ºC. NaCNBH;3 (11 mg, 0,18 mmol, 3 equiv.) foi adicionado à mistura acima e elevou-se a temperatura para RT. A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1 h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (25 ml) e extraída com EtOAc (50 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em anidro Na2SO, e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina (5 mg, 15%) como um composto sólido amarelo.
[0306] LCMS 527 [M+H]*
[0307] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,71 (s, 1H), 8,56 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 15,4, 2,5 Hz, 1H),7,44 (s, 1H), 7,37 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 4,4Hz, 2H), 4,13 (dp, J = 15,2, 5,9, 5,3 Hz, 1H), 3,18 — 3,04 (m, 2H), 2,94 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,58 (t, J =4,8 Hz, 4H), 2,08 (s, 1H), 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-18: Síntese de 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(piperidin-4-il) fenil)-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1, 4] oxazin-6-il) pirimidin-2-amina (Composto 18): SA "DOS, OX ES T Z = < a t2smneim seno ? » o cem To O sup Ao de No so Legendas da figura: Etapa 1 | Dioxano Etapa 2 | HCl em Etanol
[0308] Etapa-1: Síntese de 4-(2-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il) amino)fe- nil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2-cloro- B-fluoropirimidin-4-i1)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-
benzol[b][1,4]oxazina (150 mg, 0,46 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 4-(4-amino-2-fluorofenil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (148 mg, 0,50 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (225 mg, 0,69 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (3 mg, 0,009 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (12 mg, 0,018 mmol, 0,04 equiv.). À mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC por 16 h. O pro- gresso da reação foi monitorado por TLC e LOCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de sal- moura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para 4-(2-fluoro-4-((5-fluoro- 4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin- 2-il)amino)fenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (80 mg, 30%) como um composto sólido amarelo.
[0309] LCMS: 584[M+H]*
[0310] Etapa-2: Síntese de 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(piperidin-4-il) fe- nil)-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1, 4] oxazin-6-il) pi- rimidin-2-amina: Uma solução de 4-(2-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4- isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)fenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (50 mg, 0,08 mmol, 1 equiv.) em 1,25 M de HCl em etanol (5 ml) foi deixada agitar por 1ha 50ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 5- fluoro-N-(3-fluoro-4-(piperidin-4-il) fenil)-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di- hidro-2H-benzo[b][1, 4] oxazin-6-il)pirimidin-2-amina (34 mg, 83%) como um composto sólido de cor vermelho-tijolo.
[0311] LCMS: 484 [M+H]*
[0312] 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,93 (s, 1H), 8,84 (d, J =
11,4 Hz, 1H), 8,62 (dd, JU = 15,0, 7,6 Hz,1H), 7,80 (dd, J = 13,6, 2,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 11,0, 5,6 Hz, 2H), 4,30 (t,/ J =4,1 Hz, 2H), 4,17 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 3,40 — 3,28 (m, 4H), 3,13 — 2,96 (m, 3H), 1,88 (h, J = 4,0 Hz, 4H),1,19 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-19: Síntese de N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-i1)-2-isopropil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-amina (Composto 19): Ty OO ok ã ! > tasuneiin emana RAS TN sem. Mo Q&. | Steps é DCE, RT, Overnight — Legendas da figura: Etapa 1 | Dioxano Etapa 2 | HCl em Etanol Etapa 3 | Ácido acético | Durante a noite
[0313] Etapa-1: Síntese de 7-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-3,4-di-hi- droisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2- cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]Joxazina (200 mg, 0,61 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 7-amino-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (168 mg, 0,67 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (298 mg, 0,91 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (3 mg, 0,01 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (15 mg, 0,02 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC por 16h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extralu-se com acetato de etila
(100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 7-((5-fluoro-4-(8- fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- iN)>amino)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (100 mg, 30%) como um composto sólido amarelo.
[0314] LCMS: 538,4[M+H]*
[0315] Etapa-2: Síntese de N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-i1)-1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolin-7-amina: Uma solução de 7-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-3,4-di-hi- droisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (40 mg, 0,07 mmol, 1 equiv.) em 1,25 M de HCI em etanol (5 ml) foi deixada agitar por 1 ha 50ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter N- (5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6- iNpirimidin-2-i1)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-amina (30 mg, 94%) como um composto sólido de cor vermelho-tijolo.
[0316] LCMS: 438,4 [M+H]*
[0317] Etapa-3: Síntese de N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-i1)-2-isopropil-1,2,3,4-te- tra-hidroisoquinolin-7-amina: A uma solução agitada de N-(5-fluoro-4-(8- fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)- 1,2,3 4-tetra-hidroisoquinolin-7-amina (50 mg, 0,1 mmol, 1 equiv.) em DCE (5 ml), foi adicionado acetona (0,02 ml, 0,3 mmol, 3 equiv.), ácido acético (0,03 ml, 0,5 mmol, 5 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. A mistura de reação foi arrefecida para 0ºC. NaC- NBH;3 (19 mg, 0,3 mmol, 3 equiv.) foi adicionado à mistura acima e ele- vou-se a temperatura para RT. A mistura de reação foi deixada agitar à
RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (25 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-i1)-2-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolin-7-amina (10 mg, 20%) como um composto sólido amarelo.
[0318] LCMS: 480 [M+H]*
[0319] 1HRMN: (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,57 (s, 1H), 8,54 (d, J=3,9 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H),7,44 — 7,37 (m, 2H), 7,16 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,12 (p,J = 6,7 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,30 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 2,84 (dq, J = 14,6, 8,1, 7,3 Hz, 1H), 2,72 (t, J= 5,5Hz, 2H), 2,67 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 1,18 (d, J=6,5 Hz, 6H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-20: Síntese de N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-i1)-2-isopropil- 1,2,3 4-tetra-hidroisoquinolin-5-amina (Composto 20): Ai E, ES ESSES md aaa
OO Legendas da figura: Etapa 1 | Dioxano Etapa 2 | HCl em Etanol Etapa 3 | Ácido acético | Durante a noite
[0320] Etapa-1: Síntese de 5-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-
di-hidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-3,4-di-hi- droisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2- cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazina (200 mg, 0,61 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 5-amino-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (168 mg, 0,67 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (298 mg, 0,91 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (3 mg, 0,01 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (15 mg, 0,02 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC por 16h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para 5-((5-fluoro-4-(8-fluoro- 4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (120 mg, 36%) como um composto sólido amarelo.
[0321] LCMS: 538,4 [M+H]*
[0322] Etapa-2 Síntese de N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il1)-1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolin-5-amina: Uma solução de 5-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-3,4-di-hi- droisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (50 mg, 0,09 mmol, 1 equiv.) em 1,25 M de HCI em etanol (5 ml) foi deixada agitar por 1h a 50ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter N- (5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6- iNpirimidin-2-i1)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-amina/ (35 mg, 88%)
como um composto sólido de cor vermelho-tijolo.
[0323] LCMS: 438,4 [M+H]*
[0324] Etapa-3: Síntese de N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-i1)-2-isopropil-1,2,3,4-te- tra-hidroisoquinolin-5-amina: A uma solução agitada de N-(5-fluoro-4-(8- fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-amina (50 mg, 0,1 mmol, 1 equiv.) em DCE (5 ml), foi adicionado acetona (0,02 ml, 0,3 mmol, 3 equiv.), ácido acético (0,03 ml, 0,5 mmol, 5 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1 h. A mistura de reação foi arrefecida para 0ºC. NaC- NBH;3 (19 mg, 0,3 mmol, 3 equiv.) foi adicionado à mistura acima e ele- vou-se a temperatura para RT. A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (25 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)-2-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolin-5-amina (15 mg, 30%) como um composto sólido amarelo.
[0325] LCMS: 480 [M+H]*
[0326] 1HRMN: (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,78 (s, 1H), 8,46 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 7,38 — 7,29 (m, 2H), 7,13 — 7,06(m, 2H), 6,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,03 — 3,97 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,26 (t, J =4,3 Hz, 2H), 2,86 — 2,79 (m, 1H), 2,69 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,65 (d, J= 5,4 Hz, 2H),1,11 (d, J= 6,5 Hz, 6H), 1,04 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-21: Síntese de 5-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1, 4] oxazin-6-il) pirimidin-2-il) amino)-2-(pipe- razin-1-il) benzonitrila (Composto 21):
o n AF PG ÍA Eae IO A Tomo Ma Biaatre (SO DÁS sup y QoS ser A y Legendas da figura: Etapa 1 | Dioxano Etapa 2 | HCl em Etanol
[0327] Etapa-1: Síntese de 4-(2-ciano-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)fe- nil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2-cloro- 5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1 ,4Joxazina (150 mg, 0,46 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 4-(4-amino-2-cianofenil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (168 mg, 0,67 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (225 mg, 0,69 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,009 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (12 mg, 0,018 mmol, 0,04 equiv.). À mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC por 16 h. O pro- gresso da reação foi monitorado por TLC e LOCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de sal- moura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 4-(2-ciano-4-((5- fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pi- rimidin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 37%) como um composto sólido amarelo.
[0328] LCMS: 592 [M+H]*
[0329] Etapa-2: Síntese de 5-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4- di-hidro-2H-benzo[b][1, 4] oxazin-6-il) pirimidin-2-il) amino)-2-(piperazin- 1-il) benzonitrila: Uma solução de 4-(2-ciano-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-
isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,16 mmol, 1 equiv.) em 1,25 M de HCI em etanol (5 ml) foi deixada agitar por 1 h a 50ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 5-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-2-(piperazin-1-il)benzoni- trila (80 mg, 97%) como um composto vermelho-tijolo.
[0330] LCMS: 492 [M+H]*
[0331] 1HRMN: (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,95 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,61 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,18 (d, JU = 2,4Hz, 1H), 7,91 (dd, J=9,1,2,6 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 11,3 Hz, 1H),4,29 (t, J = 3,9 Hz, 2H), 4,12 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 17,2 Hz, 10H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
[0332] Exemplo-22: Síntese de N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-i1)-2-isopropil- 1,2,3 4-tetra-hidroisoquinolin-6-amina (Composto 22): o e TO O, o 1Asm Nano Fthano! o ee EmA o d se A A OX x " “oo Legendas da figura: Etapa 1 | Dioxano Etapa 2 | HCl em Etanol Etapa 3 | Ácido acético | Durante a noite
[0333] Etapa-1: Síntese de 6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-
di-hidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-3,4-di-hi- droisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2- cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazina (200 mg, 0,61 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 6-amino-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (168 mg, 0,67 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (298 mg, 0,91 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (3 mg, 0,01 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (15 mg, 0,02 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC por 16h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 6-((5-fluoro-4-(8- fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)»amino)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (80 mg, 24%) como um composto sólido amarelo.
[0334] LCMS: 538,4[M+H]*
[0335] Etapa-2: Síntese de N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-i1)-1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolin-6-amina: Uma solução de 6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-3,4-di-hi- droisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (30 mg, 0,05 mmol, 1 equiv.) em 1,25 M de HCI em etanol (5 ml) foi deixada agitar por 1ha 50ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter N- (5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6- il)pirimidin-2-i1)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-amina/ (22 mg, 92%)
como um composto sólido de cor vermelho-tijolo.
[0336] LCMS: 439,4 [M+H]*
[0337] Etapa-3: Síntese de N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)-2-isopropil-1,2,3,4-te- tra-hidroisoquinolin-6-amina: A uma solução agitada de N-(5-fluoro-4-(8- fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)- 1,2,3 4-tetra-hidroisoquinolin-6-amina (50 mg, 0,1 mmol, 1 equiv.) em DCE (5 ml), foi adicionado acetona (0,02 ml, 0,3 mmol, 3 equiv.), ácido acético (0,03 ml, 0,5 mmol, 5 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1 h. A mistura de reação foi arrefecida para 0ºC. NaC- NBH;3 (19 mg, 0,3 mmol, 3 equiv.) foi adicionado à mistura acima e ele- vou-se a temperatura para RT. A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (25 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)-2-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidroiso- quinolin-6-amina (10 mg, 20%) como um composto sólido amarelo.
[0338] LCMS: 480 [M+H]*
[0339] 1HRMN: (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,57 (s, 1H), 8,55 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J=7,4 Hz, 2H), 7,41(s, 1H), 7,16 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 4,13 (p, J = 6,5, 6,0Hz, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,33 — 3,24 (m, 2H), 2,84 (p, J = 6,5 Hz, 1H), 2,75 (t, J=5,7 Hz, 2H), 2,67 (t, J=5,6 Hz, 2H), 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,05 (d, J=6,5 Hz, 6H).
[0340] Exemplo-23: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-
di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)piri- midin-2-amina (Composto 23): Cs DO XK e Z me OO 2 vasmneiio oo Na SEA A) ” CS CN x GO: o 8 Legendas da figura: Etapa 1 | Dioxano Etapa 2 | HCl em Etanol
[0341] Etapa-1: Síntese de 4-(5-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-2- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2-cloro-5- fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 4-(5-aminopiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-bu- tila (94 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,45 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás ni- trogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). À mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC por 16 h. O pro- gresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de sal- moura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 4-(5-((5-fluoro-4- (8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)piridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (50 mg, 29%) como um composto sólido amarelo.
[0342] LCMS: 568 [M+H]*
[0343] Etapa-2: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)- N-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il )pirimi- din-2-amina: Uma solução de 4-(5-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-2-il)pipe- razina-1-carboxilato de terc-butila (50 mg, 0,08 mmol, 1 equiv.) em 1,25 M de HCl em etanol (5 ml) foi deixada agitar por 1h a 50ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o sol- vente foi removido sob pressão reduzida para obter 5-fluoro-4-(8-fluoro- 4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(6-(piperazin-1- iI)piridin-3-il )pirimidin-2-amina (40 mg, 91%) como um composto sólido amarelo.
[0344] LCMS: 468 [M+H]*
[0345] 1HRMN: (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,67 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,57 (dd, J = 9,2, 3,3 Hz, 2H), 8,01 (d, J =9,2 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,17 — 7,10 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,29 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 4,11 (p, J = 6,6 Hz,1H), 3,71 (d, J= 6,0 Hz, 4H), 3,30 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,21 (d, J= 5,4 Hz, 4H), 1,17 (d, J =6,5 Hz, 6H).
Exemplo-24: Síntese de 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(1-metilpiperi- din-4-il)fenil)-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxa- zin-6-il)pirimidin-2-amina (Composto 24): Na ERES Ara =” ax F oo Legendas da figura: Etapa 1 | Dioxano Etapa 2 | HCl em Etanol Etapa 3 | Ácido acético | Durante a noite
[0346] Etapa-1: Síntese de 4-(2-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)fe- nil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2-cloro- B-fluoropirimidin-4-i1)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazina (150 mg, 0,46 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 4-(4-amino-2-fluorofenil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (148 mg, 0,50 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (225 mg, 0,69 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (3 mg, 0,009 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (12 mg, 0,018 mmol, 0,04 equiv.). À mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC por 16 h. O pro- gresso da reação foi monitorado por TLC e LOCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de sal- moura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para 4-(2-fluoro-4-((5-fluoro- 4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin- 2-il)amino)fenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 74%) como um composto sólido amarelo.
[0347] LCMS: 584[M+H]*
[0348] Etapa-2: Síntese de 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(piperidin-4-il) fe- nil)-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1, 4] oxazin-6-il) pi- rimidin-2-amina: Uma solução de 4-(2-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4- isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)fenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,34 mmol, 1 equiv.) em 1,25 M de HCl em etanol (5 ml) foi deixada agitar por 1ha 50ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 5- fluoro-N-(3-fluoro-4-(piperidin-4-il) fenil)-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-
hidro-2H-benzo[b][1, 4] oxazin-6-il)pirimidin-2-amina (150 mg, 90%) como um composto sólido amarelo.
[0349] LCMS: 484 [M+H]*
[0350] Etapa-3: Síntese de 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(1-metilpiperidin- 4-i1) fenil)-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxazin-6- il)pirimidin-2-amina: A uma solução agitada de 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(pi- peridin-4-il) fenil)-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1, 4] oxazin-6-il)pirimidin-2-amina (100 mg, 0,2 mmol, 1 equiv.) em DCE (5 ml), foi adicionado formaldeído (40% em água) (0,02 ml, 0,61 mmol, 3 equiv.), ácido acético (0,05 ml, 1,0 mmol, 5 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. A mistura de reação foi arrefecida para 0ºC. NaCNBH;3 (38 mg, 0,61 mmol, 3 equiv.) foi adicionado à mistura acima e elevou-se a temperatura para RT. A mistura de reação foi dei- xada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (25 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml x 2). A camada or- gânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(1-metilpiperi- din-4-il)fenil)-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxa- zin-6-il)pirimidin-2-amina (15 mg, 15%) como um composto sólido ama- relo.
[0351] LCMS: 498 [M+H]*
[0352] 1HRMN: (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,88 (s, 1H), 8,60 (d, J=3,9 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 13,7,2,2 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,40 (dd, J=8,6,2,2 Hz, 1H), 7,24 — 7,13 (m, 2H), 4,30 (t, J = 4,3 Hz, 2H),4,17 (p, J = 6,5 Hz, 1H), 3,31 (t J = 4,5 Hz, 2H), 2,87 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,40 (s, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (td, J = 10,9, 4,4 Hz, 2H), 1,69 (dd, J = 12,0, 8,3 Hz, 4H), 1,18 (d, J= 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-25: Síntese de N-(4-(4-(dimetilamino) piperidin-1- iI)-3-fluorofenil)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina (Composto 25):
AF NO Q, 90h | Q, Y o PO F TUENEO Ç ia P Legendas da figura: Etapa 1 | Durante a noite Etapa 2 | Etanol, água Etapa 3 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite
[0353] Etapa-1: Síntese 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-N, N-dimetilpiperi- din-4-amina: A uma solução agitada de 1, 2-difluoro-4-nitrobenzeno (400 mg, 2,5 mmoles, 1 equiv.) em DMSO (10 ml), foi adicionado DIPEA (1,7 ml, 10 mmoles, 4 equiv.) e N, N-dimetilpiperidin-4-amina (556 mg, 2,76 mmoles, 1,1 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100º durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LOCMS. Após o término da reação, a mistura foi diluída com água gelada (10 ml), o sólido observado foi filtrado e seco sob vácuo para obter 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-N, N-dimetilpiperidin-4-amina (600 mg, 89%) como um composto sólido amarelo.
[0354] LCMS: 268 [M+H]*
[0355] Etapa-2: Síntese de 1-(4-amino-2-fluorofenil)-N N-dimetilpi- peridin-4-amina: A uma solução agitada de 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-N, N- dimetilpiperidin-4-amina (500 mg, 1,87 mmol, 1 equiv.) em etanol (8 ml), água (2 ml), foi adicionado pó de ferro (315 mg, 5,61 mmoles, 3 equiv.) e cloreto de amônio (202 mg, 3,74 mmoles, 2 equiv.). A mistura de rea- ção resultante foi deixada agitar a 90º por 1h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi diluída com água (30 ml) e extraída com EtoAc (100 ml). A camada or- gânica foi lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgâà-
nica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão re- duzida para obter 1-(4-amino-2-fluorofenil)-N, N-dimetilpiperidin-4- amina (400 mg, 90%) como um composto sólido marrom-escuro.
[0356] LCMS: 238 [M+H]*
[0357] Etapa-3: Síntese de N-(4-(4-(dimetilamino) piperidin-1-i1)-3- fluorofenil)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina: A uma solução de 6-(2-cloro- B-fluoropirimidin-4-i1)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foram adicionados 1-(4-amino-2-fluorofenil)-N, N-dimetilpiperidin-4- amina (78 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,45 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). À mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC por 16 h. O pro- gresso da reação foi monitorado por TLC e LOCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de sal- moura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter N-(4-(4-(dimetila- mino)piperidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina (20 mg, 12%) como um composto sólido amarelo.
[0358] LCMS: 527 [M+H]*
[0359] 1HRMN: (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,74 (s, 1H), 8,57 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 15,3,2,5 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,36 (dd, Jy=8,8,2,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 11,4 Hz, 1H), 6,97 (t, J= 9,4 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,16 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 3,30 (dd, J = 9,6, 5,2 Hz, 4H), 2,63 — 2,54 (m, 2H), 2,22 (s, 7H), 1,84 (dd, J = 12,7, 3,6 Hz,
2H), 1,54 (tt, J = 13,3, 6,7 Hz, 2H), 1,18 (d,J = 6,5 Hz, 6H). Exemplo-26: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(3-fluoro-4-morfolinofenil)pirimi- din-2-amina (Composto 26): so eo O.5-0 S ss Fe, NHACI, Ne ! 5 o. Ã Q Qto, Voc Oy to o F F F N ( DO KK Q, THF, 0ºCtoRT, (N Nº, cesium carbonate, BN CA NO F 21 ÇQ C J Palladium acetate, Dioxane, NS) o Step-1 Step-2 100ºC, Overnight Step-3 Legendas da figura: Etapa 1 | 0ºC para RT Etapa 2 | Etanol, água Etapa 3 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite
[0360] Etapa-1: Síntese 4-(2-fluoro-4-nitrofenil) morfolina:
[0361] A uma solução agitada de morfolina (2,5 ml, 28 mmoles, 4,5 equiv.) em THF (15 ml), foi adicionado 1, 2-difluoro-4-nitrobenzeno (1000 mg, 6,28 mmoles, 1 equiv.) a 0ºC. Elevou-se a temperatura para RT e a mistura foi deixada agitar por 2h à RT. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi diluída com água (100 ml) e extraída com EtoAc (200 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 4-(2-fluoro-4-nitrofenil) morfolina (1000 mg, 70%) como um composto sólido amarelo.
[0362] LCMS: 227 [M+H]*
[0363] Etapa-2: Síntese de 3-fluoro-4-morfolinoanilina:
[0364] A uma solução agitada de 4-(2-fluoro-4-nitrofenil) morfolina (400 mg, 1,76 mmol, 1 equiv.) em etanol (8 ml), água (2 ml), foi adicio- nado pó de ferro (297 mg, 5,3 mmoles, 3 equiv.) e cloreto de amônio (190 mg, 3,52 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação resultante foi dei- xada agitar a 90º por 1h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi diluída com água (30 ml) e extraída com EtoAc (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o pro- duto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 3-fluoro-4-morfolinoanilina (240 mg, 69%) como um composto sólido marrom-escuro.
[0365] LCMS: 197 [M+H]*
[0366] Etapa-3: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(3-fluoro-4-morfolinofenil)pirimidin-2- amina: A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-i1)-8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foram adicionados 3-fluoro-4-morfolinoanilina (66 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,45 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e con- centrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi puri- ficado por HPLC de fase reversa para obter 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(3-fluoro-4-morfolino- fenil)pirimidin-2-amina (20 mg, 13%) como um composto sólido ama- relo.
[0367] LCMS: 486 [M+H]*
[0368] 1HRMN: (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,75 (s, 1H), 8,56 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,75 (dd, J= 15,5, 2,5 Hz, 1H),7,43 (s, 1H), 7,41 —7,35 (m, 1H), 7,20 — 7,12 (m, 1H), 6,98 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 4,2 Hz, 2H) 4,15 (p, J=7,7,7,1 Hz, 1H), 3,74 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,30 (d, J = 4,5 Hz, 2H),
2,94 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-27: Síntese de 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin- 1-il) piperidin-1-il)fenil)-6-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-6-il)piridin-2-amina (Composto 27): 4 ão + r à TOO & ameno AO ” ER So DES & Da OK
EA Legendas da figura: Etapa 1 | Durante a noite Etapa 2 | Acetato de sódio | Ácido acético | Durante a noite Etapa 3 | Etanol, água Etapa 4 | Carbonato de césio | Dioxano | Acetato de paládio | Durante a noite
[0369] Etapa-1: Síntese de 1-(2-fluoro-4-nitrofenil) piperidin-4-ona: A uma solução agitada de 1, 2-difluoro-4-nitrobenzeno (3000 mg, 18,8 mmoles, 1 equiv.) em ACN (30 ml), foram adicionados DIPEA (6,6 ml, 37,6 mmoles, 2 equiv.) e piperidin-4-0na (2906 mg, 18,8 mmoles, 1 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 80º durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi diluída com EtoAc (200 ml), lavada com HCL a 10% (100 ml) e salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 1-(2-fluoro-4-nitrofenil) piperidin-4-0na (4200 mg, 94%) como um composto sólido amarelo.
[0370] LCMS: 239 [M+H]*
[0371] Etapa-2: Síntese 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-4-(pirrolidin-1-il) pi- peridina: A uma solução agitada de 1-(2-fluoro-4-nitrofenil) piperidin-4- ona (2000 mg, 8,4 mmoles, 1 equiv.) em THF (20 ml), foram adicionados pirrolidina (1ml, 11,76 mmoles, 1,4 equiv.), acetato de sódio (1033 mg,
12,6 mmoles, 1,5 equiv.), e ácido acético (1 ml). A mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 1h. Borohidreto de sódio (570 mg, mmoles, 1,5 equiv.) foi adicionado à mistura acima e a mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mis- tura foi diluída com água (100 ml) e extraída com EtoAc (100 ml x2). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e salmoura (100 m!). À camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-4-(pirrolidin-1-il) pi- peridina (2000 mg, 81%) como um composto sólido amarelo.
[0372] LCMS: 294 [M+H]*
[0373] Etapa-3: Síntese de 3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-1-il) piperidin-1- il) anilina: A uma solução agitada de 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-4-(pirrolidin- 1-il) piperidina (1000 mg, 3,4 mmoles, 1 equiv.) em etanol (10 ml), água (3 ml), foi adicionado pó de ferro (573 mg, 10,2 mmoles, 3 equiv.) e clo- reto de amônio (367 mg, 6,8 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 90º por 1h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi diluída com água (50 ml) e extraída com EtoAc (100 ml x2). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-1-il) piperidin-1-il) anilina (700 mg, 78%) como um composto sólido marrom-escuro.
[0374] LCMS: 264 [M+H]*
[0375] Etapa-4: Síntese 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-1-il) pi- peridin-1-il) fenil)-6-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)piridin-2-amina: A uma solução de 6-(2-cloro-5- fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-1-il) piperidin-1-il) anilina (87 mg,
0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,45 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de re- ação resultante foi deixada agitar a 100ºC por 16 h. O progresso da re- ação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu- se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A ca- mada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concen- trada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin- 1-il)piperidin-1-il)fenil)-6-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-6-il)piridin-2-amina (40 mg, 24%) como um com- posto sólido amarelo.
[0376] LCMS: 553,5 [M+H]*
[0377] 1HRMN: (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,71 (s, 1H), 8,56 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 15,3Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 4,33 —,26 (m, 2H), 4,15 (dq, J = 14,0, 7,5, 6,9 Hz, 1H), 3,33 — 3,21 (m, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,56 (d, J = 5,1 Hz,4H), 2,12 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 1,98 — 1,90 (m, 2H), 1,69 (t, J= 5,1 Hz, 4H), 1,56 (q, J = 10,8, 9,4 Hz,2H),1,18 (d, J= 6,4 Hz, 6H).
Exemplo-28: Síntese de N-(2, 3-difluoro-4-(piperazin-1-il) fe- nil)-S-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 6-il)pirimidin-2-amina (Composto 28): Go mma É O A EETIÇãO, OS Sa “x Legendas da figura: Etapa 1 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite Etapa 2 | HCl em etanol
[0378] Etapa-1: Síntese de 4-(2,3-difluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4- isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- i)>amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila:
[0379] A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4- isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 4-(4-amino-2,3-difluorofe- nil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (103 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,45 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC por 16 h. O progresso da reação foi monito- rado por TLC e LOCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 4-(2,3-difluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)pipe- razina-1-carboxilato de terc-butila (90 mg, 48%) como um composto só- lido de cor amarela.
[0380] LCMS: 603 [M+H]*
[0381] Etapa-2: Síntese de N-(2,3-difluoro-4-(piperazin-1-il) fenil)-5- fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6- il)pirimidin-2-amina: Uma solução de obter 4-(2,3-difluoro-4-((5-fluoro-4- (8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (90 mg, 0,14 mmol, 1 equiv.) em 1,25 M de HCl em etanol (5 ml) foi deixada agitar por 1ha 50ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter N-
(2, 3-difluoro-4-(piperazin-1-il)fenil)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina (60 mg, 75%) como um composto sólido de cor marrom.
[0382] LCMS: 503 [M+H]*
[0383] 1HRMN:(400 MHz, DMSO-d6) 5 9,35 (s, 1H), 8,88 (d, J= 19,7 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,33(d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J= 11,7 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 4,31 — 4,23 (m, 2H), 4,03 (p, J =6,8 Hz, 1H), 3,26 (q, J = 6,4, 5,7 Hz, 10H), 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 6H). Exemplo-29: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(3-metóxi-4-(piperazin-1-il)fe- nil)pirimidin-2-amina (Composto 29): .. "Ae, Eai PAS CO e O, some" () == & O ammmememeanã MS +, o É 100ºC overnight |, nº | Palladium acotate, Dioxane, Y CO do,
XE E no NON Legendas da figura: Etapa 1 | Durante a noite Etapa 2 | Etanol, água Etapa 3 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite Etapa 4 | HCl em etanol
[0384] Etapa-1: Síntese 4-(2-metóxi-4-nitrofenil) piperazina-1-car- boxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 1-fluoro-2-metóxi-4- nitrobenzeno (1000 mg, 5,8 mmoles, 1 equiv.) em NMP (15ml), foi adi- cionado K2CO3 (1601 mg, 11,6 mmoles, 2 equiv.) e piperazina-1-car- boxilato de terc-butila (1632 mg, 8,77 mmoles, 1,5 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC por 3h. O progresso da re- ação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mis- tura foi diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml). À camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 4-(2-metóxi-4-nitrofenil) piperazina-1-car- boxilato de terc-butila (1200 mg, 61%) como um composto sólido mar- rom-escuro.
[0385] LCMS: 338 [M+H]*
[0386] Etapa-2: Síntese de 4-(4-amino-2-metoxifenil) piperazina-1- carboxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 4-(2-metóxi-4-nitro- fenil) piperazina-1-carboxilato de terc-butila (400 mg, 1,18 mmol, 1 equiv.) em etanol (8 ml), água (2 ml), foi adicionado pó de ferro (297 mg, 3,56 mmoles, 3 equiv.) e cloreto de amônio (190 mg, 2,36 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 90º por 1h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi diluída com água (30 ml) e extraída com EtoAc (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e con- centrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi puri- ficado por combi-flash de fase normal para obter 4-(4-amino-2-metoxi- fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (250 mg, 69%) como um composto sólido marrom-escuro.
[0387] LCMS: 308 [M+H]*
[0388] Etapa-3: Síntese de 4-(4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-2-metoxi- fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila:
[0389] A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-i1)-8-fluoro-4- isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 4-(4-amino-2-metoxifenil)pi- perazina-1-carboxilato de terc-butila (101 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,45 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg,
0,012 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu- se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 4-(4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-2-metoxifenil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (40 mg, 22%) como um composto sólido de cor amarela.
[0390] LCMS: 597 [M+H]*
[0391] Etapa-4: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(3-metóxi-4-(piperazin-1-il)fenil)piri- midin-2-amina: Uma solução de obter 4-(4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il) amino )-2- metoxifenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (40 mg, 0,06 mmol, 1 equiv.) em 1,25 M de HCI em etanol (5 ml) foi deixada agitar por 1h a 50ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 5- fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)- N-(3-metóxi-4-(piperazin-1-il)fenil)pirimidin-2-amina (20 mg, 56%) como um composto sólido de cor marrom.
[0392] LCMS: 497 [M+H]*
[0393] 1HRMN:(400 MHz, DMSO-d6) 5 9,59 (s, 1H), 9,00 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,46(d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,37 — 7,25 (m, 1H), 7,19 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H),4,34 — 4,25 (m, 2H), 4,12 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,79 (s, 4H), 3,34 — 3,27 (m, 2H), 3,27 — 3,17 (m, 4H), 3,13 (t, J = 4,6 Hz, 3H), 1,18 (d, J= 6,4 Hz, 6H).
Exemplo-30: Síntese de 5-cloro-N-(3-fluoro-4-(piperazin-1-il) fenil)-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pi- rimidin-2-amina (Composto 30): e r MANO Ra v A o O AS C ' AE O CO aa A LIA A É THF:Water, 80º, 4h e Palladium acetate, Dioxane, Lv o stop-1 100%, Overnight | TX
CO F À a Ls Ur, no” Legendas da figura: Etapa 1 | THF:Água Etapa 2 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite Etapa 3 | HCl em etanol
[0394] Etapa-1: Síntese de 6-(2,5-dicloropirimidin-4-i1)-8-fluoro-4- isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina:
[0395] A uma solução agitada de 2,4,5-tricloropirimidina (300 mg, 1,64 mmol, 1 equiv.) em THF: Água (1:1= 10 ml) foram adicionados 8- fluoro-4-isopropil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-3,4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]Joxazina (529 mg, 1,64 mmol, 1 equiv.), carbonato de potássio (453 mg, 3,28 mmoles, 2 equiv.) e Pd(PPh3)s (95 mg, 0,08 mmol, 0,05 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar a 80ºC por 4 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o tér- mino da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e ex- traída com acetato de etila (100 ml! x 2). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e solução de salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 6-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (350 mg, 62%) como um sólido amarelo.
[0396] LCMS: 342 [M+H]*
[0397] Etapa-2: Síntese 4-(4-((5-cloro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-
hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-2-fluorofenil)pi- perazina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2-cloro-5-flu- oropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]0oxa- zina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foram adicionados 4-(4-amino-2,3-difluorofenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (103 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,45 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). À camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e con- centrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi puri- ficado por HPLC de fase reversa para 4-(4-((5-cloro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-2- fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (70 mg, 40%) como um composto sólido de cor amarela.
[0398] LCMS: 601 [M+H]*
[0399] Etapa-3: Síntese de 5-cloro-N-(3-fluoro-4-(piperazin-1-il) fe- nil)-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]0oxazin-6-il)piri- midin-2-amina: Uma solução de obter 4-(4-((5-cloro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-2- fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (70 mg, 0,11 mmol, 1 equiv.) em 1,25 M de HCI em etanol (5 ml) foi deixada agitar por 1ha 50ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 5- cloro-N-(3-fluoro-4-(piperazin-1-il) fenil)-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina (50 mg, 79%) como um composto sólido de cor vermelho-tijolo.
[0400] LCMS: 501 [M+H]*
[0401] 1HRMN: (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,97 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 15,2, 2,5 Hz,1H), 7,41 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,04 (t, J= 9,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 4,32- 4,25 (m, 2H), 4,09 (s, 1H), 3,34 — 3,27 (m, 2H), 3,27 — 3,19 (m, 4H), 3,16 (dd, J = 6,9, 3,4 Hz, 4H), 1,17(d, J = 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-31: Síntese de N-(2,5-difluoro-4-(piperazin-1-il)fe- nil)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 6-il)pirimidin-2-amina (Composto 31): oo. F
Y XX É VY : AX A Po o F F Nr Q 2 EN tor no; : Seia QE O, Patadum acetato, Dloxano FS RF Cho step! no = Sema nã Sep 1.25M HCl in ethanol, x 50ºC, 1h Step-4
F o. CO ; À « nt DX [Nunes Legendas da figura: Etapa 1 | 0ºC para RT Etapa 2 | Pó de Fe Etapa 3 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite Etapa 4 | HCl em etanol
[0402] Etapa-1: Síntese de 4-(2,5-difluoro-4-nitrofenil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila:
[0403] A uma solução de 1,2,4-trifluoro-5-nitrobenzeno (500 mg, 2,85 mmoles, 1 equiv.) e KCO;3 (432 mg, 3,13 mmoles, 1,1 equiv.) em DMF (10 ml), foi adicionada uma solução de piperazina-1-carboxilato de terc-butila (526 mg, 2,85 mmoles, 1 equiv.) em DMF (5 ml) a ºC. À mistura de reação resultante foi deixada agitar a 0ºC por 15 min. seguido por RT durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, o sal precipitado foi removido por filtração e o filtrado foi diluído com acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi lavada com água fria (30 ml x 3) e solução de salmoura (30 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concen- trada sob pressão reduzida para obter 4-(2,5-difluoro-4-nitrofenil)pipera- zina-1-carboxilato de terc-butila (950 mg, 97,3%) como um composto sólido de cor amarela.
[0404] LCMS: 344,2 [M+H]*
[0405] Etapa-2: Síntese de 4-(4-amino-2,5-difluorofenil)piperazina- 1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 4-(2,5-difluoro-4-nitrofe- nil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,538 mmol, 1 equiv.) em Etanol: Água (1:1) (20 ml), foi adicionado NH4C! (63 mg, 1,66 mmol, 2 equiv.) e pó de Fe (98 mg, 1,166 mmol, 3 equiv.) à RT. A mistura de reação resultante foi deixada em refluxo a 90ºC por 3h.O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi filtrada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado até secagem. O resíduo obtido foi dissolvido em EtOAc (50 ml) e a camada orgânica foi lavada com água (30 ml) e solução de sal- moura (30 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (eluído em 20% de EtOAc em hexano) para obter 4-(4-amino-2,5-difluorofenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (130 mg, 71,4%) como um composto sólido de cor mar- rom.
[0406] LCMS: 314,4 [M+H]*
[0407] Etapa-3: Síntese de 4-(2,5-difluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4- isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)»>amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-i1)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]Joxazina (100 mg, 0,31 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 4-(4-amino-2,5-difluorofenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (106 mg, 0,34 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (150 mg, 0,46 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC por 16h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para 4-(2,5-difluoro-4-((5-fluoro-4- (8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (50 mg, 27%) como um composto sólido de cor amarela.
[0408] LCMS: 603,5 [M+H]*
[0409] Etapa-4: Síntese de N-(2,5-difluoro-4-(piperazin-1-il)fenil)-5- fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pi- rimidin-2-amina: Uma solução de 4-(2,5-difluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro- 4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (50 mg, 0,083 mmol, 1 equiv.) em 1,25 M de HCI em etanol (5 ml) foi deixada agitar por 1h a 50ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter N-(2,5-difluoro-4-(piperazin-1-il)fenil)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopro- pil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1 ,4]Joxazin-6-il)pirimidin-2-amina/ (30 mg, 72,11%) como um composto sólido de cor vermelha.
[0410] LCMS: 503,4 [M+H]*
[0411] 1HRMN: (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,24 (br. s., 2H), 8,53 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 7,45, 13,59 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,98 - 7,20 (m, 2H), 4,26 (br. s., 2H), 4,04 (br. s., 1H), 3,22 (d, J = 7,89 Hz, 10H), 1,09 - 1,25 (m, 6H).
Exemplo-32: Síntese de 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(piperazin-1- il) fenil)-4-(8-fluoro-4-isopropil-2-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]0xa- zin-6-il)pirimidin-2-amina (Composto 32): Am menina Ao Aa o Ao a A TRE aà E A costmentenmanas. o À AI a, ad O aca tt CO ado 2, A SÉ corar, O, CAMA Te, ser Tnaar 00 Petra Ç < her TCOnt A A . Legendas da figura: Etapa 1 | Etanol | 80º Etapa 2 | Etapa 3 | Refluxo Etapa 4 | Borano Etapa 5 | Acetato de potássio | Dioxano Etapa 6 | THF:Água Etapa 7 | Carbonato de césio | Dioxano | Durante a noite Etapa 8
[0412] Etapa-1: Síntese de 2-amino-4-bromo-6-fluorofenol: A uma suspensão agitada de 4-bromo-2-fluoro-6-nitrofenol (15 g, 63,55 mmo- les, 1 equiv.) em etanol (400 ml), foi adicionado mono-hidrato de cloreto estanoso (60 g, 317,8 mmoles, 5 equiv.) à temperatura ambiente. A mis- tura de reação foi refluxada a 80ºC por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a massa de reação foi concentrada, a reação foi vertida em água gelada (500 ml) e foi basificada por 3N de solução de NaOH até pH 10 e foi extraída com acetato de etila (350 ml x 3), a camada orgânica foi lavada com água (150 ml) e solução de salmoura (150 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para gerar 2-amino-4-bromo-6-fluorofenol (11 g).
[0413] LCMS: 207 [M+H]*, 209 [M+2H]*
[0414] Etapa-2: Síntese de 4-bromo-2-fluoro-6-(isopropilamino)fe- nol:
[0415] A uma solução agitada de 2-amino-4-bromo-6-fluorofeno!l (500 mg, 2,4 mmoles, 1 equiv.) em 1,2 dicloroetano (10 ml), foi adicio- nado acetona (211,1 mg, 4,8 mmoles, 2 equiv.) seguido pela adição de ácido acético (540 mg, 12 mmoles, 5 equiv.) a 0ºC. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A esta, foi adicio- nado triacetoxiborohidreto de sódio (1010 mg, 4,8 mmoles, 2 equiv.) a 0ºC. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com água (40 ml) e foi extraída com acetato de etila (40 ml x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com água (15 ml) e solução de salmoura (15 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para gerar 4-bromo-2-fluoro-6-(isopropilamino)fe- nol (480 mg).
[0416] LCMS: 248 [M+H]*, 250 [M+2H]*
[0417] Etapa-3: Síntese de 6-bromo-8-fluoro-4-isopropil-2-metil-2H- benzol[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona: A uma solução agitada de 4-bromo-2- fluoro-6-(isopropilamino)fenol (2 9, 8,1 mmoles, 1 equiv.) em clorofórmio (40 ml), foi adicionado NaHCOS3 (3,4 g, 40,5 mmoles, 5 equiv.) a 0ºC, seguido pela adição de cloreto de benzil trietil amônio (1,84 9, 8,1 mmo- les, 1 equiv.) a 0ºC. A mistura de reação foi agitada a 0ºC por 5 min. A esta, foi adicionado cloreto de 2-cloropropanoil (1,02 g, 8,1 mmoles, 1 equiv.) a 0ºC. A mistura de reação foi agitada a 0ºC por 1 he, em se- guida, a 60ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com solução saturada de Na2CO3 (100 ml) e foi extraída com DCM (100 ml x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com água (15 ml) e solução de salmoura (15 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para gerar 6-bromo-8-fluoro-4-isopropil-2-metil-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona (1,59).
[0418] LCMS: 302 [M+H]*, 304 [M+2H]*
[0419] Etapa-4: Síntese de 6-bromo-8-fluoro-4-isopropil-2-metil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxazina: A uma solução agitada de 6-bromo-8- fluoro-4-isopropil-2-metil-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (1000 mg, 3,32 mmoles, 1 equiv.) em THF (14 ml), foi adicionado em gotas BH3.DMS (1 ml, 13,3 mmoles, 4 equiv.) a 0ºC. A mistura de reação foi agitada a 50ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (50 ml) e so- lução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para gerar 6-bromo- 8-fluoro-4-isopropil-2-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina — (700 mg).
[0420] LCMS: 288 [M+H]*, 290 [M+2H]*
[0421] Etapa-5: Síntese de 8-fluoro-4-isopropil-2-metil-6-(4,4,5,5-te- trametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina: A uma solução agitada de 6-bromo-8-fluoro-4-isopropil-2-metil-3,4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1 ,4]Joxazina (200 mg, 0,7 mmol, 1 equiv.) em dioxano (4 ml), foi adicionado 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (194 mg, 0,76 mmol, 1,1 equiv.) e ace- tato de potássio (100 mg, 1,05 mmol, 1,5 equiv.). Aerou-se a mistura de reação com gás nitrogênio por 15 minutos. Após a adição de PdClI2(dppf) DCM (24 mg, 0,034 mmol, 0,05 equiv.) purga-se novamente com nitrogênio por 5 min. A mistura de reação foi agitada a 100ºC por 4 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o tér-
mino da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e ex- traída com acetato de etila (20 ml x 2), a camada orgânica foi lavada com salmoura (20 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de só- dio anidro e concentrada sob pressão reduzida purificado por combiflash para gerar 8-fluoro-4-isopropil-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-i1)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxazina (170 mg).
[0422] LCMS: 336 [M+H]*
[0423] Etapa-6: Síntese de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro- 4-isopropil-2-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina: A uma solução agitada de 2, 4-dicloro-5-fluoropirimidina (0,75 g, 4,5 mmol, 1 equiv.) e 8-fluoro-4-isopropil-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- 11)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (1,5 g, 4,5 mmol, 1 equiv.) em THF: Água (1:1, 20 ml), foi adicionado carbonato de potássio (0,93 g, 6,75 mmoles, 1,5 equiv.) e PAd(PPh3)1 (0,259 g, 0,226 mmol, 0,05 equiv.). A mistura de reação foi aquecida para 80ºC por 4 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 2), a camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e solução de salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca sobre sul- fato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para gerar 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-i1)-8-fluoro-4-isopropil-2-metil-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (0,8 g) como um composto sólido ama- relo.
[0424] LCMS: 340 [M+H]*
[0425] Etapa-7: Síntese de 4-(2-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-2-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-2-metil-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1,4]oxazina (60 mg, 0,18 mmol, 1 equiv.) em dioxano (3 ml), foi adicionado 4-(4-amino-2-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (57 mg, 0,19 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (88 mg, 0,27 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi aerada com gás nitrogê- nio por 10 min seguido pela adição de acetato de paládio (4 mg, 0,02 mmol, 0,1 equiv.) e BINAP (22 mg, 0,036 mmol, 0,2 equiv.), purga-se novamente com nitrogênio por 5 min. A mistura de reação resultante foi agitada a 100ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LOCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e extraída com EtOAc (15 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar de 4-(2-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-2-metil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)pipera- zina-1-carboxilato de terc-butila (50 mg).
[0426] LCMS: 599 [M+H]*
[0427] Etapa-8: Síntese de 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(piperazin-1-il)fe- nil)-4-(8-fluoro-4-isopropil-2-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 6-il)pirimidin-2-amina: 4-(2-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-2- metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)fe- nil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (50 mg, 0,083 mmol, 1 equiv.) foi tomado em 1,25 M de HCI em etanol (4 ml) e a mistura de reação resultante foi agitada a 50ºC por 2 h. O progresso da reação foi monito- rado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi con- centrada sob vácuo para obter 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(piperazin-1-il)fe- nil)-4-(8-fluoro-4-isopropil-2-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 6-il)pirimidin-2-amina (20 mg) como um sal de HCI.
[0428] LCMS: 499 [M+H]*
[0429] 1HRMN: (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,82 (s, 1H), 9,03 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 8,58 (d,J = 3,9 Hz, 1H), 7,81(dd, J = 15,3, 2,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J=9,2 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 9,4 Hz, 1H),4,29
(p, J = 7,5 Hz, 1H), 4,16 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,27 — 3,21 (m, 4H), 3,16 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,88 (dd, J = 12,7, 7,5 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,15 (d, J= 6,5 Hz, 3H).
Exemplo-33: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(6-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-3- i)pirimidin-2-amina (Composto 33): Q iscormamento (sm Q Et. 2 e 2 | Tm O POE O sa sos Legendas da figura: Etapa 1 | dioxano | água | durante a noite Etapa 2 | metanol | durante a noite Etapa 3 | Dioxano | Durante a noite Etapa 4 | Etanol Etapa 5 | Acetato de potássio | Durante a noite
[0430] Etapa-1: Síntese de 5-amino-3', 6'-di-hidro-[2, 4'-bipiridina]- 1'(2'H)-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-bromopiridin-3- amina (1000 mg, 5,8 mmoles, 1 equiv.) em dioxano (15 ml), foi adicio- nado 4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il)-3, 6-di-hidropiri- dina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (1797 mg, 5,8 mmoles, 1 equiv.) e carbonato de sódio (1844 mg, 17,4 mmoles, 3 equiv.). A mistura de re- ação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de Pd(PPh3)2Cl2 (204 mg, 0,29 mmol, 0,05 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O pro- gresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e solução de salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para 5-amino-3',6'-di-hidro-[2,4'-bipiridina]-1'(2'H)-carboxilato de terc- butila (900 mg, 56%) como um composto de óleo amarelo.
[0431] LCMS: 276 [M+H]*
[0432] Etapa-2: Síntese de 4-(5-aminopiridin-2-il) piperidina-1-car- boxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 5-amino-3', 6'-di-hidro- [2, 4'-bipiridina]-1'(2'H)-carboxilato de terc-butila (900 mg, 3,2 mmoles, 1 equiv.) em metanol (10 ml), foi adicionado Pd/C (20% p/p) (180 mg) sob atmosfera de H2. A mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de ce- lite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 4-(5- aminopiridin-2-il) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (800 mg, 88%) como um composto de óleo transparente.
[0433] LCMS: 278 [M+H]*
[0434] Etapa-3: Síntese de 4-(5-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)228iridina- 2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2-cloro- B-fluoropirimidin-4-i1)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]Joxazina (150 mg, 0,46 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 4-(5-aminopiridin-2-il) piperidina-1-carboxilato de terc-bu- tila (141 mg, 0,50 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (225 mg, 0,69 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás ni- trogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,009 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (12 mg, 0,018 mmol, 0,04 equiv.). À mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extralu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 4-(5-((5-fluoro-4- (8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)piridin-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (60 mg, 23%) como um composto sólido amarelo.
[0435] LCMS: 567 [M+H]*
[0436] Etapa-4: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(6-(piperidin-4-il)piridin-3-il)pirimidin- 2-amina: Uma solução de 4-(5-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-2-il)piperi- dina-1-carboxilato de terc-butila (60 mg, 0,1 mmol, 1 equiv.) em 1,25 M de HCl em etanol (5 ml) foi deixada agitar por 1h a 50ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o sol- vente foi removido sob pressão reduzida para obter 5-fluoro-4-(8-fluoro- 4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(6-(piperidin-4- il)piridin-3-il)pirimidin-2-amina (50 mg, 94%) como um composto sólido amarelo.
[0437] LCMS: 467 [M+H]*
[0438] Etapa-5: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(6-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-3-il)pi- rimidin-2-amina: A uma solução agitada de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopro- pil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(6-(piperidin-4-il)piridin- 3-il)pirimidin-2-amina (50 mg, 0,09 mmol, 1 equiv.) em DCE (5 ml), foi adicionado formaldeído (40% em água) (0,01 ml, 0,29 mmol, 3 equiv.), ácido acético (0,02 ml, 0,45 mmol, 5 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. A mistura de reação foi arrefecida para 0ºC. NaCNBH;3 (18 mg, 0,29 mmol, 3 equiv.) foi adicionado à mistura acima e elevou-se a temperatura para RT. A mistura de reação foi deixada agitar à RT durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (25 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml x 2). A camada or- gânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(6-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-3- i)pirimidin-2-amina (7 mg, 15%) como um composto sólido de cor ama- rela.
[0439] LCMS: 481 [M+H]*
[0440] 1HRMRN: (400MHz,DMSO-ds) O 9,79 (s, 1 H), 8,84 (br. s., 1 H), 8,57 (d, J= 3,9 Hz, 1 H), 8,05 (d, J= 6,1 Hz, 1 H), 7,44 (br. s., 1H), 7,27 - 7,01 (m, 2 H), 4,30 (br. s., 2 H), 4,17 - 4,02 (m, 1 H), 3,30 (br. s., 3 H), 2,88 (d, J = 11,0 Hz, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 2,00 (br. s., 2 H), 1,88 - 1,59 (m, 4H), 1,19 (d, J= 6,6 Hz, 6 H). Exemplo-34: Síntese de 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(piperazin-1- il) fenil)-4-(8-fluoro-4-metil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)piri- midin-2-amina (Composto 34): + o de AR Pot Sr e 7 ee DO nO mes TN, DI Ah ; NO TE Pág, Legendas da figura: Etapa 1 | lodeto de metila Etapa 2 | Borano | durante a noite Etapa 3 | Acetato de potássio | dioxano Etapa 4 | THF:Água Etapa 5 | Dioxano | Durante a noite Etapa 6 | HCl em Etanol
[0441] Etapa-1: Síntese de 6-bromo-8-fluoro-4-isopropil-2H- benzo[b][1 ,4]Joxazin-3(4H)-o6-bromo-8-fluoro-4-metil-2H- benzo[b][1 ,4Joxazin-3(4H)-onano: A uma solução agitada de 6-bromo-
8-fluoro-2H-benzo[b][1,4]Joxazin-3(4H)-ona (700 mg, 2,85 mmoles, 1 equiv.) em DMF (10 ml), foi adicionado K2CO; (789 mg, 5,71 mmoles, 2 equiv.) e iodeto de metila (0,4 ml, 5,71 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar a 80ºC por 3 h. O progresso da reação foi mo- nitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de rea- ção foi diluída com água (50 ml), o sólido observado foi filtrado seco sob vácuo para obter G6-bromo-8-fluoro-4-metil-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona (700 mg, 95%) como um composto sólido esbranquiçado.
[0442] LCMS: 260 [M+H]*
[0443] Etapa-2: Síntese de 6-bromo-8-fluoro-4-metil-3, 4-di-hidro- 2H-benzo[b][1,4]oxazina: A uma solução agitada de 6-bromo-8-fluoro-4- metil-2H-benzo[b][1,4]Joxazin-3(4H)-ona (700 mg, 2,7 mmoles, 1 equiv.) em THF (15 ml), foi adicionado BH3.DMS (1 ml, 10,8 mmoles, 4 equiv.) a 0ºC em gotas. A mistura de reação foi deixada agitar a 80ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com solução saturada de NaHCO; (100 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 6-bromo-8-fluoro-4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1 4Joxazina (650 mg, 98%) como um composto viscoso amarelo.
[0444] LCMS: 246 [M+H]*
[0445] Etapa-3: Síntese de 8-fluoro-4-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina: 6-bromo- 8-fluoro-4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (650 mg, 2,65 mmoles, 1 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-i1)-1,3,2-dioxaborolano (809 mg, 3,18 mmoles, 1,2 equiv.), ace- tato de potássio (779 mg, 7,95 mmoles, 3 equiv.) e dioxano (10 ml) fo- ram carregados em uma garrafa de vidro de 25 ml. Purgou-se a mistura de reação com gás nitrogênio por 15 min, Pd(dppf)CI2. DCM (108 mg,
0,13 mmol, 0,05 equiv.) foi adicionado à mistura acima e a mistura de reação foi deixada agitar a 100ºC por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concen- trada sob pressão reduzida para obter 8-fluoro-4-metil-6-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (700 mg, 90%) como um composto viscoso marrom-escuro.
[0446] LCMS: 294 [M+H]*
[0447] Etapa-4: Síntese de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro- 4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxazina: A uma solução agitada de 2, 4-dicloro-5-fluoropirimidina (400 mg, 2,19 mmoles, 1 equiv.) em THF: Água (5 ml: 5 ml), foi adicionado 8-fluoro-4-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (642 mg, 2,19 mmoles, 1 equiv.), carbonato de potássio (607 mg, 4,39 mmoles, 2 equiv.) e PAd(PPh3)a (127 mg, 0,1 mmol, 0,05 equiv.). A mistura de rea- ção foi deixada agitar a 80ºC por 3 h. O progresso da reação foi moni- torado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concen- trada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purifi- cado por combi-flash de fase normal para obter 6-(2-cloro-5-fluoropiri- midin-4-il)-8-fluoro-4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina — (360 mg, 55%) como um composto sólido amarelo.
[0448] LCMS: 298 [M+H]*
[0449] Etapa-5: Síntese de 4-(2-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-me- til-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)pi-
perazina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2-cloro-5-flu- oropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4])oxazina (100 mg, 0,33 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foram adicionados 4- (4-amino-2-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (109 mg, 0,37 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (161 mg, 0,49 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi purgada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,013 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e sal- moura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 4-(2-fluoro-4-((5-flu- oro-4-(8-fluoro-4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxazin-6-il )pirimi- din-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (70 mg, 70%) como um composto sólido amarelo.
[0450] LCMS: 557[M+H]*
[0451] Etapa-6: Síntese de 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(piperazin-1-il) fe- nil)-4-(8-fluoro-4-metil-8, — 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimi- din-2-amina: 4-(2-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-metil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxi- lato de terc-butila (70 mg, 0,12 mmol, 1 equiv.) foi tomado em 1,25 M de HCI em etanol (5 ml) e a mistura de reação resultante foi deixada agitar a 50ºC por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob liofilizador para obter 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(pipe- razin-1-il)fenil)-4-(8-fluoro-4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 6-il)pirimidin-2-amina (45 mg, 73%) como um composto sólido de cor vermelho-tijolo.
[0452] LCMS: 457[M+H]*
[0453] 1HRMN: (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,83 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,58 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 15,5,2,5 Hz, 1H), 7,42 — 7,34 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,26 — 7,17 (m, 1H), 7,06 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 4,37 (t, J =4,3 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 3,26 — 3,14 (m, 8H), 2,96 (s, 3H).
Exemplo-35: Síntese de 4-(4-etil-8-fluoro-3, 4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(piperazin-1-il)fenil)piri- midin-2-amina (Composto 35): + Ee pe x meme CO memo À TE rute “O. E Ade TOS TE Dário, Legendas da figura: Etapa 1 | lodeto de etila Etapa 2 | Borano | durante a noite Etapa 3 | Acetato de potássio | dioxano Etapa 4 | THF:Água Etapa 5 | Dioxano | Durante a noite Etapa 6 | HCl em Etanol
[0454] Etapa-1: Síntese de 6-6-bromo-4-etil-8-fluoro-2H- benzo[b][1,4]Joxazin-3(4H)-ona: A uma solução agitada de 6-bromo-8- fluoro-2H-benzo[b][1,4]Joxazin-3(4H)-ona (700 mg, 2,85 mmoles, 1 equiv.) em DMF (10 ml), foi adicionado K2CO;3 (789 mg, 5,71 mmoles, 2 equiv.) e iodeto de etila (0,5 ml, 5,71 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar a 80ºC por 3 h. O progresso da reação foi mo- nitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de rea- ção foi diluída com água (50 ml), o sólido observado foi filtrado seco sob vácuo para obter 6-bromo-4-etil-8-fluoro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)- ona (700 mg, 90%) como um composto sólido esbranquiçado.
[0455] LCMS: 274 [M+H]*
[0456] Etapa-2: Síntese de 6-bromo-4-etil-8-fluoro-3, 4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4Joxazina: A uma solução agitada de 6-bromo-4-etil-8-fluoro- 2H-benzo[b][1,4]Joxazin-3(4H)-ona (700 mg, 2,7 mmoles, 1 equiv.) em THF (10 ml), foi adicionado BH3.DMS (1 ml, 10,8 mmoles, 4 equiv.) a 0ºC em gotas. A mistura de reação foi deixada agitar a 80ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com solução saturada de NaHCO; (100 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 6-bromo-4-etil-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxazina (600 mg, 290%) como um composto de óleo transparente.
[0457] LCMS: 260 [M+H]*
[0458] Etapa-3: Síntese de 4-etil-B-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina: 6-bromo- 4-etil-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxazina (600 mg, 2,31 mmo- les, 1 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-i1)-1,3,2-dioxaborolano (706 mg, 2,77 mmoles, 1,2 equiv.), acetato de potássio (679 mg, 6,93 mmoles, 3 equiv.) e dioxano (15 ml) foram car- regados em uma garrafa de vidro de 25 ml. Purgou-se a mistura de re- ação com gás nitrogênio por 15 min, Pd(dppf)CI2. DOM (94 mg, 0,11 mmol, 0,05 equiv.) foi adicionado à mistura acima e a mistura de reação foi deixada agitar a 100ºC por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml) e água (50 ml). À camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 4-etil-8-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (700 mg, 90%) como um composto viscoso marrom-escuro.
[0459] LCMS: 308 [M+H]*
[0460] Etapa-4: Síntese de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-i1)-4-etil-8- fluoro-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina: A uma solução agitada de 2, 4-dicloro-5-fluoropirimidina (300 mg, 1,8 mmol, 1 equiv.) em THF: Água (1:1= 10 ml) foi adicionado 4-etil-8-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4])oxazina (555 mg, 1,8 mmol, 1 equiv.), carbonato de potássio (499 mg, 3,6 mmoles, 2 equiv.) e Pd(PPh3)a (104 mg, 0,09 mmol, 0,05 equiv.). A mistura de rea- ção foi deixada agitar a 80ºC por 3 h. O progresso da reação foi moni- torado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concen- trada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purifi- cado por combi-flash de fase normal para obter 6-(2-cloro-5-fluoropiri- midin-4-il)-4-etil-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (150 mg, 27%) como um composto sólido amarelo.
[0461] LCMS: 312 [M+H]*
[0462] Etapa-5: Síntese de 4-(4-((4-(4-etil-8-fluoro-3, 4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)-S-fluoropirimidin-2-il)amino)-2-fluorofenil)pipe- razina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluo- ropirimidin-4-il)-4-etil-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,32 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 4-(4-amino- 2-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (104 mg, 0,35 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (157 mg, 0,48 mmol, 1,5 equiv.). A mis- tura de reação foi purgada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,013 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi dei- xada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monito- rado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml). À camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 4-(4-((4-(4-etil-8-fluoro-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-6-il)-S5-fluoropirimidin-2-il)amino)-2-fluorofe- nil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (60 mg, 33%) como um com- posto sólido amarelo.
[0463] LCMS: 57 1[M+H]*
[0464] Etapa-6: Síntese de 4-(4-etil-B-fluoro-3, 4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-S5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(piperazin-1-i)fenil)piri- midin-2-amina: 4-(4-((4-(4-etil-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)-S-fluoropirimidin-2-il)amino)-2-fluorofenil)pipe- razina-1-carboxilato de terc-butila (60 mg, 0,1 mmol, 1 equiv.) foi tomado em 1,25 M de HCl em etanol (5 ml) e a mistura de reação resultante foi deixada agitar a 50ºC por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob liofilizador para obter 4-(4-etil-8-fluoro- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(pipera- zin-1-i)fenil)pirimidin-2-amina (40 mg, 75%) como um composto sólido de cor vermelho-tijolo.
[0465] LCMS: 47 1[M+H]*
[0466] 1HRMN: (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,81 (s, 1H), 9,19 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 15,1, 24 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 11,6, 9,1 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,19 — 7,00 (m, 2H), 4,32 (t, J =4,1 Hz, 2H), 3,49 — 3,37 (m, 4H), 3,26 — 3,13 (m, 8H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Exemplo-36: Síntese de 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(piperazin-1- il) fenil)-4-(8-fluoro-4-propil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pi- rimidin-2-amina (Composto 36):
: Tee E Cos NES OR ED ON RO rem A.
o Ade ; TOA E Página, Legendas da figura: | Etapa 1 | lodopropano Etapa 2 | Borano | durante a noite Etapa 3 | Acetato de potássio | dioxano Etapa 4 | THF:Água Etapa 5 | Dioxano | Durante a noite Etapa 6 | HCl em Etanol
[0467] Etapa-1: Síntese de 6-bromo-8-fluoro-4-propil-2H- benzo[b][1 4Joxazin-3(4H)-ona: A uma solução agitada de 6-bromo-8- fluoro-2H-benzo[b][1,4]Joxazin-3(4H)-ona (700 mg, 2,85 mmoles, 1 equiv.) em DMF (10 ml), foi adicionado K2CO; (789 mg, 5,71 mmoles, 2 equiv.) e iodopropano (0,6 ml, 5,71 mmoles, 2 equiv.). A mistura de re- ação foi deixada agitar a 80ºC por 3 h. O progresso da reação foi moni- torado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 ml), o sólido observado foi filtrado seco sob vácuo para obter 6-bromo-8-fluoro-4-propil-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona (750 mg, 92%) como um composto sólido esbranquiçado.
[0468] LCMS: 288 [M+H]*
[0469] Etapa-2: Síntese de 6-bromo-8-fluoro-4-propil-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1 4Joxazina: A uma solução agitada de 6-bromo-8-fluoro-4- propil-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (750 mg, 2,6 mmoles, 1 equiv.) em THF (10 ml), foi adicionado BH3.DMS (1 ml, 10,4 mmoles, 4 equiv.) a 0ºC em gotas. A mistura de reação foi deixada agitar a 80ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com solução saturada de NaHCO; (100 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter — 6-bromo-8-fluoro-4-propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4])oxazina (650 mg, 91%) como um composto de óleo transparente.
[0470] LCMS: 274 [M+H]*
[0471] Etapa-3: Síntese de 8-fluoro-4-propil-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxazina: 6-bromo- 8-fluoro-4-propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (650 mg, 2,31 mmoles, 1 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-i1)-1,3,2-dioxaborolano (725 mg, 2,85 mmoles, 1,2 equiv.), ace- tato de potássio (676 mg, 6,93 mmoles, 3 equiv.) e dioxano (15 ml) fo- ram carregados em uma garrafa de vidro de 25 ml. Purgou-se a mistura de reação com gás nitrogênio por 15 min, Pd(dppf)CI2. DOM (94 mg, 0,11 mmol, 0,05 equiv.) foi adicionado à mistura acima e a mistura de reação foi deixada agitar a 100ºC por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concen- trada sob pressão reduzida para obter 8-fluoro-4-propil-6-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (650 mg, 85%) como um composto viscoso marrom-escuro.
[0472] LCMS: 322,1 [M+H]*
[0473] Etapa-4: Síntese de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro- 4-propil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina: A uma solução agitada de 2, 4-dicloro-5-fluoropirimidina (300 mg, 1,8 mmol, 1 equiv.) em THF: Água (1:1= 10 ml), foi adicionado 8-fluoro-4-propil-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (580 mg, 1,8 mmol, 1 equiv.), carbonato de potássio (499 mg, 3,6 mmoles, 2 equiv.) e Pd(PPh3)4 (104 mg, 0,09 mmol, 0,05 equiv.). A mistura de rea-
ção foi deixada agitar a 80ºC por 3 h. O progresso da reação foi moni- torado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concen- trada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purifi- cado por combi-flash de fase normal para obter 6-(2-cloro-5-fluoropiri- midin-4-il)-8-fluoro-4-propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina — (200 mg, 34%) como um composto sólido amarelo.
[0474] LCMS: 326 [M+H]*
[0475] Etapa-5: Síntese de 4-(2-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)fe- nil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2-cloro- B-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxa- zina (100 mg, 0,32 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 4-(4-amino-2-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,45 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi purgada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,013 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e sal- moura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 4-(2-fluoro-4-((5-flu- oro-4-(8-fluoro-4-propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimi- din-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (50 mg, 28%) como um composto sólido amarelo.
[0476] LCMS: 585[M+H]*
[0477] Etapa-6: Síntese de 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(piperazin-1-il) fe- nil)-4-(8-fluoro-4-propil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimi- din-2-amina: 4-(2-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-propil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1 4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxi- lato de terc-butila (50 mg, 0,08 mmol, 1 equiv.) foi tomado em 1,25 M de HCl em etanol (5 ml) e a mistura de reação resultante foi deixada agitar a 50ºC por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob liofilizador para obter 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(pipe- razin-1-il)fenil)-4-(8-fluoro-4-propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4])oxazin- 6-il)pirimidin-2-amina (35 mg, 78%) como um composto sólido de cor vermelho-tijolo.
[0478] LCMS: 485[M+H]*
[0479] 1HRMN: (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,82 (s, 1H), 9,30 — 9,23 (m, 1H), 8,58 (d, JU = 3,9 Hz, 1H), 7,79 (dd, J= 15,3, 2,4 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,8, 24 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,14 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 9,4Hz, 1H), 4,30 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,26 — 3,13 (m, 8H), 1,61 (h, J = 7,4 Hz, 2H), 0,89 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Exemplo-37: Síntese de Nº-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)-N?º, Nº-dimetil- 2,3-di-hidro-1H-indeno-2,5-diamina (Composto 37):
MOX 9 ' 9 Parc, Methano, ' “o Oy Y Legendas da figura: i Etapa 1 | Durante a noite Etapa 2 | Metanol | Durante a noite Etapa 3 | Carbonato de césio | Acetato de Paládio | Dioxano | Durante a noite
[0480] Etapa-1: Síntese N, N-dimetil-5-nitro-1H-inden-2-amina: À uma solução agitada de 5-nitro-1,3-di-hidro-2H-inden-2-ona (1000 mg, 5,64 mmoles, 1 equiv.) em THF (15 ml), foi adicionado dimetil amina (2 M em THF) (5,6 ml, 11,2 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação resul- tante foi deixada agitar à RT durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi diluída com água gelada (50 ml) e extraída com EtoAc (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e salmoura (100 ml). À camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter N, N-dimetil-5-nitro-1H-inden-2-amina (800 mg, 69%) como um composto sólido de cristal marrom.
[0481] LCMS: 205 [M+H]*
[0482] Etapa-2: Síntese de N2, N2-dimetil-2, 3-di-hidro-1H-indeno- 2, 5-diamina: A uma solução agitada de N, N-dimetil-5-nitro-1H-inden-2- amina (800 mg, 3,9 mmoles, 1 equiv.) em metanol (10 ml), foi adicionado Pd/C (20% p/p) (160 mg) sob atmosfera de H2. A mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT durante a noite. O progresso da rea- ção foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mis- tura foi passada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter N2, N2-dimetil-2, 3-di-hidro-1H-indeno-2, S-diamina (600 mg, 87%) como um composto sólido marrom-escuro.
[0483] LCMS: 177 [M+H]*
[0484] Etapa-3: Síntese de N5-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)-N2,N2-dimetil-2,3-di- hidro-1H-indeno-2,5-diamina: A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropiri- midin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1 ,A4Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foram adicionados N2, N2-dimetil-2, 3-di-hidro-1H-indeno-2, 5-diamina (58 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,45 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e
BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgâ- nica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A ca- mada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter N5-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)-N2,N2-dimetil- 2,3-di-hidro-1H-indeno-2,5-diamina (5 mg, 4%) como um composto só- lido marrom.
[0485] LCMS: 466 [M+H]*
[0486] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,57 (s, 1H), 8,53 (d, J= 4,1 Hz, 1H), 8,43 — 8,32 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,46 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,15 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,33 4,21 (m, 2H), 4,13 (dt, J=13,1,7,3 Hz, 1H), 3,34 — 3,27 (m, 3H), 2,95 (h, J= 6,7, 5,6 Hz, 2H), 2,73 (td,J = 14,5, 13,6, 6,1 Hz, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,19 (d, J= 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-38: Síntese de N-(6-(4-(dimetil amino) piperidin-1- il) piridin-3-il)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina (Composto 38): Legendas da figura: Etapa 1 | Durante a noite Etapa 2 | Etanol | Água Etapa 3 | Carbonato de césio | Acetato de Paládio | Dioxano | Durante a noite
[0487] Etapa-1: Síntese N, N-dimetil-1-(5-nitropiridin-2-il) piperidin- 4-amina: A uma solução agitada de 2-cloro-S5-nitropiridina (500 mg, 3,16 mmoles, 1 equiv.) em DMF (10 ml), foi adicionado K2CO3 (654 mg, 4,74 mmoles, 1,5 equiv.) e N, N-dimetilpiperidin-4-amina (405 mg, 3,16 mmo- les, 1 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi diluída com água gelada (50 ml), o sólido observado foi filtrado e seco sob vácuo para obter N,N-dimetil- 1-(5-nitropiridin-2-il)piperidin-4-amina (700 mg, 89%) como um com- posto sólido amarelo.
[0488] LCMS: 251 [M+H]*
[0489] Etapa-2: Síntese de 6-(4-(dimetil amino) piperidin-1-il) piridin- 3-amina: A uma solução agitada de N N-dimetil-1-(5-nitropiridin-2-il)pi- peridin-4-amina (500 mg, 2 mmoles, 1 equiv.) em etanol (9 ml), água (3 mil), foi adicionado pó de ferro (336 mg, 6 mmoles, 3 equiv.) e cloreto de amônio (216 mg, 4 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 90º por 1h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 6-(4-(dimetil amino) piperidin-1-il) piridin-3-amina (400 mg, 91%) como um composto viscoso marrom-escuro.
[0490] LCMS: 221 [M+H]*
[0491] Etapa-3: Síntese de N-(6-(4-(dimetil amino) piperidin-1-il) pi- ridin-3-il)-S5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina: A uma solução de 6-(2-cloro- B5-fluoropirimidin-4-i1)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foram adicionados 6-(4-(dimetil amino) piperidin-1-il)piridin-3-amina (73 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,45 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O pro- gresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de sal- moura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter N-(6-(4-(dimetila- mino)piperidin-1-il)piridin-3-il)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina (3 mg, 2%) como um composto sólido amarelo.
[0492] LCMS: 510 [M+H]*
[0493] 17HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,37 (s, 1 H), 8,48 (d, J=4,4 Hz, 2 H), 8,32 (br. S., 1 H), 7,79 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,42 (br. S., 1 H), 7,13 (d, J=11,0 Hz, 1 H), 6,82 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 4,29 (br. S., 2H), 4,22 (d, J=12,3 Hz, 2 H), 4,04 — 4,14 (m, 1 H), 3,29 (br. S., 2H), 2,74 (t, J=11,6 Hz, 2 H), 2,34 (d, J=12,7 Hz, 1 H), 2,22 (s, 6 H), 1,82 (d, J=11,0 Hz, 2 H), 1,38 (d, J=9,2 Hz, 2H), 1,05— 1,23 (m, 6 H).
Exemplo-39: Síntese de 4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-i)amino)-1',2',3,6"- tetra-hidro-2H-[1,4'-bipiridin)-2-ona (Composto 39): voa r A Ae TX TO XT KÚ sersa DA x Legendas da figura: Etapa 1 | Etapa 2 | L-prolina Etapa 3 | Etanol | Etileno | Diamina Etapa 4 | Dioxano | 100º Etapa 5
[0494] Etapa-1: Síntese de (E/Z)-N N-dimetil-N'-(2-0x0-1,2-di-hidro- piridin-4-il)formimidamida: 4-aminopiridin-2(1H)-ona (200 mg, 1,8 mmol, 1 equiv.) foi tomado em 1,1-dimetóxi-N, N-dimetilmetanamina (4 ml) e a mistura de reação resultante foi agitada a 80ºC por 2 h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para gerar (E/Z)-N N-dimetil-N'-(2- o0x0-1,2-di-hidropiridin-4-il)formimidamida (220 mg).
[0495] LCMS: 166 [M+H]*
[0496] Etapa-2: Síntese de (E/Z)4-(4-(((dimetilamino)meti- leno)amino)-2-oxopiridin-1(2H)-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: a uma solução de (E/Z)-N N-dimetil-N'-(2-0x0-1,2-di-hidropiridin-4-il)for- mimidamida (500 mg, 3 mmoles, 1 equiv.) em DMF (10 ml), foi adicio- nado 4-bromo-3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (730 mg, 4,5 mmoles, 1,5 equiv.) seguido pela adição de carbonato de po- tássio (700 mg, 5,1 mmoles, 1,7 equiv.), Cul (57 mg, 0,3 mmol, 0,1 equiv.), L-prolina (68 mg, 0,6 mmol, 0,2 equiv.). A mistura de reação resultante foi agitada a 100ºC por 16 h. O progresso da reação foi mo- nitorado por TLC e LOCMS. Após o término da reação, a mistura de rea- ção foi diluída com água (30 ml) e extraída com EtOAc (50 ml). A ca- mada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado produ- zindo sal de HCI para gerar (E)-4-(4-(((dimetilamino)metileno)amino)-2- oxopiridin-1(2H)-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (150 mg). LCMS: 347 [M+H]*
[0497] Etapa-3: Síntese 4-amino-2-0x0-3',6'-di-hidro-2H-[1,4"-bipiri- dina]-1'(2'H)-carboxilato de terc-butila: A uma solução de (E)-4-(4-(((di- metilamino)metileno)amino)-2-oxopiridin-1(2H)-il)piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila (135 mg, 0,4 mmol, 1 equiv.) em etanol (5 ml), foi adi- cionado etileno diamina (35 mg, 0,6 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de re- ação resultante foi agitada a 80ºC por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi concentrada, diluída com água (10 ml) e extraída com EtOAc (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e con- centrada sob pressão reduzida para obter 4-amino-2-0x0-3',6"-di-hidro- 2H-[1,4"-bipiridina]-1'(2'H)-carboxilato de terc-butila (98 mg). LCMS: 292 [M+H]'
[0498] Etapa-4: Síntese de 4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-2-0x0-3',6"-di- hidro-2H-[1,4"-bipiridina]-1'(2'H)-carboxilato de terc-butila: A uma solu- ção de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-2-metil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.)) em dioxano (3 ml), foi adicionado 4-amino-2-0x0-3',6'-di-hidro-2H-[1,4"-bipi- ridina]-1'(2'H)-carboxilato de terc-butila (98 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (146 mg, 0,45 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi aerada com gás nitrogênio por 10 min. seguido pela adição de ace- tato de paládio (6 mg, 0,03 mmol, 0,1 equiv.) e BINAP (37 mg, 0,06 mmol, 0,2 equiv.), purga-se novamente com nitrogênio por 5 min. A mis- tura de reação resultante foi agitada a 100ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e extraída com EtOAc (15 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e con- centrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto usado dire- tamente na etapa seguinte. 100 mg de 4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopro- pil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-2-0x0- 3',6'-di-hidro-2H-[1,4"-bipiridina]-1'(2'H)-carboxilato de terc-butila obtido como um produto bruto. LCMS: 581 [M+H]*
[0499] Etapa-5: Síntese de 4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-1',2',3',6-te- tra-hidro-2H-[1,4"-bipiridin)-2-0na: — 4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-2-0x0-
3',6'-di-hidro-2H-[1,4"-bipiridina]-1'(2'H)-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,17 mmol, 1 equiv.) foi tomado em 1,25 M de HCl em etanol (4 ml) e a mistura de reação resultante foi agitada a 50ºC por 2 h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mis- tura de reação foi concentrada sob vácuo, purificada por HPLC de fase reversa para gerar 4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-1',2',3',6-tetra-hidro-2H- [1,4'-bipiridin]-2-ona (4 mg). LCMS: 481 [M+H]*
[0500] THRMRN: (400MHz, METANOL-da) 5 8,50 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,41 - 7,34 (m, 1 H), 7,26 (br. s., 1 H), 6,73 (d, J=7,5 Hz, 1H), 5,95 (br. s., 1 H), 4,58 (br. s., 1 H), 4,41 - 4,19 (m, 2 H), 3,81 (br. s., 1 H), 3,48 (br. s., 1 H), 3,41 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 2,69 (br. s., 1 H), 1,39 - 1,12(m, 3 H).
Exemplo-40: Síntese de 5-cloro-4-(8-cloro-4-isopropil-3, 4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(3-fluoro-4-(piperazin-1-il)fe- nil)pirimidin-2-amina (Composto 52) PR A E A CEA RO mae NA Legendas da figura: Etapa 1 Etapa 2 | Borano | Durante a noite Etapa 3 | Acetato de potássio | Dioxano Etapa 4 | THF:Água Etapa 5 | Dioxano | Durante a noite Etapa 6 | HCl em Etanol
[0501] Etapa-1: Síntese de G6-bromo-8-cloro-4-isopropil-2H- benzol[b][1 ,4Joxazin-3(4H)-ona: A uma solução agitada de 6-bromo-8- cloro-2H-benzo[b][1 ,4Joxazin-3(4H)-ona (2000 mg, 7,6 mmoles, 1 equiv.) em DMF (20 ml), foi adicionado NaH (610 mg, 15,2 mmoles, 2 equiv.) e iodeto de isopropila (1,5 ml, 15,2 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar a 80ºC por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 ml) e água (100 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 6-bromo-8-cloro-4-isopro- pil-2H-benzo[b][1,4Joxazin-3(4H)-ona (700 mg, 95%) como um com- posto sólido esbranquiçado. LCMS: 260 [M+H]*
[0502] Etapa-2: Síntese de 6-bromo-8-cloro-4-isopropil-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1,4]oxazina: A uma solução agitada de 6-bromo-8-cloro-4- isopropil-2H-benzo[b][1,4]Joxazin-3(4H)-ona (650 mg, 2,1 mmoles, 1 equiv.) em THF (15 ml), foi adicionado BH3.DMS (2 M em THF) (4 ml, 8,5 mmoles, 4 equiv.) a 0ºC em gotas. A mistura de reação foi deixada agitar a 80ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi resfri- ada bruscamente com solução saturada de NaHCO; (50 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml! x 2). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 6-bromo-8-cloro-4-isopropil-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1,4Joxazina (550 mg, 89%) como um composto de óleo transparente. LCMS: 290 [M+H]*
[0503] Etapa-3: Síntese de 8-cloro-4-isopropil-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxazina: 6-bromo- 8-cloro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxazina (550 mg, 1,9 mmol, 1 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-i1)-1,3,2-dioxaborolano (725 mg, 2,8 mmoles, 1,5 equiv.), acetato de potássio (466 mg, 4,7 mmoles, 2,5 equiv.) e dioxano (10 ml) foram carregados em uma garrafa de vidro de 25 ml. Purgou-se a mistura de reação com gás nitrogênio por 15 min, Pd(dppf)CI2. DCM (78 mg, 0,09 mmol, 0,05 equiv.) foi adicionado à mistura acima e a mistura de reação foi deixada agitar a 100ºC por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 ml) e água (100 ml). À camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 8-cloro-4-isopropil-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (600 mg, 94%) como um composto viscoso marrom-escuro. LCMS: 338 [M+H]*
[0504] Etapa-4: Síntese de 8-cloro-6-(2, 5-dicloropirimidin-4-i1)-4- isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina: A uma solução agitada de 2,4,5-tricloropirimidina (160 mg, 0,87 mmol, 1 equiv.) em THF: Água (1:1= 10 ml), foi adicionado 8-cloro-4-isopropil-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (296 mg, 0,87 mmol, 1 equiv.), carbonato de potássio (240 mg, 1,74 mmol, 2 equiv.) e PA(PPh3)a (50 mg, 0,04 mmol, 0,05 equiv.). A mistura de rea- ção foi deixada agitar a 80ºC por 3 h. O progresso da reação foi moni- torado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concen- trada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purifi- cado por combi-flash de fase normal para obter 8-cloro-6-(2,5-dicloropi- rimidin-4-il)-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (300 mg, 80%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 358 [M+H]*
[0505] Etapa-5: Síntese de 4-(4-((5-cloro-4-(8-cloro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-2-fluorofe- nil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 8-cloro-6- (2,5-dicloropirimidin-4-il)-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxa- zina (100 mg, 0,28 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado
4-(4-amino-2-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (91 mg, 0,3 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (137 mg, 0,42 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi purgada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (1,2 mg, 0,005 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (7 mg, 0,011 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e sal- moura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 4-(4-((5-cloro-4-(8- cloro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)-2-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (30 mg, 16%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 617 [M+H]*
[0506] Etapa-6: Síntese de 5-cloro-4-(8-cloro-4-isopropil-3,4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(3-fluoro-4-(piperazin-1-il)fenil)piri- midin-2-amina: 4-(4-((5-cloro-4-(8-cloro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-2-fluorofenil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (30 mg, 0,04 mmol, 1 equiv.) foi tomado em 1,25 M de HCl em etanol (5 ml) e a mistura de reação resultante foi deixada agitar a 50ºC por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob liofilizador para obter 5-cloro-4-(8- cloro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(3-fluoro-4- (piperazin-1-il)fenil)pirimidin-2-amina (25 mg, 93%) como um composto sólido de cor laranja. LCMS: 517 [M+H]*; "HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 9,97 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 15,3, 2,5 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,16 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 4,33 (tJ = 4,2 Hz, 2H), 4,11 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,30
(t, J= 4,1 Hz, 2H), 3,24 (s, 4H), 3,15 (t, JU = 4,9 Hz, 4H),1,17 (d J= 6,4 Hz, 6H).
Exemplo-41: Síntese de N-(5-(4-(dimetilamino) piperidin-1-il) piridin-2-il)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H- benzo[b][1 4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina.(Composto 436) oo Ô o Fe, NH4C), Õ o é x Ç 1) genineso NO o " Po peggenentas Z Etapa 2 Z FE Arame nata | no
[0507] Etapa-1: Síntese N, N-dimetil-1-(6-nitropiridin-3-il)piperidin- 4-amina: A uma solução agitada de 5-bromo-2-nitropiridina (500 mg, 2,47 mmoles, 1 equiv.) em DMF (10 ml), foi adicionado K2COs; (683 mg, 4,95 mmoles, 2 equiv.) e N, N-dimetilpiperidin-4-amina (316 mg, 2,47 mmoles, 1 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi diluída com água gelada (50 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada or- gânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter N, N-dimetil-1-(6-nitropiridin-3-il) piperidin-4-amina (500 mg, 81%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 251 [M+H]*
[0508] Etapa-2: Síntese de 5-(4-(dimetilamino) piperidin-1-il) piridin- 2-amina: A uma solução agitada de N, N-dimetil-1-(6-nitropiridin-3-il) pi- peridin-4-amina (500 mg, 2 mmoles, 1 equiv.) em etanol (7 ml), água (3 ml), foi adicionado pó de ferro (336 mg, 6 mmoles, 3 equiv.) e cloreto de amônio (216 mg, 4 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 90ºC por 1h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 5-(4-(dimetilamino) piperidin-1-il) piridin-2-amina (350 mg, 80%)
como um composto sólido marrom-escuro. LCMS: 221 [M+H]*
[0509] Etapa-3: Síntese de N-(5-(4-(dimetilamino) piperidin-1-il) piri- din-2-il)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina: A uma solução de 6-(2-cloro- B-fluoropirimidin-4-i1)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 5-(4-(dimetilamino) piperidin-1-il) piridin-2-amina (73 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,45 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de re- ação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e con- centrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi puri- ficado por HPLC de fase reversa para obter N-(5-(4-(dimetilamino)pipe- ridin-1-il)piridin-2-il)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina (12 mg, 8%) como um com- posto sólido amarelo. LCMS: 510 [M+H]*; "HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 9,64 (s, 1H), 8,55 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,04 — 7,96 (m,2H), 7,46 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 9,1, 3,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 4,15(p, J = 6,6 Hz, 1H), 3,64 (dd, JU = 12,3, 4,4 Hz, 2H), 3,34 — 3,27 (m, 3H), 2,72 — 2,61 (m,2H), 2,19 (s, 6H), 1,89 — 1,80 (m, 2H), 1,50 (qd, J = 12,1, 3,8 Hz, 2H), 1,19 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-42: Síntese de 4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-1-(piperi- din-4-il)piridin-2(1H)-ona: (Composto 437)
(5 C o No Em o ee POD am KL Ad RESEEa Yo
À À DA x Legendas da figura: Etapa 1 Etapa 2 | Dioxano | 100º Etapa 3
[0510] Etapa-1: Síntese de 4-(4-amino-oxopiridin-1(2H)-il) piperi- dina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 4-amino-2- 0x0-3',6'-di-hidro-2H-[1,4'-bipiridina]-1'(2'H)-carboxilato de terc-butila (95 mg, 0,33 mmol, 1 equiv.) em metanol (4 ml), foi adicionado óxido de platina (25 mg, 0,11 mmol, 0,3 equiv.) à RT. A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 2h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi pas- sada através de leito de celite. O filtrado foi concentrado para gerar 4- (4-amino-2-oxopiridin-1(2H)-il) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (90 mg) como composto sólido esbranquiçado. LCMS: 294 [M+H]*
[0511] Etapa-2: Síntese de 4-(4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-2-0xopiri- din-1(2H)-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6- (2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-2-metil-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1,4]oxazina (70 mg, 0,21 mmol, 1 equiv.) em dioxano (3 ml), foi adicionado 4-(4-amino-2-oxopiridin-1(2H)-il)piperidina-1-carboxi- lato (68 mg, 0,23 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (102 mg, 0,31 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi aerada com gás nitrogênio por 10 min. seguido pela adição de acetato de paládio (5 mg, 0,03 mmol,
0,1 equiv.) e BINAP (26 mg, 0,06 mmol, 0,2 equiv.), purgada novamente com nitrogênio por 5 min. A mistura de reação resultante foi agitada a 100ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e extraída com EtOAc (15 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto usado diretamente na etapa seguinte. 140 mg de 4- (4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 6-il)pirimidin-2-il)amino)-2-oxopiridin-1(2H)-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila obtido como um produto bruto. LCMS: 583 [M+H]*
[0512] Etapa-3: Síntese de 4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-1-(piperidin-4- iNpiridin-2(1H)-ona: Uma solução de 4-(4-((5-cloro-4-(8-fluoro-4-isopro- pil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxazin-6-il)pirimidin-2-i)amino)-2-fluo- rofenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (70 mg, 0,11 mmol, 1 equiv.) em 1,25 M de HCI em etanol (5 ml) foi deixada agitar por 1ha 50ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 4-((5-fluoro-4- (8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)-1-(piperidin-4-il)piridin-2(1H)-ona (16 mg) como um composto sólido esbranquiçado. LCMS: 483 [M+H]*; *HRMN (400 MHz, DMSO- de) 5 9,98 (s, 1H), 8,68 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,17 (d, J= 11,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 7,8, 2,5 Hz, 1H), 4,75 — 4,66 (m, 1H), 4,31 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 4,21 (p, J = 6,5 Hz, 1H), 3,31 (t, J = 4,4 Hz, 3H), 3,19 — 3,06 (m, 3H), 2,44 (s, 1H), 1,68 (d, J = 8,2 Hz, 4H), 1,24 (d, J= 4,0 Hz, 0H), 1,19 (d, J = 6,5 Hz,7H).
Exemplo-43: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-
di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(4-(piperidin-4-il)-3-(trifluorome- til)fenil)pirimidin-2-amina.(Composto 438) Legendas da figura: Etapa 1 | Dioxano | Água | Durante a noite Etapa 2 | Metano! | Durante a noite Etapa 3 | Dioxano | Durante a noite Etapa 4 | HCl em Etanol
[0513] Etapa-1: Síntese de 4-(4-amino-2-(trifluorometil) fenil)-3, 6- di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 4- bromo-3-(trifluorometil)anilina (1000 mg, 4,18 mmoles, 1 equiv.) em dioxano (15 ml), foi adicionado 4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaboro- lan-2-i1)-3, 6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (1292 mg, 4,18 mmoles, 1 equiv.) e carbonato de sódio (1053 mg, 12,5 mmoles, 3 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por min, seguido pela adição de Pd (PPh3)2Cl2 (242 mg, 0,2 mmol, 0,05 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC du- rante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e solução de salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 4-(4-amino-2-(trifluorometil) fenil)-3, 6-di-hi- dropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (1200 mg, 87%) como um composto sólido marrom. LCMS: 373 [M+H]*
[0514] Etapa-2: Síntese de 4-(4-amino-2-(trifluorometil) fenil) piperi- dina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 4-(4-amino- 2-(trifluorometil) fenil)-3, 6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-bu- tila (500 mg, 1,34 mmol, 1 equiv.) em metanol (5 ml), foi adicionado PtO?
(20% p/p) (100 mg) sob atmosfera de H2. A mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT durante a noite. O progresso da reação foi mo- nitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão redu- zida para obter 4-(4-amino-2-(trifluorometil) fenil) piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila (400 mg, 87%) como um composto de óleo transpa- rente. LCMS: 345 [M+H]*
[0515] Etapa-3: Síntese de 4-(4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-2-(trifluo- rometi!)fenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6- (2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 4-(4-amino-2-(trifluorometil) fenil) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (114 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extralu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e so- lução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 4-(4- ((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6- il)pirimidin-2-il)amino)-2-(trifluorometil)feni|)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 51%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 634 [M+H]*
[0516] Etapa-4: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hi-
dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(4-(piperidin-4-il)-3-(trifluorometil)fe- nil)pirimidin-2-amina: Uma solução de 4-(4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-2- (trifluorometil)fenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,15 mmol, 1 equiv.) em 1,25 M de HCI em etanol (5 ml) foi deixada agitar por 1h a 50ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxa- zin-6-il)-N-(4-(piperidin-4-il)-3-(trifluorometil)fenil)pirimidin-2-amina (10 mg, 12%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 534 [M+H]*; 1HRMN (400MHz, DMSO-ds) 5 10,04 (s, 1H), 8,63 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,54 — 8,40 (m, 1H), 8,25 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,05 — 7,97 (m, 1H), 7,42 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,18 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 4,30(t, J= 4,2 Hz, 2H), 4,12 (h, J = 6,6 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,14 — 3,00 (m, 3H), 1,98 — 1,78 (m, 4H), 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-44: Síntese de N-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)- 3-(trifluorometil)fenil)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina.(Composto 178) E 2 AERAT O Cla CHREO! O msmo SO x er o sea A ret ' Legendas da figura: Etapa 1 | Durante a noite Etapa 2 | Etanol | Água Etapa 3 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite
[0517] Etapa-1: Síntese N, N-dimetil-1-(4-nitro-2-(trifluorometil) fe- nil) piperidin-4-amina: A uma solução agitada de 1-bromo-4-nitro-2-(tri- fluorometil) benzeno (500 mg, 1,85 mmol, 1 equiv.) em DMF (10 ml), foi adicionado TEA (0,5 ml) e N, N-dimetilpiperidin-4-amina (237 mg, 1,85 mmol, 1 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100º durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS.
Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter N, N-dimetil-1-(4-nitro-2-(trifluorometil) fenil) piperidin-4-amina (500 mg, 85%) como um composto viscoso amarelo. LCMS: 318 [M+H]*
[0518] Etapa-2: Síntese de 1-(4-amino-2-(trifluorometil) fenil)-N, N- dimetilpiperidin-4-amina: A uma solução agitada de N, N-dimetil-1-(4- nitro-2-(trifluorometil) fenil) piperidin-4-amina (500 mg, 1,5 mmol, 1 equiv.) em etanol (7 ml), água (3 ml), foi adicionado pó de ferro (265 mg, 4,7 mmoles, 3 equiv.) e cloreto de amônio (162 mg, 3 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 90º por 1h. O pro- gresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 1-(4-amino-2-(trifluorome- til) fenil)-N, N-dimetilpiperidin-4-amina (400 mg, 88%) como um com- posto sólido marrom-escuro. LCMS: 288 [M+H]*
[0519] Etapa-3: Síntese de N-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3- (triluorometil)fenil)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina: A uma solução de 6-(2-cloro- B-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 1-(4-amino-2-(trifluorometil) fenil)-N, N-dimetilpiperidin-4- amina (95 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,45 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). À mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraliu-se com acetato de etila
(100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter N-(4-(4-(dimetila- mino)piperidin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopro- pil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina (40 mg, 23%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 577 [M+H]* *HRMN (400MHz, DMSO-ds) 5 9,92 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,97- 7,90 (m, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,17 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 4,2 Hz, 2H),4,12 (p, J= 6,8 Hz, 1H), 3,63 — 3,55 (m, 1H), 3,30 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,93 (d, J= 11,1 Hz, 2H), 2,72 (t, J= 11,1 Hz, 2H), 2,23 (s, 7H), 1,82 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,58 — 1,43 (m, 2H), 1,17 (d, J= 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-45: Síntese de N7-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)-N2 ,N2-dimetil- 1,2,3 4-tetra-hidronaftaleno-2,7-diamina (Pico-1) (Composto 206) e Exemplo-46: Síntese de N6-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)- N2, N2-dimetil-1,2,3,4-te- tra-hidronaftaleno-2,6-diamina (Pico-2) (Composto 47) Ames tes A an EO Ro AAA E LIS” e DO sem too toa, PEAKA PEAK? ' Legendas da figura: Etapa 1 | Durante a noite Etapa 2 | Durante a noite Etapa 3 | Etanol | Água Etapa 4 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite Pico 1 | Pico 2
[0520] Etapa-1: Síntese de N, N-dimetil-1, 2, 3, 4-tetra-hidronafta- len-2-amina: A uma solução agitada de 3, 4-di-hidronaftalen-2(1H)-ona (5000 mg, 34,2 mmoles, 1 equiv.) em THF (50 ml), foram adicionados NaCNBH;3 (2155 mg, 34,2 mmoles, 1 equiv.), ZnCl> (2326 mg, 17,1 mmoles, 0,5 equiv.) e dimetil amina (2M em TFH) (17 ml, 34,2 mmoles, 1 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o tér- mino da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida e 1N de HCI (100 ml) foi adicionado ao resíduo acima. A solução ácida foi lavada com acetato de etila (100 ml x 2), então, tornada alcalina com SM de solução aquosa de NaOH (50 ml) e extraída com EtoAC (100 ml x 3). À camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter N, N-dimetil-1, 2, 3, 4-tetra-hidronaftalen-2- amina (950 mg, 15%) como um composto de óleo amarelo. LCMS: 176 IM+HJ"
[0521] Etapa-2: Síntese de N, N-dimetil-7-nitro-1, 2, 3, 4-tetra-hidro- naftalen-2-amina e N, N-dimetil-6-nitro-1, 2, 3, 4-tetra-hidronaftalen-2- amina: A uma solução agitada de N, N-dimetil-1, 2, 3, 4-tetra-hidronaf- talen-2-amina (950 mg, 5,4 mmoles, 1 equiv.) em THF (5 ml), foi adicio- nado HNO3 (0,9 ml, 21,7 mmoles, 4 equiv.) a 0ºC. A mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT durante a noite. O progresso da rea- ção foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura foi diluída com água gelada (20 ml), então, tornada alcalina com 5M de solução aquosa de NaOH (10 ml) e extraída com EtoAC (100 ml x 2). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter uma mistura de N, N-dimetil-7-nitro-1, 2,3, 4-tetra-hidronaftalen-2-amina e N, N-dimetil-6-nitro-1, 2, 3, 4-tetra-hidro- naftalen-2-amina (700 mg, 58%) como um composto de óleo amarelo. LCMS: 221 [M+H]*
[0522] Etapa-3: Síntese de N2 N2-dimetil-1,2,3,4-tetra-hidronafta- leno-2,7-diamina e N2,N2-dimetil-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-2,6-dia- mina: A uma solução agitada de uma mistura de N, N-dimetil-7-nitro-1, 2, 3, 4-tetra-hidronaftalen-2-amina e N, N-dimetil-6-nitro-1, 2, 3, 4-tetra- hidronaftalen-2-amina (500 mg, 1,87 mmol, 1 equiv.) em etanol (9 ml), água (3 ml), foi adicionado pó de ferro (535 mg, 9,5 mmoles, 3 equiv.) e cloreto de amônio (335 mg, 6,2 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 90º por 1h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi passada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter uma mistura de N2 N2-dimetil-1,2,3,4- tetra-hidronaftaleno-2,7-diamina e N2 N2-dimetil-1,2,3,4-tetra-hidronaf- taleno-2,6-diamina (550 mg, 91%) como um composto sólido marrom. LCMS: 191 [M+H]*
[0523] Etapa-4: Síntese de N7-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)-N2 ,N2-dimetil- 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-2,7-diamina e N6-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4- isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)- N2, N2- dimetil-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-2,6-diamina: A uma solução de 6-(2- cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1 4Joxazina (150 mg, 0,46 mmol, 1 equiv.) e em dioxano (10 mil), foi adicionada uma mistura de N2,N2-dimetil-1,2,3,4-tetra-hidronaf- taleno-2,7-diamina e N2 N2-dimetil-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-2,6-dia- mina (97 mg, 0,5 mmol, 1,1 equiv.), seguido pela adição de carbonato de césio (225 mg, 0,69 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi des- gaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de ace- tato de paládio (2 mg, 0,009 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (11 mg, 0,018 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sul- fato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter dois picos como N7-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)-N2,N2-dimetil-1,2,3,4-tetra-hidro- naftaleno-2,7-diamina e N6-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)-N2,N2-dimetil-1,2,3,4-tetra-hi- dronaftaleno-2,6-diamina (5 mg e 15 mg, 9%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 480 [M+H]*; PICO-1: THRMN (DMSO-des, 400MHz): à 9,86 (br. s., 1 H), 8,46 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1H), 7,17 (t J=7,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J=12,3 Hz, 1 H), 6,98 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 4,27 (br. s., 2 H), 4,01 (p, J = 6,5 Hz, 1H), 3,51 (br. s., 2H), 3,16 (d, J=11,0 Hz, 1 H), 2,90 - 3,05 (m, 2 H), 2,82 (d, J = 4,1 Hz, 6H), 2,28 (br. s., 1 H), 1,93 (br. s., 1 H), 1,71 (d, J=6,6 Hz, 1 H), 1,49 (br. s., 1H), 1,14 ppm (t, J=7,0 Hz, 6 H).
[0524] PICO-2: THRMN (DMSO-des, 400MHz): 5 9,61 (br. s., 1 H), 8,55 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 7,50 - 7,63 (m, 1 H), 7,47 (br. s., 1 H), 7,39 (d, J=6,6 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=11,4 Hz, 1 H), 6,93 - 7,05 (m, 1 H), 4,29 (d, J=3,5 Hz, 2 H), 4,07 - 4,20 (m, 1 H), 3,51 (br. s., 2 H), 2,97 (br. s., 1 H), 2,85 (br. s., 2 H), 2,69 (d, J=11,8 Hz, 6 H), 2,17 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 1,91 (br. s., 1 H), 1,72 (br. s., 1 H), 1,49 (br. s., 1 H), 1,49 ppm (d, J=6,6 Hz, 6H).
Exemplo-47: Síntese de 4-(8-cloro-4-isopropil-3, 4-di-hidro- 2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(piperazin-1-il)fe- nil)pirimidin-2-amina.(Composto 439)
E o. de O. POTES CO x met AO IS remetem CA, PE 5 aa Legendas da figura: Etapa 1 Etapa 2 | Borano | Durante a noite Etapa 3 | Acetato de potássio | Dioxano Etapa 4 | THF: Água Etapa 5: Dioxano | Durante a noite Etapa 6 | Etanol
[0525] Etapa-1: Síntese de G6-bromo-8-cloro-4-isopropil-2H- benzo[b][1 4]Joxazin-3(4H)-ona: A uma solução agitada de 6-bromo-8- cloro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (2000 mg, 7,6 mmoles, 1 equiv.) em DMF (20 ml), foi adicionado NaH (610 mg, 15,2 mmoles, 2 equiv.) e iodeto de isopropila (1,5 ml, 15,2 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar a 80ºC por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 ml) e água (100 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 6-bromo-8-cloro-4-isopro- pil-2H-benzo[b][1,4]Joxazin-3(4H)-ona (700 mg, 95%) como um com- posto sólido esbranquiçado. LCMS: 260 [M+H]*
[0526] Etapa-2: Síntese de 6-bromo-8-cloro-4-isopropil-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1,4]oxazina: A uma solução agitada de 6-bromo-8-cloro-4- isopropil-2H-benzo[b][1,4Joxazin-3(4H)-ona (650 mg, 2,1 mmoles, 1 equiv.) em THF (15 ml), foi adicionado BH3.DMS (2 M em THF) (4 ml, 8,5 mmoles, 4 equiv.) a 0ºC em gotas. A mistura de reação foi deixada agitar a 80ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por
TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi resfri- ada bruscamente com solução saturada de NaHCO; (50 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml! x 2). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 6-bromo-8-cloro-4-isopropil-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1 4Joxazina (550 mg, 89%) como um composto de óleo transparente. LCMS: 290 [M+H]*
[0527] Etapa-3: Síntese de 8-cloro-4-isopropil-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina: 6-bromo- 8-cloro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxazina (550 mg, 1,9 mmol, 1 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-i1)-1,3,2-dioxaborolano (725 mg, 2,8 mmoles, 1,5 equiv.), acetato de potássio (466 mg, 4,7 mmoles, 2,5 equiv.) e dioxano (10 ml) foram carregados em uma garrafa de vidro de 25 ml. Purgou-se a mistura de reação com gás nitrogênio por 15 min, Pd(dppf)CI2. DOM (78 mg, 0,09 mmol, 0,05 equiv.) foi adicionado à mistura acima e a mistura de reação foi deixada agitar a 100ºC por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). À camada orgânica foi lavada com salmoura (100 ml) e água (100 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 8-cloro-4-isopropil-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (600 mg, 94%) como um composto viscoso marrom-escuro. LCMS: 338 [M+H]*
[0528] Etapa-4: Síntese de 8-cloro-6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)- 4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina: A uma solução agi- tada de 2, 4-dicloro-5-fluoropirimidina (150 mg, 0,9 mmol, 1 equiv.) em THF: Água (1:1= 10 ml), foram adicionados 8-cloro-4-isopropil-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-2H-
benzol[b][1,4]Joxazina (305 mg, 0,9 mmol, 1 equiv.), carbonato de potás- sio (248 mg, 1,8 mmol, 2 equiv.) e Pd(PPh3)a (52 mg, 0,04 mmol, 0,05 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar a 80ºC por 3 h. O pro- gresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 8- cloro-6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]Joxazina (300 mg, 81%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 342 [M+H]*
[0529] Etapa-5: Síntese de 4-(4-((4-(8-cloro-4-isopropil-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)-2-fluorofe- nil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 8-cloro-6- (2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]Joxazina (100 mg, 0,29 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 4-(4-amino-2-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (95 mg, 0,32 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (142 mg, 0,43 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi purgada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (1,3 mg, 0,005 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (7 mg, 0,01 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O pro- gresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 4-(4-((4-
(8-cloro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-5-fluoropi- rimidin-2-il)amino)-2-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (30 mg, 17%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 601 [M+H]*
[0530] Etapa-6: Síntese de 4-(8-cloro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(piperazin-1-il)fenil)piri- midin-2-amina: 4-(4-((4-(8-cloro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)-S-fluoropirimidin-2-il)amino)-2-fluorofenil)pipe- razina-1-carboxilato de terc-butila (30 mg, 0,05 mmol, 1 equiv.) foi to- mado em 1,25 M de HCI em etanol (5 ml) e a mistura de reação resul- tante foi deixada agitar a 50ºC por 1h. O progresso da reação foi moni- torado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob liofilizador para obter 4- (8-cloro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N- (3-fluoro-4-(piperazin-1-il)fenil)pirimidin-2-amina (25 mg, 93%) como um composto sólido de cor vermelho-tijolo. LCMS: 501 [M+H]*; "HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,82 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,58 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 15,0,2,5 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,04 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 4,33 (d, J= 4,0 Hz, 2H), 4,16 (p, J=6,7 Hz, 1H), 3,31 (t, J= 4,2 Hz, 2H), 3,23 (q, J = 4,3 Hz, 4H), 3,20 — 3,13 (m,4H), 1,19 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-48: Síntese de 2-(dimetilamino)-1-(4-(4-((5-fluoro- 4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin- 2-il)amino)fenil)piperazin-1-il)etan-1-ona. (Composto 440) CÓ O. tn TO, EE Tio, Em r Bos So Etapa 2 XT UA,
A
[0531] Etapa-1: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)pirimidin-2- amina: Uma solução de 4-(4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (110 mg, 0,419 mmol, 1 equiv.) em 1,25 M de HCI em etanol (4 ml) foi deixada agitar por 1 h a 50ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(4-(piperazin-1-il)fe- nil)pirimidin-2-amina (70 mg) como um resíduo oleoso. LCMS: 467 [M+H]'
[0532] Etapa-2: Síntese de 2-(dimetilamino)-1-(4-(4-((5-fluoro-4-(8- fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- i)>amino)fenil)piperazin-1-il)etan-1-ona: A uma solução de 5-fluoro-4-(8- fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(4-(pipera- zin-1-i)fenil)pirimidin-2-amina (70 mg, 0,15 mmol, 1 equiv.) em DMF (4 mi), foi adicionado dimetil glicina (24 mg, 0,22 mmol, 1,5 equiv.) seguido pela adição de HATU (84 mg, 0,22 mmol, 1,5 equiv.) e DIPEA (48 mg, 0,37 mmol, 2,5 equiv.). A mistura resultante foi deixada agitar à tempe- ratura ambiente por 2 h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e extraída com EtOAc (15 ml). A camada orgânica foi la- vada com água (50 ml x 6) e salmoura (50 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar 2-(dimetila- mino)-1-(4-(4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)piperazin-1-il)etan-1- ona (10 mg) como um sólido amarelo-claro. LCMS: 552 [M+H]*; "HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,45 (s, 1H), 8,50 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,60 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,15 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 6,91
(d, J=8,5 Hz, 2H), 4,29 (t, J= 4,3 Hz, 2H), 4,13 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 3,68 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,10 (s, 2H), 3,06 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,03 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,19 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-49: Síntese de 2-(dimetilamino)-1-(4-(6-((5-fluoro- 4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin- 2-il)amino)piridin-3-il)piperazin-1-il)etan-1-0na. (Composto 441) nu N. ae vv GQ eo nº a AN t e AL des UTC: - qd SO scan F ' (TO O —— — —— A pósai Ns NO É eee O o [D entendo, Meu Step-1 Te Boc 100%, Overnight Begmo Steps Fr o. Ho no r Ox Ne TT o A, A DS Dr DIPEA, HATU, COMA, E MESTIÇOS A pat DA a NS ' nei Legendas da figura: Etapa 1 | Água | Durante a noite Etapa 2 | Etanol | Água Etapa 3 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite Etapa 4 | HCl em Etanol Etapa 5 | Durante a noite
[0533] Etapa-1: Síntese 4-(6-nitropiridin-3-il) piperazina-1-carboxi- lato de terc-butila: A uma solução agitada de 5-bromo-2-nitropiridina (1500 mg, 7,4 mmoles, 1 equiv.) em DMSO (10 ml), foi adicionado K2CO;3 (1532 mg, 11,1 mmoles, 1 equiv.), água (5 ml) e piperazina-1- carboxilato de terc-butila (2072 mg, 11,1 mmoles, 1 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O pro- gresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (100 ml), o sólido observado foi filtrado e seco sob vácuo para obter 4-(6-nitropiridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (1800 mg, 79%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 309 IM+HT'
[0534] Etapa-2: Síntese de 4-(6-aminopiridin-3-il) piperazina-1-car- boxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 4-(6-nitropiridin-3-il)pi- perazina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,6 mmol, 1 equiv.) em etanol (8 ml), água (2 ml), foi adicionado pó de ferro (269 mg, 4,8 mmo- les, 3 equiv.) e cloreto de amônio (173 mg, 3,2 mmoles, 2 equiv.). À mistura de reação resultante foi deixada agitar a 90º por 1h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de celite e o filtrado foi concen- trado sob pressão reduzida para obter 4-(6-aminopiridin-3-il) piperazina- 1-carboxilato de terc-butila (350 mg, 78%) como um composto sólido marrom-escuro. LCMS: 279 [M+H]*
[0535] Etapa-3: Síntese de 4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3- iN)piperazina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2-cloro-5- fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]Joxazina (150 mg, 0,46 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 4-(6-aminopiridin-3-il) piperazina-1-carboxilato de terc- butila (141 mg, 0,5 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (225 mg, 0,69 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás ni- trogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,009 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (12 mg, 0,018 mmol, 0,04 equiv.). À mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraliu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 4-(6-((5-fluoro-4- (8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)piridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg,
38%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 568 [M+H]*
[0536] Etapa-4: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(piperazin-1-il)piridin-2-il)pirimi- din-2-amina: 4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,17 mmol, 1 equiv.) foi tomado em 1,25 M de HCl em etanol (5 ml) e a mistura de reação resultante foi deixada agitar a 50ºC por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob liofilizador para obter 5-fluoro-4-(8- fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(pipe- razin-1-il)piridin-2-il)pirimidin-2-amina (85 mg, 97%) como um composto sólido marrom. LCMS: 468 [M+H]*
[0537] Etapa-5: Síntese de 2-(dimetilamino)-1-(4-(6-((5-fluoro-4-(8- fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)piridin-3-il)piperazin-1-il)etan-1-0na: A uma solução agitada de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6- il)- N-(5-(piperazin-1-il)piridin-2-il)pirimidin-2-amina (70 mg, 0,13 mmol, 1 equiv.) em DMF (5 ml), foram adicionados dimetilglicina (17 mg, 0,16 mmol, 1,2 equiv.), DIPEA (0,09 ml, 0,52 mmol, 4 equiv.) e HATU (89 mg, 0,23 mmol, 1,8 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar durante a noite à RT. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e extraída com acetato de etila (80 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml), solução de salmoura (50 ml). A camada orgâ- nica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão re- duzida para obter o composto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 2-(dimetilamino)-1-(4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piri-
din-3-il)piperazin-1-il)etan-1-0na (25 mg, 32%) como um composto só- lido de cor amarela. LCMS: 553 [M+H]*; *!HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,71 (s, 1H), 8,56 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,07 — 8,00 (m, 2H), 7,46 (s,1H), 7,42 (dd, J = 9,2, 3,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,30 (t, J= 4,2 Hz, 2H), 4,15 (p, J = 6,6Hz, 1H), 3,70 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,61 (t, J= 5,3 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,16 — 3,04 (m, 6H), 2,19 (s, 6H),1,19 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-50: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2- iN)pirimidin-2-amina.(Composto 442)
BA 1-8. 2 Pp À [0a À. so Y — H,7 Balloon DN k e o 7 o Na2COs, PA(PPhs)2Clo, C Ethanol, RT, 3h SN ONH? Dioxane, water, 100ºC, N ” o Step-1 O Step-2 o e DA, m : C Ne! 7 at MC À ( x CO x O 25 EtoHHCI SN o 3 LD EX NON ON J 1h, 50ºC o Cs2COz,Pd2(OAc),, o F BINAP, Dioxane, 100ºC, F Step-4 16 Step-3 Acetic acid, HCHO, 2 F 2 F NaCNBH;, DCE Ss | nã | S Cone EE! Ss ) nã ) S Rh | 7 9 o” RT,30min À na o Step-5 F Step-6 Fr Legendas da figura: Etapa 1 | Dioxano | Água Etapa 2 | Balão de H> | Etanol | Água Etapa 3 | Dioxano Etapa 4 Etapa 5 | Ácido acético Etapa 6 | HCI concentrado | Etanol
[0538] Etapa-1: Síntese de G6-nitro-3',6'-di-hidro-[3,4'-bipiridina]- 1'(2'H)-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 5-bromo-2-nitropiri- dina (10 g, 49 mmoles, 1 equiv.) em dioxano (90 ml) e água (10 ml), foi adicionado 4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il)-3, 6-di-hidro- piridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (15,23 g, 49 mmoles, 1 equiv.). Carbonato de sódio (15,58 g, 147 mmoles, 3 eq.) foi adicionado à mis- tura de reação à temperatura ambiente e nitrogênio foi purgado por 15 minutos. PA(PPh3)2Cl2 (343 mg, 0,49 mmol, 1 % em mol) foi adicionado e nitrogênio foi novamente purgado por 10 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 100ºC por 16 h. TLC (50% de acetato de etila: hexano) mostrou que o material de partida foi consumido. Após conclusão da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida. Acetato de etila (1000 ml) foi adicionado à mistura de reação e a fase orgânica foi sepa- rada. A camada de acetato de etila foi lavada com água (200 m! x 3), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-Flash para gerar 6-nitro-3',6'-di-hidro-[3,4'-bipiridina]-1º(2'H)-car- boxilato de terc-butila (10,2 9, 67,5%) como sólido branco. LCMS: 276 [M+H]'
[0539] Etapa-2: Síntese de 4-(6-aminopiridin-3-il)piperidina-1-car- boxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 6-nitro-3',6"-di-hidro- [3,4'-bipiridina]-1"(2'H)-carboxilato de terc-butila (10,2 g, 33,4 mmoles, 1 equiv.) em etanol (400 ml), foi adicionado Pd/C (10% p/p, 2 g). A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2h sob ba- lão de hidrogênio. TLC (50% EA: hexano) mostrou que o material de partida foi consumido. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de celite que foi lavada com etanol (100 ml x 2). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar 4-(6-aminopiridin-3- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (10 g, >100%) como um óleo transparente. LCMS: 278 [M+H]*
[0540] Etapa-3: Síntese de 4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)pi-
peridina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2-cloro-5-flu- oropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]0oxa- zina (10,6 g, 32 mmoles, 1 equiv.) em dioxano (160 ml), foi adicionado 4-(5-aminopiridin-2-il) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (10 g, 36 mmoles, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (20,8 g, 64 mmoles, 2 equiv.), e nitrogênio foi purgado por 15 minutos. Acetato de paládio (2 mg, 0,009 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (12 mg, 0,018 mmol, 0,04 equiv.) foram adicionados e nitrogênio foi novamente purgado por 10 minutos. A mis- tura de reação foi aquecida a 100ºC por 16 h. TLC (50% de acetato de etila: hexano) mostrou que o material de partida foi consumido. Após conclusão da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida. Acetato de etila (1000 ml) foi adicionado à mistura de reação e a fase orgânica foi separada. A camada de acetato de etila foi lavada com água (200 ml x 3), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combi-Flash usando 0-40% de acetato de etila: Hexano para gerar 4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)piperidina-1-car- boxilato de terc-butila (7 9, 38%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 567 [M+H]*
[0541] Etapa-4: Síntese de cloridrato de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin -6-il) -N-(5-(piperidin-4-il)piri- din-2-il)pirimidin-2-amina: Uma solução de 4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4- isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)pi- ridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (7 g, 0,1 mmol, 1 equiv.) foi carregada em etanol (60 ml) e 4 M de HCl em dioxano (40 ml) foi adicionado nela. A solução foi agitada por 1h a 50ºC. TLC (50% de ace- tato de etila: hexano) e LCMS mostrou que o material de partida foi con- sumido. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida e basificado com NaHCO3 saturado (-100 ml) até pH=7-8. O sólido obtido foi filtrado sob vácuo e lavado com água (100 ml x 3). Com- posto foi ainda seco em vácuo para gerar cloridrato de 5-fluoro-4-(8- fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(piperi- din-4-il)piridin-2-il)pirimidin-2-amina (5,2 g, 90,2%) como um sólido ama- relo. LCMS: 467 [M+H]*
[0542] Etapa-5: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2- iN)pirimidin-2-amina: A uma solução agitada de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(6-(piperidin-4-il)piri- din-3-il)pirimidin-2-amina (4 g, 8,56 mmoles, 1 equiv.) em DCE (40 ml), foi adicionado formaldeído (40% em água) (2,31 g, 77,04 mmoles, 9 equiv.), ácido acético (2,57 g, 42,8 mmoles, 5 equiv.). A mistura de rea- ção foi agitada à temperatura ambiente por 1h. A mistura de reação foi arrefecida para 0ºC. NaCNBH;3 (1,61 g, 25,68 mmoles, 3 equiv.) foi adi- cionado à mistura acima e a mistura de reação foi deixada chegar à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2h. TLC (10% de MeOH: DCM) e LCMS mostraram que o material de partida foi consumido. Após o término, a mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e concentrada sob pressão reduzida. Solu- ção de bicarbonato saturada (100 ml) foi adicionada no material bruto e o sólido obtido foi filtrado sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (4100-200) usando 0-7% de MeOH: DCM para gerar base livre de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-il)pirimidin- 2-amina (1,42 g, 34,5%) como um sólido amarelo. LCMS: 481 [M+H]*
[0543] Etapa-6: Síntese de cloridrato de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(1-metilpiperidin-4- il)piridin-2-il)pirimidin-2-amina: Em 250 ml de RBF, base livre de 5-flu- oro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-
(5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-il)pirimidin-2-amina (1,41 9, 2,93 mmo- les, 1eq.) foi suspensa em etanol (100 ml) e aquecida para refluxo até a suspensão se tornar solução clara.
A mistura de reação foi arrefecida para temperatura ambiente.
Ácido clorídrico, 35% (611 mg, 5,86 mmo- les, 2 eq.) dissolvido em etanol (10 ml) foi adicionado à mistura de rea- ção em gotas à temperatura ambiente.
A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos.
A mistura de reação foi concen- trada sob pressão reduzida.
MTBE (100 ml) foi adicionado à mistura de reação e o sólido obtido foi filtrado sob vácuo.
O composto sólido foi lavado com terc-butil éter de metila (100 ml) e seco em forno a vácuo a 55ºC por 16h para gerar cloridrato de sal de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(1-metilpiperidin-4- il)piridin-2-il)pirimidin-2-amina do composto do título (1,57 g, 96,9%) como sólido amarelo.
LCMS: 481 [M+1]*; *H RMN (400 MHz, DMSO-d6, sal de HCI): 5 10,61 (br. s., 1H), 8,75 (d, J = 3,51 Hz, 1H), 8,24 (s., 1H), 8,01 (s., 1H), 7,92 (d, J = 8,77 Hz, 1H), 7,44 (s., 1H), 7,22 (d, J= 11,40 Hz, 1H), 4,31 (s., 2H), 4,06 - 4,23 (m, 1H), 3,50 (d, J = 12,28 Hz, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 2,90 (m, 3H), 2,77 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,58 Hz, 6H); UPLC-LCMS: 99,93%; HPLC:99,05%
Exemplo-51: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(4-fluoro-S-(piperidin-4-il)piridin- 2-il)pirimidin-2-amina. (Composto 443)
F nH2 o 1 F do XX A OR RA K Peel Xe O) AA Nei ANÓSN s & ia Ra D. emma OPA O é To Ne NazHCO, PA(PPh3)a, O Step-2 Ló — csscosPd(oAc)z, Er Br Dioxane water, 100º, — N à BINAP, Dioxane, 100ºC, overnight Bos Boc — overnight s Step-1 Step3 Boc ei 125M Horn EMmano! IO Step-4 XxX" F “Nuno Legendas da figura: Etapa 1 | Dioxano | Água Etapa 2 | Metano! | Durante a noite Etapa 3 | Dioxano | Durante a noite Etapa 4 | HCl em Etanol
[0544] Etapa-1: Síntese de 6-amino-4-fluoro-3', 6º-di-hidro-[3, 4'-bi- piridina]-1'(2'H)-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 5-bromo-4- fluoropiridin-2-amina (500 mg, 2,6 mmoles, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-3,6-di-hidro- piridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (809 mg, 2,6 mmoles, 1 equiv.) e bicarbonato de sódio (655 mg, 7,8 mmoles, 3 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de Pd (PPh3)a (150 mg, 0,13 mmol, 0,05 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O pro- gresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e solução de salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 6-amino-4-fluoro-3',6'-di-hidro-[3,4'-bipiridina]-1'(2'H)-carbo- xilato de terc-butila (600 mg, 78%) como um composto de óleo amarelo. LCMS: 294 [M+H]*
[0545] Etapa-2: Síntese de 4-(6-amino-4-fluoropiridin-3-il) piperi- dina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 6-amino-4- fluoro-3', 6'-di-hidro-[3, 4'-bipiridina]l-1'(2'H)-carboxilato de terc-butila (300 mg, 1,02 mmol, 1 equiv.) em metanol (10 ml), foi adicionado Pd/C (20% p/p) (60 mg) sob atmosfera de H2. A mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT durante a noite. O progresso da reação foi mo- nitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão redu- zida para obter 4-(6-amino-4-fluoropiridin-3-il) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (150 mg, 50%) como um composto sólido branco. LCMS: 296 [M+H]*
[0546] Etapa-3: Síntese de 4-(4-fluoro-6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piri- din-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2- cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 4-(6-amino-4-fluoropiridin-3-il) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (97 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraliu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 4-(4-fluoro-6-((5- fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pi- rimidin-2-il)amino)piridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (17 mg, 9%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 585 [M+H]*
[0547] Etapa-4: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(4-fluoro-S-(piperidin-4-il )piridin-2- iNpirimidin-2-amina: Uma solução de 4-(4-fluoro-6-((5-fluoro-4-(8-fluoro- 4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)piridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (17 mg, 0,02 mmol, 1 equiv.) em 1,25 M de HCI em etanol (5 ml) foi deixada agitar por 1h a 50ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxa- zin-6-il)-N-(4-fluoro-5-(piperidin-4-il )piridin-2-il)pirimidin-2-amina (13 mg, 87%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 485 [M+H]* *HRMN (400MHz, DMSO-ds) 5 10,48 (s, 1H), 8,86 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 8,69 (d, J=3,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J= 10,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J= 13,6 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,19 (d, J = 11,6Hz, 1H), 4,31 (t, J= 4,2 Hz, 2H), 4,19 (p, J=6,7 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,32 (t, J = 4,4 Hz,2H), 3,06 (dt, J = 19,1, 8,9 Hz, 4H), 2,01 — 1,90 (m, 4H), 1,19 (d, JU = 6,5 Hz,6H).
Exemplo-52: Síntese de N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-i1)-5-metil-4,5,6,7-te- tra-hidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-amina. (Composto 444) 2HN o. Ã DR ms | L
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[0548] A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4- isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 5-metil-4,5,6,7-tetra-hidropi- razolo[1,5-a]pirazin-2-amina (97 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi des- gaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de ace- tato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu- se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por recristalização com metanol para obter N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidropira- zolo[1,5-a]pirazin-2-amina (30 mg, 22%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 442 [M+H]*; HRMN (400MHz, DMSO-ds) 5 9,82 (s, 1H), 8,49 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,15 (d, J = 11,5Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,30 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 4,12 (da, J= 10,1, 5,3, 4,6 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 5,4 Hz,2H), 3,54 (s, 2H), 3,25 (s, 2H), 2,83 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-53: Síntese de 1-(2-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro- 4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il )pirimidin-2- il)>amino)fenil)piperidin-4-0l.(Composto 445) e SSEÇA PQ P SODSS, QENBHE o Dos Legendas da figura: Etapa 1 | Metanol | Durante a noite Etapa 2 | Etanol | Água Etapa 3 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite
[0549] Etapa-1: Síntese de 1-(2-fluoro-4-nitrofenil) piperidin-4-01: À uma solução agitada de 1, 2-difluoro-4-nitrobenzeno (1000 mg, 6,28 mmoles, 1 equiv.) em metanol (15 ml), foi adicionado TEA (1,7 ml, 9,43 mmoles, 2 equiv.) e piperidin-4-01 (953 mg, 12,5 mmoles, 1,5 equiv.). À mistura de reação resultante foi deixada agitar a 60ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (100 ml), o sólido observado foi filtrado e seco sob vácuo para obter 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)piperidin-4-01 (1300 mg, 86%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 241 [M+H]*
[0550] Etapa-2: Síntese de 1-(4-amino-2-fluorofenil) piperidin-4-ol: A uma solução agitada de 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)piperidin-4-01 (500 mg, 2,08 mmoles, 1 equiv.) em etanol! (8 ml), água (2 ml), foi adicionado pó de ferro (350 mg, 6,25 mmoles, 3 equiv.) e cloreto de amônio (225 mg, 4,16 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 90º por 1h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LOMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de ce- lite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 1-(4- amino-2-fluorofenil) piperidin-4-0l (350 mg, 80%) como um composto sólido marrom-escuro. LCMS: 211 [M+H]*
[0551] Etapa-3: Síntese de 1-(2-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)fe- nil)piperidin-4-01: A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-i)-8- fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 1-(4-amino-2-fluoro- fenil)piperidin-4-01 (69 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de palá- dio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC du- rante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sul- fato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por recristalização com metanol para obter 1-(2-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1 4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)piperidin-4-0l (70 mg, 45%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 500 [M+H]*; 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,72 (s, 1H), 8,56 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 15,2, 2,5 Hz, 1H),7,43 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 8,9, 24 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 4,68 (d, J= 4,1 Hz, 1H), 4,33 — 4,26 (m, 2H), 4,15 (h, J = 6,7 Hz, 1H), 3,58 (tt, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 3,31 (s, 2H),3,16 (dt, J = 10,0, 4,4 Hz, 2H), 2,71 (d J= 9,5 Hz, 2H), 1,83 (dt, J = 12,2, 4,2 Hz, 2H), 1,61 — 1,47 (m,2H), 1,18 (d, J= 6,4 Hz, 6H).
Exemplo-54: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-morfolinopiridin-2-il)pirimidin- 2-amina. (Composto 446) o. o K o Fe, NH4CI, Nnã2 PO o. À Ge Cimo Ne CO "Ee Quem 1 CO Step- Legendas da figura: Etapa 1 | Durante a noite Etapa 2 | Etanol | Água Etapa 3 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite
[0552] Etapa-1: Síntese de 4-(6-nitropiridin-3-il) morfolina: A uma solução agitada de 5-bromo-2-nitropiridina (500 mg, 2,47 mmoles, 1 equiv.) em DMSO (10 ml), foi adicionado TEA (0,7 ml, 4,94 mmoles, 2 equiv.) e morfolina (323 mg, 3,7 mmoles, 1,5 equiv.). A mistura de rea- ção resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (100 ml), o sólido observado foi filtrado e seco sob vácuo para obter 4-(6-nitropiridin-3-il) morfolina (500 mg, 97%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 210 [M+H]*
[0553] Etapa-2: Síntese de 5-morfolinopiridin-2-amina: A uma solu- ção agitada de 4-(6-nitropiridin-3-il) morfolina (500 mg, 2,39 mmoles, 1 equiv.) em etanol (8 ml), água (2 ml), foi adicionado pó de ferro (402 mg, 7,17 mmoles, 3 equiv.) e cloreto de amônio (258 mg, 4,78 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 90º por 1h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 5-morfolinopiridin-2- amina (300 mg, 70%) como um composto sólido marrom-escuro. LCMS: 180 [M+H]*
[0554] Etapa-3: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)- N-(5-morfolinopiridin-2-il)pirimidin-2- amina: A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 5-morfolinopiridin-2-amina (59 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de re- ação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). À camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e con- centrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi puri- ficado por HPLC de fase reversa para obter 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)- N-(5-morfolinopiridin-2- iNpirimidin-2-amina (40 mg, 28%) como um composto sólido de cor ama- rela. LCMS: 469 [M+H]*; "HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,53 (d, J =
3,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,38(dd, JU = 9,1, 3,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,31 — 4,24 (m, 2H), 4,11 (p, J= 6,6 Hz, 1H), 3,74 (tJ = 4,7 Hz, 4H), 3,28 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 3,07 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 1,16 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-55: Síntese de 1-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopro- pil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin- 3-il)piperidin-4-01. (Composto 447) X OQ OO ass Se O EYE ! CO É mem O ce O EESC O, Step-1 oH or 100ºC, Overnight ow step-s Legendas da figura: Etapa 1 | Durante a noite Etapa 2 | Etanol | Água Etapa 3 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite
[0555] Etapa-1: Síntese de 1-(6-nitropiridin-3-il) piperidin-4-01: À uma solução agitada de 5-bromo-2-nitropiridina (1000 mg, 4,95 mmoles, 1 equiv.) em DMSO (15 ml), foi adicionado K2CO;3 (1366 mg, 9,9 mmo- les, 2 equiv.) e piperidin-4-01 (750 mg, 7,42 mmoles, 1,5 equiv.). A mis- tura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da rea- ção, diluiu-se com água (100 ml), o sólido observado foi filtrado e seco sob vácuo para obter 1-(6-nitropiridin-3-il)piperidin-4-01 (900 mg, 82%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 224 [M+H]*
[0556] Etapa-2: Síntese de 1-(6-aminopiridin-3-il) piperidin-4-01: À uma solução agitada de 1-(6-nitropiridin-3-il)piperidin-4-01 (500 mg, 2,24 mmoles, 1 equiv.) em etanol (8 ml), água (2 ml), foi adicionado pó de ferro (377 mg, 6,72 mmoles, 3 equiv.) e cloreto de amônio (242 mg, 4,48 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 90º por 1h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS.
Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de ce- lite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 1-(6- aminopiridin-3-il)piperidin-4-01 (350 mg, 81%) como um composto sólido marrom-escuro. LCMS: 194 [M+H]*
[0557] Etapa-3: Síntese de 1-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3- il)piperidin-4-01: A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-flu- oro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 1-(6-aminopiridin-3-il)pipe- ridin-4-01 (64 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). À mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por recristalização com metanol para obter 1-(6-((5-fluoro-4- (8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)piridin-3-il)piperidin-4-01 (20 mg, 14%) como um composto só- lido de cor amarela. LCMS: 483 [M+H]*; *!HRMN (400 MHz, DMSO-d6) ô 8,69 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,00 — 7,91 (m, 1H), 7,88 (d, J = 3,0 Hz, 1H),7,70 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,19 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 4,12 (p, J = 6,6Hz, 1H), 3,67 (p, J = 6,8, 6,1 Hz, 3H), 3,30 (t, Jy = 4,2 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 10,7 Hz, 2H), 1,85 (dd, JU =12,8, 4,9 Hz, 2H), 1,51 (dtd, J = 13,1, 9,0, 3,8 Hz, 2H), 1,17 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-56: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-
iN)pirimidin-2-amina. (Composto 448) o F o-N NH2 o. Á Br Fx Td O F So É R N e, anol No QE Neem 2 A AQ Boc Cesium carbonate, |. nº ECO PAlOAO)z, Y" i DMF, 120º Doc Step2 Boc BINAP, 100 ºC, A step1 overnight. Lo * r Boc HCl in Ethanol (1.25 M), Nx 2 50ºC, 1h mAh = x Step4 He H RS J o
F Legendas da figura: Etapa 1 | Carbonato de césio Etapa 2 | Etanol | Água Etapa 3 | Durante a noite Etapa 4 | Etanol
[0558] Etapa-1: Síntese de 4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 4-bromopiperidina- 1-carboxilato de terc-butila (1000 mg, 8,7 mmoles, 1 equiv.) em DMF (15 ml), foi adicionado Cs2CO;3 (5672 mg, 17,4 mmoles, 1 equiv.) e 4- nitro-1H-pirazol (2693 mg, 10,2 mmoles, 1,2 equiv.). A mistura de rea- ção resultante foi deixada agitar a 120ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (100 ml) e extraiu-se com acetato de etila (150 mlx 2). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e solução de sal- moura (100 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 4-(4-nitro-1H-pira- zol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2500 mg, 96%) como um composto sólido branco. LCMS: 241 [M-t-But+H]*
[0559] Etapa-2: Síntese de 4-(4-amino-1H-pirazol-1-il) piperidina-1- carboxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 4-(4-nitro-1H-pira- zol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1000 mg, 3,37 mmoles, 1 equiv.) em etanol (10 ml), água (3ml), foi adicionado pó de ferro (566 mg, 10,11 mmoles, 3 equiv.) e cloreto de amônio (364 mg, 6,74 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 90º por 1h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 4-(4-amino-1H-pirazol-1- il) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (400 mg, 44%) como um com- posto sólido marrom-escuro. LCMS: 267 [M+H]*
[0560] Etapa-3: Síntese de 4-(4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4])oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol- 1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2-cloro- B-fluoropirimidin-4-i1)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 4-(4-amino-1H-pirazol-1-il) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (88 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). À mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 4-(4-((5-fluoro-4-(8-flu- oro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (20 mg, 12%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 556 [M+H]*
[0561] Etapa-4: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hi-
dro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-6-il)-N-(1-(piperidin-4-i1)-1H-pirazol-4-il)piri- midin-2-amina: — 4-(4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (mg, mmol, 1 equiv.) foi tomado em 1,25 M de HCl em etanol (5 ml) e a mistura de reação resultante foi deixada agitar a 50ºC por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob liofilizador para obter 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(1-(piperidin-4-i1)-1H- pirazol-4-il)pirimidin-2-amina (15 mg, 83%) como um composto sólido de cor laranja. LCMS: 456 [M+H]*; "HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,53 (s, 1H), 8,50 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,13 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,44 (tt, J = 10,0,5,1 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 4,12 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 3,31 (t, J= 4,3 Hz, 2H), 3,04 (q, J = 11,1 Hz, 2H), 2,14 (tt, J = 11,0, 5,2 Hz, 4H), 1,18 (d, J =6,5 Hz, 6H).
Exemplo-57: Síntese de 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-fluoro-4- ((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6- iN)pirimidin-2-il)amino)fenil)piperazin-1-il)etan-1-ona. (Composto 449) E de Ao DAS Bean me “O CX ROO RE Ro ) F Do F º
[0562] A uma solução de cloridrato de 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(pipe- razin-1-il)fenil)-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]o0xa- zin-6-il)pirimidin-2-amina (50 mg, 0,1 mmol, 1 equiv.) em DMF (3 ml), foi adicionado dimetil glicina (16 mg, 0,15 mmol, 1,5 equiv.) seguido pela adição de HATU (57 mg, 0,15 mmol, 1,5 equiv.) e DIPEA (33 mg, 0,25 mmol, 2,5 equiv.). A mistura resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente por 2 h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e extraída com EtOAc (12 ml). A camada orgânica foi lavada com água (5 ml x 6) e salmoura (5 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto foi puri- ficado por HPLC de fase reversa para gerar 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-flu- oro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)piperazin-1-il)etan-1- ona (30 mg) como um sólido amarelo-claro. LCMS: 570 [M+H]*; "HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,76 (s, 1H), 8,57 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=15,0, 2,5 Hz, 1H),7,43 (s, 1H), 7,41 — 7,34 (m, 1H), 7,16 (d, J= 11,8 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 4,34 — 4,27 (m, 2H),4,16 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,60 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,22 (s, 2H), 2,93 (dt, J= 18,9, 5,3 Hz,8H), 2,25 (s, 6H), 1,19 (d, JU = 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-58: Síntese de 2-(dimetilamino)-1-(4-(6-((5-fluoro- 4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin- 2-il)amino)piridin-3-il)piperidin-1-il)etan-1-ona. (Composto 450) e F
O Ú O O Z II PA aee A IA 2 ; = nH Etapa3 T
[0563] Etapa-1: Síntese de 2-(dimetilamino)-1-(4-(6-((5-fluoro-4-(8- fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)piridin-3-il)piperidin-1-il)etan-1-o0na: A uma solução agitada de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6- il)- N-(5-(piperidin-4-il )piridin-2-il )pirimidin-2-amina (160 mg, 0,31 mmol, 1 equiv.) em DMF (3 ml), foram adicionados dimetilglicina (39 mg, 0,38 mmol, 1,2 equiv.), DIPEA (0,2 ml, 1,24 mmol, 4 equiv.) e HATU (212 mg, 0,55 mmol, 1,8 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar por 3h à RT. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (10 ml), o sólido observado foi filtrado e purificado por recristalização com metanol para obter 2-(dimetilamino)-1-(4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)pipe- ridin-1-i)etan-1-o0na (100 mg, 65%) como um composto sólido de cor esbranquiçada. LCMS: 552 [M+H]*; *!HRMN (400 MHz, DMSO-d6) à 9,92 (s, 1H), 8,61 (d, JU = 3,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,5Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,19 (d, J= 11,8 Hz, 1H),4,52 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 4,16 (p, J=6,4 Hz, 1H), 3,86 (d, J= 14,0 Hz, 2H), 3,39 (d, J= 12,7 Hz, 2H), 3,15 (dd, J = 15,7, 9,1 Hz, 1H), 2,93 — 2,67 (m, 3H), 2,62 (s, 6H), 1,90 — 1,81 (m, 2H), 1,64 (t, J = 12,2Hz, 1H), 1,57 — 1,43 (m, 1H), 1,19 (d, J= 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-59: Síntese de 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-fluoro-4- ((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4 di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6- il)pirimidin-2-il)amino)fenil)piperidin-1-il)etan-1-o0na. (Composto 451)
F F Ox do Or O do DP “o Etapa3 T
[0564] Etapa-1: Síntese de 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-fluoro-4-((5-flu- oro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)piri- midin-2-il)amino)fenil)piperidin-1-il)etan-1-0na: A uma solução agitada de 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(piperidin-4-il)fenil)-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina (180 mg, 0,34 mmol, 1 equiv.) em DMF (3 ml), foram adicionados dimetil glicina (43 mg, 0,41 mmol, 1,2 equiv.), DIPEA (0,2 ml, 1,24 mmol, 4 equiv.) e HATU (233 mg, 0,61 mmol, 1,8 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar por 3h à RT. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (10 ml), o sólido observado foi filtrado e purificado por HPLC de fase reversa para obter 2-(dimetilamino)-1-(4-(2-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)fe- nil)piperidin-1-il)etan-1-0na (40 mg, 23%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 569 [M+H]*; *HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,87 (s, 1H), 8,59 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 13,6, 2,1 Hz, 1H),7,45 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,23 — 7,12 (m, 2H), 4,50 (d, J= 12,1 Hz, 1H), 4,33 — 4,26(m, 2H), 4,17 (dd, J = 12,9, 6,5 Hz, 2H), 3,34 — 3,27 (m, 2H), 3,07 (dq, J = 45,8, 11,8, 10,5 Hz, 4H), 2,61(d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,19 (s, 6H), 1,79 — 1,70 (m, 2H), 1,61 (dt, J = 14,4, 7,3 Hz, 1H), 1,49 (td, J = 12,5,4,3 Hz, 1H), 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-60: Síntese de 4-(4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopro- pil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-1H-pi- razol-1-il)ciclo-hexan-1-ol. (Composto 452) o o o o=N, o-N % oe Õ Pesaro 9 "oO Td NaBH,, methanol, W OºCtoRT Q H Q 0ºC to RT, "O rep K2CO3,DNMF, top. 1 IJ gore ovemion J Step-3 a F Step-4 | NHLEL Fe, Ethanol, o. jater, 90ºC, e RES, ro (OA N A «e Os nº H J CSzCO;, PA(OAC)2, OQ o BINAP, 100ºC, F overnight Step-5 ou Legendas da figura: Etapa 1 | Cloreto de mesila Etapa 2 | Durante a noite Etapa 3 | Metanol | Durante a noite Etapa 4 | Etanol | Água Etapa 5 | Durante a noite
[0565] Etapa-1: Síntese de metanossulfonato de 4-oxociclo-hexila: A uma solução agitada de 4-hidroxiciclo-hexan-1-ona (1000 mg, 8,7 mmoles, 1 equiv.) em DCM (15 ml), foi adicionado TEA (1,2 ml, 8,7 mmoles, 1 equiv.). Arrefeceu-se a mistura de reação para 0ºC, seguido pela adição de cloreto de mesila (0,7 ml, 8,7 mmoles, 1 equiv.). Elevou-
se a temperatura para RT e a mistura de reação resultante foi deixada agitar durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (50 ml) e extraída com DCM (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e solução de salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter meta- nossulfonato de 4-oxociclo-hexila (1300 mg, 77%) como um composto de óleo amarelo.
[0566] Etapa-2: Síntese de 4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il) ciclo-hexan-1- ona: A uma solução agitada de metanossulfonato de 4-o0xociclo-hexila (600 mg, 5,3 mmoles, 1 equiv.) em DMF (10 ml), foi adicionado K2CO;3 (1463 mg, 10,6 mmoles, 2 equiv.) e 4-nitro-1H-pirazol (1223 mg, 6,37 mmoles, 1,2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 80ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (50 ml) e extraída com EtOAc (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e solução de salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o pro- duto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)ciclo-hexan-1-ona (400 mg, 36%) como um composto sólido marrom. LCMS: 210 [M+H]*
[0567] Etapa-3: Síntese de 4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il) ciclo-hexan-1- ol: A uma solução agitada de 4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il) ciclo-hexan-1- ona (400 mg, 1,91 mmol, 1 equiv.) em metanol (10 ml), foi adicionado NaBH, (145 mg, 3,82 mmoles, 2 equiv.) a 0ºC. Elevou-se a temperatura para RT e a mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida, o re- síduo obtido foi diluído com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (150 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 4-(4-nitro-1H-pira- zol-1-il)ciclo-hexan-1-01l (400 mg, 87%) como um composto sólido es- branquiçado. LCMS: 212 [M+H]*
[0568] Etapa-4: Síntese de 4-(4-amino-1H-pirazol-1-il) ciclo-hexan- 1-0l: A uma solução agitada de 4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)ciclo-hexan-1- ol (300 mg, 1,42 mmol, 1 equiv.) em etanol (8 ml), água (2 ml), foi adici- onado pó de ferro (239 mg, 4,26 mmoles, 3 equiv.) e cloreto de amônio (154 mg, 2,84 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação resultante foi dei- xada agitar a 90º por 1h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LOCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para ob- ter 4-(4-amino-1H-pirazol-1-il) ciclo-hexan-1-01 (350 mg, 78%) como um sólido marrom-escuro. LCMS: 182 [M+H]*
[0569] Etapa-5: Síntese de 4-(4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-1H-pira- zol-1-il)ciclo-hexan-1-0l: A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin- 4-i1)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 4-(4-amino-1H- pirazol-1-il)ciclo-hexan-1-01 (60 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi des- gaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de ace- tato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu- se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por recristalização com metanol para obter 4-(4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)ciclo-he- xan-1-01 (10 mg, 7%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 471 [M+H]*; *HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,48 (s, 1H), 8,48 (d, J= 3,9 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,35(s, 1H), 7,13 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 4,18 — 4,00 (m, 2H),3,48 (td, J = 10,2, 9,6, 4,4 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,95 (dt, J = 25,3, 7,8 Hz, 4H), 1,75 (td, J = 14,3, 13,7, 7,0 Hz, 2H),1,40 — 1,25 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-61: Síntese de 4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopro- pil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin- 3-il)-N N-dimetilpiperazina-1-carboxamida. (Composto 453) H Ao Q so NH7 a AN t oh GEO ne. CO GC mae O seo CO Entes ação Step-1 do do fonte, overmion Soceran tm step-4 o À e A o e 4 aà do oa A dA NOR Y Lone o> Her Legendas da figura: Etapa 1 | Água | Durante a noite Etapa 2 | Etanol | Água Etapa 3 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite Etapa 4 | HCl em etanol Etapa 5
[0570] Etapa-1: Síntese 4-(6-nitropiridin-3-il) piperazina-1-carboxi- lato de terc-butila: A uma solução agitada de 5-bromo-2-nitropiridina (1500 mg, 7,4 mmoles, 1 equiv.) em DMSO (10 ml), foi adicionado K2CO;3 (1532 mg, 11,1 mmoles, 1 equiv.), água (5 ml) e piperazina-1- carboxilato de terc-butila (2072 mg, 11,1 mmoles, 1 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O pro- gresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (100 ml), o sólido observado foi filtrado e seco sob vácuo para obter 4-(6-nitropiridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (1800 mg, 79%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 309 [M+H]'
[0571] Etapa-2: Síntese de 4-(6-aminopiridin-3-il) piperazina-1-car- boxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 4-(6-nitropiridin-3-il)pi- perazina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,6 mmol, 1 equiv.) em etanol (8 ml), água (2 ml), foi adicionado pó de ferro (269 mg, 4,8 mmo- les, 3 equiv.) e cloreto de amônio (173 mg, 3,2 mmoles, 2 equiv.). À mistura de reação resultante foi deixada agitar a 90º por 1h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de celite e o filtrado foi concen- trado sob pressão reduzida para obter 4-(6-aminopiridin-3-il) piperazina- 1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 67%) como um composto sólido marrom-escuro. LCMS: 279 [M+H]*
[0572] Etapa-3: Síntese de 4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila; A uma solução de 6-(2-cloro-5- fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 4-(6-aminopiridin-3-il) piperazina-1-carboxilato de terc- butila (97 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás ni- trogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). À mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extralu-se com acetato de etila
(100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 4-(6-((5-fluoro-4- (8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)piridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 57%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 568 [M+H]*
[0573] Etapa-4: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(piperazin-1-il)piridin-2-il)pirimi- din-2-amina: 4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,17 mmol, 1 equiv.) foi tomado em 1,25 M de HCl em etanol (5 ml) e a mistura de reação resultante foi deixada agitar a 50ºC por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob liofilizador para obter 5-fluoro-4-(8- fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]0xazin-6-il)-N-(5-(pipe- razin-1-il)piridin-2-il)pirimidin-2-amina (80 mg, 90%) como um composto sólido marrom. LCMS: 468 [M+H]*
[0574] Etapa-5: Síntese de 4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-i)amino)piridin-3-il)- N N-dimetilpiperazina-1-carboxamida: A uma solução agitada de 5-flu- oro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N- (5-(piperazin-1-il)piridin-2-il)pirimidin-2-amina (60 mg, 0,11 mmol, 1 equiv.) em DCM (3 ml), foi adicionado DIPEA (0,05 ml, 0,33 mmol, 3 equiv.). Arrefeceu-se a temperatura para 0ºC, seguido pela adição de cloreto de dimetilcarbâmico (0,01 ml, 0,17 mmol, 1,5 equiv.). Elevou-se a temperatura para RT e a mistura de reação foi deixada agitar por 2h à RT. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com DCM (30 ml) e lavada com água (30 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio ani- dro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 4-(6-((5-fluoro- 4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin- 2-il)amino)piridin-3-il)-N N-dimetilpiperazina-1-carboxamida (12 mg, 19%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 539 [M+H]*; 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,70 (s, 1H), 8,56 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,07 — 8,00 (m, 2H), 7,46 (s,1H), 7,41 (dd, J = 9,2, 3,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J=11,8 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 4,14 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,27 (q, J = 6,6, 5,1 Hz, 6H), 3,11 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,78 (s, 6H), 1,19 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-62: Síntese de 4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopro- pil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin- 3-il)-N N-dimetilpiperidina-1-carboxamida. (Composto 454) F ? F AO eee A TD Nº Etapa1 ne HCl AN
[0575] Etapa-1: Síntese de 4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)- N,N-dimetilpiperidina-1-carboxamida: A uma solução agitada de 5-flu- oro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N- (5-(piperazin-1-il)piridin-2-il)pirimidin-2-amina (60 mg, 0,11 mmol, 1 equiv.) em DCM (3 ml), foi adicionado DIPEA (0,05 ml, 0,33 mmol, 3 equiv.). Arrefeceu-se a temperatura para 0ºC, seguido pela adição de cloreto de dimetilcarbâmico (0,01 ml, 0,17 mmol, 1,5 equiv.). Elevou-se a temperatura para RT e a mistura de reação foi deixada agitar por 2h à RT. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com DCM (30 ml) e lavada com água (30 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio ani- dro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto,
que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 4-(6-((5-fluoro- 4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin- 2-il)amino)piridin-3-il)-N N-dimetilpiperidina-1-carboxamida (35 mo, 55%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 538 [M+H]*; 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,91 (s, 1H), 8,61 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,5Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,19 (d, J = 11,5 Hz, 1H),4,30 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 4,16 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 3,380 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,85 — 2,67 (m, 9H), 1,77 (dd, J = 13,0, 4,0 Hz, 2H), 1,60 (qd, J = 12,5, 3,9 Hz, 2H), 1,19 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-63: Síntese de 2-(dimetilamino)-1-(7-((5-fluoro-4- (8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona. (Composto 455) o. X POr o. x Dong EE spot Etapa 3
[0576] Etapa-1: Síntese de 2-(dimetilamino)-1-(7-((5-fluoro-4-(8-flu- oro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona: A uma solução agi- tada de N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-i1)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7- amina (80 mg, 0,16 mmol, 1 equiv.) em DMF (2 ml), foi adicionado di- metilglicina (21 mg, 0,2 mmol, 1 equiv.), ET3N (0,02 ml, 0,2 mmol, 1,2 equiv.), HOBt (27 mg, 0,2 mmol, 1,2 equiv.) e EDC.HCI (38 mg, 0,2 mmol, 1,2 equiv.). Deixa-se agitar a mistura durante a noite à RT. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e extraída com acetato de etila (30 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml), solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para ob- ter 2-(dimetilamino)-1-(7-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-i)etan-1-ona (15 mg, 17%) como um composto sólido de cor ama- rela. LCMS: 523 [M+H]*; "HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,64 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,62 — 7,53 (m, 2H),7,41 (s, 1H), 7,20 — 7,04 (m, 2H), 4,62 (d, J = 59,5 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 4,14 (p, J= 7,0 Hz,1H), 3,70 (dt, J = 34,7, 5,8 Hz, 2H), 3,30 (d, J= 4,8 Hz, 2H), 3,15 (s, 2H), 2,78 (dt, JU = 39,7, 5,5 Hz, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,19 (d, J= 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-64: Síntese de 2-(dimetilamino)-1-(6-((5-fluoro-4- (8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona. (Composto 456)
F C Na Ex Oy V ———. N ás toa er A O CO. Etapa 3 no
[0577] A uma solução agitada de N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-i1)-1,2,3,4-tetra-hi- droisoquinolin-6-amina (80 mg, 0,16 mmol, 1 equiv.) em DMF (2 ml), foi adicionado dimetilglicina (21 mg, 0,2 mmol, 1 equiv.), ET3N (0,02 ml, 0,2 mmol, 1,2 equiv.), HOBt (27 mg, 0,2 mmol, 1,2 equiv.) e EDC.HCI (38 mg, 0,2 mmol, 1,2 equiv.). Deixa-se agitar a mistura durante a noite à RT. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e extraída com acetato de etila (30 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml), solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por HPLC de fase re- versa para obter 2-(dimetilamino)-1-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-
3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-3,4-di-hi- droisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona (20 mg, 23%) como um composto só- lido de cor amarela. LCMS: 523 [M+H]*; *!HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 9,63 (s, 1H), 8,56 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,64 — 7,46 (m, 2H), 7,40 (s,1H), 7,21 —7,12 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 64,5 Hz, 2H), 4,30 (t, JU = 4,3 Hz, 2H),4,12 (dt, J = 11,3, 6,3 Hz, 1H), 3,70 (dt, J= 32,6, 5,8 Hz, 2H), 3,30 (d, JU = 4,8 Hz, 2H), 3,16 (s, 2H), 2,75 (dt, J = 39,4, 5,5 Hz, 2H), 2,19 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,19 (d, JU = 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-65: Síntese de (2-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4- isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- iN)>amino)fenil)(morfolino)metanona. (Composto 457) ne ” Ô nº2 AGO a o a O A MA O SA o COPOS aesraeds O sua (o 100º, Overnight o Step-2 Legendas da figura: Etapa 1 Etapa 2 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite
[0578] Etapa-1: Síntese de (4-amino-2-fluorofenil) (morfolino) meta- nona: A uma solução agitada de ácido 4-amino-2-fluorobenzoico (1000 mg, 6,45 mmoles, 1 equiv.) em DMF (5 ml), foi adicionado morfolina (0,8 ml, 9,67 mmoles, 1,5 equiv.), DIPEA (4,5 ml, 25,8 mmoles, 4 equiv.) e HATU (4408 mg, 11,6 mmoles, 1,8 equiv.). A mistura de reação foi dei- xada agitar por 3h à RT. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 3). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml), solução de salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter (4-amino-2-fluorofenil)(morfolino)meta- nona (1200 mg, 83%) como um composto viscoso de cor marrom. LCMS: 225 [M+H]*
[0579] Etapa-2: Síntese de (2-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)fe- nil)(morfolino)metanona: A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin- 4-i1)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado (4-amino-2-fluo- rofenil)(morfolino)metanona (74 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi des- gaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de ace- tato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu- se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter (2-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)fenil) (morfolino)metanona (50 mg, 32%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 514 [M+H]*; "HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,18 (s, 1H), 8,65 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,96 (dd, JU = 13,2, 2,0 Hz,1H), 7,49 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,32 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 4,30(t, J = 4,3 Hz, 2H), 4,16 (h, J = 6,6 Hz, 1H), 3,58 — 3,52 (m, 8H), 3,29 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-66: Síntese de (2-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4- isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)»>amino)fenil)(4-hidroxipiperidin-1-il)netanona. (Composto 458)
nº F Q E cms O F oH Lig So Emmett A OS Legendas da figura: Etapa 1 Etapa 2 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite
[0580] Etapa-1: Síntese de (4-amino-2-fluorofenil) (4-hidroxipiperi- din-1-il) metanona: A uma solução agitada de ácido 4-amino-2-fluoro- benzoico (1000 mg, 6,45 mmoles, 1 equiv.) em DMF (5 ml), foi adicio- nado piperidin-4-01 (967 mg, 9,67 mmoles, 1,5 equiv.), DIPEA (4,5 ml, 25,8 mmoles, 4 equiv.) e HATU (4408 mg, 11,6 mmoles, 1,8 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar por 3h à RT. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 3). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml), solução de salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter (4-amino-2-fluo- rofenil) (4-hidroxipiperidin-1-il) metanona (1200 mg, 78%) como um composto viscoso de cor marrom. LCMS: 239 [M+H]*
[0581] Etapa-2: Síntese de (2-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)fe- nil)(4-hidroxipiperidin-1-il)netanona: A uma solução de 6-(2-cloro-5-flu- oropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]0oxa- zina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foram adicionados (4-amino-2-fluorofenil)(4-hidroxipiperidin-1-il)metanona (79 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, di- luiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e con- centrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi puri- ficado por combi-flash de fase normal para obter (2-fluoro-4-((5-fluoro- 4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin- 2-il)amino)fenil)(4-hidroxipiperidin-1-il)netanona (40 mg, 25%) como um composto sólido de cor amarela clara LCMS: 528 [M+H]*; !HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,15 (s, 1H), 8,65 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,94 (dd, J= 13,1, 2,0 Hz, 1H), 7,51 — 7,41 (m, 2H), 7,28 (t, JU = 8,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 4,16(h, J = 6,6 Hz, 1H), 4,03 (d, J=12,9 Hz, 1H), 3,73 (dp, J = 8,6, 4,2, 3,7 Hz, 2H), 3,32 (t, J = 4,3 Hz, 2H),3,21 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 3,09 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 1,77 (s, 1H), 1,68 (d, J=7,3 Hz, 1H), 1,35 (dt, JU =24,5, 10,6 Hz, 2H), 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-67: Síntese de (6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3- il)(morfolino)metanona. (Composto 459) FOGE Dio Ea EE o EA O Cf Legendas da figura: Etapa 1 Etapa 2 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite Etapa 3 | HCl em etanol
[0582] Etapa-1: Síntese de (6-aminopiridin-3-il) (morfolino) meta- nona: A uma solução agitada de ácido 6-aminonicotínico (1000 mg, 7,24 mmoles, 1 equiv.) em DMF (5 ml), foram adicionados morfolina (0,8 ml,
9,65 mmoles, 1,5 equiv.), DIPEA (5 ml, 29 mmoles, 4 equiv.) e HATU (4940 mg, 13 mmoles, 1,8 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar por 3h à RT. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 3). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml), solução de salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter (6-aminopiridin-3-il) (morfolino) metanona (1200 mg, 80%) como um composto viscoso de cor marrom. LCMS: 208 [M+H]'
[0583] Etapa-2: Síntese de (6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3- iN(morfolino)metanona: A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4- iI)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foram adicionados (6-aminopi- ridin-3-il)(morfolino)metanona (68 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbo- nato de césio (147 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter (6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)(morfolino)meta- nona (40 mg, 26%) como um composto sólido de cor esbranquiçada. LCMS: 497 [M+H]*; "HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,34 (s, 1H), 8,67
(d, J=3,9 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,85 — 7,78 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,20 (d, J= 11,7 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 4,17 (p, J =8,2, 7,5 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 4,7 Hz, 4H), 3,54 (s, 4H), 3,30 (d, J = 4,8 Hz, 2H) 1,23 (s, 6H).
[0584] Etapa-3: Síntese de (6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3- il)(morfolino)metanona: (6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro- 2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)(Morfolino) metanona (10 mg, 0,02 mmol, 1 equiv.) foi tomado em 1,25 M de HCI em etanol (5 ml) e a mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 1h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob liofilizador para obter (6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3- iN(morfolino)metanona (sal de HCI) (5 mg, 45%) como um composto só- lido de cor amarela. LCMS: 497 [M+H]*; *HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 10,89 (s, 1H), 8,72 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,2Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,25- 7,17 (m, 1H), 4,31(t, J = 4,2 Hz, 2H), 4,17 (p, J = 6,4 Hz, 1H), 3,62 (s, 4H), 3,54 (s, 4H), 3,31 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 1,19 (d, J= 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-68: Síntese de (6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3- il)(4-hidroxipiperidin-1-il)metanona. (Composto 460) g. ERA ço) amante o PO NO Legendas da figura: Etapa 1 Etapa 2 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite
[0585] Etapa-1: Síntese de (6-aminopiridin-3-il) (4-hidroxipiperidin- 1-il) metanona: A uma solução agitada de ácido 6-aminonicotínico (1000 mg, 7,24 mmoles, 1 equiv.) em DMF (5 ml), foi adicionado piperidin-4-ol
(975 mg, 9,65 mmoles, 1,5 equiv.), DIPEA (5 ml, 29 mmoles, 4 equiv.) e HATU (4940 mg, 13 mmoles, 1,8 equiv.). A mistura de reação foi dei- xada agitar por 3h à RT. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 3). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml), solução de salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter (6-aminopiridin-3-il)(4-hidroxipiperidin- 1-il)metanona (1200 mg, 75%) como um composto viscoso de cor mar- rom. LCMS: 222 [M+H]*
[0586] Etapa-2: Síntese de (6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-i)(4- hidroxipiperidin-1-il)metanona: A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropiri- midin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foram adicionados (6- aminopiridin-3-il)(4-hidroxipiperidin-1-il)metanona (73 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A mis- tura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, se- guido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgâà- nica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A ca- mada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter (6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopro- pil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin- 3-il) (4-hidroxipiperidin-1-il)netanona (50 mg, 32%) como um composto sólido de cor amarela LCMS: 511 [M+H]*; "HRMN (400 MHz, DMSO-d6)
10,31 (s, 1H),8,64 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,7 Hz,1H), 7,76 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,19 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 3,9Hz, 1H), 4,29 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 4,15(p, J=7,1 Hz, 1H), 3,74 (dt, J = 9,9, 5,3 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 3,21 (td, J = 10,2, 9,4, 5,3 Hz,3H), 1,76 (d, JU = 11,9 Hz, 2H), 1,45— 1,30 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-69: Síntese de N-(4-((4-etilpiperazin-1-il) metil)-3- fluorofenil)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina. (Composto 461) ovo mam to (O O me Poco Legendas da figura: Etapa 1 | Durante a noite Etapa 2 Etapa 3 | Etanol | Água Etapa 4 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite
[0587] Etapa-1: Síntese de 1-(bromometil)-2-fluoro-4-nitrobenzeno: A uma solução agitada de 2-fluoro-1-metil-4-nitrobenzeno (1000 mg, 6,4 mmoles, 1 equiv.) em CCla (15 ml), foi adicionado NBS (1139 mg, 6,4 mmoles, 1 equiv.) e AIBN (210 mg, 1,28 mmol, 0,2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 80ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por LCMS e TLC. Após o término da reação, diluiu-se com água (50 ml), e extraída com acetato de etila (150 ml). À camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e con- centrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi puri- ficado por combi-flash de fase normal para obter 1-(bromometil)-2-flu-
oro-4-nitrobenzeno (400 mg, 27%) como um composto sólido esbran- quiçado.
[0588] Etapa-2: Síntese de 1-etil-4-(2-fluoro-4-nitrobenzil) pipera- zina: A uma solução agitada de 1-(bromometil)-2-fluoro-4-nitrobenzeno (300 mg, 1,29 mmol, 1 equiv.) em ACN (5 ml), foi adicionada 1-etilpipe- razina (442 mg, 3,87 mmoles, 3 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS e RMN. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml), e extraída com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada or- gânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 1-etil-4-(2-fluoro-4-nitrobenzil) piperazina (300 mg, 87%) como um composto oleoso amarelo. LCMS: 268 [M+H]*
[0589] Etapa-3: Síntese de 4-((4-etilpiperazin-1-il) metil)-3-fluoroa- nilina: A uma solução agitada de 1-etil-4-(2-fluoro-4-nitrobenzil)pipera- zina (300 mg, 1,412 mmol, 1 equiv.) em etanol (5 ml), água (1 ml), foi adicionado pó de ferro (189 mg, 3,37 mmoles, 3 equiv.) e cloreto de amônio (121 mg, 2,24 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 90º por 1h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada atra- vés de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 4-((4-etilpiperazin-1-il) metil)-3-fluoroanilina (200 mg, 75%) como um composto sólido marrom-escuro. LCMS: 238 [M+H]*
[0590] Etapa-4: Síntese de N-(4-((4-etilpiperazin-1-il) metil)-3-fluo- rofenil)-S-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]Joxazin-6-il)pirimidin-2-amina: A uma solução de 6-(2-cloro- B-fluoropirimidin-4-i1)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-fluoroanilina (78 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.).
A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite.
O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS.
Após o término da reação, di- luiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e con- centrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi puri- ficado por recristalização com metanol para obter N-(4-((4-etilpiperazin- 1-il)]meti!)-3-fluorofenil)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina (40 mg, 25%) como um com- posto sólido de cor amarela.
LCMS: 527 [M+H]*; *HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,93 (s, 1H), 8,61 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,82 — 7,73 (m,1H), 7,49 — 7,39 (m, 2H), 7,30 — 7,13 (m, 2H), 4,30 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 4,16 (h, J = 7,9, 7,3 Hz, 1H), 3,45(s, 2H), 3,31 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 2,38 (s, 8H), 2,31 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,18(d, J = 6,4 Hz, 6H), 0,97 (t, J=7,1 Hz, 3H). Exemplo-70: Síntese de N-(4-((4-(dimetil amino) piperidin-1- il) metil)-3-fluorofenil)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina. (Composto 462) rogtcamer Pt OO CO Ho | h X ATC" Legendas da figura: Etapa 1 | Durante a noite Etapa 2 Etapa 3 | Etanol | Água Etapa 4 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite
[0591] Etapa-1: Síntese de 1-(bromometil)-2-fluoro-4-nitrobenzeno: A uma solução agitada de 2-fluoro-1-metil-4-nitrobenzeno (1000 mg, 6,4 mmoles, 1 equiv.) em CCla (15 ml), foi adicionado NBS (1139 mg, 6,4 mmoles, 1 equiv.) e AIBN (210 mg, 1,28 mmol, 0,2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 80ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por LCMS e TLC. Após o término da reação, diluiu-se com água (50 ml), e extraída com acetato de etila (150 ml). À camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e con- centrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi puri- ficado por combi-flash de fase normal para obter 1-(bromometil)-2-flu- oro-4-nitrobenzeno (400 mg, 27%) como um composto sólido esbran- quiçado. LCMS: 234 [M+H]*
[0592] Etapa-2: Síntese de 1-(2-fluoro-4-nitrobenzil)-N, N-dimetilpi- peridin-4-amina: A uma solução agitada de 1-(bromometil)-2-fluoro-4- nitrobenzeno (300 mg, 1,29 mmol, 1 equiv.) em ACN (5 ml), foi adicio- nada N N-dimetilpiperidin-4-amina (495 mg, 3,87 mmoles, 3 equiv.). À mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS e RMN. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml), e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e con- centrada sob pressão reduzida para obter 1-(2-fluoro-4-nitrobenzil)-N, N-dimetilpiperidin-4-amina (300 mg, 83%) como um composto oleoso amarelo. LCMS: 282 [M+H]*
[0593] Etapa-3: Síntese de 1-(4-amino-2-fluorobenzil)-N, N-dimetil- piperidin-4-amina: A uma solução agitada de 1-(2-fluoro-4-nitrobenzil)- N, N-dimetilpiperidin-4-amina (300 mg, 1,06 mmol, 1 equiv.) em etanol (5 ml), água (1 ml), foi adicionado pó de ferro (179 mg, 3,2 mmoles, 3 equiv.) e cloreto de amônio (114 mg, 2,12 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 90º por 1h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 1-(4-amino-2-fluorobenzil)-N, N-dime- tilpiperidin-4-amina (250 mg, 93%) como um composto sólido marrom- escuro. LCMS: 252 [M+H]*
[0594] Etapa-3: Síntese de N-(4-((4-(dimetil amino) piperidin-1-il) metil)-3-fluorofeni!)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina: A uma solução de 6-(2-cloro- S5-fluoropirimidin-4-i1)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 1-(4-amino-2-fluorobenzil)-N N-dimetilpiperidin-4-amina (83 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás ni- trogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). À mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraliu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por recristalização com metanol para obter N-(4-((4-(dimetila- mino)piperidin-1-il)metil)-3-fluorofenil)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina (50 mg, 30%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 541 [M+H]*; "HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,92 (s, 1 H), 8,61 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,77 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 7,36 - 7,50 (m, 2 H), 7,25 (s, 1 H), 7,17 (d, J=11,8 Hz, 1 H), 4,30 (br. s., 2 H), 4,17 (br. s., 1 H), 3,44 (s, 3 H), 3,31 (br. s., 2H), 2,84 (d, J=11,0 Hz, 2H), 2,11 - 2,28 (m, 6 H), 1,94 (t, J=11,2
Hz, 2 H), 1,72 (d, J=11,8 Hz, 2 H), 1,38 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 1,18 ppm (d, J=6,6 Hz, 6H).
Exemplo-71: Síntese de (4-(dimetilamino)piperidin-1-il) (2-flu- oro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)metanona. (Composto 463) N. º R h Notone grega ' Legendas da figura: Etapa 1 Etapa 2 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite
[0595] Etapa-1: Síntese de (4-amino-2-fluorofenil) (4-(dimetilamino) piperidin-1-il) metanona: A uma solução agitada de ácido 4-amino-2-flu- orobenzoico (500 mg, 3,22 mmoles, 1 equiv.) em DMF (5 ml), foram adicionados N, N-dimetilpiperidin-4-amina (619 mg, 4,83 mmoles, 1,5 equiv.), DIPEA (2,2 ml, 13 mmoles, 4 equiv.) e HATU (2203 mg, 6 mmo- les, 1,8 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar por 3h à RT. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LOCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml! x 3). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml), solução de salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter (4-amino-2-fluorofenil) (4-(dimetilamino) piperidin-1-il) meta- nona (700 mg, 82%) como um composto viscoso de cor marrom. LCMS: 266 [M+H]*
[0596] Etapa-2: Síntese de (4-(dimetilamino)piperidin-1-il)(2-fluoro- 4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 6-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)metanona: A uma solução de 6-(2-cloro-5- fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml),
foi adicionado (4-amino-2-fluorofenil)(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)mne- tanona (88 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). À mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter (4-(dimetilamino)pi- peridin-1-il)(2-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)metanona (35 mo, 21%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 555 [M+H]* 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,16 (s, 1 H), 8,65 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,95 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 7,37 - 7,55 (m, 2 H), 7,30 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=11,8 Hz, 1 H), 4,44 (br. s., 1 H), 4,30 (br. s., 2 H), 4,06 - 4,20 (m, 1 H), 3,50 (br. s., 2 H), 3,31 (br. s., 2 H), 3,03 (br. s., 1H), 2,79 (d, J=11,4 Hz, 1 H), 2,20 (s, 6 H), 1,83 (br. s., 1 H), 1,73 (d, J=11,4 Hz, 1 H), 1,31 (br. s., 2H), 1,48 ppm (d, J=6,6 Hz, 6 H).
Exemplo-72: Síntese de (4-etilpiperazin-1-il)(2-fluoro-4-((5- fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pi- rimidin-2-il)amino)fenil)netanona. (Composto 464) 2 O e CB meo pasa Oo Legendas da figura: Etapa 1 Etapa 2 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite
[0597] Etapa-1: Síntese de (4-amino-2-fluorofenil) (4-etilpiperazin-
1-il) metanona: A uma solução agitada de ácido 4-amino-2-fluoroben- zoico (500 mg, 3,22 mmoles, 1 equiv.) em DMF (5 ml), foram adiciona- dos 1-etilpiperazina (551 mg, 4,83 mmoles, 1,5 equiv.), DIPEA (2,2 ml, 13 mmoles, 4 equiv.) e HATU (2203 mg, 6 mmoles, 1,8 equiv.). A mis- tura de reação foi deixada agitar por 3h à RT. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 3). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml), solução de salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio ani- dro e concentrada sob pressão reduzida para obter (4-amino-2-fluorofe- nil) (4-etilpiperazin-1-il) metanona (700 mg, 86%) como um composto viscoso de cor marrom. LCMS: 252 [M+H]*
[0598] Etapa-2: Síntese de (4-etilpiperazin-1-il)(2-fluoro-4-((5-flu- oro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)piri- midin-2-il)amino)fenil)metanona: A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoro- pirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foram adicionados (4- amino-2-fluorofenil)(4-etilpiperazin-1-il)metanona (83 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A mis- tura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, se- guido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgâà- nica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A ca- mada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter (4-etilpiperazin-1-il)(2-fluoro-4- ((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-
il)pirimidin-2-il)amino)fenil)netanona (50 mg, 30%) como um composto sólido de cor amarela LCMS: 541 [M+H]*; "HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 10,17 (s, 1 H), 8,65 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 7,95 (d, J=12,7 Hz, 1 H), 7,38 - 7,52 (m, 2 H), 7,29 (t, J=8,3 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=11,4 Hz, 1 H), 4,30 (br. s., 2H), 4,04 - 4,20 (m, 1 H), 3,62 (br. s., 2H), 3,31 (br. s., 4H), 2,15 - 2,43 (m, 6H), 1,18 (d, J=6,6 Hz,6 H), 1,00 ppm (t, J=7,2 Hz, 3 H).
Exemplo-73: Síntese de 1,1-dióxido de 4-(2-fluoro-4-((5-flu- oro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)piri- midin-2-il)amino)fenil)tiomorfolina. (Composto 465) E, 2 Primença, EE, MEO e Q o o So tor F Tr Legendas da figura: Etapa 1 | Durante a noite Etapa 2 Etapa 3 | Etanol | Água Etapa 4 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite
[0599] Etapa-1: Síntese 4-(2-fluoro-4-nitrofenil) tiomorfolina: A uma solução agitada de 1, 2-difluoro-4-nitrobenzeno (500 mg, 3,14 mmoles, 1 equiv.) em ACN (10 ml), foi adicionado DIPEA (0,8 ml, 4,71 mmoles, 1,5 equiv.) e tiomorfolina (388 mg, 3,76 mmoles, 1,2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 80º durante a noite. O pro- gresso da reação foi monitorado por TLC e LOCMS. Após o término da reação, a mistura foi diluída com água gelada (50 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sul- fato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter para obter 4-(2-fluoro-4-nitrofenil) tiomorfolina (700 mg, 92%) como um com- posto oleoso marrom. LCMS: 243[M+H]*
[0600] Etapa-2: Síntese 1, 1-dióxido de 4-(2-fluoro-4-nitrofenil) tio- morfolina: A uma solução agitada de 4-(2-fluoro-4-nitrofenil) tiomorfolina (500 mg, 2,06 mmoles, 1 equiv.) em metanol; água (1:1= 10ml), foi adi- cionado oxona (1586 mg, 5,16 mmoles, 2,5 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT durante a noite. O progresso da rea- ção foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, o sol- vente foi completamente removido sob pressão reduzida e a mistura de resíduo foi diluída com água gelada (50 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter para obter 1, 1- dióxido de 4-(2-fluoro-4-nitrofenil) tiomorfolina (400 mg, 71%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 251 [M+H]*
[0601] Etapa-3: Síntese de 1, 1-dióxido de 4-(4-amino-2-fluorofenil) tiomorfolina: A uma solução agitada de 1, 1-dióxido de 4-(2-fluoro-4-ni- trofenil) tiomorfolina (200 mg, 0,72 mmol, 1 equiv.) em etanol (6 ml), água (2 ml), foi adicionado pó de ferro (123 mg, 2,1 mmoles, 3 equiv.) e cloreto de amônio (78 mg, 1,44 mmol, 2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 90º por 1h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pres- são reduzida para obter 1, 1-dióxido de 4-(4-amino-2-fluorofenil) tiomor- folina (150 mg, 84%) como um composto sólido esbranquiçado. LCMS: 245 [M+H]*
[0602] Etapa-4: Síntese de 1,1-dióxido de 4-(2-fluoro-4-((5-fluoro-4- (8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)fenil)tiomorfolina: A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimi- din-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foram adicionados 1,1-dió- xido de 4-(4-amino-2-fluorofenil)tiomorfolina (81 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,45 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgâ- nica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A ca- mada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 1,1-dióxido de 4-(2-fluoro-4-((5-fluoro- 4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin- 2-il)amino)fenil)tiomorfolina (45 mg, 27%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 534 [M+H]*; *HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,82 (s, 1 H), 8,58 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J=15,1, 2,4 Hz, 1 H), 7,28 - 7,47 (m, 2 H), 6,99 - 7,21 (m, 2 H), 4,30 (d, J=4,4 Hz, 2 H), 4,15 (d, J=6,6 Hz, 1 H), 3,37 - 3,52 (m, 4 H), 3,26 (br. s., 6 H), 1,06 - 1,26 ppm (m, 6H).
Exemplo-74: Síntese de 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(1-metilpiperi- din-4-il) fenil)-4-(8-fluoro-4-metil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6- il)pirimidin-2-amina. (Composto 466) : ms. Mao Legendas da figura: Etapa 1 | Dioxano | Durante a noite Etapa 2 | HCl em Etanol Etapa 3 | Ácido acético | Durante a noite
[0603] Etapa-1: Síntese de 4-(2-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-me- til-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4])oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)pi- peridina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2-cloro-5-flu- oropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxazina (100 mg, 0,33 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 4-(4- amino-2-fluorofenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (109 mg, 0,37 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (161 mg, 0,49 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi purgada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,013 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 4-(2-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8- fluoro-4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)fenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (150 mg, 80%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 556 [M+H]*
[0604] Etapa-2: Síntese de 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(piperidin-4-il) fe- nil)-4-(8-fluoro-4-metil-3, — 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimi- din-2-amina: 4-(2-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-metil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila (150 mg, 0,27 mmol, 1 equiv.) foi tomado em 1,25 M de HCl em etanol (5 ml) e a mistura de reação resultante foi deixada agitar a 50ºC por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob liofilizador para obter 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(pi-
peridin-4-il)fenil)-4-(8-fluoro-4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxa- zin-6-il)pirimidin-2-amina (100 mg, 75%) como um composto sólido de cor vermelho-tijolo. LCMS: 456 [M+H]*
[0605] Etapa-3: Síntese de 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(1-metilpiperidin- 4-1) fenil)-4-(8-fluoro-4-metil-3, — 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6- il)pirimidin-2-amina: A uma solução agitada de 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(pi- peridin-4-il)feni!)-4-(8-fluoro-4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxa- zin-6-il)pirimidin-2-amina (100 mg, 0,2 mmol, 1 equiv.) em DCE (5 ml), foi adicionado formaldeído (40% em água) (0,02 ml, 0,61 mmol, 3 equiv.), ácido acético (0,05 ml, 1,0 mmol, 5 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. A mistura de reação foi arrefecida para 0ºC. NaCNBH;3 (38 mg, 0,61 mmol, 3 equiv.) foi adicionado à mistura acima e elevou-se a temperatura para RT. A mistura de reação foi dei- xada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (25 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml x 2). A camada or- gânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(1-metilpiperi- din-4-il)fenil)-4-(8-fluoro-4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6- il)pirimidin-2-amina (40 mg, 42%) como um composto sólido de cor ama- rela. LCMS: 470 [M+H]*; "HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,90 (s, 1 H), 8,60 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,83 (d, J=13,6 Hz, 1 H), 7,39 (d, J=6,6 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,15 - 7,28 (m, 2 H), 4,28 - 4,43 (m, 2H), 3,30 - 3,44 (m, 2 H), 3,11 (d, J=11,4 Hz, 2 H), 2,96 (s, 3 H), 2,80 (br. s., 1H), 2,43 (s, 5H), 1,78 ppm (br. s., 4H).
Exemplo-75: Síntese de N-(4-(4-(dimetilamino) piperidin-1- il)-3-fluorofenil)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-metil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina. (Composto 467)
CS r CSA CO AX, Ds XxX | , À | r | ON Es2CO5,PAfOAEIa F N e: J BINAP, Dioxane, 100ºC, o overnight F Step-1 Legendas da figura: Etapa 1 | Dioxano | Durante a noite
[0606] Etapa-1: Síntese de N-(4-(4-(dimetilamino) piperidin-1-i1)-3- fluorofenil)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-metil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina: A uma solução de 6-(2-cloro- S-fluoropirimidin-4-i1)-8-fluoro-4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxa- zina (100 mg, 0,33 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 1-(4-amino-2-fluorofenil)-N, N-dimetilpiperidin-4-amina (88 mg, 0,37 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (161 mg, 0,49 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi purgada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,013 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter N-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1- iI)-3-fluorofenil)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-metil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina (30 mg, 18%) como um com- posto sólido de cor amarela. LCMS: 499 [M+H]*; *HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,73 (s, 1 H), 8,57 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 8,23 (br. s., 1 H), 7,79 (d, J=14,5 Hz, 1 H), 7,30 - 7,38 (m, 2 H), 7,22 (d, J=11,8 Hz, 1 H), 6,99 (t, J=9,4 Hz, 1 H), 4,38 (br. s., 2 H), 3,37 (br. s., 2 H), 3,30 (d, J=11,0 Hz, 2H), 2,96 (s, 3 H), 2,54 - 2,69 (m, 3 H), 2,24 (s, 6 H), 1,85 (d, J=10,5
Hz, 2 H), 1,55 ppm (d, J=9,2 Hz, 2H).
Exemplo-76: Síntese de N-(4-(4-(dimetilamino) piperidin-1- iI)-3-fluorofenil)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-propil-3, 4-di-hidro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina. (Composto 468) ú F O, ' CO ro Pa É F BINAP, Dioxane, 100ºC, ROS J eme ' o Legendas da figura: Etapa 1 | Dioxano | Durante a noite
[0607] A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,32 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 1-(4-amino-2-fluorofenil)-N,N- dimetilpiperidin-4-amina (78 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi purgada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de palá- dio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,013 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC du- rante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LOCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi la- vada com água (50 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter N-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-fluoro-4- (8-fluoro-4-propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- amina (30 mg, 19%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 527 [M+H]*; "HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,72 (s, 1 H), 8,56 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 8,26 (br. s., 1 H), 7,71 (d, J=15,3 Hz, 1 H), 7,38 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,28 (br. s., 1 H), 7,14 (d, J=11,4 Hz, 1 H), 6,98 (t, J=9,4 Hz, 1 H),
4,30 (br. s., 2 H), 3,43 (br. s., 2 H), 3,31 (br. s., 4 H), 2,56 - 2,71 (m, 3 H), 2,23 (s, 6 H), 1,84 (d, J=11,4 Hz, 2 H), 1,42- 1,70 (m, 4 H), 0,89 pom (t, J=7,2 Hz, 3 H).
Exemplo-77: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(3-fluoro-4-tiomorfolinofenil)piri- midin-2-amina. (Composto 469)
0.0 Ne! VY wa E EmSTÇO cana, s F ó n & mo TT Eee CO Step-1 Ss 100ºC, Overnight Step-3 Legendas da figura: Etapa 1 | Durante a noite Etapa 2 | Etanol | Água Etapa 3 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite
[0608] Etapa-1: Síntese 4-(2-fluoro-4-nitrofenil) tiomorfolina: A uma solução agitada de 1, 2-difluoro-4-nitrobenzeno (500 mg, 3,14 mmoles, 1 equiv.) em ACN (10 ml), foi adicionado DIPEA (0,8 ml, 4,71 mmoles, 1,5 equiv.) e tiomorfolina (388 mg, 3,76 mmoles, 1,2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 80º durante a noite. O pro- gresso da reação foi monitorado por TLC e LOCMS. Após o término da reação, a mistura foi diluída com água gelada (50 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sul- fato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter para obter 4-(2-fluoro-4-nitrofenil) tiomorfolina (700 mg, 92%) como um com- posto oleoso marrom. LCMS: 243[M+H]*
[0609] Etapa-2: Síntese de 3-fluoro-4-tiomorfolinoanilina: A uma so- lução agitada de 4-(2-fluoro-4-nitrofenil)tiomorfolina (300 mg, 1,23 mmol, 1 equiv.) em etanol (6 ml), água (2 ml), foi adicionado pó de ferro (208 mg, 3,7 mmoles, 3 equiv.) e cloreto de amônio (133 mg, 2,45 mmo- les, 2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 90º por
1h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o tér- mino da reação, a mistura foi passada através de leito de celite e o fil- trado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 3-fluoro-4-tiomor- folinoanilina (200 mg, 76%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 213 [M+H]*
[0610] Etapa-3: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hi- dro-2H-benzol[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(3-fluoro-4-tiomorfolinofenil )pirimi- din-2-amina: A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro- 4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 3-fluoro-4-tiomorfolinoanilina (70 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,45 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás ni- trogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). À mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LOCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 5-fluoro-4-(8-fluoro-4- isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(3-fluoro-4-tiomor- folinofenil)pirimidin-2-amina (10 mg, 6%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 502 [M+H]*; *HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,69 (br. s., 1 H), 8,52 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,41 (br. s., 1 H), 7,34 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=11,8 Hz, 1 H), 7,00 (t, J=9,2 Hz, 2 H), 4,28 (br. s., 2 H), 4,06 - 4,17 (m, 1 H), 3,29 (br. s., 2 H), 3,09 - 3,20 (m, 4 H), 2,73 (br. s., 4 H), 1,46 ppm (d, J=6,6 Hz, 6 H).
Exemplo-78: Síntese de 4-(4-ciclopentil-8-fluoro-3,4-di-hidro-
2H-benzo[b][1 4]oxazin-6-il)-N-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-fluo- rofenil)-5-fluoropirimidin-2-amina. (Composto 470) Master, e cmondenaco, — (O) eoraneous ÁÃ Toast o À au PESITORT dg, oxoh, e: Yo TS o CO, . (Ae O mesm to a ço eme A E ro Du P- ao, 1 steps Ô Paim O) ft lt O - NM ONA DO EX + OA e O eorPáendA a NA ecos Paloro, UI K Res o NÃo Enem tee XX Legendas da figura: Etapa 1 | Ácido acético | Durante a noite Etapa 2 | Cloreto de Benziltricetil-amônio | Durante a noite Etapa 3 | Borano | Durante a noite Etapa 4 | Acetato de potássio | Dioxano Etapa 5 | THF:Água Etapa 6 | Dioxano | Durante a noite
[0611] Etapa-1: Síntese de 4-bromo-2-(ciclopentilamino)-6-fluorofe- nol: A uma solução agitada de 2-amino-4-bromo-6-fluorofenol (3000 mg, 14,63 mmol, 1 equiv.) em DCE (30 ml), foi adicionado ciclopentanona (3687 mg, 43,89 mmoles, 3 equiv.), ácido acético (4,2 ml, 1,0 mmol, 73,15 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. À mistura de reação foi arrefecida para 0ºC. NaBH (OAC)3 (9305 mg, 43,89 mmoles, 3 equiv.) foi adicionado à mistura acima e elevou-se a temperatura para RT. A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e extraída com acetato de etila (150 ml! x 3). A camada orgânica foi lavada com água (150 ml) e solução de salmoura (150 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para gerar 4-bromo-2-(ciclopentilamino)-6-fluorofenol (3600 mg, 90%) como um composto viscoso marrom-escuro. LCMS: 274 [M+H]*
[0612] Etapa-2: Síntese de G6-bromoH44-ciclopentil-8-fluoro-2H-
benzol[b][1,4Joxazin-3(4H)-ona: A uma solução agitada de 4-bromo-2- (ciclopentilamino)-6-fluorofenol (3000 mg, 10,9 mmoles, 1 equiv.) em clorofórmio (30 ml), foi adicionado NaHCO; (4578 mg, 54,5 mmoles, 5 equiv.) e cloreto de benziltrietil amônio (2485 mg, 10,9 mmoles, 1 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. A mistura de reação foi arrefecida para 0ºC, seguido pela adição de cloreto de cloroacetila (0,9 ml, 10,9 mmoles, 1 equiv.). A mistura de reação foi dei- xada agitar a 0ºC por 1h. Elevou-se a temperatura para 70ºC e a mistura de reação foi deixada agitar durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e extraída com acetato de etila (150 ml x 3). A camada orgânica foi lavada com água (150 ml) e solução de sal- moura (150 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna para gerar 6-bromo-4-ciclopentil- 8-fluoro-2H-benzo[b][1,4Joxazin-3(4H)-ona (1000 mg, 29%) como um composto sólido de cor marrom. LCMS: 314 [M+H]*
[0613] Etapa-3: Síntese de 6-bromo-4-ciclopentil-8-fluoro-3, 4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4Joxazina: A uma solução agitada de 6-bromo-4-ci- clopentil-8-fluoro-2H-benzo[b][1,4]Joxazin-3(4H)-ona (1000 mg, 3,19 mmoles, 1 equiv.) em THF (15 ml), foi adicionado BH3.DMS (2 M em THF) (6,3 ml, 12,7 mmoles, 4 equiv.) a 0ºC em gotas. A mistura de rea- ção foi deixada agitar a 50ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com solução saturada de NaHCO; (50 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concen- trada sob pressão reduzida para obter 6-bromo-4-ciclopentil-8-fluoro- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxazina (900 mg, 94%) como um com- posto de óleo transparente. LCMS: 300 [M+H]*
[0614] Etapa-4: Síntese de 4-ciclopentil-8-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrame- til-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina: 6- bromo-4-ciclopentil-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (900 mg, 3,01 mmoles, 1 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1147 mg, 4,51 mmoles, 1,5 equiv.), acetato de potássio (735 mg, 7,5 mmoles, 2,5 equiv.) e dioxano (10 ml) foram carregados em uma garrafa de vidro de 25 ml. Purgou-se a mistura de reação com gás nitrogênio por 15 min, Pd(dppf)CI2. DCM (123 mg, 0,15 mmol, 0,05 equiv.) foi adicionado à mistura acima e a mistura de reação foi deixada agitar a 100ºC por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 ml) e água (100 ml). A camada orgânica foi seca em sul- fato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 4- ciclopentil-8-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (1000 mg, 96%) como um composto vis- coso marrom-escuro. LCMS: 348 [M+H]*
[0615] Etapa-5: Síntese de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-4-ciclo- pentil-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxazina: A uma solução agi- tada de 2, 4-dicloro-5-fluoropirimidina (450 mg, 2,7 mmoles, 1 equiv.) em THF: Água (1:1= 10 ml), foi adicionado 4-ciclopentil-8-fluoro-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazina (941 mg, 2,7 mmoles, 1 equiv.), carbonato de po- tássio (745 mg, 5,4 mmoles, 2 equiv.) e Pd(PPh3)a (156 mg, 0,13 mmol, 0,05 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar a 80ºC por 3h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LOCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (150 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 6-(2- cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-4-ciclopentil-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazina (300 mg, 32%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 352 [M+H]*
[0616] Etapa-6: Síntese de 4-(4-ciclopentil-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-fluorofe- nil)-S-fluoropirimidin-2-amina: A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropiri- midin-4-il)-4-ciclopentil-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (100 mg, 0,28 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 1-(4- amino-2-fluorofenil)-N N-dimetilpiperidin-4-amina (74 mg, 0,31 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (137 mg, 0,42 mmol, 1,5 equiv.). A mis- tura de reação foi purgada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (1,3 mg, 0,005 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (7 mg, 0,01 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi dei- xada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monito- rado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (100 m!)). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml). À camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 4-(4-ciclopentil-8-fluoro-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-fluo- rofenil)-S-fluoropirimidin-2-amina (20 mg, 13%) como um composto só- lido de cor vermelho-tijolo. LCMS: 553 [M+H]*; *HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,76 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 7,73 (dd, J=15,1, 2,4 Hz, 1 H), 7,34 - 7,48 (m, 2 H), 7,16 (d, J=11,8 Hz, 1 H), 7,02 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 4,31 (br. s., 2 H), 4,27 (br. s., 1 H), 3,34 - 3,48 (m, 4 H), 3,33 (br. s., 1 H), 2,78 (d, J=4,8 Hz, 6 H), 2,53 - 2,69 (m, 2 H), 2,09 (d, J=11,0 Hz, 2 H), 1,89 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 1,78 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 1,45 - 1,74 pom (m,
6H).
Exemplo-79: Síntese de 4-(4-ciclopentil-8-fluoro-3, 4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(1-metilpiperidin- 4-il)fenil)pirimidin-2-amina. (Composto 471) no EE. DERA soe SS O es SO, | Legendas da figura: | Etapa 1 | Dioxano | Durante a noite Etapa 2 | HCl em etanol! Etapa 3 | Ácido acético | Durante a noite
[0617] Etapa-1: Síntese de 4-(4-((4-(4-ciclopentil-8-fluoro-3, 4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)-2-fluorofe- nil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2-cloro- S-fluoropirimidin-4-i1)-4-ciclopentil-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]Joxazina (200 mg, 0,56 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 4-(4-amino-2-fluorofenil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (184 mg, 0,62 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (274 mg, 0,84 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi purgada com gás nitro- gênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (3 mg, 0,011 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (14 mg, 0,022 mmol, 0,04 equiv.). À mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado cromatografia de coluna para obter 4-(4-((4-(4- ciclopentil-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-S5-fluoropiri- midin-2-il)amino)-2-fluorofenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
(170 mg, 49%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 610 [M+H]*
[0618] Etapa-2: Síntese de 4-(4-ciclopentil-8-fluoro-3, 4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(piperidin-4-il)fenil)piri- midin-2-amina: 4-(4-((4-(4-ciclopentil-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)-S-fluoropirimidin-2-il)amino)-2-fluorofenil)pipe- ridina-1-carboxilato de terc-butila (170 mg, 0,27 mmol, 1 equiv.) foi to- mado em 1,25 M de HCI em etanol (5 ml) e a mistura de reação resul- tante foi deixada agitar a 50ºC por 1h. O progresso da reação foi moni- torado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob liofilizador para obter 4- (4-ciclopentil-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro- N-(3-fluoro-4-(piperidin-4-il)fenil)pirimidin-2-amina (130 mg, 86%) como um composto sólido de cor vermelho-tijolo. LCMS: 510 [M+H]*
[0619] Etapa-3: Síntese de 4-(4-ciclopentil-8-fluoro-3, 4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(1-metilpiperidin-4-il)fe- nil)pirimidin-2-amina: A uma solução agitada de 4-(4-ciclopentil-8-fluoro- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(piperi- din-4-il)fenil)pirimidin-2-amina (70 mg, 0,12 mmol, 1 equiv.) em DCE (5 ml), foi adicionado formaldeído (40% em água) (0,01 ml, 0,38 mmol, 3 equiv.), ácido acético (0,03 ml, 0,6 mmol, 5 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. A mistura de reação foi arrefecida para 0ºC. NaCNBH;3 (23 mg, 0,38 mmol, 3 equiv.) foi adicionado à mistura acima e elevou-se a temperatura para RT. A mistura de reação foi dei- xada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (25 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml x 2). A camada or- gânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). À camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar 4-(4-ciclopentil-8-fluoro-3,4-di-hidro-
2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(1-metilpiperidin-4- iNfenil)pirimidin-2-amina (7 mg, 10%) como um composto sólido de cor laranja clara. LCMS: 524 [M+H]*; "HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,94 (s, 1 H), 8,61 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,36 - 7,54 (m, 2H), 7,18 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 4,32 (br. s., 3 H), 3,51 (d, J=13,2 Hz, 2 H), 3,34 (br. s., 2H), 3,12 (d, J=11,0 Hz, 2 H), 3,00 (br. s., 1 H), 2,81 (s, J=4,8 Hz, 3 H), 1,80 - 2,04 (m, 6H), 1,69-1,60 ppm (m, 6 H).
Exemplo-80: Síntese de 1-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopro- pil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin- 3-i1)-4-metilpiperazin-2-ona. (Composto 472) dk o CÁ XT É emana CS emo Essen CS mesm AIKO AKI k spa | vamenmena * NacNeit, DOE, RT ANS TO, A Estrias O o A Go Legendas da figura: Etapa 1 | Dioxano | Durante a noite Etapa 2 | Etanol | Água Etapa 3 | Dioxano Etapa 4 | HCl em Etanol Etapa 5 | Ácido acético | Durante a noite
[0620] Etapa-1: Síntese de 4-(6-nitropiridin-3-il)-3-oxopiperazina-1- carboxilato de terc-butila: A uma solução de 5-bromo-2-nitropiridina (1000 mg, 4,95 mmoles, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 3- oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butila (990 mg, 4,95 mmoles, 1 equiv.) e carbonato de césio (4034 mg, 12,3 mmoles, 2,5 equiv.). A mis- tura de reação foi purgada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de Pd2(dba)3 (227 mg, 0,24 mmol, 0,05 equiv.) e Xantphos (230 mg, 0,39 mmol, 0,08 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (150 ml x2) À camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e salmoura (100 m!)). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 4-(6-nitropiridin-3-il)-3-0xopipera- zina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 37%) como um composto só- lido amarelo. LCMS: 323 [M+H]*
[0621] Etapa-2: Síntese de 4-(6-aminopiridin-3-il)-3-oxopiperazina- 1-carboxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 4-(6-nitropiridin- 3-11)-3-0xopiperazina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,55 mmol, 1 equiv.) em etanol (8 ml), água (2 ml), foi adicionado pó de ferro (261 mg, 4,65 mmoles, 3 equiv.) e cloreto de amônio (167 mg, 3,1 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 90º por 1h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 4-(6-aminopiridin-3-il)-3- oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butila (800 mg, 77%) como um com- posto sólido de cor marrom. LCMS: 293 [M+H]*
[0622] Etapa-3: Síntese de 4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-i)amino)piridin-3-il)- 3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2- cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]Joxazina (100 mg, 0,33 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 4-(6-aminopiridin-3-il)-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butila (96 mg, 0,37 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (161 mg, 0,49 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi purgada com gás nitro- gênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,013 mmol, 0,04 equiv.). À mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite.
O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 4-(6- ((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6- iN)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-i1)-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc- butila (140 mg, 79%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 582 [M+H]'
[0623] Etapa-4: Síntese de 1-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3- iNpiperazin-2-ona cloridrato: 4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-i1)-3- oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butila (140 mg, 0,24 mmol, 1 equiv.) foi tomado em 1,25 M de HCl em etanol (5 ml) e a mistura de reação resultante foi deixada agitar a 50ºC por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi remo- vido sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob liofilizador para obter 1-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxa- zin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)piperazin-2-ona —cloridrato (120 mg, 96%) como um composto sólido de cor vermelho-tijolo. LCMS: 482 [IM+H]*
[0624] Etapa-5: Síntese de 1-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)- 4-metilpiperazin-2-ona: A uma solução agitada de 1-(6-((5-fluoro-4-(8- fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]/oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)piridin-3-il)piperazin-2-ona (60 mg, 0,11 mmol, 1 equiv.) em DCE (3 ml), foi adicionado formaldeído (40% em água) (0,01 ml, 0,33 mmol, 3 equiv.), ácido acético (0,03 ml, 0,55 mmol, 5 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. A mistura de reação foi arre- fecida para 0ºC. NaCNBH;3 (21 mg, 0,33 mmol, 3 equiv.) foi adicionado à mistura acima e elevou-se a temperatura para RT. A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (15 ml) e extraída com DCM (50 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar 1-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1 4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)-4-metilpipe- razin-2-ona (5 mg, 9%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 496 [M+H]*; "HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,21 (s, 1 H), 8,65 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 8,18 - 8,34 (m, 2 H), 7,73 (dd, J=9,0, 24 Hz, 1 H), 7,48 (br. s., 1 H), 7,20 (d, J=11,4 Hz, 1 H), 4,30 (br. s., 2 H), 4,15 (d, J=6,6 Hz, 1 H), 3,93 (br. s., 3 H), 3,78 (m, 3 H). 3,30 (t, JU = 4,2 Hz, 2H), 2,86 (br. s., 3 H), 1,01 - 1,80 ppm (m, 6 H).
Exemplo-81: Síntese de 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(hexahidropir- rolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina. (Composto 473) esse no O [0 mem De Legendas da figura: Etapa 1 | Durante a noite Etapa 2 | Etanol | Água Etapa 3 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite
[0625] Etapa-1: Síntese de 2-(2-fluoro-4-nitrofenil)octa-hidropir- rolo[1,2-a]pirazina: A uma solução agitada de 1,2-difluoro-4-nitroben- zeno (1000 mg, 6,28 mmoles, 1 equiv.) em DMF (10 ml), foi adicionado octa-hidropirrolo[1,2-a]pirazina (950 mg, 7,54 mmoles, 1,2 equiv.) se- guido pela adição de K2CO3 (1300 mg, 9,42 mmoles, 1,5 equiv.). A mis- tura resultante foi deixada agitar a 100º durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi diluída com água (20 ml), e foi extraída com EtOAc (25 ml). A camada orgânica foi lavada com água (20 ml x 6) e salmoura (5 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi triturado a partir de hexano para gerar 2-(2-fluoro-4-nitrofenil)octa-hidropirrolo[1,2-a]pirazina (1000 mg) como um óleo incolor. LCMS: 267 [M+H]*
[0626] Etapa-2: Síntese de 3-fluoro-4-(hexa-hidropirrolo[1,2-a]pira- zin-2(1H)-i)anilina: A uma solução agitada de 2-(2-fluoro-4-nitrofe- nil)octa-hidropirrolo[1,2-a]pirazina (1000 mg, 3,77 mmoles, 1 equiv.) em etanol (8 ml), água (3 ml), foram adicionados limalhas de ferro (2000 mg, 37,7 mmoles, 10 equiv.) e cloreto de amônio (2000 mg, 37,7 mmo- les, 10 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 90ºC por 2 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi concentrada sob vácuo e diluída com água (20 ml) e extraída com EtoAc (20 ml). A camada orgânica foi la- vada com água (10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 3-fluoro-4-(hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-i)aniliha — (800 mg, 82%) como um composto sólido marrom-escuro. LCMS: 236 [M+H]*
[0627] Etapa-3: Síntese de 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(hexahidropir- rolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-iI)fenil)-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]Joxazin-6-il)pirimidin-2-amina: A uma solução de 6-(2-cloro- B-fluoropirimidin-4-i1)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]Joxazina (60 mg, 0,18 mmol, 1 equiv.) em dioxano (4 ml), foi adicionado 3-fluoro-4-(hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)anilina (51 mg, 0,24 mmol, 1,2 equiv.) e carbonato de césio (90 mg, 0,27 mmol,
1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 10 min, seguido pela adição de acetato de paládio (6 mg, 0,018 mmol, 0,1 equiv.) e BINAP (24 mg, 0,036 mmol, 0,2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (10 ml) e extralu-se com acetato de etila (10 ml). À camada orgânica foi lavada com água (5 ml) e solução de salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concen- trada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(hexahidro- pirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina (15 mg, 11%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 525 [M+H]*; *HRMN: (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,16 (s, 1H), 9,83 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,59 (d, J = 3,9Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 15,1, 2,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,13 — 7,04 (m, 1H), 4,30 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 4,16 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 3,90 — 3,83 (m, 1H), 3,66 (dd, J = 19,4, 12,3 Hz, 2H), 3,45 (dd, J = 26,2, 11,2 Hz, 2H), 3,34 (s, 14H), 3,17 (t, J= 3,8 Hz, 1H), 3,12 — 2,91 (m, 2H), 2,23 — 1,95 (m, 4H), 1,63 (t, J = 10,2 Hz, 0H), 1,19 (d, J= 6,5 Hz, 7H).
Exemplo-82: Síntese de 1-(4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piri- din-3-il)piperazin-1-il)etan-1-ona. (Composto 474) 2% mea OK q ESQ ee (OD GemmaçO step A A 16 sos A Legendas da figura: Etapa 1 | Durante a noite Etapa 2 | Etanol | Água Etapa 3 | Dioxano
[0628] Etapa-1: Síntese 1-(4-(6-nitropiridin-3-il) piperazin-1-il) etan- 1-ona: A uma solução agitada de 5-bromo-2-nitropiridina (500 mg, 2,47 mmoles, 1 equiv.) em DMSO (10 ml), foi adicionado TEA (0,7 ml, 4,9 mmoles, 1,5 equiv.) e 1-(piperazin-1-il)etan-1-ona (474 mg, 3,7 mmoles, 1,2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 120ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi diluída com água gelada (50 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 1-(4-(6-nitropiridin-3-il) piperazin-1-il) etan-1-ona (250 mg, 40%) como um composto sólido marrom. LCMS: 251 [M+H]*
[0629] Etapa-2: Síntese de 1-(4-(6-aminopiridin-3-il) piperazin-1-il) etan-1-ona: A uma solução agitada de 1-(4-(6-nitropiridin-3-il)piperazin- 1-il)etan-1-ona (250 mg, 1 mmol, 1 equiv.) em etanol (6 ml), água (2 ml), foi adicionado pó de ferro (168 mg, 3 mmoles, 3 equiv.) e cloreto de amônio (108 mg, 2 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 90º por 1h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 1-(4-(6-aminopiridin-3-il)piperazin-1-il)etan-1-ona (200 mg, 91%) como um composto sólido de cor marrom-escuro. LCMS: 221 [M+H]*
[0630] Etapa-3: Síntese de 1-(4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3- il)piperazin-1-il)etan-1-0na: A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimi- din-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 1-(4-(6-ami- nopiridin-3-il)piperazin-1-il)etan-1-ona (73 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,45 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 1-(4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)piperazin-1- il)etan-1-ona (10 mg, 6%) como um composto sólido de cor esbranqui- çada. LCMS: 510 [M+H]*; *HRMN (400MHz, DMSO-ds) 5 9,73 (s, 1 H), 8,57 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 7,98 - 8,11 (m, 2 H), 7,36 - 7,50 (m, 2 H), 7,17 (d, J=11,0 Hz, 1 H), 4,30 (br. s., 2H), 4,15 (br. s., 1 H), 3,59 (br. s, 4H), 3,31 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 3,13 (br. s., 2 H), 3,07 (br. s., 2 H), 2,05 (s, 3 H), 1,49 ppm (d, J=6,6 Hz,6 H).
Exemplo-83: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1- iN)piridin-2-il)pirimidin-2-amina. (Composto 475) ds OO Moo A : ob mote omnes Y» Legendas da figura: Etapa 1 | 0ºC para RT Etapa 2 | Etanol | Água Etapa 3 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite
[0631] Etapa-1: Síntese de 1-(metilsulfonil)-4-(6-nitropiridin-3-il)pi- perazina: A uma suspensão arrefecida de 1-(6-nitropiridin-3-il)pipera- zina (1600 mg, 6,55 mmoles, 1 equiv.) em DCM (30 ml), foi adicionado TEA (3,5 ml, 19,65 mmoles, 3 equiv.) a 0ºC seguido pela adição de clo-
reto de mesila (905 mg, 7,85 mmoles, 1,2 equiv.) a 0ºC. A mistura re- sultante foi deixada agitar à temperatura ambiente por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mis- tura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com DCM (30 ml). A camada orgânica foi lavada com água (20 ml x 3) e salmoura (5 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 1-(metilsulfonil)-4-(6-nitropiridin-3-il)piperazina (1600 mg) como um óleo. LCMS: 588 [M+H]*
[0632] Etapa-2: Síntese de 5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin- 2-amina: A uma solução agitada de 1-(metilsulfonil)-4-(6-nitropiridin-3- il)piperazina (1000 mg, 3,5 mmoles, 1 equiv.) em etanol (8 ml), água (3 mi), foi adicionado limalhas de ferro (1900 mg, 35 mmoles, 10 equiv.) e cloreto de amônio (1960 mg, 35 mmoles, 10 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 80ºC por 2 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi concentrada sob vácuo diluída com água (20 ml) e extraída com EtoAc (20 ml). A camada orgânica foi lavada com água (10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concen- trada sob pressão reduzida para obter 5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1- il)piridin-2-amina (800 mg, 82%) como um composto sólido marrom-es- curo. LCMS: 257 [M+H]*
[0633] Etapa-3: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-6-il)-N-(5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)piri- din-2-il)pirimidin-2-amina: A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin- 4-i1)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (37 mg, 0,11 mmol, 1 equiv.) em dioxano (3 ml), foram adicionados 5-(4-(me- tilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (32 mg, 0,13 mmol, 1,2 equiv.) e carbonato de césio (71 mg, 0,22 mmol, 2 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada por gás nitrogênio por 10 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2,4 mg, 0,011 mmol, 0,1 equiv.) e BINAP (14 mg,
0,022 mmol, 0,2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agi- tar a 100ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (10 ml) e extraiu- se com acetato de etila (10 ml). A camada orgânica foi lavada com água (5 ml) e solução de salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6- il)-N-(5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-2-il)pirimidin-2-amina (5 mg, 8%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 546 [M+H]"; 1HRMN: (400 MHz, CLOROFORM-d) 5 8,24 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,31 (s, 0H), 7,22 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,30 (t, J= 4,4 Hz, 1H), 4,12 (s, 0H), 3,32 (d, J = 10,8 Hz, 53H), 3,21 (s, 2H), 2,80 (s, 1H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 4H).
Exemplo-84: Síntese de 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(1-metilpiperi- din-4-il)fenil)-4-(8-fluoro-4-isobutil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 6-il)pirimidin-2-amina. (Composto 476) eh do A mamas A, TIÉ CÊ XS Ô neo ALTA ameno Nome O e pammemenn 3 a Rsenram Ih sm | E é ; 20. | Y AAA TRE CO o creme SÁ, VOO, E SO Co TX, Legendas da figura: Etapa 1 Etapa 2 | Borano Etapa 3 | Acetato de potássio | Dioxano Etapa 4 | THF:Água Etapa 5 | Dioxano Etapa 6 | HCl em etanol Etapa 7: Ácido acético
[0634] Etapa-1: Síntese de 6-bromo-8-fluoro-4-isobutil-2H- benzol[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona: A uma solução agitada de 6-bromo-8-
fluoro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (2500 mg, 10,1 mmoles, 1 equiv.) em DMF (20 ml), foram adicionados K2CO;3 (2801 mg, 20,3 mmo- les, 2 equiv.) e 1-iodo-2-metilpropano (2,3 ml, 20,3 mmoles, 2 equiv.). À mistura de reação foi deixada agitar a 80ºC por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e extraída com acetato de etila (150 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 6-bromo-8-fluoro-4-isobutil-2H-benzo[b][1,4/oxazin-3(4H)- ona (2300 mg, 75%) como um composto sólido de cor marrom. LCMS: 302 [M+H]*
[0635] Etapa-2: Síntese de 6-bromo-8-fluoro-4-isobutil-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1,4]oxazina: A uma solução agitada de 6-bromo-8-fluoro-4- isobutil-2H-benzo[b][1,4]Joxazin-3(4H)-ona (2000 mg, 6,6 mmoles, 1 equiv.) em THF (20 ml), foi adicionado BH3.DMS (2M em THF) (13 ml, 26,6 mmoles, 4 equiv.) a 0ºC em gotas. A mistura de reação foi deixada agitar a 60ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi resfri- ada bruscamente com solução saturada de NAHCOs; (100 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 6-bromo-8-fluoro-4-isobutil-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1 4Joxazina (1800 mg, 94%) como um composto oleoso transparente. LCMS: 288 [M+H]*
[0636] Etapa-3: Síntese de 8-fluoro-4-isobutil-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina: A uma solução —“agitada de 6-bromo-8-fluoro-4-isobutil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]Joxazina (1800 mg, 6,27 mmoles, 1 equiv.) em dioxano (20 ml), foi adicionado 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo-
rolan-2-i1)-1,3,2-dioxaborolano (2390 mg, 9,4 mmoles, 1,5 equiv.), ace- tato de potássio (1536 mg, 15,6 mmoles, 2,5 equiv.) e). Purgou-se a mistura de reação com gás nitrogênio por 15 min, Pd(dppf)CI2. DCM (256 mg, 0,78 mmol, 0,05 equiv.) foi adicionado à mistura acima e a mistura de reação foi deixada agitar a 100ºC por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e extraída com acetato de etila (150 ml! x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (150 ml) e água (150 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 8-fluoro-4-isobu- til-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4Joxazina (2000 mg, 95%) como um composto viscoso mar- rom-escuro. LCMS: 336 [M+H]*
[0637] Etapa-4: Síntese de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro- 4-isobutil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina: A uma solução agitada de 2, 4-dicloro-S-fluoropirimidina (1000 mg, 6,02 mmoles, 1 equiv.) em THF: Água (1:1= 20 ml), foi adicionado 8-fluoro-4-isobutil-6-(4,4,5,5-te- trametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (2018 mg, 6,02 mmoles, 1 equiv.), carbonato de potássio (1662 mg, 12,04 mmoles, 2 equiv.) e Pd(PPh3) 4 (347 mg, 0,3 mmol, 0,05 equiv.). À mistura de reação foi deixada agitar a 80ºC por 4 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e extraída com acetato de etila (150 ml! x 2). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 6-(2- cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isobutil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazina (1300 mg, 64%) como um composto sólido ama- relo. LCMS: 340 [M+H]*
[0638] Etapa-5: Síntese de 4-(2-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4- isobutil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)fe- nil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2-cloro- 5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isobutil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazina (70 mg, 0,2 mmol, 1 equiv.) em dioxano (5 ml), foi adicionado 4-(4-amino-2-fluorofenil)piperidina-1-carboxilato de terc-bu- tila (63 mg, 0,22 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (98 mg, 0,3 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi purgada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (1 mg, 0,008 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (5 mg, 0,004 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O pro- gresso da reação foi monitorado por TLC e LOCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 4-(2- fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isobutil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila (100 mg, 83%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 598 [M+H]*
[0639] Etapa-6: Síntese de 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(piperidin-4-il) fe- nil)-4-(8-fluoro-4-isobutil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimi- din-2-amina: — 4-(2-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isobutil-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1 4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)piperidina-1-car- boxilato de terc-butila (100 mg, 0,16 mmol, 1 equiv.) foi tomado em 1,25 M de HCl em etanol (5 ml) e a mistura de reação resultante foi deixada agitar a 50ºC por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob liofilizador para obter o composto bruto, que foi purificado produzindo sal de HCI para gerar 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(pipe- ridin-4-il)feni|)-4-(8-fluoro-4-isobutil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxa- zin-6-il)pirimidin-2-amina (90 mg, 83%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 498 [M+H]*
[0640] Etapa-7: Síntese de 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(1-metilpiperidin- 4-i1) fenil)-4-(8-fluoro-4-isobutil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6- il)pirimidin-2-amina: A uma solução agitada de 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(pi- peridin-4-il)fenil)-4-(8-fluoro-4-isobutil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxa- zin-6-il)pirimidin-2-amina (70 mg, 0,14 mmol, 1 equiv.) em DCE (5 ml), foi adicionado formaldeído (40% em água) (0,02 ml, 0,42 mmol, 3 equiv.), ácido acético (0,04 ml, 0,72 mmol, 5 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. A mistura de reação foi arrefecida para 0ºC. NaCNBH;3 (27 mg, 0,43 mmol, 3 equiv.) foi adicionado à mistura acima e elevou-se a temperatura para RT. A mistura de reação foi dei- xada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (25 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml x 2). A camada or- gânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). À camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(1-metilpiperi- din-4-il)fenil)-4-(8-fluoro-4-isobutil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]/oxazin- 6-il)pirimidin-2-amina (5 mg, 7%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 512 [M+H]*; "HRMN (400MHz, DMSO-ds) 5 9,93 (s, 1 H), 8,61 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 7,78 (d, J=13,6 Hz, 1 H), 7,46 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,21 - 7,32 (m, 2 H), 7,01 - 7,21 (m, 1 H), 4,30 (br. s., 2 H), 3,47 (br. s., 2H), 3,33 (br. s., 2 H), 3,13 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 2,85 (br. s., 2 H), 2,67 (br. s., 3 H), 2,08 (d, J=6,1 Hz, 2 H), 1,86 (br. s., 4 H), 0,90 ppm (d, J=6,6 Hz, 6 H).
Exemplo-85: Síntese de N-(5-(1,4-diazepan-1-il)piridin-2-il)-
5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6- iN)pirimidin-2-amina. (Composto 477) - O eme çy XX noo s secos 6) > — Diavane. fo6%o, x steps NO meme OK o A MM, — Ç t
O tn Legendas da figura: Etapa 1 | Durante a noite Etapa 2 | Etanol | Água Etapa 3 | Dioxano Etapa 4 | HCl em etanol
[0641] Etapa-1: Síntese 4-(6-nitropiridin-3-il)-1, 4-diazepano-1-car- boxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 1, 2-difluoro-4-nitro- benzeno (500 mg, 2,47 mmoles, 1 equiv.) em DMSO (10 ml), foi adicio- nado K2CO; (682 mg, 4,9 mmoles, 2 equiv.) e 1, 4-diazepano-1-carbo- xilato de terc-butila (743 mg, 3,76 mmoles, 1,5 equiv.). A mistura de re- ação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi diluída com água gelada (50 ml) e extraída com acetato de etila (150 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter para obter 4-(6- nitropiridin-3-il)-1,4-diazepano-1-carboxilato de terc-butila (550 mg, 69%) como um composto oleoso marrom.
[0642] LCMS: 323 [M+H]*
[0643] Etapa-2: Síntese de 4-(6-aminopiridin-3-il)-1, 4-diazepano-1- carboxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 4-(6-nitropiridin-3- i1)-1,4-diazepano-1-carboxilato de terc-butila (550 mg, 1,7 mmol, 1 equiv.) em etanol (6 ml), água (2 ml), foi adicionado pó de ferro (287 mg,
5,12 mmoles, 3 equiv.) e cloreto de amônio (184 mg, 3,4 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 90º por 1h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 4-(6-aminopiridin-3-il)-1, 4-diazepano-1-carboxilato de terc-butila (400 mg, 80%) como um com- posto viscoso de cor marrom-escuro. LCMS: 293 [M+H]*
[0644] Etapa-3: Síntese de 4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)- 1,4-diazepano-1-carboxilato de terc-butila; A uma solução de 6-(2-cloro- S-fluoropirimidin-4-i1)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 4-(6-aminopiridin-3-il)-1,4-diazepano-1-carboxilato de terc-butila (96 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,45 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). À mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extralu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 4-(6-((5-fluoro-4-(8-flu- oro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)piridin-3-il)-1,4-diazepano-1-carboxilato de terc-butila (50 mg, 28%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 582 [M+H]*
[0645] Etapa-4: Síntese de N-(5-(1,4-diazepan-1-il)piridin-2-i1)-5-flu- oro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)piri- midin-2-amina: — 4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-
benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)-1,4-diazepano- 1-carboxilato de terc-butila (35 mg, 0,06 mmol, 1 equiv.) foi tomado em 1,25 M de HCI em etanol (5 ml) e a mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 1h. O solvente foi removido sob pressão redu- zida e o resíduo foi seco sob liofilizador para obter N-(5-(1,4-diazepan- 1-il)piridin-2-i1)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina (sal de HCI) (30 mg, 97%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 482 [M+H]*; "HRMN (400MHz, DMSO-ds) 5 9,26 (br. s., 1 H), 8,72 (d, J=3,1 Hz, 1 H), 7,86 (br. s., 1 H), 7,68 - 7,84 (m, 2 H), 7,39 (s, 1 H), 7,19 (d, J=11,4 Hz, 1 H), 4,31 (d, J=3,5 Hz, 2 H), 4,06 - 4,21 (m, 1 H), 3,77 (br. s., 2 H), 3,53 (br. s., 2H), 3,28 - 3,37 (m, 4 H), 3,16 (br. s., 2 H), 2,11 (br. s., 2H), 1,06 - 1,26 ppm (m, 6 H).
Exemplo-86: Síntese de N-(5-(1, 4-diazepan-1-il) piridin-2-il)- 4-(4-ciclopentil-8-fluoro-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazin-6-il)-5-fluo- ropirimidin-2-amina. (Composto 478) F ( o À eo No o mo CD DADA ne o à ma, & WA ça ae PAES ç mem O A A O É ES ÇO mo O SER (O 1a a | ER, Fa DO
EO >» Legendas da figura: Etapa 1 | Durante a noite Etapa 2 | Etanol | Água Etapa 3 | Dioxano Etapa 4 | HCl em etanol
[0646] Etapa-1: Síntese de 4-(6-nitropiridin-3-il)-1, 4-diazepano-1- carboxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 1, 2-difluoro-4-ni-
trobenzeno (500 mg, 2,47 mmoles, 1 equiv.) em DMSO (10 ml), foi adi- cionado K2CO;3 (682 mg, 4,9 mmoles, 2 equiv.) e 1, 4-diazepano-1-car- boxilato de terc-butila (743 mg, 3,76 mmoles, 1,5 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O pro- gresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi diluída com água gelada (50 ml) e extraída com acetato de etila (150 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sul- fato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter para obter 4-(6-nitropiridin-3-i1)-1, 4-diazepano-1-carboxilato de terc-butila (550 mg, 69%) como um composto oleoso marrom. LCMS: 323 [M+H]*
[0647] Etapa-2: Síntese de 4-(6-aminopiridin-3-il)-1, 4-diazepano-1- carboxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 4-(6-nitropiridin-3- i1)-1,4-diazepano-1-carboxilato de terc-butila (550 mg, 1,7 mmol, 1 equiv.) em etanol (6 ml), água (2 ml), foi adicionado pó de ferro (287 mg, 5,12 mmoles, 3 equiv.) e cloreto de amônio (184 mg, 3,4 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 90º por 1h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 4-(6-aminopiridin-3-il)-1, 4-diazepano-1-carboxilato de terc-butila (400 mg, 80%) como um com- posto viscoso de cor marrom-escuro. LCMS: 293 [M+H]*
[0648] Etapa-3: Síntese de 4-(6-((4-(4-ciclopentil-8-fluoro-3,4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-S-fluoropirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)- 1,4-diazepano-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2-cloro- B-fluoropirimidin-4-il)-4-ciclopentil-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 4-(6-aminopiridin-3-il)-1,4-diazepano-1-carboxilato de terc-butila (92 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,45 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). À mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extralu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 4-(6-((4-(4-ciclopentil-8- fluoro-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-S-fluoropirimidin-2- il)>amino)piridin-3-il)-1,4-diazepano-1-carboxilato de terc-butila (20 mg, 12%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 608 [M+H]*
[0649] Etapa-4: Síntese de N-(5-(1, 4-diazepan-1-il) piridin-2-i1)-4- (4-ciclopentil-8-fluoro-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro- pirimidin-2-amina: 4-(6-((4-(4-ciclopentil-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)-S-fluoropirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)-1,4-dia- zepano-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) foi to- mado em 1,25 M de HCI em etanol (5 ml) e a mistura de reação resul- tante foi deixada agitar à RT por 1h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob liofilizador para obter N-(5-(1,4-diaze- pan-1-il)piridin-2-i1)-4-(4-ciclopentil-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-S-fluoropirimidin-2-amina (sal de HCI) (7 mg, 78%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 508 [M+H]*; 1HRMN (400MHz, DMSO-ds) 5 9,12 (br. s., 1 H), 8,69 (br. s., 1 H), 7,84 (br. s., 3 H), 7,43 (br. s., 1 H), 7,20 (d, J=10,1 Hz, 1 H), 4,33 (br. s., 2H), 4,26 (br. s., 1 H), 3,76 (br. s., 2 H), 3,52 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 3,35 (br. s., 3 H), 3,26 (br. s., 2H), 3,17 (br. s., 3 H), 2,10 (br. s., 2H), 1,88 (br. s., 1 H), 1,71 (br. s., 2 H), 1,62 ppm (br. s., 4 H).
Exemplo-87: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isobutil-3, 4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-
iN)pirimidin-2-amina. (Composto 479) o Des co ÃO verem o JO ENO, = TÉO == O Legendas da figura: — Etapa 1 | Dioxano Etapa 2 | HCl em etanol! Etapa 3 | Ácido acético
[0650] Etapa-1: Síntese de 4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isobutil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)pipe- ridina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoro- pirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isobutil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1 ,4Joxazina (70 mg, 0,2 mmol, 1 equiv.) em dioxano (5 ml), foi adicionado 4-(6-ami- nopiridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (63 mg, 0,22 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (98 mg, 0,3 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi purgada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adi- ção de acetato de paládio (1 mg, 0,008 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (5 mg, 0,004 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LOCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml). À camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml). À camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4- isobutil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piri- din-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 83%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 581 [M+H]*
[0651] Etapa-2: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isobutil-3, 4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(piperidin-4-il)piridin-2-il)pirimidin- 2-amina: 4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isobutil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)piperidina-1-car- boxilato de terc-butila (100 mg, 0,17 mmol, 1 equiv.) foi tomado em 1,25 M de HCl! em etanol (5 ml) e a mistura de reação resultante foi deixada agitar a 50ºC por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob liofilizador para obter o composto bruto, que foi purificado produzindo sal de HCI para gerar 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isobu- til-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(piperidin-4-il)piridin-2- il)pirimidin-2-amina (70 mg, 84%) como um composto sólido de cor ama- rela. LCMS: 481 [M+H]*
[0652] Etapa-3: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isobutil-3, 4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-il)pi- rimidin-2-amina: A uma solução agitada de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isobu- til-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(piperidin-4-il)piridin-2- iN)pirimidin-2-amina (70 mg, 0,14 mmol, 1 equiv.) em DCE (3 ml), foi adi- cionado formaldeído (40% em água) (0,02 ml, 0,42 mmol, 3 equiv.), ácido acético (0,04 ml, 0,72 mmol, 5 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. A mistura de reação foi arrefecida para 0ºC. NaCNBH; (27 mg, 0,42 mmol, 3 equiv.) foi adicionado à mistura acima e elevou-se a temperatura para RT. A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (25 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada or- gânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isobutil-3,4-di-hidro-2H-
benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-il)pirimidin- 2-amina (3 mg, 4%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 495 M+H]*; *HRMN (400MHz, DMSO-ds) 5 9,88 (s, 1 H), 8,61 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 8,32 (br. s., 1 H), 8,05 - 8,21 (m, 1 H), 7,63 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,29 (br. s., 1 H), 7,16 (d, J=11,4 Hz, 1 H), 4,30 (br. s., 2H), 3,46 (br. s., 2H), 3,13 (d, J=7,5 Hz, 2 H), 2,96 (br. s., 1 H), 2,85 (br. s., 1 H), 2,19 (s, 3 H), 2,05 (d, J=14,5 Hz, 1 H), 1,96 (t, J=10,1 Hz, 1 H), 1,54 - 1,77 (m, 4 H), 1,45 (br. s., 2 H), 0,91 ppm (d, J=6,6 Hz, 6 H).
Exemplo-88: Síntese de N-(4-(4-(dimetilamino) piperidin-1- i1)-3-fluorofenil)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isobutil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina.(Composto 480) : E ” CO QE sem Ho TA AT To nO no
[0653] A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4- isobutil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,29 mmol, 1 equiv.) em dioxano (5 ml), foi adicionado 1-(4-amino-2-fluorofenil)-N,N- dimetilpiperidin-4-amina (76 mg, 0,32 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (141 mg, 0,43 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi purgada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de palá- dio (1,3 mg, 0,005 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (7 mg, 0,01 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC du- rante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi la- vada com água (50 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter N-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-3-fluorofenil)-5-fluoro-4-
(8-fluoro-4-isobutil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- amina (12 mg, 8%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 541 [M+H]*; "HRMN (400MHz, DMSO-ds) 5 9,72 (s, 1 H), 8,56 (d, J=3,9 Hz, 1H), 7,68 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,39 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,12 (d, J=11,4 Hz, 1 H), 6,86 - 7,01 (m, 1 H), 4,29 (br. s., 2 H), 3,46-3,33 (br. s., 4 H), 3,13 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 2,52 - 2,76 (m, 3 H), 2,21 (s, 6 H), 2,05 (d, J=6,6 Hz, 1 H), 1,83 (d, J=11,0 Hz, 2 H), 1,53 (d, J=12,3 Hz, 2 H), 0,90 pom (d, J=6,6 Hz, 6 H).
Exemplo-89: Síntese N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-i1)-5,6,7,8-tetra-hidro- 1,6-naftiridin-2-amina. (Composto 481) XX A : Legendas da foua: Etapa 1 | Anidreto Boc Etapa 2 | Dioxano Etapa 3 | 0ºC para RT Etapa 4 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite Etapa 5
[0654] Etapa-1: Síntese de 2-cloro-7,8-di-hidro-1,6-naftiridina- 6(5H)-carboxilato de terc-butila: À solução de 2-cloro-5,6,7,8-tetra-hidro- 1,6-naftiridina (2000 mg, 11,9moles, 1 equiv.), tomado em DCM (30ml), foi adicionado DIPEA (1,849, 14,28 mmoles,1,2 equiv.) a 0ºC, em se- guida, foi adicionado anidreto de Boc (2,850 mg,18,08 mmoles, 1,1 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 2h. O progresso da reação foi monitorado por LCMs/TLC. Após o término, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com DCM (200ml). À camada orgânica foi lavada com água (3Oml) e solução de salmoura
(40ml), a camada orgânica resultante foi seca em sulfato de sódio anidro e purificada por coluna de combi-flash para 2-cloro-7,8-di-hidro-1,6-naf- tiridina-6(5H)-carboxilato de terc-butila (2,2g de x%) como sólido de cor amarela. LCMS: 269 [M+H]*
[0655] Etapa-2: Síntese de 2-((difenilmetileno)amino)-7,8-di-hidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-carboxilato de terc-butila: À solução de 2-cloro-7,8- di-hidro-1,6-naftiridina-6(5H)-carboxilato de terc-butila (19, 3,73 mmo- les, 1 equiv.), tomado em dioxano (20ml), foi adicionado difenilmetani- mina (0,749, 4,13 mmoles, 1,1 equiv.), carbonato de césio (2,42 g, 7,46 mmoles, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 5 min, seguido pela adição de Pdadba3 (340 mg, 0,37 mmol, 0,1 equiv.) e xanthphos (740 mg, 0,74 mmol, 0,2 equiv.). A mis- tura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC por 16 h. O pro- gresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (50 ml) e extraiu-se com acetato de etila (200 ml). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e solução de sal- moura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 2-((difenilmeti- leno)amino)-7,8-di-hidro-1,6-naftiridina-6(S5H)-carboxilato de terc-butila (1,1g9)como um composto sólido amarelo. LCMS: 414 [M+H]*
[0656] Etapa-3: Síntese de 2-amino-7,8-di-hidro-1,6-naftiridina- 6(5H)-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 2-((difenilmeti- leno)amino)-7,8-di-hidro-1,6-naftiridina-6(5H)-carboxilato de terc-butila (1469 mg, 3,5 mmoles, 1 equiv.) tomado em metanol (25ml), foi adicio- nado cloridrato de hidroxilamina (476 mg, 7 mmoles, 2 equiv.), a mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 3h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, di- luiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). À camada orgânica foi lavada com água (20 ml) e solução de salmoura
(30 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e con- centrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi puri- ficado por combi-flash de fase normal para obter 2-((difenilmeti- leno)amino)-7,8-di-hidro-1,6-naftiridina-6(5H)-carboxilato de terc-butila (0,57g de 95,83%) como um composto sólido amarelo LCMS: 250 [M+H]'
[0657] Etapa-4: Síntese de 2-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-7,8-di-hidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2- cloro-5-fluoropirimidin-4-il1)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]Joxazina (100 mg, 0,31 mmol, 1 equiv.) em dioxano (4 ml), foi adicionado 2-((difenilmetileno)amino)-7,8-di-hidro-1,6-naftiridina- 6(5H)-carboxilato de terc-butila (84 mg, 0,33 mmol, 1,2 equiv.) e carbo- nato de césio (151 mg, 0,46 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada por gás nitrogênio por 10 min, seguido pela adição de acetato de paládio (7 mg, 0,031 mmol, 0,1 equiv.) e BINAP (39 mg, 0,062 mmol, 0,2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agi- tar a 100ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (10 ml) e extraída com acetato de etila (10 ml). A camada orgânica foi lavada com água (5 ml) e solução de salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 2-((5- fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pi- rimidin-2-il)amino)-7,8-di-hidro-1,6-naftiridina-6(5H)-carboxilato de terc- butila (135 mg de produto bruto). Usado diretamente na etapa seguinte LCMS: 539 [M+H]*
[0658] Etapa-5: Síntese de N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-i1)-5,6,7,8-tetra-hidro- 1,6-naftiridin-2-amina: Uma solução de 2-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopro- pil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-7,8-di-
hidro-1,6-naftiridina-6(5H)-carboxilato de terc-butila (135 mg de produto bruto) em 1,25 M de HCI em etanol (5 ml) foi deixada agitar por 1h a 50ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar N- (5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6- iNpirimidin-2-i1)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,6-naftiridin-2-amina (20 mg) como um composto sólido amarelo-claro. LCMS: 439 [M+H]*; *HRMN: (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,83 (s, 1H), 8,59 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,30 — 8,20 (m,1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 4,17 (p, J = 6,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,34 — 3,20 (m, 4H), 3,07 (s, 2H), 2,74 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,19 (d, J = 6,5 Hz, 7H).
Exemplo-90: Síntese de N-(4-(4-ciclobutil-8-fluoro-3,4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-S-fluoropirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetra-hi- dro-1,6-naftiridin-2-amina. (Composto 482) LO a DO sue O ES CO, o O * e O Ser O otraat tece O os * co ” Geo ÃO. ca .
Legendas da figura: Etapa 1 | Durante a noite Etapa 2 | Borano | Durante a noite Etapa 3 | Acetato de potássio | Dioxano Etapa 4 | THF:Água Etapa 5 | Dioxano | Durante a noite Etapa 6 | HCl em etanol
[0659] Etapa-1: Síntese de 6-bromo-4-ciclobutil-8-fluoro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona: A uma solução agitada de 6-bromo-8- fluoro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (2500 mg, 10,1 mmoles, 1 equiv.) em DMF (20 ml), foi adicionado CS2CO;3 (6618 mg, 20,3 mmoles, 2 equiv.) e bromociclobutano (1,9 ml, 20,3 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar a 80ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e extraída com acetato de etila (150 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 6-bromo-4-ciclobutil-8-fluoro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)- ona (2500 mg, 82%) como um composto viscoso de cor marrom. LCMS: 300 [M+H]*
[0660] Etapa-2: Síntese de 6-bromo-4-ciclobutil-8-fluoro-3, 4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1 4]Joxazina: A uma solução agitada de 6-bromo-4-ci- clobutil-8-fluoro-2H-benzo[b][1,4]Joxazin-3(4H)-ona (2000 mg, 6,6 mmo- les, 1 equiv.) em THF (20 ml), foi adicionado BH3.DMS (2M em THF) (13 ml, 26,8 mmoles, 4 equiv.) a 0ºC em gotas. A mistura de reação foi dei- xada agitar a 50ºC durante a noite. O progresso da reação foi monito- rado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com solução saturada de NaHCO;3 (100 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 6-bromo-4-ciclobutil-8-fluoro-3,4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]Joxazina (1100 mg, 58%) como um composto ole- oso transparente. LCMS: 286 [M+H]*
[0661] Etapa-3: Síntese de 4-ciclobutil-8-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrame- til-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina: 6- bromo-4-ciclobutil-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (1100 mg, 3,8 mmoles, 1 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1471 mg, 5,7 mmoles, 1,5 equiv.), acetato de potássio (931 mg, 9,5 mmoles, 2,5 equiv.) e dioxano (15 ml) foram carregados em uma garrafa de vidro de 25 ml. Purgou-se a mistura de reação com gás nitrogênio por 15 min, Pd(dppf)CI2. DCM (155 mg, 0,19 mmol, 0,05 equiv.) foi adicionado à mistura acima e a mistura de reação foi deixada agitar a 100ºC por 3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 4-ciclobutil-8-flu- oro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4Joxazina (1200 mg, 93%) como um composto viscoso mar- rom-escuro. LCMS: 334 [M+H]*
[0662] Etapa-4: Síntese de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-i1)-4-ciclo- butil-8-fluoro-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxazina: A uma solução agi- tada de 2, 4-dicloro-5-fluoropirimidina (600 mg, 3,16 mmoles, 1 equiv.) em THF: Água (1:1= 16 ml), foi adicionado 4-ciclobutil-&8-fluoro-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazina (1200 mg, 3,6 mmoles, 1 equiv.), carbonato de po- tássio (998 mg, 7,22 mmoles, 2 equiv.) e Pd(PPh3)a (208 mg, 0,18 mmol, 0,05 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar a 80ºC por 4h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca em sul- fato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 6-(2-cloro-S5-fluoropirimidin-4-il)-4-ciclobutil-8-fluoro-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1,4]Joxazina (500 mg, 41%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 338 [M+H]*
[0663] Etapa-5: Síntese de 1-(2-((4-(4-ciclobutil-8-fluoro-3,4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-6-il)-S5-fluoropirimidin-2-il)amino)-7,8-di-hi- dro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona: A uma solução de 6- (2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-4-ciclobutil-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H-
benzol[b][1,4]oxazina (100 mg, 0,29 mmol, 1 equiv.) em dioxano (5 ml), foi adicionado 2-amino-7,8-di-hidro-1,6-naftiridina-6(5H)-carboxilato de terc-butila (81 mg, 0,32 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (142 mg, 0,43 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi purgada com gás nitro- gênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (7 mg, 0,013 mmol, 0,04 equiv.). À mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 1-(2- ((4-(4-ciclobutil-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-5-fluo- ropirimidin-2-il)amino)-7,8-di-hidro-1,6-naftiridin-6(S5H)-i1)-2,2-dimetilpro- pan-1-ona (100 mg, 61%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 551 [M+H]*
[0664] Etapa-6: Síntese de N-(4-(4-ciclobutil-8-fluoro-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-S5-fluoropirimidin-2-i1)-5,6,7,8-tetra-hidro- 1,6-naftiridin-2-amina: 1-(2-((4-(4-ciclobutil-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-S-fluoropirimidin-2-il)amino)-7,8-di-hidro-1,6- naftiridin-6(5H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona (100 mg, 0,48 mmol, 1 equiv.) foi tomado em 1,25 M de HCI em etanol (5 ml) e a mistura de reação resultante foi deixada agitar a 50ºC por 1h. O progresso da rea- ção foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o resíduo, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter N-(4-(4-ciclobutil-8-fluoro-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-S-fluoropirimidin-2-i1)-5,6,7,8-tetra-hi- dro-1,6-naftiridin-2-amina (20 mg, 24%) como um composto sólido la- ranja-claro. LCMS: 451 [M+H]*; THRMN (400MHz, DMSO-ds) 5 10,12 (s,
1H), 9,04 (br. s., 1 H), 8,64 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 8,15 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 4,37 (d, J=3,9 Hz, 2 H), 4,27 (br. s., 2 H), 3,89 - 4,09 (m, 1 H), 3,51 (br. s., 2 H), 3,31 (br. s., 2H), 3,01 (t, J=5,7 Hz, 2 H), 2,27 (br. s., 2 H), 2,14 (d, J=11,0 Hz, 2H), 1,73 ppm (dt, J=9,4, 4,9 Hz, 2H).
Exemplo-91: Síntese de N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isobutil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-11)-5,6,7,8-tetra-hi- dro-1,6-naftiridin-2-amina. (Composto 483) se 2 Es se do se Rox TA Ee AX CO ap E A OO Pr Legendas da figura: Etapa 1 | Dioxano Etapa 2
[0665] Etapa-1: Síntese de 2-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isobutil-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-7,8-di-hidro-1,6- naftiridina-6(5H)-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2-cloro- B-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isobutil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,31 mmol, 1 equiv.) em dioxano (4 ml), foi adicionado 2-amino-7,8-di-hidro-1,6-naftiridina-6(5H)-carboxilato de terc-butila (81 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (188 ma, 0,58 mmol, 2 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada por gás nitrogênio por 10 min, seguido pela adição de acetato de paládio (7 mg, 0,03 mmol, 0,1 equiv.) e BINAP (36 mg, 0,06 mmol, 0,2 equiv.). A mis- tura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC por 16 h. O pro- gresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (10 ml) e extraída com acetato de etila (10 ml). A camada orgânica foi lavada com água (5 ml) e solução de sal- moura (5 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 2-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4- isobutil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-
7,8-di-hidro-1,6-naftiridina-6(5H)-carboxilato de terc-butila (135 mg de produto bruto). Usado diretamente na etapa seguinte. LCMS: 553 IM+H]'*
[0666] Etapa-2: Síntese de N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isobutil-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-i1)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,6- naftiridin-2-amina: Uma solução de 2-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isobutil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-7,8-di-hi- dro-1,6-naftiridina-6(5H)-carboxilato de terc-butila (135 mg de produto bruto) em 1,25 M de HCI em etanol (5 ml) foi deixada agitar por 1h a 50ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar N- (5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isobutil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxazin-6- iNpirimidin-2-i1)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,6-naftiridin-2-amina (10 mg) como um composto sólido amarelo-claro. LCMS: 453 [M+H]*; *HRMN: (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,74 (s, 1H), 8,57 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 15,3,2,5 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 11,4 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 9,4 Hz,1H), 4,30 (t, J= 4,4 Hz, 2H), 4,16 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 3,30 (dd, J = 9,6, 5,2 Hz, 4H), 2,63 — 2,54 (m, 2H), 2,22 (s, 7H), 1,84 (dd, JU = 12,7, 3,6 Hz, 2H), 1,54 (tt, J = 13,3, 6,7 Hz, 2H), 1,18 (d,J = 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-92: Síntese de 1-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopro- pil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin- 3-i1)-4-metilpiperidin-4-0l. (Composto 484) “ eme0 cmo 0 free Nos Legendas da figura: Etapa 1 | Durante a noite Etapa 2 | Metanol Etapa 3 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite
[0667] Etapa-1: Síntese de 4-metil-1-(6-nitropiridin-3-il) piperidin-4- ol: A uma solução agitada de 5-bromo-2-nitropiridina (500 mg, 2,47 mmoles, 1 equiv.) em DMSO (10 ml), foi adicionado K2CO;3 (683 mg, 4,95 mmoles, 2 equiv.) e 4-metilpiperidin-4-0l (427 mg, 3,7 mmoles, 1,5 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC du- rante a noite. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (50 ml), o sólido observado foi filtrado e seco sob vácuo para obter 4-metil-1-(6-nitropiridin-3-il)piperi- din-4-01 (500 mg, 85%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 238 [M+H]'
[0668] Etapa-2: Síntese de 1-(6-aminopiridin-3-il)-4-metilpiperidin- 4-0l: A uma solução agitada de 4-metil-1-(6-nitropiridin-3-il)piperidin-4- ol (200 mg, 0,84 mmol, 1 equiv.) em metanol (10 ml), foi adicionado Pd/C (20% p/p) (40 mg). A mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 1-(6-aminopiri- din-3-il)-4-metilpiperidin-4-01l (150 mg, 86%) como um composto sólido de cor branca. LCMS: 208 [M+H]*
[0669] Etapa-3: Síntese de 1-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-i)amino)piridin-3-il)- 4-metilpiperidin-4-0l: A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)- 8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (3 ml), foi adicionado 1-(6-aminopiridin-3-il)- 4-metilpiperidin-4-01 (68 ma, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de palá- dio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC du- rante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS.
Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sul- fato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por recristalização com metanol para obter 1-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)-4-metilpiperidin- 4-01 (120 mg, 78%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 497 [M+H]*; "HRMN (400MHz, DMSO-ds) 5 9,63 (s, 1 H), 8,55 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 7,90 - 8,08 (m, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,37 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=11,8 Hz, 1 H), 5,75 (s, 1 H), 4,23 - 4,32 (m, 2 H), 4,05 - 4,17 (m, 1 H), 3,24 (d, J=12,3 Hz, 4 H), 2,97 - 3,12 (m, 2 H), 1,57 (d, J=4,4 Hz, 4 H), 1,05 - 1,30 ppm (m, 9 H).
Exemplo-93: Síntese de (1-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopro- pil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin- 3-il)piperidin-4-il) metanol. (Composto 485) pu nero Legendas da figura: Etapa 1 | Durante a noite Etapa 2 | Metanol Etapa 3 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite
[0670] Etapa-1: Síntese de (1-(6-nitropiridin-3-il) piperidin-4-il) me- tanol: A uma solução agitada de 5-bromo-2-nitropiridina (500 mg, 2,47 mmoles, 1 equiv.) em DMSO (10 ml), foi adicionado K2CO;3 (683 mg, 4,95 mmoles, 2 equiv.) e piperidin-4-ilmetanol (427 mg, 3,71 mmoles, 1,5 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (50 ml), o sólido observado foi filtrado e seco sob vácuo para obter (1-(6-nitropiridin-3-il)piperidin-4-
il)metanol (330 mg, 56%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 238 [M+H]*
[0671] Etapa-2: Síntese de (1-(6-aminopiridin-3-il) piperidin-4-il) me- tanol: A uma solução agitada de (1-(6-nitropiridin-3-il) piperidin-4-il) me- tanol (200 mg, 0,84 mmol, 1 equiv.) em metanol (10 ml), foi adicionado Pd/C (20% p/p) (40 mg). A mistura de reação resultante foi deixada agi- tar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de ce- lite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter (1-(6- aminopiridin-3-il) piperidin-4-il) metanol (150 mg, 86%) como um com- posto sólido de cor branca. LCMS: 208 [M+H]*
[0672] Etapa-3: Síntese de (1-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3- iN)piperidin-4-il)metanol: A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4- iI)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (50 mg, 0,15 mmol, 1 equiv.) em dioxano (3 ml), foi adicionado (1-(6-aminopiri- din-3-il)piperidin-4-il) metanol (35 mg, 0,16 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (73 mg, 0,23 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desga- seificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (1 mg, 0,003 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (4 mg, 0,006 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sul- fato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por recristalização com metanol para obter (1-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)piperidin-4-il)mne- tanol (8 mg, 11%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 497
[M+H]*; "HRMN (400MHz, DMSO-dçs) 5 9,64 (s, 1H), 8,55 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,03 — 7,95 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 9,1,3,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,33 — 4,26 (m,2H), 4,15 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,68 — 2,57 (m, 2H), 1,81 — 1,72 (m,2H), 1,48 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,27 (dt, J = 12,2, 6,4 Hz, 2H), 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-94: Síntese de 1-(6-((4-(4-ciclobutil-8-fluoro-3, 4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-S5-fluoropirimidin-2-il)amino)piridin-3- iN)piperidin-4-01l.(Composto 486) TRAÇO Q EEERO OO, Legendas da figura: i Etapa 1 | Durante a noite Etapa 2 | Metano! Etapa 3 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite
[0673] Etapa-1: Síntese de 1-(6-nitropiridin-3-il) piperidin-4-01: À uma solução agitada de 5-bromo-2-nitropiridina (500 mg, 2,47 mmoles, 1 equiv.) em DMSO (10 ml), foi adicionado K2CO;3 (683 mg, 4,95 mmo- les, 2 equiv.) e piperidin-4-01 (500 mg, 4,95 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O pro- gresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (50 ml), o sólido observado foi filtrado e seco sob vácuo para obter 1-(6-nitropiridin-3-il)piperidin-4-01 (400 mg, 73%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 224 [M+H]*
[0674] Etapa-2; Síntese de 1-(6-aminopiridin-3-il) piperidin-4-01: À uma solução agitada de 1-(6-nitropiridin-3-il)piperidin-4-01 (400 mg, 1,79 mmol, 1 equiv.) em metanol (10 ml), foi adicionado Pd/C (20% p/p) (80 mg). A mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 1-(6-aminopiridin-3-il) pi- peridin-4-0l (300 mg, 87%) como um composto sólido de cor branca. LCMS: 194 [M+H]*
[0675] Etapa-3: Síntese de 1-(6-((4-(4-ciclobutil-8-fluoro-3, 4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)piridin-3- il)piperidin-4-01: A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-i1)-4-ci- clobutil-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxazina (70 mg, 0,2 mmol, 1 equiv.) em dioxano (3 ml), foi adicionado 1-(6-aminopiridin-3-il)piperi- din-4-01 (44 mg, 0,22 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (98 mg, 0,3 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás ni- trogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (1 mg, 0,004 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (5 mg, 0,008 mmol, 0,04 equiv.). À mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraliu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por recristalização com metanol para obter 1-(6-((4-(4-ciclo- butil-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-S-fluoropirimidin- 2-il)amino)piridin-3-il)piperidin-4-0l (30 mg, 30%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 495 [M+H]*; "HRMN (400MHz, DMSO-ds) 3 9,65 (s, 1 H), 8,56 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 7,90 - 8,08 (m, 2 H), 7,41 (dd, J=9,2, 2,6 Hz, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,25 (d, J=12,7 Hz, 1 H), 4,69 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 4,36 (d, J=3,9 Hz, 2 H), 3,87 - 4,09 (m, 1 H), 3,62 (d, J=3,9 Hz, 1H), 3,47 (d, J=11,8 Hz, 2 H), 3,34 (s, 2H), 2,82 (t, J=9,6 Hz, 2 H), 2,25 (br. s., 2H), 2,13 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 1,83 (d, J=10,1 Hz, 2 H), 1,61 - 1,75 (m, 2 H), 1,50 ppm (d, J=9,2 Hz, 2H).
Exemplo-95: Síntese de 4-(4-ciclobutil-8-fluoro-3, 4-di-hidro-
2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-5-fluoro-N-(5-morfolinopiridin-2-il)pirimidin- 2-amina. (Composto 487) O Q Os O es CA 1200;, TEA, N. P Ne SS Ee O U QOremmo O Steps Legendas da figura: Etapa 1 | Durante a noite Etapa 2 | Metanol Etapa 3 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite
[0676] Etapa-1: Síntese de 4-(6-nitropiridin-3-il) morfolina: A uma solução agitada de 5-bromo-2-nitropiridina (500 mg, 2,47 mmoles, 1 equiv.) em DMSO (10 ml), foi adicionado TEA (0,7 ml, 4,94 mmoles, 2 equiv.) e morfolina (323 mg, 3,7 mmoles, 1,5 equiv.). A mistura de rea- ção resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (50 ml), o sólido observado foi filtrado e seco sob vácuo para obter 4-(6-nitropiridin-3-il)morfolina (400 mg, 77%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 210 [M+H]*
[0677] Etapa-2: Síntese de 5-morfolinopiridin-2-amina: A uma solu- ção agitada de 4-(6-nitropiridin-3-il)Mmorfolina (400 mg, 1,9 mmol, 1 equiv.) em metanol (10 ml), foi adicionado Pd/C (20% p/p) (80 mg). À mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de celite e o filtrado foi concen- trado sob pressão reduzida para obter 5-morfolinopiridin-2-amina (300 mg, 88%) como um composto sólido de cor branca. LCMS: 180 [M+H]*
[0678] Etapa-3: Síntese de 4-(4-ciclobutil-8-fluoro-3, 4-di-hidro-2H- benzol[b][1 4]oxazin-6-il)-S-fluoro-N-(5-morfolinopiridin-2-il)pirimidin-2- amina: A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-4-ciclobutil-8- fluoro-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (70 mg, 0,2 mmol, 1 equiv.)
em dioxano (3 ml), foi adicionado 1-(6-aminopiridin-3-il)piperidin-4-01 (39 mg, 0,22 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (98 mg, 0,3 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por min, seguido pela adição de acetato de paládio (1 mg, 0,004 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (5 mg, 0,008 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de re- ação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). À camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e con- centrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi puri- ficado por recristalização com metanol para obter 4-(4-ciclobutil-8-flu- oro-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-S-fluoro-N-(5-morfolinopiri- din-2-il)pirimidin-2-amina (30 mg, 30%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 481 [M+H]*; "HRMN (400MHz, DMSO-ds) 5 9,71 (s, 1H), 8,56 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 7,93 - 8,12 (m, 2 H), 7,43 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,26 (d, J=11,8 Hz, 1 H), 4,37 (br. s., 2 H), 3,92 - 4,09 (m, 1 H), 3,61 - 3,77 (m, 4 H), 3,35 (s., 2 H), 2,98 - 3,18 (m, 4 H), 2,25 (br. s., 2 H), 1,99 - 2,20 (m, 2 H), 1,58 - 1,81 pom (m, 2 H).
Exemplo-96: Síntese de 1-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isobutil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3- il)piperidin-4-0l. (Composto 488) o. o E A Dá EX O r W Ar Pd Ar O oh "seed mto (O) misma TS - Legendas da figura: Etapa 1 | Durante a noite Etapa 2 | Metanol Etapa 3 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite
[0679] Etapa-1: Síntese de 1-(6-nitropiridin-3-il) piperidin-4-01: À uma solução agitada de 5-bromo-2-nitropiridina (500 mg, 2,47 mmoles, 1 equiv.) em DMSO (10 ml), foi adicionado K2CO; (683 mg, 4,95 mmo- les, 2 equiv.) e piperidin-4-01 (500 mg, 4,95 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O pro- gresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (50 ml), o sólido observado foi filtrado e seco sob vácuo para obter 1-(6-nitropiridin-3-il)piperidin-4-01 (400 mg, 73%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 224 [M+H]*
[0680] Etapa-2: Síntese de 1-(6-aminopiridin-3-il) piperidin-4-01: À uma solução agitada de 1-(6-nitropiridin-3-il)piperidin-4-01 (400 mg, 1,79 mmol, 1 equiv.) em metanol (10 ml), foi adicionado Pd/C (20% p/p) (80 mg). A mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 1-(6-aminopiridin-3-il) pi- peridin-4-0l (300 mg, 87%) como um composto sólido de cor branca. LCMS: 194 [M+H]*
[0681] Etapa-3: Síntese de 1-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isobutil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)pipe- ridin-4-01: A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4- isobutil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (80 mg, 0,23 mmol, 1 equiv.) em dioxano (3 ml), foi adicionado 1-(6-aminopiridin-3-il)piperidin- 4-0l (50 mg, 0,25 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (113 mg, 0,35 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás ni- trogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (1 mg, 0,005 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (6 mg, 0,009 mmol, 0,04 equiv.). À mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extralu-se com acetato de etila
(100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por recristalização com metanol para obter 1-(6-((5-fluoro-4- (8-fluoro-4-isobutil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)piridin-3-il)piperidin-4-01 (50 mg, 43%) como um composto só- lido de cor amarela. LCMS: 497 [M+H]*; "HRMN (400MHz, DMSO-ds) À 9,64 (s, 1 H), 8,56 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 7,93 - 8,08 (m, 2 H), 7,38 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,14 (d, J=11,8 Hz, 1 H), 4,69 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 4,29 (br. s., 2 H), 3,52 - 3,69 (m, 1 H), 3,45 (br. s., 4 H), 3,12 (d, J=7,0 Hz, 2 H), 2,82 (t, J=9,6 Hz, 2 H), 1,98 - 2,14 (m, 1 H), 1,83 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 1,33 - 1,58 (m, 2 H), 0,91 ppm (d, J=6,6 Hz, 6 H).
Exemplo-97: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro4-isobutil-3, 4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-morfolinopiridin-2-il)pirimidin- 2-amina. (Composto 489) er A (O suma YA SO, Legendas da figura: Etapa 1 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite
[0682] A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4- isobutil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (80 mg, 0,23 mmol, 1 equiv.) em dioxano (3 ml), foi adicionado 1-(6-aminopiridin-3-il)piperidin- 4-01l (45 mg, 0,25 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (113 mg, 0,35 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás ni- trogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (1 mg, 0,005 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (6 mg, 0,009 mmol, 0,04 equiv.). À mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extralu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 5-fluoro-4-(8-fluoro-4- isobutil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-6-il)-N-(5-morfolinopiridin- 2-il)pirimidin-2-amina (60 mg, 53%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 483 [M+H]*; "HRMN (400MHz, DMSO-ds) 5 9,69 (s, 1 H), 8,57 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 7,89 - 8,11 (m, 2 H), 7,63 (br. s., 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,15 (d, J=11,0 Hz, 1 H), 4,29 (br. s., 2H), 3,66 - 3,91 (m, 4 H), 3,45 (br. s., 2 H), 2,87 - 3,16 (m, 6 H), 1,89 - 2,13 (m, 1 H), 0,91 ppm (d, J=6,6 Hz, 6 H).
Exemplo-98: Síntese de 2-(4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piri- din-3-il)piperazin-1-il)etan-1-o0l. (Composto 490) O a me OU mo Ne ” Legendas da figura: Etapa 1 | Durante a noite Etapa 2 | Metanol Etapa 3 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite
[0683] Etapa-1: Síntese de 2-(4-(6-nitropiridin-3-il) piperazin-1-il) etan-1-0l: A uma solução agitada de 5-bromo-2-nitropiridina (500 mg, 2,47 mmoles, 1 equiv.) em DMSO (10 ml), foi adicionado K2CO;3 (683 mg, 4,95 mmoles, 2 equiv.) e 2-(piperazin-1-il) etan-1-o01 (482 mg, 3,71 mmoles, 1,5 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (50 ml), o sólido obser-
vado foi filtrado e seco sob vácuo para obter 2-(4-(6-nitropiridin-3-il)pi- perazin-1-il)aetan-1-01 (300 mg, 48%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 253 [M+H]*
[0684] Etapa-2: Síntese de 2-(4-(6-aminopiridin-3-il) piperazin-1-il) etan-1-0l: A uma solução agitada de 2-(4-(6-nitropiridin-3-il) piperazin-1- il) etan-1-01 (200 mg, 0,79 mmol, 1 equiv.) em metanol (10 ml), foi adici- onado Pd/C (20% p/p) (40 mg). A mistura de reação resultante foi dei- xada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LOCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para ob- ter 2-(4-(6-aminopiridin-3-il) piperazin-1-il) etan-1-0l (150 mg, 85%) como um composto sólido de cor branca. LCMS: 223 [M+H]*
[0685] Etapa-3: Síntese de 2-(4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3- iN)piperazin-1-il)etan-1-01: A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin- 4-i1)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (3 ml), foi adicionado 2-(4-(6-aminopiri- din-3-il)piperazin-1-il)etan-1-01 (73 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbo- nato de césio (147 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por recristalização com metanol para obter 2-(4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1 4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)piperazin-1-
iN)etan-1-0l (30 mg, 19%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 512 [M+H]*'; "HRMN (400MHz, DMSO-ds) 5 9,69 (s, 1 H), 8,56 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 7,93 - 8,09 (m, 2 H), 7,46 (br. s., 1 H), 7,36 (d, J=2,6 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=11,8 Hz, 1 H), 4,44 (t, J=5,0 Hz, 1 H), 4,30 (br. s., 2 H), 4,05 - 4,20 (m, 1 H), 3,47 - 3,61 (m, 2 H), 3,30 (s, 2H), 3,11 (br. s., 4 H), 2,57 (br. s., 4 H), 2,29 - 2,46 ppm (m, 2 H), 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-99: Síntese de 2-(1-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piri- din-3-il)piperidin-4-il)etan-1-o0l. (Composto 491) Legendas da figura: ' Etapa 1 | Durante a noite Etapa 2 | Metano! Etapa 3 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite
[0686] Etapa-1: Síntese de 2-(1-(6-nitropiridin-3-il) piperidin-4-il) etan-1-0l: A uma solução agitada de 5-bromo-2-nitropiridina (500 mg, 2,47 mmoles, 1 equiv.) em DMSO (10 ml), foi adicionado K2CO;3 (683 mg, 4,95 mmoles, 2 equiv.) e 2-(piperidin-4-il) etan-1-01 (449 mg, 3,71 mmoles, 1,5 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (50 ml), o sólido obser- vado foi filtrado e seco sob vácuo para obter 2-(1-(6-nitropiridin-3-il)pi- peridin-4-il)etan-1-01l (500 mg, 81%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 252 [M+H]*
[0687] Etapa-2: Síntese de 2-(1-(6-aminopiridin-3-il) piperidin-4-il) etan-1-0l: A uma solução agitada de 2-(1-(6-nitropiridin-3-il) piperidin-4- il) etan-1-01 (200 mg, 0,79 mmol, 1 equiv.) em metanol (10 ml), foi adici- onado Pd/C (20% p/p) (40 mg). A mistura de reação resultante foi dei- xada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LOCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para ob- ter 2-(1-(6-aminopiridin-3-il) piperidin-4-il) etan-1-01 (150 mg, 85%) como um composto sólido de cor branca. LCMS: 222 [M+H]*
[0688] Etapa-3: Síntese de 2-(1-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3- il)piperidin-4-il)etan-1-01: A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin- 4-i1)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (3 ml), foi adicionado 2-(1-(6-aminopiri- din-3-il)piperidin-4-il)etan-1-01 (73 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbo- nato de césio (147 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por recristalização com metanol para obter 2-(1-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)piperidin-4- il)etan-1-0l (40 mg, 25%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 511 [M+H]*; *HRMN (400MHz, DMSO-ds) 5 9,64 (s, 1 H), 8,55 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 7,90 - 8,04 (m, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,37 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=11,4 Hz, 1 H), 4,37 (br. s., 1 H), 4,30 (br. s., 2 H), 3,95 - 4,21 (m,1 H), 3,60 (d, J=12,3 Hz, 2 H), 3,48 (br. s., 2 H), 3,30 (s, 2H), 2,56 - 2,71 (m, 2 H), 1,75 (d, J=11,8 Hz, 2 H), 1,51 (br. s., 1 H), 1,31 - 1,42 (m, 2 H), 1,20 - 1,31 (m, 2H), 1,48 ppm (s, 6 H).
Exemplo-100: Síntese de 1-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopro- pil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1 ,4]Joxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-
3-il)pirrolidin-3-ol. (Composto 492) pyrolinaoi — Ospeo wo x Cr “— : Ea Tee oa ESQ q, EEE o Legendas da figura: Etapa 1 | Durante a noite Etapa 2 | Metano! Etapa 3 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite
[0689] Etapa-1: Síntese de 1-(6-nitropiridin-3-il)pirrolidin-3-01:! A uma solução agitada de 5-bromo-2-nitropiridina (1000 mg, 4,9 mmoles, 1 equiv.) em ACN (10 ml), foi adicionado pirrolidin-3-ol (640 mg, 7,4 mmoles, 1,5 equiv.) seguido pela adição de K2CO3 (1010 mg, 7,4 mmo- les, 1,5 equiv.). A mistura resultante foi deixada agitar a 80º por 12h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LOMS. Após o término da reação, a mistura foi diluída com água (15 ml), e foi extraída com EtOAc (25 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto foi triturado a partir de hexano para gerar 1-(6-nitropiridin-3-il) pirrolidin-3- ol (1000 mg) como um composto sólido amarelo. LCMS: 588 [M+H]*
[0690] Etapa-2: Síntese 1-(6-aminopiridin-3-il) pirrolidin-3-01: A uma solução agitada de 1-(6-nitropiridin-3-il) pirrolidin-3-0l (100 mg, 0,47 mmol, 1 equiv.) em metano! (8 ml), foi adicionado 10% em peso Pd/C (20 mg). Balão de hidrogênio de 2 litros foi pressurizado durante a rea- ção. A mistura de reação resultante foi deixada agitar à temperatura am- biente por 4 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi filtrada cuidadosamente através de leito de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 1-(6-aminopiridin-3-il) pirrolidin-3-01 (85 mg, 82%) como um com- posto sólido marrom-escuro. LCMS: 180 [M+H]*
[0691] Etapa-3: Síntese de 1-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-
iN)pirrolidin-3-0l: A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-flu- oro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (120 mg, 0,37 mmol, 1 equiv.) em dioxano (3 ml), foram adicionados 1-(6-aminopiridin- 3-il)pirrolidin-3-o0l (72 mg, 0,4 mmol, 1,2 equiv.) e carbonato de césio (240 mg, 0,74 mmol, 2 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada por gás nitrogênio por 10 min, seguido pela adição de acetato de paládio (8 mg, 0,037 mmol, 0,1 equiv.) e BINAP (46 mg, 0,074 mmol, 0,2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC por 16 h.
O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS.
Após o término da reação, diluiu-se com água (10 ml) e extralu-se com acetato de etila (10 ml). A camada orgânica foi lavada com água (5 ml) e solução de salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 1-(6-((5-fluoro-4-(8-flu- oro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)piridin-3-il)pirrolidin-3-ol (25 mg, 19%) como um composto só- lido esbranquiçado.
LCMS: 469 [M+H]*; *"HRMN (400 MHz, DMSO-d6) à ppm 1,19 (d, J=6,58 Hz, 4 H) 1,91 (br. s., 2 H) 2,06 (br. s., 2H) 3,08 (d, J=9,65 Hz, 2 H) 3,43 (br. s., 2 H) 4,15 (br. s., 2 H) 4,30 (br. s., 1 H) 4,41 (br. s., 1 H) 4,97 (d, J=3,51 Hz, 1 H) 6,96 (d, J=11,84 Hz, 1 H) 7,48 (br. s., 1 H) 7,65 (br. s., 1 H) 7,93 (d, J=8,77 Hz, 1 H) 8,52 (d, J=3,95 Hz, 1H) 9,46 (s, 1 H)
Exemplo-101: Síntese de 1-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopro- pil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin- 3-i1)-4-(hidroximetil)piperidin-4-0l. (Composto 493)
É eme sea o Fcc Diorama Dos, Legendas da figura: Etapa 1 | Durante a noite Etapa 2 | Metanol Etapa 3 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite
[0692] Etapa-1: Síntese de 4-(hidroximetil)-1-(6-nitropiridin-3-il) pi- peridin-4-01: A uma solução agitada de 5-bromo-2-nitropiridina (400 mg, 1,98 mmol, 1 equiv.) em DMSO (10 ml), foi adicionado K2CO3 (820 mg, 5,95 mmoles, 2 equiv.) e 4-(hidroximetil)piperidin-4-0l (661 mg, 3,96 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sul- fato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 4- (hidroximetil)-1-(6-nitropiridin-3-il) piperidin-4-0l (200 mg, 40%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 254 [M+H]*
[0693] Etapa-2: Síntese de 1-(6-aminopiridin-3-il)-4-(hidroximetil) pi- peridin-4-01: A uma solução agitada de 4-(hidroximetil)-1-(6-nitropiridin- 3-il) piperidin-4-01 (200 mg, 0,79 mmol, 1 equiv.) em metanol (10 ml), foi adicionado Pd/C (20% p/p) (40 mg). A mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 1-(6-aminopiridin-3-il)-4-(hidroximetil) piperidin-4-01 (120 mg, 68%) como um composto viscoso de cor marrom-escuro. LCMS: 224 [M+H]*
[0694] Etapa-3: Síntese de 1-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)- 4-(hidroximeti|)piperidin-4-01: A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimi- din-4-i1)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (3 ml), foi adicionado 1-(6-aminopi- ridin-3-il)-4-(hidroximetil)piperidin-4-01 (74 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg,
0,012 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 1-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)-4-(hidroxime- til)piperidin-4-01 (8 mg, 5%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 513 [M+H]*; "HRMN (400MHz, DMSO-d6) 5 9,62 (s, 1 H), 8,55 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 7,83 - 8,04 (m, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,26 - 7,39 (m, 1 H), 7,17 (d, J=11,4 Hz, 1 H), 4,29 (d, J=3,9 Hz, 2 H), 4,05 - 4,21 (m, 1 H), 3,30 (s, 2H), 3,22 (br. s., 4 H), 2,91 - 3,12 (m, 2 H), 1,59 - 1,76 (m, 2 H), 1,44 (d, J=13,2 Hz, 2 H), 1,18 ppm (d, J=6,6 Hz, 6 H).
Exemplo-102: Síntese de 1-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopro- pil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin- 3-il)-3-metilpirrolidin-3-ol. (Composto 494) e OX o No NM ae Na a NDA e F PED DEE O 1 o, Legendas da figura: i Etapa 1 | Durante a noite Etapa 2 | Metanol Etapa 3 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite
[0695] Etapa-1: Síntese de 3-metil-1-(6-nitropiridin-3-il) pirrolidin-3- ol: A uma solução agitada de 5-bromo-2-nitropiridina (500 mg, 2,47 mmoles, 1 equiv.) em ACN (10 ml), foi adicionado K2CO3 (1023 mg, 7,41 mmoles, 3 equiv.) e 3-metilpirrolidin-3-ol (500 mg, 4,95 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC du- rante a noite. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (50 ml) e extralu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e so- lução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 3-metil-1- (6-nitropiridin-3-il) pirrolidin-3-0l (500 mg, 91%) como um composto vis- coso marrom. LCMS: 224 [M+H]*
[0696] Etapa-2: Síntese de 1-(6-aminopiridin-3-il)-3-metilpirrolidin- 3-o0l: A uma solução agitada de 3-metil-1-(6-nitropiridin-3-il)pirrolidin-3- ol (200 mg, 0,89 mmol, 1 equiv.) em metanol (10 ml), foi adicionado Pd/C (20% p/p) (40 mg). A mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 1-(6-aminopiri- din-3-il)-3-metilpirrolidin-3-o0l (150 mg, 87%) como composto sólido de cor marrom-escuro. LCMS: 194 [M+H]*
[0697] Etapa-3: Síntese de 1-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)-3- metilpirrolidin-3-ol: A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-i1)-8- fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (3 ml), foi adicionado 1-(6-aminopiridin-3-il)- 3-metilpirrolidin-3-o1l (64 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de palá- dio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC du- rante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sul- fato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 1- (6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)-3-metilpirrolidin-3-01l (25 mg, 17%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 483 [M+H]*; "HRMN (400MHz, DMSO-d6) 5 9,45 (s, 1 H), 8,52 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 7,92 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,62 (d, J=2,6 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,16 (d, J=12,3 Hz, 1H), 6,75 - 7,00 (m, 1 H), 4,30 (br. s., 2 H), 4,03 - 4,21 (m, 1 H), 3,38 (d, J=7,9 Hz, 2 H), 3,24 - 3,37 (m, 2 H), 3,09 - 3,23 (m, 2 H), 1,79 - 2,04 (m, 2H), 1,36 (s, 3 H), 1,19 ppm (d, J=6,6 Hz, 6 H).
Exemplo-103: Síntese de N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-11)-3-(1-metilpiperi- din-4-il)isoxazol-5-amina. (Composto 495)
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Q GS O Boc NH v Legendas da figura: Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 | Dioxano | 100º Etapa 5 Etapa 6
[0698] Etapa-1: Síntese de 4-metil piperidina-1,4-dicarboxilato de 1- (terc-butila): A uma solução de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4- carboxílico (2000 mg, 8,689 mmoles, 1 equiv.) em DMF (25 ml), iodeto de metila (0,694ml, 10,25 mmoles, 1,2 equiv.) foi adicionado em gotas sob nitrogênio e carbonato de potássio (1200 mg, 8,69 mmoles, 1 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 3h. O progresso da reação foi monitorado por RMN e TLC. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e con- centrada sob pressão reduzida para obter o produto desejado 4-metil piperidina-1,4-dicarboxilato de 1-(terc-butila) (1760 mg,) como um com- posto de óleo amarelo. LCMS: ELSD 244 [M+H]*
[0699] Etapa-2: Síntese de 4-(2-cianoacetil) piperidina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 4-metil piperidina-1,4-dicarbo- xilato de 1-(terc-butila) (500 mg, 2,04 mmoles, 1 equiv.) em THF (10 ml), foi adicionado cianeto de metila (0,56 mg, 5 equiv.), e terbutóxido de potássio (689 mg, 3 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por *H RMN. Após o término da reação, à mistura foi adicionada solução aquosa de cloreto de amônio (60 ml), e a solução resultante foi diluída com água (20 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter de 4-(2-cianoacetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila como um composto de óleo amarelo-claro. LCMS: ELSD 253 [M+H]*
[0700] Etapa-3: Síntese de 4-(5-aminoisoxazol-3-il) piperidina-1- carboxilato de terc-butila: A uma solução de 4-(2-cianoacetil) piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,98 mmol, 1 equiv.) em metanol (10 ml) em tubo selado, foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (275 mg, 3,96 mmoles, 2 equiv.), acetato de sódio (324 mg, 3,96 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 20- 24h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (20 ml) e so- lução de salmoura (30 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 4-(5- aminoisoxazol-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (80 mg, 73%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 267 [M+H]*
[0701] Etapa-4: Síntese de 4-(5-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)isoxazo|-3- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: À solução de 6-(2-cloro-5-fluo- ropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxa- zina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.), foram adicionados dioxano (6ml) e 4- (5-aminoisoxazol-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (90 mg,0,33 mmol, 1,1 equiv.), carbonato de césio (149 mg, 0,45 mmol, 1,5 equiv.), a mistura de reação resultante foi desgaseificada com nitrogênio por 5 min, após, foi adicionado Pd(Oac)2, (8 mg, 0,03 mmol, 0,1 equiv.), Bl- NAP (38 mg, 0,06 mmol, 0,2 mmol), a mistura de reação resultante foi deixada agitar por 15h a 100ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (25 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (20 ml) e solução de salmoura (25 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash para obter 4-(5-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)isoxazol-3-il)piperi- dina-1-carboxilato de terc-butila (180 mg, 22%) como um composto só- lido amarelo. LCMS: 556 [M+H]*
[0702] Etapa-5: N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)-3-(piperidin-4-il)|soxazol-5-amina: 4-(5-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxa- zin-6-il)pirimidin-2-il)amino)isoxazol-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (200 mg, 0,179 mmol, 1 equiv.) foi tomado em 1,25 M de HCl em etanol (5 ml) e a mistura de reação resultante foi deixada agitar a 50ºC por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob liofilizador para obter N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-i1)-3-(1-metilpiperidin-4- iNisoxazol-5-amina (150 mg, 81%) como um composto sólido de cor ver- melho-tijolo. LCMS: 456 [M+H]*
[0703] Etapa-6: Síntese de N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-i1)-3-(1-metilpiperidin-4- iN)isoxazol-5-amina: A uma solução agitada de N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4- isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-i1)-3-(1-me- tilpiperidin-4-il)isoxazol-5-amina (50 mg, 0,109 mmol, 1 equiv.) em DCE (3 ml), foi adicionado formaldeído (40% em água) (0,01 ml, 0,29 mmol, 3 equiv.), ácido acético (0,02 ml, 0,45 mmol, 5 equiv.). A mistura de re- ação foi deixada agitar à RT por 1h. A mistura de reação foi arrefecida para 0ºC. NaCNBH;3 (18 mg, 0,29 mmol, 3 equiv.) foi adicionado à mis- tura acima e elevou-se a temperatura para RT. A mistura de reação foi deixada agitar à RT durante a noite. O progresso da reação foi monito- rado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi dilu- ída com água (25 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e con- centrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi puri- ficado por HPLC de fase reversa para gerar N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4- isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-i1)-3-(1-me- tilpiperidin-4-il)isoxazol-5-amina (7 mg, 61%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 471 [M+H]*; 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) à 8,48 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,29 — 7,21 (m, 1H), 6,36 (dJ = 3,4 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 4,22 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 4,0 Hz, 5H), 3,15 (d, J =12,4 Hz, 3H), 2,83 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,54 — 2,46 (m, 5H), 2,08 (t, J = 16,7 Hz, 3H), 1,90 (q, J = 12,4Hz, 2H), 1,29 (s, 1H), 1,26 (dd, J = 6,6, 3,3 Hz, 6H).
Exemplo-104: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4])oxazin-6-il)-N-(1-(1-metilpiperidin-4-i1)-1H- imidazol-4-il)pirimidin-2-amina. (Composto 496) CP A mo qb ss r 3 EEE 1 GERE es Cree AA Astra ar À, TS cum C > RA permeno low: de (125M), 50% , 1h X O e Cd Legendas da figura: Etapa 1 Etapa 2 | Durante a noite Etapa 3 | Metanol Etapa 4 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite Etapa 5 | HCl em Etanol Etapa 6 | Formaldeído | Ácido Acético
[0704] Etapa-1: Síntese de 4-((metilsulfonil) óxi) piperidina-1-carbo- xilato de terc-butila: A uma solução agitada de 4-hidroxipiperidina-1-car- boxilato de terc-butila (5000 mg, 24,87 mmol, 1 equiv.) em DCM (50 ml), foi adicionado TEA (5 ml, 34,8 mmoles, 1,4 equiv.). Arrefeceu-se a mis- tura de reação a 0ºC, seguido pela adição de cloreto de mesila (2,5 ml, 34,8 mmoles, 1,4 equiv.). Elevou-se a temperatura para RT e a mistura de reação resultante foi deixada agitar durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (100 ml) e extraiu-se com DCM (150 ml x 2). A camada orgâà- nica foi lavada com água (100 ml) e solução de salmoura (100 ml). À camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 4-((metilsulfonil)óxi)piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila (5000 mg, 72%) como um composto sólido esbranqui- çado. LCMS: ELSD 280 [M+H]*
[0705] Etapa-2: Síntese de 4-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 4-((metilsulfonil)óxi)
piperidina-1-carboxilato de terc-butila (4000 mg, 14,3 mmoles, 1 equiv.) em DMF (30 ml), foi adicionado Cs2CO;3 (9324 mg, 28,6 mmoles, 2 equiv.), TBAI (1055 mg, 2,86 mmoles, 0,2 equiv.) e 4-nitro-1H-imidazo!l (810 mg, 7,16 mmoles, 0,5 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 80ºC durante a noite. O progresso da reação foi moni- torado por LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (100 ml) e extraiu-se com EtOAc (150 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e solução de salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 4-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (550 mg, 13%) como um composto sólido esbranquiçado. LCMS: 297 [M+H]*
[0706] Etapa-3: Síntese de 4-(4-amino-1H-imidazol-1-il) piperidina- 1-carboxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 4-(4-nitro-1H-imi- dazol-1-il) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (550 mg, 1,85 mmol, 1 equiv.) em metanol (10 ml), foi adicionado Pd/C (20% p/p) (110 mg). À mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de celite e o filtrado foi concen- trado sob pressão reduzida para obter 4-(4-amino-1H-imidazol-1-il) pi- peridina-1-carboxilato de terc-butila (450 mg, 91%) como um composto viscoso de cor marrom. LCMS: 267 [M+H]*
[0707] Etapa-4: Síntese de 4-(4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-1H-imi- dazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2- cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4Joxazina (500 mg, 1,53 mmol, 1 equiv.) em dioxano (5 ml), foi adicionado 4-(4-amino-1H-imidazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (450 mg, 1,69 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (748 mg, 2,29 mmoles, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de palá- dio (7 mg, 0,03 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (38 mg, 0,06 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC du- rante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extralu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sul- fato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 4-(4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-1H-imidazol|-1-il)piperi- dina-1-carboxilato de terc-butila (600 mg, 70%) como um composto vis- coso de cor marrom. LCMS: 556 [M+H]*
[0708] Etapa-5: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(1-(piperidin-4-i1)-1H-imidazol-4-il)pi- rimidin-2-amina: 4-(4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-1H-imidazol-1-il)piperi- dina-1-carboxilato de terc-butila (600 mg, 1,08 mmol, 1 equiv.) foi to- mado em 1,25 M de HCl em etanol (10 ml) e a mistura de reação resul- tante foi deixada agitar a 50ºC por 1h. O progresso da reação foi moni- torado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado produzindo sal de HCI para gerar 5-fluoro-4 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(1-(piperidin-4-11)-1H- imidazol-4-il)pirimidin-2-amina (400 mg, 81%) como um composto sólido de cor laranja. LCMS: 456 [M+H]*
[0709] Etapa-6: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(1-(1-metilpiperidin-4-i1)-1 H-imi-
dazol-4-il)pirimidin-2-amina: A uma solução agitada de 5-fluoro-4-(8-flu- oro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(1-(piperidin- 4-i1)-1H-imidazol-4-il)pirimidin-2-amina (50 mg, 0,1 mmol, 1 equiv.) em DCE (5 ml), foi adicionado formaldeído (40% em água) (0,01 ml, 0,3 mmol, 3 equiv.), ácido acético (0,03 ml, 0,5 mmol, 5 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. A mistura de reação foi arre- fecida para 0ºC. NaCNBH;3 (19 mg, 0,3 mmol, 3 equiv.) foi adicionado à mistura acima e elevou-se a temperatura para RT. A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (25 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 m!)). À camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(1-(1-metilpiperidin-4-i1)-1H-imi- dazol-4-il)pirimidin-2-amina (6 mg, 13%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 470 [M+H]*; *!HRMN (400MHz, DMSO-d6) à 9,68 (br. s., 1 H), 8,50 (br. s., 1 H), 7,56 (br. s., 1 H), 7,39 (br. s., 1 H), 7,32 (br. s., 1 H), 7,17 (s, 1 H), 4,30 (br. s., 2 H), 4,13 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 3,31 (br. s., 2 H), 3,08 (br. s., 2 H), 2,90 (d, J=7,3 Hz, 2 H), 2,08 (br. s., 3 H), 2,00 (br. s., 2H), 1,97 (br. s., 2H), 1,01 - 1,29 ppm (m, 7 H).
Exemplo-105: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(1-(1-metilpiperidin-4-i1)-1H-pi- razol-4-il)pirimidin-2-amina. (Composto 497)
et od am PS r m—, à E SW SO. Ao FE x SÃO ses sementes À eat just" o Ae Ah Lo oras EC ; Ro Rs sem POr, eia an Co O ea O Legendas da figura: Etapa 1 Etapa 2 | Durante a noite Etapa 3 | Metanol Etapa 4 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite Etapa 5 | HCl em Etanol Etapa 6 | Formaldeído | Ácido Acético
[0710] Etapa-1: Síntese de 4-((metilsulfonil) óxi) piperidina-1-carbo- xilato de terc-butila: A uma solução agitada de 4-hidroxipiperidina-1-car- boxilato de terc-butila (1000 mg, 4,97 mmoles, 1 equiv.) em DCM (15 mil), foi adicionado TEA (1 ml, 6,96 mmoles, 1,4 equiv.). Arrefeceu-se a mistura de reação para 0ºC, seguido pela adição de cloreto de mesila (0,5 ml, 6,96 mmoles, 1,4 equiv.). Elevou-se a temperatura para RT e a mistura de reação resultante foi deixada agitar durante a noite. O pro- gresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (50 ml) e extraída com DCM (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e solução de salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 4-((metilsulfonil)óxi)piperidina-1-carbo- xilato de terc-butila (1200 mg, 86%) como um composto sólido esbran- quiçado.
[0711] Etapa-2: Síntese de 4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il) piperidina-1- carboxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 4-hidroxipiperidina- T1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,79 mmol, 1 equiv.) em DMF (10 mil), foi adicionado Cs2CO;3 (1167 mg, 3,58 mmoles, 2 equiv.), TBAI (133 mg, 0,36 mmol, 0,2 equiv.) e 4-nitro-1H-pirazol (101 mg, 0,89 mmol, 0,5 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 80ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o tér- mino da reação, diluiu-se com água (50 ml) e extraiu-se com EtOAc (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e solução de salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio ani- dro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 4-(4-nitro-1H- pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (400 mg, 75%) como um composto viscoso marrom. LCMS: 297 [M+H]*
[0712] Etapa-3: Síntese de 4-(4-amino-1H-pirazol-1-il) piperidina-1- carboxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 4-(4-nitro-1H-pira- zol-1-il) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,67 mmol, 1 equiv.) em metanol (10 ml), foi adicionado Pd/C (20% p/p) (40 mg). À mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de celite e o filtrado foi concen- trado sob pressão reduzida para obter 4-(4-amino-1H-pirazol-1-il) pipe- ridina-1-carboxilato de terc-butila (150 mg, 83%) como um composto viscoso de cor marrom. LCMS: 267 [M+H]*
[0713] Etapa-4: Síntese de 4-(4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-i)amino)-1H-pirazol- 1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2-cloro- B-fluoropirimidin-4-i1)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (5 ml), foi adicionado 4-(4-amino-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (90 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). À mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite.
O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por recristalização com metanol para obter 4-(4-((5-fluoro-4- (8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (150 mg, 88%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 556 [M+H]*
[0714] Etapa-5: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(1-(piperidin-4-i1)-1H-pirazol-4-il)piri- midin-2-amina: — 4-(4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,27 mmol, 1 equiv.) foi tomado em 1,25 M de HCl em etanol (5 ml) e a mistura de reação resultante foi deixada agitar a 50ºC por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob liofilizador para obter o composto bruto, que foi purificado produzindo sal de HCI para gerar 5-fluoro-4-(8- fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(1-(piperi- din-4-i1)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina (100 mg, 81%) como um com- posto sólido de cor laranja. LCMS: 456 [M+H]*
[0715] Etapa-6: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol- 4-il)pirimidin-2-amina: A uma solução agitada de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4- isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(1-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina (100 mg, 0,2 mmol, 1 equiv.) em DCE (5 ml), foi adicionado formaldeído (40% em água) (0,03 ml, 0,6 mmol, 3 equiv.), ácido acético (0,05 ml, 1,0 mmol, 5 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. A mistura de reação foi arrefecida para
0ºC. NaCNBH;3 (38 mg, 0,6 mmol, 3 equiv.) foi adicionado à mistura acima e elevou-se a temperatura para RT. A mistura de reação foi dei- xada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (25 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml x 2). A camada or- gânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(1-(1-metilpiperidin-4-i1)-1H-pira- zol-4-il)pirimidin-2-amina (10 mg, 10%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 470 [M+H]*; *HRMN (400MHz, DMSO-d6) 5 9,48 (s, 1 H), 8,48 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,56 (br. s., 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,13 (d, J=11,8 Hz, 1 H), 4,29 (br. s., 2 H), 3,98 - 4,17 (m, 2 H), 3,30 (br. s., 2H), 2,85 (d, J=11,4 Hz, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 1,98 - 2,11 (m, 2 H), 1,69 - 1,98 (m, 4 H), 1,18 pom (d, J=6,6 Hz, 6 H).
Exemplo-106: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(1-metilpirrolidin-3-il)piridin-2- iN)pirimidin-2-amina. (Composto 498) E mo COR OX cone 1 oO RAIAS OS a x 5 x Í Legendas da figura: | Etapa 1 | Dioxano | Água Etapa 2 | Metanol Etapa 3 | Dioxano | Durante a noite Etapa 4 Etapa 5
[0716] Etapa-1: Síntese de 3-(6-nitropiridin-3-il)-2,5-di-hidro-1H-pir- rol-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 6-bromo-8- fluoro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (700 mg, 2,85 mmoles, 1 equiv.) em DMF (10 ml), foi adicionado K2CO; (789 mg, 5,71 mmoles, 2 equiv.) e iodeto de etila (0,5 ml, 5,71 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar a 80ºC por 3 h. O progresso da reação foi mo- nitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de rea- ção foi diluída com água (50 ml), o sólido observado foi filtrado seco sob vácuo para obter 6-bromo-4-etil-8-fluoro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)- ona (700 mg, 90%) como um composto sólido esbranquiçado. LCMS: 274 [M+H]*
[0717] Etapa-2: Síntese de 3-(6-aminopiridin-3-il) pirrolidina-1-car- boxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 3-(6-nitropiridin-3-il)- 2,5-di-hidro-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,3 mmol, equiv.) em etanol (3 ml), foi adicionado PdC (20 mg, 0,2 mmol, 1 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 3h. O pro- gresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 3-(6-aminopiridin-3-il) pir- rolidina-1-carboxilato de terc-butila (90 mg, 91%) como um composto sólido marrom. LCMS: 264 [M+H]*
[0718] Etapa-3: Síntese de 3-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3- il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila: À solução de 6-(2-cloro-5-fluo- ropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxa- zina (150 mg, 0,46 mmol, 1 equiv.) foi adicionado dioxano (5ml) e 3-(6- aminopiridin-3-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (145 mg,0 0,50 mmol, 1,1 equiv.), carbonato de césio (224 mg, 0,69 mmol, 1,5 equiv.), a mistura de reação resultante foi desgaseificada com nitrogênio por 5 min, após foi adicionado Pd(Oac)2, (11 mg, 0,046 mmol, 0,1 equiv.), Bl- NAP (57 mg, 0,09 mmol, 0,2 mmol), a mistura de reação resultante foi deixada agitar por 15h a 100ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (25 ml) e extraída com acetato de etila (40 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (35 ml) e solução de salmoura (25 ml). À camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash para obter 3-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)pirro!i- dina-1-carboxilato de terc-butila (190 mg, 16%) como um composto só- lido amarelo. LCMS: 553 [M+H]*
[0719] Etapa-4: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(pirrolidin-3-il)piridin-2-il)pirimidin- 2-amina: À solução 3-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il )pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (190 mg, 0,44 mmol, 1 equiv.) foi tomado em 1,25 M de HCl em etanol (5 ml) e a mistura de reação resultante foi deixada agitar a 50ºC por 3h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob liofilizador para obter 5-fluoro-4-(8- fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(pirroli- din-3-il)piridin-2-il)pirimidin-2-amina (99 mg, 39%) como um composto sólido de cor vermelho-tijolo. LCMS: 453 [M+H]*
[0720] Etapa-5: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(1-metilpirrolidin-3-il)piridin-2-il)pi- rimidin-2-amina: A uma solução agitada de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopro- pil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(pirrolidin-3-il )piridin-2- iNpirimidin-2-amina (99 mg, 0,44 mmol, 1 equiv.) em DCE (5ml), foi adi- cionado formaldeído (40% em água) (0,66 ml, 0,19 mmol, 3 equiv.),
ácido acético (0,2 ml, 1,1 mmol, 5 equiv.). A mistura de reação foi dei- xada agitar à RT por 1h. A mistura de reação foi arrefecida para 0ºC. NaCNBH;3 (41 mg, 0,66 mmol, 3 equiv.) foi adicionado à mistura acima e elevou-se a temperatura para RT. A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 4h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com acetato de etila (25 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (15 ml) e solução de salmoura (20 ml). A camada or- gânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(1-metilpirrolidin-3-il)piridin-2-il)pirimidin- 2-amina (18 mg, 99%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 471[M+H]*; *HRMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,44 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H),7,79 — 7,71 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,29 —7,21 (m, 1H), 4,33 (t, J= 4,3 Hz, 2H), 4,22 (p, J=6,6 Hz, 1H),3,57 — 3,44 (m, 1H), 3,35 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,14 — 3,03 (m, 1H), 3,03 — 2,93 (m, 1H), 2,77 (t, J = 9,5 Hz1H), 2,61 (s, 3H), 2,43 (da, J = 14,3, 8,2 Hz, 1H), 2,02 (dt, J= 13,3, 7,6 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 6,6 Hz,7H).
Exemplo-107: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(3-(1-metilpiperidin-4-i1)-1H-pira- zol-5-il)pirimidin-2-amina. (Composto 499) CO mem TOA AQ” Q Legendas da figura: | Etapa 1 | Etanol | 80º Etapa 2 | Dioxano | 100º Etapa 3 Etapa 4
[0721] Etapa-1: Síntese de 4-(5-amino-1H-pirazol-3-il) piperidina-1- carboxilato de terc-butila: A uma solução de 4-(2-cianoacetil) piperidina- T1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,4 mmol, 1 equiv.) em etanol (4 ml) em tubo selado, foi adicionado hidrato de hidrazina (0,12 ml, 24 mmoles, 6 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 80ºC por 4h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (20 ml) e solução de salmoura (30 ml). A camada orgânica foi seca em sul- fato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 4-(5-amino-1H-pirazol-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (80 mg, 73%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 267 [M+H]*
[0722] Etapa-2: Síntese de 4-(5-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-1H-pira- zol-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: À solução de 6-(2-cloro-5- fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]Joxazina (150 mg, 0,46 mmol, 1 equiv.), foi adicionado dioxano (5ml) e 4-(5-amino-1H-pirazol-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (145 mg, O 0,50 mmol, 1,1 equiv.), carbonato de césio(223 mg, 0,69 mmol, 1,5 equiv.), a mistura de reação resultante foi desgasei- ficada com nitrogênio por 5min, após foi adicionado Pd(Oac)2, (10 mg, 0,046 mmol, 0,1 equiv.), BINAP (57 mg, 0,09 mmol, 0,2 mmol),a mistura de reação resultante foi deixada agitar por 15h a 100ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (25 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (30 ml) e solução de salmoura (20 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto,
que foi purificado por combi-flash para 4-(5-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-1H- pirazol-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (180 mg,46%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 556 [M+H]*
[0723] Etapa-3: 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(3-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2- amina: 4-(5-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-3-il)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (250 mg, 0,44 mmol, 1 equiv.) foi tomado em 1,25 M de HCl em etanol (5 ml) e a mistura de reação resultante foi deixada agitar a 50ºC por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob liofilizador 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(3-(piperidin-4-il)-1H- pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (200 mg, 44%) como um composto sólido de cor vermelho-tijolo. LCMS: 456 [M+H]*
[0724] Etapa-4: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol- B-il)pirimidin-2-amina: A uma solução agitada de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4- isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(3-(piperidin-4-il)- 1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (200 mg, 0,44 mmol, 1 equiv.) em DCE (35ml), foi adicionado formaldeído (40% em água) (0,3 ml, 0,19 mmol, 3 equiv.), ácido acético (0,013 ml, 2,1 mmol, 5 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. A mistura de reação foi arrefecida para 0ºC. NaCNBH;3 (79 mg, 1,29 mmol, 3 equiv.) foi adicionado à mistura acima e elevou-se a temperatura para RT. A mistura de reação foi dei- xada agitar à RT por 4h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (40 ml x 2). A camada or- gânica foi lavada com água (30 ml) e solução de salmoura (30 ml). À camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pira- zol-5-il)pirimidin-2-amina. (14 mg, 93%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 470 [M+H]*; "HRMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,48 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,29 — 7,21 (m, 1H), 6,36 (d,J = 3,4 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 4,22 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 4,0 Hz, 5H), 3,15 (d, J =12,4 Hz, 3H), 2,83 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,54 — 2,46 (m, 5H), 2,08 (t, J = 16,7 Hz, 3H), 1,90 (q, J = 12,4Hz, 2H), 1,29 (s, 1H), 1,26 (dd, J = 6,6, 3,3 Hz, 6H).
Exemplo-108: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(piperidin-4-il)pirimidin-2- iN)pirimidin-2-amina. (Composto 500) dk CÁ o & 5º O ques OO v Pr S" dioxana, 10 70, ovemioni Xu a Xl em ane ivo º A
E Legendas da figura: i Etapa 1 | Dioxano | Durante a noite Etapa 2 | Etanol Etapa 3 | Dioxano Etapa 4 | HCl em Etanol
[0725] Etapa-1: Síntese de 4-(2-aminopirimidin-5-il)-3, 6-di-hidropi- ridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 5-bromopirimi- din-2-amina (1000 mg, 5,7 mmoles, 1 equiv.) em dioxano (12 ml), água (2 ml), foi adicionado 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6- di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (2143 mg, 6,93 mmoles,
1,2 equiv.) e carbonato de potássio (2360 mg, 17,1 mmoles, 3 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de Pd (dppf) CI2.DCM (233 mg, 0,28 mmol, 0,05 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC du- rante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e solução de salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para 4-(2-aminopirimidin-5-il)-3, 6-di-hidropiridina-1(2H)- carboxilato de terc-butila (1000 mg, 63%) como um composto sólido marrom. LCMS: 277 [M+H]*
[0726] Etapa-2: Síntese de 4-(2-aminopirimidin-5-il) piperidina-1- carboxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 4-(2-aminopirimi- din-5-i1)-3, 6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (400 mg, 0,72 mmol, 1 equiv.) em etanol (5 ml), foi adicionado Pd/C (20% p/p) (85 mg) sob atmosfera de H2. A mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 4 h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de ce- lite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 4-(2- aminopirimidin-5-il) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (360 mg, 90%) como um composto sólido de cor esbranquiçada. LCMS: 279 [M+H]*
[0727] Etapa-3: Síntese de 4-(2-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)pirimidin-5- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2-cloro-5- fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]Joxazina (200 mg, 0,61 mmol, 1 equiv.) em dioxano (5ml), foi adicionado 4-(2-aminopirimidin-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (188 mg, 0,67 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (298 mg,
0,91 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (3 mg, 0,01 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (15 mg, 0,02 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 4-(2-((5-fluoro-4- (8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- i)>amino)pirimidin-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (150 mg, 43%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 568 [M+H]*
[0728] Etapa-4: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(piperidin-4-il)pirimidin-2-il)pirimi- din-2-amina: Uma solução de 4-(2-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)pirimidin-5-il)pi- peridina-1-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,26 mmol, 1 equiv.) em 1,25 M de HCl em etanol (5 ml) foi deixada agitar por 1h a 50ºC. O pro- gresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 5-fluoro-4-(8- fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(piperi- din-4-il)pirimidin-2-il)pirimidin-2-amina (25 mg, 20%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 468 [M+H]*; "HRMN (400MHz, DMSO-d6) 3 10,35 (s, 1 H), 8,63 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 8,48 (s, 2 H), 7,57 (s, 1 H), 7,21 (d, J=11,7 Hz, 1 H), 4,29 (br. s., 2 H), 3,99 - 4,16 (m, 1 H), 3,30 (br. s., 2 H), 3,18 (d, J=9,3 Hz, 2 H), 2,56 - 2,84 (m, 3 H), 1,84 (d, J=12,2 Hz, 2 H), 1,66 (d, J=12,7 Hz, 2 H), 1,49 ppm (d, J=6,8 Hz, 6 H).
Exemplo-109: Síntese de N-(5-(1-etilpiperidin-4-il) piridin-2-
il)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin- 6-il)pirimidin-2-amina. (Composto 501) ne Step-3 Ns o Nó He! F Legendas da Figuras: Etapa 3 | Durante a noite
[0729] Etapa-1: Síntese de N-(5-(1-etilpiperidin-4-il) piridin-2-il)-5- fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pi- rimidin-2-amina: A uma solução agitada de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopro- pil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(piperidin-4-il )piridin-2- iNpirimidin-2-amina (80 mg, 0,16 mmol, 1 equiv.) em DCE (5 ml), foi adi- cionado acetaldeído (0,01 ml, 0,48 mmol, 3 equiv.), ácido acético (0,04 ml, 0,8 mmol, 5 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. A mistura de reação foi arrefecida para 0ºC. NACNBH;3 (18 mg, 0,48 mmol, 3 equiv.) foi adicionado à mistura acima e elevou-se a tempera- tura para temperatura ambiente. A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (25 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por recristalização com metanol para gerar N-(5-(1-etilpiperidin-4-il)piridin-2-il)-5-fluoro-4-(8-flu- oro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- amina (70 mg, 82%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 495 [M+H]*; "HRMN (400MHz, DMSO-ds) 5 9,89 (s, 1 H), 8,60 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,11 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,62 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,18 (d, J=11,4 Hz, 1 H), 4,30 (br. s., 2 H), 4,02 - 4,21 (m, 1H), 3,30 (br. s., 2 H) 2,98 (d, J=10,1 Hz, 2 H), 2,35 (br. s., 2 H), 1,97
(br. s., 3 H), 1,76 (d, J=10,5 Hz, 2 H), 1,65 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 1,19 (d, J=6,6 Hz, 6 H), 1,02 ppm (t, J=7,2 Hz, 3 H).
Exemplo-110: Síntese de 7-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-3,4-di-hi- droisoquinolin-1(2H)-ona. (Composto 502) o À NH2 À Í Oy e CO O EA A F | rá Cs,COz,Pd(OAc),, Pé F | pr oO Etapa Dioxano, 100ºC, 3h
[0730] A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4- isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (5 ml), foi adicionado 7-amino-3,4-di-hidroisoquino- lin-1(2H)-ona (54 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC por 3h. O pro- gresso da reação foi monitorado por TLC e LOCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de sal- moura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar 7-((5-fluoro-4-(8-fluoro- 4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona (5 mg, 4%) como um com- posto sólido de cor amarela. LCMS: 452 [M+H]*; *HRMN (400MHz, DMSO-ds) 5 9,76 (s, 1 H), 8,57 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 8,25 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,89 (br. s., 1 H), 7,81 (dd, J=8,3, 2,6 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,12 - 7,25 (m, 1 H), 4,23 - 4,32 (m, 2 H), 4,05 - 4,21 (m, 1 H), 3,30- 3,39 (br. s., 4 H), 2,85 (t, J=6,4 Hz, 2 H), 1,16 (d, J=6,6 Hz, 6 H).
Exemplo-111: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(6-metil-5-(1-metilpiperidin-4- iN)piridin-2-il)pirimidin-2-amina. (Composto 503)
F O. P NH2 NH2 CÚ Oy cr MO O memo O AX O | AN, Pd(dppf)CIz. DCM eta Cs2CO3,Pd(0Ac),, Br , K2COz,Dioxane : Water à BINAP, Dioxane, 100ºC, 80º C, overnight sn qn overnight Steps Step-1 doe AMK ne F vv ne F Yv At AS AS i . | x O Yo ea O Neem A ON Step-4 steps AS t n " Soc 4 " Legendas da Figuras: Etapa 1 | Dioxano | Água | Durante a noite Etapa 2 | Etanol Etapa 3 | Dioxano | Durante a noite Etapa 4 Etapa 5 | Ácido acético | Formaldeído
[0731] Etapa-1: Síntese de 6-amino-2-metil-3', 6'-di-hidro-[3, 4'-bipi- ridina]l-1'(2'H)-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 5-bromopiri- midin-2-amina (1000 mg, 5,37 mmoles, 1 equiv.) em dioxano (12 ml), água (2 ml), foi adicionado 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (1994 mg, 6,45 mmoles, 1,2 equiv.) e carbonato de potássio (1482 mg, 17,1 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por min, seguido pela adição de Pd (dppf) Cla DCM (219 mg, 0,26 mmol, 0,05 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e solução de salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 6-amino-2-metil-3',6'-di-hidro-[3,4"-bipiridina]- 1'(2'H)-carboxilato de terc-butila (1300 mg, 84%) como um composto sólido de cor esbranquiçada. LCMS: 277 [M+H]*
[0732] Etapa-2: Síntese de 4-(6-amino-2-metilpiridin-3-il) piperidina- 1-carboxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 6-amino-2-metil- 3', 6'-di-hidro-[3, 4'-bipiridina]-1'(2'H)-carboxilato de terc-butila (400 mg, 1,38 mmol, 1 equiv.) em etanol (5 ml), foi adicionado Pd/C (20% p/p) (40 mg) sob atmosfera de H2. A mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 4 h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de ce- lite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 4-(6- amino-2-metilpiridin-3-il) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (380 mg, 94%) como um composto sólido de cor esbranquiçada. LCMS: 292 IM+H]*
[0733] Etapa-3: Síntese de 4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-2-metilpiri- din-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2- cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 4-(6-amino-2-metilpiridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (96 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). À mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 4-(6-((5-fluoro-4- (8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)-2-metilpiridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (120 mg, 67%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 581 [M+H]*
[0734] Etapa-4: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(6-metil-5-(piperidin-4-il)piridin-2- iN)pirimidin-2-amina: Uma solução de 4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopro- pil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-2-metil- piridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (120 mg, 0,22 mmol, 1 equiv.) em 1,25 M de HCI em etanol (5 ml) foi deixada agitar por 1h a 50ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 5- fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)- N-(6-metil-5-(piperidin-4-il)piridin-2-il)pirimidin-2-amina (100 mg, rendi- mento quantitativo) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 481 [M+H]*
[0735] Etapa-5: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(6-metil-5-(1-metilpiperidin-4-il)piri- din-2-il)pirimidin-2-amina: A uma solução agitada de 5-fluoro-4-(8-flu- oro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxazin-6-il)-N-(6-metil-5- (piperidin-4-il)piridin-2-il)pirimidin-2-amina (60 mg, 0,12 mmol, 1 equiv.) em DCE (5 ml), foi adicionado formaldeído (40% em água) (0,01 ml, 0,37 mmol, 3 equiv.), ácido acético (0,03 ml, 0,6 mmol, 5 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. A mistura de reação foi arre- fecida para 0ºC. NaCNBH; (23 mg, 0,37 mmol, 3 equiv.) foi adicionado à mistura acima e elevou-se a temperatura para RT. A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (25 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). À camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por re- cristalização com metanol para gerar 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(6-metil-5-(1-metilpiperidin- 4-il)piridin-2-il)pirimidin-2-amina (20 mg, 32%) como um composto só- lido de cor amarela. LCMS: 495 [M+H]*; THRMN (400MHz, DMSO-ds) 5 9,74 (s, 1 H), 8,58 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 8,00 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,41 - 7,61 (m, 1 H), 7,19 (d, J=11,7 Hz, 1 H), 4,30 (br. s., 2 H), 4,02 -4,22 (mM, 1 H), 3,31 (br. s., 2H), 2,88 (d, J=11,2 Hz, 2 H), 2,59 (d, J=11,2 Hz, 2H), 2,44 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 1,99 (t, J=10,3 Hz, 2 H), 1,46 - 1,75 (m, 3 H), 1,19 ppm (d, J=6,4 Hz, 6 H).
Exemplo-112: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(1-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-4- iN)pirimidin-2-amina. (Composto 504) eo o mo OX r go RAÇA re so o A o Dem O seem () aus CJemneement À AL Ás bi À step-2 oo ATE premiar C ) A A Ens ss
F o e O o Legendas da Figuras: Etapa 1 Etapa 2 | Durante a noite Etapa 3 | Metanol Etapa 4 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite Etapa 5 | HCl em etanol
[0736] Etapa-1: Síntese de 4-((metilsulfonil) óxi) piperidina-1-carbo- xilato de terc-butila: A uma solução agitada de 4-hidroxiciclo-hexan-1- ona (5000 mg, 24,87 mmoles, 1 equiv.) em DCM (50 mil), foi adicionado TEA (5 ml, 34,8 mmoles, 1,4 equiv.). Arrefeceu-se a mistura de reação para 0ºC, seguido pela adição de cloreto de mesila (2,5 ml, 34,8 mmo- les, 1,4 equiv.). Elevou-se a temperatura para RT e a mistura de reação resultante foi deixada agitar durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (100 ml) e extraiu-se com DCM (150 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e solução de salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 4-((metilsulfonil) óxi) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (5000 mg, 72%) como um composto sólido esbranquiçado.
[0737] Etapa-2: Síntese de 4-(4-nitro-1H-imidazol-1-il) piperidina-1- carboxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 4-((metilsulfonil) óxi) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (4000 mg, 14,3 mmoles, 1 equiv.) em DMF (30 ml), foi adicionado Cs2CO3 (9324 mg, 28,6 mmoles, 2 equiv.), TBAI (1055 mg, 2,86 mmoles, 0,2 equiv.) e 4-nitro-1H-imidazol (810 mg, 7,16 mmoles, 0,5 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 80ºC durante a noite. O progresso da reação foi moni- torado por LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (100 ml) e extraiu-se com EtOAc (150 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e solução de salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 4-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (550 mg, 13%) como um composto sólido esbranquiçado. LCMS: 297 [M+H]*
[0738] Etapa-3: Síntese de 4-(4-amino-1H-imidazol-1-il) piperidina- 1-carboxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 4-(4-nitro-1H-imi- dazol-1-il) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (550 mg, 1,85 mmol, 1 equiv.) em metanol (10 ml), foi adicionado Pd/C (20% p/p) (110 mg). À mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação,
a mistura foi passada através de leito de celite e o filtrado foi concen- trado sob pressão reduzida para obter 4-(4-amino-1H-imidazol|-1-il) pi- peridina-1-carboxilato de terc-butila (450 mg, 91%) como um composto viscoso de cor marrom. LCMS: 267 [M+H]*
[0739] Etapa-4: Síntese de 4-(4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-1H-imi- dazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2- cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazina (500 mg, 1,53 mmol, 1 equiv.) em dioxano (5 ml), foi adicionado 4-(4-amino-1H-imidazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (450 mg, 1,69 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (748 mg, 2,29 mmoles, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de palá- dio (7 mg, 0,03 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (38 mg, 0,06 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC du- rante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sul- fato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 4-(4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-1H-imidazol|-1-il)piperi- dina-1-carboxilato de terc-butila (600 mg, 70%) como um composto vis- coso de cor marrom. LCMS: 556 [M+H]*
[0740] Etapa-5: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-6-il)-N-(1-(piperidin-4-i1)-1H-imidazol-4-il)pi- rimidin-2-amina: 4-(4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-1H-imidazol-1-il)piperi-
dina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,48 mmol, 1 equiv.) foi to- mado em 1,25 M de HCl em etanol (10 ml) e a mistura de reação resul- tante foi deixada agitar a 50ºC por 1h. O progresso da reação foi moni- torado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado produzindo sal de HCI para gerar 5-fluoro-4 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(1-(piperidin-4-11)-1H- imidazol-4-il)pirimidin-2-amina (15 mg, 18%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 456 [M+H]*; "HRMN (400MHz, DMSO-ds) 5 9,65 (br. s., 1 H), 8,50 (br. s., 1 H), 7,53 (br. s., 1 H), 7,39 (br. s., 1 H), 7,31 (br. s., 1 H), 7,15 (d, J=11,2 Hz, 1 H), 4,30 (br. s., 2 H), 3,92-4,19 (m, 1 H), 3,31 (br. s., 2H), 3,10 (d, J=10,3 Hz, 2 H), 2,65 (d, J=11,7 Hz, 2H), 1,97 (br. s., 2H), 1,76 (d, J=10,3 Hz, 2 H), 1,148 ppm (d, J=6,4 Hz, 6 H). Exemplo-113: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(piperidin-4-il)pirazin-2-il)pi- rimidin-2-amina. (Composto 505) A Bo0 FÃ, E x EO O ga, ommaner E XE Ç 7 “r semeramemen CO FA x ser steps | t2smnern emana ob Legendas da Figuras: i Etapa 1 | Dioxano | Durante a noite Etapa 2 | Etanol Etapa 3 | Dioxano Etapa 4 | HCl em etanol
[0741] Etapa-1: Síntese de 4-(5-aminopirazin-2-il)-3,6-di-hidropiri- dina-1(2H)-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 5-bromopirimi- din-2-amina (1000 mg, 5,7 mmoles, 1 equiv.) em dioxano (12 ml), água (2 ml), foram adicionados 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-
3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (2143 mg, 6,93 mmoles, 1,2 equiv.) e carbonato de potássio (2360 mg, 17,1 mmoles, 3 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por min, seguido pela adição de Pd (dppf) Cla DCM (233 mg, 0,28 mmol, 0,05 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e solução de salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 4-(5-aminopirazin-2-il)-3,6-di-hidropiridina- 1(2H)-carboxilato de terc-butila (1000 mg, 63%) como um composto só- lido marrom. LCMS: 277 [M+H]*
[0742] Etapa-2: Síntese de 4-(5-aminopirazin-2-il) piperidina-1-car- boxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 4-(5-aminopirazin-2- il)-3, 6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (400 mg, 1,44 mmol, 1 equiv.) em etanol (5 ml), foi adicionado Pd/C (20% p/p) (80 mg) sob atmosfera de H2. A mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 4 h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 4-(5-aminopira- zin-2-il) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (400 mg, 99%) como um composto sólido de cor esbranquiçada. LCMS: 279 [M+H]*
[0743] Etapa-3: Síntese de 4-(5-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)pirazin-2- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2-cloro-5- fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazina (200 mg, 0,61 mmol, 1 equiv.) em dioxano (5ml),
foi adicionado 4-(5-aminopirazin-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-bu- tila (187 mg, 0,67 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de potássio (168 mg, 1,22 mmol, 2 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de Pd2(dba)3 (56 mg, 0,06 mmol, 0,1 equiv.) e X-phos (58 mg, 0,12 mmol, 0,2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O pro- gresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de sal- moura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 4-(5-((5-fluoro-4- (8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)pirazin-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (250 mg, 72%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 568 [M+H]*
[0744] Etapa-4: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(piperidin-4-il)pirazin-2-il)pirimi- din-2-amina: Uma solução de 4-(5-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)pirazin-2-il)pi- peridina-1-carboxilato de terc-butila (250 mg, 0,44 mmol, 1 equiv.) em 1,25 M de HCl em etanol! (5 ml) foi deixada agitar por 1h a 50ºC. O pro- gresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 5-fluoro-4-(8- fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(piperi- din-4-il)pirazin-2-il)pirimidin-2-amina (2 mg, 1%) como um composto só- lido de cor amarela. LCMS: 468 [M+H]*; "HRMN (DMSO-de,400MHz): à 10,31 (br. s., 1 H), 9,38 (br. s., 1 H), 8,65 (d, J=3,4 Hz, 1 H), 8,25 (br. s., 1H), 7,50 (br. s., 1 H), 7,20 (d, J=10,8 Hz, 1 H), 4,31 (br. s., 2H), 4,15 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 3,31 (br. s., 7 H), 3,17 (br. s., 2 H), 2,86 (br. s., 2H),
1,02 - 1,80 ppm (m, 6 H).
Exemplo-114: Síntese de 1-(4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piri- din-3-il)piperazin-1-il)-2-hidroxietan-1-ona. (Composto 506) o NO HO: OU Dá 2 ED er vv F eu to durante a noite À o
[0745] A uma solução agitada de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(piperazin-1-il)piridin-2- iNpirimidin-2-amina (50 mg, 0,1 mmol, 1 equiv.) em DMF (5 ml), foi adi- cionado 2-hidroxiácido acético (12 mg, 0,16 mmol, 1,2 equiv.), DIPEA (0,05 ml, 0,3 mmol, 3 equiv.), HOBt (22 mg, 0,16 mmol, 1,5 equiv.) e EDC.HCL (31 mg, 0,16 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi dei- xada agitar durante a noite à RT. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, o sólido observado na mis- tura de reação foi filtrado, lavado com água (10 ml) e seco sob vácuo para obter 1-(4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)piperazin-1-1)-2- hidroxietan-1-ona (20 mg, 36%) como um composto sólido de cor ama- rela. LCMS: 525 [M+H]*; "HRMN (400MHz, DMSO-ds) 5 9,74 (s, 1 H), 8,57 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 7,92 - 8,15 (m, 2 H), 7,29 - 7,55 (m, 2 H), 7,17 (d, J=12,2 Hz, 1 H), 4,64 (t, J=5,4 Hz, 1 H), 4,30 (br. s., 2 H), 4,14 (d, J=5,9 Hz, 3 H), 3,63 (br. s., 2 H), 3,51 (br. s., 2 H), 3,31 (br. s., 2H), 3,11 (br. s., 4 H), 1,19 ppm (d, J=6,4 Hz, 6 H).
Exemplo-115: Síntese de 4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)benzenos- sulfonamida. (Composto 507)
O F [) ne E Z am gia O e mente elo Etapa 1 NH2
[0746] A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4- isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (5 ml), foram adicionados 4-aminobenzenossulfona- mida (57 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás ni- trogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 ma, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). À mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraliu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar 4-((5-fluoro-4-(8-fluoro- 4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- i)>amino)benzenossulfonamida (25 mg, 18%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 462 [M+H]*; *HRMN (400MHz, DMSO-ds) à 10,14 (s, 1 H), 8,65 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 7,81 - 7,98 (m, J=8,8 Hz, 2H), 7,63 - 7,81 (m, J=8,8 Hz, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,06 - 7,24 (m, 3 H), 4,31 (br. s., 2H), 4,15 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 3,31 (br. s., 2H), 1,21 ppm (d, J=6,4 Hz, 6 H).
Exemplo-116: Síntese de N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)-4-(piperidin-4-il)ti- azol-2-amina. (Composto 508)
100 deg, 16h Boc o > Legendas da Figuras: Etapa 1 | -78º Etapa 2 Etapa 3 | Dioxano | 100º
[0747] Etapa-1: Síntese de 4-(2-bromoacetil) piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila: A uma solução de 4-acetilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila(500 mg, 2,21 mmoles, 1 equiv.) em THF seco (5 ml), foi adi- cionado LiHMDS (4 ml, 2,42 mmoles, 1,1 equiv.) em gotas a -78ºC den- tro de 15 min, a mistura resultante foi agitada a -78ºC por 1h. A esta, foi adicionado TMSCI (0,5 ml, 2,42 mmoles, 1,1 equiv.) em gotas a -78ºC. A mistura de reação foi aquecida para 0ºC por 10 min e, em seguida, à temperatura ambiente por 20 min. Novamente foi arrefecida para -78ºC. A esta, foi adicionado bromo (0,06 ml, 2,21 mmoles, 1 equiv.) em gotas a -78ºC. A mistura de reação resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente por 15 min. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, foi diluída com solução de Na2S203 (10 ml) e solução de NH4CI (10 ml). A massa de reação foi extraída com acetato de etila (15 ml). A camada orgânica foi lavada com água (5 ml) e solução de salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 4-(2-bro- moacetil) piperidina-1-carboxilato de terc-butila como produto bruto, que foi purificado por combiflash usando coluna de sílica gel de 100-200 mesh. Rendimento: 350 mg. LCMS: ELSD 306 [M+H]*
[0748] Etapa-2: Síntese de 4-(2-aminotiazol-4-il) piperidina-1-carbo-
xilato de terc-butila: A uma solução agitada de 4-(2-bromoacetil) piperi- dina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,65 mmol, 1 equiv.) em IPA (5 ml), foi adicionado tioureia (99 mg, 1,3 mmol, 2 equiv.). A mistura resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente por 2 h. O pro- gresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi concentrada, diluída com água (10 ml), e foi extra- ída com EtOAc (15 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto foi triturado a partir de hexano para gerar 4-(2-aminotiazol-4-il) pi- peridina-1-carboxilato de terc-butila (150 mg) como um composto ole- oso. LCMS: 284 [M+H]*
[0749] Etapa-3: Síntese de 4-(2-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)tiazol-4- iN)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2-cloro-5- fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (4 ml), foi adicionado 4-(2-aminotiazol-4-il)piperidina-1-carboxilato de terc-bu- tila (94 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de potássio (62 mg, 0,45 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada por gás nitro- gênio por 10 min, seguido pela adição de Pd2(dba)3 (27 mg, 0,03 mmol, 0,1 equiv.) e Xphos (28 mg, 0,06 mmol, 0,2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LOCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (10 ml) e extraiu-se com acetato de etila (10 ml). A camada orgânica foi lavada com água (5 ml) e solução de salmoura (5 ml). À camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 4-(2-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)tiazol-4-il)pipe- ridina-1-carboxilato de terc-butila (130 mg) como um resíduo bruto ole- oso que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS: 573 [M+H]*
[0750] Etapa-4: Síntese de N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-i1)-4-(piperidin-4-il)ti- azol-2-amina: Uma solução de 4-(2-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)tiazol-4- iN)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (130 mg de produto bruto) em 1,25 M de HCl em etanol (5 ml) foi deixada agitar por 1h a 50ºC. O pro- gresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar N-(5-fluoro-4-(8- fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)- 4-(piperidin-4-il)tiazol-2-amina (18 mg) como um composto sólido es- branquiçado. LCMS: 473 [M+H]*; "HRMN (400MHz, DMSO-ds) 5 8,61 — 8,55 (m, 2H), 8,50 (s, OH), 8,63 — 8,55 (m, 2H), 8,59 — 8,53 (m, 2H), 8,51 (s, OH), 8,65 — 8,52 (m, 3H), 7,71 (s, 1H), 7,36 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,38 — 4,32 (m, 2H), 2,73 — 2,63 (m, 4H), 2,61 — 2,59 (m, 1H), 4,32 — 4,24 (m, 1H), 3,40 — 3,32 (m, 3H), 2,82 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,61 (s, 4H), 8,62 — 8,53 (m, 2H), 2,22 — 2,13 (m, 2H), 1,91 (t J = 12,7 Hz, 2H), 8,63 — 8,52 (m, 3H), 1,28 (d, J = 6,6 Hz, 7H).
Exemplo-117: Síntese de N-(4-(4-ciclopentil-8-fluoro-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-S5-fluoropirimidin-2-i1)-5,6,7,8-tetra-hi- dro-1,6-naftiridin-2-amina. (Composto 509) O A see AA MOÇA TA A MA Legendas da Figuras: Etapa 1 | Dioxano Etapa 2
[0751] Etapa-1: Síntese de 2-((4-(4-ciclopentil-8-fluoro-3, 4-di-hidro- 2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-6-il)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)-7,8-di-hidro- 1,6-naftiridina-6(5H)-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2- cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-4-ciclopentil-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H-
benzol[b][1,4]oxazina (40 mg, 0,11 mmol, 1 equiv.) em dioxano (5 ml), foi adicionado 2-amino-7,8-di-hidro-1,6-naftiridina-6(5H)-carboxilato de terc-butila (31 mg, 0,12 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (54 mg, 0,16 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (1 mg, 0,002 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (3 mg, 0,004 mmol, 0,04 equiv.). À mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para 2-((4-(4-ciclopentil-8-flu- oro-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-S-fluoropirimidin-2- il)>amino)-7,8-di-hidro-1,6-naftiridina-6(5H)-carboxilato de terc-butila (50 mg, 78%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 565 [M+H]*
[0752] Etapa-2: Síntese de N-(4-(4-ciclopentil-8-fluoro-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-5-fluoropirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidro- 1,6-naftiridin-2-amina: Uma solução de 2-((4-(4-ciclopentil-8-fluoro-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)-7,8-di- hidro-1,6-naftiridina-6(5H)-carboxilato de terc-butila (50 mg, 0,08 mmol, 1 equiv.) em 1,25 M de HCl em etanol (5 ml) foi deixada agitar por 1h a 50ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter N-(4-(4-ciclopentil-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-i1)-5- fluoropirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,6-naftiridin-2-amina = (8 mo, 20%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 465 [M+H]*; 1HRMN (400MHz, DMSO-ds) 5 9,76 (s, 1 H), 8,53 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 7,94 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,46 (br. s., 1 H), 7,33 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,13
(d, J=12,2 Hz, 1 H), 4,30 (br. s., 2 H), 4,02 - 4,22 (m, 1 H), 3,81 (br. s., 2 H), 3,31 (br. s., 2 H), 3,00 (br. s., 2 H), 2,67 (br. s., 2 H), 1,83 (br. s., 2 H), 1,64 (br. s., 2 H), 1,54 ppm (br. s., 4 H).
Exemplo-118: Síntese de 1-(4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piri- din-3-il)piperidin-1-il)-2-hidroxietan-1-ona. (Composto 510) F o F O ta dos O x A ED Etapas A MA foi "os
[0753] Etapa-1: Síntese de 1-(4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3- il)piperidin-1-il)-2-hidroxietan-1-ona: A uma solução agitada de 5-fluoro- 4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(pi- peridin-4-il)piridin-2-il)pirimidin-2-amina cloridrato (80 mg, 0,17 mmol, 1 equiv.) em DMF (5ml), foi adicionado EDC/HCI (49 mg, 0,256 mmol, 1,5 equiv.), HOBt (35 mg, 0,256 mmol, 1,5 equiv.), DIPEA (0,2 ml, 0,513 mmol, 3 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar à RT durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi filtrada e lavada com água para obter sólido amarelo de 1-(4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)piperidin-1- iI)-2-hidroxietan-1-ona (05 mg, 94,60%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 525 [M+H]*; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,93 (s, 1H), 8,61 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,13(d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,19 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 4,55 — 4,45 (m,2H), 4,34 — 4,27 (m, 2H), 4,14 (dt, J = 13,2, 6,5 Hz, 3H), 3,79 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,31 (d, J = 4,6 Hz,2H), 3,07 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 2,81 (tt, J = 12,3, 3,5 Hz, 1H), 2,68 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 1,81 (d, J = 13,0Hz, 2H), 1,68 — 1,43 (m, 2H), 1,23 (s, 1H), 1,19 (d, J = 6,5
Hz, 6H).
Exemplo-119: Síntese de (2,6-dimetilmorfolino)(6-((5-fluoro- 4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin- 2-il)amino)piridin-3-il)netanona. (Composto 511)
AF nu2 8 NH2 Po F Á PER Enem ementas À A ANA seo Nó cereais Legendas da Figuras: Etapa 1 | Durante a noite Etapa 2 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite
[0754] Etapa-1: Síntese de (6-aminopiridin-3-il)(2,6-dimetilmorfo- lino)metanona: A uma solução agitada de ácido 6-aminonicotínico (1000 mg, 7,24 mmoles, 1 equiv.) em DMF (10 ml), foram adicionados 2,6- dimetilmorfolina (1250 mg, 10,8 mmoles, 1,5 equiv.), DIPEA (5 ml, 29 mmoles, 4 equiv.) e HATU (4952 mg, 13 mmoles, 1,8 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar durante a noite à RT. O progresso da rea- ção foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu- se com água (50 ml), o sólido observado foi filtrado e seco sob vácuo para obter (6-aminopiridin-3-il)(2,6-dimetilmorfolino)metanona (800 mg, 69%) como um composto sólido de cor esbranquiçada. LCMS: 236 IM+H]*
[0755] Etapa-2: Síntese de (2,6-dimetilmorfolino)(6-((5-fluoro-4-(8- fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)piridin-3-il)metanona: A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropiri- midin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foram adicionados (6- aminopiridin-3-il)(2,6-dimetilmorfolino)metanona (78 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e
BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgâ- nica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A ca- mada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter (2,6-dimetilmorfolino)(6-((5-flu- oro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)piri- midin-2-il)amino)piridin-3-il) metanona (20 mg, 12%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 525 [M+H]*; "HRMN (400MHz, DMSO-ds) 3 10,34 (s, 1 H), 8,67 (d, J=3,4 Hz, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,28 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J=8,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,20 (d, J=11,7 Hz, 1 H), 4,31 (br. s., 2 H), 4,05 - 4,21 (m, 1 H), 3,55 (d, J=5,9 Hz, 2 H), 3,31 (br. s., 4 H), 2,51 (br. s., 2 H), 1,19 (d, J=6,4 Hz, 6 H), 0,91 - 1,46 ppm (m, 6 H).
Exemplo-120: Síntese de 1-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopro- pil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin- 3-il)piperazin-2-ona. (Composto 512) Came (ee O mma Legendas da Figuras: i Etapa 1 | Dioxano | Durante a noite Etapa 2 | Metanol Etapa 3 | Dioxano Etapa 4 | HCl em etanol
[0756] Etapa-1: Síntese de 4-(6-nitropiridin-3-il)-3-oxopiperazina-1- carboxilato de terc-butila: A uma solução de 5-bromo-2-nitropiridina (500 mg, 4,95 mmoles, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foram adicionados 3- oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butila (990 mg, 4,95 mmoles, 1 equiv.) e carbonato de césio (4034 mg, 12,3 mmoles, 2,5 equiv.). A mis- tura de reação foi purgada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de Pd2 (dba)3 (227 mg, 0,24 mmol, 0,05 equiv.) e XATPHOS (230 mg, 0,39 mmol, 0,08 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (150 ml x2) À camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e salmoura (100 m!)). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 4-(6-nitropiridin-3-il)-3-oxopipera- zina-1-carboxilato de terc-butila (250 mg, 37%) como um composto só- lido amarelo. LCMS: 323 [M+H]*
[0757] Etapa-2: Síntese de 4-(6-aminopiridin-3-il)-3-oxopiperazina- 1-carboxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 4-(6-nitropiridin- 3-11)-3-0xopiperazina-1-carboxilato de terc-butila (250 mg, 0,77 mmol, 1 equiv.) em metanol (5 ml), foi adicionado Pd/C (20% p/p) (50 mg) sob atmosfera de H2. A mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 4 h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o tér- mino da reação, a mistura foi passada através de leito de celite e o fil- trado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 4-(6-aminopiri- din-3-il)-3-0xopiperazina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 88%) como um composto sólido de cor esbranquiçada. LCMS: 293 [M+H]*
[0758] Etapa-3; Síntese de 4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)- 3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2-
cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]Joxazina (200 mg, 0,6 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foram adicionados 4-(6-aminopiridin-3-il)-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butila (198 mg, 0,66 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (293 mg, 0,9 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi purgada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (3 mg, 0,012 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (15 mg, 0,024 mmol, 0,04 equiv.). À mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 4-(6- ((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6- il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc- butila (100 mg, 28%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 582 [IM+H]*
[0759] Etapa-4: Síntese de 1-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3- il)piperazin-2-ona: 4-(6-((S-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-i1)-3-0xopipera- zina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,17 mmol, 1 equiv.) foi to- mado em 1,25 M de HCI em etanol (5 ml) e a mistura de reação resul- tante foi deixada agitar a 50ºC por 1h. O progresso da reação foi moni- torado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(piperidin-4-il)pirazin-2-il)pirimi- din-2-amina (40 mg, 48%) como um composto sólido de cor amarela.
LCMS: 482 [M+H]*; "HRMN (400MHz, DMSO-ds) 5 10,11 (s, 1 H), 8,64 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 8,27 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,21 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J=9,3, 2,4 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,19 (d, J=11,2 Hz, 1 H), 4,30 (br. s., 2H), 4,16 (br. s., 1 H), 3,62 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 3,40 (br. s., 2 H), 3,35 (m, 2 H), 3,03 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 1,49 ppm (d, J=6,4 Hz, 6 H).
Exemplo-121: Síntese de N-(2-(dimetilamino) etil)-4-((5-flu- oro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)piri- midin-2-il)amino)benzenossulfonamida. (Composto 513) Tuba É ch fa EE e o e A AO Y nO 100%. P o H Legendas da Figuras: Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 | Dioxano
[0760] Etapa-1: Síntese de N-(2-(dimetilamino) etil)-4-nitrobenze- nossulfonamida: A uma solução agitada de cloreto de 4-nitrobenzenos- sulfonil (500 mg, 2,26 mmoles, 1 equiv.) em DCM (06 ml), foram adicio- nados trietilamina (0,4 ml, 4,52 mmoles, 2 equiv.) e N1, Ni-dimetiletano- 1, 2-diamina (0,4ml, 4,52 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação foi dei- xada agitar à RT por 5 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LOCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml) extraída com acetato de etila (25 ml! x 2). A camada orgâ- nica foi lavada com água (15 ml) e solução de salmoura (20 ml). A ca- mada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar de N-(2-(dimetilamino)etil)-4-nitroben- zenossulfonamida. LCMS: 274 [M+H]*
[0761] Etapa-2: Síntese de 4-amino-N-(2-(dimetilamino) etil) benze- nossulfonamida: A uma solução agitada de N-(2-(dimetilamino) etil)-4- nitrobenzenossulfonamida (470 mg, 1,74 mmol, 1 equiv.) em etanol (08 mil), foi adicionado Pd/C (100 mg, 0,087 mmol, 0,05 equiv.) à RT. A mis- tura de reação foi deixada agitar à RT por 3h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi passada através de filtro de celite. A camada orgânica foi la- vada com água (20), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 4-amino-N-(2-(dimetilamino) etil) ben- zenossulfonamida (277 mg, 99%) como composto marrom. LCMS: 244 [IM+H]*
[0762] Etapa-3: Síntese de N-(2-(dimetilamino)etil)-4-((5-fluoro-4- (8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)benzenossulfonamida: À solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimi- din-4-i1)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.), foi adicionado dioxano (5ml) e 4-amino-N-(2- (dimetilamino)etil)benzenossulfonamida (82 mg, 0,033 mmol, 11 equiv.), carbonato de césio (146 mg, 0,0,46 mmol, 1,5 equiv.), a mistura de reação resultante foi desgaseificada com nitrogênio por 5min, após a adição de Pd(Oac)2, (07 mg, 0,031 mmol, 0,1 equiv.), BINAP (38 mg, 0,056 mmol, 0,2 mmol), a mistura de reação resultante foi deixada agitar por 15h a 100ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (25 ml) e extraída com acetato de etila (40 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (35 ml) e solução de salmoura (25 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash para obter N-(2-(dimetilamino)etil)-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)benzenossulfonamida (35 mg, 99,90%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 533 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,44 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H),7,79 — 7,71 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,29 — 7,21 (m, 1H), 4,33 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 4,22 (p, J = 6,6 Hz, 1H),3,57 —
3,44 (m, 1H), 3,35 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,14 — 3,03 (m, 1H), 3,03 — 2,93 (m, 1H), 2,77 (t, J= 9,5 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,43 (da, J = 14,3, 8,2 Hz, 1H), 2,02 (dt, J = 13,3, 7,6 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 6,6 Hz,7H). Exemplo-122: Síntese de N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3, — 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)-S-(piperidin-4- iNtiazol-2-amina. (Composto 514) NO CA step e F 2 DA O Ore sea, OO Legendas da Figuras: ' Etapa 1 | Dioxano | 100º Etapa 2
[0763] Etapa-1: Síntese de 4-(2-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)tiazol-5- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2-cloro-5- fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (4 ml), foram adicionados 4-(2-aminotiazol-4-il)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (94 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de potássio (62 mg, 0,45 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada por gás nitrogênio por 10 min, seguido pela adição de Pd2(dba)3 (27 mg, 0,03 mmol, 0,1 equiv.) e Xphos (28 mg, 0,06 mmol, 0,2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC por 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, di- luiu-se com água (10 ml) e extraiu-se com acetato de etila (10 ml). A camada orgânica foi lavada com água (5 ml) e solução de salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concen- trada sob pressão reduzida para obter 4-(2-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)ti- azol-5S-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (135 mg) como um resí- duo bruto viscoso que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS:
573 [M+H]*
[0764] Etapa-2: Síntese de N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)-5-(piperidin-4-il)ti- azol-2-amina: Uma solução de 4-(2-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)tiazol-5- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (135 mg de produto bruto) em 1,25 M de HCl em etanol (5 ml) foi deixada agitar por 1h a 50ºC. O pro- gresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto bruto que foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar N-(5-fluoro-4-(8- fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)- 5-(piperidin-4-il)tiazol-2-amina (10 mg) como um composto sólido es- branquiçado. LCMS: 473 [M+H]*; *HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,74 (s, 1H), 8,57 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 15,3,2,5 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,97 (t, J= 9,4 Hz,1H), 4,30 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,16 (p, J= 6,6 Hz, 1H), 3,30 (dd, J = 9,6, 5,2 Hz, 4H), 2,63 — 2,54 (m, 2H), 2,22 (s, 7H), 1,84 (dd, J = 12,7, 3,6 Hz, 2H), 1,54 (tt, J = 13,3, 6,7 Hz, 2H), 1,18 (d.J =6,5 Hz, 6H).
Exemplo-123: Síntese de N-(5-(2,6-dimetilmorfolino)piridin- 2-i1)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxa- zin-6-il)pirimidin-2-amina. (Composto 515) “e LA O LA emmenter Y step-3 Legendas da Figuras: Etapa 1 | Durante a noite Etapa 2 | Metanol Etapa 3 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite
[0765] Etapa-1: Síntese de 2,6-dimetil-4-(6-nitropiridin-3-il)norfo- lina: A uma solução agitada de 5-bromo-2-nitropiridina (500 mg, 2,47 mmoles, 1 equiv.) em DMSO (10 ml), foram adicionados TEA (0,7 ml, 4,94 mmol, 2 equiv.) e 2, 6-dimetilmorfolina (426 mg, 3,7 mmoles, 1,5 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC du- rante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (100 ml), o sólido obser- vado foi filtrado e seco sob vácuo para obter 2,6-dimetil-4-(6-nitropiridin- 3-il)]Mmorfolina (500 mg, 85%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 238 [M+H]*
[0766] Etapa-2: Síntese de 5-(2, 6-dimetilmorfolino)piridin-2-amina: A uma solução agitada de 2, 6-dimetil-4-(6-nitropiridin-3-il) morfolina (200 mg, 0,84 mmol, 1 equiv.) em metanol (5 ml), foi adicionado Pd/C (20% p/p) (50 mg) sob atmosfera de H2. A mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 4 h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para ob- ter 5-(2, 6-dimetilmorfolino) piridin-2-amina (150 mg, 86%) como um composto sólido de cor esbranquiçada. LCMS: 208 [M+H]*
[0767] Etapa-3: Síntese de N-(5-(2,6-dimetilmorfolino)piridin-2-il)-5- fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxazin-6-il)pi- rimidin-2-amina: A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8- fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (5 ml), foi adicionado 5-(2,6-dimetilmorfo- lino)piridin-2-amina (68 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de palá- dio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC du- rante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS.
Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sul- fato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter N-(5-(2,6-dimetilmorfolino)piridin-2-il)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina (80 mg, 52%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 497 [M+H]*; "HRMN (400MHz, DMSO-ds) 5 9,69 (s, 1 H), 8,56 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 7,92 - 8,06 (m, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,38 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=11,2Hz, 1 H), 4,18 - 4,39 (m, 2 H), 3,99 - 4,15 (m, 1 H), 3,64 - 3,76 (m, 2 H), 3,54 (d, J=10,8 Hz, 2 H), 3,16 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 2,82 (dd, J=11,5, 5,6 Hz, 1 H), 2,26 (t, J=11,0 Hz, 2 H), 1,09 - 1,380 ppm (m, 12 H).
Exemplo-124: Síntese de N-(5-((4-(ciclopropilmetil) pipera- zin-1-il) metil) piridin-2-i1)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro- 2H-benzo[b][1 4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina. (Composto 516) meo eo DO aa WD K a AX , q micos Õ À " 2 12suncinemanos À, DX
CE EEE E step “tos stpa CN gos mo
ALTAS Legendas da Figuras: Etapa 1 | Ácido acético | Durante a noite Etapa 2 | Dioxano | Durante a noite Etapa 3 | HCl em etanol Etapa 4 | Ácido acético | Durante a noite
[0768] Etapa-1: Síntese de 4-((6-aminopiridin-3-il) metil) piperazina- 1-carboxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 6-aminonicotinal- deído (500 mg, 8,19 mmoles, 1 equiv.) em DCE (15 ml), foi adicionado piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1830 mg, 9,8 mmoles, 1,2 equiv.), ácido acético (2,3 ml, 41 mmoles, 5 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. A mistura de reação foi arrefecida para 0ºC, seguido pela adição de Na (OAC) ;BH (2604 mg, 12,2 mmoles, 1,5 equiv.) à mistura acima e elevou-se a temperatura para RT. A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com solução saturada de NaHCO; (50 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 4-((6-aminopiridin-3-il) metil) piperazina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 21%) como um composto viscoso de cor marrom. LCMS: 293 [M+H]*
[0769] Etapa-2: Síntese de 4-((6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3- il)Mmetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2- cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazina (500 mg, 1,53 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 4-((6-aminopiridin-3-il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (494 mg, 1,69 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (748 mg, 2,29 mmoles, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de palá- dio (7 mg, 0,03 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (38 mg, 0,06 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC du- rante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (50 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter
4-((6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxa- zin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il) meti )piperazina-1-carboxilato de terc-butila (700 mg, 78%) como um composto sólido marrom. LCMS: 582 [M+H]*
[0770] Etapa-3; Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(piperazin-1-ilmetil)piridin-2-il)piri- midin-2-amina: Uma solução de 4-((6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3- iN)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (700 mg, 1,2 mmol, 1 equiv.) em 1,25 M de HCl em etanol (10 ml) foi deixada agitar por 1ha 50ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado produzindo sal de HCI para gerar 5- fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)- N-(5-(piperazin-1-ilmetil)piridin-2-il)pirimidin-2-amina (500 mg, 86%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 482 [M+H]*
[0771] Etapa-4: Síntese de N-(5-((4-(ciclopropilmetil) piperazin-1-il) metil) piridin-2-il)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina: A uma solução agitada de 5- fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)- N-(5-(piperazin-1-ilmetil)piridin-2-il)pirimidin-2-amina (100 mg, 0,2 mmol, 1 equiv.) em DCE (3 ml), foi adicionado ciclopropanocarbaldeído (52 mg, 0,61 mmol, 3 equiv.), ácido acético (0,06 ml, 1,0 mmol, 5 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. A mistura de reação foi arrefecida para 0ºC. NaCNBH;3 (38 mg, 0,61 mmol, 3 equiv.) foi adi- cionado à mistura acima e elevou-se a temperatura para RT. A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (25 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura
(50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e con- centrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi puri- ficado por HPLC de fase reversa para gerar N-(5-((4-(ciclopropilmetil)pi- perazin-1-il)]Metil)piridin-2-i1)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina (45 mg, 41%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 536 [M+H]*; *'HRMN (400MHz, DMSO-ds) 5 10,01 (s, 1H), 8,62 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,17 (d J= 8,4 Hz, 2H), 7,64(dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,19 (d, J= 11,5Hz, 1H), 4,30 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 4,17 (p, J = 6,6Hz, 1H), 3,43 (s, 2H), 3,31 (t, J= 4,4 Hz, 2H), 2,40 (s, 8H), 2,14 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,19(d, JU = 6,5 Hz, 6H), 0,79 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 0,43 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 0,04 (d, J= 4,9 Hz, 2H).
Exemplo-125: Síntese de N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-i1)-6-(1 -metilpiperi- din-4-il)piridazin-3-amina. (Composto 517) + Õ (Cx (x O E Ar > NA a A A A CE C Nazcos, DIKIS, SS stepz Cs3CO. PAIOAS)a, O r THEWATER, " w > Dioxane, 100%, "EE ZOO Len
1.25M HCl in Ethanol F ç . o. 1n, 50º " ), acetic acid, e (CIO ao, Sassi sem Rox, NH No Legendas da Figuras: Etapa 1 | THF: Água | Durante a noite Etapa 2 | Metanol Etapa 3 | Dioxano Etapa 4 | HCl em etanol Etapa 5 | Ácido acético | Durante a noite
[0772] Etapa-1: Síntese de 4-(6-aminopiridazin-3-il)-3,6-di-hidropiri- dina-1(2H)-carboxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 6-bro- mopiridazin-3-amina (668 mg, 3,34 mmoles, 1 equiv.) em dioxano:água
(8+2ml), foram adicionados 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- i1)-3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (1200 mg, 3,34 mmoles, 1 equiv.), Na2CO3(1062 mg, 10,02 mmol, 3 equiv.) e Pd(PPh3)Cl2 (120 mg, 0,167 mmol, 0,05 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC por 16h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi diluída água (50 ml) e extraída com EtoAc (50 ml x 2). A camada orgâ- nica foi lavada com água (30 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter de 4-(6-aminopiridazin-3-il)-3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carbo- xilato de terc-butila (10 mg, 96,17%) como um composto sólido marrom. LCMS: 277 [M+H]*
[0773] Etapa-2: Síntese de 4-(6-aminopiridazin-3-il) piperidina-1- carboxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 4-(6-aminopirida- zin-3-il)-3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,72 mmol, 1 equiv.) em etanol (04 ml), foi adicionado PdC (100 mg, 0,087 mmol, 0,05 equiv.) à RT. A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 3h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi passada através de filtro de celite. A camada orgânica foi lavada com água (20), seca sobre sul- fato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 4- (6-aminopiridazin-3-il) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (140 mg, 97,10%) como composto marrom. LCMS: 279 [M+H]*
[0774] Etapa-3: Síntese de 4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridazin-3- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: À solução de 6-(2-cloro-5-fluo- ropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxa- zina (200 mg, 0,6 mmol, 1 equiv.), foi adicionado dioxano (5ml) e 4-(6- aminopiridazin-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (185 mg, 0,67 mmol, 1,1 equiv.), carbonato de césio (297 mg, 0,91 mmol, 1,5 equiv.),
a mistura de reação resultante foi desgaseificada com nitrogênio por ômin, após a adição de Pd(Oac)2, (14 mg, 0,061 mmol, 0,1 equiv.), Bl- NAP (76 mg, 0,122 mmol, 0,2 equiv.), a mistura de reação resultante foi deixada agitar por 15h a 100ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com acetato de etila (380 ml x 3). A camada orgânica foi lavada com água (35 ml) e solução de salmoura (15 ml). À camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash para obter 4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridazin-3-il)pipe- razina-1-carboxilato de terc-butila. (360 mg, 33,41%) como um com- posto sólido marrom claro. LCMS: 568 [M+H]*
[0775] Etapa-4: Síntese de N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)-6-(piperidin-4-il)piri- dazin-3-amina cloridrato: A solução de 4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piri- dazin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (860 mg, 0,81 mmol, 1 equiv.) foi tomada em 1,25 M de HCI em etanol (5 ml) e a mistura de reação resultante foi deixada agitar a 50ºC por 3h. O progresso da rea- ção foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob liofilizador para obter N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-i1)-6-(1-metilpiperidin-4-il)piridazin- 3-amina como um composto sólido de cor vermelho-tijolo. LCMS: 468 IM+H]*
[0776] Etapa-5: Síntese de N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-i1)-6-(1-metilpiperidin-4- iN)piridazin-3-amina: A uma solução agitada de N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-
isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-i1)-6-(1-me- tilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina (150 mg, 0,32 mmol, 1 equiv.) em DCE (6ml), foi adicionado formaldeído (40% em água) (0,33 ml, 0,96 mmol, 3 equiv.), ácido acético (0,2 ml, 1,1 mmol, 5 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. A mistura de reação foi arrefecida para 0ºC. NaCNBH;3 (60 mg, 0,91 mmol, 3 equiv.) foi adicionado à mistura acima e elevou-se a temperatura para RT. A mistura de reação foi dei- xada agitar à RT por 4h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com acetato de etila (25 ml x 2). A camada or- gânica foi lavada com água (15 ml) e solução de salmoura (20 ml). À camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar N-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-i1)-6-(1-metilpiperidin-4- iNpiridazin-3-amina (8 mg, 98,22%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 482 [M+H]*; *HRMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,58 (s, 1H), 8,64 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,18 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 4,14 (p, J = 6,6 Hz,1H), 2,89 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,79 (t J = 11,8 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,00 (dd, J = 12,7, 9,8 Hz, 2H),1,87 — 1,73 (m, 5H), 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-126: Síntese de N-(5-(4-(aminometil) piperidin-1-il) piridin-2-il)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina. (Composto 518)
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CRE IET CO É free O O meme A rt So A, see HO 100%, Overniaht HCl in ethanol, + Doo Ah ses est le x Legendas da Figuras: Etapa 1 | Durante a noite Etapa 2 | Metanol Etapa 3 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite Etapa 4 | HCl em etanol
[0777] Etapa-1: Síntese de ((1-(6-nitropiridin-3-il) piperidin-4-il) me- til) carbamato de terc-butila. A uma solução agitada de 5-bromo-2-nitro- piridina (200 mg, 0,99 mmol, 1 equiv.) em DMSO (5 ml), foi adicionado K2CO;3 (273 mg, 1,98 mmol, 2 equiv.) e (piperidin-4-ilmetil) carbamato de terc-butila (424 mg, 1,98 mmol, 2 equiv.). A mistura de reação resul- tante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (50 ml), o sólido observado foi filtrado e seco sob vácuo para obter ((1- (6-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il)metil)carbamato de terc-butila (200 mg, 59%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 337 [M+H]*
[0778] Etapa-2: Síntese de ((1-(6-aminopiridin-3-il) piperidin-4-il) metil) carbamato de terc-butila: A uma solução agitada de ((1-(6-nitropi- ridin-3-il) piperidin-4-il) metil) carbamato de terc-butila (200 mg, 0,59 mmol, 1 equiv.) em metanol (10 ml), foi adicionado Pd/C (20% p/p) (40 mg). A mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter ((1-(6-aminopiridin-3-il) pi- peridin-4-il) metil) carbamato de terc-butila (150 mg, 82%) como um composto viscoso de cor marrom. LCMS: 307 [M+H]*
[0779] Etapa-3: Síntese de ((1-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3- il)piperidin-4-il) metil)carbamato de terc-butila: A uma solução de 6-(2- cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (5 ml), foi adicionado ((1-(6-aminopiridin-3-il)piperidin-4-il)metil)carbamato de terc-butila (101 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LOCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml!). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e so- lução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter ((1-(6-((5- fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pi- rimidin-2-il)amino)piridin-3-il)piperidin-4-il)metil)carbamato de terc-butila (160 mg, 87%) como um composto viscoso de cor marrom. LCMS: 596 [M+H]'
[0780] Etapa-4: Síntese de N-(5-(4-(aminometil) piperidin-1-il) piri- din-2-il)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina: ((1-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro- 4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)piridin-3-il)piperidin-4-il)metil) carbamato de terc-butila (160 mg, 0,26 mmol, 1 equiv.) foi tomado em 1,25 M de HCl em etanol (5ml)e à mistura de reação resultante foi deixada agitar a 50ºC por 1h. O pro- gresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto bruto,
que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter N-(5-(4-(amino- metil)piperidin-1-il)piridin-2-i1)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina (80 mg, 60%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 496 [M+H]*; *HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,66 (s, 1H), 8,55 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,05 — 7,96 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 9,1, 3,0 Hz, 1H), 7,21 — 7,13 (m, 1H), 4,30 (t, JU = 4,3 Hz, 2H), 4,14 (hept,J = 7,0 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 2,75 — 2,57 (m, 4H), 1,82 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,62 (s, 1H), 1,37 — 1,20 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-127: Síntese de N-(5-((4-ciclopentilpiperazin-1-il) metil) piridin-2-il)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina. (Composto 519) ee CO EX OX
GE EEE E step-1 NOK sem to Rm
ONES Legendas da Figuras: Etapa 1 | Ácido acético | Durante a noite Etapa 2 | Dioxano | Durante a noite Etapa 3 | HCl em etanol! Etapa 4 | Ácido acético | Durante a noite
[0781] Etapa-1: Síntese de 4-((6-aminopiridin-3-il) metil) piperazina- 1-carboxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 6-aminonicotinal- deído (500 mg, 8,19 mmoles, 1 equiv.) em DCE (15 ml), foi adicionado piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1830 mg, 9,8 mmoles, 1,2 equiv.), ácido acético (2,3 ml, 41 mmoles, 5 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. A mistura de reação foi arrefecida para 0ºC, seguido pela adição de Na (OAC);BH (2604 mg, 12,2 mmoles, 1,5 equiv.) foi adicionado à mistura acima e elevou-se a temperatura para
RT. A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com solução saturada de NaHCO; (50 ml) e extra- ída com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 4-((6-aminopiridin-3-il) metil) piperazina-1-carboxilato de terc-bu- tila (500 mg, 21%) como um composto viscoso de cor marrom. LCMS: 293 [M+H]*
[0782] Etapa-2: Síntese de 4-((6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3- il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila. A uma solução de 6-(2- cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazina (500 mg, 1,53 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 4-((6-aminopiridin-3-il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (494 mg, 1,69 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (748 mg, 2,29 mmoles, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de palá- dio (7 mg, 0,03 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (38 mg, 0,06 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC du- rante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 4-((6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxa- zin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il) meti) )piperazina-1-carboxilato de terc-butila (700 mg, 78%) como um composto sólido marrom. LCMS: 582 [M+H]*
[0783] Etapa-3: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(piperazin-1-ilmetil)piridin-2-il)piri- midin-2-amina. Uma solução de 4-((6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3- il'metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (700 mg, 1,2 mmol, 1 equiv.) em 1,25 M de HCl em etanol (10 ml) foi deixada agitar por 1h a 50ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o composto bruto, que foi purificado produzindo sal de HCI para gerar 5- fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)- N-(5-(piperazin-1-ilmetil)piridin-2-il)pirimidin-2-amina/ (500 mg, 86%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 482 [M+H]*
[0784] Etapa-4: Síntese de N-(5-((4-ciclopentilpiperazin-1-il) metil) piridin-2-il)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina: A uma solução agitada de 5- fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)- N-(5-(piperazin-1-ilmetil)piridin-2-il)pirimidin-2-amina (100 mg, 0,2 mmol, 1 equiv.) em DCE (3 ml), foram adicionados ciclopentanona (52 mg, 0,61 mmol, 3 equiv.), ácido acético (0,06 ml, 1,0 mmol, 5 equiv.). À mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. A mistura de reação foi arrefecida para 0ºC. NaCNBH;3 (38 mg, 0,61 mmol, 3 equiv.) foi adi- cionado à mistura acima e elevou-se a temperatura para RT. A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (25 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e con- centrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi puri- ficado por HPLC de fase reversa para gerar N-(5-((4-ciclopentilpipera- zin-1-il)]Mmetil)piridin-2-i1)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-
benzol[b][1 ,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina (25 mg, 15%) como um com- posto sólido de cor esbranquiçada. LCMS: 550 [M+H]*; *HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,97 (s, 1H), 8,62 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,20 — 8,13 (m,2H), 7,68 — 7,60 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,19 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 4,17 (p, J = 6,8Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,40 (dt, J = 17,1, 7,8 Hz, 8H), 1,74 (dq, J= 11,1, 6,1 Hz, 2H), 1,58 (dq, J = 12,0,6,2, 4,8 Hz, 2H), 1,48 (q, J = 7,3, 5,3 Hz, 2H), 1,28 (dq, J = 14,5, 8,1 Hz, 2H), 1,20 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-128: Síntese de 4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)benzenos- sulfonamida. (Composto 520)
OS TO SO Z mi O OS F. A a o SW Cs,COz,Pd(OAc),, O F ânA, Diorama 1006. amido Etapa 1
[0785] A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4- isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (5 ml), foi adicionado 3-aminobenzenossulfonamida (57 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás ni- trogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). À mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraliu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar 4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-
4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)benzenossulfonamida (50 mg, 35%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 462 [M+H]" *HRMN (400 MHz, DMSO-d6) à 10,04 (s, 1H), 8,62 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,27 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,99 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,52 — 7,37 (m, 3H), 7,31 (s, 2H), 7,20 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 4,3 Hz, 2H),4,15 (h, J = 6,5 Hz, 1H), 3,30 (d, J= 4,5 Hz, 2H), 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-129: Síntese de 6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)nicotina- mida. (Composto 521)
F O. NH? NH; G "se o. À Í TV Svemaho ENDAS F | 2º C ns No É Step 1 É K2CO;, X-phos, hd | 2N O ee oo o nH, PdCL(dPPADCM, Dioxane, F Í ? 100ºC,3h o Step 2 Legendas da Figuras: Etapa 1 | Durante a noite Etapa 2 | Dioxano
[0786] Etapa-1: Síntese de 6-aminonicotinamida: Uma solução agi- tada de metil 6-aminonicotinato (300 mg, 1,97 mmol, 1 equiv.) em amô- nia líquida (5 ml), foi deixada agitar a 70ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, o solvente foi completamente removido sob pressão reduzida para obter 6-aminonicotinamida (250 mg, 93%) como um composto sólido de cor amarelada. LCMS: 138 [M+H]*
[0787] Etapa-2: Síntese de 6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)nicotinamida: À uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-i1)-8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.)) em dioxano (3 ml), foram adicionados 6-aminonicotinamida (45 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de potássio (104 mg, 0,75 mmol, 2,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por min, seguido pela adição de Pd (dppf) CI2.DCM (12 mg, 0,015 mmol, 0,05 equiv.) e X-Phos (14 mg, 0,03 mmol, 0,1 equiv.). A mistura de rea- ção resultante foi deixada agitar a 100ºC por 3h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LOCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraliu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). À camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)nicotinamida (5 mg, 4%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 427 [M+H]*; 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,39 (s, 1H), 8,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,28(d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,20 (d, J=11,5 Hz, 1H), 4,31 (t, J= 4,3 Hz, 2H), 4,17 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 3,35 (s, 2 H), 1,20 (d, J =6,5 Hz, 6H).
Exemplo-130: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(4-((4-metilpiperazin-1-il)sulfo- nil)fenil)pirimidin-2-amina. (Composto 522) OT OE o A ee ef me fo eo o 20 Oy “o O O ess es ger COPO E O O O.
Legendas da Figuras: Etapa 1 Etapa 2 | Metanol Etapa 3 | Dioxano | Durante a noite Etapa 4 | HCl em etanol Etapa 5
[0788] Etapa-1: Síntese de 4-((4-nitrofenil) sulfonil) piperazina-1- carboxilato de terc-butila. A uma solução agitada de cloreto de 4-nitro- benzenossulfonil (129 mg, 0,58 mmol, 1,3 equiv.) em DCM (2ml), foram adicionados DIPEA (0,1ml, 0,59 mmol, 1,1 equiv.) e piperazina-1-carbo- xilato de terc-butila (100 mg, 0,0,54 mmol, 1 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi mo- nitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi dilu- ída água (50 ml) e extraída com DCM (50 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (20 ml) e salmoura (20 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter piperazina-1-carboxilato de terc-butila. (70 mg, 88,75%) como um composto sólido ligeiramente amarelo. LCMS: 272 [M+H]*
[0789] Etapa-2: Síntese de 4-((4-aminofenil) sulfonil) piperazina-1- carboxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 4-((4-nitrofenil) sul- fonil) piperazina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,53 mmol, 1 equiv.) em etanol: Água (8+2ml), foi adicionado Fe (enchimento), NH.CI (300 mg, 5,39 mmoles, 10 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 80ºC por 2h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LOCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi pas- sada através de filtro de celite. A camada orgânica foi lavada com água (20), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão re- duzida para obter 4-((4-aminofenil) sulfonil) piperazina-1-carboxilato de terc-butila (120 mg, 99,10%) como composto marrom. LCMS: 242 IM+H]*
[0790] Etapa-3: Síntese de 4-((4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)sulfo- nil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila: À solução de 6-(2-cloro-5-flu- oropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]0oxa- zina (130 mg, 0,539 mmol, 1 equiv.), foram adicionados dioxano (5ml) e 4-((4-aminofenil)sulfonil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (175 mg,
0,539 mmol, 1 equiv.), carbonato de césio (258 mg, 0,791 mmol, 1,5 equiv.), a mistura de reação resultante foi desgaseificada com nitrogênio por 5min, após, foi adicionado Pd(Oac)2, (20 mg, 0,053 mmol, 0,1 equiv.), BINAP (80 mg, 0,122 mmol, 0,2 equiv.), a mistura de reação resultante foi deixada agitar por 15h a 100ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (25 ml) e extraída com acetato de etila (30 ml x 3). A camada orgânica foi lavada com água (35 ml) e solução de salmoura (15 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e con- centrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi puri- ficado por combi-flash para obter 4-((4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)sulfo- nil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (160 mg, 43,13%) como um composto sólido marrom claro. LCMS: 531 [M+H]*
[0791] Etapa-4: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(4-(piperazin-1-ilsulfonil)fenil)pirimi- din-2-amina: A solução 4-((4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)sulfonil)pipera- zina-1-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,52 mmol, 1 equiv.) foi to- mada em 1,25 M de HCI em etanol (5 ml) e a mistura de reação resul- tante foi deixada agitar a 50ºC por 3h. O progresso da reação foi moni- torado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob liofilizador para obter 5- fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)- N-(4-(piperazin-1-ilsulfonil)fenil)pirimidin-2-amina/ (50 mg, 41,46%) como um composto sólido de cor vermelho-tijolo. LCMS: 531 [M+H]*
[0792] Etapa-5: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(4-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fe- nil)pirimidin-2-amina: A uma solução agitada de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4- isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(4-(piperazin-1-
ilsulfonil)fenil)pirimidin-2-amina (300 mg, 0,63 mmol, 1 equiv.) em DCE (6ml), foi adicionado formaldeído (40% em água) (0,33 ml, 0,96 mmol, 3 equiv.), ácido acético (0,2 ml, 1,1 mmol, 5 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h.
A mistura de reação foi arrefecida para 0ºC.
NaCNBH;3 (60 mg, 0,91 mmol, 3 equiv.) foi adicionado à mistura acima e elevou-se a temperatura para RT.
A mistura de reação foi dei- xada agitar à RT por 4h.
O progresso da reação foi monitorado por LCMS.
Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com acetato de etila (25 ml x 2). A camada or- gânica foi lavada com água (15 ml) e solução de salmoura (20 ml). À camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(4-((4-metilpiperazin-1-il)sulfo- nil)fenil)pirimidin-2-amina (10 mg, 98,22%) como um composto sólido de cor amarela.
LCMS: 545 [M+H]*; "HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,30 (s, 1H), 8,67 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,5Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,19 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,31 (t, J=4,2 Hz, 2H), 4,16(p, J = 6,6 Hz, 1H), 3,32 (t, J= 4,5 Hz, 3H), 3,14 (s, 2H), 2,94 — 2,83 (m, 4H), 2,35 (t, JU = 4,6 Hz, 6H),2,13 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,5 Hz, 6H). Exemplo-131: Síntese de 4-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-ilamino)-N-(2-meto- xietil)benzenossulfonamida. (Composto 523) E meo O ETO UOP COio o ame Cho emo o Eee A A Ns NC mo (, — Palono, Dioxans, e o 4 7 iareoranom (
Legendas da Figuras:
Etapa 1
Etapa 2 | Etanol:Água
Etapa 3 | Dioxano | Durante a noite
[0793] Etapa-1: Síntese de N-(2-metoxietil)-4-nitro-benzenossulfo- namida: A uma solução agitada de cloreto de 4-nitrobenzenossulfonil (100 mg, 0,45 mmol, 1 equiv.) em DCM (5ml), foram adicionados DIPEA (0,2ml, 0,59 mmol, 1,1 equiv.) e 2-metoxietanamina (100 mg, 0,54 mmol, 1 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi diluída água (20 ml) e extraída com DCM (15 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (20 ml) e salmoura (20 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concen- trada sob pressão reduzida para obter N-(2-metoxietil)-4-nitro-benze- nossulfonamida (70 mg, 88,75%) como um composto sólido ligeira- mente amarelo. LCMS: 260 [M+H]*
[0794] Etapa-2: Síntese de 4-amino-N-(2-metoxietil)benzenossulfo- namida: A uma solução agitada de N-(2-metoxietil)-4-nitro-benzenossul- fonamida (200 mg, 0,76 mmol, 1 equiv.) em etanol: Água (8+2ml), foi adicionado Fe (enchimento), NHaCI (407 mg, 7,6 mmoles, 10 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 80ºC por 5h. O pro- gresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi passada através de filtro de celite. À camada orgânica foi lavada com água (30), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para 4-amino-N-(2-metoxi- etil)benzenossulfonamida (129 mg, 99,10%) como composto marrom. LCMS: 242 [M+H]*
[0795] Etapa-3: Síntese de 4-(5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-ilamino)-N-(2-metoxie- til)benzenossulfonamida: À solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)- 8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (130 mg, 0,53 mmol, 1 equiv.), foram adicionados dioxano (5ml), (2Z)-N4-(2-metoxie- til)penta-2,4-dieno-1,4-diamina (175 mg, 0,539 mmol, 1 equiv.), carbo- nato de césio (258 mg, 0,791 mmol, 1,5 equiv.), a mistura de reação resultante foi desgaseificada com nitrogênio por 5min, após a adição de Pd(Oac)2, (20 mg, 0,053 mmol, 0,1 equiv.), BINAP (80 mg, 0,122 mmol, 0,2 equiv.), a mistura de reação resultante foi deixada agitar por 15h a 100ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (30 ml x 3). A camada orgânica foi lavada com água (35 ml) e solução de salmoura (15 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para 4-(5- fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pi- rimidin-2-ilamino)-N-(2-metoxietil)benzenossulfonamida (75 mg, 98,13%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 520 [M+H]*; 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,19 (s, 1H), 8,65 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,70(d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,54 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,22 — 7,14 (m, 1H), 4,31 (t, J = 4,3 Hz, 2H),4,15 (p, J= 6,6 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,88 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 1,20 (d, J = 6,5Hz, 7H).
Exemplo-132: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-((4-(2-metoxietil)piperazin-1- il)metil)piridin-2-il)pirimidin-2-amina. (Composto 524) É o Etapa 1 ? k o
[0796] A uma solução agitada de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(piperazin-1-ilmetil)piri- din-2-il)pirimidin-2-amina (500 mg, 1,03 mmol, 1 equiv.) em DMF (8 ml), foram adicionados K2CO;3 (200 mg, 1,98 mmol, 2 equiv.) e 1-bromo-2- metoxietano (1000 mg, 1,58 mmol, 2 equiv.). A mistura de reação resul- tante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água
(50 ml), extraiu-se com etilacetato (30 ml x 3): água (30 ml). A camada orgânica resultante foi seca sob vácuo, após, a camada orgânica foi pu- rificada por cromatografia de fase reversa para 5-fluoro-4-(8-fluoro-4- isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-((4-(2-metoxie- til)piperazin-1-il)]Metil)piridin-2-il)pirimidin-2-amina (0,05 mg, 93,83%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 540 [M+H]*; "HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,98 (s, 1H), 8,62 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,64(dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,19 (d, J= 11,7 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 4,17 (p, J = 6,6Hz, 1H), 3,42 (dd, J=11,7, 5,9 Hz, 4H), 3,22 (s, 3H), 2,45 — 2,35 (m, 8H), 1,20 (d, J= 6,5 Hz, 6H).
Exemplo-133: Síntese de N-(5-(4-aminopiperidin-1-il) piridin- 2-i1)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, — 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxa- zin-6-il)pirimidin-2-amina. (Composto 788) ser alho 1 ÃO 100 0, ovemiant Metinsthanol | sã CO x
À A O F Dus Legendas da Figuras: Etapa 1 | Durante a noite Etapa 2 | Metano! Etapa 3 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite Etapa 4 | HCl em etanol
[0797] Etapa-1: Síntese de (1-(6-nitropiridin-3-il) piperidin-4-il) car- bamato de terc-butila: A uma solução agitada de 5-bromo-2-nitropiridina (300 mg, 1,48 mmol, 1 equiv.) em DMSO (5 ml), foi adicionado K2CO3 (410 mg, 2,97 mmoles, 2 equiv.) e piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (594 mg, 2,97 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação resultante foi dei- xada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monito- rado por LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (50 ml),
o sólido observado foi filtrado e seco sob vácuo para obter (1-(6-nitropi- ridin-3-il)piperidin-4-il) carbamato de terc-butila (400 mg, 83%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 323 [M+H]*
[0798] Etapa-2: Síntese de (1-(6-aminopiridin-3-il) piperidin-4-il) car- bamato de terc-butila: A uma solução agitada de (1-(6-nitropiridin-3-il) piperidin-4-il) carbamato de terc-butila (200 mg, 0,62 mmol, 1 equiv.) em metanol (10 ml), foi adicionado Pd/C (20% p/p) (40 mg). A mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LOCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter (1-(6-aminopiridin-3-il) piperidin-4-il) carba- mato de terc-butila (150 mg, 82%) como um composto sólido de cor roxa. LCMS: 293 [M+H]*
[0799] Etapa-3: Síntese de (1-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3- il)piperidin-4-il)carbamato de terc-butila: A uma solução de 6-(2-cloro-5- fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (5 ml), foi adicionado (1-(6-aminopiridin-3-il)piperidin-4-il)carbamato de terc- butila (96 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás ni- trogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). À mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter (1-(6-((5-fluoro-4-(8-flu- oro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-
il)>amino)piridin-3-il)piperidin-4-il)carbamato de terc-butila (150 mg, 84%) como um composto viscoso de cor marrom. LCMS: 582 [M+H]*
[0800] Etapa-4: Síntese de N-(5-(4-aminopiperidin-1-il) piridin-2-il)- 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6- il)pirimidin-2-amina: (1-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1 4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il )piperidin-4- il)carbamato de terc-butila (150 mg, 0,26 mmol, 1 equiv.) foi tomado em 1,25 M de HCI em etanol (5 ml) e a mistura de reação resultante foi deixada agitar a 50ºC por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter N-(5-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-i1)-5-fluoro-4-(8- fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- amina (60 mg, 48%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 482 [M+H]*'; "HRMN: (DMSO-de,400MHz): 5 9,68 (s, 1 H), 8,56 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 7,84 - 8,05 (m, 2 H), 7,46 (s, 1 H), 7,39 (dd, J=8,8, 2,6 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=11,4 Hz, 1 H), 4,30 (br. s., 2 H), 4,02 - 4,18 (m, 1 H), 3,63 (d, J=12,3 Hz, 2 H), 3,30 (br. s., 2 H), 2,98 (br. s., 1 H), 2,74 (t, J=11,6 Hz, 2 H), 1,90 (d, J=11,4 Hz, 2 H), 1,53 (d, J=9,6 Hz, 2 H), 1,19 ppm (d, J=6,1 Hz, 6 H).
Exemplo-134: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-((4-metilpiperazin-1-il)]me- til)piridin-2-il)pirimidin-2-amina. (Composto 789) r Acetic acid, F AA a Saõs ' no Legendas da Figuras: Etapa 1 | Ácido acético | Durante a noite
[0801] Etapa-1: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-((4-metilpiperazin-1-il)]Metil)piri-
din-2-il)pirimidin-2-amina: A uma solução agitada de 5-fluoro-4-(8-flu- oro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(pipera- zin-1-ilmetil)piridin-2-il)pirimidin-2-amina (100 mg, 0,2 mmol, 1 equiv.) em DCE (3 ml), foi adicionado formaldeído (40% em água) (0,03 ml, 0,61 mmol, 3 equiv.), ácido acético (0,06 ml, 1,0 mmol, 5 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. A mistura de reação foi arre- fecida para 0ºC. NaCNBH;3 (38 mg, 0,61 mmol, 3 equiv.) foi adicionado à mistura acima e elevou-se a temperatura para RT. A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (25 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-((4-metilpiperazin-1-il)]Metil)piri- din-2-il)pirimidin-2-amina (10 mg, 10%) como um composto sólido de cor esbranquiçada. LCMS: 496 [M+H]"; *HRMN (DMSO-ds,400MHz): à 9,97 (s, 1 H), 8,62 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 8,06 - 8,23 (m, 1 H), 7,64 (d, J=10,5 Hz, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,19 (d, J=11,8 Hz, 1 H), 4,31 (br. s., 2H), 4,04 - 4,21 (m, 1 H), 3,43 (s, 2H), 3,30 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 2,35 (d, J=18,9 Hz, 8 H), 2,15 (s, 3 H), 1,20 ppm (d, J=6,1 Hz, 6 H).
Exemplo-135: Síntese de 2-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4- isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)benzamida. (Composto 790) Legendas da Figuras: Etapa 1 | Acetato de paládio | Dioxano Etapa 2
[0802] Etapa-1: Síntese de 2-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)ben- zonitrila: A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4- isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina(500 mg, 1,53 mmol, 1 equiv.) em dioxano (5 ml), foi 4-amino-2-fluorobenzonitrila (280 mg, 1,69 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (745 mg, 2,29 mmoles, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por min, seguido pela adição de acetato de paládio (35 mg, 0,153 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (191 mg, 0,36 mmol, 0,2 equiv.). A mistura de re- ação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). À camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e con- centrada sob pressão reduzida para obter 2-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-flu- oro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)benzonitrila (400 mg, 84%) como um composto viscoso de cor marrom. LCMS: 426[M+H]*
[0803] Etapa-2: Síntese de 2-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-i)amino)ben- zamida: A uma solução de 2-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)benzonitrila (200 mg, 0,46 mmol, 1 equiv.) em DMSO (5 ml), foi adicionado K2CO;3 (126 mg, 0,93 mmol, 2 equiv.) e H202 (80 mg, 1,84 mmol, 4 equiv.). À mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 2h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e con- centrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de fase reversa para obter 2-fluoro-4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)benzamida (5 mg, 99,48%) como um composto sólido de cor amarela clara. LCMS: 444 [M+H]*;'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,26 (d, J=7,91, 8,25Hz, 1H) 8,10 (d, J=8,20 Hz, 1 H) 7,81 (t, J=8,20 Hz, 1 H) 7,5 (s, 1 H) 7,42(d, 1 H) 8,20 (dd, 1 H), 4,32 (d, 3H), 3,45 (s, 1 H) 1,23 (s, 6H). Exemplo-136: Síntese de 4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-N-(piperidin-4- i)benzenossulfonamida. (Composto 791) K Po fm se E em A 2 O OM em Cio a o ses > - Ter XI [2 e. Legendas da Figuras: i Etapa 1 | Durante a noite Etapa 2 | Metanol Etapa 3 | Dioxano | Durante a noite Etapa 4 | HCl em etanol
[0804] Etapa-1: Síntese de 4-((4-nitrofenil) sulfonil) piperazina-1- carboxilato de terc-butila. A uma solução agitada de cloreto de 4-nitro- benzenossulfonil (500 mg, 2,26 mmoles, 1 equiv.) em DCM (10 ml), fo- ram adicionados TEA (0,5ml, 3,39 mmoles, 1,5 equiv.) e piperazina-1- carboxilato de terc-butila (407 mg, 4,07 mmoles, 1,8 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT durante a noite. O pro- gresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura foi diluída água (50 ml) e extraída com DCM (50 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter piperazina-1-carboxilato de terc-butila
(500 mg, 57%) como um composto sólido de cor marrom clara. LCMS: 386 [M+H]*
[0805] Etapa-2: Síntese de 4-((4-aminofenil) sulfonil) piperazina-1- carboxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 4-((4-nitrofenil) sul- fonil) piperazina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,51 mmol, 1 equiv.) em metanol (10 ml), foi adicionado Pd/C (20% p/p) (40 mg) sob atmosfera de H2. A mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 4 h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o tér- mino da reação, a mistura foi passada através de leito de celite e o fil- trado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 4-(6-aminopiri- din-3-il)-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butila (160 mg, 86%) como um composto sólido de cor esbranquiçada. LCMS: 356 [M+H]*
[0806] Etapa-3: Síntese de 4-((4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)fenil)sulfo- nil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2-cloro- S-fluoropirimidin-4-i1)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foram adicionados 4-(6-aminopiridin-3-il)-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butila (117 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi purgada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). À mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 4-(6-((5- fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pi-
rimidin-2-il)amino)piridin-3-il)-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-bu- tila (150 mg, 76%) como um composto viscoso de cor marrom. LCMS: 645 [M+H]*
[0807] Etapa-4: Síntese de 4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-N-(piperidin-4- il)benzenossulfonamida: 4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-11)-3-0x0pi- perazina-1-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,23 mmol, 1 equiv.) foi tomado em 1,25 M de HCl em etanol (5 ml) e a mistura de reação resul- tante foi deixada agitar a 50ºC por 1h. O progresso da reação foi moni- torado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 4-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-N-(piperidin-4- i)benzenossulfonamida (2 mg, 2%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 545 [M+H]*; "HRMN (DMSO-de,400MHz): 5 10,21 (br. s., 1 H), 8,65 (br. s., 1 H), 7,94 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,71 (d, J=7,9 Hz, 2 H), 7,60 (br. s., 1 H), 7,44 (br. s., 1 H), 7,18 (d, J=12,3 Hz, 1 H), 4,31 (br. s., 2H), 4,16 (br. s., 1 H), 3,39 (m, 2 H), 3,17 (br. s., 1 H), 2,99 (br. s., 2 H), 2,92 (br. s., 2 H), 2,09 (br. s., 1 H), 1,54 (br. s., 2 H), 1,36 (br. s., 2 H), 1,20 ppm (d, J=6,1 Hz, 6 H).
Exemplo-137: Síntese de 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-((4-metilpi- perazin-1-il)]metil)feni!)-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina. (Composto 792) SEER e O EEE A A OU Legendas da Figuras: i Etapa 1 | Durante a noite Etapa 2 | Metanol Etapa 3 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite
[0808] Etapa-1: Síntese de 1-(2-fluoro-4-nitrobenzil)-4-metilpipera- zina: A uma solução agitada de 1-(bromometil)-2-fluoro-4-nitrobenzeno (300 mg, 1,29 mmol, 1 equiv.) em THF (10 ml), foram adicionados 1- metilpiperazina (386 mg, 3,87 mmoles, 3 equiv.) e DIPEA (0,7 ml, 3,87 mmoles, 3 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por LCMS e RMN. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu- se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter 1-(2-fluoro-4-nitrobenzil)-4-metilpiperazina (300 mg, 92%) como um composto viscoso amarelo. LCMS: 254 [M+H]*
[0809] Etapa-2: Síntese de 3-fluoro-4-((4-metilpiperazin-1-il)me- ti)anilina: A uma solução agitada de 1-(2-fluoro-4-nitrobenzil)-4-metilpi- perazina (300 mg, 1,18 mmol, 1 equiv.) em metanol (10 ml), foi adicio- nado Pd/C (20% p/p) (60 mg) sob atmosfera de H2. A mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 1 h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão redu- zida para obter 3-fluoro-4-((4-metilpiperazin-1-il)]metil)anilina (200 mg, 75%) como um composto sólido de cor esbranquiçada. LOCMS: 224 [IM+H]*
[0810] Etapa-3: Síntese de 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-((4-metilpiperazin- 1-il)]|Mmetil)fenil)-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxa- zin-6-il)pirimidin-2-amina: A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin- 4-i1)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 3-fluoro-4-((4- metilpiperazin-1-il)]mMetil)anilina (74 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbo- nato de césio (147 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-((4-metilpiperazin-1-il)]Meti!)fenil)-4-(8- fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxazin-6-il)pirimidin-2- amina (50 mg, 32%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 513 [M+H]"; *HRMN (DMSO-ds,400MHz): d 9,93 (s, 1 H), 8,61 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J=12,9, 1,5 Hz, 1 H), 7,37 - 7,52 (m, 2 H), 7,22 -7,29 (m, 1 H), 7,17 (d, J=11,0 Hz, 1 H), 4,30 (t, J=3,9 Hz, 2 H), 4,17 (s, 1 H), 3,44 (s, 2 H), 3,13 - 3,39 (m, 2 H), 2,38 (br. s., 4 H), 2,33 (br. s, 4H), 2,15 (s, 3 H), 1,18 ppm (d, J=6,6 Hz, 6 H).
Exemplo-138: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(1-metilpiperidin-4-il)-6-(triflu- orometil)piridin-2-il)pirimidin-2-amina. (Composto 841) : - não noz o À rr LES Sn do Ea AK Eta. Voa e Legendas da Figuras: Etapa 1 | Dioxano | Água | Durante a noite Etapa 2 | Metanol Etapa 3 | Dioxano | Durante a noite Etapa 4 | HCl em etanol Etapa 5 | Ácido acético
[0811] Etapa-1: Síntese de 6-amino-2-(trifluorometi!)-3',6'-di-hidro-
[3,4'-bipiridina]-1"(2'H)-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 5- bromo-6-(trifluorometil)piridin-2-amina (500 mg, 2,07 mmoles, 1 equiv.) em dioxano: água (10 ml: 3 ml), foram adicionados 4-(4, 4, 5, 5-tetrame- til-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il)-3, 6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (705 mg, 2,28 mmoles, 1,1 equiv.) e carbonato de sódio (329 mg, 3,11 mmoles, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de Pd(PPh3)2Cl2 (72 mg, 0,1 mmol, 0,05 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC por 6 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com acetato de etila (25 ml x 2). A camada or- gânica combinada foi lavada com água (30 ml) e solução de salmoura (30 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e con- centrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi puri- ficado por combi-flash de fase normal usando coluna de sílica gel de 100-200 mesh para gerar 6-amino-2-(trifluorometil)-3',6'-di-hidro-[3,4"- bipiridina]-1'(2'H)-carboxilato de terc-butila (450 mg, 63%) como um composto sólido esbranquiçado. LCMS: 343 [M+H]*
[0812] Etapa-2: Síntese de 4-(6-amino-2-(trifluorometil)piridin-3- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 6- amino-2-(trifluorometil)-3',6'-di-hidro-[3,4'-bipiridina]-1"(2'H)-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,58 mmol, 1 equiv.) em metanol (10 ml), foi adi- cionado Pd/C (10 % em peso) (40 mg) sob atmosfera de H2. A mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 6h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar 4-(6-amino-2-(trifluorometil)piridin-3-il)pipe- ridina-1-carboxilato de terc-butila (180 mg, 90%) como um composto só- lido esbranquiçado. LCMS: 345 [M+H]*
[0813] Etapa-3: Síntese de 4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-
3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-2-(trifluo- rometi|)piridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazina (150 mg, 0,45 mmol, 1 equiv.) em dioxano (6 ml), foram adicionados 4-(6-amino-2-(trifluorometil)piridin-3-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (175 mg, 0,5 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (224 mg, 0,69 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desga- seificada com gás nitrogênio por 10 min, seguido pela adição de acetato de paládio (10 mg, 0,046 mmol, 0,1 equiv.) e BINAP (57 mg, 0,092 mmol, 0,2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (10 ml) e extraída com acetato de etila (15 ml). A camada orgânica foi lavada com água (10 ml) e solução de salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal usando coluna de sílica gel de 100-200 mesh para obter 4-(6-((5-fluoro- 4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin- 2-il)amino)-2-(trifluorometil)piridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (120 mg, 41%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 635 [M+H]'
[0814] Etapa-4: Síntese de cloridrato de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(piperidin-4-i1)-6- (triluorometil)piridin-2-il)pirimidin-2-amina: Uma solução de 4-(6-((5-flu- oro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxazin-6-il)piri- midin-2-il)amino)-2-(trifluorometil)piridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (120 mg, 0,2 mmol, 1 equiv.) em 1,25 M de HCI em etanol (4 mil) foi deixada agitar por 1h a 50ºC. O progresso da reação foi monito- rado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter cloridrato de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopro- pil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxazin-6-il)-N-(5-(piperidin-4-il)-6-(triflu- orometil)piridin-2-il)pirimidin-2-amina (90 mg, 84%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 535 [M+H]*
[0815] Etapa-5: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(1-metilpiperidin-4-il)-6-(trifluoro- metil)piridin-2-il)pirimidin-2-amina: A uma solução agitada de 5-fluoro-4- (8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(pi- peridin-4-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)pirimidin-2-amina (100 mg, 0,19 mmol, 1 equiv.) em DCE (5 ml), foram adicionados formaldeído (30% em água) (84 mg, 0,93 mmol, 5 equiv.), ácido acético (57 mg, 0,93 mmol, equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. A mistura de reação foi arrefecida para 0ºC. NaCNBH;3 (23 mg, 0,38 mmol, 2 equiv.) foi adicionado à mistura acima e elevou a temperatura para RT. A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 4h. O progresso da re- ação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com acetato de etila (20 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (20 ml) e solução de salmoura (20 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar 5-fluoro-4-(8-fluoro-4- isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(1-metilpiperi- din-4-i1)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)pirimidin-2-amina/ (15 mg, 14%) como o composto sólido. LCMS: 549 [M+H]*; "HRMN (400 MHz, Meta- nol-d4) 5 8,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 4,0 Hz, 1H),7,94 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,30 — 7,22 (m, 1H), 4,33 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,24 (p,J = 6,5 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 12,0 Hz, 3H), 3,04 (s, 2H), 2,52 (d, J=19,5 Hz, 5H), 2,16 (s, 0H), 1,96 —1,86 (m, 4H), 1,32 — 1,21 (m, 6H).
Exemplo-139: Síntese de N-(5-(4-((dimetilamino)metil)piperi- din-1-il)piridin-2-i1)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-
benzol[b][1 ,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina. (Composto 842) CG —r. Co Ran o Ç o CO N FAÇO QD FEI À AA Po rr " somo Es Legendas da Figuras: Etapa 1 | Durante a noite Etapa 2 | Metanol Etapa 3 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite
[0816] Etapa-1: Síntese de N,N-dimetil-1-(1-(6-nitropiridin-3-il)pipe- ridin-4-il)metanamina: A uma solução agitada de 5-bromo-2-nitropiridina (500 mg, 2,46 mmoles, 1 equiv.) em DMSO (8 ml), foram adicionados N N-dimetil-1-(piperidin-4-il)metanamina (635 mg, 2,95 mmoles, 1,2 equiv.) e KCO; (679 mg, 4,92 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por LCMS e RMN. Após o término da reação, foi diluída com água gelada (30 ml), o sólido observado foi filtrado e seco sob vácuo para obter N,N-dimetil-1-(1-(6-nitropiridin-3-il)piperidin-4- i)metanamina (500 mg, 77%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 265 [M+H]*
[0817] Etapa-2: Síntese de 5-(4-((dimetil amino) metil) piperidin-1-il) piridin-2-amina: A uma solução agitada de N, N-dimetil-1-(1-(6-nitropiri- din-3-il) piperidin-4-il) metanamina (200 mg, 0,75 mmol, 1 equiv.) em metanol (10 ml), foi adicionado Pd/C (20% p/p) (40 mg) sob atmosfera de H2. A mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da rea- ção, a mistura foi passada através de leito de celite e o filtrado foi con- centrado sob pressão reduzida para obter 5-(4-((dimetil amino) metil) piperidin-1-il) piridin-2-amina (150 mg, 85%) como um composto sólido de cor esbranquiçada. LCMS: 235 [M+H]*
[0818] Etapa-3: Síntese de N-(5-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1- iI)piridin-2-i1)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-
benzol[b][1 ,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina: A uma solução de 6-(2-cloro- 5-fluoropirimidin-4-i1)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 5-(4-((dimetil amino)metil)piperidin-1-il)piridin-2-amina (77 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás ni- trogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). À mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter N-(5-(4-((dimetila- mino)metil)piperidin-1-il)piridin-2-il)-S5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina (20 mg, 12%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 524 [M+H]*; "HRMN: (DMSO-de,400MHz): 5 9,66 (s, 1 H), 8,56 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 7,82 - 8,09 (m, 2 H), 7,47 (br. s., 1 H), 7,28 - 7,43 (m, 1 H), 7,17 (d, J=12,3 Hz, 1 H), 4,30 (br. s., 2 H), 4,16 (d, J=6,6 Hz, 1 H), 3,61 (d, J=12,3 Hz,2 H), 3,25 (br. s., 2 H), 2,52 - 2,73 (m, 3H), 2,12 (s, 6 H), 2,08 (d, J=7,9 Hz, 2H), 1,79 (d, J=10,5 Hz, 2 H), 1,58 (br. s., 2 H), 1,10 - 1,29 ppm (m, 6 H).
Exemplo-140: Síntese de cloridrato de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4- isopropil-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(4-metoxipiperi- din-1-il)piridin-2-i)pirimidin-2-amina. (Composto 843)
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F cam CO a Legendas da Figuras: Etapa 1 | Durante a noite Etapa 2 | Metanol Etapa 3 | Carbonato de césio | Acetato de paládio | Dioxano | Durante a noite
[0819] Etapa-1: Síntese de 5-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-nitropiridina: A uma solução agitada de 5-bromo-2-nitropiridina (500 mg, 2,46 mmo- les, 1 equiv.) em DMSO (8 ml), foram adicionados 1-4-metoxipiperidina (567 mg, 4,92 mmoles, 2 equiv.) e KCO;3 (679 mg, 4,92 mmoles, 2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC du- rante a noite. O progresso da reação foi monitorado por LCMS e RMN. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml), o sólido obser- vado foi filtrado e seco sob vácuo para obter 5-(4-metoxipiperidin-1-il)- 2-nitropiridina (500 mg, 86%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 238 [M+H]*
[0820] Etapa-2: Síntese de 5-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-2-amina: A uma solução agitada de 5-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-nitropiridina (200 mg, 0,84 mmol, 1 equiv.) em metanol (10 ml), foi adicionado Pd/C (20% P/p) (40 mg) sob atmosfera de H2. A mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 1 h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 5- (4-metoxipiperidin-1-il)piridin-2-amina (150 mg, 86%) como um com- posto sólido de cor esbranquiçada. LCMS: 208 [M+H]*
[0821] Etapa-3: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-2-
iNpirimidin-2-amina: A uma solução de 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)- 8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1 ,4Joxazina (100 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foram adicionados 5-(4-metoxipipe- ridin-1-il)piridin-2-amina (69 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (147 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desga- seificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,006 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (8 mg, 0,012 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sul- fato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 5- fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)- N-(5-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-2-il)pirimidin-2-amina (110 mg, 72%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 497 [M+H]*
[0822] Etapa-4: Síntese de cloridrato de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N(5-(4-metoxipiperidin- 1-il)piridin-2-il)pirimidin-2-amina: 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-2- il)pirimidin-2-amina (30 mg, 0,06 mmol, 1 equiv.) foi tomado em 1,25 M de HCl em etanol (5 ml) e a mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 1h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob liofilizador para obter 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopro- pil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]Joxazin-6-il)-N-(5-(4-metoxipiperidin-1- il)piridin-2-il)pirimidin-2-amina cloridrato (20 mg, 67%) como um com- posto sólido de cor vermelho-tijolo. LCMS: 497 [M+H]*; "HRMN: (DMSO- de, 400MHz, sal de HCI): 511,66 (br. s., 1 H), 8,77 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 8,11 - 8,30 (m, 1 H), 7,94 (br. s., 1 H), 7,72 (br. s., 1 H), 7,39 (s, 1 H),
7,20 (d, J=11,0 Hz, 1 H), 4,24 - 4,38 (m, 2 H), 4,14 (dt, J=13,2, 6,6 Hz, 1H), 3,50 (br. s., 3 H), 3,32 (br. s., 2 H), 3,28 (s, 3 H), 3,07 (br. s, 2H), 1,97 (br. s., 2 H), 1,60 (br. s., 2H), 1,48 ppm (d, J=6,6 Hz, 6 H).
Exemplo-141: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(6-metóxi-5-(1-metilpiperidin-4- iI)piridin-2-il)pirimidin-2-amina. (Composto 844) BASS x Oy . EA Legendas da Figuras: Etapa 1 | Dioxano:Água | Durante a noite Etapa 2 | Metanol Etapa 3 | Dioxano | Durante a noite Etapa 4 | HCl em etanol Etapa 5 | Ácido acético
[0823] Etapa-1: Síntese de 6-amino-2-metóxi-3',6'-di-hidro-[3,4'-bi- piridina]-1'(2'H)-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 5-bromo-6- metoxipiridin-2-amina (200 mg, 0,98 mmol, 1 equiv.) em dioxano: água (10 ml: 3 ml), foram adicionados 4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxabo- rolan-2-i1)-3, 6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (334 mg, 1,08 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de sódio (158 mg, 1,47 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por min, seguido pela adição de Pd(PPh3)2Cl2 (34 mg, 0,049 mmol, 0,05 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC por 6 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o tér- mino da reação, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e ex- traída com acetato de etila (25 ml x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com água (30 ml) e solução de salmoura (30 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal usando coluna de sílica gel de 100-200 mesh para gerar 6-amino-2-metóxi-3',6'-di-hidro-[3,4"-bipiridina]-1º(2'H)-carboxilato — de terc-butila (210 mg, 70%) como um composto sólido esbranquiçado. LCMS: 306 [M+H]*
[0824] Etapa-2: Síntese de 4-(6-amino-2-metoxipiridin-3-il)piperi- dina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 6-amino-2- metóxi-3',6'-di-hidro-[3,4'-bipiridina]-1'(2'H)-carboxilato de terc-butila (300 mg, 0,98 mmol, 1 equiv.) em metanol (10 ml), foi adicionado Pd/C (10 % em peso) (50 mg) sob atmosfera de H2. A mistura de reação re- sultante foi deixada agitar à RT por 6h. O progresso da reação foi moni- torado por LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada atra- vés de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar 4-(6-amino-2-metoxipiridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (270 mg, 88%) como um composto de óleo transparente. LCMS: 308 [M+H]*
[0825] Etapa-3: Síntese de 4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-2-metoxi- piridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6- (2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4Joxazina (100 mg, 0,31 mmol, 1 equiv.) em dioxano (3 ml), foram adicionados 4-(5-aminopiridin-2-il) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (104 mg, 0,33 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (151 mg, 0,46 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 10 min, seguido pela adição de acetato de paládio (7 mg, 0,03 mmol, 0,1 equiv.) e BINAP (39 mg, 0,06 mmol, 0,2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (10 ml) e extralu-se com acetato de etila
(15 ml). A camada orgânica foi lavada com água (10 ml) e solução de salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 4-(6-((5-fluoro-4- (8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)-2-metoxipiridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (90 mg, 49%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 597 [M+H]*
[0826] Etapa-4: Síntese de cloridrato de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(6-metóxi-5-(piperi- din-4-il)piridin-2-i)pirimidin-2-amina: Uma solução de 4-(6-((5-fluoro-4- (8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- i)>amino)-2-metoxipiridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (120 mg, 0,2 mmol, 1 equiv.) em 1,25 M de HCl em etanol (4 ml) foi deixada agitar por 1h a 50ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter cloridrato de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(6-metóxi-5-(piperidin-4-il)piridin-2-il)pirimi- din-2-amina (90 mg, 90%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 497 [M+H]*
[0827] Etapa-5: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)- N-(6-metóxi-5-(1-metilpiperidin-4-il)piri- din-2-il)pirimidin-2-amina: A uma solução agitada de sal de cloridrato de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6- iI)-N-(6-metóxi-5-(piperidin-4-il)piridin-2-il)pirimidin-2-amina/ (200 mg, 0,4 mmol, 1 equiv.) em DCE (5 ml), foram adicionados formaldeído (30% em água) (180 mg, 2 mmoles, 5 equiv.), ácido acético (120 mg, 2 mmo- les, 5 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. À mistura de reação foi arrefecida para 0ºC. NaCNBH;3 (49 mg, 0,8 mmol, 2 equiv.) foi adicionado à mistura acima e elevou-se a temperatura para RT. A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 4h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com acetato de etila (20 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (20 ml) e solução de salmoura (20 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar 5-fluoro-4-(8- fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(6-metóxi- 5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-2-il)pirimidin-2-amina (6 mg, 15%) como um composto sólido de cor amarela. LCMS: 511 [M+H]*; *HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,43 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H),7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 4,24 (p, J= 6,6 Hz, 1H), 3,96(s, 3H), 3,58 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 3,36 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,20 — 3,02 (m, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,11 (d, J=14,3 Hz, 2H), 2,00 (dd, J = 17,6, 7,3 Hz, 2H), 1,27 (d, J= 6,6 Hz, 6H).
Exemplo-142: Síntese de 6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-3-(1-metil- piperidin-4-il)picolinonitrila. (Composto 845) no noz o À XX IX acsicadateto oh Legendas da Figuras: Etapa 1 | Dioxano | Água | Durante a noite Etapa 2 | Metanol Etapa 3 | Dioxano | Durante a noite Etapa 4 | HCl em etanol Etapa 5 | Ácido acético
[0828] Etapa-1: Síntese de 6-amino-2-ciano-3',6'-di-hidro-[3,4'-bipi- ridina]-1'(2'H)-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-amino-3- bromopicolinonitrila (200 mg, 1,01 mmol, 1 equiv.) em dioxano (4 ml),
foram adicionados 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-3,6-di- hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (376 mg, 1,2 mmol, 1 equiv.) e uma solução de carbonato de sódio (318 mg, 3,03 mmoles, 3 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por min, seguido pela adição de Pd (PPh3)2Cl2 (36 mg, 0,05 mmol, 0,05 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC por 3h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o tér- mino da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e ex- traída com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e solução de salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 6-amino-2-ciano-3',6'-di-hidro-[3,4'-bipiridina]-1"(2'H)- carboxilato de terc-butila (200 mg, 66%) como um composto sólido de cor esbranquiçada. LCMS: 301 [M+H]*
[0829] Etapa-2: Síntese de 4-(6-amino-2-cianopiridin-3-il)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 6-amino-2-ciano- 3',6'-di-hidro-[3,4'-bipiridina]-1'(2'H)-carboxilato de terc-butila (200 mg, 3,2 mmoles, 1 equiv.) em etanol (10 ml), foi adicionado Pd/C (20% p/p) (40 mg) sob atmosfera de H2. A mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 4h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de ce- lite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 4-(6- amino-2-cianopiridin-3-il) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (180 mg, 90%) como um composto sólido marrom-escuro. LCMS: 303 [M+H]*
[0830] Etapa-3: Síntese de 4-(2-ciano-6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piri- din-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2- cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]Joxazina (150 mg, 0,46 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml),
foram adicionados 4-(6-amino-2-cianopiridin-3-il)piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila (151 mg, 0,50 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (225 mg, 0,69 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, seguido pela adição de acetato de palá- dio (2 mg, 0,009 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (12 mg, 0,018 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC du- rante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sul- fato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 4-(2-ciano-6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)piperidina-1-car- boxilato de terc-butila (200 mg, 74%) como um composto viscoso mar- rom. LCMS: 592 [M+H]*
[0831] Etapa-4: Síntese de cloridrato de 6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4- isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)- 3-(piperidin-4-il)picolinonitrila: Uma solução de 4-(2-ciano-6-((5-fluoro-4- (8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)piridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 3,38 mmoles, 1 equiv.) em 1,25 M de HCl em etanol (5 ml) foi deixada agitar por 1h a 50ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter cloridrato de 6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3, 4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-3-(piperidin-4-il)picolinoni- trila (150 mg, 90%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 492 [M+H]*
[0832] Etapa-5: Síntese de 6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-
di-hidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-3-(1-metilpipe- ridin-4-il)picolinonitrila: A uma solução agitada de sal de cloridrato de 6- ((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6- iN)pirimidin-2-il)amino)-3-(piperidin-4-il)picolinonitrila (100 mg, 0,2 mmol, 1 equiv.) em DCE (3 ml), foi adicionado formaldeído (40% em água) (0,02 ml, 0,6 mmol, 3 equiv.), ácido acético (0,06 ml, 1,0 mmol, 5 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. A mistura de reação foi arrefecida para 0ºC. NACNBH;3 (39 mg, 0,6 mmol, 3 equiv.) foi adici- onado à mistura acima e elevou-se a temperatura para RT. A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (25 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e con- centrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi puri- ficado por HPLC de fase reversa para gerar 6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4- isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)- 3-(1-metilpiperidin-4-il)picolinonitrila (5 mg, 5%) como um composto só- lido de cor amarela. LCMS: 506 [M+H]*; *HRMN: (DMSO-de,400MHz): 3 10,54 (s, 1 H), 8,66 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 8,43 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,94 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,19 (d, J=11,4 Hz, 1 H), 4,30 (d, J=3,9 Hz, 2 H), 4,09 - 4,20 (m, 1 H), 3,25 (br. s., 2 H), 2,91 (d, J=11,0 Hz, 2H), 2,76 (br. s., 1 H), 2,21 (s, 3 H), 1,98 (d, J=11,4 Hz, 2 H), 1,75 (br. s., 4 H), 1,00 - 1,24 ppm (m, 6 H).
Exemplo-143: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(6-fluoro-5-(1-metilpiperidin-4- iN)piridin-2-il)pirimidin-2-amina. (Composto 846)
Tas OS XE CA ES a Re Ox A Legendas da Figuras: Etapa 1 | Dioxano | Água | Durante a noite Etapa 2 | Metanol Etapa 3 | Dioxano | Durante a noite Etapa 4 | HCl em etanol Etapa 5 | Ácido acético
[0833] Etapa-1: Síntese de 6-amino-2-fluoro-3',6"-di-hidro-[3,4'-bipi- ridina]-1'(2'H)-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 5-bromo-6- fluoropiridin-2-amina (500 mg, 2,1 mmoles, 1 equiv.) em dioxano: água (10 ml: 3 ml), foi adicionado 4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan- 2-i1)-3, 6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (714 mg, 2,31 mmoles, 1,1 equiv.) e carbonato de sódio (333 mg, 3,15 mmoles, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por min, seguido pela adição de Pd(PPh3)2Cl2 (74 mg, 0,11 mmol, 0,05 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC por 6 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o tér- mino da reação, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e ex- traída com acetato de etila (25 ml x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com água (30 ml) e solução de salmoura (30 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal usando coluna de sílica gel de 100-200 mesh para gerar 6-amino-2-fluoro-3',6"-di-hidro-[3,4"-bipiridina]-1'(2'H)-carboxilato de terc-butila (400 mg, 55%) como um composto sólido esbranquiçado. LCMS: 294 [M+H]*
[0834] Etapa-2: Síntese de 4-(6-amino-2-fluoropiridin-3-il)piperi- dina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 6-amino-2- fluoro-3',6'-di-hidro-[3,4'-bipiridina]-1'(2'H)-carboxilato de terc-butila (400 mg, 1,53 mmol, 1 equiv.) em metanol (15 ml), foi adicionado Pd/C (10 % em peso) (80 mg) sob atmosfera de H2. A mistura de reação re- sultante foi deixada agitar à RT por 6h. O progresso da reação foi moni- torado por LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada atra- vés de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar 4-(6-amino-2-fluoropiridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (370 mg, 80%) como um composto sólido esbranquiçado. LCMS: 296 [M+H]*
[0835] Etapa-3: Síntese de 4-(2-fluoro-6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piri- din-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 6-(2- cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]Joxazina (150 mg, 0,45 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionado 4-(6-amino-2-fluoropiridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (147 mg, 0,5 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (224 mg, 0,69 mmol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 10 min, seguido pela adição de acetato de paládio (10 mg, 0,046 mmol, 0,1 equiv.) e BINAP (57 mg, 0,092 mmol, 0,2 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (10 ml) e extraída com acetato de etila (15 ml). A camada orgânica foi lavada com água (10 ml) e solu- ção de salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de só- dio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal usando coluna de sílica gel de 100-200 mesh para obter 4-(2-fluoro-6-((5-fluoro-4-(8- fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-
il)>amino)piridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (120 mg, 44%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 585 [M+H]*
[0836] Etapa-4: Síntese de cloridrato de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(6-fluoro-5-(piperidin- 4-il)piridin-2-il)pirimidin-2-amina: Uma solução 4-(2-fluoro-6-((5-fluoro-4- (8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)piridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (120 mg, 0,2 mmol, 1 equiv.) em 1,25 M de HCI em etanol (4 ml) foi deixada agitar por 1h a 50ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter cloridrato de S5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(6-fluoro-S5-(piperidin-4-il)piridin-2-il)pirimi- din-2-amina (90 mg, 84%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 485 [M+H]*
[0837] Etapa-5: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hi- dro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(6-fluoro-5-(1-metilpiperidin-4-il)piri- din-2-il)pirimidin-2-amina: A uma solução agitada de 5-fluoro-4-(8-flu- oro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(6-fluoro-5- (piperidin-4-il)piridin-2-il)pirimidin-2-amina (105 mg, 0,22 mmol, 1 equiv.) em DCE (5 ml), foram adicionados formaldeído (30% em água) (97 mg, 1,08 mmol, 5 equiv.), ácido acético (65 mg, 1,08 mmol, 5 equiv.). A mis- tura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. A mistura de reação foi arrefecida para 0ºC. NaCNBH;3 (27 mg, 0,44 mmol, 2 equiv.) foi adicio- nado à mistura acima e elevou a temperatura para RT. A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 4h. O progresso da reação foi moni- torado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com acetato de etila (20 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (20 ml) e solução de salmoura (20 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e con-
centrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi puri- ficado por HPLC de fase reversa para gerar 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(6-fluoro-5-(1-metilpi- peridin-4-il)piridin-2-il)pirimidin-2-amina (21 mg, 20%) como o composto sólido. LCMS: 499 [M+H]'; HRMN: (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,45 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,74 (dd, J= 10,0, 8,2 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,25 (d, J= 11,9 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 4,22 (p, J = 6,7 Hz,1H), 3,53 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,35 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,12 — 2,99 (m, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,15 — 1,97 (m,4H), 1,26 (d, J = 6,5 Hz, 6H). Exemplo-144: Síntese de N-(6-ciclopropil-5-(1-metilpiperidin- 4-1) piridin-2-il)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1 ,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina (Composto 847) e Exemplo- 145: Síntese de 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(1-metilpiperidin-4-il)-6-propilpiridin-2- iN)pirimidin-2-amina (Composto 848) : em E EE mo no " o AO CR cama RE A SE O, mes O SS Q ee Sã EX STS ss VV eo eo " O O O maio LA OTTO TT meme Oo TS ao eo eat AAA Tv, LL Te o IOV co XL 7 VR o Q Ç se. Que Q Mo s à TO Legendas da Figuras: Etapa 1 | Dioxano | Água Etapa 2 Etapa 3 | Dioxano | Água | Durante a noite Etapa 4 | Metanol Etapa 5 | Dioxano | Durante a noite Etapa 6 | HCl em etanol Etapa 7 | Ácido acético Pico 1 | Pico 2
[0838] Etapa-1: Síntese de 6-ciclopropilpiridin-2-amina: A uma solu- ção de 6-bromopiridin-2-amina (2000 mg, 11,6 mmoles, 1 equiv.) em
Tolueno (20 ml), foram adicionados ácido ciclopropilborônico (1996 mg, 23,2 mmoles, 1 equiv.) e uma solução de fosfato de potássio (4930 mg, 23,2 mmoles, 3 equiv.) em água (10 ml). A mistura de reação foi desga- seificada com gás nitrogênio por 15 min, seguido pela adição de Pd (OAc)2 (262 mg, 1,16 mmol, 0,1 equiv.) e triciclo-hexilfosfina (488 mg, 1,74 mmol, 0,15 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agi- tar a 100ºC durante a noite em um tubo selado. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LOCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e extraída com acetato de etila (150 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e solução de salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 6-ciclopro- pilpiridin-2-amina (1000 mg, 64%) como um composto de óleo amarelo. LCMS: 135 [M+H]*
[0839] Etapa-2: Síntese de 5-bromo-6-ciclopropilpiridin-2-amina: A uma solução agitada de 6-ciclopropilpiridin-2-amina (900 mg, 6,7 mmo- les, 1 equiv.) em DMF (10 ml), foi adicionado NBS (1196 mg, 6,7 mmo- les, 1 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS e TLC. Após o tér- mino da reação, diluiu-se com água (50 ml) e extraiu-se com acetato de etila (150 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter 5-bromo-6- ciclopropilpiridin-2-amina (900 mg, 63%) como um composto sólido es- branquiçado. LCMS: 213 [M+H]*
[0840] Etapa-3: Síntese de 6-amino-2-ciclopropil-3',6'-di-hidro-[3,4"- bipiridina]-1'(2'H)-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 5-bromo- 6-ciclopropilpiridin-2-amina (800 mg, 3,77 mmoles, 1 equiv.) em dioxano
(8 ml), foi adicionado 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-3,6- di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (1399 mg, 4,5 mmoles, 1,2 equiv.) e uma solução de carbonato de sódio (1188 mg, 11,3 mmo- les, 3 equiv.) e água (2 ml). A mistura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 15 min, seguido pela adição de Pd (PPh3)2Cl2 (132 mg, 0,18 mmol, 0,05 equiv.). A mistura de reação resultante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). À camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e solução de salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e con- centrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi puri- ficado por combi-flash de fase normal para obter 6-amino-2-ciclopropil- 3',6'-di-hidro-[3,4'-bipiridina]-1'(2'H)-carboxilato de terc-butila (800 mg, 67%) como um composto sólido de cor esbranquiçada. LCMS: 316 [M+H]'
[0841] Etapa-4: Síntese de 4-(6-amino-2-ciclopropilpiridin-3-il)pipe- ridina-1-carboxilato e síntese de 4-(6-amino-2-propilpiridin-3-il)piperi- dina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução agitada de 6-amino-2- ciclopropil-3',6'-di-hidro-[3,4'-bipiridina]-1'(2'H)-carboxilato de terc-butila (300 mg, 0,95 mmol, 1 equiv.) em etanol (10 ml), foi adicionado Pd/C (20% p/p) (60 mg) sob atmosfera de H2. A mistura de reação resultante foi deixada agitar à RT por 4 h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura foi passada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para ob- ter uma mistura de 4-(6-amino-2-ciclopropilpiridin-3-il) piperidina-1-car- boxilato de terc-butila e 4-(6-amino-2-propilpiridin-3-il)piperidina-1-car- boxilato de terc-butila (250 mg, 83%) como um composto sólido esbran- quiçado. LCMS: 318 [M+H]*, 320 [M+H]*
[0842] Etapa-5: Síntese de 4-(2-ciclopropil-6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-
4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- il)>amino)piridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila e síntese de 4- (6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 6-il)pirimidin-2-il)amino)-2-propilpiridin-3-il)piperidina-1-carboxilato — de terc-butila: À solução de mistura de 4-(6-amino-2-ciclopropilpiridin-3-il) piperidina-1-carboxilato de terc-butila e 4-(6-amino-2-propilpiridin-3-il)pi- peridina-1-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,46 mmol, 1 equiv.) em dioxano (10 ml), foi adicionada uma mistura de 4-(6-amino-2-ciclopropi- Ipiridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila e 4-(6-amino-2-propil- piridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (160 mg, 0,50 mmol, 1,1 equiv.) e carbonato de césio (225 mg, 0,69 mmol, 1,5 equiv.). A mis- tura de reação foi desgaseificada com gás nitrogênio por 30 min, se- guido pela adição de acetato de paládio (2 mg, 0,009 mmol, 0,02 equiv.) e BINAP (12 mg, 0,018 mmol, 0,04 equiv.). A mistura de reação resul- tante foi deixada agitar a 100ºC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por TLC e LOCMS. Após o término da reação, diluiu-se com água (30 ml) e extraiu-se com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). À camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por combi-flash de fase normal para obter uma mistura de 4-(2-ciclopropil- 6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4])oxazin- 6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila e 4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)-2-propilpiridin-3-il)piperi- dina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 71%) como um composto vis- coso marrom. LCMS: 607 [M+H]* 609 [M+H]*
[0843] Etapa-6: Síntese de Cloridrato de N-(6-ciclopropil-5-(piperi- din-4-il)piridin-2-i1)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina e síntese de cloridrato de 5-
fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)- N-(5-(piperidin-4-il)-6-propilpiridin-2-il)pirimidin-2-amina: Uma solução de uma mistura de 4-(2-ciclopropil-6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)piridin-3- iN)piperidina-1-carboxilato de terc-butila e 4-(6-((5-fluoro-4-(8-fluoro-4- isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-il)amino)- 2-propilpiridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,33 mmol, 1 equiv.) em 1,25 M de HCI em etanol (5 ml) foi deixada agitar por 1h a 50ºC. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter uma mistura de cloridrato de N-(6-ciclopropil-5-(piperidin-4-il)piri- din-2-il)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1 ,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina e cloridrato de 5-fluoro-4-(8- fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(piperi- din-4-il)-6-propilpiridin-2-il)pirimidin-2-amina (140 mg, 84%) como um composto sólido amarelo. LCMS: 507 [M+H]* 509 [M+H]*
[0844] Etapa-7: Síntese de N-(6-ciclopropil-5-(1-metilpiperidin-4- iN)piridin-2-il)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina e síntese de 5-fluoro-4-(8-flu- oro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(1-metilpi- peridin-4-il)-6-propilpiridin-2-il)pirimidin-2-amina: À solução agitada de mistura de N-(6-ciclopropil-5-(piperidin-4-il)piridin-2-il)-5-fluoro-4-(8-flu- oro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2- amina e 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(piperidin-4-il)-6-propilpiridin-2-il )pirimi- din-2-amina (sal de cloridrato) (100 mg, 0,197 mmol, 1 equiv.) em DCE (3 ml), foram adicionados formaldeído (40% em água) (0,02 ml, 0,59 mmol, 3 equiv.), ácido acético (0,06 ml, 1,0 mmol, 5 equiv.). A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. A mistura de reação foi arre- fecida para 0ºC. NaCNBH;3 (37 mg, 0,59 mmol, 3 equiv.) foi adicionado à mistura acima e elevou-se a temperatura para RT. A mistura de reação foi deixada agitar à RT por 1h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (25 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). À camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar Pico1 como N-(6-ciclopropil-5-(1-me- tilpiperidin-4-il)piridin-2-il)-5-fluoro-4-(8-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-amina (15 mg, 14,5%) como um composto sólido de cor amarela e Pico2 como 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-iso- propil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-N-(5-(1-metilpiperidin-4- il)-6-propilpiridin-2-il)pirimidin-2-amina (15 mg, 14,5%) como um com- posto sólido de cor amarela. PICO-1: LCMS: 521 [M+H]*; *HRMN: (DMSO-d6,400MHz): 5 9,56 (br. s., 1 H), 8,61 (d, J=4,4 Hz, 1 H), 7,94 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,30 - 7,54 (m, 2 H), 7,22 (d, J=4,4 Hz, 1 H), 4,31 (br. s., 2H), 4,06 - 4,18 (m, 1 H), 3,53 (d, J=12,3 Hz, 2 H), 3,30 (br. s., 2H), 3,15 (d, J=12,3 Hz, 2 H), 2,81 (s, 3 H), 2,25 (br. s., 2 H), 1,99 - 2,15 (m, 2H), 1,84-1,89 (m, 2 H), 1,11 - 1,30 (m, 6 H), 1,04 (br. s., 2H), 0,90 pom (br. s., 2H).
[0845] PICO-2: LCMS: 523 [M+H]*; "HRMN: (DMSO-des,400MHz): à 9,73 (s, 1 H), 8,60 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 8,02 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,41 - 7,61 (m, 2 H), 7,20 (d, J=11,4 Hz, 1 H), 4,30 (br. s., 2H), 4,03 - 4,27 (mM, 1 H), 3,30 (br. s., 2 H), 3,13 (m, 3 H), 2,55 - 2,73 (m, 5 H), 1,74 (br. s, 4H), 1,45 - 1,69 (m, 4 H), 1,08 - 1,29 (m, 6 H), 0,97 ppm (t, J=7,2 Hz, 3 H).
[0846] Compostos 40-46, 48-51, 53-177, 179-205, 207-435, 525- 787 e 791-840 podem ser sintetizados pelos esquemas sintéticos gerais 1-7 ou de acordo com os detalhes experimentais como exemplificado nos Exemplos 1-145 usando os materiais de partida e reagentes apro- priados.
Exemplos Biológicos Exemplo B1. Determinação de ICs5o de Inibição de quinase in vitro
[0847] Os valores de IC5o de compostos contra CDK4 e CDK6 foram determinados por luminescência usando retinoblastoma como subs- trato. Ensaios de quinase foram realizados em tampão de quinase (HPV6135, Invitrogen, Life Technologies Grand Island, NY), em que o volume de reação total foi de 30 ul/cavidade em placas brancas com meia área de 96 cavidades (43693, Costar). Um microlitro de 25xcom- postos de teste em concentrações específicas (por exemplo, faixa de concentração final: 0,1 nM — 200 nM) foram misturados com 10 ul de solução de 2,5xquinase (5 nM, CDK4 tPR8064A e CDK6 tPR8422B, Invitrogen) e 14 ul de 4x solução mista com retinoblastoma (1 UM, f112- 439, EMD Millipore, Haywood, CA) e ATP (25 uM, ttV7038, Promega, Madison, WI). As placas foram cobertas e incubadas por 2 h à tempera- tura ambiente. No final da incubação, 25 ul de solução de parada — reagente ADP Glo (%V7002, Promega) foram adicionados. Após incuba- ção por 45 min à temperatura ambiente, 50 uL de reagente de detecção (HHV7002, Promega) foram adicionados. As leituras foram feitas em 15 min e 45 min de incubação após o reagente de detecção ser adicionado em um leitor Synergy Neo Plate (BioTek, Winooski) em excitação única de 340 nm e emissão dupla a 495 nm e 520 nm, respectivamente. As seguintes equações foram usadas na análise de dados de ensaio de CDKA4 e CDKG6. Inibição percentual (100 —% de atividade) foi ajustada para o “modelo logístico de quatro parâmetros" em XLfit para determi- nação de valores de ICso. Equação 1: Conversão percentual de enzima = 100- ((RLU sem droga-sem enzima 100)/ RLU sem droga+Enzima) Equação 2: Conversão percentual em cada ponto de dados = 100- T(RLU media(Droga+enzima)*100)/ RLU sem droga +Enzima) Equação 3: Inibição percentual=100"*(% de Conversão cada ponto de dados/%
de Conversão enzima)
[0848] Os valores de IC5o de compostos contra CDK1 (ciclina B) fo- ram determinados por Z-LYTE'Y. Esses ensaios de triagem foram rea- lizados em Invitrogen Life Technologies (Grand Island, NY) em uma placa de 384 cavidades preta com NBS em baixo volume (tt4514, Cor- ning). 0,1 ul de 100 x composto de teste em 100% de DMSO (em solu- ções específicas) foram misturados com 2,4 ul de tampão de quinase (50 mM de HEPES pH 7,5, 0,01% de BRIJ-35, 10 mM de MgCl2, 1 MM de EGTA), 5 uL de 2x Quinase (3,5 - 46,4 ng CDK1/ciclina B)/Peptídeo (2 uM de Ser/Thr 18), e 2,5 uL de solução de 4xATP (34 UM). As placas foram agitadas por 30 segundos, e incubadas por 60 minutos à tempe- ratura ambiente. Solução de Reagente de Desenvolvimento (5 ul de diluição a 1:1024) foi adicionada às placas seguida por outra agitação de placas de 30 segundos, e as placas foram ainda incubadas à tempe- ratura ambiente por uma hora. As placas foram lidas em leitor de placas por fluorescência com emissão dupla a 445 nm e 520 nm.
[0849] Valores de IC5so de compostos contra CDK2 (ciclina A) foram determinados por Z-LYTE'Y, Esses ensaios de triagem foram realiza- dos em Invitrogen Life Technologies (Grand Island, NY) em uma placa de 384 cavidades preta com NBS em baixo volume (tt4514, Corning). 0,1 ul de 100 x composto de teste em 100% de DMSO (em soluções específicas) foram misturados com 2,4 ul de tampão de quinase (50 mM de HEPES pH 7,5, 0,01% de BRIJ-35, 10 mM de MgCl2, 1 MM de EGTA), 5 ul de 2x Quinase (1,22 - 10,3 ng de CDK2/ciclina A)/Peptídeo (2 uM de Ser/Thr 12), e 2,5 uL de solução de 4xATP (31 uM). As placas foram agitadas por 30 segundos, e incubadas por 60 minutos à tempe- ratura ambiente. Solução de Reagente de Desenvolvimento (5 ul de diluição a 1:1024) foi adicionada às placas seguida por outra agitação de placas de 30 segundos e as placas foram ainda incubadas à tempe- ratura ambiente por uma hora. As placas foram lidas em leitor de placas por fluorescência com emissão dupla a 445 nm e 520 nm.
[0850] Os valores de IC5so de compostos contra CDK5 (p25) foram determinados por Z-LYTE'Y. Esses ensaios de triagem foram realiza- dos em Invitrogen Life Technologies (Grand Island, NY) em uma placa de 384 cavidades preta com NBS em baixo volume (tt4514, Corning). 0,1 ul de 100 x composto de teste em 100% de DMSO (em soluções específicas) foram misturados com 2,4 ul. de tampão de quinase (50 mM de HEPES pH 7,5, 0,01% de BRIJ-35, 10 mM de MgCl2, 1 MM de EGTA), 5 ul de 2x Quinase (0,18 - 2 ng de CDK5/p25)/Peptídeo (2 uM de Ser/Thr 12), e 2,5 uL de solução de 4xATP (17 uM). As placas foram agitadas por 30 segundos, e incubadas por 60 minutos à temperatura ambiente. Solução de Reagente de Desenvolvimento (5 uL de diluição a 1:4096) foi adicionada às placas seguida por outra agitação de placas de 30 segundos e as placas foram ainda incubadas à temperatura am- biente por uma hora. As placas foram lidas em leitor de placas por fluo- rescência com emissão dupla a 445 nm e 520 nm.
[0851] As seguintes equações foram usadas para Análise de Dados de Ensaio de Triagem Z-LYTE'Y, Inibição percentual (100 —% de ativi- dade) foi ajustada para o “modelo logístico de quatro parâmetros" em XLfit para determinação de valores de ICrs0o. Lo Id RR Taxa de Emissão Emissão de Curamira (445 nm) (usando valores corrigidos para fluores- | Emissão de Fluoresceina (52 nm) cência de fundo) 7% de Fosforilação (% Phos) (Taxa de Emissão x Fico) - Cioos 1 A ao Ut (Cm Con)+ [Taxade Emissão (Fin Fono) % de Inibição % Phos amostra Ss 1-2 <= t spo GnDçoc z 3ºStdev ou maca + 3ºStdev 0% deinibição (usando valores de Taxa de Emissão) Ao co Média posso: - Média: o 0% cenmção Diferença entre Pontos de Dados ...— —
mento (DRI) (sem controle de ATP) SEEN Taxa de Emissão 0% Phos Cd Interferência de Fluorescência de Com- a — posto de Teste (TCFI) - O ARREREANSAEAÇA ceina) FI: Intensidade de Fluorescência Cr100% = Sinal médio de emissão de Cumarina do Controle 100% Phos Coy, = Sinal médio de emissão de Cumarina do Controle 0% Phos F100% = Sinal médio de emissão de Fluoresceína do Controle 100% Phos Coy, = Sinal médio de emissão de Fluoresceína do Controle 0% Phos DRI = Interferência de Reação de Desenvolvimento TCFI = Interferência de Fluorescência de Composto de Teste
[0852] Os valores de IC5so de compostos contra CDK7 (ciclina H) fo- ram determinados por Ensaio Adapta'“ em Invitrogen Life Technologies (Grand Island, NY), em que o volume de reação total foi de 10 ulL/cavi- dade em placa de 384 cavidades branca de baixo volume (f4512, Cor- ning). 0,100 ul de 100 x composto de teste em 100% de DMSO (em soluções específicas) foram misturados com 2,4 uL de HEPES (30 mM), 2,5 ul de solução de 4x ATP (153 uM) e 5 ul de mistura de 2x Subs- trato/Quinase (a mistura de 2x CDK7/ciclina HMNAT1 / CDK7/9tide mistura foi preparada em 50 mM de HEPES pH 7,5, 0,01% de BRIJ-35, mM de MgCl2, 1 MM de EGTA). Os 10 uL finais de Reação de Qui- nase consistiram em 5 - 38,75 ng de CDK7/ciclina HHMNAT1 e 200 uM de CDK7/9tide em 32,5 mM de HEPES pH 7,5, 0,005% de BRIJ-35, 5 mM de MgCl2, 0,5 mM de EGTA. As placas foram agitadas por 30 se- gundos, centrifugadas por 1 min a 1000*xg, e incubadas por 60 minutos à temperatura ambiente. 5 ul de Mistura de Detecção (preparada em Tampão de Diluição de TR-FRET; a mistura de detecção consiste em EDTA (30 mM), anticorpo Eu-anti-ADP (6 nM) e marcador de ADP, e contém a concentração de ECeo de marcador para 5-150 uM ATP) foi adicionada às placas seguida por outra agitação de placas de 30 segun- dos e centrifugação por 1 min a 1000*g, e as placas foram ainda incu- badas à temperatura ambiente por uma hora. As placas foram lidas em leitor de placas por fluorescência com emissão dupla a 615 nm e 665 nm.
[0853] As seguintes equações foram usadas para Análise de Dados de Ensaio Adapta'Y. A curva-padrão de ATP/ADP foi ajustada ao mo- delo número 205 (modelo dose-resposta sigmoidal) em XLfit. A curva de dose-resposta foi também ajustada ao modelo número 205. Lo dA | Te de Conversão EC.
——) ERES) % de Conversão 0% de issição ctr (ponto único apenas) Taxa de Emissão) Média vosso: - Média: o 0% senão * SC = Curva Padrão
[0854] Os valores de IC5so de compostos contra CDK2 (ciclina E1) foram determinados por Ensaio de Ligação de Eu Quinase LanthaS- creen'“ em Invitrogen Life Technologies (Grand Island, NY)), em que o volume de reação total foi 16 uL/cavidade em placa de 384 cavidades branca de baixo volume (tt784207, Greiner). 0,16 uL de 100 x composto de teste em 100% de DMSO (em soluções específicas) foram mistura- dos com 3,84 ul de tampão de quinase (50 mM de HEPES pH 7,5, 0,01% de BRIJ-35, 10 MM de MgCl2, 1 MM de EGTA), 8,0 uL de mistura de 2x Quinase (2,5 nM)/Anticorpo (Eu-anti-GST, 2 nM) e 4,0 ul de 4 x traçador (Traçador 236, 100 nM). As placas foram agitadas por 30 se- gundos, e incubadas por 60 minutos à temperatura ambiente. As placas foram lidas em leitor de placas por fluorescência com emissão dupla a 615 nm e 665 nm.
[0855] Os valores de ICso de compostos contra CDK9 (ciclina K) fo-
ram determinados por Ensaio de Ligação de Eu Quinase LanthaS- creen'“ em Invitrogen Life Technologies (Grand Island, NY), em que o volume de reação total foi de 16 uL/cavidade em placa de 384 cavidades branca de baixo volume (tt784207, Greiner). 0,16 ul de 100 x composto de teste em 100% de DMSO (em soluções específicas) foram mistura- dos com 3,84 ul de tampão de quinase (50 mM de HEPES pH 7,5, 0,01% de BRIJ-35, 10 mM de MgCl2, 1 MM de EGTA), 8,0 ul de mistura de 2x Quinase (5 nM)/Anticorpo (Eu-anti-His, 2 nM) e 4,0 ul de 4 x Traçador (Traçador 236, 100 nM). As placas foram agitadas por 30 se- gundos, e incubadas por 60 minutos à temperatura ambiente. As placas foram lidas em leitor de placas por fluorescência com emissão dupla a 615 nm e 665 nm.
[0856] Os valores de ICso de compostos contra FMS quinase foram determinados por Ensaio de Ligação de Eu Quinase LanthaScreenT“Y em Invitrogen (Life Technologies Grand Island, NY), em que o volume de reação total foi de 10 ul em placas de 384 cavidades de baixo vo- lume (f%4511, Corning). Compostos diluídos em série (3 vezes) foram incubados com quinase (1,25 nM) por 10 min, após o que uma mistura de ATP (10 uM) (X£A1852, Sigma, St-Louis, MO) e substrato PolyGT flu- orescente (200 nM) (%&PV3610, Invitrogen, Life Technologies Grand Is- land, NY) foi adicionado e incubado no escuro à temperatura ambiente por 1 h. Após 1 h, 10 ul de solução de parada contendo anticorpo rotu- lado por térbio (4 nM) (HPV3529, Invitrogen, Life Technologies Grand Island, NY) e EDTA (tfE5134, Sigma, St-Louis, MO) (20mM) em tampão de diluição de TR-FRET (tt PV3574, Invitrogen, Life Technologies Grand Island, NY) foi adicionado. As leituras foram tomadas em um leitor Synergy Neo Plate (BioTek, Winooski) em excitação única de 340 nm e emissão dupla a 495 nm e 520 nm respectivamente.
[0857] As seguintes equações foram usadas para Análise de Dados de Ensaio de Ligação de Eu Quinase LanthaScreen. Inibição percentual
(100 —% de atividade) foi ajustada para o “modelo logístico de quatro parâmetros" em XLfit para determinação de valores de ICrso. Lo A Tmíssão de Furôpio (615 nm) “% de Deslocamento ER es neu ot - ER amocira Ff ane An o Aeee Po | Diferença entre Pontos de Dados T% de Deslocamentorass - % de Deslocamentosasa | | scr ss su interferência de Composto de Teste Para cada comprimento de onda de emissão, a Inferlerância de Tuorescência E marcada para uma cavr ss cics aecsenar dai ad dn o | (usando valores de Taxa de Emissão) iai dns ttatana | Média ox Deu cin - Média 100% neu cin |
[0858] Os valores de IC5so de compostos contra a PI3Kô quinase fo- ram realizados pela Reaction Biology Corporation. Em suma, este en- saio foi conduzido em tampão (Tris-HCI 40 mM (pH7,5), Ortovanadato 3 mM, MgCl2 20 MM, DTT 2 mM, CHAPS 0,05%, DMSO 1%). PI3aKô quinase foi adicionada à solução de reação e suavemente misturada. Os compostos de teste em 100% de DMSO (em soluções específicas) foram misturados com a mistura de reação de quinase para alcançar os compostos finais em concentrações predefinidas (por exemplo, intervalo — 0,5 nM a 100 UM) por tecnologia acústica (Echo550; faixa de nanoli- tro). Após incubação por 10 min à temperatura ambiente, ATP foi adici- onado à mistura de reação para iniciar a reação seguida por 30 min de incubação a 30'C. Após resfriar bruscamente a reação com reagente ADP-Glo, as placas foram incubadas por 40 min. A Mistura de Detecção foi adicionada, e a placa foi incubada por mais 30 min. No final da incu- bação, a luminescência foi medida. Para análise de dados, a lumines- cência foi convertida em produção de uM ADP com base em curvas padrão de ADP. A regressão não linear para obter a curva padrão e valores de ICso foram realizados usando software Graphpad Prism (La Jolla, CA).
[0859] Os valores de ICso de compostos divulgados neste docu- mento contra as quinases listadas acima são dados na Tabela 2 abaixo. Tabela 2
Nº | icsímo | tem | icomo | ice [| men |O, | cem | een | een | mm err rr E e err EE e erre EE es err EE EE err Fr E E e : err EE A Fr EE E Fr rr EE EE Ferr EE E : ee Eee FrrFEE E == Ferr EE For EE EE err E E E err EE E ; : erre EE E err EE e err rr EE Ee erre EE Ee eo rrFr IF ==
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ENEIESEO CNES KESENESC Ferr EE Ee For EE EE Ferr E E e Ferr EE Ferr HE EE Ferr EE Ferr E E EE For E E EA Ferr EE e Ferr E E Ee Ferr E E EE Ferr E E AA For rr E E EE Ferr E E EA Ferrer EE EA Ferr E E EA Ferr E E Ee Ferr E Ee FrrFHFFI FI FI ==]
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FrErrFrFEF FE IH Fr Fe Ferr AFF Fe Err FF Fe : err Fr re Ferr FF Fe Fr re sd eee e e e +) ND: Não Determinado Exemplo B2. Determinação de potência de compostos em ensaio de proliferação de células de câncer como um agente único.
[0860] Os efeitos de compostos de teste foram estudados em sete linhagens celulares com vários histótipos. As células de câncer (Tabela 3) foram coletadas durante o período de crescimento logarítmico e con- tadas. Ajustaram-se as concentrações celulares para o número apropri- ado com o respectivo meio e adicionaram-se 90 ul de suspensões ce- lulares a placas de 96 cavidades. Após as células serem semeadas, as placas foram suavemente agitadas para distribuir as células uniforme- mente e incubadas a 37ºC, 5% CO, no dia 1.
Tabela 3: Condições de Cultura Celular Cor ee = ===
Cr e = =
[0861] As células foram tratadas com compostos de teste em 7 a 9 concentrações dentro de uma faixa de concentração desejada (por exemplo, 1,1 nM - 10 UM) no dia 2 por diluição em série da solução estoque de composto de teste (10 mM em DMSO) com meio de cultura. A duração do tratamento foi na faixa de 24-168 horas, dependendo do tipo de célula. A viabilidade celular foi avaliada por Cell Titer-GloO, con- forme recomendado por Promega (Cat. Nº.: G7572), ou por ensaio ELISA Brdu ou ensaio de resazurina, conforme recomendado por Sigma Aldrich (Cat. Nº.: 11647229001 e R7017, respectivamente) pós-trata- mento.
[0862] Os dados de viabilidade celular foram plotados usando Gra- phPad Prism (versão 5, GraphPad Software, Inc., San Diego, CA). Além disso, um modelo de regressão não linear com uma resposta de dose sigmoidal e inclinação variável dentro do GraphPad Prism foi usado para calcular o valor de IC5so de compostos de teste individuais. Os valores de ICs5o são fornecidos na Tabela 4. Compostos adicionais, tratados por 24-168 horas, são mostrados na Tabela 5.
Tabela 4
ECT ES 578T to es ps | | | e Dao | ss | ND: Não Determinado Tabela 5
EEE Loto e mm e e | Lo to - e * me o | Loto e ss e | | Lot o me |» jm | |
EA LA Nm as No No No No Lp a No No Lo Nm as No No Lo om as No No LN e No No LA Ne e No No o o as No A e o No 2 Ne e No No A ne e No No La e e e o LA o Ne as eme | ss LA Ne ds No No LN a No No PA Ne a No No o No No Pa PN No No La No No LR a No No La Ne RN e a o No a a No No a No No a o e o o A ds La No No Lo Nm Ra No No LR Ne es No No Lo Ne a No No AN a No Na a a es No asa PA Ne ps No No LA cc om [a No No
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[0863] Os efeitos do composto 24 na proliferação celular em linha- gens celulares adicionais (Tabela 6) foram estudados. As células foram coletadas durante o período de crescimento logarítmico e contadas. As concentrações celulares foram ajustadas às concentrações apropriadas com seus respectivos meios, e 904! de suspensões celulares foram adi-
cionados a placas de 96 cavidades. Quando as células foram adiciona- das, a placa foi agitada suavemente para distribuir as células uniforme- mente. As células foram incubadas a 37ºC, 5% de CO?2. No dia seguinte, as células foram tratadas com o composto de teste. As diluições em série 3X de soluções estoque de composto foram preparadas com os respectivos solventes. A solução estoque foi diluída com meio de cultura para fazer 10 x soluções de trabalho. 10ul (10X) de solução de droga foram dispensados em cada cavidade (triplicatas para cada concentra- ção). A placa foi incubada por 72 horas em uma incubadora umidificada a 37ºC com 5% de CO?2. Para leitura de placas, a solução CTG foi des- congelada e equilibrada à temperatura ambiente. Foram adicionados 50 ul de CTG por cavidade, o conteúdo foi misturado por 2 min no agitador de placas, e uma incubação de 10 min foi feita antes de gravar o sinal de luminescência usando um leitor de placas Envision (PerkinElmer). Tabela 6. Inibição de proliferação de células de câncer pelo com- posto 24. es a ps e Ds Ds os |
[0864] Compostos de teste adicionais serão estudados na mesma e/ou em outras linhagens celulares de câncer, utilizando métodos de proliferação semelhantes com possíveis variáveis, tais como densida- des de semeadura celular e/ou durações de incubação. A distribuição de fase de ciclo celular após o tratamento de compostos de teste será estudada usando citômetro de fluxo usando coloração DAPI. A senes- cência celular será avaliada após o tratamento contínuo de células por um longo período de tempo (por exemplo, 14 dias), seguido por colora- ção de linhas celulares para B-galactosidase associada à Senescência (SABGAL).
Exemplo B3. Determinação de níveis de pRb
[0865] A hipofosforilação da proteína retinoblastoma (pRb) por com- plexos de ciclina D: Cdk4/6 resulta em pRb ativa, que é um biomarcador clinicamente relevante associado à inibição de CDK4 ou CDK6. Como medida confirmatória da atividade funcional de CDK4/6, avaliou-se o es- tado de fosforilação de Ser780 de RB1. As células MCF-7 foram plaque- adas a 2,5 x 10º a 3,0 x 10º células/cavidade em placas de cultura ce- lular de 6 cavidades e incubadas a 37ºC por 24 h em meio MEM suple- mentado com 10% de FBS. As células foram tratadas por 24 horas com um meio contendo composto de teste em várias concentrações (por exemplo, 0,01, 0,1, 1 UM) ou com DMSO (£1%) em duplicata. Após o período de incubação, o meio foi removido e as células foram enxagua- das uma vez com PBS gelado e lisadas com 0,2 ml! de Tampão de Lise Celular contendo 1 mM de PMSF e Inibidor de Protease. A concentração de proteínas foi estimada pelo método de Bradford. As lises e as medi- ções de pRB foram realizadas seguindo os protocolos e tampões do kit ELISA do fabricante (Cell Signaling Technology, Cat. Nº.: 13016C). À inibição de pRb dos compostos de teste foi calculada como porcenta- gem de veículo controle. Os valores são apresentados na Tabela 7. Tabela 7 [o Sessspmes
RR E
[0866] Os efeitos de compostos de teste selecionados em linhagens celulares de câncer adicionais em biomarcadores clinicamente relevan- tes associados à inibição de CDK4 ou CDKG6 (por exemplo, pRB e timi- dina quinase (TK)) são avaliados usando métodos ELISA ou Western Blotting com anticorpos seletivos. Exemplo B4. Determinação da potência e efeitos combinados de com- postos em ensaios de proliferação celular de câncer usando terapia de combinação.
[0867] Os efeitos de compostos de teste na proliferação celular são estudados em linhagens celulares de câncer adicionais, tais como as células de câncer que superexpressam o receptor de estrogênio, na combinação de outra terapia anticâncer (por exemplo, um inibidor de aromatase e/ou um degradador de receptor de estrogênio seletivo para câncer de mama) usando ensaios de CTG, resazurina e/ou Brdu. As células semeadas em uma placa de 96 cavidades são tratadas com agentes únicos para obter uma curva de resposta de dose para cada agente. As células também são tratadas com combinações das drogas, com base em uma matriz gerada por combinação das duas drogas em todas as combinações diferentes das doses utilizadas nas curvas de resposta de dose. Em vez de um método de matriz de combinação, um método de diluição de proporção de droga fixa em que as drogas são combinadas em uma proporção fixa de 5 ou mais diluições também pode ser usado. O efeito de tratamento combinado, tal como aditivo, sinérgico ou antagônico, é determinado usando o princípio do efeito me- diano (Chou TC. Cancer Res 2010;70:440-6.), com o valor de índice de combinação (CI) indicando um efeito aditivo (CI = 1), sinergismo (CI <1) ou antagonismo (CI > 1) em combinações de drogas. Exemplo B5. Estudos de farmacologia in vivo em modelos de xenoen- xerto ou singeneicos
[0868] A atividade antitumoral de compostos de teste é estudada contra vários modelos de xenoenxerto ou singeneicos de tumores hu- manos em camundongos, por exemplo, em modelos de tumor de câncer de mama. Para modelos de tumor de câncer de mama, efeitos de com- postos de teste em tumores Rb-Positivos ou Rb-Negativos como um agente único ou em combinação com outra terapia anticâncer são de- terminados por avaliação da diferença de volume tumoral entre o grupo de tratamento contra o grupo de controle de veículo. O status de fosfo- rilação de serina-780 em Rb é avaliado no tecido tumoral e comparado com a resposta antitumoral no(s) modelo(s) de xenoenxerto Rb-Posi- tivo. Pontos terminais farmacodinâmicos adicionais (por exemplo, FoxM1, E2F1, c-Myc e ciclina D1) são estudados em tecidos tumorais coletados em vários momentos após o tratamento. A indução de senes- cência é avaliada em amostras tumorais de vários grupos de tratamento por medição de SABGAL. Exemplo B6. Estudo de farmacologia in vivo em modelo de camundongo MC-38
[0869] A eficácia terapêutica de composto 24 no tratamento do mo- delo de câncer colorretal de murino MC-38 foi avaliada em combinação com um anticorpo anti-mPD-1. As células MC-38 cultivadas foram cole- tadas e ressuspensas em meio base a uma densidade de 1 x 107 célu- las/ml com viabilidade superior a 90%. Camundongos C57BL/6 fêmeas foram inoculados por via subcutânea no flanco direito com 1 x 10º célu- las em 0,1 ml de meio básico para o desenvolvimento tumoral. Os tra- tamentos foram iniciados no dia 5 após a inoculação do tumor, quando o tamanho do tumor atingiu 45-72 mm? (tamanho médio do tumor: 56 mm?). O artigo de teste foi administrado aos camundongos de acordo com o regime predeterminado, como mostrado na tabela de projeto ex- perimental (Tabela 8). As formulações foram preparadas como na Ta- bela 9 abaixo. Tabela 8. Grupos e Tratamentos para Estudo de Eficácia [om | n | reenene ) o | omeno Joan | orem | Grupo n Tratamento Programa (mg/kg) sagem (ml/kg) | Dosagem
OE CO A Pp DR e awrasees | 3 5 anti-mPD-1+ 10+ 10+ 1P+ BIW x 2 semanas + composto 24 10 10 PO BIW x 2 semanas CEO T O nem Veículo foi 0,5% de HPMC Methocel K100 LV + 0,1% de Polissorbato 80 (pH ajustado para 3,8 com ácido cítrico para ambos compostos)
Tabela 9. Preparação de Formulação Jomar [ee [re ng [mens | Compostos Pacote Preparação Armazenamento mg/ml
1. Adicionaram-se 199,8 ml de água em uma garrafa de vi- dro.
2. Adicionou-se 1 g de HPMC Methocel K100 LV na garrafa de vidro e agitou-se. Veículo - 3. Adicionou-se 0,2 m! de Polissorbato 80 na garrafa de vi- - 4Cc dro e misturou-se completamente até uma solução homogê- nea ser obtida.
4. Ajustou-se o PH para 3,8 com ácido cítrico, manteve-se a solução a 4ºC.
1. Pesaram-se 8,85 mg de composto 24 em frasco de vidro de borossilicato claro; 30,438m 2, Solubilizou-se o composto 24 em 8 ml de solução de vei- composto 24 1 4c gifrasco culo; vortexou-se vigorosamente;
3. Ajustou-se o PH para 3,8 com ácido cítrico, manteve-se a suspensão a 4ºC e usou-se dentro de 7 dias.
1. Adicionaram-se 6,27 ml! de PBS em um tubo de 10 ml.
2. Adicionou-se 1,19 ml de solução estoque no tubo e mis- Anti mPD-1 6,27 mg/ml 1 4Cc turou-se completamente. Nota: Garantiu-se que a formulação estava homogênea imediatamente antes do uso por so- nicação e vórtex vigoroso. Alteração de Peso Corporal
[0870] Todos os grupos de tratamento foram bem tolerados. A alte- ração de peso corporal média (+ SEM) e a alteração relativa (%) em camundongos C57BL/6 fêmeas portando tumores MC-38 são mostra- das na Figura 1 e Figura 2. Na Figura 1, os pontos de dados represen- tam o peso corporal médio do grupo. As barras de erro representam o erro padrão da média (SEM). Na Figura 2, os pontos de dados repre- sentam a alteração percentual média do grupo no peso corporal. As bar- ras de erro representam o erro padrão da média (SEM). Medições Tumorais e Pontos Terminais
[0871] Os tamanhos tumorais foram medidos três vezes por se- mana em duas dimensões usando um paquímetro, e o volume foi ex- presso em mm? usando a fórmula: V = 0,5 a x b?, em que a e bsão os diâmetros longo e curto do tumor, respectivamente. Os tamanhos tumo- rais foram, então, utilizados para os cálculos dos valores de T/C e inibi- ção do crescimento tumoral (TG).
[0872] TGI é calculado para cada grupo usando a fórmula listada abaixo: TGI (%) = [1-(TVrratamento Dian" TVTratamento Diao)/ (TVveículo Dian - TVver- culo Diao)] X100%
[0873] TWVrratamento Dian É O volume médio tumoral de um grupo de tratamento em um determinado dia, TVrratamento Diao É O Volume médio tumoral do grupo de tratamento no primeiro dia de tratamento, TVver- culo Dian É O Volume médio tumoral do grupo de veículo controle em um determinado dia, e TVveícuo Diao é O volume médio tumoral do grupo de veículo no primeiro dia de tratamento.
[0874] O valor T/C (em porcentagem) é uma indicação da eficácia antitumoral e calculado como abaixo: TIC (%) = RTVrratamento/ RTVcontrote X 100% (RT Vrratamento: a média RTV do grupo de tratamento; RTVcontrote: a mé- dia RTV do grupo tratado com veículo). RTV (volume tumoral relativo) = TVovian/TVDiao.
[0875] TWVoian € TVDiao é O volume tumoral no dia N e no dia 0, res- pectivamente. T/C (%) < 42% é considerado como atividade antitumoral significativa e <10% é considerado atividade antitumoral altamente sig- nificativa pelos critérios do Instituto Nacional do Câncer.
[0876] Média + SEM de volume tumoral ao longo do tempo em ca- mundongos C57BL/6 fêmeas portando tumores MC-38 dosados com veículo, anti-mPD-1, composto 24 e anti-mPD-1 + composto 24 é mos- trada na Tabela 10. Inibição de crescimento tumoral calculada é mos- trada na Tabela 11. Tabela 10. Volume Tumoral ao Longo do Tempo Veículo 10mg/kg composto 24 10mg/kg 10mg/kg o 5758 5613 5614 Ex) 2 9418 89 +12 8815 89:13
213+30 164 +20 127+20 165420 7 400 +56 228 +35 152 +37 28047 9 754 +128 343 +70 164 +86 462+62 112 1342 +187 659 +177 246 +126 929197 nu 4534208 14934267 16 5974278 18924353 19 1094+434 Nota: a. Média + SEM; para o grupo 1 e 2 n=10, para o grupo 3 e 4 n=5 Tabela 11. Cálculo de Inibição de Crescimento Tumoral Média + SEM Com Base em Medições TV no Dia 12 Tamanho Tumo- RTV Tie Tratamento ral (mmºº TGEI(%) valor p” valor pº no dia 12 no dia 12 (%) Veículo 1342 +187 23,62 + 3,31 - - - Anti-mPD-1 (10 mo/kg) 659 +177 11,99 + 3,44 50,76 53,06 <0,001 Anti-mPD-1 (10 mg/kg) + 246 +126 4,74 +2,71 20,07 85,16 <0,001 <0,001 composto 24 10 mg/kg composto 24 10 mg/kg 929+197 15,59 + 2,41 66,00 32,19 <0,01 Nota: a. Média + SEM. b. Todos os grupos em comparação com o grupo 1 c. Grupo de combinação em comparação com o grupo 2
[0877] As curvas de crescimento tumoral são mostradas na Figura 3A e Figura 3B. Os pontos de dados representam a média do grupo, as barras de erro representam o erro padrão da média (SEM). As curvas de crescimento tumoral individuais são mostradas nas Figuras 4A-4D. As curvas de inibição de crescimento tumoral são mostradas na Figura
5. Curvas de Sobrevivência
[0878] As curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier de ponto de en- cerramento foram plotadas usando Graphpad e apresentadas na Figura
6. O ponto terminal é definido como volume tumoral atingindo 2000 mm.
[0879] Embora a invenção acima tenha sido descrita com algum de- talhe por meio de ilustração e exemplo para fins de clareza de entendi- mento, é evidente para os versados na técnica que certas alterações e modificações pequenas serão praticadas à luz do ensinamento acima.
Portanto, a descrição e os exemplos não devem ser considerados limi- tantes ao escopo da invenção.

Claims (69)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (O): (Rm H “6, AO, Y. Rº Ru” (), ou um sal do mesmo, em que: (Rº)q (Rº), (Rj, (Rº,
OO OO Zé ou , em que A é C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 4 a 7 membros, hete- roarila de 5 a 7 membros, ou Cs arila, cada uma das quais é opcional- mente substituída por Rº; L é uma ligação, -CRIRI2-, -O-, -S-, -SO2-, -C(O)-, -NR!º-, - SO2NRº-, ou -NR!/ºSO>-; B é hidrogênio, C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 3 a 7 mem- bros, heteroarila de 5 a 7 membros, ou Cs arila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por Rº; C é C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 5 a 7 membros, hete- roarila de 5 a 7 membros, ou Cs arila, cada uma das quais é opcional- mente substituída por Rº, em que C é fundido a D; e D é C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 3 a 7 membros, hete- roarila de 5 a 7 membros, ou Cs arila, cada uma das quais é opcional- mente substituída por R$; cada X e Y é independentemente N ou CH, desde que pelo menos um de X e Y seja N; R' é hidrogênio, C1-Cs alquila, C2-Cs alquenila, C2-Cs al- quinila, C1-Cs alcóxi, C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros,
heteroarila de 5 a 10 membros, Ce-C14 arila, -(C1-C;3 alquileno)(C3-Cs ci- cloalquila), -(C1-C;3 alquileno)(heterocicliila de 3 a 12 mem bros), -C(O)R"º, -(C1-C;3 alquileno)(heteroarila de 5 a 10 membros) ou -(C1-C3 alquileno)(C6-C14 arila), em que R' é independentemente opcio- nalmente substituído por halogênio, oxo, -OR13, -NRI13R4, -C(O)R'3, -CN, C3-Cs cicloalquila, ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por (Rº (R,
SD oxo, -OH ou halogênio, desde que quando Z é ,néle Rº é oxo, então, R' é C2-Cs alquila, C2-Cs6 alquenila, C2-Cs alquinila, C1- Cs alcóxi, C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, Cs-C14 arila, -(C1-C3 alquileno)(C3-Cs cicloalquila), -C(O)R", ou -(C1-C3 alquileno)(C6-C14 arila), em que R1 é independen- temente opcionalmente substituído por halogênio, oxo, -OR'!3, -C(O)R'"?, -CN, C3-C; cicloalquila, ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por 0x0, -OH ou halogênio; cada R? é independentemente C1-Cs alquila, oxo, -NRIR"?, - CN, -C(O)R"!%, -C(O)NR*IR!? ou halogênio, em que quaisquer dois gru- pos R? são independentemente acoplados ao mesmo carbono ou dois diferentes carbonos; cada um de R? e Rº é independentemente C1-Cs alquila, Ca- Cs cicloalquila, C1-Ce haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-Cs haloalcóxi, halogê- nio ou -OH; cada Rº é independentemente C1-Cç alquila, C2-Cs alquenila, C2-Cs alquinila, halogênio, oxo, -CN, -OR!º, -SR!º, -NRUR!2, -C(O)R"º, -C(O)NRIR"?, -OC(O)NR!IR"?, -NR/ºC(O)R'!, -NR*ºC(O)NR!IR!2, -S(O)R!%, -S(O0)2R!%, -NRºS(O)2R"!!, -S(O)NR!IR"?, C3-Cs cicloalquila, heterociclla de 3 a 12 membros, -(C1-C3 alqui- leno)JOR'!º, -(C1-C3 alquileno)SR!º, -(C1-C3 alquileno)NRURI2, -(Cr- C;3 alquileno JC(O)R'º, -(C1-C; alquileno JC(O)NRUR'?, -(C1-C; alqui-
leno)NR!ºC(O)R!!, -(C1-C3 alquileno)NR!ºC(O)NR!IR!2, -(C1-C;3 alqui- leno)S(O)2R"º, -(C1-C3 alquileno )NR/ºS(O)2R'!, -(C1-C;3 alqui- leno)NR!ºS(O)aNR!IR!?, -(C1-C;3 alquileno)JS(O)aNR!IR!?, -(C1-C;3 alqui- leno)(C3-Cs cicloalquila), -(C1-C;3 alquileno)(heterociclila de 3 a 12 mem- bros), em que cada R* é independentemente opcionalmente substituído por halogênio, oxo, -OR'?, -NR'ºR!4, -C(O)R'3, -CN, -(C1-C;3 alqui- leno)OR'3, -(C1-C3 alquileno )NR!3R!4, -(C1-C;3 alquileno)JC(O)R"?, C3-Cs cicloalquila, ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por oxo, -OH ou halogênio;
cada R$ é independentemente oxo ou R”, ou quaisquer dois R$ grupos, quando ligados ao mesmo átomo de carbono, são tomados juntamente com o carbono ao qual são ligados para formar uma C3- Cs cicloalquila;
R' é independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila, C2-Cs al- quenila, C2-Cs alquinila, C3a-Cs cicloalquila, heterociclila de 3 a 6 mem- bros, -OR!%º, -NRURI2 -NRYC(O)R'!, -NR!ºC(O)NR!IR!2, -S(O)2R"º, -NR!ºS(O)2R!, -S(O)NR!IR!?, -C(O)R!%, -C(O)NR!UR!?2 -(C1-C; alqui- leno)CN, -(C1-C3 alquileno JOR", -(C1-C3 alquileno)SR*º, -(C1-C;3 alqui- leno)NR!R!?, -(C1-C3 alquileno)JCF3, -(C1-C3 alquileno)JC(O)R"%, -(Cr- C;3 alquileno JC(O)NR!IR!?, -(C1-C3 alquileno )NR!ºC(OJ)R!!, -(C1-C;3 al- quileno)NR!ºC(O)NR!IR2, -(C1-C3 alquileno)JS(O)2R'º, -(C1-C3 alqui- leno)NR!ºS(O)2R', —-(C1-C; alquileno)JS(O)NRURI2, — -(C1-C;3 alqui- leno)(C3-Cs cicloalquila), ou -(C1-C;3 alquileno)(heterociíclila de 3 a 6 membros), em que cada R? é independentemente opcionalmente subs- tituído por halogênio, oxo, -OR'?, -NRI6R!4, -C(O)R'3, -CN, -(C1-C;3 al- quileno)OR'3, -(C1-C3 alquileno )NR'?R!4, -(C1-C;3 alquileno)C(O)R'?, C3-Cg cicloalquila, ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por oxo, -OH ou halogênio;
R*º é independentemente hidrogênio, C1-Cs alquila, C3a-Cs ci- cloalquila, -(C1-C3 alquileno)(C3-Cs cicloalquila), Ce-C14 arila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 3 a 6 membros, cada um dos quais é independentemente opcionalmente substituído por halogênio, oxo, -CN, -OR*5, -NR'ºR'6, ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por halogênio, -OH ou oxo;
R*' e R'? são, cada um independentemente, hidrogênio, C1- Cs alquila, C3-Cs cicloalquila, -(C1-C3 alquileno)(C3-Cs cicloalquila), Ce- C14 arila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 3 a 6 mem- bros, cada um dos quais é independentemente opcionalmente substitu- ído por halogênio, oxo, -CN, -OR'5, -NR!SR'86 ou C1-Cs alquila opcional- mente substituída por halogênio, -OH ou oxo;
ou R'* e R'? são tomados juntamente com o átomo ao qual são ligados para formar uma heterocíclila de 3 a 6 membros opcional- mente substituída por halogênio, oxo, ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por halogênio;
R'? e R'!º são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-Cs alquila, em que a C1-Cs alquila de R'? e RV é opcionalmente subs- tituído por halogênio, -OR'5, -NR!SR'86, ou oxo;
ou R*? e R*º são tomados juntamente com o átomo ao qual são ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros opcional- mente substituída por halogênio, oxo ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por halogênio ou oxo; e
R'* e R'º são, cada um independentemente, hidrogênio, C1- Cs alquila opcionalmente substituída por halogênio ou oxo, C2-Cs alque- nila opcionalmente substituída por halogênio ou oxo, ou C2-Cs alquinila opcionalmente substituída por halogênio ou oxo;
ou R'º e R'º são tomados juntamente com o átomo ao qual são ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros opcional- mente substituída por halogênio, oxo ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por oxo ou halogênio;
|, m, p e q são, cada um independentemente, 0, 1, 20u 3,
desde que pelo menos um de m e | não seja O; né0o, 1,2,3ou4.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que o Composto é de Fórmula (1): (Rº) (R o o.
COP NS SDS:
YO R (R ().
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que o Composto é de Fórmula (I-A): RA (RR) W a p o.
ALF Yo R (RÔ (I-A).
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que o Composto é de qualquer uma das Fórmulas (1-B1) a (I-B12): (Rm 5) O. (R, (R ' H “x í ss DR, Ss An LS “ 31 A Sm (R) (IB),
N o. SO O pa (Rº), Ho dl JR N Pá
ES O
NJ NX GE) SS (R) Rs (I-B2),
N o. SO O pa (Rº), Ho dl JR N Pá
OCT NeN NS GE) SS (R) RR (I-B3), e O.
SE (Rº), H Í (Rh Ae
LHE LADO R O V Sa (R, (I-B4), (Rm o. 6 H (Ã DR,
PO SOR > LADO R E" 5 RI) E» (I-B5), (Rm O. (Rô), q H x Í h Ro,
OEA SE É (5) Po k XxX R Y (Rº) (I-B6), (Rm Oo. (Rº, (R*), H Í h DOR, X NX Ago
NA NS N CG e ' (R (HB7), e» O. Ds (R% RV NR x ld TR, NX ARY “ a NR " Y X a R RN) (R) t (1I-B8),
em o. Ds) (Rº1, (RH [TT RA X ANA Ano É Yo R
RN RI t (1I-B9), e o. = N DAN Tx Rº (Rº) t (I-B10), e o. O ON pa (Ra R% Nx dl RA
X L CNS N Yo R (R*), t (I-B11), e o. E On» (Rº) (R5, H | 3 (R?) NS L ANS A nº RINS Yo R N= (Rº) (1-B12).
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1, 2 e 4, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que L é uma ligação, -CH2-, -NH-, -O-, -S-, -SOz-, -CO-, -NCH3a-, -SO2NH-, ou - NHSO;>-.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1, 2 e 4, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que L é uma ligação.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1, 2 e 4, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que L é -O-.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1, 2 e 4, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que L é
-NH-.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1, 2 e 4, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que L é -S-.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1, 2 e 4, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que L é -CH>-.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1, 2 e 4, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que L é —SO;>-.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1, 2 e 4, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que L é —CO-.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1, 2 e 4, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que L é -NCHz-.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1, 2 e 4, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que L é -SO2NH-.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1, 2 e 4, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que L é -NHSO;>-.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é fenila, piridina, pirimidina, pirazolila, tiazolila, oxazolila, iso-oxazolila, imi- dazolila, piperidinila, pirrolidinila, azetidinila, piridona, ciclo-hexila ou ci- clopentila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por Rº.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 16, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que B é hidrogênio, diazepanila, azepanila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila,
azetidinila, imidazolila, pirazolila, fenila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo- hepi ou ciclo-heptanila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por R$.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, 16, e 17, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que o Composto é de qualquer uma das Fórmulas (1-C1) a (I-C23): (Rm o. H Í h DR, (Rº)q RAN KA AN NO X a “ À R > : NARA fON x (R) RN.) (R5), ': (I-C1), (Rm o. Rx s FR, YO Rº Ss 2 (I-C2), (Rm O. (R), H x Í RN DR, (Rh Às NES SÉON YO Ri P - RI Ro (I-C3), (Rm (R), o 2 | H x | > IR dn (Ra * WS N X | Z Yo . Rº (R) (1-C4), (Rm o. H Í h DOR, (Rº, No Nes Z nº | À X 7 NA 4 R AN (RÀ| RN. (R), ': (I-C5),
em o. ta O, mM MT Sh, Ph R' E» (-C6), (Rm o Sr DR é MO MA, Rr
SAIO S À (RI
R R'N p (LC7), om o. N Nox ( TR (Rº, JT VS N
AA AR ; (Rh (R9 º (I-C8), (Rm O. 6 H Í h DOR, (Ra LS An dr A SAR R'N (R), “ ' (I-C9), (R lo & MO N x Ss Xº (RN
R E (LC10), (Rm o ALI,
RM TS N X AN NX a R P Ss (RN Ro , (FC11),
(Rm O. ta É, Prá (Ra E Tx &
À DR R' ? (I-C12), (Rm | o. e ad E (R' Ja O XY SS MA Au Ary É RN RR (I-C13) (Rm ] o (R$), A Vs DD N
NÃ TX R (Rº) CC ! (FC14), (Rm | o ta Sm. (Rº) | VS ZD N Y | XY Y. x Rº fr Ro Ro FR ! (-C15) (Rm | o ta LDO. (Rº) CY VOS ZD N AA ndo (R5) (R p (I-C16), (Rm o. H (R2), O. SS Ss ss N Y. Ri OS (R) RN (Ro (FC17)
(Rm R À o (R*), KH x Í TR,
RN NESSE SÉN ) N XX R o ' (Rº) (I-C18), (Rm R5 o Re NH 7 TR, (R$) VS N N Y. Rº ' (R) (1I-C19), (Rm (Rº, h o H | TR?) Rs RA N Y x Rº NÓ ' De N= (1-C20), m(R?) o R5 (R*), H x Ss) = (R2, (Rº)q VS AN Ando Rad RN) (Rº) ' (I-C21), (Rm (Rº, kh o H | TR?) (R% CA LADO R? IM Pa (1-C22), e (Rm (R), kh º H | TT (Rh (R dx ta
X TX R Ra. ' (R" (1-C23), em que t e t' são, cada um independentemente, O, 1,2, ou 3.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que t é O ou 1.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 18 ou 19, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que t'' é O ou 1.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que o Composto é de Fórmula (II): Ra Er es o
SD LI (RR) (11).
22. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 21, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que C é fundido a D para for- mar um anel bicíclico de 7 a 12 membros tendo pelo menos um anel aromático, em que C e D são opcionalmente substituídos por Rº e R$.
23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1, 21 e 22, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que C é fundido a D para formar um anel bicíclico de 7 a 12 membros tendo pelo menos um anel aromático e pelo menos um átomo de nitrogênio, em que C e D são opcionalmente substituídos por Rº e Rº.
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1, 21 e 22, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que C é fundido a D para formar um anel selecionado do grupo que consiste em: (R (Ra (Rh (R Não. Neo. 4 Não. Não.
(Rº)q (Rº)q (Rº), H
CA NINA ITÉ NZ EX DS x N XxX EN NX (Rº, (Rº, (R,, (RR, (Rº)q (Rº)q (R (RR, (RR (RR, (Rº)q nu (Rº), (Rº)q
N Z. F. FZ, R$ H (R H (RR (R, (Rºp, O. Oo A CA N o H (RR (R (R, (R$) 6 6 o LO (Rº)q (Ra = h or HN NAN Nº 1 Não, NC / Não, AN A ão, — A
H = N N BA OI o
OC SX TOONONN NAN (R H (R, (Rº,, (Rº)q s
N
OX AS SOS (Rº), H (Ró), (R), > E UN x E, x SN x (Rs, (Rº, (RÔ,
(Rº) " (R " Neo. e Não,
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 24, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que pé O ou 1.
26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 25, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada Rº é independentemente C1-Cs alquila, halogênio, oxo, -CN, -OR'º, -NRUR2, -C(O)R"%, -C(O)NR!IR?, C3-C6 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, -(C1-C3 alquileno JORº, -(C1-C3 alquileno)NR!IR?, -(C1- C3 alquilenoJC(O)R!%, -(C1-C3 alquileno)(C3-Cs cicloalquila), ou -(C1- C;3 alquileno)(heterociclila de 3 a 12 membros), cada um dos quais é opcionalmente substituído por halogênio, oxo, -OR'3, -NR'ºR, -C(O)R*3, -CN, -(C1-C;3 alquileno JOR!?, -(C1-C;3 alquileno)NR!R!4, -(C1- C3 alquileno)JC(O)R'3, C3-Czg cicloalquila, ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída por oxo, -OH ou halogênio.
27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 25, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada Rº é independentemente —CN, halogênio, metóxi, oxo, trifluorometóxi, - NH(CH3), -N(CH3), -(CH2)NH(CH3), -(CH2)NH2, -(CH2)N(CH3)2, - C(O)NH>2, -C(O)N(CH3)2, metila, etila, isopropila, n-propila, ciclopropila, -CH2O0H, -CH20CH3, -NH(CH2)aN(CH2CH3)2, -O(CH2)N(CH2CHs3)>, tri- Xx NX VA fluorometila, ma Ao , Px , SO, Ds EVA a La eg Ago og ANA ENA A DS HANS So
O oh Oo ORNE AE o Fo CC o os Dá ST HNTO XY HNSo Y MA RN No Q o o A HAN O x | Ao Ada ti E O o ENO ooo “Tou *
28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 27, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que q é O ou 1.
29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 28, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R$ é independentemente C1-Cs alquila, halogênio, oxo, -CN, -NR!IR"?, -C(O)R!º, C3-Cs cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, -(C1-C;3 al- quileno)JOR'º, ou -(C1-C3 alquileno)NR!IR"?, cada um dos quais é opci- onalmente substituído por halogênio, oxo, -OR!?, -NR!$R4, -C(O)R'3, -CN, -(C1-C3 alquilenoJOR'3, -(C1-C3 alquileno)NR!?R*4, -(C1-C;3 alqui- leno)C(O)R'?3, C3-C; cicloalquila, ou C1-Cs alquila opcionalmente substi- tuída por oxo, -OH ou halogênio; ou dois grupos R$ quando ligados ao mesmo átomo de carbono, são tomados juntamente com o carbono ao qual são ligados para formar uma C3-Cs cicloalquila.
30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 28, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R$ é independentemente etila, metila, isopropila, pirrolidinila, ciclopro- pila, metóxi, -N(CH3)., -NHCH3, -CH2O0H, oxo, -C(O)CHaNHCH;, - CH2CH2O0H, difluoroetila, -CHaN(CH3)2, -CH2aNH>2, -OH, -C(O)CH20H, - C(O)CH2aN(CH3)2, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)NH>2, -NHC(O)CHs, -C(OJ)CHs, -S(O)=CHs, LÇ ; O, OA SA, SA,
of Hu o ds DS UN do de o A H H feio] NX H PfA ES TA E FM F. NOR o A DO Pr e So e 3 HAN ON 9H FTD Qdo
31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 28, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R' é hidrogênio, C1-Cs alquila, C3-Cs cicloalquila, ou -C(O)R'º, cada um dos quais é opcionalmente substituído por halogênio, oxo, -OR'!3, -NR!ºR'4, -C(O)R'3, -CN, -(C1-C;3 alquileno JOR!3, -(C1-C;3 alquileno )NR!R!4, -(C1- C;3 alquileno)JC(O)R'3, C3-Czg cicloalquila, ou C1-Cs6 alquila opcionalmente substituída por oxo, -OH ou halogênio.
32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 28, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R' é hidrogênio, metila, etila, isopropila, ciclopropila, -C(O)CHaNHCHs3, ou — CH2CH20H.
33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 32, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que X é N eYénN
34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 32, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que X é N evé CH ouXéCHeYénN.
35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 34, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R' é hidrogênio, C1-Cs alquila, C3a-Cs cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 mem-
bros, heteroarila de 5 a 10 membros, Ce-C14 arila, -C(O)R'º%, -(C1-C; al- quileno)(C3-Cs cicloalquila), -(C1-C3 alquileno)(heterociclila de 3 a 12 membros), -(C1-C;3 alquileno)(heteroarila de 5 a 10 membros) ou -(C1-C;3 alquileno )(C6s-C14 arila), cada um dos quais é opcionalmente substituído por halogênio, oxo, -NH,.
36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 34, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R' é selecionado do grupo que consiste em:
VOLPI ESOSA ' ' o ' , ' ' ' , ' PR N / ; ; | Da F F , , " , , do vo Ro F A Av O.O O CO CR ; , , ' ,; ; ; é NH? F à Co Aa te Cos Nf) OX o TILT KR
CO CATA T IN
37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 34, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R' é metila, etila, n-propila, isopropila, ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclopropil-metila.
38. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 34, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R' é isopropila.
39. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 38, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que né O, 1,2, ou3.
40. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 39, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada Rº? é independentemente C1-Cs alquila, oxo, -NR!IR"?, -CN, ou halogê- nio.
41. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 40, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R? é independentemente metila, oxo ou flúor.
42. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 41, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é O ou 1.
43. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 42, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R? é independentemente C1-Cs alquila, C3a-Cs cicloalquila, C1-Ce« haloal- quila, C1-C6 alcóxi, C1-Cs haloalcóxi, ou halogênio.
44. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 43, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R3 é independentemente flúor, cloro, metila, trifluorometila, trifluorome- tóxi, metóxi ou ciclopropila.
45. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 44, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada Rº é independentemente C1-Cs alquila, C3a-Cs cicloalquila, C1-Cs haloal- quila, C1-Cs alcóxi, C1-Cs haloalcóxi ou halogênio.
46. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 45, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada Rº é independentemente flúor, cloro, metila, trifluorometila, trifluorome- tóxi, metóxi ou ciclopropila.
47. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 46, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que /é O ou 1.
48. Composto ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que o Composto é selecionado do grupo que consiste em compostos da Tabela 1.
49. Composto, de acordo com a reivindicação 48, caracteri- zado pelo fato de que é um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
50. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 48, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
51. Método de tratar um câncer em um indivíduo em neces- sidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende adminis- trar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 48, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
52. Método, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer de mama, câncer de cérebro, câncer de colorretal, câncer de pulmão, câncer gástrico, câncer de fi- gado, leucemia, linfoma, linfoma de células do manto, melanoma, cân- cer de ovário, câncer de pâncreas, câncer de próstata, tumor hemato- poiético ou sólido adulto, ou tumor pediátrico.
53. Método, de acordo com a reivindicação 51 ou 52, carac- terizado pelo fato de que ainda compreende administrar uma terapia de radiação ao indivíduo.
54. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 51 a 53, caracterizado pelo fato de que ainda compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo agente terapêutico.
55. Método, de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que o segundo agente terapêutico é um agente imunoterá- pico de câncer, um agente de terapia endócrina, ou um agente quimio- terápico.
56. Método, de acordo com a reivindicação 54 ou 55, carac- terizado pelo fato de que o segundo agente terapêutico é um imunote- rapia de câncer.
57. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 56, caracterizado pelo fato de que o segundo agente terapêutico é um anticorpo anti-PD-1.
58. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o agente de terapia endócrina é uma terapia antiestro- gênio, um degradador de receptor de estrogênio seletivo (SERD), ou um inibidor de aromatase.
59. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o agente quimioterápico é um agente de alquilação de DNA, um agente quimioterápico com base em platina, um taxano, um inibidor de BTK, um inibidor de PISK, outro inibidor de quinase, ou um inibidor da via de reparo de dano de DNA (DDR).
60. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 51 a 59, caracterizado pelo fato de que o câncer compreende um gene CDK mutado ou superexpresso.
61. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 51 a 60, caracterizado pelo fato de que compreende selecionar o indiví- duo para tratamento com base em (i) a presença de uma ou mais mu- tações ou amplificações do CDK4 ou CDKG6 ou outro gene CDK no cân- cer, (ii) superexpressão de CDK4 ou CDKG6 ou outra proteína CDK no câncer, (ili) amplificação ou superexpressão dos genes codificando ci- clinas, (iv) perda de inibidores de INK4 endógenos por exclusão de gene, mutação, ou hipermetilação de promotor, (v) outros eventos ge- néticos levando à super-reatividade de CDK4 ou CDKG6 ou outro CDK, ou (vi) fosforilação de proteína de retinoblastoma (Rb) no câncer.
62. Método de capturar o ponto de verificação de G1-S em uma célula, caracterizado pelo fato de que compreende administrar um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 48, ou um sal do mesmo, à célula.
63. Método de induzir senescência em uma célula, caracte- rizado pelo fato de que compreende administrar um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 48, ou um sal do mesmo, à célula.
64. Método de induzir apoptose em uma célula, caracteri- zado pelo fato de que compreende administrar um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 48, ou um sal do mesmo, à célula.
65. Método de inibir CDK4 ou CDK6 em uma célula, carac- terizado pelo fato de que compreende administrar um composto, con- forme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 48, ou um sal do mesmo, à célula.
66. Método de inibir CDK4 ou CDKG6, caracterizado pelo fato de que compreende contatar CDK4 ou CDK6 com um composto, con- forme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 48, ou um sal do mesmo.
67 Método, de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que o inibidor se liga a CDK4 ou CDK6 com um ICrso inferior a 1 uM de acordo com um ensaio de quinase.
68. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 48, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para tratamento de cân- cer.
69. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende um com- posto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 48, ou um sal do mesmo.
UT FIG1 Peso corporal (Modelo MC-38) G1 Veículo controle 10mpk QD, po —- G2 Anti-mPD-1 10mpk BIW x 2 semanas, ip 25 — G3 Anti-mPD-1 10mpk BIW x 2 semanas, ip+composto 24 10mpk BIW x 2 semanas, po —+ G4 Composto 24 10mpk BIW x 2 semanas, po s Es 20 — = 8 . õ o o
UA o o o 5 10 15 20 Dias após o início do tratamento
FIG2 Alteração relativa de peso corporal (Modelo MC-38) G1 Veículo controle 10mpk QD, po = G2 Anti-mPD-1 10mpk BIW x 2 semanas, ip — G3 Anti-mPD-1 10mpk BIW x 2 semanas, ip+composto 24 10mpk BIW x 2 semanas, po = G4 Composto 24 10mpk BIW x 2 semanas, po 30 20 — ss = mM X O . a o -10 o 5 10 15 20 Dias após o início do tratamento
FIG 3A Crescimento tumoral (Modelo MC-38) G1 Veículo controle 10mpk QD, po = G2 AntimPD-1 10mpk BIW x 2 semanas, ip*** —* G3 Anti-mPD-1 10mpk BIW x 2 semanas, ip+composto 24 10mpk BIW x 2 semanas, po”** — G4 Composto 24 10mpk BIW x 2 semanas, po”** 2000 &
E E 1500
É ê ã 1000
F ê a é so ho 8 == õ = o o 5 10 15 Dias após o início do tratamento **P<0,01; ***P<0,001 Todos os grupos comparados com G1 FIG3B Crescimento tumoral (Modelo MC-38) = G2 Anti-mPD-1 10mpk BIW x 2 semanas, ip —*- G3 Anti-mPD-1 10mpk BIW x 2 semanas, ip+tcomposto 24 10mpk BIW x 2 semanas, po*** = 1000
S
É
E = 800 1 8 Ê / 2 600 / 2 $ a4oo À
Ê NA | - $ 200 = õ uses o o 5 10 15 Dias após o início do tratamento ***P<0,001 G3 em comparação com G2
FIG 4A 3000 G1: Veículo controle 10mpk QD, po
E E 2000
E o
E 2 o E 1000 3 o o RR CC DC | o 10 20 30 40 Dias após o início do tratamento FIG 4B G2: Anti-mPD-1 10mpk BIW x 2 semanas, ip 3000
E E 2000
É o
E 2 o É 1000 Ss o 0 10 20 30 40 Dias após o início do tratamento
FIG 4C G3 Anti-mPD-1 10mpk BIW x 2 semanas, ip+composto 24 10mpk BIW x 2 semanas, po 3000 E 2000 s o
E 2 o 8 1000 3: o o 10 20 30 40 Dias após o início do tratamento FIG 4D G4 Composto 24 10mpk BIW x 2 semanas, po 3000 E 2000
E
FF o
E 2 2 1000 2 3 o o 10 20 30 40 Dias após o início do tratamento
FIG5 Inibição de crescimento tumoral (Modelo MC-38) = G2 Anti-mPD-1 10mpk BIW x 2 semanas, ip —* G3 Anti-mPD-1 10mpk BIW x 2 semanas, ip+composto 24 10mpk BIW x 2 semanas, po —- G4 Composto 24 10mpk BIW x 2 semanas, po 100 = Mo = 50 APS o es AU — | E, o -50 o 3 6 9 12 15 Dias após o início do tratamento
7TIT FIG6 Sobrevivência de MC38 100 —— : ' =1+ G1 Veículo controle 10mpk QD, po : ' voa = G2 Anti-mPD-1 10mpk BIW x 2 semanas, ip | ' | 80 1 =. G3 AnticmPD-1 10mpk BIW x 2 semanas, 2 ' ip+composto 24 10mpk BIW x 2 semanas, po Ss ' »*b* G4 Composto 24 10mpk BIW x 2 semanas, po 8 o -—---- o o ' 8 í 2 40 ! 8 ' Rg ' DP 20 leo 7
U ' o o 10 20 30 40 Tempo médio de sobrevida (dia)
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