JP2022550353A - アザキノリン化合物およびその使用 - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）のアザキノリン化合物、そのような化合物を含む医薬組成物；ならびに、Ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）、ポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）、またはそれらの組合せによって媒介される疾患または状態を処置するための、そのような化合物の使用が提供される。【化１】JPEG2022550353000174.jpg3165

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年９月２６日に出願された国際公開第２０１９／１０８２９６号の利益を主張するものであり、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、Ｚｅｓｔｅホモログのエンハンサー（ＥＺＨ２）、ポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）、またはそれらの組合せを阻害するための、化合物、組成物および方法に関する。
ヒストンにおける部位特異的リジンメチル化は、多くの基本的な生物学的プロセスを制御および媒介する際の重要な後成的機構の１つである。ポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）は、標的遺伝子のゲノム領域においてヒストンＨ３リジン２７（Ｈ３Ｋ２７）をメチル化し、それにより、遺伝子転写を抑制する。ＰＲＣ２は、ＳＵＺ１２（ｚｅｓｔｅ１２のサプレッサー）、ＥＥＤ（胚性外胚葉の発達）および触媒サブユニットＥＺＨ１またはＥＺＨ２（ｚｅｓｔｅホモログ１／２のエンハンサー）を含む最低限３つのコアサブユニットを必要とする。ＥＺＨ１およびＥＺＨ２は、ホモログタンパク質であり、いずれもＰＲＣ２にそれぞれ統合され得るが、異なる組織および時間的分布を持つ。ＰＲＣ２において、ＥＺＨ２は、補因子Ｓ－アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）と直接結合し、メチル基をヒストンＨ３Ｋ２７部位に移動させて、モノ、ジおよびトリメチル化リジン（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ１、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ２およびＨ３Ｋ２７ｍｅ３）を形成することができ、これにより、遺伝子転写を抑制する。ＰＲＣ２－ＥＺＨ２は、ＰＲＣ２－ＥＺＨ１よりも高い活性を有し、これは、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ１および一部のＨ３Ｋ２７ｍｅ２の形成を主に触媒する。ＥＥＤは、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ２／３と結合し、ＰＲＣ２の酵素活性をアロステリックに活性化して、抑制マークの広がりを促進し得る。
ＥＺＨ２は、発達および成体組織の恒常性において重大な機能を果たし、多くの疾患と密接に関連している。ＥＺＨ２、ＳＵＺ１２およびＥＥＤは、乳がん、前立腺がんおよび肝細胞癌を含むがこれらに限定されない多くのがんにおいて過剰発現される。Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３の増大につながるＥＺＨ２活性化突然変異は、ＤＬＢＣＬ（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、ＦＬ（濾胞性リンパ腫）、黒色腫および副甲状腺腺癌患者において同定されてきた。補因子ＳＡＭと競合するまたはＤＬＢＣＬにおいてＥＥＤと直接結合する化合物によるＰＲＣ２メチルトランスフェラーゼ活性の阻害は、高いＨ３Ｋ２７ｍｅ３状態を逆転させ、標的遺伝子の発現を再活性化し、腫瘍成長／増殖を阻害する。さらに、ＥＺＨ２阻害剤は、腫瘍細胞におけるＴｈ１ケモカインの抑制を解放し、卵巣および結腸直腸がんにおけるＴ細胞浸潤を強化することができる。
したがって、ＥＺＨ２は、ＤＬＢＣＬおよび他のがんのための薬理学的標的を提供する。加えて、ＥＺＨ２は、自己免疫疾患および他の障害においても重要な役割を果たす。まとめると、ＥＺＨ２の活性を阻害する小分子の必要性が高い。
本発明は、ＥＺＨ２を阻害する化合物；ならびに、ＥＺＨ２、ＰＲＣ２またはそれらの組合せによって媒介される疾患または状態を処置するまたは予防するための組成物および方法を提供する。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩：
Figure 2022550353000002
 ［式中、
Ｙは、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲンまたは－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキレン、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２で置換された－Ｃ１～Ｃ６アルキル；－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、１～２個のヒドロキシルもしくはシアノで置換された－Ｃ２～Ｃ４アルコキシ；－ＮＨ２、－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＲ１５、－Ｒ１５、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１５、－（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１５、－ＣＲ１３Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１５、－ＯＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３、－（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－ＣＲ１３Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－（ＣＨ２）ｎＯＲ１５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｒ１５、－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｒ１５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＲ１５、
Figure 2022550353000003
 、またはＯ、Ｓ、Ｎおよび－ＮＲｃから独立して選択される１から４個の環員を有する５から６員のヘテロアリールであり；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄおよびＲｃは、独立して、Ｈまたは－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲンまたは－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシまたは－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）であり；
Ｒ１１は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、－ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキレン、－シアノＣ１～Ｃ４アルキレン、または
－Ｃ１～Ｃ４アルコキシで置換された－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈまたは－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルまたは－ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ１４は、Ｈ、ハロゲンまたは－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１５は、
Figure 2022550353000004
 、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｎおよび－ＮＲ１１から独立して選択される１～２個の環員を有する４から６員のヘテロシクロアルキル（heterocycoalkyl）であり；前記－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルおよび４から６員のヘテロシクロアルキルは、独立して、非置換であるか、または－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキレン、－Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよび－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２から選択される１～２個の置換基で置換されており；
Ｒ１６は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルまたは－ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキレンであり、
ｍは、０、１または２であり；
各ｎは、１および２から独立して選択される］
であって、ただし、式（Ｉ）の化合物は、（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノンではない、化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）もしくはその下位式の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。
また別の態様において、本発明は、式（Ｉ）もしくはその下位式の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩と、１つ以上の治療活性剤とを含む、組合せ物、特に医薬組合せ物を提供する。
本発明の化合物は、単独でまたは１つ以上の治療活性剤と組み合わせて、ＥＺＨ２、ＰＲＣ２またはそれらの組合せによって媒介される疾患または状態を処置するまたは予防するために使用され得る。
本発明は、ＥＺＨ２、ＰＲＣ２またはそれらの組合せによって媒介される疾患または状態を処置するまたは予防するための、組成物および方法を提供する。
定義
本明細書を解釈する目的のために、下記の定義が当てはまるものとし、適切な場合にはいつでも、単数形で使用されている用語は複数形も含むこととし、逆も然りである。
本明細書において使用される場合、用語「－Ｃ１～Ｃ６アルキル」または「－Ｃ１～６アルキル」は、炭素および水素原子だけからなり、不飽和を含有せず、１から６個までの炭素原子を有し、単結合によって分子の残りと結合している、直鎖状または分枝状炭化水素鎖ラジカルを指す。用語「－Ｃ１～Ｃ４アルキル」または「－Ｃ１～４アルキル」は、それに応じて解釈されることになる。－Ｃ１～Ｃ６アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（イソ－プロピル）、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチルおよび１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）を含むがこれらに限定されない。
本明細書において使用される場合、用語「－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ」は、式－ＯＲａ［式中、Ｒａは、概して上記で定義した通りのＣ１～４アルキルラジカルである］のラジカルを指す。Ｃ１～６アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシおよびヘキソキシを含むがこれらに限定されない。
用語「シクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、飽和、単環式、縮合二環式、縮合三環式または架橋多環式環系を指す。縮合二環式または架橋多環式環系の非限定的な例は、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびアダマンタニルを含む。本明細書において使用される場合、用語「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」は、少なくとも３個かつ最大でも６個の炭素原子を有する飽和単環式基を指す。そのような「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」基の非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を含む。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。
本明細書において使用される場合、用語「－ヒドロキシＣ１～４アルキレン」は、上記で定義した通りの－Ｃ１～４アルキルラジカルを指し、Ｃ１～４アルキルラジカルの１個以上の水素原子は、ＯＨによって置きかえられている。ヒドロキシＣ１～４アルキルの例は、エタン－１－オルイル（olyl）、２－メチルプロパン－１－オルイル、ヒドロキシ－メチル、２－ヒドロキシ－エチル、２－ヒドロキシ－プロピルおよび３－ヒドロキシ－プロピルを含むがこれらに限定されない。
本明細書において使用される場合、用語「－シアノＣ１～４アルキレン」は、上記で定義した通りの－Ｃ１～４アルキルラジカルであって、－Ｃ１～４アルキルラジカルの水素原子の１個は、ＣＮによって置きかえられているものを指す。
用語「ハロアルコキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素と連結しているハロアルキルを指し、これは、－Ｏ－Ｒ’としても表され得、Ｒ’は、ハロアルキル基を表す。用語「－Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４ハロアルコキシ基を含むことが意図されている。ハロアルコキシ基の例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ペンタクロロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、ヘプタクロロプロポキシ、ジフルオロクロロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、ジフルオロプロポキシ、ジクロロエトキシおよびジクロロプロポキシを含むがこれらに限定されない。
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は、窒素、酸素および硫黄から個々に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む、安定な４～７員の非芳香族単環式環ラジカルを指す。ヘテロシクリルラジカルは、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合され得る。用語「５～６員のヘテロシクリル」は、それに応じて解釈されることになる。ヘテロシクリルの例は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリニル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルまたはモルホリニルまたはペルヒドロアゼピニルを含むがこれらに限定されない。
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から個々に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む、５～９員の芳香族単環式または縮合環ラジカルを指す。ヘテロアリールラジカルは、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合され得る。用語「５～６員のヘテロアリール」は、それに応じて解釈されることになる。５～６員の単環式ヘテロアリールの例は、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピリジルを含むがこれらに限定されない。縮合ヘテロアリールの例は、ベンゾフラニル等の９員のヘテロアリール；２，３－ジヒドロベンゾフラニル、１，３－ジヒドロイソベンゾフラニル；ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル；イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル；ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジネイル（pyridineyl）；１Ｈ－インダゾリルおよび１Ｈ－ベンゾ［ｄ］－イミダゾリルを含むがこれらに限定されない。
「ＥＺＨ２」は、Ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサーを指す。
「ＰＲＣ２」は、ポリコーム抑制複合体２を指す。
用語「ＰＲＣ２媒介性疾患または状態」は、ＰＲＣ２によって直接的にまたは間接的に調節される疾患または状態を指す。これは、ＥＺＨ２によって直接的にまたは間接的に調節されるあらゆる疾患または状態を含むがこれらに限定されない。
用語「Ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）、ポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）、またはＺｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）およびポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）の組合せによって媒介される疾患または状態」または用語「ＥＺＨ２、ＰＲＣ２またはＥＺＨ２／ＰＲＣ２によって媒介される疾患または状態」は、ＥＺＨ２、ＰＲＣ２、またはＥＺＨ２およびＰＲＣ２によって直接的にまたは間接的に調節される疾患または状態を指す。
本明細書において使用される場合、用語「対象」は、哺乳動物、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、イヌ、ウサギ、モルモット、ブタ、ラットおよびマウスを指す。ある特定の実施形態において、対象は、霊長類である。さらに他の実施形態において、対象は、ヒトである。
本明細書において使用される場合、用語「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」は、所与の状態、症状または障害または疾患の低減または抑止、あるいは生物学的活性またはプロセスのベースライン活性における有意な減少を指す。
本明細書において使用される場合、任意の疾患もしくは障害を「処置する」、「処置すること」またはその「処置」という用語は、疾患または障害を緩和するまたは寛解させること（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発生を減速させるまたは停止させること）、あるいは、患者に識別できない場合があるものを含む、該疾患または障害に関連する少なくとも１つの物理的パラメーターまたはバイオマーカーを緩和するまたは寛解させることを指す。
本明細書において使用される場合、任意の疾患もしくは障害を「予防する」、「予防すること」またはその「予防」という用語は、疾患または障害の防護的処置、あるいは疾患または障害の発症または進行を遅延させることを指す。
本明細書において使用される場合、対象は、そのような対象が、そのような処置から、生物学的に、医学的にまたはクオリティオブライフにおいて利益を得るであろう場合、処置「を必要とする」。
本明細書において使用される場合、本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素もしくはタンパク質活性の低減もしくは阻害を引き出す、または症状を寛解させる、状態を緩和する、疾患進行を減速させるもしくは遅延させる、または疾患を予防する等であろう、本発明の化合物の量を指す。
本明細書において使用される場合、用語「医薬組成物」は、経口または非経口投与に好適な形態で、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と一緒にした、本発明の化合物または薬学的に許容される塩その塩を指す。
本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容される担体」は、医薬組成物の調製または使用において有用な物質を指し、例えば、当業者には公知であろう通り、好適な希釈剤、溶媒、分散媒、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤、等張剤、緩衝剤、乳化剤、吸収遅延剤、塩、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、染料、およびそれらの組合せを含む（例えば、Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed. Pharmaceutical Press, 2013, pp. 1049-1070を参照）。
本明細書において使用される場合、用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および本発明の文脈において（とりわけ請求項の文脈において）使用される同様の用語は、本明細書において別段の指示がない限りまたは文脈上明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を包括すると解釈されるべきである。
別段の定めがない限り、用語「本発明の化合物（単数または複数）」は、式（ＩＩ）およびその下位式、ならびに例示される化合物およびその塩を含む、式（Ｉ）およびその下位式の化合物；ならびに、立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む）、回転異性体、互変異性体、同位体標識化合物（重水素置換を含む）および本質的に形成された部分を指す。「本発明の化合物」は、そのような化合物のＮ－オキシド誘導体をさらに含む。
好ましい実施形態の記載
本発明は、ＥＺＨ２を阻害する化合物；ならびに、ＥＺＨ２、ＰＲＣ２またはそれらの組合せによって媒介される状態を処置するまたは予防するための組成物および方法を提供する。
本発明の種々の列挙される実施形態を、本明細書に記載する。各実施形態において指定される特色は、本発明のさらなる実施形態を提供するために、他の指定される特色と組み合わせてよい。
実施形態１． 上述した通りの、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態２． Ｒ２が、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＲ１５、－Ｒ１５、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１５、－（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１５、－ＣＲ１３Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１５、－ＯＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３、－（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－ＣＲ１３Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－（ＣＨ２）ｎＯＲ１５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｒ１５、－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｒ１５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＲ１５、
Figure 2022550353000005
 、１個のＲａで置換された－Ｃ１～Ｃ６アルキル、１個のＲｂで置換された－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＮＲｃから独立して選択される１から４個の環員を有する５から６員のヘテロアリールであり、Ｒｃが、Ｈまたは－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１１が、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、または１個のＲｂで置換された－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ１３が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、および０～１個の－ＯＨ基で置換された－Ｃ１～Ｃ４アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５が、
Figure 2022550353000006
 、０～１個のＲａ基で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮおよびＮＲ１１から独立して選択される１～２個の環員を有する４から６員のヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１５のヘテロシクロアルキルが、０～１個のＲａ基で置換されており；
Ｒａが、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシまたは－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２であり；
Ｒｂが、－ＣＮ、－ＯＨおよびＣ１～Ｃ４アルコキシから独立して選択され；
ｍが、０、１または２であり；
各ｎが、１および２から独立して選択される、
式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態３． 式（Ｉ－２）を有する、実施形態１もしくは実施形態２に従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
Figure 2022550353000007
実施形態４． 式（Ｉ－３）を有する、実施形態１もしくは実施形態２に従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
Figure 2022550353000008
実施形態５． 式（Ｉ－４）を有する、実施形態１もしくは実施形態２に従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
Figure 2022550353000009
実施形態６． 式（Ｉ－５）を有する、実施形態１もしくは実施形態２に従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
Figure 2022550353000010
実施形態７． 式（Ｉ－６）を有する、実施形態１もしくは実施形態２に従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
Figure 2022550353000011
実施形態８． 式（Ｉ－７）を有する、実施形態１もしくは実施形態２に従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
Figure 2022550353000012
実施形態９． Ｒ２が、
－ＣＮ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１５、－（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１５、－ＣＲ１３Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１５、－ＯＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３、－（ＣＨ２）ｎＲ１５、－ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｒ１５、－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｒ１５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＲ１５、－（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－ＣＲ１３Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－（ＣＨ２）ｎＯＲ１５、
Figure 2022550353000013
 、１個のＲａで置換された－Ｃ１～Ｃ６アルキル、１個のＲｂで置換された－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、またはＮおよび－ＮＲｃから独立して選択される１から４個の環員を有する５から６員のヘテロアリールであり、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、実施形態２で定義されている通りである、
実施形態１～８のいずれか１つに従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態１０． Ｒ２が、
－ＣＮ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１５、－（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１５、－ＣＲ１３Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１５、－ＯＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３、－（ＣＨ２）ｎＲ１５、－ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｒ１５、－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｒ１５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＲ１５、－（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、－ＣＲ１３Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－（ＣＨ２）ｎＯＲ１５、
Figure 2022550353000014
 、１個のＲａで置換された－Ｃ１～Ｃ６アルキル、１個のＲｂで置換された－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、またはＮおよび－ＮＲｃから独立して選択される１から４個のヘテロ原子を有する５から６員のヘテロアリールであり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、実施形態２で定義されている通りである、
実施形態１～８のいずれか１つに従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態１１． Ｒ２が、
－ＣＮ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、トリアゾリル、
Figure 2022550353000015
 、１個のＲａ基で置換された－Ｃ１～Ｃ６アルキル、または１個のＲｂ基で置換された－Ｃ１～Ｃ４アルコキシであり；
ＲａおよびＲｂが、実施形態２で定義されている通りである、
実施形態１～８のいずれか１つに従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態１２． Ｒ２が、
－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
Figure 2022550353000016
 または１個のＲａで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒａが、実施形態２で定義されている通りである、
実施形態１～８のいずれか１つに従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態１３． Ｒ１２が、Ｈまたは－ＣＨ３である、実施形態１～２および９～１２のいずれか１つに従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態１４． Ｒ２が、
Figure 2022550353000017
 であり；
Ｒａが、実施形態２で定義されている通りである、
実施形態１～１３のいずれか１つに従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態１５． Ｒａが、－ＯＨまたは－ＯＣＨ３である、実施形態２～１４のいずれか１つに従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態１６． Ｒ２が、－（ＣＨ２）１～２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１５または－（ＣＲ１３Ｒ１４）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１５である、実施形態１～８のいずれか１つに従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態１７． Ｒ１５が、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４から６員のヘテロシクロアルキルであり；前記４から６員のヘテロシクロアルキルが、非置換であるか、または－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよび－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２から選択される１個の置換基で置換されている、実施形態１６に従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態１８． Ｒ１５が、
Figure 2022550353000018
 であり；
Ｒ１６が、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルまたは－ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキレンであり；
ｍが、０、１または２である、
実施形態１６に従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態１９． Ｒ１５が、
Figure 2022550353000019
 である、実施形態１６に従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態２０． Ｒ２が、－ＣＮ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、トリアゾリル、
Figure 2022550353000020
 である、実施形態１～１９のいずれか１つに従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態２１． Ｒ２が、
Figure 2022550353000021
 である、実施形態１～１９のいずれか１つに従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態２２． 式（ＩＩ）を有する、実施形態１に従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩
Figure 2022550353000022
 ［式中、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、独立して、Ｈまたは－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲンまたは－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０は、ハロゲンまたは－Ｃ１～Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキレンまたは－シアノＣ１～Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルまたは－ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ１４は、Ｈ、ハロゲンまたは－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１５は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４から６員のヘテロシクロアルキルであり；前記４から６員のヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキレン、－Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよび－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２から選択される１～２個の置換基で置換されている］。
実施形態２３． 式（ＩＩ－１）を有する、実施形態２２に従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
Figure 2022550353000023
実施形態２４． 式（ＩＩ－２）を有する、実施形態２２に従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
Figure 2022550353000024
実施形態２５． 式（ＩＩ－３）を有する、実施形態２２に従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
Figure 2022550353000025
実施形態２６． Ｒ１１が、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、または１個のＲｂで置換された－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；Ｒｂが、－ＣＮ、－ＯＨまたは－ＯＣＨ３である、実施形態１～２、９～１９および２２～２５のいずれか１つに従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態２７． Ｒ１３が、Ｈ、Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ３または－ＣＨ２ＯＨである、実施形態１～２、９～１９および２２～２６のいずれか１つに従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態２８． Ｒ１４が、Ｈ、Ｆまたは－ＣＨ３である、実施形態１～２、９～１９および２２～２７のいずれか１つに従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態２９． Ｒ１５が、アゼチジニルまたはオキセタニルであり、そのそれぞれが、非置換であるか、または－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルもしくは－ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキレンで置換されている、実施形態１～２、９～１９および２２～２８のいずれか１つに従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態３０． Ｒ１５が、
Figure 2022550353000026
 であり；
Ｒ１６が、存在する場合、－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；ｍが、０～１である、実施形態２９に従う化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。特定の実施形態において、Ｒ１５は、
Figure 2022550353000027
 である。
実施形態３１． 実施例Ｃ１からＣ２２および実施例Ｃ２４からＣ７７から選択される、実施形態１に従う化合物；または薬学的に許容されるその塩。
実施形態３２．
Ｎ２－（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）ピリミジン－２，５－ジアミン；
Ｎ－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド；
２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル；
２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド；
Ｎ－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）アセトアミド；
２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）アセトアミド；
（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン；
Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド；
（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；
（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン；
Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－アミン；
２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
Ｎ２－（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）ピリミジン－２，５－ジアミン；
メチル（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）カルバメート；
２－メトキシエチル（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）カルバメート；
２－ヒドロキシエチル（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）カルバメート；
オキセタン－３－イルメチル（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）カルバメート；
Ｎ－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－４－モルホリノ－４－オキソブタンアミド；
２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル；
（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；
（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン；
２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
８－クロロ－Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－（（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１，７－ナフチリジン－２－アミン；
８－クロロ－Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－（（オキセタン－３－イルアミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１，７－ナフチリジン－２－アミン；
８－クロロ－Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－（（（３－メチルオキセタン－３－イル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１，７－ナフチリジン－２－アミン；
１－（（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メチル）アゼチジン－３－オール；
４－（（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メチル）チオモルホリン１，１－ジオキシド；
８－クロロ－Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－（（（オキセタン－３－イルメチル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１，７－ナフチリジン－２－アミン；
８－クロロ－Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－（（（３－メトキシシクロブチル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１，７－ナフチリジン－２－アミン；
３－（（（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メチル）アミノ）シクロブタン－１－オール；
（２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３－ジオキサン－５－イル）メタノール；
８－クロロ－Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－（（オキセタン－３－イルオキシ）メチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１，７－ナフチリジン－２－アミン；
２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（６－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－シクロブチルアセトアミド；
２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）エタン－１－オール；
８－クロロ－Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－（２－（（３－メチルオキセタン－３－イル）アミノ）エチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１，７－ナフチリジン－２－アミン；
８－クロロ－Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－（２－（オキセタン－３－イルアミノ）エチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１，７－ナフチリジン－２－アミン；
２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（２－シアノエチル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（２－シアノエチル）－Ｎ－エチルアセトアミド；
２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
（Ｓ）－２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
（Ｒ）－２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
（Ｓ）－２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
（Ｒ）－２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
Ｎ－（（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メチル）アゼチジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メチル）オキセタン－３－カルボキサミド；
２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－（メチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル；
２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－（メチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド；
Ｎ２－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－アミノピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－Ｎ８－メチル－１，７－ナフチリジン－２，８－ジアミン；
Ｎ－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－（メチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）アセトアミド；
３－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）オキサゾリジン－２－オン；
メチル（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（メチル）カルバメート；
Ｎ２－（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－（ジフルオロメトキシ）－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）ピリミジン－２，５－ジアミン；
Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－アミン；
２－（（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）オキシ）プロパン－１－オール；
２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）プロパン－１－オン；
（Ｓ）－２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）プロパン－１－オン；
（Ｒ）－２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）プロパン－１－オン；
２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
（Ｒ）－２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
（Ｓ）－２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
（Ｓ）－２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
（Ｒ）－２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド、および
２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
から選択される、実施形態１に従う化合物、または薬学的に許容されるその塩。
実施形態３３． 実施例Ｃ１～Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１２～Ｃ２１および実施例Ｃ２５～Ｃ７７から選択される、実施形態１に従う化合物；または薬学的に許容されるその塩。
実施形態３４． 実施例Ｃ１３、Ｃ３６～Ｃ３７、Ｃ４２、Ｃ４９、Ｃ５１～５７およびＣ７２～Ｃ７７から選択される、実施形態１もしくは実施形態２２に従う化合物；または薬学的に許容されるその塩。
実施形態３５． ２－（２－（（（４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミドである、実施形態１もしくは実施形態２２に従う化合物；またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態３６． ２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミドである、実施形態１もしくは実施形態２２に従う化合物；または薬学的に許容されるその塩。該化合物は、２－（２－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド（実施例Ｃ３６）としても公知である。
実施形態３７． ２－（２－（（（４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミドである、実施形態１もしくは実施形態２２に従う化合物；またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
実施形態３８． ２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミドである、実施形態１もしくは実施形態２２に従う化合物；またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。該化合物は、２－（２－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド（実施例Ｃ５２）としても公知である。
実施形態３９． （Ｓ）－２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミドである、実施形態１もしくは実施形態２２に従う化合物；または薬学的に許容されるその塩。該化合物は、（Ｓ）－２－（２－（（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド（実施例Ｃ５３）としても公知である。
実施形態４０． （Ｒ）－２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミドである、実施形態１もしくは実施形態２２に従う化合物；または薬学的に許容されるその塩。該化合物は、（Ｒ）－２－（２－（（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド（実施例Ｃ５４）としても公知である。
実施形態４１． 実施形態１～４０のいずれか１つに従う化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
実施形態４２． 実施形態１～４０のいずれか１つに従う化合物と、１つ以上の追加の治療活性剤とを含む、組合せ。
実施形態４３． 前記１つ以上の追加の治療活性剤が、抗がん剤、鎮痛薬、抗炎症剤、免疫調節剤、またはそれらの組合せである、実施形態４２に従う組合せ。
実施形態４４． ＥＺＨ２、ＰＲＣ２またはＥＺＨ２／ＰＲＣ２によって媒介される疾患または状態を処置する際に使用するための、任意に第２の治療剤と組み合わせた、実施形態１～４０のいずれか１つに従う化合物。
実施形態４５． 前記第２の治療剤が、抗がん剤、鎮痛薬、抗炎症剤またはそれらの組合せである、実施形態４４に従う化合物。
実施形態４６． ＥＺＨ２、ＰＲＣ２またはＥＺＨ２／ＰＲＣ２によって媒介される疾患または状態のための医薬の製造における、実施形態１～４０のいずれか１つに従う化合物の、任意に第２の治療剤と組み合わせた、使用。
実施形態４７． ＥＺＨ２、ＰＲＣ２またはＥＺＨ２／ＰＲＣ２によって媒介される疾患または状態を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の実施形態１～４０のいずれか１つに従う化合物を、任意に第２の治療剤と組み合わせて投与し、それにより、ＥＺＨ２、ＰＲＣ２またはＥＺＨ２／ＰＲＣ２によって媒介される前記疾患または状態を処置するステップを含む、方法。
実施形態４８． ＥＺＨ２、ＰＲＣ２またはＥＺＨ２／ＰＲＣ２の阻害によって利益を得るまたは処置可能である疾患または状態を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の実施形態１～４０のいずれか１つに従う化合物を、任意に第２の治療剤と組み合わせて投与し、それにより、ＥＺＨ２、ＰＲＣ２またはＥＺＨ２／ＰＲＣ２の阻害によって利益を得るまたは処置可能である前記疾患または状態を処置するステップを含む、方法。
実施形態４９． ＥＺＨ２、ＰＲＣ２もしくはＥＺＨ２／ＰＲＣ２によって媒介される前記疾患もしくは状態、またはＥＺＨ２、ＰＲＣ２もしくはＥＺＨ２／ＰＲＣ２の阻害によって利益を得るもしくは処置可能である前記疾患もしくは状態が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、胃がん、悪性ラブドイド腫瘍、肝細胞癌、前立腺がん、乳癌、胆管がんおよび胆嚢がん、膀胱癌、神経芽細胞腫、神経膠腫、膠芽細胞腫および星細胞腫、子宮頸がん、結腸がん、黒色腫、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、肺がん、上咽頭癌、卵巣がん、膵臓がん、腎細胞癌、直腸がん、甲状腺がん、副甲状腺腫瘍、子宮腫瘍、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、滑膜肉腫、骨肉腫およびユーイング肉腫である、実施形態４６に従う化合物の使用、または実施形態４７もしくは４８に従う方法。
実施形態５０． ＥＺＨ２、ＰＲＣ２もしくはＥＺＨ２／ＰＲＣ２によって媒介される前記疾患もしくは状態、またはＥＺＨ２、ＰＲＣ２もしくはＥＺＨ２／ＰＲＣ２の阻害によって利益を得るもしくは処置可能である前記疾患もしくは状態が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、胃がん、悪性ラブドイド腫瘍および肝細胞癌である、実施形態４６に従う化合物の使用、または実施形態４７もしくは４８に従う方法。
出発材料および手順の選択に応じて、化合物は、考えられる立体異性体の１つの形態でまたはそれらの混合物として、例えば、不斉炭素原子の数に応じて、純粋な光学異性体として、またはラセミ体およびジアステレオ異性体混合物等の立体異性体混合物として、存在し得る。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー（diasteriomeric）混合物および光学的に純粋な形態を含むすべてのそのような考えられる立体異性体を含むようになっている。光学的に活性な（Ｒ）－および（Ｓ）－立体異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の技術を使用して分割され得る。不飽和二重結合を持つ原子における置換基は、可能ならば、シス－（Ｚ）－またはトランス－（Ｅ）－形態で存在し得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シスまたはトランス配置を有し得る。
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素等）は、ラセミまたは鏡像異性的に富化された、例えば（Ｒ）－、（Ｓ）－または（Ｒ，Ｓ）－配置で存在し得る。ある特定の実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）－または（Ｓ）－配置で、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。
したがって、本明細書において使用される場合、本発明の化合物は、考えられる立体異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物の１つ、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）立体異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物としての形態であることができる。
立体異性体の任意の得られた混合物は、構成要素の物理化学的差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。
本発明の化合物のまたは中間体の任意の得られたラセミ体は、公知の方法によって、例えば、そのジアステレオマー塩の分離によって、光学対掌体に分割することができ、光学的に活性な酸または塩基を用い、光学的に活性な酸性または塩基性化合物を遊離させて取得される。特に、塩基性部分をこのように用いて、本発明の化合物を、例えば、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ－Ｏ，Ｏ’－ｐ－トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー－１０－スルホン酸と形成された塩の分別結晶により、それらの光学対掌体に分割することができる。本発明のラセミ化合物またはラセミ中間体は、キラル吸着剤を使用するキラルクロマトグラフィー、例えば、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割することもできる。
本明細書において記される任意の式は、化合物の非標識形態および同位体標識形態を表すことも意図されている。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置きかえられていることを除き、本明細書において記される式によって描写される構造を有する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体は、例えば、水素の同位体を含む。
さらに、ある特定の同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）の組み込みは、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減または治療指数もしくは忍容性における改善を生じさせ得る。この文脈における重水素は、式（Ｉ）またはその下位式の化合物の置換基とみなされることが理解される。重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。用語「同位体濃縮係数」は、本明細書において使用される場合、特定同位体の同位体存在度と天然存在度との間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素であると表示されている場合、そのような化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００（各指定された重水素原子において５２．５％重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％重水素組み込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素組み込み）の同位体濃縮係数を有する。用語「同位体濃縮係数」は、重水素について記載したものと同じ様式で、任意の同位体に適用され得ることが理解されるべきである。
本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の他の例は、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ等、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。したがって、本発明は、例えば、３Ｈおよび１４Ｃ等の放射性同位体、または２Ｈおよび１３Ｃ等の非放射性同位体がその中に存在するものを含む、前述の同位体のいずれかの１つ以上を組み込んだ化合物を含むことが理解されるべきである。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃを用いる）、反応速度論研究（例えば２Ｈまたは３Ｈを用いる）、検出または撮像技術、例を挙げると、薬物または基質組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）において、あるいは患者の放射線処置において、有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に望ましい。式（Ｉ）またはその下位式の同位体標識化合物は、概して、当業者に公知である従来の技術によって、または、付随する実施例に記載されているものに類似のプロセスによって、以前用いられていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、調製され得る。
本発明の化合物は、遊離形態で、その塩として、いずれかで取得される。本明細書において使用される場合、用語「塩（単数または複数）」は、本発明の化合物の酸付加または塩基付加塩を指す。「塩」は、特に、「薬学的に（pharmaceutical）許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的には、生物学的にも別様にも望ましくないものでない塩を指す。多くの事例において、本発明の化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基またはそれらと同様の基の存在のおかげで、酸および／または塩基塩を形成することができる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と形成され得る。塩が由来し得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を含む。塩が由来し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸等を含む。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基と形成され得る。塩が由来し得る無機塩基は、例えば、アンモニウム塩および周期表のＩからＸＩＩ族までの金属を含む。ある特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来し、特に好適な塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含む。塩が由来し得る有機塩基は、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、自然発生の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等を含む。ある特定の有機アミンは、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物を、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリン塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩またはキシナホ酸塩形態で提供する。
薬理学および有用性
ＥＺＨ２は、ＰＲＣ２における触媒サブユニットであり、他のホモログＥＺＨ１は、マウスにおいてＥＺＨ２とともに非常に豊富であり、ＥＺＨ２損失状態における成体前駆細胞の維持に必要とされる。補因子ＳＡＭ競合またはＥＥＤ結合ＰＲＣ２阻害剤が同定されており、ＥＺＨ１と比較してＥＺＨ２に対して可変選択性を表す。成体組織の恒常性におけるＥＺＨ１の役割を考慮すると、ＰＲＣ２のＥＺＨ２を標的化することは、ＰＲＣ２のＳＡＭ競合またはＥＥＤ機構を直接標的化することに有利であるまたは相補的である新規かつ独自の角度を選択的に供与し得る。したがって、ＥＺＨ２を標的化することは、がんの処置のための新規療法の開発のために非常に魅力的な戦略を選択的に表す。
本発明の化合物を、生化学的アッセイにおいて、ＥＺＨ２／ＥＺＨ１、ＳＵＺ１２、ＥＥＤ、Ｒｂａｐ４８およびＡＥＢＰの五量体複合体におけるＰＲＣ２活性を阻害するそれらの能力について評価した。ＰＲＣ２の細胞活性を阻害する本発明の化合物の能力は、ヒト細胞株におけるＨ３Ｋ２７ｍｅ３を分析することによって評価した。がんを阻害する本発明の化合物の能力は、がん性成長を維持するＰＲＣ２活性に対する特異的依存性を保有するヒトがん細胞株の増殖を変調するそれらの能力に由来するものであった。本発明の化合物は、ＳＡＭ競合阻害剤およびＥＥＤ Ｋ２７ｍｅ３ポケット結合剤とは異なるＭＯＩで、ＥＺＨ２を選択的に標的化する。
一態様において、本発明は、療法のために、特に、がん性成長を維持するためのＰＲＣ２活性によって決まるがん等、ＥＺＨ２、ＰＲＣ２またはそれらの組合せによって媒介される疾患または状態を処置するまたは予防するために有用な、式（Ｉ）もしくはその下位式の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の態様において、本発明は、ＥＺＨ２、ＰＲＣ２またはそれらの組合せの阻害によって利益を得るまたは処置可能である疾患または状態を処置するための；および、ＥＺＨ２、ＰＲＣ２またはそれらの組合せの阻害によって処置可能である疾患または状態を処置するための医薬の製造のための、式（Ｉ）もしくはその下位式の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
ＥＺＨ２、ＰＲＣ２もしくはＥＺＨ２／ＰＲＣ２によって媒介される、またはＥＺＨ２、ＰＲＣ２もしくはＥＺＨ２／ＰＲＣ２の阻害によって利益を得るもしくは処置可能である、疾患または状態の例は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、胃がん、悪性ラブドイド腫瘍、肝細胞癌、前立腺がん、乳癌、胆管がんおよび胆嚢がん、膀胱癌、神経芽細胞腫、神経膠腫、膠芽細胞腫および星細胞腫、子宮頸がん、結腸がん、黒色腫、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、肺がん、上咽頭癌、卵巣がん、膵臓がん、腎細胞癌、直腸がん、甲状腺がん、副甲状腺腫瘍、子宮腫瘍、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、滑膜肉腫、骨肉腫およびユーイング肉腫を含むがこれらに限定されない。
医薬組成物、投薬量および投与
別の態様において、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。
さらなる実施形態において、組成物は、本明細書に記載されるもの等の少なくとも２つの薬学的に許容される担体を含む。医薬組成物は、経口投与、非経口投与（例えば、注射、注入、経皮または局所投与による）および経直腸投与等の特定の投与ルートのために製剤化され得る。局所投与は、吸入または鼻腔内適用にも関係し得る。本発明の医薬組成物は、固体形態（限定されないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を含む）で、または液体形態（限定されないが、液剤、懸濁剤または乳剤を含む）で構成されていてよい。錠剤は、当技術分野において公知の方法に従って、フィルムコーティングされているかまたは腸溶コーティングされているかのいずれかであってよい。典型的には、医薬組成物は、活性原料を、以下の１つ以上と一緒に含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤ではまた、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；所望ならば、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；ならびに
ｅ）吸収剤、着色剤、香味料および甘味剤。
別の態様において、本発明の化合物は、他の抗がん剤、抗アレルギー剤、抗悪心剤（または制吐薬）、鎮痛剤、細胞保護剤、免疫調節剤およびそれらの組合せ等の、他の治療剤と組み合わせられる。
一実施形態において、他の治療剤は、抗がん剤または化学療法剤である。組合せ療法における使用を検討されている一般的な化学療法剤は、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、硫酸ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、ブスルファン注射液（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４－ペントキシカルボニル－５－デオキシ－５－フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）またはＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射液（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、コスメゲン（Cosmegan））、ダウノルビシン塩酸塩（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム注射液（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ドキソルビシン塩酸塩（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５－フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン（tezacitibine）、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、マイロターグ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ｎａｂ－パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、フェニックス（イットリウム９０／ＭＸ－ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、カルムスチンインプラントを用いるポリフェプロサン２０（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、クエン酸タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６－チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、注射用トポテカン塩酸塩（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））およびビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））を含む。
本発明の化合物との組合せのための、特に興味深い抗がん剤は、以下のものを含む：
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤（Chen, S. et al., Nat Cell Biol., 12(11):1108-14 (2010); Zeng, X. et al., Cell Cycle, 10(4):579-83 (2011)）アロイシンＡ；アルボシジブ（フラボピリドールまたはＨＭＲ－１２７５、２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－４－ピペリジニル］－４－クロメノンとしても公知であり、米国特許第５，６２１，００２号明細書に記載されている）；クリゾチニブ（ＰＦ－０２３４１０６６、ＣＡＳ８７７３９９－５２－５）；２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－３－ピロリジニル］－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン、塩酸塩（Ｐ２７６－００、ＣＡＳ９２０１１３－０３－７）；１－メチル－５－［［２－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－４－ピリジニル］オキシ］－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－アミン（ＲＡＦ２６５、ＣＡＳ９２７８８０－９０－８）；インジスラム（Ｅ７０７０）；ロスコビチン（ＣＹＣ２０２）；６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－（５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－イルアミノ）－８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン、塩酸塩（ＰＤ０３３２９９１）；ジナシクリブ（ＳＣＨ７２７９６５）；Ｎ－［５－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－２－イル）メチル］チオ］チアゾール－２－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド（Ｂ３８７０３２、ＣＡＳ３４５６２７－８０－７）；４－［［９－クロロ－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｄ］［２］ベンゾアゼピン－２－イル］アミノ］－安息香酸（ＭＬＮ８０５４、ＣＡＳ８６９３６３－１３－３）；５－［３－（４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－Ｎ－エチル－４－メチル－３－ピリジンメタンアミン（ＡＧ－０２４３２２、ＣＡＳ８３７３６４－５７－５）；４－（２，６－ジクロロベンゾイルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸Ｎ－（ピペリジン－４－イル）アミド（ＡＴ７５１９、ＣＡＳ８４４４４２－３８－２）；４－［２－メチル－１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－Ｎ－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－２－ピリミジンアミン（ＡＺＤ５４３８、ＣＡＳ６０２３０６－２９－６）；パルボシクリブ（ＰＤ－０３３２９９１）；および（２Ｒ，３Ｒ）－３－［［２－［［３－［［Ｓ（Ｒ）］－Ｓ－シクロプロピルスルホンイミドイル］－フェニル］アミノ］－５－（トリフルオロメチル）－４－ピリミジニル］オキシ］－２－ブタノール（ＢＡＹ１００００３９４）。
チェックポイントキナーゼ（ＣＨＫ）阻害剤：（Wu, Z. et al., Cell Death Differ., 18(11):1771-9 (2011)）７－ヒドロキシスタウロスポリン（ＵＣＮ－０１）；６－ブロモ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（３Ｒ）－３－ピペリジニル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン（ＳＣＨ９００７７６、ＣＡＳ８９１４９４－６３－６）；５－（３－フルオロフェニル）－３－ウレイドチオフェン－２－カルボン酸Ｎ－［（Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミド（ＡＺＤ７７６２、ＣＡＳ８６０３５２－０１－８）；４－［（（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－３－イル）アミノ］－３－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）－６－クロロキノリン－２（１Ｈ）－オン（ＣＨＩＲ１２４、ＣＡＳ４０５１６８－５８－３）；７－アミノダクチノマイシン（７－ＡＡＤ）、イソグラヌラチミド、デブロモヒメニアルジシン；Ｎ－［５－ブロモ－４－メチル－２－［（２Ｓ）－２－モルホリニルメトキシ］－フェニル］－Ｎ’－（５－メチル－２－ピラジニル）ウレア（ＬＹ２６０３６１８、ＣＡＳ９１１２２２－４５－２）；スルフォラファン（ＣＡＳ４４７８－９３－７、４－メチルスルフィニルブチルイソチオシアネート）；９，１０，１１，１２－テトラヒドロ－９，１２－エポキシ－１Ｈ－ジインドロ［１，２，３－ｆｇ：３’，２’，１’－ｋｌ］ピロロ［３，４－ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン－１，３（２Ｈ）－ジオン（ＳＢ－２１８０７８、ＣＡＳ１３５８９７－０６－２）；ならびにＴＡＴ－Ｓ２１６Ａ（ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＬＹＲＳＰＡＭＰＥＮＬ）およびＣＢＰ５０１（（ｄ－Ｂｐａ）ｓｗｓ（ｄ－Ｐｈｅ－Ｆ５）（ｄ－Ｃｈａ）ｒｒｒｑｒｒ）；ならびに（αＲ）－α－アミノ－Ｎ－［５，６－ジヒドロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－オキソ－１Ｈ－ピロロ［４，３，２－ｅｆ］［２，３］ベンゾジアゼピン－８－イル］－シクロヘキサンアセトアミド（ＰＦ－０４７７７３６）。
タンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）またはＡＫＴ阻害剤：（Rojanasakul, Y., Cell Cycle, 12(2):202-3 (2013)；Chen B. et al., Cell Cycle, 12(1):112-21 (2013))）８－［４－（１－アミノシクロブチル）フェニル］－９－フェニル－１，２，４－トリアゾロ［３，４－ｆ］［１，６］ナフチリジン－３（２Ｈ）－オン（ＭＫ－２２０６、ＣＡＳ１０３２３４９－９３－１）；ペリホシン（ＫＲＸ０４０１）；４－ドデシル－Ｎ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル－ベンゼンスルホンアミド（ＰＨＴ－４２７、ＣＡＳ１１９１９５１－５７－１）；４－［２－（４－アミノ－１，２，５－オキサジアゾール－３－イル）－１－エチル－７－［（３Ｓ）－３－ピペリジニルメトキシ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル］－２－メチル－３－ブチン－２－オール（ＧＳＫ６９０６９３、ＣＡＳ９３７１７４－７６－０）；８－（１－ヒドロキシエチル）－２－メトキシ－３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－６Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン－６－オン（パロミド５２９、Ｐ５２９またはＳＧ－００５２９）；トリシリビン（Tricirbine）（６－アミノ－４－メチル－８－（β－Ｄ－リボフラノシル）－４Ｈ，８Ｈ－ピロロ［４，３，２－ｄｅ］ピリミド［４，５－ｃ］ピリダジン）；（αＳ）－α－［［［５－（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－３－ピリジニル］オキシ］メチル］－ベンゼンエタンアミン（Ａ６７４５６３、ＣＡＳ５５２３２５－７３－２）；４－［（４－クロロフェニル）メチル］－１－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－ピペリジンアミン（ＣＣＴ１２８９３０、ＣＡＳ８８５４９９－６１－６）；４－（４－クロロフェニル）－４－［４－（１Ｈピラゾール－４－イル）フェニル］－ピペリジン（ＡＴ７８６７、ＣＡＳ８５７５３１－００－１）；およびアルケキシン（Archexin）（ＲＸ－０２０１、ＣＡＳ６６３２３２－２７－７）。
Ｃ－ＲＡＦ阻害剤：（Chang, C. et al., Cancer Cell, 19(1):86-100 (2011)）ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；３－（ジメチルアミノ）－Ｎ－［３－［（４－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］－４－メチルフェニル］－ベンズアミド（ＺＭ３３６３７２、ＣＡＳ２０８２６０－２９－１）；および３－（１－シアノ－１－メチルエチル）－Ｎ－［３－［（３，４－ジヒドロ－３－メチル－４－オキソ－６－キナゾリニル）アミノ］－４－メチルフェニル］－ベンズアミド（ＡＺ６２８、ＣＡＳ１００７８７１－８４－２）。
ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤：（Gonzalez, M. et al., Cancer Res., 71(6): 2360-2370 (2011)）４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ＧＤＣ０９４１としても公知であり、国際公開第０９／０３６０８２号および同第０９／０５５７３０号パンフレットに記載されている）；２－メチル－２－［４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル］プロピオニトリル（国際公開第０６／１２２８０６号パンフレットに記載されており、ダクトリシブとしても公知である）；４－（トリフルオロメチル）－５－（２，６－ジモルホリノピリミジン－４－イル）ピリジン－２－アミン（国際公開第２００７／０８４７８６号パンフレットに記載されており、ブパリシブとしても公知である）；トザセルチブ（ＶＸ６８０またはＭＫ－０４５７、ＣＡＳ６３９０８９－５４－６）；（５Ｚ）－５－［［４－（４－ピリジニル）－６－キノリニル］メチレン］－２，４－チアゾリジンジオン（ＧＳＫ１０５９６１５、ＣＡＳ９５８８５２－０１－２）；（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，９ａＲ）－５－（アセチルオキシ）－１－［（ジ－２－プロペニルアミノ）メチレン］－４，４ａ，５，６，６ａ，８，９，９ａ－オクタヒドロ－１１－ヒドロキシ－４－（メトキシメチル）－４ａ，６ａ－ジメチル－シクロペンタ［５，６］ナフト［１，２－ｃ］ピラン－２，７，１０（１Ｈ）－トリオン（ＰＸ８６６、ＣＡＳ５０２６３２－６６－８）；８－フェニル－２－（モルホリン－４－イル）－クロメン－４－オン（ＬＹ２９４００２、ＣＡＳ１５４４４７－３６－６）；２－アミノ－８－エチル－４－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（ＳＡＲ２４５４０９またはＸＬ７６５）；１，３－ジヒドロ－８－（６－メトキシ－３－ピリジニル）－３－メチル－１－［４－（１－ピペラジニル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン、（２Ｚ）－２－ブタンジオエート（１：１）（ＢＧＴ２２６）；５－フルオロ－３－フェニル－２－［（１Ｓ）－１－（９Ｈ－プリン－６－イルアミノ）エチル］－４（３Ｈ）－キナゾリノン（ＣＡＬ１０１）；２－アミノ－Ｎ－［３－［Ｎ－［３－［（２－クロロ－５－メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン－２－イル］スルファモイル］フェニル］－２－メチルプロパンアミド（ＳＡＲ２４５４０８またはＸＬ１４７）；および（Ｓ）－ピロリジン－１，２－ジカルボン酸２－アミド１－（｛４－メチル－５－［２－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エチル）－ピリジン－４－イル］－チアゾール－２－イル｝－アミド）（ＢＹＬ７１９）。
ＢＣＬ－２阻害剤：（Beguelin, W. et al., Cancer Cell, 23(5):677-92(2013)）４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－５，５－ジメチル－１－シクロヘキセン－１－イル］メチル］－１－ピペラジニル］－Ｎ－［［４－［［（１Ｒ）－３－（４－モルホリニル）－１－［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］－３－［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド（ＡＢＴ－２６３としても公知であり、国際公開第０９／１５５３８６号パンフレットに記載されている）；テトロカルシンＡ；アンチマイシン；ゴシポール（（－）ＢＬ－１９３）；オバトクラックス；エチル－２－アミノ－６－シクロペンチル－４－（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチル）－４Ｈクロモン－３－カルボキシレート（ＨＡ１４－１）；オブリメルセン（Ｇ３１３９、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））；Ｂａｋ ＢＨ３ペプチド；（－）－ゴシポール酢酸（ＡＴ－１０１）；４－［４－［（４’－クロロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］－１－ピペラジニル］－Ｎ－［［４－［［（１Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－１－［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］－３－ニトロフェニル］スルホニル］－ベンズアミド（ＡＢＴ－７３７、ＣＡＳ８５２８０８－０４－９）；およびナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３、ＣＡＳ９２３５６４－５１－６）。
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤：（Chang, C. J. et al., Cancer Cell, 19(1):86-100 (2011)）ＸＬ－５１８（ＧＤＣ－０９７３としても公知であり、Ｃａｓ番号１０２９８７２－２９－４、ＡＣＣ Ｃｏｒｐ．から入手可能）；セルメチニブ（５－［（４－ブロモ－２－クロロフェニル）アミノ］－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－カルボキサミド、ＡＺＤ６２４４またはＡＲＲＹ１４２８８６としても公知であり、国際公開第２００３０７７９１４号パンフレットに記載されている）；ビニメチニブ（Benimetinib）（６－（４－ブロモ－２－フルオロフェニルアミノ）－７－フルオロ－３－メチル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－カルボン酸（２－ヒドロキシエトキシ（hydroxyethyoxy））－アミド、ＭＥＫ１６２としても公知であり、ＣＡＳ１０７３６６６－７０－２、国際公開第２００３０７７９１４号パンフレットに記載されている）；２－［（２－クロロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロ－ベンズアミド（ＣＩ－１０４０またはＰＤ１８４３５２としても公知であり、国際公開第ＷＯ２００００３５４３６号パンフレットに記載されている）；Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－ベンズアミド（ＰＤ０３２５９０１としても公知であり、国際公開第２００２００６２１３号パンフレットに記載されている）；２，３－ビス［アミノ［（２－アミノフェニル）チオ］メチレン］－ブタンジニトリル（Ｕ０１２６としても公知であり、米国特許第２，７７９，７８０号明細書に記載されている）；Ｎ－［３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－６－メトキシフェニル］－１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－シクロプロパンスルホンアミド（ＲＤＥＡ１１９またはＢＡＹ８６９７６６としても公知であり、国際公開第２００７０１４０１１号パンフレットに記載されている）；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｚ，８Ｓ，９Ｓ，１１Ｅ）－１４－（エチルアミノ）－８，９，１６－トリヒドロキシ－３，４－ジメチル－３，４，９，１９－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンゾキサシクロテトラデシン－１，７（８Ｈ）－ジオン］（Ｅ６２０１としても公知であり、国際公開第２００３０７６４２４号パンフレットに記載されている）；２’－アミノ－３’－メトキシフラボン（Ｂｉａｆｆｉｎ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．、ＫＧ、Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能なＰＤ９８０５９としても公知である）；ベムラフェニブ（ＰＬＸ－４０３２、ＣＡＳ９１８５０４－６５－１）；（Ｒ）－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３、ＣＡＳ１０３５５５５－６３－５）；ピマセルチブ（ＡＳ－７０３０２６、ＣＡＳ１２０４５３１－２６－９）；トラメチニブジメチルスルホキシド（ＧＳＫ－１１２０２１２、ＣＡＳ１２０４５３１－２５－８０）；２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（ＡＺＤ８３３０）；および３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－［（３－オキソ－［１，２］オキサジナン－２－イル）メチル］ベンズアミド（ＣＨ４９８７６５５またはＲｏ４９８７６５５）。
アロマターゼ阻害剤：（Pathiraja, T. et al., Sci. Transl. Med., 6(229):229 ra41 (2014)）エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；およびアナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））。
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤：（Bai, J. et al., Cell Prolif., 47(3):211-8 (2014)）エトポシド（ＶＰ－１６およびリン酸エトポシド、Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標）およびＥｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；テニポシド（ＶＭ－２６、Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；およびタフルポシド。
ＳＲＣ阻害剤：（Hebbard, L., Oncogene, 30(3):301-12 (2011)）ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））；サラカチニブ（ＡＺＤ０５３０、ＣＡＳ３７９２３１－０４－６）；ボスチニブ（ＳＫＩ－６０６、ＣＡＳ３８０８４３－７５－４）；５－［４－［２－（４－モルホリニル）エトキシ］フェニル］－Ｎ－（フェニルメチル）－２－ピリジンアセトアミド（ＫＸ２－３９１、ＣＡＳ８９７０１６－８２－９）；および４－（２－クロロ－５－メトキシアニリノ）－６－メトキシ－７－（１－メチルピペリジン－４－イルメトキシ）キナゾリン（ＡＺＭ４７５２７１、ＣＡＳ４７６１５９－９８－５）。
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤：（Yamaguchi, J. et al., Cancer Sci., 101(2):355-62 (2010)）ボリノスタット（Voninostat）（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））；トリコスタチン（Treichostatin）Ａ（ＴＳＡ）；オキサムフラチン；ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、スベロイルアニリドヒドロキサム酸）；ピロキサミド（スベロイル（syberoyl）－３－アミノピリジンアミドヒドロキサム酸）；トラポキシンＡ（ＲＦ－１０２３Ａ）；トラポキシンＢ（ＲＦ－１０２３８）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）－α－アミノ－η－オキソ－２－オキシランオクタノイル－Ｏ－メチル－Ｄ－チロシル－Ｌ－イソロイシル－Ｌ－プロリル］（Ｃｙｌ－１）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）－α－アミノ－η－オキソ－２－オキシランオクタノイル－Ｏ－メチル－Ｄ－チロシル－Ｌ－イソロイシル－（２Ｓ）－２－ピペリジンカルボニル］（Ｃｙｌ－２）；環状［Ｌ－アラニル－Ｄ－アラニル－（２Ｓ）－η－オキソ－Ｌ－α－アミノオキシランオクタノイル－Ｄ－プロリル］（ＨＣトキシン）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）－α－アミノ－η－オキソ－２－オキシランオクタノイル－Ｄ－フェニルアラニル－Ｌ－ロイシル－（２Ｓ）－２－ピペリジンカルボニル］（ＷＦ－３１６１）；クラミドシン（（Ｓ）－環状（２－メチルアラニル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｄ－プロリル－η－オキソ－Ｌ－α－アミノオキシランオクタノイル）；アピシジン（シクロ（８－オキソ－Ｌ－２－アミノデカノイル－１－メトキシ－Ｌ－トリプトフィル－Ｌ－イソロイシル－Ｄ－２－ピペリジンカルボニル）；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）、ＦＲ－９０１２２８）；４－フェニル酪酸塩；スピルコスタチンＡ；ミルプロイン（Mylproin）（バルプロ酸）；エンチノスタット（－２７５、Ｎ－（２－アミノフェニル）－４－［Ｎ－（ピリジン－３－イル－メトキシカルボニル）－アミノ－メチル］－ベンズアミド）；およびデプデシン（４，５：８，９－ジアンヒドロ－１，２，６，７，１１－ペンタデオキシ－Ｄ－トレオ－Ｄ－イド－ウンデカ－１，６－ジエニトール）。
抗腫瘍抗生物質：（Bai, J. et al., Cell Prolif., 47(3):211-8 (2014)）ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）およびＲｕｂｅｘ（登録商標））；ブレオマイシン（ｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ダウノルビシン（ダウノルビシン（dauorubicin）塩酸塩、ダウノマイシンおよびルビドマイシン塩酸塩、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；ダウノルビシンリポソーマル（ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））；ミトキサントロン（ＤＨＡＤ、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｉｄａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ゲルダナマイシン；ハービマイシン；ラビドマイシン；およびデスアセチルラビドマイシン。
脱メチル化剤：（Musch, T. et al., PLoS One, (5):e10726 (2010)）５－アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；およびデシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））。
抗エストロゲン物質：（Bhan, A. et al., J Mol Biol., S0022-2836(14)00373-8 (2014)）タモキシフェン（Ｎｏｖａｌｄｅｘ（登録商標））；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；およびフルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））。
本発明の化合物との組合せのための、特に興味深い免疫調節剤は、共刺激分子の活性化剤もしくは免疫チェックポイント分子の阻害剤（例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３またはＣＴＬＡ４の１つ以上の阻害剤）またはそれらの任意の組合せの１つ以上を含む。
ある特定の実施形態において、免疫調節剤は、共刺激分子の活性化剤である。一実施形態において、共刺激分子のアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７－Ｈ３またはＣＤ８３リガンドのアゴニスト（例えば、アゴニスト性抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または可溶性融合）から選択される。
ある特定の実施形態において、免疫調節剤は、免疫チェックポイント分子の阻害剤である。一実施形態において、免疫調節剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４および／またはＴＧＦＲベータの阻害剤である。一実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３もしくはＣＴＬＡ４、またはそれらの任意の組合せを阻害する。用語「阻害」または「阻害剤」は、所与の分子、例えば免疫チェックポイント阻害剤の、ある特定のパラメーター、例えば活性における、低減を含む。例えば、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％以上の活性、例えばＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１活性の阻害が、この用語によって含まれる。故に、阻害は１００％である必要はない。
別の態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）またはその下位式の化合物）または薬学的に許容されるその塩を、単独でまたは他の抗がん剤と一緒にのいずれかでヒトまたは動物対象への投与に好適な薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物を提供する。
組合せ療法において、組成物は、組合せ治療薬として一緒にまたは別個の組成物としてのいずれかで製剤化されることになる。本発明の化合物および他の治療剤は、同じまたは異なる製造業者によって製造および／または製剤化されてよい。コード番号、一般名または商標名によって同定される治療剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版から、またはデータベース、例えば国際特許（例えばＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から採用され得る。本発明の化合物と組み合わせて使用され得る他の治療剤は、上記で引用した文書におけるもの等、当技術分野に記載される通りに調製および投与され得る。
医薬組成物は、任意に、上述した通りの薬学的に許容される担体を含み得る。本発明の医薬組成物または組合せは、例えば、約５０～７０ｋｇの対象について、約０．５ｍｇから１０００ｍｇの活性原料の単位投薬量であってよい。
別の態様において、本発明は、がん等の細胞増殖性疾患に罹患しているヒトまたは動物対象を処置する方法であって、対象に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を、単独でまたは他の抗がん剤と組み合わせてのいずれかで、投与するステップを含む、方法を提供する。組合せ療法において、本発明の化合物および他の抗がん剤は、同時に、同時発生的にまたは具体的な時間制限を設けず順次にのいずれかで投与されてよく、そのような投与は、患者の体内において治療有効レベルの２つの化合物を提供する。その上、本発明の化合物および他の治療薬は、（ｉ）医師への組合せ製品の発売前に（例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの事例において）；（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（または医師の指導の下）；（ｉｉｉ）患者自身で、例えば、本発明の化合物および他の治療剤の順次投与中に、まとめて組合せ療法とされ得る。
一実施形態において、本発明の化合物および他の抗がん剤は、概して、注入によってまたは経口的に、任意の順序で順次に投与される。投薬レジメンは、疾患の段階、患者の体力、個々の薬物の安全性プロファイルおよび個々の薬物の耐性、ならびに組合せを投与する担当医および開業医に周知である他の基準に応じて変動し得る。本発明の化合物および他の抗がん剤は、処置に使用されている特定のサイクルに応じて、互いに数分以内に、数時間、数日、またはさらには数週間空けて、投与され得る。加えて、サイクルは、処置サイクル中に１つの薬物の他のものよりも頻繁なおよび薬物の投与ごとに異なる用量での投与を含み得る。
また別の態様において、本発明の化合物は、他の抗がん剤、抗アレルギー剤、抗悪心剤（または制吐薬）、鎮痛剤、細胞保護剤、およびそれらの組合せと組み合わせられてよい。
一部の事例において、患者は、投与の最中または後に、本発明の化合物および／または他の抗がん剤に対するアレルギー反応を経験し得る。したがって、アレルギー反応のリスクを最小化するために、抗アレルギー剤が投与され得る。好適な抗アレルギー剤は、コルチコステロイド、例を挙げると、デキサメタゾン（例えば、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、ベクロメタゾン（例えば、ＢＥＣＬＯＶＥＮＴ（登録商標））、ヒドロコルチゾン（コルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウムとしても公知である；例えば、ＡＬＡ－ＣＯＲＴ（登録商標）、リン酸ヒドロコルチゾン、Ｓｏｌｕ－ＣＯＲＴＥＦ（登録商標）、ＨＹＤＲＯＣＯＲＴ Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）およびＬＡＮＡＣＯＲＴ（登録商標））、プレドニゾロン（例えば、ＤＥＬＴＡ－Ｃｏｒｔｅｌ（登録商標）、ＯＲＡＰＲＥＤ（登録商標）、ＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（登録商標）およびＰＲＥＬＯＮＥ（登録商標））、プレドニソン（例えば、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（登録商標）、ＬＩＱＵＩＤ ＲＥＤ（登録商標）、ＭＥＴＩＣＯＲＴＥＮ（登録商標）およびＯＲＡＳＯＮＥ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（６－メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウムとしても公知である；例えば、ＤＵＲＡＬＯＮＥ（登録商標）、ＭＥＤＲＡＬＯＮＥ（登録商標）、ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）、Ｍ－ＰＲＥＤＮＩＳＯＬ（登録商標）およびＳＯＬＵ－ＭＥＤＲＯＬ（登録商標））；抗ヒスタミン薬、例を挙げると、ジフェンヒドラミン（例えば、ＢＥＮＡＤＲＹＬ（登録商標））、ヒドロキシジンおよびシプロヘプタジン；ならびに気管支拡張薬、例を挙げると、ベータ－アドレナリン作動性受容体アゴニスト、アルブテロール（例えば、ＰＲＯＶＥＮＴＩＬ（登録商標））およびテルブタリン（ＢＲＥＴＨＩＮＥ（登録商標））を含む。
他の事例において、患者は、本発明の化合物および／または他の抗がん剤の投与の際中および後に悪心を経験し得る。したがって、悪心（上腹部）および嘔吐を予防するのに制吐薬が投与され得る。好適な制吐薬は、アプレピタント（ＥＭＥＮＤ（登録商標））、オンダンセトロン（ＺＯＦＲＡＮ（登録商標））、グラニセトロンＨＣｌ（ＫＹＴＲＩＬ（登録商標））、ロラゼパム（ＡＴＩＶＡＮ（登録商標））、デキサメタゾン（ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、プロクロルペラジン（ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標））、カソピタント（ＲＥＺＯＮＩＣ（登録商標）およびＺｕｎｒｉｓａ（登録商標））、およびそれらの組合せを含む。
さらに他の事例において、処置期間中に経験される疼痛を緩和するための薬剤が、患者をより快適にするために処方される。ＴＹＬＥＮＯＬ（登録商標）等の一般的な店頭で買える鎮痛薬が多くの場合使用される。オピオイド鎮痛薬、例を挙げると、ヒドロコドン／パラセタモールまたはヒドロコドン／アセトアミノフェン（例えば、ＶＩＣＯＤＩＮ（登録商標））、モルヒネ（例えば、ＡＳＴＲＡＭＯＲＰＨ（登録商標）またはＡＶＩＮＺＡ（登録商標））、オキシコドン（例えば、ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標）またはＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標））、オキシモルホン塩酸塩（ＯＰＡＮＡ（登録商標））およびフェンタニル（例えば、ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（登録商標））も、中等度または重度の疼痛に有用である。
さらに、細胞保護剤（例を挙げると、神経保護薬、フリーラジカルスカベンジャー、心保護剤、アントラサイクリン溢出中和剤、栄養素等）が、正常細胞を処置毒性から保護するためおよび臓器毒性を限定するための補助療法として使用され得る。好適な細胞保護剤は、アミフォスチン（ＥＴＨＹＯＬ（登録商標））、グルタミン、ジメスナ（ＴＡＶＯＣＥＰＴ（登録商標））、メスナ（ＭＥＳＮＥＸ（登録商標））、デクスラゾキサン（ＺＩＮＥＣＡＲＤ（登録商標）またはＴＯＴＥＣＴ（登録商標））、キサリプロデン（ＸＡＰＲＩＬＡ（登録商標））およびロイコボリン（カルシウムロイコボリン、シトロボラム因子およびフォリン酸としても公知である）を含む。
また別の態様において、本発明の化合物は、公知の治療プロセスと組み合わせて、例えば、ホルモンの投与とともにまたは放射線療法中に使用され得る。ある特定の事例において、本発明の化合物は、とりわけ放射線治療に対して乏しい感受性を呈する腫瘍の処置のための、放射線増感剤として使用され得る。
また別の態様において、本発明は、１つ以上の本発明の化合物と、上述した通りの別の治療剤とを含む、キットを提供する。代表的なキットは、（ａ）式（Ｉ）もしくはその下位式の化合物または薬学的に許容されるその塩；ならびに（ｂ）少なくとも１つの他の治療剤、例えば上記で指し示されている通りのものを含み、それにより、そのようなキットは、投与指示書を含む添付文書または他のラベル表示をさらに含み得る。本発明のキットは、異なる剤形、例えば、経口および非経口を投与するため、２つ以上の別個の医薬組成物を異なる投薬間隔で投与するため、または、別個の組成物を互いに対して滴定するために使用されてよく、少なくとも１つの医薬組成物は、式（Ｉ）またはその下位式の化合物を含む。
本発明の化合物を作製するためのプロセス
本発明の化合物は、後述する方法を使用して、または有機合成の当業者には分かるようにそれに対する変形形態によって、調製することができる。キラル中心を保有する式（Ｉ）の化合物は、実質的に光学的に純粋な出発材料を使用することによって、または分離クロマトグラフィー、再結晶もしくは当技術分野において周知である他の分離技術によって、実質的に光学的に純粋に作製され得る。
スキーム１～８は、式（Ｉ－３）の化合物：
Figure 2022550353000028
 を含む、本発明の化合物を生成するための潜在的なルートを記載する。
キラル中心を保有する式（Ｉ）の化合物は、実質的に光学的に純粋な出発材料を使用して、または分離クロマトグラフィー、再結晶もしくは当技術分野において周知である他の分離技術によってのいずれかで、実質的に光学的に純粋に作製され得る。より詳細な記載については、以下の実施例の項を参照されたい。
Figure 2022550353000029
スキーム１において描写される通り、２－シアノ－３－メチルピリジン１をｍ－ＣＰＢＡで酸化させて、対応するピリジン－Ｎ－オキシド２とし、これをＰＯＣｌ３で処理して、クロロ－ピリジン３を得た。その後の加水分解により、ピコリンアミド４を得、これは、ピコリン酸１’の直接アミド化を介して調製することもできる。化合物５は、４の１，１－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミンによる処理時に生じ、次いで、ｔ－ＢｕＯＫで処理して、環化化合物６を得た。適切な試薬を用いるその後のＯ－アルキル化により７を産生し、これを、ｔｅｒｔ－ブチル（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－アミノシクロヘキシル）メチル）カルバメートと反応させて、Ｂｏｃ保護アミン８を得た。適切に置換された２－クロロピリミジンによる脱保護アミン（９）の置換反応により、化合物１０を得た。
Figure 2022550353000030
スキーム２において描写される通り、８Ａ（式中、化合物８のＲ’はメチルである）におけるＯ－メチルおよびＮＨ－Ｂｏｃ基の濃ＨＣｌを用いる除去により、アミン１１を産出し、これにより、ＰＯＣｌ３による処理時に、クロロ－アミン１２を得た。適切に置換された２－クロロピリミジンによる置換反応により、化合物１３を得た。
Figure 2022550353000031
スキーム３において描写される通り、ニトロ中間体１４（スキーム１のように調製したもの、式中、Ｒ’はメチルであり、Ｒ２はＮＯ２である）をＰＯＣｌ３と反応させて、クロロ－アザキノリン１７を得、これにより、ＮＨ２ＣＨ３による処理時に、置換生成物２０を得た。中間体１４、１７および２０中のニトロ基の、水素パラジウム／炭またはＮａＢＨ４にＮｉＣｌ２水和物を加えたものによるその後の還元により、対応するアミン１５、１８および２１を得、これらを適切な試薬と反応させて、対応する生成物１６、１９および２２を生じさせた。
Figure 2022550353000032
スキーム４において描写される通り、エチルエステル２３（スキーム１のように調製したもの、式中、Ｒ’はメチルであり、Ｒ２は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔである）をＫＯＨで加水分解して、酸２４を得、これを、適切なアミンまたはＰＯＣｌ３で処理して、化合物２５および塩化アシル２６をそれぞれ得た。塩化アシル２６の適切なアミンとのその後の反応により、化合物２７を得た。
Figure 2022550353000033
スキーム５において描写される通り、エチルエステル２８（スキーム２のように調製したもの、式中、Ｒ２は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔである）をＤＩＢＡＬ－Ｈで還元して、アルコール２９を得、これをＭｎＯ２により酸化させてアルデヒド３０とした。適切なアミンによるその後の還元的アミノ化により、化合物３１を得た。
Figure 2022550353000034
スキーム６において描写される通り、アミン９Ａ（スキーム１から調製したもの、式中、Ｒ’はメチルである）を、適切なピリジンまたはピリミジンフッ化物／塩化物と反応させて、対応するブロモまたはヨード中間体３２を得た。適切な臭化物とのその後のカップリングにより、エステル３３を得、これを、濃ＨＣｌで脱メチル化して、ヒドロキシルアザキノリン３４を得た。３４のＰＯＣｌ３による処理後、結果として生じたクロロアザキノリン３５を、酸性または塩基性条件下で酸３６に変換した。適切なアミンとのアミドカップリングにより、化合物３７を得た。
Figure 2022550353000035
スキーム７において描写される通り、２－クロロ－５－ヨードピリミジンの対応するブロモアセテートとの根岸カップリングにより、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－クロロピリミジン－５－イル）アセテートを得た。ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－クロロピリミジン－５－イル）アセテートのその後のアルキル化により、ＩＩＩを産出した。酸のエステルＩＩ（またはＩＩＩ）による処理により、酸ＩＶを明らかにした。化合物３７Ａの調製は、酸ＩＶとのアミドカップリングによりＶを得、続いて、アミン１２によるクロロ置換反応によって完了した。
Figure 2022550353000036
スキーム７において描写される通り、エステル３５Ａ（スキーム６から調製したもの、式中、Ｒはイソプロピルであり、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれＨである）をＤＩＢＡＬ－Ｈで還元して、対応するアルコール３８を得た。その後のメシル化および適切なアミンによる置換反応により、化合物４０を得た。
温度は、摂氏度で記される。最終生成物、中間体および出発材料の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析および分光学的特徴、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用される略語は、当技術分野において慣例的なものである。
本発明の化合物を合成するために利用されるすべての出発材料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、市販されているか、または当業者に公知である有機合成方法（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21）によって生成され得るかのいずれかである。別段の定めがない限り、出発材料は、概して商業的供給源から入手可能である。
中間体および最終生成物の精製は、順相または逆相クロマトグラフィーのいずれかを介して行った。順相クロマトグラフィーは、別段の指示がない限り、ヘキサンおよび酢酸エチルまたはＤＣＭおよびＭｅＯＨのいずれかの勾配で溶離する、プレパックＳｉＯ２カートリッジを使用して行った。逆相分取ＨＰＬＣは、ＵＶ２１４ｎｍおよび２５４ｎｍ検出を用いるＣ１８カラム、または、溶媒Ａ（０．１％ＴＦＡを加えた水）および溶媒Ｂ（０．１％ＴＦＡを加えたアセトニトリル）の勾配で、もしくは溶媒Ａ（０．０５％ＴＦＡを加えた水）および溶媒Ｂ（０．０５％ＴＦＡを加えたアセトニトリル）の勾配で、もしくは溶媒Ａ（０．０５％アンモニアを加えた水）および溶媒Ｂ（０．０５％アンモニアを加えたアセトニトリル）の勾配で溶離する分取ＬＣを使用して、行った。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、次の通りの周波数で動作するＢｒｕｋｅｒフーリエ変換分光器を用いて取得した：1H NMR: 400 MHz (Bruker). 13C NMR: 100 MHz (Bruker).
スペクトルデータは、フォーマット：化学シフト（多重度、水素の数）で報告される。化学シフトは、テトラメチルシラン内部標準から低磁場のｐｐｍで（δ単位、テトラメチルシラン＝０ｐｐｍ）、かつ／または溶媒ピークを参照して特定されており、これは、１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおいて、ＣＤ３ＳＯＣＤ３については２．４９ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤについては３．３０ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮについては１．９４、およびＣＤＣｌ３については７．２４ｐｐｍで現れる。
本明細書における実施例は、本発明を解明しているに過ぎず、別様に特許請求されている本発明の範囲を限定しない。さらに、本発明の化合物は、下記の実施例に示される通り、当業者に公知である有機合成方法によって生成され得る。所望される場合、反応性官能基を保護するために従来の保護基が標準的な慣行に従って使用され、例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in “Protecting Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, 1991を参照されたい。
本明細書において提供される化合物名は、ケムドローウルトラバージョン１４．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標））を使用して取得した。
略語
略語は、本明細書において使用される場合、次の通りに定義される：「１×」は１回を表し、「２×」は２回を表し、「３×」は３回を表し、「℃」は摂氏度を表し、「ａｑ」は水溶液を表し、「ＦＣＣ」はフラッシュカラムクロマトグラフィーを表し、「ｅｑ」は当量（単数または複数）を表し、「ｇ」はグラム（単数または複数）を表し、「ｍｇ」はミリグラム（単数または複数）を表し、「Ｌ」はリットル（単数または複数）を表し、「ｍＬ」はミリリットル（単数または複数）を表し、「μＬ」はマイクロリットル（単数または複数）を表し、「Ｎ」は規定を表し、「Ｍ」はモル濃度を表し、「ｎＭ」はナノモル濃度を表し、「ｍｏｌ」はモル（単数または複数）を表し、「ｍｍｏｌ」はミリモル（単数または複数）を表し、「ｍｉｎ」は分（単数または複数）を表し、「ｈ」または「ｈｒｓ」は時間（単数または複数）を表し、「ＲＴ」は室温を表し、「ＯＮ」は終夜を表し、「ａｔｍ」は気圧を表し、「ｐｓｉ」は重量ポンド毎平方インチを表し、「ｃｏｎｃ．」は濃縮を表し、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和を表し、「ＭＷ」は分子量を表し、「ｍｗ」または「μ波」はマイクロ波を表し、「ｍｐ」は融点を表し、「Ｗｔ」は重量を表し、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」は質量分析を表し、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析を表し、「ＨＲ」は高分解能を表し、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析を表し、「ＬＣＭＳ」または「ＬＣ－ＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析を表し、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーを表し、「ＲＰ ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣを表し、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーを表し、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法を表し、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法を表し、「１Ｈ」はプロトンを表し、「δ」はデルタを表し、「ｓ」は一重線を表し、「ｄ」は二重線を表し、「ｔ」は三重線を表し、「ｑ」は四重線を表し、「ｍ」は多重線を表し、「ｂｒ」は広域を表し、「Ｈｚ」はヘルツを表し、「ｅｅ」は「鏡像体過剰率」を表し、「α」、「β」、「Ｒ」、「ｒ」、「Ｓ」、「ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は当業者によく知られている立体化学指定である。
本明細書において使用される下記の略語は、対応する意味を有する：
Figure 2022550353000037
Figure 2022550353000038
[実施例１]
Ｎ２－（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）ピリミジン－２，５－ジアミン（Ｃ１）
ステップ１：２－シアノ－３－メチルピリジン１－オキシド（１－１）
Figure 2022550353000039
 ＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍＬ）中の化合物３－メチルピコリノニトリル（１０ｇ、８４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（２９．２ｇ、１３９．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。次いで、混合物を３０℃で１２時間にわたって撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ７～８に中和し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（５／１、ｖ／ｖ、２００ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を石油エーテルおよびＥｔＯＡｃで研和し、次いで、濾過して、２－シアノ－３－メチルピリジン１－オキシド（１－１）を生じさせた。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.32 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H).
ステップ２：６－クロロ－３－メチルピコリノニトリル（１－２）
Figure 2022550353000040
 ＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）中の（１－１）（４ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、１１０℃で２時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、残留物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ７～８に中和し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）によって精製して、６－クロロ－３－メチルピコリノニトリル（１－２）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H). MS: [M+H]+ = 152.8.
ステップ３：６－クロロ－３－メチルピコリンアミド（１－３）
Figure 2022550353000041
 ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の（１－２）（１．１９ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水（３ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．３８ｇ、９．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を添加した。Ｈ２Ｏ２（水中３０％、１．７８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を混合物に０℃で滴下添加した。混合物を１５℃で０．５時間にわたって撹拌し、次いで、水に注ぎ入れ、得られた白色沈殿物を濾取して、６－クロロ－３－メチルピコリンアミド（１－３）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H). MS: [M+H]+ = 171.0.
Figure 2022550353000042
 代替として、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の６－クロロ－３－メチルピコリン酸（２３．９４ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１．０当量）および（ＣＯＣｌ）２（３５．２８ｇ、２８０ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液に、乾燥ＤＭＦ（２．０ｍＬ）を３０分間にわたって滴下添加し、次いで、得られた溶液を２～５℃で２時間にわたって撹拌し、次いで、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、溶液をＮＨ４ＯＨ（２００ｍＬ）に３０分間にわたって滴下添加し、次いで、得られた溶液を２～５℃で１時間にわたって撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、６－クロロ－３－メチルピコリンアミド（１－３）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H). MS: [M+H]+ = 171.0.
ステップ４：（Ｅ）－６－クロロ－Ｎ－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－メチルピコリンアミド（１－４）
Figure 2022550353000043
 ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の（１－３）（２．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１，１－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（２０ｍＬ）をＮ２下で添加した。次いで、混合物を８５℃で０．５時間にわたって撹拌した。得られた溶液をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５．９。
ステップ５：２－クロロ－１，７－ナフチリジン－８（７Ｈ）－オン（１－５）
Figure 2022550353000044
 上記の（１－４）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１．５Ｍ、１１．５ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を８０℃で１５分間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、氷を添加し、次いで、混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７～８に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（５／１、３００ｍＬ）で４回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を石油エーテルおよびＥｔＯＡｃで研和し、次いで、濾過して、２－クロロ－１，７－ナフチリジン－８（７Ｈ）－オン（１－５）を生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.74 (br s, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H). MS: [M+H]+ = 181.1.
ステップ６：２－クロロ－８－メトキシ－１，７－ナフチリジン（１－６）
Figure 2022550353000045
 ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中の（１－５）（１．２ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１．９７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を６５℃で１２時間にわたって撹拌した。混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）に添加した。２０分間にわたって撹拌した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ８／１から５／１まで）によって精製して、２－クロロ－８－メトキシ－１，７－ナフチリジン（１－６）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H). MS: [M+H]+ = 194.8.
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（１－７）
Figure 2022550353000046
 無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（１－６）（６５０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチル（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－アミノシクロヘキシル）メチル）カルバメート（９９３ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、ＢＩＮＡＰ（６２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、０．３当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびｔ－ＢｕＯＮａ（３２２ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物を６５℃で１．５時間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ４／１から３／１まで）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（１－７）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.79-7.75 (m, 2H), 7.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.62 (br s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.61-3.54 (m, 1H), 3.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.16-2.13 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.51-1.39 (m, 10H), 1.25-1.08 (m, 4H). MS: [M+H]+ = 387.2.
ステップ８：Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル）－８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－アミン（１－８）
Figure 2022550353000047
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（１－７）（３２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で１．５時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮して、粗製のＮ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル）－８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－アミン（１－８）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．９。
ステップ９：８－メトキシ－Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－ニトロピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１，７－ナフチリジン－２－アミン（１－９）
Figure 2022550353000048
 アセトニトリル（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の（１－８）（２３０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２－クロロ－５－ニトロピリミジン（１５４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびＤＩＰＥＡ（３１０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、混合物を室温で０．５時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ＝３０／１）によって精製して、８－メトキシ－Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－ニトロピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１，７－ナフチリジン－２－アミン（１－９）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.11 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.05 (br s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.76-3.58 (m, 1H), 3.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.21-2.18 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 1H), 1.28-1.20 (m, 4H). MS: [M+H]+ = 410.1.
ステップ１０：Ｎ２－（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）ピリミジン－２，５－ジアミン（１）
Figure 2022550353000049
 ＣＨ３ＯＨ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の（１－９）（２３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４０ｍｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２バルーン下、２０℃で３時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニ Ｃ１８ ２００ｍｍ×２５ｍｍ×５ｕｍ、勾配：２０～５０％Ｂ（Ａ＝水中０．５％ＮＨ４ＯＨ、Ｂ＝アセトニトリル））によって精製して、Ｎ２－（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）ピリミジン－２，５－ジアミン（Ｃ１）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.79 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.25 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H ), 3.94 (s, 3H), 3.87 (br s, 1H), 3.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.52 (br s, 1H), 1.21-1.00 (m, 4H). MS: [M+H]+ = 380.2.
[実施例２]
Ｎ－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド（Ｃ２）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２－１）
Figure 2022550353000050
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物（Ｃ１）（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２０４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＨＡＴＵ（６０３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、３．０当量）および１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－カルボン酸（１０６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を２２℃で１．０時間にわたって撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に添加し、ブライン（２０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ５０／１から２０／１まで）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２－１）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.41 (s, 2H), 7.87-7.85 (m, 2H), 7.40 (br s, 1H), 7.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.57 (br s, 1H), 4.18-4.10 (m, 7H), 3.63 (br s, 1H), 3.41-3.33 (m, 1H), 3.28 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.15-2.12 (m, 2H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.67-1.60 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.30-1.10 (m, 4H). MS: [M+H]+ = 563.3.
ステップ２：Ｎ－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド（Ｃ２）
Figure 2022550353000051
 ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）中の（２－１）（２５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を２２℃で１．０時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物（２００ｍｇ）を得た。粗生成物（１００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニ Ｃ１８ ２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ×５μｍ、勾配：２０～５０％Ｂ（Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル）、流速：２５ｍＬ／分）によって精製して、Ｎ－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド（２）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.62 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (br s, 1H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.59-3.44 (m, 4H), 3.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.54 (br s, 1H), 1.24-1.01 (m, 4H). MS: [M+H]+= 463.2.
[実施例３]
Ｎ－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド（Ｃ３）
Figure 2022550353000052
 ＣＨ３ＯＨ（３．０ｍＬ）中の化合物（Ｃ２）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、ＤＩＰＥＡでｐＨ７～８に塩基性化し、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（４２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、３．０当量）および（ＨＣＨＯ）ｎ（３２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応混合物を２５℃で４０分間にわたって撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニ Ｃ１８ ２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ×５ｕｍ、勾配：２０～４０％Ｂ（Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル）、流速：２５ｍＬ／分）によって精製して、Ｎ－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド（Ｃ３）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.65 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.86 (br s, 1H), 3.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.93-1.79 (m, 2H), 1.55 (br s, 1H), 1.22-1.03 (m, 4H). MS: [M+H]+ = 477.3.
[実施例４]
２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（Ｃ４）
Figure 2022550353000053
 表題化合物は、実施例１のステップ９におけるものと同様の手順を使用して調製したが、ここでは、２－クロロ－５－ニトロピリミジンを２－クロロピリミジン－５－カルボニトリルで置きかえ、生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニ Ｃ１８ ２００ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ、勾配：３３～６３％Ｂ（Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル））によって精製して、２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（Ｃ４）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (br s, 1H), 3.23 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.58 (br s, 1H), 1.23-1.05 (m, 4H). MS: [M+H]+ = 390.1.
[実施例５]
２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド（Ｃ５）
Figure 2022550353000054
 ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の化合物（Ｃ４）（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、３．０当量）および水（０．５ｍＬ）を添加した。Ｈ２Ｏ２（３０％水溶液、５２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、３．０当量）を混合物に０℃で滴下添加した。混合物を３０℃で０．５時間にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に添加し、ブライン（２０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニ Ｃ１８ ２００ｍｍ×２５ｍｍ×５ｕｍ、勾配：１１～４８％Ｂ（Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル））によって精製して、２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド（Ｃ５）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.85 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.23 (br s, 1H), 7.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (br s, 1H), 3.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.58 (br s, 1H), 1.23-1.06 (m, 4H). MS: [M+H]+ = 408.2.
[実施例６]
Ｎ－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）アセトアミド（Ｃ６）
Figure 2022550353000055
 表題化合物は、実施例２のステップ１におけるものと同様の手順を使用して調製したが、ここでは、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－カルボン酸を酢酸で置きかえ、生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニ Ｃ１８ ２００ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ、勾配：１９～４９％Ｂ（Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル））によって精製して、Ｎ－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）アセトアミド（Ｃ６）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.73 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (br s, 1H), 3.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.55 (br s, 1H), 1.21-1.02 (m, 4H). MS: [M+H]+ = 422.2.
[実施例７]
２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）アセトアミド（Ｃ７）
Figure 2022550353000056
 表題化合物は、実施例２のステップ１におけるものと同様の手順を使用して調製したが、ここでは、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－カルボン酸を２－ヒドロキシ酢酸で置きかえた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.59 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.75 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (br s, 1H), 3.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.03-2.01 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.55 (br s, 1H), 1.22-1.03 (m, 4H). MS: [M+H]+= 438.2.
[実施例８]
（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（Ｃ８）
ステップ１：エチル２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシレート（８－１）
Figure 2022550353000057
 ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（１－８）（２．２ｇ、７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、エチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（１．６ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＰＥＡ（４．９ｇ、３８．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、混合物を１００℃で２．５時間にわたって撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に添加し、ブライン（３０ｍＬ）で３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ２／１から１／１まで）によって精製して、エチル２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシレート（８－１）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.87 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.81 (br s, 1H), 5.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.62 (br s, 1H), 3.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.18-2.16 (m, 2H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.65 (br s, 1H), 1.36 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24-1.20 (m, 4H). MS: [M+H]+ = 437.2.
ステップ２：２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（８－２）
Figure 2022550353000058
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（８－１）（２．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）およびＫＯＨ（１．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加し、反応混合物を５０℃で２．５時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５～６に調整した。形成された沈殿物を濾取して、２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボン酸（８－２）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.72 (br s, 1H), 8.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (br s, 1H), 3.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.59 (br s, 1H), 1.20-1.08 (m, 4H).
ステップ３：（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（Ｃ８）
Figure 2022550353000059
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物（８－２）（２．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ピペラジン（１０ｇ、１２３ｍｍｏｌ、２０．０当量）、ＤＩＥＡ（２．４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＨＡＴＵ（７．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を１５℃で０．５時間にわたって撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ＝５０／１）によって精製して、粗生成物を得、これを石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５／１、１００ｍＬ）で研和し、濾過し、乾燥させて、（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（Ｃ８）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.36 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (br s, 1H), 3.49-3.40 (m, 4H), 3.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.72-2.66 (m, 4H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.58 (br s, 1H), 1.22-1.04 (m, 4H). MS: [M+H]+= 477.3.
[実施例９]
Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド（Ｃ９）
Figure 2022550353000060
 表題化合物は、実施例８のものと同様の手順を使用することによって調製したが、ここでは、ピペラジンを１－アミノプロパン－２－オールで置きかえた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.24 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (br s, 1H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.23 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19-3.11 (m, 2H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.83-1.79 (m, 2H), 1.58 (br s, 1H), 1.19-1.08 (m, 4H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: [M+H]+ = 466.2.
[実施例１０]
（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（モルホリノ）メタノン（Ｃ１０）
Figure 2022550353000061
 表題化合物は、実施例８のものと同様の手順を使用することによって調製したが、ここでは、ピペラジンをモルホリンで置きかえた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.40 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7. 81-7.77 (m, 2H), 7.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (br s, 1H), 3.68-3.58 (m, 4H), 3.58-3.49 (m, 4H), 3.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.04-2.02 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.58 (br s, 1H), 1.22-1.05 (m, 4H). MS: [M+H]+ = 478.2.
[実施例１１]
（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン（Ｃ１１）
Figure 2022550353000062
 表題化合物は、実施例８のものと同様の手順を使用することによって調製したが、ここでは、ピペラジンを１－メチルピペラジンで置きかえた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.37 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.86 (br s, 1H), 3.59 (br s, 4H), 3.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38-2.29 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.58 (br s, 1H), 1.22-1.04 (m, 4H). MS: [M+H]+ = 491.3.
[実施例１２]
Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－アミン（Ｃ１２）
ステップ１：Ｎ－（（Ｅ）－（ジメチルアミノ）メチレン）－２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド（１２－１）
Figure 2022550353000063
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物（Ｃ５）（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＭＦＤＭＡ（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で３０分間にわたって加熱した。混合物を真空下で濃縮して、Ｎ－（（Ｅ）－（ジメチルアミノ）メチレン）－２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド（１２－１）を得、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．２。
ステップ２：Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－アミン（Ｃ１２）
Figure 2022550353000064
 ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の（１２－１）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヒドラジン水和物（１２７ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。反応物を８５℃で０．５時間にわたって加熱した。次いで、ＡｃＯＨを真空下で除去し、残留物をアンモニアの添加によって塩基性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓエクセレクト Ｃ１８ １５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ、勾配：２２～３７％Ｂ（Ａ＝水中０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ、Ｂ＝アセトニトリル））によって精製して、Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－アミン（Ｃ１２）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.81 (s, 2H), 8.39 (br s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.11-7.06 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (br s, 1H), 3.24 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.60 (br s, 1H), 1.21-1.09 (m, 4H). MS: [M+H]+ = 432.2.
[実施例１３]
２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド（Ｃ１３）
ステップ１：Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－ヨードピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－アミン（１３－１）
Figure 2022550353000065
 表題化合物は、実施例８のステップ１におけるものと同様の手順を使用して調製したが、ここでは、エチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレートを２－クロロ－５－ヨードピリミジンで置きかえ、生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ５／１から１／１まで）によって精製して、Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－ヨードピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－アミン（１３－１）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.39 (s, 2H), 7.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (br s, 1H), 3.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.54 (br s, 1H), 1.15-1.05 (m, 4H). MS: [M+H]+ = 491.1.
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）アセテート（１３－２）
Figure 2022550353000066
 ＴＨＦ（８ｍＬ）中の亜鉛粉末（３４６．７ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ、２０当量）の混合物に、ＴＭＳＣｌ（０．１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｎ２保護下、１７℃で０．５時間にわたって撹拌し、続いて、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（９３０．８ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ、１８当量）を１０分間かけて滴下添加した。得られた混合物を、窒素下、１７℃でもう１時間にわたって撹拌した。次いで、上記の混合物に、（１３－１）（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｘ－ｐｈｏｓ（３１．６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、０．２５当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４８．６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応混合物を、Ｎ２下、６０℃で１２時間にわたって撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ３／１から１／２まで）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）アセテート（１３－２））を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.13 (s, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (br s, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.56 (br s, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.19-1.06 (m, 4H).
ステップ３：２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）酢酸（１３－３）
Figure 2022550353000067
 ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の（１３－２）（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を５分間かけて少しずつ添加した。反応混合物を１９℃で１．５時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮して、２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）酢酸（１３－３）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．０。
ステップ４：２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド（Ｃ１３）
Figure 2022550353000068
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（１３－３）（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（９７．８９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加し、続いて、オキセタン－３－アミン（２７．６８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＨＡＴＵ（１４４．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。得られた混合物を１９℃で１．０時間にわたって撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：デュラシェル１５０ｍｍ×２５ｍｍ×５ｕｍ：２２～５２％Ｂ（Ａ＝水中０．５％ＮＨ４ＯＨ、Ｂ＝アセトニトリル））によって精製して、２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド（Ｃ１３）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.80-4.74 (m, 1H), 4.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (br s, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.83-1.79 (m, 2H), 1.55 (br s, 1H), 1.22-1.02 (m, 4H). MS: [M+H]+ = 478.1.
[実施例１４]
Ｎ２－（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）ピリミジン－２，５－ジアミン（Ｃ１４）
ステップ１：８－クロロ－Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－ニトロピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１，７－ナフチリジン－２－アミン（１４－１）
Figure 2022550353000069
 ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）中の（１－９）（１６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、１１０℃で１．５時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７～８に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、８－クロロ－Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－ニトロピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１，７－ナフチリジン－２－アミン（１４－１）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．０。
ステップ２：Ｎ２－（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）ピリミジン－２，５－ジアミン（Ｃ１４）
Figure 2022550353000070
 ＣＨ３ＯＨ（４ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の（１４－１）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１１４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＮａＢＨ４（３６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。混合物を２５℃で１０分間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニ Ｃ１８ ２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ×５ｕｍ、勾配：３２～４７％Ｂ（Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル））によって精製して、Ｎ２－（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）ピリミジン－２，５－ジアミン（Ｃ１４）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.24 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.90 (br s, 1H), 3.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.55 (br s, 1H), 1.22-1.00 (m, 4H). MS: [M+H]+ = 384.1.
[実施例１５]
メチル（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）カルバメート（Ｃ１５）
Figure 2022550353000071
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（Ｃ１４）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール、１６８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＤＩＥＡ（１３４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間にわたって撹拌した。次いで、ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）を添加し、２５℃で２０分間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓクロスブリッジ分取ＯＢＤ Ｃ１８ １５０ｍｍ×３０ｍｍ×５ｕｍ、勾配：３１～６１％Ｂ（Ａ＝水中０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ＝アセトニトリル））によって精製して、メチル（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）カルバメート（Ｃ１５）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.27 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m. 2H), 7.11 (br s, 1H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91 (br s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.13-2.11 (m. 2H), 1.85-1.82 (m. 2H), 1.57 (br s, 1H), 1.24-1.15 (m, 2H), 1.14-1.03 (m, 2H). MS: [M+H]+ = 442.2.
[実施例１６]
２－メトキシエチル（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）カルバメート（Ｃ１６）
Figure 2022550353000072
 表題化合物は、実施例１５のものと同様の手順を使用することによって調製したが、ここでは、メタノールを２－メトキシエタン－１－オールで置きかえた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.36 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 7.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.90 (br s, 1H), 3.54 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.13-2.11 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.57 (br s, 1H), 1.25-1.03 (m, 4H). MS: [M+H]+= 486.2.
[実施例１７]
２－ヒドロキシエチル（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）カルバメート（Ｃ１７）
Figure 2022550353000073
 表題化合物は、実施例１５のものと同様の手順を使用することによって調製したが、ここでは、メタノールをエタン－１，２－ジオールで置きかえた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.31 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 7.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.90 (br s, 1H), 3.61-3.58 (m, 2H), 3.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.13-2.10 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.57 (br s, 1H), 1.29-1.15 (m, 2H), 1.13-1.03 (m, 2H). MS: [M+H]+ = 472.1.
[実施例１８]
オキセタン－３－イルメチル（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）カルバメート（Ｃ１８）
Figure 2022550353000074
 表題化合物は、実施例１５のものと同様の手順を使用することによって調製したが、ここでは、メタノールをオキセタン－３－イルメタノールで置きかえた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.35 (s, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.91 (br s, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.13-2.11 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.57 (br s, 1H), 1.25-1.19 (m, 2H), 1.16-1.06 (m, 2H). MS: [M+H]+ = 498.2.
[実施例１９]
Ｎ－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド（Ｃ１９）
Figure 2022550353000075
 表題化合物は、実施例２のステップ１におけるものと同様の手順を使用して調製したが、ここでは、（Ｃ１）を（Ｃ１４）で置きかえ、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－カルボン酸を２－ヒドロキシ酢酸で置きかえた。生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニ Ｃ１８ ２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ×５ｕｍ、勾配：２０～５０％Ｂ（Ａ＝水中０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ＝アセトニトリル））によって精製して、Ｎ－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド（Ｃ１９）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.59 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.13 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.74 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90 (br s, 1H), 3.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.58 (br s, 1H), 1.25-1.03 (m, 4H). MS: [M+H]+ = 442.1.
[実施例２０]
Ｎ－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－４－モルホリノ－４－オキソブタンアミド（Ｃ２０）
ステップ１：４－（（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）アミノ）－４－オキソブタン酸（２０－１）
Figure 2022550353000076
 トルエン（４ｍＬ）中の（Ｃ１４）（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ジヒドロフラン－２，５－ジオン（１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を１１０℃で３０分間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、４－（（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）アミノ）－４－オキソブタン酸（２０－１）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．２。
ステップ２：Ｎ－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－４－モルホリノ－４－オキソブタンアミド（Ｃ２０）
Figure 2022550353000077
 表題化合物は、実施例１３のステップ４におけるものと同様の手順を使用することによって調製したが、ここでは、（１３－３）を（２０－１）で置きかえ、オキセタン－３－アミンをモルホリンで置きかえた。生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓクロスブリッジ分取ＯＢＤ Ｃ１８ １５０ｍｍ×３０ｍｍ×５ｕｍ、勾配：２５～５５％Ｂ（Ａ＝水中０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ＝アセトニトリル））によって精製して、Ｎ－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－４－モルホリノ－４－オキソブタンアミド（Ｃ２０）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.76 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.2 Hz, 1Hz), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1Hz), 7.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.91 (br s, 1H), 3.59-3.52 (m, 4H), 3.47-3.42 (m, 4H), 3.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.13-2.11 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.57 (br s, 1H), 1.23-1.16 (m, 2H), 1.13-1.07 (m, 2H). MS: [M+H]+= 553.1.
[実施例２１]
２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（Ｃ２１）
ステップ１：２－（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル）アミノ）－１，７－ナフチリジン－８－オール（２１－１）
Figure 2022550353000078
 ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の（１－７）（３５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ、４Ｎ）を添加し、混合物を２５℃で１時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮して、２－（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル）アミノ）－１，７－ナフチリジン－８－オール（２１－１）を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．３。
ステップ２：２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－ヒドロキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（２１－２）
Figure 2022550353000079
 表題化合物は、実施例１のステップ９におけるものと同様の手順を使用することによって調製したが、ここでは、（１－８）を（２１－１）で置きかえ、２－クロロ－５－ニトロピリミジンを２－クロロピリミジン－５－カルボニトリルで置きかえた。生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １／１から０／１００まで、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ２０／１）によって精製して、２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－ヒドロキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（２１－２）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.17 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.86 (br s, 1H), 3.22 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 2H), 1.57 (br s, 1H), 1.18-1.03 (m, 4H). MS: [M+H]+ = 376.0.
ステップ３：２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（Ｃ２１）
Figure 2022550353000080
 ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）中の（２１－２）（３５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、１１０℃で２時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７～８に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物（２８０ｍｇ）を得た。粗生成物（４０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニ Ｃ１８ ２００ｍｍ×２１．２ｍｍ×５ｕｍ、勾配：４０～７０％Ｂ（Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル））によって精製して、２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（Ｃ２１）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.90 (br s, 1H), 3.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.59 (br s, 1H), 1.25-1.06 (m, 4H). MS: [M+H]+ = 394.1.
[実施例２２]
（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（モルホリノ）メタノン（Ｃ２２）
ステップ１：２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニルクロリド（２２－１）
Figure 2022550353000081
 ＰＯＣｌ３（３ｍＬ）中の（８－２）（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１１０℃で２時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮して、２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニルクロリド（２２－１）を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
ステップ２：（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（モルホリノ）メタノン（Ｃ２２）
Figure 2022550353000082
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のモルホリン（２ｍＬ）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２２－１）（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液を１０分間にわたって滴下添加した。反応混合物を１５℃で１０分間にわたって撹拌した。次いで、混合物を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニ Ｃ１８ ２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ×５ｕｍ：２９～５９％Ｂ（Ａ＝水中０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ＝アセトニトリル））によって精製して、（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（モルホリノ）メタノン（Ｃ２２）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.40 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.91 (br s, 1H), 3.60-3.59 (m, 4H), 3.53-3.52 (m, 4H), 3.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.14-2.12 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.59 (br s, 1H), 1.26-1.06 (m, 4H). MS: [M+H]+ = 482.1.
[実施例２３]
（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン（Ｃ２３）
Figure 2022550353000083
 表題化合物は、実施例２２のステップ２におけるものと同様の手順を使用することによって調製したが、ここでは、モルホリンを１－メチルピペラジンで置きかえた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.37 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.91 (br s, 1H), 3.60-3.46 (m, 4H), 3.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.35-2.30 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.15-2.12 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.60 (br s, 1H), 1.26-1.06 (m, 4H). MS: [M+H]+ = 495.1.
ＥＺＨ２におけるＩＣ５０値（ａ）ＬＣ認定は１００μＭ超であった。
[実施例２４]
（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（Ｃ２４）
Figure 2022550353000084
 表題化合物は、実施例２２のステップ２におけるものと同様の手順を使用することによって調製したが、ここでは、モルホリンをピペラジンで置きかえた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.36 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.90 (br s, 1H), 3.43 (br s, 4H), 3.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.75-2.65 (m, 4H), 2.14-2.12 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.61 (br s, 1H), 1.28-1.05 (m, 4H). MS: [M+H]+ = 481.1.
[実施例２５]
２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド（Ｃ２５）
Figure 2022550353000085
 表題化合物は、実施例２２のステップ２におけるものと同様の手順を使用することによって調製したが、ここでは、モルホリンをオキセタン－３－アミンで置きかえた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.88 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.97-7.90 (m, 3H), 7.56-7.51 (m, 2H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.00-4.95 (m, 1H), 4.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.90 (br s, 1H), 3.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.14-2.12 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.60 (br s, 1H), 1.26-1.07 (m, 4H). MS: [M+H]+ = 468.0.
[実施例２６]
８－クロロ－Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－（（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１，７－ナフチリジン－２－アミン（Ｃ２６）
ステップ１：Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル）－８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－アミン（２６－１）
Figure 2022550353000086
 ＰＯＣｌ３（８ｍＬ）中の（２１－１）（２９０ｍｇ、１．０８１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１１０℃で５時間にわたって撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残留物をＮＨ３－Ｈ２ＯでｐＨ７～８に塩基性化した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニ Ｃ１８ ２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ×５ｕｍ：４５～７５％Ｂ（Ａ＝水中０．５％ＮＨ４ＯＨ、Ｂ＝メタノール））によって精製して、Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル）－８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－アミン（２６－１）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０．９。
ステップ２：エチル２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシレート（２６－２）
Figure 2022550353000087
 表題化合物は、実施例８のステップ１におけるものと同様の手順を使用することによって調製し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ３／１から３／２まで）によって精製して、エチル２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシレート（２６－２）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.91 (br s, 1H), 3.26 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.60 (br s, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.22-1.15 (m, 2H), 1.12-1.06 (m, 2H). MS: [M+H]+ = 441.1.
ステップ３：（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノール（２６－３）
Figure 2022550353000088
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２６－２）（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（０．４５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ、５．０当量）を－７８℃で滴下添加した。反応混合物を２０℃で２時間にわたって撹拌した。次いで、混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メタノール（２６－３）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．１。
ステップ４：２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－カルバルデヒド（２６－４）
Figure 2022550353000089
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（２６－３）（３３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＭｎＯ２（７２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。反応混合物を４５℃で２時間にわたって撹拌した。次いで、濾過し、濾液を濃縮して、２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－カルバルデヒド（２６－４）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．２。
ステップ５：８－クロロ－Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－（（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１，７－ナフチリジン－２－アミン（Ｃ２６）
Figure 2022550353000090
 ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（２６－４）（５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１－（メチルスルホニル）ピペラジン（４１ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＮａＢＨ３ＣＮ（４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。混合物を２５℃で４時間にわたって撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：デュラシェル １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５ｕｍ：３３～６３％Ｂ（Ａ＝水中０．０５％水酸化アンモニア、Ｂ＝アセトニトリル））によって精製して、８－クロロ－Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－（（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１，７－ナフチリジン－２－アミン（Ｃ２６）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.16 (s, 2H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.90 (br s, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.16 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.11-3.08 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.44-2.42 (m, 4H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.58 (br s, 1H), 1.25-1.16 (m, 2H), 1.13-1.04 (m, 2H). MS: [M+H]+ = 545.3.
下記の化合物は、表１で同定される通り、一般的手順および上述した実施例からの手順を使用し、適切な出発材料および試薬を用いて調製した。
Figure 2022550353000091
Figure 2022550353000092
[実施例３４]
（２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３－ジオキサン－５－イル）メタノール（Ｃ３４）
Figure 2022550353000093
 ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の（２６－４）（５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＣＳＡ（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．０５当量）の溶液に、２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール（１１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、０．８４当量）を添加した。混合物を３０℃で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：デュラシェル １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５ｕｍ：３８～６８％Ｂ（Ａ＝１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、Ｂ＝アセトニトリル）によって精製して、（２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３－ジオキサン－５－イル）メタノール（Ｃ３４）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), シス/トランス混合物: δ ppm 8.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 0.5H), 5.33 (s, 0.5H), 4.71 (t, J = 5.2 Hz, 0.5H), 4.60 (t, J = 5.2 Hz, 0.5H), 4.12 (dd, J = 4.4 Hz, 7.6 Hz, 1H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.96-4.00 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 5.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.13-2.07 (m, 2.5H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 1.5H), 1.25-1.16 (m, 2H), 1.13-1.04 (m, 2H). MS: [M+H]+ = 485.2.
[実施例３５]
８－クロロ－Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－（（オキセタン－３－イルオキシ）メチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１，７－ナフチリジン－２－アミン（Ｃ３５）
ステップ１：オキセタン－３－イル４－メチルベンゼンスルホネート（３５－１）
Figure 2022550353000094
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のオキセタン－３－オール（３００ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．６２ｇ、１６ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＴｓＣｌ（１．５２ｇ、２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物を２３～３１℃で１６時間にわたって撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で３回抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ５０／１から１０／１まで）によって精製して、オキセタン－３－イル４－メチルベンゼンスルホネート（３５－１）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.32-5.26 (m, 1H), 4.73-4.64 (m, 4H), 2.45 (s, 3H).
ステップ２：８－クロロ－Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－（（オキセタン－３－イルオキシ）メチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１，７－ナフチリジン－２－アミン（Ｃ３５）
Figure 2022550353000095
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２６－３）（５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、１．０当量）および（３５－１）（２９ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で少しずつ添加した。混合物を２５℃で４時間にわたって撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓクロスブリッジ分取ＯＢＤ Ｃ１８ １００ｍｍ×１９ｍｍ×５ｕｍ：３０～４５％Ｂ（Ａ＝水中０．０５％ＮＨ４ＯＨ、Ｂ＝アセトニトリル））によって精製して、８－クロロ－Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－（（オキセタン－３－イルオキシ）メチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１，７－ナフチリジン－２－アミン（Ｃ３５）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.25 (s, 2H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.67-4.59 (m, 3H), 4.40-4.38 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.90 (br s, 1H), 3.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.13-2.11 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.58 (br s, 1H), 1.22-1.16 (m, 2H), 1.13-1.07 (m, 2H). MS: [M+H]+= 455.2.
[実施例３６]
２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド（Ｃ３６）
ステップ１：エチル２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－ヒドロキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）アセテート（３６－１）
Figure 2022550353000096
 ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の（１３－２）（４３ｇ、８９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＥｔＯＡｃ中４Ｎ ＨＣ溶液（４０ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を４０℃で２０時間にわたって撹拌した。次いで、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）を上記の溶液に添加し、混合物を９０℃で２０時間にわたって撹拌した。次いで、溶液を濃縮して、エチル２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－ヒドロキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）アセテート（３６－１）を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．２。
ステップ２：エチル２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）アセテート（３６－２）
Figure 2022550353000097
 ＰＯＣｌ３（３９０ｍＬ）中の（３６－１）（４５ｇ、１０３．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１１０℃で１．５時間にわたって撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（４５０ｍＬ）で希釈し、次いで、０℃にて、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８～９に塩基性化し、有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（４００ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）アセテート（３６－２）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．２。
ステップ３：２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）酢酸（３６－３）
Figure 2022550353000098
 ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）およびＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（３６－２）（４０ｇ、８８．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中のＮａＯＨ（１７．６ｇ、４４１ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間にわたって撹拌した。次いで、混合物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ６～７に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）酢酸（３６－３）を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．２。
ステップ４：２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド（Ｃ３６）
Figure 2022550353000099
 ＤＭＦ（２００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中の（３６－３）（４０．９ｇ、０．０９６ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、オキセタン－３－アミン（８．４ｇ、０．１１５ｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（５４．７ｇ、０．１４４ｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（３７ｇ、０．２８８ｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を１５℃で３時間にわたって撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で３回抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／１から４０／１まで）によって精製して、粗化合物を得、これをＥｔＯＡｃで研和し、濾過し、乾燥させて、２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド（Ｃ３６）を生じさせた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.79 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90 (br s, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.13-2.11 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.57 (br s, 1H), 1.24-1.12 (m, 2H), 1.09-1.03 (m, 2H). MS: [M+H]+ = 482.2.
下記の化合物は、表２で同定される通り、一般的手順および上述した実施例からの手順を使用し、適切な出発材料および試薬を用いて調製した。
Figure 2022550353000100
Figure 2022550353000101
Figure 2022550353000102
[実施例４６]
２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）エタン－１－オール（Ｃ４６）
ステップ１：イソプロピル２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）アセテート（４６－１）
Figure 2022550353000103
 表題化合物は、実施例１３のステップ２、中間体（１３－２）におけるものと同様の手順を使用することによって調製したが、ここでは、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテートをイソプロピル２－ブロモアセテートで置きかえ、生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ３／１から１／２まで）によって精製して、イソプロピル２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）アセテート（４６－１）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (s, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.93-4.86 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (br s, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.56 (br s, 1H), 1.20-1.03 (m, 10H). MS: [M+H]+ = 465.2.
ステップ２：イソプロピル２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－ヒドロキシ－１，７－ナフチリジン－２イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）アセテート（４６－２）
Figure 2022550353000104
 ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の（４６－１）（７２０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、４Ｎ）を添加した。反応混合物を３５℃で３時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、イソプロピル２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－ヒドロキシ－１，７－ナフチリジン－２イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）アセテート（４６－２）とし、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．２。
ステップ３：イソプロピル２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）アセテート（４６－３）
Figure 2022550353000105
 ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の化合物（４６－２）（８５０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１１０℃で１．５時間にわたって撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、イソプロピル２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）アセテート（４６－３）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．２。
ステップ４：２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）エタン－１－オール（Ｃ４６）
Figure 2022550353000106
 無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（４６－３）（３１０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（３．３ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ、５．０当量、トルエン中１．０Ｍ）を、Ｎ２保護下、－７８℃で１０分間かけて滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を１９～２２℃で２時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３．５ｍＬ）でクエンチした。１９～２２℃で３０分間にわたって撹拌した後、混合物を濾過し、濾液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）エタン－１－オール（Ｃ４６）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.12 (s, 2H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 4.65 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.90 (br s, 1H), 3.51 (dd, J = 12.0, 6.8 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.49-2.47 (m, 2H), 2.13-2.11 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.57 (br s, 1H), 1.25-1.16 (m, 2H), 1.12-1.06 (m, 2H). MS: [M+H]+= 413.2.
[実施例４７]
８－クロロ－Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－（２－（（３－メチルオキセタン－３－イル）アミノ）エチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１，７－ナフチリジン－２－アミン（Ｃ４７）
ステップ１：２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）エチルメタンスルホネート（４７－１）
Figure 2022550353000107
 無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物（Ｃ４６）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４６．５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＭｓＣｌ（２０．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を２８～３８℃で４時間にわたって撹拌した。次いで、混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）エチルメタンスルホネート（４７－１）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．１。
ステップ２：８－クロロ－Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－（２－（（３－メチルオキセタン－３－イル）アミノ）エチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１，７－ナフチリジン－２－アミン（Ｃ４７）
Figure 2022550353000108
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（４７－１）（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、３－メチルオキセタン－３－アミン（２３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＮａＩ（９７．４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１８時間にわたって加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：デュラシェル １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５ｕｍ：２４～５４％Ｂ（Ａ＝水中０．０５％ＮＨ４ＯＨ、Ｂ＝アセトニトリル））によって精製して、８－クロロ－Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－（２－（（３－メチルオキセタン－３－イル）アミノ）エチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１，７－ナフチリジン－２－アミン（Ｃ４７）の合成を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.15 (s, 2H), 7.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.02-6.99 (m, 2H), 4.41 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.91 (br s, 1H), 3.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24 (br s, 1H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.57 (br s, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.25-1.19 (m, 2H), 1.12-1.03 (m, 2H). MS: [M+H]+ = 482.3.
[実施例４８]
８－クロロ－Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－（２－（オキセタン－３－イルアミノ）エチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１，７－ナフチリジン－２－アミン（Ｃ４８）
Figure 2022550353000109
 表題化合物は、実施例４７のステップ２におけるものと同様の手順を使用することによって調製したが、ここでは、３－メチルオキセタン－３－アミンをオキセタン－３－アミンで置きかえた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.12 (s, 2H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 4.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.88-3.85 (m, 2H), 3.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.13-2.11 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.57 (br s, 1H), 1.19-1.16 (m, 2H), 1.12-1.06 (m, 2H). MS: [M+H]+ = 468.2.
[実施例４９]
２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（２－シアノエチル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド（Ｃ４９）
ステップ１：３－（オキセタン－３－イルアミノ）プロパンニトリル（４９－１）
Figure 2022550353000110
 ＤＣＥ（２５ｍＬ）中の３－アミノプロパンニトリル（２８０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、オキセタン－３－オン（４３２．４ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＡｃＯＨ（７２０．６ｍｇ、１２．００ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。１０分間にわたって撹拌した後、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（２．５４ｇ、１２．００ｍｍｏｌ、３．０当量）を反応混合物に添加した。得られた混合物を２３～３１℃で１８時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３－（オキセタン－３－イルアミノ）プロパンニトリル（４９－１）とし、これを次のステップに直接使用した。
ステップ２：２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（２－シアノエチル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド（Ｃ４９）
Figure 2022550353000111
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（３６－５）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（４９－１）（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（７７．５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。得られた混合物を２５～３２℃で２時間にわたって撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：デュラシェル １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５ｕｍ：２９～３９％Ｂ（Ａ＝水中０．０５％ＮＨ４ＯＨ、Ｂ＝アセトニトリル））によって精製して、２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（２－シアノエチル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド（Ｃ４９）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体が存在: δ ppm 8.06 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.33-5.29 (m, 0.5H), 4.84-4.80 (m, 0.5H), 4.73-4.70 (m, 2H), 4.61-4.59 (m, 2H), 3.91 (br s, 1H), 3.81-3.74 (m, 2H), 3.61 (s, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.58 (br s, 1H), 1.25-1.16 (m, 2H), 1.13-1.04 (m, 2H). MS: [M+H]+ = 535.2.
[実施例５０]
２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（２－シアノエチル）－Ｎ－エチルアセトアミド（Ｃ５０）
Figure 2022550353000112
 表題化合物は、実施例４９のステップ２におけるものと同様の手順を使用することによって調製したが、ここでは、３－（オキセタン－３－イルアミノ）プロパンニトリル（４９－１）を３－（エチルアミノ）プロパンニトリルで置きかえた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.91 (br s, 1H), 3.69 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.56-3.44 (m, 5H), 3.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.58 (br s, 1H), 1.25-1.19 (m, 2H), 1.17-1.00 (m, 5H). MS: [M+H]+ = 507.4.
[実施例５１]
２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド（Ｃ５１）
Figure 2022550353000113
 表題化合物は、実施例４９のステップ２におけるものと同様の手順を使用することによって調製したが、ここでは、３－（オキセタン－３－イルアミノ）プロパンニトリル（４９－１）を２－（オキセタン－３－イルアミノ）エタン－１－オールで置きかえた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, T = 80 oC): δ ppm 8.09 (s, 2H), 7.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.65-4.63 (m, 4H), 3.89 (br s, 1H), 3.57-3.52 (m, 6H), 3.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.17-2.14 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.63 (br s, 1H), 1.33-1.23 (m, 2H), 1.19-1.09 (m, 2H). MS: [M+H]+ = 526.2.
[実施例５２]
２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド（Ｃ５２）
Figure 2022550353000114
 表題化合物は、（１３－２）を、実施例１３のステップ２におけるものと同様の手順を使用することによって調製した、
Figure 2022550353000115
 で置きかえたことを除き、実施例３６のものと同様の手順を使用することによって調製したが、ここでは、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテートをｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモプロパノエートで置きかえた。生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：デュラシェル １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ：３５～６５％Ｂ（Ａ＝水中０．５％ＮＨ４ＯＨ、Ｂ＝アセトニトリル））によって精製して、２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド（Ｃ５２）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.76-4.65 (m, 3H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.91 (br s, 1H), 3.41 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.13-2.11 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.57 (br s, 1H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25-1.16 (m, 2H), 1.13-1.03 (m, 2H). MS: [M+H]+ = 496.2.
[実施例５３および実施例５４]
（Ｓ）－２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド（Ｃ５３）および（Ｒ）－２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド（Ｃ５４）
Figure 2022550353000116
 化合物（Ｃ５２）（３２ｍｇ、０．０６４５ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（キラルパックＡＤ－３ 内径１００×４．６ｍｍ、３ｕｍ；ＣＯ２中４０％のエタノール（０．０５％ＤＥＡ）、流速：２．８ｍＬ／分）によって分離して、ピーク１（ｔＲ＝３．６１分）およびピーク２（ｔＲ＝４．２２分）を得た。
ピーク１（Ｃ５３またはＣ５４）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.77-4.65 (m, 3H), 4.41 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.90 (br s, 1H), 3.41 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.13-2.10 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.57 (br s, 1H), 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.22-1.16 (m, 2H), 1.12-1.06 (m, 2H). MS: [M+H]+ = 496.2.
ピーク２（Ｃ５３またはＣ５４）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.77-4.65 (m, 3H), 4.41 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.90 (br s, 1H), 3.41 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.13-2.11 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.57 (br s, 1H), 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21-1.16 (m, 2H), 1.11-1.05 (m, 2H). MS: [M+H]+ = 496.2.
[実施例５５]
２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド（Ｃ５５）
Figure 2022550353000117
 表題化合物は、実施例３６のステップ４において、オキセタン－３－アミンをＮ－メチルオキセタン－３－アミンで置きかえたことを除き、実施例５２のものと同様の手順を使用することによって調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓクロスブリッジ分取ＯＢＤ Ｃ１８ １５０ｍｍ×３０ｍｍ×５ｕｍ：２２～５２％Ｂ（Ａ＝ＮＨ４ＯＨ０．５％、Ｂ＝アセトニトリル））によって精製して、２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド（Ｃ５５）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, T = 80 oC): δ ppm 8.16 (s, 2H), 7.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.21-5.18 (m, 1H), 4.69-4.67 (m, 1H), 4.60-4.55 (m, 3H), 3.95-3.89 (m, 2H), 3.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.16-2.14 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.56 (br s, 1H), 1.33-1.26 (m, 5H), 1.16-1.12 (m, 2H). MS: [M+H]+ = 510.2.
[実施例５６および実施例５７]
（Ｓ）－２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド（Ｃ５６）および（Ｒ）－２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド（Ｃ５７）
Figure 2022550353000118
 化合物（Ｃ５５）をＳＦＣ（キラルパックＡＤ－３ 内径１００×４．６ｍｍ、３ｕｍ；ＣＯ２中４０％のエタノール（０．０５％ＤＥＡ）；流速：２．８ｍＬ／分）によって分離して、ピーク１（ｔＲ＝３．６１分）およびピーク２（ｔＲ＝４．２２分）を得た。
ピーク１（Ｃ５６またはＣ５７）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体として存在: δ ppm 8.16 (s, 1.2H), 8.12 (s, 0.8H), 7.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.38-5.15 (m, 1H), 4. 78 - 4.33 (m, 4H), 3.96-3.88 (m, 2H), 3.14 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.03 (s, 1.5H), 3.02 (s, 1.5H), 2.13-2.10 (m, 2H), 1.84-1.82 (m, 2H), 1.57 (br s, 1H), 1.26-1.03 (m, 7H). MS: [M+H]+ = 510.0.
ピーク２（Ｃ５６またはＣ５７）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体として存在: δ ppm 8.16 (s, 1.3H), 8.12 (s, 0.8H), 7.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.34-5.15 (m, 1H), 4.78 - 4.33 (m, 4H), 3.94-3.90 (m, 2H), 3.15 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.03 (s, 1.5H), 3.02 (s, 1.5H), 2.13-2.11 (m, 2H), 1.84-1.82 (m, 2H), 1.56 (br s, 1H), 1.26 - 1.03 (m, 7H). MS: [M+H]+ = 510.0.
[実施例５８]
Ｎ－（（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メチル）アゼチジン－２－カルボキサミド（Ｃ５８）
ステップ１：２－（（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（５８－１）
Figure 2022550353000119
 ＮＭＰ（３ｍＬ）中の（２６－１）（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１６８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、５．０当量）および２－（（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（７８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を１００℃で４時間にわたって加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で３回洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、２－（（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（５８－１）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．３。
ステップ２：Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－（アミノメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－アミン（５８－２）
Figure 2022550353000120
 ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の（５８－１）（１００ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ２Ｈ２－Ｈ２Ｏ（１ｍＬ、８５％）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間にわたって撹拌した。混合物を凍結乾燥して、Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－（アミノメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－アミン（５８－２）を得た。
ステップ３：Ｎ－（（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メチル）アゼチジン－２－カルボキサミド（Ｃ５８）
Figure 2022550353000121
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（５８－２）（３７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－２－カルボン酸（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＥＡ（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で１時間にわたって撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で３回洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＣｌ２ＣＨ２（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．４ｍＬ）に溶解した。混合物を２５℃で１．５時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓクロスブリッジ １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５ｕｍ：２０～５０％Ｂ（Ａ＝水中１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ＝アセトニトリル））によって精製して、Ｎ－（（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メチル）アゼチジン－２－カルボキサミド（Ｃ５８）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.30 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.12-4.09 (m, 3H), 3.90 (br s, 1H), 3.52 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.17-3.14 (m, 2H), 2.42-2.39 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 3H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.57 (br s, 1H), 1.22-1.09 (m, 4H). MS: [M+H]+ = 481.3.
[実施例５９]
Ｎ－（（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メチル）オキセタン－３－カルボキサミド（Ｃ５９）
Figure 2022550353000122
 表題化合物は、実施例５８のステップ３におけるものと同様の手順を使用することによって調製したが、ここでは、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－２－カルボン酸をオキセタン－３－カルボン酸で置きかえた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.27 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.63-4.57 (m, 4H), 4.07 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.89 (br s, 1H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.16 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.13-2.11 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.57 (br s, 1H), 1.24-1.03 (m, 4H). MS: [M+H]+ = 482.2.
[実施例６０]
２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－（メチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（Ｃ６０）
Figure 2022550353000123
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物（Ｃ２１）（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（４８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．４当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．１当量）、ｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＭｅＮＨ２（２ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）をＮ２保護下で添加した。混合物を７０℃で１２時間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ３／１からＥｔＯＡｃまで）によって精製して、２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－（メチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（Ｃ６０）を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－アクタストライアート Ｃ１８ １５０ｍｍ×３０ｍｍ×５ｕｍ、勾配：５０～８０％Ｂ（Ａ＝水中０．０５％ＮＨ４ＯＨ、Ｂ＝アセトニトリル））によって再精製して、（Ｃ６０）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.79-1.77 (m, 2H), 1.57 (br s, 1H), 1.23-1.09 (m, 4H). MS: [M+H]+ = 389.2.
[実施例６１]
２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－（メチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド（Ｃ６１）
Figure 2022550353000124
 表題化合物は、化合物（Ｃ４）を化合物（Ｃ６０）で置きかえたことを除き、実施例５のものと同様の手順を使用することによって調製し、生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－アクタストライアート Ｃ１８ １５０ｍｍ×３０ｍｍ×５ｕｍ、勾配：３８～６８％Ｂ（Ａ＝水中０．０５％ＮＨ４ＯＨ、Ｂ＝アセトニトリル））によって精製して、２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－（メチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド（Ｃ６１）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.84 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.22 (br s, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.04-2.02 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.57 (br s, 1H), 1.24-1.10 (m, 4H). MS: [M+H]+= 407.2.
[実施例６２]
Ｎ２－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－アミノピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－Ｎ８－メチル－１，７－ナフチリジン－２，８－ジアミン（Ｃ６２）
ステップ１：Ｎ８－メチル－Ｎ２－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－ニトロピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１，７－ナフチリジン－２，８－ジアミン（６２－１）
Figure 2022550353000125
 表題化合物は、化合物（Ｃ２１）を（１４－１）で置きかえたことを除き、実施例６０のものと同様の手順を使用することによって調製した。生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １／１から０／１まで）によって精製して、Ｎ８－メチル－Ｎ２－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－ニトロピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１，７－ナフチリジン－２，８－ジアミン（６２－１）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.11 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.55 (br s, 1H), 6.09 (br s, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.88 (br s, 1H), 3.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.23-2.21 (m, 2H), 1.95-1.93 (m, 2H), 1.26-1.23 (m, 5H). MS: [M+H]+ = 409.1.
ステップ２：Ｎ２－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－アミノピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－Ｎ８－メチル－１，７－ナフチリジン－２，８－ジアミン（Ｃ６２）
Figure 2022550353000126
 ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中の（６２－１）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１０ｍｇ）を添加した。懸濁液を脱気し、次いで、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２バルーン下、３０℃で１時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニ Ｃ１８ ２００ｍｍ×２５ｍｍ＊×５ｕｍ、勾配：２９～４９％Ｂ（Ａ＝水中０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ＝アセトニトリル））によって精製して、Ｎ２－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－アミノピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－Ｎ８－メチル－１，７－ナフチリジン－２，８－ジアミン（Ｃ６２）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.79 (s, 2H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.68 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.97 (br s, 1H), 3.08 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.02 (br s, 2H), 1.79 (br s, 2H), 1.53 (br s, 1H), 1.19-1.08 (m, 4H). MS: [M+H]+ = 379.2.
[実施例６３]
Ｎ－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－（メチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）アセトアミド（Ｃ６３）
Figure 2022550353000127
 表題化合物は、化合物（Ｃ１）を化合物（Ｃ６２）で置きかえたことを除き、中間体（２－１）のものと同様の手順を使用することによって調製し、生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニ Ｃ１８ ２００ｍｍ×２５ｍｍ×５ｕｍ、勾配：２４～４４％Ｂ（Ａ＝水中０．０５％ＮＨ４ＣＯ３、Ｂ＝アセトニトリル））によって精製して、Ｎ－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－（メチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）アセトアミド（Ｃ６３）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.72 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.03-2.01 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.79 (br s, 2H), 1.55 (br s, 1H), 1.21-1.09 (m, 4H). MS: [M+H]+= 421.2.
[実施例６４]
３－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）オキサゾリジン－２－オン（Ｃ６４）
ステップ１：Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－アミン（６４－１）
Figure 2022550353000128
 ＤＭＡ（５ｍＬ）中の（１－８）（５１８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、５－ブロモ－２－クロロピリミジン（４５４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＤＩＰＥＡ（１１６７ｍｇ、９．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、混合物を１００℃で８時間にわたって撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ２／１から１／１まで）によって精製して、Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－アミン（６４－１）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．１／４４５．１。
ステップ２：３－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）オキサゾリジン－２－オン（６４－２）
Figure 2022550353000129
 ジオキサン（２．５ｍＬ）中の（６４－１）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、オキサゾリジン－２－オン（９８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、５．０当量）および（１Ｓ，２Ｓ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミン（２６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣｕＩ（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．３当量）およびＫ２ＣＯ３（６３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で２時間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １／１から０／１００まで）によって精製して、３－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）オキサゾリジン－２－オン（６４－２）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.45 (s, 2H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.09 (br s, 1H), 4.52 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.98 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.69-3.56 (m, 1H), 3.32 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.19-2.17 (m, 2H), 1.94-1.92 (m, 2H), 1.60 (br s, 1H), 1.27-1.17 (m, 4H). MS: [M+H]+ = 450.1.
ステップ３：３－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－ヒドロキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）オキサゾリジン－２－オン（６４－３）
Figure 2022550353000130
 ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の（６４－２）（８０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、４Ｎ）を添加し、混合物を３５℃で２．５時間にわたって撹拌し、次いで、濃縮して、３－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－ヒドロキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）オキサゾリジン－２－オン（６４－３）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．３。
ステップ４：３－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）オキサゾリジン－２－オン（Ｃ６４）
Figure 2022550353000131
 ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）中の（６４－３）（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１１０℃で１．５時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：デュラシェル １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、勾配：３４～６４％Ｂ（Ａ＝水中０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ＝アセトニトリル））によって精製して、３－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）オキサゾリジン－２－オン（Ｃ６４）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.42 (s, 2H), 7.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.45-4.41 (m, 2H), 3.97 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.91 (br s, 1H), 3.17 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.58 (br s, 1H), 1.25-1.04 (m, 4H). MS: [M+H]+ = 454.1.
[実施例６５]
メチル（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（メチル）カルバメート（Ｃ６５）
ステップ１：Ｎ２－（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）－Ｎ５－メチルピリミジン－２，５－ジアミン（６５－１）
Figure 2022550353000132
 表題化合物は、化合物（Ｃ２１）を（６４－１）で置きかえたことを除き、実施例６０のものと同様の手順を使用することによって調製し、生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １／１から０／１００まで）によって精製して、Ｎ２－（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）－Ｎ５－メチルピリミジン－２，５－ジアミン（６５－１）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.87 (s, 2H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.11 (br s, 1H), 4.76 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.79-3.52 (m, 1H), 3.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.18-2.16 (m, 2H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.50 (br s, 1H), 1.27-1.16 (m, 4H). MS: [M+H]+ = 394.1.
ステップ２：メチル（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（メチル）カルバメート（６５－２）
Figure 2022550353000133
 Ｃｌ２ＣＨ２（５ｍＬ）中の（６５－１）（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＣＤＩ（４３０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、８．０当量）およびＤＩＰＥＡ（４２６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、８．０当量）を添加した。混合物を４０℃で１．５時間にわたって撹拌した。次いで、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、５０℃で１２時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で溶解し、ブライン（３０ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １／１から０／１００まで）によって精製して、メチル（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（メチル）カルバメート（６５－２）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.15 (br s, 2H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.29 (br s, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.82-3.52 (m, 4H), 3.32 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.20-2.17 (m, 2H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.66 (br s, 1H), 1.27-1.21 (m, 4H). MS: [M+H]+ = 452.2.
ステップ３：メチル（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－ヒドロキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（メチル）カルバメート（６５－３）
Figure 2022550353000134
 表題化合物は、（６４－２）を（６５－２）で置きかえたことを除き、（６４－３）のものと同様の手順を使用することによって調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．２。
ステップ３：メチル（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（メチル）カルバメート（Ｃ６５）
Figure 2022550353000135
 表題化合物は、（６４－３）を（６５－３）で置きかえたことを除き、実施例６４のステップ４のものと同様の手順を使用することによって調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：デュラシェル １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ、勾配：３５～６５％Ｂ（Ａ＝水中０．０５％水酸化アンモニア、Ｂ＝アセトニトリル））によって精製して、メチル（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（メチル）カルバメート（Ｃ６５）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.22 (s, 2H), 7.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.38 (br s, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.91 (br s, 1H), 3.56 (br s, 3H), 3.17-3.14 (m, 5H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.59 (br s, 1H), 1.26-1.04 (m, 4H). MS: [M+H]+ = 456.2.
[実施例６６]
Ｎ２－（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－（ジフルオロメトキシ）－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）ピリミジン－２，５－ジアミン（Ｃ６６）
ステップ１：２－クロロ－８－（ジフルオロメトキシ）－１，７－ナフチリジン（６６－１）
Figure 2022550353000136
 ＣＨ３ＣＮ（７０ｍＬ）中の（１－６）（３００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＣｌＣＦ２ＣＯＯＮａ（３０３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を９０℃で１５時間にわたって撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、２－クロロ－８－（ジフルオロメトキシ）－１，７－ナフチリジン（６６－１）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 72 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H). MS: [M+H]+= 230.8.
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－（ジフルオロメトキシ）－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（６６－２）
Figure 2022550353000137
 表題化合物は、（１－６）を（６６－１）で置きかえて、実施例１のステップ７におけるものと同様の手順を使用して調製し、生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ５／１から３／１まで）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－（ジフルオロメトキシ）－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）カルバメート（６６－２）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．１。
ステップ３：Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル）－８－（ジフルオロメトキシ）－１，７－ナフチリジン－２－アミン（６６－３）
Figure 2022550353000138
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（６６－２）（１６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、混合物を１５℃で２時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮して、Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル）－８－（ジフルオロメトキシ）－１，７－ナフチリジン－２－アミン（６６－３）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．１。
ステップ４：８－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－ニトロピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１，７－ナフチリジン－２－アミン（６６－４）
Figure 2022550353000139
 表題化合物は、実施例１のステップ９のものと同様の手順を使用することによって調製したが、ここでは、（１－８）を（６６－３）で置きかえ、生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ３／１から１／１まで）によって精製して、８－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－ニトロピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１，７－ナフチリジン－２－アミン（６６－４）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.10 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.91 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.87 (br s, 1H), 3.31 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.08-2.06 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.62 (br s, 1H), 1.22-1.11 (m, 4H). MS: [M+H]+ = 446.2.
ステップ４：Ｎ２－（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－（ジフルオロメトキシ）－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）ピリミジン－２，５－ジアミン（Ｃ６６）
Figure 2022550353000140
 ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の（６６－４）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、８０ｍｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２バルーン下、１５℃で１．５時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニ Ｃ１８ ２００ｍｍ×２５ｍｍ×５ｕｍ、勾配：２９～３９％Ｂ（Ａ＝水中０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ＝アセトニトリル））によって精製して、Ｎ２－（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－（ジフルオロメトキシ）－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）ピリミジン－２，５－ジアミン（Ｃ６６）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.86 (br s, 1H), 3.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.06-2.04 (m, 2H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.52 (br s, 1H), 1.22-1.00 (m, 4H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -86.34, -86.50. MS: [M+H]+ = 416.1.
[実施例６７]
Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－アミン（Ｃ６７）
Figure 2022550353000141
 ＰＯＣｌ３（１０ｇ）中の化合物（Ｃ１２）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１１０℃で５時間にわたって加熱した。次いで、ＰＯＣｌ３を真空下で除去し、残留物をアンモニアの添加によって塩基性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出し、有機溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓエクセレクト Ｃ１８ １５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ、勾配：２２～３７％Ｂ（Ａ＝水中０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ、Ｂ＝アセトニトリル））によって精製して、Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－アミン（Ｃ６７）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.91 (br s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.39 (br s, 1H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91 (br s, 1H), 3.24 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.15-2.13 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.58 (br s, 1H), 1.24-1.10 (m, 4H). MS: [M+H]+ = 436.2.
[実施例６８]
２－（（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル（cclohexyl））メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）オキシ）プロパン－１－オール（Ｃ６８）
ステップ１：エチル２－（（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－ヒドロキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）オキシ）プロパノエート（６８－１）
Figure 2022550353000142
 表題化合物は、２－クロロ－５－ニトロピリミジンをエチル２－（（２－クロロピリミジン－５－イル）オキシ）プロパノエートで置きかえることにより、実施例１におけるステップ９のものと同様の手順を使用することによって調製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．０。
ステップ２：エチル２－（（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）オキシ）プロパノエート（６８－２）
Figure 2022550353000143
 表題化合物は、化合物（Ｃ１２）を（６８－１）で置きかえたことを除き、実施例６７のものと同様の手順を使用することによって調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.09 (s, 2H), 7.97 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.83 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.14 (qd, J = 7.1, 2.3 Hz, 2H), 3.44-3.42 (m, 1H), 3.12 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25-1.16 (m, 5H), 1.13-1.02 (m, 2H). MS: [M+H]+ = 485.0.
ステップ３：２－（（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）オキシ）プロパン－１－オール（Ｃ６８）
Figure 2022550353000144
 ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の（６８－２）（１８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（４２．１ｍｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１０分間にわたって、次いで、室温で４時間にわたって、撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－（（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）オキシ）プロパン－１－オール（Ｃ６８）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.09 (s, 2H), 7.96 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.20-4.11 (m, 1H), 3.95 (br s, 1H), 3.57-3.25 (m, 2H), 3.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.13-2.11 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.57 (br s, 1H), 1.25-1.06 (m, 7H). MS: [M+H]+ = 443.0.
[実施例６９]
２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）プロパン－１－オン（Ｃ６９）
Figure 2022550353000145
 表題化合物は、実施例５２のものと同様の手順を使用することによって調製したが、ここでは、オキセタン－３－アミンをアゼチジン－３－オールで置きかえた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体が存在: δ ppm 8.17 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.21-7.13 (m, 1H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 6.2 Hz, 0.5H), 5.67 (d, J = 6.3 Hz, 0.5H), 4.49-4.33 (m, 1.5H), 4.24 (t, J = 7.6 Hz, 0.5H), 4.07-3.82 (m, 2.5H), 3.74 (d, J = 5.1 Hz, 0.5H), 3.62-3.55 (m, 0.5H), 3.50 (q, J = 7.1 Hz, 1.5), 3.15 (br s, 2H), 2.13-2.11 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.57 (br s, 1H), 1.26-1.07 (m,7H). MS: [M+H]+ = 496.2.
[実施例７０および実施例７１]
（Ｓ）－２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）プロパン－１－オン（Ｃ７０）および（Ｒ）－２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）プロパン－１－オン（Ｃ７１）
Figure 2022550353000146
 ラセミ化合物（Ｃ６９）をＳＦＣ（キラルパックＡＤ－３ 内径５０×４．６ｍｍ、３ｕｍ；ＣＯ２中４０％のイソ－プロパノール（０．０５％ＤＥＡ）；流速：４ｍＬ／分；４０℃）によって分離して、ピーク１（ｔＲ＝０．５７分）およびピーク２（ｔＲ＝１．０４分）を得た。
ピーク１（Ｃ７０またはＣ７１）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体として存在: δ ppm 8.17 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.19 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.68 (br s, 1H), 4.50-4.34 (m, 1.5H), 4.24 (t, J = 7.8 Hz, 0.5H), 4.08-3.82 (m, 2.5H), 3.75 (d, J = 4.9 Hz, 0.5H), 3.63-3.56 (m, 0.5H), 3.50 (q, J = 6.9 Hz, 1.5H), 3.15 (br s, 2H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.58 (br s, 1H), 1.26-1.04 (m,7H). MS: [M+H]+ = 496.2.
ピーク２（Ｃ７０またはＣ７１）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.19 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.71 (br s, 1H), 4.48-4.35 (m, 1.5H), 4.25 (t, J = 7.9 Hz, 0.5H), 4.08-3.93 (m, 2.5H), 3.78-3.72 (m, 0.5H), 3.58 (dd, J = 10.1, 4.4 Hz, 0.5H), 3.55-3.47 (m, 1.5H), 3.16 (br s, 2H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.57 (br s, 1H), 1.28-1.04 (m, 7H). MS: [M+H]+ = 496.2.
[実施例７２]
２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド（Ｃ７２）
Figure 2022550353000147
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物（Ｃ３６）（２００ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１７２ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ、３．０当量）およびパラホルムアルデヒド（２４ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を３０℃で４時間にわたって撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で３回抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／１から２０／１まで）によって精製して、２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド（Ｃ７２）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.79-4.65 (m, 3H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.90-3.89 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.13-2.10 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.56 (br s, 1H), 1.24-1.16 (m, 2H), 1.12-1.03 (m, 2H). MS: [M+H]+ = 512.1.
[実施例７３および実施例７４]
（Ｒ）－２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド（Ｃ７３）および
（Ｓ）－２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド（Ｃ７４）
Figure 2022550353000148
 ラセミ化合物実施例７２をＳＦＣ（キラルパックＡＳ－Ｈ、内径１５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）；勾配：５％を０．５分間にわたって保持、次いで、５％から４０％までのＢを３．５分間および４０％を２．５分間にわたって保持、次いで、５％のＢを１．５分間にわたって；流速：３ｍＬ／分 カラム温度：４０℃）によって分離して、ピーク１（ｔＲ＝４．５６分）およびピーク２（ｔＲ＝５．０５分）を得た。
ピーク１（Ｃ７３またはＣ７４）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.77-4.65 (m, 3H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.90-3.89 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.41-3.33 (m, 1H), 3.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.13-2.10 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.56 (br s, 1H), 1.22-1.16 (m, 2H), 1.12-1.03 (m, 2H). MS: [M+H]+ = 512.1.
ピーク２（Ｃ７３またはＣ７４）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.77-4.65 (m, 3H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.90 (br s, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.13-2.10 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.56 (br s, 1H), 1.22-1.16 (m, 2H), 1.12-1.03 (m, 2H). MS: [M+H]+ = 512.1.
[実施例７５および実施例７６]
（Ｓ）－２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド（Ｃ７５）および（Ｒ）－２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド（Ｃ７６）
ステップ１：２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－オキソ酢酸（７５－１）
Figure 2022550353000149
 アニソール（１５ｍＬ）中の化合物（Ｃ３６）（２１２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＳｅＯ２（１９５．３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。反応混合物を１２５℃に３時間にわたって加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ、１０／１）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：エクスティメート Ｃ１８ １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５ｕｍ、勾配：２１～５１％Ｂ（Ａ＝水中０．０５％アンモニア、Ｂ＝アセトニトリル））によって精製して、２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－オキソ酢酸（７５－１）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．０。
ステップ２：エチル２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－オキソアセテート（７５－２）
Figure 2022550353000150
 無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（７５－１）（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１６１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２保護下、１～９℃で２４時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を氷／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８～９に塩基性化し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－オキソアセテート（７５－２）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．１。
ステップ３：エチル２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシアセテート（７５－３）
Figure 2022550353000151
 無水ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の（７５－２）（１３２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＢＨ４（１０．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、Ｎ２保護下、０℃で添加した。反応混合物をこの温度で１０分間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ブライン（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ５０／１から２０／１まで）によって精製して、エチル２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシアセテート（７５－３）を生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.32 (s, 2H), 8.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.41-5.40 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.32-4.20 (m, 2H), 3.51-3.49 (m, 1H), 3.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.27 (br s, 2H), 1.96-1.94 (m, 2H), 1.66-1.65 (m, 1H), 1.30-1.27 (m, 3H), 1.24-1.21 (m, 4H). MS: [M+H]+ = 471.2.
ステップ４：２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド（７５－４）
Figure 2022550353000152
 オキセタン－３－アミン（０．５ｍＬ）中の（７５－３）（３５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、６５℃に１６時間にわたって加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（カラム：エクスティメート Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、勾配：２４～５４％Ｂ（Ａ＝水／０．０５％水酸化アンモニア、Ｂ＝アセトニトリル））によって精製して、２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド（７５－４）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．１。
ステップ４：（Ｓ）－２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド（Ｃ７５）および（Ｒ）－２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）－アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド（Ｃ７６）
Figure 2022550353000153
 （７５－４）をＳＦＣ分離（キラルパックＡＤ－３ 内径５０×４．６ｍｍ、３ｕｍ；移動相：ＣＯ２中４０％のエタノール（０．０５％ＤＥＡ）；流速：４ｍＬ／分；カラム温度：４０℃）によって精製して、ピーク１（ｔＲ＝１．４０分）およびピーク２（ｔＲ＝４．８０分）を得た。
ピーク１（Ｃ７５またはＣ７６）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.77 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.84-4.78 (m, 2H), 4.67-4.65 (m, 2H), 4.55-4.52 (m, 2H), 3.90 (br s, 1H), 3.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.13-2.11 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.57 (br s, 1H), 1.22-1.16 (m, 2H), 1.13-1.04 (m, 2H). MS: [M+H]+ = 498.2.
ピーク２（Ｃ７５またはＣ７６）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.84-4.78 (m, 2H), 4.68-4.65 (m, 2H), 4.55-4.52 (m, 2H), 3.90 (br s, 1H), 3.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.13-2.11 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.57 (br s, 1H), 1.22-1.16 (m, 2H), 1.13-1.06 (m, 2H). MS: [M+H]+ = 498.1.
[実施例７７]
２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド（Ｃ７７）
ステップ１：エチル２－（２－クロロピリミジン－５－イル）－２，２－ジフルオロアセテート（７７－１）
Figure 2022550353000154
 乾燥ＤＭＳＯ（４０ｍＬ、ＭｇＳＯ４で乾燥させたもの）中の２－クロロ－５－ヨードピリミジン（４．０ｇ、１６．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｕ（３．１７ｇ、４９．９１ｍｍｏｌ、３．０当量）およびエチル２－ブロモ－２，２－ジフルオロアセテート（４．０５ｇ、１９．９６ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を、Ｎ２保護下、７５℃で２時間にわたって加熱した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４０：１）によって精製して、エチル２－（２－クロロピリミジン－５－イル）－２，２－ジフルオロアセテート（７７－１）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.08 (s, 2H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: [M+H]+ = 236.9.
ステップ２：エチル２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２，２－ジフルオロアセテート（７７－２）
Figure 2022550353000155
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２６－１）（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、（７７－１）（１３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（３５５ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加した。得られた溶液を１００℃で４時間にわたって加熱した。次いで、水（６ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）で３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １０：１から６：１まで）によって精製して、エチル２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２，２－ジフルオロアセテート（７７－２）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.48 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.03 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.90 (br s, 1H), 3.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.15-2.11 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.60 (br s, 1H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12-1.08 (m, 4H). MS: [M+H]+ = 491.2.
ステップ３：２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド（Ｃ７７）
Figure 2022550353000156
 ５０ｍＬの丸底フラスコ中の（７７－２）（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびオキセタン－３－アミン（３７２．２２ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ、５０当量）の混合物を、１５℃で２時間にわたって撹拌した。混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：エクスティメート Ｃ１８ １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５ｕｍ、勾配：３５～６５％Ｂ（Ａ＝水中０．０５％アンモニア、Ｂ＝ＡＣＮ）、流速：２５ｍＬ／分）によって精製して、２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド（Ｃ７７）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.65 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.44-8.40 (m, 2H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.70 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.90 (br s, 1H), 3.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.60 (br s, 1H), 1.26-1.05 (m, 4H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -100.00. MS: [M+H]+ = 518.1.
生物学的アッセイ
本発明の化合物は、後述するアッセイおよび当技術分野において公知である他のアッセイを使用して、ＰＲＣ２を阻害するそれらの能力について評価され得る。
ＥＺＨ２ ＬＣ－ＭＳアッセイ
本発明の代表的な化合物を、ＤＭＳＯ中で連続的かつ別個に３倍希釈して、１２の濃度を取得した。次いで、各濃度の試験化合物（１２０ｎＬのそれぞれ）を、モスキートによって３８４ウェルＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒプロキシプレート３８４プラスプレートに移した。反応緩衝液（２０ｍＭトリス、ｐＨ８．０、０．１％ＢＳＡ、０．０１％トリトン、０．５ｍＭ ＤＴＴ）中の８０ｎＭの野生型ＰＲＣ２（ｗｔＰＲＣ２）複合体および６０μＭのＳＡＭの溶液（６μＬ）をウェルに添加し、次いで、試験化合物とともに２０分間にわたってインキュベートした。反応緩衝液中の３μＭの基質ペプチドＨ３Ｋ２７ｍｅ１（ヒストンＨ３［２１－４４］－Ｋ２７ｍｅ１－ビオチン）および６μＭの調節ペプチドＨ３Ｋ２７ｍｅ３（ヒストンＨ３［２１－４４］－Ｋ２７ｍｅ３）の６μＬの溶液を添加して、各反応を開始した。反応溶液中の最終成分は、４０ｎＭのｗｔＰＲＣ２複合体、３０μＭのＳＡＭ、１．５μＭのＨ３Ｋ２７ｍｅ１および３μＭのＨ３Ｋ２７ｍｅ３ペプチドを、様々な濃度の化合物とともに含む。陽性対照は、試験化合物の非存在下、４０ｎＭの酵素、３０μＭのＳＡＭ、１．５μＭのＨ３Ｋ２７ｍｅ１および３μＭのＨ３Ｋ２７ｍｅ３からなるものであり、陰性対照は、３０μＭのＳＡＭ、１．５μＭのＨ３Ｋ２７ｍｅ１および３μＭのＨ３Ｋ２７ｍｅ３のみからなるものであった。各反応物を室温で１２０分間にわたってインキュベートし、次いで、３μＬずつのクエンチ溶液（３２０ｎＭのｄ４－ＳＡＨを加えた２．５％ＴＦＡ）の添加によって停止させた。反応混合物を２０００ｒｐｍで２分間にわたって遠心分離（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ遠心分離機５８１０、ローターＡ－４－６２）し、プロミネンスＵＦＬＣ（株式会社島津製作所）と連結されたターボロンスプレー（Turbulon Spray）（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）付きのＡＰＩ４０００三連四重極質量分析計で読み取った。ＳＡＨ生成のレベルを、陽性および陰性対照に由来する値に基づいて正規化して、酵素活性パーセントを得た。プログラムヘリオスを使用してデータを用量応答方程式に当てはめて、試験化合物のＩＣ５０値を得た。
ＥＬＩＳＡ（Ｈ３Ｋ２７メチル化）アッセイ
本発明の代表的な化合物を、ＤＯ中で連続的かつ別個に３倍希釈して、合計８または１２の濃度を取得した。次いで、化合物を、３８４ウェルプレート中で１：５００希釈で培養したＧ４０１細胞に添加して、２０μＭの最高濃度を取得した。細胞を、ＥＬＩＳＡ手順前に４８時間にわたってさらに培養した。
ヒストン抽出：３８４ウェルプレート中の細胞を、ＰＢＳ（１０×ＰＢＳ緩衝液（８０ｇのＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ、Ｓ３０１４）、２ｇのＫＣｌ（Ｓｉｇｍａ、６０１２８）、１４．４ｇのＮａ２ＨＰＯ４（Ｓｉｇｍａ、Ｓ５１３６）、２．４ｇのＫＨ２ＰＯ４（Ｓｉｇｍａ、Ｐ９７９１）を１Ｌの水に、ｐＨ７．４まで）で洗浄し、溶解緩衝液（０．４Ｎ ＨＣｌ；ウェル当たり４５μＬ）の添加により溶解させた。プレートを４℃で３０分間にわたって優しくかき混ぜた。細胞溶解物を中和緩衝液（０．５Ｍ二塩基性リン酸ナトリウム、ｐＨ１２．５、１ｍＭ ＤＴＴ；ウェル当たり３６μＬ）で中和した。ＥＬＩＳＡプロトコールの前に、プレートをかき混ぜて、溶解物がよく混合されていることを確実にした。
ＥＬＩＳＡプロトコール：細胞溶解物を３８４ウェルプレートのウェルに移し、ＰＢＳで最終体積をウェル当たり５０μＬに調整した。プレートを密閉し、２，０００ｒｐｍで２分間にわたって遠心分離し、４℃で約１６時間にわたってインキュベートした。プレートをＴＢＳＴ緩衝液（１×ＴＢＳ（１０×ＴＢＳ：２４．２ｇのトリス（Ｓｉｇｍａ、Ｔ６０６６）、８０ｇのＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ、Ｓ３０１４）を１Ｌの水に、およびｐＨをＨＣｌで７．６に調整）に０．１％Ｔｗｅｅｎ－２０を加えたもの）で洗浄した。ブロッキング緩衝液（ＴＢＳＴ、５％ＢＳＡ；ウェル当たり５０μＬ）を添加し、プレートを室温で１時間にわたってインキュベートした。ブロッキング緩衝液を除去し、一次抗体を添加した（ウェル当たり３０μＬ）。下記の希釈をブロッキング緩衝液で実施した：抗Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、９７３３番）について、希釈は１：１０００であり、抗Ｈ３Ｋ２７ｍｅ２抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、９２８８番）について、希釈は１：１００であり、抗Ｈ３抗体（Ａｂｃａｍ、カタログ番号２４８３４）について、希釈は１：１０００であった。一次抗体を、プレート中、室温で１時間にわたってインキュベートした。ウェルをＴＢＳＴで洗浄し、二次抗体とともに室温で１時間にわたってインキュベートした。二次抗体について、下記の希釈をブロッキング緩衝液で行った：抗ウサギ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ、１１１－０３５－００３番）、希釈は１：２０００であり、抗マウス抗体（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、７０７６番）、希釈は１：１０００であった。
室温で１時間のインキュベーション後、ウェルをＴＢＳＴで洗浄した。ＥＣＬ基質（Ｐｉｅｒｃｅ、３４０８０番）をウェル当たり３０μＬで添加し、プレートを２，０００ｒｐｍで２分間にわたって遠心分離した。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒエンビジョンリーダーを使用して、シグナルを読み取った。Ｈ３シグナルを使用してＨ３Ｋ２７メチル化読み出しを正規化し、次いで、ＤＯで処理した試料に対して阻害パーセンテージを算出した。プログラムヘリオスを使用してデータを用量応答曲線に当てはめて、試験化合物のＩＣ５０値を得た。
細胞増殖の分析
１５％ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１００９９－１４１）を補充したＲＰＭＩ－１６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１１８７５）中、標準的な細胞培養条件を使用し、３７℃、５％ＣＯ２の加湿インキュベーター内で、Ｂ細胞リンパ腫細胞ＫＡＲＰＡＳ４２２を培養した。細胞増殖に対するＰＲＣ２阻害の効果を評価するために、指数関数的に成長している細胞を、１２ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号ＣＬＳ３５１３）中１×１０５細胞／ｍＬの密度で播種した。細胞播種後、本発明の化合物を細胞培地に（０から１００μＭまでの範囲の濃度で、３倍希釈系列）添加した。生細胞数を、３～４日ごとに最大１４日間にわたって、Ｖｉ－ＣＥＬＬ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用して決定した。細胞計数日に、新鮮な成長培地および化合物を補給し、細胞を分割して１×１０５細胞／ｍＬの密度に戻した。総細胞数は、１ｍＬ当たりの分割調整した生細胞として表現される。プリズムを使用して、用量応答曲線およびＩＣ５０値を生成した。
以下で開示する、例示される実施例を、上述したＥＺＨ２ ＬＣおよび／またはＥＺＨ２ ＥＬＩＳＡアッセイにおいて試験し、ＥＺＨ２阻害活性を有することが分かった。
以下の表３は、下記の例について測定された、ＥＺＨ２（ａ）ＬＣ認定および／または（ｂ）ＥＬＩＳＡ認定アッセイにおけるＩＣ５０値を記載する。
Figure 2022550353000157
Figure 2022550353000158
以下の表４は、下記の例について１４日間の処理後の、Ｂ細胞リンパ腫細胞ＫＡＲＰＡＳ４２２における抗増殖活性（ＩＣ５０値）を記載する。
Figure 2022550353000159
本明細書に記載する実施例および実施形態は、例証のみを目的としていること、およびそれに照らした種々の修正または変更が、当業者に提案されることとなり、本出願の趣旨および領域ならびに添付の請求項の範囲内に含まれるべきであることが理解される。本明細書において引用されるすべての刊行物、特許および特許出願は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩
    Figure 2022550353000160
     ［式中、
    Ｙは、ＮまたはＣＲ４であり；
    Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲンまたは－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ２は、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキレン、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２で置換された－Ｃ１～Ｃ６アルキル；－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、１～２個のヒドロキシルもしくはシアノで置換された－Ｃ２～Ｃ４アルコキシ；－ＮＨ２、－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＲ１５、－Ｒ１５、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１５、－（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１５、－ＣＲ１３Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１５、－ＯＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３、－（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－ＣＲ１３Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－（ＣＨ２）ｎＯＲ１５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｒ１５、－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｒ１５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＲ１５、
    Figure 2022550353000161
     、またはＯ、Ｓ、Ｎおよび－ＮＲｃから独立して選択される１から４個の環員を有する５から６員のヘテロアリールであり；
    Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄおよびＲｃは、独立して、Ｈまたは－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲンまたは－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、－Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシまたは－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）であり；
    Ｒ１１は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、－ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキレン、－シアノＣ１～Ｃ４アルキレン、または－Ｃ１～Ｃ４アルコキシで置換された－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ１２は、Ｈまたは－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルまたは－ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキレンであり；
    Ｒ１４は、Ｈ、ハロゲンまたは－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ１５は、
    Figure 2022550353000162
     、－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｎおよび－ＮＲ１１から独立して選択される１～２個の環員を有する４から６員のヘテロシクロアルキルであり；前記－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルおよび４から６員のヘテロシクロアルキルは、独立して、非置換であるか、または－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキレン、－Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよび－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２から選択される１～２個の置換基で置換されており；
    Ｒ１６は、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルまたは－ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキレンであり；
    ｍは、０、１または２であり；
    各ｎは、１および２から独立して選択される］
    であって、ただし、式（Ｉ）の化合物は、（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノンではない、化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
  2. 前記化合物は式（Ｉ－４）で表される、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
    Figure 2022550353000163
  3. Ｒ２が、－ＣＮ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１５、－（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１５、－ＣＲ１３Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１５、－ＯＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３、－（ＣＨ２）ｎＲ１５、－ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｒ１５、－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｒ１５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＲ１５、－（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、－ＣＲ１３Ｒ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－（ＣＨ２）ｎＮＲ１１（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、－（ＣＨ２）ｎＯＲ１５、
    Figure 2022550353000164
     １個のＲａで置換された－Ｃ１～Ｃ６アルキル、１個のＲｂで置換された－Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、またはＮおよび－ＮＲｃから独立して選択される１から４個のヘテロ原子を有する５から６員のヘテロアリール（ここで、Ｒｃは、Ｈまたは－Ｃ１～Ｃ４アルキルである）であり；
    Ｒａが、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシまたは－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２であり；
    Ｒｂが、－ＣＮ、－ＯＨおよびＣ１～Ｃ４アルコキシから独立して選択される、
    請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ２が、－ＣＮ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、トリアゾリル、
    Figure 2022550353000165
     １個のＲａ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、または１個のＲｂ基で置換されたＣ１～Ｃ４アルコキシであり；
    Ｒａが、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシまたは－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２であり；
    Ｒｂが、－ＣＮ、－ＯＨおよびＣ１～Ｃ４アルコキシから独立して選択される、
    請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ２が、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
    Figure 2022550353000166
     または１個のＲａで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ｒａが、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシまたは－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２である、
    請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ２が、
    Figure 2022550353000167
     であり；
    Ｒａが、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシまたは－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２である、
    請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ２が、－ＣＮ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、トリアゾリル、
    Figure 2022550353000168
     である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ２が、
    Figure 2022550353000169
     である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
  9. 前記化合物は式（ＩＩ）で表される、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩：
    Figure 2022550353000170
     ［式中、
    Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
    Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、独立して、Ｈまたは－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲンまたは－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ１０は、ハロゲンまたは－Ｃ１～Ｃ４アルコキシであり；
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキレンまたは－シアノＣ１～Ｃ４アルキレンであり；
    Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルまたは－ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキレンであり；
    Ｒ１４は、Ｈ、ハロゲンまたは－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ１５は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４から６員のヘテロシクロアルキルであり；前記４から６員のヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキレン、－Ｃ１～Ｃ４アルコキシおよび－Ｎ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）２から選択される１～２個の置換基で置換されている］。
  10. 前記化合物は式（ＩＩ－２）で表される、請求項６に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
    Figure 2022550353000171
  11. Ｒ１１が、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ４アルキル、または１個のＲｂで置換された－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；Ｒｂが、－ＣＮ、－ＯＨまたは－ＯＣＨ３である、請求項１、３から６および９から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ１３が、Ｈ、Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ３または－ＣＨ２ＯＨである、請求項１、３から６および９から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ１４が、Ｈ、Ｆまたは－ＣＨ３である、請求項１、３から６および９から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ１５が、アゼチジニルまたはオキセタニルであり、そのそれぞれが、非置換であるか、または－ＯＨ、－Ｃ１～Ｃ４アルキルもしくは－ヒドロキシＣ１～Ｃ４アルキレンで置換されている、請求項９から１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ１５が、
    Figure 2022550353000172
     であり；
    Ｒ１６が、存在する場合、－Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；ｍが、０～１である、
    請求項１４に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ１５が、
    Figure 2022550353000173
     である、請求項１４に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、鏡像異性混合物もしくは薬学的に許容される塩。
  17. Ｎ２－（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）ピリミジン－２，５－ジアミン；
    Ｎ－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド；
    ２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル；
    ２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド；
    Ｎ－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）アセトアミド；
    ２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）アセトアミド；
    （２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン；
    Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド；
    （２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン；
    Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－アミン；
    ２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－メトキシ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
    Ｎ２－（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）ピリミジン－２，５－ジアミン；
    メチル（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）カルバメート；
    ２－メトキシエチル（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）カルバメート；
    ２－ヒドロキシエチル（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）カルバメート；
    オキセタン－３－イルメチル（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）カルバメート；
    Ｎ－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    Ｎ－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－４－モルホリノ－４－オキソブタンアミド；
    ２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル；
    （２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（モルホリノ）メタノン；
    （２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン；
    ２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
    ８－クロロ－Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－（（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１，７－ナフチリジン－２－アミン；
    ８－クロロ－Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－（（オキセタン－３－イルアミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１，７－ナフチリジン－２－アミン；
    ８－クロロ－Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－（（（３－メチルオキセタン－３－イル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１，７－ナフチリジン－２－アミン；
    １－（（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メチル）アゼチジン－３－オール；
    ４－（（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メチル）チオモルホリン１，１－ジオキシド；
    ８－クロロ－Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－（（（オキセタン－３－イルメチル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１，７－ナフチリジン－２－アミン；
    ８－クロロ－Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－（（（３－メトキシシクロブチル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１，７－ナフチリジン－２－アミン；
    ３－（（（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メチル）アミノ）シクロブタン－１－オール；
    （２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１，３－ジオキサン－５－イル）メタノール；
    ８－クロロ－Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－（（オキセタン－３－イルオキシ）メチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１，７－ナフチリジン－２－アミン；
    ２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
    ２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
    ２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エタン－１－オン；
    ２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン；
    ２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
    ２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
    ２－（６－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
    ２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
    ２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－シクロブチルアセトアミド；
    ２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
    ２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）エタン－１－オール；
    ８－クロロ－Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－（２－（（３－メチルオキセタン－３－イル）アミノ）エチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１，７－ナフチリジン－２－アミン；
    ８－クロロ－Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－（２－（オキセタン－３－イルアミノ）エチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１，７－ナフチリジン－２－アミン；
    ２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（２－シアノエチル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
    ２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（２－シアノエチル）－Ｎ－エチルアセトアミド；
    ２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
    ２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
    （Ｓ）－２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
    （Ｒ）－２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
    ２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
    （Ｓ）－２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
    （Ｒ）－２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
    Ｎ－（（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メチル）アゼチジン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）メチル）オキセタン－３－カルボキサミド；
    ２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－（メチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル；
    ２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－（メチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド；
    Ｎ２－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－アミノピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－Ｎ８－メチル－１，７－ナフチリジン－２，８－ジアミン；
    Ｎ－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－（メチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）アセトアミド；
    ３－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）オキサゾリジン－２－オン；
    メチル（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）（メチル）カルバメート；
    Ｎ２－（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－（ジフルオロメトキシ）－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）ピリミジン－２，５－ジアミン；
    Ｎ－（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（（５－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－アミン；
    ２－（（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）オキシ）プロパン－１－オール；
    ２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）プロパン－１－オン；
    （Ｓ）－２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）プロパン－１－オン；
    （Ｒ）－２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）プロパン－１－オン；
    ２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
    （Ｒ）－２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
    （Ｓ）－２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）プロパンアミド；
    （Ｓ）－２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
    （Ｒ）－２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；および
    ２－（２－（（（（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－（（８－クロロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）アセトアミド；
    から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  18. 請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  19. 請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物と、１つ以上の治療活性剤とを含む、組合せ物。
  20. 前記１つ以上の治療活性剤が、抗がん剤、免疫調節剤、抗アレルギー剤、抗悪心剤、鎮痛剤および細胞保護剤から選択される、請求項１９に記載の組合せ物。
  21. Ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）、ポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）、またはＺｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）とポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）との組合せによって媒介される疾患または状態を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする対象に、治療有効量の請求項１から１７のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
  22. 前記疾患または状態が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、胃がん、悪性ラブドイド腫瘍、肝細胞癌、前立腺がん、乳癌、胆管がんおよび胆嚢がん、膀胱癌、神経芽細胞腫、神経鞘腫、神経膠腫、膠芽細胞腫および星細胞腫、子宮頸がん、結腸がん、黒色腫、子宮内膜がん、食道がん、頭頸部がん、肺がん、上咽頭癌、卵巣がん、膵臓がん、腎細胞癌、直腸がん、甲状腺がん、副甲状腺腫瘍、子宮腫瘍、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、滑膜肉腫、骨肉腫またはユーイング肉腫である、請求項２１に記載の方法。
  23. Ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）、ポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）、またはＺｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー（ＥＺＨ２）とポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）との組合せによって媒介される疾患または状態のための医薬の製造における、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物の、任意に第２の治療剤と組み合わせた、使用。
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