CN117982636A - 一种预防和/或治疗脑胶质瘤的联合用药组合产品以及联合制药用途 - Google Patents

一种预防和/或治疗脑胶质瘤的联合用药组合产品以及联合制药用途 Download PDF

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Abstract

本申请涉及一种预防和/或治疗脑胶质瘤的联合用药组合产品以及联合制药用途，涉及两种免疫治疗药物联合使用，即PD‑1抗体类抑制剂与免疫佐剂雷西莫特联合治疗脑胶质瘤。PD‑1抗体类抑制剂优选为纳武单抗，PD‑1抗体类抑制剂与免疫佐剂雷西莫特的重量比优选为10‑1:1。PD‑1抗体类抑制剂与免疫佐剂雷西莫特联用与单用PD‑1抗体类抑制剂或雷西莫特相比，小鼠肿瘤生长明显受到抑制，生存期显著延长，体重稳定上升，能够显著提高PD‑1抗体类抑制剂治疗的效果，具有良好的临床转化前景。

Description

一种预防和/或治疗脑胶质瘤的联合用药组合产品以及联合 制药用途
技术领域
本申请涉及医药技术领域，具体涉及一种预防和/或治疗脑胶质瘤的联合用药组合产品以及联合制药用途，涉及两种免疫治疗药物联合使用，即PD-1抗体类抑制剂与免疫佐剂雷西莫特联合治疗脑胶质瘤。
背景技术
替莫唑胺(TMZ)作为治疗胶质瘤效果最佳的药物，在临床上常作为抗胶质瘤的一线化疗药被推广应用。它可以在体内自发较快地降解产生活性代谢物MTIC，MTIC在生理环境中能分解产生重氮甲烷，并使得脑胶质瘤细胞DNA在鸟嘌呤的6位氧原子、7位氮原子位置发生甲基化损伤，从而起到抗胶质瘤的作用。但由于长期给患者使用单一的抗肿瘤药物，极易产生耐药性并最终导致疾病的进展和复发，这使得TMZ的总体治疗效果不理想，患者预后差。
针对程序死亡受体1(PD-1)的免疫检查点抑制剂在多种类型的癌症均显示出良好的临床疗效，被认为是当今最有前景的肿瘤免疫疗法。目前，该类药物的研究进展迅速，包括纳武单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)和替雷利珠单抗(Tislelizumab)在内的多个PD-1抗体类药物已相继上市并取得巨大成功。然而抗PD-1的免疫治疗虽然在多种恶性肿瘤中发挥较好的治疗作用，但从目前的临床试验结果来看，仅有一小部分患者能从PD-1抗体类抑制剂的治疗中获益，难以在临床实践中推广应用。
雷西莫特(Resiquimod，R848)是咪喹莫特的类似物，在体外和体内都具有免疫调节作用。
本申请通过联合使用PD-1抗体类抑制剂(特别是纳武单抗)及免疫佐剂雷西莫特，改善PD-1抗体类抑制剂的治疗效果，为替莫唑胺耐药的脑胶质瘤患者提供新的有效治疗方案。
发明内容
本申请提供了一种联合用药组合产品，其特征在于，其活性成分包括PD-1抗体类抑制剂和免疫佐剂雷西莫特。
本申请还提供了一种PD-1抗体类抑制剂联合免疫佐剂雷西莫特在制备预防和/或治疗脑胶质瘤的药物中的用途。
本申请还提供了一种预防和/或治疗脑胶质瘤的联合用药方法，包括联合给药PD-1抗体抑制剂和免疫佐剂雷西莫特。
在一组实施方式中，PD-1抗体类抑制剂优选为纳武单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、替雷利珠单抗(Tislelizumab)；更优选为纳武单抗。
在一组实施方式中，PD-1抗体类抑制剂和雷西莫特的重量比为10-1:1，优选为10:1、8:1、5:1、2:1、1:1。纳武单抗的单次用药剂量为3mg/kg。
在一组实施方式中，PD-1抗体类抑制剂和免疫佐剂雷西莫特分别制成独立的药物组合物，或PD-1抗体类抑制剂和免疫佐剂雷西莫特共同制成单一的药物组合物。
上述药物组合物优选包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
当PD-1抗体类抑制剂和免疫佐剂雷西莫特分别制成独立的药物组合物时，二者可成为独立的给药单元，或二者共同形成组合的给药单元；二者可同时、并行、依次、相继、交替给药。
本申请还提供了一种PD-1抗体类抑制剂在制备预防和/或治疗脑胶质瘤的药物中的用途，其中所述PD-1抗体类抑制剂待与免疫佐剂雷西莫特联合用药。
在一组实施方式中，所述药物为PD-1抗体类抑制剂制成的药物组合物。上述药物组合物优选包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本申请还提供了一种免疫佐剂雷西莫特在制备预防和/或治疗脑胶质瘤的药物中的用途，其中所述雷西莫特待与免疫佐剂雷西莫特联合用药。
在一组实施方式中，所述药物为免疫佐剂雷西莫特制成的药物组合物。上述药物组合物优选包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
在一组实施方式中，PD-1抗体类抑制剂优选为纳武单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、替雷利珠单抗(Tislelizumab)；更优选为纳武单抗。
在一组实施方式中，PD-1抗体类抑制剂和雷西莫特的重量比为10-1:1，优选为10:1、8:1、5:1、2:1、1:1。纳武单抗的单次用药剂量为3mg/kg。
PD-1抗体类抑制剂和免疫佐剂雷西莫特二者可成为独立的给药单元，或二者共同形成组合的给药单元；二者可同时、并行、依次、相继、交替给药。
本申请上述的联合用药组合产品，可进一步包含一种或多种其他治疗剂。本申请上述的制药用途、联合用药方法，可进一步与一种或多种其他治疗剂联合使用。
本申请上述的联合用药组合产品、制药用途、联合用药方法，优选用于经替莫唑胺治疗无效且免疫组化证实是三级淋巴结构阳性的脑胶质瘤。
本申请上述的联合用药组合产品、制药用途、联合用药方法，优选用于人脑胶质瘤。
本申请上述的联合用药组合产品、制药用途、联合用药方法，还可与放射疗法(例如放射治疗)、放射免疫疗法和/或手术相结合。
经过研究发现，本申请与现有技术相比，至少包括以下有益效果：
雷西莫特在体外和体内都具有免疫调节作用，作为Toll样受体7和Toll样受体8激动剂，能刺激免疫细胞产生大量的炎性细胞因子，在促进Th1反应的同时抑制Th2反应，发挥抗病毒、抗肿瘤及抗过敏性疾病等作用。此外，雷西莫特能显著提高树突状细胞及B淋巴细胞的抗肿瘤活性，并促进巨噬细胞的M1型极化，可以与PD-1抑制剂发挥较好的协同作用，在改善PD-1抑制剂对脑胶质瘤的治疗效果的同时降低副作用的发生率。同时又最大可能的避免了单一用药造成的肿瘤耐药及复发。
发明人已经通过体内实验验证了，PD-1抗体类抑制剂，尤其是纳武单抗与免疫佐剂雷西莫特联用，与单用PD-1抗体类抑制剂或雷西莫特相比，小鼠肿瘤生长明显受到抑制，生存期显著延长，体重稳定上升。以上实验结果说明PD-1抗体类抑制剂治疗与雷西莫特联合应用能够显著提高PD-1抗体类抑制剂治疗的效果，具有良好的临床转化前景。
附图说明
图1为构建小鼠颅内成瘤模型的方式及给药、活体成像的具体流程。
图2为对小鼠模型的活体成像结果的分析。
图3为对小鼠模型的总生存期的K-M生存曲线分析。
图4为对小鼠模型的体重测量结果的分析。
具体实施方式
下面进一步结合实施例来阐述本发明；但这些实施例并不限制本发明的范围。除非另有声明，各实施例中所用的所有反应物均从商业途径获得；制备实验和产物分析检测中所用仪器设备等均为通常使用的常规仪器和设备。
本发明的术语“包括”和“包含”以及它们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。在本发明中提及的“多种”是指两种或两种以上。
本发明的术语“PD-1抗体类抑制剂”，涵盖抗体、抗体片段、抗体样分子和与任何以上的偶联物。抗体包括但不限于多克隆或单克隆、嵌合、人源化、人、单、双或多特异性抗体。术语“抗体”应涵盖完整的免疫球蛋白(因为它们由淋巴细胞产生且例如存在于血清中)、由杂交瘤细胞系分泌的单克隆抗体、通过在宿主细胞中重组表达产生的多肽(其具有免疫球蛋白或单克隆抗体的结合特异性)，以及通过进一步加工从这些免疫球蛋白、单克隆抗体或多肽衍生的分子(同时保留它们的结合特异性)。特别地，术语“抗体”包括包含两条重链和两条轻链的完整免疫球蛋白。在另一个实施方案中，该术语涵盖免疫球蛋白的片段，如Fab片段。在另一个实施方案中，术语“抗体”涵盖具有一个或多个衍生自免疫球蛋白的可变结构域的多肽，如单链抗体(scFv)、单结构域抗体等。
本文所用的术语“雷西莫特”还包括其立体异构体、互变异构体、同位素衍生物、水合物、溶剂化物、前药、代谢物以及药学上可接受的盐形式。它还包括以所有固体形式(优选地为晶体)存在的雷西莫特。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括构型异构体和构象异构体，其中，构型异构体又包括几何异构体(或顺反异构体)和光学异构体(包含对映异构体和非对映异构体)。几何异构体可以存在于本化合物中。光学异构体指的是分子结构完全相同，物理化学性质相近，但旋光性不同的物质。本发明的化合物在R或S构型中可以含有不对称取代的碳原子，其中术语“R”和“S”如IUPAC1974Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,Pure Appl.Chem.(1976)45,13-10所定义。具有不对称取代的碳原子的化合物(具有相等数量的R和S构型)在那些碳原子处是外消旋的。具有过量的一种构型(相对于另一个)的原子使该构型存在更高数量，优选过量大约85％-90％，更优选过量大约95％-99％，更加优选过量大于大约99％。相应地，本发明包括外消旋混合物、相对和绝对光学异构体和相对与绝对光学异构体的混合物。
术语“互变异构体”是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。
术语“同位素衍生物”是指本发明的化合物可以以同位素示踪的或富集形式存在，含有一个或多个原子，这些原子的原子量或质量数不同于自然界中发现的最大量的原子的原子量或质量数。同位素可以是放射性或非放射性的同位素。原子例如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括但不局限于：2H,3H,13C,14C,15N,18O, 32P,35S,18F,36Cl和125I。含有这些和/或其它原子的其它同位素的化合物在本发明范围之内。本发明的同位素衍生物可以利用本领域普通技术人员熟知的一般方法来制备。
术语“水合物”是指一个或多个水分子与本发明的化合物所形成的缔合物。
术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。
术语“前药”是设计的活性药物的衍生物，其可以改善一些确定的、不合需要的物理或生物学性质。物理性能通常是相关的溶解度(过高或不足的脂质或水溶性)或稳定性，而有问题的生物学特性包括代谢太快或生物利用率差，这本身可能与物理化学性质相关。
术语“代谢物”是指在细胞或有机体优选人中源自本发明任意化合物的所有分子。
术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适用于与哺乳动物特别是人的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的效益/风险比相称的盐。如果所述化合物为碱性，则药学上可接受的盐包含选自无机酸制备的盐，也包括选自有机酸制备的盐。如果所述化合物为酸性的，则药学上可接受的盐包括无机碱和/或有机碱制备的盐。
术语“药物组合物”、“药物”优选包含“药学上可接受的辅料”，更优选包含“药学上可接受的载体、赋形剂”。上述辅料、载体、赋形剂包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、乳化剂、崩解剂。
本申请的组合产品、药物组合物、药物可制备成片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、乳剂、悬浮剂、溶液、注射剂、吸入剂、凝胶剂等。
本申请中，组合产品、药物组合物、药物可以通过口服、透皮、肌肉、皮下和静脉注射、或局部给药等途径给药。
本申请中，PD-1抗体类抑制剂和免疫佐剂雷西莫特可共同制成单一的药物组合物。
本申请中，PD-1抗体类抑制剂和免疫佐剂雷西莫特可分别制成独立的药物组合物，二者可共同形成组合的给药单元，二者也可成为独立的给药单元。
本申请中，PD-1抗体类抑制剂和免疫佐剂雷西莫特可同时、并行、依次、相继、交替给药。
同时给药包括在基本上相同的时间给药。这种给药形式也可称为“伴随”给药。并行给药包括在相同的一段时间段内给药活性药剂，例如在同一天，但不一定在同一时间。交替给药包括在一段时间内给药一种药剂，例如在几天或一周的过程中，然后在随后的一段时间内给药其它药剂，例如在几天或者一周的过程中，然后将该模式重复一个或多个周期。依次或相继给药包括在第一时间段(例如在几天或一周的过程中)使用一种或多种剂量给药一种药剂，然后在第二和第三时间段内使用一个或多个剂量给药其它药剂(例如，在几天或一周的过程中)。还可采用重叠的安排，其包括在治疗期间的不同日期给药所述活性药剂，不一定按照规律顺序。也可以采用这些一般性准则的变化形式，例如，根据所使用的药剂和受试者的状况。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
实施例：PD-1抗体类抑制剂及雷西莫特联合用药治疗小鼠脑胶质瘤的体内实验
小鼠模型的构建
首先，通过小鼠脑胶质瘤细胞系GL261在C57小鼠中构建了颅内成瘤模型，具体方法如下：使用2.5％三溴乙醇将6周龄雌性C57BL/6小鼠(18-22克)麻醉，随后使用立体定向仪将转染有荧光素酶慢病毒的GL261细胞(3×105个/只)注入小鼠的颅内。10天后，应用活体成像验证颅内成瘤模型成功。
体内实验
将携带肿瘤的裸鼠随机分成4组：分别为阴性对照组(NC)、单用PD-1抗体类抑制剂治疗组(PD1)、单用雷西莫特组(Resi)及PD-1抗体类抑制剂与雷西莫特联用组(PD1+Resi)。
按实验方案给裸鼠行腹腔注射，每周注射3次，连用两周，分别在转染肿瘤细胞后的第10、13、16、17、20、23天注射。
阴性对照组(NC)：IgG2a 200μg/天/只。
单用PD-1抗体类抑制剂治疗组(PD1)：PD-1抗体类抑制剂200μg/天/只。
单用雷西莫特组(Resi)：雷西莫特20μg/天/只。
PD-1抗体类抑制剂与雷西莫特联用组(PD1+Resi)：PD-1抗体类抑制剂200μg+雷西莫特20μg/天/只。
结果分析
图2为对小鼠模型的活体成像结果的分析。分析结果显示与空白对照组(NC)相比，在单独使用PD-1抗体类抑制剂(PD1)或雷西莫特(Resi)的情况下肿瘤组织的生长没有受到显著的抑制。而与空白对照组或单一用药组对比，PD-1抗体类抑制剂与雷西莫特联合应用(PD1+Resi)的情况下，肿瘤组织的生长受到了显著的抑制。n.s.差异无统计学意义，*P＜0.05，**P＜0.01。
图3为对小鼠模型的总生存期的K-M生存曲线分析，分析结果显示与空白对照组(NC)相比，在单独使用PD-1抗体类抑制剂(PD1)或雷西莫特(Resi)的情况下小鼠的总生存期并未得到显著的延长。而与空白对照组或单一用药组对比，PD-1抗体类抑制剂与雷西莫特联合应用(PD1+Resi)的情况下，小鼠的总生存期显著延长。n.s.差异无统计学意义，*P＜0.05。
图4为对小鼠模型的体重测量结果的分析，分析结果显示PD-1抗体类抑制剂与雷西莫特联合应用(PD1+Resi)的情况下，小鼠的体重增长状况良好。
可见，实验结果显示，与其他三组相比，PD-1抗体类抑制剂与雷西莫特联用组小鼠肿瘤生长明显受到抑制，生存期显著延长，体重稳定上升。以上实验结果说明PD-1类抗体抑制剂与雷西莫特联合治疗能够显著提高PD-1类抗体抑制剂治疗的效果，具有良好的临床转化前景。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。

Claims (18)

1.一种联合用药组合产品，其特征在于，其活性成分包括PD-1抗体类抑制剂和免疫佐剂雷西莫特。
2.根据权利要求1所述的联合用药组合产品，其特征在于，所述PD-1抗体类抑制剂优选为纳武单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、替雷利珠单抗(Tislelizumab)；更优选为纳武单抗。
3.根据权利要求1或2所述的联合用药组合产品，其特征在于，所述PD-1抗体类抑制剂和雷西莫特的重量比为10-1:1，优选为10:1、8:1、5:1、2:1、1:1。
4.根据权利要求1-3任一所述的联合用药组合产品，其特征在于，所述PD-1抗体类抑制剂和雷西莫特分别制成独立的药物组合物，或所述PD-1抗体类抑制剂和免疫佐剂雷西莫特共同制成单一的药物组合物。
5.根据权利要求4所述的联合用药组合产品，其特征在于，所述PD-1抗体类抑制剂和雷西莫特分别制成独立的药物组合物时，二者可成为独立的给药单元，或二者共同形成组合的给药单元。
6.根据权利要求5所述的联合用药组合产品，其特征在于，所述PD-1抗体类抑制剂和雷西莫特分别制成独立的药物组合物时，二者可同时、并行、依次、相继、交替给药。
7.一种PD-1抗体类抑制剂联合免疫佐剂雷西莫特在制备预防和/或治疗脑胶质瘤的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述PD-1抗体类抑制剂优选为纳武单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、替雷利珠单抗(Tislelizumab)；更优选为纳武单抗。
9.根据权利要求7或8所述的用途，其特征在于，所述PD-1抗体类抑制剂和雷西莫特的重量比为10-1:1，优选为10:1、8:1、5:1、2:1、1:1。
10.根据权利要求7-9任一所述的用途，其特征在于，所述PD-1抗体类抑制剂和雷西莫特分别制成独立的药物组合物，或所述PD-1抗体类抑制剂和免疫佐剂雷西莫特共同制成单一的药物组合物。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述PD-1抗体类抑制剂和雷西莫特分别制成独立的药物组合物时，二者可成为独立的给药单元，或二者共同形成组合的给药单元。
12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于，所述PD-1抗体类抑制剂和雷西莫特分别制成独立的药物组合物时，二者可同时、并行、依次、相继、交替给药。
13.一种PD-1抗体类抑制剂在制备预防和/或治疗脑胶质瘤的药物中的用途，其中所述PD-1抗体类抑制剂待与免疫佐剂雷西莫特联合用药。
14.一种免疫佐剂雷西莫特在制备预防和/或治疗脑胶质瘤的药物中的用途，其中所述雷西莫特待与PD-1抗体类抑制剂联合用药。
15.根据权利要求13或14所述的用途，其特征在于，所述PD-1抗体类抑制剂优选为纳武单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、替雷利珠单抗(Tislelizumab)；更优选为纳武单抗。
16.根据权利要求13-15任一所述的用途，其特征在于，所述PD-1抗体类抑制剂和雷西莫特的重量比为10-1:1，优选为10:1、8:1、5:1、2:1、1:1。
17.根据权利要求13-16任一所述的用途，所述PD-1抗体类抑制剂和免疫佐剂雷西莫特二者可成为独立的给药单元，或二者共同形成组合的给药单元。
18.根据权利要求17所述的用途，其特征在于，所述PD-1抗体类抑制剂和雷西莫特二者可同时、并行、依次、相继、交替给药。
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