BR112017010354B1

BR112017010354B1 - Compostos de triazolopirimidina e usos dos mesmos

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Publication number: BR112017010354B1
Application number: BR112017010354-0A
Authority: BR
Inventors: Ho Man Chan; Xiang-Ju Justin Gu; Ying Huang; Ling Li; Yuan Mi; Wei Qi; Martin Sendzik; Yongfeng Sun; Long Wang; Zhengtian Yu; Hailong Zhang; Ji Yue (Jeff) Zhang; Man Zhang; Qiong Zhang; Kehao Zhao
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2014-12-23
Filing date: 2015-12-21
Publication date: 2022-09-20
Also published as: SV2017005472A; AU2015370524B2; US20230033320A1; US20160176882A1; US11207325B2; CO2017005992A2; ES2722048T3; PH12017501016B1; PL3237418T3; DK3237418T3; US20170348312A1; CN107108637B; PT3237418T; IL252135A0; TWI694076B; US20190142837A1; TW201629065A; KR20170095882A; EA201791420A1; DOP2017000149A

Abstract

A presente descrição se refere a um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que foi mostrado ser útil para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por PRC2, em que R1, R2, R3, R4, R5, e n são como definidos aqui.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente inveção se refere a compostos de triazolopirimi- dina, composições compreendendo tais compostos, e seu uso para o tratamento de doenças ou distúrbios mediados pelo Complexo Repressivo Polycomb 2 (PRC2).

ANTECEDENTES

[002] Proteínas do grupo Polycomb (PcG) são enzimas modifica doras de cromatina que são desreguladas em muitos cânceres humanos. O Complexo Repressivo Polycomb 2 (PRC2), que inclui SUZ12 (supressor de zeste 12), EED (desenvolvimento de ectoderme embriônico) e a subunidade catalítica, EZH2 (realçador de homólogo 2 de Zeste), reprime genes metilando a lisina 27 de histona H3 de núcleo (H3K27me3) nas, e em torno das, regiões promotoras de genes alvo. PRC2 é o componente crítico de mecanismo celular envolvido na regulação epigenética de transcrição de gene e desempenha função crítica no desenvolvimento e diferenciação e regeneração de tecido. Embora EZH2 seja uma subunidade catalítica, PRC2 requer pelo menos EED e SUZ12 para sua atividade de metiltransferase. EED, SUZ12 e EZH2 são super-expressos em muitos cânceres, incluindo, porém não limitado a, câncer de mama, câncer da próstata, carcinoma hepatocelular e etc. Mutações de ativação de EZH2 foram identificadas em pacientes de DLBCL (linfoma de células B grande difusa) e pacientes de FL (linfoma folicular). Inibição de atividade de PRC2 metiltransferase por compostos competindo com o cofator S-adenosil metionina (SAM) em DLBCL reverte a metilação de H3K27, reativa expressão de genes alvo e inibe crescimento/proliferação de tumor. Portanto, PRC2 fornece um alvo farmacêutico para DLBCL e outros cânceres. Em particular, existe a necessidade de moléculas pequenas que inibem a atividade de PRC2. A presente invenção satisfaz esta necessidade.

SUMÁRIO

[003] A presente descrição fornece um composto de Fórmula (I):

em que R1, R2, R3, R4, R5, e n são como definidos aqui, incluindo este- reoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, ou solvatos dos mesmos, que são úteis para o tratamento de doenças ou distúrbios mediados por PRC2.

[004] A presente descrição também fornece processes e interme diários para a preparação dos compostos da presente descrição.

[005] A presente descrição também fornece composições farma cêuticas compreendendo pelo menos um dos compostos da presente descrição e pelo menos um veículo, diluente ou excipiente farmaceuti- camente aceitável. A composição farmacêutica pode compreender ainda pelo menos um agente terapêutico adicional. De particular interesse são agentes terapêuticos adicionais selecionados de: outros agentes anticâncer, imunomoduladores, agentes antialérgicos, agentes antináusea (ou antieméticos), aliviadores da dor, agentes citoprotetores, e combinações dos mesmos.

[006] Os compostos da presente descrição pode ser usado no tra tamento de doenças ou distúrbios mediados por EED e/ou PRC2.

[007] Os compostos da presente descrição pode ser usado em te rapia.

[008] Os compostos da presente descrição pode ser usado para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças ou distúrbios mediados por EED e/ou PRC2.

[009] A presente descrição fornece um método para o tratamento de doenças ou distúrbios mediados por EED e/ou PRC2, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um primeiro agente terapêutico opcionalmente com um segundo agente terapêutico, em que o primeiro agente terapêutico é um composto da presente descrição e o segundo agente terapêutico é um outro tipo de agente terapêutico.

[0010] Exemplos de doenças ou distúrbios mediados por EED e/ou PRC2 incluem, porém não estão limitados a, linfoma de células B grande difusa (DLBCL), linfoma folicular, outros linfomas, leucemia, mi- eloma múltiplo, mesotelioma, câncer gástrico, tumor rabdóide maligno, carcinoma hepatocelular, câncer da próstata, carcinoma de mama, duto biliar e cânceres da vesícula biliar, carcinoma da bexiga, tumores cerebrais incluindo neuroblastoma, schwannoma, glioma, glioblastoma e as- trocitoma, câncer cervical, câncer de cólon, melanoma, câncer endometrial, câncer esofágico, câncer da cabeça e pescoço, câncer de pulmão, carcinoma nasofaríngeo, câncer ovariano, câncer pancreático, carcinoma de célula renal, câncer retal, cânceres da tireóide, tumores da pa- ratireóide, tumores uterinos, e sarcomas de tecido mole tais como rab- domiossarcoma (RMS), sarcoma de Kaposi, sarcoma sinovial, osteos- sarcoma e sarcoma de Ewing.

[0011] A presente descrição fornece um método para o tratamento de doenças ou distúrbios mediados por EED e/ou PRC2, compreendendo ad-ministrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade tera- peuticamente efetiva de um primeiro agente terapêutico opcionalmente com um segundo agente terapêutico, em que o primeiro agente terapêutico é um inibidor de EED e o segundo agente terapêutico é um outro tipo de agente terapêutico; em que as doenças ou distúrbios são selecionado de linfoma de células B grande difusa (DLBCL), linfoma folicular, outros linfomas, leucemia, mieloma múltiplo, câncer gástrico, tumor rabdóide maligno, e carcinoma hepatocelular.

[0012] Os compostos da presente descrição podem ser usados so zinhos, em combinação com outros compostos da presente descrição, ou em combinação com um ou mais, preferivelmente um a dois outro(s) agente(s), simultaneamente ou sequencialmente.

[0013] Outros aspectos e vantagens da presente descrição ficarão evidentes a partir da descrição detalhada e reivindicações que se seguem.

DESCRIÇÃO DETALHADA I. COMPOSTOS

[0014] Em um primeiro aspecto, a presente descrição fornece, entre outras coisas, um composto de Fórmula (I):

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: == é uma ligação única ou uma ligação dupla; R1 e R2 são independentemente H ou halogênio; R3 é independentemente selecionado de: halogênio, fenila, e um heteroarila de 5 a 6 membros compreendendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, NRa, O, e S(O)p; em que os referidos fenila e heteroarila são substituído por 0 a 3 R3A; cada R3A é independentemente selecionado de: halogênio, CN, -(O)m-(C1-C6 alquila substituído por 0 a 1 R3B), C1-C6 haloalquila, C1C6 haloalcóxi, R3C, -OR3C, -C(=O)R3D, NR3ER3F, -C(=O)NR3ER3F, - NHC(=O)R3D, -S(=O)2R3D, -S(=O)2NR3ER3F,-NHS(=O)2(C1-C4 alquila), e -CR3CR3ER3G; R3B é independentemente selecionado de: OH, NReRf, C1-C4 alcóxi, -C(=O)NReRf, -S(=O)2(Ci-C4alquila), -NHC(=O)(CI-C4 alquila), e um heterocicloalquila de 5 a 6 membros compreendendo átomos de carbono e i-2 heteroátomos selecionados de N, NRa, O, e S(O)p; em que o referido heterocicloalquila é substituído por 0 a 2 Rc; cada R3C é independentemente selecionado de: C3-C6 ciclo- alquila, fenila, e um heterociclo de 4 a 7 membros compreendendo átomos de carbono e i a 4 heteroátomos selecionados de N, NRa, O, e S(O)p; em que cada porção é substituída por 0 a 2 Rc; cada R3D é independentemente selecionado de: Ci-C4 alquila e R3C; R3E e R3G são, em cada ocorrência, independentemente se-lecionado de: H e Ci-C4 alquila; cada R3F é independentemente selecionado de: H e Ci-C4 alquila substituído por 0 a i Rd; R4 é independentemente selecionado de: H, halogênio e Ci- C4 alquila; R5 é independentemente selecionado de OH e Ci-C4 alquila; cada Ra é independentemente selecionado de: H, ^O, Ci- C4 alquila substituído por 0 a i Rb, -C(=O)H, -C(=O)(Ci-C4 alquila), - CO2(Ci-C4 alquila), C3-C6 cicloalquila, e benzila; Rb é independentemente selecionado de: halogênio, OH e Ci-C4 alcóxi; cada Rc é independentemente selecionado de: =O, halogê- nio, OH, Ci-C4 alquila, Ci-C4 haloalquila, Ci-C4 alcóxi, e Ci-C4 halo- alcóxi; Rd é independentemente selecionado de: OH e NReRf; Re e Rf são, em cada ocorrência, independentemente selecionado de: H e Ci-C4 alquila; cada p é independentemente selecionado de 0, i e 2; e m e n são, em cada ocorrência, independentemente selecionado de 0 e 1.

[0015] Em outro aspecto, a presente descrição fornece um com posto de Fórmula (IA):

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo do primeiro aspecto; em que: R1 e R2 são independentemente H ou halogênio; R3 é independentemente selecionado de: halogênio, fenila, e um heteroarila de 5 a 6 membros compreendendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, NRa, O, e S(O)p; em que os referidos fenila e heteroarila são substituído por 0 a 3 R3A; cada R3A é independentemente selecionado de: halogênio, CN, -(O)m-(C1-C6 alquila substituído por 0 a 1 R3B), C1-C6 haloalquila, C1C6 haloalcóxi, R3C, -OR3C, -C(=O)R3D, NR3ER3F, -C(=O)NR3ER3F, - NHC(=O)R3D, -S(=O)2R3D, -S(=O)2NR3ER3F, -NHS(=O)2(C1-C4 alquila), e -CR3CR3ER3G; R3B é independentemente selecionado de: OH, NReRf, C1-C4 alcóxi, -C(=O)NReRf, -S(=O)2(Ci-C4alquila), -NHC(=O)(Ci-C4alquila), e um heterocicloalquila de 5 a 6 membros compreendendo átomos de carbono e i-2 heteroátomos selecionados de N, NRa, O, e S(O)p; em que o referido heterocicloalquila é substituído por 0 a 2 Rc; cada R3C é independentemente selecionado de: C3-C6 ciclo- alquila, fenila, e um heterociclo de 4 a 7 membros compreendendo átomos de carbono e i a 4 heteroátomos selecionados de N, NRa, O, e S(O)p; em que cada porção é substituída por 0 a 2 Rc; cada R3D é independentemente selecionado de: Ci-C4 alquila e R3C; R3E e R3G são, em cada ocorrência, independentemente se-lecionado de: H e C1-C4 alquila; cada R3F é independentemente selecionado de: H e C1-C4 alquila substituído por 0 a 1 Rd; R4 é independentemente selecionado de: H, halogênio e C1C4 alquila; R5 é independentemente C1-C4 alquila; cada Ra é independentemente selecionado de: H, ^O, Ci- C4 alquila substituído por 0 a 1 Rb, -C(=O)H, -C(=O)(C1-C4 alquila), - CO2(C1-C4 alquila), C3-C6 cicloalquila, e benzila; Rb é independentemente selecionado de: halogênio, OH e C1-C4 alcóxi; cada Rc é independentemente selecionado de: =O, halogê- nio, OH, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, e C1-C4 haloalcóxi; Rd é independentemente selecionado de: OH e NReRf; Re e Rf são, em cada ocorrência, independentemente selecionado de: H e C1-C4 alquila; cada p é independentemente selecionado de 0, 1 e 2; e m e n são, em cada ocorrência, independentemente selecionado de 0 e 1.

[0016] Em um segundo aspecto, a presente descrição inclui um composto de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo do primeiro aspecto; em que: cada R3A é independentemente selecionado de: halogênio, CN, -(O)m-(C1-C4 alquila substituído por 0 a 1 R3B), C1-C4 haloalquila, C1C4 haloalcóxi, R3C, -C(=O)R3D, NR3ER3F, -C(=O)NR3ER3F, -S(=O)2R3D, -S(=O)2NHR3F, -NHS(=O)2(C1-C4alquila), -O-C3-C6 cicloalquila, e

Ra é independentemente selecionado de: H, ^O, C1-C4 alquila substituído por 0 a 1 Rb, -C(=O)H, -C(=O)(C1-C4 alquila), -CO2(C1- C4 alquila), e C3-C6 cicloalquila; R4 é H; m é independentemente selecionado de 0 e 1; e n é 0.

[0017] Em um terceiro aspecto, a presente descrição inclui um com posto de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo do primeiro ou segundo aspecto; em que: R1 é independentemente H ou F; R2 é H; e R3 é independentemente selecionado de: fenila e um hetero- arila de 6 membros compreendendo átomos de carbono e 1-2 heteroá- tomos selecionados de N e NRa; em que os referidos fenila e heteroarila são substituído por 0 a 3 R3A.

[0018] Em um quarto aspecto, a presente descrição inclui um com posto de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo de qualquer um do primeiro, segundo e terceiro aspectos; em que: R3 é independentemente selecionado de: fenila, piridila, piri- midila, piridazinila e pirazinila; em que cada porção é substituída por 0 a 3 R3A.

[0019] Em um quinto aspecto, a presente descrição inclui um com posto de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo de qualquer do primeiro ao quarto aspectos, em que: R3 é independentemente selecionado de:

[0020] Em um sexto aspecto, a presente descrição inclui um com posto de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo de qualquer do primeiro ao quinto aspectos, em que: R3 é independentemente selecionado de:

cada R3A é independentemente selecionado de: halogênio, CN, -(O)m- (C1-C4 alquila substituído por 0 a 1 R3B), C1-C4 haloalquila, C1-C4halo- alcóxi, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 alquila), -C(=O)N(C1-C4 alquila)2, - C(=O)N(C1-C4alquil)(CH2)2N(C1-C4alquila)2, -CH2NHC(=O) (C1-C4al- quila), -S(=O)2R3D, -S(=O)2NH(C1-C4 alquila substituído por 0-1 OH), - NHS(=O)2(C1-C4alquila), NH2, -NH(C1-C4alquila), -N(C1-C4alquila)2, C3-

R3B é independentemente selecionado de: OH, NH2, NH(C1- C4 alquila), N(C1-C4 alquila)2, C1-C4 alcóxi, -C(=O)N(C1-C4 alquila)2, - S(=O)2(Ci-C4alquila), e

R3D é independentemente selecionado de: C1-C4 alquila e iH-piperidin-4-ila; e cada Ra é independentemente selecionado de: H, Ci-C4 al-quila, -C(=O)H, -C(=O)(Ci-C4 alquila), e -CO2(Ci-C4 alquila).

[0021] Em um sétimo aspecto, a presente descrição inclui um composto de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo de qualquer do primeiro ao sexto aspectos, em que: R3 é independentemente selecionado de:

cada R3A é independentemente selecionado de: halogênio, CN, -(O)m- (Ci-C4 alquila substituído por 0 a i R3B), Ci-C4 haloalquila, Ci-C4 halo- alcóxi, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(Ci-C4 alquila), -C(=O)N(Ci-C4 alquila)2, -C(=O)N(Ci-C4 alquil)(CH2)2N(Ci-C4 alquila)2, -CH2NHC(=O)(Ci-C4 alquila), -S(=O)2(Ci-C4 alquila), NH2, NH(Ci-C4 alquila), N(Ci-C4 alquila)2, (C-|-C4 alkyl)0.2 ViOHJo.! C3-C6 cicloalquila,

R3B é independentemente selecionado de: OH, N(C1-C4 al- quila)2, C1-C4 alcóxi, -C(=O)N(C1-C4 alquila)2, -S(=O)2(C1-C4 alquila),

cada Ra é independentemente selecionado de: H, C1-C4 al-quila, -C(=O)H, -C(=O)(C1-C4 alquila), e -CO2(C1-C4 alquila).

[0022] Em um oitavo aspecto, a presente descrição inclui um com posto de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo de qualquer do primeiro ao sétimo aspectos, em que: cada R3A é independentemente selecionado de: F, Cl, CH3, - CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, CN, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCHF2, -C(=O)N(CH3)2, -CH2NHC(=O)CH3, -S(=O)2CH3, NH2, ciclopro-

[0023] Em um nono aspecto, a presente descrição fornece um composto de Fórmula (IA-1):

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo de qualquer um dos aspectos acima mencionados; em que: R1 é independentemente H ou F; e R3A é independentemente selecionado de: F, CH3, -CH2OH, CH2F, CHF2, CF3, e -OCH3.

[0024] Em um décimo aspecto, a presente descrição inclui um composto de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo do primeiro ou segundo aspecto; em que: R1 é independentemente H ou F; R2 é H; R3 é independentemente um heteroarila de 5 membros com-preendendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, NRa, O, e S(O)p; em que o referido heteroarila é substituído por 0 a 3 R3A; e Ra é independentemente selecionado de: H, C1-C4 alquila substituído por 0 a 1 Rb, -C(=O)H, -C(=O)(C1-C4 alquila), -CO2(C1-C4 al-quila), C3-C6 cicloalquila, e benzila.

[0025] Em um décimo primeiro aspecto, a presente descrição inclui um composto de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo, dentro do escopo de qualquer um do primeiro, segundo e décimo aspectos; em que:

R3 é independentemente selecionado de: ,

[0026] Em outro aspecto, a presente descrição inclui um composto de Fórmula (I) ou (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo de qualquer um do primeiro, segundo e décimo aspectos; em que: R3 é independentemente selecionado de:

[0027] Em um décimo segundo aspecto, a presente descrição inclui um composto de Fórmula (I) (IA), ou (IA-1), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, dentro do escopo de qualquer um dos aspectos acima mencionados, em que: R1 é F.

[0028] Em um décimo terceiro aspecto, a presente descrição for- nece um composto selecionado dos exemplos exemplificados ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluindo todos os compostos de exemplos 1 a 245.

[0029] Em um décimo quarto aspecto, a presente descrição fornece ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0030] Em outra modalidade, é fornecido um composto de exemplo 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto é 8-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-N-((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofu- ran-4-il)metil)-triazolopirimidin-5-amina.

[0031] Em outra modalidade, é fornecido um composto de exemplo 1, em que o composto é 8-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-N-((5-fluoro-2,3- di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-triazolopirimidin-5-amina.

[0032] Em outra modalidade, é fornecido um composto de exemplo 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto é N-((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(2-metilpiridin- 3-il)-triazolopirimidin-5-amina.

[0033] Em outra modalidade, é fornecido um composto de exemplo 2, em que o composto é N-((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)- 8-(2-metilpiridin-3-il)-triazolopirimidin-5-amina.

[0034] Em outra modalidade, é fornecido um composto de exemplo 5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto é N-((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(6-metóxi-4- metilpiridin-3-il)-triazolopirimidin-5-amina.

[0035] Em outra modalidade, é fornecido um composto de exemplo 5, em que o composto é N-((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)- 8-(6-metóxi-4-metilpiridin-3-il)-triazolopirimidin-5-amina.

[0036] Em outra modalidade, é fornecido um composto de exemplo 8 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto é 8-(2-ciclopropil-4-metilpirimidin-5-il)-N-((5-fluoro-2,3-di-hidro- benzofuran-4-il)metil)-triazolopirimidin-5-amina.

[0037] Em outra modalidade, é fornecido um composto de exemplo 8, em que o composto é 8-(2-ciclopropil-4-metilpirimidin-5-il)-N-((5-flu- oro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-triazolopirimidin-5-amina.

[0038] Em outra modalidade, é fornecido um composto de exemplo 207 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o com-posto é N-((5-fluorobenzofuran-4-il)metil)-8-(2-metilpiridin-3-il)-tria- zolopirimidin-5-amina.

[0039] Em outra modalidade, é fornecido um composto de exemplo 207, em que o composto é N-((5-fluorobenzofuran-4-il)metil)-8-(2-metil- piridin-3-il)-triazolopirimidin-5-amina.

[0040] Em outra modalidade, é fornecido um composto de exemplo 233 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o com-posto é N-((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(4-metil-1H-imi- dazol-1-il)-triazolopirimidin-5-amina.

[0041] Em outra modalidade, é fornecido um composto de exemplo 233, em que o composto é N-((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)me- til)-8-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-triazolopirimidin-5-amina.

[0042] Em outro aspecto, a presente descrição fornece um com posto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado de qualquer lista de subgrupo de compostos dentro do escopo do décimo terceiro aspecto.

[0043] Em outra modalidade, é fornecido o composto ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo de qualquer um do primeiro ao sétimo aspectos, em que: R3 é independentemente ;

e cada R3A é independentemente selecionado de: C1-C4 alquila, C1-C4alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, -CON(C1-C4 alquil)2, -S(=O)2(C1-C4 alquila), e C3-C6 cicloalquila.

[0044] Em outra modalidade, é fornecido o composto ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo de qualquer um do primeiro ao sétimo aspectos, em que: (R3A)O-I R3 é independentemente

e cada R3A é independentemente selecionado de: CH3, OCH3, -CON(CH3)2, -S(=O)2(CH3), e ciclopropila.

[0045] Em outra modalidade, é fornecido o composto ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo de qualquer um do primeiro ao sétimo aspectos, em que: R3 é independentemente ;

e cada R3A é independentemente selecionado de: C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, e -O-C3-C6 cicloalquila.

[0046] Em outra modalidade, é fornecido o composto ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo de qualquer um do primeiro ao sétimo aspectos, em que: R3 é independentemente

; e cada R3A é independentemente selecionado de: OCH3, OCH2CH3, -OCHF2, e -O-ciclopropila.

[0047] Em outra modalidade, é fornecido o composto ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo de qualquer um do primeiro ao sétimo aspectos, em que: R3 é independentemente

; e cada R3A é independentemente selecionado de: C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, e -O-C3-C6 cicloalquila.

[0048] Em outra modalidade, é fornecido o composto ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo de qualquer um do primeiro ao sexto aspectos, em que: R3 é independentemente

; e cada R3A é independentemente selecionado de: halogênio, CN, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, N(C1- C4 alquila)2, e C3-C6 cicloalquila.

[0049] Em outra modalidade, é fornecido o composto ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo de qualquer um do primeiro ao sexto aspectos, em que: R3 é independentemente

; cada R3A é independentemente selecionado de: halogênio, CN, -(O)m-(C1-C4 alquila substituído por 0 a 1 R3B), C1-C4 haloalquila, C1- C4haloalcóxi, C(=O)NH2, -S(=O)2R3c, -S(=O)2NH(C1-C4 alquila substitu-

R3B é independentemente selecionado de: OH, NH2, N(C1-C4 alquila)2, e -S(=O)2(C1-C4 alquila); e R3c é independentemente selecionado de: C1-C4 alquila e 1H- piperidin-4-ila.

[0050] Em outro aspecto, a presente descrição inclui um composto de Fórmula (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo de qualquer um do primeiro, segundo, décimo, e dé-cimo primeiro aspectos; em que: R3 é independentemente selecionado de:

e

[0051] Em outro aspecto, a presente descrição inclui um composto de Fórmula (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo de qualquer um do primeiro, segundo, décimo, e dé-cimo primeiro aspectos; em que: R3 é independentemente

; cada R3A é independentemente selecionado de: C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalquila, e C1-C4 haloalcóxi; Ra é independentemente selecionado de: H, C1-C4 alquila substituído por 0 a 1 Rb, e C3-C6 cicloalquila; e Rb é independentemente selecionado de: OH e C1-C4 alcóxi.

[0052] Em outra modalidade, os compostos da presente descrição têm valores IC50 < 5 μM, usando a ligação EED Alphascreen, LC-MS e/ou ensaios ELISA descritos aqui, preferivelmente, valores IC50 < 1 μM, mais preferivelmente, valores IC50 < 0,5 μM, ainda mis preferivelmente, valores IC50 < 0,1 μM. II. OUTRAS MODALIDADES

[0053] Em outra modalidade, a presente descrição fornece uma composição compreendendo pelo menos um dos compostos da presente descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0054] Em outra modalidade, a presente descrição fornece a com posição farmacêutica compreendendo pelo menos um dos compostos da presente descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e pelo menos um veículo, diluente ou excipiente farmaceutica- mente aceitável.

[0055] Em outra modalidade, a presente descrição fornece uma composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade terapeuti- camente efetiva de pelo menos um dos compostos da presente descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e pelo menos um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0056] A composição farmacêutica é útil no tratamento de doenças ou distúrbios mediados por EED e/ou PRC2.

[0057] Em outra modalidade, a presente descrição fornece a com posição farmacêutica como definido acima também compreendendo agente terapêutico adicional(s).

[0058] Em outra modalidade, a presente descrição fornece um pro cesso para a preparação de um composto da presente descrição.

[0059] Em outra modalidade, a presente descrição fornece um in termediário para a preparação de um composto da presente descrição.

[0060] Em outra modalidade, a presente descrição fornece um com posto da presente descrição, para uso em terapia, sozinho, ou opcional-mente em combinação com outro composto da presente descrição e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêutico.

[0061] Em outra modalidade, a presente descrição fornece um com posto da presente descrição para uso em terapia, para o tratamento de doenças ou distúrbios mediados por EED e/ou PRC2, sozinho, ou opci-onalmente em combinação com outro composto da presente descrição e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêutico.

[0062] Em outra modalidade, a presente descrição fornece um mé todo para o tratamento de doenças ou distúrbios mediados por EED e/ou PRC2, compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo me-nos um dos compostos da presente descrição, sozinho, ou opcional-mente em combinação com outro composto da presente descrição e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêutico.

[0063] Em outra modalidade, a presente descrição fornece um mé todo para o tratamento de doenças ou distúrbios mediados por EED e/ou PRC2, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um primeiro e segundo agente terapêutico, em que o primeiro agente terapêutico é um composto da presente descrição e o segundo agente terapêutico é um outro tipo de agente terapêutico.

[0064] Em outra modalidade, a presente descrição também fornece o uso de um composto da presente descrição para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças ou distúrbios mediados por EED e/ou PRC2, sozinho, ou opcionalmente em combinação com outro composto da presente descrição e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêutico.

[0065] Em outra modalidade, a presente descrição fornece uma pre paração combinada de um composto da presente descrição e agente terapêutico adicional(s) para uso em terapia.

[0066] Em outra modalidade, a presente descrição fornece uma combinação de um composto da presente descrição e agente terapêutico adicional(s) para uso simultâneo ou separado em terapia.

[0067] Em outra modalidade, a presente descrição fornece uma pre paração combinada de um composto da presente descrição e agente terapêutico adicional(s) para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de doenças ou distúrbios mediados por EED e/ou PRC2. O composto pode ser administrado como uma composição farmacêutica descrita aqui.

[0068] Exemplos de doenças ou distúrbios mediados por EED e/ou PRC2 incluem, porém não estão limitados a, linfoma de células B grande difusa (DLBCL), linfoma folicular, outros linfomas, leucemia, mi- eloma múltiplo, mesotelioma, câncer gástrico, tumor rabdóide maligno, carcinoma hepatocelular, câncer da próstata, carcinoma de mama, duto biliar e cânceres da vesícula biliar, carcinoma da bexiga, tumores cere-brais incluindo neuroblastoma, glioma, glioblastoma e astrocitoma, cân-cer cervical, câncer de cólon, melanoma, câncer endometrial, câncer esofágico, câncer da cabeça e pescoço, câncer de pulmão, carcinoma nasofaríngeo, câncer ovariano, câncer pancreático, carcinoma de célula renal, câncer retal, cânceres da tireóide, tumores da paratireóide, tumo-res uterinos, e sarcomas de tecido mole selecionado de rabdomiossar- coma (RMS), sarcoma de Kaposi, sarcoma sinovial, osteossarcoma e sarcoma de Ewing.

[0069] Em outra modalidade, a presente descrição fornece um mé todo para o tratamento de doenças ou distúrbios mediados por EED e/ou PRC2, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um primeiro opcio-nalmente com um segundo agente terapêutico, em que o primeiro agente terapêutico é um inibidor de EED e o segundo agente terapêutico é um outro tipo de agente terapêutico; em que as doenças ou distúrbios são selecionado de linfoma de células B grande difusa (DLBCL), linfoma foli- cular, outros linfomas, leucemia, mieloma múltiplo, câncer gástrico, tumor rabdóide maligno, e carcinoma hepatocelular.

[0070] Em outra modalidade, agente(s) terapêutico(s) adicional(is) usados em composições farmacêuticas combinadas ou métodos com-binados ou usos combinados, são selecionados de um ou mais, preferi-velmente um a três, dos seguintes agentes terapêuticos: outros agentes anticâncer, imunomoduladores, agentes antialérgicos, agentes antináu- sea (ou antieméticos), aliviadores da dor, agentes citoprotetores, e combinações dos mesmos.

[0071] Várias (enumeradas) modalidades da invenção são descri tas aqui. Será reconhecido que aspectos especificados em cada moda-lidade podem ser combinados com outros aspectos especificados para fornecer outras modalidades da presente descrição. É também entendido que cada elemento individual das modalidades sua própria modas- lidade independente.

[0072] Outros aspectos da presente descrição devem tornar-se evi dentes no curso dsas descrições acima mencionadas de modalidades exemplares que são dadas para ilustração da invenção e não devem ser limitantes da mesma.

III. DEFINIÇÕES

[0073] Os termos gerais usados aqui acima e posteriormente, pre ferivelmente têm dentro do contexto desta descrição os seguintes signi-ficados, a menos que de outro modo indicado, onde termos mais gerais onde usados podem, independentemente um do outro, ser substituídos por definições mais específicas ou permanecer, desse modo definindo modalidades mais detalhadas da invenção.

[0074] Todos os métodos descritos aqui podem ser realizados em squalquer ordem adequada, a menos que de outro modo indicado aqui ou de outro modo claramente contradito pelo contexto. O uso de qualquer e todos os exemplos, ou exemplo de linguagem (por exemplo, "tal como") fornecido aqui é destinado meramente a melhor liluminar a invenção e não apresenta uma limitação sobre o escopo da invenção de outro modo reivindicado.

[0075] O termo "um, uma, uns, umas (a)," " um, uma, uns, umas (an)," "o, a, os, as (the)" e termos similares usados no contexto da pre-sente descrição (especialmente no contexto das reivindicações) devem ser construídos para abranger tanto o singular quanto o plural, a menos que de outro modo indicado aqui ou claramente contradito pelo contexto.

[0076] Como usado aqui, o termo "heteroátomos" se refere a áto mos de nitrogênio (N), oxigênio (O) ou enxofre (S), em particular, nitro-gênio ou oxigênio.

[0077] A menos que de outro modo indicado, qualquer heteroátomo com valências insatisfeitas é suposto ter átomos de hidrogênio suficien-tes para satisfazer as valências.

[0078] Como usado aqui, o termo "alquila" se refere a um radical de hidrocarboneto da fórmula geral CnH2n+1. O radical alcano pode ser linear ou ramificado. Por exemplo, o termo "C1-C10 alquila" ou "C1 a C10 alquila" se refere a um grupo alifático monovalente, linear ou ramificado contendo 1 a 10 átomos de carbono (por exemplo, metila, etila, n-pro- pila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, neopentila, 3,3-dimetilpropila, hexila, 2-metil- pentila, pentila, e similares).

[0079] O termo "alquileno" se refere a um grupo alquila divalente. Por exemplo, o termo "C1-C6 alquileno" ou "C1 a C6 alquileno" se refere a um grupo alifático divalente, linear ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono (por exemplo, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-),

[0080] n-propileno (-CH2CH2CH2-), iso-propileno (-CH(CH3)CH2-), n- butileno, sec-butileno, iso-butileno, terc-butileno, n-pentileno, isopenti- leno, neopentileno, n-hexileno e similares).

[0081] O termo "alcóxi" se refere a uma alquila ligada a um oxigênio, que pode também ser representado como -O-R ou -OR, em que o R representa o grupo alquila. "C1-C6 alcóxi" ou "C1 a C6 alcóxi" destina-se a incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5 e C6 alcóxi. Exemplos de grupos alcóxi incluem, porém não estão limitados a, metóxi, etóxi, propóxi (por exem-plo, n-propóxi e isopropóxi), e t-butóxi. Similarmente, "alquiltio" ou "tio- alcóxi" representa uma grupo alquila como definido acima com o número indicado de átomos de carbono ligados por meio de uma ponte de enxofre; por exemplo, metil-S- e etil-S-.

[0082] "Halogênio" ou "halo" pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo (halogênios preferidos como substituintes são flúor e cloro).

[0083] "Haloalquila" destina-se a incluir igualmente grupos hidrocar- boneto alifáticos saturados de cadeia ramificada e linear tendo o número especificado de átomos de carbono, substituído por um ou mais halogê- nios. Exemplos de haloalquila incluem, porém não estão limitados a, flu- orometila, difluorometila, trifluorometila, triclorometila, pentafluoroetila, pentacloroetila, 2,2,2-trifluoroetila, heptafluoropropila e heptacloropro- pila. Exemplos de haloalquila da mesma forma incluem "fluoroalquila" que destina-se a incluir igualmente grupos hidrocarboneto alifáticos sa-turados de cadeia ramificada e linear tendo o número especificado de átomos de carbono, substituídos por um ou mais átomos de flúor.

[0084] "Haloalcóxi" representa um grupo haloalquila como definido acima com o número indicado de átomos de carbono ligado através de uma ponte de oxigênio. Por exemplo, "C1-C6 haloalcóxi" ou "C1 a C6 ha- loalcóxi" destina-se a incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5 e C6 haloalcóxi. Exemplos de haloalcóxi incluem, porém não estão limitados a, trifluoro- metóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi e pentafluorotóxi. Similarmente, "haloalquil- tio" ou "tiohaloalcóxi" representa um grupo haloalquila como definido acima com o número indicado de átomos de carbono ligados por meio de uma ponte de enxofre; por exemplo, trifluorometil-S- e pentafluoro- etil-S-.

[0085] O termo "oxo" ou -C(O)- se refere a um grupo carbonila. Por exemplo, uma cetona, aldeído, ou parte de um grupo ácido, éster, amida, lactona ou lactam.

[0086] O termo "cicloalquila" se refere a um anel carbocíclico não aromático que é anel totalmente hidrogenado, incluindo sistemas de anel mono-, bi- ou poli-cíclicos. " C3-C8 cicloalquila" ou " C3 a C8 cicloal- quila" destina-se a incluir grupos C3, C4, C5, C6, C7 e C8 cicloalquila. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, porém não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e norbornila.

[0087] O termo "arila" se refere a porções carbocíclicas aromáticas de 6 a 10 membros tendo um sistema de anel simples (por exemplo, fenila) ou um fundido (por exemplo, naftaleno.). Um grupo arila típico é grupo fenila.

[0088] O termo "benzila", como usado aqui, se refere a um grupo metila em que um dos átomos de hidrogênio é substituído por um grupo fenila.

[0089] "Heterocicloalquila" significa cicloalquila, como definido neste pedido, contanto que um ou mais dos carbonos no anel indicados, são substituídos por uma porção selecionada a partir de -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- e -S(O)2-, em que R é hidrogênio, C1-4alquila ou um grupo de proteção de nitrogênio (por exemplo, carbobenzilóxi, p-meto- xibenzil carbonila, t-butoxicarbonila, acetila, benzoíla, benzila, p-metóxi- benzila, p-metóxi-fenila, 3,4-dimetoxibenzila, e similares). Por exemplo, uma heterocicloalquila de 3 a 8 membros inclui epóxi, aziridinila, azeti- dinila, imidazolidinila, pirazolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, 1,1-dióxido de tetra-hidrotienila, oxazolidinila, tiazolidinila, pirrolidinila, pirrolidinil-2-ona, morfolino, piperazinila, piperidinila, piperidinilona, pira- zolidinila, hexa-hidropirimidinila, 1,4-dioxa-8-aza-espirodec-8-ila, tio- morfolino, sulfanomorfolino, sulfonomorfolino, octaidropirrolopirrolila, e similares.

[0090] O termo "heterociclo parcialmente saturado" se refere a um anel não aromático que é parcialmente hidrogenado e pode existir como um anel simples, anel bicíclico (incluindo anéis fundidos). A menos que de outro modo especificado, o referido anel heterocíclico é geralmente um anel de 5 a 10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de -O-, -N=, -NR- e -S-, (preferivelmente 1 ou 2 heteroátomos). Anéis heterocíclicos parcialmente saturados incluem grupos tais como di-hidrofuranila, di-hidro-oxazolila, di-hidropiridinila, imidazolinila, 1H-di- hidroimidazolila, 2H-piranila, 4H-piranila, 2H-cromenila, oxazinila e simi-lares. O anel heterocíclico parcialmente saturado da mesma forma inclui grupos em que o anel heterocíclico é fundido a um anel de arila ou he- teroarila (por exemplo, 2,3-di-hidrobenzofuranila, indolinila (ou 2,3-di-hi- droindolila), 2,3-di-hidrobenzotiofenila, 2,3-di-hidrobenzotiazolila, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinila, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinila, 5,6,7,8-te- tra-hidropiridopirazinila, e similares).

[0091] O termo "heterociclo parcialmente ou totalmente saturado" se refere a uma anel não aromático que é parcialmente ou totalmente hidrogenado e pode existir como um anel simples, anel bicíclico (inclu-indo anéis fundidos) ou um anel espiral. A menos que de outro modo especificado, o anel heterocíclico é geralmente um anel de 3 a 12 mem-bros contendo 1 a 3 heteroátomos (preferivelmente 1 ou 2 heteroáto- mos) independentemente selecionados a partir de enxofre, oxigênio e/ou nitrogênio. Quando o termo "heterociclo parcialmente ou totalmente saturado" é usado, destina-se a incluir "heterocicloalquila", e "he- terociclo parcialmente saturado". Exemplos de anéis espirais incluem 2,6-diazaespiroheptanila, 3-azaespiroundecanila, 3,9-diazaespirounde- canila, e similares.

[0092] O termo "heteroarila" se refere a porções aromáticas con tendo pelo menos um heteroátomo (por exemplo, oxigênio, enxofre, ni-trogênio ou combinações dos mesmos) dentro de um sistema de anel aromático de 5 a 10 membros (por exemplo, pirrolila, piridila, pirazolila, indolila, indazolila, tienila, furanila, benzofuranila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila, pirimidinila, pirazinila, tiazolila, purinila, benzimidazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinoxalinila, ben- zopiranila, benzotiofenila, benzoimidazolila, benzoxazolila, 1H-benzo- triazolila, e similares.). A porção heteroaromático pode consistir em um sistema de anel simples ou fundido. Um anel de heteroarila simples típico é um anel de 5 a 6 membros contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitro-gênio, e um sistema de anel de heteroarila fundido típico é um sistema de anel de 9 a 10 membros contendo um a quatro heteroátomos inde-pendentemente selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio. O sistema de anel de heteroarila fundido pode consistir em dois anéis de heteroarila fundidos juntos ou uma heteroarila fundido a uma arila (por exemplo, fenila).

[0093] Quando o termo "heterociclo" é usado, destina-se a incluir "heterocicloalquila", "heterociclo parcialmente ou totalmente saturado", "heterociclo parcialmente saturado", "heterociclo totalmente saturado" e "heteroarila".

[0094] O termo "contra-íon" é usado para representar uma espécie negativamente carregada tais como cloreto, brometo, hidróxido, acetato, e sulfato ou uma espécie positivamente carregada tais como sódio (Na+), potássio (K+), amônio (RnNHm+, onde n=0-4, m=0-4 e m+n =4) e similares.

[0095] Quando um anel pontilhado é usado dentro de uma estrutura de anel, isto indica que a estrutura de anel pode ser saturada, parcial-mente saturada ou insaturado.

[0096] Como aqui referido, o termo "substituído" significa que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído com um grupo de não hi-drogênio, contanto que as valências normais sejam mantidas e que a substituição resulte em um composto estável. Quando um substituinte é ceto (isto é, =O), por conseguinte 2 hidrogênios no átomo são substituídos. Substituintes de ceto não estão presentes em porções aromáticas. Quando um sistema de anel (por exemplo, carbocíclico ou heterocíclico) é dito ser substituído por um grupo carbonila ou uma ligação dupla, entende-se que o grupo carbonila ou ligação dupla seja parte (isto é, dentro) do anel. Ligações duplas do anel, como usado aqui, são ligações duplas que são formadas entre dois átomos de anel adjacentes (por exemplo, C=C, C=N ou N=N).

[0097] Nos casos em que existem átomos de nitrogênio (por exem plo, aminas) nos compostos da presente descrição, estes podem ser convertidos em N-óxidos por tratamento com um agente oxidante (por exemplo, mCPBA e/ou peróxidos de hidrogênio) para dar origem a outros compostos desta descrição. Desse modo, átomos de nitrogênio mostrados e reivindicados são considerados abranger igualmente o ni-trogênio mostrado e seu derivado de N-óxido (N^O).

[0098] Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez em qual quer constituinte ou fórmula para um composto, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em toda outra ocorrência. Desse modo, por exemplo, se um grupo é mostrado ser substituído por 0 a 3 grupos R, por conseguinte o referido grupo pode ser não substituído ou substituído por até três grupos R, e em toda ocorrência R é sele-cionado independentemente a partir da definição de R. Por exemplo, com referência ao primeiro aspecto, isto aplica-se a 0 a 3 R3A na definição de R3, tal que quando R3 é fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros, estes grupos são não substituídos (não substituídos por R3A) ou substituídos por um, dois ou três grupos R3A que são independentemente se-lecionados em cada ocorrência a partir das determinadas definições para R3A. Isto similarmente aplica-se às definições para 0-2 Rc nas definições de R3B e R3c, e à 0-1 Rd na definição de R3F.

[0099] Quando uma ligação a um substituinte é mostrada cruzar uma ligação que conecta dois átomos em um anel, por conseguinte tal substituinte pode ser ligado a qualquer átomo no anel. Quando um subs- tituinte é listado sem indicar o átomo em que tal substituinte é ligado ao resto do composto de uma determinada fórmula, por conseguinte tal substituinte pode ser ligado por meio de qualquer átomo em tal substi- tuinte.

[00100] Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissí- veis apenas se tais combinações resultam em composto estáveis.

[00101] Como uma pessoa de experiência ordinária na técnica seria capaz de entender, por exemplo, um grupo cetona (-CH-C=O) em uma molécula pode tautomerizar para sua forma de enol (-C=C-OH). Desse modo, entende-se que está descrição abrange todos os possíveis tautô- meros mesmo quando uma estrutura representa apenas um deles.

[00102] A frase "farmaceuticamente aceitável" indica que a substância ou composição deve ser compatível quimicamente e/ou toxicologi- camente, com os outros ingredientes compreendendo uma formulação, e/ou o mamífero a ser tratado com isto.

[00103] A menos que de outro modo especificado, o termo "compostos da presente descrição" ou "compostos da presente descrição" se refere a compostos de Fórmula (I), (IA) ou (IA-1), bem como isômeros, tais como estereoisômeros (incluindo diaestereoisômeros, enantiôme- ros e racematos), isômeros geométricos, isômeros conformacionais (in-cluindo rotâmeros e astropisômeros), tautômeros, compostos isotopica- mente rotulados (incluindo substituições de deutério), e porções ineren-temente formadas (por exemplo, polimorfos, solvatos e/ou hidratos). Quando uma porção está presente, a qual é capaz de formar um sal, por conseguinte os sais são incluídos bem como, em particular sais far- maceuticamente aceitáveis.

[00104] Será reconhecido por aqueles versados na técnica que os compostos da presente descrição podem conter centros quirais, e como tais pode existir em diferentes formas isoméricas. Como usado aqui, o termo "isômeros" se refere a diferentes compostos, os quais têm a mesma fórmula molecular, porém diferem em disposição e configuração dos átomos.

[00105] "Enantiômeros" são um par de estereoisômeros que são imagens refletidas não sobreponíveis entre si. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura "racêmica". O termo é usado para designar uma mistura racêmica onde apropriado. Ao designar a estere- oquímica para os compostos da presente descrição, um simples estere- oisômero com conhecida configuração relativa e absoluta dos dois cen-tros quirais é designado usando um sistema de RS convencional (por exemplo, (1S,2S)); um simples estereoisômero com conhecida configu-ração relativa, porém configuração absoluta não conhecida é designada com asteriscos (por exemplo, (1R*,2R*)); e um racemato com duas le-tras (por exemplo, (1RS,2RS) como uma mistura racêmica de (1R,2R) e (1S,2S); (1RS,2SR) como uma mistura racêmica de (1R,2S) e (1S,2R)). "Diaestereoisômeros" são estereoisômeros que têm pelo me-nos dois átomos assimétricos, porém que não são imagens refletidas entre si. A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sis-tema de Cahn-lngold-Prelog R-S. Quando um composto é um enantiô- mero puro, a estereoquímica em cada carbono quiral pode ser especifi-cada por R ou S. Os compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhecida podem ser designados (+) ou (-) dependendo da direção (dextro- ou levorotatória) que eles giram a luz polarizada do plano no comprimento de onda da linhagem D de sódio. Alternativamente, os compostos resolvidos podem ser definido pelos respectivos tempos de retençãos para os enantiômeros/diastereômeros correspondentes por meio de HPLC quiral.

[00106] Certos dos compostos aqui descritos contém um ou mais eixos ou centros assimétricos e podem desse modo dar origem aos enan- tiômeros, diastereômeros, e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-.

[00107] Isômeros geométricos podem ocorrer quando um composto contém uma ligação dupla ou algum outro aspecto que dá a molécula, uma certa quantidade de rigidez estrutural. Se o composto contiver uma ligação dupla, o substituinte pode ser configuração E ou Z. Se o com-posto contiver uma cicloalquila dissubstituída, o substituinte de cicloal- quila pode ter uma configuração cis ou trans.

[00108] Isômeros conformacionais (ou confôrmeros) são isômeros que pode diferir por rotações em torno de uma ou mais uma ligações. Rotâmeros são confôrmeros que diferem por rotação em torno de apenas uma ligação simples.

[00109] O termo "atropisômero" se refere a um isômero estrutural com base na quiralidade axial ou planar que é o resultado da rotação restrita na molécula.

[00110] A menos que de outro modo especificado, entende-se que os compostos da presente descrição incluem todas os tais possíveis isôme- ros, incluindo misturas racêmicas, formas oticamente puras e misturas de intermediário. Isômeros (R) e (S) oticamente ativos podem ser preparados usando sintons quirais ou reagentes quiral, ou resolvidos usando técnicas convencionais (por exemplo, separados em colunas de cromato- grafia de SFC ou HPLC quirais, tais como CHIRALPAK® e CHIRALCEL® disponibilizadas por DAICEL Corp. usando um solvente apropriado ou mistura de solventes para obter boa separação).

[00111] Os presentes compostos podem ser isolados em formas oti-camente ativas ou racêmicas. As formas oticamente ativas podem ser preparadas por resolução de formas racêmicas ou por síntese de mate-riais de partida oticamente ativos. Todos os processos usados para pre-parar compostos da presente descrição e intermediários feitos aqui são considerados ser parte da presente descrição. Quando os produtos enantioméricos ou diastereoméricos são preparados, eles podem ser separados por métodos convencionais, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracionária.

[00112] Dependendo das condições de processo, os produtos finais da presente descrição são obtidos na forma livre (neutra) ou de sal. Igualmente, a forma livre e os sais destes produtos finais estão dentro do escopo da descrição. Se assim desejado, uma forma de um composto pode ser convertida em outra forma. Uma base livre ou ácido pode ser convertido em um sal; um sal pode ser convertido no composto livre ou outro sal; uma mistura de compostos isoméricos da presente descrição pode ser separada nos isômeros individuais.

[00113] Sais farmaceuticamente aceitáveis são preferidos. Entretanto, outros sais podem ser úteis, por exemplo, nas etapas de isolamento ou purificação que podem ser empregadas durante a preparação, e desse modo, são considerados dentro do escopo da invenção.

[00114] Como usado aqui, "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se aos derivados dos compostos descritos em que o composto original é modificado preparando-se os sais de ácido ou base dos mesmos. Por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém, não estão limitados a, forma de sal de acetato, ascorbato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, brometo/hidrobrometo, bicarbonato/carbonato, bis- sulfato/sulfato, canforsulfonato, caproato, cloreto/cloridrato, clorteofilo- nato, citrato, etandissulfonato, fumarato, gluceptato, gliconato, glicuro- nato, glutamato, glutarato, glicolato, hipurato, hidroiodeto/iodeto, isetio- nato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato/hi- droximalonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, naftoato, nap- silato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pa- moato, fenilacetato, fosfato/hidrogenofosfato/di-hidrogenofosfato, poli- galacturonato, propionato, salicilatos, estearato, sucinato, sulfamato, sulfossalicilato, tartarato, tosilato, trifluoroacetato ou xinafoato.

[00115] Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos. Os ácidos inorgânicos dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares, preferivelmente ácido hidroclórico. Os ácidos orgânicos dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido oxá- lico, ácido maleico, ácido malônico, ácido sucínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido me- tanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido sulfossalicílico, e similares.

[00116] Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas. As bases inorgânicas dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sais de amônio e metais das Colunas I a XII da tabela periódica. Em determinadas modalidades, os sais são derivados de sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco e cobre; sais particularmente adequados incluem sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. As bases orgânicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de troca iônica básicas, e similares. Certas aminas orgânicas incluem isopropilamina, benzatina, colinato, dietanola- mina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina e trometamina.

[00117] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente descrição podem ser sintetizados a partir do composto original que contém uma porção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geral-mente, tais sais podem ser preparados fazendo reagir as formas de ácido livre ou base destes compostos com uma quantidade estequiomé- trica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila são preferidos. As listas de sais adequados são encontradas em Allen, L.V., Jr., ed., Re-mington: The Science and Practice of Pharmacy, 22a. Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012), cuja descrição é aqui incorporada por referência.

[00118] Compostos da invenção que contêm grupos capazes de atuar como doadores e/ou aceptores para ligações de hidrogênio podem ser capazes de formar cocristais com formadores de cocristais adequados. Estes cocristais podem ser preparados a partir de compostos da presente descrição por processos de formação de cocristais conhecidos. Tais procedimentos incluem moagem, aquecimento, cossublima- ção, cofusão, ou contato em compostos de solução com a presente descrição com o formador de cocristal em condições de cristalização e co- cristais de isolamento assim formados. Os formadores de cocristal adequados incluem aqueles descritos em WO 2004/078163. Assim, a invenção também fornece cocristais compreendendo um composto da presente descrição.

[00119] Quaisquer das fórmulas dadas aqui da mesma forma destinam-se a representar formas não rotuladas bem como formas isotopi- camente rotuladas dos compostos. Os compostos isotopicamente rotu-lados possuem estruturas representadas pelas fórmulas dadas aqui, ex-ceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da presente descrição incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I respectivamente. A presente descrição inclui vários compostos isotopi- camente rotulados como aqui definidos, por exemplo, aqueles nos quais os isótopos radioativos, tais como 3H, 13C, e 14C , estão presentes. Tais compostos isotopicamente rotulados são úteis nos estudos metabólicos (com 14C), estudos cinéticos de reação (com, por exemplo, 2H ou 3H), técnicas de detecção ou imageamento, tais como tomografia por emis-são de pósitron (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de único fóton (SPECT) incluindo ensaios de distribuição de fármaco ou substrato, ou no tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um composto rotulado ou 18F pode ser particularmente desejável para estu-dos por PET ou SPECT. Compostos isotopicamente rotulados desta presente descrição podem geralmente ser preparados realizando-se os procedimentos descritos nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos abaixo substituindo-se um reagente isotopicamente rotulado facilmente disponível para um reagente não isotopicamente rotulado.

[00120] Além disso, a substituição com isótopos pesados, particular-mente deutério (isto é, 2H ou D) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas ou uma melhoria no índice terapêutico. É entendido que o deutério neste contexto é considerado como um substituinte de um composto da pre-sente descrição. A concentração de um isótopo mais pesado, especifi-camente deutério, pode ser definida pelo fator de enriquecimento isotó- pico. O termo "fator de enriquecimento isotópico" como usado aqui sig-nifica a relação entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo especificado. Se um substituinte em um composto desta in-venção é designado deutério, tal composto tem um fator de enriqueci-mento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deutério designado), pelo menos 4000 (60% de incorporação de deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75% de incorporação de deutério), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6000 (90% de incorporação de deu- tério), pelo menos 6333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6600 (99% de incorporação de deutério), ou pelo menos 6633,3 (99,5% de incorporação de deutério).

[00121] Compostos isotopicamente rotulados da presente descrição podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conheci-das por aqueles versados na técnica por processos análogos aos des-critos aqui, usando um reagente isotopicamente rotulado apropriado em vez do reagente não rotulado de outra maneira usado. Tais compostos têm uma variedade de usos potenciais, por exemplo, como padrões e reagentes na determinação da capacidade de um composto farmacêutico potencial para ligar-se a proteínas ou receptores alvo, ou para com-postos de imageamento desta descrição ligada a receptores biológicos in vivo ou in vitro.

[00122] "Composto estável" e "estrutura estável" são destinados a indicar um composto que é suficientemente forte para sobreviver ao isolamento a um grau útil de pureza a partir de uma mistura reacional, e formulação em um agente terapêutico eficaz. É preferível que compostos da presente descrição não contenham um grupo N-halo, S(O)2H, ou S(O)H.

[00123] O termo "solvato" significa uma associação física de um com-posto desta descrição com uma ou mais moléculas de solvente, sejam orgânicas ou inorgânicas. Esta associação física inclui ligação de hidro-gênio. Em certos casos, o solvato será capaz de isolamento, por exem-plo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na treliça de cristal do sólido cristalino. As moléculas de solvente no solvato podem estar presentes em uma disposição regular e/ou uma disposição não ordenada. O solvato pode compreender uma quantidade estequio- métrica ou não estequiométrica das moléculas de solvente. "Solvato" abrange igualmente solvatos isoláveis e de fase de solução. Solvatos exemplares incluem, porém não estão limitados a, hidratos, etanolatos, metanolatos, e isopropanolatos. Métodos de solvatação são geralmente conhecidos na técnica.

[00124] Como usado aqui, "polimorfo(s)" se refere(referem-se) a forma(s) cristalina(s) tendo a mesma estrutura química/composição, porém, diferentes disposições espaciais das moléculas e/ou íons for-mando os cristais. Compostos da presente descrição podem ser forne-cidos como sólidos amorfos ou sólidos cristalinos. A liofilização pode ser empregada para fornecer os compostos da presente descrição como um sólido.

[00125] "EED" se refere ao produto de proteína do desenvolvimento de ectoderme embriônico do gene.

[00126] "PRC2" se refere ao Complexo Repressivo Polycomb 2.

[00127] O termo "doença ou distúrbio mediado por PRC2" se refere a qualquer doença ou distúrbio que é direta ou indiretamente regulado pela PRC2. Isso inclui, porém, não está limitado a, qualquer doença ou distúrbio que é direta ou indiretamente regulado por EED.

[00128] O termo "doenças ou distúrbios mediados por EED e/ou PRC2" se refere a doenças ou distúrbios que são direta ou indiretamente regulados por EED e/ou PRC2.

[00129] Como usado aqui, o termo "paciente" abrange todas as espécies mamíferas.

[00130] Como usado aqui, o termo "indivíduo" se refere a um animal. Tipicamente, o animal é um mamífero. Um "indivíduo" da mesma forma se refere a qualquer organismo humano ou não humano que poderia potencialmente beneficiar-se do tratamento com um inibidor de EED. Um indivíduo da mesma forma se refere a, por exemplo, primatas (por exemplo, humanos), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coe-lhos, ratos, camundongos, peixes, pássaros e similares. Em determina-das modalidades, o indivíduo é um primata. Em ainda outras modalida-des, o indivíduo é um humano. Indivíduos exemplares incluem seres humanos de qualquer idade com fatores de risco para doença do câncer.

[00131] Como usado aqui, um indivíduo é "em necessidade de" um tratamento se tal indivíduo se beneficiaria biologicamente, medicamente ou na qualidade de vida de tal tratamento (preferivelmente, um ser hu-mano).

[00132] Como usado aqui, o termo "inibir", "inibição" ou "inibindo" se refere à redução ou supressão de uma dada condição, sintoma, ou dis-túrbio, ou doença, ou uma diminuição significativa na atividade basal de uma atividade ou processo biológico.

[00133] Como usado aqui, o termo "tratar’, "tratando" ou "tratamento" de qualquer doença/distúrbio se refere ao tratamento da doença/distúr- bio em um mamífero, particularmente em um humano, e inclui: (a) melhorar a doença/distúrbio, (isto é, diminuir ou interromper ou reduzir o desenvolvimento da doença/distúrbio, ou pelo menos um dos sintomas clínicos dos mesmos); (b) aliviar ou modular a doença/distúrbio, (isto é, causando a regressão da doença/distúrbio, fisicamente, (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente, (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos); (c) aliviar ou melhorar pelo menos um parâmetro físico incluindo aqueles que não po-dem ser discerníveis pelo indivíduo; e/ou (d) prevenir ou retardar o co-meço ou desenvolvimento ou progresso da doença ou distúrbio de ocor-rer em um mamífero, em particular, quando tal mamífero está predis-posto à doença ou distúrbio, porém, ainda não foi diagnosticado como tendo.

[00134] Como usado aqui, "prevenindo" ou "prevenção" abrange o tratamento preventivo (isto é, profilaxia e/ou redução do risco) de um estado de doença subclínico em um mamífero, particularmente em um humano, com o objetivo de reduzir a probabilidade de ocorrência do estado de doença clínico. Pacientes são selecionados para terapia pre-ventiva com base nos fatores que são conhecidos por aumentar o risco de sofrer um estado de doença clínico em relação à população em geral. Terapias de "profilaxia" podem ser divididas em (a) prevenção primária e (b) prevenção secundária. A prevenção primária é definida como tratamento em um indivíduo que não foi apresentado com um estado de doença clínico, considerando que a prevenção secundária é definida como prevenindo uma segunda ocorrência da mesma ou similar estado de doença clínico.

[00135] Como usado aqui, "redução do risco" ou "reduzindo o risco" abrange as terapias que diminuem a incidência de desenvolvimento de um estado de doença clínico. Como tal, as terapias de prevenção pri-mária e secundária são de redução de risco.

[00136] "Quantidade terapeuticamente efetiva" destina-se a incluir uma quantidade de um composto da presente descrição que induzirá a resposta biológica ou médica de um indivíduo, por exemplo, redução ou inibição de EED e/ou PRC2, ou atenuará os sintomas, aliviará as condi-ções, diminuirá ou retardará o progresso da doença ou impedirá uma doença ou transtorno mediado por PRC2. Quando aplicado a uma com-binação, o termo se refere a quantidades combinadas dos ingredientes ativos que resultam no efeito preventivo ou terapêutico, seja adminis-trado em combinação, em série, ou simultaneamente.

[00137] As abreviações como usadas aqui, são definidas como segue: "1x" para uma vez, "2x" para duas vezes, "3x" para três vezes, "°C" para graus Celsius, "aq" para aquoso, "Col" para Coluna, "eq" para equi-valente ou equivalentes, "g" para grama ou gramas, "mg" para miligrama ou miligramas, "L" para litro ou litros, "mL" para mililitro ou mililitros, "μL" para microlitro ou microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "nM" para nanomolar, "mol" para mol ou moles, "mmol" para milimol ou milimoles, "min" para minuto ou minutos, "h" para hora ou horas, "rt" para tempe-ratura ambiente, "RT" para tempo de retenção, "ON" para durante a noite, "atm" para atmosfera, "psi" para libras por polegada quadrada, "conc." para concentrado, "aq" para aquoso, "sat" ou "sat'd" para saturado, "MW" para peso molecular, "mw" ou "μwave" para micro-ondas, "mp" para ponto de fusão, "Wt" para peso, "MS" ou "Mass Spec" para espectrometria de massa, "ESI" para espectroscopia de massa por io-nização por eletrovaporização, "HR" para alta resolução, "HRMS" para espectrometria de massa de alta resolução, "LC-MS" para cromatogra- fia líquida-espectrometria de massa, "HPLC" para cromatografia líquida de alta pressão, "RP HPLC" para HPLC de fase reversa, "TLC" ou "tlc" para cromatografia de camada fina, "RMN" para espectroscopia por res-sonância magnética nuclear, "nOe" para espectroscopia de efeito Ove-rhauser nuclear, "1H" para próton, "δ " para delta, "s" para singleto, "d" para dubleto, "t" para tripleto, "q" para quarteto, "m" para multipleto, "br" para amplo, "Hz" para hertz, "ee" para "excesso enantiomérico" e "α", "β", "R", "S", "E", e "Z" são designações estereoquímicas familiares àqueles versados na técnica.

[00138] As seguintes abreviações usadas aqui abaixo têm os signifi-cados correspondentes: Bn benzila Boc terc-butóxi carbonila Boc2O dicarbonato de di-terc-butila Bu butila Cs2CO3 carbonato de césio anidroso CHCl3 clorofórmio DAST dietilaminossulfurtrifluoreto DBU 2,3,4,6,7,8,9,10-octaidropirimidoazepina DCM diclorometano DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DPPA difenilfosforil azida EA acetato de etila Et etila EtOH etanol EtOAc acetato de etila HATU hexafluorofosfato de 2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametilurônio HCl ácido hidroclórico i-Bu isobutila i-Pr isopropila KOAc acetato de potássio LiAlH4 hidreto de alumínio de lítio LiCl cloreto de lítio LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de lítio mCPBA ácido 3-cloroperoxibenzoico Me metila Me4-t-BuXPhos di-terc-butil(2',4',6'-triisopropil-3,4,5,6-tetrametil-[1,1'- bifenil]-2-il)fosfano MeCN acetonitrila MnO2 dióxido de manganês N2 nitrogênio NaBH4 boroidreto de sódio NaHCO3 bicarbonato de sódio Na2SO4 sulfato de sódio Ph fenila PPh3 trifenilfosfina Pd(dppf)Cl2 [1,1‘-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) Pd(PPh3)4 Paládio(0)tetracis(trifenilfosfina) Ph3P=O óxido de trifenilfosfina t-Bu ou But terc-butila TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetraidrofurano Zn(CN)2 cianeto de zinco

IV. SÍNTESE

[00139] Os compostos da presente descrição podem ser preparados de várias maneiras conhecidas por alguém versado na técnica da síntese orgânica tendo em vista os métodos, esquemas de reação e exemplos fornecidos aqui. Os compostos da presente descrição podem ser sintetizados usando os métodos descritos abaixo, juntamente com os métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica sintética, ou por variações neles, como apreciado por aqueles versados na téc-nica. Métodos preferidos incluem, porém, não estão limitados àqueles descritos abaixo. As reações são realizadas em um solvente ou mistura de solvente apropriada aos reagentes e materiais empregados e ade-quados para as transformações a serem realizadas. Será entendido por aqueles versados na técnica da síntese orgânica em que a funcionali-dade presente na molécula deve ser consistente com as transformações propostas. Isto irá por vezes requerer um julgamento para modificar a ordem das etapas sintéticas ou selecionar um esquema de processo particular sobre outro de modo a obter um composto desejado da des-crição.

[00140] Os materiais de partida são geralmente disponíveis de fontes comerciais tais como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.) ou são facil-mente preparados usando métodos bem conhecidos por aqueles versa-dos na técnica (por exemplo, preparados por métodos geralmente descri-tos em Louis F. Fieser e Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, Nova Iorque (1967-1999 ed.), Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd-ed., Wiley-VCH Weinheim, Alemanha (1999), ou Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Sprin- ger-Verlag, Berlin, incluindo suplementos (da mesma forma disponíveis por meio da base de dados online Beilstein)).

[00141] Para propósitos ilustrativos, os esquemas de reação mostrados abaixo fornecem rotinas potenciais para sintetizar os compostos da presente descrição bem como intermediários principais. Para uma des-crição mais detalhada das etapas de reação individuais, veja a seção de Exemplos abaixo. Aqueles versados na técnica compreenderão que outras rotinas sintéticas podem ser utilizadas para sintetizar os compos-tos da invenção. Embora os materiais de partida e reagentes específicos sejam descritos nos esquemas discutidos abaixo, outros materiais de partida e reagentes podem ser facilmente substituídos para fornecer uma variedade de derivados e/ou condições de reação. Além disso, muitos dos compostos preparados pelos métodos descritos abaixo podem ser adicionalmente modificados à luz desta descrição usando química convencional bem conhecida por aqueles versados na técnica.

[00142] Na preparação dos compostos da presente descrição, a proteção da funcionalidade remota dos intermediários pode ser necessária. A necessidade de tal proteção irá variar dependendo da natureza da funcio-nalidade remota e das condições dos métodos de preparação. A necessi-dade de tal proteção é facilmente determinada por alguém versado na técnica. Para uma descrição geral dos grupos protetores e seu uso, veja Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4a. Ed., Wiley (2007). Grupos de proteção incorporados na preparação dos compostos da presente descrição, tal como o grupo de proteção tritila, podem ser mostrados como um regioisômero, porém, podem da mesma forma existir como uma mistura de regioisômeros.

[00143] Esquema 1 (abaixo) descreve rotinas potenciais para a produção de compostos da presente descrição que incluem compostos de Fórmula (IA). Os Compostos de Fórmula (IA) podem ser tornados subs-tancialmente oticamente puros quer usando material de partida subs-tancialmente oticamente puro quer por cromatografia de separação, re- cristalização ou outras técnicas de separação bem conhecidas na téc-nica. Para uma descrição mais detalhada, veja a seção de Exemplo abaixo.

Legendas das figuras acima: - reação de acoplamento - Br ou F

[00144] Sob o Esquema 1, o 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina 5-cloro- ou 5-bromo-substituído 1 foi tratado com hidrazina para formar o 4-hidrazi- nil-2-(metiltio)pirimidina 5-cloro- ou 5-bromo-substituído 2, que foi trans-formado ao produto ciclizado 3 no tratamento com trimetil ortoformiato ou trietil ortoformiato. Subsequentemente, 3 foi tratado com amina apro-priada para gerar 4, que foi seguido por reação de acoplamento cruzado com reagente R3 apropriado (por exemplo, vários ácidos borônicos ou equivalente com grupo R3 apropriado) para dar origem ao produto 5.

[00145] Alternativamente, em alguns casos, os compostos da presente descrição foram preparados de acordo com a sequência de reação no Esquema 2. O composto 4 foi primeiro protegido como 4’ e em seguida seguido por reação de acoplamento para adicionar o grupo R3 para dar origem ao composto 5’. O composto final 5 foi obtido após a desproteção adequada do composto 5’. Para uma descrição geral dos grupos de proteção e seu uso, Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4a. Ed., Wiley (2007).

Legendas das figuras acima: - proteção - acoplamento - grupo de proteção - desproteção

MÉTODOS GERAIS

[00146] Os seguintes métodos foram usados nos Exemplos exempli-ficados, exceto onde mencionado de outro modo.

[00147] A purificação de intermediários e produtos finais foi realizada por meio de cromatografia de fase reversa ou normal. A cromatografia de fase normal foi realizado usando cartuchos de SiO2 pré-acondicio- nados eluindo com gradientes de hexanos e acetato de etila ou DCM e MeOH a menos que de outro modo indicado. Para aminas altamente polares, os gradientes de DCM e NH3 a 1M em MeOH foram usados. HPLC preparativa de fase reversa foi realizado usando as Colunas C18 com UV 214 nm e 254 nm ou detecção de LC-MS prep. eluindo com gradientes de Solvente A (água com 0,1% de TFA) e Solvente B (ace- tonitrila com 0,1% de TFA) ou com gradientes de Solvente A (água com 0,05% de TFA) e Solvente B (acetonitrila com 0,05% de TFA) ou com gradientes de Solvente A (água com 0,05% de amônia) e Solvente B (acetonitrila com amônia a 0,05%). Métodos de LC/MS Empregados na Caracterização dos Exemplos

[00148] HPLC/MS analítica de fase reversa foi realizada em sistemas Agilent LC1200 acoplados com Espectrômetro de Massa 6110 (Métodos A-D), ou 6120 (Método E e F), ou 6130 (Método G). Método A: Gradiente linear de 5% a 95% de B durante 1,2 min, com 1 minuto de retenção a 95% de B; Visualização UV a 214 nm e 254 nm Coluna: SunFire® C18 4,6 x 50 mm 3,5 μm Taxa de fluxo: 2 mL/min Solvente A: 0,1% de ácido trifluoroacético, 99,9% de água Solvente B: 0,1% de ácido trifluoroacético, 99,9% de acetonitrila. Método B: Gradiente linear de 5% a 95% de B durante 1,5 min, com 1 minuto de retenção a 95% de B; Visualização UV a 214 nm e 254 nm Coluna: XBridge ® C18 4,6 x 50 mm 3,5 μm Taxa de fluxo: 2 mL/min Solvente A: água com hidrogenocarbonato de amônio a 10 mM Solvente B: acetonitrila. Método C: Gradiente linear de 5% a 95% de B durante 1,2 min, com 1,3 minutos de retenção a 95% de B, 95% a 5% de B durante 0,01 min; Visualização UV a 214 nm e 254 nm Coluna: SunFire® C18 4,6 x 50 mm 3,5 μm Taxa de fluxo: 2 mL/min Solvente A: 0,1% de ácido trifluoroacético, 99,9% de água Solvente B: 0,1% de ácido trifluoroacético, 99,9% de acetonitrila. Método D: Gradiente linear de 5% a 95% de B durante 1,4 min, com 1,6 minutos de retenção a 95% de B, 95% a 5% de B durante 0,01 min; Visualização UV a 214 nm e 254 nm Coluna: XBridge ® C18 4,6 x 50 mm 3,5 μm Taxa de fluxo: 1,8 mL/min Solvente A: água com hidrogenocarbonato de amônio a 10 mM Solvente B: acetonitrila. Método E: Gradiente linear de 5% a 95% de B durante 1,5 min, com 1 minuto de retenção a 95% de B; Visualização UV a 214 nm e 254 nm Coluna: XBridge ® C18 4,6 x 50 mm 3,5 μm Taxa de fluxo: 2 mL/min Solvente A: água com hidrogenocarbonato de amônio a 10 mM Solvente B: acetonitrila. Método F: Gradiente linear de 5% a 95% de B durante 1,5 min, com 1 minuto de retenção a 95% de B; Visualização UV a 214 nm e 254 nm e 300 nm Coluna: XBridge ® C18 4,6 x 30 mm 2,5 μm Taxa de fluxo: 1,8 mL/min Solvente A: água com 0,1% de amônia Solvente B: acetonitrila. Método G: Gradiente linear de 10'% a 95% de B durante 2 min, com 1 minuto de retenção a 95% de B; Visualização UV a 214 nm, 254 nm e 300 nm Coluna: Sunfire ® C18 4,6 x 30 mm 2,5 μm Taxa de fluxo: 1,8 mL/min Solvente A: água Solvente B: MeOH com 0,1% de ácido fórmico. RMN Empregada na Caracterização dos Exemplos

[00149] Espectros de 1H RMN foram obtidos com espectrômetros de transformação Bruker Fourier operando em frequências como segue: 1H RMN: 400 MHz (Bruker). 13C RMN: 100 MHz (Bruker). Dados espectrais são relatados no formato: desvio químico (multiplicidade, número de hi- drogênios). Desvios químicos são especificados em ppm a jusante de um padrão interno de tetrametilsilano (unidades □, tetrametilsilano = 0 ppm) e/ou referenciados aos picos de solvente, que nos espectros de 1H RMN aparecem em 2,49 ppm para CD2HSOCD3, 3,30 ppm para CD2HOD, 1,94 para CD3CN, e 7,24 ppm para CDCl3, e em que nos es-pectros de 13C RMN aparecem em 39,7 ppm para CD3SOCD3, 49,0 ppm para CD3OD, e 77,0 ppm para CDCl3. Todos os espectros de 13C RMN foram desacoplados por próton.

V. EXEMPLOS

[00150] Os seguintes Exemplos foram preparados, isolados e carac-terizados usando os métodos de tratamento. Os exemplos seguintes demonstram um escopo parcial da descrição e não pretende ser limi- tante do escopo da descrição.

[00151] A menos que de outro modo especificado, materiais de partida são geralmente disponíveis de fontes comerciais não excluídas tais como TCI Fine Chemicals (Japan), Shanghai Chemhere Co., Ltd.(Shan- ghai, China), Aurora Fine Chemicals LLC (San Diego, CA), FCH Group (Ukraine), Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, Wis.), Lancaster Synthe-sis, Inc. (Windham, N.H.), Acros Organics (Fairlawn, N.J.), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, England), Tyger Scientific (Prince-ton, N.J.), AstraZeneca Pharmaceuticals (London, England), Chem- bridge Corporation (USA), Matrix Scientific (USA), Conier Chem & Pharm Co., Ltd (China), Enamina Ltd (Ukraine), Combi-Blocks, Inc. (San Diego, USA), Oakwood Products, Inc. (USA), Apollo Scientific Ltd. (UK), Allichem LLC. (USA) e Ukrorgsyntez Ltd (Latvia). PharmaBlock R&D Co. Ltd (Nanjing, China), Accela ChemBio Co. Ltd (Shanghai, China), Al- puton Inc. (Shanghai, China), J&K Scientific Ltd. (Beijing, China). INTERMEDIÁRIOS

[00152] Intermediário 3: 8-bromo-5-(metiltio)-triazolopirimidina

[00153] 5-Bromo-4-hidrazinil-2-(metiltio)pirimidina (2): A uma solu ção de 5-bromo-4-cloro-2-(metiltio)pirimidina (1, 49,0 g, 0,205 mol) em etanol (1000 mL) foi adicionado hidrazina (21,5 g, 0,430 mol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. A suspensão resultante foi filtrada, lavada com hexano e secada em vácuo para fornecer o composto título (44,1 g, 92%) como um sólido branco, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,42 (s, 3H), 8,08 (s, 1H). LC-MS: + = 234,9; 236,9.

[00154] Intermediário 3: 5-bromo-4-hidrazinil-2-(metiltio)pirimidina (2) (40,0 g, 0,17 mol) foi dissolvido em 200 mL de trietoximetano. A mistura foi aquecida ao refluxo e agitada durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cro- matografia flash (EA : PE = 1:15~1:1) para fornecer o composto título (38,3 g, 92%) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 2,82 (s, 3H), 8,03 (s, 1H), 8,87 (s, 1H). LC-MS: + = 245,0; 247,0.

[00155] Intermediário A1: 8-bromo-N-((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofu- ran-4-il)metil)-triazolopirimidin-5-amina

[00156] 2-Bromo-4-(2,2-dietoxietóxi)-1-fluorobenzeno (A1.1): A uma solução de 3-bromo-4-fluorofenol (500 g, 2,62 mol) e 2-bromo-1,1-die- toxietano (670 g, 3,4 mol) em 2,0 L de DMF foi adicionado K2CO3 (1085 g, 7,86 mol) em uma porção. A suspensão foi aquecida a 110 °C e agitada durante a noite sob N2. Após resfriar para temperatura ambiente, a reação foi diluída com 10,0 L de H2O, e extraída com EtOAc (2,0 L x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com solução salina duas vezes, secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada sob pressão re-duzida. O resíduo foi purificado sobre sílica gel (EtOAc/hexano= 0:100 a 5:100) para fornecer o composto título (810 g, 80%) como um óleo amarelo. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,27 (t, 6 H), 3,65 (q, 2 H), 3,78 (q, 2 H), 3,97 (d, 2 H), 4,82 (t, 1 H), 3,97 (d, 2 H), 6,84 (dd, 1 H), 7,04 (dd, 1 H), 7,13 (d, 1 H).

[00157] 4-Bromo-5-fluorobenzofurano (A1,2a juntamente com regioi- sômero A1.2b): A uma solução de PPA (1324 g, 3,93 mol) em tolueno (2,0 L) foi adicionado A1.1 (810 g, 2,62 mol) durante 30 minutos a 95 °C. A mistura de reação foi agitada a 95 °C durante 2 h. Após resfriar para temperatura ambiente, 4,0 L de água gelada foram adicionados lentamente. A mistura foi extraída com PE (2,0 L x 2), a fase orgânica combinada foi lavada com solução salina (2,0 L x 2), secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado sobre sílica gel (EtOAc/PE = 0:100 a 5:100) para fornecer uma mistura de A1.2a e A1.2b (A1-2a : A1-2b = 1:0,7, 310 g, 55% de produção) como um óleo amarelo.

[00158] 5-Fluorobenzofuran-4-carbonitrila (A1.3): A uma mistura de A1.2a e A1.2b (310 g, 1,44 mol) e Zn(CN)2 (253 g, 2,16 mol) em 1,0 L de DMF foi adicionado Pd(PPh3)4 (162 g, 0,14 mol) sob N2. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C e agitada durante 18 h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com 5,0 L de água, e extraída com EtOAc (1,0 L x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com solução salina (1 L), secada sobre Na2SO4 (anidroso), filtrada e concen-trada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna flash (fase móvel: EtOAc/PE = 1:70 em 30 min, Tempo de retenção = 11 min, taxa de fluxo: 120 mL/min) para fornecer o composto título (92 g, 40%) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,07 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,10 (dd, 1H).

[00159] ((5-Fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato de terc-butila (A1.4): A uma solução de A1.3 (44,5 g, 276,4 mmol) e Boc2O (90,0 g, 414,6 mmol) em 1,0 L de MeOH foi adicionado Pd/C (5 g, 10% peso). A mistura de reação foi desgaseificada com H2 e agitada sob H2 durante a noite. A mistura foi filtrada através de celita, lavada com MeOH (300 mL x 2), o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de PE para fornecer o composto título (61,0 g, 93%) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,38 (s, 9H), 3,21 (t, 2H), 4,12 (d, 2H), 4,53 (t, 2H), 6,63 (dd, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,25 (br s, 1H). LC-MS: [M- tBu+H]+ = 212,1.

[00160] (5-Fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metanamina (A1.5): Uma solução de A1.4 (18,3 g, 68,5 mmol) em 50 mL de HCI/dioxano (4 mol/L) foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com um solvente de mistura (MeOH: MeCN = 1:10, 500 mL), em seguida K2CO3 (18,0 g, 342,5 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 60 °C e agitada durante 3 h, resfriada para temperatura ambiente, filtrada, e con-centrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado sobre sílica gel (MeOH: EtOAc = 0:100 a 1:4) para fornecer o composto título (9,2 g, 80%) como um óleo amarelo. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 3,27 (t, 2H), 3,77 (s, 2H), 4,56 (t, 2H), 6,59 (dd, 1H), 6,81 (dd, 1H). LC- MS: + = 168,1.

[00161] Intermediário A1: uma mistura de A1.5 (1,41 g, 8,2 mmol) e 8-bromo-5-(metiltio)-triazolopirimidina (3) (1,0 g, 4,1 mmol) foi aquecida a 40°C e agitada durante 16 h. Após resfriar para a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc (35 mL). O precipitado foi filtrado e lavado com EtOAc (3 mL x 3), secado em vácuo para fornecer o com-posto título (1,0 g, 67%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ ppm 3,27 (t, 2H), 4,53 (t, 2H), 4,66 (d, 2H), 6,71 (dd, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,75 (t, 1H), 9,48 (s, 1H). LC-MS: + = 363,7; 365,7.

[00162] Intermediário A2: 8-bromo-N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il) metil)-triazolopirimidin-5-amina (2,3-Di-hidrobenzofuran-4-il)metanamina A2.3:

[00163] Óxima de (E)-benzofuran-4-carbaldeído (A2.1): uma mistura de benzofuran-4-carbaldeído (5 g, 34,2 mmol), NH2OH.HCl (4,72 g, 68,4 mmol) e NaOH (5,47 g, 136,8 mmol) em CH3OH (75 mL), e água (75 mL) foi aquecida para 25 °C e agitada durante 3 h. A mistura foi concentrada, o resíduo foi diluído com EA (150 ml), a camada orgânica foi lavada sucessivamente com HCl a 1 N (100 mL x 2), NaHCOβ saturado (100 mL x 2) e solução salina (100 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto título (5 g, 90%) como um sólido branco. LC-MS: + = 162,0.

[00164] Benzofuran-4-ilmetanamina (A2.2): uma mistura de A2.1 (5 g, 31 mmol), NH4.OH (43 mL) e níquel Raney (2,66 g, 31mmol) em CH3OH (585 mL) foi agitada a 20 °C durante 16 h sob atmosfera de H2. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para fornecer o composto título (4,2 g, 92%) como óleo. LC-MS: + = 148,1.

[00165] (2,3-Di-hidrobenzofuran-4-il)metanamina (A2.3): uma mistura de A2.2 (2,2 g, 15 mmol), Pd /C (2 g, peso % :10%) e CH3OH (40 mL) foi aquecida para 48 °C e agitada durante 16 h sob atmosfera de N2. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada, e o filtrado foi concentrado para fornecer o composto título (2 g, 90%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,20 (t, 2H), 3,84 (s, 2H), 4,60 (t, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,13 (t, 1H).

[00166] Intermediário A2: O composto título foi preparado por um método similar àquele de A1 substituindo (5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofu- ran-4-il)metanamina (A1,5) com A2.3. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ ppm 3,19 (t, 2H), 4,50 (t, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,81 (s, 1H), 9,48 (s, 1H). LC-MS: + = 346,0.

[00167] Intermediário A3: 8-Bromo-N-((2-metil-2,3-di-hidrobenzofu- ran-4-il)metil)-triazolopirimidin-5-amina

[00168] 2-(Prop-2-in-1-ilóxi)benzoato de metila (A3.1): A uma solu ção de 2-hidroxibenzoato de metila (3,0 g, 19,72 mmol) em DMF (20 mL) foram adicionados 3-bromoprop-1-ino (6 mL, 19,72 mmol) e K2CO3 (8,18 g, 59,2 mmol). A mistura foi assentada a 20 °C durante a noite, diluída com DCM e lavada com água (80 mL x 3). A camada orgânica foi secada com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado com cro- matografia flash, triturado por EA/Hexano = 10% para fornecer o composto título (3,0 g, 90%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,53 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), 7,06 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,82 (d, 1H). LC-MS: + = 190,9.

[00169] 2-Metilbenzofuran-7-carboxilato de metila (A3.2): uma mistura de A3.1 (1,0 g, 5,26 mmol) e fluoreto de césio (1,038 g, 6,84 mmol) em N,N-dietilanilina (5 mL, 5,26 mmol) foi excitado por micro-ondas a 200 °C durante 30 min. Após diluir com éter, materiais insolúveis foram removidos por decantação. Os produtos crus foram separados sobre cromatografia de coluna usando um solvente misto de hexano e acetato de etila (10:1, v/v) para fornecer o composto título (500 mg, 50%),1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,55 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 6,44 (s, 1H), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,86 (d, 1H).LC-MS: + = 191,0.

[00170] (2-Metilbenzofuran-7-il)metanol (A3.3): a uma solução de A3.2 (1,0 g, 5,26 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado LiAlH4 (10,52 mL, 10,52 mmol). A mistura foi agitada durante 1 h a 0 °C e aquecida para temperatura ambiente durante 2 h, saciada com solução de HCl a 1 M e filtrada, concentrada para fornecer o composto título como o produto cru, que será usado na etapa seguinte sem outra purificação.

[00171] 4-(Azidometil)-2-metilbenzofurano (A3.4): A uma solução agitada de A3.3 (350 mg, 2,158 mmol) em tolueno (10 mL) foi adicio-nado DPPA (683 mg, 2,482 mmol). A mistura de reação foi resfriada para 0 °C, e DBU (0,390 mL, 2,59 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente, e agitada sob N2 durante a noite. A mistura foi ajustada para pH = 5~6 por HCl a 1 N, em seguida extraída com EtOAc. A fase de água foi neutralizada por NaHCO3 saturado, em seguida extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada sucessivamente com NaHCO3 e solução salina, secada, e concentrada, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (5% de EtOAc em hexano como eluente) para fornecer o com-posto título (200 mg, 50%) como um líquido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,49 (s, 3H), 4,64 (s, 2H), 7,15-7,17 (m, 2H), 7,45-7,48 (m, 1H).

[00172] (2-Metilbenzofuran-4-il)metanamina (A3.5): A uma solução de A3.4 (50 mg, 0,267 mmol) em THF (5 mL) e água (0,2 mL) foi adici-onado PPh3 (140 mg, 0,534 mmol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 h, concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado com cro- matografia flash para fornecer o composto título (30 mg, 70%) como um óleo incolor. (Os Ph3P=O e PPh3 surgiram em 50% de PE/EA e a amina surgiu em 20% de DCM/MeOH). LC-MS: + = 162,1.

[00173] (2-Metil-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metanamina (A3.6): A uma solução de A3.5 (100 mg, 0,372 mmol) em metanol (10 mL) foram adicionados ácido hidroclórico (0,1 mL, 3,29 mmol) e Pd/C (10%) (39,6 mg). A reação foi agitada a 50 °C durante 12 horas sob atmosfera de hidrogênio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado com croma- tografia flash (DCM:MeOH = 10:1) para fornecer o composto título (60 mg, 50%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,41-1,47 (m, 3H), 2,76-2,91 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 4,93-5,00 (m, 2H), 6,74-6,79 (m, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,16-7,18 (m, 1H). LC-MS: + = 164,1.

[00174] Intermediário A3: O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário A1 substituindo (5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metanamina (A1.5) com A3.6. 1H RMN (Metanol- d4) δ: 1,40 - 1,47 (m, 3H), 2,75 - 2,90 (m, 1H), 3,35 - 3,44 (m, 1H), 4,71 (d, 2H), 4,93 - 4,98 (m, 1H), 6,63 - 6,79 (m,1H), 6,87 - 6,90 (m, 1H), 7,04 - 7,16 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 9,30 (d, 1H). LC-MS: + = 359,7.

[00175] Intermediário B (éster ou ácido borônico que não são comer-cialmente indisponíveis para síntese de compostos na tabela 2)

[00176] 2,4-Dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piri- midina (B1)

[00177] 5-Bromo-2,6-dimetilpirimidin-4-ol (B1.1): Bromo (153,4 g, 0,96 mol, 1,2 eq) foi adicionado gota a gota a uma solução de 2,6-dimetilpiri- midin-4-ol (100 g, 0,8 mol, 1,0 eq ) em 1,0 L de clorofórmio. Em seguida, a mistura foi agitada a 50 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, excesso de solvente foi evaporado e 500 mL de acetato de etila foram adicionados, o que foi removido sob pressão re-duzida novamente. Este processo foi repetido três vezes. O sólido ama-relo foi agitado em 100 mL de acetato de etila durante 30 minutos em temperatura ambiente. Após filtração, o resíduo foi lavado com acetato de etila (100 mL x 2) para fornecer o composto título (135 g, 82%) como um sólido branco. LC-MS: + = 205,2.

[00178] 5-Bromo-4-cloro-2,6-dimetilpirimidina (B1.2): uma mistura de B1.1 (134 g, 0,66 mol) em 500 mL de POCI3 foi agitada a 110 °C durante 18 h. Excesso de POCl3 foi removido sob vácuo, o resíduo foi vertido em 1000 g de gelo esmagado. Em seguida, NaHCO3 sólido foi adicionado cuidadosamente para ajustar pH para 8-9. O aquoso foi extraído com acetato de etila (1,5 L x 3), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (1,0 L x 2), secadas sobre Na2SO4, concentradas para fornecer o composto título (71 g, 48%) como um sólido branco. LC-MS: + = 223,0.

[00179] 5-Bromo-4-hidrazinil-2,6-dimetilpirimidina (B1.3): a uma mis tura de hidrato de hidrazina (NH2NH2^H2O, 32 g, 0,64 mol, 98%) em 350 mL de etanol foi adicionada uma solução de B1.2 (70 g, 0,32 mol) em 350 mL de metanol gota a gota a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi removido por pressão reduzida, o resíduo foi dilatado com 500 mL de água, extraído com CHCl3 (500 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 500 mL de solução salina, secadas sobre Na2SO4, e concentradas para fornecer o composto título (63 g, 91%) como um só-lido amarelo. LC-MS: + = 219,0.

[00180] 5-Bromo-2,4-dimetilpirimidina (B1.4): A uma suspensão de MnO2 (96 g, 1,1 mol) em 1,0 L de CHCl3 foi adicionada uma solução de B1.3 (47 g, 0,22 mol) em 1,0 L de CHCl3 gota a gota a 0 °C. A mistura foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. Após filtração e concentração, o resíduo foi purificado sobre 100-200 malhas de coluna de sílica gel (PE:EA = 100:0 a 50:50) para fornecer o composto título (30 g, 73%) como um sólido amarelo. LC-MS: + = 189,1.

[00181] Intermediário B1: uma mistura de B1.4 (12 g, 64 mmol), bis(pinacolato)diboro (22,8 g, 89,6 mmol, 1,4 eq), KOAc (18,8 g, 192 mmol, 3,0 eq), e Pd(dppf)Cl2 (2,34 g, 3,2 mmol) em 200 mL de dioxano anidroso foi aquecida a 90 °C e agitada durante 4 h sob N2. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com 300 mL de solvente misto (PE:EA = 4:1), filtrado e concentrado. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash (PE:EA = 2:1 a 1:1) para fornecer o composto título (10 g, 66%) como um óleo amarelo. LC-MS: + = 235,1.

[00182] Intermediário B2: Ácido (1-isopropil-3-metil-1H-pirazol-4- il)borônico

[00183] 4-Bromo-1-isopropil-3-metil-1H-pirazol (B2.1): uma mistura de 4-bromo-3-metil-1H-pirazol (2 g, 12,5 mmol), 2-iodopropano (6,37 g, 37,5 mmol), Cs2CO3 (6,25 g, 50 mmol) e acetonitrila (30 mL) foi agitada a 90 ° C durante 12 h. A mistura de reação foi filtrada com MeOH (15 ml) e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel (UV214, PE:DMC = 100:1 a 50:50) para fornecer o composto título (700 mg, 56%) como um óleo claro. LC-MS: + = 203,1.

[00184] Intermediário B2: A uma solução de B2.1 (202 mg, 1,0 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado n-BuLi (0,5 mL, 1,2 mmol, 2,4 M em THF) sob N2 a -78° C. A reação foi agitada a -78 ° C durante 30 min, e em seguida borato de triisopropila (564 mg, 3,0 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado gota a gota com agitação a -78 ° C. A mistura foi agitada a - 78 ° C durante 2 h. A mistura foi saciada com água (3 mL), a camada aquosa foi purificada por cromatografia flash (sílica gel, UV214, NH4HCO3\água\MeOH=0,5\100\1) para fornecer o composto título (100 mg, 60%) como um sólido branco. LC-MS: + = 169,1.

[00185] Intermediário B3: 2-metóxi-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)piridina

[00186] 5-Bromo-2-metóxi-4-metilpiridina (B3,1): Sódio (4,8 g, 0,2 mol) foi adicionado a uma solução agitada de 80 mL de CH3OH porção a porção. Após a adição, 5-bromo-2-fluoro-4-metilpiridina (7,6 g, 40 mmol) foi adicionado subsequentemente puro. Em seguida, a solução clara foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi saciada por água (400 mL), extraída com diclorometano (300 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer o composto título (6,95 g, 86%) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 2,31 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,61 (s, 1H), 8,15 (s, 1H).

[00187] Intermediário B3: O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B1 substituindo B1.4 com B3.1. LC-MS: + = 250,1.

[00188] Intermediário B4: 6-ciclopropil-2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina

[00189] 3-Bromo-6-ciclopropil-2-metilpiridina (B4.1): uma mistura de 3,6-dibromo-2-metilpiridina (250 mg, 1 mmol), ácido ciclopropilborônico (86 mg, 1 mmol), Cs2CO3 (975 mg, 3 mmol), Pd(PPh3)4 (160 mg, 0,2 mmol) e dioxano (5 mL) foi agitada a 120 °C sob N2 com micro-ondas durante 30 min. A mistura foi filtrada com MeOH (15 mL), o filtrado foi purificado por TLC preparativa (sílica gel, UV254, PE) para fornecer o composto título (100 mg, 47%) como um óleo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,95 - 0,98 (m, 4H), 1,36 - 1,99 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 6,76 (d, 1H), 7,59 (d, 1H).

[00190] Intermediário B4: O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B1 substituindo B1.4 com B4.1. LC-MS: + = 260,3.

[00191] Intermediário B5: 2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-3-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina

[00192] 3-Bromopicolinaldeído (B5.1): uma mistura de 3-bromo-2- metilpiridina (5 g, 29 mmol), SeO2 (17,5 mg, 116 mmol) em dioxano (70 mL) foi aquecida para 120 °C e agitada durante 18 h. A mistura foi con-centrada e purificada por sílica gel (PE:EA = 4:1) para fornecer o com-posto título (3 g, 55%) como um sólido branco. LC-MS: + = 188,1.

[00193] (3-Bromopiridin-2-il)metanol (B5.2): uma mistura de B5.1 (1 g, 5,4 mmol) em MeOH (20 mL) e THF (10 mL) foi resfriada para 0 °C, NaBH4 (0,82 g, 21,6 mmol) foi adicionado em porções. A mistura foi agi-tada durante 4 h em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada, diluída com água (40 mL), extraída com DCM (40 mL x 3), a camada orgânica foi lavada com solução salina, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto título (1 g, 99%) como um sólido branco. LC-MS: + = 190,0.

[00194] 3-Bromo-2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)piridina (B5.3): uma mistura de B5.2 (1 g, 5,4 mmol), DMAP (0,33 g, 1,08 mmol), TBSCl (0,97 g, 6,48 mmol) e imidazol (0,48 g, 7 mmol) em DCM (30 mL) foi agitada durante 18 h em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com DCM (50 mL), lavada com água (30 mL) e solução salina (30 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada, o resíduo foi purificado sobre sílica gel (PE:EA = 100:0 a 50:50) para fornecer o composto título (1,1 g, 68%) como um óleo incolor. LC-MS: + = 304,0.

[00195] Intermediário B5: O composto título foi preparado por um mé-todo similar àquele de Intermediário B1 substituindo B1.4 com B5.3. LC-MS: + = 350,1.

[00196] Intermediário B6: 1,3,5-Trimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol

[00197] Uma mistura de 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)-1H-pirazol (10 g, 45 mmol), iodometano (9,6 g, 67,5 mmol), K2CO3 (15,5 g, 112,5 mmol) em acetona (50 mL) foi agitada a 60 °C durante 12 h. A mistura de reação foi filtrada, lavada com MeOH (35 ml), o filtrado foi concentrado para fornecer o composto título (8 g, 75%) como um sólido branco. LC-MS: + = 237,2.

[00198] Intermediário B7: 2-(difluorometil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)piridina

[00199] 3-Bromo-2-(difluorometil)piridina (B7.1): A uma solução de 3- bromopicolinaldeído (B5.1) (3,0 g, 16,1 mmol) em DCM (20 mL) foi adi-cionado DAST (5,2 g , 32,2 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 2 h sob N2, em seguida solução de NaHCO3 foi adicionada sob banho de gelo. A mistura foi extraída com DCM (60 mL), a camada orgânica foi secada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer o composto título (2,5 g, 75%) como um sólido cinza, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.

[00200] Intermediário B7: O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B1 substituindo B1.4 com B7.1. O produto cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.

[00201] Intermediário B8: 2-ciclopropil-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina

[00202] 2-Ciclopropil-6-metilpirimidin-4-ol (B8.1): uma mistura de clo- ridrato de ciclopropano-carboximidamida (2,0 g, 16,7 mmol), 3-oxobuta- noato de metila (1,9 g, 16,7 mmol) e CH3ONa (1,8 g, 33,4 mmol) em MeOH (200 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. Em seguida, a mistura foi diluída com Na2SO3 saturado (50 mL), em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 50 mL de água, ajustado pH para 4. Após resfriar para 5 °C, o sólido foi coletado e secado em vácuo para fornecer o composto título (2,0 g, 98%) como um sólido amarelo. O produto cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS: + = 151,2.

[00203] 5-Bromo-2-ciclopropil-6-metilpirimidin-4-ol (B8.2): a uma mistura de B8.1 (2,0 g, 13,3 mmol) e KOH (744 mg, 13,3 mmol) em H2O (15 mL) foi adicionado Br2 (0,7 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. O sólido foi filtrado para fornecer o composto título (1,5 g, 57 %) como um sólido branco. O pro-duto cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS: + = 231,0.

[00204] 5-Bromo-4-cloro-2-ciclopropil-6-metilpirimidina (B8.3): a uma mistura de B8.2 (1,5 g, 6,55 mmol) e DMF (1,26 mL, 16,38 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de POCl3 (0,72 mL) em tolueno (5 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em tem-peratura ambiente durante 3 h, em seguida vertida em Na2CO3 (1 M, 30 mL), extraída com EA (20 mL x 3). A fase orgânica combinada foi con-centrada para fornecer o composto título (1,0 g, 62%) como um óleo amarelo. O produto cru foi usado na etapa seguinte sem outra purifica-ção. LC-MS: + = 248,9.

[00205] N'-(5-Bromo-2-ciclopropil-6-metilpirimidin-4-il)-4-metilbenze- nossulfonoidrazida (B8.4): uma mistura de B8.3 (1,0 g, 4,06 mmol), 4- metilbenzenossulfonoidrazida (2,6 g, 13,8 mmol) em CHCl3 (50 mL) foi agitada a 90 °C durante 16 h. O sólido foi filtrado e lavado com DCM (5 mL) para fornecer o composto título (0,60 g, 37,5%) como um sólido branco. O produto cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS: + = 397,0.

[00206] 5-Bromo-2-ciclopropil-4-metilpirimidina (B8.5): uma mistura de B8.4 (600 mg, 1,51 mmol) em Na2CO3 (8 mL, 4,53 mmol) foi agitada a 90 °C durante 1 h. A mistura foi diluída com EA (20 mL). A fase orgâ-nica foi separada e concentrada para fornecer o composto título (200 mg, 62%) como um óleo marrom. O produto cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS: + = 213,0.

[00207] Intermediário B8: O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B1 substituindo B1.4 com B8.5. O produto cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC- MS: + = 261,2.

[00208] Intermediário B9: ácido (3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol- 4-il)borônico

[00209] 4-Bromo-3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol (B9.1): O com posto título foi preparado por um método similar àquele de B7.1 substi-tuindo 3-bromopicolinaldeído (B5.1) com 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3- carbaldeído. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,91 (s, 3H), 6,66 (t, 1H), 7,43 (s, 1H). LC-MS: + = 213,1.

[00210] Intermediário B9: O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B2 substituindo 4-bromo-1-iso- propil-3-metil-1H-pirazol (B2,1) com B9.1. LC-MS: + = 177,2.

[00211] Intermediário B10: 2-isopropóxi-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina

[00212] 5-Bromo-2-isopropóxi-4-metilpirimidina (B10.1): A uma solu ção de 5-bromo-2-cloro-4-metilpirimidina (3,0 g, 14,5 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado NaH (1,74 g, 44 mmol), isto foi agitado em tempera-tura ambiente durante 0,5 h. Em seguida, propan-2-ol (2,6 g, 44 mmol) foi adicionado, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi concentrada, o resíduo foi diluído com água (20 mL), extraído com EA (20 x 3 mL). A camada orgânica foi secada e concen-trada, o produto cru foi purificado por cromatografia flash (sílica gel; EA:PE = 1:4) para fornecer o composto título (2,8 g, 83%)) como um sólido cinza. LC-MS: + = 231,0; 232,9.

[00213] Intermediário B10: O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B1 substituindo B1.4 com B10.1. LC-MS: + = 279,3.

[00214] Intermediário B11: 2-(Difluorometóxi)-4-metil-5-(4,4,5,5-te- trametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina

[00215] 5-Bromo-2-(difluorometóxi)-4-metilpiridina (B11.1): A uma solução de 5-bromo-4-metilpiridin-2-ol (8 g, 42,55 mmol) e ácido 2,2- difluoro-2-(fluorosulfonil)acético (9,1 g, 51,06 mmol) em 40 mL de CH3CN foi adicionado Na2SO4 (606 mg, 4,255 mmol) em uma porção. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em se-guida concentrada sob vácuo, o resíduo foi purificado sobre sílica gel (PE/EtOAc = 0 - 9 %) para fornecer o composto título (500 mg, 37%) como um óleo amarelo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,39 (s, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,51-7,80 (m, 1H), 8,39 (s, 1H). LC-MS: + = 239,9.

[00216] Intermediário B11: O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B1 substituindo B1.4 com B11.1. LC-MS: + = 286,2.

[00217] Intermediário B12: 1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)piridin-3-il)pirrolidin-2-ona

[00218] 1-(5-Bromopiridin-3-il)pirrolidin-2-ona (B12.1): uma mistura de 3,5-dibromopiridina (500 mg, 2,1 mmol), pirrolidin-2-ona (170 mg, 2,0 mmol), K2CO3 (1,04 g, 7,56 mmol), CuI (4 mg, 0,021 mmol), N1,N1,N2,N2-tetrametiletano-1,2-diamina (3 mg , 0,021 mmol) e dioxano (10 mL) foi agitada a 110 °C durante 12 h. 30 mL de H2O foram adicionados à mistura e extraídos com acetato de etila (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (25 mL x 3) e solução salina (20 mL x 3), secadas sobre Na2SO4, concentradas e pu-rificadas por cromatografia flash (sílica gel, 40 g, UV254, PE\EA = 100\1 a 2\1) para fornecer o composto título (240 mg, 47%) como um sólido cinza. LC-MS: + = 243,1.

[00219] Intermediário B12: O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B1 substituindo B1.4 com B12.1. LC-MS: + = 206,2.

[00220] Intermediário B13: 3-(3-(metilsulfonil)propóxi)-5-(4,4,5,5-te- trametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina

[00221] 3-Bromo-5-(3-bromopropóxi)piridina (B13.1): uma mistura de 5-bromopiridin-3-ol (500 mg, 2,87 mmol), 1,3-dibromopropano (870 mg, 4,31 mmol), NaH (230 mg, 5,74 mmol) e DMF (10 mL) foi agitada a 0 °C durante 12 h. À mistura foi adicionada água (10 mL), extraída com EA (10 mL x 3), os extratos foram lavados com água (25 mL x 3) e solução salina (20 mL x 3), secados sobre Na2SO4, concentrados e purificados por cromatografia flash (sílica gel, 40 g, PE/EA = 100/1 a 2/1) para fornecer o composto título (300 mg, 36%) como um sólido cinza. LC-MS: + = 296,0.

[00222] 3-Bromo-5-(3-(metilsulfonil)propóxi)piridina (B13.2): uma mistura de B13.1 (300 mg, 1,02 mmol), NaOSOCH3 (156 mg, 1,53 mmol), e DMSO (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. 10 mL de água foram adicionados à mistura, extraídos com acetato de etila (10 mL x 3), as camadas orgânicas foram lavadas com água (25 mL x 3) e solução salina (20 mL x 3), secadas sobre Na2SO4, con-centradas e purificadas por cromatografia flash (sílica gel, 40 g, UV254, PE\EA = 100\1 a 2\1) para fornecer o composto título (120 mg, 40%) como um sólido cinza. LC-MS: + = 294,0.

[00223] Intermediário B13: O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B1 substituindo B1.4 com B13.2. O produto cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS: + = 260,1.

[00224] Intermediário B14: 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)piridin-2-il)oxazolidin-2-ona

[00225] 3-(5-Bromopiridin-2-il)oxazolidin-2-ona (B14.1): uma mistura de 2,5-dibromopiridina (1,0 g, 4,21 mmol), pirrolidin-2-ona (1,1 g, 12,7 mmol), K2CO3 (1,16 g, 8,42 mmol), CuI (40 mg, 0,21 mmol), N1,N1,N2,N2-tetrametiletano-1,2-diamina (50 mg, 0,42 mmol) e dioxano (10 ml) foi agitada a 110 °C durante 12 h. À mistura foi adicionada água (30 mL), extraída com EA (20 mL x 3), os extratos foram lavados com água (25 mL x 3) e solução salina (20 mL x 3), secados sobre Na2SO4, concentrados e purificados por cromatografia flash (sílica gel, 40 g, UV254, PE\EA = 100\1 a 2\1) para fornecer o composto título (380 mg, 37%) como um sólido cinza. LC-MS: + = 244,9.

[00226] Intermediário B14: O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B1 substituindo B1.4 com B14.1. LC-MS: + = 291,0.

[00227] Intermediário B15: 3-(2-(metilsulfonil)etóxi)-5-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina

[00228] 3-Bromo-5-(2-bromoetóxi)piridina (B15.1): uma mistura de 5- bromopiridin-3-ol (500 mg, 2,87 mmol), 1,2-dibromoetano (810 mg, 4,31 mmol), K2CO3 (792 mg, 5,74 mmol) e DMF (10 mL) foi agitada em tem-peratura ambiente durante 12 h. A mistura foi diluída com 10 mL de água, extraída com EA (10 mL x 3), as camadas orgânicas foram lavadas com água (25 mL x 3) e solução salina (20 mL x 3), secadas sobre Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia flash (sílica gel, 40 g, PE/EA = 100/1 a 2/1) para fornecer o composto título (200 mg, 20%) como um sólido cinza. LC-MS: + = 279,9.

[00229] 3-Bromo-5-(2-(metilsulfonil)etóxi)piridina (B15.2): uma mis tura de B15.1 (200 mg, 0,71 mmol), NaOSOCH3 (126 mg, 1,07 mmol), e DMSO (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura foi adicionada água (10 mL), extraída com EA (10 mL x 3), os extratos foram lavados com água (25 mL x 3) e solução salina (20 mL x 3), secados sobre Na2SO4, concentrados e purificados por cromatogra- fia flash (sílica gel, 40 g, PE/EA = 100/1 a 2/1) para fornecer o composto título (150 mg, 61%) como um sólido cinza. LC-MS: + = 280,0.

[00230] Intermediário B15: O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B1 substituindo B1.4 com B15.2. LC-MS: + = 328,2.

[00231] Intermediário B16: ácido 6-(2-oxopiperazin-1-il)piridin-3-il- borônico

[00232] 4-(5-Bromopiridin-2-il)-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butila (B16.1): uma mistura de 2,5-dibromopiridina (1,0 g, 4,21 mmol), pirrolidin-2-ona (2,54 g, 12,7 mmol), K2CO3 (1,16 g, 8,42 mmol), CuI (40 mg , 0,21 mmol), N1,N1,N2,N2-tetrametiletano-1,2-diamina (92 mg, 0,63 mmol) e dioxano (10 mL) foi agitada a 110 °C durante 12 h. À mistura foi adicionada água (30 mL), extraída com EA (20 mL x 3), as camadas orgânicas foram lavadas com água (25 mL x 3) e solução salina (20 mL x 3), secadas sobre Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia flash (sílica gel, 40 g, PE/EA = 100/1 a 2/1) para fornecer o composto título (750 mg, 50%) como um sólido cinza. LC-MS: + = 356,1.

[00233] 3-Oxo-4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin- 2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (B16.2): O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B1 substituindo B1.4 com B16.1. O produto cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS: + = 404,0.

[00234] Intermediário B16: uma mistura de B16.2 (100 mg, 0,31 mmol) em HCl /dioxano (0,6 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. À mistura foi adicionada água (30 mL), extraída com EA (20 mL x 3), os extratos foram lavados com água (25 mL x 3) e solução salina (20 mL x 3), secados sobre Na2SO4, concentrados e purificados por HPLC preparativa para fornecer o composto título (50 mg, 40%) como um sólido cinza. LC-MS: + = 222,2.

[00235] Intermediário B17: N-(2-hidroxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)benzenossulfonamida

[00236] 4-Bromo-N-(2-hidroxietil)benzenossulfonamida (B17.1): A uma solução de cloreto de 4-bromobenzeno-1-sulfonila (2,0 g, 7,9 mmol) em DCM (30 mL) foram adicionados 2-aminoetanol (4,8 g, 79 mmol) e DIPEA (2,0 g,15,8 mmol) a 0 °C, em seguida a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com EtOH (10 mL x 2), secado em vácuo para fornecer o composto título (1,8 g, produção de 90%) como um sólido branco. LC-MS: + = 281,9.

[00237] Intermediário B17: O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B1 substituindo B1.4 com B17.1. LC-MS: + = 328,0.

[00238] Intermediário B18: ácido 6-(2-metilpirrolidin-1-il)piridin-3-il- borônico

[00239] 5-Bromo-2-(2-metilpirrolidin-1-il)piridina (B18.1): A uma solu ção de 5-bromo-2-fluoropiridina (5,71 mmol, 1 g) em H2O (3 mL) foram adicionados cloridrato de 2-metilpirrolidina (8,57 mmol, 0,73 g) e K2CO3 ( 11,43 mmol, 1,58 g) e a mistura foi agitada a 115 °C durante 3 h. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia flash (fase re-versa, C-18, 10 mmol de NH4HCO3:CH3OH = 0 - 80%, UV254&UV214) para fornecer o composto título (900 mg, 65%) como um óleo amarelo. LC-MS: + = 241,1.

[00240] Intermediário B18: A uma solução de B18.1 (0,622 mmol, 150 mg), bis(pinacolato)diboro (158 mg, 0,622 mmol) e KOAc (1,24 mmol, 121 mg) em dioxano (6 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (0,062 mmol, 45,5 mg). A mistura de reação foi aquecida a 90 °C durante 2 h sob N2. Após resfriar para a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS: + = 207,2.

[00241] Intermediário B19: (4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)piridin-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona

[00242] Cloreto de 5-Bromo-4-metilpicolinoíla (B19.1): uma mistura de ácido 5-bromo-4-metilpicolínico (5,6 mmol, 1,2 g) e 10 mL de cloreto de tionila foi agitada a 90 °C durante 2 h. Após resfriar para a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada para fornecer o composto título (1 g, 77%) como um sólido amarelo. LC-MS: + = 236,1.

[00243] (5-Bromo-4-metilpiridin-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona (B19.2): A uma solução de pirrolidina (3,21 mmol, 228 mg) em 10 mL de DCM a 0 °C foi adicionado DIPEA (6,42 mmol, 829 mg). Após agitar a 0 °C durante 10 min, à mistura foi adicionado B19.1 (2,14 mmol, 500 mg) porção a porção, agitada a 0 °C durante 20 min, em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente, e agitada durante mais 2 h, concentrada e purificada por cromatografia flash (sílica gel, PE:EA = 0 - 40%, UV254&UV280 nm) para fornecer o composto título (560 mg, 97%) como um sólido amarelo. LC-MS: + = 269,1.

[00244] Intermediário B19: O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B1 substituindo B1.4 com B19.2. LC-MS: + = 317,3.

[00245] Intermediário B20: 4-trimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dio- xaborolan-2-il)picolinamida

[00246] 5-Bromo-N,N,4-trimetilpicolinamida (B20.1): A uma solução de cloridrato de dimetilamina (3,21 mmol, 262 mg) em 10 mL de DCM a 0 °C foi adicionado DIPEA (6,424 mmol, 829 mg). A mistura foi agitada a 0 °C durante 10 min, B19.1 (2,141 mmol, 500 mg) foi adicionado porção a porção. A mistura foi agitada a 0 °C durante 20 min, em seguida aquecida para temperatura ambiente durante 2 h, concentrada e purifi-cada por cromatografia flash (sílica gel, PE:EA = 0 - 50%, UV254&UV280 nm) para fornecer o composto título (560 mg, 97%) como um sólido amarelo. LC-MS: + = 243,1.

[00247] Intermediário B20: O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B1 substituindo B1.4 com B20.1. LC-MS: + = 291,2.

[00248] Intermediário B21: 2-(3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etanol

[00249] 1-(2-((terc-Butildimetilsilil)óxi)etil)-3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-te- trametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (B21.1): A uma solução de 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (300 mg , 1,35 mmol) em CH3CN (5 mL) foram adicionados Cs2CO3 (800 mg, 2,702 mmol) e (2-bromoetóxi)(terc-butil)dimetilsilano (50 mg, 1,892 mmol). A mistura foi agitada a 90 °C durante a noite, concentrada e pu-rificada por cromatografia flash (sílica gel, PE:EA = 0 - 15%, UV254 &UV280) para fornecer o composto título (300 mg, 77%) como um óleo amarelo. LC-MS: + = 381,7.

[00250] Intermediário B21: A uma solução de B21.1 (300 mg, 0,79 mmol) em THF (6 mL) foi adicionado TBAF (412 mg, 1,58 mmol). A mis-tura foi agitada a 30 °C durante 3 h, concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto título (100 mg, 48%) como um óleo amarelo. LC-MS: + = 267.

[00251] Intermediário B22: 1-(2-metoxietil)-3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-te- trametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol

[00252] A uma solução de 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,68 mmol, 150 mg) em CH3CN (5 mL) foi adicionado 1-bromo-2-metoxietano (0,95 mmol, 130,5 mg). A mistura foi agitada a 90 °C durante 6 h, concentrada sob pressão reduzida, purifi-cada por cromatografia flash (sílica gel, PE:EA = 0 - 20%, UV254 & UV280 nm) para fornecer o composto título (100 mg, 52%) como um sólido amarelo. LC-MS: + = 281,5.

[00253] Intermediário B23: 3-metil-2-(metilsulfonil)-5-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina

[00254] 5-Bromo-3-metil-2-(metiltio)piridina (B23.1): uma mistura de 5-bromo-2-fluoro-3-metilpiridina (1 g, 5,26 mmol), CH3SNa (479 mg, 6,84 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada durante 3,5 h a 0 °C sob N2. A mistura foi diluída com 50 mL de água, extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram sucessivamente la-vadas com 50 mL de água e 50 mL de solução salina, secadas sobre Na2SO4, concentradas para fornecer o composto título (1,1 g, 95%) como um sólido branco. LC-MS: + = 218.

[00255] 5-Bromo-3-metil-2-(metilsulfonil)piridina (B23.2): a uma mis tura de B23.1 (1,1 g, 5 mmol) em DCM (11 mL) foi adicionado m-CPBA (2,58 g, 15 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida saciada por 2 mol/L de solução de NaOH aquosa (50 mL), extraída com acetato de etila (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com 50 mL de H2O e 50 mL de solução salina, secadas sobre Na2SO4, concen-tradas para fornecer o composto título (1,2 g, 96%) como um sólido branco. LC-MS: + = 249,9.

[00256] Intermediário B23: O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B1 substituindo B1.4 com B23.2. LC-MS: + = 216,1 (o ms+ do correspondente ácido borônico).

[00257] Intermediário B24: ácido (5-metil-6-morfolinopiridin-3-il) borônico

[00258] 4-(5-Bromo-3-metilpiridin-2-il)morfolina (B24.1): uma mistura de 5-bromo-2-fluoro-3-metilpiridina (2,5 g, 13,2 mmol), morfolina (3,4 g, 39,6 mmol), K2CO3 (5,5 g, 39,6 mmol) em 40 mL de DMSO foi aquecida para 120 °C e agitada durante 16 h. A mistura foi resfriada para tempe-ratura ambiente. 200 mL de água foram adicionados, extraídos com ace-tato de etila (150 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 150 mL de água e 150 mL de solução salina, secadas sobre Na2SO4, concentradas para fornecer o composto título (1,8 g, 53%) como um sólido branco. LC-MS: + = 257,0.

[00259] Intermediário B24: O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B18 substituindo B18.1 por B24.1. LC-MS: + = 223,3.

[00260] Intermediário B25: 2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)piridin-2-il)propan-2-ol

[00261] 2-(5-Bromopiridin-2-il)propan-2-ol (B25.1): a uma mistura de 1-(5-bromopiridin-2-il)etanona (400 mg, 2 mmol) em 8 mL de THF foram adicionados 6 mL de CH3MgBr (1 mol/L) a -15 °C sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada durante 5 h a 25 °C, saciada com NH4Cl saturado (30 mL) e agitada durante 1 h, extraída com acetato de etila (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 50 mL de água e 50 mL de solução salina, secadas sobre Na2SO4, concentradas. O resíduo foi purificado sobre sílica gel (PE/EA = 10:1) para fornecer o composto título (180 mg, 42%) como um óleo incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,54 (s, 6H), 7,31 (dd, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,58 (d, 1H).

[00262] Intermediário B25: O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B1 substituindo B1.4 com B25.1. LC-MS: + = 264,2.

[00263] Intermediário B26: 4-metil-2-(metilsulfonil)-5-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina

[00264] O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B23 substituindo 5-bromo-2-fluoro-3-metilpiri- dina com 5-bromo-2-fluoro-4-metilpiridina. LC-MS: + = 298,1.

[00265] Intermediário B27: 2-metil-6-(metilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina

[00266] O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B23 substituindo 5-bromo-2-fluoro-3-metilpiri- dina com 3-bromo-6-fluoro-2-metilpiridina. LC-MS: + = 298,1.

[00267] Intermediário B28: 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)piridin-2-il)piperazin-2-ona

[00268] 4-(5-Bromopiridin-2-il)piperazin-2-ona (B28.1): uma mistura de 5-bromo-2-fluoropiridina (1 g, 5,68 mmol), piperazin-2-ona (1,7 g, 17 mmol), K2CO3 (2,35 g, 17 mmol) em 20 mL de DMSO foi aquecida a 120 °C e agitada durante 16 h. A mistura foi resfriada para temperatura am-biente, 80 mL de água foram adicionados, extraídos com acetato de etila (60 mL x 3), a camada orgânica combinada foi lavada com 100 mL de água, e 100 mL de solução salina, secada sobre Na2SO4, concentrada, o resíduo foi purificado sobre sílica gel (DCM/MeOH = 10:1) para fornecer o composto título (250 mg, 17%) como um sólido branco. LC-MS: + = 255,9.

[00269] Intermediário B28: O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B1 substituindo B1.4 com B28.1. LC-MS: + = 304,3.

[00270] Intermediário B29: 4,4,5,5-Tetrametil-2-(2-metil-4-(metilsul- fonil)fenil)-1,3,2-dioxaborolano

[00271] Metil(m-tolil)sulfano (B29.1): a uma mistura de 3-metilbenze- notiol (2 g, 16 mmol) em 20 mL de DMF foi adicionado NaH (0,96 g, 24 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 30 minutos a 25 °C. Após resfriar para 0 °C, CH3I (22,7 g, 160 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente, diluída com 100 mL de água, extraída com acetato de etila (60 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL x 1), secadas sobre Na2SO4, concentradas. O resíduo foi purificado por sílica gel (eluída com PE/EA = 100:0) para fornecer o composto título (1,3 g, 59%) como um óleo incolor. O produto cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.

[00272] (4-Bromo-3-metilfenil)(metil)sulfano (B29.2): uma mistura de B29.1 (1,3 g, 9,4 mmol) em 30 mL de AcOH foi resfriada para 0 °C, Br2 (1,5 g, 9,42 mmol) foi adicionado gota a gota, e a mistura foi agitada durante 3 horas a 25 °C. A mistura foi concentrada e purificada sobre sílica gel (eluída com PE) para fornecer o composto título (1,7 g, 85%) como um óleo incolor. O produto cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.

[00273] 1-Bromo-2-metil-4-(metilsulfonil)benzeno (B29.3): a uma mistura de B29.2 (1,7 g, 7,83 mmol) em 20 mL de DCM foi adicionado m-CPBA (4,04 g, 23,5 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 16 horas a 25 °C, saciada por 40 mL de água, em seguida extraída com DCM (50 mL x 2), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL), secadas sobre Na2SO4, concentradas. O resíduo foi purificado sobre sílica gel (eluída com PE/EA = 7:3) para fornecer o composto título (1,3 g, 66%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,50 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 7,62 (dd, 2,3 Hz, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,80 (d, 1H). LC-MS: + = 249,1.

[00274] Intermediário B29: O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B1 substituindo B1.4 com B29.3. O produto cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC- MS: + = 314,0.

[00275] Intermediário B30: ácido (6-(3-(dimetilamino)-3-oxopropil) piri- din-3-il)borônico

[00276] 3-(5-Bromopiridin-2-il)acrilato de (E)-etila (B30.1): uma mis tura de 5-bromopicolinaldeído (0,93 g, 5 mmol), 2-bromoacetato de etila (1,25 g, 7,5 mmol), NaHCO3 (1,26 g, 15 mmol), PPh3 (1,83 g, 7 mmol), água (10 mL) em 5 mL de acetato de etila foi agitada durante 16 horas a 25 °C sob atmosfera de N2. A mistura foi diluída com água (30 mL), extraída com acetato de etila (40 mL x 2), as camadas orgânicas com-binadas foram lavadas com água (40 mL) e solução salina (40 mL), secadas sobre Na2SO4, concentradas. O resíduo foi purificado sobre sí-lica gel (PE/EA = 6:1) para fornecer o composto título (1,1 g, 85%) como um sólido branco. LC-MS: + = 256,0.

[00277] 3-(5-Bromopiridin-2-il)propanoato de etila (B30.2): uma mistura de B30.1 (1 g, 3,9 mmol), CuCl (406 mg, 4,1 mmol) em 20 mL de MeOH foi resfriada para 0 °C, NaBH4 (1,18 g, 31,2 mmol) foi adicionado em porções, a mistura foi agitada durante 5 horas a 0 °C sob atmosfera de N2. A mistura foi filtrada, concentrada até a secura. O resíduo foi purificado sobre sílica gel (PE/EA = 0 a 20%) para fornecer o composto título (600 mg, 60%) como um óleo incolor. LC-MS: + = 260,0.

[00278] Ácido 3-(5-bromopiridin-2-il)propanoico (B30.3): uma mistura de etila B30.2 (600 mg, 2,32 mmol), NaOH (928 mg, 23,2 mmol) na solução mista de THF (14 mL), água (7 mL) e MeOH (7 mL) foi agitada durante 2 horas a 40 °C. A mistura foi ajustada para pH = 2-3 por HCl a 1 N, em seguida concentrada. O resíduo foi diluído com água (30 mL), extraído com DCM/MeOH (10/1) (40 mL x 4), secado sobre Na2SO4, concentrado para fornecer o composto título (375 mg, 70%) como um sólido branco. LC-MS: + = 232,0.

[00279] 3-(5-Bromopiridin-2-il)-N,N-dimetilpropanamida (B30.4): uma mistura de B30.3 (400 mg, 1,74 mmol), cloridrato de dimetilamina (570 mg, 6,96 mmol), HATU (992 mg, 2,61 mmol), DIEA (1,79 g, 13,92 mmol) e DCM (20 mL) foi agitada durante 5 horas a 25 °C sob atmosfera de N2. A mistura foi diluída com água (30 mL), extraída com EA (30 mL x 3), os orgânicos combinados foram lavados com água (40 mL) e solução salina (40 mL), secados sobre Na2SO4, concentrados. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto título (260 mg, 58%) como um sólido branco. LC-MS: + = 259,0.

[00280] Intermediário B30: O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B18 substituindo B18.1 com B30.4. O produto cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS: + = 305,3 para pinacol éster de ácido borônico; 223,1 para ácido borônico.

[00281] Intermediário B31: 2,6-dimetil-4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)morfolina

[00282] 4-(5-Bromopiridin-2-il)-2,6-dimetilmorfolina (B31.1): 5-bro- mo-2-fluoropiridina (3,0 g, 20 mmol) foi adicionado a uma solução de 2,6-dimetilmorfolina (6,9 g, 60 mmol) e K2CO3 (8,3 g, 60 mmol) em 10 mL de DMSO. A mistura de reação foi aquecida a 130 °C durante 16 h. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e 100 mL de H2O foram adicionados, seguidos por extração com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas foram lavadas sequencialmente com solução salina (100 mL), secadas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto título (4,38 g, 81%) como um sólido amarelo. LC-MS: + = 273,0.

[00283] Intermediário B31: O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B1 substituindo B1.4 com B31.1. LC-MS: + = 319,0.

[00284] Intermediário B32: 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(2-(metilsulfonil) etóxi)fenil)-1,3,2-dioxaborolano

[00285] 1-Bromo-4-(2-bromoetóxi)benzeno (B32.1): uma mistura de 4-bromofenol (4,3 g, 25 mmol), 4-bromofenol (12,7 g, 67,5 mmol), NaOH (1,6 g, 40 mmol) em H2O (20 mL) foi aquecida ao refluxo durante 11 h. DCM (50 mL) foi adicionado. A fase orgânica foi separada e concentrada para fornecer o composto título (4,2 g, 60%). O produto cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.

[00286] (2-(4-Bromofenóxi) etil)(metil)sulfano (B32.2): uma mistura de B32.1 (4,3 g, 25 mmol), CH3SNa (6,12 g, 45 mmol) em DMF (50 mL) foi aquecida a 90 °C durante 18 h. DCM (50 mL) e água (100 mL) foram adicionados. A fase orgânica foi separada e concentrada para fornecer o composto título (2,9 g, 80%). O produto cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.

[00287] 1-Bromo-4-(2-(metilsulfonil)etóxi)benzeno (B32.3): uma mis tura de B32.2 (2,9 g, 12 mmol), m-CPBA (7,28 g, 36 mmol) em DCM (50 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. DCM (50 mL) e água (100 mL) foram adicionados. A fase orgânica foi separada e con-centrada. O resíduo foi purificado com cromatografia de sílica gel eluída com PE/EtOAc = 1/1 para fornecer o composto título (2,7 g, 80%) como um sólido amarelo pálido. O produto cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.

[00288] Intermediário B32: O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B1 substituindo B1.4 com B32.3. LC-MS: + = 327,2.

[00289] Intermediário B33: 2-(2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)etil)-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina

[00290] 5-Bromo-2-vinilpiridina (B33.1): Pd(PPh3)4 (500 mg, 0,4 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de 2,5-dibromopiridina (5 g, 21 mmol) e 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (3,6 g, 23 mmol) em uma mistura de 1,4-dioxano (40 mL) e uma solução saturada de carbonato de sódio (12 mL). A mistura foi agitada a 100 °C durante 16 horas em um tubo selado sob nitrogênio. A mistura foi diluída com diclorometano (200 mL) e lavada com água (100 mL). A camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash (coluna de sílica gel, diclo- rometano em heptano 20/80 a 80/20) para fornecer o composto título (2,9 g, 77%). O produto cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS: + = 186,0.

[00291] 5-Bromo-2-(2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)etil)piridina (B33.2): B33.1 (500 mg, 2,72 mmol) foi adicionado a uma solução de 3,3-difluo- ropirrolidina (930 mg, 8,16 mmol) em ácido acético (3 mL), e a mistura foi agitada a 100 °C durante 18 h. Uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila (50 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio ani- droso, concentrada, e o resíduo foi em seguida purificado por cromato- grafia de coluna sobre sílica gel (hexano : acetato de etila = 10 : 1, clo-rofórmio : metanol = 10 : 1) para fornecer o composto título (500 mg, 68%). O produto cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS: + = 293,0.

[00292] Intermediário B33: O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B1 substituindo B1.4 com B33.2. LC-MS: + = 257,2 (MH+ de ácido borônico).

[00293] Intermediário B34: ácido (6-(2-(dimetilamino)etil)piridin-3-il) borônico

[00294] 2-(5-Bromopiridin-2-il)-N,N-dimetiletanamina (B34.1): Uma solução de dimetilamina a 2,0 M (27 mL, 54 mmol) em THF foi adicio-nada a uma solução de 5-bromo-2-vinilpiridina (1,0 g, 5,4 mmol) em ácido acético (7 mL). A mistura foi agitada a 80 °C durante a noite e a 90 °C durante dois dias, em seguida saciada por solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, extraída com acetato de etila, secada sobre sulfato de sódio anidroso, concentrada, e o resíduo foi em seguida puri-ficado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (hexano: acetato de etila = 10 : 1, clorofórmio : metanol = 10 : 1) para fornecer o composto título (900 mg, 60%). O produto cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS: + = 231,1.

[00295] Intermediário B34: O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B18 substituindo B18.1 com B34.1. LC-MS: + = 195,2.

[00296] Intermediário B35: 2-(metoximetil)-3-metil-5-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina

[00297] 5-Bromo-3-metilpicolinato de metila (B35.1): A uma solução de ácido 5-bromo-3-metilpicolínico (500 mg, 2,31 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado SOCl2 (275 mg, 23,1 mmol) em temperatura ambiente. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 90 °C durante 4 h. O solvente foi removido para fornecer o composto título (500 mg, 94%) como um sólido off-white. O produto cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS: + = 232,0.

[00298] (5-Bromo-3-metilpiridin-2-il)metanol (B35.2): A uma solução de B35.1 (500 mg, 2,17 mmol) em MeOH (15 mL) foi adicionado NaBH4 (826 mg, 21,7 mmol) em temperatura ambiente. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 90 °C durante 2 h. O solvente foi removido. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (20 mL) e lavado com água (15 mL). A fase orgânica foi concentrada para fornecer o composto título (300 mg, 68%) como um óleo amarelo pálido. O produto cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS: + = 204,2.

[00299] 5-Bromo-2-(metoximetil)-3-metilpiridina (B35.3): Iodeto de me- tila (254 mg, 1,79 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de B35.2 (300 mg, 1,49 mmol) e NaH (89 mg, 2,23 mmol) em THF (8 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. DCM (20 mL) e água (15 mL) foram adicionados. A fase orgânica foi separada e concentrada. O resíduo foi purificado com TLC preparativa (PE/EtOAc = 2/1) para fornecer o composto título (310 mg, 96%) como um sólido. O produto cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS: + = 218,1.

[00300] Intermediário B35: O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B1 substituindo B1.4 com B35.3. LC-MS: + = 264,0.

[00301] Intermediário B36: 4-(2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-il)piridin-2-il)etil)piperazin-2-ona

[00302] O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B33 substituindo 3,3-difluoropirrolidina por piperazin-2- ona. LC-MS: + = 332,0.

[00303] Intermediário B37: 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)piridin-2-il)-1,4-diazepano-1-carbaldeído

[00304] O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B31 substituindo 2,6-dimetilmorfolina com 1- formil-1,4-diazepan-6-ílio. LC-MS: + = 332,3.

[00305] Intermediário B38: 4-(2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-il)piridin-2-il)etil)piperazina-1-carbaldeído

[00306] O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B33 substituindo 3,3-difluoropirrolidina por pi- perazina-1-carbaldeído. LC-MS: + = 346,3.

[00307] Intermediário B39: 2-(4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etanol

[00308] O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B31 substituindo 2,6-dimetilmorfolina por 2-(pi- perazin-1-il)etanol. LC-MS: + = 334,2.

[00309] Intermediário B40: ácido (6-(dimetilcarbamoil)piridin-3-il) borônico

[00310] 5-Bromo-N,N-dimetilpicolinamida (B40.1): A uma solução de ácido 5-bromopicolínico (1,5 g, 7,42 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (5 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agi-tada a 40 °C durante 1 hora, concentrada sob pressão reduzida. O resí-duo foi diluído com DCM (20 ml), e DIPEA (1,5 g) e dimetilamina (600 mg) foi adicionado sucessivamente. A mistura foi agitada durante 1 h, concentrada, o resíduo foi purificado por cromatografia flash usando PE/EA 5:1 para fornecer o composto título (700 mg, 49%). O produto cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS: + = 231,1.

[00311] Intermediário B40: O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B18 substituindo B18.1 por B40.1. O produto cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS: + = 195,4.

[00312] Intermediário B41: Pirrolidin-1-il(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)metanona

[00313] (5-Bromopiridin-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona (B41.1): O com posto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B40.1 substituindo dimetilamina por pirrolidina.

[00314] Intermediário B41: A uma solução de B41.1 (70 mg), bis(pi- nacolato)diboro (77 mg, 0,305 mmol) e KOAc (59 mg, 0,604 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (20 mg). A mistura de reação foi aquecida a 110 °C durante 2 horas sob N2. Após resfriar para tem-peratura ambiente, a mistura foi filtrada, o filtrado foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS: + = 303,2 (para ácido borônico, LC-MS: + = 221,2.)

[00315] Intermediário B42: N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)picolinamida

[00316] O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B41 substituindo dimetilamina com metana- mina. O produto cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS: + = 181,1.

[00317] Intermediário B43: N-Etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-il)picolinamida

[00318] O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B41 substituindo dimetilamina com etanamina. O produto cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.

[00319] Intermediário B44: N-(2-(Dimetilamino)etil)-N-metil-5-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinamida

[00320] O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B41 substituindo dimetilamina com N1,N1,N2- trimetiletano-1,2-diamina. O produto cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS: + = 252,2.

[00321] Intermediário B45: ácido (5-(4,4-dimetil-4,5-di-hidrooxazol-2- il)piridin-3-il)borônico

[00322] 2-(5-Bromopiridin-3-il)-4,4-dimetil-4,5-di-hidrooxazol (B45.1): Cloreto de zinco (73,7 mg, 0,55 mmol) foi colocado em um frasco de base redonda de 100 mL, derretido três vezes sob pressão elevada e deixado resfriar para temperatura ambiente sob N2 antes de uma solução de 5- bromonicotinonitrila (1 g, 5,5 mmol) e 2-amino-2-metilpropan-1-ol (513 mg, 5,8 mmol) em clorobenzeno seco (15 mL) ser adicionada. A mistura resultante foi refluxada durante 48 horas sob N2. Os voláteis foram removidos em vácuo e água (20 mL) foi adicionada. A camada aquosa foi extraída com DCM (3 *10 mL) e o extrato orgânico combinado foi lavado com água, solução salina, secado sobre Na2SO4 e concentrado em vácuo. O produto cru que foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel (PE\EA: 100\1 a 3\1) forneceu o composto título (1 g, 71%) como um sólido branco. LC- MS: + = 257,1.

[00323] Intermediário B45: O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B18 substituindo B18.1 com B45.1. LC-MS: + = 221,2.

[00324] Intermediário B46: ácido (6-(4,4-dimetil-4,5-di-hidrooxazol-2- il)piridin-3-il)borônico

[00325] 5-Bromo-N-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)picolinamida (B46.(1) cloreto de tionila (10 mL, 150 mmol) foi adicionado a ácido 5- bromopicolínico sólido (1,2 g, 6 mmol) em temperatura ambiente sob N2. A mistura resultante foi refluxada durante 2 horas e os voláteis foram removidos em vácuo. O cloreto de ácido cru foi dissolvido em DCM seco (20 mL) e a solução foi lentamente adicionada a 0 °C a uma solução de 2-amino-2-metilpropan-1-ol (1,6 g, 18 mmol) em DCM (5 mL). Após agitar 48 horas em temperatura ambiente, os solventes foram removidos em vácuo e o produto cru foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel (PE/EA = 100/1 a 5/1) para o composto título (1,5 g, 93 %) como um sólido branco. LC-MS: + = 273,1.

[00326] 2-(5-Bromopiridin-2-il)-4,4-dimetil-4,5-di-hidrooxazol (B46.(2) Uma solução de B46.1 (1 g, 3,7 mmol) em cloreto de tionila (967 mmol, 5 mL) foi agitada 12 horas em temperatura ambiente. O sol-vente foi removido em vácuo e DCM seco (20 mL) foi adicionado. A ca-mada orgânica separada foi lavada com NaOH a 2 N aquoso (2 x 25 mL), secada sobre MgSO4, e concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel (PE/EA = 100/1 a 1/1) para fornecer o composto título (850 mg, 91 %) como um sólido branco. LC-MS: + = 257,0.

[00327] Intermediário B46: O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B18 substituindo B18.1 com B46.2. LC-MS: + = 221,1.

[00328] Intermediário B47: ácido (5-(metoximetil)-6-metilpiridin-3- il)borônico

[00329] (5-Bromo-2-metilpiridin-3-il)metanol (B47.1): A uma solução de 5-bromo-2-metilnicotinato de etila (1,0 g, 4,1 mmoL) em MeOH (15 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (500 mg, 12,5 mmol) porção a porção a 0 °C. Após 1 h, a reação foi saciada pela adição de água (10 mL). A reação foi em seguida extraída com DCM (3 x 10 mL). Os extra-tos foram combinados, secados sobre Na2SO4, concentrados e purifica-dos por cromatografia de coluna sobre sílica gel (PE/EA = 100/1 a 5/1) para fornecer o composto título (650 mg, 79%) como um sólido branco. LC-MS: + = 201,9.

[00330] 5-Bromo-3-(metoximetil)-2-metilpiridina (B47.2): a uma mis tura de B47.1 (200 mg, 1,0 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado NaH (60% de PEso, 48 mg, 1,2 mmol) lentamente a 0 °C. A mistura foi agi-tada a 0 °C durante 30 min, em seguida CH3I (213 mg, 1,5 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante mais 2 h, saciada por água (5 ml), extraída com EA (10 ml x 3), os ex-tratos combinados foram lavados com solução salina (10 ml x 3), seca-dos sobre Na2SO4, concentrados e purificados por TLC preparativa (sí-lica gel, UV254, PE/EA = 5/1) para fornecer o composto título (100 mg, 70%) como um óleo claro. LC-MS: + = 217,9.

[00331] Intermediário B47: O composto título foi preparado por um método similar àquele de Intermediário B18 substituindo B18.1 com B47.2. LC-MS: + = 182,2.

[00332] Intermediário C1: 8-bromo-N-((5-fluorobenzofuran-4-il) me- til)-triazolopirimidin-5-amina

[00333] (5-Fluorobenzofuran-4-il)metanamina (C1.1): A uma solução de 5-fluorobenzofuran-4-carbonitrila (A1.3)(1 g, 6,2 mmol) em MeOH (15 mL) e NH4OH (2 mL) foi adicionado níquel Raney (500 mg) sob N2. A suspensão resultante foi desgaseificada sob vácuo e novamente carregada com H2 por meio de um balão. A reação foi em seguida agitada em temperatura ambiente sob um balão de H2 durante a noite, filtrada através de com uma almofada de celita. O filtrado foi concentrado, purificado por cromatografia flash (DCM-DCM\MeOH = 10\1) para fornecer o composto título (900 mg, 88%) como um óleo amarelo. LC-MS: + = 166.

[00334] 8-Bromo-N-((5-fluorobenzofuran-4-il)metil)-triazolo pirimidin- 5-amina (C1): uma mistura de (5-fluorobenzofuran-4-il)metanamina (C1.1) (203 mg, 1,23 mmol) e 8-bromo-5-(metiltio)-triazolopirimidina (3) (200 mg, 0,82 mmol) foi agitada a 40 °C durante 12 horas. Após a conclusão da reação, EA (15 mL) foi adicionado. O sólido foi filtrado e la-vado com EA (3 mL x 3). O sólido foi coletado para fornecer o composto título como um sólido branco (50 mg, 17%). LC-MS: + = 362.

[00335] Intermediário C2: (4-((8-bromo-triazolopirimidin-5-ilamino) metil)-5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-3-ol

[00336] 2-Bromo-3,6-difluorobenzaldeído (C2,1): A uma solução de 2-bromo-1,4-difluorobenzeno (16 g, 83 mol) em 200 mL de THF sob at-mosfera de N2 a -78 °C foi adicionado LDA (54 mL, 108 mmol) gota a gota. Após agitar a -78 °C durante 45 min, DMF (18,2 g, 249 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante mais 2 horas a -78 °C. A mis-tura de reação foi aquecida para 0 °C, adicionados 200 mL e NH4Cl saturado foi adicionado. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (200 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina (400 mL x 1), secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concen-trada sob vácuo para fornecer o produto cru. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, EtOAc/PE = 1/30) para fornecer o composto título (11 g, 60%) como um sólido amarelo. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,57 - 7,34 (m, 2H), 10,20 (dd, 1H).

[00337] 2-Bromo-3-fluoro-6-metoxibenzaldeído (C2.2): A uma solução de 2-bromo-3,6-difluorobenzaldeído (C2.1)(8,4 g, 38,0 mmol) em THF seco (40 mL) e MeOH (80 mL) foi adicionada uma solução de Me- ONa (2,26 g, 41,8 mmol) em MeOH (40 mL) a 60 °C em um período de 30 min, e a mistura resultante foi agitada a 60°C durante 16 h. O solvente foi removido e água (100 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. O sólido foi coletado por filtração, e em seguida triturado com PE/EA 10:1 para obter o composto título como um sólido amarelo (7,04 g, 80%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3,92 (s, 3H), 6,94 (dd, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 1H), 10,38 (s, 1H). LC-MS: + = 233,1.

[00338] 2-Bromo-3-fluoro-6-hidroxibenzaldeído (C2.3): A uma solução de 2-bromo-3-fluoro-6-metoxibenzaldeído (C2.2) (5 g, 21,4 mol) em 100 mL de DCM sob N2 a -78 °C foi adicionado BBr3 (26 mL, 26 mmol, 1,0 mol/L em DCM) gota a gota. A solução foi agitada a -78 °C durante 30 minutos e em temperatura ambiente durante a noite. 100 mL de NH4Cl saturado foram adicionados a 0 °C e agitados durante 20 min. A mistura resultante foi extraída com DCM (150 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com 400 mL de solução salina, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna (eluição gradiente com 0 - 50% de EA em PE) para fornecer o composto título (4 g, 85%) como um sólido amarelo: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6,94 (dd, 1H), 7,29 (dt, 1H), 10,33 (s, 1H), 11,78 (s, 1H).

[00339] 5-Fluoro-3-hidróxi-2,3-di-hidrobenzofuran-4-carbonitrila (C2.5): Uma solução de 2-bromo-3-fluoro-6-hidroxibenzaldeído (C2.4) (2,7 g, 11,6 mol), Zn(CN)2 (2 g, 17,4 mmol) e Pd(PPh3)4 (1,4 g, 1,2 mmol) em 50 mL de DMF foi agitada sob N2 a 120 °C durante 16 h. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e 150 mL de água foram adicionados. A mistura foi extraída com EtOAc (200 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com 200 mL de solução salina, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna (eluição gradiente: 0 - 50% de EA em PE) para fornecer o composto título (1 g, 60%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2,91 (d, 1H), 4,55 (dd, 1H), 4,69 (dd, 1H), 5,63 (s, 1H), 7,17 - 7,01 (m, 2H).

[00340] 4-(Aminometil)-5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-3-ol (C2.6): A uma solução de 5-fluoro-3-hidróxi-2,3-di-hidrobenzofuran-4-carboni- trila (C2.5) (1 g, 5,6 mol) em 20 mL de THF foi adicionado BH3-THF (22,4 mL, 22,4 mmol) gota a gota. A solução foi agitada a 60 °C durante 16 h. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, e MeOH foi adicionado cuidadosamente. A mistura resultante foi agitada durante 30 min. O processo foi repetido durante três vezes. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto título (600 mg, 60%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,71 (d, 1H), 3,89 (d, 1H), 4,28 (dd, 1H), 4,52 (dd, 1H), 5,47 (dd, 1H), ), 6,70 (dd, 1H), 7,00 (dd, 1H ).

[00341] 4-(((8-Bromo-triazolopirimidin-5-il)amino)metil)-5-fluoro-2,3- di-hidrobenzofuran-3-ol (C2): A uma solução de 4-(aminometil)-5-fluoro- 2,3-di-hidrobenzofuran-3-ol (3) (400 mg, 1,6 mmol) em 2 mL de dicloro- metano foi adicionado 4-(aminometil)-5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-3- ol (C2.6) (586 mg, 3,2 mmol) e a suspensão resultante foi agitada a 100°C durante 3 h. A mistura foi purificada por cromatografia de coluna (eluída com 10% de MeOH em DCM) para fornecer o composto título (105 mg, 17%) como um sólido branco. LC-MS: + = 382,0.

[00342] Intermediário C3: 8-bromo-N-((5-fluoro-2-metóxi-2,3-di-hi- drobenzofuran-4-il)metil)-triazolopirimidin-5-amina

[00343] 2-Bromo-1-fluoro-4-metóxi-3-(2-metoxivinil)benzeno (C3.1): A uma suspensão de (metoximetil)trifenilfosfônio (57,41 g, 0,167 mol) em THF seco (250 mL) foi adicionado LHMDS (1 M em THF, 178,5 mL, 178,5 mmol) a 0 °C durante um período de 30 min. A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 45 min, seguida por adição de uma solução de 2-bromo-3-fluoro-6-metoxibenzaldeído (C2.2) (26,0 g, 0,11 mol) em THF seco (100 mL) durante 30 min. A mistura resultante foi agitada a 25 °C durante 2,5 h, e saciada com NH4Cl (200 mL), e extraída com Et2O (150 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina (150 mL x 1), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, elu- ente: EtOAc em PE: 3%) para fornecer o composto título como um sólido amarelo (25,68 g, 88,2%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,53 (d, 1H), 6,92 - 6,82 (m, 1H), 6,77 (dd, 1H), 5,99 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).

[00344] 2-(2-Bromo-3-fluoro-6-metoxifenil)acetaldeído (C3.2): A uma solução de 2-bromo-1-fluoro-4-metóxi-3-(2-metoxivinil)benzeno (C3.1) (25,68 g, 98,4 mmol) em THF (200 mL) foi adicionado HCl a 3 N (100 mL, 300 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 60 °C durante 10 h, resfriada para temperatura ambiente e extraída com DCM (130 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com solução de NaHCO3 (150 mL x 1), solução salina (150 mL x 1), secada (Na2SO4), filtrada e con-centrada em vácuo. O resíduo foi purificado com cromatografia de coluna (sílica, eluída com EtOAc em PE: 2%~4%). O produto cru foi triturado com PE/EtOAc (10:1, 30 mL) durante 1 h. O sólido foi coletado por filtração, lavado com PE, e secado em vácuo para fornecer o composto título como um sólido branco (13,5 g, 55,5%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3,80 (s, 3H), 3,96 (d, 2H), 6,82 (dd, 1H), 7,07 (dd, 1H), 9,67 (t, 1H).

[00345] 4-Bromo-5-fluoro-2-metóxi-2,3-di-hidrobenzofurano (C3.3): A uma solução de 2-(2-bromo-3-fluoro-6-metoxifenil)acetaldeído (C3.2) (11,5 g, 46,56 mmol) em DCM (100 mL) a -78 °C foi adicionado BBr3 (1M em DCM, 140 mL, 140 mmol) gota a gota em 30 min. A mistura resultante foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 4 h. A mistura foi resfriada para 0 °C, saciada com MeOH (30 mL) cuida-dosamente e agitada a 0 °C durante 2 h. A mistura resultante foi extraída com DCM (100 mL x 3), e a camada orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 saturado (150 mL x 1), solução salina (150 mL x 1), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, eluída com EtOAc em PE 1,0%~4,0%) para fornecer o composto título como um sólido branco (8,6 g, 75%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3,06 (dd, 1H), 3,33 (dd, 1H), 3,52 (s, 3H), 5,67 (dd, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,90 (t, 1H).

[00346] 5-Fluoro-2-metóxi-2,3-di-hidrobenzofuran-4-carbonitrila (C3.4): uma mistura de 4-bromo-5-fluoro-2-metóxi-2,3-di-hidrobenzofu- rano (C3.3) (4,0 g, 16,19 mmol), Zn(CN)2 (3,8 g, 32,39 mmol), Pd(PPh3)4 (936 mg, 0,81 mmol) em DMF (35 mL) foi aquecida a 120 °C durante 16 h. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (50 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com LiCl (5% aquoso, 30 mL x 2), solução salina (15 mL x 1), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, elu- ída com EtOAc em PE 2%~4%) para fornecer o composto título como um sólido branco (2,0 g, 64%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3,21 (dd, 1H), 3,48 (dd, 1H), 3,53 (s, 3H), 5,73 (dd, 1H), 7,04 - 6,92 (m, 2H).

[00347] (5-Fluoro-2-metóxi-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metanamina (C3.5): uma mistura de 5-fluoro-2-metóxi-2,3-di-hidrobenzofuran-4-car- bonitrila (C3.4) (2,0 g, 8,1 mmol), níquel Raney (0,2 g), em NH3 a 7 N em MeOH (60 mL) e MeOH (30 mL) foi purgada com H2 e agitada em temperatura ambiente sob H2 durante 30 min. A mistura de reação foi filtrada com celita e lavada com MeOH (100 mL). O filtrado foi concen-trado em vácuo, e o resíduo foi purificado com cromatografia de coluna (sílica, eluída com EtOAc em PE 10%~40%; em seguida NH3 a 1 N em MeOH / DCM 10%~15%) para fornecer o composto título como um óleo amarelo (1,85 g, 90%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3,07 (d, 1H), 3,36 (dd, 1H), 3,55 - 3,48 (m, 3H), 3,81 (d, 2H), 5,65 (dd, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,84 (t, 1H). LC-MS: + =198,2.

[00348] 8-Bromo-N-((5-fluoro-2-metóxi-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)-triazolopirimidin-5-amina (C3): uma mistura de (5-fluoro-2-me- tóxi-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metanamina (C3.5) (500 mg, 2,54 mmol), 8-bromo-5-(metiltio)-triazolopirimidina (3) (320 mg, 1,30 mmol) em DCM (2 mL) foi aquecida a 50 °C em um vaso aberto durante a noite. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de coluna (sílica, eluída com EtOAc em PE 10%~50%; em seguida MeOH em DCM 1%~3,5%) para fornecer o composto título como um sólido amarelo (230 mg, 46%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3,20 (d, 1H), 3,44 (dd, 1H), 3,48 (s, 3H), 4,79 - 4,69 (m, 2H), 5,63 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,79 (t, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,79 (s, 1H), 9,10 (s, 1H). LC-MS: + =394,0. Exemplo 1 8-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-5-il)-N-((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)-triazolopirimidin-5-amina

[00349] A uma solução de A1 (70 mg, 0,19 mmol) em dioxano (3 mL) e H2O (1 mL) foram adicionados ácido 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-ilborô- nico (43,2 mg, 0,31 mmol), NaHCO3(49 mg, 0,58 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (14,1 mg, 0,019 mmol). A mistura foi aquecida a 95 °C e agitada durante 40 min, em seguida concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto título (11 mg , 15%) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,19 (s, 3H), 3,18 (t, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,55 (t, 2H), 4,72 (s, 2H), 6,29 (s, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1H),7,74 (s, 1H), 8,84 (br s, 1H), 9,47 (s, 1H). LC-MS: + = 380,2. Exemplo 2 N-((5-Fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(2-metilpiridin-3-il)- triazolopirimidin-5-amina

[00350] A uma mistura de A1 (40 mg, 0,110 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL), MeCN (0,30 mL) e água (0,30 mL) foram adicionados ácido (2- metilpiridin-3-il)borônico (30,1 mg, 0,220 mmol), carbonato de potássio (45,5 mg, 0,330 mmol) e Pd(PhβP)4 (12,69 mg, 10,98 μmol). A mistura resultante foi agitada sob N2 a 110 °C durante 3 h, resfriada para tem-peratura ambiente, e evaporada sob vácuo. O resíduo foi purificado sobre cromatografia flash (DCM : MeOH = 10:1) para fornecer Exemplo 2 como um sólido branco (20 mg, 46,0%).

[00351] Alternativamente, Exemplo 2 foi preparado como segue. A uma suspensão de A1 (25,5 g, 70 mmol), 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (30,6 g, 140 mmol) e NaHCO3 (35,3 g, 420 mmol) em uma solução de mistura de 1,4-dioxano (300 mL) e H2O (100 mL) foi adicionado PdCl2(dppf) (5,94 g, 612 mmol). A mistura foi desgasei- ficada com N2, aquecida a 110 °C durante 1 h. A mistura resultante foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado sobre cromatografia de coluna (EtOAc : MeOH = 20:1) para fornecer 14 g do produto desejado. 200 mL de acetona foram adicionados ao produto, e a suspensão resultante foi aquecida a 50 °C durante 2 h. O sólido branco foi coletado por filtração e secado sob vácuo para fornecer Exemplo 2 (13,6 g, 52%) 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,40 (s, 3H), 3,33 (t, 2H), 4,56 (t, 2H), 4,72 (s, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,72 (t, 1H), 9,49 (s, 1H). LC-MS: + = 376,9.

[00352] A uma suspensão de Exemplo 2 (6,0 g, 15,94 mmol) em 100 mL de IPA, uma solução de HCl a 0,5 N em IPA (33,0 mL, 16,50 mmol) foi adicionada gota a gota em temperatura ambiente. A suspensão foi agitada a 50 °C durante 12 h, em seguida resfriada para temperatura ambiente e agitada durante 5 h. O sólido resultante foi coletado por fil-tração, e secado a 40 oC sob vácuo durante 2 dias para fornecer o sal de cloridrato de Exemplo 2 como um sólido branco (6,5 g, 98 %) 1H RMN (DMSO-d6) δ ppm 2,65 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 4,57 (t, 2H), 4,74 (d, 2H), 6,73 (dd, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,85 - 7,94 (m, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,80 (dd, 1H), 9,07 (t, 1H), 9,58 (s, 1H). LC-MS: + = 376,9. Exemplo 3 8-(2,4-Dimetilpirimidin-5-il)-N-((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)me- til)-triazolopirimidin-5-amina

[00353] O composto título foi preparado usando um procedimento similar àquele de Exemplo 1 substituindo ácido 1,3-dimetil-1H-pirazol-5- ilborônico com B1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,39 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,33 (t, 2H), 4,56 (t, 2H), 4,73 (d, 2H), 6,73 (dd, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,83 (br s, 1H), 9,50 (s, 1H). LC-MS: + = 392,1. Exemplo 4 N-((5-Fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(1-isopropil-3-metil- 1H-pirazol-4-il)-triazolopirimidin-5-amina

[00354] O composto título foi preparado usando um procedimento similar àquele de Exemplo 1 substituindo ácido 1,3-dimetil-1H-pirazol-5- ilborônico com B2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,43 (d, 6H), 2,35 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 4,48 - 4,56 (m, 3H), 4,69 (d, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,50 (br s, 1H), 9,45 (s, 1H). LC-MS: + = 408,2. Exemplo 5 N-((5-Fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(6-metóxi-4-metilpiri- din-3-il)-triazolopirimidin-5-amina

[00355] O composto título foi preparado usando um piocedimento similar àquele de Exemplo 1 substituindo ácido 1,3-dimetil-1H-pirazol-5- ilborônico com B3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,18 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,56 (t, 2H), 4,71 (d, 2H), 6,73 (dd, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,68 (br s, 1H), 9,46 (s, 1H). LC-MS: + = 407,1. Exemplo 6 8-(6-Ciclopropil-2-metilpiridin-3-il)-N-((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran- 4-il)metil)-triazolopirimidin-5-amina

[00356] O composto título foi preparado usando um procedimento similar àquele de Exemplo 1 substituindo ácido 1,3-dimetil-1H-pirazol-5- ilborônico com B4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 - 0,97 (m, 4H), 2,09 - 2,13 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 4,55 (t, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,71 (dd, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,56 - 7,60 (m, 2H), 8,68 (br s, 1H), 9,46 (s, 1H). LC-MS: + = 417,2. Exemplo 7 (3-(5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-triazolo pirimidin-8-il)piridin-2-il)metanol

[00357] 8-(2-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)piridin-3-il)-N-((5-fluoro- 2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-triazolopirimidin-5-amina (7,1): O composto título foi preparado usando um procedimento similar àquele de Exemplo 1 substituindo ácido 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-ilborônico com B5. LC-MS: + = 507,1.

[00358] Exemplo 7: A uma mistura de 7.1 (30 mg, 0,08 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado TBAF (0,6 mL, 0,6 mmol) e agitado durante 4 h. A mistura foi concentrada e purificada por HPLC preparativa para fornecer o composto título (20 mg, 87%) como um sólido branco. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,34 (t, 2H), 4,51 (d, 2H), 4,57 (t, 2H), 4,73 (d, 2H), 5,11 (t, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,74 (dd, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,61 (dd, 1H), 8,74 (br s, 1H), 9,48 (s, 1H). LC-MS: + = 393.1. Exemplo 8 8-(2-Ciclopropil-4-metilpirimidin-5-il)-N-((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofu- ran-4-il)metil)-triazolopirimidin-5-amina

[00359] O composto título foi preparado usando um procedimento similar àquele de Exemplo 1 substituindo ácido 1,3-dimetil-1H-pirazol-5- ilborônico com B8. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,04 - 1,08 (m, 4H), 2,21 - 2,24 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 3,33 (t, 2H), 4,56 (t, 2H), 4,72 (d, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,80 (br s, 1H), 9,48 (s, 1H). LC-MS: + = 418,1. Exemplo 9 N-((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(2-isopropóxi-4-metilpi- rimidin-5-il)-triazolopirimidin-5-amina

[00360] O composto título foi preparado usando um procedimento similar àquele de Exemplo 1 substituindo ácido 1,3-dimetil-1H-pirazol-5- ilborônico com B10. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,35 (d, 6H), 2,34 (s, 3H), 3,36 (t, 2H), 4,57 (t, 2H), 4,72 (s, 2H), 5,28 (t, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,76 (br s, 1H), 9,48 (s, 1H). LC-MS: + = 436,1. Exemplo 10 1-óxido de 3-(5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-tria- zolopirimidin-8-il)piridina

[00361] N-((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(piridin-3-il)- triazolopirimidin-5-amina (10.1): O composto título foi preparado usando um procedimento similar àquele de Exemplo 1 substituindo ácido 1,3- dimetil-1H-pirazol-5-ilborônico com 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-il)piridina. Exemplo 10: a uma mistura de 10.1 (110 mg, 0,3 mmol ) em CHCl3 (5 mL) foi adicionado mCPBA (163 mg, 0,6 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e purificada por HPLC preparativa para fornecer o composto título (7 mg, 6%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,30 (s, 2H), 4,55 (t, 2H), 4,74 (s, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,52 (s, 1H). LC-MS: + = 379,2. Exemplo 207 N-((5-Fluorobenzofuran-4-il)metil)-8-(2-metilpiridin-3-il)-triazolopirimi- din-5-amina

[00362] A uma solução de 8-bromo-N-((5-fluorobenzofuran-4-il)me- til)-triazolopirimidin-5-amina (C1) (50 mg, 0,14 mmol) em dioxano (2 ml) foram adicionados 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (45 mg, 0,21 mmol), Pd(dppf)Cl2 (23 mg, 0,028 mmol), NaHCO3 (35 mg, 0,42 mmol) e água (1 mL). A mistura de reação foi purgada com N2 por 3 vezes, em seguida agitada a 90 °C durante 1 h. A mistura foi filtrada, o sólido foi lavado com DMSO (2 mL). O filtrado foi concentrado e purificado por HPLC preparativa (NH4HCO3) para fornecer o composto título (13 mg, 48%) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,40 (s, 3H), 5,01 (s, 2H), 7,21 - 7,25 (m, 2H), 7,31 (dd, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,50 (t, 1H), 8,86 (s, 1H), 9,46 (s, 1H). LC-MS: + = 375,1. Exemplo 233 N-((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(4-metil-1H-imidazol-1- il)-triazolopirimidin-5-amina

[00363] (5-Fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil(8-(4-metil-1H-imi- dazol-1-il)-triazolopirimidin-5-il)carbamato de terc-butila (C4.2): uma suspensão de Pd2(dba)3 (18 mg, 0,02 mmol) e Me4-t-BuXPhos (19,2 mg, 0,04 mmol) em 1,0 mL de dioxano anidroso foi aquecida a 100 oC durante 10 min sob N2. A mistura resultante foi transferida em uma suspensão em agitação de C4.1 (90 mg, 0,2 mmol), 4-metil-1H-imidazol (72 mg, 0,88 mmol) e K3PO4 (110 mg, 0,52 mmol) em 2,0 mL de dioxano anidroso. A mistura de reação foi agitada a 120 oC durante a noite, em seguida resfriada para temperatura ambiente e filtrada, o resíduo sólido foi lavado com EtOAc diversas vezes. As lavagens de EtOAc e filtrado foram combinados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o produto cru C4.2, que foi usado na etapa seguinte sem purificação. LC-MS: + = 466,2.

[00364] N-((5-Fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(4-metil- 1H-imidazol-1-il)-triazolopirimidin-5-amina (233): Uma solução de C4.2 (93 mg, 0,2 mmol) em 6 mL de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol foi aquecida em um reator de micro-ondas Biotage a 100 oC durante 1 h. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer óleo amarelo e foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto título como um sólido branco (19% de produção, 8 mg). 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ ppm 2,19 (s, 3H), ,31 (t, 2H), 4,55 (t, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,71 (dd, 1H), 6,93 - 6,98 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,52 (s, 1H). LC-MS: + = 366,1.

[00365] Os seguintes compostos, como identificado na tabela 2, foram preparados usando um procedimento geral, bem como, os procedimentos dos exemplos descritos acima com os apropriados reagentes e materiais de partida.

VI. FARMACOLOGIA E UTILIDADE

[00366] Como um componente chave de complexo de PRC2, EED não tem nenhuma atividade enzimática intrínsica. Entretanto, é crítico para função de PRC2 apropriada. EED liga-se diretamente a H3K27me3 e este evento de ligação localiza o complexo de PRC2 no substrato de cromatina e alostericamente ativa a atividade de metiltransferase. O al- vejamento do sítio alostérico dentro da subunidade de EED regulatória de PRC2, pode oferecer um novo e único ângulo para ser vantajoso para, ou complementar a, diretamente alvejando o mecanismo de competição de SAM de EZH2 ou PRC2. Portanto, o alvejamento de EED representa uma estratégia altamente atrativa para o desenvolvimento de uma nova terapia para o tratamento de muitas formas de cânceres. Em particular, existe a necessidade de moléculas pequenas que inibem a atividade de PRC2 por meio do alvejamento de EED. Foi atualmente constatado que os derivados de triazolopirimidina como presentemente descritos são úteis para alvejar EED para o tratamento de EED ou doenças ou distúrbios mediados por PRC2, especialmente cânceres.

[00367] A utilidade dos compostos da presente descrição pode ser demonstrada usando qualquer um dos seguintes procedimentos teste. Compostos da presente descrição foram avaliados quanto a sua capa-cidade de inibir a atividade de PRC2 em um complexo pentamérico de EZH2, SUZ12, EED, Rbap48 e AEBP em ensaios bioquímicos. A capa-cidade de compostos da presente descrição inibirem a atividade celular de PRC2 foi avaliada analisando metilação de histona H3 lisina 27 em cepas de célula humana. A capacidade de compostos da presente descrição ibibirem cânceres foi derivada de sua capacidade de modular a atividade em cepas de célula cancerígena humana transportando dependência específica da atividade de PRC2 para manter o crescimento canceroso. Ensaio de ligação de competição de peptídeo EED-H3K27Me3 por AlphaScreen (α-screen)

[00368] Para avaliar a potência dos compostos no ensaio de ligação de competição de EED-H3K27Me3, compostos foram serialmente diluídos 3 vezes em DMSO para obter um total de doze concentrações. Em seguida, compostos em cada concentração (75 nL de cada) foram transferidos por Mosquito em uma placa Perkin Elmer ProxiPlate 384 positivas de 384 cavidades. 8 uL de soluções contendo 30 nM de EED (1-441)-proteína His e 15 nM de biotina-H3K27Me3 (19-33) peptídeo no tampão (25 mM de HEPES, pH 8, 0,02% Tween-20, 0,5% de BSA) foram adicionados às cavidades e em seguida incubados com o composto durante 20 minutos. Mistura de contas de detecção AlphaScreen foi pre-parada imediatamente antes do uso misturando-se contas aceptoras de quelato de níquel e contas doadoras de estreptavidina em uma relação de 1:1 (Perkin Elmer, Produto No. 6760619C/M/R) no tampão acima descrito. Em seguida, 4 μL de mistura de contas de detecção foram adicionados à placa e incubados no escuro em temperatura ambiente durante 1 hora. A concentração final de contas doadoras e aceptoras foi de 10 μg/mL para cada. As placas foram lidas em EnVision (PerkinEl- mer) usando uma configuração AlphaScreen adaptada para detecção sinal ideal com um filtro de 615nm, após excitação da amostra a 680 nm. O sinal de emissão a 615 nm foi usado para quantificar as inibição dos compostos. Sinais AlphaScreen foram normalizados com base na leitura proveniente dos controles positivo (controle de sinal máximo) e controles negativo (controle de sinal mínimo) para fornecer a percentagem de atividades deixada. Os dados foram então ajustados para uma equação de resposta de dose usando um programa Helios (Novartis) para obter os valores IC50. Helios é um software de análise de dados de ensaio doméstico da Novartis usando um método descrito por Normolle, D. P., Statistics in Medicine, 12:2025-2042 (1993); For- menko, I. et al, Computer Methods e Programs in Biomedicine, 82, 3137 (2006); Sebaugh, J. L., Pharmaceutical Statistics, 10:128-134 (2011); Kelly, C. et al., Biometrics, 46(4):1071-1085 (1990); e Kahm, M. et al., Journal of Statistical Software, 33(7): (2010) (grofit: Fitting Biological Growth Curves com R, páginas 1-21, disponíveis em http://www.jstat- soft.org/).

[00369] Cada composto foi contraprojetado para determinar se ele linterferiu com as contas AlphaScreen. Os compostos foram diluídos como descrito na seção precedente, e o ensaio foi realizado adicionando 12 μL de 10 nM de biotina-miniPEG-His6 peptídeo no tampão acima e incubando durante 20 minutos em temperatura ambiente antes da adição das contas a 10 μg/mL de cada. As placas foram então incubadas durante 1 h em temperatura ambiente no escuro antes de serem lidas em EnVison. Ensaio de LC-MS de EED

[00370] Compostos representativos da presente descrição foram se-rialmente e separadamente diluídos 3 vezes em DMSO para obter um total de oito a doze concentrações. Em seguida os compostos testes em cada concentração (120 nL de cada) foram transferidos por Mosquito em uma placa Perkin Elmer ProxiPlate 384 positiva de 384 cavidades. Soluções (6 μL) de 24 nM do complexo de PRC2 tipo selvagem (wtPRC2) e 2 μM de SAM em tampão de reação (20 mM de Tris, pH 8,0, 0,1% de BSA, 0,01% de Triton, 0,5 mM de DTT) foram adicionadas às cavidades que foram então incubadas com o composto teste durante 20 min. Uma solução de 6 μL de 3 μM do substrato de peptídeo H3K27Me0 (histona H3-biotina) em tampão de reação foi adicionada para iniciar cada reação. Os componentes finais na solução de reação incluem 12 nM de complexo de wtPRC2, 1 μM de SAM, e 1,5 μM de peptídeo H3K27me0 com concentração variável dos compostos. Um controle positivo consistiu na enzima, 1 μM de SAM e 1,5 μM de substrato na ausência do composto teste, e um controle negativo consistiu em 1 μM de SAM e 1,5 μM de substrato apenas. Cada reação foi incubada em temperatura ambiente durante 120 minutos, em seguida interrompida pela adição de 3 μL por solução de saciamento (2,5% de TFA com 320 nM de d4-SAH). A mistura de reação foi centrifugada (centrífuga Eppendorf 5810, Rotor A-4-62) durante 2 minutos a 2000 rpm e lida em uma espectrometria de massa quadrupolo triplo API 4000 com Tur- bulon Spray (Applied Biosystem) acoplada com Prominence UFLC (Shi- madzu). Os níveis de produção de SAH foram então normalizados com base nos valores provenientes dos controles positivo e negativo para fornecer atividadses de enzima percentuais. Os dados foram então ajus-tados para uma equação de resposta de dose usando um programa Helios para obter os valores IC50 do composto teste. Ensaio ELISA (metilação de H3K27)

[00371] Compostos representativos da presente descrição foram se-rialmente e separadamente diluídos 3 vezes em DMSO para obter um total de oito ou doze concentrações. Em seguida, os compostos foram adicionados à célula G401 cultivada em placa de 384 cavidades em di-luição de 1:500 para obter a maior concentração de 20 μM. As células foram também cultivadas durante 48 horas antes do procedimento ELISA.

[00372] Extração de Histona: Células, em placa de 384 cavidades, foram lavadas com PBS (10 x tampão de PBS (80 g de NaCl (Sigma, S3014), 2 g de KCl (Sigma, 60128), 14,4 g de Na2HPO4 (Sigma, S5136), 2,4 g de KH2PO4 (Sigma, P9791) a 1 L de água, pH para 7,4) e lisadas com a adição de tampão de lise (0,4N de HCl; 45 μL por cavidade). A placa foi suavemente agitada a 4°C durante 30 min. O lisado celular foi neutralizado com tampão de neutralização (0,5 M de fosfato de sódio dibásico, pH 12,5, 1 mM de DTT; 36 μL por cavidade). A placa foi agitada para assegurar que os lisados fossem bem misturados antes do protocolo ELISA.

[00373] Protocolo ELISA: Lisados celulares foram transferidos para as cavidades de uma placa de 384 cavidades e o volume final foi ajustado para 50 μL por cavidade com PBS. A placa foi selada, centrifugada a 2.000 rpm durante 2 minutos e incubada a 4°C durante cerca de 16 h. A placa foi lavada com o tampão TBST (1 x TBS (10x TBS: 24,2 g de Tris (Sigma, T6066), 80 g de NaCl (Sigma, S3014) a 1 L de água e ad- juste do pH para 7,6 com HCl) com 0,1% de Tween-20). Tampão de bloqueio (TBST, 5% de BSA; 50 μL por cavidade) foi adicionado e a placa foi incubada durante 1 hora em temperatura ambiente. O tampão de bloqueio foi removido e o anticorpo primário foi adicionado (30 μL por cavidade). As seguintes diluições foram realizadas com tampão de blo-queio: para o anticorpo anti-H3K27me3 (Cell Signaling Technology, #9733), a diluição foi de 1:1000; para anticorpo anti-H3K27me2 (Cell Signaling Technology, #9288), a diluição foi de 1:100; para o anticorpo anti-H3 (Abcam, Cat#24834), diluição foi de 1:1000. O anticorpo primário foi incubado na placa em temperatura ambiente durante 1 hora. As cavidades foram lavadas com TBST e incubadas com anticorpo secun-dário durante 1 hora em temperatura ambiente. Para anticorpos secun-dários, as seguintes diluições foram realizadas com tampão de bloqueio: anticorpo anticoelho (Jackson ImmunoResearch, #111-035-003), diluição foi de 1:2000; e anticorpo anticamundongo (Tecnologia de sinalização celular, #7076), diluição foi de 1:1000. Após 1 hora de incubação em temperatura ambiente, as cavidades foram lavadas com TBST. Substrato de ECL (Pierce, #34080) foi adicionado a 30 μL por cavidade e as placas foram centrifugadas a 2.000 rpm durante 2 minutos. O sinal foi lido usando uma Leitora PerkinElmer Envision. As leituras de metila- ção de H3K27 foram normalizadas usando sinal H3 e em seguida a inibição da percentagem foi calculada contra as amostras tratadas com DMSO. Os dados foram então ajustados para uma curva de resposta de dose usando um programa Helios para obter os valores IC50 do composto teste. Análise Western Blot

[00374] Compostos representativos da presente descrição foram analisados quanto à sua capacidade de seletivamente inibir PRC2. Western blot foi realizado usando técnicas de biologia molecular padrão. A célula foi lisada em tampão de lise de SDS (Millipore, Cat#20-163) e a concentração de proteína foi medida por ensaio de proteína BCA (Pierce, Cat# PI-23221). Anticorpos para western blots: anti-EZH2 (#3147), anti-H3 (#9715), anti-H3K4me1 (#9723), anti-H3K4me2 (#9725), anti- H3K4me3 (#9727), anti-H3K9me2 (#9753), anti-H3K36me2 (#9758), anti-H3K27me2 (#9755), e anti-H3K27me3 (#9756) foram adquiridos de Cell Signaling Technology (Danvers, MA, USA). Anti-H3K9me1 (#07- 395), anti-H3K27me1 (#07-448), e anti-H3K36me1 (#07-548) foram ad-quiridos de Millipore (Billerica, MA, USA). Anti-H3K36me3 (ab9050-100) foi adquirido de Abcam (Cambridge, UK). Anti-H3K9me3 (#39161) foi adquirido de Active Motif (Carlsbad, CA, USA).

[00375] Compostos da presente descrição especificamente inibem a metilação do substrato de PRC2, H3K27. Isto pode ser demonstrado por sua capacidade de inibir H3K27me2 e H3K27me3 em diversas cepas de célula cancerígena humana, exemplos incluem células rabdóides (G401) e células de linfoma (WSU-DLCL2, KARPAS422, SU-DHL4). A seletividade é configurada para diversas outras marcas de metilação, por exemplo: H3K4me2; H3K9me2; H3K36me3; e H3K79me3. Análise de Proliferação Celular

[00376] Célula de linfoma de célula B KARPAS422 foi cultivada usando condições de cultura de célula padrão em RPMI-1640 (Invitro- gen, cat #11875) suplementada com 15% de FBS (Invitrogen, cat #10099-141) em incubadora umidificada a 37°C, 5% de CO2. Para avaliar o efeito de inibição de PRC2 em proliferação celular, células em desenvolvimento exponencial foram semeadas em uma densidade de 1 x 105 células/mL em placa de 12 cavidades (Corning, cat #CLS3513). Após semeadura celular, um composto da presente descrição foi adicionado ao meio celular (em concentrações variando de 0 a 100 μM, diluições seriais de 3 vezes). Números de células viáveis foram determinados a cada 3 a 4 dias durante até 14 dias usando Vi-CELL (Beckman Coulter). Nos dias de contagem celular, meio de crescimento fresco e composto foram reabastecidos e as células divididas novamente para uma densi-dade de 1 x 105 células/mL. O número total celular é expresso como células viáveis ajustadas por divisõ por mL. As curvas resposta de dose e valores IC50 foram geradas usando Prism. Análise de Propriedades Farmacocinéticas

[00377] Propriedades farmacocinéticas dos compostos como pre-sentemente descritas podem ser determinadas usando um protocolo descrito abaixo descrito.

[00378] Um composto representativo da presente descrição foi dissolvido em 10% de PEG300, 10% de Solutol HS 15 e 80% de tampão de acetato em pH 4,65 para produzir uma concentração final de 0,2 mg/mL para administração intravenosa (IV) e oral (PO).

[00379] Para estudos de PK de rato, em um total de três ratos Sprague Dawley machos, cada um foi usdo para estudo de PK IV e PO de rato, respectivamente. A solução de formulação foi administrada por meio de um único bolus IV a 1 mg/kg e uma única gavagem oral (PO) a 2 mg/kg, respectivamente. Amostras sanguíneas (aproximadamente 150 μL) foram coletadas por meio de cânula jugular em pontos do tempo apropriados.

[00380] Para estudo de PK de camundongo, um total de doze ca-mundongos ICR machos foi usado para estudo IV e PO, respectivamente. A solução de formulação foi administrada por meio de um único bolus IV a 1 mg/kg e uma única gavagem oral (PO) a 2 mg/kg, respec-tivamente. Amostras sanguíneas (aproximadamente 150 μL) foram co-letadas por meio de punção retro-orbital (~150 μL/camundongo) após anestesiado por isoflurano ou por meio de punção cardíaca (coleção terminal) em pontos do tempo apropriados (n=3).

[00381] Amostras foram coletadas em tubos contendo K3-EDTA e armazenadas sobre gelo até ser centrifugado. As amostras sanguíneas foram centrifugadas a aproximadamente 8000 rpm durante 6 minutos a 2-8°C e o plasma resultante foi separado e armazenado congelado a aproximadamente -80°C. Após adicionar o padrão interno, as amostras plasmáticas foram quantificadas por LC-MS/MS usando uma curva de calibração. Parâmetros de PK incluindo a área sob a curva de concen-tração (AUC), tempo médio de residência (MRT), clearance plasmática (Cl), volume de distribuição de estado constante (Vdss), meia-vida de eliminação (t1/2), concentração máxima (Cmax), tempo de concentração máxima (Tmax) e biodisponibilidade oral (F %) foram calculados usando as seguintes equações:

t é tempo e C é concentração plasmática no tempo (t); Doseiv é a dose para administração intravenosa; e Doseoral é a dose para administração oral. Cl = Dose iv/AUC t1/2 = 0,693 x MRT Vdss = Cl * MRT F %= (Doseiv x AUCoral) / Doseoral x AUCiv) x 100% Protocolo para Ensaio de Solubilidade de Equilíbrio de Alta Produtividade

[00382] Compostos da presente descrição foram primeiro solubiliza- dos a 10 mM em DMSO puro. 20 μL de cada da solução de estoque de DMSO foram então transferidos para 6 cavidades em placa de 96 cavidades. O solvente de DMSO foi secado com evaporador de solvente GeneVac a 30 °C, vácuo de 1 mbar durante 1 hora. Após a adição de 200 μL de soluções tampões (pH 6,8, ou FaSSIF), a placa foi selada e agitada a 160 rpm durante 24 h em temperatura ambiente. A placa foi centrifugada a 3750 rpm durante 20 min, 5 μL de sobrenadante são mis-turados com 495 μL de MeOH/H2O (1:1). Soluções de estoque a 0,01 μM, 0,1 μM, 1 μM, 10 μM foram preparadas por séries de diluição para as curvas de calibração. O sobrenadante foi quantificado por HPLC ou LC/MS usando uma curva de calibração. Solubilidade de equilíbrio de alta produtividade foi determinada com base na concentração do sobre- nadante. Estudos de eficácia em modelo de xenoenxerto de camundongo

[00383] Todos os experimentos conduzidos foram realizados em camundongos nus-Nude atímicos fêmeas em uma facilidade certificada por AAALAC. Os animais foram mantidos sob condições de SPF em gaiolas de ventilação individual em temperatura constante e umidade (isto é, 20 a 26°C; 40 a 70%) com 5 ou menos animais em cada gaiola. Os animais tiveram livre acesso à alimentação de grânulo seco esterilizado por irradiação e água potável estéril. Todos os procedimentos e protocolos foram aprovados pelo Institutional Animal Care and Use and Interal Committee.

[00384] As células Karpas 422 de linfoma de célula B humana foram cultivadas em meio RPMI-1640 (Gibco; 11875-093) suplementadas com 15% de FBS (Gibco; 10099-141) e 1% de Pen Strep (Gibco; 15140-122) a 37°C em uma atmosfera de 5% de CO2 em ar. Células foram mantidas em culturas de suspensão em concentrações entre 0,5 - 2 x 106 célu- las/ml. As células foram divididas a 1:3 a cada 2 a 4 dias. Para estabelecer modelos de tumor de xenoenxerto as células foram coletadas, suspensas em PBS, misturadas com Matrigel (BD Bioscience) em uma relação de volume de 1:1 em uma concentração de 1x108 células/mL e em seguida injetadas subcutaneamente no flanco direito de camundongos nús Balb/c (Vital River) em uma concentração de 5x106 células por animal.

[00385] O composto foi formulado como uma suspensão em 0,5% de metil celulose (MC) e 0,5% de Tween 80 em tampão a 50 mM em pH 6,8 (preparado internamente, de acordo com a USP) e administrado oralmente por gavagem em doses específicas.

[00386] O tratamento foi iniciado quando o volume médio de tumor atingiu 100 a 300 mm3. O crestimento de tumor e pesos corporais foram monitorado em intervalos regulares. Os dois maiores diâmetros, ampli-tude (W) e comprimento (L), dos tumores de xenoenxerto foram medidos manualmente com compassos de calibre e o volume de tumor foi estimado usando a formula: 0,5 x L x W2.

[00387] Quando aplicável, os resultados são apresentados como a média ± SEM. Análises de enxerto e estatística foram realizadas usando GraphPad Prism 5,00 (GraphPad Software). Os dados de mudança de tumor e peso corporal foram analisados estatisticamente. Se as variações nos dados foram normalmente distribuídas (teste de Bartlett para variações iguais), os dados foram analisados usando ANOVA unidireci- onal com teste de Dunnet post hoc para comparação de grupo de tratamento versus controle. O teste Tukey post hoc foiu usado para comparação intragrupo. De outro modo, o teste classificado Kruskal-Wallis de Dunn post hoc foi usado.

[00388] Como uma medida de eficácia o valor de %T/C é calculado no término do experimento de acordo com: (Δvolume de tumortratado/Δvolume de tumorcontrole)*100 A regressão de tumor foi calculada de acordo com: -(Δvolume de tumortratado/volume de tumortratado no início)*100

[00389] Onde os Δvolumes de tumor representam o volume médio de volume no dia de avaliação menos o volume médio de tumor no início do experimento.

[00390] Os Exemplos descritos abaixo foram testados na ligação EED Alphascreen, LC-MS e/ou ensaios ELISA descritos acima e constatou-se que apresentam atividade inibitória de EED. Uma faixa de valores IC50 de < 5 μM (5000 nM) foi observada.

[00391] A tabela 3 abaixo lista valores IC50 nos ensaios de EED (a) Qualificados por Ligação por Alphascreen, (b) Qualificados por LC-MS e/ou (c) Qualificados por ELISA medidos pelos seguintes exemplos. "N/A" significa "não avaliado".

[00392] A Tabela 4 abaixo lista atividades antiproliferativas (valores IC50) em célula de linfoma de célula B KARPAS422 após 14 dias de tratamento para os seguintes exemplos:

[00393] Consequentemente, constatou-se que os compostos da presente descrição inibem EED e, portanto, úteis no tratamento de doenças ou distúrbios associados com EED e PRC2, que incluem, porém não estão limitados a, linfoma de células B grande difusa (DLBCL), linfoma folicular, outros linfomas, leucemia, mieloma múltiplo, mesotelioma, câncer gástrico, tumor rabdóide maligno, carcinoma hepatocelular, câncer da próstata, carcinoma de mama, duto biliar e cânceres da vesícula biliar, carcinoma da bexiga, tumores cerebrais incluindo neuroblastoma, glioma, glioblastoma e astrocitoma, câncer cervical, câncer de cólon, melanoma, câncer endometrial, câncer esofágico, câncer da cabeça e pescoço, câncer de pulmão, carcinoma nasofaríngeo, câncer ovariano, câncer pancreático, carcinoma de célula renal, câncer retal, cânceres da tireóide, tumores da paratireóide, tumores uterinos, e sarcomas de tecido mole selecionado de rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma de Kaposi, sarcoma sinovial, osteossarcoma e sarcoma de Ewing.

V. COMPOSIÇÕES E COMBINAÇÕES FARMACÊUTICAS

[00394] Os compostos da presente descrição são tipicamente usados como uma composição farmacêutica (por exemplo, um composto da presente descrição e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável). Um "veículo farmaceuticamente aceitável (diluente ou excipi- ente)" se refere aos meios geralmente aceitos na técnica para a liberação de agentes biologicamente ativos para animais, em particular, mamíferos, incluindo, solventes geralmente reconhecidos como seguros (GRAS), meios de dispersão, revestimentos, tensoativos, antioxidantes, preservativos (por exemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngi- cos), agentes isotônicos, agentes de retardo da absorção, sais, preser-vativos, estabilizantes de fármaco, aglutinantes, agentes de tampona- mento (por exemplo, ácido maleico, ácido tartárico, ácido lático, ácido cítrico, ácido acético, bicarbonato de sódio, fosfato de sódio, e similares), agentes de desintegração, lubrificantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, pigmentos, e similares e combinações dos mesmos, como seria conhecido por aqueles versados na técnica (veja, por exemplo, Allen, L.V., Jr. et al., Remington: The Science e Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22a. Edição, Pharmaceutical Press (2012). Para os propósitos desta invenção, solvatos e hidratos sãoconsiderados composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente descrição e um solvente (isto é, solvato) ou água (isto é, hidrato).

[00395] As formulações podem ser preparadas usando procedimentos de dissolução e mistura convencionais. Por exemplo, a substância de fármaco de volume (isto é, composto da presente descrição ou forma estabilizada do composto (por exemplo, complexo com um dserivado de ciclodextrina ou outro agente de complexação conhecido)) é dissolvida em um solvente adequado na presença de um ou mais dos excipientes descritos acima.

[00396] Os compostos desta invenção podem ser administrados para qualquer dos usos descritos aqui, por qualquer método adequado, por exemplo, oralmente, tal como comprimidos, cápsulas (cada das quais inclui formulações de liberação prolongada ou liberação cronometrada), pílulas, pós, grânulos, elixíres, tinturas, suspensões (incluindo nanos- suspensões, microssuspensões, dispersões secadas por spraiy), xaro-pes, e emulsões; sublingualmente; bucalmente; parenteralmente, tais como por técnicas de infusão ou injeção subcutânea, intravenosa, intra-muscular, ou intraesternal (por exemplo, como soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas injetáveis estéreis); nasalmente, incluindo a administração às membranas nasais, tal como por spray de inalação; topicamente, tal como na forma de um creme ou unguento; ou retalmente, tal como na forma de supositórios. Elas podem ser administradas sozinhas, porém geralmente serão administradas com um veículo farmacêutico selecionado com base na rotina de administração escolhida e prática farmacêutica padrão.

[00397] O composto da presente descrição é tipicamente formulado em formas de dosagem farmacêuticas para fornecer uma dosagem facilmente controlável do fármaco e para fornecer para o paciente um produto elegante e facilmente manipulável. O regime de dosagem para os com-postos da presente descrição, de fato, variará dependendo de fatores co-nhecidos, tais como as características farmacodinâmicas do agente par-ticular e seu modo e rotina de administração; as espécies, idade, sexo, saúde, condição médica, e peso do receptor; a natureza e extensão dos sintomas; o tipo de tratamento simultâneo; a frequência de tratamento; a rotina de administração, a função renal e hepática do paciente, e o efeito desejado. Compostos desta invenção podem ser administrados em uma única dose diária, ou a dose diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três, ou quatro vezes ao dia.

[00398] Em certos casos, pode ser vantajoso administrar o composto da presente descrição em combinação com pelo menos um agente far-macêutico (ou terapêutico) adicional, tais como outros agentes anticân- cer, imunomoduladores, agentes antialérgicos, agentes antináusea (ou antieméticos), aliviadores da dor, agentes citoprotetores, e combinações dos mesmos.

[00399] O termo "terapia de combinação" se refere à administração de dois ou mais agentes terapêuticos para tratar doença, distúrbio ou condição terapêutica na presente descrição. Tal administração abrange a coadministração destes agentes terapêuticos de uma maneira subs-tancialmente simultânea, tal como em uma única cápsula, tendo uma relação fixa de ingredientes ativos. Alternativamente, tal administração abrange a coadministração em múltiplos, ou em separados recipientes (por exemplo, cápsulas, pós, e líquidos) para cada ingrediente ativo. O composto da presente descrição e agentes terapêuticos adicionais podem ser administrados por meio da mesma rotina de administração ou por meio de diferentes rotinas de administração. Pós e/ou líquidos podem ser reconstituídos ou diluídos para uma dose desejada antes da administração. Além disso, tal administração também abrange o uso de cada tipo de agente terapêutico de uma maneira sequencial, ou em aproximadamente o mesmo tempo ou em diferentes tipos. Em ambos os casos o regime de tratamento fornecerá efeitos benéficos da combinação de fármaco no tratamento das condições ou distúrbios descritos aqui.

[00400] Agentes quimioterápicos gerais considerados para uso em terapias de combinação incluem anastrozol (Arimidex®), bicalutamida (Casodex®), sulfato de bleomicina (Blenoxane®), bussulfano (Myle- ran®), injeção de bussulfano (Busulfex®), capecitabina (Xeloda®), N4- pentoxicarbonil-5-deóxi-5-fluorocitidina, carboplatina (Paraplatin®), car- mustina (BiCNU®), clorambucila (Leukeran®), cisplatina (Platinol®), cladribina (Leustatin®), ciclofosfamida (Cytoxan® ou Neosar®), citarabina, citosina arabinosídeo (Cytosar-U®), injeção de lipossoma de citarabina (DepoCyt®), dacarbazina (DTIC-Dome®), dactinomicina (Ac- tinomicina D, Cosmegan), cloridrato de daunorubicina (Cerubidine®), in-jeção de lipossoma de citrato de daunorubicina (DaunoXome®), dexa- metasona, docetaxel (Taxotere®), cloridrato de doxorubicina (Adri- amycin®, Rubex®), etoposídeo (Vepesid®), fosfato de fludarabina (Flu- dara®), 5-fluorouracila (Adrucil®, Efudex®), flutamida (Eulexin®), teza- citibina, Gencitabina (difluorodeoxicitidina), hidroxiureia (Hydrea®), Idarubicina (Idamycin®), ifosfamida (IFEX®), irinotecano (Camptosar®), L-asparaginase (ELSPAR®), leucovorina cálcica, melfalan (Alkeran®), 6-mercaptopurina (Purinethol®), metotrexato (Folex®), mitoxantrona (Novantrone®), milotarg, paclitaxel (Taxol®), nab-paclitaxel (Abra- xane®), foenix (Ítrio90/MX-DTPA), pentostatina, polifeprosano 20 com implante de carmustina (Gliadel®), citrato de tamoxifeno (Nolvadex®), teniposídeo (Vumon®), 6-tioguanina, tiotepa, tirapazamina (Tirazone®), cloridrato de topotecano para injeção (Hycamptin®), vinblastina (Vel- ban®), vincristina (Oncovin®), e vinorelbina (Navelbine®).

[00401] Agentes anticâncer de particular interesse para combinações com os compostos da presente descrição incluem:

[00402] Inibidores de Cinase Dependente de Ciclina (CDK): (Chen, S. et al., Nat Cell Biol., 12(11):1108-14 (2010); Zeng, X. et al., Cell Cycle, 10(4):579-83 (2011)) Aloisina A; Alvocidibe (também conhecido como flavopiridol ou HMR-1275, 2-(2-clorofenil)-5,7-di-hidróxi-8-[(3S,4R)-3-hi- dróxi-1-metil-4-piperidinil]-4-cromenona, e descrito na Patente dos Estados Unidos No. 5.621.002); Crizotinibe (PF-02341066, CAS 87739952-5); 2-(2-Clorofenil)-5,7-di-hidróxi-8-[(2R,3S)-2-(hidroximetil)-1-metil- 3-pirrolidinil]-4H-1-benzopiran-4-ona, cloridrato (P276-00, CAS 92011303-7); 1-Metil-5-[[2-[5-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]-4-piridinil]óxi]-N- [4-(trifluorometil)fenil]-1H-benzimidazol-2-amina (RAF265, CAS 92788090-8); Indisulam (E7070); Roscovitina (CYC202); 6-Acetil-8-ciclopentil-5- metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)-8H-piridopirimidin-7-ona, clori- drato (PD0332991); Dinaciclibe (SCH727965); N-[5-[[(5-tert-butiloxazol- 2-il)metil]tio]tiazol-2-il]piperidina-4-carboxamida (BMS 387032, CAS 345627-80-7); ácido 4-[[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimidobenzaze- pin-2-il]amino]-benzoico (MLN8054, CAS 869363-13-3); 5-[3-(4,6-Diflu- oro-1H-benzimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-N-etil-4-metil-3-piridinameta- namina (AG-024322, CAS 837364-57-5); N-(piperidin-4-il)amida de ácido 4-(2,6-Diclorobenzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxílico (AT7519, CAS 844442-38-2); 4-[2-Metil-1-(1-metiletil)-1H-imidazol-5-il]-N-[4-(me- tilsulfonil)fenil]-2-pirimidinamina (AZD5438,CAS 602306-29-6); Palboci- clibe (PD-0332991); e (2R,3R)-3-[[2-[[3-[-S-ciclopropilsulfonimidoyl]-fe- nil]amino]-5-(trifluorometil)-4-pirimidinil]óxi]-2-butanol (BAY 10000394).

[00403] Inibidores de Cinase de Ponto de Verificação (CHK): (Wu, Z. et al., Cell Death Differ., 18(11): 1771-9 (2011)) 7-Hidroxistaurosporina (UCN-01); 6-Bromo-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(3R)-3-piperidinil-pira- zolopirimidin-7-amina (SCH900776, CAS 891494-63-6); N-[(S)-piperi- din-3-il]amida de ácido 5-(3-fluorofenil)-3-ureidotiofeno-2-carboxílico (AZD7762, CAS 860352-01-8); 4-[((3S)-1-azabiciclooct-3-il) amino]-3- (1H-benzimidazol-2-il)-6-cloroquinolin-2(1H)-ona (CHIR 124, CAS 405168-58-3); 7-Aminodactinomicina (7-AAD), Isogranulatimida, debro- moimenialdisina; N-[5-Bromo-4-metil-2-[(2S)-2-morfolinilmetóxi]-fenil]- N'-(5-metil-2-pyrazinil)ureia (LY2603618, CAS 911222-45-2); Sulfora- fano (CAS 4478-93-7, 4-Metilsulfinilbutil isotiocianato); 9,10,11,12-Te- traidro- 9,12-epóxi-1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pirrolobenzodiazocina- 1,3(2H)-diona (SB-218078, CAS 135897-06-2); e TAT-S216A (YGRK- KRRQRRRLYRSPAMPENL), e CBP501 ((d-Bpa)sws(d-Phe-F5)(d- Cha)rrrqrr); e (αR)-α-amino-N-[5,6-di-hidro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6- oxo-1H-pirrolo[4,3,2-ef]benzodiazepin-8-il]-Cicloexanoacetamida (PF- 0477736).

[00404] Inibidores de Proteína Cinase B (PKB) ou AKT: (Rojanasa- kul, Y., Cell Cycle, 12(2): 202-3 (2013); Chen B. et al., Cell Cycle, 12(1):112-21(2013)) 8-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-9-fenil-1,2,4-triazolo- naftiridin-3(2H)-ona (MK-2206, CAS 1032349-93-1); Perifosina (KRX0401); 4-Dodecil-N-1,3,4-tiadiazol-2-il-benzenossulfonamida (PHT-427, CAS 1191951-57-1); 4-[2-(4-Amino-1,2,5-oxadiazol-3-il)-1-etil-7-[(3S)-3-piperi- dinilmetóxi]-1H-imidazopiridin-4-il]-2-metil-3-butin-2-ol (GSK690693, CAS 937174-76-0); 8-(1-Hidroxietil)-2-metóxi-3-[(4-metoxifenil)metóxi]-6H-di- benzopiran-6-ona (palomid 529, P529, ou SG-00529); Tricirbina (6- Amino-4-metil-8-(β-D-ribofuranosil)-4H,8H-pirrolo[4,3,2-de]pirimidopiri- dazina); (αSJ-α-[[[5-(3-Metil-1 H-indazol-5-il)-3-piridinil]óxi]metil]-benze- noetanamina (A674563, CAS 552325-73-2); 4-[(4-Clorofenil)metil]-1- (7H-pirrolopirimidin-4-il)-4-piperidinamina (CCT128930, CAS 88549961-6); 4-(4-Clorofenil)-4-[4-(1H pirazol-4-il)fenil]-piperidina (AT7867, CAS 857531-00-1); e Arquexina (RX-0201, CAS 663232-27-7).

[00405] Inibidores de C-RAF: (Chang, C. et al., Cancer Cell, 19(1):86- 100 (2011)) Sorafenibe (Nexavar®); 3-(Dimetilamino)-N-[3-[(4-hidroxiben- zoil)amino]-4-metilfenil]-benzamida (ZM336372, CAS 208260-29-1); e 3- (1-ciano-1-metiletil)-N-[3-[(3,4-di-hidro-3-metil-4-oxo-6-quinazolinil)amino]- 4-metilfenil]-benzamida (AZ628, CAS 1007871-84-2).

[00406] Inibidores de Fosfoinositídeo 3-cinase (PI3KJ: (Gonzalez, M. et al., Cancer Res., 71(6): 2360-2370 (2011)) 4-[2-(1H-Indazol-4-il)-6- [[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]metil]tienopirimidin-4-il]morfolina (também conhecido como GDC 0941 e descrito na Publicação PCT Nos. WO 09/036082 e WO 09/055730); 2-Metil-2-[4-[3-metil-2-oxo-8-(quinolin-3- il)-2,3-di-hidroimidazoquinolin-1-il]fenil]propionitrila (também conhecido como BEZ235 ou NVP-BEZ 235, e descrito na Publicação PCT No. WO 06/122806); 4-(trifluorometil)-5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)piridin-2- amina (também conhecido como BKM120 ou NVP-BKM120, e descrito na Publicação PCT No. WO2007/084786); Tozasertib (VX680 ou MK- 0457, CAS 639089-54-6); (5Z)-5-[[4-(4-Piridinil)-6-quinolinil]metileno]- 2,4-tiazolidinadiona (GSK1059615, CAS 958852-01- 2);(1E,4S,4aR,5R,6aS,9aR)-5-(Acetiloxi)-1-[(di-2-propenilamino) meti- leno]-4,4a,5,6,6a,8,9,9a-octaidro-11-hidróxi-4-(metoximetil)-4a,6a-di- metil-ciclopentanaftopiran-2,7,10(1H)-triona (PX866, CAS 502632-668); 8-Fenil-2-(morfolin-4-il)-cromen-4-ona (LY294002, CAS 154447-366); 2-Amino-8-etil-4-metil-6-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)- ona (SAR 245409 ou XL 765); 1,3-Di-hidro-8-(6-metóxi-3-piridinil)-3-me- til-1-[4-(1-piperazinil)-3-(trifluorometil)fenil]-2H-imidazo[4,5-c] quinolin- 2-ona, (2Z)-2-butenodioato (1:1) (BGT 226); 5-Fluoro-3-fenil-2-[(1S)-1- (9H-purin-6-ilamino)etil]-4(3H)-quinazolinona (CAL101); 2-Amino-N-[3- [N-[3-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]quinoxalin-2-il]sulfamoil] fenil]-2-me- tilpropanamida (SAR 245408 ou XL 147); 1-({4-metil-5-[2-(2,2,2-triflu- oro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il}-amida) de 2-amida de ácido (S)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (BYL719).

[00407] Inibidores de BCL-2: (Béguelin, W. et al., Cancer Cell, 23(5): 677-92 (2013)) 4-[4-[[2-(4-Clorofenil)-5,5-dimetil-1-cicloexen-1- il]metil]-1-piperazinil]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(feniltio)metil]propil] amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil]sulfonil]benzamida (também co-nhecido como ABT-263 e descrito na Publicação PCT No. WO 09/155386); Tetrocarcina A; Antimicina; Gossypol ((-)BL-193); Obato- clax; Etil-2-amino-6-ciclopentil-4-(1-ciano-2-etóxi-2-oxoetil)-4H-cromo- na-3-carboxilato (HA14 - 1); Oblimersen (G3139, Genasense®); Peptí- deo Bak BH3; ácido acético (-)-Gossypol (AT-101); 4-[ 4-[(4'-Cloro[1,1'- bifenil]-2-il)metil]-1-piperazinil]-N-[[4-[[(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenil- tio)metil]propil]amino]-3-nitrofenil]sulfonil]-benzamida (ABT-737, CAS 852808-04-9); e Navitoclax (ABT-263, CAS 923564-51-6).

[00408] Inibidores de proteína cinase ativada por mitógeno (MEK): (Chang, C. J. et al., Cancer Cell, 19(1): 86-100 (2011)) XL-518 (também conhecido como GDC-0973, Cas No. 1029872-29-4, disponível de ACC Corp.); Selumetinibe (5-[(4-bromo-2-clorofenil)amino]-4-fluoro-N-(2-hi- droxietóxi)-1-metil-1H-benzimidazol-6-carboxamida, também conhecido como AZD6244 ou ARRY 142886, descrito na Publicação PCT No. WO 2003077914); Benimetinibe (2-hidroxietilóxi)-amida de ácido (6-(4- bromo-2-fluorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carbo- xílico, também conhecido como MEK162, CAS 1073666-70-2, descrito na Publicação PCT No. WO2003077914); 2-[(2-Cloro-4-iodofe- nil)amino]-N-(ciclopropilmetóxi)-3,4-difluoro-benzamida (também conhecido como CI-1040 ou PD184352 e descrito na Publicação PCT No. WO2000035436); N-[(2R)-2,3-Di-hidroxipropóxi]-3,4-difluoro-2-[(2-flu- oro-4-iodofenil)amino]-benzamida (também conhecido como PD0325901 e descrito na Publicação PCT No. WO 2002006213); 2,3- Bis[amino[(2-aminofenil)tio]metileno]-butanedinitrila (também conhecido como U0126 e descrito na Patente dos Estados Unidos No. 2.779.780); N-[3,4-Difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodofenil)amino]-6-metoxife- nil]-1-[(2R)-2,3-di-hidroxipropil]-ciclopropanesulfonamida (também co-nhecido como RDEA119 ou BAY869766 e descrito na Publicação PCT No. WO 2007014011); (3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(Etilamino)-8,9,16-tri- hidróxi-3,4-dimetil-3,4,9,19-tetraidro-1H-2-benzoxaciclotetradecina-1,7 (8H)-diona] (também conhecido como E6201 e descrito na Publicação PCT No. WO2003076424); 2’-Amino-3’-metoxiflavona (também conhecido como PD98059 disponível de Biaffin GmbH & Co., KG, Alemanha); Vemurafenibe (PLX-4032, CAS 918504-65-1); (R)-3-(2,3-Di-hidroxipro- pil)-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-8-metilpiridopirimidina- 4,7(3H,8H)-diona (TAK-733, CAS 1035555-63-5); Pimasertibe (AS- 703026, CAS 1204531-26-9); Trametinibe dimetil sulfóxido (GSK- 1120212, CAS 1204531-25-80); 2-(2-Fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hi- droxietóxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida (AZD 8330); e 3,4-Difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodofenil)amino]-N-(2-hidroxietóxi)- 5-[(3-oxo-oxazinan-2-il)metil]benzamida (CH 4987655 ou Ro 4987655).

[00409] Inibidores de Aromatase: (Pathiraja, T. et al., Sci. Transl. Med., 6(229): 229 ra41 (2014)) Exemestano (Aromasin®); Letrozol (Fe- mara®); e Anastrozol (Arimidex®).

[00410] Inibidores de Topoisomerase II: (Bai, J. et al., Cell Prolif., 47(3):211-8 (2014)) Etoposídeo (VP-16 e fosfato de etoposídeo, Topo- sar®, VePesid® e Etopophos®); Teniposide (VM-26, Vumon®); e Taflu- posídeo .

[00411] Inibidores de SRC: (Hebbard, L., Oncogene, 30(3):301-12 (2011)) Dasatinibe (Sprycel®); Saracatinibe (AZD0530, CAS 37923104-6); Bosutinibe (SKI-606, CAS 380843-75-4); 5-[4-[2-(4-Morfolinil) etóxi]fenil]-N-(fenilmetil)-2-piridinaacetamida (KX2-391, CAS 89701682-9); e 4-(2-Cloro-5-metoxianilino)-6-metóxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilme- tóxi)quinazolina (AZM475271, CAS 476159-98-5).

[00412] Inibidores de Histona desacetilase (HDAC): (Yamaguchi, J. et al., Cancer Sci., 101(2):355-62 (2010)) Voninostate (Zolinza®); Romi- depsina (Istodax®); Treicostatina A (TSA); Oxanflatina; Vorinostate (Zo- linza®, ácido Suberoilanilida hidroxâmico); Piroxamida (ácido siberoil-3- aminopiridinaamida hidroxâmico); Trapoxina A (RF-1023A); Trapoxina B (RF-10238); Ciclo[(α S ,2 S )-α-amino-n—oxo-2-oxiraneoctanoil-O -metil- D-tirosil-L-isoleucil-L-prolil] (Cyl-1); Ciclo[(α S ,2 S )-α-amino-n-oxo-2-oxi- raneoctanoil-O-metil-D-tirosil-L-isoleucil-(2S)-2-piperidinacarbonil] (Cyl- 2); [L-alanil-D-alanil-(2S)-n-oxo-L-α-aminooxiraneoctanoil-D-prolil] cí clico (HC-toxina); Ciclo[(α S ,2 S )-α-amino-n-oxo-2-oxiraneoctanoil-D-fe- nilalanil-L-leucil-(2S)-2-piperidinacarbonil] (WF-3161); Clamidocina ((S)- Cíclico(2-metilalanil-L-fenilalanil-D-prolil-n-oxo-L-a-aminooxiraneocta- noil); Apicidina (Ciclo(8-oxo-L-2-aminodecanoil-1-metóxi-L-triptofil-L- isoleucil-D-2-piperidinacarbonila); Romidepsina (Istodax®, FR-901228); 4-Fenilbutirato; Espirucostatina A; Milproína (ácido valpróico); Entinostat (MS-275, N-(2-Aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il-metoxicarbonil)-amino- metil]-benzamida); e Depudecina (4,5:8,9-dianidro-1,2,6,7,11-penta- deóxi- D-treo-D-ido-Undeca-1,6-dienitol).

[00413] Antibióticos antitumor: (Bai, J. et al., Cell Prolif., 47(3):211-8 (2014)) Doxorubicina (Adriamycin® e Rubex®); Bleomicina (le- noxane®); Daunorubicina (cloridrato daunorubicina, daunomicina, e clo- ridrato rubidomicina, Cerubidine®); Daunorubicina lipossômica (liposso- ma de citrato de daunorubicina, DaunoXome®); Mitoxantrona (DHAD, Novantrone®); Epirubicina (Ellence™); Idarubicina (Idamycin®, Idami- cina PFS®); Mitomicina C (Mutamycin®); Geldanamicina; Herbimicina; Ravidomicina; e Desacetilravidomicina.

[00414] Agentes de desmetilação: (Musch, T. et al., PLoS One, (5):e10726(2010)) 5-Azacitidina (Vidaza®); e Decitabina (Dacogen®).

[00415] Anti-estrogênios: (Bhan, A. et al., J Mol Biol., S0022-2836 (14)00373-8 (2014)) Tamoxifeno (Novaldex®); Toremifeno (Fareston®); e Fulvestrante (Faslodex®).

[00416] Alguns pacientes podem experimentar reações alérgics aos compostos da presente descrição e/ou outro(s) agente(s) anticâncer du-rante ou após a administração; portanto, agentes antialérgicos são fre-quentemente administrados para minimizar o risco de uma reação alér-gica. Agentes antialérgicos adequados incluem corticosteróides (Knutson, S., et al., PLoS One, DOI:10,1371/journal.pone.0111840 (2014)), tais como dexametasona (por exemplo, Decadron®), beclome- tasona (por exemplo, Beclovent®), hidrocortisona (também conhecido como cortisona, succinato de hidrocortisona sódica, fosfato de hidrocor- tisona sódica, e vendido sob as marcas comerciais Ala-Cort®, fosfato de hidrocortisona, Solu-Cortef®, Hidrocort Acetate® e Lanacort®), pred- nisolona (vendido sob as marcas comerciais Delta-Cortel®, Orapred®, Pediapred® e Prelone®), prednisona (vendidos sob as marcas comerciais Deltasone®, Liquid Red®, Meticorten® e Orasone®), metilpred- nisolona (também conhecido como 6-metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, sucinato de metilprednisolona sódica, vendido sob as marcas comerciais Duralone®, Medralone®, Medrol®, M-Prednisol® e Solu-Medrol®); anti-histaminas, tais como difenidramina (por exemplo, Benadryl®), hidroxizina, e ciproeptadina; e broncodilatadores, tais como os agonistas de receptor betaadrenérgico, albuterol (por exemplo, Pro- ventil®), e terbutalina (Brethine®).

[00417] Imunomoduladores de particular interesse para combinações com os compostos da presente descrição incluem um ou mais de: um ativador de uma molécula coestimulatória ou um inibidor de uma molécula de ponto de verificação imune (por exemplo, um ou mais inibidores de PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3 ou CTLA4) ou qualquer combinação dos mesmos.

[00418] Em determinadas modalidades, o imunomodulador é um ati- vador de uma molécula coestimulatória. Em uma modalidade, o ago- nista da molécula coestimulatória é escolhido de um agonista (por exemplo, um anticorpo agonístico ou fragmento de ligação a antígeno dos mesmos, ou uma fusão solúvel) de ligante OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 ou CD83.

[00419] Em determinadas modalidades, o imunomodulador é um inibidor de uma molécula de ponto de verificação imune. Em uma modalidade, o imunomodulador é um inibidor de PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 e/ou TGFR beta. Em uma modalidade, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imune inibe PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3 ou CTLA4, ou qualquer combi-nação dos mesmos. O termo "inibição" ou "inibidor" inclui uma redução em um determinado parâmetro, por exemplo, uma atividade, de uma determinada molécula, por exemplo, um inibidor do ponto de verificação imune. Por exemplo, inibição de uma atividade, por exemplo, uma atividade de PD-1 ou PD-L1, de pelo menos 5%, 10%, 20%, 30%, 40% ou mais é incluída neste termo. Desse modo, a inibição necessita não ser 100%.

[00420] Alguns pacientes podem experimentar náusea durante e após a administração do composto da presente descrição e/ou outro(s) agente(s) anticâncer; portanto, antieméticos são usados na prevenção de náusea (estômago superior) e vômito. Antieméticos adequados incluem aprepitante (Emend®), ondansetron (Zofran®), granisetron HCl (Kytril®), lorazepam (Ativan®. dexametasona (Decadron®), proclorpe- razina (Compazine®), casopitante (Rezonic® e Zunrisa®), e combinações dos mesmos.

[00421] Medicação para aliviar a dor experimentada durante o período de tratamento é frequentemente prescrita para tornar o paciente mais confortável. Analgésicos comuns de venda livre, tal como Tylenol®, são frequentemente usados. Entretanto, fármacos analgésicos opióides, tais como hidrocodona/paracetamol ou hidrocodona/acetami- nofeno (por exemplo, Vicodin®), morfina (por exemplo, Astramorph® ou Avinza®), oxicodona (por exemplo, OxiContin® ou Percocet®), clori- drato de oximorfona (Opana®), e fentanil (por exemplo, Duragesic®) são também úteis para dor moderada ou severa.

[00422] Em um esforço para proteger células normais de toxicidade do tratamento e para limitar as toxicidades do órgão, agentes citoprotetores (tal como neuroprotetores, recuperadores de radical livre, cardioprotetores, neutralizantes de extravasamento de antraciclina, nutrientes e similares) podem ser usados como uma terapia adjuvante. Agentes citoprotetores adequados incluem Amifostina (Ethyol®), glutamina, dimesna (Tavo- cept®), mesna (Mesnex®), dexrazoxano (Zinecard® ou Totect®), xalipro- deno (Xaprila®), e leucovorina (também conhecido como leucovorina cál- cica, fator citrovorum factor e ácido folínico).

[00423] A estrutura dos compostos ativos identificados por números de código, nomes genéricos ou comerciais pode ser tirada da edição atual do compêndio padrão "The Merck Index" ou dse bases de dados, por exemplo, Patentes Internacional (por exemplo, IMS World Publications).

[00424] Em uma modalidade, a presente descrição fornece composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto da presente descrição (por exemplo, um composto da presente descrição) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo junto com um veículo farmaceuticamente aceitável adequado para administração a um indivíduo humano ou animal, ou sozinho ou junto com outros agentes anti- câncer.

[00425] Em uma modalidade, a presente descrição fornece métodos de tratamento de indivíduos humanos ou animais sofrendo de uma doença proliferativa celular, tal como câncer. A presente descrição fornece métodos de tratamento de um indivíduo humano ou animal em necessi-dade de tal tratamento, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente des-crição (por exemplo, um composto da presente descrição) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou sozinho ou em combinação com outros agentes anticâncer.

[00426] Em particular, composições serão ou formuladas junto, como uma combinação terapêutica ou administradas separadamente.

[00427] Em terapia de combinação para tratamento de uma malignidade, o composto da presente descrição e outro(s) agente(s) anticâncer podem ser administrados simultaneamente, simultaneamente ou sequencialmente sem nenhum limite de tempo específico, em que tal administração fornece níveis terapeuticamente efetivos dos dois compostos no corpo do indivíduo.

[00428] Em uma modalidade preferida, o composto da presente descrição e o(s) outro(s) agente(s) anticâncer é(são) geralmente administrado(s) sequencialmente em qualquer ordem por infusão ou oralmente. O regime de dosagem pode variar, dependendo do estágio da doença, aptidão física do paciente, perfis de segurança dos fármacos individuais, e tolerância dos fármacos individuais, bem como outros cri-térios bem conhecidos pelo médico atendente e prático(s) médico(s) ad-ministrando a combinação. O composto da presente descrição e ou- tro(s) agente(s) anticâncer pode(m) ser administrados dentro de minutos entre si, horas, dias, ou mesmo semanas de espaço, dependendo do ciclo particular que está sendo usado para o tratamento. Além disso, o ciclo pode incluir a administração de um fármaco mais frequentemente do que o outro, durante o ciclo de tratamento e em diferentes doses por administração do fármaco.

[00429] Em outro aspecto da presente descrição, kits que incluem um ou mais compostos da presente descrição e um parceiro de combinação como descrito aqui são fornecidos. Kits representativos incluem (a) um composto da presente descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (b) pelo menos um parceiro de combinação, por exemplo, como indicado acima, pelo qual tal kit pode compreender uma inserção de embalagem ou outra rotulagem incluindo instruções para a administração.

[00430] Um composto da presente descrição pode também ser usado para vantagem em combinação com processos terapêuticos conhecidos, por exemplo, a administração de hormônios ou especialmente radiação. Um composto da presente descrição pode, em particular, ser usado como um radiossensibilizante, especialmente para o tratamento de tumores que exibem pobre sensibilidade à radioterapia.

[00431] Em outro aspecto da presente descrição, são fornecidos kits que incluem um ou mais compostos da presente descrição e um parceiro de combinação, como descrito aqui. Kits representativos incluem (a) um composto da presente descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (b) pelo menos um parceiro de combinação, por exemplo, como indicado acima, pelo qual tal kit pode compreender uma inserção de embalagem ou outra rotulagem, incluindo instruções para a administração.

[00432] Nas terapias de combinação da invenção, o composto da presente descrição e o outro agente terapêutico podem ser fabricados e/ou formulados pelos mesmos ou diferentes fabricantes. Além disso, o composto da presente descrição e o outro terapêutico (ou agente far-macêutico) podem ser trazidos juntos em uma terapia de combinação: (i) antes da liberação do produto de combinação para médicos (por exemplo, no caso de um kit compreendendo o composto da invenção e o outro agente terapêutico); (ii) pelos próprios médicos (ou sob a orientação do médico) imediatamente antes da administração; (iii) nos próprios pacientes, por exemplo, durante administração sequencial do composto da invenção e o outro agente terapêutico.

[00433] Os compostos da presente descrição são também úteis como compostos padrões ou de referência, por exemplo, como um controle ou padrão de qualidade, em testes ou ensaios envolvendo EED e/ou PRC2. Tais compostos podem ser fornecidos em um kit comercial, por exemplo, para uso em pesquisa farmacêutica envolvendo atividade de mieloperoxi- dase. Por exemplo, um composto da presente descrição pode ser usado como uma referência em um ensaio para comparar sua atividade conhecida para um composto com uma atividade desconhecida. Isto garantiria ao experimentador que o ensaio estava sendo realizado corretamente e forneceria uma base para comparação, especialmente se o composto teste fosse um derivado do composto de referência. Quando desenvolvendo novos ensaios ou protocolos, compostos de acordo com a presente descrição podem ser usados para testar sua eficácia. Os compostos da presente descrição podem também ser usados em ensaios diagnósticos envolvendo EED e/ou PRC2.

[00434] A composição farmacêutica (ou formulação) para aplicação pode ser embalada de uma variedade de meios, dependendo do método usado para administrar o fármaco. Geralmente, um artigo para distribuição inclui um recipiente tendo depositado aqui a formulação farmacêutica de uma forma apropriada. Recipientes adequados são bem conhecidos por aqueles versados na técnica e incluem materiais, tais como, frascos (plástico e vidro), sachês, ampolas, bolsas plásticas, cilindros de metal, e similares. O recipiente pode também incluir uma montagem inviolável para prevenir acesso indiscreto aos conteúdos da embalagem. Além disso, o recipiente tem depositado nele um rótulo que descreve o conteúdo do recipiente. O rótulo pode também incluir avisos apropriados.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre:

8-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran- 4-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(2-metilpiridin-3- il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(2,4-dimetilpirimidin-5-il)-N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(1-isopropil-3-me- til-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(6-metóxi-4-metil- piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(6-ciclopropril-2-metilpiridin-3-il)-N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzo- furan-4-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

(3-(5-(((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)piridin-2-il)metanol

8-(2-ciclopropril-4-metilpirimidin-5-il)-N-((5-flúor-2,3-di-hidroben- zofuran-4-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(2-isopropóxi-4- metilpirimidin-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

1-óxido de 3-(5-(((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)me- til)amino)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)piridin

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(4-((dimetilamino)me- til)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(4-(metilsulfonil)fenil)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3- c]pirimidin-5-amina

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(4-(1-(pirrolidin-1- il)etil)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

4-(5-(((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-N,N- dimetilbenzenesulfonamide

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(piridin-3-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(piridin-4-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(2-(4-metilpiperazin-1- il)piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-(4-(5-(((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)fenil)metanossulfonamida

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(6-(4-metilpiperazin-1- il)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(6-metóxipiridin-3-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-N-((2-metil-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-N-((5-flúor-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol- 4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(2-flúor-4- (metilsulfonil)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(3-(metilsulfonil)fenil)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(6-(metilsulfonil)piridin-3- il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(4-(piperidin-4- ilsulfonil)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4- il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(2-flúorfenil)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(2-chlorofenil)-N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-(4-(5-(((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-2- flúorfenil)metanossulfonamida

2-(4-(5-(((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-1H-pirazol-1-il)etano-1-ol

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(4-(2- (dimetilamino)etil)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(5-metil-6-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5- amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(4- (metilsulfonil)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

2-(4-(5-(((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)fenóxi)etano-1-ol

N-(2-flúor-4-(5-(((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8- il)fenil)metanossulfonamida

4-(5-(((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-N-(2- hidróxietil)benzenesulfonamide

(4-(5-(((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)fenil)(piperazin-1-il)metanona

4-(5-(((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-N,N-dimetilbenzamide

3-(5-(((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-N,N-dimetilbenzamide

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(piridin-3-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(piridin-4-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(4-(1-(pirrolidin-1- il)etil)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(4-flúorpiridin-3- il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(6-aminopiridin-3-il)-N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

4-(5-(((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-N,N,2-trimetilbenzamide

8-(4-chloropiridin-3-il)-N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(pirimidin-5-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(6-metilpiridin-3-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(6-(2-(dimetila- mino)etil)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(2-metóxipirimidin-5-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

4-(5-(((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-N,N-dimetilbenzamide

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(6-(metilsulfo- nil)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(6-metilpiridin-3- il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(6-amino-4-flúorpiridin-3-il)-N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)me- til)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(2-metilpirimidin-5-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(6-(dimetilamino)piridin- 3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

5-(5-(((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)picolinonitrile

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(6-etóxipiridin-3-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(6-cicloproprilpiridin-3-il)-N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(1-(2-metóxietil)-3,5-di- metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

2-(4-(5-(((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)eta- nol

(5-(5-(((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)piridin-2-il)(morfolino)metanona

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(6-morfolinopiridin-3-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(5-metil-6-(metilsulfo- nil)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

(4-(5-(((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)fenil)(4-metilpiperazin-1-il)meta- nona

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(5-metil-6-morfolinopir- idin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(6-(2,6-dimetilmorfo- lino)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(4-(2-(metilsulfo- nil)etóxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(4-aminopiridin-3-il)-N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(5-(piperazin-1-il)piridin- 3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(6-(diflúormetóxi)piridin-3-il)-N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

5-(5-(((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-N-metilpicolinamide

(5-(5-(((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)piridin-2-il)(pirrolidin-1-il)meta- nona

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(6-tiomorfolinopiridin-3- il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(1-isopropil-3-metil-1H- pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(6-(metóximetil)-5-metil- piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

1-(5-(5-(((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)piridin-2-il)etanol

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(4-flúorpiridin-3-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(6-(2-metóxietil)piridin-3- il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

1-(5-(5-(((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-[1,2,4]tria- zolo[4,3-c]pirimidin-8-il)piridin-3-il)pirrolidin-2-one

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(2-(dimetilamino)pirimi- din-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(3-(2-(dimetila- mino)etil)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(5-(4,4-dimetil-4,5-di-hi- drooxazol-2-il)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(6-tiomorfolinopir- idin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(6-morfolinopir- idin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

5-(5-(((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)picolinonitrile

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(2-flúorfenil)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

5-(5-(((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-N,N-dimetilpicolinamide

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(6-(2-metilpirrolidin-1- il)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

metil 4-(5-(5-(((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)piridin-2-il)piperazina-1- carboxilato

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(5-(3-(metilsulfonil)pro- póxi)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

2-(5-(5-(((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)piridin-2-il)propan-2-ol

8-(6-(2-(3,3-diflúorpirrolidin-1-il)etil)piridin-3-il)-N-((2,3-di-hidro- benzofuran-4-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(6-(4,4-dimetil-4,5-di-hi- drooxazol-2-il)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

5-(5-(((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-me- tilpicolinamide

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(5-metil-6-(pirrolidin-1- il)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

4-(5-(5-(((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-[1,2,4]tria- zolo[4,3-c]pirimidin-8-il)piridin-2-il)piperazin-2-one

4-(5-(5-(((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-[1,2,4]tria- zolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-3-metilpiridin-2-il)piperazin-2-one

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(5-(2-(metilsulfo- nil)etóxi)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

4-(2-(5-(5-(((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)piridin-2-il)etil)piperazina-1- car- baldeído

1-(4-(2-(5-(5-(((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)piridin-2-il)etil)piperazin-1-il)eta- nona

4-(2-(5-(5-(((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-[1,2,4]tria- zolo[4,3-c]pirimidin-8-il)piridin-2-il)etil)piperazin-2-one

2-(4-(5-(5-(((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etanol

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(4-flúor-6-(metilamino)pi- ridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(6-(dimetilamino)-4-flúor- piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

4-(5-(5-(((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)piridin-2-il)-1,4-diazepane-1- carbaldeído

5-(5-(((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-N-etilpicolinamide

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(2-flúorpiridin-3- il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(2-metilpiridin-4- il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

3-(5-(5-(((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)piridin-2-il)oxazolidin-2-one

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(4-metilpiridin-3- il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(6-cicloproprilpiridin-3-il)-N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(2-morfolinopir- idin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

2-(5-(((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)benzonitrile

2-(5-(((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)benzamide

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(2-metilpiridin-3-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(4-chloropiridin-3-il)-N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)me- til)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

1-(5-(5-(((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-[1,2,4]tria- zolo[4,3-c]pirimidin-8-il)piridin-2-il)piperazin-2-one

1-(5-(5-(((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)piridin-2-il)azetidin-3-ol

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(4-metil-6-(me- tilsulfonil)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(2-metil-4-(me- tilsulfonil)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

(5-(5-(((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)piridin-2-il)(pirrolidin-1-il)meta- nona

(5-(5-(((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-4-metilpiridin-2-il)(pirrolidin-1- il)metanona

5-(5-(((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-N,N,4-trimetilpicolinamide

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(1,3,5-trimetil-1H- pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

4-((5-(5-(((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-[1,2,4]tria- zolo[4,3-c]pirimidin-8-il)piridin-2-il)metil)piperazin-2-one

4-(5-(5-(((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)piridin-2-il)piperazina-1-carbal- deído

3-(5-(5-(((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)piridin-2-il)-N,N- dimetilpropanamide

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(4-(triflúormetil)pi- ridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(5-(metóximetil)-6-metil- piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(4-chloro-6-metóxipiridin-3-il)-N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofu- ran-4-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(2-metil-6-(me- tilsulfonil)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

5-(5-(((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-N,N-dimetilpicolinamide

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(2-metóxipiridin-3- il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(6-metóxipiridin-3- il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(1-isopropil-1H-pi- razol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(2-metóxipiridin-4- il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(2,4-dichlorofenil)-N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(1-metil-1H-pira- zol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(1-isopropil-3-(tri- flúormetil)-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(1-ciclopropril-1H-pirazol-4-il)-N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(1-ciclopropril-1H-pirazol-4-il)-N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofu- ran-4-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(1-isopropil-3,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(1-metil-1H-pirazol-5-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(1-isopropil-3,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(6-(diflúormetil)piridin-3-il)-N-((2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)me- til)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(6-metóxi-2-metil- piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(6-amino-2-metilpiridin-3-il)-N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran- 4-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(2-chloro-4-flúorfenil)-N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

2-(4-(5-(((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)eta- nol

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(1-(2-metóxietil)- 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(6-(triflúormetil)pi- ridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(4-flúor-6-metóxi- piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(3-chloropiridin-4-il)-N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)me- til)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(3-metilpiridin-4- il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(6-flúor-2-metil- piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(4-flúor-2-metilfe- nil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(2-(triflúormetil)pi- ridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(2-(diflúormetil)piridin-3-il)-N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran- 4-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(1-metil-1H-pira- zol-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(1-metil-3-(triflúor- metil)-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-(5-(((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)piridin-2-il)metil)acetamide

8-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran- 4-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(6-ciclopropril-4-metilpiridin-3-il)-N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzo- furan-4-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(2-metóxipirimi- din-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(2-metóxi-4-metil- pirimidin-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(4-metilpirimidin- 5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(2,3-dimetilpiridin-4-il)-N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

4-(5-(((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-[ 1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-3-metilbenzonitrile

8-(1-ciclopropril-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-((5-flúor-2,3-di-hi- drobenzofuran-4-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(2-flúor-3-metil- piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(2-(diflúormetil)-3-metilpiridin-4-il)-N-((5-flúor-2,3-di-hidroben- zofuran-4-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(2-(flúormetil)-3- metilpiridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(2-flúor-5-metil- piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(5-metil-2-(triflúor- metil)piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(2-(triflúormetil)pi- ridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

(2R)-1-(4-(5-(((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)pro- pan-2-ol

(2S)-1-(4-(5-(((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)pro- pan-2-ol

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(1-isopropil-5-me- til-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

2-(4-(5-(((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-5-metil-1H-pirazol-1-il)etanol

2-(4-(5-(((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-3-metil-1H-pirazol-1-il)etanol

8-(4-(diflúormetil)pirimidin-5-il)-N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofu- ran-4-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(1-ciclopropril-1H-pirazol-5-il)-N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofu- ran-4-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(2-(flúormetil)piri- din-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran- 4-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(6-etóxi-4-metilpiridin-3-il)-N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran- 4-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(6-(diflúormetóxi)-4-metilpiridin-3-il)-N-((5-flúor-2,3-di-hidro- benzofuran-4-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(2-(diflúormetil)-5-metilpiridin-4-il)-N-((5-flúor-2,3-di-hidroben- zofuran-4-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

5-(5-(((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-N,N,6-trimetilpicolinamide

8-(3-(diflúormetil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((5-flúor-2,3-di-hidro- benzofuran-4-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(2-(diflúormetil)-6-metilpiridin-3-il)-N-((5-flúor-2,3-di-hidroben- zofuran-4-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(pyridazin-4-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-7-metil-8-(2-metilpi- ridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

3-(5-(((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-2-metilpiridin 1-óxido

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(pyrazin-2-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(pirimidin-5-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúorbenzofuran-4-il)metil)-8-(2-metilpiridin-3-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-(benzofuran-4-ilmetil)-8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-(benzofuran-4-ilmetil)-8-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-(benzofuran-4-ilmetil)-8-(4-(1-(pirrolidin-1-il)etil)fenil)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-(benzofuran-4-ilmetil)-8-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-(benzofuran-4-ilmetil)-8-(2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-(benzofuran-4-ilmetil)-8-(piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimi- din-5-amina

N-(benzofuran-4-ilmetil)-8-(4-(metilsulfonil)fenil)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-(benzofuran-4-ilmetil)-8-(4-(isopropilsulfonil)fenil)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

(4-(5-((benzofuran-4-ilmetil)amino)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin- 8-il)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona

N-(benzofuran-4-ilmetil)-8-fenil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5- amina

N-(benzofuran-4-ilmetil)-8-(piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimi- din-5-amina

8-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-N-((5-flúorbenzofuran-4-il)metil)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-(benzofuran-4-ilmetil)-8-(4-((1-metilpiperidin-4-il)sulfonil)fenil)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(4,6-dimetilpiridin-3-il)-N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(6-((dimetilamino)metil)-2-metilpiridin-3-il)-N-((5-flúor-2,3-di-hi- drobenzofuran-4-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(6-etil-4-metilpiridin-3-il)-N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(2-ciclopropóxi-4-metilpirimidin-5-il)-N-((5-flúor-2,3-di-hidro- benzofuran-4-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(2-etóxi-4-metilpirimidin-5-il)-N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofu- ran-4-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

(4-(5-(((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-1-metil-1H-pirazol-5-il)metanol

8-(2-chloro-5-metilpiridin-4-il)-N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran- 4-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(6-etil-2-metilpiridin-3-il)-N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(2-metóxi-3-metil- piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(piridin-2-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(5-metilpiridin-3- il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(4-metil-1H-imi- dazol-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

(5-(5-(((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)piridin-2-il)metanol

8-flúor-N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

8-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1-il)-N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofu- ran-4-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(1H-pirazol-1-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(3-metil-1H-1,2,4- triazol-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(4-metil-1H-pira- zol-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(1H-imidazol-1-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)-8-(1H-1,2,4-triazol- 1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina

5-flúor-4-(((8-(2-metilpiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5- il)amino)metil)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-ol

5-flúor-4-(((8-(2-(hidróximetil)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pi- rimidin-5-il)amino)metil)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-ol

1-óxido de 3-(5-(((5-flúor-3-hidróxi-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il)-2-metilpiridin

8-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-N-((5-flúor-2,3-di-hidrobenzofu- ran-4-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 8-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-N-((5-flúor-2,3-di-idro- benzofuran-4-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é N-((5-flúor-2,3-di-idrobenzofuran-4-il)metil)-8-(2-me- tilpiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é N-((5-flúor-2,3-di-idrobenzofuran-4-il)metil)-8-(6-me- tóxi-4-metilpiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 8-(2-ciclopropil-4-metilpirimidin-5-il)-N-((5-flúor-2,3-di- idrobenzofuran-4-il)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é N-((5-flúor-benzofuran-4-il)metil)-8-(2-metilpiridin-3- il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é N-((5-flúor-2,3-di-idrobenzofuran-4-il)metil)-8-(4-me- til-1H-imidazol-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-amina, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo.

9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como de-finido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um agente terapêutico adicional.

11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o referido pelo menos um agente terapêutico adicional é selecionado dentre um agente anticâncer, um imunomodulador, um agente antialérgico, um antiemético, um aliviador da dor, e um agente citoprotetor.

12. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio mediados por EED e/ou PRC2, sendo que a referida doença ou distúrbio é selecionado dentre linfoma de células B grande difusa, linfoma folicular, outros linfomas, leucemia, mieloma múltiplo, mesotelioma, câncer gástrico, tumor rab- dóide maligno, carcinoma hepatocelular, câncer da próstata, carcinoma de mama, duto biliar e cânceres da vesícula biliar, carcinoma da bexiga, tumores cerebrais incluindo neuroblastoma, schwannoma, glioma, glioblastoma e astrocitoma, câncer cervical, câncer de cólon, melanoma, câncer endometrial, câncer esofágico, câncer da cabeça e pescoço, câncer de pulmão, carcinoma nasofaríngeo, câncer ovariano, câncer pancreático, carcinoma de célula renal, câncer retal, cânceres da tireóide, tumores da paratireóide, tumores uterinos, e sarcomas de tecido mole.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é linfoma de células B grande difusa, câncer gástrico ou carcinoma nasofaríngeo.