TW202400575A - 治療癌症的組合物和方法 - Google Patents

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爾登 貝納盧
伯居 卡利司肯
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Abstract

公開了轉化酸性捲曲螺旋蛋白（TACC） 的多種抑制劑以及治療某些疾病和病症（例如與 TACC 相關的多種疾病和病症）的多種方法。

Description

治療癌症的組合物和方法
癌症是一種以不受控制的細胞分裂為特徵的複雜疾病。 在美國，在癌症類型中，乳腺癌、肺癌和結直腸癌佔女性所有病例的 50%，而前列腺癌、肺癌和結直腸癌佔男性所有新診斷病例的 46%（Siegel 等人， 2021 年）。 此外，多種可用的治療方法有許多缺點且療效有限，因此需要多種新的癌症治療方法。
在一個方面，本發明提供式I或是其藥學上可接受的鹽的多種化合物： I 其中， E和B各自獨立地為芳基（aryl）、雜芳基（heteroaryl）或雜環基（heterocyclyl）； D是胺基（amino）或雜環基（heterocyclyl）； A是六元雜芳基；及 R 1是H、烷基（alkyl）或芐基（benzyl）。
在另一方面，本發明提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包括本文公開的化合物及藥學上可接受的賦形劑。
在又一方面，本發明提供治療一受試者中由轉化酸性捲曲螺旋蛋白（transforming acidic coiled-coil protein，TACC）介導的一疾病或病症的多種方法，該等方法包括向該受試者施用本文公開的化合物或是其藥學上可接受的鹽。
相關申請案
本申請案主張於2022年3月24日提交的第63/323,339號美國臨時申請案的優先權；其內容透過引用其整體併入本文中。
多個轉化酸性捲曲螺旋蛋白（TACC）家族成員正在成為多種微管和中心體相關功能的多個重要蛋白質。脊椎動物表現 3 種不同的 TACC 亞型：TACC1、TACC2 和 TACC3。TACC 透過與參與微管/中心體動力學/轉錄的多個不同分子相互作用，在基因調控、細胞生長和分化、mRNA 加工、轉錄、遷移等方面發揮一關鍵作用（Ha等人，2013年）。多個成員共享一保守域，稱為該 TACC 域，這是 多個TACC 蛋白與多個紡錘體和該中心體裝置相互作用所必需的（Gergely 等人，2000年）。 雖然 TACC 家族的該多個成員被描述為多個中心體蛋白，但它們也在間期（interphase）分佈在整個該細胞中。例如，TACC3 和 TACC2 與多個不同的組蛋白乙醯轉移酶（histone acetyltransferase），包括 hGCN5L2 和 pCAF形成一複合物，顯示出它們在轉錄中的調節功能（Gangisetty 等人，2004年）。值得注意的是，TACC3 在該間期細胞核中與 MBD2（mCpG 結合域 2）相互作用，促進 MBD2 與多個組蛋白乙醯轉移酶的該結合，以重新活化多個甲基化啟動子。
多個TACC蛋白的多個水平在許多癌症類型中升高，包括前列腺癌、肝細胞癌、非小細胞肺癌和乳腺癌等。 TACC1 是 TACC 家族的第一個成員，作為一乳腺癌擴增子 8p11 獨立地被發現（Still等人，1999年），後來發現可能透過活化多個 Ras/PI3K 訊息傳遞路徑促進乳腺腫瘤發生（Cully等人，2005年）。已發現 TACC2 促進雄性激素介導的前列腺癌生長，並與不良預後相關（Takayama等人，2012年）。此外，TACC2 的該過度表現導致多個乳腺癌細胞的增殖（Cheng等人，2010年）。TACC3在被破壞時也導致一系列不同的細胞結果，包括導致有絲分裂停滯的多極紡錘體形成（Yao等人，2012 年）、導致半胱天冬酶（caspase）依賴性細胞凋亡的染色體錯位（Schneider等人，2007 年）以及 在一些情況下衰老（Schmidt等人，2010年）。此外，敲除 （knockdown）TACC3抑制腎細胞癌（renal cell carcinoma，RCC）的腫瘤發生和細胞生長（Guo & Liu，2018年）。上述多個研究顯示，該多個蛋白的TACC家族是參與多個癌細胞紡錘體組裝的多個關鍵分子，這使其成為癌症靶向治療的多個重要和潛在靶點。
然而，迄今為止，還沒有可用的 TACC1 和 TACC2 抑制劑，只有兩種靶向 TACC3 的抑制劑。KHS101 是一種小分子 TACC3 抑制劑，首次被發現促進多隻大鼠的神經元分化（Wurdak 等人，2010 年）。儘管透過 KHS101 治療抑制了多個膠質母細胞瘤（glioblastoma，GBM）異種移植物的腫瘤生長（Polson等人，2018年），但 KHS101 有許多缺點，例如低口服全身穩定性和高工作劑量（Wurdak等人，2010年）。 另一種 TACC3 抑制劑 SPL-B 已被證明抑制多個卵巢癌細胞中的該中心體微管成核，以及抑制多個卵巢癌異種移植物中的腫瘤生長（Yao等人，2014 年）。然而，與 KHS101一樣，SPL-B 尚未被批准用於治療癌症。
鑑於上述情況，對於用於治療癌症和其他多種 TACC 介導的疾病的多種新型 TACC 抑制劑存在一明顯的未滿足需求。
在一個方面，本發明提供式I或是其藥學上可接受的鹽的多種化合物： I 其中， E和B各自獨立地為芳基、雜芳基或雜環基； D是胺基或雜環基； A是六元雜芳基；及 R 1是H、烷基或芐基。
在某些實施例中，A是吡啶基（pyridyl）、噠嗪基（pyridazinyl）、嘧啶基（pyrimidinyl）或吡嗪基（pyrazinyl）。在某些較佳實施例中，A是吡啶基。在其他多個較佳實施例中，A是噠嗪基。
在某些實施例中，該化合物由式Ia表示或是其藥學上可接受的鹽： Ia 其中， E和B各自獨立地為芳基、雜芳基或雜環基； D是胺基或雜環基； X 1是N或CR 2； X 2是N或CR 3； X 3是N或CR 4； X 4是N或CR 5； R 1是H、烷基或芐基；以及 R 2、R 3、R 4和R 5各自獨立地為H、烷基、烯基（alkenyl）、炔基（alkynyl）、鹵素、羥基（hydroxyl）、羧基（carboxyl）、醯基（acyl）、乙醯基（acetyl）、酯（ester）、硫酯（thioester）、烷氧基（alkoxy）、磷氧基（phosphoryl）、胺基、醯胺基（amido）、氰基（cyano）、硝基（nitro）、疊氮基（azido）、烷硫基（alkylthio）、烯基、炔基、環烷基（cycloalkyl）、烷基碸基（alkylsulfonyl）或磺醯胺基（sulfonamido）。
在某些實施例中，該化合物由式IIa表示或是其藥學上可接受的鹽： IIa                                  。
在某些較佳實施例中，R 3是鹵素（例如氟）。
在某些實施例中，該化合物由式IIb表示或是其藥學上可接受的鹽： IIb                           。
在某些較佳實施例中，R 4是鹵素（例如氟）。在其他多個實施例中，R 4是羥基或烷氧基（例如甲氧基）。
在某些實施例中，該化合物由式IIc表示或是其藥學上可接受的鹽： IIc                           。
在某些實施例中，R 2是H、烷基（例如甲基或乙基）、鹵素（例如氯）、羥基、烷氧基（例如甲氧基）、胺基（例如胺基烷基，如甲基胺基）、醯胺基（例如N-甲基醯胺基(N-methyl amido)）、乙醯基、羧基或酯（例如甲酯）。在某些較佳實施例中，R 2是鹵素（例如氟）。在其他多個較佳實施例中，R 2是H。
在某些實施例中，R 5是H或烷基（例如甲基）。在某些較佳實施例中，R 5是H。
在某些實施例中，R 1是H。在某些實施例中，R 1是烷基（例如甲基或乙基）。
在某些實施例中，B是雜芳基（例如吡啶基、嘧啶基或三嗪基）。在某些較佳實施例中，B是嘧啶基。
在某些實施例中，B被至少一個R 4取代並且每一個R 4獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、側氧基（oxo）、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷氧基、胺基、醯胺基、氰基、硝基、疊氮基 、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基碸基和磺醯胺基。在某些實施例中，B被至少一個R 4取代並且每一個R 4獨立地選自烷基（例如甲基）、側氧基及鹵素（例如氯或氟）。在某些較佳實施例中，B被1個或2個R 4取代。
在某些實施例中，該化合物由式Ib表示或是其藥學上可接受的鹽： Ib 其中， E和B各自獨立地為芳基、雜芳基或雜環基； D是胺基或雜環基； X 1是N或CR 2； X 2是N或CR 3； X 3是N或CR 4； X 4是N或CR 5； X 5是N或CR 8； X 6是N或CR 9； R 1是H、烷基或芐基；及 R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8和R 9各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、側氧基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷氧基、胺基、醯胺基、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基碸基或磺醯胺基。
在某些實施例中，該化合物由式IIIa表示或是其藥學上可接受的鹽： IIIa                                  。
在某些實施例中，該化合物由式IIIb表示或是其藥學上可接受的鹽： IIIb                                  。
在某些實施例中，該化合物由式IIIc表示或是其藥學上可接受的鹽： IIIc                                  。
在某些實施例中，X 5是CR 8。
在某些實施例中，R 8是H或鹵素（例如氟）。在某些較佳實施例中，R 8是氟。
在某些實施例中，X 5是N。
在某些實施例中，X 6是CR 9。在某些實施例中，X 6是N。
在某些實施例中，R 9是H或鹵素（例如氟）。在某些較佳實施例中，R 9是氟。
在某些實施例中，該化合物由式IVa表示或是其藥學上可接受的鹽： IVa                                  。
在某些實施例中，該化合物由式IVb表示或是其藥學上可接受的鹽： IVb                                  。
在某些實施例中，該化合物由式IVc表示或是其藥學上可接受的鹽： IVc                                  。
在某些實施例中，該化合物由式IVd表示或是其藥學上可接受的鹽： IVd                                  。
在某些實施例中，該化合物由式IVe表示或是其藥學上可接受的鹽： IVe                                  。
在某些實施例中，R 6是H、羥基、側氧基、鹵素（例如氟）、烷基（例如甲基、羥烷基，如羥甲基，或烷氧基烷基，如甲氧基乙基），或烷氧基（例如甲氧基）。在某些較佳實施例中，R 6是鹵素（例如氟）。在其他多個較佳實施例中，R 6是H。
在某些實施例中，R 7是H、烷基（例如甲基）、鹵素（例如氟）、醯基（例如乙醯基）或醯胺基（例如甲醯胺基）。在某些較佳實施例中，R 7是鹵素（例如氟）。
在某些實施例中，D是胺基。在某些實施例中，D是N-連接的雜環基（例如氮雜環丁基（azetidinyl）、吡咯啶基（pyrrolidinyl）、哌啶基（piperidinyl）、哌嗪基（piperazinyl）、嗎啉基（morpholinyl）、硫代嗎啉基（thiomorpholinyl）、二硫代嗎啉基（dioxidethiomorpholinyl）、氮雜二環辛基（azabicyclooctanyl）、氧氮雜二環辛烷（oxaazabicyclooctane）、六氫呋喃吡咯基（hexahydrofuropyrrolyl）或氮雜二環己基（azabicyclohexanyl））。
在某些實施例中，D被至少一個R 10取代並且每一個R 10獨立地選自H、氘、烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷氧基、胺基、醯胺基、氰基、硝基 、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基碸基和磺醯胺基；或者D被至少兩個R 5取代並且該R 5中的兩個結合以完成一雙環的雜環基。
在某些實施例中，D被至少一個R 10取代並且每一個R 10獨立地選自烷基（例如甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基）、鹵素（例如氟）、環烷基（例如環丙基或環丁基）或雜環基（例如氧雜環丁基）。在某些實施例中，D被1個或2個R 10取代。在某些較佳實施例中，D被2個R 10取代。
在某些實施例中，D具有式V表示的結構或是其藥學上可接受的鹽： V 其中， R 10a和R 10b各自獨立地選自H、氘、烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷氧基、胺基、醯胺基、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基， 炔基、環烷基、烷基碸基和磺醯胺基。
在某些實施例中，R 10a是烷基（例如甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基）、鹵素（例如氟）、環烷基（例如環丙基或環丁基）或雜環基（例如氧雜環丁基）。在某些較佳實施例中，R 10a是甲基。
在某些實施例中，R 10b是烷基（例如甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基）、鹵素（例如氟）、環烷基（例如環丙基或環丁基）或雜環基（例如氧雜環丁基）。在某些較佳實施例中，R 10b是甲基。
在某些較佳實施例中，D是 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在某些實施例中，D是 。在某些實施例中，D是 。在一更佳實施例中，D是 。在另一更佳實施例中，D是 。在另一更佳實施例中，D是 。在某些實施例中，D是 。在某些實施例中，D是 。在某些實施例中，D是 。在某些實施例中，D是 。在某些實施例中，D是 。在某些實施例中，D是 。在某些實施例中，D是 。在某些實施例中，D是 。在某些實施例中，D是 。在某些實施例中，D是 。在某些實施例中，D是 。在某些實施例中，D是 。在某些實施例中，D是 。在某些實施例中，D是 。在某些實施例中，D是 。在某些實施例中，D是 。在某些實施例中，D是 。在某些實施例中，D是 。在某些實施例中，D是 。在某些實施例中，D是 。在某些實施例中，D是 。在某些實施例中，D是 。在某些實施例中，D是 。在某些實施例中，D是 。在某些實施例中，D是 。在某些實施例中，D是 。在某些實施例中，D是 。在某些實施例中，D是 。在某些實施例中，D是 。在某些實施例中，D是 。
在某些實施例中，E是芳基（例如苯基、二氫苯并呋喃或苯并二氧雜環戊烯(benzodioxole)）。在某些較佳實施例中，E是苯基。在其他多個實施例中，E是雜芳基（例如吡啶基、吡嗪基、苯并呋喃基或苯并二氧基(benzodioxyl)）。在某些較佳實施例中，E是吡啶基。在其他多個較佳實施例中，E是吡嗪基。
在某些實施例中，E被至少一個R 11取代並且每一個R 11獨立地選自烷基和烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷氧基、胺基、醯胺基、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基碸基和磺醯胺基。在某些實施例中，E被至少一個R 11取代並且每一個R 11獨立地選自烷基（例如氘代烷基、甲基、乙基、丁基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基或二氟乙基）、烷氧基（例如氘代烷氧基、甲氧基、乙氧基 、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基）、烷硫基（例如甲硫基）、胺基（例如二甲基胺基）、羥基、鹵素（例如氟或氯）、氰基、雜環基（例如氮雜環丁基）和羥基。
在某些較佳實施例中，E被1個R 11取代。在其他多個較佳實施例中，E被2個R 11取代。在又其他多個實施例中，E被3個R 11取代。
在某些實施例中，E具有式VIa、VIb或VIc表示的結構： VIa VIb VIc 其中， R 11a和R 11b各自獨立地選自氫、氘、烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷氧基、胺基、醯胺基、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基碸基和磺醯胺基。
在某些實施例中，E具有式VIa表示的結構： VIa                  。
在某些實施例中，E具有式VIb表示的結構： VIb                  。
在某些實施例中，E具有式VIc表示的結構： VIc                  。
在某些實施例中，R 11a選自烷基（例如氘代烷基、甲基、乙基、丁基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基或二氟乙基）、烷氧基（例如氘代烷氧基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基）、烷硫基（例如甲硫基）、胺基（例如二甲基胺基）、鹵素（例如氟或氯）、氰基、雜環基（例如氮雜環丁基）和羥基。在某些較佳實施例中，R 11a是二氟甲氧基。
在某些實施例中，R 11b選自烷基（例如氘代烷基、甲基、乙基、丁基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基或二氟乙基）、烷氧基（例如氘代烷氧基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基）、烷硫基（例如甲硫基）、胺基（例如二甲基胺基）、鹵素（例如氟或氯）、氰基、雜環基（例如氮雜環丁基）和羥基。
在某些較佳實施例中，E是 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在某些實施例中，E是 。在某些實施例中，E是 。在某些實施例中，E是 。在某些實施例中，E是 。在某些實施例中，E是 。在某些實施例中，E是 。在某些實施例中，E是 。在某些實施例中，E是 。在某些實施例中，E是 。在某些實施例中，E是 。在某些實施例中，E是 。在某些實施例中，E是 。在某些實施例中，E是 。在某些實施例中，E是 。在某些實施例中，E是 。在某些實施例中，E是 。在某些實施例中，E是 。在某些較佳實施例中，E是 。在甚至多個更佳實施例中，E是 。在某些實施例中，E是 。在某些實施例中，E是 。在某些實施例中，E是 。在某些實施例中，E是 。在某些實施例中，E是 。在某些實施例中，E是 。在某些實施例中，E是 。在某些實施例中，E是 。在某些實施例中，E是 。在某些實施例中，E是 。在某些實施例中，E是 。在某些實施例中，E是 。在某些實施例中，E是 。在某些實施例中，E是 。在某些實施例中，E是 。在某些實施例中，E是 。
在某些實施例中，該化合物由式VIIa或VIIb表示或是其藥學上可接受的鹽： VIIa VIIb 其中， R 4和R 7各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、側氧基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷氧基、胺基、醯胺基、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基碸基或磺醯胺； R 10a和R 10b各自為H、氘、烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷氧基、胺基、醯胺基、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基碸基和磺醯胺；及 R 11a是氫、氘、烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷氧基、胺基、醯胺基、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基碸基或磺醯胺基。
在某些實施例中，該化合物由式VIIa表示或是其藥學上可接受的鹽： VIIa                                  。
在式 VIIa 的某些實施例中，R 4是烷基（例如甲基）、側氧基或鹵素（例如氯或氟）。在式 VIIa 的某些較佳實施例中，R 4是鹵素（例如氯或氟）。
在某些實施例中，該化合物由式VIIb表示或是其藥學上可接受的鹽： VIIb                                  。
在式 VIIb 的某些實施例中，R 7是H、羥基、側氧基、烷基（例如甲基）、鹵素（例如氟）、醯基（例如乙醯基）或醯胺基（例如甲基醯胺基）。在式 VIIb 的某些實施例中，R 7是H、烷基（例如甲基）、鹵素（例如氟）、醯基（例如乙醯基）或醯胺基（例如甲基醯胺基）。在式 VIIb 的某些較佳實施例中，R 7是鹵素（例如氟）。
在式 VIIa或VIIb 的某些較佳實施例中，R 10a是烷基（例如甲基）。
在式 VIIa或VIIb 的某些較佳實施例中，R 10b是烷基（例如甲基）。
在式 VIIa或VIIb 的某些實施例中，R 11a是是烷基（例如氘代烷基、甲基、乙基、丁基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基或二氟乙基）、烷氧基（例如氘代烷氧基、甲氧基、乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基）、烷硫基（例如甲硫基）、胺基（例如二甲基胺基）、羥基、鹵素（例如氟或氯）、氰基、雜環基（例如氮雜環丁基）和羥基。在式 VIIa或VIIb 的某些較佳實施例中，R 11a是二氟甲基。
在某些實施例中，該化合物選自表1所列的化合物或是其藥學上可接受的鹽： 表1：本發明的多種示例性化合物
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88 89 90
91 92 93
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97 98 99
100 101 102
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109 110 111
112 113 114
115 116 117
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139 140 141
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本文公開的該多個化合物中的一些也可以以多個互變異構形式存在。此類形式雖然未在本文所述的該多個式中明確指出，但旨在包括在本發明的該範圍內。
本發明還包括本發明的化合物的所有合適的同位素變體。本發明的化合物的一同位素變體被定義為其中至少一個原子被具有相同原子序數但一原子質量不同於通常或主要在自然界中發現的該原子質量的一原子替代的原子。可以結合到本發明的化合物中的多種同位素的多個示例分別包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的多種同位素，例如 2H（氘）、 3H（氚）、 11C、 13C、 14C、 15N、 17O、 18O、 32P、 33P、 33S、 34S、 35S、 36S、 18F、 36Cl、 82Br、 123I、 124I、 129I和 131I。因此，除非另有說明，否則「氫」或「H」的表述應理解為包括 1H（氕）、 2H（氘）和 3H（氚）。本發明的化合物的某些同位素變體，例如其中併入一種或多種放射性同位素如 3H或 14C的那些，可用於藥物及/或底物組織分佈研究。氚化同位素和碳-14，即 14C同位素因其易於製備和可檢測性而特別較佳。此外，用諸如氘的多種同位素取代可以提供某些治療優勢，這些優勢源於更高的代謝穩定性，例如增加的體內半衰期或減少的劑量需求，因此在一些情況下可能是較佳的。此類變體還可能具有多個有利的光學特性，例如，由於該較重的同位素導致多個振動模式發生多個變化。本發明的化合物的多種同位素變體通常可透過該發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的多種常規程序製備，例如透過該多種說明性方法或者使用多種合適試劑的多種適當同位素變體透過下文該多個示例中描述的該多種製備。
在另一方面，本發明提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包括本文公開的化合物及藥學上可接受的賦形劑。
在又一方面，本發明提供治療一受試者中一TACC介導的疾病或病症的多種方法，該等方法包括向該受試者施用本文公開的化合物或是其藥學上可接受的鹽。
在又一方面，本發明提供治療一受試者中以TACC失調為特徵的一疾病或病症的多種方法，該等方法包括向該受試者施用本文公開的化合物或是其藥學上可接受的鹽。
在某些實施例中，該TACC是TACC1。在其他多個實施例中，該TACC是TACC2。在其他多個較佳實施例中，該TACC是TACC3。
在某些實施例中，該TACC介導的疾病或病症是癌症。在某些實施例中，該癌症是乳腺癌、結腸癌、黑色素瘤癌、肺癌、中樞神經系統癌、卵巢癌、白血病、腎癌或前列腺癌。在某些實施例中，該癌症是乳腺癌、卵巢癌、食道癌、子宮內膜癌、前列腺癌、結腸癌、胰臟癌、頭頸癌或肺癌。
在又一方面，本發明提供治療一受試者中癌症的多種方法，該等方法包括向該受試者施用本文公開的化合物或是其藥學上可接受的鹽。在某些實施例中，該癌症是乳腺癌、結腸癌、黑色素瘤癌、肺癌、中樞神經系統癌、卵巢癌、白血病、腎癌或前列腺癌。在某些實施例中，該癌症是乳腺癌、卵巢癌、食道癌、子宮內膜癌、前列腺癌、結腸癌、胰臟癌、頭頸癌或肺癌。
多種醫藥組合物
本發明的該多種組合物和多種方法可用於治療一有需要的個體。在某些實施例中，該個體是一哺乳動物，例如一人類或一非人類哺乳動物。當施用於一動物，例如一人類時，該組合物或該化合物較佳地以一醫藥組合物施用，該醫藥組合物包括，例如本發明的化合物及藥學上可接受的載體。多種藥學上可接受的載體是本領域熟知的，並且包括，例如多種水性溶液如水或生理緩衝食鹽水或者其他多種溶劑或多種載劑如多種二醇類、甘油、油類如橄欖油或多種可注射的有機酯。在多個較佳實施例中，當此類醫藥組合物用於人類施用時，特別是用於多種侵入性施用途徑（即，繞過一上皮屏障的運輸或擴散的多種途徑，如注射或植入），該水溶液是無熱原的，或實質上無熱原的。可以選擇該多種賦形劑，例如以影響一試劑的延遲釋放或選擇性地靶向一種或多種細胞、組織或器官。該醫藥組合物可以是錠劑、膠囊劑（包括噴灑膠囊和明膠膠囊劑）、顆粒劑、用於復原的凍乾劑、粉末劑、溶液劑、糖漿劑、栓劑、注射劑等劑量單位形式。該組合物也可以存在於一經皮遞送系統中，例如一皮膚貼劑。該組合物也可以存在於適合局部施用的一溶液中，如一乳液劑、乳霜劑或軟膏劑。
藥學上可接受的載體可以包含多種生理學上可接受的試劑，其例如起到穩定、增加溶解度或增加化合物如本發明之化合物的該吸收的作用。此類生理學上可接受的試劑包括，例如多種碳水化合物，例如葡萄糖、蔗糖或多種葡聚醣、抗氧化劑，如抗壞血酸（ascorbic acid）或麩胱甘肽（glutathione）、多種螯合劑、多種低分子量蛋白質或其他多種穩定劑或多種賦形劑。藥學上可接受的載體，包括一生理學上可接受的試劑的該選擇取決於，例如該組合物的該施用途徑。該製劑或醫藥組合物可以是一自乳化藥物遞送系統或一自微乳化藥物遞送系統。該醫藥組合物（製劑）也可以是一脂質體或其他聚合物基質，其中可以摻入，例如本發明的化合物。例如，包含多種磷脂質或其他多種脂質的多種脂質體是多種無毒的、生理學上可接受的且可代謝的載體，其製備和施用相對簡單。
本文使用的該短語“藥學上可接受的”是指那些化合物、材料、組合物及/或劑型，它們在合理醫學判斷的該範圍內，適用於與人類和動物的該多種組織接觸而沒有過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與一合理的效益/風險比相稱。
本文使用的該短語“藥學上可接受的載體”是指藥學上可接受的材料、組合物或載劑，如一液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料。在與該製劑的其他多種成分相容並且對該患者無害的意義上，每種載體必須是“可接受的”。可用作多種藥學上可接受的載體的多種材料的一些示例包括：(1) 糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2) 澱粉類，如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；(3) 纖維素及其多種衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；(4) 粉狀黃蓍膠；(5) 麥芽；(6) 明膠；(7) 滑石；(8) 多種賦形劑，如可可脂和多種栓劑蠟；(9) 油類，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10) 二醇類，如丙二醇； (11) 多元醇類，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12) 酯類，如油酸乙酯（ethyl oleate）和月桂酸乙酯（ethyl laurate）；(13) 瓊脂；(14) 多種緩衝試劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15) 海藻酸；(16) 無熱原水；(17) 等滲鹽水；(18) 林格氏液（Ringer’s solution）；(19) 乙醇；(20) 多種磷酸鹽緩衝溶液；(21) 多種醫藥製劑中使用的其他多種無毒相容物質。
一醫藥組合物（製劑）可以透過多種施用途徑中的任何一種施用至一受試者，包括例如口服（例如，在多種水性或非水性溶液或多種懸浮液中的多種灌洗劑、多種錠劑、多種膠囊劑（包括多種噴灑膠囊和多種明膠膠囊劑）、多種大丸劑、多種粉劑、多種顆粒劑、用於該舌頭的多種糊劑）；通過該口腔黏膜吸收（例如，舌下）；皮下；經皮（例如，例如作為用於該皮膚的一貼劑）；和局部（例如，作為塗抹在該皮膚上的一乳霜劑、軟膏劑或噴霧劑）。該化合物也可以配製用於吸入。在某些實施例中，化合物可簡單地溶解或懸浮於無菌水中。多種合適的施用途徑和適用於其的多種組合物的多個細節可以在，例如第6,110,973號、第5,763,493號、第5,731,000號、第5,541,231號、第5,427,798號、第5,358,970號和第4,172,896號美國專利以及其中引用的多篇專利中找到。
該多種製劑可以方便地以單位劑型存在並且可以透過藥學領域眾所周知的任何方法製備。可與一載體材料組合以產生一單一劑型的活性成分的該用量將根據所治療的該宿主、該特定施用模式而變化。可以與一載體材料組合以產生一單一劑型的活性成分的該用量通常是產生一治療效果的該化合物的用量。通常，在百分之一百中，該用量範圍為活性成分的約1%至約99%，較佳約5%至約70%，最佳約10%至約30%。
製備這些製劑或組合物的多種方法包括將一活性化合物如本發明的化合物與該載體和任選的一種或多種輔助成分結合的該步驟。通常，透過將本發明的化合物與多種液體載體或細分的多種固體載體或二者均勻且密切地結合，然後如果需要，使該產品成型來製備該多種製劑。
適用於口服施用的本發明的多種製劑可以是多種膠囊劑（包括多種噴灑膠囊和多種明膠膠囊劑）、多種扁囊劑、多種丸劑、多種錠劑、多種口含錠（使用一調味基料，通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠）、凍乾劑、多種粉劑、多種顆粒劑的該形式 ，或作為在一水性或非水性液體中的一溶液或一懸浮液，或作為一水包油或油包水液體乳劑，或作為一酏劑或糖漿劑，或作為多種片劑（使用一惰性鹼， 例如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠）及/或作為多種漱口水等，每一種都含有一預定量的本發明的化合物作為一活性成分。多種組合物或多種化合物也可以作為一大丸劑、藥糖劑或糊劑施用。
為了製備口服施用的多種固體劑型（多種膠囊劑（包括多種噴灑膠囊和多種明膠膠囊劑）、多種錠劑、多種丸劑、多種糖衣錠、多種粉末劑、多種顆粒劑等），將該活性成分與一種或多種藥學上可接受的載體，如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣，及/或與以下任何物質混合：(1) 多種填充劑或多種增效劑，如多種澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸；(2) 多種黏合劑，如羧甲基纖維素、多種藻酸鹽、明膠、聚乙烯氫吡咯酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3) 多種保濕劑，如甘油；(4) 多種崩解劑，如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽和碳酸鈉；(5) 多種溶液阻滯劑，如石蠟；(6) 多種吸收促進劑，如多種四級銨化合物；(7) 多種潤濕劑，如十六醇和單硬脂酸甘油酯；(8) 多種吸收劑，如高嶺土和膨潤土；(9) 多種潤滑劑，如一滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、硫酸月桂酯鈉（sodium lauryl sulfate）和其多種混合物；(10) 多種複合劑，如多種改性和未改性的環糊精；(11) 多種著色劑。在多種膠囊劑（包括多種噴灑膠囊和多種明膠膠囊劑）、多種錠劑和多種丸劑的情況下，該多種醫藥組合物也可以包含多種緩衝試劑。 一相似類型的多種固體組合物也可用作多種軟和硬填充明膠膠囊劑中的多種填充劑，使用諸如乳糖或多種奶糖類以及高分子量聚乙二醇等多種賦形劑。
一錠劑可以透過壓製或模製製成，任選地與一種或多種輔助成分一起使用。多種壓製的錠劑可以使用黏合劑（例如明膠或羥丙基甲基纖維素）、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑（例如羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉）、表面活性劑或分散劑來製備。多種模壓的錠劑可以透過在一合適的機器中模壓用一惰性液體稀釋劑潤濕的該粉狀化合物的一混合物來製備。
該多種錠劑和該多種醫藥組合物的其他多種固體劑型，如多種糖衣錠、多種膠囊劑（包括多種噴灑膠囊和多種明膠膠囊劑）、多種丸劑和多種顆粒劑，可以任選地用多個包衣和多個外殼進行刻痕或製備，例如多個腸溶衣和該藥物配製領域熟知的其他多個包衣。它們也可以被配製以提供其中該活性成分的緩慢或受控釋放，例如使用多個不同比例的羥丙基甲基纖維素以提供所需的釋放曲線、其他多種聚合物基質、多種脂質體及/或多種微球。它們可以透過，例如通過一細菌截留過濾器過濾，或者透過在使用前立即加入可溶於無菌水的多種無菌固體組合物或一些其他無菌可注射介質的形式的多種滅菌劑來滅菌。這些組合物還可以任選地包含多種遮光劑，並且可以是它們僅或優選地在該胃腸道的某個部分釋放該活性成分的一組合物，任選地以一延遲的方式釋放。可以使用的多種包埋組合物的多個示例包括多種聚合物質和多種蠟。如果合適的話，該活性成分還可以與上述多種賦形劑中的一種或多種一起呈微囊化形式。
用於口服施用的多種液體劑型包括多種藥學上可接受的乳劑、用於復原的多種凍乾劑、多種微乳劑、多種溶液劑、多種懸浮液劑、多種糖漿劑和多種酏劑。除該活性成分外，該多種液體劑型可含有本領域常用的多種惰性稀釋劑，例如水或其他多種溶劑、多種環糊精及其多種衍生物、多種增溶劑和多種乳化劑，如乙醇、異丙醇、 碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油類（特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油）、甘油、四氫呋喃醇（tetrahydrofuryl alcohol）、聚乙二醇和失水山梨醇脂肪酸酯（fatty acid ester of sorbitan），以及前述的多種混合物。
除了多種惰性稀釋劑外，該多種口服組合物還可以包括多種佐劑，例如多種潤濕劑、多種乳化劑和多種助懸劑、多種甜味劑、多種調味劑、多種著色劑、多種芳香劑和多種防腐劑。
除該多種活性化合物外，多種懸浮液劑還可含有多種助懸劑，例如乙氧基化異硬脂醇（ethoxylated isostearyl alcohol）、聚氧乙烯山梨糖醇和失水山梨糖醇酯（polyoxyethylene sorbitol and sorbitan ester）、微晶纖維素、鋁金屬氫氧化物、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠及其多種混合物。
用於局部或經皮施用的多種劑型包括多種粉劑、多種噴霧劑、多種軟膏劑、多種糊劑、多種乳霜劑、多種乳液劑、多種凝膠劑、多種溶液劑、多種貼劑和多種吸入劑。該活性化合物可以在多個無菌條件下與藥學上可接受的載體以及可能需要的任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
除一活性化合物外，該多種軟膏劑、多種糊劑、多種乳霜劑和多種凝膠劑還可含有多種賦形劑，如多種動植物脂肪、油類、多種蠟、多種石蠟、澱粉、黃蓍膠、多種纖維素衍生物、聚乙二醇、多種聚矽氧、多種膨潤土、矽酸、滑石和氧化鋅，或其多種混合物。
除一活性化合物外，多種粉劑和多種噴霧劑還可以包含多種賦形劑，如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣和聚醯胺粉末，或這些物質的多種混合物。多種噴霧劑額外地可以包含多種慣用的推進劑，如多種氯氟烴（chlorofluorohydrocarbon）和多種揮發性未取代的烴，如丁烷和丙烷。
多種經皮貼劑具有將本發明的化合物受控遞送至身體的該額外優勢。此類劑型可以透過將該活性化合物溶解或分散在該適當的介質中來製備。多種吸收增強劑也可用於增加該化合物穿過該皮膚的該通量。這種通量的該速率可以透過提供一速率控制膜或將該化合物分散在一聚合物基質或凝膠中來控制。
本文所用的該短語“腸胃外施用”和“經腸胃外施用”是指腸內和局部施用以外的施用方式，通常透過注射，包括但不限於靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眼眶內、心內、皮內 、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蜘蛛膜下、脊椎內和胸骨內注射和輸注。適用於腸胃外施用的多種醫藥組合物包含一種或多種活性化合物與一種或多種藥學上可接受的無菌等滲水性或非水性溶液、分散體、懸浮液或乳劑或多種無菌粉末的組合，其可在使用前重新配製成多種無菌可注射溶液或分散體 ，其中可能含有多種抗氧化劑、多種緩衝劑、多種抑菌劑、使該製劑與該預期接受者的該血液等滲的多種溶質或多種助懸或增稠劑。
可用於本發明的該多種醫藥組合物的多種合適的水性和非水性載體的多個示例包括水、乙醇、多元醇類（如甘油、丙二醇、聚乙二醇等）和其多種合適的混合物、多種植物油，如橄欖油、及可注射的有機酯類，如油酸乙酯。適當的流動性可以透過，例如使用多種塗層材料如卵磷脂、透過在多種分散體的情況下保持所需的粒度以及透過使用多種表面活性劑來保持。
這些組合物還可以含有多種佐劑，如多種防腐劑、多種潤濕劑、多種乳化劑和多種分散劑。透過包含各種抗菌劑和抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯（paraben）、氯丁醇、苯酚山梨酸（phenol sorbic acid）等，可以確保防止多種微生物的作用。 還可能希望在該多種組合物中包含多種等滲劑，例如多種糖、氯化鈉等。此外，可透過包含延遲吸收的多種試劑如單硬脂酸鋁和明膠來延長該可注射藥物形式的吸收。
在一些情況下，為了延長一藥物的該效果，需要減緩皮下或肌肉內注射對該藥物的該吸收。這可以透過使用水溶性差的結晶或無定形材料的一液體懸浮液來實現。該藥物的該吸收速率則取決於其溶解速率，而該溶解速率又可能取決於晶體大小和結晶形式。替代地，一腸胃外施用藥物形式的延遲吸收是透過將該藥物溶解或懸浮在一油載劑中來實現。
多種可注射的貯存形式是透過在多種可生物降解的聚合物如聚乳糖-聚甘醇酸（polylactide-polyglycolide）中形成該多種主題化合物的多種微囊化基質來製備的。根據藥物與聚合物的該比例以及所用特定聚合物的該性質，可以控制藥物釋放的該速率。其他多種可生物降解聚合物的多個示例包括多種聚(原酯)（poly(orthoester)）和多種聚(酸酐)（poly(anhydride)）。多種貯存可注射製劑也可透過將該藥物包裹在與身體組織相容的多種脂質體或多種微乳劑中製備。
為了用於本發明的多種方法，多種活性化合物可以本身或作為一 醫藥組合物給予，該醫藥組合物含有，例如0.1至99.5%（更佳為0.5至90%）的活性成分以及藥學上可接受的載體。
引入的多種方法也可由多種可充電或可生物降解的裝置提供。近年來已經開發並在體內測試了各種緩釋聚合物裝置，以用於多種藥物，包括多種蛋白質生物藥物的該受控遞送。包括多種可生物降解和不可降解的聚合物的多種生物相容性聚合物（包括多種水凝膠）可用於形成一植入物，用於在一特定目標部位持續釋放化合物。
可以改變該多種醫藥組合物中該多種活性成分的多個實際劑量水平，以獲得對一特定患者、組合物和施用方式有效實現所需治療反應的該活性成分的一用量，而不會對該患者產生毒性。
該選擇的劑量水平將取決於多種因素，包括所用的該特定化合物或多種化合物的組合或其該酯、鹽或醯胺的該活性、該施用途徑、該施用時間、正在使用的該特定化合物的該排泄率、該治療的持續時間、其他多種藥物、與所使用的該特定化合物組合使用的多種化合物及/或多種材料、正在接受治療的該患者的該年齡、性別、體重、病況、一般健康狀況和既往病史、以及醫學領域眾所周知的多個類似因素。
具有本領域普通技術的一醫師或獸醫可以容易地確定和開出所需醫藥組合物的該治療有效量。例如，該醫師或獸醫可以以低於實現所期望的治療效果所需水平的多個水平開始該醫藥組合物或化合物的多個劑量，並逐漸增加該劑量直至實現所期望的效果。“治療有效量”是指足以引發所期望的治療效果的化合物的該濃度。通常理解，該化合物的該有效量將根據該受試者的該體重、性別、年齡和病史而變化。影響該有效量的其他多個因素可包括，但不限於該患者病況的該嚴重程度、所治療的該病症、該化合物的穩定性，以及如果需要，與本發明的該化合物一起施用的另一種類型的治療劑。可以透過多次施用來遞送一更大的總劑量。確定功效和劑量的多種方法是該發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的（Isselbacher 等人 (1996) 哈里森的內科醫學原理第 13 版（Harrison’s Principles of Internal Medicine 13 ed.）, 1814-1882，透過引用併入本文）。
通常，用於本發明的該多種組合物和多種方法的一活性化合物的一合適每日劑量將是有效產生一治療效果的最低劑量的該化合物的用量。這種一有效劑量通常將取決於上述多個因素。
如果需要，該活性化合物的該有效每日劑量可以作為一個、兩個、三個、四個、五個、六個或多個分劑量，在一天中以適當的多個間隔分開施用，任選地以多個單位劑量形式。在本發明的某些實施例中，該活性化合物可以每天施用兩次或三次。在多個較佳實施例中，該活性化合物將每天施用一次。
接受這種治療的該患者是任何有需要的動物，包括靈長類動物，尤其是人類；和其他多種哺乳動物，如馬、牛、豬、綿羊、貓和狗； 家禽；及一般的寵物。
在某些實施例中，本發明的多種化合物可以單獨使用或與另一種類型的治療劑聯合施用。
本發明包括本發明多種化合物的多種藥學上可接受的鹽在本發明的該多種組合物和多種方法中的用途。在某些實施例中，本發明預期的鹽類包括，但不限於烷基、二烷基、三烷基或四烷基銨鹽類。在某些實施例中，本發明預期的鹽類包括，但不限於 L-精胺酸、苯胺（benenthamine）、芐星（benzathine）、甜菜鹼（betaine）、氫氧化鈣、膽鹼、二甲基乙醇胺（deanol）、二乙醇胺（diethanolamine）、二乙胺（diethylamine）、2-(二乙基胺基)乙醇（2-(diethylamino)ethanol）、乙醇胺（ethanolamine）、乙二胺（ethylenediamine）、N -甲基葡萄糖胺（N-methylglucamine）、哈胺（hydrabamine）、1H-咪唑（1H-imidazole）、鋰、L-離胺酸、鎂、4-(2-羥乙基)嗎啉（4-(2-hydroxyethyl)morpholine）、哌嗪（piperazine）、鉀、1-(2-羥乙基)吡咯啶（1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidine）、鈉、三乙醇胺（triethanolamine）、三木甲胺（tromethamine）和鋅鹽類。在某些實施例中，本發明預期的鹽類包括，但不限於Na、Ca、K、Mg、Zn或其他金屬鹽類。在某些實施例中，1-羥基-2-萘甲酸（1-hydroxy-2-naphthoic acid）、2,2-二氯乙酸（2,2-dichloroacetic acid）、2-羥基乙磺酸（2-hydroxyethanesulfonic acid）、2-酮戊二酸（2-oxoglutaric acid）、4-乙醯胺基苯甲酸（4-acetamidobenzoic acid）、4-胺基水楊酸（4-aminosalicylic acid）、乙酸、己二酸（adipic acid）、L-抗壞血酸、L-天門冬胺酸（l-aspartic acid）、苯磺酸（benzenesulfonic acid）、苯甲酸（benzoic acid）、(+)-莰二酸（(+)-camphoric acid）、(+)-10-樟腦磺酸（(+)-camphor-10-sulfonic acid）、癸酸（capric acid；decanoic acid）、己酸（caproic acid；hexanoic acid）、辛酸（caprylic acid；octanoic acid）、碳酸、 肉桂酸、檸檬酸、環己基磺醯胺酸（cyclamic acid）、十二烷基硫酸（dodecylsulfuric acid）、1,2-乙二磺酸（ethane-1,2-disulfonic acid）、乙磺酸（ethanesulfonic acid）、甲酸（formic acid）、反丁烯二酸（fumaric acid）、半乳糖二酸（galactaric acid）、龍膽酸（gentisic acid）、d-葡庚糖酸（d-glucoheptonic acid）、d-葡萄糖酸（d-gluconic acid）、d-葡萄醣醛酸（d-glucuronic acid）、麩胺酸（glutamic acid） 、戊二酸（glutaric acid）、甘油磷酸（glycerophosphoric acid）、乙醇酸（glycolic acid）、馬尿酸（hippuric acid）、氫溴酸（hydrobromic acid）、鹽酸、異丁酸、乳酸、乳糖醛酸（lactobionic acid）、月桂酸（lauric acid）、順丁烯二酸（maleic acid）、L-蘋果酸（l-malic acid）、丙二酸（malonic acid）、苦杏仁酸（mandelic acid）、甲磺酸（methanesulfonic acid）、1,5-萘二磺酸（naphthalene-1,5-disulfonic acid）、2-萘磺酸（naphthalene-2-sulfonic acid）、菸酸（nicotinic acid）、硝酸、油酸（oleic acid）、草酸（oxalic acid）、棕櫚酸（palmitic acid）、雙羥萘酸（pamoic acid）、磷酸、丙酸（proprionic acid）、L-焦麩胺酸（l-pyroglutamic acid）、水楊酸（salicylic acid）、癸二酸（sebacic acid）、硬脂酸（stearic acid）、琥珀酸（succinic acid）、硫酸、L-酒石酸（l-tartaric acid）、硫氰酸（thiocyanic acid）、對甲苯磺酸（p-toluenesulfonic acid,）、三氟乙酸和十一碳烯酸（undecylenic acid）鹽類。
該藥學上可接受的酸加成鹽類還可以作為各種溶劑合物存在，如與水、甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺等的溶劑合物。也可以製備這些溶劑合物的多種混合物。這種溶劑合物的該來源可以來自結晶的該溶劑、製備或結晶該溶劑中固有的、或對這種溶劑是外來的。
多種潤濕劑、多種乳化劑和多種潤滑劑，例如硫酸月桂酯鈉和硬脂酸鎂，以及多種著色劑、多種脫模劑、多種塗層劑、多種甜味劑、多種調味劑和多種芳香劑、多種防腐劑和多種抗氧化劑也可以存在於該多種組合物中。
多種藥學上可接受的抗氧化劑的多個示例包括：(1) 多種水溶性抗氧化劑，如抗壞血酸、鹽酸半胱胺酸（cysteine hydrochloride）、硫酸氫鈉（sodium bisulfate）、偏二亞硫酸鈉（sodium metabisulfite）、亞硫酸鈉（sodium sulfite）等；(2) 多種油溶性抗氧化劑，如棕櫚酸抗壞血酯（ascorbyl palmitate）、丁基羥基茴香醚（butylated hydroxyanisole，BHA）、二丁基羥基甲苯（butylated hydroxytoluene，BHT）、卵磷脂、五倍子酸丙酯（propyl gallate）、α-生育酚（alpha-tocopherol）等；(3) 多種金屬螯合劑，如檸檬酸、乙二胺四乙酸（ethylenediamine tetraacetic acid，EDTA）、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
多個定義
除非本文另有定義，否則本申請中使用的多個科學和技術術語應具有本領域通常知識者通常理解的含義。通常，與本文所述的化學、細胞和組織培養、分子生物學、細胞和癌症生物學、神經生物學、神經化學、病毒學、免疫學、微生物學、藥理學、遺傳學及蛋白質和核酸化學相關的命名法和技術， 是本領域熟知和常用的那些。
除非另有說明，否則本發明的該多種方法和多種技術通常根據本領域熟知的多種常規方法以及如本說明書通篇引用和討論的各種一般和更具體的參考文獻中所述的那樣進行。參見例如 “神經科學原理（Principles of Neural Science）”, McGraw-Hill Medical, 紐約, 紐約州（2000 年）；Motulsky,“直觀生物統計學（Intuitive Biostatistics）”, Oxford University Press, Inc.（1995 年）；Lodish等人,“分子細胞生物學，第 4 版（Molecular Cell Biology, 4th ed.）, W. H. Freeman & Co., 紐約（2000 年）； Griffiths等人,“遺傳分析導論，第 7 版（Introduction to Genetic Analysis, 7th ed.）”, W. H. Freeman & Co., 紐約州（1999 年）；及Gilbert等人,“發育生物學，第 6 版（Developmental Biology, 6th ed.）”, Sinauer Associates, Inc., 桑德蘭, 馬薩諸塞州（2000 年）。
除非本文另有定義，否則本文使用的多個化學術語是根據本領域的常規用法使用的，例如“McGraw-Hill 化學術語詞典（The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms）”, Parker S., Ed., McGraw-Hill, 舊金山, 加利福尼亞州（1985年）。
上述的所有內容以及本申請中提及的任何其他出版物、專利和公開的專利申請案均通過引用具體併入本文。在衝突的情況下，以本說明書，包括其具體定義為準。
本文使用的該術語“試劑（agent）”用於表示化合物（如一有機或無機化合物、多種化合物的一混合物）、一生物大分子（如一核酸、一抗體，包括其部分以及人源化的、 多種嵌合和人類抗體、及多種單株抗體、一蛋白質或其部分，例如一肽、一脂質、一碳水化合物），或由多種生物材料如細菌、植物、真菌或動物（特別是哺乳動物）細胞或組織製成的一提取物。多種試劑包括，例如結構已知的試劑和結構未知的試劑。
一“患者”、“受試者”或“個體”可互換使用，指一人類或一非人類動物。這些術語包括哺乳動物，如人類、靈長類動物、家畜動物（包括牛、豬等）、伴侶動物（如犬科動物、貓科動物等）和囓齒動物（如小鼠和大鼠）。
“治療（treating）”一病況或患者是指採取多個步驟，以獲得有益或期望的多個結果，包括多個臨床結果。有益或期望的多個臨床結果可包括，但不限於減輕或改善一種或多種症狀或病況、減輕疾病的程度、穩定（即，不惡化）疾病狀態、預防疾病的傳播、延遲或減緩疾病進展、改善或緩和疾病狀態、以及緩解（部分或全部），無論是可檢測到還是不可檢測到的。“治療”還可以指與不接受治療的預期生存相比延長的生存。
該術語“預防（preventing）”是本領域公認的，並且當用於與諸如一局部復發（例如疼痛）、諸如癌症的一疾病、諸如心力衰竭的一綜合症或任何其他醫學狀況的一病況相關時，是本領域熟知的，並且包括施用一組合物，其相對於未接受該組合物的一受試者，降低一受試者中一醫學狀況的多種症狀的頻率或延遲其發作。因此，癌症的預防包括，例如相對於一未治療的對照群體，減少接受一預防性治療的多位患者的一群體中可檢測到的多個癌性生長的數量，及/或相對於一未治療的對照群體，延遲一治療群體中可檢測到的多個癌性生長的出現 ，例如透過統計上及/或臨床上顯著的量。
可以使用本領域通常知識者已知的多種方法中的一種將一物質、一化合物或一試劑“施用（administering或administration of）”至一受試者。例如，一化合物或一試劑可以靜脈內、動脈、皮內、肌肉內、腹膜內、皮下、眼部、舌下、口服（透過攝取）、鼻內（透過吸入）、脊椎內、腦內和經皮（透過吸收， 例如通過一皮膚導管）施用。化合物或試劑也可以適當地透過多種可充電或可生物降解的聚合物裝置或其他多種裝置引入，例如多種貼劑和多種泵，或多種製劑，其提供該化合物或該試劑的該延長、緩慢或控制釋放。也可以，例如一次、多次及/或在一個或多個延長的時期內進行施用。
向一受試者施用一物質、一化合物或一試劑的多種適當方法也將取決於，例如該受試者的該年齡及/或該身體狀況以及該化合物或試劑的該多個化學和生物學特性（例如溶解度、 消化率、生物利用度、穩定性和毒性）。在一些實施例中，將一化合物或一試劑口服施用，例如，透過攝取施用至一受試者。在一些實施例中，該口服施用的化合物或試劑在一延長釋放或緩慢釋放製劑中，或者使用用於此類緩慢或延長釋放的一裝置施用。
如本文所用，該短語“聯合施用（conjoint administration）”是指兩種或多種不同治療劑的任何施用形式，使得該第二種試劑在先前施用的治療劑在體內仍然有效時施用（例如該兩種試劑對該患者同時有效，這可能包括該兩種試劑的協同作用）。例如，多種不同的治療化合物可以在相同的製劑中或在不同的製劑中同時或依序施用。因此，接受這種治療的一個體可以受益於多種不同治療劑的一聯合效果。
一藥物或一試劑的“治療有效量（therapeutically effective amount）”或“治療有效劑量（therapeutically effective dose）”是對一受試者施用後具有該預期治療效果的一藥物或一試劑的一用量。該完全的治療效果不一定透過一次劑量的施用而出現，並且可能僅在一系列劑量的施用之後出現。因此，可以在一次或多次施用中施用一治療有效量。一受試者所需的該精確有效量將取決於，例如該受試者的體型、健康和年齡，以及正在治療的該病況如癌症或骨髓增生不良症候群 （MDS）的該性質和程度。該技術人員可以透過常規實驗容易地確定一給定情況下的該有效量。
如本文所用，該術語“任選（optional）”或“任選地（optionally）”表示該隨後描述的事件或情況可能發生或可能不發生，並且該描述包括該事件或情況發生的多種情形以及不發生的多種情形。例如，“任選取代的烷基（optionally substituted alkyl）”是指該烷基可以被取代以及該烷基未被取代的情況。
應當理解，本領域具有普通知識者可以選擇本發明的該多種化合物的多個取代基和多個取代模式，以得到多種化學穩定的化合物，這些化合物可以容易地透過本領域已知的多種技術以及下面列出的那些方法從容易獲得的多種起始材料合成。如果一取代基本身被多於一個基團取代，應理解這些多個基團可以在相同的碳或不同的碳上，只要產生穩定的結構即可。
如本文所用，該術語“任選取代的（optionally substituted）”是指一給定結構中的一到六個氫基被一指定取代基取代，包括但不限於：羥基、羥烷基、烷氧基、鹵素、烷基、硝基，矽基、醯基、醯氧基、芳基、環烷基、雜環基、胺基、胺基烷基、氰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OCO-CH 2-O-烷基、-OP(O)(O-烷基) 2或-CH 2-OP(O)(O-烷基) 2。較佳地，“任選取代的”是指一給定結構中的一到四個氫基被上述該多個取代基取代。更佳地，一到三個氫基被如上所述的該多個取代基取代。應當理解，該取代基可以進一步被取代。
如本文所用，該術語“烷基”是指多個飽和脂肪族基團，包括但不限於C 1-C 10直鏈烷基或C 1-C 10支鏈烷基。較佳地，該“烷基”是指C 1-C 6直鏈烷基或C 1-C 6支鏈烷基。最佳地，該“烷基”是指C 1-C 4直鏈烷基或C 1-C 4支鏈烷基。“烷基”的多個示例包括，但不限於甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、新-戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、1-辛基、2-辛基、3-辛基或4-辛基等。該“烷基”可以任選地被取代。
該術語“醯基”是本領域公認的，並且是指由通式烴基C(O)- （hydrocarbylC(O)-），較佳烷基C(O)- （alkylC(O)-）表示的一基團。
該術語“醯基胺基”是本領域公認的並且是指被一醯基取代的一胺基，並且可以例如由式烴基C(O)NH-（hydrocarbylC(O)NH-）表示。
該術語“醯氧基”是本領域公認的，並且是指由通式烴基C(O)O-（hydrocarbylC(O)O-），較佳烷基C(O)O-（alkylC(O)O-）表示的一基團。
該術語“烷氧基”是指具有與其連接的一氧的一烷基。多個代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。
該術語“烷氧基烷基”是指被一烷氧基取代的一烷基，並且可以由通式烷基-O-烷基（alkyl-O-alkyl）表示。
該術語“烷基”是指多個飽和脂肪族基團，包括多個直鏈烷基、多個支鏈烷基、多個環烷基（脂環族）、多個烷基取代的環烷基和多個環烷基取代的烷基。在多個較佳實施例中，一直鏈或支鏈烷基在其主鏈中具有30個或更少的碳原子（例如直鏈為C 1-30，支鏈為C 3-30），更佳為20個或更少。
此外，在整個說明書、多個示例和多項請求項中使用的該術語“烷基”旨在包括多個未取代和取代的烷基，後者是指在該烴主鏈的一個或多個碳上具有替代一氫的多個取代基的多個烷基部分 ，包括多個鹵代烷基，如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等。
當與諸如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基的一化學部分結合使用時，該術語“C x-y”或“C x-C y”意在包括在該鏈中含有從x到y個碳的多個基團。C 0烷基表示該基團位於一末端位置的一氫，如果是內部則為一鍵結。例如，一C 1-6烷基在該鏈中含有一到六個碳原子。
如本文所用，該術語“烷基胺基”是指被至少一個烷基取代的一胺基。
如本文所用，該術語“烷硫基”是指被一烷基取代的一硫醇基，並且可以由通式烷基S-（alkylS-）表示。
如本文所用，該術語“醯胺基”是指一基團 ， 其中R 9和R 10各自獨立地代表一氫或烴基，或者R 9和R 10與它們所連接的該N原子一起構成在該環結構中具有4至8個原子的一雜環。
該術語“胺”和“胺基”是本領域公認的，並且是指未取代的和取代的胺類及其鹽類，例如可以由以下表示的一部分： 或 ， 其中R 9、R 10和R 10’各自獨立地表示一氫或一烴基，或者R 9和R 10與它們所連接的該N原子一起構成在該環結構中具有4至8個原子的一雜環。
如本文所用，該術語“胺基烷基”是指被一胺基取代的一烷基。
如本文所用，該術語“芳烷基”是指被一芳基取代的一烷基。
本文所用的該術語“芳基”包括取代或未取代的單環芳族基團，其中該環中的每一個原子都是碳。較佳地，該環是一5至7元環，更佳為一6元環。該術語“芳基”還包括具有兩個或多個環的多個多環系統，其中兩個或多個碳為兩個相鄰環所共有，其中該多個環中的至少一個是芳族的，例如其他多個環可以是多個環烷基、多個環烯基、 多個環炔基、多個芳基、多個雜芳基及/或多個雜環基。多個芳基包括苯、萘、菲、酚、苯胺等。
該術語“胺甲酸酯”是本領域公認的，並且指的是一基團 或 ， 其中R 9和R 10獨立地表示氫或一烴基。
如本文所用，該術語“碳環基烷基”是指被一碳環基團取代的一烷基。
該術語“碳環”包括5至7元單環和8至12元雙環。一雙環碳環的每一個環可選自飽和、不飽和和芳香環。碳環包括多個雙環分子，其中該兩個環之間共享一個、兩個或三個或者多個原子。該術語“稠合碳環”是指一雙環碳環，其中該環中的每一個與另一個環共享兩個相鄰原子。一稠合碳環的每一個環可選自飽和、不飽和和芳香環。在一示例性實施例中，一芳環，例如苯基可以與一飽和或不飽和環稠合，例如環己烷、環戊烷或環己烯。在化合價允許的情況下，多個飽和、不飽和和芳族雙環的任何組合都包括在碳環的該定義中。多個示例性“碳環”包括環戊烷、環己烷、雙環[2.2.1]庚烷（bicyclo[2.2.1]heptane）、1,5-環辛二烯（1,5-cyclooctadiene）、1,2,3,4-四氫萘（1,2,3,4-tetrahydronaphthalene）、雙環[4.2.0]辛-3-烯（bicyclo[4.2.0]oct-3-ene）、萘和金剛烷（adamantane）。多個示例性稠合碳環包括十氫萘（decalin）、萘、1,2,3,4-四氫萘、雙環[4.2.0]辛烷（bicyclo[4.2.0]octane）、4,5,6,7-四氫-1H-茚（4,5,6,7-tetrahydro-1H-indene）和雙環[4.1.0]庚-3- 烯（bicyclo[4.1.0]hept-3-ene）。多個“碳環”可以在能夠帶有一氫原子的任何一個或多個位置被取代。
如本文所用，該術語“碳環基烷基”是指被一碳環基團取代的一烷基。
該術語“碳酸鹽”是本領域公認的，並且是指一基團-OCO 2-。
如本文所用，該術語“羧基”是指由式-CO 2H表示的一基團。
該術語“環烷基”包括多個取代或未取代的非芳族單環結構，較佳為4至8元環，更佳為4至6元環。該術語“環烷基”還包括具有兩個或多個環的多個多環系統，其中兩個或多個碳為兩個相鄰環所共有，其中該多個環中的至少一個是環烷基，並且該取代基（例如R 100）連接到該環烷基環，例如其他多個環可以是多個環烷基、多個環烯基、多個環炔基、多個芳基、多個雜芳基及/或多個雜環基。多個雜芳基包括，例如吡咯（pyrrole）、呋喃（furan）、噻吩（thiophene）、咪唑（imidazole）、㗁唑（oxazole）、噻唑（thiazole）、吡唑（pyrazole）、吡啶（pyridine）、吡嗪（pyrazine）、噠嗪（pyridazine）、嘧啶（pyrimidine）、苯并二㗁烷（benzodioxane）、四氫喹啉（tetrahydroquinoline）等。
如本文所用，該術語“酯”是指一基團-C(O)OR 9，其中R 9代表一烴基。
如本文所用，該術語“醚”是指通過一氧與另一個烴基連接的一烴基。因此，一烴基的一醚取代基可以是烴基-O-（hydrocarbyl-O-）。醚可以是對稱的或不對稱的。醚類的多個示例包括，但不限於雜環-O-雜環（heterocycle-O-heterocycle）和芳基-O-雜環（aryl-O-heterocycle）。醚類包括多個“烷氧基烷基”基團，其可由通式烷基-O-烷基（alkyl-O-alkyl）表示。
本文所用的該術語“鹵素（halo和halogen）”是指鹵素，並且包括氯、氟、溴和碘。
如本文所用，該術語“雜芳烷基（hetaralkyl和heteroaralkyl）”是指被一雜芳基取代的一烷基。
該術語“雜芳基（heteroaryl和hetaryl）”包括多個取代或未取代的芳族單環結構，較佳為5至7元環，更佳為5至6元環，其多個環結構包括至少一個雜原子，較佳一至四個雜原子，更佳一或兩個雜原子。該術語“雜芳基”還包括具有兩個或多個環的多個多環系統，其中兩個或多個碳為兩個相鄰環所共有，其中多個環中的至少一個是雜芳族的，例如其他多個環可以是多個環烷基、多個環烯基、多個環炔基、多個芳基、多個雜芳基及/或多個雜環基。多個雜芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、㗁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪和嘧啶等。
如本文所用，該術語“雜原子”是指除碳或氫之外的任何元素的一原子。較佳的多個雜原子是氮、氧和硫。
如本文所用，該術語“雜環基烷基”是指被一雜環基團取代的一烷基。
該術語“雜環基（heterocyclyl）”、“雜環（heterocycle）”和“雜環的（heterocyclic）”是指多個取代或未取代的非芳族環結構，較佳為3至10元環，更佳為3至7元環，其多個環結構包括至少 一個雜原子，較佳一至四個雜原子，更佳一或兩個雜原子。該術語“雜環基”和“雜環的”還包括具有兩個或多個環的多個多環系統，其中兩個或多個碳為兩個相鄰環所共有，其中多個環中的至少一個是雜環的，例如其他多個環可以是多個環烷基、多個環烯基、多個環炔基、多個芳基、多個雜芳基及/或多個雜環基。多個雜環基包括，例如哌啶、哌嗪、吡咯烷、嗎啉、內酯、內醯胺等。
如本文所用，該術語“烴基”是指通過不具有一=O或=S取代基的一碳原子鍵合的一基團，並且通常具有至少一個碳-氫鍵和一主要碳主鏈，但是 可以任選地包括多個雜原子。因此，出於本申請的該多個目的，甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基甚至三氟甲基等多個基團被認為是烴基，但多個取代基如乙醯基（其在該連接碳上具有一=O 取代基）和乙氧基（其通過氧而不是碳連接）則不是。多個烴基包括，但不限於芳基、雜芳基、碳環、雜環、烷基、烯基、炔基及其多個組合。
如本文所用，該術語“羥烷基”是指被一羥基取代的一烷基。
當與一化學部分如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基結合使用時，該術語“低級（lower）”意在包括其中該取代基中有十個或更少原子，較佳六個或更少原子的多個基團。例如，一“低級烷基”是指包含十個或更少碳原子，較佳六個或更少碳原子的一烷基。在某些實施例中，本文定義的醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分別是低級醯基、低級醯氧基、低級烷基、低級烯基、低級炔基或低級烷氧基，無論它們單獨出現還是與其他多個取代基組合出現，例如在敘述中的羥烷基和芳烷基（在這種情況下，例如當計算該烷基取代基中的該多個碳原子時，不計算該芳基內的該多個原子）。
該術語“多環基（polycyclyl）”、“多環（polycycle）”和“多環的（polycyclic）”是指兩個或多個環（例如多個環烷基、多個環烯基、多個環炔基、多個芳基、多個雜芳基及/或多個雜環基），其中兩個或多個原子為兩個相鄰環所共有 ，例如該多個環是多個“稠合環”。 該多環的該多個環中的每一個可以是取代的或未取代的。在某些實施例中，該多環的每一個環在該環中包含3至10個原子，較佳5至7個。
該術語“硫酸鹽”是本領域公認的，並且是指該基團-OSO 3H或其藥學上可接受的鹽。
該術語“磺醯胺基”是本領域公認的，並且是指由以下通式表示的該基團： 或 ， 其中R 9和R 10獨立地代表氫或烴基。
該術語“亞碸”是本領域公認的，並且是指該基團-S(O)-。
該術語“磺酸鹽”是本領域公認的，並且是指該基團SO 3H或其藥學上可接受的鹽。
該術語“碸”是本領域公認的，並且是指該基團-S(O) 2-。
該術語“取代的”是指具有多個取代基替代該主鏈的一個或多個碳上的一氫的多個部分。應當理解，“取代（substitution）”或“取代為（substituted with）”包括隱含的條件，即此類取代與該取代原子和該取代基的允許價數一致，並且該取代產生一穩定的化合物，例如其不會自發地發生重排、環化、消除等轉化。如本文所用，預期該術語“取代的”包括多種有機化合物的所有允許的取代基。在一廣泛的方面，該多個允許的取代基包括多種有機化合物的多個非環狀和環狀、支鏈和非支鏈、碳環和雜環、芳族和非芳族取代基。對於多種合適的有機化合物，該多個允許的取代基可以是一個或多個並且相同或不同。為了本發明的多個目的，諸如氮的該多個雜原子可以具有多個氫取代基及/或滿足該多個雜原子價數的本文所述的多種有機化合物的任何允許的取代基。多個取代基可包括本文所述的任何取代基，例如一鹵素、一羥基、一羰基（例如一羧基、一烷氧基羰基、一甲醯基（formyl）或一醯基）、一硫代羰基（thiocarbonyl）（例如一硫酯、一硫代乙酸鹽（thioacetate）或一硫代甲酸鹽（thioformate））、一烷氧基、一磷氧基、一磷酸鹽（phosphate）、一膦酸鹽（phosphonate）、一次磷酸鹽（phosphinate）、一胺基、一醯胺基、一脒（amidine）、一亞胺（imine）、一氰基、一硝基、一疊氮基、一氫硫基（sulfhydryl）、一烷硫基、一硫酸鹽、一磺酸鹽， 一胺磺醯基（sulfamoyl）、一磺醯胺基、一碸基、一雜環基、一芳烷基或一芳族或雜芳族部分。本領域具有普通知識者將理解，如果合適的話，該烴鏈上該取代的多個部分本身可以被取代。
如本文所用，該術語“硫代烷基”是指被一硫醇基取代的一烷基。
如本文所用，該術語“硫酯”是指一基團-C(O)SR 9或-SC(O)R 9，其中R 9代表一烴基。
如本文所用，該術語“硫醚（thioether）”等同於一醚，其中該氧被一硫取代。
該術語“尿素（urea）”是本領域公認的，並且可以由以下通式表示： ， 其中R 9和R 10獨立地代表氫或一烴基。
如本文所用的該術語“調節（modulate）”包括一功能或活性（如細胞增殖）的該抑制或遏止以及一功能或活性的該增強。
該短語“藥學上可接受的”是本領域公認的。在某些實施例中，該術語包括多種組合物、多種賦形劑、多種佐劑、多種聚合物和其他多種材料及/或多種劑型，它們在合理醫學判斷的該範圍內，適用於與人類和動物的該多種組織接觸而沒有過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與一合理的效益/風險比相稱。
本文使用的“藥學上可接受的鹽”或“鹽”是指適用於或與多位患者治療相容的一酸加成鹽或一鹼加成鹽。
本文所用的該術語“藥學上可接受的酸加成鹽”是指由式I表示的任何鹼化合物的任何無毒有機或無機鹽。形成合適鹽類的說明性無機酸類包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，以及諸如正磷酸一氫鈉（sodium monohydrogen orthophosphate）、硫酸氫鉀等金屬鹽類。形成合適鹽類的說明性有機酸類包括單羧酸、二羧酸和三羧酸如乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、苯甲酸、苯乙酸（phenylacetic acid）、肉桂酸和水楊酸，以及諸如對甲苯磺酸和甲磺酸等磺酸類。可以形成單酸鹽或二酸鹽，並且此類鹽可以以一水合、溶劑化或實質上無水的形式存在。通常，式I的多種化合物的該酸加成鹽類更易溶於水和各種親水性有機溶劑，並且與其多個游離鹼形式相比通常表現出多個更高的熔點。該合適鹽的該選擇將是本領域具有通常知識者已知的。可以使用其他非藥學上可接受的鹽類，例如草酸鹽類（oxalate），例如於實驗室使用的式I的多種化合物的分離，或隨後轉化為藥學上可接受的酸加成鹽。
本文所用的該術語“藥學上可接受的鹼加成鹽”是指由式I表示的任何酸化合物或其多個中間體中任一個的任何無毒有機或無機鹼加成鹽。形成合適鹽類的說明性無機鹼類包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂或氫氧化鋇。形成合適鹽類的說明性有機鹼類包括脂肪族、脂環族或芳族的有機胺類，如甲胺、三甲胺和甲吡啶（picoline）或氨。該合適鹽的該選擇將是本領域具有通常知識者已知的。
許多可用於本發明的多種方法和多種組合物的該多種化合物在其結構中具有至少一個立體異構中心。此立體異構中心可以以一 R 或 S 構型存在，所述 R 和 S 符號用於對應於Pure Appl. Chem. (1976), 45, 11-30中描述的該多個規則。 本發明涵蓋該多種化合物、鹽類、多種前藥或其多種混合物（包括所有可能的立體異構體的混合物）的所有立體異構形式，如鏡像異構和非鏡像異構形式。參見，例如WO 01/062726。
此外，某些含有多個烯基的化合物可能以 Z（zusammen）或 E（entgegen）異構體存在。在每一種情況下，本發明包括混合物和單獨的單個異構體。
“前藥”或“藥學上可接受的前藥”是指在施用後在該宿主中代謝，例如水解或氧化，以形成本發明的該化合物（例如式I的多種化合物）的化合物。多種前藥的多個典型示例包括在該活性化合物的一功能部分上具有多個生物不穩定或可裂解（保護）基團的多種化合物。多種前藥包括可以被氧化、還原、胺基化、去胺基化、羥基化、去羥基化、水解、去水解、烷基化、去烷基化、醯基化、去醯基化、磷酸化或去磷酸化以產生該活性化合物的多種化合物。在第6,875,751號、第7,585,851號和第7,964,580號美國專利中公開了使用酯或胺基磷酸酯作為多種生物不穩定或可裂解（保護）基團的多種前藥的多個示例，這些專利的公開內容通過引用併入本文。本發明的該多種前藥被代謝以產生式I的化合物。本發明在其範圍內包括本文描述的該多種化合物的多種前藥。用於選擇和製備多種合適的前藥的多種常規程序描述於，例如“前藥設計（Design of Prodrugs）”Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985。
如本文所用的該短語“藥學上可接受的載體”是指藥學上可接受的材料、組合物或載劑，如一液體或固體過濾器、稀釋劑、賦形劑、溶劑或可用於配製用於藥物或治療用途的一藥物的包封材料。
如本文所用的該術語“溶解度對數（Log of solubility）”、“LogS”或“logS”在本領域中用於量化化合物的該水性溶解度。化合物的該水性溶解度顯著影響其吸收和分佈特性。溶解度低通常伴隨著吸收不良。LogS值是以莫耳/升（mol/liter）測量的該溶解度的一單位剝離對數（以 10 為底）。
多個示例
下面的多個代表性示例旨在幫助說明本發明，而不是為了也不應解釋為限制本發明的該範圍。事實上，除了本文所示和描述的之外，根據本文件的全部內容，包括後面的該多個示例及對本文引用的該科學和專利文獻的參考，本發明的各種修改及其許多進一步的實施例對於本領域具有普通知識者將變得顯而易見。還應當理解，那些引用的參考文獻的內容通過引用併入本文，以幫助說明本領域的現狀。以下多個示例包含重要的附加信息、示例和指導，它們可以在其各種實施例及其多個等同物中適用於本發明的實踐。
示例1：本發明的多種示例性化合物的合成
一般程序A
一般程序B
一般程序C
D的多個代表性示例： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
E的多個代表性示例： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
2-((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)嘧啶-4-胺（2-((2R,6S)-2,6-dimethylmorpholino)pyrimidin-4-amine）的合成
異丙醇（IPA；40 mL）中的化合物2-氯嘧啶-4-胺（2-chloropyrimidin-4-amine；2.0 g, 15.4 mmol, 1.0 eq）、化合物(2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉（(2 R,6 S)-2,6-dimethylmorpholine；5.33 g, 46.3 mmol, 3.0 eq）和N,N-二異丙基乙基胺（DIEA；10.0 g, 77.0 mmol，5.0 eq）在 N 2下於80°C攪拌16小時。減壓濃縮該反應。將該殘餘物在乙酸乙酯（90 mL）和水（150 mL）之間分配。該分離的有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉（Na 2SO 4）乾燥並蒸發至乾。該殘餘物透過管柱層析法（column chromatography；石油醚（PE）:乙酸乙酯（EA）=5:1至二氯甲烷（DCM）:甲醇（MeOH）=40:1）純化，以得到2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)嘧啶-4-胺（3.1 g， 97%），為一白色固體。LCMS: 209.03 [M+1] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.76 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.49 – 4.36 (m, 2H), 3.61 (ddd, J = 10.5, 6.3, 2.5 Hz, 2H), 3.38 (s, 1H), 2.48 (dd, J = 13.2, 10.7 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。
2-((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-胺（2-((2R,6S)-2,6-dimethylmorpholino)-5-fluoropyrimidin-4-amine）的合成
向IPA（500 mL）中化合物 2-氯-5-氟嘧啶-4-胺（2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-amine；50 g, 338.9 mmol, 1.0 eq.）、化合物 (2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉（78 g, 667.8 mmol, 2.0 eq）的一溶液加入 DIEA（87.6 g, 667.8 mmol, 2.0 eq.）， 並將該反應混合物在80°C下攪拌16小時。減壓濃縮所得的混合物。該殘餘物透過矽膠管柱層析法（silica gel chromatography）純化，用PE: 乙酸乙酯（EtOAc）=20:1洗脫，以得到2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-胺（47 g，61%），為一白色固體。LCMS: 227.12 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.76 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 6.83 (s, 2H), 4.28 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.46 (dd, J= 7.9, 6.3 Hz, 2H), 2.32 (dd, J= 12.7, 10.9 Hz, 2H), 1.07 (d, J= 6.2 Hz, 6H)。
2-((2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-胺（2-((2S,6S)-2,6-dimethylmorpholino)-5-fluoropyrimidin-4-amine）的合成
向IPA（3 mL）中化合物 2-氯-5-氟嘧啶-4-胺（2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-amine；325 mg, 2.2 mmol, 1.5 eq）和化合物 (2 S,6 S)-2,6-二甲基嗎啉（(2 S,6 S)-2,6-dimethylmorpholine；170 mg, 1.47 mmol, 1.0 eq）的一溶液加入 DIEA（569 mg, 4.4 mmol, 2.0 eq）。將該反應混合物在80°C下攪拌16小時。減壓濃縮所得的混合物。 使用 DCM/MeOH=40/1 透過製備型薄層層析法（Prep-TLC） 純化該殘餘物，以得到 2-((2 S,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-胺（92 mg，18%），為一白色固體。LCMS: 227.10 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 3.96 – 3.83 (m, 2H), 3.61 (dd, J = 12.9, 3.2 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 12.9, 6.2 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
2-((2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-胺（2-((2R,6R)-2,6-dimethylmorpholino)-5-fluoropyrimidin-4-amine）的合成
向IPA（4 mL）中化合物 2-氯-5-氟嘧啶-4-胺（2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-amine；200 mg, 1.36 mmol, 1.0 eq）和化合物 (2 R,6 R)-2,6-二甲基嗎啉（(2 R,6 R)-2,6-dimethylmorpholine；391 mg, 3.40 mmol, 2.5 eq）的一溶液加入 DIEA（526 mg, 4.08 mmol, 3.0 eq）。將該反應混合物在80°C下攪拌16小時。減壓濃縮該混合物。 該殘餘物透過矽膠管柱層析法純化，用（DCM/MeOH/ NH 3 .H 2O=50/1/0.5）洗脫，以得到2-((2 R,6 R)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-胺（70 mg，白色固體）。LC-MS: 227.12[M+1] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.77 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 2H), 3.92 (td, J = 6.3, 3.5 Hz, 2H), 3.63 (dd, J = 12.9, 3.3 Hz, 2H), 3.26 (dd, J = 12.9, 6.2 Hz, 2H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
5-氟-2-（吡咯烷-1-基）嘧啶-4-胺（5-fluoro-2-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-amine）的合成
向IPA（4 mL）中2-氯-5-氟嘧啶-4-胺（2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-amine；200 mg, 1.36 mmol, 1.0 eq）的一溶液加入吡咯烷（290 mg, 4.08 mmol, 3.0 eq）和DIEA（526 mg, 4.08 mmol, 3.0 eq）。將該反應混合物在80°C下攪拌16小時。減壓濃縮該混合物。該殘餘物透過矽膠管柱層析法純化，用（PE/EA=1/1）洗脫，以得到5-氟-2-（吡咯烷-1-基）嘧啶-4-胺（230 mg，白色固體）。LC-MS: 183.1[M+1] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.75 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 3.35 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 1.84 (t, J = 6.6 Hz, 4H)。
2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)-5-氟嘧啶-4-胺（2-(2-oxa-5-azabicyclo[4.1.0]heptan-5-yl)-5-fluoropyrimidin-4-amine）的合成
步驟a：在室溫下向DCM（3 mL）中2-氯-5-氟嘧啶-4-胺（2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-amine；300 mg, 2.03 mmol, 1.0 eq）、二碳酸二叔丁酯在（Boc 2O；1.77 g, 8.13 mmol 4.0 eq）和三乙胺（TEA；821 mg, 8.13 mmol 4.0 eq）的一溶液加入4-二甲胺基吡啶（DMAP；12 mg, 0.10 mmol 0.05 eq）。將該反應混合物在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮所得的混合物。該殘餘物透過矽膠管柱層析法純化，用PE: EtOAc=100:1洗脫，以得到雙- N-叔丁氧羰基（bis- N-Boc）保護的化合物（600 mg， 85%），為一白色固體。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.49 (s, 1H), 1.44 (s, 18H)。
步驟b：向DIEA（3 mL）中bis- N-Boc保護的化合物（512 mg, 1.47 mmol, 1.0 eq）和2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚烷鹽酸鹽（2-oxa-5-azabicyclo[4.1.0]heptane hydrochloride；200 mg, 1.47 mmol, 1.0 eq）的一溶液加入。將該反應混合物在100°C下攪拌16小時。減壓濃縮所得的混合物。使用 PE/EA=3/1透過Prep-TLC純化該殘餘物，以得到該產物（110 mg，粗品），為一白色固體。LCMS: 411.35 [M+1] +。
步驟c：向二㗁烷（1 mL）中來自步驟b的bis-N-Boc產物（110 mg粗品, 0.268  mmol, 1.0 eq）的一溶液加入鹽酸/二㗁烷（4M，1 mL）。將該反應混合物在40°C下攪拌16小時。減壓濃縮所得的混合物。將該殘餘物在乙酸乙酯（50 mL）和飽和Na 2CO 3溶液（50 mL）之間分配。該分離的有機層經（Na 2SO 4或MgSO 4）乾燥並蒸發至乾。使用DCM/MeOH=40/1透過Prep-TLC純化該殘餘物，以得到2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)-5-氟嘧啶-4-胺（12 mg，21%），為一白色固體。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.85 – 3.65 (m, 3H), 3.40 (dt, J= 7.4, 4.4 Hz, 2H), 2.92 (td, J= 6.9, 5.0 Hz, 1H), 0.92 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 0.57 (ddd, J= 6.9, 4.8, 3.6 Hz, 1H)。
(2R,6S)-4-(4,6-二氟嘧啶-2-基)-2,6-二甲基嗎啉（(2R,6S)-4-(4,6-difluoropyrimidin-2-yl)-2,6-dimethylmorpholine）的合成
向乙腈（ACN；1 mL）中2,4,6-三氟嘧啶（2,4,6-trifluoropyrimidine；300 mg, 2.24 mmol, 1.0 eq）、碳酸鉀（K 2CO 3；619 mg, 4.48 mmol, 2.0 eq）的一溶液加入(2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉（258 mg, 2.24 mmol, 1.0 eq）。將該反應混合物在冰冷卻下攪拌超過10分鐘，並在室溫下再攪拌1小時。將該混合物在真空下濃縮以得到一殘餘物，將其透過矽膠管柱層析法純化，用（PE/EA = 100/1至50/1）洗脫，以得到(2 R,6 S)-4-(4,6-二氟嘧啶-2-基)-2,6-二甲基嗎啉（250 mg，49%），為一白色固體。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.68 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 4.43 (dd, J= 13.2, 1.3 Hz, 2H), 3.58 (m, J= 12.5, 6.2, 2.4 Hz, 2H), 2.61 (dd, J= 13.4, 10.8 Hz, 2H), 1.23 (d, J= 6.2 Hz, 6H)。
5-氯-N-(2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)嘧啶-4-基)噠嗪-3-胺（5-chloro-N-(2-((2 R,6 S)-2,6-dimethylmorpholino) pyrimidin-4-yl)pyridazin-3-amine）的合成
在室溫下N 2下向二㗁烷（10 mL）中2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)嘧啶-4-胺（2-((2 R,6 S)-2,6-dimethylmorpholino)pyrimidin-4-amine；700 mg, 3.36 mmol, 1.0 eq）、3,5-二氯噠嗪（3,5-dichloropyridazine；500 mg, 3.36 mmol, 1.0 eq）、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽（Xantphos；197 mg , 0.34 mmol , 0.1 eq）和碳酸銫（Cs 2CO 3；2.2 g,  6.72 mmol, 2.0 eq）的一溶液加入三(二亞苄基丙酮)二鈀（Pd 2(dba) 3；97 mg, 0.17 mmol, 0.05 eq）。然後將該反應混合物在N 2下於110°C攪拌16小時。減壓濃縮該反應混合物。將該殘餘物在乙酸乙酯（90 mL）和水（150 mL）之間分配。該分離的有機層用水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並蒸發至乾。該殘餘物透過管柱層析法（PE: EA=5:1至DCM: MeOH=40:1）純化，以得到5-氯-N-(2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)嘧啶-4-基)噠嗪-3-胺（200 mg，18.5%），為一黃色固體。LCMS:321.00 [M+1] +
5-氯-N-(2-((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)噠嗪-3-胺（5-chloro-N-(2-((2R,6S)-2,6-dimethylmorpholino)-5-fluoropyrimidin-4-yl)pyridazin-3-amine）的合成
在室溫下N 2下向甲苯（Tol.；500 mL）中2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-胺（2-((2 R,6 S)-2,6-dimethylmorpholino)-5-fluoropyrimidin-4-amine；35.5 g, 157.08 mmol, 1.0 eq）、3,5-二氯噠嗪（3,5-dichloropyridazine；35 g, 234.90 mmol, 1.5 eq）、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽（4.54 g, 7.85 mmol, 0.05 eq）和碳酸銫（153.5 g,  471.15 mmol, 3.0 eq）的一溶液加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（Pd(dppf)Cl 2；5.75 g, 7.86 mmol, 0.05 eq）。將該反應混合物在80°C下攪拌16小時。減壓濃縮該反應混合物。將該殘餘物在乙酸乙酯（500 mL）和水之間分配。該分離的有機層用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並蒸發至乾。該殘餘物透過矽膠管柱層析法純化，用PE: EtOAc=5:1洗脫，以得到5-氯-N-(2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)噠嗪-3-胺（29 g，55%），為一黃色固體。LCMS: 339.11 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.69 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.47 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.20 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 3.52 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 2.51 (s, 2H), 1.10 (d, J= 6.1 Hz, 6H)。
5-氯-N-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)噠嗪-3-胺（5-chloro-N-(2-((2S,6S)-2,6-dimethylmorpholino)-5-fluoropyrimidin-4-yl)pyridazin-3-amine）的合成
在室溫下N 2下向甲苯（3 mL）中2-((2 S,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-胺（92 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq）、3,5-二氯噠嗪（91 mg, 0.61 mmol, 1.5 eq）、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽（12 mg , 0.02 mmol , 0.05 eq）和碳酸銫（398 mg,  1.22 mmol, 3.0 eq）的一溶液加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（15 mg, 0.02 mmol, 0.05 eq）。然後將該反應混合物在N 2下於80°C攪拌16小時。減壓濃縮該反應混合物。將該殘餘物在乙酸乙酯（30 mL）和水（50 mL）之間分配。該分離的有機層用水洗滌，經（Na 2SO 4或MgSO 4）乾燥並蒸發至乾。用PE/EA=2/1透過Prep-TLC純化該殘餘物，以得到5-氯-N-(2-((2 S,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)噠嗪-3-胺（75 mg，54%），為一黃色固體。LCMS: 339.10 [M+1] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 1H), 9.06 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 4.01 – 3.91 (m, 2H), 3.67 (dd, J= 13.0, 3.3 Hz, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 1.10 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。
5-氯-N-(2-((2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)噠嗪-3-胺（5-chloro-N-(2-((2R,6R)-2,6-dimethylmorpholino)-5-fluoropyrimidin-4-yl)pyridazin-3-amine）的合成
向甲苯（4 mL）中2-((2 R,6 R)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-胺（70 mg, 0.31 mmol, 1.0 eq）的一溶液加入3,5-二氯噠嗪（46 mg, 0.31 mmol, 1.0 eq）、碳酸銫（202 mg, 0.62 mmol, 2.0 eq）、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽（18 mg, 0.031 mmol, 0.1 eq）和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（23 mg, 0.031 mmol, 0.1 eq）。將該反應混合物在N 2下於80°C攪拌16小時。將50 mL水倒入該混合物中並用乙酸乙酯（20 mL）提取3次，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。該殘餘物透過矽膠管柱層析法純化，用（PE/EA=2/1）洗脫，以得到5-氯- N-(2-((2 R,6 R)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)噠嗪-3-胺（50 mg）。LC-MS: 339.05 [M+1] +
5-氯-N-(5-氟-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)噠嗪-3-胺（5-chloro-N-(5-fluoro-2-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)pyridazin-3-amine）的合成
向甲苯（5 mL）中5-氟-2-（吡咯烷-1-基）嘧啶-4-胺（230 mg, 1.26 mmol, 1.0 eq）的一溶液加入3,5-二氯噠嗪（188 mg, 1.26 mmol, 1.0 eq）、碳酸銫（819 mg, 2.52 mmol, 2.0 eq）、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽（73 mg, 0.126 mmol, 0.1 eq）和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（92 mg, 0.126 mmol, 0.1 eq）。將該反應混合物在N 2下於80°C攪拌16小時。將50 mL水倒入該混合物中並用乙酸乙酯（20 mL）提取3次，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。該殘餘物透過矽膠管柱層析法純化，用（PE/EA=2/1）洗脫，以得到5-氯- N-(5-氟-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)噠嗪-3-胺（50 mg，粗品）。LC-MS: 295.00 [M+1] +。
N-(2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)-5-氟嘧啶-4-基)-5-氯噠嗪-3-胺（N-(2-(2-oxa-5-azabicyclo[4.1.0]heptan-5-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-5-chloropyridazin-3-amine）的合成
在室溫下向甲苯（3 mL）中2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)-5-氟嘧啶-4-胺（2-(2-oxa-5-azabicyclo[4.1.0]heptan-5-yl)-5-fluoropyrimidin-4-amine；12 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq）、3,5-二氯噠嗪（13 mg, 0.09 mmol, 1.5 eq）、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽（2 mg , 0.003 mmol , 0.05 eq）和碳酸銫（59 mg,  0.18 mmol, 3.0 eq）的一溶液加入 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（2 mg, 0.003 mmol, 0.05 eq）。然後將該反應混合物在N 2下於80°C攪拌16小時。減壓濃縮該反應混合物。將該殘餘物在乙酸乙酯（50 mL）和水之間分配。該分離的有機層用水洗滌，經（Na 2SO 4或MgSO 4）乾燥並蒸發至乾。用PE/EA=1/1透過Prep-TLC純化該殘餘物，以得到 N-(2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)-5-氟嘧啶-4-基)-5-氯噠嗪-3-胺（10 mg，54%），為一白色固體。LCMS: 323.07 [M+1] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.12 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 3.88 (m, 3H), 3.46 (m, J= 25.7 Hz, 2H), 2.88 (s, 1H), 1.08 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 0.66 (s, 1H)。
5-氯-N-(2-((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)-6-甲基噠嗪-3-胺（5-chloro-N-(2-((2R,6S)-2,6-dimethylmorpholino)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-6-methylpyridazin-3-amine）的合成
將甲苯（5 mL）中2-((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-胺（100 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq）、4,6-二氯-3-甲基噠嗪（4,6-dichloro-3-methylpyridazine；71 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq）、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽（35 mg, 0.044 mmol, 0.1 eq）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（56 mg, 0.044mmol, 0.1 eq）和碳酸銫（380 mg, 0.88 mmol, 2.0 eq）的該反應混合物在 N 2下於 110°C攪拌 16 小時。減壓濃縮該混合物。該殘餘物透過矽膠管柱層析法純化，用（PE/EA=7/1至4/1）洗脫，以得到5-氯- N-(2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)-6-甲基噠嗪-3-胺（70 mg，45%），為一白色固體。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.70 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 4.35 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.65 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
N-(2-((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)嘧啶-4-基)-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)噠嗪-3-胺（N-(2-((2R,6S)-2,6-dimethylmorpholino)pyrimidin-4-yl)-5-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)pyridazin-3-amine）-化合物3的和成
在室溫下N 2下向二㗁烷/水（5 mL/0.5 mL）中5-氯- N-(2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)嘧啶-4-基)噠嗪-3-胺（5-chloro- N-(2-((2 R,6 S)-2,6-dimethylmorpholino)pyrimidin-4-yl)pyridazin-3-amine；100 mg, 0.31 mmol, 1.0 eq）、(2-氟-4-甲氧基苯基)硼酸（(2-fluoro-4-methoxyphenyl)boronic acid；80 mg, 0.47 mmol, 1.5 eq）和碳酸鉀（86 mg,  0.62 mmol, 2.0 eq）的一溶液加入四(三苯基膦)鈀（Pd(PPh 3) 4(36 mg, 0.031 mmol, 0.1 eq）。然後將該反應混合物在N 2下於110°C攪拌16小時。減壓濃縮該反應混合物。將該殘餘物在乙酸乙酯（50 mL）和水（100 mL）之間分配。該分離的有機層用水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並蒸發至乾。透過管柱層析法（PE:EA=5:1至1:1）純化該殘餘物，以得到 N-(2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)嘧啶-4-基)-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)噠嗪-3-胺（70 mg，74.7%），為一棕色固體。LCMS: 411.05 [M+1] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.03 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.04 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, J= 13.0, 2.3 Hz, 1H), 6.17 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.65 – 3.57 (m, 2H), 2.59 – 2.49 (m, 2H), 1.17 (d, J= 6.2 Hz, 6H)。
5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉代)嘧啶-4-基)噠嗪-3-胺（5-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-N-(2-((2R,6S)-2,6-dimethylmorpholino)pyrimidin-4-yl)pyridazin-3-amine）-化合物20的合成
向二㗁烷/水（2 mL/0.2 mL）中5-氯- N-(2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)嘧啶-4-基)噠嗪-3-胺（75 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq）的一溶液加入(4-(二氟甲氧基)苯基)硼酸（(4-(difluoromethoxy)phenyl)boronic acid；80 mg, 0.46 mmol, 2.0 eq）、磷酸鉀（149 mg, 0.7 mmol, 3.0 eq）和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（17 mg, 0.023 mmol, 0.1 eq）。將該反應混合物在N 2下於110°C攪拌16小時。減壓濃縮該反應混合物。透過prep-TLC（PE/EA = 0/1）純化該殘餘物，以得到5-(4-(二氟甲氧基)苯基)- N-(2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉代)嘧啶-4-基)噠嗪-3-胺（68 mg, 68%）。LCMS: [M+1]: 429.10; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.12 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.10 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.94 (t, J= 73.6 Hz, 1H), 6.21 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.67 – 2.57 (m, 2H), 1.19 (d, J= 6.2 Hz, 6H)。
5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)噠嗪-3-胺（5-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-N-(2-((2R,6S)-2,6-dimethylmorpholino)-5-fluoropyrimidin-4-yl)pyridazin-3-amine）-化合物80的合成
在室溫下N 2下向二㗁烷/水（10:1，90 mL/10 mL）中5-氯- N-(2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)噠嗪-3-胺（9 g, 26.57 mmol, 1.0 eq）、(4-(二氟甲氧基)苯基)硼酸（9 g, 53.13 mmol, 2.0 eq）和磷酸鉀（16.9 g, 79.7 mmol, 3.0 eq）的一溶液加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（1.94 g, 2.66 mmol, 0.05 eq）。然後將該反應混合物在110°C下攪拌16小時。減壓濃縮該反應混合物。將該殘餘物在乙酸乙酯（90 mL）和水之間分配。該分離的有機層用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並蒸發至乾。該殘餘物透過矽膠管柱層析法純化，用PE: EtOAc=20:1洗脫，以得到5-(4-(二氟甲氧基)苯基)- N-(2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)噠嗪-3-胺（5.2 g, 44%），為一黃色固體。LCMS: 447.35 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.42 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.16 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.55 – 7.12 (m, 3H), 4.20 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 3.49 (t, 2H), 2.42 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 0.96 (d, J= 5.0 Hz, 6H)。
5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-((2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)噠嗪-3-胺（5-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-N-(2-((2S,6S)-2,6-dimethylmorpholino)-5-fluoropyrimidin-4-yl)pyridazin-3-amine）-化合物91的合成
在室溫下N 2下向二㗁烷/水（2 mL/0.2 mL）中5-氯- N-(2-((2 S,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)噠嗪-3-胺（75 mg, 0.22 mmol, 1.0 eq）、(4-(二氟甲氧基)苯基)硼酸（76 mg, 0.44 mmol, 2.0 eq）和磷酸鉀（141 mg,  0.66 mmol, 3.0 eq）的一溶液加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（16 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq）。然後將該反應混合物在N 2下於110°C攪拌16小時。減壓濃縮該反應混合物。將該殘餘物在乙酸乙酯（50 mL）和水（50 mL）之間分配。該分離的有機層用水洗滌，經（Na 2SO 4或MgSO 4）乾燥並蒸發至乾。用PE/EA=1/1透過Prep-TLC純化該殘餘物，以得到5-(4-(二氟甲氧基)苯基)- N-(2-((2 S,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)噠嗪-3-胺（63 mg，64%），為一黃色固體。LCMS: 447.35 [M+1] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.17 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.95 (t, J= 73.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.75 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 3.40 (dd, J= 12.8, 6.3 Hz, 2H), 1.11 (d, J= 6.3 Hz, 6H)。
5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-((2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)噠嗪-3-胺（5-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-N-(2-((2R,6R)-2,6-dimethylmorpholino)-5-fluoropyrimidin-4-yl)pyridazin-3-amine）-化合物90的合成
向甲苯/水（3 mL/1 mL）中5-氯- N-(2-((2 R,6 R)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)噠嗪-3-胺（50 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq）的一溶液加入(4-(二氟甲氧基)苯基)硼酸（43 mg, 0.23 mmol, 1.5 eq）、磷酸鉀（64 mg, 0.30 mmol, 2.0 eq）和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（11 mg, 0.015 mmol, 0.1 eq）。將該反應混合物在N 2下於110°C攪拌16小時。將50 mL水倒入該混合物中並用乙酸乙酯（15 mL）提取3次，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。該殘餘物透過矽膠管柱層析法純化，用（PE/EA=1/1）洗脫，以得到5-(4-(二氟甲氧基)苯基)- N-(2-((2 R,6 R)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)噠嗪-3-胺，為一黃色油（21 mg）。LC-MS: 447.20[M+1] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.16 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.81 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.89 – 7.81 (m, 2H), 7.33 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.97 (t, J= 73.5 Hz, 1H), 4.08 – 3.98 (m, 2H), 3.75 (dd, J= 12.9, 3.3 Hz, 2H), 3.40 (dd, J= 12.9, 6.5 Hz, 2H), 1.13 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。
5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(5-氟-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)噠嗪-3-胺（5-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-N-(5-fluoro-2-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)pyridazin-3-amine）-化合物104的合成
向甲苯/水（3 mL/1 mL）中5-氯- N-(5-氟-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)噠嗪-3-胺（50 mg, 0.17 mmol, 1.0 eq）的一溶液加入(4-(二氟甲氧基)苯基)硼酸（48 mg, 0.26 mmol, 1.5 eq）、磷酸鉀（72 mg, 0.0.34 mmol, 2.0 eq）和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（13 mg, 0.017 mmol, 0.1 eq）。將該反應混合物在N 2下於110°C攪拌16小時。將50 mL水倒入該混合物中並用乙酸乙酯（15 mL）提取3次，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。透過製備型高效能液相層析法（prep-HPLC）純化該殘餘物，以得到該化合物5-(4-(二氟甲氧基)苯基)- N-(5-氟-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)噠嗪-3-胺，為一黃色固體（5 mg）。LC-MS: 403.10[M+1] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.12 (dd, J = 17.1, 2.0 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 3.50 (s, 4H), 2.00 (dd, J = 7.8, 5.6 Hz, 4H)。
N-(2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)-5-氟嘧啶-4-基)-5-(4-(二氟甲氧基)苯基)噠嗪-3-胺（N-(2-(2-oxa-5-azabicyclo[4.1.0]heptan-5-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-5-(4-(difluoromethoxy)phenyl)pyridazin-3-amine）- 化合物103的合成
在室溫下向二㗁烷/水（1 mL/0.1 mL）中 N-(2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)-5-氟嘧啶-4-基)-5-氯噠嗪-3-胺（10 mg, 0.03 mmol, 1.0 eq）、(4-(二氟甲氧基)苯基)硼酸（10 mg, 0.06 mmol, 2.0 eq）和磷酸鉀（19 mg,  0.09 mmol, 3.0 eq）的一溶液加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（2 mg, 0.003 mmol, 0.1 eq）。然後將該反應混合物在N 2下於110°C攪拌16小時。減壓濃縮該反應混合物。將該殘餘物在乙酸乙酯（50 mL）和水之間分配。該分離的有機層經（Na 2SO 4或MgSO 4）乾燥並蒸發至乾。用PE/EA=1/1透過Prep-TLC純化該殘餘物，以得到 N-(2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)-5-氟嘧啶-4-基)-5-(4-(二氟甲氧基)苯基)噠嗪-3-胺（63 mg，64%），為一黃色固體。LCMS: 431.30 [M+1] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.09 (s, 2H), 8.12 (s, 2H), 7.62 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.59 (t, J= 72.9 Hz, 1H), 3.81 (d, J= 13.6 Hz, 3H), 3.51 (d, J= 27.5 Hz, 2H), 2.92 (s, 1H), 0.87 (s, 1H), 0.62 (s, 1H)。
5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉代)-5-氟嘧啶-4-基)-6-甲基噠嗪-3-胺（5-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-N-(2-((2R,6S)-2,6-dimethylmorpholino)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-6-methylpyridazin-3-amine）-化合物508的合成
向甲苯（4 mL）中5-氯-N-(2-((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)-6-甲基噠嗪-3-胺（70 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq）的一溶液加入(4-(二氟甲氧基)苯基)硼酸（38 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq）、磷酸鉀（85 mg, 0.40 mmol, 2.0 eq）和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（15 mg, 0.020 mmol, 0.1 eq）。將該反應混合物在N 2下於110°C攪拌16小時。用乙酸乙酯（20 mL）提取該混合物3次，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。該殘餘物透過矽膠管柱層析法純化，用（PE/EA=2/1）洗脫，以得到該化合物5-(4-(二氟甲氧基)苯基)- N-(2-((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉代)-5-氟嘧啶-4-基)-6-甲基噠嗪-3-胺（25 mg，27%），為一白色固體。LC-MS: 461.15 [M+1] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.56 (s, 1H),  8.03 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.60 – 3.47 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.44 (dd, J = 12.8, 10.8 Hz, 2H), 1.02 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。
5-(4-(二氟甲氧基)苯基)噠嗪-3-胺（5-(4-(difluoromethoxy)phenyl)pyridazin-3-amine）的合成
在室溫下N 2下向二㗁烷/水（20 mL/2 mL）中5-氯噠嗪-3-胺（5-chloropyridazin-3-amine；500 mg, 3.86 mmol, 1.0 eq）、(4-(二氟甲氧基)苯基)硼酸（1.45 g, 7.7 mmol, 2.0 eq）和磷酸鉀（2.46 g,  11.58 mmol, 3.0 eq）的一溶液加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（283 mg, 0.39 mmol, 0.1 eq）。然後將該反應混合物在N 2下於110°C攪拌16小時。減壓濃縮該反應混合物。將該殘餘物在乙酸乙酯（100 mL）和水（100 mL）之間分配。該分離的有機層用水洗滌，經（Na 2SO 4或MgSO 4）乾燥並蒸發至乾。該殘餘物透過矽膠層析法純化，用DCM/MeOH=80:1洗脫，以得到5-(4-(二氟甲氧基)苯基)噠嗪-3-胺（780 mg，85%），為一黃色固體。LCMS:237.07 [M+1] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.76 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.53 – 7.10 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 6.40 (s, 2H)。
5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-胺（5-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-2-methoxypyridin-3-amine）的合成
在N 2下向二㗁烷/水（8 mL/2 mL）中(4-(二氟甲氧基)苯基)硼酸（564 mg, 3.0 mmol, 1.0 eq）、5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺（5-bromo-2-methoxypyridin-3-amine；609 mg, 3.0 mmol, 1.0 eq）和磷酸鉀（1.27g, 6.0 mmol, 2.0 eq）的一溶液加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（220 mg, 0.3 mmol, 0.1 eq）。然後將該反應混合物在N 2下於110°C攪拌16小時。減壓濃縮該混合物。該殘餘物透過矽膠管柱層析法純化，用（PE/EA=6/1至4/1）洗脫，以得到5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-胺（800 mg，白色固體）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.74 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.52 – 7.45 (m, 2H), 7.17 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.53 (t, J= 73.9 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.87 (s, 2H)。
N-(2-溴吡啶-4-基)-5-(4-(二氟甲氧基)苯基)噠嗪-3-胺（N-(2-bromopyridin-4-yl)-5-(4-(difluoromethoxy)phenyl)pyridazin-3-amine）的合成
向甲苯（4 mL）中5-(4-(二氟甲氧基)苯基)噠嗪-3-胺（100 mg, 0.42 mmol, 1.0 eq）的一溶液加入2-溴-4-碘吡啶（2-bromo-4-iodopyridine；180 mg, 0.063 mmol, 1.5 eq）、碳酸銫（273 mg, 0.82 mmol, 2.0 eq）、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽（24 mg, 0.042 mmol, 0.1 eq）和三(二亞苄基丙酮)二鈀（39 mg, 0.042 mmol, 0.1 eq）。將該反應混合物在N 2下於100°C攪拌16小時。將50 mL水倒入該混合物中並用乙酸乙酯（20 mL）提取3次，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。該殘餘物透過矽膠管柱層析法純化，用（DCM/MeOH = 30/1）洗脫，以得到 N-(2-溴吡啶-4-基)-5-(4-(二氟甲氧基)苯基)噠嗪-3-胺（80 mg，黃色固體）。LC-MS: 393.00 [M+1] +
N-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-5-(4-(二氟甲氧基)苯基)噠嗪-3-胺（N-(2-chloro-5-fluoropyridin-4-yl)-5-(4-(difluoromethoxy)phenyl)pyridazin-3-amine）的合成
在室溫下N 2下向二㗁烷（2 mL）中化合物5-(4-(二氟甲氧基)苯基)噠嗪-3-胺（100 mg, 0.42 mmol, 1.0 eq）、4-溴-2-氯-5-氟吡啶（4-bromo-2-chloro-5-fluoropyridine；134 mg, 0.64 mmol, 1.5 eq）、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽（25 mg , 0.04 mmol , 0.1 eq）和碳酸銫（414 mg,  1.27 mmol, 3.0 eq）的一溶液加入三(二亞苄基丙酮)二鈀（39 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq）。然後將該反應混合物在80°C下攪拌16小時。減壓濃縮該反應混合物。將該殘餘物在乙酸乙酯（500 mL）和水之間分配。該分離的有機層用水洗滌，經（Na 2SO 4或MgSO 4）乾燥並蒸發至乾。用DCM/MeOH=20/1透過Prep-TLC純化該殘餘物，以得到 N-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-5-(4-(二氟甲氧基)苯基)噠嗪-3-胺（135 mg，87%），為一黃色固體。LCMS: 366.05 [M+1] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.84 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.78 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.94 – 7.81 (m, 3H), 7.56 – 7.15 (m, 3H)。
N-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-(4-(二氟甲氧基)苯基)噠嗪-3-胺（N-(6-chloro-3-fluoropyridin-2-yl)-5-(4-(difluoromethoxy)phenyl)pyridazin-3-amine）的合成
向甲苯（4 mL）中5-(4-(二氟甲氧基)苯基)噠嗪-3-胺（100 mg, 0.42 mmol, 1.0 eq）的一溶液加入2,6-二氯-3-氟吡啶（2,6-dichloro-3-fluoropyridine；105 mg, 0.42 mmol, 1.0 eq)）、碳酸銫（273 mg, 0.82 mmol, 2.0 eq）、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽（24 mg, 0.042 mmol, 0.1 eq）和三(二亞苄基丙酮)二鈀（39 mg, 0.042 mmol, 0.1 eq）。將該反應混合物在N 2下於100°C攪拌16小時。將50 mL水倒入該混合物中並用乙酸乙酯（20 mL）提取3次，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。該殘餘物透過矽膠管柱層析法純化，用（DCM/MeOH = 30/1）洗脫，以得到 N-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-(4-(二氟甲氧基)苯基)噠嗪-3-胺（100 mg，白色固體）。LC-MS: 367.00 [M+1] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ 10.28 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 – 7.10 (m, 4H)。
2-氯-N-(5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-胺（2-chloro-N-(5-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-2-methoxypyridin-3-yl)pyrimidin-4-amine）的合成
將DMSO（5 mL）中5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-胺（300 mg, 1.12 mmol, 1.0 eq）、2,4-二氯嘧啶（2,4-dichloropyrimidine；184 mg, 1.24 mmol, 1.1 eq）和DIEA（434 mg, 3.36 mmol, 3.0 eq）的該混合物在80°C下攪拌16小時。將該混合物倒入60 mL水中，並用乙酸乙酯（20 mL）提取3次，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。該殘餘物透過矽膠管柱層析法純化，用（PE/EA=3/1）洗脫，以得到2-氯-N-(5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-胺（150 mg）。LC-MS: 379.00 [M+1] +。
2-氯-N-(5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-4-胺（2-chloro-N-(5-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-2-methoxypyridin-3-yl)-5-fluoropyrimidin-4-amine）的合成
將DMSO（5 mL）中5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-胺（300 mg, 1.12 mmol, 1.0 eq）、2,4-二氯-5-氟嘧啶（2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine； 207 mg,1.24 mmol, 1.1 eq）和DIEA（434 mg, 3.36 mmol, 3.0 eq）的該混合物在80°C下攪拌16小時。將該混合物倒入60 mL水中，並用乙酸乙酯（20 mL）提取3次，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。該殘餘物透過矽膠管柱層析法純化，用（PE/EA=3/1）洗脫，以得到2-氯-N-(5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-4-胺（300 mg，粗品）。LC-MS: 397.00 [M+1] +。
5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)吡啶-4-基)噠嗪-3-胺（5-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-N-(2-((2R,6S)-2,6-dimethylmorpholino)pyridin-4-yl)pyridazin-3-amine）-化合物428的合成
向甲苯（4 mL）中 N-(2-溴吡啶-4-基)-5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-噠嗪-3-胺（ N-(2-bromopyridin-4-yl)-5-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-pyridazin-3-amine，80 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq）的一溶液加入(2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉（47 mg, 0.40 mmol, 2.0 eq）、碳酸銫（30 mg, 0.4 mmol, 2.0 eq）、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽（12 mg, 0.020 mmol, 0.1 eq）和三(二亞苄基丙酮)二鈀（18 mg, 0.020 mmol, 0.1 eq）。將該反應混合物在N 2下於100°C攪拌16小時。將50 mL水倒入該混合物中並用乙酸乙酯（20 mL）提取3次，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。透過prep-HPLC純化該殘餘物，以得到該化合物5-(4-(二氟甲氧基)苯基)- N-(2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)吡啶-4-基)噠嗪-3-胺（2.1 mg）。LC-MS: 428.30 [M+1] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.15 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (m, J = 81.4, 65.7 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.66 (s, 2H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟吡啶-4-基)噠嗪-3-胺（5-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-N-(2-((2R,6S)-2,6-dimethylmorpholino)-5-fluoropyridin-4-yl)pyridazin-3-amine）-化合物469的合成
向N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP，5 mL）中 N-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-5-(4-(二氟甲氧基)苯基)噠嗪-3-胺（ N-(2-chloro-5-fluoropyridin-4-yl)-5-(4-(difluoromethoxy)phenyl)pyridazin-3-amine，135 mg, 0.37 mmol, 1.0 eq）、化合物(2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉（85 mg, 0.74 mmol, 1.0 eq）的一溶液加入DIEA（143 mg, 1.11 mmol, 3.0 eq）。將該反應混合物在微波下於200°C攪拌2小時。將該反應混合物在乙酸乙酯（500 mL）和水之間分配。該分離的有機層用飽和鹽水洗滌，經（Na 2SO 4或MgSO 4）乾燥並蒸發至乾。用DCM/MeOH=40/1透過Prep-TLC純化該殘餘物，以得到5-(4-(二氟甲氧基)苯基)- N-(2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟吡啶-4-基)噠嗪-3-胺（6 mg，3.7%），為一白色固體。LCMS: 445.17 [M+1] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.29 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.87 (dd, J= 23.4, 5.9 Hz, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.32 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.94 (t, J= 73.5 Hz, 1H), 3.97 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.70 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.49 – 2.37 (m, 2H), 1.23 (d, J= 6.2 Hz, 6H)。
5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(6-((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)-3-氟吡啶-2-基)噠嗪-3-胺（5-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-N-(6-((2R,6S)-2,6-dimethylmorpholino)-3-fluoropyridin-2-yl)pyridazin-3-amine）-化合物223的合成
向 N-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-5-(4-(二氟甲氧基)苯基)噠嗪-3-胺（100 mg, 0.27 mmol, 1.0 eq）的一溶液加入(2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉（95 mg, 0.82 mmol, 3.0 eq），在NMP（4 mL）中加入DIEA（109 mg, 0.82 mmol, 3.0 eq）。將該反應混合物在微波下於200°C攪拌1小時。將50 mL水倒入該混合物中並用乙酸乙酯（20 mL）提取3次，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。透過prep-HPLC純化該殘餘物，以得到該化合物5-(4-(二氟甲氧基)苯基)- N-(6-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)-3-氟吡啶-2-基)噠嗪-3-胺（15 mg）。LC-MS: 446.20 [M+1] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.03 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 21.2, 9.2 Hz, 3H), 6.94 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.38 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.08 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
N-(5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)嘧啶-4-胺（N-(5-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-2-methoxypyridin-3-yl)-2-((2R,6S)-2,6-dimethylmorpholino)pyrimidin-4-amine）-化合物305的合成
向IPA（4 mL）中2-氯-N-(5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-胺（150 mg, 0.40 mmol, 1.0 eq）的一溶液加入(2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉（137 mg,1.20 mmol, 3.0 eq）、DIEA（154 mg,1.20 mmol, 3.0 eq）。然後將該反應混合物在N 2下於90°C下攪拌過夜。減壓濃縮該混合物。該殘餘物透過矽膠管柱層析法純化，用（PE/EA=5/1至2/1）洗脫，以得到 N-(5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)嘧啶-4-胺（50 mg，白色固體）。LC-MS: 458.15 [M+1] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.56 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.57 – 2.46 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。
5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-((2-((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2(1H)-酮（5-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-3-((2-((2R,6S)-2,6-dimethylmorpholino)pyrimidin-4-yl)amino)pyridin-2(1H)-one）-化合物 264的合成
向二甲基甲醯胺（DMF；1.5 mL）中 N-(5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)嘧啶-4-胺（50 mg, 0.109 mmol, 1.0 eq）的一溶液加入溴化鋰（95 mg, 1.090 mmol, 10.0 eq），然後將該反應混合物在N 2下於120°C下攪拌過夜。加入水（7 mL），並用乙酸乙酯（10 mL）提取3次，經Na 2SO 4乾燥。減壓濃縮該濾液。透過HPLC純化該殘餘物，以得到5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-((2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2(1H)-酮（5 mg，白色固體）。LC-MS: 444.20 [M+1] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.92 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.22 (dd, J= 16.5, 5.5 Hz, 3H), 6.84 (t, J= 70.2 Hz, 2H), 6.27 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 4.38 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 3.58 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 2.55 (dd, J= 13.0, 10.7 Hz, 2H), 1.11 (d, J= 6.2 Hz, 6H); 19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ -83.55,  δ -83.74。
N-(5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-胺（N-(5-(4-(difluoromethoxy) phenyl)-2-methoxypyridin-3-yl)-2-((2R,6S)-2,6-dimethylmorpholino)-5-fluoropyrimidin-4-amine）-化合物 387的合成
向IPA（4 mL）中2-氯- N-(5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-4-胺（300 mg, 0.76 mmol, 1.0 eq）的一溶液加入(2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉（261 mg, 2.27 mmol, 3.0 eq）和DIEA（93 mg, 2.27 mmol, 3.0 eq）。然後將該反應混合物在N 2下於90°C下攪拌過夜。減壓濃縮該混合物。該殘餘物透過矽膠管柱層析法純化，用（PE/EA=5/1至2/1）洗脫，以得到 N-(5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-胺（200 mg，白色固體）。LC-MS: 476.35 [M+1] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.01 (s, 1H), 7.98 (d, J= 17.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.20 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.53 (t, J= 73.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.60 (t, J= 11.7 Hz, 2H), 1.19 (d, J= 6.1 Hz, 6H)。
5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-((2-((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉代)-5-氟嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2(1H)-酮（5-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-3-((2-((2R,6S)-2,6-dimethylmorpholino)-5-fluoropyrimidin-4-yl)amino)pyridin-2(1H)-one）-化合物346的合成
向DMF（1.5 mL）中 N-(5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-胺（50 mg, 0.105 mmol, 1.0 eq）的一溶液加入溴化鋰（92 mg, 1.050 mmol, 10.0 eq），然後將該反應混合物在N 2下於120°C下攪拌過夜。加入水（7 mL），並用乙酸乙酯（10 mL）提取3次，經Na 2SO 4乾燥。減壓濃縮該殘餘物。透過TLC（DCM/MeOH= 20/1）純化該殘餘物，以得到5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-((2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉代)-5-氟嘧啶-4-基)胺基)吡啶-2(1H)-酮（7 mg，白色固體）。LC-MS: 462.10 [M+1] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.38 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.19 – 8.10 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 41.4, 32.7 Hz, 3H), 4.39 – 4.22 (m, 2H), 3.64 – 3.51 (m, 2H), 2.60 – 2.52 (m, 2H), 1.14 – 1.03 (m, 6H); 19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ -82.26,  δ -82.46, δ -169.61。
5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)-6-氟嘧啶-4-基)噠嗪-3-胺（5-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-N-(2-((2R,6S)-2,6-dimethylmorpholino)-6-fluoropyrimidin-4-yl)pyridazin-3-amine）-化合物131的合成
在0°C向DMF（1 mL）中5-(4-(二氟甲氧基)苯基)噠嗪-3-胺（52 mg, 0.22 mmol, 1.0 eq）的一溶液加入氫化鈉（13 mg, 0.33 mmol, 1.5eq）。將該混合物在0°C下攪拌0.5小時，然後加入DMF（0.5 mL）中 (2 R,6 S)-4-(4,6-二氟嘧啶-2-基)-2,6-二甲基嗎啉（50 mg, 0.26 mmol, 1.2 eq）。將該反應混合物在室溫下攪拌2小時。將30 mL水倒入該混合物中並用乙酸乙酯（20 mL）提取3次。合併該有機相，用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，以得到一殘餘物。透過prep-TLC（PE/EA = 1/1）純化該殘餘物，以得到5-(4-(二氟甲氧基)苯基)- N-(2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)-6-氟嘧啶-4-基)噠嗪-3-胺（20 mg，產率：20%），為一白色固體。LCMS: [M+1]: 447.30; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.69 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.92 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.54 – 7.15 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 4.29 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.55 (s, 2H), 1.05 (s, 6H)。
6-氯-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲氧基噠嗪（6-chloro-4-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-3-methoxy-pyridazine）的合成
在室溫下N 2下向二㗁烷/水（6 mL/0.6 mL）中6-氯-4-碘-3-甲氧基噠嗪（6-chloro-4-iodo-3-methoxypyridazine；200 mg, 0.74 mmol, 1.0 eq）、(4-(二氟甲氧基)苯基)硼酸（139 mg, 0.74 mmol, 1.0 eq）和磷酸鉀（471 mg,  2.22 mmol, 3.0 eq）的一溶液加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（16 mg, 0.07 mmol, 0.1 eq）。然後將該反應混合物在80°C下攪拌16小時。減壓濃縮該反應混合物。將該殘餘物在乙酸乙酯（90 mL）和水（150 mL）之間分配。該分離的有機層用水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並蒸發至乾。用PE/EA=5/1透過Prep-TLC純化該殘餘物，以得到6-氯-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲氧基噠嗪（120 mg， 57%），為一黃色固體。LCMS:287.03 [M+1] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.88 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.54 – 7.09 (m, 3H), 4.04 (s, 3H)。
5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)-6-甲氧基噠嗪-3-胺（5-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-N-(2-((2R,6S)-2,6-dimethylmorpholino)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-6-methoxypyridazin-3-amine）-化合物526的合成
在室溫下N 2下向二㗁烷（2 mL）中6-氯-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲氧基噠嗪（6-chloro-4-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-3-methoxypyridazine；120 mg, 0.42 mmol, 1.0 eq）、2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-胺（2-((2 R,6 S)-2,6-dimethylmorpholino) -5-fluoropyrimidin-4-amine；142 mg, 0.63 mmol, 1.5 eq）、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽（25 mg , 0.04 mmol , 0.1 eq）和碳酸銫（409 mg,  1.26 mmol, 3.0 eq）的一溶液加入三(二亞苄基丙酮)二鈀（39 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq）。然後將該反應混合物在80°C下攪拌16小時。減壓濃縮該反應混合物。將該殘餘物在乙酸乙酯（50 mL）和水（100 mL）之間分配。該分離的有機層用水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並蒸發至乾。用PE/EA=2/1透過Prep-TLC純化該殘餘物，以得到5-(4-(二氟甲氧基)苯基)- N-(2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)-6-甲氧基噠嗪-3-胺（63 mg， 32%），為一黃色固體。LC-MS: 477.35 [M+1] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.25 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.75 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.50 – 7.11 (m, 3H), 4.09 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.34 (t, J= 11.5 Hz, 2H), 0.88 (s, 6H)。
5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N3-(2-((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)噠嗪-3,6-二胺（5-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-N3-(2-((2R,6S)-2,6-dimethylmorpholino)-5-fluoropyrimidin-4-yl)pyridazine-3,6-diamine）-化合物598的合成
步驟a：向四氫呋喃（THF；10 mL）中4-溴-6-氯噠嗪-3-胺（4-bromo-6-chloropyridazin-3-amine；1.2 g, 5.77 mmol, 1.0 eq）的一溶液加入二碳酸二叔丁酯（2.5 g, 11.54 mmol, 2.0 eq）、TEA（1.75 g, 17.31 mmol, 3.0 eq）。將該反應混合物在60°C下攪拌3小時。將100 mL水倒入該混合物中並用乙酸乙酯（30 mL）提取3次，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。該殘餘物透過矽膠管柱層析法純化，用（PE/EA = 10/1至5/1）洗脫，以得到該bis- N-Boc產物（1.2 g，白色固體）。LC-MS: 408.02[M+1] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.86 (s, 1H), 1.41 (s, 18H)。
步驟b：向甲苯/水（5 mL/1 mL）中bis- N-Boc化合物（408 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq）的一溶液加入(4-(二氟甲氧基)苯基)硼酸（188 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq）、磷酸鉀（636 mg, 3.0 mmol, 3.0 eq）和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（73 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq）。將該反應混合物在N 2下於110°C下攪拌16小時。然後減壓濃縮該反應混合物。透過prep-TLC（PE/EA = 3/1）純化該殘餘物，以得到該bis- N-Boc保護的6-氯-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)噠嗪-3-胺（255 mg，粗品）。LCMS: [M+1]: 472.15
步驟c：向甲苯（5 mL）中bis- N-Boc保護的6-氯-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)噠嗪-3-胺（150 mg, 0.32 mmol, 1.0 eq）的一溶液加入2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-胺（72 mg, 0.32 mmol, 1.0 eq）、碳酸銫（208 mg, 0.64 mmol, 2.0 eq）、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽（19 mg, 0.032 mmol, 0.1 eq）和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（24 mg, 0.032 mmol, 0.1 eq）。將該反應混合物在N 2下於100°C攪拌16小時。然後減壓濃縮該反應混合物。透過prep-TLC（PE/EA = 3/1）純化該殘餘物，以得到該耦合產物（90 mg）。LCMS: [M+1]: 662.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.77 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.26 – 7.23 (m, 2H), 6.55 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.56 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 1.32 (s, 18H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
步驟d：將Boc保護的化合物（90 mg, 0.136 mmol, 10 eq）加入鹽酸/乙酸乙酯（HCl/EA；4M, 5 mL）中。將該反應混合物在40°C下攪拌1小時。然後減壓濃縮該反應混合物。將50 mL碳酸氫鈉（水性）倒入該殘餘物中並用乙酸乙酯（30 mL）提取3次，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。透過prep-TLC（PE/EA = 1/1）純化該殘餘物，以得到最終產物5-(4-(二氟甲氧基)苯基)- N 3 -(2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)噠嗪-3,6-二胺（19 mg）。LCMS: [M+1]: 462.15; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.18 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.64 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.05 (d, J = 5.2 Hz, 6H)。
4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N6-(2-((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)-N3-甲基噠嗪-3,6-二胺（4-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-N6-(2-((2R,6S)-2,6-dimethylmorpholino)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-N3-methylpyridazine-3,6-diamine）-化合物 544的合成
步驟a：向乙酸/水（AcOH/H 2O；5 mL/5 mL）中6-氯- N-甲基噠嗪-3-胺（6-chloro- N-methylpyridazin-3-amine；1.0 g, 7.0 mmol, 1.0 eq）的一溶液加入溴（3.36 g, 21 mmol, 3.0 eq）、溴化鉀（2.5 g, 21 21 mmol, 3.0 eq）和乙酸鉀（1.03 g, 10.5 mmol, 1.5 eq）。將該反應混合物在80°C下攪拌16小時。將100 mL水倒入該混合物中並用乙酸乙酯（35 mL）提取3次，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。該殘餘物透過矽膠管柱層析法純化，用（PE/EA = 5/1至2/1）洗脫，以得到4-溴-6-氯- N-甲基噠嗪-3-胺（4-bromo-6-chloro- N-methylpyridazin-3-amine；400 mg，粗品）。LC-MS: 221.94[M+1] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 2.90 (d, J = 3.9 Hz, 3H)。
步驟b：向THF（7 mL）中4-溴-6-氯- N-甲基噠嗪-3-胺（400 mg, 1.79 mmol, 1.0 eq）的一溶液加入二碳酸二叔丁酯（782 mg, 3.59 mmol, 2.0 eq）、TEA（542 mg, 5.37 mmol, 3.0 eq）和DMAP（22 mg, 0.179 mg, 0.1 eq）。將該反應混合物在60°C下攪拌3小時。將100 mL水倒入該混合物中並用乙酸乙酯（30 mL）提取3次，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。該殘餘物透過矽膠管柱層析法純化，用（PE/EA = 10/1）洗脫，以得到(4-溴-6-氯噠嗪-3-基)(甲基)胺基甲酸叔丁酯（ tert-butyl (4-bromo-6-chloropyridazin-3-yl)(methyl)carbamate；640 mg，無色油）。LC-MS: 321.99[M+1] +
步驟c：向甲苯/水（5 mL/1 mL）中(4-溴-6-氯噠嗪-3-基)(甲基)胺基甲酸叔丁酯（320 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq）的一溶液加入(4-(二氟甲氧基)苯基)硼酸（188 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq）、磷酸鉀（636 mg, 3.0 mmol, 3.0 eq）和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（73 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq）。將該反應混合物在N 2下於110°C攪拌16小時。然後減壓濃縮該反應混合物。透過prep-TLC（PE/EA = 3/1）純化該殘餘物，以得到(6-氯-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)噠嗪-3-基)(甲基)胺基甲酸叔丁酯（ tert-butyl (6-chloro-4-(4-(difluoromethoxy)phenyl)pyridazin-3-yl)(methyl)carbamate；70 mg）。LCMS: [M+1]: 386.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.52 – 7.40 (m, 3H), 7.27 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.56 (t, J = 73.0 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。
步驟d：向甲苯（5 mL）中(6-氯-4-(4-(二氟甲氧基)苯基)噠嗪-3-基)(甲基)胺基甲酸叔丁酯（70 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq）的一溶液加入2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-胺（41 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq）、碳酸銫（117 mg, 0.36 mmol, 2.0 eq）、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽（11 mg, 0.018 mmol, 0.1 eq）和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（14 mg, 0.018 mmol, 0.1 eq）。將該反應混合物在N 2下於100°C攪拌16小時。然後減壓濃縮該反應混合物。透過prep-TLC（PE/EA = 2/1）純化該殘餘物，以得到叔丁基 (4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-((2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)胺基)噠嗪-3-基 )(甲基)胺基甲酸酯（ tert-butyl (4-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-6-((2-((2 R,6 S)-2,6-dimethylmorpholino)-5-fluoropyrimidin-4-yl)amino)pyridazin-3-yl)(methyl)carbamate；50 mg，黃色油）。LCMS: [M+1]: 576.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.71 (s, 0H), 8.06 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 2H), 6.53 (t, J = 73.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.56 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 37.3 Hz, 5H)。
步驟e：將叔丁基 (4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-((2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)胺基)噠嗪-3-基 )(甲基)胺基甲酸酯（50 mg, 0.087 mmol, 1.0 eq）加入HCl/EA（4M, 5 mL）中。將該反應混合物在40°C下攪拌1小時。然後減壓濃縮該反應混合物。將50 mL碳酸氫鈉（水性）倒入該殘餘物中並用乙酸乙酯（30 mL）提取3次，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。透過prep-TLC（PE/EA = 1/1）純化該殘餘物，以得到4-(4-(二氟甲氧基)苯基)- N 6 -(2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)- N 3 -甲基噠嗪-3,6-二胺（18.5 mg）。LCMS: [M+1]: 476.20; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.33 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 73.3 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.42 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.03 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-((2-((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)胺基)噠嗪-3-甲酸酯（4-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-6-((2-((2R,6S)-2,6-dimethylmorpholino)-5-fluoropyrimidin-4-yl)amino)pyridazine-3-carboxylate）-化合物616的合成
步驟a：在室溫下向甲苯（20 mL）中2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-胺（2 g, 8.85 mmol, 1.0 eq）、4,6-二氯噠嗪-3-甲酸甲酯（methyl 4,6-dichloropyridazine-3-carboxylate；2.7 g, 13.27 mmol, 1.5 eq）、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽（512 g , 0.88 mmol , 0.1 eq）和碳酸銫（8.6 g,  26.55 mmol, 3.0 eq）的一溶液加入三(二亞苄基丙酮)二鈀（810 mg, 0.88 mmol, 0.1 eq）。然後將該反應混合物在N 2下於80°C攪拌16小時。減壓濃縮該反應混合物。將該殘餘物在乙酸乙酯（100 mL）和水之間分配。該分離的有機層用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並蒸發至乾。該殘餘物透過矽膠管柱層析法純化，用PE: EA=2:1洗脫，以得到4-氯-6-((2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)胺基)噠嗪-3-甲酸甲酯（methyl 4-chloro-6-((2-((2R,6S)-2,6-dimethylmorpholino)-5-fluoropyrimidin-4-yl)amino)pyridazine-3-carboxylate；2.05 g，58%），為一白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.15 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.23 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.21 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.53 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.11 (d, J= 6.1 Hz, 6H)。
步驟b：在室溫下N 2下向二㗁烷/水（40 mL/4 mL）中4-氯-6-((2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)胺基)噠嗪-3-甲酸甲酯（2 g, 5.05 mmol, 1.0 eq）、(4-(二氟甲氧基)苯基)硼酸（1.3 g, 7.58 mmol, 1.5 eq）和磷酸鉀（3.2 g,  15.15 mmol, 3.0 eq）的一溶液加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（370 mg, 0.51 mmol, 0.1 eq）。然後將該反應混合物在N 2下於110°C攪拌16小時。減壓濃縮該反應混合物。將該殘餘物在乙酸乙酯（100 mL）和水之間分配。該分離的有機層用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並蒸發至乾。該殘餘物透過矽膠層析法純化，用DCM/MeOH=200:1洗脫，以得到4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-((2-((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉代)-5-氟嘧啶-4-基)胺基)噠嗪-3-甲酸甲酯（4-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-6-((2-((2 R,6 S)-2,6-dimethylmorpholino)-5-fluoropyrimidin-4-yl)amino)pyridazine-3-carboxylate；1.4 g，55%），為一黃色固體。LCMS: 505.35 [M+1] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.93 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.21 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.54 – 7.15 (m, 5H), 4.11 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.43 – 2.34 (t, 2H), 0.93 (s, 6H)。
4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-((2-((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)胺基)噠嗪-3-羧酸（4-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-6-((2-((2R,6S)-2,6-dimethylmorpholino)-5-fluoropyrimidin-4-yl)amino)pyridazine-3-carboxylic acid）-化合物562的合成
向四氫呋喃/水（5 mL/5 mL）中4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-((2-((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉代)-5-氟嘧啶-4-基)胺基)噠嗪-3-甲酸甲酯（methyl 4-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-6-((2-((2 R,6 S)-2,6-dimethylmorpholino)-5-fluoropyrimidin-4-yl)amino)pyridazine-3-carboxylate；1.3 g, 2.58 mmol, 1.0 eq）的一溶液加入單水氫氧化鋰（LiOH∙H 2O；433 mg, 10.32 mmol, 4.0 eq）。將該反應混合物在25°C下攪拌16小時。將該反應混合物在乙酸乙酯（100 mL）和1N水性鹽酸（100 mL）之間分配。該分離的有機層用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並蒸發至乾。在室溫下向該殘餘物加入MeOH（10mL），攪拌1小時。然後過濾該混合物，該濾餅用MeOH（10 mL）稀釋2次，減壓乾燥，以得到4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-((2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)胺基)噠嗪-3-羧酸（700 mg，55%），為一白色固體。LCMS:491.30 [M+1] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.74 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.20 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.56-7.14 (m, J= 8.6 Hz, 5H), 4.12 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.42 – 2.35 (t, 2H), 0.93 (s, 6H)。
1-(4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-((2-((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)胺基)噠嗪-3-基)乙烷-1-酮（1-(4-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-6-((2-((2R,6S)-2,6-dimethylmorpholino)-5-fluoropyrimidin-4-yl)amino)pyridazin-3-yl)ethan-1-one）-化合物 580的合成
步驟a：向DMF（2 mL）中4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-((2-((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)胺基)噠嗪-3-羧酸（100 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq）和2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU；93 mg, 0.24 mmol, 1.2 eq）的一溶液加入 N, O-二甲基羥胺鹽酸（ N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride；24 mg, 0.24 mmol, 1.2 eq）和DIEA（79 mg, 0.60 mmol, 3.0 eq）。然後在室溫下攪拌該混合物16小時。將該反應混合物在乙酸乙酯（50 mL）和水之間分配。該分離的有機層用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並蒸發至乾。用DCM/MeOH=20/1透過prep-TLC純化該殘餘物，以得到4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-((2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)胺基)- N-甲氧基- N-甲基噠嗪- 3-甲醯胺（4-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-6-((2-((2 R,6 S)-2,6-dimethylmorpholino)-5-fluoropyrimidin-4-yl)amino)- N-methoxy- N-methylpyridazine-3-carboxamide；80 mg，74%），為一白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.70 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.19 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 8.8 Hz, 3H), 4.14 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.48 – 3.41 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.41 (t, J= 12.7 Hz, 2H), 0.92 (s, 6H)。
步驟b：在N 2下於0°C向THF（1 mL）中4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-((2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)胺基)- N-甲氧基- N-甲基噠嗪- 3-甲醯胺（80 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq）的一溶液加入格利雅試劑（MeMgBr；0.18 mL, 0.18 mmol, 1.2 eq）。在室溫下攪拌該反應混合物2小時。向該反應混合物加入氯化銨的一水性溶液（50mL）。該水性層用乙酸乙酯（50mL）提取兩次。該合併的有機層經Na 2SO 4乾燥並蒸發至乾。用DCM/MeOH=20/1透過prep-TLC純化該殘餘物，以得到1-(4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-((2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)胺基)噠嗪-3-基)乙烷-1-酮（40 mg，55%），為一白色固體。LCMS: 489.20 [M+1] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.22 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.22 (m, J= 41.2, 32.6 Hz, 3H), 4.10 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.41 – 2.33 (t, 2H), 0.93 (s, 6H)。
4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-((2-((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)胺基)-N-甲基噠嗪-3-甲醯胺（4-(4-(difluoromethoxy) phenyl)-6-((2-((2R,6S)-2,6-dimethylmorpholino)-5-fluoropyrimidin-4-yl)amino)-N-methylpyridazine-3-carboxamide）-化合物634的合成
向DMF（2 mL）中4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-((2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)胺基)噠嗪-3-羧酸（100 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq）和HATU（93 mg, 0.24 mmol, 1.2 eq）的一溶液加入甲胺鹽酸（methylamine hydrochloride；17 mg, 0.24 mmol, 1.2 eq）和DIEA（79 mg, 0.60 mmol, 3.0 eq）。然後在室溫下攪拌該混合物16小時。將該反應混合物在乙酸乙酯（30 mL）和水之間分配。該分離的有機層用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並蒸發至乾。用DCM/MeOH=20/1透過prep-TLC純化該殘餘物，以得到4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-((2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)-5-氟嘧啶-4-基)胺基)- N-甲基噠嗪-3-甲醯胺（70 mg，68%），為一白色固體。LC-MS: 504.40[M+1] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.73 (s, 1H), 8.79 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.19 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 7.24 (m, J= 41.1, 32.6 Hz, 3H), 4.11 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.72 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 2.42 – 2.35 (t, 2H), 0.92 (s, 6H)。
N-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-氯嘧啶-4-胺（N-(5-bromo-2-fluoropyridin-3-yl)-2-chloropyrimidin-4-amine）的合成
將DIEA（0.5 mL）中5-溴-2-氟吡啶-3-胺（5-bromo-2-fluoropyridin-3-amine；500 mg, 2.6 mmol, 1.0 eq）、2,4-二氯嘧啶（770 mg, 5.2 mmol, 2.0 eq）的該混合物在 119°C下攪拌 16 小時。加入DCM（5 mL），該殘餘物透過矽膠管柱層析法純化，用（DCM/MeOH = 200/1至50/1）洗脫，以得到該粗品。透過prep-TLC（DCM/MeOH =20/1）純化該粗品，以得到 N-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-氯嘧啶-4-胺（50 mg粗品），為一白色固體。LC-MS: [M+1] +: 303.05。
N-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)嘧啶-4-胺（N-(5-bromo-2-fluoropyridin-3-yl)-2-((2R,6S)-2,6-dimethylmorpholino) pyrimidin-4-amine）的合成
將IPA（1 mL）中 N-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-氯嘧啶-4-胺（50 mg, 0.17 mmol, 1.0 eq）、(2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉（38 mg, 0.33 mmol 2.0 eq）和DIEA（64 mg, 0.50 mmol, 3.0 eq）的該混合物在 80°C下攪拌 16 小時。減壓濃縮該混合物。透過prep-TLC（DCM/MeOH = 20/1）純化該殘餘物，以得到 N-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)嘧啶-4-胺（27 mg，粗品）。LC-MS: [M+1] +: 382.15。
N-(5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-氟吡啶-3-基)-2-((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)嘧啶-4-胺（N-(5-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-2-fluoropyridin-3-yl)-2-((2R,6S)-2,6-dimethylmorpholino)pyrimidin-4-amine）-化合物182的合成
在N 2下向二㗁烷/水（1 mL/0.1 mL）中 N-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)嘧啶-4-胺（27 mg, 0.07mmol, 1.0 eq）、(4-(二氟甲氧基)苯基)硼酸（26 mg, 0.14 mmol 2.0 eq）、磷酸鉀（45mg, 0.21mmol, 3.0 eq）的一溶液加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（5 mg, 0.007 mmol, 0.1 eq）。將該反應混合物在N 2下於110°C攪拌16小時。然後減壓濃縮該反應混合物。透過prep-TLC（DCM/MeOH=20/1）純化該殘餘物，以得到 N-(5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-氟吡啶-3-基)-2-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)嘧啶-4-胺（2.5 mg）。LCMS: [M+1] +: 446.30; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 9.40 (s, 1H), 9.06 (d, J=9.3, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (d, J=5.6, 1H), 7.75 (d, J=8.6, 2H), 7.50 – 7.10 (m, 3H), 6.37 (d, J=5.5, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.44 (d, J=11.1, 2H), 0.98 (s, 6H)。
PCT/TR2019/050164、PCT/TR2019/050951和U.S. 63/173,796中公開了多種相關化合物的製備和使用的多種方法；這些申請案中每一個的該內容均通過引用完全併入本文。
示例2：本發明多種化合物的示例性生物活性
細胞培養和多種試劑
人類乳腺癌細胞株MDA-MB-231和人類子宮內膜癌細胞株HEC-59購自美國標準生物品收藏中心（ATCC，American Type Culture Collection；美國）。 將多個MDA-MB-231細胞培養在達爾伯克氏改良的伊格爾氏培養基 （Dulbecco's modified Eagle's medium；Lonza，紐澤西州，美國）中，將多個HEC-59細胞生長在伊斯科夫氏改良的達爾伯克氏培養基（Iscove's Modified Dulbecco's Medium；Lonza，紐澤西州，美國）中，補充有10% 胎牛血清（fetal bovine serum，FBS；Lonza）, 1%非必需胺基酸（non-essential amino acid，NEAA）, 2 mM L-麩醯胺酸（Sigma Aldrich，密蘇里州，美國）和50 U/ml 青黴素/鏈黴素（penicillin/streptomycin，P/S）。使用 MycoAlert支原體檢測試劑盒（MycoAlert Mycoplasma Detection Kit，Lonza）定期檢測所有細胞株。該多個實驗中解凍和使用之間的該多個細胞累積長度少於 20 代。
細胞活力檢測方案
將 4000 個細胞/孔的MDA-MB-231和HEC-59細胞以80 µL培養基/孔接種在一96 孔板中。大約18小時後，透過連續稀釋（100、10、5、1、0.5、0.3、0.1、0.05、0.01 µM）製備多種3倍藥物溶液，並將該含有藥物的培養基添加到每一個孔中，體積為 40 µL。對於MDA-MB-231，藥物處理後 3 天，進行了 該磺胺多巴酚B（Sulforhodamine B，SRB）或CellTiter-Glo®發光法細胞活力（CellTiter-Glo®Luminescent Cell Viability，CTG）檢測。HEC59，該含有藥物的培養基在第 4 天更新。總共 7 天後，進行該 SRB 或 CTG 檢測。
表 3. MDA-MB-231和HEC-59中的細胞活力數據
化合物 MDA-MB-231 IC 50 HEC-59 IC 50
80 0.398 0.236
90 0.533 1.101
91 0.328 0.200
103 ＞10 ＞10
104 0.345 0.086
131 0.181 0.142
182 1.089 0.290
223 0.084 0.061
264 0.202 0.121
305 ＞10 ＞10
346 1.049 0.784
387 ＞10 ＞10
428 0.794 ＞10
469 0.645 1.298
508 ＞10 7.264
526 ＞10 1.178
544 ＞10 2.722
562 ＞10 ＞10
580 ＞10 ＞10
598 0.805 9.854
616 ＞10 ＞10
634 ＞10 ＞10
示例3：本發明多種化合物的進一步示例性生物活性
將六至八週大的雌性無胸腺 Balb/c 裸鼠飼養在一溫度控制及12小時光照/12小時黑暗循環環境中。對於體內結腸癌腫瘤生長，在 100 μl DMEM 中製備 5x10 6個人結腸癌細胞（RKO細胞），並將其注射到雌性裸鼠的右側。一週兩次測量小鼠體重和腫瘤體積。多個腫瘤體積計算為長度 x 寬度 2x 0.5。一旦該腫瘤體積達到約150至175 mm 3，將多個異種移植物隨機分組（每組8隻小鼠）。如該表中提及的，用載劑、化合物80或奧沙利鉑（oxaliplatin）處理該多隻動物。載劑和化合物 80 的該製劑是50%聚乙二醇400（PEG400）和20%聚氧乙烯40氫化蓖麻油（Cremophor RH40）最終在乙酸鹽緩衝液中，pH=4。在葡萄糖溶液中製備oxaliplatin。大約3週後或如果該多個腫瘤達到2500 mm 3的一預定腫瘤體積截止值，則犧牲該小鼠。化合物 80 在該RKO異種移植物中以一劑量依賴性方式表現出強烈的腫瘤生長抑制作用，在最高劑量下具有85%的一腫瘤生長抑制作用（TGI）（第1圖）。
組別 # 化合物 小鼠/ 組 劑量 （mg/kg） 劑量 體積 （μl/g） 途徑 方案 多久的劑量
G1 載劑（Vehicle） 8 - 4 口服（PO） 每日二次（BID） 20天
G2 80 8 20 4 PO BID 20天
G3 80 8 30 4 PO BID 20天
G4 80 8 50 4 PO 每日一次（QD） 20天
G5 奧沙利鉑 8 5 4 腹腔注射（IP） 一週兩次 20天
使用以下細胞株在其他異種移植物模型中測試了化合物 80：三陰性乳腺癌細胞株（triple negative breast cancer cell line）MDA-MB-231、卵巢癌細胞株SKOV-3和子宮內膜細胞株HEC-59。對於該SKOV-3異種移植物，1.5x10 7個SKOV-3細胞在 200 μl的DMEM：Matrigel＝1:1（Thermo Fisher，紐澤西州，美國）中，對於該MDA-MB-231異種移植物，1x10 7個MDA-MB-231細胞在100 μl的DMEM：Matrigel＝1:1（Thermo Fisher，紐澤西州，美國）注射到六至八週大的雌性無胸腺 Balb/c 裸鼠的右側。當腫瘤體積達到多個SKOV-3異種移植物的平均~200 mm 3小鼠和多個MDA-MB-231異種移植物的 150至175mm 3之間時，將小鼠隨機分為 8 組，並開始使用載體，20 mpk BID、25 mpk BID和30 mpk BID的化合物 80進行治療。對於該多個HEC-59異種移植物，將100 μl DMEM（Lonza，紐澤西州，美國）中的 1x10 7個 HEC-59 細胞注射到六至八週大的雌性無胸腺 Balb/c 裸鼠的右側。當該腫瘤體積達到平均約150mm 3時，將小鼠隨機分配成一組 8 隻小鼠，並開始使用載體，20 mpk BID、40 mpk QD 和 30/40 mpk BID 的化合物 80 進行治療。觀察到統計學上顯著的腫瘤生長抑製作用或消退。
以引用方式併入
本文提及的所有出版物和專利均通過引用其整體併入本文，就如同每一個單獨的出版物或專利都被具體且單獨地指出以引用方式併入。在衝突的情況下，以本申請包括本文中的任何定義為準。
多個等同物
雖然已經討論了本發明的多個具體實施例，但以上說明是說明性的而非限制性的。在閱讀本說明書和下面的申請專利範圍後，本發明的許多變化對本領域具有通常知識者來說將變得顯而易見。本發明的全部範圍應參照申請專利範圍和其多個等同物的全部範圍、以及說明書和此類變化來確定。
第1圖顯示了本發明的一示例性化合物的該示例性生物活性。與該護理標準相比，化合物 80 在一異種移植模型中顯示出優異的腫瘤生長抑制作用。

Claims (92)

  1. 一種具有式I表示的結構的化合物，或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體： I 其中， E和B各自獨立地為芳基、雜芳基或雜環基； D是胺基或雜環基； A是六元雜芳基；及 R 1是H、烷基或芐基。
  2. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中A是吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
  3. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中A是吡啶基。
  4. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中A是噠嗪基。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中該化合物由式Ia表示： Ia 其中， E和B各自獨立地為芳基、雜芳基或雜環基； D是胺基或雜環基； X 1是N或CR 2； X 2是N或CR 3； X 3是N或CR 4； X 4是N或CR 5； R 1是H、烷基或芐基；以及 R 2、R 3、R 4和R 5各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷氧基、胺基、醯胺基、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基碸基或磺醯胺基。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中該化合物由式IIa表示： IIa                                  。
  7. 如請求項5或6之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中R 3是鹵素（例如氟）。
  8. 如請求項1至5中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中該化合物由式IIb表示： IIb                           。
  9. 如請求項8之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中R 4是鹵素（例如氟）。
  10. 如請求項8之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中R 4是羥基或烷氧基（例如甲氧基）。
  11. 如請求項1至5中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中該化合物由式IIc表示： IIc                           。
  12. 如請求項5至11中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中R 2是H、烷基（例如甲基或乙基）、鹵素（例如氯）、羥基、烷氧基（例如甲氧基）、胺基（例如胺基烷基，如甲基胺基）、醯胺基（例如N-甲基醯胺基）、乙醯基、羧基或酯（例如甲酯）。
  13. 如請求項5至11中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中R 2是鹵素（例如氟）。
  14. 如請求項5至11中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中R 2是H。
  15. 如請求項5至11中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中R 5是H或烷基（例如甲基）。
  16. 如請求項5至11中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中R 5是H。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中R 1是H。
  18. 如請求項1至16中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中R 1是烷基（例如甲基或乙基）。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中B是雜芳基（例如吡啶基、嘧啶基或三嗪基）。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中B是嘧啶基。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中B被至少一個R 4取代並且每一個R 4獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、側氧基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷氧基、胺基、醯胺基、氰基、硝基、疊氮基 、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基碸基和磺醯胺基。
  22. 如請求項1至21中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中B被至少一個R 4取代並且每一個R 4獨立地選自烷基（例如甲基）、側氧基及鹵素（例如氯或氟）。
  23. 如請求項21或22之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中B被1個或2個R 4取代。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中該化合物由式Ib表示： Ib 其中， E和B各自獨立地為芳基、雜芳基或雜環基； D是胺基或雜環基； X 1是N或CR 2； X 2是N或CR 3； X 3是N或CR 4； X 4是N或CR 5； X 5是N或CR 8； X 6是N或CR 9； R 1是H、烷基或芐基；及 R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8和R 9各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、側氧基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷氧基、胺基、醯胺基、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基碸基或磺醯胺基。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中該化合物由式IIIa表示： IIIa                                  。
  26. 如請求項1至24中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中該化合物由式IIIb表示： IIIb                                  。
  27. 如請求項1至24中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中該化合物由式IIIc表示： IIIc                                  。
  28. 如請求項24至27中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中X 5是CR 8。
  29. 如請求項28之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中R 8是H或鹵素（例如氟）。
  30. 如請求項24至27中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中X 5是N。
  31. 如請求項24至30中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中X 6是CR 9。
  32. 如請求項31之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中R 9是H或鹵素（例如氟）。
  33. 如請求項24至30中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中X 6是N。
  34. 如請求項1至24中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中該化合物由式IVa表示： IVa                                  。
  35. 如請求項1至24中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中該化合物由式IVb表示： IVb                                  。
  36. 如請求項1至24中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中該化合物由式IVc表示： IVc                                  。
  37. 如請求項1至24中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中該化合物由式IVd表示： IVd                                  。
  38. 如請求項1至24中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中該化合物由式IVe表示： IVe                                  。
  39. 如請求項24至38中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中R 6是H、羥基、側氧基、鹵素（例如氟）、烷基（例如甲基、羥烷基，如羥甲基，或烷氧基烷基，如甲氧基乙基），或烷氧基（例如甲氧基）。
  40. 如請求項24至38中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中R 6是H。
  41. 如請求項24至38中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中R 6是鹵素（例如氟）。
  42. 如請求項24至41中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中R 7是H、烷基（例如甲基）、鹵素（例如氟）、醯基（例如乙醯基）或醯胺基（例如甲醯胺基）。
  43. 如請求項24至41中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中R 7是鹵素（例如氟）。
  44. 如請求項1至43中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中D是N-連接的雜環基（例如氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二硫代嗎啉基（dioxidethiomorpholinyl）、氮雜二環辛基、氧氮雜二環辛烷、六氫呋喃吡咯基或氮雜二環己基）。
  45. 如請求項1至43中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中D是胺基（例如NH 2或烷基胺基，如二甲基胺基、二乙基胺基或甲基乙基胺基）。
  46. 如請求項1至44中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中D被至少一個R 10取代並且每一個R 10獨立地選自H、氘、烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷氧基、胺基、醯胺基、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基碸基和磺醯胺基；或者D被至少兩個R 5取代並且該等R 5中的兩個結合以完成一雙環的雜環基。
  47. 如請求項1至44中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中D被至少一個R 10取代並且每一個R 10獨立地選自烷基（例如甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基）、鹵素（例如氟）、環烷基（例如環丙基或環丁基）或雜環基（例如氧雜環丁基）。
  48. 如請求項46或47之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中D被1個或2個R 10取代。
  49. 如請求項1至44中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中D具有式V表示的結構： V 其中， R 10a和R 10b各自獨立地選自H、氘、烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷氧基、胺基、醯胺基、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基碸基和磺醯胺基。
  50. 如請求項49之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中R 10a是烷基（例如甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基）、鹵素（例如氟）、環烷基（例如環丙基或環丁基）或雜環基（例如氧雜環丁基）。
  51. 如請求項49之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中R 10a是甲基。
  52. 如請求項49至51中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中R 10b是烷基（例如甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基）、鹵素（例如氟）、環烷基（例如環丙基或環丁基）或雜環基（例如氧雜環丁基）。
  53. 如請求項49至52中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中R 10b是甲基。
  54. 如請求項1至44中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中D是 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  55. 如請求項1至54中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中E是芳基（例如苯基、二氫苯并呋喃或苯并二氧雜環戊烯(benzodioxole)）。
  56. 如請求項1至54中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中E是苯基。
  57. 如請求項1至54中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中E是雜芳基（例如吡啶基、吡嗪基、苯并呋喃基或苯并二氧基(benzodioxyl)）。
  58. 如請求項1至57中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中E被至少一個R 11取代並且每一個R 11獨立地選自烷基和烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷氧基、胺基、醯胺基、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基碸基和磺醯胺基。
  59. 如請求項1至57中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中E被至少一個R 11取代並且每一個R 11獨立地選自烷基（例如氘代烷基、甲基、乙基、丁基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基或二氟乙基）、烷氧基（例如氘代烷氧基、甲氧基、乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基）、烷硫基（例如甲硫基）、胺基（例如二甲基胺基）、羥基、鹵素（例如氟或氯）、氰基、雜環基（例如氮雜環丁基）和羥基。
  60. 如請求項58或59之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中E被1個R 11取代。
  61. 如請求項58或59之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中E被2個R 11取代。
  62. 如請求項58或59之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中E被3個R 11取代。
  63. 如請求項1至54中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中E具有式VIa、VIb或VIc表示的結構： VIa VIb VIc 其中， R 11a和R 11b各自獨立地選自氫、氘、烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷氧基、胺基、醯胺基、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基碸基和磺醯胺基。
  64. 如請求項63之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中E具有式VIa表示的結構： VIa                                  。
  65. 如請求項63之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中E具有式VIb表示的結構： VIb                                  。
  66. 如請求項63之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中E具有式VIc表示的結構： VIc                                 。
  67. 如請求項63至66中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中R 11a選自烷基（例如氘代烷基、甲基、乙基、丁基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基或二氟乙基）、烷氧基（例如氘代烷氧基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基）、烷硫基（例如甲硫基）、胺基（例如二甲基胺基）、鹵素（例如氟或氯）、氰基、雜環基（例如氮雜環丁基）和羥基。
  68. 如請求項63至66中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中R 11a是二氟甲氧基。
  69. 如請求項63至68中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中R 11b選自烷基（例如氘代烷基、甲基、乙基、丁基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基或二氟乙基）、烷氧基（例如氘代烷氧基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基）、烷硫基（例如甲硫基）、胺基（例如二甲基胺基）、鹵素（例如氟或氯）、氰基、雜環基（例如氮雜環丁基）和羥基。
  70. 如請求項1至54中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中E是 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  71. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中該化合物由式VIIa、VIIb表示： VIIa VIIb 其中： R 4和R 7各自獨立地為H、烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、側氧基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷氧基、胺基、醯胺基、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基碸基或磺醯胺； R 10a和R 10b各自為H、氘、烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷氧基、胺基、醯胺基、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基碸基和磺醯胺；及 R 11a是氫、氘、烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、羧基、醯基、乙醯基、酯、硫酯、烷氧基、磷氧基、胺基、醯胺基、氰基、硝基、疊氮基、烷硫基、烯基、炔基、環烷基、烷基碸基或磺醯胺基。
  72. 如請求項71之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中該化合物具有式VIIa表示的結構： VIIa                                  。
  73. 如請求項72之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中R 4是烷基（例如甲基）、側氧基或鹵素（例如氯或氟）。
  74. 如請求項72之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中R 4是鹵素（例如氯或氟）。
  75. 如請求項71之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中該化合物具有式VIIb表示的結構： VIIb                                  。
  76. 如請求項75之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中R 7是H、烷基（例如甲基）、鹵素（例如氟）、醯基（例如乙醯基）或醯胺基（例如甲基醯胺基）。
  77. 如請求項75之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中R 7是鹵素（例如氟）。
  78. 如請求項72至77中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中R 10a是烷基（例如甲基）。
  79. 如請求項72至78中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中R 10b是烷基（例如甲基）。
  80. 如請求項72至79中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中R 11a是烷基（例如氘代烷基、甲基、乙基、丁基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基或二氟乙基）、烷氧基（例如氘代烷氧基、甲氧基、乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基）、烷硫基（例如甲硫基）、胺基（例如二甲基胺基）、羥基、鹵素（例如氟或氯）、氰基、雜環基（例如氮雜環丁基）和羥基。
  81. 如請求項72至80中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中R 11a是二氟甲基。
  82. 如前述請求項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體，其中該化合物選自：                 
    或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體。
  83. 一種醫藥組合物，其包含請求項1至82中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體及藥學上可接受的賦形劑。
  84. 一種治療受試者中以轉化酸性捲曲螺旋蛋白失調為特徵的一疾病或病症的方法，其包括向該受試者施用請求項1至82中任一項之化合物或或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體。
  85. 一種治療受試者中與轉化酸性捲曲螺旋蛋白相關的疾病或病症的方法，其包括向該受試者施用請求項1至82中任一項之化合物或或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體。
  86. 如請求項84或85之方法，其中該轉化酸性捲曲螺旋蛋白是轉化酸性捲曲螺旋蛋白1。
  87. 如請求項84或85之方法，其中該轉化酸性捲曲螺旋蛋白是轉化酸性捲曲螺旋蛋白2。
  88. 如請求項84或85之方法，其中該轉化酸性捲曲螺旋蛋白是轉化酸性捲曲螺旋蛋白3。
  89. 如請求項84至88中任一項之方法，其中該轉化酸性捲曲螺旋蛋白介導的疾病或病症是癌症。
  90. 一種治療受試者中癌症的方法，其包括向該受試者施用請求項1至82中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物或立體異構體。
  91. 如請求項89或90之方法，其中該癌症是乳腺癌、結腸癌、黑色素瘤癌、肺癌、中樞神經系統癌、卵巢癌、白血病、腎癌或前列腺癌。
  92. 如請求項89或90之方法，其中該癌症是乳腺癌、卵巢癌、食道癌、子宮內膜癌、前列腺癌、結腸癌、胰臟癌、頭頸癌或肺癌。
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