CN115916209A - 用于治疗PRC2介导的疾病或障碍的N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺或其药学上可接受的盐的给药方案 - Google Patents

用于治疗PRC2介导的疾病或障碍的N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺或其药学上可接受的盐的给药方案 Download PDF

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M·莱斯尼
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Abstract

本文提供的本发明提供了用于治疗PRC2介导的疾病或障碍的N‑((5‑氟‑2,3‑二氢苯并呋喃‑4‑基)甲基)‑8‑(2‑甲基吡啶‑3‑基)‑[1,2,4]三唑并[4,3‑c]嘧啶‑5‑胺(化合物(1))或其药学上可接受的盐的剂量和剂量方案。此外，本发明提供了在治疗PRC2介导的疾病或障碍的方法中使用此类剂量和剂量方案。

Description

用于治疗PRC2介导的疾病或障碍的N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺或其药学上可接受的盐的给药方案
技术领域
本发明涉及用于治疗多梳抑制复合物2(Polycomb Repressive Complex 2，PRC2)介导的疾病或障碍的N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺或其药学上可接受的盐的给药方案。本发明还涉及使用此类给药方案治疗多梳抑制复合物2(PRC2)介导的疾病或障碍的方法。
背景技术
多梳家族(PcG)蛋白质是染色质修饰酶，在很多人类癌症中是失调的。多梳抑制复合物2(PRC2)包括SUZ12(zeste 12的阻抑子)、EED(胚胎外胚层发育)和催化亚基EZH2(zeste同系物2的增强子)，通过在靶基因的启动子区处和周围使核组蛋白H3赖氨酸27(H3K27me3)甲基化来抑制基因。PRC2是参与基因转录的表观遗传调节的细胞机制的关键组分，其在发育和组织分化和再生中发挥重要功能。虽然EZH2是催化亚基，但是PRC2由于其甲基转移酶活性而至少需要EED和SUZ12。EED、SUZ12和EZH2在很多癌症中是过表达的，包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、肝细胞癌等。在DLBCL(弥漫性大B细胞淋巴瘤)患者和FL(滤泡性淋巴瘤)患者中已经鉴定出EZH2激活突变。在DLBCL中通过化合物与辅因子S-腺苷甲硫氨酸(SAM)竞争而实现的PRC2甲基转移酶活性抑制逆转了H3K27甲基化、重新激活了靶基因的表达和抑制了肿瘤生长/增殖。因此，PRC2提供了用于DLBCL和其他癌症的药理学靶标。
发明内容
仍然需要针对PRC2介导的疾病或障碍的新治疗和疗法。国际专利申请WO 2016/103155 A1披露了三唑并嘧啶衍生物及其在治疗PRC2介导的疾病或障碍中的用途，但是没有关于给药方案的披露内容。因此，本发明提供了用于治疗PRC2介导的疾病或障碍的N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(化合物1)或其药学上可接受的盐的剂量、剂型、药物、组合物和给药方案。N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(化合物1)具有以下结构：
Figure BDA0003963807330000021
此外，本发明提供了使用此类剂量和给药方案来治疗PRC2介导的疾病或障碍。
本发明提供了以下项目中列出的以下方面：
项目1：一种在有需要的受试者中治疗PRC2介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括施用治疗有效量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003963807330000022
其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约10mg至约800mg的剂量至少每天施用一次，或将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约60mg至约300mg的剂量每天施用两次。
项目2：化合物(1)或其药学上可接受的盐，用于治疗PRC2介导的疾病或障碍，
Figure BDA0003963807330000031
其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约10mg至约800mg的剂量每天使用一次，或将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约60mg至约300mg的剂量每天使用两次。
项目3：化合物(1)或其药学上可接受的盐在治疗PRC2介导的疾病或障碍中的用途，
Figure BDA0003963807330000032
其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约10mg至约800mg的剂量每天使用一次，或将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约60mg至约300mg的剂量每天使用两次。
项目4：化合物(1)或其药学上可接受的盐在制备用于治疗PRC2介导的疾病或障碍的药物中的用途，
Figure BDA0003963807330000033
其中化合物(1)或其药学上可接受的盐存在的量是2.5mg至约100mg。
项目5：一种包含化合物(1)或其药学上可接受的盐的药物，其中化合物(1)或其药学上可接受的盐存在的量是约2.5mg至约100mg。
项目6：一种用于治疗PRC2介导的疾病或障碍的治疗方案，所述治疗方案包括将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约10mg至约800mg的剂量每天施用一次，或将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约60mg至约300mg的剂量每天施用两次。
项目7：一种在有需要的受试者中治疗PRC2介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括施用治疗有效量的化合物(1)或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003963807330000041
其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约10mg至约800mg的剂量的化合物(1)的量每天施用一次，或将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约60mg至约300mg的剂量的化合物(1)的量每天施用两次。
项目8：化合物(1)或其药学上可接受的盐，用于治疗PRC2介导的疾病或障碍，
Figure BDA0003963807330000042
其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约10mg至约800mg的剂量的化合物(1)的量每天使用一次，或将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约60mg至约300mg的剂量的化合物(1)的量每天使用两次。
项目9：化合物(1)或其药学上可接受的盐在治疗PRC2介导的疾病或障碍中的用途，
Figure BDA0003963807330000043
其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约10mg至约800mg的剂量的化合物(1)的量每天使用一次，或将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约60mg至约300mg的剂量的化合物(1)的量每天使用两次。
项目10：化合物(1)或其药学上可接受的盐在制备用于治疗PRC2介导的疾病或障碍的药物中的用途，
Figure BDA0003963807330000051
其中化合物(1)或其药学上可接受的盐存在的量是2.5mg至约100mg。
项目11：一种包含化合物(1)或其药学上可接受的盐的药物，其中化合物(1)或其药学上可接受的盐存在的量是约2.5mg至约100mg。
项目12：一种用于治疗PRC2介导的疾病或障碍的治疗方案，所述治疗方案包括将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约10mg至约800mg的剂量的化合物(1)的量每天施用一次，或将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约60mg至约300mg的剂量的化合物(1)的量每天施用两次。
具体实施方式
定义
如本文所用，短语“足以提供化合物(1)的量”是指为了确保施用所需剂量的游离形式的N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺，所施用的N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(化合物(1))或其药学上可接受的盐的质量。
如本文所用，术语“组合物”或“药物组合物”是指呈适合于口服或肠胃外施用的形式的化合物(1)或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体的混合物。
如本文所用，术语“一种或多种载体”或“一种或多种药学上可接受的载体”包括任何及所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料和类似物及其组合，以上是如本领域普通技术人员已知的(参见，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学],第18版,Mack出版公司(MackPrinting Company),1990,第1289至-1329页)。除了任何常规载体与活性成分均不相容的情况外，考虑了其在治疗或药物组合物中的用途。
如本文所用，短语“药学上可接受”意指不干扰一种或多种活性成分的生物活性的有效性的无毒性材料。
如本文所用，术语“患者”或“受试者”包括哺乳动物及非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于人、黑猩猩、猿、猴、牛、马、绵羊、山羊、猪、兔、狗、猫、大鼠、小鼠、豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟、鱼等。通常所述患者或受试者是人。
术语“有需要的患者”是指将在生物学上、药学上或生活质量方面自化合物(1)治疗获益的患者。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指足以实现所述效果的化合物(1)或其药学上可接受的盐的量。因此，用于治疗PRC2介导的疾病或障碍的治疗有效量的化合物(1)或其药学上可接受的盐将是足以治疗PRC2介导的疾病或障碍的量。
如本文所用，术语“治疗”或“疗法”包括解除、减轻或缓解患者的至少一种症状或者实现患者疾病进展延迟的治疗。例如，治疗可以是减弱障碍的一种或几种症状或者完全根除障碍(如癌症)。在本发明的含义范围内，术语“治疗”还表示阻止、延迟发作(即在疾病的临床表现之前的时间段)和/或降低疾病发展或疾病恶化的风险。
如本文所用，术语“治疗方案”是指在治疗疾病或障碍期间使用的给药模式，并且也称为“给药方案”或“给药时间表”。
当与数字值结合使用时，术语“约”、“大约”或“近似”意指包括值的集合或范围。例如，“约X”包括一个范围的值，所述值为X的±20％、±10％、±5％、±2％、±1％、±0.5％、±0.2％或±0.1％，其中X是数值。在一个实施例中，术语“约”是指比指定值大或小10％的值的范围。在另一个实施例中，术语“约”是指比指定值大或小5％的值的范围。在另一个实施例中，术语“约”是指比指定值大或小1％的值的范围。
除非另外指明，否则数值范围的列举仅旨在用作分别指代落入所述范围内的每个单独值的简写方法，并且每个单独值都被并入说明书中，就如同其在本文中被单独叙述一样。除非另有指定，否则本文所使用的范围包括所述范围的两个极限值。例如，术语“在X和Y之间”和“从X到Y的范围”包括X和Y以及它们之间的整数。在另一方面，当在本披露内容中引用一系列单独值时，在本披露内容中还构想包括两个单独值中的任一个作为两个端点的任何范围。例如，表述“约10mg、约20mg、约40mg、约80mg、约120mg、约160mg、约240mg、约300mg、约500mg或约800mg的剂量”还意指“从10至800mg范围的剂量”。
使用ChemBioDraw Ultra 14.0
Figure BDA0003963807330000071
获得本文提供的化合物名称。
如本文所用，术语“一个/种(a/an)”、“所述(the)”以及在本发明的上下文中使用的类似术语(尤其是在权利要求的上下文中)应被解释为涵盖单数和复数两者，本文中除非另有指示或与上下文明显相矛盾。
本发明的实施方式的描述
本发明提供了用于治疗PRC2介导的疾病或障碍的N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(化合物1)或其药学上可接受的盐的剂量和给药方案。N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(化合物1)具有以下结构：
Figure BDA0003963807330000081
并且所述优选的药学上可接受的盐是N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(化合物2)的盐酸盐，其具有以下结构：
Figure BDA0003963807330000082
盐形式
在本文提供的剂量和给药方案中使用的N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺可以是盐，特别是药学上可接受的盐。特别地，在本文提供的剂量和给药方案中使用的N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺可以是酸加成盐，特别是药学上可接受的酸加成盐。
可以用如下无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐，所述无机酸和有机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸和磺基水杨酸。
虽然N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺的任何酸加成盐可用于本文提供的剂量和给药方案中，N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺的优选的药学上可接受的酸加成盐是盐酸盐(化合物2)：
Figure BDA0003963807330000091
因此，本文提供的任何一个实施例的具有式(1)的化合物是N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺盐酸盐。
除非本文另有指定，否则关于本文所述的化合物(1)或其药学上可接受的盐的用途和使用其的治疗方法的剂量值是指施用的剂型中化合物(1)的量或药学上可接受的盐的量。
然而，在某些实施例中，化合物(1)的剂量基于剂型中存在的自由形式化合物(1)的量而不是药学上可接受的盐的量，然后本文关于N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺或其药学上可接受的盐披露的剂量值是指所施用的N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺的游离形式(即中性形式)的质量，而不是所施用的盐形式的质量。因此，在本文关于施用指定剂量的N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺披露的给药方案、方法、组合物和用途中使用的盐形式的N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺的质量不同于所施用的游离形式的N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺的质量。盐形式的N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺所需的质量可基于盐形式和游离形式的N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺的分子量的比率来计算。对于此类实施例，将所述剂量值描述为以足以提供指定剂量的化合物(1)的量施用化合物(1)或其药学上可接受的盐所获得的剂量。举例来说，关于施用10mg剂量的N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺，其中所述药物单位剂型含有游离形式的N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺，所述剂型将含有10mg的游离形式N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺。然而，关于施用10mg剂量的N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺，其中所述药物单位剂型含有N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺盐酸盐，然后为了提供预期剂量的10mg N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺，所述剂型将含有10.97mg的盐酸盐形式。这在下表1中以其他剂量值进一步示出：
表1
Figure BDA0003963807330000101
掺入某些同位素，特别是氘(即2H或D)可提供更高代谢稳定性导致的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量要求或治疗指数或耐受性的改善。应当理解，在本上下文中氘被认为是本发明的化合物的取代基。氘的浓度可以由同位素富集因子定义。如本文所用，术语“同位素富集因子”意指同位素丰度与指定同位素的天然丰度之间的比率。如果本发明化合物中的取代基指示为氘，则这种化合物具有的针对每个指定的氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)、或至少6633.3(99.5％氘掺入)。应当理解，术语“同位素富集因子”可以以与对氘描述的相同方式应用于任何同位素。
可以掺入本发明的化合物的同位素的其他实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如分别是3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、123I、124I、125I。因此，应当理解，本发明包括掺入任何上述同位素中一种或多种的化合物，包括例如放射性同位素，如3H和14C，或其中掺入非放射性同位素如2H和13C的那些。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像技术(如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定)，或用于患者的放射性治疗。特别地，18F或标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是特别期望的。同位素标记的本发明的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实例和制备中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替未标记的先前使用的试剂来制备。
用于施用化合物(1)或其药学上可接受的盐的给药方案(即给药时间表)可以是每天施用化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐至少每天施用一次，或将化合物(1)或其药学上可接受的盐每天施用两次。
在某些实施例中，此类给药时间表是连续给药时间表，其中在循环周期期间每天施用化合物(1)或其药学上可接受的盐。
循环周期是疗法的次数及时序或推荐的重复，且通常表示为天数。循环周期的实例包括约每7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或31天。在优选的实施例中，所述循环周期长达8天。
在某些实施例中，此类给药时间表是连续给药时间表，其中每天施用化合物(1)或其药学上可接受的盐持续长达约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个循环周期。
给药时间表可包括剂量延迟(药物假期)，其中在一个或多个循环周期期间不施用化合物(1)或其药学上可接受的盐。此类剂量延迟可长达约7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或31天或更长。
在某些实施例中，给药时间表是循环给药时间表，其包含初始施用化合物(1)或其药学上可接受的盐持续一个或多个循环周期，随后是剂量延迟持续一个或多个后续循环周期，并且然后随后是施用化合物(1)或其药学上可接受的盐持续一个或多个另外的循环周期。此类给药时间表可用于帮助缓解与治疗相关的事件，其将排除与可使用循环给药时间表获得的相同时间段的连续给药时间表。
循环给药时间表的实施例是施用化合物(1)或其药学上可接受的盐持续长达28天的一个或多个循环周期。
在循环给药时间表的另一个实施例中是施用化合物(1)或其药学上可接受的盐持续一个或多个循环周期连续8天，随后是剂量延迟8天持续一个或多个循环周期，并且然后进一步施用化合物(1)或其药学上可接受的盐持续一个或多个循环周期连续8天。
在循环给药时间表的另一个实施例中是施用化合物(1)或其药学上可接受的盐持续一个循环周期连续8天，随后是剂量延迟8天持续一个循环周期，并且然后进一步施用化合物(1)或其药学上可接受的盐持续一个循环周期连续8天。
在循环给药时间表的优选的实施例中是施用化合物(1)或其药学上可接受的盐持续一个八天的循环周期连续8天，随后是剂量延迟8天持续一个八天的循环周期，并且然后进一步施用化合物(1)或其药学上可接受的盐持续一个八天的循环周期连续8天。
循环给药时间表的另一个实施例是连续14天施用化合物(1)或其药学上可接受的盐，随后是14天剂量延迟，并且然后进一步连续10天施用化合物(1)或其药学上可接受的盐。该循环给药时间表也称为14天施用；14天停用；10天施用。
在所列举的实施例的以下清单中，提供了化合物(1)或其药物可接受的盐的剂量和给药方案(治疗方案)的某些方面和实例。应认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定的特征组合，以提供用于治疗PRC2介导的疾病或障碍的此类剂量和剂量方案的进一步实施例。
实施例1.一种用于治疗PRC2介导的疾病或障碍的治疗方案，所述治疗方案包括每天施用化合物(1)或其药学上可接受的盐。
实施例2.如实施例1所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐至少每天施用一次或每天施用两次。
实施例3.如实施例1或实施例2所述的治疗方案，其中所述治疗方案是连续给药时间表。
实施例4.如实施例3所述的治疗方案，其中所述连续给药时间表包括连续7天、连续8天、连续9天、连续10天、连续11天、连续12天、连续13天、连续14天、连续15天、连续16天、连续17天、连续18天、连续19天、连续20天、连续21天、连续22天、连续23天、连续24天、连续25天、连续26天、连续27天、连续28天、连续29天、连续30天或连续31天施用化合物(1)或其药学上可接受的盐。
实施例5.如实施例3或实施例4所述的治疗方案，其中所述连续给药时间表包括连续8天施用化合物(1)或其药学上可接受的盐。
实施例6.如实施例1或实施例2所述的治疗方案，其中连续7天、连续8天、连续9天、连续10天、连续11天、连续12天、连续13天、连续14天、连续15天、连续16天、连续17天、连续18天、连续19天、连续20天、连续21天、连续22天、连续23天、连续24天、连续25天、连续26天、连续27天、连续28天、连续29天、连续30天或连续31天施用化合物(1)或其药学上可接受的盐。
实施例7.如实施例1、2、3或6中任一项所述的治疗方案，其中连续8天施用化合物(1)或其药学上可接受的盐。
实施例8.如实施例1至7中任一项所述的治疗方案，其中进一步包括施用化合物(1)或其药学上可接受的盐持续一个或多个循环周期。
实施例9.如实施例8所述的治疗方案，其中循环周期为7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或31天。
实施例10.如实施例8或实施例9所述的治疗方案，其中循环周期为8天。
实施例11.如实施例8至10中任一项所述的治疗方案，其中施用化合物(1)或其药学上可接受的盐持续两个循环周期，并且每个循环周期为8天。
实施例12.如实施例1至11中任一项所述的治疗方案，其中所述治疗方案进一步包含剂量延迟。
实施例13.如实施例12所述的治疗方案，其中所述剂量延迟持续7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或31天或更长。
实施例14.如实施例1至13中任一项所述的治疗方案，其中施用化合物(1)或其药学上可接受的盐持续两个循环周期伴随剂量延迟。
实施例15.如实施例14所述的治疗方案，其中每个循环周期为8天，并且所述剂量延迟在第一和第二循环周期之间。
实施例16.如实施例15所述的治疗方案，其中在第一个8天循环周期的连续8天施用化合物(1)或其药学上可接受的盐，随后是8天的剂量延迟，然后随后是在第二个八天循环周期的连续8天施用化合物(1)或其药学上可接受的盐。
实施例17.如实施例1或实施例2所述的治疗方案，其中所述治疗方案是如下的循环给药时间表，其包括施用化合物(1)或其药学上可接受的盐持续一个或多个循环周期，随后是一个或多个循环周期的剂量延迟，然后随后是施用化合物(1)或其药学上可接受的盐持续另外的一个或多个循环周期。
实施例18.如实施例17所述的治疗方案，其中循环周期为7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或31天。
实施例19.如实施例17或实施例18所述的治疗方案，其中所述剂量延迟持续7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或31天或更长。
实施例20.如实施例17至19中任一项所述的治疗方案，其中施用化合物(1)或其药学上可接受的盐持续一个循环周期，随后是剂量延迟，并且随后是施用化合物(1)或其药学上可接受的盐持续另外一个循环周期。
实施例21.如实施例20所述的治疗方案，其中每个循环周期为8天，并且所述剂量延迟为八天。
实施例22.如实施例17至21中任一项所述的治疗方案，其中在第一个8天循环周期的连续8天施用化合物(1)或其药学上可接受的盐，随后是8天的剂量延迟，然后随后是在第二个八天循环周期连续8天施用化合物(1)或其药学上可接受的盐。
实施例23.如实施例1至22中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约10mg至约800mg的剂量每天施用一次，或将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约60mg至约300mg的剂量每天施用两次。
实施例24.如实施例1至23中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约10mg至约800mg的剂量每天施用一次。
实施例25.如实施例1至24中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约10mg、约20mg、约40mg、约80mg、约120mg、约160mg、约240mg、约300mg、约500mg或约800mg的剂量每天施用一次。
实施例26.如实施例1至24中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约10mg的剂量每天施用一次。
实施例27.如实施例1至24中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约20mg的剂量每天施用一次。
实施例28.如实施例1至24中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约40mg的剂量每天施用一次。
实施例29.如实施例1至24中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约80mg的剂量每天施用一次。
实施例30.如实施例1至24中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约120mg的剂量每天施用一次。
实施例31.如实施例1至24中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约160mg的剂量每天施用一次。
实施例32.如实施例1至24中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约240mg的剂量每天施用一次。
实施例33.如实施例1至24中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约300mg的剂量每天施用一次。
实施例34.如实施例1至24中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约500mg的剂量每天施用一次。
实施例35.如实施例1至24中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约800mg的剂量每天施用一次。
实施例36.如实施例1至24中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约10mg的剂量每天施用一次。
实施例37.如实施例1至24中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约20mg的剂量每天施用一次。
实施例38.如实施例1至24中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约40mg的剂量每天施用一次。
实施例39.如实施例1至24中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约80mg的剂量每天施用一次。
实施例40.如实施例1至24中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约120mg的剂量每天施用一次。
实施例41.如实施例1至24中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约160mg的剂量每天施用一次。
实施例42.如实施例1至24中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约240mg的剂量每天施用一次。
实施例43.如实施例1至24中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约300mg的剂量每天施用一次。
实施例44.如实施例1至24中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约500mg的剂量每天施用一次。
实施例45.如实施例1至24中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约800mg的剂量每天施用一次。
实施例46.如实施例1至22中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约60mg至约300mg剂量的剂量每天施用两次。
实施例47.如实施例1至22中任一项或实施例40所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约60mg、约80mg、约120mg、约150mg或约300mg的剂量每天施用两次。
实施例48.如实施例1至22或实施例40至41中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约60mg的剂量每天施用两次。
实施例49.如实施例1至22或实施例40至41中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约80mg的剂量每天施用两次。
实施例50.如实施例1至22或实施例40至41中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约120mg的剂量每天施用两次。
实施例51.如实施例1至22或实施例40至41中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约150mg的剂量每天施用两次。
实施例52.如实施例1至22或实施例40至41中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约300mg的剂量每天施用两次。
实施例53.如实施例1至22中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约60mg至约300mg剂量的剂量每天施用两次。
实施例54.如实施例1至22中任一项或实施例40所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约60mg、约80mg、约120mg、约150mg或约300mg的剂量每天施用两次。
实施例55.如实施例1至22或实施例40至41中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约60mg的剂量每天施用两次。
实施例56.如实施例1至22或实施例40至41中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约80mg的剂量每天施用两次。
实施例57.如实施例1至22或实施例40至41中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约120mg的剂量每天施用两次。
实施例58.如实施例1至22或实施例40至41中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约150mg的剂量每天施用两次。
实施例59.如实施例1至22或实施例40至41中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约300mg的剂量每天施用两次。
实施例60.如实施例1至59中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)作为所述盐酸盐施用。
实施例61.如实施例1至60中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐口服施用。
实施例62.一种用于治疗PRC2介导的疾病或障碍的治疗方案，所述治疗方案包括将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约10mg至约800mg的剂量的化合物(1)的量每天施用一次，或将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约60mg至约300mg的剂量的化合物(1)的量每天施用两次。
实施例63.如实施例62所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约10mg至约800mg的剂量的化合物(1)的量每天施用一次。
实施例64.如实施例62或实施例63所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约10mg、约20mg、约40mg、约80mg、约120mg、约160mg、约240mg、约300mg、约500mg或约800mg的剂量的化合物(1)的量每天施用一次。
实施例65.如实施例62至64中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约10mg的剂量的化合物(1)的量每天施用一次。
实施例66.如实施例62至64中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约20mg的剂量的化合物(1)的量每天施用一次。
实施例67.如实施例62至64中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约40mg的剂量的化合物(1)的量每天施用一次。
实施例68.如实施例62至64中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约80mg的剂量的化合物(1)的量每天施用一次。
实施例69.如实施例62至64中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约120mg的剂量的化合物(1)的量每天施用一次。
实施例70.如实施例62至64中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约160mg的剂量的化合物(1)的量每天施用一次。
实施例71.如实施例62至64中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约240mg的剂量的化合物(1)的量每天施用一次。
实施例72.如实施例62至64中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约300mg的剂量的化合物(1)的量每天施用一次。
实施例73.如实施例62至64中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约500mg的剂量的化合物(1)的量每天施用一次。
实施例74.如实施例62至64中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约800mg的剂量的化合物(1)的量每天施用一次。
实施例75.如实施例62所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约60mg至约300mg剂量的剂量的化合物(1)的量每天施用两次。
实施例76.如实施例62或实施例75所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约60mg、约80mg、约120mg、约150mg或约300mg的剂量的化合物(1)的量每天施用两次。
实施例77.如实施例62或实施例75至76中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约60mg的剂量的化合物(1)的量每天施用两次。
实施例78.如实施例62或实施例75至76中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约80mg的剂量的化合物(1)的量每天施用两次。
实施例79.如实施例62或实施例75至76中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约120mg的剂量的化合物(1)的量每天施用两次。
实施例80.如实施例62或实施例75至76中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约150mg的剂量的化合物(1)的量每天施用两次。
实施例81.如实施例62或实施例75至76中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约300mg的剂量的化合物(1)的量每天施用两次。
实施例82.如实施例62至81中任一项所述的治疗方案，其中所述治疗方案是连续给药方案。
实施例83.如实施例62至82中任一项所述的治疗方案，其中将化合物(10或其药学上可接受的盐施用7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或31天。
实施例84.如实施例62至83中任一项所述的治疗方案，其中所述治疗方案进一步包含剂量延迟。
实施例85.如实施例84所述的治疗方案，其中所述剂量延迟持续7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或31天或更长。
实施例86.如实施例62至83中任一项所述的治疗方案，其中所述治疗方案是循环给药时间表，并且进一步包含剂量延迟和后续给药时间表。
实施例87.如实施例86所述的治疗方案，其中所述剂量延迟持续7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或31天或更长。
实施例88.如实施例87所述的治疗方案，其中所述后续给药时间表为每天给药持续7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或31天。
实施例89.如实施例62至88中任一项所述的治疗方案，其中PRC2介导的疾病或障碍是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤、胃癌、恶性横纹肌样瘤、肝细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、胆管癌、胆囊癌、膀胱癌、神经母细胞瘤、神经鞘瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、宫颈癌、结肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、直肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、子宫肿瘤或软组织肉瘤。
实施例90.如实施例62至89中任一项所述的治疗方案，其中所述PRC2介导的疾病或障碍是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、胃癌、前列腺癌、鼻咽癌、卵巢癌或软组织肉瘤。
药物组合物、药物和剂型
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体。
典型地，包含N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺或其药学上可接受的盐的药物组合物进一步包含以下一种或多种：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮；如果希望
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；
和
e)吸附剂、着色剂、调味剂及甜味剂。
在某个实施例中，包含N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺或其药学上可接受的盐的药物组合物还包含微晶纤维素、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。
此类药物组合物可配制用于口服施用，并且可以作为药物剂型诸如胶囊、片剂、丸剂、颗粒或粉末施用。在某些实施例中，片剂可以如本领域已知的方法添加薄膜包衣或肠溶包衣。
因此，本发明还提供了药物单位剂型，诸如胶囊、片剂、丸剂、颗粒或粉末，包含N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺或其药学上可接受的盐以及选自以下的一种或多种药学上可接受的载体：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮；如果希望
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；
和
e)吸附剂、着色剂、调味剂及甜味剂。
在所列举的实施例的以下清单中，提供了此类药物单位剂型的某些方面和实例。将认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定的特征组合，以提供用于治疗PRC2介导的疾病或障碍的此类药物单位剂型的进一步实施例。
实施例91.一种用于口服施用的药物单位剂型，所述药物单位剂型包含N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺或其药学上可接受的盐以及选自以下的一种或多种药学上可接受的载体：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮；如果希望
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；
和
e)吸附剂、着色剂、调味剂及甜味剂。
实施例92.如实施例91所述的药物单位剂型，其中所述药物单位剂量是胶囊、片剂、丸剂、颗粒或粉末。
实施例93.如实施例91或实施例92所述的药物单位剂型，其中所述药物单位剂量是明胶胶囊。
实施例94.如实施例91至93中任一项所述的药物剂型，其中所述药物剂型包含N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺或其药学上可接受的盐、微晶纤维素、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。
实施例95.如实施例91至94中任一项所述的药物剂型，其中所述药物单位剂型是硬明胶胶囊。
实施例96.如实施例91至95中任一项所述的药物单位剂型，其中所述药物剂型是硬明胶胶囊，并且其中所述硬明胶胶囊的外壳包含明胶、二氧化钛和氧化铁。
实施例97.如实施例91至96中任一项所述的药物单位剂型，其中所述药物单位剂型包含约2.5mg、约10mg、约50mg或约100mg的N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺，适合于口服施用高达每天800mg的最大总剂量的N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺。
实施例98.如实施例91至97中任一项所述的药物单位剂型，其中口服施用所述药物单位剂型以治疗PRC2介导的疾病或障碍。
实施例99.如实施例91至98中任一项所述的药物单位剂型，其中PRC2介导的疾病或障碍是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤、胃癌、恶性横纹肌样瘤、肝细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、胆管癌、胆囊癌、膀胱癌、神经母细胞瘤、神经鞘瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、宫颈癌、结肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、直肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、子宫肿瘤或软组织肉瘤。
实施例100.如实施例91至99中任一项所述的药物单位剂型，其中所述PRC2介导的疾病或障碍是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、胃癌、前列腺癌、鼻咽癌、卵巢癌或软组织肉瘤。
在另一方面，本发明提供了N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗PRC2介导的疾病或障碍的药物中的用途，其中N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺存在的量是约2.5mg至约100mg。
在所列举的实施例的以下清单中，提供了N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗PRC2介导的疾病或障碍的药物中的此类用途的某些方面和实例。应认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供此类用途的进一步实施例。
实施例101.N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗PRC2介导的疾病或障碍的药物中的用途，其中N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺存在的量是约2.5mg至约100mg。
实施例102.N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗PRC2介导的疾病或障碍的药物中的用途，其中N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺存在的量是约2.5mg、约10mg、约50mg或约100mg。
实施例103.如实施例101至102中任一项所述的用途，其中PRC2介导的疾病或障碍是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤、胃癌、恶性横纹肌样瘤、肝细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、胆管癌、胆囊癌、膀胱癌、神经母细胞瘤、神经鞘瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、宫颈癌、结肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、直肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、子宫肿瘤或软组织肉瘤。
实施例104.如实施例101至103中任一项所述的用途，其中所述PRC2介导的疾病或障碍是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、胃癌、前列腺癌、鼻咽癌、卵巢癌或软组织肉瘤。
在另一方面，本发明提供了一种药物，其包含N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺或其药学上可接受的盐，用于治疗PRC2介导的疾病或障碍，其中N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺存在的量是约2.5mg至约100mg。
在所列举的实施例的以下清单中，提供了用于治疗PRC2介导的疾病或障碍的此类药物的某些方面和实例。应认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供此类药物的进一步实施例。
实施例105.一种药物，其包含N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺或其药学上可接受的盐，其中N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺存在的量是约2.5mg至约100mg。
实施例106.如实施例105所述的药物，其中N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺存在的量是约2.5mg、约10mg、约50mg或约100mg。
实施例107.如实施例105或实施例106所述的药物，其中所述药物适合于口服施用高达每天800mg的最大总剂量的N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺以治疗PRC2介导的疾病或障碍。
实施例108.如实施例105至107中任一项所述的药物，其中PRC2介导的疾病或障碍是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤、胃癌、恶性横纹肌样瘤、肝细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、胆管癌、胆囊癌、膀胱癌、神经母细胞瘤、神经鞘瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、宫颈癌、结肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、直肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、子宫肿瘤或软组织肉瘤。
实施例109.如实施例105至108中任一项所述的药物，其中所述PRC2介导的疾病或障碍是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、胃癌、前列腺癌、鼻咽癌、卵巢癌或软组织肉瘤。
药理学及效用
在另一方面，本发明提供了本文提供的剂量、剂型、药物、药物组合物和剂量方案在治疗PRC2介导的疾病或障碍中的用途。可使用本文提供的剂型、药物、药物组合物和剂量方案治疗的PRC2介导的疾病或障碍是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤、胃癌、恶性横纹肌样瘤、肝细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、胆管癌、胆囊癌、膀胱癌、神经母细胞瘤、神经鞘瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、宫颈癌、结肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、直肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、子宫肿瘤或软组织肉瘤。在某些实施例中，可使用本文提供的剂量、剂型、药物、药物组合物和剂量方案治疗的PRC2介导的疾病或障碍是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、胃癌、前列腺癌、鼻咽癌、卵巢癌或软组织肉瘤。
因此，本发明进一步提供了使用本文提供的剂量、剂型、药物、药物组合物和剂量方案在有需要的受试者中治疗PRC2介导的疾病或障碍的方法，其中所述方法包括向所述有需要的受试者施用N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(化合物(1))或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003963807330000281
其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约10mg至约800mg的剂量每天施用一次，或将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约60mg至约300mg的剂量每天施用两次。
在所列举的实施例的以下清单中，提供了使用N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺或其药学上可接受的盐的此类方法的某些方面和实例。应认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定的特征组合，以提供用于治疗PRC2介导的疾病或障碍的此类方法的进一步实施例。
实施例110.一种在有需要的受试者中治疗PRC2介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用治疗有效量的N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(化合物(1))或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003963807330000291
其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐每天施用。
实施例111.一种在有需要的受试者中治疗PRC2介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(化合物(1))或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003963807330000292
其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐每天施用。
实施例112.如实施例110或实施例111所述的方法，其中将化合物(1)作为所述盐酸盐施用。
实施例113.如实施例110至112中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐每天施用一次。
实施例114.如实施例110至113中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约10mg至约800mg的剂量每天施用一次。
实施例115.如实施例108至114中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约10mg、约20mg、约40mg、约80mg、约120mg、约160mg、约240mg、约300mg、约500mg或约800mg的剂量每天施用一次。
实施例116.如实施例110至115中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约10mg的剂量每天施用一次。
实施例117.如实施例110至115中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约20mg的剂量每天施用一次。
实施例118.如实施例110至115中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约40mg的剂量每天施用一次。
实施例119.如实施例110至115中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约80mg的剂量每天施用一次。
实施例120.如实施例110至115中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约120mg的剂量每天施用一次。
实施例121.如实施例110至115中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约160mg的剂量每天施用一次。
实施例122.如实施例110至115中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约240mg的剂量每天施用一次。
实施例123.如实施例110至115中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约300mg的剂量每天施用一次。
实施例124.如实施例110至115中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约500mg的剂量每天施用一次。
实施例125.如实施例110至115中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约800mg的剂量每天施用一次。
实施例126.如实施例110至115中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约10mg至约800mg的剂量每天施用一次。
实施例127.如实施例110至115中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约10mg、约20mg、约40mg、约80mg、约120mg、约160mg、约240mg、约300mg、约500mg或约800mg的剂量每天施用一次。
实施例128.如实施例110至115中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约10mg的剂量每天施用一次。
实施例129.如实施例110至115中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约20mg的剂量每天施用一次。
实施例130.如实施例110至115中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约40mg的剂量每天施用一次。
实施例131.如实施例110至115中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约80mg的剂量每天施用一次。
实施例132.如实施例110至115中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约120mg的剂量每天施用一次。
实施例133.如实施例110至115中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约160mg的剂量每天施用一次。
实施例134.如实施例110至115中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约240mg的剂量每天施用一次。
实施例135.如实施例110至115中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约300mg的剂量每天施用一次。
实施例136.如实施例110至115中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约500mg的剂量每天施用一次。
实施例137.如实施例110至115中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约800mg的剂量每天施用一次。
实施例138.如实施例110至112中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐每天施用两次。
实施例139.如实施例110至112中任一项或实施例136所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约60mg至约300mg的剂量每天施用两次。
实施例140.如实施例110至112或实施例136至137中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约60mg、约80mg、约120mg、约150mg或约300mg的剂量每天施用两次。
实施例141.如实施例110至112或实施例136至137中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约60mg的剂量每天施用两次。
实施例142.如实施例110至112或实施例136至137中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约80mg的剂量每天施用两次。
实施例143.如实施例110至112或实施例136至137中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约120mg的剂量每天施用两次。
实施例144.如实施例110至112或实施例136至137中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约150mg的剂量每天施用两次。
实施例145.如实施例110至112或实施例136至137中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约300mg的剂量每天施用两次。
实施例146.如实施例110至112中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天每天施用两次。
实施例147.如实施例110至112中任一项或实施例136所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约60mg至约300mg的剂量每天施用两次。
实施例148.如实施例110至112或实施例136至137中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约60mg、约80mg、约120mg、约150mg或约300mg的剂量每天施用两次。
实施例149.如实施例110至112或实施例136至137中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约60mg的剂量每天施用两次。
实施例150.如实施例110至112或实施例136至137中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约80mg的剂量每天施用两次。
实施例151.如实施例110至112或实施例136至137中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约120mg的剂量每天施用两次。
实施例152.如实施例110至112或实施例136至137中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约150mg的剂量每天施用两次。
实施例153.如实施例110至112或实施例136至137中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约300mg的剂量每天施用两次。
实施例154.如实施例110至153中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐口服施用。
实施例155.如实施例110至154中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐按照包含一个或多个连续给药循环的连续给药方案施用。
实施例156.如实施例155所述的方法，其中所述连续给药方案包含两个连续给药循环。
实施例157.如实施例155或实施例156所述的方法，其中每个连续给药循环是八天循环。
实施例158.如实施例155至157中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐按照包含一个或多个连续给药循环和一个或多个剂量延迟的循环给药方案施用。
实施例159.如实施例158所述的方法，其中所述循环给药方案包含两个连续给药循环和一个剂量延迟。
实施例160.如实施例158或实施例159所述的方法，其中每个连续给药循环是八天循环，并且所述剂量延迟是八天或更多天。
实施例161.如实施例158或实施例159所述的方法，其中每个连续给药循环是八天循环，并且所述剂量延迟是八天。
实施例162.如实施例110至161中任一项所述的方法，其中PRC2介导的疾病或障碍是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤、胃癌、恶性横纹肌样瘤、肝细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、胆管癌、胆囊癌、膀胱癌、神经母细胞瘤、神经鞘瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、宫颈癌、结肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、直肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、子宫肿瘤或软组织肉瘤。
实施例163.如实施例110至162中任一项所述的方法，其中所述PRC2介导的疾病或障碍是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、胃癌、前列腺癌、鼻咽癌、卵巢癌或软组织肉瘤。
实施例164.一种在有需要的受试者中治疗PRC2介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用治疗有效量的N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(化合物(1))或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003963807330000351
其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约10mg至约800mg的剂量的化合物(1)的量每天施用一次，或将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约60mg至约300mg的剂量的化合物(1)的量每天施用两次。
实施例165.一种在有需要的受试者中治疗PRC2介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(化合物(1))或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003963807330000352
其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约10mg至约800mg的剂量的化合物(1)的量每天施用一次，或将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约60mg至约300mg的剂量的化合物(1)的量每天施用两次。
实施例166.如实施例164或实施例165所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约10mg至约800mg的剂量的化合物(1)的量每天施用一次。
实施例167.如实施例164至166中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约10mg、约20mg、约40mg、约80mg、约120mg、约160mg、约240mg、约300mg、约500mg或约800mg的剂量的化合物(1)的量每天施用一次。
实施例168.如实施例164至166中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约10mg的剂量的化合物(1)的量每天施用一次。
实施例169.如实施例164至166中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约20mg的剂量的化合物(1)的量每天施用一次。
实施例170.如实施例164至166中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约40mg的剂量的化合物(1)的量每天施用一次。
实施例171.如实施例164至166中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约80mg的剂量的化合物(1)的量每天施用一次。
实施例172.如实施例164至166中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约120mg的剂量的化合物(1)的量每天施用一次。
实施例173.如实施例164至166中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约160mg的剂量的化合物(1)的量每天施用一次。
实施例174.如实施例164至166中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约240mg的剂量的化合物(1)的量每天施用一次。
实施例175.如实施例164至166中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约300mg的剂量的化合物(1)的量每天施用一次。
实施例176.如实施例164至166中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约500mg的剂量的化合物(1)的量每天施用一次。
实施例177.如实施例164至166中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约800mg的剂量的化合物(1)的量每天施用一次。
实施例178.如实施例164或实施例165所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约60mg至约300mg的剂量的化合物(1)的量每天施用两次。
实施例179.如实施例164至165中任一项或实施例178所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约60mg、约80mg、约120mg、约150mg或约300mg的剂量的化合物(1)的量每天施用两次。
实施例180.如实施例164至165或实施例178至179中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约60mg的剂量的化合物(1)的量每天施用两次。
实施例181.如实施例164至165或实施例178至179中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约80mg的剂量的化合物(1)的量每天施用两次。
实施例182.如实施例164至165或实施例178至179中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约120mg的剂量的化合物(1)的量每天施用两次。
实施例183.如实施例164至165或实施例178至179中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约150mg的剂量的化合物(1)的量每天施用两次。
实施例184.如实施例164至165或实施例178至179中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约300mg的剂量的化合物(1)的量每天施用两次。
实施例185.如实施例164至184中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐口服施用。
实施例186.如实施例164至185中任一项所述的方法，其中PRC2介导的疾病或障碍是弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤、胃癌、恶性横纹肌样瘤、肝细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、胆管癌、胆囊癌、膀胱癌、神经母细胞瘤、神经鞘瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、宫颈癌、结肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、直肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、子宫肿瘤或软组织肉瘤。
实施例187.如实施例164至186中任一项所述的方法，其中所述PRC2介导的疾病或障碍是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、胃癌、前列腺癌、鼻咽癌、卵巢癌或软组织肉瘤。
本发明进一步提供了化合物(1)或其药学上可接受的盐的用于治疗PRC2介导的疾病或障碍的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约10mg至约800mg的剂量每天使用一次，或将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约60mg至约300mg的剂量每天使用两次。
在所列举的实施例的下列清单中，提供了化合物(1)或其药学上可接受的盐的此类用途的某些方面和实例。应认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定的特征组合，以提供用于治疗PRC2介导的疾病或障碍的此类用途的进一步实施例。
实施例188.化合物(1)或其药学上可接受的盐用于治疗PRC2介导的疾病或障碍的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐每天使用。
实施例189.如实施例188所述的用途，其中将化合物(1)作为所述盐酸盐使用。
实施例190.如实施例188至189中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约10mg至约800mg的剂量每天使用一次，或将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约60mg至约300mg的剂量每天使用两次。
实施例191.如实施例186至190中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐每天使用一次。
实施例192.如实施例188至190中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约10mg至约800mg的剂量每天使用一次。
实施例193.如实施例188至190中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约10mg、约20mg、约40mg、约80mg、约120mg、约160mg、约240mg、约300mg、约500mg或约800mg的剂量每天使用一次。
实施例194.如实施例188至190中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约10mg的剂量每天使用一次。
实施例195.如实施例188至190中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约20mg的剂量每天使用一次。
实施例196.如实施例188至190中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约40mg的剂量每天使用一次。
实施例197.如实施例188至190中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约80mg的剂量每天使用一次。
实施例198.如实施例188至190中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约120mg的剂量每天使用一次。
实施例199.如实施例188至190中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约160mg的剂量每天使用一次。
实施例200.如实施例188至190中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约240mg的剂量每天使用一次。
实施例201.如实施例188至190中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约300mg的剂量每天使用一次。
实施例202.如实施例188至190中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约500mg的剂量每天使用一次。
实施例203.如实施例188至190中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约800mg的剂量每天使用一次。
实施例204.如实施例188至190中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约10mg至约800mg的剂量每天使用一次。
实施例205.如实施例188至190中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约10mg、约20mg、约40mg、约80mg、约120mg、约160mg、约240mg、约300mg、约500mg或约800mg的剂量每天使用一次。
实施例206.如实施例188至190中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约10mg的剂量每天使用一次。
实施例207.如实施例188至190中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约20mg的剂量每天使用一次。
实施例208.如实施例188至190中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约40mg的剂量每天使用一次。
实施例209.如实施例188至190中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约80mg的剂量每天使用一次。
实施例210.如实施例188至190中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约120mg的剂量每天使用一次。
实施例211.如实施例188至190中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约160mg的剂量每天使用一次。
实施例212.如实施例188至190中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约240mg的剂量每天使用一次。
实施例213.如实施例188至190中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约300mg的剂量每天使用一次。
实施例214.如实施例188至190中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约500mg的剂量每天使用一次。
实施例215.如实施例188至190中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约800mg的剂量每天使用一次。
实施例216.如实施例188至188中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐每天使用两次。
实施例217.如实施例188至190中任一项或实施例214所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约60mg至约300mg的剂量每天使用两次。
实施例218.如实施例188至190中任一项或实施例214至215中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约60mg、约80mg、约120mg、约150mg或约300mg的剂量每天使用两次。
实施例219.如实施例188至190中任一项或实施例214至216中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约60mg的剂量每天使用两次。
实施例220.如实施例188至190中任一项或实施例214至216中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约80mg的剂量每天使用两次。
实施例221.如实施例188至190中任一项或实施例214至216中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约120mg的剂量每天使用两次。
实施例222.如实施例188至190中任一项或实施例214至216中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约150mg的剂量每天使用两次。
实施例223.如实施例188至190中任一项或实施例214至216中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约300mg的剂量每天使用两次。
实施例224.如实施例188至190中任一项或实施例214所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约60mg至约300mg的剂量每天使用两次。
实施例225.如实施例188至190中任一项或实施例214至215中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约60mg、约80mg、约120mg、约150mg或约300mg的剂量每天使用两次。
实施例226.如实施例188至190中任一项或实施例214至216中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约60mg的剂量每天使用两次。
实施例227.如实施例188至190中任一项或实施例214至216中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约80mg的剂量每天使用两次。
实施例228.如实施例188至190中任一项或实施例214至216中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约120mg的剂量每天使用两次。
实施例229.如实施例188至190中任一项或实施例214至216中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约150mg的剂量每天使用两次。
实施例230.如实施例188至190中任一项或实施例214至216中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约300mg的剂量每天使用两次。
实施例231.如实施例188至230中任一项所述的用途，其中PRC2介导的疾病或障碍是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤、胃癌、恶性横纹肌样瘤、肝细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、胆管癌、胆囊癌、膀胱癌、神经母细胞瘤、神经鞘瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、宫颈癌、结肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、直肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、子宫肿瘤或软组织肉瘤。
实施例232.如实施例188至231中任一项所述的方法，其中所述PRC2介导的疾病或障碍是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、胃癌、前列腺癌、鼻咽癌、卵巢癌或软组织肉瘤。
实施例233.化合物(1)或其药学上可接受的盐用于治疗PRC2介导的疾病或障碍的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约10mg至约800mg的剂量的化合物(1)的量每天使用一次，或将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约60mg至约300mg的剂量的化合物(1)的量每天使用两次。
实施例234.如实施例233所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约10mg至约800mg的剂量的化合物(1)的量每天使用一次。
实施例235.如实施例233或实施例234所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约10mg、约20mg、约40mg、约80mg、约120mg、约160mg、约240mg、约300mg、约500mg或约800mg的剂量的化合物(1)的量每天使用一次。
实施例236.如实施例233至234中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约10mg的剂量的化合物(1)的量每天使用一次。
实施例237.如实施例233至234中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约20mg的剂量的化合物(1)的量每天使用一次。
实施例238.如实施例233至234中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约40mg的剂量的化合物(1)的量每天使用一次。
实施例239.如实施例233至234中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约80mg的剂量的化合物(1)的量每天使用一次。
实施例240.如实施例233至234中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约120mg的剂量的化合物(1)的量每天使用一次。
实施例241.如实施例233至234中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约160mg的剂量的化合物(1)的量每天使用一次。
实施例242.如实施例233至234中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约240mg的剂量的化合物(1)的量每天使用一次。
实施例243.如实施例233至234中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约300mg的剂量的化合物(1)的量每天使用一次。
实施例244.如实施例233至234中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约500mg的剂量的化合物(1)的量每天使用一次。
实施例245.如实施例233至234中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约800mg的剂量的化合物(1)的量每天使用一次。
实施例246.如实施例233所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约60mg至约300mg的剂量的化合物(1)的量每天使用两次。
实施例247.如实施例233或实施例246所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约60mg、约80mg、约120mg、约150mg或约300mg的剂量的化合物(1)的量每天使用两次。
实施例248.如实施例233或实施例246至247中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约60mg的剂量的化合物(1)的量每天使用两次。
实施例249.如实施例233或实施例246至247中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约80mg的剂量的化合物(1)的量每天使用两次。
实施例250.如实施例233或实施例246至247中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约120mg的剂量的化合物(1)的量每天使用两次。
实施例251.如实施例233或实施例246至247中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约150mg的剂量的化合物(1)的量每天使用两次。
实施例252.如实施例233或实施例246至247中任一项所述的用途，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约300mg的剂量的化合物(1)的量每天使用两次。
实施例253.如实施例233至252中任一项所述的用途，其中PRC2介导的疾病或障碍是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤、胃癌、恶性横纹肌样瘤、肝细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、胆管癌、胆囊癌、膀胱癌、神经母细胞瘤、神经鞘瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、宫颈癌、结肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、直肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、子宫肿瘤或软组织肉瘤。
实施例254.如实施例233至253中任一项所述的用途，其中所述PRC2介导的疾病或障碍是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、胃癌、前列腺癌、鼻咽癌、卵巢癌或软组织肉瘤。
本发明进一步提供了化合物(1)或其药学上可接受的盐，用于治疗PRC2介导的疾病或障碍，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约10mg至约800mg的剂量每天使用一次，或将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约60mg至约300mg的剂量每天使用两次。
在所列举的实施例的下列清单中，提供了化合物(1)或其药学上可接受的盐的此类用途的某些方面和实例。应认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定的特征组合，以提供用于治疗PRC2介导的疾病或障碍的此类用途的进一步实施例。
实施例255.化合物(1)或其药学上可接受的盐，用于治疗PRC2介导的疾病或障碍，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐每天使用。
实施例256.如实施例255所述的化合物，其中将化合物(1)作为盐酸盐使用。
实施例257.如实施例255至或实施例256所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约10mg至约800mg的剂量每天使用一次，或将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约60mg至约300mg的剂量每天使用两次。
实施例258.如实施例255至257中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约10mg至约800mg的剂量每天使用一次。
实施例259.如实施例255至257中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约10mg、约20mg、约40mg、约80mg、约120mg、约160mg、约240mg、约300mg、约500mg或约800mg的剂量每天使用一次。
实施例260.如实施例255至257中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约10mg的剂量每天使用一次。
实施例261.如实施例255至257中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约20mg的剂量每天使用一次。
实施例262.如实施例255至257中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约40mg的剂量每天使用一次。
实施例263.如实施例255至257中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约80mg的剂量每天使用一次。
实施例264.如实施例255至257中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约120mg的剂量每天使用一次。
实施例265.如实施例255至257中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约160mg的剂量每天使用一次。
实施例266.如实施例255至257中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约240mg的剂量每天使用一次。
实施例267.如实施例255至257中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约300mg的剂量每天使用一次。
实施例268.如实施例255至257中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约500mg的剂量每天使用一次。
实施例269.如实施例255至257中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约800mg的剂量每天使用一次。
实施例270.如实施例255至257中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约10mg至约800mg的剂量每天使用一次。
实施例271.如实施例255至257中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约10mg、约20mg、约40mg、约80mg、约120mg、约160mg、约240mg、约300mg、约500mg或约800mg的剂量每天使用一次。
实施例272.如实施例255至257中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约10mg的剂量每天使用一次。
实施例273.如实施例255至257中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约20mg的剂量每天使用一次。
实施例274.如实施例255至257中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约40mg的剂量每天使用一次。
实施例275.如实施例255至257中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约80mg的剂量每天使用一次。
实施例276.如实施例255至257中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约120mg的剂量每天使用一次。
实施例277.如实施例255至257中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约160mg的剂量每天使用一次。
实施例278.如实施例255至257中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约240mg的剂量每天使用一次。
实施例279.如实施例255至257中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约300mg的剂量每天使用一次。
实施例280.如实施例255至257中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约500mg的剂量每天使用一次。
实施例281.如实施例255至257中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约800mg的剂量每天使用一次。
实施例282.如实施例255至257中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约60mg至约300mg的剂量每天使用两次。
实施例283.如实施例255至257中任一项或实施例288所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约60mg、约80mg、约120mg、约150mg或约300mg的剂量每天使用两次。
实施例284.如实施例255至257中任一项或实施例288至289中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约60mg的剂量每天使用两次。
实施例285.如实施例255至257中任一项或实施例288至289中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约80mg的剂量每天使用两次。
实施例286.如实施例255至257中任一项或实施例288至289中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约120mg的剂量每天使用两次。
实施例287.如实施例255至257中任一项或实施例288至289中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约150mg的剂量每天使用两次。
实施例288.如实施例255至257中任一项或实施例288至289中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约300mg的剂量每天使用两次。
实施例289.如实施例255至257中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约60mg至约300mg的剂量每天使用两次。
实施例290.如实施例255至257中任一项或实施例288所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约60mg、约80mg、约120mg、约150mg或约300mg的剂量每天使用两次。
实施例291.如实施例255至257中任一项或实施例288至289中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约60mg的剂量每天使用两次。
实施例292.如实施例255至257中任一项或实施例288至289中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约80mg的剂量每天使用两次。
实施例293.如实施例255至257中任一项或实施例288至289中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约120mg的剂量每天使用两次。
实施例294.如实施例255至257中任一项或实施例288至289中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约150mg的剂量每天使用两次。
实施例295.如实施例255至257中任一项或实施例288至289中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐连续八天以约300mg的剂量每天使用两次。
实施例296.如实施例255至295中任一项所述的化合物，其中PRC2介导的疾病或障碍是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤、胃癌、恶性横纹肌样瘤、肝细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、胆管癌、胆囊癌、膀胱癌、神经母细胞瘤、神经鞘瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、宫颈癌、结肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、直肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、子宫肿瘤或软组织肉瘤。
实施例297.如实施例255至296中任一项所述的方法，其中所述PRC2介导的疾病或障碍是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、胃癌、前列腺癌、鼻咽癌、卵巢癌或软组织肉瘤。
实施例298.化合物(1)或其药学上可接受的盐，用于治疗PRC2介导的疾病或障碍，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约10mg至约800mg的剂量的化合物(1)的量每天使用一次，或将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约60mg至约300mg的剂量的化合物(1)的量每天使用两次。
实施例299.如实施例298所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约10mg至约800mg的剂量的化合物(1)的量每天使用一次。
实施例300.如实施例298或实施例299所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约10mg、约20mg、约40mg、约80mg、约120mg、约160mg、约240mg、约300mg、约500mg或约800mg的剂量的化合物(1)的量每天使用一次。
实施例301.如实施例298至299中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约10mg的剂量的化合物(1)的量每天使用一次。
实施例302.如实施例298至299中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约20mg的剂量的化合物(1)的量每天使用一次。
实施例303.如实施例298至299中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约40mg的剂量的化合物(1)的量每天使用一次。
实施例304.如实施例298至299中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约80mg的剂量的化合物(1)的量每天使用一次。
实施例305.如实施例298至299中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约120mg的剂量的化合物(1)的量每天使用一次。
实施例306.如实施例298至299中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约160mg的剂量的化合物(1)的量每天使用一次。
实施例307.如实施例298至299中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约240mg的剂量的化合物(1)的量每天使用一次。
实施例308.如实施例298至299中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约300mg的剂量的化合物(1)的量每天使用一次。
实施例309.如实施例298至299中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约500mg的剂量的化合物(1)的量每天使用一次。
实施例310.如实施例298至299中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约800mg的剂量的化合物(1)的量每天使用一次。
实施例311.如实施例298所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约60mg至约300mg的剂量的化合物(1)的量每天使用两次。
实施例312.如实施例298或实施例311所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约60mg、约80mg、约120mg、约150mg或约300mg的剂量的化合物(1)的量每天使用两次。
实施例313.如实施例298或实施例311至312中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约60mg的剂量的化合物(1)的量每天使用两次。
实施例314.如实施例298或实施例311至312中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约80mg的剂量的化合物(1)的量每天使用两次。
实施例315.如实施例298或实施例311至312中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约120mg的剂量的化合物(1)的量每天使用两次。
实施例316.如实施例298或实施例311至312中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约150mg的剂量的化合物(1)的量每天使用两次。
实施例317.如实施例298或实施例311至312中任一项所述的化合物，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以足以提供约300mg的剂量的化合物(1)的量每天使用两次。
实施例318.如实施例298至317中任一项所述的化合物，其中PRC2介导的疾病或障碍是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤、胃癌、恶性横纹肌样瘤、肝细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、胆管癌、胆囊癌、膀胱癌、神经母细胞瘤、神经鞘瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、宫颈癌、结肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、直肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、子宫肿瘤或软组织肉瘤。
实施例319.如实施例298至318中任一项所述的方法，其中所述PRC2介导的疾病或障碍是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、胃癌、前列腺癌、鼻咽癌、卵巢癌或软组织肉瘤。
实例
实例1：患有晚期恶性肿瘤的成人受试者中MAK683的I/II期多中心开放标签研究
该研究是多中心开放标签研究，以建立最大耐受剂量(MTD)和/或推荐2期剂量(RP2D)，并在患有晚期恶性肿瘤的受试者中评估MAK683(MAK683的化合物(1)(化合物(1)的安全性、抗肿瘤活性和药代动力学(PK)曲线，所述晚期恶性肿瘤诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、鼻咽癌(NPC)或没有进一步有效标准治疗的其他晚期实体瘤。所述患者将口服施用MAK683单一药剂，直到他们经历不可接受的毒性、进行性疾病和/或因调查员或患者自行决定或撤销同意而治疗中止。I期部分计划招募患有复发/难治性DLBCL，存在p16/CDKN2A基因的晚期/转移性鼻咽癌，和其他实体瘤(包括去势抗性前列腺癌、胃癌、OCCC、肉瘤)的患者。除非观察到显著GI毒性，否则本研究的该部分中招募的所有患者都将在禁食条件下接受逐步上升的口服剂量的MAK683，在此情况下，可以评估在中等脂肪餐食下的给药。MAK683最初人体应用临床研究的起始剂量和方案为约10mg QD。上升将持续到约20mg、约40mg、约80mg、约120mg、约160mg、约160mg、约240mg、约300mg、约500mg或约800mg或直到达到MTD或基于新出现数据建立RP2D。
一旦宣布了MTD和/或RP2D，另外的患者将被招募到II期部分，以评估MAK683的初步抗肿瘤活性。大约100名患者将被招募到II期部分，由4组组成。第1组将招募大约20名复发/难治性DLBCL患者，其具有在指定的实验室中集中证实的EZH2突变。第2组将招募大约20名复发/难治性DLBCL患者，其不具有在指定的实验室中集中证实的EZH2突变。第3组将招募大约20名晚期/转移性鼻咽癌患者，其存在在指定的实验室中集中证实的p16/CDKN2A基因。第4组将招募患有晚期/转移性胃癌、去势抗性前列腺癌、OCCC和肉瘤(以SWI/SNF改变为特征)的患者，大约40名患者将被招募到该组中，目的是每种适应证有大约10名患者。如果在II期部分期间确定多于一种剂量用于进一步调查，则将这些剂量在一种或多种适应证中进行测试，以部分基于后勤可行性更好地评估MAK683的安全性、效益-风险和抗肿瘤活性。在该情况下，在该全球研究中，所述剂量水平将以交替的方式分配给所有地点的同一疾病组的患者。治疗循环定义为28天，目的是调度程序和评估。
依照霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的应答评估(Cheson等人(2014)J ClinOncol[临床肿瘤学杂志]；32(27):3059-68)、实体瘤的应答评估标准(RECIST)v1.1和PCWG2，基于局部评估，如果治疗导致总体应答率(ORR)改善，则符合阳性终点。研究结果显示，MAK683符合上述至少一个终点，并且任何不良事件均为轻微至中度，并且不会导致中止。
在28天治疗循环中，按连续时间表每天禁食一次(QD)或两次(BID)施用MAK683。在循环1-6的第1、8和/或15天，在顺序血液样品中评估MAK683的药代动力学(PK)曲线。通过流式细胞术在第1、8和15天在外周血单核细胞中并且通过H-评分在基线和第15天在肿瘤活检中评估通过H3K27me3的变化测量的循环1的MAK683药效活性。
截至2021年1月15日，125名患者以10-800mg QD或60-450mg BID的剂量接受MAK683。MAK683被迅速吸收，中位Tmax为约1小时。PK暴露(Cmax和AUC)在10-500mg QD和60-450mg BID下是可变的并且大致呈剂量比例，但在800mg QD下则成超比例。各群组的表观终末半衰期(几何平均值)为2.5-5.2小时，并在多个剂量后无变化。多个剂量后注意到MAK683累积(R累积0.8-2.3)。到稳态的时间是约3天。外周血单核细胞在各剂量的H3K27me3/H3比率下显示治疗中显著的自基线降低。最大百分比降低与累积MAK683 AUC成比例，在较高基线H3K27me3下有更大降低的趋势。在7/10患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(n＝4)或肉瘤(n＝6)的患者和配对的基线-第15天活检中，观察到H3K27me3 H评分自基线降低>40。这些结果显示，在患有晚期恶性肿瘤的患者中，MAK683具有支持QD或BID给药的PK曲线。此外，血单核细胞中H3K27me3的分析和肿瘤活检证实了MAK683的体内药效活性。
除非另有定义，否则本文使用的技术和科学术语具有与熟知本披露内容所属领域的专业人员通常理解的相同含义。
除非另外指明，否则没有详细地特别描述的所有方法、步骤、技术和操作可以并且已经按照本身已知的方式进行，这应是技术人员所清楚的。再次对例如本文提及的标准手册和普通背景技术和其中引用的另外的参考文献进行引用。除非另外指明，否则本文引用的每个参考文献都通过引用以其全文而并入。
本发明的权利要求是非限制性的并且提供于下文中。尽管本文已经详细披露了具体方面和权利要求，但是这仅是出于说明的目的以举例方式来进行的，并且这并不旨在对所附权利要求的范围或任何相应的未来申请的权利要求主题的范围加以限制。具体而言，本发明人考虑到，在不脱离如由权利要求定义的本披露内容的精神和范围的情况下，可以对本披露内容进行多种替代、改变和修饰。核酸起始材料、目的克隆或文库类型的选择被认为对于具有本文描述的方面的知识的本领域普通技术人员而言是常规的。其他方面、优点和修饰被认为落入下列权利要求的范围内。使用不超过常规的实验，本领域技术人员应认识到或能够确认本文描述的本发明的具体方面的很多等效物。此类等效物旨在为下列权利要求所涵盖。在今后提交的相应申请中重写权利要求的范围可能是由于不同国家专利法的限制，而不应当被理解为放弃权利要求的主题。

Claims (17)

1.一种在有需要的受试者中治疗PRC2介导的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺(化合物(1))或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003963807320000011
其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐每天施用。
2.如权利要求1所述的方法，其中化合物(1)作为盐酸盐施用。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐至少每天施用一次。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约10mg至约800mg的剂量至少每天施用一次。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约10mg、约20mg、约40mg、约80mg、约120mg、约160mg、约240mg、约300mg、约500mg或约800mg的剂量至少每天施用一次。
6.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐每天施用两次。
7.如权利要求1、2或6中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约60mg至约300mg的剂量每天施用两次。
8.如权利要求1、2、6或7中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐以约60mg、约80mg、约120mg、约150mg或约300mg的剂量每天施用两次。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐口服施用。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐按照包含一个或多个连续给药循环的连续给药方案施用。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述连续给药方案包含两个连续给药循环。
12.如权利要求10或权利要求11所述的方法，其中每个连续给药循环是高达二十八天的循环。
13.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中将化合物(1)或其药学上可接受的盐按照包含一个或多个连续给药循环和一个或多个剂量延迟的循环给药方案施用。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述循环给药方案包含两个连续给药循环和一个剂量延迟。
15.如权利要求13或权利要求14所述的方法，其中每个连续给药循环是高达八天的循环，并且所述剂量延迟是八天或更多天。
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述PRC2介导的疾病或障碍是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤、胃癌、恶性横纹肌样瘤、肝细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、胆管癌、胆囊癌、膀胱癌、神经母细胞瘤、神经鞘瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、宫颈癌、结肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、直肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、子宫肿瘤或软组织肉瘤。
17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述PRC2介导的疾病或障碍是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、胃癌、前列腺癌、鼻咽癌、卵巢癌或软组织肉瘤。
CN202180038298.3A 2020-05-28 2021-05-25 用于治疗PRC2介导的疾病或障碍的N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺或其药学上可接受的盐的给药方案 Pending CN115916209A (zh)

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