UA120945C2 - Сполуки триазолопіримідину та їх застосування - Google Patents

Сполуки триазолопіримідину та їх застосування Download PDF

Info

Publication number
UA120945C2
UA120945C2 UAA201704770A UAA201704770A UA120945C2 UA 120945 C2 UA120945 C2 UA 120945C2 UA A201704770 A UAA201704770 A UA A201704770A UA A201704770 A UAA201704770 A UA A201704770A UA 120945 C2 UA120945 C2 UA 120945C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
dihydrobenzofuran
methyl
ipyrimidin
amine
fluoro
Prior art date
Application number
UAA201704770A
Other languages
English (en)
Inventor
Хе Мань Чань
Сян-Цзюй Джастін Гу
Сян-Цзюй Джастин Гу
Їн Хуан
Ин ХУАН
Лін Лі
Лин ЛИ
Юань Мі
Юань Ми
Вей Ці
Вей Ци
Мартін Сендзік
Мартин Сендзик
Юнфен Сунь
Лун Ван
Чжентянь Юй
Хайлун ЧЖАН
Цзі Юе Чжан (джефф)
Цзи Юе Чжан (джефф)
Мань Чжан
Цюн Чжан
Кехао Чжао
Original Assignee
Новартіс Аг
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартіс Аг, Новартис Аг filed Critical Новартіс Аг
Publication of UA120945C2 publication Critical patent/UA120945C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Сполука Формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, за умови, що вона показана як придатна для лікування РRС2-опосередкованого захворювання або розладу: , (I) у якій R1, R2, R3, R4, R5 та n приймають значення, визначені в формулі.

Description

ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
Дане розкриття відноситься до сполук триазолопіримідину, до композицій, що включають такі сполуки, та до їх застосування для лікування опосередковуваних Роїусотр репресивним комплексом 2 (РЕС2) захворювань або розладів.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Білки групи роїусотр (Ре) є ферментами, що модифікують хроматин, розрегульованими при багатьох випадках раку у людини. РоїЇусотр репресивний комплекс 2 (РКС2), що включає
ЗИ212 (супресор 7ле5іе 12), ЕЕО (ембріональний розвиток ектодерми) та каталітичну субодиницю, Е2Н2 (енхансер гомолога 7е5іе 2), пригнічує гени шляхом метилювання основного гістону НЗ лізину 27 (НЗК27теЗз) у та навколо промоторних областей генів-мішеней. РКС2 є критичним компонентом клітинного механізму, що приймає участь у епігенетичній регуляції транскрипції генів, та виконує критичну функцію у розвитку та диференціюванні та регенерації тканин. Незважаючи на те, що Е2Н2 є каталітичною субодиницею, РЕС2 вимагає щонайменше
ЕЕО та 50212 для своєї метилтрансферазної активності ЕЕО, 502212 та Е/Н2 суперекспресуються у багатьох випадках раку, включаючи, але не обмежуючись ними, рак молочної залози, рак передміхурової залози, гепатоцелюлярний рак і т.д. Е2Н2-активуючі мутації були ідентифіковані у пацієнтів з СІ ВСІ. (дифузійна великоклітинна В-клітинна лімфома) та пацієнтів з РІ (фолікулярна лімфома). Інгібування активності метилтрансферази РЕС2 сполуками, що конкурують із кофактором 5-аденозил метіоніном (ЗАМ) при ОСІ ВСІ, обертає метилювання НЗК27, повторно активує експресію цільових генів та інгібує ріст пухлини. Тому
РКС2 представляє фармакологічну мішень для І ВСІ. та інших ракових захворювань. Зокрема, існує потреба у невеликих молекулах, що інгібують активність РЕС2. Даний винахід задовольняє цю потребу.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Дане розкриття відноситься до сполуки Формули (1): (бу то хх
Н в М М з ре
М в ва у;
Мем () у якій Е", В, ВУ, В", В? та п приймають значення, визначені тут, включаючи її стереоізомери, таутомери, фармацевтично прийнятні солі, поліморфи або сольвати, які можуть бути використані для лікування РКС2-опосередкованих захворювань або розладів.
Зо Дане розкриття також відноситься до способів та проміжних сполук для одержання сполук згідно із даним розкриттям.
Дане розкриття також відноситься до фармацевтичних композицій, що включають щонайменше одну зі сполук згідно з даним розкриттям та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або ексципієнт. Фармацевтична композиція може додатково включати щонайменше один додатковий терапевтичний агент. Особливий інтерес представляють додаткові терапевтичні агенти, вибрані 3з: інших протиракових агентів, імуномодуляторів, антиалергічних агентів, агентів проти нудоти (або протиблювотних засобів), знеболюючих засобів, цитопротекторних агентів та їх комбінацій.
Сполуки згідно з даним розкриттям можуть використовуватися у лікуванні захворювань або розладів, опосередковуваних ЕЕО та/або РЕС2.
Сполуки згідно з даним розкриттям можуть використовуватися у терапії.
Сполуки згідно з даним розкриттям можуть використовуватися для одержання лікарського засобу для лікування захворювань або розладів, опосередковуваних ЕЕО та/або РЕС2.
Дане розкриття відноситься до способу лікування захворювань або розладів, опосередковуваних ЕЕЮО та/або РКС2, що включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості першого терапевтичного агенту, якщо буде потреба із другим терапевтичним агентом, причому перший терапевтичний агент є сполукою згідно з даним розкриттям, та другий терапевтичний агент є одним іншим типом терапевтичного агенту.
Приклади захворювань або розладів, опосередковуваних ЕЕО та/або РКС2, включають, але не обмежені ними, такі як: дифузійна великоклітинна В-клітинна лімфома (І ВСІ), фолікулярна лімфома, інші лімфоми, лейкоз, множинна мієлома, мезотеліома, рак шлунку, злоякісна паличкоподібна пухлина, гепатоцелюлярний рак, рак передміхурової залози, рак молочної залози, рак жовчної протоки та жовчного міхура, рак сечового міхура, пухлини головного мозку, включаючи нейробластому, шванному, гліому, гліобластому та астроцитому, рак шийки матки, рак товстої кишки, меланому, рак ендометрію, рак стравоходу, рак голови та шиї, рак легенів, рак носоглотки, рак яєчника, рак підшлункової залози, нирково-клітинний рак, рак прямої кишки, рак щитовидної залози, пухлини паращитовидної залози, пухлини матки та саркоми м'яких тканин, такі як рабдоміосаркома (КМ5), саркома Капоши, синовіальна саркома, остеосаркома та саркома Юінга.
Дане розкриття відноситься до способу лікування захворювань або розладів, опосередковуваних ЕЕЮО та/або РЕС2, що включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості першого терапевтичного агенту, якщо буде потреба із другим терапевтичним агентом, причому перший терапевтичний агент є інгібітором ЕЕО, та другий терапевтичний агент є одним іншим типом терапевтичного агенту; причому захворювання або розлади обрані з дифузної великоклітинної В-клітинної лімфоми (0ІВСІ), фолікулярної лімфоми, інших лімфом, лейкозу, множинної мієломи, раку шлунку, злоякісної паличкоподібної пухлини та гепатоцелюлярного раку.
Сполуки згідно з даним розкриттям можуть використовуватися індивідуально, у комбінації з іншими сполуками згідно з даним розкриттям або у комбінації з одним або більш, переважно один - двома іншими агентами, одночасно або послідовно.
Інші ознаки та переваги даного розкриття будуть очевидні з наступного докладного опису та формули винаходу.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС
І. СПОЛУКИ
У першому аспекті дане розкриття відноситься, іпіег аа, до сполуки Формули (1): (будо бе!
Ід. т М М р в- во 7
Мом () або до її фармацевтично прийнятної солі, у якій: ш--л позначає простий зв'язок або подвійний зв'язок;
В! та 22 незалежно позначають Н або галоген;
Зо ВЗ незалежно вибраний з: галогену, фенілу та 5-6-ч-ленного гетероарилу, що включає атоми вуглецю та 1-4 гетероатоми, вибрані з М, МКеа, О та 5(О)р; причому зазначений феніл та гетероарил заміщений 0-3 ВЗА; кожен КЗА незалежно вибраний з: галогену, СМ, -(О)т-(С1-Свє алкілу, заміщеного 0-1 ВЗВ), С4-
Сє галогеналкілу, Сі-Сє галогеналкокси, Б3Є, -ОНЗЄ, -0(-0)839, МАЕ, -С(-О)МАЗЕВЗЕ, - з5 0 МНО(-0)В8о, -5(-0)2839, -5(-0)2МВЗЕВЗЕ, -«МНО(-0)2(С1-Ся алкілу) та -СВЗСЗЕДЗО:
ВЗВ незалежно вибраний з: ОН, МВ, С1-Са алкокси, -С(-О)МВеВ, -5(-0)2(С1-Ся алкілу), -
МНОТ(-о0)(С1-Са алкілу) та 5-6-ч-ленного гетероциклоалкілу, що включає атоми вуглецю та 1-2 гетероатоми, вибрані з М, МАКе, О та 5(О)р; причому зазначений гетероциклоалкіл заміщений 0-2
Ве; кожен КЗ незалежно вибраний з: Сз-Сє циклоалкілу, фенілу та 4-7-членного гетероциклу, що включає атоми вуглецю та 1-4 гетероатоми, вибрані з М, МКе, О та 5(О)р; причому кожна група заміщена 0-2 Не; кожен ЗО незалежно вибраний з: Сі-С4 алкілу та КЗС;
ВЕ та 232, у кожному випадку, незалежно вибрані з: Н та С.-Са алкілу; кожен ЕЗЕ незалежно вибраний з: Н та Сі-Слалкілу, заміщеного 0-1 Ве;
В" незалежно вибраний з: Н, галогену та Сі-С« алкілу;
В? незалежно вибраний з ОН та С:-Сх алкілу; кожен Рг незалежно вибраний з: Н, -0, Сі-Са алкілу, заміщеного 0-1 Ве, -С(-0О)Н, -С(-0)(С1-
Сл алкілу), -СО2(С1-Са алкілу), Сз-Св циклоалкілу та бензилу;
БО В? незалежно вибраний з: галогену, ОН та С1-Са алкокси;
кожен К- незалежно вибраний з: 5-0, галогену, ОН, С1-Сха алкілу, Сі-С4 галогеналкілу, С1-С4 алкокси та С1-С4 галогеналкокси;
ВЗ незалежно вибраний з: ОН та МЕ;
Ве та Р", у кожному випадку, незалежно вибрані з: Н та С1-Са алкілу; кожен р незалежно вибраний з 0, 1 та 2; та т та п, у кожному випадку, незалежно вибрані з 0 та 1.
У іншому аспекті дане розкриття відноситься до сполуки Формули (ІА): (вунито . н
Кк. М М що дО
М Вк в у; або до її фармацевтично прийнятної солі, у межах першого аспекту; у якій:
В' та В? незалежно позначають Н або галоген;
ВЗ незалежно вибраний з: галогену, фенілу та 5-6-ч-ленного гетероарилу, що включає атоми вуглецю та 1-4 гетероатоми, вибрані з М, МКе, О та 5(О)р; причому зазначений феніл та гетероарил заміщений 0-3 ВЗА; кожен КЗА незалежно вибраний з: галогену, СМ, -(О)т-(С1-Сє алкілу, заміщеного 0-1 ВЗВ), С-
Св галогеналкілу, Сі-Сє галогеналкокси, КЗ3С, -ОНЗЄ, -0(-0)830, МАЗЕДВЗЕ, -С(-0О)МАЗЕВЗЕ, -
МНО(-О)ВЗо, -5(-0)28309, -5(-0)2МВЗЕВЗЕ, -«МНЯО(-0)2(С1-Са алкілу) та -«СВЗОДЗЕДЗО;
ВЗВ незалежно вибраний з: ОН, МАВ, С1-Са4 алкокси, -С(-О)МАеВ, -5(-0)2(С1-Са алкілу), -
МНОТ(-0)(С1-Са алкілу) та 5-6-ч-ленного гетероциклоалкілу, що включає атоми вуглецю та 1-2 гетероатоми, вибрані з М, МАКаг, О та 5(О)р; причому зазначений гетероциклоалкіл заміщений 0-2 ве; кожен КЗ незалежно вибраний з: Сз-Свє циклоалкілу, фенілу та 4-7-членного гетероциклу, що включає атоми вуглецю та 1-4 гетероатоми, вибрані з М, МКе, О та 5(О)р; причому кожна група заміщена 0-2 Не; кожен ЗО незалежно вибраний з: С1-Са алкілу та ВЗС;
ЗЕ та Вс, у кожному випадку, незалежно вибрані з: Н та С.-Са алкілу; кожен ЕЗЕ незалежно вибраний з: Н та Сі-Слалкілу, заміщеного 0-1 Ве;
В? незалежно вибраний з: Н, галогену та Сі-Слалкілу;
ВЗ незалежно позначає Сі-Сл алкіл; кожен В2 незалежно вибраний з: Н, -0, С1-Са алкілу, заміщеного 0-1 Ве, -С(-О)Н, -Ф(-0)(С:-
Слалкілу), -СО4(С1-Слалкілу), Сз-Сє циклоалкілу та бензилу;
В? незалежно вибраний з: галогену, ОН та Сі-С« алкокси; кожен К- незалежно вибраний з: 5-0, галогену, ОН, С1-Сха алкілу, Сі-С4 галогеналкілу, С1-С4 алкокси та С1-С4 галогеналкокси;
ВЗ незалежно вибраний з: ОН та МЕ;
Ве та Р", у кожному випадку, незалежно вибрані з: Н та С1-Са алкілу; кожен р незалежно вибраний з 0, 1 та 2; та т та п, у кожному випадку, незалежно вибрані з 0 та 1.
У другому аспекті дане розкриття включає сполуку Формули (І) або (ІА), або її фармацевтично прийнятну сіль, у межах першого аспекту; у якій: кожен КЗА незалежно вибраний з: галогену, СМ, -(О)т-(С1-Са алкілу, заміщеного 0-1 ВЗВ), С-
Са галогеналкілу, Сі-С4 галогеналкокси, Кс, -0(-0)830, МАЗЕВЗЕ, -0(-0О)МАЗЕВЗЕ, -5(-0)2890, - ям с я -С» алкіл) 5(-О)2МНАЗЕ, -МНУ(-0)2(С1-Са алкілу), -О-Сз-Сє циклоалкілу та ;
Ва незалежно вибраний з: Н, -0, С:1-Са алкілу, заміщеного 0-1 Ве, -С(-О)Н, -Ф(-0)(С1-С4 алкілу), -СО5(С1-Са алкілу) та Сз-Св циклоалкілу;
В" позначає Н;
т незалежно вибраний з 0 та 1; та п-0.
У третьому аспекті дане розкриття включає сполуку Формули (І) або (ІА), або її фармацевтично прийнятну сіль, у межах першого або другого аспекту; у якій:
В' незалежно позначає Н або Е;
В2 позначає Н; та
ВЗ незалежно вибраний з: фенілу та б-ч-ленного гетероарилу, що включає атоми вуглецю та 1-2 гетероатоми, вибрані з М та МК2г; причому зазначений феніл та гетероарил заміщений 0-3
ВА,
У четвертому аспекті дане розкриття включає сполуку Формули (І) або (ІА), або її фармацевтично прийнятну сіль, у межах будь-якого з першого, другого та третього аспектів; у якій:
ВЗ незалежно вибраний з: фенілу, піридилу, піримідилу, піридазинілу та піразинілу; причому кожна група заміщена 0-3 ВЗА.
У п'ятому аспекті дане розкриття включає сполуку Формули (І) або (ІА), або її фармацевтично прийнятну сіль, у межах будь-якого з аспектів з першого по четвертий, у якій: . А. щи
Сх їх ше Що їх як м зд
ВЗ незалежно вибраний з: (Во, (КТ та (Ко,
У шостому аспекті дане розкриття включає сполуку Формули (І) або (ІА), або її фармацевтично прийнятну сіль, у межах будь-якого з аспектів з першого по п'ятий, у якій: вшешешио нши Є
ЗА і ЗА:
ВЗ незалежно вибраний з: «в, (ке а, Ко та (Є, кожен КЗА незалежно вибраний з: галогену, СМ, -(О)т-(С1-Са алкілу, заміщеного 0-1 ВЗВ), С-
С. галогеналкілу, Сі-С4 галогеналкокси, -С(-О)МН», -С(-0О)МН(Сі-Са алкілу), -С(-0О)М(С1-Са4 алкіл)», -С(-О)М(С1-Са4 алкілуСНг)2М(С1-Са алкіл)г,, -СНаМНО(-О0)(С1-Са алкілу), -5(-0)2890, -
З(-0)2МН(С1-Са алкілу, заміщеного 0-1 ОН), -МНО(-О)2(С1-Са алкілу), МН», -МН(С1-Са алкілу), -
М(С1-Са алкіл)2, Сз-Свє циклоалкілу,
Кк мА Са алкіт)оз 5 "М
М (ОН вн г " -- т Й р й -
МА , : -еф , що, (боса алкіл)о-з їх ши шо
Й . лм лм ; М М. -0 і чл т пл
Са тю що те дра , ра | ра лм лм
Мом дім " ік М
М | Со, алкіл)оо М
Ї й х т, о уОСЯта в
ВЗВ незалежно вибраний з: ОН, МН», МН(Сі-Са алкілу), М(С1-Са алкіл)г, Сі-С4 алкокси, -
М. М б, С й ї хе! о галогенію ів іа
С(-О)М(С1-Ся алкіл)», -5(-0)2(С1-Сл алкілу), т, К та Кк ;
Взо незалежно вибраний з: С1-С: алкілу та 1Н-піперидин-4-ілу; та кожен Кг незалежно вибраний з: Н, Сі-Са алкілу, -С(-0О)Н, -С(-0)(С1-Са алкілу) та -005(С1-С4 алкілу).
У сьомому аспекті дане розкриття включає сполуку Формули (І) або (ІА), або її фармацевтично прийнятну сіль, у межах будь-якого з аспектів з першого по шостий, у якій:
М/о Я З п
Ск х (ЕКЗ ті ЗА «з
ВЗ незалежно вибраний з: (Кюе га (бльо ; кожен КЗА незалежно вибраний з: галогену, СМ, -(О)т-(С1-Са алкілу, заміщеного 0-1 ВВ), С.-
С. галогеналкілу, Сі-С4 галогеналкокси, -С(-О)МН», -С(-0О)МН(Сі-Са алкілу), -С(-0О)М(С1-Са4 алкіл)», -С(-0О)М(С1-Са алкілууСНег)2М(С1-Са алкіл)»,, -«СНаМНО(-О0)(С1-Са алкілу), -5(-0)2(С01-Са4 "нон алкілу), МНг, МН(Сі-С4 алкілу), М(Сі-С4 алкіл)», Сз-Сє циклоалкілу, , о о лам
МС са алкілю-з б, "З би а
І)
З Ко М хвоя алкіл |: и яямооярм лі. ще М М (в М. лм й т щ: "у Со Є Й С дея яки)
З Ї і
Со в: и: и и не лу чіря м
С в 87 та те
ВЗВ незалежно вибраний з: ОН, М(С1-Са алкіл)г, Сі-С4 алкокси, -С(-0О)М(С1-Са алкіл)г, - пря лм
М М
У, С и
Сх (галоген)оо іа
З(-0)2(С1-Сла алкілу), Шо а та С та кожен Кг незалежно вибраний з: Н, Сі-Са алкілу, -С(-0О)Н, -С(-0)(С1-Са алкілу) та -005(С1-С4 алкілу).
У восьмому аспекті дане розкриття включає сполуку Формули (І) або (ІА), або її фармацевтично прийнятну сіль, у межах будь-якого з аспектів з першого по сьомий, у якій: кожен ЗА незалежно вибраний з: Р, СІ, СНз, -«СН»ОН, СНР, СНЕ», СЕз, СМ, -ОСН», -
ОСН»СНІ, -ОСН(СНзг)», -ОСНЕ», -С(-0О)М(СНзг)», -СНаМНО(-О)СНа, -5(-0)2СНз, МН»,
«ія май шк, С С циклопропілу, - ЛО та 8.
У дев'ятому аспекті дане розкриття відноситься до сполуки Формули (ІА-1): о н , М М (вра шо і і
М в и: у; і й -М й (ІА-1) або до її фармацевтично прийнятної солі, у межах будь-якого з описаних вище аспектів; у якій:
А! незалежно позначає Н або Е; та
ВЗА незалежно вибраний з: РЕ, СНз, -СН2ОН, СН», СНЕ», СЕз та -ОСН».
У десятому аспекті дане розкриття включає сполуку Формули (І) або (ІА), або її фармацевтично прийнятну сіль, у межах першого або другого аспекту; у якій:
В' незалежно позначає Н або Е;
В2 позначає Н;
ВЗ незалежно позначає 5-ч-ленний гетероарил, що включає атоми вуглецю та 1-4 гетероатоми, вибрані з М, МА», О та 5(О)р; причому зазначений гетероарил заміщений 0-3 ВЗА; та
Ве незалежно вибраний з: Н, С1-С« алкілу, заміщеного 0-1 Ве, -С(-0О)Н, -С(-0)(С1-Са алкілу), -
СО5(С:-Сх алкілу), Сз-Св циклоалкілу та бензилу.
У одинадцятому аспекті дане розкриття включає сполуку Формули (І) або (ІА), або її фармацевтично прийнятну сіль, у межах будь-якого з першого, другого та десятого аспектів; у якій:
Н ї
Поу ММА о, де 5 |» ба ТАН
М. М й; г ре
ВЗ незалежно вибраний з: , а , М , о лм (ЗА
АЛМАЗ
Що та В .
У іншому аспекті дане розкриття включає сполуку Формули (І) або (ІА), або її фармацевтично прийнятну сіль, у межах будь-якого з першого, другого та десятого аспектів; у якій: хв
У ЗА
У (ва і їх.
ЯМ ст ач е дл 5 Мо 0 МА
М г й г у; х М... ;
ВЗ незалежно вибраний з: де , о та 5 .
У дванадцятому аспекті дане розкриття включає сполуку Формули (І) (ІА) або (ІА-1), або її фармацевтично прийнятну сіль, у межах будь-якого з описаних вище аспектів, у якій:
В" позначає Р.
У тринадцятому аспекті дане розкриття відноситься до сполуки, вибраної з ілюстрованих
Зо прикладів, або до її фармацевтично прийнятної солі, включаючи всі сполуки з Прикладів 1-245.
У чотирнадцятому аспекті дане розкриття відноситься до сполуки, вибраної з:
й Е
М. МН м. М (
Мій (в; | в о ее М -х М
Х хи | і
ММ М-М М М-М
Е й Н
Н М М
Мой о | 5 (6) - рляа М
М М
Зх М У; і У М-м жд М-М
М з з
Е. е Н
М М
М М | з (в; т Р М М
Ха М | Я;
У; ше 2 т-м о та , або її фармацевтично прийнятної солі.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки Прикладу 1 або її фармацевтично прийнятної солі, причому сполука являє собою 8-(1,3-диметил-1 Н-піразол-5-іл)-
М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-(1,2,4)гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки Прикладу 1, причому сполука являє собою /8-(1,3-диметил-1 Н-піразол-5-іл)-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-ілуметил)-
П1,2,4)гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки Прикладу 2 або її фармацевтично прийнятної солі, причому сполука являє собою /М-(5-фтор-2,3- дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(2-метилпіридин-3-іл)-(1,2,4АІтриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки Прикладу 2, причому сполука являє собою М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)уметил)-8-(2-метилпіридин-З-іл)-
П1,2,4)гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки Прикладу 5 або її фармацевтично прийнятної солі, причому сполука являє собою /М-(5-фтор-2,3- дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(6-метокси-4-метилпіридин-3-іл)-1,2,4А|гриазолої|4,3- с|Іпіримідин-5-амін.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки Прикладу 5, причому сполука являє собою М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-ілуметил)-8-(б-метокси-4-метилпіридин-З-іл)-
П1,2,4)гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки Прикладу 8 або до її фармацевтично прийнятної солі, причому сполука являє собою 8-(2-циклопропіл-4- метилпіримідин-5-іл)-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)уметил)-І(1,2,АТгриазоло|4,3- с|Іпіримідин-5-амін.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки Прикладу 8, причому сполука являє собою //8-(2-циклопропіл-4-метилпіримідин-5-іл)-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-
Зо іл)уметил)-П1,2,4)гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки Прикладу 207 або до її фармацевтично прийнятної солі, причому сполука являє собою М-(5-фторбензофуран-4- іл)метил)-8-(2-метилпіридин-3-іл)-(1,2,4|триазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки Прикладу 207, причому сполука являє собою М-(5-фторбензофуран-4-іл)метил)-8-(2-метилпіридин-З-іл)-
П1,2,4)гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки Прикладу 233 або до її фармацевтично прийнятної солі, причому сполука являє собою /-М-(5-фтор-2,3-
дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(4-метил-1 Н-імідазол-1-іл)-І1,2,4|гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5- амін.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки Прикладу 233, причому сполука являє собою М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-ілуметил)-8-(4-метил-1Н-імідазол-1- іл)-1,2,4)гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін.
У іншому аспекті дане розкриття відноситься до сполуки або до її фармацевтично прийнятної солі, вибраної з переліку будь-якої субпопуляції сполук у межах тринадцятого аспекту.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки або до її фармацевтично прийнятної солі, у межах будь-якого з аспектів з першого по сьомий аспект, у якій: сн гу (Вч Ж
ВЗ незалежно позначає 7 та кожен КЗА незалежно вибраний з: Сі-С4 алкілу, Сі-С4 алкокси, Сі-С4 галогеналкокси, -
СОМ(С1-Сяа алкіл)», -5(-0)2(С1-Слалкілу) та Сз-Св циклоалкілу.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки або до її фармацевтично прийнятної солі, у межах будь-якого з аспектів з першого по сьомий аспекти, у якій: сн
Се ви -
ВЗ незалежно позначає та кожен ВЗА незалежно вибраний з: СНз, ОСНз, -СОМ(СНз)»2, -51-0)4(СНЗз) та циклопропілу.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки або до її фармацевтично прийнятної солі, у межах будь-якого з аспектів з першого по сьомий аспекти, у якій:
А р (ву й св
ВЗ незалежно позначає я з: та кожен БЗА незалежно вибраний з: Сі-С4- алкокси, Сі-С. галогеналкокси та -О-Сз-Св циклоалкілу.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки або до її фармацевтично прийнятної солі, у межах будь-якого з аспектів з першого по сьомий аспекти, у якій: ува . щі ра ре
ВЗ незалежно позначає (Кл ОН. та кожен ВЗА незалежно вибраний з: ОСНз, ОСНоСНв»з, -«ОСНЕ» та -О-циклопропілу.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки або до її фармацевтично прийнятної солі, у межах будь-якого з аспектів з першого по сьомий аспекти, у якій:
СС ву о
ВЗ незалежно позначає й ;та
Зо кожен БЗА незалежно вибраний з: С:і-С4. алкокси, Сі-С.- галогеналкокси та -О-Сз-Св циклоалкілу.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки або до її фармацевтично прийнятної солі, у межах будь-якого з аспектів з першого по шостий аспекти, у якій:
ми
С
М еуздх
ВЗ незалежно позначає (о :та кожен КЗА незалежно вибраний з: галогену, СМ, Сі-С4 алкілу, Сі-С4 алкокси, С1-Са4 галогеналкілу, Сі-С4 галогеналкокси, М(С1-Са алкіл)» та Сз-Св циклоалкілу.
У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки або до її фармацевтично прийнятної солі, у межах будь-якого з аспектів з першого по шостий аспекти, у якій: зви
Ж дз (бю. незалежно позначає ; кожен КЗА незалежно вибраний з: галогену, СМ, -(О)т-(С1-Са алкілу, заміщеного 0-1 ВВ), С.-
С. галогеналкілу, Сі-С4 галогеналкокси, С(-О)МН»:, -5(-0)283с, -5(-0)2МН(Сі-Са алкілу, заміщеного 0-1 ОН), -МНО(-О)2(С1-Са алкілу), піє ри аа
А | уч о м
М чо -б» анкіл) З 7 чи торс аякіл ; та та НИ.
ВЗВ незалежно вибраний з: ОН, МНег, М(С1-Са алкіл)2 та -5(-0)2(С1-Са алкілу); та
Взс незалежно вибраний з: Сі-Са алкілу та 1Н-піперидин-4-ілу.
У іншому аспекті дане розкриття включає сполуку Формули (ІА) або її фармацевтично прийнятну сіль, у межах будь-якого з першого, другого, десятого та одинадцятого аспектів; у якій: їх
Гуті» дм
Ми Гута й С
ВЗ незалежно вибраний з: ла та ТО .
У іншому аспекті дане розкриття включає сполуку Формули (ІА) або її фармацевтично прийнятну сіль, у межах будь-якого з першого, другого, десятого та одинадцятого аспектів; у якій: х галу»
І
М.М за
ВЗ незалежно позначає Мк ; кожен ВЗА незалежно вибраний з: Сі-Са4 алкілу, С--С4 алкокси, Сі-С4 галогеналкілу та С1-С4 галогеналкокси;
Ваг незалежно вибраний з: Н, С1і-С алкілу, заміщеного 0-1 Кб, та Сз-Свє циклоалкілу; та
В? незалежно вибраний з: ОН та С:-Са алкокси.
У іншому варіанті здійснення сполуки у відповідності з даним розкриттям приймають значення ІСвос5 МКМ, з використанням тестів зв'язування ЕЕО АІрпазсгееєп, І СМ5 та/або ЕГІ5А, розкритих тут, переважно, ІСзо-1 мкМ, більш переважно, ІСво-0,5 мкМ, ще більш переважно,
ІСзох0,1 мкМ.
І. ІНШІ ВАРІАНТИ ЗДІЙСНЕННЯ
У іншому варіанті здійснення дане розкриття відноситься до композиції, яка включає щонайменше одну зі сполук у відповідності з даним розкриттям або її фармацевтично прийнятну сіль.
У іншому варіанті здійснення дане розкриття відноситься до фармацевтичної композиції, яка включає щонайменше одну зі сполук у відповідності з даним розкриттям або її фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або ексципієнт.
У іншому варіанті здійснення дане розкриття відноситься до фармацевтичної композиції, яка включає терапевтично ефективну кількість щонайменше однієї зі сполук у відповідності з даним розкриттям або її фармацевтично прийнятної солі та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або ексципієнт.
Фармацевтична композиція може бути використана у лікуванні захворювань або розладів, опосередкованих ЕЕО та/або РЕС2.
У іншому варіанті здійснення дане розкриття відноситься до фармацевтичної композиції, як визначено вище, яка додатково включає додатковий терапевтичний агенти).
У іншому варіанті здійснення дане розкриття відноситься до способу одержання сполуки у відповідності з даним розкриттям.
У іншому варіанті здійснення дане розкриття відноситься до проміжної сполуки для одержання сполуки у відповідності з даним розкриттям.
У іншому варіанті здійснення дане розкриття відноситься до сполуки у відповідності з даним розкриттям для застосування у терапії, індивідуально, або, у випадку необхідності, у комбінації з іншою сполукою у відповідності з даним розкриттям та/"або щонайменше одним іншим типом терапевтичного агенту.
У іншому варіанті здійснення дане розкриття відноситься до сполуки у відповідності з даним розкриттям для застосування у терапії для лікування захворювань або розладів, опосередкованих ЕЕО та/або РКС, індивідуально, або, у випадку необхідності, у комбінації з іншою сполукою у відповідності з даним розкриттям та/"або щонайменше одним іншим типом терапевтичного агенту.
У іншому варіанті здійснення дане розкриття відноситься до способу лікування захворювань або розладів, опосередкованих ЕЕО та/або РКС2, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї зі сполук у відповідності з даним розкриттям, індивідуально, або, у випадку необхідності, у комбінації з іншою сполукою у відповідності з даним розкриттям та/або щонайменше одним іншим типом терапевтичного агенту.
У іншому варіанті здійснення дане розкриття відноситься до способу лікування захворювань або розладів, опосередкованих ЕЕО та/або РКС2, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості першого та другого терапевтичного агенту, причому перший терапевтичний агент є сполукою у відповідності з даним розкриттям, та другий терапевтичний агент є одним іншим типом терапевтичного агенту.
Зо У іншому варіанті здійснення дане розкриття також відноситься до застосування сполуки у відповідності з даним розкриттям для одержання лікарського засобу для лікування захворювань або розладів, опосередкованих ЕЕО та/або РКС, індивідуально, або, у випадку необхідності, у комбінації з іншою сполукою у відповідності з даним розкриттям та/"або щонайменше одним іншим типом терапевтичного агенту.
У іншому варіанті здійснення дане розкриття відноситься до комбінованого препарату сполуки у відповідності з даним розкриттям та додаткового терапевтичного агенту(ів) для застосування у терапії.
У іншому варіанті здійснення дане розкриття відноситься до комбінації сполуки у відповідності з даним розкриттям та додаткового терапевтичного агенту(ів) для одночасного або окремого застосування у терапії.
У іншому варіанті здійснення дане розкриття відноситься до комбінованого препарату сполуки у відповідності з даним розкриттям та додаткового терапевтичного агенту(ів) для одночасного, окремого або послідовного застосування у лікуванні захворювань або розладів, опосередкованих ЕЕЮО та/або РКС2. Сполука може бути введена у формі фармацевтичної композиції, розкритої у цьому описі.
Приклади захворювань або розладів, опосередкованих ЕЕО та/або РЕС2, включають, але не обмежені ними, дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому (СІ ВСІ), фолікулярну лімфому, інші лімфоми, лейкоз, множинну мієлому, мезотеліому, рак шлунку, злоякісну паличковидну пухлину, гепатоцелюлярний рак, рак передміхурової залози, рак молочної залози, рак жовчної протоки та жовчного міхура, рак сечового міхура, пухлини головного мозку, включаючи нейробластому, гліому, гліобластому та астроцитому, рак шейки матки, рак товстої кишки, меланому, рак ендометрію, рак стравоходу, рак голови та шиї, рак легень, назофарингеальний рак, рак яєчнику, рак підшлункової залози, нирково-клітинний рак, рак прямої кишки, рак щитовидної залози, пухлини паращитовидної залози, пухлини матки та саркоми м'яких тканин, вибрані з рабдоміосаркоми (КМ5), саркоми Капоши, синовіальної саркоми, остеосаркоми та саркоми Юінга.
У іншому варіанті здійснення дане розкриття відноситься до способу лікування захворювань або розладів, опосередкованих ЕЕО та/або РКС2, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості першого у випадку необхідності з другим терапевтичним агентом, причому бо перший терапевтичний агент є інгібітором ЕЕО, та другий терапевтичний агент є одним іншим типом терапевтичного агенту; причому захворювання або розлади вибрані з дифузної великоклітинної В-клітинної лімфоми (0 ВСІ), фолікулярної лімфоми, інших лімфом, лейкозу, множинної мієломи, раку шлунку, злоякісної паличковидної пухлини та гепатоцелюлярного раку.
У іншому варіанті здійснення, додатковий терапевтичний агент(и), використовуваний у комбінованих фармацевтичних композиціях або комбінованих способах або комбінованому застосуванні, вибирають із одного або більше, переважно від одного до трьох, наступних терапевтичних агентів: інші протиракові агенти, імуномодулятори, протиалергійні агенти, агенти проти нудоти (або протиблювотні агенти), знеболюючі агенти, цитопротекторні агенти та їх комбінації.
Різні (перераховані) варіанти здійснення розкриття описані тут. Зрозуміло, що ознаки, визначені у кожному варіанті здійснення, можуть сполучатися з іншими зазначеними ознаками для забезпечення інших варіантів здійснення даного розкриття. Також зрозуміло, що кожен окремий елемент варіантів здійснення є своїм власним незалежним варіантом здійснення.
Інші ознаки даного розкриття повинні стати очевидними у ході наведених вище описів прикладів варіантів здійснення, наведених для ілюстрації розкриття та не призначених для його обмеження.
І. Визначення
Загальні терміни, використані вище та надалі, переважно мають у контексті цього розкриття наступні значення, якщо не зазначене інше, причому більш загальні терміни скрізь, де вони використовуються, незалежно один від іншого, можуть бути замінені більш конкретними визначеннями або можуть залишатися, у такий спосіб визначаючи більш конкретні варіанти здійснення винаходу.
Усі способи, описані тут, можуть бути здійснені у будь-якому підходящому порядку, якщо тут не зазначене інше або якщо це явно не суперечить контексту. Використання будь-якого та усіх прикладів або мови прикладів (наприклад, "такий як") тут призначене просто для кращого висвітлення винаходу та не припускає обмеження заявленого обсягу винаходу.
Терміни, використані у контексті даного розкриття (особливо у контексті формули винаходу) у однині повинні тлумачитися як такі, що охоплюють як однину, так і множину, якщо тут не зазначене інше або якщо це явно не суперечить контексту.
Зо У межах винаходу, термін "гетероатоми" відноситься до атомів азоту (М), кисню (С) або сірки (5), зокрема, азоту або кисню.
Якщо не зазначене інше, передбачається, що будь-який гетероатом з незаповненими валентностями має атоми водню, достатні для заповнення валентностей.
У межах винаходу, терміни "алкіл" відносяться до вуглеводневого радикалу загальної формули СМНгапи. Алкановий радикал може бути прямим або розгалуженим. наприклад, термін "С1-С1о алкіл" відноситься до одновалентної прямої або розгалуженої аліфатичної групи, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, З-метилбутил, неопентил, 3,3-диметилпропіл, гексил, 2-метилпентил, гептил та т.п.).
Термін "алкілен" відноситься до двовалентної алкільної групи. наприклад, термін "С1-Св алкілен" відноситься до двовалентної прямої або розгалуженої аліфатичної групи, що містить від 1 до б атомів вуглецю (наприклад, метилен (-СНег-), етилен (-СН»СНе-), н-пропілен (-
СН.СНеСНег-), ізопропілен (-СН(СНз)СНе»-), н-бутилен, втор-бутилен, ізобутилен, трет-бутилен, н- пентилен, ізопентилен, неопентилен, н-гексилен та т.п.).
Термін "алкокси" відноситься до алкілу, зв'язаного з киснем, який може також бути представлений як -О-К або -ОК, у якому К позначає алкільну групу. "Сі-Св алкокси" або включає Сі, Сг, Сз, Сі, С5 та Св алкоксигрупи. Приклади алкоксигруп включають, але не обмежені ними, метокси, етокси, пропокси (наприклад, н-пропокси та ізопропокси) та трет- бутокси. Точно так само "алкілтіо" або "тіосалкокси" являють собою алкільну групу, як визначено вище, з позначеним числом атомів вуглецю, приєднаних через сірчаний місток; наприклад, метил-5- та етил-5-. "Галоген" може бути фтором, хлором, бромом або йодом (переважними галогенами як замісниками є фтор та хлор). "Галогеналкіл" включає як розгалужені, так і прямі насичені аліфатичні вуглеводневі групи, що мають конкретне число атомів вуглецю, заміщені одним або більше галогенами. Приклади галогеналкілу включають, але не обмежені ними, фторметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, пентафторетил, пентахлоретил, 2,2,2-трифторетил, гептафторпропіл та гептахлорпропіл. Приклади галогеналкілу також включають "фторалкіл", який включає як розгалужені, так і прямі насичені аліфатичні вуглеводневі групи, що мають конкретне число 60 атомів вуглецю, заміщені одним або більше атомами фтору.
"Галогеналкокси" являє собою галогеналкільну групу, як визначено вище, з позначеним числом атомів вуглецю, приєднаних через кисневий місток. Наприклад, "С1-Сє галогеналкокси" включає Сі, С2, Сз, Са, Сх та Сє галогеналкоксигрупи. Приклади галогеналкокси включають, але не обмежені ними, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси та пентафторетокси. Точно так само "галогеналкілтіо" або "тіогалогеналкокси" являють собою галогеналкільну групу, як визначено вище, з позначеним числом атомів вуглецю, приєднаних через сірчаний місток; наприклад, трифторметил-5- та пентафторетил-5-.
Термін "оксо" або -С(0)- відноситься до карбонільної групи, наприклад, кетон, альдегід або частина кислоти, складного ефіру, аміду, лактону або групи лактаму.
Термін "циклоалкіл" відноситься до неароматичного карбоциклічного кільця, яке є повністю гідрованим кільцем, включаючи моно-, би- або поліциклічні кільцеві системи. "Сз-Св циклоалкіл" включає Сз, С4, Св, Св, С7 та Св циклоалкільні групи. Циклоалкільні групи як приклад включають, але не обмежені ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та норборніл.
Термін "арил" відноситься до 6-10--ленних ароматичних карбоциклічних груп, що мають одне кільце (наприклад, феніл) або конденсовані кільцеві системи (наприклад, нафталін).
Типовою арильною групою є фенільна група.
Термін "бензил", у межах винаходу, відноситься до метильної групи, на якій один з атомів водню замінений на фенільну групу. "Гетероциклоалкіл" означає циклоалкіл, як визначено у цій заявці, за умови, що один або більше кільцевих атомів вуглецю замінені групою, вибраною з О, М-, МК, С(О), 5, 5(О) та 5(О)», причому ЖК позначає водень, С:іалкіл або захисну групу для азоту (наприклад, карбобензилокси, п-метоксибензилкарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, ацетил, бензоил, бензил, п- метокси-бензил, п-метокси-феніл, 3,4-диметоксибензил та т.п.). наприклад, 3-8 членний гетероциклоалкіл включає епокси, азиридиніл, азетидиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідротієніл 1,1-діоксид, оксазолідиніл, тіазолідиніл, піролідиніл, піролідиніл-2-он, морфоліно, піперазиніл, піперидиніл, піперидинілон, піразолідиніл, гексагідропіримідиніл, 1,4-діокса-8-аза-спіроІ(4,5|дец-в-ил, тіоморфоліно, сульфаноморфолиіно, сульфономорфоліно, октагідропіроло|З,2-В|піроліл і т.п.
Термін "частково насичений гетероцикл" відноситься до неароматичного кільця, яке
Зо частково гідроване та може існувати як єдине кільце, біциклічне кільце (включаючи конденсовані кільця). Якщо не зазначене інше, зазначене гетероциклічне кільце звичайно являє собою 5-10-ч-ленне кільце, яке містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з О, М-, МЕ та 5, (переважно 1 або 2 гетероатоми). Частково насичені гетероциклічні кільця включають такі групи як дигідрофураніл, дигідрооксазоліл, дигідропіридиніл, імідазолініл, 1Н-дигідроімідазоліл, 2Н- піраніл, 4Н-піраніл, 2Н-хроменіл, оксазиніл та т.п. Частково насичене гетероциклічне кільце також включає групи, у яких гетероциклічне кільце конденсоване з арильним або гетероарильним кільцем (наприклад, 2,З-дигідробензофураніл, індолініл (або 2,3- дигідроіндоліл), 2,3-дигідробензотіофеніл, 2,3-дигідробензотіазоліл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, 5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4-Б|піразиніл, та т.п.).
Термін "частково або повністю насичений гетероцикл" відноситься до неароматичного кільця, яке є частково або повністю гідрованим та може існувати як єдине кільце, біциклічне кільце (включаючи конденсовані кільця) або спіральне кільце. Якщо не зазначене інше, гетероциклічне кільце звичайно є 3-12-членним кільцем, що містить від 1 до З гетероатомів (переважно 1 або 2 гетероатоми), незалежно вибраних з сірки, кисню та/або азоту. Коли використовується термін "частково або повністю насичений гетероцикл", він включає "гетероциклоалкіл" та "частково насичений гетероцикл". Приклади спіральних кілець включають 2,6-діазаспіро|З3,4|гептаніл, З-азаспіро|5,5)ундеканіл, 3,9-діазаспіро|5,5)ундеканіл та т.п.
Термін "гетероарил" відноситься до ароматичних груп, що містять щонайменше один гетероатом (наприклад, кисень, сірку, азот або їх комбінації) у 5-10-членній ароматичній кільцевій системі (наприклад, піроліл, піридил, піразоліл, індоліл, індазоліл, тієніл, фураніл, бензофураніл, оксазоліл, ізоксазоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, триазиніл, піримідиніл, піразиніл, тіазоліл, пуриніл, бензімідазоліл, хінолініл, ізохінолініл, хіноксалініл, бензопіраніл, бензотіофеніл, бензоімідазоліл, бензоксазоліл, 1Н-бензо|4)МЦ1,2,3|Ігриазоліл та т.п.).
Гетероароматична група може складатися з одного кільця або конденсованої кільцевої системи.
Типове єдине гетероарильне кільце є 5-6-членним кільцем, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки та азоту, та типова конденсована гетероарильна кільцева система є 9-10-ч-ленною кільцевою системою, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки та азоту. Конденсована гетероарильна кільцева система може складатися з двох гетероарильних кілець, конденсованих бо разом, або гетероарилу, конденсованого з арилом (наприклад, фенілом).
Коли використовується термін "гетероцикл", він включає "гетероциклоалкіл", "частково або повністю насичений гетероцикл", "частково насичений гетероцикл", "повністю насичений гетероцикл" та "гетероарил".
Термін "протиїон" використовується для позначення негативно зарядженої частки, такої як хлорид, бромід, гідрооксид, ацетат та сульфат, або позитивно зарядженої частки, такої як натрій (Мат), калій (Кж), амоній (КоМНття, де п-:0-4, т--0-4 та тжп-4) та т.п.
Коли пунктирне кільце використовується у кільцевій структурі, це вказує, що кільцева структура може бути насиченою, частково насиченою або ненасиченою.
Як згадано тут, термін "заміщений" означає, що щонайменше один атом водню замінений неводневою групою, за умови, що зберігаються нормальні валентності та що заміщення приводить до стабільної сполуки. Коли замісник є кето-замісником (тобто 0), тоді 2 водні на атомі замінені. Кето-замісники не присутні на ароматичних групах. Коли сказано, що кільцева система (наприклад, карбоциклічна або гетероциклічна) заміщена карбонільною групою або подвійним зв'язком, це означає, що карбонільна група або подвійний зв'язок є частиною (тобто знаходиться у складі) кільця. Кільцеві подвійні зв'язки, у межах винаходу, являють собою подвійні зв'язки, що створюються між двома суміжними кільцевими атомами (наприклад, С-С,
САМ або МАМ).
У випадках, коли у сполуках згідно з даним розкриттям існують атоми азоту (наприклад, аміни), вони можуть бути перетворені у М-оксиди обробкою окислюючим агентом (наприклад, теСРВА та/або пероксидом водню) з одержанням інших сполук згідно із цим розкриттям. Таким чином, вважається, що показані та заявлені атоми азоту охоплюють як показаний азот, так і його М-оксидну (М(О) похідну.
Коли будь-яка змінна має місце більше ніж один раз у будь-якій складовій або формулі сполуки, її визначення у будь-якому випадку незалежне від її визначення у будь-якому іншому випадку. Таким чином, наприклад, якщо група, як показано, заміщена 0-3 групами К, тоді зазначена група може бути незаміщеною або заміщеною максимум трьома групами К, та у кожному випадку К вибраний незалежно з визначення К. Наприклад, відносно першого аспекту, це відноситься до 0-3 ВЗА у визначенні ЕЗ, таким чином, що, коли ЕЗ є фенілом або б-членним гетероарилом, ці групи є або незаміщеними (не заміщені З"), або заміщеними однією, двома
Зо або трьома групами Е.А, незалежно вибраними у кожному випадку з даних визначень для ВА.
Це так само відноситься до визначень для 0-2 ВС у визначеннях ЕЗВ та ЕЗС, та до 0-1 ВУ у визначенні КЕ,
Коли показано, що зв'язок із замісником перетинає зв'язок, що з'єднує два атоми у кільці, тоді такий замісник може бути приєднаний до будь-якого атому на кільці. Коли замісник перерахований без вказівки атому, на якому такий замісник приєднаний до іншої частини сполуки даної формули, тоді такий замісник може бути приєднаний через будь-який атом у такому заміснику.
Комбінації замісників та/або змінних припустимі, тільки якщо такі комбінації приводять до стабільних сполук.
Як буде зрозуміло фахівцеві, наприклад, кетонна (-СН-С-О), група у молекулі може таутомеризуватися у свою енольну форму (-С-С-ОН). У такий спосіб це розкриття охоплює всі можливі таутомери, навіть коли структура зображує тільки один з них.
Фраза "фармацевтично прийнятна" вказує, що речовина або композиція повинні бути сумісними, хімічно та/або токсикологічно, з іншими інгредієнтами, що входять до складу, та/або зі ссавцем, що одержує лікування з їх використанням.
Якщо не зазначене інше, термін "сполуки згідно із даним винаходом" або "сполуки згідно з даним розкриттям" відноситься до сполук Формули (І), (ІА) або (ІА-1), а також до ізомерів, таких як стереоїзомери (включаючи діастереоіїзомери, енантіомери та рацемати), геометричних ізомерів, конформаційних ізомерів (включаючи ротамери та астропізомери), таутомерів, ізотопно мічених сполук (включаючи заміщення дейтерієм) та внутрішньо сформованих груп (наприклад, поліморфів, сольватів та/або гідратів). Коли є присутньою група, яка здатна утворювати сіль, тоді солі також включені, зокрема, фармацевтично прийнятні солі.
Фахівцеві буде зрозуміло, що сполуки згідно з даним розкриттям можуть містити хіральні центри і як такі можуть існувати у різних ізомерних формах. У межах винаходу, термін "ізомери" відноситься до різних сполук, що мають ту ж молекулярну формулу, але відрізняються будовою та конфігурацією атомів. "Енантіомери" є парою стереоізомерів, які є дзеркальними відображеннями один іншого, що не накладаються один на інший. 111 суміш пари енантіомерів є "рацемічною" сумішшю. Цей термін використовується для позначення рацемічної суміші, де це необхідно. При позначенні 60 стереохімії для сполук згідно із даним винаходом єдиний стереоізомер з відомою відносною та абсолютною конфігурацією двох хіральних центрів визначається за допомогою стандартної системи К5 (наприклад, (15, 25)); єдиний стереоізомер з відомою відносною конфігурацією, але невідомою абсолютною конфігурацією визначається із зірочками (наприклад, (1К7,2КУ)); та рацемат із двома літерами (наприклад, (185, 285) як рацемічна суміш (1К, 2Е) та (15, 25); (185, 25К) як рацемічна суміш (1Е, 25) та (15, 2К)). "Діастереоізомери" є стереоїзомерами, що мають щонайменше два асиметричні атоми, але які не є дзеркальними відображеннями один іншого. Абсолютна стереохімія визначається згідно із системою Кана-Інгольда-Прелога К-5.
Коли сполука є чистим енантіомером, стереохімія на кожному хіральному вуглеці може бути визначена ЯК або 5. Розділені сполуки, абсолютна конфігурація яких невідома, можуть визначатися (ж) або (-)у залежно від напрямку (право- або лівообертального), у якому вони обертають площину поляризованого світла при довжині хвилі Ю-лінії натрію. Також розділені сполуки можуть бути визначені за відповідним часом утримання для відповідних енантіомерів/діастереомерів з використанням хіральної ВЕРХ.
Деякі зі сполук, описаних тут, містять один або декілька центрів або осей асиметрії та можуть, таким чином, дати початок енантіомерам, діастереомерам та іншим стереоізомерним формам, які можуть бути визначені, з погляду абсолютної стереохімії, як (К)- або (5)-.
Геометричні ізомери можуть виникати, коли сполука містить подвійний зв'язок або деяку іншу особливість, що надає молекулі певну структурну стабільність. Якщо сполука містить подвійний зв'язок, замісник може мати Е або 7 конфігурацію. Якщо сполука містить двозаміщений циклоалкіл, циклоалкільний замісник може мати цис- або транс-конфігурацію.
Конформаційні ізомери (або конформери) є ізомерами, які можуть відрізнятися обертаннями навколо одного або більше зв'язків. Ротамери є конформерами, що відрізняються обертанням навколо тільки одного зв'язку.
Термін "атропізомер" відноситься до структурного ізомеру на основі осьової або площинної хіральності, що є наслідком обмеженого обертання у молекулі.
Якщо не зазначене інше, сполуки згідно з даним розкриттям включають усі такі можливі ізомери, включаючи рацемічні суміші, оптично чисті форми та проміжні суміші. Оптично активні (В)- та (5)-ізомери можуть бути отримані з використанням хіральних синтонів або хіральних реагентів або розділені з використанням стандартних методів (наприклад, розділені на хіральних хроматографічних колонках 5ЕС або ВЕРХ, таких як СНІВАІ РАКФ та СНІВАЇ! СЕЇ Ф, доступних від САЇСЕЇ Согр. за допомогою підходящого розчиннику або суміші розчинників для досягнення гарного розділення).
Сполуки відповідно до винаходу можуть бути виділені у оптично активних або рацемічних формах. Оптично активні форми можуть бути отримані розділенням рацемічних форм або синтезом з оптично активних вихідних матеріалів. Усі способи, використовувані для одержання сполук згідно з даним розкриттям, та проміжні сполуки, отримані у них, вважаються частиною даного розкриття. Коли одержують енантіомерні або діастереомерні продукти, вони можуть бути розділені за стандартними способами, наприклад, хроматографією або фракційною кристалізацією.
Залежно від умов способу, кінцеві продукти згідно з даним розкриттям одержують або у вільній (нейтральній), або сольовій формі. Як вільна форма, так і солі цих кінцевих продуктів знаходяться у межах розкриття. При бажанні, одна форма сполуки може бути перетворена у іншу форму. Вільна основа або кислота можуть бути перетворені у сіль; сіль може бути перетворена у вільну сполуку або іншу сіль; суміш ізомерних сполук згідно з даним розкриттям може бути розділена на окремі ізомери.
Фармацевтично прийнятні солі є кращими. Однак інші солі, які можуть бути корисними, наприклад, на стадіях виділення або очищення, можуть використовуватися під час одержання, і, таким чином, розглядаються у межах розкриття.
У межах винаходу, "фармацевтично прийнятні солі" відносяться до похідних розкритих сполук, у яких батьківська сполука змінена шляхом формування її солей з кислотою або основою. Наприклад, фармацевтично прийнятні солі включають, але не обмежені ними, ацетат, аскорбат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бромід/гідробромід, бікарбонат/карбонат, бісульфат/сульфат, камфорсульфонат, капрат, хлорид/гідрохлорид, хлортеофілонат, цитрат, етандисульфонат, фумарат, глуцептат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гліколят, гіппурат, гідройодид/йодид, ізетіонат, лактат, лактобіонат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат/гідроксималонат, манделат, мезилат, метилсульфат, мукат, нафтоат, напсилат, нікотинат, нітрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмітат, памоат, фенілацетат, фосфат/гідрофосфат/дигідрофосфат, полігалактуронат, пропіонат, саліцилати, стеарат, сукцинат, сульфамат, сульфосаліцилат, тартрат, тозилат, трифторацетат або ксинафоат. бо Фармацевтично прийнятні солі приєднання з кислотою можуть бути сформовані з неорганічними кислотами та органічними кислотами. Неорганічні кислоти, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту й т.п., переважно соляну кислоту. Органічні кислоти, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, щавлеву кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, толуолсульфонову кислоту, сульфосаліцилову кислоту і т.п.
Фармацевтично прийнятні солі приєднання з основою можуть бути сформовані з неорганічними та органічними основами. Неорганічні основи, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, амонієві солі та метали зі стовпців І-ХІЇ періодичної таблиці. У деяких варіантах здійснення солі одержують із натрію, калію, амонію, кальцію, магнію, заліза, срібла, цинку та міді; особливо підходящі солі включають солі амонію, калію, натрію, кальцію та магнію.
Органічні основи, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, первинні, вторинні та третинні аміни, заміщені аміни, включаючи натуральні заміщені аміни, циклічні аміни, катіонообмінні смоли і т.п. Деякі органічні аміни включають ізопропіламін, бензатин, холінат, діеєтаноламін, діетиламін, лізин, меглумін, піперазин та трометамін.
Фармацевтично прийнятні солі згідно з даним розкриттям можуть бути синтезовані з батьківської сполуки, що містить основну або кислотну групу, за стандартними хімічними способами. Звичайно такі солі можуть бути отримані шляхом реакції форм вільної кислоти або основи цих сполук зі стехіометричною кількістю підходящої основи або кислоти у воді або у органічному розчиннику, або у суміші обох; звичайно кращими є неводні середовища, такі як простий ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил. Списки підходящих солей можуть бути знайдені у АйПеп, І.М., Уг., еа., Кетіпдіоп: Тпе бсіепсе апа Ргасіїсе ої Рпагтасу, 22па Еайіоп, Рпагтасеціїса! Ргезв, І опдоп, ШК (2012), розкриття якого включено у даний опис за допомогою посилань.
Сполуки відповідно до винаходу, що містять групи, здатні діяти як донори та/або акцептори для водневих зв'язків, можуть бути здатні утворювати співкристали з підходящими утворювачами співкристалів. Ці співкристали можуть бути отримані зі сполук згідно із даним
Зо винаходом за відомими процедурами формування співкристалу. Такі процедури включають розмел, нагрівання, спільну сублімацію, спільне розплавлювання або контакт у розчині сполук згідно із даним винаходом з утворювачем співкристалів в умовах кристалізації та виділення сформованих у такий спосіб співкристалів. Підходящі утворювачі співкристалів включають описані у УМО2004/078163. Отже, винахід також відноситься до співкристалів, що включають сполуку згідно із даним винаходом.
Будь-яка формула, наведена тут, також призначена для представлення немічених форм, а також ізотопно мічених форм сполук. Ізотопно мічені сполуки мають структури, представлені формулами, даними тут, за винятком того, що один або декілька атомів замінені атомом, що має обрану атомну масу або масове число. Приклади ізотопів, які можуть бути включені у сполуки згідно з даним розкриттям, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору та хлору, такі як 2Н, УЗН, С, 196, 140, 19М, 8Б, яр, гр, 855, 360, 125, відповідно. Дане розкриття включає різні ізотопно мічені сполуки, як визначено тут, наприклад, ті, у яких присутні радіоактивні ізотопи, такі як ЗН, 73С та 120. Такі ізотопно мічені сполуки можуть бути використані у метаболічних дослідженнях (з 17"С), дослідженнях кінетичних реакцій (з, наприклад, "Н або ЗН), способах детекції або візуалізації, таких як позитронна емісійна томографія (РЕТ) або однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (ЗРЕСТ), включаючи тести розподілу лікарського засобу або субстрату у тканині, або у радіаційному лікуванні пацієнтів. Зокрема, "ЗЕ або мічена сполука може бути особливо бажаною для досліджень 5РЕСТ або РЕТ. Ізотопно мічені сполуки згідно з даним розкриттям можуть звичайно бути отримані шляхом виконання процедур, розкритих у схемах або у прикладах та прикладах одержання, описаних нижче, шляхом заміни не міченого ізотопно реагенту легко доступним ізотопно міченим реагентом.
Далі, заміщення більш важкими ізотопами, особливо дейтерієм (тобто "Н або 0) може надати певні терапевтичні переваги, що є наслідком більшої метаболічної стабільності, наприклад, збільшений період напівжиття іп мімо або зменшені вимоги дозування або поліпшення терапевтичного індексу. Зрозуміло, що дейтерій у цьому контексті розцінюється як замісник сполуки згідно з даним розкриттям. Концентрація такого більш важкого ізотопу, зокрема, дейтерію, може бути визначена ізотопним фактором збагачення. Термін "ізотопний фактор збагачення", у межах винаходу означає співвідношення між ізотопним поширенням та природним поширенням зазначеного ізотопу. Якщо замісник у сполуці відповідно до винаходу є бо позначеним дейтерієм, така сполука має ізотопний фактор збагачення для кожного обумовленого атому дейтерію щонайменше 3500 (включення дейтерію на 52,5 95 на кожному обумовленому атомі дейтерію), щонайменше 4000 (60 95-е включення дейтерію), щонайменше 4500 (включення дейтерію на 67,595), щонайменше 5000 (75 95-е включення дейтерію), щонайменше 5500 (включення дейтерію на 82,5 90), щонайменше 6000 (90 У5-е включення дейтерію), щонайменше 6333,3 (95 95-е включення дейтерію), щонайменше 6466,7 (97 95-е включення дейтерію), щонайменше 6600 (99 95-е включення дейтерію) або щонайменше 6633,3 (включення дейтерію на 99,5 Об).
Ізотопно мічені сполуки згідно з даним розкриттям можуть звичайно бути отримані за стандартними методами, відомими фахівцеві, або за способами, аналогічними описаним тут, з використанням підходящого ізотопно міченого реагенту замість неміченого реагенту, використовуваного у інших випадках. Такі сполуки мають безліч потенційних застосувань, наприклад, у якості стандартів та реагентів у визначенні здатності потенційної фФбармацевтичної сполуки зв'язуватися з білюоовими мішенями або рецепторами, або для візуалізації зв'язування сполук згідно із цим розкриттям з біологічними рецепторами іп мімо або іп міїго. "Стабільна сполука" та "стабільна структура" призначена для зазначення сполуки, яка є досить стійкою для того, щоб пережити виділення з корисним ступенем чистоти з реакційної суміші та формулювання у ефективний терапевтичний агент. Переважно, щоб сполуки згідно з даним розкриттям не містили груп М-галоген, 5(Ф)2Н або (ОН.
Термін "сольват" означає фізичну асоціацію сполуки згідно із цим розкриттям з однією або більше молекулами розчиннику, органічного або неорганічного. Ця фізична асоціація включає з'єднання водневими зв'язками. У деяких випадках сольват буде здатний до виділення, наприклад, коли одна або більше молекул розчиннику будуть включені у кристалічну гратку кристалічної твердої речовини. Молекули розчинника у сольваті можуть бути присутніми. у правильному порядку та/або неправильному порядку. Сольват може включати стехіометричну або нестехіометричну кількість молекул розчиннику. "Сольват" охоплює як сольвати у рідкій фазі, так і ізольовані сольвати. Приклади сольватів включають, але не обмежені ними, гідрати, етаноляти, метаноляти та ізопропаноляти. Способи сольватації є відомими у даній галузі техніки.
У межах винаходу, "поліморф(и)" відноситься до кристалічної форми(форм), що має ту ж
Зо хімічну структуру/склад, але різні просторові розташування молекул та/або іонів, що формують кристали. Сполуки згідно з даним розкриттям можуть бути отримані як аморфні тверді речовини або кристалічні тверді речовини. Ліофілізація може використовуватися для одержання сполук згідно з даним розкриттям у формі твердої речовини. "ЕЕ" відноситься до білкового продукту гену ембріонального розвитку ектодерми. "РКС2" відноситься для РоїЇусотр репресивного комплексу 2.
Термін "РКС2-опосередковуване захворювання або розлад" відноситься до будь-якого захворювання або розладу, прямо або побічно регульованого РКС2. Він включає, але не обмежений ними, будь-яке захворювання або розлад, що прямо або побічно регулюється ЕЕЮ.
Термін "захворювання або розлад, опосередковувані ЕЕО та/або РАЕС2", відноситься до захворювань або розладів, що прямо або побічно регулюються ЕЕО та/або РКС2.
У межах винаходу, термін "пацієнт" охоплює всі види ссавців.
У межах винаходу, термін "пацієнт" відноситься до тварини. Як правило, тварина є ссавцем. "Пацієнт" також відноситься до будь-якого людського або нелюдського організму, який може потенційно отримати користь з лікування інгібітором ЕЕЮО. Пацієнт також відноситься до, наприклад, приматів (наприклад, людей), корів, овець, кіз, коней, собак, кішок, кроликів, щурів, мишей, риб, птахів та т.п. У деяких варіантах здійснення пацієнтом є примат. У інших варіантах здійснення пацієнтом є людина. Приклади пацієнтів включають людей будь-якого віку з факторами ризику захворювання раком.
У межах винаходу, пацієнт є таким, що "потребує лікування", якщо такий пацієнт може одержати користь з біологічної, з медичної точки зору або у плані якості життя від такого лікування (переважно, людина).
У межах винаходу, термін "інгібує" або "інгібування" відноситься до скорочення або пригнічення даного стану, симптому або розладу, або захворювання, або значного зменшення початкової активності біологічної активності або процесу.
У межах винаходу, термін "лікувати" або "лікування" будь-якого захворювання/розладу відноситься до лікування захворювання/розладу у ссавця, особливо у людини, та включає: (а) полегшення захворювання/розладу (тобто уповільнення або зупинку, або ослаблення розвитку захворювання/розладу або щонайменше одного з його клінічних симптомів); (Б) лікування або корекцію захворювання/розладу (тобто ініціацію регресу захворювання/розладу, у фізичному бо (наприклад, стабілізація помітного симптому), фізіологічному (наприклад, стабілізація фізичного параметру) або обох сенсах); (с) полегшення або пом'якшення щонайменше одного фізичного параметру, включаючи ті, які можуть не бути помітними пацієнтом; та/або (4) запобігання або затримку початку появи або розвитку, або прогресії захворювання або розладу у ссавця, зокрема, коли такий ссавець схильний до захворювання або розладу, але у якого ще не була діагностована його наявність.
У межах винаходу, "запобігання" або "профілактика" охоплює превентивне лікування (тобто профілактику та/або зниження ризику) субклінічного хворобливого стану у ссавця, зокрема, у людини, спрямоване на ослаблення ймовірності виникнення клінічного хворобливого стану.
Пацієнтів вибирають для профілактичної терапії на основі факторів, відомих як такі, що збільшують виникнення ризику, клінічного хворобливого стану у порівнянні з населенням у цілому. Методи "профілактичної" терапії можуть бути розділені на (а) первинну профілактику та (Б) вторинну профілактику. Первинна профілактика визначається як лікування пацієнта, що ще не демонструє клінічний хворобливий стан, тоді як вторинна профілактика визначається як запобігання повторного виникнення того ж або подібного клінічного хворобливого стану.
У межах винаходу, "зниження ризику" або "зменшення ризику" охоплює способи лікування, що знижують рівень розвитку клінічного хворобливого стану. Також способи первинної та вторинної профілактики є прикладами зниження ризику. "Терапевтично ефективна кількість" включає кількість сполуки згідно з даним розкриттям, яка викликає біологічну або медичну відповідь пацієнта, наприклад, скорочення або інгібування
ЕЕО та/або РКС2, або полегшує симптоми, полегшує стан, уповільнює або затримує прогресію захворювання або запобігає захворюванню або розладу, опосередковуваному РКС2. Коли він відноситься до комбінації, цей термін відноситься до об'єднаних кількостей активних інгредієнтів, що приводять до профілактичного або терапевтичного ефекту, що вводяться у комбінації, послідовно або одночасно.
Абревіатури у межах винаходу визначаються у такий спосіб: "їх" для одноразового, "2х" для дворазового, "Зх" для триразового, "С" для градусів Цельсію, "водн." для водного розчину, "кол." для колонки, "екв." для еквівалента або еквівалентів, "г" для грама або грамів, "мг" для міліграма або міліграмів, "л" для літру або літрів, "мл" для мілілітру або мілілітрів, "мкл" для мікролітру або мікролітрів, "н." для нормального, "М" для молярного, "НМ" для наномолярного, "моль" для моль, "ммоль" для ммоль, "хв." для хвилини або хвилин, "год." для години або годин, "п" для кімнатної температури, "КТ" для часу утримання, "ОМ" для періоду протягом ночі, "атм." для атмосфери, "рі" для фунтів на квадратний дюйм, "конц." для концентрату, "водн." для водного розчину, "насич." для насиченого, "ММУ" для молекулярної маси, "пм/" або "нмаме" для мікрохвильової печі, "Т.пл." для температури плавлення, "мас." для маси, "Ме" або "Мас. спек." для мас-спектрометрії, "Е5І" для мас-спектроскопії з іонізацією електророзпиленням, "НК" для високого розділення, "НКМ5" для мас-спектрометрії з високим розділенням, "/"СМ5" для рідинної хроматографії з мас-спектрометрією, "ВЕРХ" для високоефективної рідинної хроматографії, "КР ВЕРХ" для ВЕРХ зі оберненою фазою, "ТІ С" або "Пс" для тонкошарової хроматографії, "ЯМР" для спектроскопії ядерного магнітного резонансу, "пОе" для спектроскопії ядерного ефекту Оверхаузера, "ІН" для протона, "б" для дельта, "с" для синглета, "д" для дублету, "" для триплету, "к" для квартету, "м" для мультиплету, "ушир." для розширеного, "Гц" для герців, "ен." для "енантіомерного надлишку", та "а", "В" "В" и ЕЕ" та "72" є стереохімічними позначеннями, відомими фахівцеві.
Наступні абревіатури, використовувані нижче, мають відповідні значення:
Вп бензил во трет-бутоксикарбоніл вОосСго ди-трет-бутилдикарбонат
Ви бутил
С8в2бО»з безводний карбонат цезію
СНФеЇз хлороформ рат діетиламіносіркитрифторид рви 2,3,4,6,7,8,9,10-октагідропіримідо|1,2-а|)азепін ром дихлорметан
ОМАР 4-диметиламінопіридин
ОМЕ диметилформамід рМ5о диметилсульфоксид
ОРРА дифенілфосфорилазид
ЕА етилацетат
КЕ етил
ЕЮН етанол
ЕОАс етилацетат
НАТО 2-(7-аза-1 Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронійгексафторфосфат
НОЇ соляна кислота і-Ви ізобутил і-Рі ізопропіл
КОАс ацетат калію
ПАЇНА алюмогідрид літію
ПС хлорид літію їнМО5 біс(триметилсиліл)амід літію тСРВА З-хлорпероксибензойна кислота
Ме метил
Ме 1-ВиХРИО5 ди-трет-бутил(24,6-триізопропіл-З,4,5,6-тетраметил-|1 «1-біфеніл|-2- ілуфосфан месм ацетонітрил
МпО» діоксид марганцю
Ме азот
Ммавна боргідрид натрію
Ммансоз бікарбонат натрію
Ма»5О4 сульфат натрію
РП феніл
РРИз трифенілфосфін
Ра(арріСі» П,1-бісідифенілфосфіно)фероценідихлор паладій (І)
РФІ(РРз)4 тетракіс(трифенілфосфін) паладій (0)
РІИзР-О трифенілфосфін оксид
І-Ви або Ви! трет-бутил
ТЕА триетиламін
ТЕА трифтороцтова кислота
ТНЕ тетрагідрофуран 7п(СМ)» ціанід цинку
ІМ. СИНТЕЗ
Сполуки згідно з даним розкриттям можуть бути отримано за багатьма способами, відомими фахівцеві у галузі органічного синтезу, через способи, реакційні схеми та приклади, наведені тут. Сполуки згідно з даним розкриттям можуть бути синтезовані з використанням способів, описаних нижче, разом зі способами синтезу, відомими у галузі синтетичної органічної хімії, або їх модифікаціями, зрозумілими фахівцеві. Кращі способи включають описані нижче, але не обмежені ними. Реакції здійснюють у розчиннику або суміші розчинників, що підходять для використовуваних реагентів та матеріалів та підходящих для проведених перетворень.
Фахівцеві у галузі органічного синтезу буде зрозуміло, що функціональні групи, які присутні на молекулі, повинні відповідати запропонованим перетворенням. Це буде іноді вимагати зміни порядку стадій синтезу або вибору однієї певної схеми процесу стосовно іншої для одержання бажаної сполуки згідно з даним розкриттям.
Вихідні матеріали доступні з комерційних джерел, таких як АїЇйгіспй СпетісаїЇ5 (Мілуоки,
Вісконсин), або можуть бути отримані з використанням способів, відомих фахівцеві (наприклад, отримані за способами, у цілому описуваними у І оці5 Р. Ріезег апа Магу Ріеєзег, Кеадепів ог
Огоапіс бупіпезвів, у. 1-19, УМіеу, Нью-Йорк (1967-1999 ед.), І агоск, В.С., Сотргепепвіме Огдапіс
Тгапвіогтаїйоп5, 279-ед., УМІеу-МСН Вайнхайм, Німеччина (1999), або Веїбієїп5 Напарисп дег огдапізспеп Спетіє, 4, Ації. єд. Зргіпдег-Мегіад, Берлін, включаючи доповнення (також доступні через онлайн-базу даних Веїї:іеїп)).
У ілюстративних цілях реакційні схеми, зображені нижче, забезпечують потенційні шляхи синтезу сполук згідно з даним розкриттям, а також ключових проміжних сполук. Для більш докладного опису окремих стадій реакції див. розділ прикладів, представлений нижче. Фахівцеві буде зрозуміло, що інші шляхи синтезу можуть використовуватися для синтезу сполук відповідно до винаходу. Незважаючи на те, що деякі вихідні матеріали та реагенти зображені у схемах та обговорюються нижче, замість них можна використовувати інші вихідні матеріали та реагенти для забезпечення безлічі похідних та/або умов реакції. Крім того, багато сполук, отриманих за способами, описаними нижче, можуть бути далі змінені у світлі цього розкриття за допомогою стандартної хімії, відомої фахівцеві.
У одержанні сполук згідно з даним розкриттям може бути необхідним захист видаленої функціональної групи проміжних сполук. Потреба у такому захисті варіюється залежно від природи видаленої функціональної групи та умов способів одержання. Потреба у такому захисті легко визначається фахівцем. Відносно загального опису захисних груп та їх використання див.
Стеепе, Т.М. єї аї., Ргоїесіїпд СтоиМирз іп Огдапіс Зупіпезів, 4 Ейа., Уміеу (2007). Захисні групи, які вбудовують при одержанні сполук згідно з даним розкриттям, такі як блокувальна група тритилу, можуть бути показані як один регіоіїзомер, але можуть також існувати як суміш регіоізомерів.
Схема 1 (нижче) описує потенційні шляхи одержання сполук згідно з даним розкриттям
Формули, що включають сполуки (ІА). Сполуки Формули (ІА) можна зробити по суті оптично чистими або використовуючи по суті оптично чистий вихідний матеріал, або шляхом розділення хроматографією, перекристалізацією або іншими способами розділення, відомими у даній галузі техніки. Відносно більш докладного опису див. розділ прикладів, наведений нижче.
Схема 1 (би тет
Нам. Хдитх є ом. «ВМе М. я8Ме -М. Ме тро
Бе МНоМНо й СНОМе) Ї в
ХО ке хо» сі МАМ» Мм-М 1 2 КІ (Жид тО (вто ї дн реакція Ка
М чі г ГГ я сполучення М. М. ск, ЇЇ з
Ї з сет її ве І й - М еЕ ши Я в дя М. х Ко р з 8 й
М-М МАМ 4 5
Х:Вгабо г
У відповідності зі Схемою 1, 5-хлор- або 5-бром-заміщений 4-хлор-2-(метилтіо)піримідин 1 обробляли гідразином для формування 5-хлор- або 5-бром-заміщеного 4-гідразиніл-2- (метилтіо)піримідину 2, який перетворювали у циклізований продукт З після обробки триметил ортоформіатом або триетоксиметаном. Потім З обробляли підходящим аміном для утворення 4 з наступною реакцією перехресного сполучення з підходящим реагентом ЕЗ (наприклад, різною бороновою кислотою або еквівалентом з підходящою групою РЗ) з одержанням продукту 5.
Також у деяких випадках сполуки згідно із даним винаходом були отримані згідно з послідовністю реакцій у Схемі 2. Сполуку 4 спочатку захищали як 4" та потім здійснювали реакцію комбінації з додаванням групи КЗ для одержання сполуки 5'. Кінцеву сполуку 5 одержували після видалення захисної групи сполуки 5'. Відносно загального опису захисних груп та їх використання див. Сгеепе, Т.М. еї аї!., Ргоїесіїпд Стоирзв іп Огдапіс Зупіпевів, 4 Еа,.,
УМіІєу (2007).
Схема 2 (яви З (ясно р ва Р те шк захист ! - сполучення М. М. ут ся АМ А и М и и ва ! сани и тд 00 ---п0 НИ нн ВНІ М;
Му М З ви "ро М М Ге вт бий М в я Шо; і ву М М
ММ г зняття захисту р: захнена груна (бу йо
Ба нн ГГ «М. ре М. жах ру їх п ву
М-Мм
М в
ЗАГАЛЬНІ СПОСОБИ
Наступні способи використовували у ілюстрованих Прикладах, крім випадків, де відзначене інше.
Очищення проміжних сполук та кінцевих продуктів здійснювали хроматографією або з нормальною, або зі оберненою фазою. Хроматографію з нормальною фазою здійснювали з використанням попередньо заповнених картриджів 5ЗіО» з елююванням або із градієнтами гексанів та етилацетату або ОСМ та Меон, якщо не зазначене інше. Для дуже полярних амінів використовували градієнти ОСМ та 1М МНз у Меон. Препаративну ВЕРХ зі оберненою фазою здійснювали з використанням колонок С18 з Уф 214 нм та 254 нм або детекції препаративної
ІЇСМ5 з елююванням градієнтами Розчиннику А (вода з 0,195 ТЕА) та Розчиннику В (ацетонітрил з 0,1 95 ТЕА) або із градієнтами Розчиннику А (вода з 0,05 95 ТЕА) та Розчиннику В (ацетонітрил з 0,0595 ТЕА) або із градієнтами Розчиннику А (вода з 0,05 95 аміаку) та
Розчиннику В (ацетонітрил з 0,05 95 аміаку).
Способи І С/М5, використовувані у охарактеризуванні прикладів
Аналітичну ВЕРХ/М5 із оберненою фазою здійснювали на системах Адіепі І С1200 з Мас- спектрометром 6110 (Способи А-О)) або 6120 (Спосіб Е та ЕР), або 6130 (Спосіб с).
Лінійний градієнт від 5 95 до 95 95 В за 1,2 хвилини, з 1 хвилиною підтримання при 95 95 В;
Візуалізація УФ при 214 нм та 254 нм
Спосіб А: Колонка: ЗиМипРігефФ С18 4,6х50 мм 3,5 мкм
Швидкість потоку: 2 мл/хвил.
Розчинник А: трифтороцтова кислота 0,1 95, вода 99,9 95
Розчинник В: трифтороцтова кислота 0,1 95, ацетонітрил 99,9 Ор.
Лінійний градієнт від 5 95 до 95 95 В за 1,5 хвилини, з 1 хвилиною підтримання при 95 95 В;
Візуалізація УФ при 214 нм та 254 нм
Спосіб В: Колонка: ХВгідде 8 С18 4,6х50 мм 3,5 мкм
Швидкість потоку: 2 мл/хвил.
Розчинник А: вода з 10 мМ гідрокарбонату амонію
Розчинник В: ацетонітрил.
Лінійний градієнт від 5 95 до 95 95 В за 1,2 хвилини, з 1,3 хвилинами підтримання при 95 95 В, від 95 95 до 5 905 В за 0,01 хвилини;
Візуалізація УФ при 214 нм та 254 нм
Спосіб С: Колонка: ЗМпРігеФ С18 4,6х50 мм 3,5 мкм
Швидкість потоку: 2 мл/хвил.
Розчинник А: трифтороцтова кислота 0,1 95, вода 99,9 95
Розчинник В: трифтороцтова кислота 0,1 95, ацетонітрил 99,9 Ор.
Лінійний градієнт від 5 95 до 95 95 В за 1,4 хвилини, з 1,6 хвилинами підтримання при 95 95 В, від 95 95 до 5 905 В за 0,01 хвилини;
Візуалізація УФ при 214 нм та 254 нм
Спосіб 0: Колонка: ХВгідде 8 С18 4,6х50 мм 3,5 мкм
Швидкість потоку: 1,8 мл/хвил.
Розчинник А: вода з 10 мМ гідрокарбонату амонію
Розчинник В: ацетонітрил.
Лінійний градієнт від 5 95 до 95 95 В за 1,5 хвилини, з 1 хвилиною підтримання при 95 95 В;
Візуалізація УФ при 214 нм та 254 нм
Спосіб Е: Колонка: ХвВгідде 8 С18 4,6х50 мм 3,5 мкм
Швидкість потоку: 2 мл/хвил.
Розчинник А: вода з 10 мМ гідрокарбонату амонію
Розчинник В: ацетонітрил.
Лінійний градієнт від 5 95 до 95 95 В за 1,5 хвилини, з 1 хвилиною підтримання при
Спосіб: 35 В;
І Візуалізація УФ при 214 нм та 254 нм та 300 нм
Колонка: ХВгідде Ф С18 4,6х30 мм 2,5 мкм
Швидкість потоку: 1,8 мл/хвил.
Розчинник А: вода з 0,1 95 аміаку
Розчинник В: ацетонітрил.
Лінійний градієнт від 10 95 до 95 95 В за 2 хвилини, з 1 хвилиною підтримання при 95 9 В;
Візуалізація УФ при 214 нм, 254 нм та 300 нм
Спосіб 0: Колонка: Зипіїге Ф С18 4,6х30 мм 2,5 мкм
Швидкість потоку: 1,8 мл/хвил.
Розчинник А: вода
Розчинник В: Мен з 0,1 95 мурашиної кислоти
ЯМР, використовуваний для охарактеризування Прикладів
Спектри "Н ЯМР одержували зі спектрометрами ВгиКег з Фур'є-перетворенням, оперуючи при частотах у такий спосіб: "Н ЯМР: 400 МГц (ВгиКег). "3 ЯМР: 100 МГц (ВгикКег). Дані спектрів наведені у форматі: хімічний зсув (мультиплетність, число атомів водню). Хімічні зсуви визначені у ррт убік слабкого поля внутрішнього стандарту тетраметилсилану (б одиниць, тетраметилсилан-:0 частин на мільйон) та/або із вказівкою піків розчинників, які у спектрах "Н
ЯМР з'являються у 2,49 частин на мільйон для СО2НООСОЮ», 3,30 частин на мільйон для
СО2гНОЮ, 1,94 для СОзЗСМ та 7,24 частин на мільйон для СОСіз, та які у спектрах ЗС ЯМР з'являються у 39,7 частин на мільйон для СОз5ОСО», 49,0 частин на мільйон для СОзОО та 77,0 частин на мільйон для СОСІз. Усі спектри "3 ЯМР були з незв'язаним протоном.
М. ПРИКЛАДИ
Наступні Приклади були отримані, виділені та охарактеризовані з використанням способів, розкритих тут. Наступні приклади демонструють частковий обсяг розкриття та не призначені для обмеження обсягу розкриття.
Якщо не зазначене інше, вихідні матеріали доступні від невиключних комерційних джерел, таких як ТСІ Ріпе Спетіса!5 (Японія), Зпапопаі Спетнпеге Со., Ца. (Шанхай, Китай), Аєйгога Ріпе
Спетіса!5 ГІС (Сан-Дієго, Каліфорнія), ЕСН Сгоимр (Україна), Аїагіспй Спетіса!5 Со. (Мілуоки,
Вісконсин), І апсазіег Зупіпевів, Іпс. (Уіндхем, М.Н.), Асго5 Огдапіс5 (Фейрлоун, Нью-Джерсі),
Маубгідде Спетіса!І Сотрапу, ца. (Корнуолл, Англія), Тудег зсіепіййс (Принстон, Нью-Джерсі)
Авіга/епеса РІіаптасецшіїса!5 (Лондон, Англія), Спетбгідде Согрогайоп (США), Маїгіх Зсіепійіс (США), Сопіег Спет 8 Рпагт Со., ЦЯ (Китай), Епатіпе ЦИ (Україна), Сотрі-Віоск»5, Іпс. (Сан-
Дієго, США), ОаКуооай Ргодисів, Іпс. (США), Ароїо 5сіепійіс (Я. (Великобританія), АйПіспет | І. С. (США) та ОКгогдзупіе?7 ца (Латвія). РпаппавВіоск КУО Со. а (Нанкін, Китай), Ассеіа СпетВіо
Со. Ца (Шанхай, Китай), АІршоп Іпс. (Шанхай, Китай), УК зсієпійіс | а. (Пекін, Китай).
ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ
Проміжна сполука 3: 8-бром-5-(метилтіо)-П1,2,4А|триазоло|4,3-с|Іпіримідин пр ток пе» ще ВГ я" ве 2
НМ. МА
СІ МН М
1 2 КІ 5-Бром-4-гідразиніл-2-(метилтіо)піримідин (2): До розчину 5-бром-4-хлор-2- (метилтіо)піримідину (1, 49,0 г, 0,205 моль) у етанолі (1000 мл) додавали гідразин (21,5 г, 0,430 моль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 год. Отриману суспензію фільтрували, промивали гексаном та висушували у вакуумі з одержанням цільової сполуки (44,1 г, 92 95) у формі твердої речовини білого кольору, "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 2,42 (с, ЗН), 8,08 (с, 1Н). І! СМ: (М-А-НІ-234,9; 236,9.
Проміжна сполука 3: 5-бром-4-гідразиніл-2-(метилтіо)піримідин (2) (40,0 г, 0,17 моль) розчиняли у 200 мл триетоксиметану. Суміш нагрівали із зворотним холодильником та перемішували впродовж З год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, залишок очищали флеш-хроматографією (ЕА: РЕ-1:15-41:1) з одержанням цільової сполуки (38,3 г, 92 95) у формі твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, метанол-аа) б ррт 2,82 (с, ЗН), 8,03 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н). І СМ: (М-АНІ-245,0; 247,0.
Проміжна сполука А1: 8-бром-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-
П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін
Ве
Ве Вг Вг Е. р
Е. І ще р ше Т в: Зв Я -- п Ме У зм ! 4 |ц а це їж и -и -ях он - о Г й еко) іплту
Аля діда дігь
НМ. осн. см кит, РЕ. гг ер ден Модно с аної
А15 Аз АТЗ 2-Бром-4-(2,2-діетоксиетокси)-1-фторбензол (А1.1): До розчину 3-бром-4-фторфенолу (500 г, 2,62 моль) та 2-бром-1,1-діетоксиетану (670 г, 3,4 моль) у 2,0 л ОМЕ додавали КоСОз (1085 г, 7,86 моль) однією частиною. Суспензію нагрівали при 110 С та перемішували впродовж ночі у атмосфері М2. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розводили 10,0 л
НгО та екстрагували ЕІЮАс (2,0 л х 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином двічі, висушували над безводним Ма»5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали на силікагелі (ЕЮАс/гексан-0:100-5:100) з одержанням цільової сполуки (810 г, 80 95) у формі жовтого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, метанол-аз) б ррт 1,27 (т, 6 Н), 3,65 (Кк, 2 Н), 3, 78(к, 2 Н), 3,97 (д, 2 Н), 4,82 (т, 1 Н), 3,97 (д, 2 Н), 6,84 (дд, 1 Н), 7,04 (дд, 1 Н), 7,13 (д, 1 Н). 4-Бром-5-фторбензофуран (А1.2а разом з регіоїзомером А1.25): До розчину РРА (1324 г, 3,93 моль) у толуолі (2,0 л) додавали А1.1 (810 г, 2,62 моль) за 30 хвилин при 95 26. Реакційну суміш перемішували при 95 "С впродовж 2 год. Після охолодження до кімнатної температури повільно додавали 4,0 л води з льодом. Суміш екстрагували РЕ (2,0 л х 2), об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (2,0 л х 2), висушували над безводним Ма»5бО, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали на силікагелі (ЕЮАсС/РЕ-0:100-5:100) з одержанням суміші А1.2а та А1.2р6 (А1-га: А1-26-1:0,7, 310 г, 55 95-й вихід) у формі жовтого масла.
Б-Фторбензофуран-4-карбонітрил (А1.4): До суміші А1.2а та А1.25 (310 г, 1,44 моль) та 7п(СМ)» (253 г, 2,16 моль) у 1,0 л ОМЕ додавали Ра(РРІз)4« (162 г, 0,14 моль) у атмосфері Ме».
Реакційну суміш нагрівали при 100 «С та перемішували впродовж 18 год. Після охолодження до кімнатної температури суміш розводили 5,0 л води та екстрагували ЕІОАс (1,0 л х 2). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином (1 л), висушували над Ма»5О4 (безводним), фільтрували та концентрація при зниженому тиску. Залишок очищали на колонці для флеш- хроматографії (рухома фаза: ЕЮАсС/РЕ-1:70 за 30 хвилин, Час утримання-11 хвил., швидкість потоку: 120 мл/хвил) з одержанням цільової сполуки (92 г, 40 95) у формі твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, метанол-да) б ррт 7,07 (д, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,89 (дд, 1Н), 8,10 (дд, 1Н). трет-бутил((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)уметил)укарбамат (А1.4): До розчину А1.4 (44,5 г, 276,4 ммоль) та ВосгО (90,0 г, 414,6 ммоль) у 1,0 л МеонН додавали Ра/с (5 г, 10 мас. 90). Реакційну суміш дегазували Не та перемішували у атмосфері Нго впродовж ночі. Суміш фільтрували через целіт, промивали МеоОнН (300 мл х 2), фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок перекристалізовували з РЕ з одержанням цільової сполуки (61,0 г, 93 95) у формі твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,48 (с, 9Н), 3,21 (т, 2Н), 4,12 (д, 2Н), 4,53 (т, 2Н), 6,63 (дд, 1Н), 6,86 (дд, 1Н), 7,25 (с ушир., 1Н). ГОМ: |М- "ВИНІ -212,1. (5-Фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)угексаметилентетрамін (А1.5): розчин А1.4 (18,3 г, 68,5 ммоль) у 50 мл НеСі/діоксан (4 моль/л) перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 год.
Суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розводили сумішшю розчинників (меОон:Месм-1:10, 500 мл), потім додавали КСОз (18,0 г, 342,5 ммоль). Суміш нагрівали при 60 "С та перемішували впродовж З год., охолоджували до кімнатної температури, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт очищали на силікагелі (меон:
ЕЮАсС-0:100-1:4) з одержанням цільової сполуки (9,2 г, 80 95) у формі жовтого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, метанол-адя) б ррт 3,27 (т, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 4,56 (т, 2Н), 6,59 (дд, 1Н), 6,81 (дд, 1Н).
СМ: (МАНІ -168,1.
Е З
Мои 00 М М ХА т й - МН... с
Шк Е й б Се
Вб у; Кн | Ше р З р Вт Кк -
М-М што МАМ з ді. ді
Проміжна сполука А: Суміш А1ї1.5 (1,1 г, 8,2 ммоль) та 8-бром-5-(метилтіо)-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-с|Іпіримідину (3) (1,0 г, 4,1 ммоль) нагрівали при 40 "С та перемішували впродовж 16 год. Після охолодження до кімнатної температури суміш розводили Е(АсС (35 мл).
Осад відфільтровували та промивали Е(ОАс (З мл х 3), висушували у вакуумі з одержанням цільової сполуки (1,0 г, 67 90) у формі твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (500 МГц,
ОМ59) б ррт 3,27 (т, 2Н), 4,53 (т, 2Н), 4,66 (д, 2Н), 6,71 (дд, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,75 (т, 1Н), 9,48 (с, 1). СМ: МАНІ -363, 7; 365,7.
Проміжна сполука А2: 8-бром-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)уметил)-(1,2,4)гриазоло|4,3- сІпіримідин-5-амін (2,3-дигідробензофуран-4-іл)метанамін А2.4: он і нм чн я Ж се Фо хх дт
Се - СО - 03 - со нс века: о ох
Аг Аг2.2 Аг (Е)-Бензофуран-4-карбальдегід оксим (А2,1): суміш бензофуран-4-карбальдегіду (5 г, 34,2 ммоль), МН2ОН.НСІ (4,72 г, 68,4 ммоль) та Маон (5,47 г, 136,8 ммоль) у СНЗОН (75 мл) та воді (75 мл) нагрівали до 25 "С та перемішували впродовж З год. Суміш концентрували, залишок розводили ЕА (150 мл), органічний шар промивали послідовно ін. НСІ (100 мл х 2), насич.
Мансо:з (100 мл х 2) та сольовим розчином (100 мл), висушували над Маг5О», фільтрували та концентрували з одержанням цільової сполуки (5 г, 9095) у формі твердої речовини білого кольору. ГОМ: (МАНІ -162,0.
Бензофуран-4-ілметанамін (А2,2): суміш А2.1 (5 г, 31 ммоль), МНа.ОН (43 мл) та Мі Ренея (2,66 г, 31 ммоль) у СНзЗОН (585 мл) перемішували при 20 "С впродовж 16 год. у атмосфері Не».
Суміш фільтрували, та фільтрат концентрували з одержанням цільової сполуки (4,2 г, 92 95) у формі масла. І СМ: (МАНІ -148,1. (2,3-дигідробензофуран-4-іл)угексаметилентетрамін (А2.4): суміш А2.2 (2,2 г, 15 ммоль), Ра/С (2 г, мас. 95:10 95) та СНЗОН (40 мл) нагрівали до 48 "С та перемішували впродовж 16 год. у атмосфері Ма». Суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували, та фільтрат концентрували з одержанням цільової сполуки (2 г, 90 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б ррт 3,20 (т, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 4,60 (т, 2Н), 6,72 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 7,13 (т, 1Н). /т йо см КО чо ї т | фор -М ї ни ІВ
ВГ я Й | У ж я УМ
М-м д-вї МИ; і о ММ 3 д23 до
Проміжна сполука Аг: цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному
Зо для одержання АТ, шляхом заміни (5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-ілугексаметилентетраміну (А1.5) на А2.4. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 5 ррт 3,19 (т, 2Н), 4,50 (т, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 6,68 (д, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 9,48 (с, 1Н). ЄМ: (МАНІ -346,0.
Проміжна сполука АЗ: 8-Бром-М-(2-метил-2,3-дигідробензофуран-4-ілуметил)-
П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін
Ого. ох, путь он ня Кон Ах у оно, Ж в 0-2 - 0-0.
Аз Аз т ри р М ро що сив, ол о и дз Аз АЗА
Метил-2-(проп-2-ін-1-ілокси)бензоат (АЗ.1): До розчину метил-2-гідроксибензоату (3,0 г, 19,72 ммоль) у ОМЕ (20 мл) додавали З-бромпроп-1-ін (6 мл, 19,72 ммоль) та К»СОз (8,18 г, 59,2 ммоль). Суміш перемішували при 20 "С впродовж ночі, розводили ОСМ та промивали водою (80 мл х 3). Органічний шар висушували Маг25О04 та концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією, розтирали з сумішшю ЕА/гексан -10 95 з одержанням цільової сполуки (3,0 г, 90 Фе). "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б ррт 2,53 (с, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 4,10 (с, 2Н), 7,06 (т, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,82 (д, 1Н). ГОМ: МАНІ -190,9.
Метил-2-метилбензофуран-7-карбоксилат (АЗ.2): суміш АЗ.1 (1,0 г, 5,26 ммоль) та фториду цезію (1,038 г, 6,84 ммоль) у М, М-діетиланіліні (5 мл, 5,26 ммоль) опромінювали у мікрохвильовому реакторі при 2002С впродовж 30 хвилин. Після розведення простим ефіром, нерозчинні матеріали видаляли декантацією. Сирі продукти розділяли хроматографією на колонці з використанням змішаного розчиннику з гексану та етилацетату (10:1, об./0б.) з одержанням цільової сполуки (500 мг, 50 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІізв) б ррт 2,55 (с, ЗН), 4,01 (с, ЗН), 6,44 (с, 1Н), 7,22-7,27 (т, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н). І С-мМ5: (М-А-НІ -191,0. (2-Метилбензофуран-7-іл)уметанол (АЗ.4): До розчину АЗ.2 (1,0 г, 5,26 ммоль) у ТНЕ (3 мл) додавали ГіАЇІНа (10,52 мл, 10,52 ммоль). Суміш перемішували впродовж 1 год. при 02С та нагрівали до кімнатної температури впродовж 2 год., гасили 1М розчином НСЇ та фільтрували, концентрували з одержанням цільової сполуки у вигляді сирого продукту, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. 4--«(Азидометил)-2-метилбензофуран (АЗ.4): До перемішуваного розчину АЗ.4 (350 мг, 2,158 ммоль) у толуолі (10 мл) додавали ОРРА (683 мг, 2,482 ммоль). Реакційну суміш охолоджували до 0 "С, та додавали краплями ОВИ (0,390 мл, 2,59 ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували у атмосфері М2 впродовж ночі. Суміш підкисляли до рнеБ5-6 Ін. НС, потім екстрагували ЕАс. Водну фазу нейтралізували насич. МансСо», потім екстрагували ЕЮАс. Об'єднану органічну фазу промивали послідовно МанНСОз та сольовим розчином, висушували та концентрували, залишок очищали колонковою хроматографією (5 Фо
ЕКОАсС у гексані як елюенті) з одержанням цільової сполуки (200 мг, 50 95) у формі безбарвної рідини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ррт 2,49 (с, ЗН), 4,64 (с, 2Н), 7,15-7,17 (т, 2Н), 7,45-7,48 (т,
Коо) 1Н). (2-метилбензофуран-4-іл)угексаметилентетрамін (АЗ.5): До розчину АЗ.4 (50 мг, 0,267 ммоль) у ТНЕ (5 мл) та воді (0,2 мл) додавали РР» (140 мг, 0,534 ммоль). Суміш перемішували при 25"Сб впродовж 2 год., концентрували при зниженому тиску, залишок очищали флеш- хроматографією з одержанням цільової сполуки (30 мг, 70 90) у формі безбарвного масла. (РизР-О та РРІИз вийшли у 50 95-м РЕ/ЕА, та амін вийшов у 20 у5--му ОСМ/МеОНн). І СМ5:
ІМАНГ-162,1. (2-Метил-2,3-дигідробензофуран-4-іл)угексаметилентетрамін (АЗ.6): До розчину АЗ.5 (100 мг, 0,372 ммоль) у метанолі (10 мл) додавали соляну кислоту (0,1 мл, 3,29 ммоль) та Ра/сС (10 95) (39,6 мг). Реакційну суміш перемішували при 509С впродовж 12 год. у атмосфері водню, фільтрували та концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (ОСМ:МеОН-10:1) з одержанням цільової сполуки (60 мг, 50 95). "Н ЯМР (400 МГц, Меоб) б ррт 1,41-1,47 (т, ЗН), 2,76-2,91 (т, 1Н), 4,05 (с, 2Н), 4,93-5,00 (т, 2Н), 6,74-6,79 (т, 1Н), 6,88 (д, 2Н), 7,16-7,18 (т, 1Н).
СМ: (МАНІ -164,1.
у бр» щ Мер с а, ом : шк ЩО 0 -- о, х
М-М ке М-кі 3 АЗб Аз
Проміжна сполука АЗ: цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання Проміжної сполуки Аї7. шляхом заміни (5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4- ілугексаметилентетраміну (А1.5) на АЗ.6. "Н ЯМР (метанол-а») 6: 1,40-1,47 (т, ЗН), 2,75-2,90 (т, 1Н), 3,45-3,44 (т, 1Н), 4,71 (д, 2Н), 4,93-4,98 (т, 1Н), 6,63-6,79 (т, 1Н), 6,87-6,90 (т, 1Н), 7,04- 7,16 (т, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 9,40 (д, 1Н). І ЄМ: (МАНІ -359,7.
Проміжна сполука В (боронова кислота або складний ефір, які не є комерційно недоступними для синтезу сполук у таблиці 2). 2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піримідин (В1)
А АТ 1 "й - - 3 НМ І -ф І --7 т ій ож; Ме «то ж поле кю МОВИ Ви 2 Й М ЗзЩи. аль ві4 ві віз вія ві 5-Бром-2,6-диметилпіримідин-4-ол (В1,1): Бром (153,4 г, 0,96 моль, 1,2 екв.) додавали краплями до розчину 2,6-диметилпіримідин-4-олу (100 г, 0,8 моль, 1,0 екв.) у 1,0 л хлороформу.
Потім суміш перемішували у 50 "С впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури надлишок розчиннику випарювали та додавали 500 мл етилацетату, який знову видаляли при зниженому тиску. Цей процес повторювали три рази. Тверду речовину жовтого кольору перемішували у 100 мл етилацетату впродовж 30 хвилин при кімнатній температурі. Після фільтрації залишок промивали етилацетатом (100 мл х 2) з одержанням цільової сполуки (135 г, 82 95) у формі твердої речовини білого кольору. І ЄМ: (МАНІ -205,2. 5Б-Бром-4-хлор-2,6-диметилпіримідин (81,2): суміш В1.1 (134 г, 0,66 моль) у 500 мл РОСІ» перемішували при 110 "С впродовж 18 год. Надлишок РОСіз видаляли під вакуумом, залишок виливали у 1000 г подрібненого льоду. Потім твердий МанНСОз додавали акуратно для доведення рН до 8-9. Водний шар екстрагували етилацетатом (1,5 л х 3), та об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (1,0 л х 2), висушували над Маг5О»54, концентрували з одержанням цільової сполуки (71 г, 48 95) у формі твердої речовини білого кольору. СМ:
ІМАНІ-223,0. 5Б-Бром-4-гідразиніл-2,6-диметилпіримідин (81.4): До суміші гідразин гідрату (МНеаМН» г НО, 32 г, 0,64 моль, 98 95) у 350 мл етанолу додавали розчин В1.2 (70 г, 0,32 моль) у 350 мл метанолу краплями при 0 С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 год. Розчинник видаляли при зниженому тиску, залишок розводили 500 мл води,
Зо екстрагували СНСІіз (500 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (500 мл), висушували над Маг25О5 та концентрували з одержанням цільової сполуки (63 г, 91 95) у формі твердої речовини жовтого кольору. І СМ: (М--НІ-219,0. 5-Бром-2,4-диметилпіримідин (81.4): До суспензії МпО» (96 г, 1,1 моль) у 1,0 л СНСіз додавали розчин В1.4 (47 г, 0,22 моль) у 1,0 л СНСіз краплями при 0 "С. Суміш перемішували впродовж 2 год. при кімнатній температурі. Після фільтрації та концентрації, залишок очищали на колонці з силікагелем 100-200 меш (РЕ-'ЕА-100:0-50:50) з одержанням цільової сполуки (30 г, 73 90) у формі твердої речовини жовтого кольору. СМ: (МАНІ -189,1.
Проміжна сполука ВІ1: суміш В1.4 (12 г, 64 ммоль), біс(пінаколято)диборону (22,8 г, 89,6 ммоль, 1,4 екв.), КОАс (18,8 г, 192 ммоль, 3,0 екв.) та РасарросСі» (2,34 г, 3,2 ммоль) у 200 мл безводного діоксану нагрівали при 90 "С та перемішували впродовж 4 год. у атмосфері Ме».
Розчинник видаляли при зниженому тиску, залишок розводили 300 мл змішаного розчиннику (РЕЕА-4:1), фільтрували та концентрували. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією (РЕЕА: від 2:1 до 1:1) з одержанням цільової сполуки (10 г, 66 906) у формі жовтого масла.
СМ: МАНІ -235,1.
Проміжна сполука В2: (1-Ізопропіл-З-метил-1Н-піразол-4-іл)боронова кислота он
Вг з х, В х т | Б
Ж -А- М. и --х й З я / М М. н ра Ще ре в е2 4-Бром-1-ізопропіл-3-метил-1Н-піразол (82,1): суміш 4-бром-3-метил-1Н-піразолу (2 г, 12,5 ммоль), 2-йодпропану (6,37 г, 37,5 ммоль), С52СОз (6,25 г, 50 ммоль) та ацетонітрилу (30 мл) перемішували при 902С впродовж 12 год. Реакційну суміш фільтрували з Меон (15 мл), та фільтрат концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (УФ214,
РЕ:ОМС-від 100:1 до 50:50) з одержанням цільової сполуки (700 мг, 56 95) у формі прозорого масла. І СМ: (М.--НІ-203,1.
Проміжна сполука В2: До розчину 82.1 (202 мг, 1,0 ммоль) у ТНЕ (5 мл) додавали п-Виї і (0,5 мл, 1,2 ммоль, 2,4 М у ТНЕ) у атмосфері М2 при -782С. Реакційну суміш перемішували при -78 2
С впродовж 30 хвилин, та потім триїзопропіл борат (564 мг, 3,0 ммоль) у ТНЕ (2 мл) додавали краплями при перемішуванні при -787 С. Суміш перемішували при -78? С впродовж 2 год. Суміш гасили водою (3 мл), водний шар очищали флеш-хроматографією (силікагель, УФ214,
МНаАНСОзіводавзмМмеонН-0,5М100М1) з одержанням цільової сполуки (100 мг, 60 95) у формі твердої речовини білого кольору. І СМ: (Ман -169,1.
Проміжна сполука В3: 2-метокси-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіридин
М роя
Су Ве СУ Ве гу в - кт й ше зом взи в 5-Бром-2-метокси-4-метилпіридин (83,1): Натрій (4,8 г, 0,2 моль) додавали частинами до 80 мл перемішуваного розчину СНзОН. Після додавання додавали чистий 5-бром-2-фтор-4- метилпіридин (7,6 г, 40 ммоль). Потім прозорий розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш гасили водою (400 мл), екстрагували дихлорметаном (300 мл х 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням цільової сполуки (6,95 г, 86 95) у формі твердої речовини блідо-жовтого кольору. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 2,41 (с, ЗН), 3,87 (с, ЗН), 6,61 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н).
Проміжна сполука ВЗ: цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання Проміжної сполуки В1, шляхом заміни В1.4 на В3.1. ГСМ5: МАНІ -250,1.
Проміжна сполука В4: б-циклопропіл-2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіридин у р ж о ВЕ о Ве Ше В. ч Ф про и вн и ав чив ОН дну й ех пн св
Бг М Ми Ку; М зо БІ. в 3-Бром-6-циклопропіл-2-метилпіридин (84.1): суміш З,б-дибром-2-метилпіридину (250 мг, 1 ммоль), циклопропілборонової кислоти (86 мг, 1 ммоль), С52СОз (975 мг, З ммоль), РА(РРз)4 (160 мг, 0,2 ммоль) та діоксану (5 мл) перемішували при 1202 у атмосфері М» при нагріванні у мікрохвильовій печі впродовж 30 хвилин. Суміш фільтрували з Меон (15 мл), фільтрат очищали препаративною ТІ С (силікагель, УФ254, РЕ) з одержанням цільової сполуки (100 мг, 47 95) у формі прозорого масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) б ррт 0,95-0,98 (т, 4Н), 1,46-1,99 (т, 1Н), 2,56 (с, ЗН), 6,76 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н).
Проміжна сполука ВА: цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання Проміжної сполуки В1, шляхом заміни В1.4 на В4,1. І ЄМ: (МАНІ -260,4.
Проміжна сполука В5: 2-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
діоксаборолан-2-іл)піридин : о сл з В р : ра у С С ше г | й р: я
Зм Ше «дней м-н ЗМ - Тв МД - ТВ вві вза в Б
З-Бромпіколінальдегід (85.1): суміш З-бром-2-метилпіридину (5 г, 29 ммоль), ЗеОг» (17,5 мг, 116 ммоль) у діоксані (70 мл) нагрівали до 1202С та перемішували впродовж 18 год. Суміш концентрували та очищали силікагелем (РЕ:ЕА:-4:1) з одержанням цільової сполуки (З г, 55 9бо) у формі твердої речовини білого кольору. І СМ: (МАНІ: -188,1. (3-Бромпіридин-2-іл)метанол (85.2): До суміші В5.1 (1 г, 5,4 ммоль) у МеОнН (20 мл) та ТНЕ (10 мл) охолоджували до 0 С, МаВНаеа (0,82 г, 21,6 ммоль) додавали частинами. Суміш перемішували впродовж 4 год. при кімнатній температурі. Суміш концентрували, розводили водою (40 мл), екстрагували ОСМ (40 мл х 3), органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Маг5О»., фільтрували та концентрували з одержанням цільової сполуки (1 г, 99 95) у формі твердої речовини білого кольору. СМ: (МАНІ -190,0.
З3-Бром-2-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)піридин (85.4): суміш В5.2 (1 г, 5,4 ммоль),
ОМАР (0,33 г, 1,08 ммоль), ТВЗСЇ (0,97 г, 6,48 ммоль) та імідазолу (0,48 г, 7 ммоль) у ОСМ (30 мл) перемішували впродовж 18 год. при кімнатній температурі. Суміш розводили ОСМ (50 мл), промивали водою (30 мл) та сольовим розчином (30 мл), висушували над Маг5О»4, фільтрували та концентрували, залишок очищали на силікагелі (РЕЗЕА-100:0-50:50) з одержанням цільової сполуки (1,1 г, 68 95) у формі безбарвного масла. І СМ: (МАНІ -304,0.
Проміжна сполука В5: цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання Проміжної сполуки В1, шляхом заміни В1.4 на В5.4. І! СЄМ5: МАНІ -350,1.
Проміжна сполука Вб: 1,3,5-триметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н- піразол хи о Ж. о в-о і ї х мив у
М
Нн
Вб
Суміш 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (10 г, 45 ммоль), йодметану (9,6 г, 67,5 ммоль), К»СОз (15,5 г, 112,5 ммоль) у ацетоні (50 мл) перемішували при 602С впродовж 12 год. Реакційну суміш фільтрували, промивали мМеонН (35 мл), фільтрат концентрували з одержанням цільової сполуки (8 г, 75905) у формі твердої речовини білого кольору. І СМ: |(МаАНІ -237,2.
Проміжна сполука В7: 2-(дифторметил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-
Зо іл)піридин
Її - о сти ВІ Ше Вг по В ех 1 ХМ І шо Ц АК «Е
Е Е
5 87 в? 3-Бром-2-(дифторметил)піридин (87.1): До розчину 3З-бромпіколінальдегіду (85.1) (3,0 г, 16,1 ммоль) у ЮОСМ (20 мл) додавали ЮАБТ (5,2 г, 32,2 ммоль) при 02С. Реакційну суміш перемішували при 02С впродовж 2 год. у атмосфері М», потім додавали розчин МаНсо: у ванні з льодом. Суміш екстрагували ЮОСМ (60 мл), органічний шар висушували та концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією з одержанням цільової сполуки (2,5 г, 75 90) у формі твердої речовини сірого кольору, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Проміжна сполука В7: цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання Проміжної сполуки Ві, шляхом заміни В1.4 на В7.1. Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Проміжна сполука В8: 2-циклопропіл-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіримідин
Н Я а: 7
НМ. МН. я меи Ви ви Й Ви А на Д--- Ах зно Що А Он - ра дек НА о дк уд (й су МОСС тм вв ва ві. с. ше шт : ре ре х нив ми
Ії тр о Ж А рек -щКпТ че М хи ій Н У й й
У од, ве во вв4 2-циклопропіл-б6-метилпіримідин-4-ол (88.1): суміш циклопропан-карбоксимідамід гідрохлориду (2,0 г, 16,7 ммоль), метил-З-оксобутаноат (1,9 г, 16,7 ммоль) та СНзОМа (1,8 г, 33,4 ммоль) у Мен (200 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 год. Потім суміш розводили насич. Маг5Оз (50 мл), потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у 50 мл води, підкисляли до рН 4. Після охолодження до 52С, тверду речовину збирали та висушували у вакуумі з одержанням цільової сполуки (2,0 г, 98 90) у формі твердої речовини жовтого кольору. Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. СМ: МАНІ -151,2. 5-Бром-2-циклопропіл-6-метилпіримідин-4-ол (88.2): до суміші В8.1 (2,0 г, 13,3 ммоль) та
КОН (744 мг, 13,3 ммоль) у НгО (15 мл) додавали Віг (0,7 мл) при 0 С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год. Тверду речовину відфільтровували з одержанням цільової сполуки (1,5 г, 57 90) у формі твердої речовини білого кольору. Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І СМ: (МАНІ -231,0. 5-Бром-4-хлор-2-циклопропіл-б-метилпіримідин (88.4): до суміші В8.2 (1,5 г, 6,55 ммоль) та
ОМЕ (1,26 мл, 16,38 ммоль) у толуолі (20 мл) додавали краплями розчин РОСІз (0,72 мл) у толуолі (5 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З год., потім вливали МагСОз (1М, 30 мл), екстрагували ЕА (20 мл х 3). Об'єднану органічну фазу концентрували з одержанням цільової сполуки (1,0 г, 62 95) у формі жовтого масла. Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І СМ: (МАНІ: -248,9.
М'-(5-Бром-2-циклопропіл-б-метилпіримідин-4-іл)-4--метилбензолсульфоногідразид (88.4): суміш В8.4 (1,0 г, 4,06 ммоль), 4-метилбензолсульфоногідразиду (2,6 г, 13,8 ммоль) у СНСіІз (50 мл) перемішували при 902С впродовж 16 год. Тверду речовину відфільтровували та промивали
ОСМ (5 мл) з одержанням цільової сполуки (0,60 г, 37,5 95) у формі твердої речовини білого
Зо кольору. Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І СМ:
ІМАНІ-397,0. 5-Бром-2-циклопропіл-4-метилпіримідин (88.5): суміш В8.4 (600 мг, 1,51 ммоль) у МагСОз (8 мл, 4,53 ммоль) перемішували при 902С впродовж 1 год. Суміш розводили ЕА (20 мл).
Органічну фазу відділяли та концентрували з одержанням цільової сполуки (200 мг, 62 95) у формі коричневого масла. Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І СМ: ІМЕНІ -213,0.
Проміжна сполука В8: цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання Проміжної сполуки Ві, шляхом заміни В1.4 на В8.5. Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І СМ: (МАНІ -261,2.
Проміжна сполука ВО: (3-(дифторметил)-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)/боронова кислота о Е Е НО
СВ вв у / ух і
Й М ШЛЕ я й М
М -0--к р
М Ми М ! рази ве 4-Бром-3-(дифторметил)-1-метил-1Н-піразол (89.1): цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання В7.1, шляхом заміни З-бромпіколінальдегід (85.1) на 4-бром-1-метил-1Н-піразол-3-карбальдегід. "Н ЯМР (400 МГц, СОСіз) б ррт 3,91 (с,
ЗН), 6,66 (т, 1Н), 7,43 (с, 13). СМ: (МАНІ -213,1.
Проміжна сполука ВО: цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання Проміжної сполуки В2, шляхом заміни 4-бром-1-ізопропіл-З3-метил-1Н-піразолу (82.1) на В9.1. І ЄМ: (МАНІ -177,2.
Проміжна сполука В10: 2-ізопропокси-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)піримідин г
ЧИ м» «Ве м Ве м «В.о сетму ре лм ау "М во вто 5-Бром-2-ізопропокси-4-метилпіримідин (810.1): До розчину 5-бром-2-хлор-4- метилпіримідину (3,0 г, 14,5 ммоль) у ТНЕ (30 мл) додавали Ман (1,74 г, 44 ммоль), суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 0,5 год. Потім додавали пропан-2-ол (2,6 г, 44 ммоль), суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З год. Суміш концентрували, залишок розводили водою (20 мл), екстрагували ЕА (20х3 мл). Органічний шар висушували та концентрували, сирий продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель;
ЕА:РЕ-1:4) з одержанням цільової сполуки (2,8 г, 83 95)) у формі твердої речовини сірого кольору. І СМ: (МАНІ -231,0; 232,9.
Проміжна сполука В10: цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання Проміжної сполуки ВІ, шляхом заміни В1.4 на В10.1. ! СМ5:
ІМАНІ-279 4.
Проміжна сполука В11: 2-(Дифторметокси)-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)піридин ї г | ре и Бор бер пед Вох ее чинни 4-Х но го ом атм і щі щі й Е Е Е віл ви 5Б-Бром-2-(дифторметокси)-4-метилпіридин (811.1): До розчину 5-бром-4-метилпіридин-2- олу (8 г, 42,55 ммоль) та 2,2-дифтор-2-(фторсульфоніл)оцтової кислоти (9,1 г, 51,06 ммоль) у 40 мл СНІСМ додавали Маг»5Ох (606 мг, 4,255 ммоль) однією частиною. Суспензію перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі, потім концентрували під вакуумом, залишок очищали
Зо на силікагелі (РЕ/ЕЮАс-0-9 95) з одержанням цільової сполуки (500 мг, 37 95) у формі жовтого масла. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б 2,49 (с, ЗН), 7,19 (с, 1Н), 7,51-7,80 (т, 1Н), 8,49 (с, 1Н).
СМ: ІМ-АНІ -239,9.
Проміжна сполука В11: цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання Проміжної сполуки ВІ, шляхом заміни В1.4 на В11.1. СМ5:
ІМАНІ-286,2.
Проміжна сполука В12: 1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-3- іл)упіролідин-2-он о о і. о ВГ се ВЕ С Сі о т зр ме ан М сти В-о в
ИН Ю о Її я ще й М М І
В121 12 1-(5-Бромпіридин-3-іл)піролідин-2-он (812.1): суміш 3,5-дибромпіридину (500 мг, 2,1 ммоль), піролідин-2-ону (170 мг, 2,0 ммоль), КаСОз (1,04 г, 7,56 ммоль), Си! (4 мг, 0,021 ммоль),
М1,М1,М2,М2-тетраметилетан-1,2-діаміну (З мг, 0,021 ммоль) та діоксану (10 мл) перемішували при 1102С впродовж 12 год. До суміші додавали 30 мл Н2О та екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали водою (25 мл х 3) та сольовим розчином (20 мл х 3), висушували над Маг25054, концентрували та очищали флеш-хроматографією (силікагель, 40 г,
УФ254, РЕ/ЕА: від 100/1 до 2/1) з одержанням цільової сполуки (240 мг, 47 95) у формі твердої речовини сірого кольору. ГСМ5: |(МаНІ-243,1.
Проміжна сполука В12: цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання Проміжної сполуки ВІ, шляхом заміни В1.4 на В12.1. ! СМ5:
ІМАНІ-206,2.
Проміжна сполука В13: 3-(3-(метилсульфоніл)/пропокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піридин
НОМ дж и ВЕ Ви дитя дня В ой еоохОВе о Би - от
Ї й у й ЇЇ ж Мих -те з с їх А я тре х
М М Бай зм вті віза віз
З3-Бром-5-(3-бромпропокси)піридин (813.1): суміш 5-бромпіридин-3-олу (500 мг, 2,87 ммоль), 1,3З-дибромпропану (870 мг, 4,31 ммоль), Ман (230 мг, 5,74 ммоль) та ОМЕ (10 мл) перемішували при 02С впродовж 12 год. До суміші додавали воду (10 мл), екстрагували ЕА (10 мл х 3), екстракти промивали водою (25 мл х 3) та сольовим розчином (20 мл х 3), висушували над Маг5О0», концентрували та очищали флеш-хроматографією (силікагель, 40 г, РЕ/ЕА: від 100/1 до 2/1) з одержанням цільової сполуки (300 мг, 36 90) у формі твердої речовини сірого кольору. ГОМ: (МАНІ -296,0.
З-Бром-5-(3-(метилсульфоніл)пропокси)піридин (813,2): суміш В13.1 (300 мг, 1,02 ммоль),
МаозоснН»: (156 мг, 1,53 ммоль) та ОМ5О (2 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. До суміші додавали 10 мл води, екстрагували етилацетатом (10 мл х 3), органічні шари промивали водою (25 мл х 3) та сольовим розчином (20 мл х 3), висушували над
Ма?5О», концентрували та очищали флеш-хроматографією (силікагель, 40 г, УФ254, РЕ/ЕА: від 100/1 до 2/1) з одержанням цільової сполуки (120 мг, 40 95) у формі твердої речовини сірого кольору. ГОМ: (МАНІ -294,0.
Зо Проміжна сполука В13: цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання Проміжної сполуки ВІ, шляхом заміни В1.4 на В13.2. Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І СМ: (МАНІ -260,1.
Проміжна сполука В14: 3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2- іл)уоксазолідин-2-он й -й- ож- ри З: о ит о г бер х о-х - Ї ЩІ з КЕ А ві -Ш-- ря Ку й
ИН Ве шу м 24 Щі М 9 М 41 А 3-(5-Бромпіридин-2-іл)уоксазолідин-2-он (814.1): суміш 2,5-дибромпіридину (1,0 г, 4,21 ммоль), піролідин-2-ону (1,1 г, 12,7 ммоль), К2СОз (1,16 г, 8,42 ммоль), Си! (40 мг, 0,21 ммоль),
М1,М1,М2,М2-тетраметилетан-1,2-діаміну (50 мг, 0,42 ммоль) та діоксану (10 мл) перемішували при 1102С впродовж 12 год. До суміші додавали воду (30 мл), екстрагували ЕА (20 мл х 3), екстракти промивали водою (25 мл х 3) та сольовим розчином (20 мл х 3), висушували над
Ма?5О», концентрували та очищали флеш-хроматографією (силікагель, 40 г, УФ254, РЕ/ЕА: від 100М до 2МІ) з одержанням цільової сполуки (380 мг, 37 90) у формі твердої речовини сірого
Зо кольору. Г/СМ: |МаНІ-244,9.
Проміжна сполука В14: цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання Проміжної сполуки ВІ, шляхом заміни В1.4 на В14.1. І! СМ5:
ІМАНІ-291,0.
Проміжна сполука В15: 3-(2--«метилсульфоніл)етокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піридин і , Я
НОМ с ВЕ ВЕ лою дитя Ви криві дев ле ті 4-14 и В ОНИ то в р В "щ М "М "щ ві5.4 віз вія
З3-Бром-5-(2-брометокси)піридин (815.1): суміш 5-бромпіридин-З-олу (500 мг, 2,87 ммоль), 1,2-диброметану (810 мг, 4,31 ммоль), Кг2СОз (792 мг, 5,74 ммоль) та ОМЕ (10 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 12 год. Суміш розводили 10 мл води, екстрагували ЕА (10 мл х 3), органічні шари промивали водою (25 мл х 3) та сольовим розчином (20 мл х 3), висушували над Маг50»., концентрували та очищали флеш-хроматографією (силікагель, 40 г,
РЕ/ЕА- від 100/1 до 2/1) з одержанням цільової сполуки (200 мг, 20 95) у формі твердої речовини сірого кольору. ГСМ5: (МАНІ -279,9.
З-Бром-5-(2-(метилсульфоніл)етокси)піридин (815.2): суміш В15.1 (200 мг, 0,71 ммоль),
МаозоснН»з (126 мг, 1,07 ммоль) та ОМ5О (2 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. До суміші додавали воду (10 мл), екстрагували ЕА (10 мл х 3), екстракти промивали водою (25 мл х 3) та сольовим розчином (20 мл х 3), висушували над Маг»50О5», концентрували та очищали флеш-хроматографією (силікагель, 40 г, РЕ/ЕА: від 100/1 до 2/1) з одержанням цільової сполуки (150 мг, 61 90) у формі твердої речовини сірого кольору. ГСМ5:
ІМАНІ-280,0.
Проміжна сполука В15: цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання Проміжної сполуки ВІ, шляхом заміни В1.4 на В15.2. ! СМ5:
ІМАНІ-328,2.
Проміжна сполука В16: 6-(2-оксопіперазин-1-іл)піридин-3-ілборонова кислота шк он
З сит -Вг о т ра в.
Хот 1 орто» о г ц Ти М І 7 -- г сю -0-х не ши ке М
Ватт ВТМ ЯМ і і
Вос дов НМ и вів вів вів трет-бутил-4-(5-бромпіридин-2-іл)-3-оксопіперазин-і-карбоксилат (816.1): суміш -2,5- дибромпіридину (1,0 г, 4,21 ммоль), піролідин-2-ону (2,54 г, 12,7 ммоль), К2СОз (1,16 г, 8,42 ммоль), Сиї (40 мг, 0,21 ммоль), М1,М1,М2,М2-тетраметилетан-1,2-діаміну (92 мг, 0,63 ммоль) та
Зо діоксану (10 мл) перемішували при 1102С впродовж 12 год. До суміші додавали воду (30 мл), екстрагували ЕА (20 мл х 3), органічні шари промивали водою (25 мл х 3) та сольовим розчином (20 мл х 3), висушували над Маг25О05, концентрували та очищали флеш-хроматографією (силікагель, 40 г, РЕ/ЕА: від 100/1 до 2/1) з одержанням цільової сполуки (750 мг, 50 95) у формі твердої речовини сірого кольору. ГОМ: (МАНІ -356,1. трет-бутил-3-оксо-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2-іл)піперазин- 1-карбоксилат (816.2): цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання Проміжної сполуки Ві, шляхом заміни В1.4 на В16.1. Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І СМ: (М'-НІ: -404.,0.
Проміжна сполука В16б: суміш В16.2 (100 мг, 0,31 ммоль) у суміші НСі/діоксан (0,6 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год. До суміші додавали воду (30 мл), екстрагували ЕА (20 мл х 3), екстракти промивали водою (25 мл х 3) та сольовим розчином (20 мл х 3), висушували над Ма»5Ої, концентрували та очищали препаративною ВЕРХ з одержанням цільової сполуки (50 мг, 40 95) у формі твердої речовини сірого кольору. І! СМ5:
ІМАНІ-222.2.
Проміжна сполука В17: М-4-(2-гідроксиетил)(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бензолсульфонамід р шин
БЕ Ве оди
Ах р В! дО І М 7, ох550 Охко очно а АН ІЗ
МН не і но ві Ві? 4-Бром-М-(2-гідроксиетил)/бензолсульфонамід (817.1): До розчину 4-бромбензол-1- сульфоніл хлориду (2,0 г, 7,9 ммоль) у ОСМ (30 мл) додавали 2-аміноетанол (4,8 г, 79 ммоль) та
БІРЕА (2,0 г, 15,8 ммоль) при 0 С, потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Осад збирали фільтрацією, промивали ЕН (10 мл х 2), висушували у вакуумі, отримуючи цільову сполуку (1,8 г, вихід 90 95) у формі твердої речовини білого кольору. ЄМ: (МАНІ: -281,9.
Проміжна сполука В17: цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання Проміжної сполуки ВІ, шляхом заміни В1.4 на В17.1. Ї СМ5:
ІМАНІ-328,0.
Проміжна сполука В18: 6-(2-метилпіролідин-1-іл)піридин-3-ілборонова кислота щи Ве ! с я ЩОНЬ й «й Умов. 3 Її . и ак МИ ШИ - ВВ ИН
ЕЛСм д Ми не КИ рик о! ОМ, Мч
Віва вів 5Б-Бром-2-(2-метилпіролідин-1-ілупіридин (818.1): До розчину 5-бром-2-фторпіридину (5,71 ммоль, 1 г) у Нг2О (3 мл) додавали 2-метилпіролідин гідрохлорид (8,57 ммоль, 0,73 г) та К»СОз (11,43 ммоль, 1,58 г), та суміш перемішували при 11523 впродовж З год. Суміш концентрували та очищали флеш-хроматографією (обернена фаза, С-18, 10 ммоль МНАНнСОз:СНзОнН--0-80 95,
УФ254 та УФ2г14) з одержанням цільової сполуки (900 мг, 65 95) у формі жовтого масла. ! СМ5:
ІМАНІ-241,1.
Проміжна сполука В18: До розчину В18.1 (0,622 ммоль, 150 мг), біс(пінаколято)диборону (158 мг, 0,622 ммоль) та КОАс (1,24 ммоль, 121 мг) у діоксані (6 мл) додавали Ра(арросі» (0,062 ммоль, 45,5 мг). Реакційну суміш нагрівали при 902С впродовж 2 год. у атмосфері М»2. Після охолодження до кімнатної температури суміш фільтрували, та фільтрат використовували на наступній стадії без додаткового очищення. СМ: ІМАНІ:-207,2.
Проміжна сполука В19: (4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)/піридин-2- іл)(піролідин-1-іл)уметанон їх от ечя бери А й щ Ж нт
Я в ---оую м р -О хр М М
М ї | а (я В; г сон й 4 м, да із, ді 5Б-Бром-4-метилпіколіноїл хлорид (819.1): суміш 5-бром-4-метилпіколінової кислоти (5,6 ммоль, 1,2 г) та 10 мл тіонілхлориду перемішували при 902С впродовж 2 год. Після охолодження до кімнатної температури суміш концентрували з одержанням цільової сполуки (1
Зо г, 77 Чо) у формі твердої речовини жовтого кольору. ГОМ: (МАНІ: -236,1. (5-Бром-4-метилпіридин-2-іл)(піролідин-1-іл)уметанон (819.2): До розчину піролідину (3,21 ммоль, 228 мг) у 10 мл ОСМ при 09С додавали ОІРЕА (6,42 ммоль, 829 мг). Після перемішування при 02С впродовж 10 хвилин, до суміші частинами додавали В19.1 (2,14 ммоль, 500 мг), перемішували при 09С впродовж 20 хвилин, потім давали нагрітися до кімнатної
З5 температури та перемішували впродовж ще 2 год., концентрували та очищали флеш-
хроматографією (силікагель, РЕЕА-0-409о, УФ254 та УФ2г80 нм) з одержанням цільової сполуки (560 мг, 97 95) у формі твердої речовини жовтого кольору. СМ: (Ма-НІ-269,1.
Проміжна сполука В19: цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання Проміжної сполуки ВІ, шляхом заміни В1.4 на В19.2. ! СМ5:
ІМАНІ-317,4.
Проміжна сполука В20: 4-триметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіколінамід о ! "В З в
Ве шн, Су Й в В. с те щ М
СІ -М. М вів вгал в2го
Б-бром-М, М,4-триметилпіколінамід (820.1): До розчину диметиламін гідрохлориду (3,21 ммоль, 262 мг) у 10 мл ОСМ при 09С додавали ОІРЕА (6,424 ммоль, 829 мг). Суміш перемішували при 02С впродовж 10 хвилин, додавали частинами В19.1 (2,141 ммоль, 500 мгГг).
Суміш перемішували при 02С впродовж 20 хвилин, потім нагрівали до кімнатної температури впродовж 2 год., концентрували та очищали флеш-хроматографією (силікагель, РЕ'ЕА:-:0-50 95,
УФ254 та УФ280 нм) з одержанням цільової сполуки (560 мг, 97 95) у формі твердої речовини жовтого кольору. СМ: (МАНІ -243,1.
Проміжна сполука В20: цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання Проміжної сполуки ВІ, шляхом заміни В1.4 на В20.1. І СМ5:
ІМАНІ-291,2.
Проміжна сполука В21: 2-(3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н- піразол-1-іл) етанол / / / и / / -о дж Ме 0 О-е- шк тему 0-00 АЙ У ОВ
Щи Ге) х рей вру у о Я нал Щ зл я ви
ХХ в ве ві ях 1-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етил)-3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (821.1): До розчину 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (300 мг, 1,35 ммоль) у СНІСМ (5 мл) додавали С52СОз (800 мг, 2,102 ммоль) та (2-брометокси)(трет-бутил)удиметилсилан (50 мг, 1,892 ммоль). Суміш перемішували при 902С впродовж ночі, концентрували та очищали Флеш-хроматографією (силікагель, РЕ'ЕА-0-15 956, УФ254 та УФ2г80) з одержанням цільової сполуки (300 мг, 77 90) у формі жовтого масла. І СМ: (МАНІ -381,7.
Проміжна сполука В21: До розчину В21.1 (300 мг, 0,79 ммоль) у ТНЕ (6 мл) додавали ТВАЕ
Зо (412 мг, 1,58 ммоль). Суміш перемішували при 302С впродовж З год., концентрували при зниженому тиску з одержанням цільової сполуки (100 мг, 48 95) у формі жовтого масла. СМ:
ІМАНІ-267.
Проміжна сполука в22: 1-(2-метоксиетил)-3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол і ема
Хв ма ак дня о і в М
Й -в М
М о вия, шк
НМА, У о х вг2
До розчину 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразола (0,68 ммоль, 150 мг) у СНІСМ (5 мл) додавали 1-бром-2-метоксиетан (0,95 ммоль, 130,5 мг). Суміш перемішували при 902С впродовж 6 год., концентрували при зниженому тиску, очищали флеш- хроматографією (силікагель, РЕЕА-0-209о, УФ254 та УФ2г80 нм) з одержанням цільової сполуки (100 мг, 52 95) у формі твердої речовини жовтого кольору. СМ: (Ма-НІ-281,5.
Проміжна сполука в23: З-метил-2-(метилсульфоніл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)піридин у й ос ди М м о ри у В.о й и нин | | -080--- Ах я ко р
ЕМ зам АВ М Деу М о Кс 23 23.2 дз 5Б-Бром-3-метил-2-(метилтіо)піридин (823.1): суміш 5-бром-2-фтор-3-метилпіридину (1 г, 5,26 ммоль), СНзЗМа (479 мг, 6,84 ммоль) у ОМЕ (10 мл) перемішували впродовж 3,5 год. при 02С у атмосфері М2. Суміш розводили 50 мл води, екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари послідовно промивали 50 мл води та сольовим розчином (50 мл), висушували над Маг25О5, концентрували з одержанням цільової сполуки (1,1 г, 9595) у формі твердої речовини білого кольору. І СМ: (МАНІ -218. 5-Бром-3-метил-2-(метилсульфоніл)піридин (823.2): До суміші В23.1 (1,1 г, 5 ммоль) у ОСМ (11 мл) додавали т-СРВА (2,58 г, 15 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували впродовж ночі при кімнатній температурі, потім гасили водним розчином 2 моль/л Маон (50 мл), екстрагували етилацетатом (50 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали послідовно 50 мл НО та сольовим розчином (50 мл), висушували над Маг2505, концентрували з одержанням цільової сполуки (1,2 г, 96 95) у формі твердої речовини білого кольору. І СМ: (МАНІ -249,9.
Проміжна сполука В23: цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання Проміжної сполуки ВІ, шляхом заміни В1.4 на В23.2. ! СМ5:
ІМ-АНІ-216,1 (тв: відповідної боронової кислоти).
Проміжна сполука В24: (5-метил-6-морфолінопіридин-3-іл)/боронова кислота сон у. «ВЕ Й А сон, зу в дв- зроб тен і - -- со чи а ан - мк ши й
Оу 7 Зм ці Й У ї г чок г вот я Н оо
ЗА 24 вза 4-(5-бром-3-метилпіридин-2-ілуморфолін (824.1): суміш 5-бром-2-фтор-3-метилпіридину (2,5 г, 13,2 ммоль), морфоліну (3,4 г, 39,6 ммоль), К2СОз (5,5 г, 39,6 ммоль) у 40 мл ОМ5О нагрівали до 1202С та перемішували впродовж 16 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури.
Додавали 200 мл води, екстрагували етилацетатом (150 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали 150 мл води та сольовим розчином (150 мл), висушували над Ма»5Ох,
Зо концентрували з одержанням цільової сполуки (1,8 г, 53 95) у формі твердої речовини білого кольору. ГОМ: (МАНІ -257,0.
Проміжна сполука 824: цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання Проміжної сполуки В18, шляхом заміни В18.1 на В24.1. І СМ5:
ІМАНІ-223,4.
Проміжна сполука вВ25: 2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2- іл)упропан-2-ол і ві сла ФІ и зору ВИ гли в.р
По --т |Ї 4 -т ше зум - м ще (9; он но в25 25 2-(5-Бромпіридин-2-іл)упропан-2-ол (825.1): До суміші 1-(5-бромпіридин-2-іл)етанону (400 мг, 2 ммоль) у 8 мл ТНЕ додавали б мл СНзМоОоВг (1 моль/л) при -152С у атмосфері Ме». Суміш перемішували впродовж 5 год. при 25 "б, гасили насич. МНАСІ (30 мл) та перемішували впродовж 1 год., екстрагували етилацетатом (50 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали 50 мл води та 50 мл сольового розчину, висушували над Ма»5О»4, концентрували. Залишок очищали на силікагелі (РЕ/ЕА-10:1) з одержанням цільової сполуки (180 мг, 42 95) у формі безбарвного масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв) б ррт 1,54 (с, 6Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,82 (дд, 1Н), 8,58 (д, 1Н).
Проміжна сполука В25: цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання Проміжної сполуки ВІ, шляхом заміни В1.4 на В25.1. І СМ5:
ІМ-АНІ-264.2.
Проміжна сполука в2г6: 4-метил-2-(метилсульфоніл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піридин в о х Ве З в.
А Ве гу о, ув Ф) Су 9 рі МТ пи и нина п паст
ЕТ о Ше;
ІБ вб.2 в
Цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання
Проміжної сполуки В23, шляхом заміни 5-бром-2-фтор-З-метилпіридину 5-бром-2-фтор-4- метилпіридином. СМ: (МАНІ -298,1.
Проміжна сполука в27: 2-метил-6-(метилсульфоніл)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піридин і о. / в вт хи Ве лк Вед» г А ВЕ в б С ТТ 9 Ї р вт В272 Проміжна сполука В27
Цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання
Проміжної сполуки В23, шляхом заміни 5-бром-2-фтор-З-метилпіридину 3-бром-6б-фтор-2- метилпіридином. СМ: (МАНІ -298,1.
Проміжна сполука в28: 4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2- іл)упіперазин-2-он о о «ех и ВЕ І й В чи
Торт ваш пишно пр по п і с еп і М
З А ЕТ й І -а кі НМ... р
НМ. і т ї в! 9 вова вав 4-(5-Бромпіридин-2-іл)піперазин-2-он (828.1): суміш 5-бром-2-фторпіридину (1 г, 5,68 ммоль), піперазин-2-ону (1,7 г, 17 ммоль), К2СОз (2,35 г, 17 ммоль) у 20 мл ОМ5О нагрівали при 1202С та перемішували впродовж 16 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали 80 мл води, екстрагували етилацетатом (60 мл х 3), об'єднаний органічний шар промивали 100 мл води та 100 мл сольового розчину, висушували над Ма»5О», концентрували, залишок очищали на силікагелі (ОСМ/Меон-10:1) з одержанням цільової сполуки (250 мг, 17 Ов) у формі твердої речовини білого кольору. І СМ: (М'НІ-255,9.
Зо Проміжна сполука В28: цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання Проміжної сполуки ВІ, шляхом заміни В1.4 на В28.1. І СМ5:
ІМАНІ-304,4.
Проміжна сполука 829: 4,4,5,5-Тетраметил-2-(2-метил-4-(метилсульфоніл)феніл)-1,3,2- діоксаборолан
: а -
В п ї" що ра з се во
Не" весен в ве в А ря А Я рака і ! ше: О Проміжна вБ2гзл 28.2 Б29.5 снолука В29
Метил(м-толіл)усульфан (829.1): До суміші З-метилбензолтіолу (2 г, 16 ммоль) у 20 мл ОМЕ додавали Ман (0,96 г, 24 ммоль) при 0 "б. Суміш перемішували впродовж 30 хвилин при 25 20.
Після охолодження до 02С додавали краплями СНзі (22,7 г, 160 ммоль). Суміш перемішували впродовж 2 год. при кімнатній температурі, розводили 100 мл води, екстрагували етилацетатом (60 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл х 1), висушували над Маг5О:, концентрували. Залишок очищали силікагелем (елююючи РЕ/ЕА-100:0) з одержанням цільової сполуки (1,3 г, 59965) у формі безбарвного масла. Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. (4-Бром-З-метилфеніл)(метил)сульфан (829.2): суміш В29.1 (1,3 г, 9,4 ммоль) у 30 мл АСОН охолоджували до 0 "С, додавали краплями Вг»о (1,5 г, 9,42 ммоль), та суміш перемішували впродовж З год. при 25 "б. Суміш концентрували та очищали на силікагелі (елююючи РЕ) з одержанням цільової сполуки (1,7 г, 85965) у формі безбарвного масла. Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. 1-Бром-2-метил-4-(метилсульфоніл)бензол (829.4): До суміші В29.2 (1,7 г, 7,83 ммоль) у 20 мл ОСМ додавали т-СРВА (4,04 г, 23,5 ммоль) при 0 "б. Суміш перемішували впродовж 16 год. при 25 "С, гасили 40 мл води, потім екстрагували ОСМ (50 мл х 2), об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл), висушували над Маг25О4, концентрували. Залишок очищали на силікагелі (влююючи РЕ/ЕА-7:3) з одержанням цільової сполуки (1,3 г, 66 95) у формі твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б ррт 2,50 (с, ЗН), 3,05 (с,
ЗН), 7,62 (дд, 2,3 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н). І СМ: ІМНІ: -2491.
Проміжна сполука 829: цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання Проміжної сполуки ВІ, шляхом заміни В1.4 на В29.4. Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І СМ: (МАНІ -314,0.
Проміжна сполука В30: (6-(3-(диметиламіно)-3З-оксопропіл)піридин-3-іл)/боронова кислота
БЕ т, В с ВГ тю що Ж шо я --ш й . --- | А вч я
СЯ ї Ве СА Те я в а Го) 301 ОЇ з сл ше виш ано - Мету М я М ш-ея М - о М на гей о о о 304 30.3 (Е)-етил. 3-(5-бромпіридин-2-іллакрилат (830.1): суміш 5-бромпіколінальдегіду (0,93 г, 5 ммоль), етил-2-бромацетату (1,25 г, 7,5 ммоль), Мансо»з (1,26 г, 15 ммоль), РРІз (1,83 г, 7 ммоль), води (10 мл) у 5 мл етилацетату перемішували впродовж 16 год. при 252С у атмосфері
Зо М». Суміш розводили водою (30 мл), екстрагували етилацетатом (40 мл х 2), об'єднані органічні шари промивали водою (40 мл) та сольовим розчином (40 мл), висушували над Ма250Оа, концентрували. Залишок очищали на силікагелі (РЕ/ЕА-6:1) з одержанням цільової сполуки (1,1 г, 85 95) у формі твердої речовини білого кольору. І СМ: (МАНІ -256,0.
Етил-3-(5-бромпіридин-2-іл/упропаноат (830.2): суміш ВЗ3О.1 (1 г, 3,9 ммоль), Сисі (406 мг, 4,1 ммоль) у 20 мл Меон охолоджували до 0 "С, додавали частинами МавВна (1,18 г, 31,2 ммоль), суміш перемішували впродовж 5 год. при 09С у атмосфері Мг. Суміш фільтрували, концентрували досуха. Залишок очищали на силікагелі (РЕ/ЕА: від 0 до 20 95) з одержанням цільової сполуки (600 мг, 60 95) у формі безбарвного масла. І СМ: (МАНІ -260,0. 3-(5-Бромпіридин-2-іл)упропанова кислота (830.4): суміш етилу В30.2 (600 мг, 2,32 ммоль),
Маон (928 мг, 23,2 ммоль) у змішаному розчині ТНЕ (14 мл), води (7/7 мл) та МеОнН (7 мл) перемішували впродовж 2 год. при 40 "б. Суміш підкисляли до рН--2-3 з використанням Ін. НСІ, потім концентрували. Залишок розводили водою (30 мл), екстрагували ОСМ/МеОн (10/1) (40 мл х 4), висушували над Ма»505, концентрували з одержанням цільової сполуки (375 мг, 70 95) у формі твердої речовини білого кольору. І СМ: (МН: -232,0. 3-(5-Бромпіридин-2-іл)-М, М-диметилпропанамід (830.4): суміш В30.4 (400 мг, 1,74 ммоль), диметиламін гідрохлориду (570 мг, 6,96 ммоль), НАТИи (992 мг, 2,61 ммоль), ОІЕА (1,79 г, 13,92 ммоль) та ОСМ (20 мл) перемішували впродовж 5 год. при 252С у атмосфері М». Суміш розводили водою (30 мл), екстрагували ЕА (30 мл х 3), об'єднані органічні фракції промивали водою (40 мл) та сольовим розчином (40 мл), висушували над Маг5О», концентрували. Залишок очищали препаративной ВЕРХ з одержанням цільової сполуки (260 мг, 58 95) у формі твердої речовини білого кольору. І СМ: |(МаНІ-259,0.
Проміжна сполука В30: цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання Проміжної сполуки В18, шляхом заміни В18.1 на В30.4. Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І СМ: (МеНІ:-305,4 для пінаколового ефіру боронової кислоти; 223,1 для боронової кислоти.
Проміжна сполука В31: 2,6-диметил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)піридин-2-ілуморфолін і хх. ВГ ла. В. ве ДМ С у Ощ емо в чуття тр мг взіл з 4-(5-Бромпіридин-2-іл)-2,6-диметилморфолін (831.1): 5-бром-2-фторпіридин (3,0 г, 20 ммоль) додавали до розчину 2,6-диметилморфоліну (6,9 г, 60 ммоль) та К»СОз (8,3 г, 60 ммоль) у 10 мл 0ОМ5О. Реакційну суміш нагрівали при 1302С впродовж 16 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали 100 мл Н2О з наступною екстракцією
ЕЮАс (2х100 мл). Органічні шари промивали послідовно сольовим розчином (100 мл), висушували над Ма»5О»5 та концентрували при зниженому тиску з одержанням цільової сполуки (4,38 г, 81 95) у формі твердої речовини жовтого кольору. І СМ5: |МеНІ-273,0.
Проміжна сполука В31: цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання Проміжної сполуки ВІ, шляхом заміни В1.4 на В31.1. І СМ5:
ІМАНІ-319,0.
Проміжна сполука В32: 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-(-2--«метилсульфоніл)етокси)феніл)-1,3,2- діоксаборолан
Ві сл тр ж ві В --х- тру ї рі 4 ще ще. о-ви деруни
Он -В. ну В ие
Й ПО Ів . и т Сх З ий чу їв вЗ2 32.3
Зо 1-Бром-4-(2-брометокси)бензол (832.1): суміш 4-бромфенолу (4,3 г, 25 ммоль), 4- бромфенолу (12,7 г, 67,5 ммоль), Маон (1,6 г, 40 ммоль) у НО (20 мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж 11 год. Додавали ЮОСМ (50 мл). Органічну фазу відділяли та концентрували з одержанням цільової сполуки (4,2 г, 60 95). Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. (2-(4-Бромфенокси)етил)(метил)сульфан (832.2): суміш В32.1 (4,3 г, 25 ммоль), СНз5Ма (6,12 г, 45 ммоль) у ОМЕ (50 мл) нагрівали при 902С впродовж 18 год. Додавали ОСМ (50 мл) та воду (100 мл). Органічну фазу відділяли та концентрували з одержанням цільової сполуки (2,9 г, 80 95). Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. 1-Бром-4-(2-(метилсульфоніл)етокси)бензол (832.4): суміш В32.2 (2,9 г, 12 ммоль), т-СРВА (7,28 г, 36 ммоль) у ОСМ (50 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 год.
Додавали ОСМ (50 мл) та воду (100 мл). Органічну фазу відділяли та концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі елююючи сумішшю РЕ/ЕМАсС-1/1, з одержанням цільової сполуки (2,7 г, 80 95) у формі твердої речовини блідо-жовтого кольору. Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Проміжна сполука В32: цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання Проміжної сполуки ВІ, шляхом заміни В1.4 на 832.4. І! СМ5:
ІМАНІГ-327,2.
Проміжна сполука В33: 2-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)етил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піридин
МВ дян и М що дю ут, Бо вия ов 833.1
Х оси ря -Вг бори Вс М
Ї Ї зі
Би не -- и ва ки М чи), ко в33.2 33 5-Бром-2-вінілпіридин (833.1): РА(РРИз)4« (500 мг, 0,4 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії 2,5-дибромпіридину (5 г, 21 ммоль) та 4,4,5,5-тетраметил-2-вініл-1,3,2-діоксаборолану (3,6 г, 23 ммоль) у суміші 1,4-діоксану (40 мл) та насиченого розчину карбонату натрію (12 мл).
Суміш перемішували при 1002С впродовж 16 год. у закритій пробірці у атмосфері азоту. Суміш розводили дихлорметаном (200 мл) та промивали водою (100 мл). Органічний шар відділяли, висушували над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією (колонка силікагелю, дихлорметан у гептані від 20/80 до 80/20) з одержанням цільової сполуки (2,9 г, 77 95). Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І СМ: (МАНІ -186,0. 5-Бром-2-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)етил)ипіридин (833.2): В33.1 (500 мг, 2,72 ммоль) додавали до розчину 3,3-дифторпіролідину (930 мг, 8,16 ммоль) у оцтовій кислоті (З мл), та суміш перемішували при 1002С впродовж 18 год. Додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію, та суміш екстрагували етилацетатом (50 мл). Органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію, концентрували, та залишок потім очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан: етилацетат-10:1, хлороформ: метанол--10:1) з одержанням цільової сполуки (500 мг, 68 90). Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І СМ: (МАНІ -293,0.
Проміжна сполука В33: цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання Проміжної сполуки ВІ, шляхом заміни В1.4 на 833.2. ! СМ5:
ІМНІИ-257,2 (МН:" боронової кислоти).
Зо Проміжна сполука В34: (6-(2-(диметиламіно)етил)піридин-3-іл)/боронова кислота он г | -В. шх ІЙ Мет, СГ он
Би Х В Зх зм ! Во вззи вза вза 2-(5-Бромпіридин-2-іл)-М, М-диметилетанамін (834.1): розчин 2,0 М диметиламіну (27 мл, 54 ммоль) у ТНЕ додавали до розчину 5-бром-2-вінілпіридину (1,0 г, 5,4 ммоль) у оцтовій кислоті (7 мл). Суміш перемішували при 802С впродовж ночі та при 902С впродовж двох днів, потім гасили насиченим водним розчином бікарбонату натрію, екстрагували етилацетатом, висушували над безводним сульфатом натрію, концентрували, та залишок потім очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан: етилацетат-10: 1, хлороформ: метанол-10: 1), отримуючи цільову сполуку (900 мг, 60 95). Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І СМ: (МАНІ -231,1.
Проміжна сполука В34: цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання Проміжної сполуки В18, шляхом заміни В18.1 на В34.1. І СМ5:
ІМАНІ-195,2.
Проміжна сполука 35: 2-(метоксиметил)-3-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)піридин -- кофко;
А ОВ я
ВЕ и Вк. Ве лит Яд тити
Вк пр зи гий ОЇ ї рани ї я ї «Кон - їй шт жрино я рон М її що о о зва 35.3 ві взБи
Метил-5-бром-3-метилпіколінат (835.1): До розчину 5-бром-3-метилпіколінової кислоти (500 мг, 2,31 ммоль) у МеОнН (10 мл) додавали 5ОСІ» (275 мг, 23,1 ммоль) при кімнатній температурі.
Потім реакційну суміш перемішували при 902С впродовж 4 год. Розчинник видаляли з одержанням цільової сполуки (500 мг, 94 95) у формі твердої речовини брудно-білого кольору.
Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. ІСМ5:
ІМАНІ-232,0. (5-Бром-З-метилпіридин-2-ілуметанол (835.2): До розчину В35.1 (500 мг, 2,17 ммоль) у
Меон (15 мл) додавали Мавна (826 мг, 21,7 ммоль) при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш перемішували при 902С впродовж 2 год. Розчинник видаляли. Залишок розчиняли у
ЕАс (20 мл) та промивали водою (15 мл). Органічну фазу концентрували з одержанням цільової сполуки (300 мг, 68 90) у формі блідо-жовтого масла. Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І СМ: (МАНІ -204 2. 5-Бром-2-(метоксиметил)-З3-метилпіридин (835.4): Метилийодид (254 мг, 1,79 ммоль) додавали до перемішуваної суспензії 835.2 (300 мг, 1,49 ммоль) та Ман (89 мг, 2,23 ммоль) у
ТНЕ (8 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Додавали
ОСМ (20 мл) та воду (15 мл). Органічну фазу відділяли та концентрували. Залишок очищали препаративною ТС (РЕ/ЕЮАс-2/1) з одержанням цільової сполуки (310 мг, 96 95) у формі твердої речовини. Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І СМ: ІМЕНІ -218,1.
Проміжна сполука В35: цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання Проміжної сполуки ВІ, шляхом заміни В1.4 на 835.4. І СМ5:
ІМАНІ-264,0.
Проміжна сполука 836: 4-(2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-піридин-2- іл)етил)піперазин-2-он окт, ко ВІ спав ви я ви ОМ РОМ ких Грай рана Ж Е І а НЕ ни ЦО І п п п па ЗВ ї- ве ї ння нн вза о вад 9) зв
Цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання
Зо Проміжної сполуки ВЗ33, шляхом заміни 3,3-дифторпіролідину піперазин-2-оном. ГСМ5:
ІМАНІ-332,0.
Проміжна сполука В37: 4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2-іл)-1,4- діазепан-1-карбальдегід с
С р и шо С сину х я сух
ЕМ зе - мя се х ч о о в о ВУ
Цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання
Проміжної сполуки ВЗ31, шляхом заміни 2,6-диметилморфоліну 1-форміл-1,4-діазепан-б-ілієм.
СМ: (МАНІ -332,4.
Проміжна сполука 838: 4-(2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-піридин-2- іл)етил)піперазин-1-карбальдегід оси рази див «М сини Мох пов тюрря и й а А. й І
НО дин НИ ТО Й ПВ т о В
В Й й В Її ОМ о віз вЗВ.2 вза
Цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання
Проміжної сполуки В33, шляхом заміни 3,3-дифторпіролідину піперазин-1-карбальдегідом.
СМ: (МАНІ -346,4.
Проміжна сполука 839: 2-(4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-піридин-2- іл)упіперазин-1-іл)етанол
І т в в
З ій ол ох
М: Я-МН С ї сус ИЙ ий
ЕЛ и Я що но - ! но но
ЗО но вза
Цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання
Проміжної сполуки ВЗ3З1, шляхом заміни 2,6-диметилморфоліну 2-(піперазин-1-іл/уетанолом.
СМ: (МАНІ -334.,2.
Проміжна сполука В40: (6-(Диметилкарбамоїл)піридин-3-іл)/боронова кислота он
ДАЙ Ду о М - нж--- А - - - 5 ня щі о о о
АЛ Ай 5-Бром-М, М-диметилпіколінамід (840.1): До розчину 5-бромпіколінової кислоти (1,5 г, 7,42 ммоль) у ОСМ (15 мл) при 02С додавали оксаліл-хлорид (5 мл). Реакційну суміш перемішували при 402С впродовж 1 години, концентрували при зниженому тиску. Залишок розводили ОСМ (20 мл) та додавали послідовно ОІРЕА (1,5 г) та диметиламін (600 мг). Суміш перемішували впродовж 1 год., концентрували, залишок очищали флеш-хроматографією за допомогою РЕ/ЕА 5:11 з одержанням цільової сполуки (700 мг, 49 95). Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І СМ: (МАНІ -231,1.
Проміжна сполука 840: цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання Проміжної сполуки В18, шляхом заміни В18.1 на В40.1. Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І СМ: (МАНІ -195,4.
Проміжна сполука Ва1: Піролідин-1-іл(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіридин-2-іл)уметанон он
Бе Вг - В й ; їх -- са ю МИ КИ ДО
ЗІ ай - -- т М --- - ше й М о о о вал ви (5-Бромпіридин-2-іл)(піролідин-1-іл)уметанон (841.1): цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання Проміжної сполуки В40.1, шляхом заміни диметиламіну піролідином.
Проміжна сполука В41: До розчину В41.1 (70 мг), біс(пінаколято)диборону (77 мг, 0,305
Зо ммоль) та КОАс (59 мг, 0,604 ммоль) у діоксані (2 мл) додавали Ра(арросі» (20 мг). Реакційну суміш нагрівали при 1102С впродовж 2 годин у атмосфері М». Після охолодження до кімнатної температури суміш фільтрували, фільтрат використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І СМ: ІМ--НІ-303,2 (для боронової кислоти, І СМ: МАНІ -221,2.)
Проміжна сполука В42: М-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піколінамід
Он ех Вг ва ВХ. Бе р и в он но. я МАЛЯ У «І щ
М - йо М шк ши о о о
В42 ва?
Цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання
Проміжної сполуки В41, шляхом заміни диметиламіну гексаметилентетраміном. Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І СМ: (М'-НІ-181,1.
Проміжна сполука В43: М-Етил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піколінамід он ле ВЕ пт ВЕ : но | 7 - - --яхж Ше М -- - -- ь- - М ! ло
Я р тм о о о ваза ваз
Цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання
Проміжної сполуки В41, шляхом заміни диметиламіну етанаміном. Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Проміжна сполука 844: М-(2-(Диметиламіно)етил)-М-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піколінамід он
ВГ ре З й и
ЩІ --о о : - - - - 26- о. т ! М 2 М я
Ше; ло " о т - г еЩ7 ще
Іва | вай
Цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання
Проміжної сполуки В41, шляхом заміни диметиламіну М1,М1,М2-триметилетан-1,2-діаміном.
Сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І СМ5:
ІМАНІ-252.2.
Проміжна сполука В45: (5-(4,4-диметил-4,5-дигідрооксазол-2-іл)піридин-3-іл)/боронова кислота о о он
Ве М Ве». ря ре тив
Ме я ном: М зм віл Ва; 2-(5-Бромпіридин-3-іл)-4,4-диметил-4,5-дигідрооксазол (845.1): Хлорид цинку (73,7 мг, 0,55 ммоль) поміщали у круглодонну колбу на 100 мл, розплавляли три рази під високим тиском та давали охолодитися до температури середовища у атмосфері М» після чого додавали розчин 5- бромнікотинонітрилу (1 г, 5,5 ммоль) та 2-аміно-2-метилпропан-1-олу (513 мг, 5,8 ммоль) у сухому хлорбензолі (15 мл). Отриману суміш повторно розплавляли впродовж 48 год. у атмосфері М2г. Леткі речовини видаляли у вакуумі та додавали воду (20 мл). Водний шар екстрагували ОСМ (З3х10 мл), та об'єднаний органічний екстракт промивали водою, сольовим розчином, висушували над Маг50О». та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали флеш- хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА: від 100/1 до 3/1), отримуючи цільову сполуку (1 г, 71 90) у формі твердої речовини білого кольору. І СМ: (МАНІ: -257,1.
Зо Проміжна сполука 845: цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання Проміжної сполуки В18, шляхом заміни В18.1 на В45.1. І СМ5:
ІМАНІ-221,2.
Проміжна сполука 846: (6-(4,4-диметил-4,5-дигідрооксазол-2-іл)піридин-3-іл)/боронова кислота сн
Веоотт іх Ве нку шк Ше Вон ї як рОонох нас он ї 8 М. дтан І денно, но Ї я о
М: МИ Мить, 9 м їх зве вав вав.з ває 7 5-Бром-М-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)піколінамід (846.1): Тіонілхлорид (10 мл, 150 ммоль) додавали до твердої 5-бромпіколінової кислоти (1,2 г, б ммоль) при температурі середовища у атмосфері М». Отриману суміш нагрівали із зворотним холодильником впродовж 2 год., та леткі речовини видаляли у вакуумі. Сирий хлорангідрид кислоти розчиняли у сухому
ОСМ (20 мл), та розчин повільно додавали при 02С до розчину 2-аміно-2-метилпропан-1-олу (1,6 г, 18 ммоль) у ОСМ (5 мл). Після перемішування впродовж 48 год. при температурі середовища розчинники видаляли у вакуумі, та сирий продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА: від 100/1 до 5/1), отримуючи цільову сполуку (1,5 г, 93 95) у формі твердої речовини білого кольору. І СМ: (МАНІ -273,1. 2-(5-Бромпіридин-2-іл)-4,4-диметил-4,5-дигідрооксазол (846.2): розчин В46.1 (1 г, 3,7 ммоль) у тіонілхлориді (967 ммоль, 5 мл) перемішували 12 год. при температурі середовища.
Розчинник видаляли у вакуумі та додавали сухий ОСМ (20 мл). Відділений органічний шар промивали 2н. водним розчином Маон (2х25 мл), висушували над Мд5О»5 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА: від 100/1 до 1/1) з одержанням цільової сполуки (850 мг, 91 95) у формі твердої речовини білого кольору. І СМ5:
ІМАНІ-257,0.
Проміжна сполука 846: цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання Проміжної сполуки В18, шляхом заміни В18.1 на В46.2). І СМ5:
ІМАНІ-221,1.
Проміжна сполука В47: (5-(Метоксиметил)-6-метилпіридин-3-іл/боронова кислота
Он 1 плн. я ВЕ тору В ол В. пт у зв нот рі о Її їй о рі Т он
Хо нина НИ м Спа ти ват 47.2 47 (5-Бром-2-метилпіридин-З-ілуметанол (847.1): До розчину етил-5-бром-2-метилнікотинату (1,0 г, 411 ммоль) у МеОнН (15 мл) додавали боргідрид натрію (500 мг, 12,5 ммоль) частинами при 0 "С. Через 1 год. реакцію зупиняли додаванням води (10 мл). Реакційну суміш потім екстрагували ОСМ (З3х10 мл). Екстракти об'єднували, висушували над Маг5О», концентрували та очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА: від 100/1 до 5/1) з одержанням цільової сполуки (650 мг, 79 95) у формі твердої речовини білого кольору. І СМ: (МАНІ -201,9. 5-Бром-3-(метоксиметил)-2-метилпіридин (847.2): До суміші В47.1 (200 мг, 1,0 ммоль) у ТНЕ
Зо (10 мл) повільно при 02С додавали Ман (60 мас. 90, 48 мг, 1,2 ммоль). Суміш перемішували при 02С впродовж 30 хвилин, потім додавали краплями СнНвзі (213 мг, 1,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 02С впродовж ще 2 год., гасили водою (5 мл), екстрагували ЕА (10 мл х 3), об'єднані екстракти промивали сольовим розчином (10 мл х 3), висушували над Ма»5О», концентрували та очищали препаративною ТІ С (силікагель, УФ254, РЕ/ЕА-5/1) з одержанням цільової сполуки (100 мг, 70 90) у формі прозорого масла. СМ: МАНІ -217,9.
Проміжна сполука 847: цільова сполука була отримана за способом, подібним використаному для одержання Проміжної сполуки В18, шляхом заміни В18.1 на В47.2. | СМ5:
ІМАНГ-182,2.
Проміжна сполука С1: 8-бром-М-(5-фторбензофуран-4-іл)уметил)-(1,2,4|гриазоло|4,3- с|Іпіримідин-5-амін
Б дя, см НМ. Мов, м. МН ХГ г
КАКАО кА Гн; 5-5 5 яву вим, що сито зи к як ді сти З сі (5-Фторбензофуран-4-іл)угексаметилентетрамін (С1.1): До розчину 5-фтор-бензофуран-4- карбонітрилу (А1.4) (1 г, 6,2 ммоль) у МеОнН (15 мл) та МНАОН (2 мл) додавали Мі Ренея (500 мг) у атмосфері М2. Отриману суспензію дегазували під вакуумом та заповнювали Не через балон.
Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі під балоном Н2 впродовж ночі, фільтрували через шар Целіта. Фільтрат концентрували, очищали флеш-хроматографією (ОСМ-ОСМ/Меон-10/1) з одержанням цільової сполуки (900 мг, 88 95) у формі жовтого масла.
СМ: (МАНІ -166. 8-Бром-М-(5-фторбензофуран-4-ілуметил)-П1,2,4Ігриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін (С1): суміш (5-фторбензофуран-4-ілугексаметилентетраміну (С1.1) (203 мг, 1,23 ммоль) та 8-бром-5- (метилтіо)-(1,2,4)гриазоло|4,3-с|Іпіримідину (3) (200 мг, 0,82 ммоль) перемішували при 4020 впродовж 12 год. Після завершення реакції додавали ЕА (15 мл). Тверду речовину відфільтровували та промивали ЕА (3 мл х 3). Тверду речовину збирали з одержанням цільової сполуки у формі твердої речовини білого кольору (50 мг, 17 95). І СМ: (МАНІ -362.
Проміжна сполука С2: (4-(8-бром-(1,2,4|Ігриазоло|4,3-ЯЇпіримідин-5-іламіно)метил)-5-фтор- 2,3-дигідробензофуран-3-ол слов шт ЕЕ стору Ме плову ОН
Ж Ві 005 І ре АН А яю - АХ Еко -О
От ми ЕТ КОТ
Вг Вг Ві Вг с24 сег 62.3 мае що спину панно -- ,я-к Ї Я Й --- І А ); АХ ду /
Ди жання
Вг он смМмоон "мно і
С24 С2.5 с2.8 2-Бром-3,6-дифторбензальдегід (С2.1): До розчину 2-бром-1,4-дифторбензолу (16 г, 83 моль) у 200 мл ТНЕ у атмосфері М2 при -782С додавали краплями ГА (54 мл, 108 ммоль).
Після перемішування при -782С впродовж 45 хвилин додавали ЮОМЕ (18,2 г, 249 ммоль). Суміш перемішували впродовж ще 2 год. при -78 "С. Реакційну суміш нагрівали до 02С та додавали 200 мл насич. МНАСІ. Отриману суміш екстрагували Е(Ас (200 мл х 2). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (400 мл х 1), висушували над безводним Ма»50О4, фільтрували та концентрували під вакуумом з одержанням сирого продукту. Сирий продукт очищали колонковою хроматографією (силікагель, ЕЮАсС/РЕ-1/30) з одержанням цільової сполуки (11 г, 60 95) у формі твердої речовини жовтого кольору. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б ррт 7,57-7,44 (т, 2Н), 10,20 (дд, 1Н). 2-Бром-3-фтор-6-метоксибензальдегід (С2.2): До розчину 2-бром-3,6-дифторбензальдегіду (С2.1) (8,4 г, 38,0 ммоль) у сухому ТНЕ (40 мл) та МеОнН (80 мл) додавали розчин МеОМа (2,26 г, 41,8 ммоль) у МеОнН (40 мл) при 602С за період 30 хвилин, та отриману суміш перемішували при 602С впродовж 16 год. Розчинник видаляли та додавали воду (100 мл), та отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Тверду речовину збирали фільтрацією та потім розтирали з РЕ/ЕА 10:1 для одержання цільової сполуки у формі твердої
Зо речовини жовтого кольору (7,04 г, 80 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз») б ррт 3,92 (с, ЗН), 6,94 (дд, 1Н), 7,41-7,24 (т, 1Н), 10,48 (с, 1Н). СМ: ІМЕНІ" -233,1. 2-Бром-3-фтор-6-гідроксибензальдегід (С2.4): До розчину 2-бром-3-фтор-6- метоксибензальдегіду (С2.2) (5 г, 21,4 моль) у 100 мл ОСМ у атмосфері М» при -782С додавали краплями ВВгз (26 мл, 26 ммоль, 1,0 моль/л у ОСМ). Розчин перемішували при -782С впродовж 30 хвилин та при кімнатній температурі впродовж ночі. 100 мл насич. МНАСІ додавали при 02С та перемішували впродовж 20 хвилин. Отриману суміш екстрагували ЮОСМ (150 мл х 2).
Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (400 мл), висушували (Маг50О»), фільтрували та концентрували у вакуумі. Отриманий сирий продукт очищали колонковою хроматографією (градієнтне елюювання з 0-50 9о ЕА у РЕ) з одержанням цільової сполуки (4 г, 8595) у формі твердої речовини жовтого кольору: "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз) б ррт 6,94 (дд, 1Н), 7,29 (дт, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 11,78 (с, 1Н).
Б-фтор-3-гідрокси-2,З-дигідробензофуран-4-карбонітрил (С2.53: розчин 2-бром-3-фтор-6- гідроксибензальдегіду (С2.4) (2,7 г, 11,6 моль), 7п(СМ)» (2 г, 17,4 ммоль) та РА(РРНз)а (1,4 г, 1,2 ммоль) у 50 мл ОМЕ перемішували у атмосфері М2 при 1202С впродовж 16 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали 150 мл води. Суміш екстрагували ЕЮАс (200 мл х 2). Об'єднаний органічний шар промивали 200 мл сольового розчину, висушували (Маг2504), фільтрували та концентрували у вакуумі. Отриманий сирий продукт очищали колонковою хроматографією (градієнтне елюювання: 0-50 9о ЕА у РЕ) з одержанням цільової сполуки (1 г, 60 95) у формі твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІв) б ррт 2,91 (д, 1Н), 4,55 (дд, 1Н), 4,69 (дд, 1Н), 5,63 (с, 1Н), 7,17-7,01 (т, 2Н). 4-(Амінометил)-5-фтор-2,3-дигідробензофуран-З-ол (С2.6): До розчину 5-фтор-3-гідрокси- 2,3-дигідробензофуран-4-карбонітрилу (С2.5) (1 г, 5,6 моль) у 20 мл ТНЕ додавали краплями
ВНзІ-ТНЕ (22,4 мл, 22,4 ммоль). Розчин перемішували при 602С впродовж 16 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та акуратно додавали МеонН. Отриману суміш перемішували впродовж 30 хвилин. Процес повторювали три рази. Сирий продукт очищали препаративною ВЕРХ з одержанням цільової сполуки (600 мг, 60 95) у формі твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 3,71 (д, 1Н), 3,89 (д, 1Н), 4,28 (дд, 1Н), 4,52 10. (дд, 1Н), 5,47 (дд, 1Н),), 6,70 (дд, 1Н), 7,00 (дд, 1Н). ви й М. З НМ. М МН хо Іа рі Ц - Іще Д Її й ЇЇ М Й ї я "17 Її 00007 Ву юю
М-М я То М-М
К. сС2.6 с 4А-((8-бром-І1,2,4|гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-іл)аміно)метил)-5-фтор-2,3-дигідро- бензофуран-3-ол (С2): До розчину 4-(амінометил)-5-фтор-2,3-дигідробензофуран-3-олу (3) (400 мг, 1,6 ммоль) у 2 мл дихлорметану додавали 4-(амінометил)-5-фтор-2,3-дигідробензофуран-3- ол (С2.6) (586 мг, 3,2 ммоль), та отриману суспензію перемішували при 1002С впродовж З год.
Суміш очищали колонковою хроматографією (елююючи 1095 МеоН у ОСМ) з одержанням цільової сполуки (105 мг, 17 95) у формі твердої речовини білого кольору. І СМ: МАНІ" -382,0.
Проміжна сполука С3: 8-бром-М-(5-фтор-2-метокси-2,3-дигідробензофуран-4-іл)-метил)-
П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін
ОМе стих ОМе ОМе й ОМе о
Й і о стерти ОМе й І уятняо ре ви - ОСС ю
Ве ГоОвВе ЗОВ ма:
Е Е Е с22 с3.4 с32 с3.3
ОМе
І; нах. ки тем Ї З бчоме
Е то сз4 с35 2-Бром-1-фтор-4-метокси-3-(2-метоксивініл)бензол (С3.1): До суспензії (метоксиметил)- трифенілфосфонію (57,41 г, 0,167 моль) у сухому ТНЕ (250 мл) додавали І! НМОЗ5 (1 М у ТНЕ, 178,5 мл, 178,5 ммоль) при 02С за 30 хвилин. Отриману суміш перемішували при 02С впродовж 45 хвилин з наступним додаванням розчину 2-бром-3-фтор-6-метоксибензальдегіду (С2.2) (26,0 г, 0,11 моль) у сухому ТНЕ (100 мл) за 30 хвилин. Отриману суміш перемішували при 2526 впродовж 2,5 год. та гасили МНАСІ (200 мл) та екстрагували ЕСО (150 мл х 2). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (150 мл х 1), висушували (Ма»5О»), фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією (силікагель, елюент: ЕЮАс у РЕ: З 95) з одержанням цільової сполуки у формі твердої речовини жовтого
Зо кольору (25,68 г, 88,2 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б ррт 7,53 (д, 1Н), 6,92-6,82 (т, 1Н), 6,77 (дд, 1Н), 5,99 (д, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН). 2-(2-Бром-3-фтор-6-метоксифеніл)ацетальдегід (С3.2): До розчину 2-бром-1-фтор-4- метокси-3-(2-метоксивініл)бензолу (С3.1) (25,68 г, 98,4 ммоль) у ТНЕ (200 мл) додавали Зн. НС (100 мл, 300 ммоль). Отриману суміш нагрівали при 602С впродовж 10 год., охолоджували до кімнатної температури та екстрагували ЮОСМ (130 мл х 3). Об'єднаний органічний шар промивали розчином МансСоОз (150 мл х 1), сольовим розчином (150 мл х 1), висушували (Маг25О04), фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією (силікагель,ї елююючи ЕЮАс у РЕ: 2 95 з 4 90). Сирий продукт розтирали з
РЕ/ЕЮОАсС (10:1, 30 мл) впродовж 1 год. Тверду речовину збирали фільтрацією, промивали РЕ та висушували у вакуумі з одержанням цільової сполуки у формі твердої речовини білого кольору (13,5 г, 55,5 90). "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз) б ррт 3,80 (с, ЗН), 3,96 (д, 2Н), 6,82 (дд, 1Н), 1,07 (дд, 1Н), 9,67 (т, 1Н). 4-Бром-5-фтор-2-метокси-2,3-дигідробензофуран (С3.4): До розчину 2-(2-бром-3-фтор-6- метоксифеніл)ацетальдегіду (С3.2) (11,5 г, 46,56 ммоль) у ОСМ (100 мл) при -78"С додавали
ВВіз (ІМ у ОСМ, 140 мл, 140 ммоль) краплями за 30 хвилин. Отриману суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 4 год. Суміш охолоджували до 0 С, акуратно гасили МеОнН (30 мл) та перемішували при 02С впродовж 2 год. Отриману суміш екстрагували
ОСМ (100 мл х 3), та об'єднаний органічний шар промивали насич. МансСо»з (150 мл х 1), сольовим розчином (150 мл х 1), висушували (Маг25О04), фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією (силікагель, елююючи ЕОАсС у 1,0 905 РЕ - 4,0 96) з одержанням цільової сполуки у формі твердої речовини білого кольору (8,6 г, 75 95).
І"Н ЯМР (500 МГц, СОСІв) б ррт 3,06 (дд, 1Н), 3,43 (дд, 1Н), 3,52 (с, ЗН), 5,67 (дд, 1Н), 6,70 (дд, 1Н), 6,90 (т, 1Н).
Б-Фтор-2-метокси-2,3-дигідробензофуран-4-карбонітрил (С3.4): суміш 4-бром-5-фтор-2- метокси-2,3-дигідробензофурану (С3.4) (4,0 г, 16,19 ммоль), 7п(СМ)» (3,8 г, 32,39 ммоль),
РДАІ(РРз)4 (936 мг, 0,81 ммоль) у ОМЕ (35 мл) нагрівали при 1202С впродовж 16 год. Реакційну суміш екстрагували ЕІОАс (50 мл х 4). Об'єднані органічні шари промивали ГіСІ (5 5-й водний розчин 30 мл х 2), сольовим розчином (15 мл х 1), висушували (Маг5О»), фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією (силікагель, елююючи
ЕОАс у 2 95 РЕ - 4 95) з одержанням цільової сполуки у формі твердої речовини білого кольору (2,0 г, 64 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз») б ррт 3,21 (дд, 1Н), 3,48 (дд, 1Н), 3,53 (с, ЗН), 5,73 (дд, 1Н), 7,04-6,92 (т, 2Н). (5-Фтор-2-метокси-2,3-дигідробензофуран-4-іл)угексаметилентетрамін (С3.5): суміш 5-фтор- 2-метокси-2,3-дигідробензофуран-4-карбонітрилу (С3.4) (2,0 г, 8,1 ммоль), Мі Ренея (0,2 г) у 7н.
МНз у МеОн (60 мл) та МеонН (30 мл) очищали Нг»е та перемішували при кімнатній температурі у атмосфері Не впродовж 30 хвилин. Реакційну суміш фільтрували через Целіт та промивали
Меон (100 мл). Фільтрат концентрували у вакуумі та залишок очищали колонковою хроматографією (силікагель, елююючи ЕТОАс у 10 95 РЕ «- 40 90; потім їн. МНз у МВЄОН/ЮОСМ
Зо 10 96 - 15 95) з одержанням цільової сполуки у формі жовтого масла (1,85 г, 90 95). "Н ЯМР (500
МГц, СОСІзв) б ррт 3,07 (д, 1Н), 3,46 (дд, 1Н), 3,55-3,48 (т, ЗН), 3,81 (д, 2Н), 5,65 (дд, 1Н), 6,67 (дд, 1Н), 6,84 (т, 13). СМ: МАНІ" -198,2.
НЕ ес
Ск По,
В о з з ЩІ ШИ | В ня Гчще и
Й ні и ОМе КИ
М-м зд м-кі ОМе
З с3.5 с3 8-Бром-М-(5-фтор-2-метокси-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-П1,2,4Ігриазолої|4,3- с|Іпіримідин-5-амін (С3): суміш (5-фтор-2-метокси-2,3-дигідробензо-фуран-4- ілугексаметилентетраміну (С3.5) (500 мг, 2,54 ммоль), 8-бром-5-(метилтіо)-(/1,2,4|триазоло|4,3- с|Іпіримідину (3) (320 мг, 1,30 ммоль) у ОСМ (2 мл) нагрівали при 502С у відкритій посудині впродовж ночі. Реакційну суміш очищали колонковою хроматографією (силікагель, елююючи
ЕЮАс у 1095 РЕ - 50 965; потім МеОН у 195 ОСМ - 3,5 95) з одержанням цільової сполуки у формі твердої речовини жовтого кольору (230 мг, 46 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОСІз) б ррт 3,20 (д, 1Н), 3,44 (дд, 1Н), 3,48 (с, ЗН), 4,79-4,69 (т, 2Н), 5,63 (дд, 1Н), 6,65 (дд, 1Н), 6,79 (т, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 9,10 (с, 13). СМ: МАНІ" -394,0.
Приклад 1 8-(1,3-диметил-1 Н-піразол-5-іл)-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-
П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін
Кк
Р. дян, т м. .МН Х К | шо. г БІЙ зи о у о у с ьо ВІ Що
І М Су ди Ву -ї ву КТ МАМО ММ
М-М ММ. ді Приклад і
До розчину А1 (70 мг, 0,19 ммоль) у діоксані (З мл) та НгО (1 мл) додавали 1,3-диметил-1 Н- піразол-5-ілборонову кислоту (43,2 мг, 0,41 ммоль), МаНсСоО:з (49 мг, 0,58 ммоль) та Ра(аррОСі» (14,1 мг, 0,019 ммоль). Суміш нагрівали при 95 "С та перемішували впродовж 40 хвилин, потім концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт очищали препаративной ВЕРХ з одержанням цільової сполуки (11 мг, 15 95) у формі твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав6) 6 ррт 2,19 (с, ЗН), 3,18 (т, 2Н), 3,73 (с, ЗН), 4,55 (т, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 6,29 (с, 1Н), 6,72 (дд, 1Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 8,84 (с ушир., 1Н), 9,47 (с, 1Н). СМ: (МАНІ -380 2.
Приклад 2
Метил-М-(5-Фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(2-метилпіридин-3-іл)-П1,2,4|гриазолої4,3- с|Іпіримідин-5-амін еЕ ск о М. мно
М. Мн Фі ? хо | І! | ИЙ с ех --. «В. З се
НО; бр - фо в м мо
М-М ді Приклад 2
До суміші АТ (40 мг, 0,110 ммоль) у 1,4-діоксані (З мл), МесМ (0,30 мл) та воді (0,30 мл) додавали (2-метилпіридин-З-іл)/боронову кислоту (30,1 мг, 0,220 ммоль), карбонат калію (45,5 мг, 0,330 ммоль) та Ра(РизР) (12,69 мг, 10,98 мкмоль). Отриману суміш перемішували у атмосфері Ма при 1109С впродовж З год., охолоджували до кімнатної температури та упарювали під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією (ОСМ:Меон-10:1) з одержанням Прикладу 2 у формі твердої речовини білого кольору (20 мг, 46,0 Об).
Також Приклад 2 був отриманий наступним чином. До суспензії АТ (25,5 г, 70 ммоль), 2- метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридину (30,6 г, 140 ммоль) та МанСОз (35,3 г, 420 ммоль) у розчині суміші 1 ,4-діоксану (300 мл) та Н2гО (100 мл) додавали Расі»з(аррі) (5,94 г, 612 ммоль). Суміш дегазували М», нагрівали при 110 С впродовж 1 год. Отриману суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією (ЕФАс:МеОН-20:1) з одержанням 14 г бажаного продукту. 200 мл ацетону додавали до продукту, та отриману суспензію нагрівали при 50 20 впродовж 2 год. Білу тверду речовину збирали фільтрацією та висушували під вакуумом з одержанням Прикладу 2 (13,6 г, 52 965) "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 2,40 (с, ЗН), 3,43 (т, 2Н), 4,56 (т, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 6,72 (дд, 1Н), 6,96 (дд, 1Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 8,51 (д, 1Н), 8,72 (т, 1Н), 9,49 (с, 1Н). СМ: М-А-НІ-376,9.
До суспензії Прикладу 2 (6,0 г, 15,94 ммоль) у 100 мл ІРА, 0,5 н. розчин НСІ у ІРА (33,0 мл,
Зо 16,50 ммоль) додавали краплями при кімнатній температурі. Суспензію перемішували при 5020 впродовж 12 год., потім охолоджували до кімнатної температури та перемішували впродовж 5 год. Отриману тверду речовину збирали фільтрацією та висушували при 402С під вакуумом впродовж 2 днів з одержанням гідрохлоридної солі Прикладу 2 у формі твердої речовини білого кольору (6,5 г, 98 95) "Н ЯМР (О0М50-ав) 6 ррт 2,65 (с, ЗН), 3,45 (т, 2Н), 4,57 (т, 2Н), 4,74 (д, 2Н), 6,73 (дд, 1Н), 6,97 (дд, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,85-7,94 (т, 1Н), 8,46 (д, 1Н), 8,80 (дд, 1Н), 9,07 (т, 1Н), 9,58 (с, 1Н). ГОМ5: МАНІ: -376,9.
Приклад З 8-(2,4-диметилпіримідин-5-іл)-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)уметил)-
П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін -0 я--о шт
Н У у о М. ве
ММ їх рі : | Ї т Г шин ковани
ПИ СК ри
М-М ді в Приклад З
Цільова сполука була отримана за допомогою процедури, подібної такій з Прикладу 1, шляхом заміни 1,3-диметил-1Н-піразол-5-ілборонової кислоти на В1. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О- дв) 6 2,49 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 3,43 (т, 2Н), 4,56 (т, 2Н), 4,73 (д, 2Н), 6,73 (дд, 1Н), 6,97 (дд, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,83 (с ушир., 1Н), 9,50 (с, 1Н). СМ: (Мені -392,1.
Приклад 4
Метил-М-(5-Фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(1-ізопропіл-З3-метил-1 Н-піразол-4-іл)-
П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін о /то са
КО, ї ї
Нн і но / Мер їх
Мате у ноу у М Е
Ії кю ! ОМ сю дит ря Е -М М ї ЦІ Гй
ВО » у М- М-М
М-М /й - ді ваг Приклад 4
Цільова сполука була отримана за допомогою процедури, подібної такій з Прикладу 1, шляхом заміни 1,3-диметил-1Н-піразол-5-ілборонової кислоти на В2. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О- дв) б ррт 1,43 (д, 6Н), 2,45 (с, ЗН), 3,40 (т, 2Н), 4,48-4,56 (т, ЗН), 4,69 (д, 2Н), 6,70 (дд, 1Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,50 (с ушир., 1Н), 9,45 (с, 1Н). І ЄМ: ІМ'-НІ: -408,2.
Приклад 5
Метил-М-(5-Фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(б-метокси-4-метилпіридин-З-іл)-
П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін о; ло Я А
ХК сб - ї со : ; ; Ман, -и
М.Н -, А.Я ор КМ, Р ! і | . І і Що Й в, Й «бо вк МИ
МАМ
Аз ві Приклад 5
Цільова сполука була отримана за допомогою процедури, подібної такій з Прикладу 1, шляхом заміни 1,3-диметил-1Н-піразол-5-ілборонової кислоти на В3. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О- дв) 6 2,18 (с, ЗН), 3,45 (т, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 4,56 (т, 2Н), 4,71 (д, 2Н), 6,73 (дд, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 15. 6,96 (дд, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,68 (с ушир., 1Н), 9,46 (с, 1Н). І СМ: МАНІ: -407 1.
Приклад 6 8-(6б-циклопропіл-2-метилпіридин-3-іл)-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)-метил)-
П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін та а чі зе кот и в) М К Ах р
КА У ов уншая
СХ рр
М Е - р Й вб ни ше и ве М-М м-Кі о; с М
А1 ва Приклад б
Цільова сполука була отримана за допомогою процедури, подібної такій з Прикладу 1, шляхом заміни 1,3-диметил-1Н-піразол-5-ілборонової кислоти на В4. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О- дв) б ррт 0,90-0,97 (т, АН), 2,09-2,13 (т, 1Н), 2,41 (с, ЗН), 3,40 (т, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 6,71 (дд, 1Н), 6,96 (дд, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,56-7,60 (т, 2Н), 8,68 (с ушир., 1Н), 9,46 (с, 1Н). І СМ5:
ІМ-АНІ-417 2.
Приклад 7 (3-(5-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-(1,2,4|гриазолої|4,3-с|піримідин-8- іл)упіридин-2-іл)уметанол ло г /та
Ж І ! т ТІ ит йи | -79 ри тн КИ, «МОНО и АИВ. и, БО Ї КО Ї ву а Ок пани ПО В м-м отв5 М 7 МО тво но ді во 74 Приклад т? 8-(2-(«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)піридин-3-іл)-М-(5-фтор-2,3-дигідро-бензофуран- 4-ілуметил)-(1,2,4)гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін (7,1): Цільова сполука була отримана за допомогою процедури, подібної такій з Прикладу 1, шляхом заміни 1,3-диметил-1Н-піразол-5- ілборонової кислоти на В5. І! СМ: (МАНІ -507,1.
Приклад 7: До суміші 7,1 (30 мг, 0,08 ммоль) у ТНЕ (З мл) додавали ТВАЕ (0,6 мл, 0,6 ммоль) та перемішували впродовж 4 год. Суміш концентрували та очищали препаративной ВЕРХ з одержанням цільової сполуки (20 мг, 87 95) у формі твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ50-дв) б ррт 3,44 (т, 2Н), 4,51 (д, 2Н), 4,57 (т, 2Н), 4,73 (д, 2Н), 5,11 (т, 1Н), 6,72 10. (дд, 1Н), 6,74 (дд, 1Н), 7,44 (дд, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,89 (дд, 1Н), 8,61 (дд, 1Н), 8,74 (с ушир., 1Н), 9,48 (с, 1Н). ГОМ5: МАНІ -393. 1.
Приклад 8 8-(2-циклопропіл-4-метилпіримідин-5-іл)-М-(5-фтор-2,З-дигідробензофуран-4-іл)-метил)-
П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін дк в) ак І МА
Ж. Ї
І ДО о Г дани ин вн що. М Е в ХК шИ цо. шо 1 ; М-м
І т т ких -М
Й й «У сум ді ва Приклад 8
Цільова сполука була отримана за допомогою процедури, подібної такій з Прикладу 1, шляхом заміни 1,3-диметил-1Н-піразол-5-ілборонової кислоти на В8. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О- дв) б ррт 1,04-1,08 (т, 4Н), 2,21-2,24 (т, 1Н), 2,46 (с, ЗН), 3,43 (т, 2Н), 4,56 (т, 2Н), 4,72 (д, 2Н), 6,72 (дд, 1Н), 6,96 (дд, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,80 (с ушир., 1Н), 9,48 (с, 1Н). І СМ5:
ІМАНІ-418,1.
Приклад 9
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(2-ізопропокси-4-метил-піримідин-5-іл)-
П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін ло
С
СЯ Ге аа гу ші: ток що -коо вия ! - ! | й
Ве у й мо олмея ММ
М-М р А ді І Приклад 9
Цільова сполука була отримана за допомогою процедури, подібної такій з Прикладу 1, шляхом заміни 1,3-диметил-1 Н-піразол-5-ілборонової кислоти на В10. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О- дв) б ррт 1,45 (д, 6Н), 2,44 (с, ЗН), 3,46 (т, 2Н), 4,57 (т, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 5,28 (т, 1Н), 6,72 (дд, 1Н), 6,97 (дд, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,76 (с ушир., 1Н), 9,48 (с, 1Н). СМ: ІМ.--НІ-436,1.
Приклад 10
Зо 3-(5-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)уметил)аміно)-(1,2,4А)гриазолої|4,3-с|піримідин-8- іл)упіридин 1-оксид ке; Я 3 і из м. Мн є м. Мн р йо поко Е Ж Щ ї май ай кош В. р паяти М Е о--0 Хар чи ій
Ак Я Я Сеня ет тки ми її м-м о ді 501 Пряклад 4160
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(піридин-З-іл)-(1,2,4|гриазолої4,3- сІпіримідин-5-амін (10.1): Цільова сполука була отримана за допомогою процедури, подібної такій з Прикладу 1, шляхом заміни 1,3-диметил-1Н-піразол-5-ілборонової кислоти 3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)упіридином. Приклад 10: До суміші 10.1 (110 мг, 0,4 ммоль) у СНеЇіз (5 мл) додавали тсРВА (163 мг, 0,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 16 год. при кімнатній температурі. Суміш концентрували та очищали препаративною ВЕРХ з одержанням цільової сполуки (7 мг, 6 95) у формі твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (500
МГц, ОМ50О-ав) б ррт 3,40 (с, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 6,72 (дд, 1Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,51 (дд, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 9,17 (с, 1Н), 9,52 (с, 1). ІСМ5:
ІМАНІГ-379,2.
Приклад 207
Метил-М-(5-Фторбензофуран-4-іл))-8-(2-метилпіридин-3-іл)-І1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5- амін де Дт ін де м. М ХК 1 о-К Ще м ЕК ї о що: й Го хи за Ви | і-й дно я М ке х т о 65235 а як
Вг ій у; в ї У Кі Х
М-м М ек М-м
М - т "
До розчину 8-бром-М-(5-фторбензофуран-4-іл)метил)-(1,2,4|гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну (С1) (50 мг, 0,14 ммоль) у діоксані (2 мл) додавали 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піридин (45 мг, 0,21 ммоль), Ра(аррОсі» (23 мг, 0,028 ммоль), Мансоз (35 мг, 0,42 ммоль) та воду (1 мл). Реакційну суміш очищали Ме» З рази, потім перемішували при 9026 впродовж 1 год. Суміш фільтрували, тверду речовину промивали ОМ5БО (2 мл). Фільтрат концентрували та очищали препаративною ВЕРХ (МНаАНСО») з одержанням цільової сполуки (13 мг, 48 95) у формі твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав6) б ррт 2,40 (с,
ЗН), 5,01 (с, 2Н), 7,21-7,25 (т, 2Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,62 (дд, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 8,50 (т, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 9,46 (с, 1). СМ: (МАНІ -375,1.
Приклад 233
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(4-метил-1 Н-імідазол-1-іл)-
П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін
М. є о С Х й М. й м ща ХК в -- Ю| ї вою
Ж м - ши УМ --
Во у; Вг їх І:
ММ М-М
Аді щи Са Б т бос Г Ї М. М. АД -М. М. рад т М ї ге о в В,
М в ут Мч-мМ у М-М / с4і2 Приклал 233 трет-бутил-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил(8-(4-метил-1 Н-імідазол-1-іл)-
Зо П1,2,4Ігриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-ілукарбамат (С4.2): суспензію Раз(аба)з (18 мг, 0,02 ммоль) та
Ме--І-Вих Роз (19,2 мг, 0,04 ммоль) у 1,0 мл безводного діоксану нагрівали при 1002С впродовж 10 хвилин у атмосфері М». Отриману суміш переносили у активну суспензію С4.1 (90 мг, 0,2 ммоль), 4-метил-1Н-імідазол (72 мг, 0,88 ммоль) та КзРО4 (110 мг, 0,52 ммоль) у 2,0 мл безводного діоксану. Реакційну суміш перемішували при 1209С впродовж ночі, потім охолоджували до кімнатної температури та фільтрували, твердий залишок декілька разів промивали ЕТОАс. Фільтрат та змиви ЕЇОАс об'єднували та концентрували при зниженому тиску, отримуючи сирий продукт С4.2, який використовували на наступній стадії без очищення.
СМ: ІМ-АНІ -466,2.
Метил-М-(5-Фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(4-метил-1 Н-імідазол-1-іл)-
П1,2,4Ігриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін (233): розчин С4.2 (93 мг, 0,2 ммоль) у 6 мл 1,1,1,3,3,3- гексафторпропан-2-олу нагрівали у мікрохвильовому реакторі Віоїаде при 1002С впродовж 1 год. Розчинник видаляли під вакуумом, отримуючи жовте масло, та очищали препаративною
ВЕРХ з одержанням названої сполуки у формі твердої речовини білого кольору (19 95 вихід 8 мг). "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О) 5 ррт 2,19 (с, ЗН),41 (т, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 6,71 (дд, 1Н), 6,93-6,98 (т, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н). ГСМ5:
ІМАНІ-366,1.
Наступні сполуки, ідентифіковані у Таблиці 2, були отримані з використанням загальних процедур, а також процедур з прикладів, описаних вище, з підходящими вихідними матеріалами та реагентами.
Таблиця 2
Пр. ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 о
Мах во
М М М б ррт 2,18 (с, 6Н), 3,25 (т, 2Н), 3,43 (с, 2Н), 4,56 (т, 2Н), 11 Я 4,72 (с, 2Н), 6,70 (д, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 7,48 (д,
У 2Н), 8,01 (с, 1Н), 8,05 (д, 2Н), 8,80 (с, 1Н), 9,51 (с, 1Н).
СМ: МАНІ -401,2
Х
М
/ і;
Н
Мах Є 1
М м-К Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б ррт 3,12-3,13 (т, 1Н), 3,17 12 Бе |! (с, ЗН), 3,47-3,48 (т, 1Н), 4,58 (т, 2Н), 4,82 (с, 2Н), 6,68 шуй (д, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 8,05 (д, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 8,27 (д, 2Н), 9,42 (с, 1Н). ГСМ5: МАНІ -421,8 іх
Зх оо о) "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б ррт 3,13-3,14 (т, 1Н), 3,47-
М М 3,48 (т, 1Н), 4,58 (т, 2Н), 4,79 (с, 2Н), 6,68 (д, 1Н), 6,92 13 вій (д, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 7,50-7,51
М (т, 2Н), 7,89-7,91 (т, ЗН), 9,42 (с, 1Н). І СМ5: у ІМАНІ-343,9
М-М 5О0
Таблиця 2
Пр. "Н'ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 (о) ке що "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОВ) б ррт 1,57-1,58 (т, ЗН), 1,90-
Ми 1,92 (т, 4Н), 2,73-2,74 (т, 2Н), 2,94-2,95 (т, 2Н), 3,26- 14 - М 3,27 (т, 2Н), 3,74-3,75 (т, 1Н), 4,56 (т, 2Н), 4,78 (с, 2Н), 6,66 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 7,51 (д, 2Н), 7,93-
Ф 7,95 (т, ЗН), 9,42 (с, 1Н). Гм: МАНІ -440,9
М е); я в
Мк - "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОС) 5 ррт 2,74 (с, 6Н), 2,42 (т, 15 - УМ 2Н), 4,82 (с, 2Н), 5,49 (с, 2Н), 6,68 (д, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 7,89 (д, 2Н), 8,10 (с, 1Н), 8,24 (д, 2Н), 9,44 (с, 1). гом: ІМАНІ -450,8 о, -мо у (Ф)
Н б ррт 3,25 (т, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 6,70 (д, 1Н), 16 М. и М 6,89 (д, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 7,50 (дд, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,51 м (т, 1ТН), 8,55 (т, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 9,28 (д, 1Н), 9,53 (с, 1Н). д / и 7; І СсМ85: (МАНІ -345,1 /
М-- )
Н "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 5 ррт 3,48-3,50 (т, 2Н), 4,58 17 М. М (т, 2Н), 4,83 (с, 2Н), 6,68 (д, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 8,14-8,15 (т, 2Н), 8,25 (с, 1Н), 8,59-8,61 (т, 2Н), 9,44 (с, д 7. 1). см: (МАНІ -344,9 хи
М | М-М
Таблиця 2
Пр. І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 (е);
М в
Ме - "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б ррт 2,48 (с, ЗН), 2,63-2,64 -М (т, 4Н), 3,48-3,49 (т, 2Н), 3,64-3,65 (т, 4Н), 4,57 (т, 2Н), 18 4,81 (с, 2Н), 6,68 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 7,24 (д, 4 М 1Н), 7,63 (с, 1Н), 8,15-8,17 (т, 2Н), 9,43 (с, 1Н). І СМ5:
Мо ІМАНІ-442,9
Щ і
М
Ге) щк СО
М. М- "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б ррт 3,01 (с, ЗН), 3,47-3,48 19 М (т, 2Н), 4,57 (т, 2Н), 4,79 (с, 2Н), 6,68 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н),
Ше: 7,09 (т, 1Н), 7,47 (д, 2Н), 7,91-7,92 (т, ЗН), 9,41 (с, 1Н). о СМ: (МАНІ -436,8 ов. / Н о) м в
М
М я б ррт 2,22 (с, ЗН), 2,41 (с, 4Н), 3,23 (т, 2Н), 3,54 (с, 4Н), що У 4,54 (т, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 6,68 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,93 (д, м 1Н), 7,05 (д, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,74 (с, 1Н),
М 8,82 (с, 1Н), 9,47 (с, 13). І СЄМ5: МАНІ: -442,9 и р
Таблиця 2
Пр. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-в)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 (о)
А СО ж ЧО, "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б ррт 3,97 (с, ЗН), 4,55-4,60 24 М хх шт (т, 2Н), 4,79 (с, 2Н), 5,49 (с, 2Н), 6,67 (д, 1Н), 6,90-6,94 -- (т, 2Н), 7,09 (т, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 8,21-8,23 (т, 1Н), 8,69 у, (д, 1Н), 9,42 (с, 1). ГСМ5: МАНІ: -374,9 м шт -зО
ІФ) "Н-ЯМР (400 МГц, СОзЗОБ) б ррт 1,21-1,28 (т, ЗН), 2,40 мо Кк (с, 6Н), 2,85-2,91 (т, 1Н), 3,41-3,42 (т, 1Н), 3,47-3,54 (т, 22 | г 1Н)У, 4,08 (с, 2Н), 4,79 (с, 2Н), 6,63 (д, 1Н), 6,89 (д, 1Н),
М 7,09 (т, 1Н), 7,44 (д, 2Н), 7,89-7,91 (т, ЗН), 9,41 (с, 1Н). щу; І. СМ: (Мен -414,9
М М-М
Ге; ще мо М М ь "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б ррт 2,43 (с, 6Н), 3,49-3,41 23 Б о (т, 2Н), 3,72-3,73 (т, 2Н), 4,60 (т, 2Н), 4,85 (с, 2Н), 6,67 -- У (дд, 1Н), 6,88 (т, 1Н), 7,49 (д, 2Н), 7,95-7,99 (т, ЗН), 9,46 (с, 183. СМ: МАНІ -419,1
Х
М
/ о м-х М Є ж ЩО б ррт 2,06 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 3,25 (т, 2Н), 3,72 (с, ЗН), га Ма Ж 4,55 (т, 2Н), 4,68 (д, 2Н), 6,69 (д, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 7,08 (т,
М 1НУ, 7,44 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 9,45 (с, 13). І. СМ5:
Ше ІМАНЕ-376,2 "щ)
М
Таблиця 2
Пр. І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 (0)
Н
Мах Є | б ррт 3,23 (т, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 4,54 (т, 2Н), 4,67 (д, 2Н),
М
М. шт 6,68 (д, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 8,11 (с,
М 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,66 (т, 1Н), 9,47 (с, 13). І СМ5:
Ше ІМАНІ-348,1 що
М,
М
/ (0)
Мах М С
М М "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б ррт 3,22 (с, ЗН), 3,28-3,29 26 Б я (т, 2Н), 4,59 (т, 2Н), 4,83 (с, 2Н), 6,70 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н),
К - М 7,10 (т, 1Н), 7,86-7,92 (т, 2Н), 7,99 (с, 1Н), 8,13-8,16 (т, 1Н), 9,45 (с, 1). СМ: |МАНІ:-440,1
Ж
Зх оо (о;
Н
Мах в "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б ррт 3,24 (с, ЗН), 3,45-3,46 27 М: М (т, 2Н), 4,59 (т, 2Н), 4,83 (с, 2Н), 6,69 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н),
Ж 7,11 (т, 1Н), 7,77 (т, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,40 (д, о-і 1Н), 8,59 (с, 1Н), 9,47 (с, 1). СМ: МАНІ -422,1 о (о);
Н
Мах М С
М м-К "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б ррт 3,27-3,29 (т, 5Н), 4,59 28 Б х (т, 2Н), 4,84 (с, 2Н), 6,69 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 7,11 (т, 1Н), - У 8,19 (д, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,76 (д, 1Н), 9,47 (с, 1Н), 9,42 (с, й 1н). См: (МАНІ -423,1 м
Я шт вх оо
Таблиця 2
Пр. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-в)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 (Ф;
Ме во
Ми б ррт 1,47 (т, 2Н), 1,75 (д, 2Н), 2,41 (т, 2Н), 2,96 (д, 2Н), х
М 3,25 (т, 2Н), 3,43 (т, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 6,70 (д, 29 1Н), 6,89 (д, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 7,89 (д, 2Н), 8,25 (с, 1Н), 8,45 (д, 2Н), 9,05 (с, 1Н), 9,55 (с, 1Н). СМ: о (Ман -491,0 0
НИ
(о;
М Н ; А мех М б ррт 2,43 (с, ЗН), 3,23 (т, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 4,54 (т, 2Н), зо Мах - 4,68 (с, 2Н), 6,69 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 7,07 (т, 1Н), 7,70 (с,
М 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 9,47 (с, 13). І. СМ5:
Ше ІМАНІ-362,2 що
М,
М
/ о;
Ме ве "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б ррт 3,28-3,29 (т, 2Н), 4,59 31 / М М (т, 2Н), 4,81 (с, 2Н), 6,70 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), т (т, 1Н),
Му я 7,25 (т, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,43-7,49 (т, 1Н), 7,76-7,78 (т,
Кк - 1Н)У, 7,83 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н). ІСМ5: (МАНІ: -362,1 о)
М- о "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б ррт 3,40 (с, 2Н), 4,59 (т, 32 М. х- 2Н), 4,81 (с, 2Н), 6,69 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 7,11 (т, 1Н), сі Х 7,А3-7,А46 (т, 2Н), 7,54-7,59 (т, 2Н), 7,70 (с, 1Н), 9,42 (с, - 18). СМ: МНЕ -378,2
Таблиця 2
Пр. ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5
Ф) м-х М іо
М. М б ррт 3,05 (с, ЗН), 3,24 (т, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 39 це 6,69 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 7,07 (т, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,97
Ше: (дд, 1Н), 8,15 (т, 2Н), 8,92 (с, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 9,52 (с, б 18). СМм5: (МАНІ -454,9 шо ЦІ осв / Н
Ге)
Мел во
М.:ю - б ррт 3,21 (т, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 4,19 (т, 2Н), 4,52 (т, 2Н),
ЗА М 4,66 (с, 2Н), 4,93 (с, 1Н), 6,68 (д, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 7,05 (т,
ШЕ: 1Н), 8,00 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н),
М М 9,45 (с, 1). СМ: МАНІ -378,2
В, но (о)
Мел в
Маю М б ррт 2,19 (с, 6Н), 2,47 (т, 2Н), 2,74 (т, 2Н), 3,24 (т, 2Н), - Ж 4,55 (т, 2Н), 4,71 (д, 2Н), 6,69 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 7,07 (т, 1Н), 7,41 (д, 2Н), 7,98 (д, 2Н), 8,03 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 9,51 (с, 1Н). СМ: (МАНІ -415,0 т
М
Таблиця 2
Пр. ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 0)
Мел во
М
Му я б ррт 2,24 (с, ЗН), 2,41 (с, ЗН), 2,50 (т, 4Н), 3,12 (т, 4Н), 36 - У 3,24 (т, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 6,69 (д, 1Н), 6,87 (д,
М 1Н), 7,07 (т, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 8,77 (д, 1Н),
Х 8,82 (с, 1Н), 9,50 (с, 1). І СЄМ5: МАНІ: -457,0 си ра (9)
Мел во
М. кт Е б ррт 3,27 (с, ЗН), 3,43 (д, 2Н), 4,56 (т, 2Н), 4,76 (с, 2Н), 37 М 6,72 (дд, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 8,00 (д, 2Н), 8,27 (с, 1Н), 8,46
Ше: (д, 2Н), 9,55 (с, 1Н). І СМ5: ІМААНІ-440,1
М оо у
М фа "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 3,25 (т, 2Н), 3,74 (т, 38 М 2Н), 4,04 (т, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 4,89 (т, 1Н), ск, 6,69 (т, 1Н), 6,88 (т, 1Н), 7,06 (т, ЗН), 7,94 (с, 1Н), 8,04 (т, 1Н), 8,71 (т, 1Н), 9,50 (с, 1Н). СМ: МАНІ -404 4 но-/77о
Ф)
Мел во
М М Е б ррт 3,26 (с, ЗН), 3,43 (с, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,75 (с, 2Н), 39 - М 6,71 (т, 1Н), 6,96 (т, 1Н), 8,00 (д, 2Н), 8,27 (с, 1Н), 8,46
Е (д, 2Н), 9,52 (с, 13). сМ5: МАНІ -473,2 о-9 х8-М / Н
Таблиця 2
Пр. ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 о) мех в
Мах дк б ррт 2,79-2,82 (т, 2Н), 3,20-3,24 (т, 2Н), 3,46-3,40 (т, -- М 2Н), 4,51-4,55 (т, 2Н), 4,67 (с, 2Н), 6,64 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 7,02 (т, 1Н), 7,78 (д, 2Н), 8,15 (с, 1Н), 8,44 (д, 2Н), о 9,23 (с, 1). СМ: МАНІ -467,1 св
ІФ)
М в
Мах М "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б ррт 2,82-2,93 (т, АН), 3,49- ді Ж 3,51 (т, 2Н), 3,76-3,77 (т, 2Н), 4,59 (т, 2Н), 4,81 (с, 2Н), 6,69 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 7,55 (д, 2Н), 8,02 (с, 1Н), 8,08 (д, 2Н), 9,45 (с, 1Н). СМ: МАНІ: -456,2 нм ), , (д, ), , (с, ) І І 56, іч (в) (Ф); мех Є
Ма М "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б ррт 3,09 (с, ЗН), 3,15 (с, до М ЗН), 4,59 (т, 2Н), 4,82 (с, 2Н), 6,69 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), сх 7,10 (т, 1Н), 7,57 (д, 2Н), 8,03 (с, 1Н), 8,07 (д, 2Н), 9,45 (с, 18). ЄмМ5: (МАНІ -415,2
Х
М
/ (е); (о)
Мах СО "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б ррт 3,09 (с, ЗН), 3,15 (с, 43 М с М ЗН), 4,59 (т, 2Нн), 4,82 (с, 2Нн), 6,69 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Нн), и М 7,10 (т, 1Н), 7,57 (д, 2Н), 8,03 (с, 1Н), 8,07 (д, 2Н), 9,45 (с,
М ска 1н). сом: (М.Н -415,2
ІФ)
Таблиця 2
Пр. "Н'ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 о
Н "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б ррт 3,41 (т, 2Н), 4,60 (т, 44 Мо и М 2Н), 4,85 (с, 2Н), 6,65-6,68 (т, 1Н), 6,88 (т, 1Н), 7,56-7,59 в (т, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,44-8,47 (т, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 9,16 д / ' й Е (с, 1Н), 9,47 (с, 18). І СМ: МАНІ -363,1 /
М--
ЗМ М о
Н "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б ррт 3,41 (т, 2Н), 4,60 (т, 45 Ми М 2Н), 4,87 (с, 2Н), 6,66-6,69 (т, 1Н), 6,88 (т, 1Н), 8,15-8,17 (т, 2Н), 8,40 (с, 1Н), 8,60-8,62 (т, 2Н), 9,48 (с, 1Н). д М Е ІСсМ8:1 см: Ман -363,1
Її и
М ща М-М ге) ке ; ї; "Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-а4) 5 ррт 1,48 (д, ЗН), 1,82-1,85
Ми Е | (т, 4Н), 2,46-2,50 (т, 2Н), 2,68-2,70 (т, 2Н), 3,47-3,42 (т, 46 - ЗН), 4,60 (т, 2Н), 4,83 (с, 2 Н), 6,65-6,68 (т, 1Н), 6,88 (т, 1Н), 7,49 (д, 2Н), 7,90 (д, 2Н), 7,96 (с, 1Н), 9,45 (с, 1 Н).
Ф І СМ: |МаНГ-459,2
М є)
Ме ве "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 5 ррт 3,46-3,43 (т, 2Н), 4,60 47 М му з (т, 2Н), 4,86 (с, 2Н), 6,66-6,69 (т, 1Н), 6,89 (т, 1Н), 7,40- в: 7,44 (т, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 8,60-8,63 (т, 1Н), 8,99 (д, 1Н), й -- У 9,46 (с, 1Н). І С-І. СМ: (МАНІ -381 1 жк
М
Таблиця 2
Пр. І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 (Фо;
М. М "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б ррт, 3,15-3,28 (т, 2Н), 4,54 48 їм (т, 2Н), 4,69 (д, 2Н), 6,08 (д, 2Н), 6,54 (д, 1Н), 6,69 (д, 1Н), ш- 6,87 (д, 1Н), 7,07 (т, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 8,05 (к, 1Н), 8,66 (д, ча ї 2Н), 9,48 (с, 1). СМ: ІМАНІ-360,2 ше
НОМ
ІФ) м в
М. М "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б ррт 2,26 (с, ЗН), 2,81 (с, 49 М ЗН), 3,03 (с, ЗН), 3,25 (т, 2Н), 4,53 (т, 2Н), 4,72 (с, 2Н), ше: 6,69 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,97 (т, ЗН), 8,86 (с, 1Н), 9,51 (с, 1Н). СМ: (МАНІ -429,5
Х
М
/ (в) о
М- о "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) б ррт 3,24-3,40 (т, 2Н), 4,56
БО ча М (т, 2Н), 4,72 (д, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н),
СІ їм 7,72 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 8,59 (д, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 9,50 (с, по 1). См5: МАНІ -378,9 ак
М
(Ф)
М Со б ррт 3,25 (т, 2Н), 4,56 (т, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 6,71 (д, 1Н), 51 | в 6,90 (д, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 9,54 (с, д М ЗН). СМ: (МАНІ -346,5
ГУ
М М
Таблиця 2
Пр. І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 (Ф)
Мах СО б ррт 2,49 (с, 4Н), 3,24 (т, 2Н), 4,54 (т, 2Н), 4,71 (с, 2Н),
Бо М. М 6,69 (д, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 8,07 (с,
М 1Н), 8,48 (д, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 9,50 (с, 13). СМ5: по ІМАНІ-359,2 м шт (о) я ве
Маю М б ррт 2,28 (с, 6Н), 2,75 (т, 2Н), 2,96 (т, 2Н), 3,26 (т,
БЗ - Ж 2Н), 4,57 (т, 2Н), 4,72 (т, 2Н), 6,70 (д, 1Н), 6,89 (д, 1Н), у, 7,09 (т, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,95 (т, 1Н), 9,40 хм (т, 1Н), 9,52 (с, 1). СМ5: (МАНІ -416 2 т
М у
М
У М б ррт 3,19-3,25 (т, 2Н), 3,97 (с, ЗН), 4,52-4,56 (т, 2Н), 4,71
БА Мах ж (с, 2Н), 6,68-6,70 (д, 1Н), 6,86-6,88 (д, 1Н), 7,05-7,08 (т, - М 1Н), 8,12 (с, 1Н), 9,29 (с, 2Н), 9,51 (с, 1Н). СМ5: ; ІМАНІ-376,4
Зм -о (Ф); мех о
М. М Е |" Н-ЯМР (400 МГц, СОзОр) б ррт 3,09 (с, ЗН), 3,15 (с,
ББ М ЗН), 3,40 (т, 2Н), 4,60 (т, 2Н), 4,83 (с, 2Н), 6,65-6,69 (т,
ШЕ: 1Н), 6,87 (т, 1Н), 7,57 (д, 2Н), 8,06-8,08 (т, ЗН), 9,46 (с, 1). См5: МАНІ -433,2 х
М
/ (є)
Таблиця 2
Пр. ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 (9)
М
М- їв м М я "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б ррт 3,41 (с, ЗН), 3,44 (т,
Бб Бе я 2Н), 4,61 (т, 2Н), 4,87 (с, 2Н), 6,66-6,69 (т, 1Н), 6,88 (т, -/М 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,77 (д, 1Н), 9,49 (с, 1Н), ща х 9,42 (с, 1Н). СМ: МАНІ -441,1
М п оо (Ф)
М- со "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б ррт 2,61 (с, ЗН), 3,41 (т, 57 М. М-К Е 2Н), 4,60 (т, 2Н), 4,84 (с, 2Н), 6,65-6,68 (т, 1Н), 6,88 (т,
М 1Н), 7,44 (д, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 9,00 (с, 1Н), -ШУО 9,46 (с, 1Н). Г СМ: МАНІ -37 7,2.
М -Шн хг (Ф)
М во
Мах М б ррт 3,25 (т, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,72 (д, 2Н), 6,71 (к, 2Н), 58 -- 6,87 (д, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 7,65 (с, 2Н), 8,44 (д, 1Н), 8,79 (с, п 1Н), 9,47 (с, 13). ГСЄМ5 МАНІ: -378,5
М
МИТ
НЬМ о
Н
Ма в | б ррт 2,20 (с, ЗН), 2,48 (с, ЗН), 3,25 (т, 2Н), 4,56 (т, 2Н),
М
59 Маю шт 4,70 (с, 2Н), 6,71 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 7,65 (с,
М 1Н), 8,87 (с, 1Н), 9,48 (с, 1). І СМ5 МАНІ: -363,2 шт
М
Ге;
Таблиця 2
Пр. І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 (Ф)
М ке Є б ррт 2,66 (с, ЗН), 3,23 (т, 2Н), 4,54 (т, 2Н), 4,72 (с, 2Н),
М: т 6,69 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 9,01 (с, -- М 1Н), 9,49 (с, 2Н), 9,51 (с, 1). І СМ: (МАНІ -360,0 м уж (Ф)
Н ча М б ррт 3,08 (с, 6Н), 3,25 (т, 2Н), 4,56 (т, 2Н), 4,70 (с, 2Н), в1 це 6,70 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 7,91 (с, до 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,80 (д, 2Н), 9,49 (с, 1). І СМ5:
М Х ІМАНІИ-388,2 шт
М
ХМ
(о);
М
М- С н- б ррт 3,24 (т, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,75 (с, 2Н), 6,70 (д, 1Н), во х ХМ 6,88 (д, 1Н), 7,07 (т, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,86 (к, - М 1Н), 9,08 (д, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 9,55 (д, 1Н). І СМ5:
ІМАНІ-370,1 м шт р
М
(о)
А ще
М М б ррт 1,45 (т, ЗН), 3,23 (т, 2Н), 4,45 (к, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 63 У Х 4,71 (с, 2Н), 6,69 (д, 1Н), 6,89 (к, 2Н), 7,07 (т, 1Н), 8,01 (с, - М 1Н), 8,49 (к, 1Н), 8,56 (д, 2Н), 9,50 (с, 1Н). І СМ5:
МУ ї ІМАНІИ-389,0 шт то
Таблиця 2
Пр. ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 (0)
Н
Мах Є | б ррт 2,46 (с, ЗН), 3,27 (т, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 4,56 (т, 2Н),
М ва М. шт 4,69 (д, 2Н), 6,69 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 7,58 (с,
М 1Н)У, 7,76 (с, 1Н), 8,65 (т, 1Н), 9,46 (с, 13). І СМ5:
ШЕ: ІМАНІ-362,0 "щ)
М
/ (о)
М Со б ррт 0,96-1,00 (т, 4Н), 2,15 (т, 1Н), 3,24 (т, 2Н), 4,56 (т, 65 | в 2Н), 4,72 (с, 2Н), 6,70 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 7,08 (т, 1Н),
У В 7,49 (д, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,46 (к, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 9,07 (с, у й 1Н), 9,51 (с, 13). СМ: МАНІ -385,0
М М-М 6)
М ве б ррт 2,09 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 3,27 (т, 5Н), 3,69 (т, 2Н),
Мк кт 4,18 (т, 2Н), 4,58 (т, 2Н), 4,69 (д, 2Н), 6,71 (д, 1Н), 6,91 (д,
М 1Н), 7,09 (т, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 8,66 (т, 1Н), 9,45 (с, 1Н). х ше І см: ІМаНІ-420,7 о м.
М
(о)
М
МУ, о ;
Мах шт б ррт 2,08 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 3,27 (Кк, 2Н), 3,74 (к, 2Н), 67 М 4,07 (т, 2Н), 4,57 (т, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 4,91 (т, 1Н), 6,71 (д,
ШЕ: 1Н), 6,91 (д, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н),
М | 9,45 (с, 13). Г СМ5: (МАНІ -406,6
В, но
Таблиця 2
Пр. "Н'ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 (9) мех во ми 5 ррт 3,25 (т, 2Н), 3,57 (д, 4Н), 3,68 (с, 4Н), 4,55 (т, 2Н), -л 4,74 (с, 2Н), 6,71 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 7,74 (д, у, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,70 (к, 1Н), 9,43 (д, 1Н), 9,53 (с, 1Н).
А м І СМ5 (МАНІ -458,1
Ге) по,
КМ
(Ф)
ІФ)
М Ще ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 5 ррт 3,24 (т, 2Н), 3,50 (с, і: АН), 3,73 (с, 4Н), 4,55 (т, 2 Н), 4,70 (с, 2Н), 6,70 (д, 1Н), с М 6,88 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,07 (дд, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 8,28 ї т, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 9,50 (с, ІН). СМ:
А м-й (тн) (с, 1Н) (с, 1Н) (с, 1Н)
Я; (Мані-430,4 о. о) м-х КМ С
М. Ж 5 ррт 2,68 (с, ЗН), 3,25 (т, 2Н), 3,42 (с, ЗН), 4,55 (т, 2Н), 70 в я 4,74 (с, 2Н), 6,69 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 8,43 (с, -/М 1Н), 8,71 (д, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 9,27 (д, 1Н), 9,55 (с, 1Н). й І СМ: МАНІ -437,6 мох ж ш-
ХХ оо о
Ме ве ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ов) б ррт 2,20 (с, ЗН), 2,47 (с, 71 ча М- Е ЗН), 3,43 (д, 2Н), 4,56 (т, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 6,72 (дд, 1Н),
М, 6,97 (т, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н). І СМ5: що (МАНІ -381,1
М
(о)
Таблиця 2
Пр. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 о
МА о; мим Е х
Ж "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б ррт 2,46 (с, ЗН), 2,47-2,56 (т, 4Н), 3,49 (т, 2Н), 3,56-3,58 (т, 2Н), 3,81-3,83 (т, 2Н), 72 4,60 (т, 2Н), 4,85 (с, 2Н), 6,65-6,68 (т, 1Н), 6,88 (т, 1Н), 7,56 (д, 2Н), 8,06-8,09 (т, ЗН), 7,96 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н). о І СМ: МАНІ -488,2
В й
Х о)
Н м- м г; /
Мах М б ррт 2,43 (с, ЗН), 3,11 (т, 4Н), 3,24 (т, 2Н), 3,75 (с, 4Н), 79 - Ж 4,55 (т, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 6,69 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 7,07 (т, у, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,80 (д, 2Н), 9,50 (с, 1Н). » М ІСМ5: (МАНІ -444 5 дн
С
Би о н с у /
Мах М б ррт 1,17 (д, 6Н), 2,44 (т, 2Н), 3,24 (т, 2Н), 3,64 (т, 2Н), - 4,21 (д, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,70 (д, 2Н), 6,70 (д, 1Н), 6,88 (д, 74 с-ще 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,28 (д, 1Н),
М р 8,75 (т, 1Н), 8,83 (д, 1Н), 9,49 (с, 1Н). І СМ5: шк (МАНІ -458,6 у
Таблиця 2
Пр. "ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 о)
Мел во
М М- б ррт 3,11 (с, ЗН), 3,25 (т, 2Н), 3,66 (т, 2Н), 4,43 (т, 2Н), 75 м 4,56 (т, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 6,70 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 7,06- 7.12 (т, ЗН), 7,96 (с, 1Н), 8,08 (д, 2Н), 8,76 (с, 1Н), 9,50 о (с, 1). СМ: МАНІ -466,1 ой /то / (0)
М
МУ с б ррт 3,25 (т, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 5,82 (с, 2Н), 76 Ми 6,62 (д, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 7,54 (с,
НьМ Ж 1Н), 8,03 (д, 2Н), 9,45 (с, 1). СМ: МАНІ -360,0 я
М
ІФ)
Н
КИ б ррт 2,85 (т, АН), 3,15 (т, 4Н), 3,23 (т, 2Н), 4,54 (т, 2Н), 7 Мч т У 4,71 (с, 2Н), 6,79 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 8,01 (с, хо | М-к 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 9,50 (с, 1Н). см: (МАНІ -429,0
З
М
Н
(о; м-х М С ча м-К б ррт 3,25 (т, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 6,72 (д, 1Н), 78 це 6,88 (д, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,59-7,96 (т, 1Н), дк, 8,13 (с, 1Н), 8,66 (дд, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,99 (д, 1Н), 9,52 7 (с, 1). СМ: МАНІ -411,2
ЗНОВ;
Ха в/о
Таблиця 2
ПР. "Н'ЯМР (400 МГц, ОМ5О 46)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 о мех ве
М "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) 5 ррт 2,84 (д, З Н), 3,25 (т,
М 2Н), 4,55 (т, 2 Н), 4,74 (с, 2 Н), 6,71 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 79 - 7,08 (т, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,73 (дд, 1Н), 8,81 у, (дд, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 9,49 (д, 1Н), 9,54 (с, 1Н).). Г/СМ:
М (Менг-402,4
Н -
М
/ о (9) я в»
Ми б ррт 1,88 (д, АН), 3,25 (т, 2Н), 3,53 (т, 2Н), 3,70 (т, 2Н),
М 4,55 (т, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 6,71 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 7,08 (т, ше 1Н), 7,85 (д, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,69 (к, 1Н), 9,43 (д, 1Н), м 9,53 (с, 1Н). СМ: ІМЕН -442,А 6) в) мор "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 5 ррт 2,67-2,70 (т, 4Н), 3,29- ві ок З, (т, 2Н), 4,01-4,04 (т, АН), 4,59 (т, 2Н), 4,79 (с, 2Н),
У 6,69 (д, 1Н), 6,93 (т, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 8,11 (д, аа: ни; 1Н), 8,68 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н). (СМ: (МеНІ-446,2 5. о
Мах СО
Ж "Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-а4) 5 ррт 1,54-1,56 (т, 6Н), ва 2,40 (с, ЗН), 3,27-3,28 (т, 2Н), 4,49-4,53 (т, 4 Н), 4,78 (с, що 2 Н), 6,69 (д, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 7,76 (с, 1Н),
Я 8,13 (с, 1Н), 9,41 (с, 1 Н). ГОМ: (МАНІ -390,2 м
А вв
Таблиця 2
Пр. "Н'ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 о
А ще
М. м б ррт 2,42 (с, ЗН), 3,25 (т, 2Н), 4,53-4,58 (т, АН), 4,73 (д, 83 ЗК 2Н), 6,70 (д, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 8,13 (с, 1Н),
У 8,43 (д, 1Н), 8,93 (т, 1Н), 9,05 (д, 1Н), 9,52 (с, 1Н). І СМ:
АХ (МНЕ -403,4
М
/о о) щ ве
Мо М І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,41 (д, ЗН), 3,25 (т,
УДК 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 4,75-4,84 (т, 1Н), 5,43 (д, 84 -У 1Н), 6,70 (д, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 7,60 (д, 1Н),
Я 8,10 (с, 1Н), 8,48 (дд, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 9,15 (д, 1Н), 9,52 м (с, 1). СМ: |МеНІ-389,2 шт но о)
Н
МУ, в ; б ррт 3,25 (т, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 6,71 (д, 1Н), 85 М: т 6,90 (д, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 8,63
Е щу (дд, 1Н), 9,02 (д, 2Н), 9,51 (с, 1). СМ: МАНІ -363,2 жк
М в)
Мах 2 І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) б ррт 3,00 (т, 2Н), 3,22-3,27
Ма им (т, 5Н), 3,72 (т, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 6,70 (д, 1Н), - 6,89 (д, 1Н), 7,07 (т, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,49 у, (дд, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 9,16 (д, 1Н), 9,52 (с, ІН). І СМ:
М (МАНІ -403,4
Шк с)
Таблиця 2
Пр. І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 (в)
Мах М : ; б ррт 2,14 (т, ЗН), 2,55 (т, 2Н), 3,25 (т, 2Н), 3,95 (т, 2Н), 87 о Мах М 4,56 (т, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 6,70 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 7,08 (т, --Ж 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), і н у ї 9,53 (с, 13). Г СМ5: (МАНІ -428,2.
М
(Ф)
Мел Є
Мах М б ррт 3,15 (с, 6Н), 3,41 (с, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 88 -М 6,06 (с, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 7,07 (т, 1Н), 7,97 (с, я 1Н), 9,03 (с, 1Н), 9,50 (с, 13). І СМ: МАНІ -389,2 ще
М
(6)
М ве б ррт 2,19 (с, 6Н), 2,52-2,54 (т, 2Н), 2,78 (т, 2 Н), 3,25 (т,
Я Мах кт 2Н),4,55(т,2Н),4,72(с,2Н), 6,70 (д, 1 Н), 6,90 (д, 1 Н),
М -л 7,08 (т, 1 Н), 7,21 (д, 1 Н), 7,47 (т, З Н), 7,90-8,00 (т, З Н),
Її 8,83 (с, 1 Н), 9,51 (с, 1 Н). І. СМ: МАНІ -415,2 6)
Мах М ув б ррт 1,44 (с, 6Н), 3,26 (т, 2Н), 4,19 (с, 2Н), 4,56 (т, 2Н),
Мах М 4,74 (с, 2Н), 6,71 (д, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 8,28 (с,
М -- М 1Н), 8,82-9,49 (т, АН), 9,54 (с, 1Н). І СМ5 (МАНІ -442,2 х о
М
Таблиця 2
Пр. "ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 (9)
М Шо "Н-ЯМР (400 МГц, МеОнН-44) б ррт 2,67-2,70 (т, 4Н), в 3,47-3,49 (т, 2Н), 4,01-4,04 (т, 4Н), 4,59-4,60 (т, 2Н), 91 ся й РО 14,80-4,82 (т, 2Н), 6,65-6,68 (т, 1Н), 6,88 (т, 1Н), 6,94 (д,
М- 1Н), 7,90 (с, 1Н), 8,10-8,13 (т, 1Н), 8,68 (д, 1Н), 9,44 (с, 1 м М Н.І СМ: МАНІ -464,2
І
ІФ)
М Со "Н-ЯМР (400 МГц, МеОнН-44) б ррт 3,40-3,42 (т, 2Н), з 3,55-3,58 (т, 4Н), 3,82-3,85 (т, 4Н), 4,58-4,62 (т, 2Н), 92 ся М КО 14,80-4,82 (т, 2Н), 6,65-6,68 (т, 1Н), 6,88 (т, 1Н), 6,96 (д,
К 1Н), 7,91 (с, 1Н), 8,14-8,16 (т, 1Н), 8,71 (д, 1Н), 9,45 (с, 1
Як; М Н.І СМ: МАНІ -448,2 о. о;
Мел во
Ма. кт Е б ррт 3,40 (т, 2Н), 4,56 (т, 2Н), 4,76 (с, 2Н), 6,73 (дд, 1Н), 93 М 6,96 (т, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,85 (дд, 1Н), 9,06 с, (д, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 9,56 (д, 1Н). СМ: (МАНІ: -388,1 м шт й 4 о
Мах в ; б ррт 3,43 (т, 2Н), 4,56 (т, 2Н), 4,74 (д, 2Н), 6,73 (дд, 1Н), 94 М. - Е 6,97 (т, 1Н), 7,43 (дд, 2Н), 7,45 (д, 1Н), 7,85 (т, 2Н), 8,84
У (д, 1Н), 9,49 (с, 1Н). І СМ: (МАНІ -380,0
Таблиця 2
Пр. ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 (Ф)
Ме в»
Ме М б ррт 3,03 (д, 6Н), 3,25 (т, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,74 (д, 2Н), 95 М 6,70 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 8,24 (с,
Ше 1Н), 8,67 (дд, 1Н), 9,02 (т, 1Н), 9,42 (д, 1Н), 9,54 (с, 1Н). м СМ: Ман -4162
Х -
М
/ е) (о)
М ве
М М-К б ррт 1,46 (д, ЗН), 1,95-1,99 (т, 1Н), 2,22-2,47 (т, ЗН), їх М 3,41 (т, 2Н), 3,62 (дд, 1Н), 3,80 (т, 1Н), 4,48 (т, 1Н), 4,60 ке, (т, 2Н), 4,82 (с, 2Н), 6,69 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 7,12 (т, 1Н),
М? 7,40 (д, 1Н), 8,13 (5 1Н), 8,57 (д, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 9,47 (с, ) 18). СМ: МАНІ -428,2
З о
М-- н ; АХ фа
ЩО їм б ррт 3,23 (т, 2Н), 3,57-3,64 (т, 11Н), 4,55 (т, 2Н), 4,70 (с, 97 шт 2Н), 6,69 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 7,07 (т, 1Н),
М у 7,96 (с, 1Н), 8,28 (дд, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,85 (д, 1Н), 9,50 7 (д, 1Н). ГОМ: (МАНІ -487,2 х с) о о-4 М о ; б ррт 2,16-2,23 (т, 2Н), 3,03 (с, ЗН), 3,23 (т, 2Н), 3,40 (с,
В Ми 2Н), 4,24 (т, 2Н), 4,54 (т, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 6,68 (д, 1Н), о у шуй 6,88 (с, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 8,16 (т, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,26 (с, о-и 1Н), 8,92 (с, 2Н), 9,52 (с, 13). І СМ5: ІМАНІ-481,2
М
Таблиця 2
Пр. "Н'ЯМР (400 МГц, ОМ5О-св)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 (9)
М
МУ З ;
М. шт б ррт 1,48 (с, 6Н), 3,25 (т, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,72 (с, 2Н),
М 5,27 (с, 1Н), 6,69 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 7,73 (д, ше: 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,45 (т, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), м 9,53 (с, 1Н). ІСМ5: (МАНІ -4031 ш-
ІФ) о мех М Ну фі б ррт 2,18-2,27 (т, 2Н), 2,73 (д, 2Н), 2,84 (д, 2Н), 2,88-
Ж 3,00 (т, 4Н), 3,24 (т, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 6,70 (д, 100 с 1Н), 6,88 (д, 1Н), 7,07 (т, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 8,09 (с, 1Н),
М 8,49 (дд, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 9,16 (д, 1Н), 9,54 (с, 1Н). к см: (Ман -478,2
Е
Ж
6) м-х М Ту ча х-К б ррт 1,42 (с, 6Н), 3,24 (т, 2Н), 4,16 (с, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 101 Ще 4,74 (с, 2Н), 6,69 (д, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 7,07 (т, 1Н), 8,05 (д, т, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,70 (дд, 1Н), 9,41 (д, 1Н), 9,53 (с, 1Н), м 10,23 (с, 1). І СМ: (М-АНІ-442,0. 7
Мі хо; () м-х М у;
М. М-К б ррт 2,04 (с, ЗН), 2,41 (с, ЗН), 2,52 (т, 2Н), 3,03 (с, ЗН), це 3,25 (т, 2Н), 3,50 (т, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,73 (д, 2Н), 6,70 102 - хх, (д, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 7,66 (дд, 1Н), 8,24 (д,
М, 1Н), 8,66 (дд, 1Н), 9,04 (т, 1Н), 9,42-9,44 (т, 1Н), 9,56 (с, і 7 1). 1 СМ: (МАНІ -473,0 ут -м () у
Таблиця 2
Пр. ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5
Ге)
М во
М: дк б ррт 1,87 (дд, 4Н), 2,48 (с, ЗН), 3,24 (т, 2Н), 3,53 (т, 4Н), 103 Ж 4,55 (т, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 6,69 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 7,07 (т, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 8,65 (д, 1Н), 8,72 (с, 1Н),
М Х 9,48 (с, 1Н). СМ: МАНІ -428,4 шт с (в)
Мел во
М. М - Ж б ррт 2,46 (с, 2Н), 3,24 (т, 2Н), 3,80 (т, 2 Н), 4,09 (с, 2Н), 104 щ- 4,55 (т, 2Н), 4,70 (д, 2Н), 6,69 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 7,06-
М 7,09 (т, 2Н), 8,03 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 8,82 й (д, 1Н), 8,90 (д, 1Н), 9,50 (с, 1Н). СМ: МАНІ: -443,1 що ну (в)
ІФ)
Ме ре»
М. щ у б ррт 2,44 (с, ЗН), 3,24 (т, 4Н), 3,45 (т, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 105 у, 4,55 (т, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 6,71 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 7,09 (т, х М 1Н), 7,90 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,80 (д, 1Н), п, 8,84 (с, 1Н), 9,51 (с, 1). Г СЄМ5: ІМАНІ-457 2
С не (Ф)
Таблиця 2
Пр. ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 6)
Ге) Мах СО б ррт 3,10 (с, ЗН), 3,24 (с, 2Н), 3,69 (с, 2Н), 4,51-4,56 (т, 106 Шо) Мах М АН), 4,72 (с, 2Н), 6,69 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 7,06 (дд, 1Н), шо - 8,16-8,23 (т, 2Н), 8,40 (с, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н).
І СМ5: (МАНІ -466,9 0-Х Х
М
(о) м в
Мах М б ррт 2,40-2,48 (т, АН), 2,74 (т, 2Н), 2,96 (т, 2Н), 3,25 (т, -М 2Н), 3,43-3,47 (т, 4Н), 4,55 (т, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 6,70 (д, 107 ка 1Н), 6,89 (д, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 8,00 (с, 1Н),
Х 8,09 (с, 1Н), 8,40 (дд, 1Н), 8,91 (бром, 1Н), 9,16 (д, 1Н), уж; 9,51 (с, 1). ГСМ5: МАНІ -485,2 о. ге) мех во
Мах Ко б рріт 1,98 (с, ЗН), 2,49-2,47 (т, АН), 2,72 (т, 2Н), 2,95 (т, ве 2Н), 3,25 (т, 2Н), 3,47-3,44 (т, 4Н), 4,55 (т, 2Н), 4,72 (с, 108 у 2Н), 6,70 (д, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7 8,09 (с, 1Н), 8,40 (дд, 1Н), 8,91 (бром, 1Н), 9,16 (д, 1Н), ак 9,51 (с, 13). Г СМм5: ІМ--НІ-499,2 св о зах У
Ме Ко б ррт 2,63 (т, 2Н), 2,77 (т, 2Н), 2,94-3,00 (т, 4Н), 3,14 (т, пк, 2Н), 3,25 (т, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 6,70 (д, 1Н), 109 г х 6,89 (д, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 8,10 (с, с 1Н), 8,41 (дд, 1Н), 8,91 (бром, 1Н), 9,17 (д, 1Н), 9,51 (с, мк 18). . СМм5: (МАНІ -471,4 ну с)
Таблиця 2
Пр. І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв)
Мо Структура або інакше показані/дані ССМ5 о
МУ о
Ми б ррт 2,44 (т, 2Н), 2,50 (т, 2Н), 3,42 (т, 2Н), 3,45 (т, 2Н), шуй 3,54-3,57 (т, 6Н), 4,47 (т, 1Н), 4,55 (т, 2Н), 4,70 (д, 2Н), 110 М 6,70 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 7,07 (т, 1Н), 7,94 (с,
А 1Н), 8,25 (дд, 1Н), 8,74 (бром, 1Н), 8,82 (д, 1Н), 9,49 (с, ак 1). см: (МАНІ -473,2
І но (о)
Н
М- С ча М б ррт 2,82 (д, ЗН), 3,24 (т, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 113 М 6,45 (д, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 6,87-6,95 (т, 2Н), 7,07 (т, 1Н), по, 7,66 (с, 1Н), 8,49 (д, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 9,47 (с, 1Н). І СМ5: се ІМАНІ-392,0
МИТ
М
Н у
Н ча М б ррт 3,08 (с, 6Н), 3,24 (т, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,70 (д, 2Н), 112 це 6,61 (д, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 7,07 (т, 1Н), 7,68 (с, о 1Н), 8,51 (д, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 9,47 (с, 1Н). СМ5: се ІМАНІ-406,2
МО ИтТЕ
М
Х
(о) й, о ; б ррт 1,79-1,80 (т, 2Н), 3,24 (т, 2Н), 3,46 (т, 2Н), 3,58 (т, хЕУд 2Н), 3,68-3,76 (т, 2Н), 3,81-3,89 (т, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,70 113 ший (с, 2Н), 6,70 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 7,07 (т, 1Н), ше 7,82 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,21-8,24 (т, 1Н), хг 8,71 (с, 1Н), 8,80 (дд, 1Н), 9,49 (с, 1Н). СМ5: п ІМАНІ-471,2 ом /
Таблиця 2
Пр. І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5
ІФ) м во
Ма. М б ррт 1,15 (т, ЗН), 3,25 (т, 2Н), 3,47 (т, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 114 М 4,74 (с, 2Н), 6,70 (д, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 7,07 (т, 1Н), 8,12 (д, сх 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,75 (дд, 1Н), 8,83 (т, 2Н), 9,48 (а. 1Н),
М ХМ 9,55 (с, 1). СМ: (МАНІ -416,0
Н ші
М
-И (Ф) (Ф;
Н
Мах Є б ррт 3,13 (т, 2Н), 4,54 (т, 2Н), 4,75 (с, 2Н), 6,71 (дд, 1Н), 115 М.Ю М Е 6,96 (т, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,25 (т, 1Н), 8,51 (Ід,
Е М 1Н), 8,89 (с, 1Н), 9,49 (с, 1Н). І ЄМ5: (МАНІ -381,0 шт м шт (6)
Мах М І б ррт 2,51 (т, ЗН), 3,29 (т, 2Н), 4,54 (т, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 116 Маю щ- Е 6,70 (дд, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,43
М (с, 1Н), 8,47 (д, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 9,51 (с, 1Н). І СМ5: с, ІМАНІ-376,9 ак
М-- );
М Є
М М б ррт 3,23 (т, 2Н), 4,22 (т, 2Н), 4,48 (т, 2Н), 4,54 (т, АН), 117 --М 4,71 (с, 2Н), 6,69 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 8,09 (с, г 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,54 (дд, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), о м 9,51 (с, 13); См: (МАНІ -430,2
Хм о
Таблиця 2
Пр. І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 (Ф);
Н
Мах Є б ррт 2,24 (с, ЗН), 3,44 (т, 2Н), 4,56 (т, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 118 М:ю - Е 6,73 (дд, 1Н), 6,96 (т, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 8,48
М (т, 2Н), 9,48 (с, 13). СМ: (МАНІ: -377,2 шт жк
М
(Ф)
М М І"Н ЯМР (400 Мгц, меон-ав4) б ррт 1,04 (дт, 2Н), 1,09 (дт, з ЗН), 2,22 (с, АН), 3,41 (т, 2Н), 4,60 (т, 2Н), 4,84 (д, ЗН), 119 | М Е 6,67 (дд, 1Н), 6,88 (дд, 1Н), 7,45 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 8,01 (с, й: ( у; 1Н), 8,25 (дд, 1Н), 8,94 (д, 1Н), 9,46 (с, 1Н). І СМ5: м М-М ІМАНІ-403,2 (в)
Н
М Шо в І"Н ЯМР (400 Мгц, меон-а4) б ррт 3,41 (т, 2Н), 3,55-3,59 120 дЙ М Е (т, 4Н), 3,83-3,87 (т, 4Н), 4,61 (т, 2Н), 4,86 (с, 2Н), 6,67
Її 7 (дд, 1Н), 6,84-6,91 (т, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,62 (д, 1Н),
М ММ 8,17-8,21 (т, 2Н), 9,46 (с, 1Н). СМ: (МАНІ: -448,0 с (Ф) ()
М- ве б ррт 3,42 (д, 2Н), 4,56 (т, 2Н), 4,71 (д, 2Н), 6,73 (дд, 1Н), 194 М / М М 6,92-7,01 (т, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 7,45 (Ід, 1Н), 7,49-7,57 (т,
М Му хо Е 2Н), 7,59 (с, 1Н), 7,65 (дд, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), - Ж 9,45 (с, 1). СМ: (МАНІ -387,0
Таблиця 2
Пр. ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 (Ф) нм. о М М І"Н ЯМР (400 Мгц, меон-а4) б ррт 3,41 (д, ЗН), 4,61 (т, 122 2 вий 2Н), 4,87 (д, 2Н), 5,52 (с, 1Н), 6,68 (дд, 1Н), 6,86-6,95 (т,
М Е 1Н), 7,56-7,65 (т, 2Н), 7,78-7,88 (т, 2Н), 7,90-7,97 (т, ( у; 2Н), 9,47 (с, 1). СМ: МАНІ -405,0
М-М (Ф)
М- СО І"Н ЯМР (400 МГц, Ммеон-а4) б ррт 2,49 (с, ЗН), 3,44-3,46 123 ча м-К (т, 2Н), 4,60 (т, 2Н), 4,82 (с, 2Н), 6,70 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н),
ТМ 7,12 (т, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 8,51 - (дд, 1Н), 9,44 (с, 13) СМ: МАНІ -359,0 м шт (в)
М М б ррт 3,42 (т, 2Н), 4,56 (т, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 6,73 (дд, 1Н), 124 | 5 6,96 (т, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 8,59 (д, 1Н), 8,72 (д, с М Е 2Н), 9,49 (с, 1). СМ: МАНІ -397 1
І ї й сі М 6) ху о
М хх шко б ррт 3,05 (т, 2Н), 3,25 (т, 2Н), 3,47 (с, 2Н), 3,89 (т, 2Н), 125 - М 4,55 (т, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 6,69 (д, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 7,07 (т, по 1Н), 7,95 (д, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,50 (дд, 1Н), 9,08 (с, 1Н),
Ге) М у, 9,17 (с, 1Н), 9,53 (с, 13). ЄМ: МАНІ -443,2 не
Таблиця 2
Пр. ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5
ІФ) зх о
Ма я б ррт 3,24 (т, 2Н), 3,71 (к, 2Н), 4,20 (т, 2Н), 4,53-4,61 (т, 126 - У ЗН), 4,70 (д, 2Н), 5,69 (д, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 6,69 (д, 1Н),
М Х 6,86 (д, 1Н), 7,07 (т, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 8,21 (дд, 1Н), 8,74- - 8,76 (т, 2Н), 9,49 (с, 1). І СМ5: ІМАНІ -416,2 ри, но (Ф)
Ме в»
Мах я Р б ррт 2,41 (с, ЗН), 3,45 (т, 5Н), 4,56 (т, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 127 - М 6,73 (дд, 1Н), 6,96 (т, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,72 по (д, 2Н), 9,51 (с, 1). Г сМ5: МАНІ: -455,1 хе ) М
ВХ оо (Ф)
М во
М: - Е б ррт 2,43 (с, ЗН), 3,28 (с, ЗН), 3,45 (т, 2Н), 4,57 (т, 2Н), 128 М 4,73 (т, 2Н), 6,73 (дд, 1Н), 6,98 (т, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,68 ше: (с, 1Н), 7,82 (дд, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 9,49 (с, 18). СМм5: (МАНІ: -454,1 хе
ВХ оо
Таблиця 2
Пр. І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 (6)
Нн
Мах в
Ма роб ррт 1,87 (т, 4Н), 3,44 (т, 2Н), 3,53 (т, 2Н), 3,68 (дд, 2Н), 129 М 4,56 (т, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 6,73 (дд, 1Н), 6,96 (т, 1Н), 7,84 у, й (д, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,69 (дд, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 9,46 (д, їх М 1Н), 9,53 (с, 1). ГОМ: МАНІ -460,2 ге)
ІФ)
Н
Ме ве
М. М Е /б ррт 1,83-1,88 (т, 4Н), 2,41 (с, ЗН), 3,23 (т, 2Н), 3,54 (т, 130 М 2Н), 3,67 (т, 2Н), 4,57 (т, 2Н), 4,14 (д, 2Н), 6,73 (дд, 1Н), - Ше 6,98 (т, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,81 (с, що 1Н), 9,49 (с, 1). ГОМ: (МАНІ -474,1 і М М (в) (Ф)
Н
Ме о
М М Е |б ррт 2,40 (с, ЗН), 3,03 (д, 6Н), 3,47 (т, 2Н), 4,57 (т, 2Н), 181 М 4,73 (с, 2Н), 6,74 (дд, 1Н), 6,98 (т, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,73 ше: (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 9,50 (с, 1Н). І СМ5:
Ше ІМАНІ-448,2 її,
М М
/ (Ф) (9) м во
М М- Е б ррт 2,07 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 3,42 (т, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 132 Б | 4,58 (т, 2Н), 4,70 (д, 2Н), 6,72 (дд, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 7,47 ш- М (с, 1Н), 8,54 (т, 1Н), 9,43 (с, 13). СМ: ІМАНІ-394,2 м
М
Таблиця 2
Пр. ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 у
Н
/
М де: ко б ррт 2,64 (т, 2Н), 3,02 (с, 2Н), 3,18 (с, 2Н), 3,25 (т, 2Н), - УМ 3,72 (с, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 6,70 (д, 1Н), 6,89 (д, 133 й 1Н), 7,07 (т, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н),
М Х 8,51 (дд, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 9,21 (а. 1Н), 9,52 (с, 1Н). ех І СмМ5: МАНІ -457,2
У
М но
Н
1Ф)
Н
М- М ї; /
М
М хх я б ррт 3,24 (т, 2Н), 3,50-3,62 (т, 8Н), 4,55 (т, 2Н), 4,68 (с, 134 шо М 2Н), 6,68 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 7,00-7,08 (д, 1Н), 7,94 (с, ке 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 9,44 (с, 1Н). і 7 СМ: МАНІ -457 2
З
Ге)
Н ; у
М М
Ма М б ррт 2,76-2,82 (т, 5Н), 2,98-3,02 (т, 5Н), 3,22 (т, 2Н), 135 - М 4,55 (т, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 6,69 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 7,08 (т, пе 1Н), 7,49 (д, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,47 (дд, 1Н), 8,91 (с, 1Н), ї М у, 9,14 (д, 1Н), 9,51 (с, 1Н). СМ: МАНІ -444,0
М
/ с) (Ф)
Н
М. О.М б ррт 3,43 (т, 2Н), 4,56 (т, 2Н), 4,76 (с, 2Н), 6,73 (дд, 1Н), 136 | в 6,96 (т, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,96 (дд, 1Н), 9,05
М М Е (с, 1Н), 9,54 (д, 2Н). І СМ5: МАНІ -431,1 їй - М-М
СЕз
Таблиця 2
Пр. ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 (Ф)
Н
Мах М С /
М. М б ррт 2,49 (с, ЗН), 3,25 (т, 2Н), 3,41 (с, ЗН), 4,53 (т, 2Н), 137 М 4,51 (с, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 6,70 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 7,08 (т,
Ше: 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,90 (т, 1Н), 9,03 (д, 1Н),
М Х 9,51 (с, 13). Г СМм5: (МАНІ -403,2 шо (в)
Х
(Ф)
Н
Мах во;
М. М Е б ррт 3,46 (т, 2Н), 3,94 (с, ЗН), 4,57 (т, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 138 їм 6,74 (дд, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 8,41 дощ (с, 1Н), 8,82 (бром, 1Н), 9,48 (с, 1). І СМ: МАНІ: -427,0
М - дикої то (Ф)
Н
Ме по;
М - Е б ррт 2,54 (с, ЗН), 3,24-3,44 (т, 5Н), 4,56 (т, 2Н), 4,74 (с, 139 М 2Н), 6,72 (дд, 1Н), 6,98 (т, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,98 (д, 1Н), ше: 8,14 (д, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 9,51 (с, 1Н). І. СМ5: м ІМАНІ-454,9 у х р
ВХ оо
Таблиця 2
Пр. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 (о;
Ме во
Маю М Е б ррт 2,50 (с, 2Н), 2,54 (с, 2Н), 3,43 (т, 2Н), 4,56 (т, 2Н), 140 М 4,74 (с, 2Н), 6,73 (дд, 1Н), 6,96 (т, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,99 й: (д, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 9,50 (с, 1Н). (СМ: м (МАНІ -434,1
Х щ-
М
/ с) (о)
Н "Н ЯМР (400 МГц, МеОн-а4) б ррт 3,48 (т, 2Н), 3,92 (с, 143 о7 М. ИМ ЗН), 4,56-4,60 (т, 2Н), 4,82 (с, 2Н), 6,62-6,68 (т, 1Н), 6,87
Ше (дд, 1Н), 7,08 (дд, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 8,00 (дд, 1Н), 8.18 ча М Е (дд, 1Н), 9,40 (с, 1). СМ: МАНІ -393,0
Її 17 хх М-М (о)
М
У с "Н ЯМР (400 МГц, МеОн-ав4) б ррт 3,44-3,40 (т, 2Н), 142 Мах ж Е 13,95 (с, ЗН), 4,58 (д, 2Н), 4,81 (с, 2Н), 6,64 (дд, 1Н), 6,85 - УМ (т, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,21 (дд, 1Н), 8,68 (д, 1Н), 9,42 (с, 1). СМ: (МАНІ: -393,0 /4 м
ШО
-о (в) б ррт 1,44 (т, 9-7,18 Гц, ЗН) 3,29-3,48 (т, 2Н) 4,17 (к, а М 9-7,15 Гц, 2Н) 4,60 (т, 9У-8,72 Гц, 2Н) 4,76 (с, 2Н) 6,40- 143 М 6,50 (т, 1Н) 6,75 (дд, 4-8,63, 3,80 Гц, 1Н) 7,00 (т, 9У-9,44
Ми Е
М Гц, 1Н) 7,55-7,62 (т, 1Н) 7,72 (с, 1 Н) 9,44 (с, 1). І СМ:
У щ- (МАНЕ-379,9
Таблиця 2
Пр. "Н'ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 е) ррт 1,41-1,49 (т, 6Н), 3,49 (т, 2Н), 4,40-4,49 (т, 1Н), м- мМ 4,56 (т, -8,8ГЦ, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 6,46 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 144 М м-К Е 6,73 (дд, 9-8,7, 3,9 Гц, 1Н), 6,93-7,01 (т, 1Н), 7,57 (д,
А їм 9-1,5 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 9,48 (с, 13). І СМ: с- (МАНІ -394,0
М т) о)
М во
М. щ- Е 5 ррт 3,41 (т, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 4,55 (т, 2Н), 4,75 (с, 2Н), 145 М 6,71 (к, 1Н), 6,96 (т, 1 Н), 7,77 (т, 2Н), 8,21 (т, 1Н), 8,47 (с, вес 1Н), 8,97 (с, 1Н), 9,51 (с, 18). ГСМ5: (МАНІ -393,2
Ж
М-- ло о
Н ІН ЯМР (400 МГц, Меон-44) 5 ррт 3,48 (т, 2Н), 4,58 (19,
ММ 2Н), 4,82 (с, 2Н), 6,65 (дд, 1Н), 6,81-6,89 (т, 1Н), 7,45- 146 | КИ і 7,9 (т, 2Н), 7,55 (дад, 2Н), 7,61-7,66 (т, 2Н), 7,91-7,95
Як; (т, 2Н), 7,97 (с, 1Н), 9,43 (с, 1Н). СМ: |(М--НІ":
М-к Ман -429,9 сі сі о)
Н як Ве
М м я 5 ррт 3,25 (т, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 4,54 (т, 2Н), 4,67 (с, 2Н), 147 в: 6,70 (д, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,44 (с, -УМ 1Н), 8,54 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н). СМ: (МАНІ -366,1 м
М
Таблиця 2
Пр. І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5
ІФ)
М во
М. М Е б ррт 1,50 (д, 6Н), 3,40 (т, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,71 (с, ЗН), 148 їм 6,72 (дд, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,73
СЕЗ с (с, 1Н), 9,48 (с, 1Н). І СМ: (МАНІ -462,0 м
АЖ
(в) в б ррт 1,00-1,09 (т, 4Н), 3,23 (т, 2Н), 3. 81 (дд, 1Н), 4,54 149 | М (т, 2Н), 4,68 (д, 2Н), 6,69 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 7,07 (т, 1Н),
М Ї " у; 8,01 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 9,47 (с,
М М-М 1). СмМ5: (МАНІ -374,2 (Ф)
Н й б ррт 0,97-1,09 (т, 4Н), 3,40 (т, 2Н), 3,79-3,83 (т, 1Н), 150 | М Е 4,54 (т, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 6,71 (дд, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 8,05 м Ї х у; (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 9,46 (с, 1Н).
М М-К СМ: ІМеАНІ-3922 е; н- СО
М М Е б ррт 1,49 (д, 6Н), 2,08 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 3,46 (т, 2Н), 151 ве я 4,48-4,58 (т, ЗН), 4,70 (д, 2Н), 6,74 (дд, 1Н), 6,99 (т, 1Н), шщ- М 7,49 (с, 1Н), 8,54 (т, 1Н), 9,44 (с, 13). І СМ5: ІМЕНІ -422.2
М
М
Таблиця 2
Пр. "Н'ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 о)
Ме о 5 ррт 3,25 (т, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 4,56 (т, 2Н), 4,72 (д, 2Н), 152 М. М 6,51 (д, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 7,51 (с, й Ко 1Н), 7,75 (с, 1Н), 8,98 (д, 1Н), 9,50 (с, 1Н). І СМ: х -У (МАН -348,2
М м )
М М в 5 ррт 1,49 (д, 6Н), 2,08 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 3,25 (т, 2Н), 153 Мах М 4,46-4,57 (т, ЗН), 4,69 (с, 2Н), 6,71 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н),
М 7,10 (т, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 9,45 (с, 13). І СМ: ее: (МАНЕ-4042
М.
М
)
Мел во
Мах кт 5 ррт 3,25 (т, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,74 (д, 2Н), 6,70 (д, 1Н), 154 щу 6,88 (т, 1Н), 7,02-7,16 (т, 2Н), 7,81 (д, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,77 (дд, 1Н), 9,05 (т, 1Н), 9,41 (й. 1Н), 9,54 (с, 1Н). м см: (Ман -395,1 аа
Е
Е о ще мч І"Н ЯМР (400 МГц, МеОн-44) 5 ррт 2,45 (с, ЗН), 3,46-3,42 155 Мах ж РО Їст, 2н), 3,94 (с, АН), 4,57 (д, 2Н), 4,81 (с, 2Н), 6,62-6,67
Ж (т, 1Н), 6,68-6,74 (т, 1Н), 6,87 (т, 1Н), 7,62 (д, 2Н), 9,41 (с, ЯН). ГСсМ5: (МАНІ: -407,0 /й м
ШО
-о
Таблиця 2
Пр. І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 (Ф)
Н
Мах ве
М. М Е І"Н ЯМР (400 Мгц, меон-а4) б ррт 2,25 (с, ЗН), 3,46-3,41
Х (т, 2Н), 4,58 (т, 2Н), 4,80 (с, 2Н), 6,52 (д, 1Н), 6,65 (дд, 156 М - 1Н), 6,83-6,89 (т, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 9,29 (с,
М 1). См5: МАНІ -392,0 і 7
НЬМ
(о);
Ме М ) | І"Н ЯМР (400 Мгц, меон-ав4) б ррт 3,49 (т, 2Н), 4,58 (т, 157 М.:ю М Е 2Н), 4,82 (с, 2Н), 6,65 (дд, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 7,20 (ід, 2,9
СІ М Гц, 2Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,90-7,96
ШЕ: (т, 1Н), 9,41 (с, 13). СМ: (МАНІ -414,0
Е
(е,;
Мел во
М сх - Е б ррт 2,08 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 3,41 (т, 2Н), 3,73 (дд, ЗН), 158 М 4,06 (т, 2Н), 4,56 (т, 2Н), 4,70 (д, 2Н), 4,93 (т, 1Н), 6,74
ШЕ: (дд, 1Н), 6,99 (т, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 9,44 (с,
М Х 18). СМм5: (МАНІ -424,2
В, но (0)
МА 2 б ррт 2,08 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 3,26 (с, ЗН), 3,41 (т, 2Н), 159 Ма М Е 13,69 (т, 2Н), 4,18 (т, 2Н), 4,58 (т, 2Н), 4,70 (д, 1Н), 6,74 - Ж (дд, 1Н), 6,99 (т, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 8,55 (т, 1Н), 9,43 (с,
М - 1). См: ІМ-АНІ-438,2 о м.
М
Таблиця 2
Пр. ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 (Ф) м. г б ррт 3,43 (т, 2Н), 4,57 (т, 2Н), 4,77 (с, 2Н), 6,72 (дд, 1Н), 160 с М Е 6,97 (т, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,89 (д, 1Н), 9,02 (с,
Е | Ц у; 1Н), 9,50 (с, 1Н), 9,54 (с, 1). СМ: (МАНІ -431,2 4 -М
М у: (Ф)
Ме во
М. М Е б ррт 3,40-3,43 (т, 2Н), 3,94 (с, ЗН), 4,57 (т, 2Н), 4,73 (с, 161 їм 2Н), 6,73 (дд, 1Н), 6,92-6,99 (т, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 8,58 (д, ох 1Н), 8,82 (с, 1Н), 9,48 (с, 1). І СМ5: (МАНІ -411,2
М -
М ИтТЕ то (Ф)
М М б ррт 3,28 (т, 2Н), 4,56 (т, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 6,73 (т, 1Н), 162 | в 6,97 (т, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,61 (д, 1Н), 8,78 (с,
М Е 1Н), 8,97 (с, 1Н), 9,50 (с, 1). І СМ: (МАНІ: -397,1 7
М М-- до сі М о
М ве б ррт 2,25 (с, ЗН), 3,44 (д, 2Н), 4,56 (т, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 163 / М М 6,73 (дд, 1Н), 6,96 (т, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 8,47
М хх т Е (д, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 9,49 (с, 13). І СМ5: - У (МАНК-377,1 ак
М--
Таблиця 2
Пр. "Н'ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 ге)
Мах М Іо І"Н ЯМР (400 МГц, Меон-4а4) 5 ррт 2,42 (д, ЗН), 3,44 (т, 164 М. М Е 2Н), 4,62 (т, 2Н), 4,85 (с, ЗН), 6,63-6,74 (т, 1Н), 6,90 (т,
М 1Н), 7,04 (д, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,94 (т, 1Н), 9,46 (д, 1Н). ка ІСсМ8: (МН -395,0 -
М
7
Е ге)
Мах М Ів "Н ЯМР (400 МГц, Меон-44) 5 ррт 2,25 (с, ЗН), 3,43 (т, 165 М. М Е 2Н), 4,63 (д, 2Н), 4,84 (с, 2Н), 6,69 (дд, 1Н), 6,90 (т, 1Н),
М 7,04 (т, 1Н), 7,12 (дд, 1Н), 7,46 (дд, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 9,44
Ше: (с, ЯН). СМ: (МАНІ -394,0
Е о)
Н ІН ЯМР (400 МГц, Меон-44) 5 ррт 3,42 (т, 2Н), 4,62 (ід, 166 СЕ м. М 2Н), 4,87 (д, ЗН), 6,66-6,72 (т, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 7,70 (с, з ТН), 7,79 (дд, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 8,80 (д, 1Н), 9.46 (д, 1Н). хх ї й Е І СМ: (МН -431,1 /
М--
М М о;
Н
МУ Є . 5 ррт 2,45 (с, ЗН), 2,44 (с, ЗН), 3,41 (т, 2Н), 4,56 (т, 2Н), 167 Мох т Е 4,72 (с, 2Н), 6,73 (дд, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 7,62
Ж (д, 2Н), 8,70 (с, 1Н), 9,47 (с, 1). СМ: МАНІ -391,1 м шт
Таблиця 2
Пр. І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5
Ф)
Е Е М М б ррт 3,47 (т, 2Н), 4,57 (т, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 6,72-7,06 (т, 168 г ЗН), 7,64 (с, 1Н), 7,71 (дд, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 8,78 (д, 2Н),
М Е 8,83 (д, 2Н), 9,49 (с, 1Н). І СМ: (МАНІ -413,2
М
Її ї7 хх М-М (9)
Мах М І б ррт 3,42 (т, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 4,56 (т, 2Н), 4,73 (д, 2Н), 169 М. - Е 6,52 (д, 1Н), 6,72 (дд, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 8,87 (д, 1Н), 9,49 (с, 1Н). СМ: (МАНІ -366,2 ча,
М м (Ф)
М- ве / М М б ррт 3,40 (т, 2Н), 4,02 (с, ЗН), 4,55 (т, 2Н), 4,71 (д, 2Н), 170 Му я Р 6,72 (д, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,73 (д,
СЕЗ - М 1Н), 9,48 (с, 1Н). СМ: (МАНІ -434,1
М
М
/ о
Мел во
Мах М Е 16 ррт 1,93 (с, ЗН), 3,42 (т, 2Н), 4,42 (д, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 171 - 4,74 (с, 2Н), 6,72 (дд, 2Н), 6,97 (т, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 8,19 у (с, 1Н), 8,55 (д, 2Н), 8,87 (с, 1Н), 9,26 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н). ц М І СМ: (Ман -434,4
М шк
Таблиця 2
Пр. ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 (Ф)
М во ча М-К Е б ррт 2,47 (с, ЗН), 3,29 (т, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 4,56 (т, 2Н), 172 | 4,70 (с, 2Н), 6,71 (дд, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,76 - У (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 9,45 (с, 1Н). І сМм5: МАНІ -380,2 "щ)
М
/ (Ф)
М во
М. М Е б ррт 0,93-1,03 (т, АН), 2,09-2,13 (т, 1Н), 2,19 (с, ЗН), 173 М 3,43 (т, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,71 (д, 2Н), 6,72 (к, 1Н), 6,96 (т, су 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,709 (т, 1Н), й Х 9,46 (с, 1Н). І ЄМ5: (МАНІ -417,4
М
(Ф)
М во
М. М Е б ррт 3,41 (т, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 4,55 (т, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 174 їм 6,71 (к, 1Н), 6,96 (т, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 9,40 (с, -- 2Н), 9,51 (с, 1). СМ: МАНІ -394 2
З
(Ф) ще / М М б ррт 2,46 (с, ЗН), 3,27 (с, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 4,56 (т, 2Н), 175 Мах ж Е 4,71 (с, 2Н), 6,72 (дд, 1Н), 6,98 (т, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 8,50 - М (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 9,43 (с, 13). Г сМ5: МАНІ -408,2
Ху
Таблиця 2
Пр. ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 нссЬЯ (0)
Н ке с / б ррт 2,45 (с, ЗН), 3,26 (т, 2Н), 4,57 (т, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 176 Мах Ж Е 6,72 (дд, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 9,09 а (с, 1Н), 9,50 (с, 13). ГоМ5: (МАНІ -378,2 7 м ем (о);
М-х ве б ррт 2,14 (с, ЗН), 2,51 (с, ЗН), 3,40 (т, 2Н), 4,54 (т, 2Н), 177 / М М 4,69 (с, 2Н), 6,68 (к, 1Н), 6,94 (т, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,58 (с,
Му я Е 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 9,41 (с, 1). І СМ5: - М (МАНІ -391,2 ак
М-- (о)
Ме в»
М. М Е б ррт 2,44 (с, ЗН), 3,43 (д, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 4,85 (д, 2Н), 178 М 6,71 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,74 (с, с, 1Н)У, 7,77 (с, 1Н), 9,48 (с, 1Н). СМ: МАНІ -401,0 /Й 4 (о) м- во; ча М Е б ррт 0,97-1,04 (т, 4Н), 2,04 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 3,48- 179 це 3,51 (т, ЗН), 4,55 (т, 2Н), 4,68 (д, 2Н), 6,72 (т, 1Н), 6,95 (т, с 1Н)У, 7,47 (с, 1Н), 8,54 (т, 1Н), 9,42 (с, 1Н).І СМ5: / ІМаАНІ-4204
М,
А
Таблиця 2
Пр. І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 6)
Н
У В б ррт 2,17 (с, ЗН), 3,43 (т, 2Н), 4,57 (т, 2Н), 4,73 (д, 2Н), 180 Мах Ж Е 6,72 (дд, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 8,12 -- Ж (д, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 9,50 (с, 13). СМ: (МАНІ -395,1 ак
М--
Е
(,;
Н
Мах Ве / М М І"Н ЯМР (400 МГц, меон-ав4) б ррт 2,43 (т, ЗН), 3,46 (с,
Ми Е 181 |! 2Н), 4,63 (д, 2Н), 4,87-4,89 (т, ЗН), 6,71 (дд, 1Н), 6,83- - У 7,00 (т, 2Н), 7,61 (д, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 8,57 (д, 1Н), 9,49 ї (с, 1). СМ 5: МАНІ -427,0
Х
М--
Е Е
(Ф)
Н
Мах Ве
М. м Е І"Н ЯМР (400 МГц, меон-ав4) б ррт 2,46 (д, ЗН), 3,46 (т, 182 |! 2Н), 4,64 (т, 2Н), 4,88 (д, 2Н), 5,61 (с, 1Н), 5,73 (с, 1Н), - У 6,72 (д, 1Н), 6,86-6,97 (т, 1Н), 7,48-7,55 (т, 1Н), 7,79 (с, її ї 1Н), 8,51 (д, 1Н), 9,49 (с, 1Н). І СМ5: МАНІ -409,0
М--
Е
Таблиця 2
Пр. І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 о) мех во; ча М- Е б ррт 2,23 (с, ЗН), 3,27 (с, 2Н), 4,56 (т, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 183 це 6,73 (дд, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 8,19 с (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 9,50 (с, 1Н). ГСМ5: |ІМНІ-395,2 ак
М--
Е
(е);
Ме в»
Мах Ж Е б ррт 2,47 (с, ЗН), 3,43 (т, 2Н), 4,56 (т, 2Н), 4,74 (д, 2Н), 184 - М 6,73 (дд, 1Н), 6,98 (т, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,94 (т, 1Н), 9,51 (с, 1). СМ: (МАНІ -445,1 ак
М--
Е
Е
Е
(Ф)
Н
М М
М б ррт 3,45 (д, 2Н), 4,56 (т, 2Н), 4,77 (с, 2Н), 6,72 (дд, 1Н), 185 дб М Е 6,96 (т, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,80 (д, 1Н), 8,85 (с,
Х у; 1Н), 9,15 (с, 1Н), 9,54 (с, 1нН). СМ: (МАНІ -431,1
Е Е
Е
(о)
Ме 25 б ррт 1,10 (д, ЗН), 2,07 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 3,24 (т, 2Н), 186 М М- ь 3,87-3,92 (т, 2Н), 3,96-4,00 (т, 1Н), 4,55 (т, 2Н), 4,69 (с,
Ще 2Н), 4,91 (д, 1Н), 6,72 (к, 1Н), 6,96 (т, 1Н), 7,47 (с, 1Н),
І ска, 8,53 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н). ГСМ5: МАНІ -438,2 ноя и
Таблиця 2
Пр. І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 16)
Мах 25 б ррт 1,10 (д, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 3,45 (т, 2Н), 187 Ме м я 3,89-3,93 (т, 2Н), 3,96-4,00 (т, 1Н), 4,55 (т, 2Н), 4,69 (д, це 2Н), 4,91 (д, 1Н), 6,71 (к, 1Н), 6,96 (т, 1Н), 7,47 (с, 1Н),
А ше 8,53 (т, 1Н), 9,43 (с, 1). І СМ5: ІМ--НІ-438,2 но 5
М, ря
М е;
Мах у ) | б ррт 1,41 (д, 6Н), 2,46 (с, ЗН), 3,40 (т, 2Н), 4,54 (т, 2Н), 188 М: М Е 4,59-4,63 (т, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 6,71 (к, 1Н), 6,93 (т, 1Н),
М 7,60 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 8,58 (т, 1Н), 9,46 (с, 13). І СМ5: с, ІМАНІИ-408,4
М
М
(е,;
М во
М: щ- Е б ррт 2,48 (с, ЗН), 2,53 (с, 1Н), 3,41 (т, 2Н), 3,75 (т, 2Н), 189 М 4,16 (т, 2Н), 4,57 (т, 2Н), 4,70 (д, 2Н), 6,71 (дд, 1Н), 6,96
ШЕ: (т, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н).
М | І СмМ5: ІМАНІ-410,2
В, но (е,;
М во
М: - Е б ррт 2,46 (с, ЗН), 3,40 (т, ЗН), 3,75 (т, 2Н), 4,12 (т, 2Н), 190 М 4,55 (т, 2Н), 4,70 (д, 2Н), 6,72 (дд, 1Н), 6,96 (т, 1Н), 7,74
ШЕ (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н). І СМ5: / М ІМАНІ-410,2
М,
В, но
Таблиця 2
Пр. І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 (Ф)
Е Е М М б ррт 3,47 (т, 2Н), 4,56 (т, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 6,73 (дд, 1Н), 191 | в 6,90-7,21 (т, 2Н), 7,78 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), й М Е 9,42 (с, 1Н), 9,50 (с, 1). Г СМ5: МАНІ -414 1
Ін)
М
(9)
М М б ррт 0,84-0,86 (т, 2Н), 0,95-0,97 (т, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 192 | г З3,77-3,80 (т, 1Н), 4,55 (т, 2Н), 4,73 (д, 2Н), 6,61 (д, 1Н),
М Е 6,71 (Кк, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 8,83 (т, х В: ( у; 1Н), 9,49 (с, 13). І СМ: (МАНІ -392,2
М-М М-М (Ф)
Н "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 3,42 (с, 2Н), 4,56 (с, 193 Е М. М 2Н), 4,73 (с, 2Н), 5,44 (д, 2Н), 6,72 (дд, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 7,55-7,57 (т, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 8,68 (дд, 1Н),
М М Е 8,79 (с, 1Н), 9,48 (с, 1). І СМ5: МАНІ: -395,1
Її 17 хх М-М (Ф);
Мах чі ) . "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) 6 ррт 2,18 (с, ЗН), 2,46 (с, 194 М: щ- Е ЗН), 3,45 (т, 2Н), 4,56 (т, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 6,72 (дд, 1Н),
М 6,96 (т, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,79 (с, с, 1Н), 9,50 (с, 1). СМ: МАНІ -391,2 ак
М--
Таблиця 2
Пр. І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 (Ф)
Н
Мах Є / "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 2,45 (с, ЗН), 3,40 (т, 195 М: - Е 2Н), 3,84 (с, ЗН), 4,55 (т, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 6,72 (дд, 1Н),
М 6,96 (т, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 9,46 (с,
ШЕ: 1). См5: МАНІ" -380,2 м
М
/ (Ф)
М
М с / "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 ррт 1,44 (т, ЗН), 2,18 (с, 196 в я Е ЗН), 3,44 (т, 2Н), 4,44 (дд, 2Н), 4,57 (т, 2Н), 4,72 (с, 2Н), щ- УМ 6,72 (дд, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 8,05
М (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 9,46 (с, 1). І СМ: (МАНІ: -421,4 х / то
Ге)
Нн мех во ча М Е тняме (500 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 2,27 (с, ЗН), 3,46 (т, 2Н), 197 у 4,56 (т, 2Н), 4,73 (д, 2Н), 6,73 (дд, 1Н), 6,98 (т, 1Н), 7,12 , (с, 1Н), 7,61-7,90 (т, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 8,77 (т, 1Н), 9,48 (с,
Ше 1Н). См: (МАНІ -443,1 у. М М
Е (в) (,;
Н
Мах Ве
М. и Е "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) 6 ррт 2,43 (с, ЗН), 3,48 (т, 198 Х 2Н), 4,56 (т, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 6,72 (дд, 1Н), 6,87-7,09 (т, - У 2Н), 7,74 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н),
Її ї 9,50 (с, 1Н). СМ: МАНІ -427,4
М--
Е Е
Таблиця 2
Пр. ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5
Фо) мл во
Ма М Е | Н-ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 2,44 (с, ЗН), 3,03 (д, 199 М 6Н), 3,45 (т, 2Н), 4,56 (т, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 6,73 (дд, 1Н), ше: 6,97 (т, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 8,76 (с, ше 1Н), 9,49 (с, 13). СМ: МАНІ -448,2
Х 7
М
І
(Ф) (9)
Мах М С б ррт 3,44 (т, 2Н), 3,87 (с, ЗН), 4,55 (т, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 200 Е М.Ю дк Е 6,71 (Кк, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,90 (с, 0,25Н), 6,95 (т, 1Н), 7,01
М (с, 0,5Н), 7,12 (с, 0,25Н), 7,83 (с, 1Н), 9,51 (с, 13). І СМ5:
Е до ІМАНІ-416,1 )
М
/ (в)
Е Е М М "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) 6 ррт 2,61 (с, ЗН), 3,44 (т, 201 в 2Н), 4,56 (т, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 6,71-6,99 (т, ЗН), 7,55 (д,
М Е 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 9,48 (с, 1Н).
М | у у; І СМ5: (МАНІ -427,2 хх М-М (9)
Н ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб) б ррт 3,27 (т, 2Н), 3,43 (д, 202 М. М 2Н), 4,51 (т, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 6,63 (с, 1Н), 6,89 (т, 1Н), г 8,45-8,52 (т, 2Н), 9,01 (с, 1Н), 9,97 (с, 1) І СМ5: жд ! й й (Мені -363,9 /
Ме | М-М
Таблиця 2
Пр. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-в)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 (о)
М- в ІН ЯМР (400 МГц, СОзОВ) б ррт 2,08 (с, ЗН), 2,24 (с, 203 М м-К З ЗН), 4,58 (т, 2Н), 4,63-4,73 (т, 2Н), 6,72 (дд, 1Н), 6,91-
ТМ 7,02 (т, 1Н), 7,42 (дд, 1Н), 7,62 (дд, 1Н), 8,51 (дд, 1Н), щшщ- 8,66 (с, 1Н), 9,48 (с, І) І СМ: (М-НІ:-390,9 м шт о
М н ; / й У М "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) 5 ррт 2,25 (с, ЗН), 3,40 (с, 204 Мах Ж Е 2Н), 4,56 (т, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 6,72 (дд, 1Н), 6,97 (т, 1Н),
Ж 7,А46-7,48 (т, 2Н), 7,72 (с, 1Н), 8,46 (дд, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 9,48 (с, 1Н). ГСМ5: МАНІ -393,1 ак гі х (о)
Н ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 3,28 (т, 2Н), 4,55 (т, 205 М. и М 2Н), 4,78 (с, 2Н), 6,72 (дд, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 8,59 (д, 1Н), 5 8,66 (с, 1Н), 8,71 (т, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 9,56 (с, 1Н), 9,93 (д, че їх Е 18); СМ: (МАНІ -364,1 іш, іш им М-М (о)
Н б ррт 3,29 (с ушир., 2Н), 4,54 (т, 9У-8,72 Гц, 2Н), 4,74 (с, 206 Май 2Н), 6,70 (дд, У-3,86, 8,63 Гц, 1Н), 6,95 (т, 9У-9,44 Гц, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 9,43 (с, 1Н), 9,53 (с, 2Н). СМ: м / 0 Е (МНЕ -363,9 /
М--
Б т-
Таблиця 2
Пр. "Н'ЯМР (400 МГц, ОМ5О-йв)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 їв) /
М М ІН ЯМР (400 МГц, метанол-да) б ррт 2,28 (с, 6Н), 3,54 (с, 208 г 2Н), 5,09 (с, 2Н), 7,05 (д, 1Н), 7,41 (дт, 2Н), 7,45 (т, ЗН),
М 7,78 (д, 1Н), 7,91 (д, 2Н), 7,95 (с, 1Н), 9,40 (с, 1)... С-М: 1 ІМаНІ-398,9
М-М
А
/ (Ф) а
М М г б ррт 2,29 (с, ЗН), 2,46 (т, 4Н), 3,19 (т, 4Н), 5,00 (д, 2Н), 209 М 7,01 (д, 2Н), 7,16 (дд, 1Н), 7,40 (т, 2Н), 7,52 (д, 1Н), 7,91 і (т, 4Н), 8,82 (т, 1Н), 9,47 (с, 1Н). ГСМ8: |МАНІ-440,2
М-М шк р
Н
М М г о
Що А б ррт 1,44 (д, ЗН),1,69 (с, 4Н), 2,44 (к, 2Н), 3,25 (к, ЗН), 210 0 5,04 (д, 2Н), 7,18 (т, 1Н), 7,44 (т, 5Н), 8,02 (т, 4Н), 8,96
С М-й (т, 1Н), 9,50 (с, 1Н). СМ: |(МАНІ-439,4 м. й
ГО о ц -/ 6 ррт 2,23 (с, ЗН),2,41 (д, 4Н), 3,54 (т, 4Н), 5,02 (д, 2Н), 211 а, 6,95 (д, 1Н), 7,40 (т, ЗН), 7,53 (д, 1Н), 7,95 (с, 2Н), 8,24 а м; (к, 1Н), 8,83 (т, 2Н), 9,49 (с, 1Н). ГСМ5: ІМЕНІ -441,2 / в) о б ррт 2,23 (с, ЗН), 2,43 (с, 4Н), 3,53 (с, 4Н), 5,04 (д, 2Н), щ м. М 7,17 (т, 1Н), 7,27 (т, 2Н), 7,49 (дд, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,74 212) 77 г (с, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 9415 (т, 1Н),
См т» 2 9,50 (с, 1Н). СМ: (МеНІ-441,2
М. 2 М-М 779 м Кк б ррт 5,04 (с, 2Н), 7,17 (т, 1Н), 7,27 (т, 2Н), 7,48 (т, 213 Б 2Н), 8,02 (д, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,49 (т, 2Н), 9,08 (с, 1Н), ч ік 9,28 (дд, 1Н), 9,52 (с, ІН). І СМ: (МАНІ -343,2
У їй м М
Таблиця 2
Пр. "Н'ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5 м. й в їв
М --//16 ррт 3,26 (с, ЗН), 5,06 (с, 2Н), 7,19 (т, 1Н), 7,42 (т, 2Н), 214 У 7,54 (д, 1Н), 8,01 (т, ЗН), 8,25 (с, 1Н), 8,45 (д, 2Н), 9,54 о Щ (с, 18). ГсМ5: МАНІ -420,1 х М-М 8 хх (є) ;/9
Н ФІ
Май о ррт 1,18 (д, 6Н), 3,45 (т, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 7,18 (д, 1Н), 215 | М 7, А1 (т, 2Н), 7,54 (д, 1Н), 7,91 (д, 2Н), 8,02 (д, 1Н), 8,26
Я; (с, 1Н), 8,45 (д, 2Н), 9,17 (с, 1Н), 9,53 (с, 13). І СМ: о М-к (Менр-448,2
З хх тр У /79
М о б ррт 1,82 (т, 4Н), 3,46 (т, 4Н), 5,03 (с, 2Н), 7,17 (дд, 216 | в 1Н), 1,29 (т, 2Н), 7,52 (д, 1Н), 7,59 (д, 2Н), 8,01 (д, 1Н),
М 8,11 (с, 1Н), 8,18 (д, 2Н), 9,03 (с, 1Н), 9,48 (с, 1). СМ:
ФІ у й ІМаНр-439,2 (в
Н
М. и М б ррт 5,04 (с, 2Н), 7,18 (т, 1Н), 7,44 (т, ЗН), 7,47 (т, 217 | г 6 он), 7,54 (т, 1н), 8,10 (т, 4Н), 9,51 (с, 1). І СМ: ї 7 (Маені-34241
М-М
Н
М. им б ррт 5,06 (с, 2Н), 7,28 (т, 1Н), 7,43 (т, 2Н), 7,56 (д, 1Н), 218 | щі 9 8,03 уд, 1н), 8,23 (т, 2Н), 8,47 (с, 1Н), 8,63 (т, ЗН), 9,53 (с, г» ! й 18). СМ: (МАНІ -343,1
М. М-Мм
Е.
Нн ІН ЯМР (400 МГц, метанол-да) б ррт 2,42 (с, 6Н), 3,58 (с, 219 Май о 2Н), 5,13 (с, 2Н), 7,06-7,18 (т, 2Н), 7,40-7,54 (т, ЗН), 7,84 кв -/ | (д, 1Н), 7,94 (д, 2Н), 8,01 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н). І СМ: що; (Ман -417,2 р М-М
М н
Б б ррт 1,54 (к, 2Н), 1,83 (т, 4Н), 2,11 (с, ЗН), 2,80 (д, 2Н), 220 м -/73,22 (т, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 7,41 (т, 2Н), 7,54 (д, о, й 1Н), 7,90 (д, 2Н), 8,03 (д, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,45 (д, 2Н),
Фе: 9,15 (с, 1Н), 9,55 (с, 1Н). (СМ: ІМЕНІ -503,2
АМ
Таблиця 2
Пр. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-в)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5
Е
Н
Ми М б ррт 9,53 (с, 2Н), 9,43 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 221 | що О |б6овБ(т, 1Н), 6,70 (дд, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 4,54 (т, 2Н), 3,29
Мо У (т, 28). СМ: |МеНІ" -363,9
Ї
М--
Я т-к
Е.
М М І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 2,19 (с, ЗН), 2,48 (с,
М 6,96 (т, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,70 (т, те х у; 1Н), 9,46 (с, 1Н). (СМ: (МАНІ -391,1. - М-М
М
Е.
І"Н ЯМР (600 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 2,23 (с, 6Н) 2,48 (с, (о) ЗН) 2,50 (с, 7Н) 3,43-3,47 (т, 2Н) 3,50-3,57 (т, 2Н) 4,51- 293 берн 4,61 (т, 2Н) 4,67-4,78 (т, 2Н) 6,69-6,76 (т, 1Н) 6,92-7,00
А | М (т, 1Н) 7,29-7,47 (т, 1Н) 7,61-7,68 (т, 1Н) 7,69-7,75 (т,
М | ХХ 1Н) 8,65-8,74 (т, 1Н) 9,42-9,51 (т, 1). І СМ: хх М-М (МАНІ -434,2
АТ о
М М б ррт 1,27 (т, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 2,76 (к, 2Н), 3,44 (д, 2Н), 224 З 4,56 (т, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 6,72 (дд, 1Н), 6,94-7,00 (т, 1Н),
М Е 7,24 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 9,47 (с, й: ї у; 1). гом: (МАНІ -405,2. - М-
Мі М
Е. мок "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 0,72-0,85 (т, 4Н),
Б о 2,46 (с, ЗН), 3,44 (т, 2Н), 4,45 (Її, 1Н), 4,56 (т, 2Н), 4,72 (с, 225 хе М 2Н), 6,72 (дд, 1Н), 6,96 (дд, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н),
А. т о; 8,77 (с, 1Н), 9,47 (с, 1Н). СОМ: (МАНІ -434,1
Ж 2 М-М (в) М
Е ве
Мои М ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ов) б ррт 1,46 (т, ЗН), 2,45 (с, 296 | Що й ЗМ), 3,44 (т, 2Н), 4,40 (к, 2Н), 4,56 (т, 2Н), 4,72 (с, 2Н),
Ме й 5,72 (дд, 1Н), 6,92-7,00 (т, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н),
АХ Ці й 8,76 (с, 1Н), 9,47 (с, 13). І СМ: (МАНІ -422,2 -о М -М
Е
М М "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 3,29-3,43 (т, 2Н), 297 но в о |3,91 (с, ЗН), 4,55 (дд, 4Н), 4,71 (д, 2Н), 5,59 (т, 1Н), 6,71
М (дд, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 8,58 (т, -м " у 1Н)У, 9,45 (с, 1). СМ: (МАНІ -396,1
М- М-М
Таблиця 2
Пр. "Н 'ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5
Е м. М з б ррт 2,24 (с, ЗН), 4,56 (т, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 6,73 (дд, 1Н), 2280 сі | М 6,92-7,01 (т, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н),
ГО 7 9,50 (с, 1Н). І СМ: МАНІ -410,8
М. 2 М-М о
Н "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,26 (т, ЗН). 2,47 (с, 229 М. ЯМ ЗН), 2,77 (к, 2Н), 3,44 (с, 2Н), 4,56 (т, 2Н), 4,72 (с, 2Н), г 6,72 (дд, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,68-7,58 (т, 2Н),
М Е 18,70 (с, 1Н), 9,47 (с, 1Н). ГСМ8: (МАНІ: -405,4
ЇЇ 7
М-
М м
Е
Н ма и М "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 2,04 (с, ЗН), 3,41 (с, 280 ей РН), 3,93 (с, ЗН), 4,55 (т, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 6,72 (дд, 1Н), рок М 6,99-6,92 (т, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 8,05 (д, 1Н), ц р у В, 8,78 (с, 1Н), 9,45 (с, 13). І СМ: МАНІ -407,1
Е
М М І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 3,41 (с, 2Н), 4,55 (т,
Ех 2Н), 4,76 (с, 2Н), 6,72 (дд, 1Н), 7,00-6,93 (т, 1Н), 7,45- 21 т о
М 7,41 (т, 1Н), 7,92 (19, 1Н), 8,65 (д, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,81 й: 7; (д, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н). СМ: МАНІ -363,1
ЯМ М-М
Е
М М б ррт 2,48 (с, ЗН), 3,42 (д, 2Н), 4,56 (т, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 292 щей О 6,71 (дд, 1Н), 6,96 (дд, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,42-8,40 (т, 2Н),
М 8,80 (с, 1Н), 9,09 (д, 1Н), 9,46 (с, 1Н). І СМ: й: Я; (Ман -376,9
М-
М М
Е
М М І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 2,19 (с, ЗН), 3,41 (т, 253 г о |2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 6,71 (дд, 1Н), 6,93-6,98 (т,
М 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,78 (с, 1Н), -й ХХ 9,52 (с, 1Н). СМ: МАНІ: -366,1 ме М-м
Е. м. ВН б ррт 3,25-3,44 (т, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,62 (д, 2Н), 4,74 (с, -ч М 8,15 (с, 1Н), 8,51 (дд, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 9,19 (дд, 1Н), 9,51 но. Л ск (с, 1). СМ: МАНІ -392,9
М
Таблиця 2
Пр. ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав)
Мо Структура або інакше показані/дані | СМ5
Е
Н
М.О ОМ ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-да) б ррт 3,48 (д, 2Н), 4,59 (т, 235 | г (є; 2Н), 4,75 (д, 2Н), 6,66 (дд, 1Н), 6,80-6,93 (т, 1Н), 7,71 (д,
Е й 1Н), 9,43 (д, 1Н). СМ: МАНІ" -303,9 ти,
М-М
Е.
М М ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 2,10 (с, ЗН), 2,16 (с, 296 | М о | ЗН), 3,41 (с, 2Н), 4,56 (т, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 6,72 (дд, 1Н),
М 6,92 (с, 1Н), 6,94-6,99 (т, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), -й Х у; 9,50 (с, 1Н). СМ: МАНІ -379,9 му М-М
Е.
М М ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 3,40 (д, 2Н), 4,55 (т, 297 ві о 2Н), 4,71 (с, 2Н), 6,56-6,60 (т, 1Н), 6,71 (дд, 1Н), 6,92-
М 6,99 (т, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,79 (д, 1Н), 9,54 ст у у; (с, 183. СМ: (МАНІ -352,1 --М М-М
Е.
М М ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-дв) б ррт 2,49 (с, ЗН), 3,41 (д, 238 | М (о) 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 6,72 (дд, 1Н), 6,97 (т, 1Н), ул М 8,14 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 9,22 (с, 1Н), 9,56 (с, 1Н). І. СМ5:
М і | у; ІМАНІГ-367,1 у" М-М
Е.
М н ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-дв) б ррт 2,14 (с, ЗН), 3,40 (д, 299 вій о 12), 4,54 (т, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 6,71 (дд, 1Н), 6,93-6,99 (т,
М 1Н), 7,59 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), - ї у; 9,54 (с, 1Н). СМ: МАНІ -366,1 2-- М М-М
Е
М М ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 3,41 (д, 2Н), 4,54 (д, 240 | з о! 2Н), 4,71 (с, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н),
М 7,83 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 9,53 (с,
ТМ 18). СМм5: (МАНІ -352,1 -і хи
М- М-М
Е.
М М ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-дв) б ррт 3,42 (т, 2Н), 4,55 (т, оді в є) 2Н), 4,73 (д, 2Н), 6,72 (дд, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 8,19 (с, 1Н),
М 8,41 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 9,44 (с, 1Н), 9,57 (с, 1). І. СМ5: ак 7; (ІМАНЕ-353,1 х-м М-М
Е
Н І"Н ЯМР (400 МГц, метанол-аа) б ррт 2,48 (с, ЗН), 4,49-
М М 4,40 (т, 1Н), 4,61-4,52 (т, 2Н), 5,07 (д, 2Н), 5,72 (д, 1Н), 242 | в о 6,81 (дд, 1Н), 7,12-6,98 (т, 1Н), 7,44-7,46 (т, 1Н), 7,66 (с, ху й но 1Н), 7,83 (д, 1Н), 8,51 (д, 1Н), 9,44 (с, 13). І СМ5: їй (Мен -392,9 - М-М
М
Таблиця 2
Пр. І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав)
Е.
М М І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-да) б рріт 4,46 (дд, 1Н) 4,59 г (в) (дд, 1Н) 4,65 (с, 2Н) 4,86 (Брг 5., 1Н) 5,07 (д, 2Н) 5,72 (д, 243 с М 1Н) 6,81 (дд, 1Н) 7,06 (т, 1Н) 7,49 (дд, 1Н) 7,75 (с, 1Н) у у; но 7,89-7,96 (т, 1Н) 8,64 (д, 1Н) 9,44 (с, 1Н). І СМ5:
М М-М ІМАНІ-408,8 он
Е
М М ІН ЯМР (400 МГц, метанол-да) б ррт 2,41-2,50 (т, ЗН) з О 0 |4,Аб (дд, 1Н) 4,59 (дд, 1Н) 4,87 (бг 5., 1Н) 5,08 (д, 1Н) 244 с М 5,68-5,76 (т, 1Н) 6,81 (дд, 1Н) 7,06 (т, 1Н) 7,50 (т, 1Н) у у, но 7,64 (д, 1Н) 7,75 (с, 1Н) 8,46 (д, 1Н) 9,44 (с, 1Н).І СМ:
М М-М ІМАНІ-408,8 о
Е
М М "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) 6 ррт 2,25 (с, ЗН), 3,41 (т, 245 | | в є) 2Н), 3,43 (с, ЗН), 4,45 (т, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 6,53 (дд, 1Н),
М М б,78-6,66 (т, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н). - і ї у; СМ: МАНІ -379,9
М М--М
МІ. ФАРМАКОЛОГІЯ ТА ЗАСТОСОВНІСТЬ
Як ключовий компонент комплексу РКС2 ЕЕО не має ніякої внутрішньої ферментативної активності. Однак він є критично важливим для правильного функціонування РКС2. ЕЕО безпосередньо зв'язується з НЗК27тез, та ця подія зв'язування локалізує комплекс РКС2 до субстрату хроматину та алостерично активує активність метилтрансферази. Націлювання на алостеричний сайт у регулюючій субодиниці ЕЕЮО РКС2 може запропонувати новий та унікальний кут для переважного або додаткового відносно безпосереднього націлювання компетиційного механізму ЗАМ Е2Н2 або РКС2. Тому націлювання ЕЕЮ представляє дуже привабливу стратегію розвитку нової терапії для лікування багатьох форм ракових захворювань. Зокрема, існує потреба у невеликих молекулах, що інгібують активність РКС2 за допомогою націлювання на ЕЕЮ. Було виявлено, що похідні триазолопіримідину, розкриті у даному винаході, придатні для націлювання ЕЕЮО для лікування ЕЕО або РЕС2- опосередкованих захворювань або розладів, особливо ракових захворювань.
Придатність сполук згідно із даним винаходом може бути продемонстрована з використанням будь-якої з наступних процедур тестування. Сполуки згідно з даним розкриттям оцінювали у відношенні їх здатності інгібувати активність РКС2 у пентамерному комплексі
Е2Н2г, 50212, ЕЕ, КБрар48 та АЕВР у біохімічних тестах. Здатність сполук згідно з даним розкриттям до інгібування клітинної активності РКС2 оцінювали шляхом аналізу гістон НЗ лізин 27 метилювання у людських клітинних лініях. Здатність сполук згідно з даним розкриттям до інгібування раку виводили з їхньої здатності модулювати активність у людських лініях ракових клітин, що мають специфічну залежність від активності РКС2 для підтримки злоякісного росту.
Тест на конкурентне зв'язування пептиду ЕЕО-НЗК27Мез АїІрпазсгееп (а-5стеєп)
Для оцінки потенціалу сполук у тесті конкурентного зв'язування ЕЕО-НЗК27МеЗз сполуки послідовно З-разово розбавляли у ОМ5О для одержання у цілому дванадцяти концентрацій.
Потім сполуки у кожній концентрації (75 нл кожної) переносили за допомогою Моздийо у 384- лункові планшети Регкіп ЕІтег РгохіРіате 384 ріи5. 8 мкл розчинів, що містять 30 нМ білку ЕЕО (1-441)-Ні5 та 15 нМ пептиду біотин-НЗК27Мез (19-33) у буфері (25 мМ НЕРЕ5, рН 8, 0,02 95
Тмееп-20, 0,5 95 ВБ5А) додавали у лунки та потім інкубували зі сполукою протягом 20 хвилин.
Зо Суміш бусин АІрпабсгееп для детекції готували безпосередньо перед використанням шляхом змішування акцепторних бусин хелату нікелю та донорських бусин стрептавідину у співвідношенні 1:1 (Регкіп ЕІтег, Ргодисі Мо.6760619С/М/К) у буфері, описаному вище. Потім 4 мкл суміші бусин для детекції додавали до планшету та інкубували у темряві при кімнатній температурі протягом 1 год. Кінцева концентрація донорських та акцепторних бусин становила 10 мкг/мл для кожної. Планшети зчитували на Епмізіоп (РегкіпЕІтег) з використанням налаштувань АЇІрпазсгееп, адаптованих до оптимальної детекції сигналу з фільтром 615 нм після збудження зразку при 680 нм. Сигнал емісії при 615 нм використовувався для визначення кількості інгібування сполук. Сигнали АІрпазсгееп були нормалізовані на основі прочитання, що одержують з позитивного (максимальний сигнальний контроль) та негативного контролю (мінімальний сигнальний контроль) з одержанням відсотку активності, що залишилася. Дані потім використовували для побудови рівняння доза-відповідь із використанням програми Неїїоб5 (Момагіз) для одержання значень ІСво. Нейо5 являє собою власне програмне забезпечення
Момагів для аналізу даних тесту з використанням способів, описаних МогітоїІе, О. Р., етаїїівіїсв іп
Меадісіпе, 12:2025-2042 (1993); Роттепко, І. еї аї, Сотршиїег Меїнодз апа Ргодгатз іп Віотеаісіпе, 82, 31-37 (2006); Зерацйдни, 9. Ї., РНнаптасеціїса! еїаїівійс5, 10:128-134 (2011); КеПу, б. еї аї.,
Віотейісв, 46(4):1071-1085 (1990); та Капт, М. еї аї., Уоигпаї ої еіаїївіїса! Зоїмаге, 33(7): (2010) (дгоїї: Ріціпа Віоіодіса! Сто Сигуез м/йй В, радев 1-21, доступно на пЕр:/Лумли. |вїаївой.огд/).
Кожна сполука була піддана зворотному скринінгу для того, щоб визначити, чи взаємодіяла вона із бусинами АІрпазсгееп. Сполуки були розведені, як описано у попередньому розділі, та тест проводили шляхом додавання 12 мкл 10 нМ пептиду біотин-мініПЕ Г-Нієб у описаному вище буфері та інкубації протягом 20 хвилин при кімнатній температурі до додавання бусин 10 мкг/мл кожної сполуки. Планшети потім інкубували протягом 1 год. при кімнатній температурі у темряві, після чого зчитували на Епмізоп.
Тест Ї С-М5 ЕЕ
Репрезентативні сполуки згідно з даним розкриттям послідовно та окремо З-разово розбавляли у ОМ5БО для одержання у цілому восьми або дванадцяти концентрацій. Потім тестуємі сполуки у кожній концентрації (120 нл кожної) переносили за допомогою Моздийо у
З384-лункові планшети РегкКіп ЕІтег РгохіРіасе 384 ріи5. Розчини (б мкл) 24 нМ комплексу РКС2 дикого типу (УХРЕС2) та 2 мкМ ЗАМ у буфері реакції (20 мМ Тті5, рН 8,0, 0,1 95 В5А, 0,01 95
Тійоп, 0,5 мМ ОТТ) додавали у лунки, потім інкубували з тестуємою сполукою протягом 20 хвилин. Розчин б мкл З мкМ пептидного субстрату НЗ3ЗК27Меобй (гістон НЗ (21-44| - біотин) у
Зо буфері реакції додавали для ініціювання кожної реакції. Заключні компоненти у реакційному розчині включають 12 нМ комплексу УЛРКС2, 1 мкМ ЗАМ та 1,5 мкМ пептиду НЗК27тео зі змінною концентрацією сполук. Позитивний контроль складався з ферменту, 1 мкМ 5АМ та 1,5
МКМ субстрату за відсутності тестуємої сполуки, та негативний контроль складався тільки з 1
МКМ ЗАМ та 1,5 мкМ субстрату. Кожну реакцію інкубували при кімнатній температурі протягом 120 хвилин, потім зупиняли додаванням 3 мкл пригнічуючого розчину (2,5 95 ТЕА з 320 нм а4-
ЗАН). Реакційну суміш центрифугували (центрифуга Еррепаогі 5810, Ротор А-4-62) протягом 2 хвилин при 2000 об./хвил. та зчитували на потрійному чотириполюсному мас-спектрофотометрі
АРІ 4000 з Тигршоп 5ргау (Арріїеа Віозуєтет), спареному з Рготіпепсе ОРІ С (ЗПпітаа?и). Рівні продукції БАН потім нормалізували на основі значень, отриманих від позитивних та негативних контролів з одержанням відсотку активності ферменту. Дані потім використовували для рівняння доза-відповідь із використанням програми Неїо5 для одержання значень ІСво тестуємої сполуки.
Тест ЕГІЗА (метилювання НЗК27)
Репрезентативні сполуки згідно з даним розкриттям послідовно та окремо З-разово розбавляли у ОМ5БО для одержання у цілому восьми або дванадцяти концентрацій. Потім сполуки додавали до клітин 5401, що культивуються у планшеті з 384 лунками у розведенні 1:500 для одержання найвищої концентрації 20 мкМ. Клітини потім культивували протягом 48 год. перед проведенням процедури ЕГІЗА.
Екстракція гістону: Клітини, у планшеті з 384 лунками, промивали РВ5 (10 х буфер РВ5 (80 г масі (Зідта, 53014), 2 г КСІ (Зідта, 60128), 14,4 г МагНРО» (Зідта, 55136), 2,4 г КНгРО» (5ідта,
РО791) на 1 л води, рН 7,4) та лізували додаванням буферу лізису (0,4 н. НС; 45 мкл на лунку).
Планшет м'яко збовтували при 4 С протягом 30 хвилин. Лізат клітин нейтралізували нейтралізуючим буфером (0,5 М двоосновного фосфату натрію, рН 12,5, 1 мм От; 36 мкл на лунку). Планшет збовтували, щоб гарантувати, що лізати були добре змішані до протоколу
ЕПЗА.
Протокол ЕГІЗА: лізати клітин переносили у лунки планшету з 384 лунками, та заключний об'єм доводили до 50 мкл на лунку з використанням РВ5. Планшет ізолювали, центрифугували при 2000 об./хвил. протягом 2 хвилин та інкубували при 42С протягом приблизно 16 год.
Планшет промивали буфером ТВ5Т (1 х ТВ5 (10х ТВ: 24,2 г Тіз (бБідта, Т6066), 80 г Масі 60 (Бідта, 53014) на 1 л води та рН 7,6, доведений з використанням НС) з 0,1 95 Гмееп-20).
Додавали блокувальний буфер (ТВ5Т, 595 ВА; 50 мкл на лунку), та планшет інкубували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Блокувальний буфер видаляли та додавали первинне антитіло (30 мкл на лунку). Наступні розведення виконували з використанням блокувального буферу: для антитіла анти-НЗ3К27теЗ (Се! Зідпаїйнпо Тесппоіоду, 29733) розведення склало 1:1000; для антитіла анти-НЗ3К27тег (Сеї! Зідпаїйп9у Тесппоіоду, 29288) розведення склало 1:100; для антитіла анти-НЗ (Абсат, Саї24834) розведення склало 1:1000.
Первинне антитіло інкубували у планшеті при кімнатній температурі протягом 1 год. Лунки промивали ТВ5Т та інкубували із вторинним антитілом протягом 1 год. при кімнатній температурі. Для вторинних антитіл наступні розведення були виконані з використанням блокувального буферу: антитіло проти кролика (Часкбоп ІттипоКезеагсй, 9111-035-003) розведення склало 1:2000; та для антитіла проти миші (СеїЇ Бідпаїйпу Тесппоіоду, 7076) розведення склало 1:1000. Після 1 год. інкубації при кімнатній температурі лунки промивали
ТВ5Т. Субстрат ЕСІ (Рієгсе, 234080) додавали у кількості 30 мкл на лунку, та планшети центрифугували при 2000 об./хвил. протягом 2 хвилин. Сигнал зчитували з використанням
РегкіпЕІтег Епмізіоп Кеадег. Зчитування метилювання НЗК27 нормалізували з використанням сигналу НЗ, та потім відсоток інгібування обчислювали проти зразків, оброблених ОМ5О. Дані потім використовували для побудови кривої доза-ефект із використанням програми Неїйо5 для одержання значень ІСво тестуємої сполуки.
Вестерн-блот аналіз
Репрезентативні сполуки згідно з даним розкриттям були проаналізовані у відношенні їх здатності селективно інгібувати РКС2. Вестерн-блоттинг здійснювали з використанням стандартних методів молекулярної біології. Клітини лізували у буфері лізису 505 (МійШіроге,
Сатшего-163), та концентрацію білку вимірювали тестом білку ВСА (Ріегсє, Сай РІ 23221).
Антитіла для вестерн-блоттингу: анти-Е2Н2 (23147), анти-НЗ (29715), анти-НЗ3Кіте1 (59723), анти-НЗ3Катеаг (59725), анти-НЗ3Каі4тез (29727), анти-НЗ3КУтеаг (29753), анти-НЗКЗбтег (29758), анти-НЗК27те2 (29755) та анти-НЗК27тез (29756) були куплені у СеїЇ бідпаїйпуд ТесппоЇоду (Денверз, Массачусетс, США). Анти-НЗКОте1! (207-395), анти-НЗ3К2г7теї (207-448) та анти-
НЗКЗбтеї (207-548) були куплені у Міїїроге (Біллерика, Массачусетс, США). Анти-НЗ3ЗКЗбтез (ар9050-100) був куплений у Арсат (Кембридж, Великобританія). Анти-НЗ3КОтез (Ж39161) був
Зо куплений у Асіїме Моїй (Карлобад, Каліфорнія, США).
Сполуки згідно з даним розкриттям специфічно інгібують метилювання субстрату РЕС2
НЗК27. Це може бути продемонстроване їхньою здатністю інгібувати НЗК27те2 та НЗК27тез у багатьох людських лініях ракових клітин, приклади включають паличкоподібні клітини (5401) та клітини лімфоми (М/УЗО-0І С12, КАВРАБ422, 50-ОНІ 4). Селективність профілюється проти багатьох інших оцінок метилювання, наприклад: НЗК4Ате2; НЗКОте2; НЗ3КЗбтез; та НЗК7О тез.
Аналіз проліферації клітин
Клітини В-клітинної лімфоми КАКРАБЗ422 культивували з використанням стандартних умов клітинної культури у КРМІ-1640 (Іпмігодеп, саї 211875), доповненої 15 95-м ЕВ5 (Іпмігодеп, саї
Ж10099-141) у зволоженому інкубаторі при 3720, 5 95 СО». Для оцінки ефекту інгібування РЕС2 на проліферацію клітин експонентно зростаючі клітини висівали при щільності 1 х1095 клітин/мл у планшет з 12 лунками (Соптіпод, саї ЖСІ 53513). Після висівання клітин сполука згідно з даним розкриттям була додана у клітинне середовище (у концентраціях від 0 до 100 мкМ, серії Зх розведень). Число життєздатних клітин визначали кожні 3-4 дні протягом максимум 14 днів з використанням Мі-СЕГІ. (Весктап Сошцег). У дні підрахунку клітин вносили нові середовища для вирощування та сполуку, та клітини знову розділяли до щільності 1х105 клітин/мл. Загальне число клітин виражали як розділені життєздатні клітини на мл. Криві доза-ефект та значення
ІСво були згенеровані з використанням Ргізт.
Аналіз фармакокінетичних властивостей
Фармакокінетичні властивості сполук, розкритих у даному винаході, можуть бути визначені задопомогою описаного нижче протоколу.
Репрезентативну сполуку згідно з даним розкриттям розчиняли у 10 95 РЕСЗО0, 10 95 Бо! шої
Н5 15 та 80 95 ацетатного буферу рН 4,65 для одержання кінцевої концентрації 0,2 мг/мл для внутрішньовенного (ІМ) та перорального введення (РО).
Для дослідження ФК у щурів у цілому трьох самців щурів Зргадце Юаулеу використовували для ІМ та РО ФК дослідження щурів, відповідно. Розчин сполуки вводили єдиним ІМ болюсом у кількості 1 мг/кг та єдиним пероральним введенням (РО) у кількості 2 мг/кг, відповідно. Зразки крові (приблизно 150 мкл) були зібрані через яремну канюлю у підходящі моменти часу.
Для дослідження ФК у мишей у цілому дванадцять мишей ІСК чоловічої статі використовувалися для ІМ та РО дослідження, відповідно. Розчин складу вводили єдиним ІМ бо болюсом у кількості 1 мг/кг та єдиним пероральним введенням (РО) у кількості 2 мг/кг,
відповідно. Зразки крові (приблизно 150 мкл) були зібрані через ретроорбітальну пункцію (150 мкл/миші), після анестезії ізофлюраном або через кардіальну пункцію (термінальний збір) у підходящі моменти часу (п-3).
Зразки збирали у пробірки, що містять КЗ-ЕОТА, та зберігали на льоді до центрифугування.
Зразки крові центрифугували приблизно при 8000 об./хвил. протягом б хвилин при 2-8 "С, та отриману плазму відокремлювали та зберігали замороженою при приблизно -80 "С. Після додавання внутрішнього стандарту плазмові зразки визначали кількісно за допомогою ГсС-
М5/М5 з використанням каліброваної кривої. Параметри ФК, включаючи область під кривою зміни концентрації (АОС), середній час перебування (МЕТ), плазмовий кліренс (СІ), об'єм динамічної рівноваги розподілу (маз5), період напіввиведення (1/2), максимальну концентрацію (Стах), час максимальної концентрації (Ттах) та пероральну біодоступність (БЕ 9б), обчислювали з використанням наступних рівнянь:
АТС к ! са 0 0 Ї0СЯ армс док
Ї являє собою час, та С являє собою плазменну концентрацію у цей час (0; розем являє собою дозу для внутрішньовенного введення; та Юозеогі являє собою дозу для перорального введення.
СІ-Оозем АОС ї2-0,693 х МАТ
Уазв-СІ" МАТ
Е Уо- (овем х АОСога)/0о56ога х АОС) х 100 до
Протокол високопродуктивного тесту рівноважної розчинності
Сполуки згідно з даним розкриттям спочатку розчиняли у кількості 10 мМ у чистому ОМ5О. 20 мкл кожного вихідного розчину у ОМ5БО переносили у 6 лунок на планшеті з 96 лунками.
Розчинник ОМ5О висушували випарником Сепемас при 302С, вакуумі 1 мбар протягом 1 год.
Після додавання 200 мкл буферних розчинів (рН 6,8, або Развіє) планшет ізолювали та збовтували при 160 об./хвил. протягом 24 год. при кімнатній температурі. Планшет центрифугували при 3750 об./хвил. протягом 20 хвилин, 5 мкл супернатанту змішували з 495 мкл МеОнН/НгО (1:1). Вихідні розчини на 0,01 мкм, 0,1 мкм, 1 мкм, 10 мкм були отримані у кілька стадій розведення для калібрувальних кривих. Супернатант визначали кількісно ВЕРХ або
Зо ІЇС/М5 з використанням калібрувальної кривої. Рівноважну розчинність визначали з високою пропускною здатністю на основі концентрації супернатанту.
Дослідження ефективності на моделі ксенотрансплантату у миші
Усі проведені експерименти здійснювали на атимічних мишах Миде-пи жіночої статі на сертифікованому стенді АААГАС. Тварин тримали в умовах 5РЕ у окремих вентильованих клітках при постійній температурі та вологості (тобто 20-26 "С; 40-70 95) у кількості 5 або менше тварин у кожній клітці. У тварин був вільний доступ до стерилізованого опроміненням сухого корму у гранулах та стерильної питної води. Усі процедури та протоколи були апробовані
Іпзійшопаї Апітаї Саге апа О5е та внутрішньою комісією.
Клітини Каграз 422 В-клітинної лімфоми людини культивували у середовищі КРМІ-1640 (Ссірсо; 11875-093), доповненому 15 95 ЕВ5 (С1ібсо; 10099-141) та 1 95 Реп 5ігер (Сібсо; 15140- 122) у 372Сб у атмосфері 595 СО: у повітрі. Клітини зберігали у суспензії у культурі у концентраціях від 0,5 до 2х105 клітин/мл. Клітини розділяли у співвідношенні 1:3 кожні 2-4 дні.
Для встановлення моделі ксенотрансплантату пухлини клітини збирали, суспендували у РВ5, змішували з Маїгіде! (ВО Віозсіепсе) у об'ємному співвідношенні 1:11 у концентрації 1х109 клітин/мл та потім вводили підшкірно у правий бік голих мишей бБаїБ/с (Мпа! Кімег) у концентрації
Бх105 клітин на тварину.
Сполуку формулювали у формі суспензії у 0,5 96 мітил-делюлози (МС) та 0,5 95 Тмееп 80 у мМ рнб,8 буферу (отриманого на місці згідно ОБР) та вводили пероральним згодовуванням у певних дозах. 50 Лікування ініціювали, коли середній об'єм пухлини досяг 100-300 мм3. Ріст пухлини та масу тіла моніторили через рівні інтервали. Два найбільші діаметри, ширину (М/) та довжину (), ксенотрансплантату пухлин вимірювали вручну кронциркулем, та об'єм пухлини оцінювали з використанням формули: 0,5 х Г. х УМ2.
Коли застосовно, результати представляли як середні - ЗЕМ. Зображення у вигляді графіка та статистичний аналіз здійснювали з використанням СгарпРаай Ргізт 5.00 (сгарпРайд 5оїймаге).
Дані про зміну пухлини та маси тіла аналізували статистично. Якщо відмінності у даних розподілялися нормально (тест Бартлетта на рівні відмінності), дані аналізували з використанням однобічного АМОМА з тестом розі пос Даннета для порівняння лікування у порівнянні з контрольною групою. Розі пос тест Тикеу використовувався для внутрігрупового порівняння. У іншому випадку використовувався побудований за КгизКа!-УМаїЇїїє тест ро5і пос
Випп.
Як міру ефективності значення 95Т1/С обчислювали наприкінці експерименту згідно: (Доб'єму пухлиниоброблений/лдоб'єму пухлинигсонтроль) 5100
Регрес пухлини обчислювали згідно: (Доб'єму пухлинизсброблений об'єм пухлинизсбробплений на початку); 5100 де ДЛ об'єму пухлини представляють середній об'єм пухлини на день оцінки мінус середній об'єм пухлини на початку експерименту.
Приклади, розкриті нижче, були перевірені у тесті зв'язування ЕЕО АїІрпазсгееєеп, І С-М5 та/або ЕГІЗА, описаних вище, та були визначені як такі, що мають ЕЕО інгібуючу активність.
Спостерігали діапазон значень ІСвос5 мкМ (5000 нм).
У Таблиці 3, нижче, перераховані значення ІСзо у ЕЕО (а) тесті зв'язування АІрпабстееєп, (Б) тесті ЇС-М5 та/або (с) тесті ЕГІЗА, виміряні для наступних прикладів. "М/А" означає "не оцінювалося".
Таблиця З (а) (Б) (с) 8-(1,3-диметил-1 Н-піразол-5-іл)-М-(5-фтор-2,3- 1 дигідробензофуран-4-ілуметил)-І(1,2,4|гриазолої|4,3- 0,0041 0,0082 0,0009 с|піримідин-5-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(2- 2 метилпіридин-3-іл)-І1,2,4|триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5- 0,0059 0,0089 0,0026 амін 8-(2,4-диметилпіримідин-5-іл)-М-(5-фтор-2,3-
З дигідробензофуран-4-ілуметил)-І(1,2,4|гриазолої|4,3- 0,0038 0,0064 0,0034 с|піримідин-5-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(1- 4 |Ізопропіл-З-метил-1 Н-піразол-4-іл)-П1,2,4|гриазоло|4,3- 0,0032 0,0039 0,0021 с|піримідин-5-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(6- 5 | метокси-4-метилпіридин-3-іл)-(1,2,4|триазолої|4,3- 0,0048 0,0097 0,0029 с|піримідин-5-амін 8-(6-циклопропіл-2-метилпіридин-3-іл)-М-(5-фтор-2,3- дигідробензофуран-4-ілуметил)-І(1,2,4|гриазолої|4,3- 0,0052 0,0077 0,0038 сІпіримідин-5-амін (3-(5-((5-фтор-2,З-дигідробензофуран-4- 7 темат, 2,4|гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-8- іл)упіридин-2-іл)уметанол 8-(2-циклопропіл-4-метилпіримідин-5-іл)-М-(5-фтор-2,3- дигідробензофуран-4-ілуметил)-І(1,2,4|гриазолої|4,3- 0,0049 0,0072 0,0029 с|піримідин-5-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(2- ізопропокси-4-метилпіримідин-5-іл)-(1,2,4|гриазоло|4,3- | 0,0041 0,0079 0,0035 с|піримідин-5-амін -(5-((5-фтор-2,3З-дигідробензофуран-4- 10 (л)метил)аміно)-(1,2,4|триазолої|4,3-с|піримідин-8- 0,0073 0,0138 0,001 іл)упіридин 1-оксид
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(4- 11 (диметиламіно)метил)феніл)-І|1,2,4|триазоло|4,3- 0,0069 0,02 0,0144 с|піримідин-5-амін
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(4- 12 Кметилсульфоніл)феніл)-І|1,2,4|гриазоло!|4,3- 0,0079 0,0159 0,0176 с|піримідин-5-амін
Таблиця З (а) (Б) (с)
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8- оз Метик 2,4|гриазолої4,3-с|Іпіримідин-5-амін
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(4-(1- 14 Кпіролідин-1-іл)етил)феніл)-(1,2,4|гриазоло|4,3- 0,0078 0,0128 0,0274 с|піримідин-5-амін 4-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-аміно)- 15. |1,2,4)триазолої|4,3-с|Іпіримідин-8-іл)-М, М- 0,0128 0,0206 0,0198 диметилбензолсульфонамід
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-«піридин-З-іл)-
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(піридин-4-іл)-
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(2-(4- 18 метилпіперазин-1-іл)піридин-4-іл)-І1,2,4Ігтриазоло!|4,3- 0,0185 0,0279 |МА с|піримідин-5-амін
М-(4-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-аміно)- 19. |(1,2,4)триазоло|4,3-с|Іпіримідин-8- 0,0189 0,0192 0,0401 іл)/уфеніл)уметансульфонамід
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(6-(4- | метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл)-І1,2,4Ітриазоло!|4,3- 0,0144 0,0171 0,0783 с|піримідин-5-амін
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(6- 21 метоксипіридин-3-іл)-(1,2,4)гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5- 0,0252 0,026 0,1503 амін 8-(4--(диметиламіно)метил)феніл)-М-(2-метил-2,3- 22 |дигідробензофуран-4-іл)метил)-І(1,2,4Ітриазолої4,3- 1,59822 1,80195 |МА с|піримідин-5-амін 8-(4--(диметиламіно)метил)феніл)-М-(5-фтор-2,3- 23 |дигідробензофуран-4-іл)метил)-І(1,2,4Ітриазолої4,3- 0,0311 0,0257 0,0424 с|піримідин-5-амін
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(1,3,5- 24 риметил-1Н-піразол-4-іл)-(1,2,4|гриазоло!|4,3- 0,0304 0,037 0,162 с|піримідин-5-амін
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(1-метил-1 Н-
ЕД 2,4|гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(2-фтор-4- 26 (метилсульфоніл)феніл)-І|1,2,4|гтриазолої|4,3- 0,0099 0,0171 0,0448 с|піримідин-5-амін
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(3- 27 метилсульфоніл)феніл)-І|1,2,4|гтриазолої|4,3- 0,0199 0,0472 0,4655 с|піримідин-5-амін
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(6- 28 (метилсульфоніл)піридин-3-іл)-(1,2,4|триазоло|4,3- 0,0111 0,0276 0,4153 с|піримідин-5-амін
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(4-(піперидин- 29 -ілсульфоніл)феніл)-(1,2,4|гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5- | 0,0081 0,0145 0,214 амін
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(1,3-диметил- з Н-піразол-4-іл)-(1,2,4гриазолої|4,3-с|піримідин-5-амін
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(2-
ЕД 2,4|гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 8-М-(2-хлорфеніл)(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-
Таблиця З (а) (Б) (с)
М-(4-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-аміно)- 33 |(1,2,4)триазоло|4,3-с|Іпіримідин-8-іл)-2- 0,0285 0,0175 0,2974 фторфеніл)метансульфонамід -(4-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-аміно)- 34 (1,2,4)гриазоло|4,3-с|піримідин-8-іл)-1 Н-піразол-1- 0,0375 0,0494 1,9507 іл)етанол
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(4-(2- (диметиламіно)етил)феніл)-(1,2,4)|Ігриазоло|4,3- 0,0083 0,0153 0,0334 с|піримідин-5-амін
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(5-метил-6-(4- 36 |метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл)-І1,2,4Ітриазоло!|4,3- 0,0185 0,0224 0,0683 с|піримідин-5-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(4- 37 (метилсульфоніл)феніл)-І|1,2,4|гтриазолої|4,3- 0,0123 0,0207 0,0134 с|піримідин-5-амін -(4-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-аміно)-
ЕТ; 2,4|гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-8-ілуфенокси)етанол
М-(2-фтор-4-(5-((5-фтор-2,3-дигідробензо-фуран-4- 39 (|л)метил)аміно)-(1,2,4|триазолої|4,3-с|піримідин-8- 0,0178 0,0175 0,0227 іл)/уфеніл)уметансульфонамід 4-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-аміно)- |1,2,4|)триазоло|4,3-с|Іпіримідин-8-іл)-М- 0,0562 0,0566 1,4368 бензолсульфонамід (2-гідроксиетил) (4-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-аміно)- 41. (1,2,4)триазоло|4,3-с|Іпіримідин-8-іл)/феніл)(піперазин-1-| 0,0132 0,0097 0,4748 іл)уметанон 4-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-аміно)- 42. ||1,2,4)триазоло|4,3-с|Іпіримідин-8-іл)-М, М- 0,0525 0,0861 02203 диметилбензамід -(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-аміно)- 43 (|(1,2,4)триазоло|4,3-с|Іпіримідин-8-іл)-М, М- 0,0309 0,0331 0,2471 диметилбензамід
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8- ла Мети 1,2,4)тгриазоло|4,3-с|піримідин-5-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8- 450 Мети М те 2,А|гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(4-(1- 46 (Кпіролідин-1-іл)етил)феніл)-(1,2,4|гриазоло|4,3- 0,0435 0,064 0,0048 с|піримідин-5-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(4- ло дети то, 2,А|гриазоло!|4,3-с|піримідин-5-амін 8-(б-амінопіридин-3-іл)-М-(2,3-дигідробензо-фуран-4- 4-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-аміно)- 49 (|(1,2,4)триазоло|4,3-с|Іпіримідин-8-іл)-М, М,2- 0,0125 0,0128 0,4662 риметилбензамід 8-(4-хлорпіридин-3-іл)-М-(2,3-дигідробензо-фуран-4- ово болорті 2,4 гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(піримідин-5-
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(6- 52 |метилпіридин-3-іл)-(1,2,4)триазолої|4,3-с|піримідин-5- 0,0709 0,047 0,1061 амін
Таблиця З (а) (Б) (с)
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(6-(2- 53 (диметиламіно)етил)піридин-3-іл)-(1,2,4|Ітриазолої|4,3- 0,0124 0,0287 0,141 с|піримідин-5-амін
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(2- 54 |метоксипіримідин-5-іл)-(1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин- | 0,0291 0,0546 0,1439 б-амін (л)метил)аміно)-11,2,4|гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-8-іл)-М, 0,0211 0,0318 0,0131
М-диметилбензамід
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(6- 56 (метилсульфоніл)піридин-3-іл)-П1,2,4|гриазоло!|4,3- 0,0196 0,0309 0,0493 с|піримідин-5-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(6- 57 |метилпіридин-3-іл)-(1,2,4)триазолої|4,3-с|піримідин-5- 0,0084 0,0186 0,0334 амін 8-(6-аміно-4-фторпіридин-3-іл)-М-(2,3- 58 дигідробензофуран-4-іл)метил)-/1,2,4)гтриазолої|4,3- 0,0063 0,013 0,1241 с|піримідин-5-амін
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(3,5- 59 |диметилізоксазол-4-іл)-1,2,4|Ігриазоло|4,3-с|Іпіримідин- | 0,0318 0,0387 0,086 б-амін
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(2- метилпіримідин-5-іл)-(1,2,Агриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5- 0,0195 0,047 0,2994 амін
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(6- в нетто 2,4|гриазоло!|4,3- с|піримідин-5-амін 5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-аміно)- вл 2,4|гриазолої4,3-с|піримідин-8-іл)піколінонітрил
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(6- 63 етоксипіридин-3-іл)-(1,2,4)триазоло|4,3-с|піримідин-5- 0,0756 0,0686 0,1984 амін
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(1,5-диметил- в Н-піразол-4-іл)-(1,2,4гриазолої|4,3-с|піримідин-5-амін 8-(6-циклопропілпіридин-3-іл)-М-(2,3- 65 (дигідробензофуран-4-іл)метил)-/1,2,4)гтриазолої|4,3- 0,0183 0,02 0,1096 с|піримідин-5-амін
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(1-(2- метоксиетил)-3,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)- 0,0156 0,0447 0,803 (1,2,4)триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін
ЩІ -(4-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-аміно)- пове | ооо | охо 67 (1,2,4|)триазолої|4,3-с|Іпіримідин-8-іл)-3,5-диметил-1 Н- 0,0309 0,0902 0,5206 піразол-1-іл)етанол (5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-аміно)- (1,2,4|)триазолої|4,3-с|Іпіримідин-8-іл)піридин-2- 0,0197 0,0367 0,478 іл/уморфоліно)метанон
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(6- морфолінопіридин-3-іл)-(1,2,4|триазолої|4,3-с|Іпіримідин-| 0,182 0,4769 | МА б-амін
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(5-метил-б- 70 Кметилсульфоніл)піридин-3-іл)-П1,2,4|гриазоло!|4,3- 0,0115 0,0211 0,0839 с|піримідин-5-амін 8-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М-(5-фтор-2,3- 71 дигідробензофуран-4-іл)метил)-/1,2,4)гтриазолої|4,3- 0,009 0,0189 0,0426 с|піримідин-5-амін
Таблиця З (а) (Б) (с) (4-(5-((5-фтор-2,3З-дигідробензофуран-4-іл)- 72 |метил)аміно)-(1,2,4|триазолої|4,3-с|Іпіримідин-8- 0,0093 0,0175 0,0097 іл)/уфеніл)(4-метилпіперазин-1-іл)уметанон
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(5-метил-б- 73 морфолінопіридин-3-іл)-(1,2,4|триазоло|4,3-с|Іпіримідин-| 0,0125 0,0174 0,4317 б-амін
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(6-(2,6- 74 |диметилморфоліно)піридин-3-іл)-И1,2,4гриазолої|4,3- 0,0896 0,1391 |МА піримідин-5-амін
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(4-(2- 75 метилсульфоніл)етокси)феніл)-І(1,2,4|триазолої4,3- 0,034 0,0375 0,2981 с|піримідин-5-амін 8-(4-амінопіридин-3-іл)-М-(2,3-дигідробензо-фуран-4- 760 бокаміноя 2,4 гриазоло!|4,3-с|Іпіримідин-5-амін
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(5-(піперазин- ото Методи, 2,Агриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 8-(6-(дифторметокси)піридин-3-іл)-М-(2,3- 78 дигідробензофуран-4-іл)метил)-/1,2,4)гтриазолої|4,3- 01034 0,1598 |МА с|піримідин-5-амін 5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-аміно)- шо 2,4|гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-8-іл)-М-метилпіколінамід (5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-аміно)- (1,2,4|)триазолої|4,3-с|Іпіримідин-8-іл)піридин-2- 0,0037 0,0088 0,1315 ілУпіролідин-1-іл)уметанон
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(6- 81 іоморфолінопіридин-3-іл)-(1,2,4|гриазоло|4,3- 0,0146 0,0191 0,1554 с|піримідин-5-амін
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(1-ізопропіл-3- 82 |метил-1Н-піразол-4-іл)-П1,2,4)|гриазоло|4,3-с|Іпіримідин- | 0,0167 0,0309 0,1072 б-амін
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(6- 83 (метоксиметил)-5-метилпіридин-З-іл)- 0,0105 0,0228 0,1402 (1,2,4)триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 1-(5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-аміно)- в 2,4А|гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-8-іл/піридин-2-ілуетанол
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(4- вв дети дигдо 2,А|гриазоло!|4,3-с|піримідин-5-амін
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(6-(2- метоксиетил)піридин-3-іл)-(1,2,4|гтриазолої|4,3- 0,0111 0,0267 0,0758 с|піримідин-5-амін 1-(5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-аміно)- 87. 1,2,4)гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-8-іл)/піридин-3- 0,0418 0,0839 0,7071 іл)піролідин-2-он
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(2- 88 (диметиламіно)піримідин-5-іл)-(1,2,4|триазолої4,3- 0,0257 0,0347 02375 с|піримідин-5-амін
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(3-(2- (диметиламіно)етил)феніл)-(1,2,4Ігриазоло!|4,3- 0,0045 0,0103 0,1009 піримідин-5-амін
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(5-(4,4- диметил-4,5-дигідрооксазол-2-іл)піридин-3-іл)- 0,0131 0,303 0,6753 (1,2,4)триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(6- 91 іоморфолінопіридин-3-іл)-(1,2,4|гриазоло|4,3- 0,0099 0,0153 0,0225 с|піримідин-5-амін
Таблиця З (а) (Б) (с)
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(6- 92 2 |морфолінопіридин-3-іл)-(1,2,4|триазоло|4,3-с|Іпіримідин-| 0,0192 0,0515 0,0409 б-амін 5-(5-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4- 93 (л)метил)аміно)-(1,2,4|триазоло|4,3-с|піримідин-8- 0,0079 0,0125 0,0241 іл)піколінонітрил
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(2- 5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-ілуметил)аміно)- 95 (1,2,4|)триазолої|4,3-с|Іпіримідин-8-іл)-М, М- 0,0052 0,0128 0,1581 диметилпіколінамід
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(6-(2- метилпіролідин-1-іл)/піридин-З3-іл)-І1,2,4гриазоло!|4,3- 0,026 0,0132 0,4286 с|піримідин-5-амін
Метил-4-(5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4- 97 (л)метил)аміно)-(1,2,4|триазоло|4,3-с|піримідин-8- 0,0061 0,0086 0,1828 іл)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилат
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(5-(3- (метилсульфоніл)пропокси)піридин-3-іл)- 0,0217 0,0356 1,4173 (1,2,4)триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін -(5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)- (1,2,4|)триазолої|4,3-с|Іпіримідин-8-іл)/піридин-2-іл)пропан-! 0,0042 0,0067 0,1075 -ол 8-(6-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)етил)піридин-3-іл)-М- 100 (2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-(1,2,4)гриазоло|4,3-| 0,014 0,0315 0,181 с|піримідин-5-амін
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(6-(4,4- 101 |диметил-4,5-дигідрооксазол-2-іл)піридин-З-іл)- 0,0117 0,0136 0,7614 (1,2,4)триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-аміно)- 102. |1,2,4)гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-8-іл)-М-(2- 0,0339 0,0688 0,285 (диметиламіно)етил)-М-метилпіколінамід
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(5-метил-б- 103 Кпіролідин-1-іл)/піридин-3-іл)-1,2,4)гриазоло|4,3- 0,7284 0,4306 | МА с|піримідин-5-амін д-(5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-аміно)- 104 |1,2,4)триазоло|4,3-с|Іпіримідин-8-іл)піридин-2- 0,0096 0,012 2,4341 іл)упіперазин-2-он д-(5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-аміно)- 105 (|1,2,А4)триазоло|4,3-с|Іпіримідин-8-іл)-3-метилпіридин-2- 0,0269 0,0326 2,4238 іл)упіперазин-2-он
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(5-(2- 106 (метилсульфоніл)етокси)піридин-3-іл)- 0,025 0,0341 2,6999 (1,2,4)триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін д-(2-(5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-аміно)- 107. |1,2,4)триазоло|4,3-с|Іпіримідин-8-іл)піридин-2- 0,0124 0,025 0,1612 іл)етил)піперазин-1-карбальдегід 1-(4-(2-(5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)- 108 метил)аміно)-(1,2,4)триазоло|4,3-с|Іпіримідин-8- 0,0067 0,011 0,1734 іл)упіридин-2-іл)етил)піперазин-1-іл)укетен д-(2-(5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-аміно)- 109 (|1,2,4)триазоло|4,3-с|Іпіримідин-8-іл)піридин-2- 0,0088 0,0137 1,2085 іл)етил)піперазин-2-он
Таблиця З (а) (Б) (с) -(4-(5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-аміно)- 110. |1,2,4)гриазоло|4,3-с|піримідин-8-іл)піридин-2- 0,0093 0,0152 0,1239 іл)упіперазин-1-іл) етанол
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(4-фтор-6- 111 Кметиламіно)піридин-3-іл)-(1,2,4Ітриазоло!|4,3- 0,019 0,0174 0,1395 с|піримідин-5-амін м. Іднетиламно з Фторрндик тку, вот | олив | олово 112 (диметиламіно)-4-фторпіридин-3-іл)-(1,2,4|гриазоло|4,3-| 0,0177 0,0176 0,4889 с|піримідин-5-амін д-(5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-аміно)- 113. |1,2,4)триазоло|4,3-с|Іпіримідин-в-іл)піридин-2-іл)-1,4- 0,0127 0,0157 0,7202 діазепан-1-карбальдегід 5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-аміно)- а дипдрооенаофуран мати ам амід
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(2- ово Мети фтор, 2,4|гриазоло|4,3-с|піримідин-5-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(2- 116 метилпіридин-4-іл)-(1,2,4|триазоло|4,3-с|піримідин-5- 0,0047 0,0076 0,0072 амін -(5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-аміно)- 117. |1,2,4)гриазоло|4,3-с|піримідин-8-іл)піридин-2- 0,0235 0,0294 0,4803 іл)уоксазолідин-2-он
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(4- 118 метилпіридин-3-іл)-(1,2,4|триазоло|4,3-с|піримідин-5- 0,0101 0,0182 0,0177 амін 8-(6-циклопропілпіридин-3-іл)-М-(5-фтор-2,3-
Щ- игідробензофуран-4-ілуметил)-І(1,2,4|гриазолої|4,3- с|піримідин-5-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(2- 120 морфолінопіридин-4-іл)-/1,2,4)|гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-| 0,0156 0,0256 0,0721 б-амін -(5-((5-фтор-2,3З-дигідробензофуран-4- 121 (|іл)метил)аміно)-(1,2,4|триазолої|4,3-с|піримідин-8- 0,0134 0,0221 0,0142 іл)бензонітрил -(5-((5-фтор-2,3З-дигідробензофуран-4- 122 (|л)метил)аміно)-(1,2,4|триазолої|4,3-с|піримідин-8- 0,0192 0,0437 0,1354 іл)бензамід
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(2- 123 метилпіридин-3З-іл)-(1,2,4|триазоло|4,3-с|піримідин-5- 0,0123 0,0234 0,0197 амін 124 дигідробензофуран-4-іл)метил)-І(1,2,4Ітриазолої4,3- 0,01 0,0154 0,006 с|піримідин-5-амін 1-(5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-аміно)- 125 (||1,2,4)гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-8-іл)піридин-2- 0,0085 0,0234 |МА іл)упіперазин-2-он 1-(5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-аміно)- 126 (|/1,2,4)гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-8-іл)піридин-2- 0,0129 0,0172 0,6559 іл)уазетидин-3-ол
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(4- 127 |метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл)- 0,0026 0,0088 0,028 (1,2,4)триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(2- 128 метил-4-(метилсульфоніл)феніл)-І(1,2,4|Ітриазолої4,3- 0,0086 0,0165 0,0037 с|піримідин-5-амін
Таблиця З (а) (Б) (с) (5-(5-((5-фтор-2,3З-дигідробензофуран-4-іл)- 129 метил)аміно)-І(1,2,4)триазоло|4,3-с|Іпіримідин-8- 0,0039 0,0084 0,0019 іл)упіридин-2-іл)(піролідин-1-іл)уметанон (5-(5-((5-фтор-2,3З-дигідробензофуран-4-іл)- 130 метил)аміно)-(1,2,4)триазолої|4,3-с|піримідин-8-іл)-4- 0,005 0,0137 0,0013 метилпіридин-2-іл)(піролідин-1-ілу-метанон 131 (|іл)метил)аміно)-(1,2,4|триазолої|4,3-с|піримідин-8-іл)-М, 0,004 0,0106 0,0033
М,4-триметилпіколінамід
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(1,3,5- 132 триметил-1Н-піразол-4-іл)-(1,2,4|гриазоло!|4,3- 0,0062 0,0102 0,0077 с|піримідин-5-амін 4-((5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-аміно)- 133 |1,2,4)гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-8-іл)піридин-2- 0,0087 0,0223 0,1422 іл)уметил)піперазин-2-он д-(5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-аміно)- 134 |1,2,4)гриазоло|4,3-с|піримідин-8-іл)піридин-2- 0,0173 0,0305 0,1648 іл)іпіперазин-1-карбальдегід -(5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-аміно)- 135 (||1,2,4)гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-8-іл)піридин-2-іл)-М, М- 0,0057 0,0112 0,4214 диметилпропанамід
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(4- 136 Ктрифторметил)піридин-3-іл)-П1,2,4)гриазоло|4,3- 0,0159 0,0418 0,0804 сІпіримідин-5-амін
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(5- (1,2,4)триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 8-(4-хлор-6-метоксипіридин-3-іл)-М-(5-фтор-2,3- 138 дигідробензофуран-4-іл)метил)-І(1,2,4Ітриазолої4,3- 0,0019 0,0084 0,0072 с|піримідин-5-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(2- 139 метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл)- 0,0017 0,006 0,0016 (1,2,4)триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 5-(5-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)- 140 метил)аміно)-(1,2,4)триазоло|4,3-с|Іпіримідин-8-іл)-М, М- | 0,0127 0,0551 0,0263 диметилпіколінамід
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(2- 141 метоксипіридин-3-іл)-(1,2,4)Ігриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5- 0,0171 0,042 0,0351 амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(6- 142 |метоксипіридин-3-іл)-(1,2,4)Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5- 0,0024 0,0051 0,0043 амін 8-(1-етил-1Н-піразол-5-іл)-М-(5-фтор-2,3- 143 дигідробензофуран-4-іл)метил)-І(1,2,4Ітриазолої4,3- 0,0181 0,0315 0,0106 с|піримідин-5-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(1- 144 |зопропіл-1 Н-піразол-5-іл)-(1,2,4|Ітриазолої|4,3- 0,0063 0,0178 0,0683 с|піримідин-5-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(2- 145 метоксипіридин-4-іл)-(1,2,4)Ігриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5- 0,0024 0,0118 0,0052 амін 8-(2,4-дихлорфеніл)-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран- ав -ілуметил)-І(1,2,4|гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін
Таблиця З (а) (Б) (с)
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(1- 147 |метил-1Н-піразол-4-іл)-11,2,4|гриазоло|4,3-с|Іпіримідин- | 0,0036 0,0159 0,0113 б-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(1- 148 (|ізопропіл-3-«трифторметил)-1Н-піразол-4-іл)- 0,0052 0,018 0,0252 (1,2,4)триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 8-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-4-іл)-М-(2,3- 149 дигідробензофуран-4-іл)метил)-І(1,2,4Ітриазолої4,3- 0,0169 0,0337 02202 с|піримідин-5-амін 8-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-4-іл)-М-(5-фтор-2,3- 150 дигідробензофуран-4-іл)метил)-І(1,2,4Ітриазолої4,3- 0,0045 0,007 0,0148 с|піримідин-5-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(1- 151 ізопропіл-3,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)- 0,0131 0,0216 0,0086 (1,2,4)триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(1-метил-1 Н- зва Метал еВ 2,4|гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін
Метил-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(1-ізопропіл- 153 В,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)-П1,2,4)гриазолої|4,3- 0,0078 0,0148 0,0073 с|піримідин-5-амін 8-(6-(дифторметил)піридин-3-іл)-М-(2,3- 154 дигідробензофуран-4-іл)метил)-І(1,2,4Ітриазолої4,3- 0,0201 0,0369 0,0968 с|піримідин-5-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(6- 155 метокси-2-метилпіридин-3-іл)-(1,2,4|гриазоло!|4,3- 0,017 0,0453 0,078 с|піримідин-5-амін 8-(6-аміно-2-метилпіридин-З-іл)-М-(5-фтор-2,3- 156 дигідробензофуран-4-іл)метил)-І(1,2,4Ітриазолої4,3- 0,004 0,0173 0,0261 с|піримідин-5-амін 8-(2-хлор-4-фторфеніл)-М-(5-фтор-2,3- 157 дигідробензофуран-4-іл)метил)-І(1,2,4Ітриазолої4,3- 0,0223 0,0463 0,4454 с|піримідин-5-амін -(4-(5-((5-фтор-2,З-дигідробензофуран-4-іл)- 158 метил)аміно)-(1,2,4)триазоло|4,3-с|піримідин-8-іл)-3,5- 0,0051 0,0096 0,0067 диметил-1Н-піразол-1-іл) етанол
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(1-(2- 159 метоксиетил)-3,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)- 0,005 0,0103 |М/А (1,2,4)триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(6- 160 Ктрифторметил)піридин-3-іл)-(1,2,4)гриазоло|4,3- 0,0059 0,0113 |МА сІпіримідин-5-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(4- 161 |фтор-б-метоксипіридин-3-іл)-(1,2,4А|Ітриазолої|4,3- 0,0036 0,0098 |М/А с|піримідин-5-амін 8-(З-хлорпіридин-4-іл)-М-(5-фтор-2,3- 162 (дигідробензофуран-4-іл)метил)-І(1,2,4Ітриазолої4,3- 0,0057 0,0211 0,0273 с|піримідин-5-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(3- 163 метилпіридин-4-іл)-(1,2,4|триазоло|4,3-с|піримідин-5- 0,0041 0,0109 | МА амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(6- 164 |фтор-2-метилпіридин-3-іл)-(1,2,4А|Ітриазолої|4,3- 0,0042 0,0139 |М/А с|піримідин-5-амін
Таблиця З (а) (Б) (с)
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(4- 165 |фтор-2-метилфеніл)-(1,2,4)триазоло|4,3-с|піримідин-5- 0,0045 0,0074 |МА амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(2- 166 Ктрифторметил)піридин-3-іл)-П1,2,4)гриазоло|4,3- 0,0111 0,031 0,0266 с|піримідин-5-амін тег. пдвобеюофура я яметня тела ооо | олово | олова 167 |дигідробензофуран-4-іл)метил)-І(1,2,4Ітриазолої4,3- 0,0033 0,0052 0,0393 с|піримідин-5-амін 8-(2-(дифторметил)піридин-3-іл)-М-(5-фтор-2,3- 168 (дигідробензофуран-4-іл)метил)-І(1,2,4Ітриазолої4,3- 0,0046 0,0112 0,002 с|піримідин-5-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(1- 169 метил-1Н-піразол-5-іл)-І1,2,4|гриазолої|4,3-с|Іпіримідин- | 0,0045 0,0066 0,0029 б-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(1- 170 метил-3-«трифторметил)-1Н-піразол-4-іл)- 0,0107 0,0121 0,0232 (1,2,4)триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін
ІМ-((5-(5-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4- 171 (|іл)метил)аміно)-(1,2,4|триазолої|4,3-с|піримідин-8- 0,006 0,0073 0,0265 іл)упіридин-2-ілуметил)ацетамід 8-(1,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)-М-(5-фтор-2,3- 172 |дигідробензофуран-4-іл)метил)-І(1,2,4АІтриазолої4,3- 0,0066 0,0071 0,0044 сІпіримідин-5-амін 8-(6-циклопропіл-4-метилпіридин-3-іл)-М-(5-фтор-2,3- 173 дигідробензофуран-4-іл)метил)-І(1,2,4Ітриазолої4,3- 0,0075 0,0077 0,0152 с|піримідин-5-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(2- 174 )метоксипіримідин-5-іл)-(1,2,4)триазоло|4,3-с|Іпіримідин- | 0,0047 0,0062 0,0042 б-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(2- 175 метокси-4-метилпіримідин-5-іл)-1,2,4Ігриазоло|4,3- 0,0063 0,0092 0,0034 с|піримідин-5-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(4- 176 метилпіримідин-5-іл)-(1,2,4)Ігриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5- 0,0059 0,0083 0,0046 амін 8-(2,3-диметилпіридин-4-іл)-М-(5-фтор-2,3- 177 |дигідробензофуран-4-іл)метил)-І(1,2,4АІтриазолої4,3- 0,0038 0,0044 0,0044 с|піримідин-5-амін 178 (|л)метил)аміно)-(1,2,4|триазоло|4,3-с|піримідин-8-іл)-3- 0,0054 0,007 0,0114 метилбензонітрил 8-(1-циклопропіл-3,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-М-(5- 179 Іфтор-2,З-дигідробензофуран-4-іл)уметил)- 0,0124 0,0161 0,0091 (1,2,4)триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(2- 180 |фтор-3З-метилпіридин-4-іл)-(1,2,4|Ітриазолої|4,3- 0,0073 0,0079 0,0124 с|піримідин-5-амін 8-(2-(дифторметил)-3-метилпіридин-4-іл)-М-(5-фтор-2,3- 181 дигідробензофуран-4-іл)метил)-І(1,2,4Ітриазолої4,3- 0,0026 0,006 0,0208 с|піримідин-5-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(2- 182. (фторметил)-З-метилпіридин-4-іл)-11,2,4)гриазолої|4,3- 0,0031 0,0056 0,0025 с|піримідин-5-амін
Таблиця З (а) (Б) (с)
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(2- 183 |фтор-5-метилпіридин-4-іл)-(1,2,4|Ітриазолої|4,3- 0,0048 0,0081 0,0106 с|піримідин-5-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(5- 184 метил-2-«трифторметил)піридин-4-іл)- 0,0054 0,0132 0,0777 (1,2,4)триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін тв. Пріфорютятутьник я тот оон | слов | осн 185 Ктрифторметил)піридин-4-іл)-П1,2,4)гриазоло|4,3- 0,0044 0,0067 0,0468 піримідин-5-амін (28)-1-(4-(5-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4- 186 (|іл)метил)аміно)-(1,2,4|)триазолої|4,3-с|Іпіримідин-8-іл)-3,5- 0,0035 0,006 0,0068 диметил-1Н-піразол-1-іл) пропан-2-ол (25)-1-(4-(5-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4- 187 (|іл)метил)аміно)-(1,2,4|)триазолої|4,3-с|Іпіримідин-8-іл)-3,5- 0,0082 0,0125 0,012 диметил-1Н-піразол-1-іл) пропан-2-ол
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(1- 188 (|ізопропіл-5-метил-1 Н-піразол-4-іл)-П1,2,4|гриазолої|4,3- 0,0023 0,0038 0,0036 с|піримідин-5-амін -(4-(5-((5-фтор-2,З-дигідробензофуран-4-іл)- 189 метил)аміно)-(1,2,4)триазоло|4,3-с|піримідин-8-іл)-5- 0,0042 0,0087 0,0052 метил-1 Н-піразол-1-іл)етанол -(4-(5-((5-фтор-2,З-дигідробензофуран-4-іл)- 190 метил)аміно)-(1,2,4)триазоло|4,3-с|піримідин-8-іл)-3- 0,0045 0,0171 0,0025 метил-1 Н-піразол-1-іл)етанол 8-(4--(дифторметил)піримідин-5-іл)-М-(5-фтор-2,3-
Щ- игідробензофуран-4-ілуметил)-І(1,2,4|гриазолої|4,3- с|піримідин-5-амін 8-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-5-іл)-М-(5-фтор-2,3- 192 |дигідробензофуран-4-іл)метил)-І(1,2,4Ітриазолої4,3- 0,0035 0,0126 0,0104 с|піримідин-5-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(2- 193 Кфторметил)піридин-3-іл)-(1,2,4|триазолої|4,3- 0,004 0,013 0,0054 с|піримідин-5-амін 8-(2,5-диметилпіридин-4-іл)-М-(5-фтор-2,3- 194 дигідробензофуран-4-іл)метил)-І(1,2,4Ітриазолої4,3- 0,0024 0,007 0,0241 с|піримідин-5-амін 8-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-М-(5-фтор-2,3- 195 (дигідробензофуран-4-іл)метил)-І(1,2,4Ітриазолої4,3- 0,0059 0,0116 0,0024 с|піримідин-5-амін тв. дідюбвююфура я ям і ри ооо | олово | олова 196 (дигідробензофуран-4-іл)метил)-І(1,2,4Ітриазолої4,3- 0,0036 0,0082 0,0263 с|піримідин-5-амін 8-(6-(дифторметокси)-4-метилпіридин-3-іл)-М-(5-фтор- 197 р.З-дигідробензофуран-4-іл)уметил)-П1,2,4|Ігриазоло|4,3- | 0,0022 0,0057 0,0149 с|піримідин-5-амін 8-(2-(дифторметил)-5-метилпіридин-4-іл)-М-(5-фтор-2,3- 198 (дигідробензофуран-4-іл)метил)-І(1,2,4Ітриазолої4,3- 0,0044 0,0173 0,0078 с|піримідин-5-амін 5-(5-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4- 199 (|л)метил)аміно)-(1,2,4|триазолої|4,3-с|піримідин-8-іл)-М, 0,0042 0,0072 0,005
М,б-триметилпіколінамід 8-(3З-(дифторметил)-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-М-(5- 200 Іфтор-2,З-дигідробензофуран-4-іл)уметил)- 0,0075 0,0095 0,003 (1,2,4)триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін
Таблиця З
НСС ПН сон РКС Кс ек
Пр. я Назва ІЮПАК ІСво (МКМ)| ІСво (МКМ) ІСсо (МКМ) 8-(2-(дифторметил)-6-метилпіридин-3-іл)-М-(5-фтор-2,3- 201 дигідробензофуран-4-іл)метил)-І(1,2,4Ітриазолої4,3- 0,0059 0,0073 0,0036 с|піримідин-5-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8- 202 (піридазин-4-іл)-(1,2,4|триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 0,0096 0,0187 0,0206
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-7-метил- 203 ІВ-(2-метилпіридин-3-іл)-(1,2,4|Ітриазоло|4,3-с|Іпіримідин- | 0,0424 0,4385 |МА б-амін -(5-((5-фтор-2,З-дигідробензофуран-4-іл)- 204 |метил)аміно)-(1,2,4)триазоло|4,3-с|Іпіримідин-8-іл)-2- 0,0106 0,0193 0,0103 метилпіридин 1-оксид
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8- 205 |піразин-2-іл)-1,2,4Ітриазоло|4,3-сІпіримідин-5-амін 0,0073 | 0,0082 | 0,0167
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8- 206 (піримідин-5-іл)-(1,2,4)гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 0,0091 0,0095 0,0159
Метил-М-(5-фторбензофуран-4-іл))-8-(2-метилпіридин- 207 Вл)-11,2,А)триазолог4,3-сіпіримідин-5-амін 0,0795 | 01817 | 0,0036
М-(бензофуран-4-ілметил)-8-(4- 208 (|(диметиламіно)метил)феніл)-І(1,2,4|триазоло|4,3- 0,0062 0,0127 0,0190 с|піримідин-5-амін
М-(бензофуран-4-ілметил)-8-(4-(4-метил-піперазин- 1- 209 | луфеніл)-/1 2 АІгриазолої4 3-сІпіримідин-5-амін 0,0369 | 0,0290 |) 01173
М-(бензофуран-4-ілметил)-8-(4-(1-(піролідин- 1- 210 |луетилуфеніл)-/1,2,АІтриазологй, 3-сІпіримідин-б-амін | 00185) 0214 МА
М-(бензофуран-4-ілметил)-8-(6-(4-метил-піперазин-1- 211 іл)піридин-3-іл)-(1,2,4|гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 0,0322 00288 МА гла. М бензофуран- т ілметилу б мотилтінеразин ові | поза МА 212 іл)піридин-4-іл)-І1,2,4Ігриазолої4,3-с|Іпіримідин-5-амін 0,0312 00338 | МА
М-(бензофуран-4-ілметил)-8-(піридин-З-іл)- 213.4 2 АІгриазологй,3-сіпіримідин-5-амін 00366 | 00256 | МА
М-(бензофуран-4-ілметил)-8-(4-(метил- 214 сульфоніл)феніл)-(1,2,4|гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін 0,0374 00225 | МА
М-(бензофуран-4-ілметил)-8-(4-(ізопропілсульфоніл)- 215. |феніл)-1,2,АІтриазоло|4,3-сІпіримідин-5-амін 00203 | 00212 | МА (4-(5-(бензофуран-4-ілметил)аміно)-(1,2,4|Ігриазоло|4,3- 216 с|піримідин-8-ілуфеніл) (піролідин-1-ілуметанон 01315 олвза МА 217 Мобензофуран епілметилу в'фенілії 2 триазологі у. О4в32 | 0113 с|піримідин-5-амін
М-(бензофуран-4-ілметил)-8-(піридин-4-іл)- 218.14 2 аІтриазологй,3-сіпіримідин-5-амін 00386 | 0,0263 | МА 8-(4--(диметиламіно)метил)феніл)-М-(5-фтор- 219 бензофуран-4-іл)метил)-(1,2,4)гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-| 0,0065 0,0068 0,0079 б-амін
М-(бензофуран-4-ілметил)-8-(4-(1-метил-піперидин-4- 220 (|Іл)сульфоніл)феніл)-11,2,4)триазоло|4,3-с|піримідин-5- 0,0141 0,0216 0,4667 амін 221 піримідин-5-іл)-І1,2,АІтриазолої4,3-сІпіримідин-5-амін 0,0091 0,0095 0,0159 8-(4,6-диметилпіридин-3-іл)-М-(5-фтор-2,3- 222 Ідигідробензофуран-4-іл)метил)-І(1,2,4Ігтриазолої4,3- 0,0117 0,0140 0,0576 с|піримідин-5-амін 8-(6-(диметиламіно)метил)-2-метилпіридин-3-іл)-М-(5- 223 Іфтор-2,З-дигідробензофуран-4-іл)уметил)- 0,0084 0,0184 0,0014 (1,2,4)триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін
Таблиця З (а) (Б) (с) 8-(6-етил-4-метилпіридин-3-іл)-М-(5-фтор-2,3- 224 Ідигідробензофуран-4-іл)метил)-І(1,2,4Ітриазолої4,3- 0,0015 0,0019 0,0022 с|піримідин-5-амін 8-(2-циклопропокси-4-метилпіримідин-5-іл)-М-(5-фтор- 225 р.З-дигідробензофуран-4-іл)метил)-П1,2,4|Ігриазоло|4,3- | 0,0075 0,0106 0,0045 с|піримідин-5-амін зов. пдюбекофуран ілетнт (Я риазолоі, ооозе | олово | оте 226 дигідробензофуран-4-іл)метил)-І(1,2,4Ігтриазолої4,3- 0,0039 0,0050 0,0061 с|піримідин-5-амін (4-(5-((5-фтор-2,3З-дигідробензофуран-4- 227 |л)метил)аміно)-(1,2,4|триазолої|4,3-с|піримідин-8-іл)-1- 0,0061 0,0075 0,0091 метил-1 Н-піразол-5-іл)уметанол 8-(2-хлор-5-метилпіридин-4-іл)-М-(5-фтор-2,3- 228 дигідробензофуран-4-іл)метил)-І(1,2,4Ігтриазолої4,3- 0,0082 0,0090 0,0292 с|піримідин-5-амін 8-(6-етил-2-метилпіридин-3-іл)-М-(5-фтор-2,3- 229 Ідигідробензофуран-4-іл)метил)-І(1,2,4Ігтриазолої4,3- 0,0059 0,0067 0,0027 с|піримідин-5-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(2- 230 метокси-3З-метилпіридин-4-іл)-П1,2,4|гриазоло!|4,3- 0,0129 0,0245 0,0252 с|піримідин-5-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-
ЕД 2,4|гриазоло|4,3-с|піримідин-5-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(5- 232 метилпіридин-3З-іл)-(1,2,4|триазоло|4,3-с|піримідин-5- 0,0062 0,0131 0,0133 амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(4- 233 метил-1Н-імідазол-1-іл)-11,2,4|гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-| 0,0039 0,0115 0,0020 б-амін (5-(5-((5-фтор-2,3З-дигідробензофуран-4-іл)- свв неттівнно 2,4|гриазолоїЇ4,3-с|Іпіримідин-8- іл)упіридин-2-іл)уметанол 8-фтор-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)- 8-(2,4-диметил-1Н-імідазол-1-іл)-М-(5-фтор-2,3- 236 Ідигідробензофуран-4-іл)метил)-І(1,2,4Ігтриазолої4,3- 0,0102 0,0232 0,0076 с|піримідин-5-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(1 Н- 237 МетитМ -іл)-(1,2,4)триазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(3- 238 метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1,2,4|гриазолої|4,3- 0,0047 0,0144 0,0179 сІпіримідин-5-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(4-
КЕ Н-піразол-1-іл)-П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин- б-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(1 Н- гло Мети -іл)-1,2,4)гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-амін
Метил-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл))-8-(1 Н- 241. 1,2,4-триазол-1-іл)-(1,2,Агриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5- 0,0113 0,0300 0,0284 амін
Б-фтор-4-((8-(2-метилпіридин-3-іл)-1,2,4|гтриазолої|4,3- 242 Іс|піримідин-5-іл)аміно)метил)-2,3-дигідробензофуран-3-| 0,0138 0,0500 0,0634 ол
Таблиця З (а) (Б) (с)
Б-фтор-4-((8-(2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)- 243 |/1,2,4)гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-іл)аміно)метил)-2,3- 0,0154 0,0590 0,0409 дигідробензофуран-3-ол -(5-((5-фтор-3-гідрокси-2,3-дигідробензофуран-4- 244 |л)метил)аміно)-(1,2,4|триазолої|4,3-с|піримідин-8-іл)-2- 0,0117 0,0389 0,2415 метилпіридин 1-оксид 8-(1,2-диметил-1Н-імідазол-5-іл)-М-(5-фтор-2,3- 245 дигідробензофуран-4-іл)метил)-І(1,2,4Ігтриазолої4,3- 0,0672 02232 | МА с|піримідин-5-амін
У Таблиці 4, нижче, приведені значення антипроліферативної активності (значення ІСво) у відношенні клітин В-клітинної лімфоми КАКРАБ422 після 14 днів лікування для наступних прикладів
Таблиця 4 6 | 00002 ( 78 | 00006 2 ( 79 | юкло00006 З
Відповідно, було виявлено, що сполуки згідно з даним розкриттям інгібують ЕЕО та тому можуть бути використані у лікуванні захворювань або розладів, пов'язаних з ЕЕО та РКС2, включаючи, але не обмежуючись ними, дифузійну великоклітинну В-клітинну лімфому (0 ВСІ), фолікулярну лімфому, інші лімфоми, лейкоз, множинну мієлому, мезотеліому, рак шлунку, злоякісну паличкоподібну пухлину, гепатоцелюлярний рак, рак передміхурової залози, рак молочної залози, рак жовчної протоки та жовчного міхура, рак сечового міхура, пухлини головного мозку, включаючи нейробластому, гліому, гліобластому та астроцитому, рак шийки матки, рак товстої кишки, меланому, рак ендометрію, рак стравоходу, рак голови та шиї, рак легенів, назофарингеальний рак, рак яєчника, рак підшлункової залози, нирково-клітинний рак, рак прямої кишки, рак щитовидної залози, пухлини паращитовидної залози, пухлини матки та саркоми м'яких тканин, вибрані з рабдоміосаркоми (КМ5), саркоми Капоши, синовіальної саркоми, остеосаркоми та саркоми Юінга.
М. ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ ТА КОМБІНАЦІЇ
Сполуки згідно із даним винаходом, як правило, використовуються у формі фармацевтичної композиції (наприклад, сполука згідно із даним винаходом та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій). "Фармацевтично прийнятний носій (розріджувач або ексципієнт)" відноситься до середовищ, звичайно використовуваних у даній галузі техніки для доставки біологічно активних речовин тваринам, зокрема, ссавцям, включаючи звичайно визначені як безпечні (ЗКА5) розчинники, дисперсійні середовища, покриття, сурфактанти, антиоксиданти, консерванти (наприклад, антибактеріальні агенти, протигрибкові агенти), ізотонічні агенти, агенти, що затримують абсорбцію, солі, консерванти, стабілізатори лікарських засобів, зв'язуючі, буферні агенти (наприклад, малеїнова кислота, винна кислота, молочна кислота, лимонна кислота, оцтова кислота, бікарбонат натрію, фосфат натрію та т.п.), розпушувачі, лубриканти, підсолоджувачі, ароматизатори, барвники та т.п. та їхній комбінації, відомі фахівцеві (див., наприклад, АПеп, І.М., Уг. еї аіЇ., Ветіпдіоп: Тне бсіепсе апа Ргасіїсе ої
Рпагтасу (2 Моіштев), 22па Еайіоп, Рпаптасецшіїйса! Ргез5 (2012). Відповідно до цього винаходу сольвати та гідрати вважають фармацевтичними композиціями, що включають сполуку згідно із даним винаходом та розчинник (тобто сольват) або воду (тобто гідрат).
Склади можуть бути отримані з використанням стандартних процедур розчинення та змішування. Наприклад, лікарську субстанцію (тобто сполука згідно із даним винаходом або стабілізована форма сполуки (наприклад, комплекс із похідною циклодекстрину або іншим відомим агентом комплексоутворення)) розчиняють у підходящому розчиннику у присутності одного або більше ексципієнтів, описаних вище.
Сполуки згідно із цим розкриттям можуть бути введені для будь-якого використання, описаного тут, за будь-якими підходящими засобами, наприклад, перорально, у таких формах як таблетки, капсули (кожна з яких включає склади тривалого вивільнення або розрахованого у часі вивільнення), пігулки, порошки, гранули, еліксири, настойки, суспензії (включаючи наносуспензії, мікросуспензії, висушені розпиленням дисперсії), сиропи та емульсії; під'язичним шляхом; щічним шляхом; парентерально, такими способами як підшкірна, внутрішньовенна, внутрішньом'язова або внутрішньогрудинна ін'єкція або методами інфузії (наприклад, у формі стерильних ін'єктуємих водних або неводних розчинів або суспензій); назально, включаючи введення у носові оболонки, таким шляхом як розпилення інгаляцією; місцево, наприклад, у формі крему або мазі; або ректально, наприклад, у формі супозиторіїв. Вони можуть бути введені індивідуально, але звичайно їх вводять із фармацевтичним носієм, вибраним на основі обраного шляху введення та у відповідності зі стандартною фармацевтичною практикою.
Сполуку згідно з даним винаходом, як правило, формулюють у фармацевтичні лікарські форми, щоб забезпечити легко кероване дозування лікарського засобу та надати пацієнтові витончений та легко керований продукт. Режим введення для сполук згідно з даним розкриттям, звичайно, варіюється залежно від відомих факторів, таких як фармакодинамічні характеристики конкретного агенту та спосіб та шлях його введення; вид, вік, стать, стан здоров'я, захворювання та маса тіла реципієнта; характер та масштаби симптомів; вид паралельного лікування; частота лікування; шлях введення, ниркова та печіночна функція пацієнта та бажаний ефект. Сполуки згідно із цим розкриттям можуть бути введені у єдиній добовій дозі, або загальне щоденне дозування може бути введене у розділених дозах два, три або чотири рази на добу.
У деяких випадках може бути краще вводити сполуку згідно з даним винаходом у комбінації із щонайменше одним додатковим фармацевтичним (або терапевтичним) агентом, таким як інші
Зо протиракові агенти, імуномодулятори, антиалергічні агенти, агенти проти нудоти (або протиблювотні засоби), знеболюючі засоби, цитопротекторні агенти та їх комбінації.
Термін "комбінована терапія" відноситься до введення двох або більше терапевтичних агентів для лікування терапевтичного захворювання, розладу або стану, описаного у даному розкритті. Таке введення охоплює спільне введення цих терапевтичних агентів по суті одночасно, наприклад, у єдиній капсулі, що має фіксоване співвідношення активних інгредієнтів.
Також таке введення охоплює спільне введення у множинних або окремих контейнерах (наприклад, капсулах, порошках та рідинах) для кожного активного інгредієнту. Сполука згідно з даним розкриттям та додаткові терапевтичні агенти можуть бути введені тим самим шляхом введення або різними шляхами введення. Порошки та/або рідини можуть бути відновлені або розведені до бажаної дози перед введенням. Крім того, таке введення також охоплює використання кожного типу терапевтичного агенту послідовним чином, приблизно у той самий час або у різний час. У будь-якому разі, режим лікування забезпечує сприятливі впливи комбінації лікарських засобів у лікуванні станів або розладів, описаних тут.
Звичайні хіміотерапевтичні агенти, які розглядають для використання у комбінованій терапії, включають анастрозол (АгітідехФ), бікалютамід (СазодехФ), блеоміцин сульфат (ВіеєпохапеФф), бусульфан (МуїегапФ), ін'єкційний бусульфан (ВизиМехФ), капецитабін (ХеодафФ), МаА- пентоксикарбоніл-5-дезокси-5-фторцитидин, карбоплатин (РагаріайпФ), кармустин (ВІСМОФ), хлорамбуцил (ІГеиКегапФ), цисплатин (Ріайіпоі!Ф), кладрибін (ІеивіайпФ), циклофосфамід (СуюхапФ або МеозагфФ), цитарабін, цитозин арабінозид (Суїозаг-ШФ), ін'єкція ліпосоми цитарабіну (Оеросуї"), дакарбазин (ОТІС-ботеФ), дактиноміцин (Актиноміцин О, Созтедап), даунорубіцин гідрохлорид (СегибідіпеФ), ліпосомну ін'єкцію даунорубіцин цитрату (РайпоХотеФф), дексаметазон, доцетаксел (ТахоїегефФ), доксорубіцин гідрохлорид (АагіатусіпФ),
ВирехФ), етопозид (МерезійдФ), флударабін фосфат (РішдагаФ), 5-фтороурацил (АагисіїФ,
ЕтидехФ), флутамід (ЕшехіпФ), тезацитибін, гемцитабін (дифтордезоксицитидин), гідроксисечовина (НудгеаФ), ідарубіцин (ІдатусіпФ), іфосфамід (ІРЕХФ), іринотекан (СатріозагфФ), І -аспарагіназа (ЕЇ 5РАКФ), лейковорин кальцій, мелфалан (АїІКегапФ), б6- меркаптопурин (Ригіпеїпо!Ф), метотрексат (БоІехФ), мітоксантрон (МомапігопефФ), мілотарг, паклітаксел (Тахо!Ф), наб-паклітаксел (АбгахапефФ), Фінікс (УНгіште0/МХ-ОТРА), пентостатин, поліфепрозан 20 з імплантатом кармустину (СііадеІФ), тамоксифен цитрат (МоїЇмадехФф),
теніпозид (МитопФ)), 6-тіогуанін, тіотепа, тирапазамін (Тіга7опеф), топотекан гідрохлорид для ін'єкції (НусатріїпФ), вінбластин (МеІбапФ), вінкристин (ОпсоміпФ) та вінорелбін (МамеїБбіпеф).
Особливо цікаві протиракові агенти для комбінацій зі сполуками згідно з даним розкриттям включають:
Інгібітори циклін-залежної кінази (СОК): (Спеп, 5. еї аї., Маї Сеї! Віо!., 12(11):1108-14 (2010); 7епа, Х. єї аї., СеїЇ Сусіє, 10(4):579-83 (2011)) алоїзин А; алвоцидиб (також відомий як флавопіридол або НМЕ-1275, 2-(2-хлорфеніл)-5, 7-дигідрокси-8-((35, 4Н8)-3-гідрокси-1-метил-4- піперидиніл|-4-хроменон, та описаний у патенті США Мо 5,621,002); кризотиніб (РЕ-02341066,
САБ 877399-52-5); 2-(2-хлорфеніл)-5,7-дигідрокси-8-К2В, /-35)-2-(гідроксиметил)-1-метил-3- піролідиніл|-АН-1-бензопіран-4-он гідрохлорид (Р276-00, САБ 920113-03-7);. 1-Метил-5-|(2-(5- (трифторметил)-1Н-імідазол-2-іл|-4-піридиніл|окси|-М-(4-(трифторметил)феніл|-1 Н-бензімідазол- 2-амін (КАБ265, САБ5Б 927880-90-8); індисулам (Е7070); росковітин (СУС202); б-ацетил-8- циклопентил-5-метил-2-(5-піперазин-1-іл-піридин-2-іламіно)-8-Н-піридо|2,3-4|піримідин- 7-он гідрохлорид (РООЗ332991); динацикліб (5СН727965); М-(5-І(б-трет-бутилоксазол-2- ілуметилігіо|)гіазол-2-іл|Іпіперидин-4-карбоксамід (ВМ5 387032, СА5З 345627-80-7); 4-((9-Хлор-7- (2,6-дифторфеніл)-5Н-піримідо|5,4-4(2|бензазепін-2-іл|Ііаміно|-бензойна кислота (МІ М8054, СА5 869363-13-3); 5-І3-(4,6-дифтор-1Н-бензімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-М-етил-4-метил-3- піридинметанамін (АС-024322, СА5 837364-57-5); М-(піперидин-4-іл)амід 4-(2,6- дихлорбензоїламіно)-1Н-піразол-3-карбонової кислоти (АТ7519, СА5 844442-38-2); 4--2-Метил- 1-(1-метилетил)-1Н-імідазол-5-іл|-М-(4--«метилсульфоніл)феніл|-2-піримідинамін (А2ХО5438, СА5 602306-29-6); палбоцикліб (РО 0332991); та (2Е, 3к)-3-Ц2-Ц(З-І5(А)І-5- циклопропілсульфонімідоїл|-феніл|аміно|-5-(трифторметил)-4-піримідиніл|окси|-2-бутанол. (ВАУ 10000394).
Інгібітори кінази контрольної точки (СНК): (Мч, 2. еї аї., Сеії ЮОєаїн Оінег., 18(11):1771-9 (2011)) 7-Гідроксистауроспорин (ОСМ-01); 6б-Бром-3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-5-(3)-3- піперидиніл-піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-амін (ЗСНО0О0776, САЗ 891494-63-6);. М-((5)-піперидин-3- іл|амід. 5-(3-Фторфеніл)-3-уреїдотіофен-2-карбонової кислоти (А2О7762, САЗ 860352-01-8);. 4-
І(35)-1-азабіцикло(|2,2,2|окт-З-ил)аміно|-3-(1 Н-бензімідазол-2-іл)-6-хлорхінолін-2(1 Н)-он (СНІВ 124, СА5 405168-58-3); 7-амінодактиноміцин (7-ААВБ), ізогранулатимід, дебромгіменіалдизин; М-
Зо І5-Бром-4-метил-2-(25)-2-морфолінілметокси|-феніл|-М'-(5-метил-2-піразиніл)усечовина (І М2603618, СА5 911222-45-23у; сульфорафан (СА5 4478-93-7, 4А-Метилсульфінілбутиловий ефір ізороданової кислоти); 9,10,11,12-тетрагідро-9,12-епокси-1Н-дііндоло|1,2,3-1д4:32,1-
КЦпіролоїЇ3,4-Ц(И1 б|бензодіазоцин-1,3(2Н)-діон (ЗВ 218078, САБ 135897-06-2); та ТАТ-5216А (УСЕККеКОКЕККІ УКЗРАМРЕМІ), та СВРБОЇ ((а-Вра)змв(а-Рпе-Е5уа-Спа)гттатт); та (скК)-а- аміно-М-(5,б-дигідро-2-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-6-оксо-1Н-піроло|4,3,2-еП(2,З|бензодіазепін-8- іл|-циклогексанацетамід (РЕ-047 7736).
Інгібітори протеїнкінази В (РКВ) або АКТ: (Коіапазаки!, М., Сеї!Ї Сусіє, 12(2):202-3 (2013);
Спеп В. еї аї., СеїїЇ Сусіє, 12(1):1112-21 (2013)). 8-(4-(1-аміноциклобутил)феніл|-9-феніл-1,2,4- триазоло|3,4-ЧИ1,б|Інафтиридин-З(2Н)-он (МК 2206, СА5 1032349-93-1); перифосин (КЕХО401); 4-додецил-М-1,3,4-тіадіазол-2-іл-бензолсульфонамід (РНТ-427, САБ 1191951-57-1); 4-(2-(4- аміно-1,2,5-оксадіазол-З-іл)-1-етил-7-((35)-3-піперидиніл-метокси|-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іл|- 2-метил-З-бутин-2-ол. (55К690693, САБ5Б 937174-76-0); 8-(1-гідроксиетил)-2-метокси-3-|(4- метоксифеніл)метокси|-6ЄН-дибензої|, д|піран-б6-он (паломід 529, Р529 або 565-00529); трицирбін (6б-аміно-4-метил-8-(8-Ю-рибофуранозил)-4Н, 8Н-піролої|4,3,2-де|піримідо|4,5-с|Іпіридазин); (а5)- а-((5-(3-Метил-1Н-індазол-5-іл)-З-піридиніл|окси|метил|-бензолетанамін (АЄ74563, СА 552325- 73-23); 4-(метил(4-хлорофеніл)|-1-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-4-піперидинамін (ССТ128930,
САБ 885499-61-6); 4-4-(4-хлорофеніл)|(4-(1 Н-піразол-4-ілуфеніл|-піперидин (АТ7867, САЗ 857531-00-1); та архексин (ЕХ-0201, СА5 663232-27-7).
Інгібітори С-ВАК: (Спапо, С. еї а!., Сапсег Сеї!, 19(1):86-100 (2011)) сорафеніб (МехамагФ); 3- (Диметиламіно)-М-(3-(4-гідроксибензоїл)аміно|-4-метилфеніл|-бензамід (7М336372, СА5 208260-29-1); та 3-(1-ціано-1-метилетил)-М-І3-(З3,4-дигідро-3-метил-4-оксо-б6-хіназолініл)аміно |- 4-метилфеніл|-бензамід (А2628, САБ5 1007871-84-2).
Інгібітори фосфоінозитид-3-кінази (РІЗК): (Соп7аїє7, М. еї аї., Сапсег Вев., 71(6): 2360-2370 (2011)).. 4-(2-(1Н-індазол-4-іл)-6-(4-(метилсульфоніл)піперазин-1-іл|метилігієно|3,2-НІпіримідин- 4-іл|морфолін (також відомий як 5ОС 0941 та описаний у публікаціях РСТ М/О09/036082 та
МО09/055730); /2-Метил-2-(4-(З-метил-2-оксо-8-(хінолін-3-іл)-2,3-дигідроімідазо|4,5-с)хінолін-1- іл|Іфеніл|Іпропіонітрил (також відомий як ВЕ2235 або ММР-ВЕ7 235 та описаний у публікації РСТ
МО06/122806); 4-(трифторметил)-5-(2,6-диморфолінопіримідин-4-іл)/піридин-2-амін (також відомий як ВКМ120 або ММР-ВКМ120 та описаний у Публікації РСТ Мо У/О2007/084786); 60 тозасертиб (УХб80 або МК 0457, СА5 639089-54-6); (52)-5-((4-(4-Піридиніл)-6-хінолініл|метилені-
2,4-тіазолідиндіон (535К1059615, СА5 958852-01-2); (1Е, 45, 4ав, 5Е, баб, Зав)-5-(ацетилокси)- 1-Кди-2-пропеніламіно)метилені-4,4а, 5,6,ба, 8,9,9а-октагідро-11-гідрокси-4-(метоксиметил)-4а, ба-диметил-циклопента|5,6бІнафто|1,2-с|піран-2,7,10(1Н)-трион (РХ8Ф6б6, САБ 502632-66-8); 8-
Феніл-2-(морфолін-4-іл)у-хромен-4-он (17294002, СА5 154447-36-6); 2-аміно-8-етил-4-метил-6- (1Н-піразол-5-іл)піридо(2,3-4|Іпіримідин-7(8Н)-он (ЗАК 245409 або ХІ 765); 1,3-дигідро-8-(6- метокси-3-піридиніл)-З3-метил-1-І(4-(1-піперазиніл)-3-«'трифторметил)феніл|-2Н-імідазої|4,5- сіІхінолін-2-он, (27)-2-бутендіоат (1:11) (ВСТ 226); 5-Фтор-3-феніл-2-((15)-1-"9Н-пурин-6- іламіно)етил|-4(ЗН)-хіназолінон (СА 101); 2-аміно-М-І(3-(М-І3-(2-хлор-5- метоксифеніл)аміноїхіноксалін-2-іл|їсульфамоїл|феніл|-2-метилпропанамід (5АК 245408 або ХІ. 147); та (5)-Піролідин-1 2-дикарбонової кислоти 2-амід 1-(/4-метил-5-(2-(2,2,2-трифтор-1,1- диметил-етил)-піридин-4-іл|-тіазол-2-іл)/-амід) (ВМІ-719).
Інгібітори ВСІ-2: (Ведиеїїйп, ММ. еї а!., Сапсег СеїЇ, 23(5):677-92(2013)) 4-І4-Ц2-(4-хлорофеніл)- 5,5-диметил-1-циклогексен-1-іл|метил/|-1-піперазиніл|-М-(4-(1 2К)-3-(4-морфолініл)-1-
Кфенілтіо)метил|пропілІаміно|-3-Ктрифторметил)сульфоніл|Іфеніл|-сульфоніл|бензамід (також відомий як АВТ 263 та описаний у публікації РСТ УМ/О09/155386); тетрокарцин А; антиміцин;
Госсипол ((-) ВІ 193); обатоклакс; Етил-2-аміно-6-циклопентил-4-(1-ціано-2-етокси-2-оксоетил)- 4Н-хромон-3-карбоксилат (НА14-1); Облімерсен (53139, СепазепзеФ); Вак ВНЗ пептид; (-)-
Госсипол оцтова кислота (АТ 101); 4-І4-К(4-Хлор|1,1"-біфеніл|-2-ілуметил/|-1-піперазиніл|-М-(4- (1 В)-3-(диметиламіно)-1-Кфенілтіо)метил|пропіл|аміно|-З-нітрофеніл|сульфоніл|-бензамід (АВТ 737, СА5 852808-04-9); та навітоклакс (АВТ 263, САЗ 923564-51-6).
Інгібітори мітоген-активованої протеїнкінази (МЕК): (Спапо, С. У. еї аІ., Сапсег Сеї!, 19(1):86- 100 (2011)) ХІ-518 (також відомий як ОС-0973, баз Мо. 1029872-29-4, доступний від АСС
Согр.); селуметиніб (5-(4-бром-2-хлорфеніл)аміно|-4-фтор-М-(2-гідроксиетокси)-1-метил-1Н- бензімідазол-б-карбоксамід, також відомий як А2О6244 або АККУ 142886, описаний у публікації
РСТ Мо УМО2003077914); беніметиніб (2-гідроксиетокси)амід (6-(4-бром-2-фторфеніламіно)-7- фтор-3-метил-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонової кислоти, також відомий як МЕК162, СА5 1073666- 70-2, описаний у оппублікаці РСТ Мо УУО2003077914);. 2-(2-Хлор-4-йодфеніл)аміно|-М- (циклопропілметокси)-3,4-дифтор-бензамід (також відомий як СІ-14040 або РО184352 та описаний у публікації РСТ Мо ММО2000035436); М-(2А)-2,3-дигідроксипропокси|-3,4-дифтор-2-((2-
Зо фтор-4-йодфеніл)аміно|-бензамід (також відомий як РООЗ3З25901 та описаний у публікації РСТ Мо
МО2002006213); 2,3-біч(аміно(2-амінофеніл)тіо|метилен|-бутандинітрил (також відомий як 00126 та описаний у Патенті США Мо 2,779,780); М-ІЗ,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфеніл)аміно|-6- метоксифеніл|-1-(28)-2,3-дигідроксипропіл|-циклопропансульфонамід (також відомий /- як
ВОЕАТ119 або ВАУ869766 та описаний у публікації РСТ Мо УМО2007014011); (35, 48, 57, 85, 95, 11Є)-14-(Етиламіно)-8,9,16-тригідрокси-3,4-диметил-3,4,9,19-тетрагідро-1Н-2- бензоксациклотетрадецин-1,7(8Н)-діоні| (також відомий як Еб201 та описаний у публікації РСТ
Мо УМО2003076424); 2'-аміно-3'-метоксифлавон (також відомий як РО9У8ВО59, доступний від Віайіп
СтЬН й Со. КО, Німеччина); вемурафеніб (РІ Х-4032, САбБ 918504-65-1); (В8)-3-(2,3- дигідроксипропіл)-6-фтор-5-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-8-метилпіридої|2,3-4|піримідин-4, 7(ЗН, 8Н)-діон (ТАК-733, САБ5 1035555-63-5); пімасертиб (АБ 703026, СА 1204531-26-9); траметиніб диметилсульфоксид (55К-1120212, САбБ 1204531-25-80);. 2-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-М-(2- гідроксиетокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-карбоксамід (АО 8330); та 34- дифтор-2-К2-фтор-4-йодфеніл)аміно|-М-(2-гідроксиетокси)-5-(3-оксо-П,2|оксазинан-2- ілуметил|бензамід (СН 4987655 або Ко 4987655).
Інгібітори ароматази: (Райіга)іа, Т. еї а!., 5сі. Тгапві. Меа., 6(229):229 гад (2014)) ексеместан (АготабвіпФ); летрозол (Гетагаф); та анастрозол (АгітідехФ).
Інгібітори топоізомерази І!: (Ваї, 5). еї аї., Сеї! Ргоїїї., 47(3):211-8 (2014)) Етопозид (МР-16 та
Етопозид фосфат, Торозагб, МеРезій» та ЕтюорорпозФ); теніпозид (ММ-26, МитопФ); та тафлупозид.
Інгібітори ЗКС: (Неррага, Ї., Опсодепе, 30(3):301-12 (2011)) дасатиніб (Зргусеї!Ф); саракатиніб (А200530, САБ 379231-04-6); босутиніб (5КІ 606, САБ 380843-75-4);. 5-(А-(2- етокси(4-морфолініл)|феніл|-М-(фенілметил)-2-піридинацетамід (КХ2-391, САБ5 897016-82-9); та 4-(2-Хлор-5-метоксианіліно)-б-метокси-7-(1-метилпіперидин-4-ілметокси)-хіназолін (А2М475271,
СА5 476159-98-5).
Інгібітори гістон деацетилази (НАС): (Хатадисні, «). еї аіІ., Сапсег 5сі., 101(2):355-62 (2010)) вониностат (20Їїп7афФ); ромідепсин (ІзіодахФ); треїхостатин (Т5А); оксамфлатин; вориностат (2оїїплафФ, субероїланілід гідроксамова кислота); піроксамід (сибероїл-З-амінопіридинамід гідроксамова кислота); Трапоксин (КЕ-1023А); Трапоксин В (КЕ-10238); цикло(а5, 25)-а-аміно- п-оксо-2-оксираноктаноїл-О-метил-Ю-тирозил-ї -ізолейцил-! -проліл| (СуІ-1); циклоМаз5, 25)-а- 60 аміно-п-оксо-2-оксираноктаноїл-О-метил-О-тирозил-ї -ізолейцил-(25)-2-піперидинекарбоніл|(СуїЇ-
2Уу; циклічний|-аланіл-О-аланіл-(25)-п-оксо-І -л-амінооксираноктаноїл-О-проліл| (НС-токсин); цикло (а, 25)-а-аміно-пд-оксо-2-оксираноктаноїл-О-фенілаланіл-І -лейцил-(25)-2- піперидинекарбоніл| (М/Б-3161); хламідоцин ((5)-циклічний(2-метилаланіл-Ї -фенілаланіл-Ю- проліл-пд-оксо-І -х-амінооксираноктаноїл); апіцидин (цикло(8-оксо-І -2-амінодеканоїл-1-метокси-
І -триптофил-ї -ізолейцил-О-2-піперидинекарбоніл); ромідепсин (ІзіодахФ, ЕВ 901228); 4-
Фенілбутират; спірухостатин А; мілпроїн (Вальпроєва кислота); ентиностат (М5 275, М-(2- амінофеніл)-4-(М-(піридин-3-іл-метоксикарбоніл)-амінометил|-бензамід); та депудецин (4,5:8,9- діангідро-1,2,6,7,11-пентадезокси-О-трео-О-ідо-ундека-1,6-дієнітол).
Протипухлинні антибіотики: (Ваї, У. еї аї., Сеї! Ргоїї., 47(3):211-8 (2014)) Доксорубіцин (АдгіатусіпФ та КибрехФ); блеоміцин (ІепохапефФ); даунорубіцин (даунорубіцин гідрохлорид, дауноміцин, та рубідоміцин гідрохлорид, СегибідіпеФ); ліпосомальний даунорубіцин (даунорубіцин цитратна ліпосома, ЮаипоХотеФ); Мітоксантрон (ОНАЮО, Момапігопеф); епірубіцин (ЕПепсе"м); ідарубіцин (ІдатусіпФ, Ідатусіп РЕБЗФ); Мітоміцин С (МшиїатусіпФ); гелданаміцин; гербіміцин; равідоміцин; та дезацетилравідоміцин.
Деметилюючі агенти: (Мизсй, Т. еї аІ., Р о5 Опе, (5):610726 (2010)) 5-азацитидин (Мідагаф); та децитабін (бТасодепФф)).
Антиестрогени: (Впап, А. еї аїЇ., / Мої! ВіоїІ., 50022-2836(14)00373-8 (2014)) Тамоксифен (МомаІдехФ); тореміфен (РагезіопФ); та фулвестрант (РазіодехФф).
Деякі пацієнти можуть мати алергійні реакції на сполуки згідно з даним винаходом та/або інший протираковий агент(и) під час або після введення; тому антиалергічні агенти часто вводять для зменшення ризику алергійної реакції. Підходящі антиалергічні агенти включають кортикостероїди (Кпиїзоп, 5., еї аІ., Ріо Опе, 0ОІ:10.1371ЛоигпаІ.ропе.0111840 (2014)), такі як дексаметазон (наприклад, ЮесадгопФ), беклометазон (наприклад, ВесіомепіФ), гідрокортизон (також відомий як кортизон, гідрокортизон сукцинат натрію, гідрокортизон фосфат натрію та що випускається під товарними знаками АІа-СогпіФ, гідрокортизон фосфат, Зоїш-СопеїФ, Нуагосопй
Асеїаіед та І апасогіФ), преднізолон (що випускається під товарними знаками Юепа-Сопе!Ф,
ОгаргедФ, РедіаргедФ та РгеіопефФ), преднізон (що випускається під товарними знаками
РеназопеФ, Гід НейФ, МеїїсопйепФ та ОгазопеФ), метилпреднізолон (також відомий як 6- метилпреднізолон, метилпреднізолон ацетат, метилпреднізолон сукцинат натрію, що випускається під товарними знаками ЮигаіопеФ, МеадгаюпеФ, Меаго!Ф, М-Ргедпізо!Фф та 5оїЇи-
Меаго!Ф); антигістаміни, такі як дифенілгідрамін (наприклад, Вепаагу!Ф), гідроксизин та ципрогептадин; та бронхолітичні засоби, такі як агоністи бета-адренергічних рецепторів, альбутерол (наприклад, РгомепійФ) та тербуталін (Вгеїйіпеф).
Особливо цікаві імуномодулятори для комбінацій зі сполуками згідно з даним розкриттям включають один або більше із наступних засобів: активатор костимулюючої молекули або інгібітор імунної молекули контрольної точки (наприклад, один або декілька інгібіторів РО-1, РО-
ІТ, ГАС-3, ТІМ-3 або СТІ А4) або будь-яка комбінація цих засобів.
У деяких варіантах здійснення імуномодулятор є активатором костимулюючої молекули. У одному варіанті здійснення агоніст костимулюючої молекули вибирають із агоністу (наприклад, агоністичного антитіла або його антиген-зв'язуючий фрагмент або розчинний білок злиття) ліганду ОХ40, 202, С027, СО5, ІСАМ-1, ГЕА-1 (СО1та/С018), ІСО5 (00278), 4-188 (С0137), сІТВ8, СО030, С040, ВАРЕВ, НМЕМ, 207, ПСНТ, МКО2С, БІ АМЕ7, МкКр8во, СО160, В7-НЗ або
СоО83.
У деяких варіантах здійснення імуномодулятор є інгібітором імунної молекули контрольної точки. У одному варіанті здійснення імуномодулятор є інгібітором РО-1, РО-І1, РО-І2, СТІ А4,
ТІМЗ3, ГАСЗ, МІ5ТА, ВТІ А, ТІСІТ, ГАІКІ, СО160, 284 та/або ТОЕК бета. У одному варіанті здійснення інгібітор імунної молекули контрольної точки інгібує РО-1, РО-І1, ГАС 3, ТІМ-3 або
СТІ А4 або будь-яку їх комбінацію. Термін "інгібування" або "інгібітор" включає зменшення певного параметру, наприклад, активності, даної молекули, наприклад, інгібітор імунної молекули контрольної точки. Наприклад, інгібування активності, наприклад, активності РО-1 або
РО-Ї1Ї на щонайменше 5 95, 10 95, 20 95, З0 95, 40 96 або більше охоплюється цим терміном.
Таким чином, інгібування не обов'язково повинне становити 100 95.
Деякі пацієнти можуть мати нудоту протягом та після введення сполуки згідно з даним винаходом та/або іншого протиракового агенту(ів); тому протиблювотні засоби використовуються для запобігання нудоти (верхній відділ шлунку) та блювоти. Підходящі протиблювотні засоби включають апрепітант (ЕтепаФ), ондансетрон (2оїгапФ)), гранісетрон НСІ (КуїпіФ), лоразепам (АїїмапФ), дексаметазон (ОесадгопФ), прохлорперазин (Сотра?іпеФф), казопітант (Ке2опісфФ та 7ипгізаф) та їх комбінації.
Лікування для полегшення болю, що виникає під час періоду лікування, часто пропонується для створення більш комфортних умов для пацієнта. Часто використовуються звичайні аналгезивні засоби, що відпускаються без рецепта, такі ТуіепоЇФ. Однак опіоїдні анальгетики, такі як гідрокодон/парацетамол або гідрокодон/ацетамінофен (наприклад, МісодіпФ), морфій (наприклад, АвігатогриФ або АміплафФ), оксикодон (наприклад, ОхусопіїйФф або РегсосеїФ), оксиморфон гідрохлорид (ОрапаФ) та фентаніл (наприклад, Юигадевзістю) також можуть бути використані у випадку помірного або сильного болю.
Щоб захистити нормальні клітини від токсичності лікування та обмежити токсичність відносно органу, цитопротекторні агенти (такі як нейропротектори, акцептори вільних радикалів, кардіопротектори, нейтралізатори транссудації антрацикліну, поживні речовини і т.п.) можуть використовуватися як додаткова терапія. Підходящі цитопротекторні агенти включають аміфостин (Епуо!Ф)), глутамін, димесна (ТамосеріФф), месна (МезпехФ)), дексразоксан (7іпесагаєФ або ТоїесіфФ), ксаліпроден (ХаргіаФ) та лейковорин (також відомий як лейковорин кальцію, цитрофорум-фактор та формілтетрагідрофолієва кислота).
Структура активних сполук, ідентифікованих під кодовими номерами, універсальними або товарними найменуваннями, може бути взята з актуального видання стандартного компендіуму "Те МегскК Іпдех" або з баз даних, наприклад, Раїепів Іпіегпайопа! (наприклад, ІМ5 Умогіа
Рибіїсайопв).
У одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що включають щонайменше одну сполуку згідно з даним винаходом (наприклад, сполуку згідно з даним винаходом) або її фармацевтично прийнятну сіль разом з фармацевтично прийнятним носієм, що підходять для введення людині або тварині, індивідуально або разом з іншими протираковими агентами.
У одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до способів лікування людини або тварин, що страждають на клітинне проліферативне захворювання, таке як рак. Даний винахід відноситься до способів лікування людини або тварини, що включають введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з даним винаходом (наприклад, сполуки згідно з даним винаходом) або її фармацевтично прийнятної солі, індивідуально або у комбінації з іншими протираковими агентами.
Зокрема, композиції або формулюють разом у формі терапевтичної комбінації, або вводять
Зо окремо.
У комбінованій терапії для лікування злоякісного захворювання сполука згідно з даним розкриттям та інший протираковий агент(и) можуть бути введені одночасно, паралельно або послідовно без певних часових обмежень, причому таке введення забезпечує терапевтично ефективні рівні обох сполук у організмі пацієнта.
У кращому варіанті здійснення сполуку згідно з даним розкриттям та інший протираковий агент(и) звичайно вводять послідовно у будь-якому порядку шляхом інфузії або перорально.
Режим введення може варіюватися залежно від стадії захворювання, фізичної підготовки пацієнта, профілів безпеки індивідуальних лікарських засобів та переносимості індивідуальних лікарських засобів, а також інших критеріїв, відомих лікареві та практикуючому(им) фахівцеві(ям), що вводить(ять) комбінацію. Сполука згідно з даним винаходом та інший протираковий агент(и) можуть бути введені протягом хвилин, годин, днів або навіть тижнів одна після іншого відокремлено залежно від певного циклу, використовуваного для лікування. Крім того, цикл може включати введення одного лікарського засобу частіше, ніж іншого під час циклу лікування та у різних дозах при кожному введенні лікарського засобу.
У іншому аспекті даний винахід, як розкрито тут, відноситься до наборів, що включають одну або більше сполук згідно з даним винаходом та партнера по комбінації. Репрезентативні набори включають (а) сполуку згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, (Б) щонайменше один партнер по комбінації, наприклад, як позначено вище, причому такий набір може включати вставку або інше маркування, включаючи вказівки щодо введення.
Сполука згідно з даним винаходом може також використовуватися переважно у комбінації з відомими терапевтичними способами, наприклад, введенням гормонів або особливо опроміненням. Сполука згідно з даним винаходом може, зокрема, використовуватися як радіосенсибілізатор, особливо для лікування пухлин, що демонструють погану чутливість до променевої терапії.
У іншому аспекті даний винахід, як розкрито тут, відноситься до наборів, що включають одну або більше сполук згідно з даним розкриттям та партнера по комбінації. Репрезентативні набори включають (а) сполуку згідно з даним розкриттям або її фармацевтично прийнятну сіль, (б) щонайменше один партнер по комбінації, наприклад, як позначено вище, причому такий набір може включати вставку або інше маркування, включаючи вказівки щодо введення. 60 У комбінованій терапії відповідно до винаходу сполука згідно з даним розкриттям та інший терапевтичний агент можуть бути отримані та/або складені тим самим або різними виробниками. Крім того, сполука згідно з даним винаходом та інший терапевтичний (або фармацевтичний) агент можуть бути об'єднані у комбіновану терапію: (ї) до поставки продукту комбінації лікарям (наприклад, у випадку набору, що включає сполуку відповідно до винаходу та інший терапевтичний агент); (ії) самим лікарем (або під керівництвом лікаря) незадовго до введення; (ії) у самому пацієнтові, наприклад, під час послідовного введення сполуки відповідно до винаходу та іншого терапевтичного агенту.
Сполуки згідно з даним розкриттям також можуть бути використані як стандартні або референсні сполуки, наприклад, як стандарт якості або контролю, у аналізах або тестах, що включають ЕЕЮО та/або РКС2. Такі сполуки можуть знаходитися у комерційному наборі, наприклад, для використання у фармацевтичному дослідженні, що включає мієлопероксидазну активність. Наприклад, сполука згідно з даним розкриттям може використовуватися як референсна сполука у тесті для порівняння її відомої активності зі сполукою з невідомою активністю. Це гарантувало б експериментаторові, що тест виконувався належним чином, та забезпечило підставу для порівняння, особливо якщо тестована сполука була похідною референсної сполуки. При розробці нових тестів або протоколів, сполуки згідно з даним розкриттям можуть використовуватися для тестування їх ефективності. Сполуки згідно з даним розкриттям можуть також використовуватися у діагностичних тестах, що включають ЕЕО та/або
РАС.
Фармацевтична композиція (або склад) для нанесення може бути упакована безліччю шляхів залежно від способу, використовуваного для введення лікарського засобу. Звичайний виріб включає контейнер, що містить фармацевтичну сполуку у відповідній формі. Підходящі контейнери відомі фахівцеві та включають такі матеріали як пляшки (пластмасові та скляні), пакетики, ампули, поліетиленові пакети, металеві циліндри та т.п. Контейнер може також включати захищений від несанкціонованого використання пристрій для запобігання несанкціонованого доступу до вмісту пакета. Крім того, контейнер має етикетку, що описує вміст контейнера. Етикетка може також включати відповідні попередження.

Claims (26)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ Зо
1. Сполука Формули (Ії) (во і К. Ф й і М в! во 7 м-й () або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій: жи позначає простий зв'язок або подвійний зв'язок; В' та В2 незалежно позначають Н або галоген; ВЗ незалежно вибраний з: галогену, фенілу та 5-6--ленного гетероарилу, що включає атоми вуглецю та 1-4 гетероатоми, вибрані з М, МВ, О та 5(О)р; причому зазначені феніл та гетероарил заміщені 0-3 ВЗА; кожен ВЗА незалежно вибраний з: галогену, СМ, -(О)т-(Сі-Свалкілу, заміщеного 0-1 ВЗВ), С-- Сегалогеналкілу, С:і-Свєгалогеналкокси, ВЗ, -О83Є, -0(-0)83О, МАЕ, -0(-0О)МАЗЕВЗЕ, - МНО(-О)В8о, -54-0)2839, -5(-0)2МАЗЕВЗЕ, -МНЯО(-0)2(С1-Слалкілу) та -СВЗОдЗЕДЗО; ВЗВ незалежно вибраний з: ОН, МАВ Сі-Салалкокси, -С(-0О)МВеВ, -5(-0)2(С:1-Сзалкілу), - МНОТ(-О0)(С1-Сзалкілу) та 5-6-членного гетероциклоалкілу, що включає атоми вуглецю та 1-2 гетероатоми, вибрані з М, МА2г, О та 5(О)р; причому зазначений гетероциклоалкіл заміщений 0-2 ве; кожен ВЗ незалежно вибраний з: Сз-Сециклоалкілу, фенілу та 4-7-членного гетероциклу, що включає атоми вуглецю та 1-4 гетероатоми, вибрані з М, МАг, О та 5(О)р; причому кожна група заміщена 0-2 Ве; кожен ВЗО незалежно вибраний з: Сі-Сзалкілу та ЗС;
ВЗЕ та ВЗе, у кожному випадку, незалежно вибрані з: Н та С/-Сзалкілу; кожен ВЗ незалежно вибраний з: Н та Сі-Слалкілу, заміщеного 0-1 Ве; В" незалежно вибраний з: Н, галогену та С:і-Слалкілу; В? незалежно вибраний з: ОН та С:-Слалкілу; кожен Ва незалежно вибраний з: Н, -0, С1-Сзалкілу, заміщеного 0-1 Ве, -С(-0О)Н, -С(2ОХ(С1- Слзалкілу), -СО5(С1-Сзалкілу), Сз-Свциклоалкілу та бензилу; В? незалежно вибраний з: галогену, ОН та Сі-Сзалкокси; кожен Не незалежно вибраний з: -0О, галогену, ОН, Сі-Слалкілу, С:і-Слгалогеналкілу, Сі1- Слалкокси та С/-С«галогеналкокси; ВЗ незалежно вибраний з: ОН та МАВ; В: та НІ, у кожному випадку, незалежно вибрані з: Н та Сі-Слалкілу; кожен р незалежно вибраний з 0, 1 та 2; та т та п, у кожному випадку, незалежно вибрані з 0 та 1.
2. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, у якій: кожен ВЗА незалежно вибраний з: галогену, СМ, -(О)т-(Сі-Слалкілу, заміщеного 0-1 ВЗВ), С- Сагалогеналкілу, Сі-Са«галогеналкокси, ВЗ, -С(-0)830, МВЗЕВЗЕ, -С(-О)МАЗЕВЗЕ, -5(-0)2895, - 5(-О)26МНАЗЕ, -МНО(-О)2(С:-Сзалкілу), -«О-Сз-Свциклоалкілу та «ім Сус алкіг) Ве незалежно вибраний 3: Н, -0, Сі-Сзалкілу, заміщеного 0-1 Ве, -С(2О)Н, -С(2О)(С1-Сзалкілу), -бО5(С1-Слалкілу) та Сз-Свциклоалкілу; В" позначає Н; т незалежно вибраний з 0 та 1; та п-0.
3. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1 або п. 2, у якій: В' незалежно позначає Н або Е; В2 позначає Н; та ВЗ незалежно вибраний з: фенілу та б-членного гетероарилу, що включає атоми вуглецю та 1-2 гетероатоми, вибрані з М та Маг; причому зазначені феніл та гетероарил заміщені 0-3 ВЗА,
4. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-3, у якій: Зо ВЗ незалежно вибраний з: фенілу, піридилу, піримідилу, піридазинілу та піразинілу; причому кожна група заміщена 0-3 ВЗА.
5. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-4, у якій: ше що я ВАЗ незалежно вибраний з: (ьо , Фо а (Та
6. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-4, у якій: С боці С ми за як. од -х і Ве ноЯАх. ЗА ЗА ВЗ незалежно вибраний з: , (вбо , ре та (Кк два. кожен ВЗА незалежно вибраний з: галогену, СМ, -(О)т-(Сі-Слалкілу, заміщеного 0-1 ВЗВ), С-- Слгалогеналкілу, Сі-Слгалогеналкокси, -С(-0О)МН»;, -С(-0О)МН(Сі-Слалкілу), --С(-О)М(С1- Слалкілу)», -С(-О)М(С1-Сзалкілу«СНг)2 М(Сі-Слалкілу)»,. -«СНаМНО(-О)(С1-Слалкілу), -5(-0)2895, - З(-0)2МН(Сі-Слалкілу, заміщеного 0-1 ОН), -МНО(-О)2(С1-Слалкілу), МН»г, -МН(Сі-Сзалкілу), - М(С1-Сзалкілу)г, Сз-Свциклоалкілу, : ке фр хЯбе с, аявітю: Є талону а 5 и Її» Ха 2 боків й й чех яаикінна .
Жов оК тв Збебзвлкі) МУ У ій; хі | Їй , и і нед ; М М Ко: ЖАХ с1 СТ і ; Со сода, да , ре , ух гри Ф лм ля М. мл й З пшраннн нч М | шин звик жо мМ ! Й іч то 578 та ве АЗВ незалежно вибраний з: ОН, МНг, МН(Сі-Слалкілу), М(С1і-Слалкілу)», Сі-Сзалкокси, - Б с(-ОМ(Сі-Сзалкілу)», -8(-0)2(Сі-Сзалкілу), (галогенів, Я «ум М с Ж Й г я чар М в ВК та : ВЗо незалежно вибраний з: Сі-Слалкілу та 1Н-піперидин-4-ілу; та кожен Ве незалежно вибраний 3: Н, Сі-Сзалкілу, -С(2О)Н, -С(2О0)(С1-Слалкілу) та -СО5(С1-Сзалкілу).
7. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-6, у якій: 7 В о Я У ще ВЗ незалежно вибраний з: хе а Кк Ба. кожен ВЗА незалежно вибраний з: галогену, СМ, -(О)т-(С1-Слалкілу, заміщеного 0-1 ВЗв), С4- Слгалогеналкілу, Сі-Слгалогеналкокси, -С(-0О)МН»;, -С(-0О)МН(Сі-Слалкілу), --С(-О)М(С1- Слалкілу)», -С(-0)М(С1-Слалкіл)«СНг)»М(С1-Слалкілу)», -«СНаМНО(-О)(С1-Слалкілу), -5(-0)4(С1- Слалкілу), МНг, МН(С:-Сзалкілу), М(С1-Слалкілу)г, Сз-Свциклоалкілу, з А - і пе ст іш ча гу Ше ей оса влюіліво и і " і і ле лі і В Ко: о пліч «ім лм мак й ї | Е - Ж | чо ей, ок себя Цц й 4 сит ом че ШЕ Б во ч- (|, 6 С ж | й це 2 Ше а й 2 | В. ке . ве У
1 ї с мія мкл шк м М. ; і , чу оо шк: ве. ! Й та и ВЗВ незалежно вибраний з: ОН, М(С:і-Слалкілу)г, Сі--Слалкокси, «ря
М. С : І -С(-О)М(Сі-Слалкілу)», -8(-0)5(С1-Сзалкілу), (галоген)ма ве та Фі по те та кожен На незалежно вибраний з: Н, Сі-Слалкілу, -С(-О)Н, -С(-О)(Сі-Слалкілу) та - СОх(С1- Слалкілу).
8. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-7, у якій: кожен ВЗА незалежно вибраний з: Е, СІ, СНз, -СН2ОН, СНеЕ, СНЕ», СЕз, СМ, -«ОСН», -«ОСНеСН 5, - ОоСсНн(СНз)», -ОСНЕ», -С0(-0)М(СНз)», -СНаМНО(-О)СНзі, -5(-0)2СНае, МН», циклопропілу, ; ку не ча май і осн З З 120 т, щ та Ж.
9. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-8, причому зазначена сполука має Формулу (ІА-1): уто й М ї с й - (вка | Мой і ! ; М Гу м сх у у, як -й (А) або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій: В' незалежно позначає Н або ЕК; та ВАЗА незалежно вибраний з: Е, СНз, -СН2ОН, СН»Е, СНЕ», СЕз та -ОСН».
10. Сполука за п. 1 або п. 2, у якій: В' незалежно позначає Н або Е; В2 позначає Н; ВЗ позначає незалежно 5-членний гетероарил, що включає атоми вуглецю та 1-4 гетероатоми, вибрані з М, МН», О та 5(О)р; причому зазначений гетероарил заміщений 0-3 ВЗА; та Ва незалежно вибраний з: Н, Сі-Слалкілу, заміщеного 0-1 Ве, -С(-О)Н, -С(5О)(С:-Сзалкілу), - СО(С1-Сзалкілу), Сз-Свциклоалкілу та бензилу.
11. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1, 2 або 10, у якій:
і дк Кк лм пеша ММА» : й що вх "М З 7» х х ї я Су МО й ВЗ незалежно вибраний з: Кк , К , , Шо та
5. САМ уя хе 9 сов
12. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-11, у якій: В' позначає ЕК.
13. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, де зазначена сполука вибрана з: 8-(1,3-диметил-1Н-піразол-5-іл)-М-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)- П1,2,4Ігриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(2-метилпіридин-3-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 8-(2,4-диметилпіримідин-5-іл)-М-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(1-ізопропіл-3-метил-1Н-піразол-4-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(б-метокси-4-метилпіридин-3-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну в 8-(6-циклопропіл-2-метилпіридин-3-іл)-М-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну (3-(5-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-(1,2,4)гриазоло!|4,3- с|піримідин-8-іл)піридин-2-ілуметанолу в 8-(2-циклопропіл-4-метилпіримідин-5-іл)-М-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4- іл)метил)-І1,2,Агриазолої/4,3-с|Іпіримідин-5-амін КИ М-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(2-ізопропокси-4-метилпіримідин-5-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 3-(5-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-(/1,2,4)гриазоло|4,3-сІпіримідин- 8-іл)піридин-1-оксиду М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(4-((диметиламіно)метил)феніл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(4-(метилсульфоніл)феніл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-фенілі1,2,4)гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(4-(1-(піролідин-1-іл)етил)феніл)- 1,2,АІгриазолої!4,3-сІпіримідин-5-амін 4-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-(1,2,4|гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-8-іл)- М,М-диметилбензолсульфонаміду М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(піридин-3-іл)-(1,2,4)гриазоло|4,3-сІпіримідин- 5-аміну М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(піридин-4-іл)-(1,2,4)гриазоло|4,3-сІпіримідин- 5-аміну М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-4-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-(4-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-І(1,2,4|гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-8- іл)/феніл)уметансульфонаміду М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(6-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(б-метоксипіридин-3-іл)-П1,2,АІгриазолої|4,3- с|Іпіримідин-5-аміну 8-(4-(диметиламіно)метил)феніл-М-((2-метил-2,З-дигідробензофуран-4-іл)метил)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 8-(4-(диметиламіно)метил)феніл-М-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну
М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(1,3,5-триметил-1 Н-піразол-4-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-(1,2,4)гриазолої|4,3- с|Іпіримідин-5-аміну М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(2-фтор-4-(метилсульфоніл)феніл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(3-(метилсульфоніл)феніл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(4-(піперидин-4-ілсульфоніл)феніл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(2-фторфеніл)-П,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин- 5-амін 8-(2-хлорфеніл)-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил-/1,2,4Ігриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5- аміну М-(4-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-І(1,2,4|гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-8- іл)-2-фторфеніл)метансульфонаміду 2-(4-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-(1,2,АІгриазолої|4,3-сІпіримідин-8-іл)- 1Н-піразол-1-іл)етанолу М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(4-(2-(диметиламіно)етил)феніл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(5-метил-6-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3- іл)-1,2,4)гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(4-(метилсульфоніл)феніл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 2-(4-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-(1,2,АІгриазолої|4,3-сІпіримідин-8- іл)уфеноксі)етанолу М-(2-фтор-4-(5-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-(1,2,4)гриазолої|4,3- с|піримідин-8-іл)/феніл)уметансульфонаміду 4-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-аміно)-(1,2,АІгриазолої|4,3-сІпіримідин-8-іл)- М-(2-гідроксіетилу)бензолсульфонамід (4-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-І(1,2,4|гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-8- іл)/феніл)(піперазин-1-іл)уметанону 4-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-(1,2,Ігриазолої|4,3-сІпіримідин-8-іл)- М,М-диметилбензамід 3-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-(1,2,4|гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-8-іл)- М,М-диметилбензаміду М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(піридин-3-іл)-(1,2,4)гриазоло|4,3- с|Іпіримідин-5-аміну М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(піридин-4-іл)-(1,2,4Ігриазоло|4,3- с|Іпіримідин-5-аміну М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(4-(1-(піролідин-1-іл)етил)феніл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(4-фторпіридин-3-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 8-(6-амінопіридин-3-іл)-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)уметил)-П,2,АІгриазолої|4,3- с|Іпіримідин-5-аміну 4-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-(1,2,Ігриазолої|4,3-сІпіримідин-8-іл)- М,М,2-триметилбензаміду 8-(4-хлорпіридин-3-іл)-М-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-/1,2,АІгриазоло|4,3- с|Іпіримідин-5-аміну М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(піримідин-5-іл)-(1,2,АІгриазоло|4,3- с|Іпіримідин-5-аміну М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(б-метилпіридин-3-іл)-П,2,АІгриазолої|4,3- с|Іпіримідин-5-аміну
БЗ М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(6-(2-(диметиламіно)етил)піридин-З-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну БА М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(2-метоксипіримідин-5-іл)-І1,2,4Ігриазолої4,3- с|Іпіримідин-5-аміну БВ 4-(5-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)уметил)аміно)-(1,2,4А)гриазолої|4,3-с|піримідин- 8-іл)-М,М-диметилбензаміду М-(5-фтор-2,З-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 57 М-(5-фтор-2,3З-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(б-метилпіридин-3-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну БВ 8-(6-аміно-4-фторпіридин-3-іл)-М-(2,3-дигідробензофуран-4-ілуметил)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну Б9 М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну во М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(2-метилпіримідин-5-іл)-И1,2,АІгриазоло|4,3- сІпіримідин-5-амін ві М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(6-(диметиламіно)піридин-3З-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну во 5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)уметил)аміно)-(1,2,4АІтриазоло|4,3-с|Іпіримідин-8- іл)упіколінонітрилу 63 М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(б-етоксипіридин-3-іл)-1,2,4А)триазолої|4,3- с|Іпіримідин-5-аміну ва М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(1,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 65 8-(6б-циклопропілпіридин-3-іл)-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(1-(2-метоксіетил)-3,5-диметил-1Н-піразол-4- іл)-1,2,4)гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 67 2-(4-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-(1,2,4)гриазолої|4,3-с|піримідин-8-іл)- З,5-диметил-1 Н-піразол-1-іл)етанолу (5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-ілуметил)аміно)-(1,2,4|гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-8- іл)упіридин-2-іл)уморфоліно)метанону М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(б-морфолінопіридин-3-іл)-1,2,4АІгриазолої|4,3- с|Іпіримідин-5-аміну 70 М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(5-метил-6-(метилсульфоніл)піридин-3-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 8-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)-М-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)- 1,2,АІгриазолої4,3-сІпіримідин-5-амін 72 (4-(5-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-(1,2,4|гриазолої4,3- с|піримідин-8-іл)/уфеніл)(4-метилпіперазин-1-іл)уметанону 73 М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(5-метил-6-морфолінопіридин-3-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 74 М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(6-(2,6-диметилморфоліно)піридин-3-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 75 М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(4-(2-(метилсульфоніл)етокси)феніл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 76 8-(4-амінопіридин-3-іл)-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)уметил)-(1,2,4)гриазоло|4,3- с|Іпіримідин-5-аміну 77 М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(5-(піперазин-1-іл)піридин-З-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 78 8-(6-(дифторметокси)піридин-3-іл)-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-(1,2,)гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-8-іл)-М- метилпіколінаміду (5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-ілуметил)аміно)-(1,2,4|гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-8- іл)упіридин-2-іл)(піролідин-1-іл)уметанону Ві М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(б-тіоморфолінопіридин-3-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну
М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(1-ізопропіл-3-метил-1Н-піразол-4-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(6-(метоксиметил)-5-метилпіридин-3-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 1-(5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-(1,2,АІгриазолої|4,3-сІпіримідин-8- іл)упіридин-2-іл)етанолу М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(4-фторпіридин-3-іл)-(1,2,4|триазоло|4,3- с|Іпіримідин-5-аміну вв М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(6-(2-метоксіетил)піридин-3-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 1-(5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-(1,2,АІгриазолої|4,3-сІпіримідин-8- іл)упіридин-3-іл)піролідин-2-ону М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(2-(диметиламіно)піримідин-5-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну в М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(3-(2-(диметиламіно)етил)феніл)- 1,2,АІгриазолої4,3-сІпіримідин-5-амін во М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(5-(4,4-диметил-4,5-дигідрооксазол-о- іл)упіридин-3-іл)-(1,2,4|)триазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-(5-фтор-2,3З-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(б-тіоморфолінопіридин-3-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(б-морфолінопіридин-3-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 5-(5-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-І(1,2,4)триазолої|4,3-с|піримідин- 8-іл)піколінонітрилу М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(2-фторфеніл)-(/1,2,4)гриазоло|4,3- с|Іпіримідин-5-аміну 5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-(1,2,)гриазоло|4,3-сІпіримідин-8-іл)- М,М-диметилпіколінаміду СЯ М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(6-(2-метилпіролідин-1-іл)піридин-3-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну метил-4-(5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)уметил)аміно)-1,2,4Ігриазолої|4,3- с|Іпіримідин-8-іл)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату СЯ М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(5-(3-"метилсульфоніл)пропокси)піридин-3-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 99 2-(5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-(1,2,АІгриазолої|4,3-сІпіримідин-8- іл)упіридин-2-іл)упропан-2-олу 8-(6-(2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)етил)піридин-3-іл)-М-((2,3-дигідробензофуран-4- іл)метил)-І1,2,Агриазолої/4,3-с|Іпіримідин-5-амін М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(6-(4,4-диметил-4,5-дигідрооксазол-о- іл)упіридин-3-іл)-(1,2,4|)триазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-(1,2,)гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-8-іл)-М- 2-(диметиламіно)етил)-М-метилпіколінаміду М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(5-метил-6-(піролідин-1-іл)піридин-3-іл)- П1,2,4Ігриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 4-(5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-(1,2,АІгриазолої|4,3-сІпіримідин-8- іл)упіридин-2-іл)піперазин-2-ону 4-(5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-(1,2,АІгриазолої|4,3-сІпіримідин-8-іл)- З-метилпіридин-2-іл)піперазин-2-ону М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(5-(2-(метилсульфоніл)етокси)піридин-3-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 4-(2-(5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-(1,2,АІгриазоло|4,3-с|Іпіримідин-8- іл)піридин-2-іл)етил)піперазин-1-карбальдегіду 1-(4-(2-(5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)-метил)аміно)-/1,2,4|гтриазоло|4,3- с|піримідин-8-іл)піридин-2-іл)уетил)піперазин-1-іл)етанолу 4-(2-(5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-(1,2,АІгриазоло|4,3-с|Іпіримідин-8- іл)упіридин-2-іл)етил)піперазин-2-ону 2-(4-(5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-(1,2,АІгриазоло|4,3-с|Іпіримідин-8- іл)упіридин-2-іл)піперазин-1-іл)етанолу
144 М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(4-фтор-6-(метиламіно)піридин-3-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 112 М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(6-(диметиламіно)-4-фторпіридин-3З-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 113 4-(5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-(1,2,4)гриазолої|4,3-с|піримідин-8- іл)піридин-2-іл)-1,4-діазепан-1-карбальдегіду 114 5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)уметил)аміно)-(1,2,4АІтриазолої|4,3-с|Іпіримідин-8-іл)-М- етилпіколінаміду 115 М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-ілуметил)-8-(г-фторпіридин-З-іл)- 1,2,4)гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 116 М-(5-фтор-2,3З-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(2-метилпіридин-4-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 117 3-(5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-(1,2,4)гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-8- іл)упіридин-2-іл)уоксазолідин-2-ону М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(4-метилпіридин-3-іл)- 1,2,АІгриазолої4,3-сІпіримідин-5-амін 119 8-(6б-циклопропілпіридин-3-іл)-М-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 120 М-(5-фтор-2,3З-дигідробензофуран-4-іл)уметил)-8-(2-морфолінопіридин-4-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 124 2-(5-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)уметил)аміно)-(1,2,4А)гриазолої|4,3-с|піримідин- 8-іл)бензонітрилу 122 2-(5-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)уметил)аміно)-(1,2,4А)гриазолої|4,3-с|піримідин- 8-іл)бензаміду 123 М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(2-метилпіридин-3-іл)-П1,2,Агриазолої|4,3- с|Іпіримідин-5-аміну 8-(4-хлорпіридин-3-іл)-М-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)- 124 . : - П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 125 1-(5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-І(1,2,4)гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-8- іл)упіридин-2-іл)піперазин-2-ону 126 1-(5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-І(1,2,4)гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-8- іл)упіридин-2-іл)азетидин-3-олу 127 М-(5-фтор-2,3З-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(4-метил-6-(метилсульфоніл)піридин- З-іл)-1,2,4Згриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 128 М-(5-фтор-2,3З-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(2-метил-4-(метилсульфоніл)феніл)- 1,2,4)гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну (5-(5-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-(1,2,4|триазолої|4,3- сІпіримідин-8-іл)піридин-2-іл)(піролідин-1-іл)уметанон 130 (5-(5-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-(1,2,4|гриазолої4,3- с|піримідин-8-іл)-4-метилпіридин-2-іл)(піролідин-1-ілу-метанону 134 5-(5-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-(1,2,4|гриазолої|4,3-с|піримідин- 8-іл)-М,М,4-триметилпіколінаміду 132 М-(5-фтор-2,З-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(1,3,5-триметил-! Н-піразол-4-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 133 4-(5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-(1,2,4Ітриазоло|4,3-с|Іпіримідин-8- іл)упіридин-2-іл)уметил)піперазин-2-ону 134 4-(5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-(1,2,Агриазоло|4,3-с|Іпіримідин-8- іл)піридин-2-іл)піперазин-1-карбальдегіду 135 3-(5-(5-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-(1,2,4)гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-8- іл)упіридин-2-іл)-М,М-диметилпропанаміду 136 М-(5-фтор-2,З-дигідробензофуран-4-іл)уметил)-8-(4-(трифторметил)піридин-3-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 137 М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(5-(метоксиметил)-6-метилпіридин-З-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 138 8-(4-хлор-6-метоксипіридин-3-іл)-М-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-ілуметил)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 139 М-(5-фтор-2,3З-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(2-метил-6-(метилсульфоніл)піридин- З-іл)-1,2,4Згриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну
140 5-(5-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-11,2,4|гриазолої|4,3-с|піримідин- 8-іл)-М,М-диметилпіколінаміду М-(5-фтор-2,3З-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(2-метоксипіридин-З-іл)- 141 . і : П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-(5-фтор-2,3З-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(б-метоксипіридин-З-іл)- 142 . і : 1,2,4)гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 8-(1-етил-1Н-піразол-5-іл)-М-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)уметил)- 143 : : Я П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-(5-фтор-2,3З-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(1-ізопропіл-1 Н-піразол-5-іл)- 144 : : : П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-(5-фтор-2,3З-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(2-метоксипіридин-4-іл)- 145 : : : П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 146 8-(2,4-дихлорфеніл)-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-(1,2,4А|гриазолої|4,3- с|Іпіримідин-5-аміну 147 М-(5-фтор-2,З-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)- 1,2,АІгриазолої4,3-сІпіримідин-5-амін М-(5-фтор-2,З-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(1-ізопропіл-3-(трифторметил)-1Н- 148 : : . . х піразол-4-іл)-(1,2,4)гриазолої|4,3-с|піримідин-5-аміну 8-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-4-іл)-М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)уметил)- 149 : : : П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 8-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-4-іл)-М-((5-фтор-2,3З-дигідробензофуран-4-іл)уметил)- 150 й . . П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-(5-фтор-2,3З-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(1-ізопропіл-3,5-диметил-1 Н-піразол- 151 . : . . 4-іл)-1,2,4)гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 152 М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-(1,2,4)гриазолої|4,3- с|Іпіримідин-5-аміну М-(2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(1-ізопропіл-3,5-диметил-! Н-піразол-4-іл)- 153 2 . . П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 8-(6-(дифторметил)піридин-3-іл)-М-((2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)- 154 . . А П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-(5-фтор-2,З-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(б-метокси-2-метилпіридин-З-іл)- 155 й і : П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 8-(6-аміно-2-метилпіридин-3-іл)-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)- 156 й . ; П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 4 8-(2-хлор-4-фторфеніл)-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)уметил)-
57 . у : П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 2-(4-(5-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)-метил)аміно)-П1,2,4Ігриазолої|4,3- сІпіримідин-8-іл)-3,5-диметил-1 Н-піразол-1-іл)етанол 159 М-(5-фтор-2,З-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(1-(2-метоксіетил)-3,5-диметил-1 Н- піразол-4-іл)-(1,2,4)гриазолої|4,3-с|піримідин-5-аміну М-(5-фтор-2,З-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(6-«(трифторметил)піридин-3-іл)- 160 й і : П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 161 М-(5-фтор-2,3З-дигідробензофуран-4-іл)уметил)-8-(4-фтор-б-метоксипіридин-3З-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 8-(З-хлорпіридин-4-іл)-М-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)- 162 . : - П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 163 М-(5-фтор-2,3З-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(З-метилпіридин-4-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-(5-фтор-2,З-дигідробензофуран-4-іл)уметил)-8-(6-фтор-2-метилпіридин-3-іл)- 164 . і : П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 165 М-(5-фтор-2,3З-дигідробензофуран-4-іл)уметил)-8-(4-фтор-2-метилфеніл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-(5-фтор-2,З-дигідробензофуран-4-іл)уметил)-8-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)- 166 й і : П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 8-(2,6-диметилпіридин-3-іл)-М-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)- 167 . ; - П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 8-(2-(дифторметил)піридин-3-іл)-М-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)уметил)- 168 . . А П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну
М-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(1-метил-З-(трифторметил)-1Н- піразол-4-іл)-(1,2,4)гриазолої|4,3-с|піримідин-5-аміну М-((5-(5-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-І(1,2,4Ігриазоло|4,3- с|піримідин-8-іл)піридин-2-ілуметил)ацетаміду 8-(1,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)-М-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 8-(6-циклопропіл-4-метилпіридин-3-іл)-М-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(2-метоксипіримідин-5-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(2-метокси-4-метилпіримідин-5-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(4-метилпіримідин-5-іл)- 1,2,АІгриазолої4,3-сІпіримідин-5-амін 8-(2,3-диметилпіридин-4-іл)-М-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 4-(5-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-(/1,2,4)гриазоло|4,3-сІпіримідин- 8-іл)-3-метилбензонітрилу 8-(1-циклопропіл-3,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)-М-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4- іл)уметил)-(1,2,4)гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(2-фтор-3-метилпіридин-4-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 8-(2-(дифторметил)-З-метилпіридин-4-іл)-М-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4- іл)уметил)-(1,2,4)гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-(5-фтор-2,3З-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(2-(фторметил)-3-метилпіридин-4-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(2-фтор-5-метилпіридин-4-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(5-метил-2-(трифторметил)піридин-4- іл)-1,2,4)гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-(5-фтор-2,3З-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну (28)-1-(4-(5-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-11,2,4)гриазоло|4,3- с|піримідин-8-іл)-3,5-диметил-1 Н-піразол-1-ілупропан-2-олу (25)-1-(4-(5-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-(1,2,4)гриазоло|4,3- сІпіримідин-8-іл)-3,5-диметил-1 Н-піразол-1-іл)упропан-2-ол М-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(1-ізопропіл-5-метил-1 Н-піразол-4-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 2-(4-(5-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)уметил)аміно)-/1,2,4)гриазолої|4,3- с|піримідин-8-іл)-5-метил-1 Н-піразол-1-іл)уетанолу 2-(4-(5-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)уметил)аміно)-/1,2,4)гриазолої|4,3- с|піримідин-8-іл)-3-метил-1 Н-піразол-1-іл)уетанолу 8-(4-(дифторметил)піримідин-5-іл)-М-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)- 1,2,4)гриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 8-(1-циклопропіл-1Н-піразол-5-іл)-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-(5-фтор-2,3З-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(2-(фторметил)піридин-3-іл)- П1,2,4Ігриазоло(4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 8-(2,5-диметилпіридин-4-іл)-М-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 8-(1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)-М-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 8-(6-етокси-4-метилпіридин-З-іл)-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 8-(6-(дифторметокси)-4-метилпіридин-3-іл)-М-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4- іл)уметил)-(1,2,4)гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну
198 8-(2-(дифторметил)-5-метилпіридин-4-іл)-М-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4- іл)уметил)-(1,2,4)гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 199 5-(5-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-(1,2,4|гриазолої|4,3-с|піримідин- 8-іл)-М,М,6б-триметилпіколінаміду 8-(3-(дифторметил)-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4- 200 |. . й . іл)уметил)-(1,2,4)гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 8-(2-(дифторметил)-6-метилпіридин-3-іл)-М-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4- 201 й Я : - іл)уметил)-(1,2,4)гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 202 М-(5-фтор-2,З-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(піридазин-4-іл)-(1,2,4|гриазолої4,3- с|Іпіримідин-5-аміну М-(5-фтор-2,3З-дигідробензофуран-4-іл)метил)-7-метил-8-(2-метилпіридин-З-іл)- 203 й і : П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 204 3-(5-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)-метил)аміно)-(1,2,4|гриазолої4,3- с|піримідин-8-іл)-2-метилпіридин-1-оксиду М-(5-фтор-2,3З-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(піразин-2-іл)-1,2,4АІгриазолої|4,3- сІпіримідин-5-амін 206 М-(5-фтор-2,3З-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(піримідин-5-іл)-П1,2,АІгриазолої|4,3- с|Іпіримідин-5-аміну 207 М-(5-фторбензофуран-4-іл)метил)-8-(2-метилпіридин-3-іл)-1,2,4триазолої|4,3- с|Іпіримідин-5-аміну 208 М-(бензофуран-4-ілметил)-8-(4-((диметиламіно)метил)феніл)-(1,2,4)гриазоло|4,3- с|Іпіримідин-5-аміну 209 М-(бензофуран-4-ілметил)-8-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)уфеніл)-П1,2,4|гриазолої|4,3- с|Іпіримідин-5-аміну 210 М-(бензофуран-4-ілметил)-8-(4-(1-(піролідин-1-іл)етил)феніл)-(1,2,4)гриазоло|4,3- с|Іпіримідин-5-аміну 214 М-(бензофуран-4-ілметил)-8-(6-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл)-П1,2,Агриазолої|4,3- с|Іпіримідин-5-аміну 212 М-(бензофуран-4-ілметил)-8-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-4-іл)-П1,2,Агриазолої|4,3- с|Іпіримідин-5-аміну М-(бензофуран-4-ілметил)-8-(піридин-3-іл)-(1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 214 М-(бензофуран-4-ілметил)-8-(4-(метилсульфоніл)феніл)-П1,2,4|триазолої|4,3- с|Іпіримідин-5-аміну 215 М-(бензофуран-4-ілметил)-8-(4-(ізопропілсульфоніл)феніл)-(1,2,4|гриазолої|4,3- с|Іпіримідин-5-аміну 216 (4-(5-(бензофуран-4-ілметил)аміно-(1,2,4|гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-8- іл)/уфеніл)(піролідин-1-іл)уметанону М-(бензофуран-4-ілметил)-8-феніл-(1,2,4|Ігриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-амін М-(бензофуран-4-ілметил)-8-(піридин-4-іл)-(1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 8-(4-(диметиламіно)метил)феніл)-М-(5-фторбензофуран-4-іл)метил)- 219 у ; . П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну М-(бензофуран-4-ілметил)-8-(4-(1-метилпіперидин-4-іл)усульфоніл)феніл)- 220 . . - П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 224 М-(5-фтор-2,3З-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(піримідин-5-іл)-П1,2,АІгриазолої|4,3- с|Іпіримідин-5-аміну 8-(4,6-диметилпіридин-3-іл)-М-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)- 222 . ; - П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 8-(6-(диметиламіно)метил)-2-метилпіридин-3-іл)-М-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4- іл)метил)-І1,2,Агриазолої/4,3-с|Іпіримідин-5-амін 8-(6б-етил-4-метилпіридин-3-іл)-М-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)- 224 : : . П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 22 8-(2-циклопропокси-4-метилпіримідин-5-іл)-М-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-
|. . . . іл)уметил)-(1,2,4)гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 8-(2-етокси-4-метилпіримідин-5-іл)-М-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)уметил)- 226 : : . П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 227 (4-(5-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-(1,2,4|гриазолої4,3- с|піримідин-8-іл)-1-метил-1 Н-піразол-5-іл)уметанолу
228 8-(2-хлор-5-метилпіридин-4-іл)-М-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-ілуметил)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 229 8-(6б-етил-2-метилпіридин-3-іл)-М-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 230 М-(5-фтор-2,З-дигідробензофуран-4-іл)уметил)-8-(2-метокси-3-метилпіридин-4-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 234 М-(5-фтор-2,3З-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(піридин-2-іл)-П1,2,4Ігриазолої4,3- с|Іпіримідин-5-аміну 232 М-(5-фтор-2,3З-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(5-метилпіридин-3-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 233 М-(5-фтор-2,3З-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(4-метил-1 Н-імідазол-1-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 234 (5-(5-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)аміно)-(1,2,4|гриазолої4,3- с|піримідин-8-іл)піридин-2-ілуметанолу 8-фтор-М-((5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)-П,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин- 5-амін 236 8-(2,4-диметил-1Н-імідазол-1-іл)-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 237 М-(5-фтор-2,3З-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(1 Н-піразол-1-іл)-1,2,4|гриазолої4,3- с|Іпіримідин-5-аміну 238 М-(5-фтор-2,З-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 239 М-(5-фтор-2,З-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(4-метил-1 Н-піразол-1-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 240 М-(5-фтор-2,3З-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(1Н-імідазол-1-іл)-(1,2,АІгриазолої|4,3- с|Іпіримідин-5-аміну 244 М-(5-фтор-2,З-дигідробензофуран-4-іл)метил)-8-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)- П1,2,4Ігриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну 242 Б-фтор-4-((8-(2-метилпіридин-3-іл)-П1,2,4)гриазолої|4,3-с|Іпіримідин-5-іл)аміно)метил)- 2,3-дигідробензофуран-3-олу 243 Б-фтор-4-((8-(2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)-(1,2,4|триазолої|4,3-с|піримідин-5- іллуаміно)метил)-2,3-дигідробензофуран-3-олу 244 3-(5-((5-фтор-3-гідрокси-2,3-дигідробензофуран-4-іл)уметил)аміно)-(1,2,4А)гриазолої|4,3- с|піримідин-8-іл)-2-метилпіридин-1-оксиду 245 8-(1,2-диметил-1Н-імідазол-5-іл)-М-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метил)- П1,2,4Ігриазоло|4,3-с|Іпіримідин-5-аміну
14. Сполука за п. 1, де зазначена сполука вибрана з: Е е
Н
М. ОМ М М Є ще | о ще я М М з / з / хі ли І Ми М М щи М Е й Н Н М М М М М: о а о в М ее ЗМ Ії 7 р й й -8-О М - М- М М з з
Е ЕР Нн Н М М
М. М | 5 (9); ве о М МО й М | Х / У; 24 т-м - 2 М-М М о м та або її фармацевтично прийнятна сіль.
15. Сполука за п. 1, де зазначена сполука являє собою
Е
М. МН о о я хо Й ММ М-М або її фармацевтично прийнятна сіль.
16. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де зазначена сполука являє собою
Е
М. ОМ В й я ох 7 р ч- М М І
17. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де зазначена сполука являє собою
Е. ма ий во, х І (17 М м й
18. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де зазначена сполука являє собою
Е.
м. М вав; М руль аа; У М-М
19. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де зазначена сполука являє собою
Е.
м. ий ГО о М йе5 ФВ; ом М
20. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де зазначена сполука являє собою
Е Н М М а р Ма 7 зу М
21. Фармацевтична композиція, що включає один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв та сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким з пп. 1-20.
22. Фармацевтична композиція за п. 21, яка додатково включає щонайменше один додатковий терапевтичний агент.
23. Фармацевтична композиція за п. 22, у якій зазначений щонайменше один додатковий терапевтичний агент вибраний з інших протиракових агентів, імуномодуляторів, антиалергічних агентів, протиблювотних засобів, знеболюючих засобів, цитопротекторних агентів та їх комбінацій.
24. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-20 для застосування у терапії.
25. Застосування сполуки або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 1-20 для одержання лікарського засобу для лікування захворювання або розладу, опосередкованого ЕЕО та/або РАС.
26. Застосування за п. 25, у якому зазначене захворювання або розлад вибрано з дифузної великоклітинної В-клітинної лімфоми, фолікулярної лімфоми, інших лімфом, лейкозу, множинної мієломи, мезотеліоми, раку шлунка, злоякісної паличкоподібної пухлини, гепатоцелюлярного раку, раку передміхурової залози, раку молочної залози, раку жовчної протоки та жовчного міхура, раку сечового міхура, пухлин головного мозку, включаючи нейробластому, шваному, гліому, гліобластому та астроцитому, раку шийки матки, раку товстої кишки, меланоми, раку ендометрія, раку стравоходу, раку голови та шиї, раку легень, носоглоткового раку, раку яєчника, раку підшлункової залози, нирковоклітинного раку, раку прямої кишки, раку щитовидної залози, пухлин паращитовидної залози, пухлин матки та сарком м'яких тканин. 0 КомпютернаверсткаВ. Мацело 00000000 777 Міністерство розвитку економіки, торгівлітасільськогогосподарства України, (0000000 вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UAA201704770A 2014-12-23 2015-12-21 Сполуки триазолопіримідину та їх застосування UA120945C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2014094644 2014-12-23
CN2015095320 2015-11-23
PCT/IB2015/059843 WO2016103155A1 (en) 2014-12-23 2015-12-21 Triazolopyrimidine compounds and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA120945C2 true UA120945C2 (uk) 2020-03-10

Family

ID=55071101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201704770A UA120945C2 (uk) 2014-12-23 2015-12-21 Сполуки триазолопіримідину та їх застосування

Country Status (40)

Country Link
US (5) US10220036B2 (uk)
EP (1) EP3237418B1 (uk)
JP (1) JP6736559B2 (uk)
KR (1) KR102534028B1 (uk)
CN (1) CN107108637B (uk)
AU (1) AU2015370524B2 (uk)
BR (1) BR112017010354B8 (uk)
CA (1) CA2969090C (uk)
CL (1) CL2017001572A1 (uk)
CO (1) CO2017005992A2 (uk)
CR (1) CR20170285A (uk)
CY (1) CY1121901T1 (uk)
DK (1) DK3237418T3 (uk)
DO (1) DOP2017000149A (uk)
EA (1) EA032416B1 (uk)
EC (1) ECSP17047153A (uk)
ES (1) ES2722048T3 (uk)
GT (1) GT201700146A (uk)
HR (1) HRP20190805T1 (uk)
HU (1) HUE043060T2 (uk)
IL (1) IL252135B (uk)
JO (1) JO3489B1 (uk)
LT (1) LT3237418T (uk)
ME (1) ME03385B (uk)
MX (1) MX2017008529A (uk)
MY (1) MY186837A (uk)
NZ (1) NZ731664A (uk)
PE (1) PE20171307A1 (uk)
PH (1) PH12017501016B1 (uk)
PL (1) PL3237418T3 (uk)
PT (1) PT3237418T (uk)
RS (1) RS58679B1 (uk)
SG (1) SG11201703880VA (uk)
SI (1) SI3237418T1 (uk)
SV (1) SV2017005472A (uk)
TN (1) TN2017000204A1 (uk)
TW (1) TWI694076B (uk)
UA (1) UA120945C2 (uk)
UY (1) UY36462A (uk)
WO (1) WO2016103155A1 (uk)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY186837A (en) * 2014-12-23 2021-08-25 Novartis Ag Triazolopyrimidine compounds and uses thereof
US11786533B2 (en) 2016-06-01 2023-10-17 Epizyme, Inc. Use of EZH2 inhibitors for treating cancer
WO2017219948A1 (en) * 2016-06-20 2017-12-28 Novartis Ag Crystalline forms of triazolopyrimidine compound
ES2798424T3 (es) * 2016-06-20 2020-12-11 Novartis Ag Compuestos de triazolopiridina y usos de estos
CN109790166A (zh) 2016-06-20 2019-05-21 诺华股份有限公司 咪唑并吡啶化合物用于治疗癌症
IL264186B1 (en) 2016-07-12 2024-04-01 Revolution Medicines Inc 2,5-dimutomers of 3-methylpyrazines and 2,5,6-dimutomers of 3-methylpyrazines as allosteric SHP2 inhibitors
CN106831601A (zh) * 2017-01-13 2017-06-13 河北博伦特药业有限公司 一种2‑氨基甲基嘧啶盐酸盐及其衍生物的合成方法
JP7240319B2 (ja) 2017-01-23 2023-03-15 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド アロステリックｓｈｐ２阻害剤としての二環式化合物
SG11201906412SA (en) 2017-01-23 2019-08-27 Revolution Medicines Inc Pyridine compounds as allosteric shp2 inhibitors
US10266542B2 (en) 2017-03-15 2019-04-23 Mirati Therapeutics, Inc. EZH2 inhibitors
WO2018170290A1 (en) * 2017-03-15 2018-09-20 Fulcrum Therapeutics, Inc. Compositions and methods for increasing fmr1 expression
JP7111733B2 (ja) * 2017-03-16 2022-08-02 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 ヘテロアリール［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン誘導体、その製造方法、およびその医薬の使用
JP2020522687A (ja) 2017-06-02 2020-07-30 エピザイム，インコーポレイティド 癌を処置するためのｅｚｈ２阻害剤の使用
WO2019062435A1 (zh) * 2017-09-28 2019-04-04 中国科学院上海药物研究所 三氮唑并嘧啶、三氮唑并吡啶化合物及其组合物用于治疗prc2介导的疾病
CN109575013A (zh) * 2017-09-28 2019-04-05 中国科学院上海药物研究所 三氮唑并嘧啶、三氮唑并吡啶化合物及其组合物用于治疗prc2介导的疾病
TW201930292A (zh) 2017-10-12 2019-08-01 美商銳新醫藥公司 作為變構ｓｈｐ２抑制劑的吡啶、吡嗪和三嗪化合物
CN109867645B (zh) * 2017-12-05 2021-09-14 中国医学科学院药物研究所 一种2,2-二氟-2,3-二氢取代苯并呋喃类化合物的合成方法
MX2020006273A (es) 2017-12-15 2020-09-14 Revolution Medicines Inc Compuestos policiclicos como inhibidores alostericos de shp2.
CN109942556A (zh) * 2017-12-21 2019-06-28 上海青煜医药科技有限公司 嘧啶酮化合物及其应用
EP3743416B1 (en) 2018-01-23 2023-03-15 Basf Se Halogenation of pyridine derivatives
JP7025556B2 (ja) * 2018-01-31 2022-02-24 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｐｒｃ２阻害剤
CN110156787B (zh) * 2018-02-13 2021-11-02 中国科学院上海药物研究所 一种三氮唑并嘧啶衍生化合物、包含其的药物组合物及其用途
CN110563722A (zh) * 2018-06-06 2019-12-13 上海青煜医药科技有限公司 吡啶或哒嗪并环化合物及其应用
CN110734436A (zh) * 2018-07-19 2020-01-31 上海青煜医药科技有限公司 嘧啶或吡嗪并环化合物及其应用
WO2020108590A1 (zh) * 2018-11-30 2020-06-04 上海拓界生物医药科技有限公司 嘧啶并五元氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN111518100A (zh) * 2019-02-02 2020-08-11 上海青煜医药科技有限公司 环丙烯并苯并呋喃取代的氮杂芳基化合物及其应用
KR20210151833A (ko) * 2019-03-15 2021-12-14 풀크럼 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 Eed 및 prc2 조절제로서 마크로사이클릭 아졸로피리딘 유도체
KR20210146296A (ko) * 2019-04-03 2021-12-03 테라 스톤 가부시키가이샤 티민 핵산 염기를 베이스로 하는 트리아졸로피리미딘류 및 그 제조 방법
WO2020219448A1 (en) * 2019-04-22 2020-10-29 Mirati Therapeutics, Inc. Naphthyridine derivatives as prc2 inhibitors
WO2020231723A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Ecolab Usa Inc. 1,2,4-triazolo[1,5-a] pyrimidine derivative as copper corrosion inhibitor
TW202112379A (zh) * 2019-06-05 2021-04-01 美商亞瑟尼克斯公司 治療及／或預防乾癬之方法
EP3980422A1 (en) * 2019-06-05 2022-04-13 Mirati Therapeutics, Inc. Imidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives as prc2 inhibitors for treating cancer
EP4019521A4 (en) * 2019-08-22 2023-05-03 Blueray Therapeutics (Shanghai) Co., Ltd AZAHETEROARYL COMPOUND AND USE
KR20220070229A (ko) * 2019-09-26 2022-05-30 노파르티스 아게 아자-퀴놀린 화합물 및 그의 용도
JP7481689B2 (ja) * 2019-11-01 2024-05-13 上海科技大学 Ｅｅｄ阻害剤、その製造方法およびその使用
CN113004233B (zh) * 2019-12-18 2022-12-20 南京优氟医药科技有限公司 一种用于制备prc2抑制剂的化合物、其制备方法和用途
CN111333655B (zh) * 2020-04-13 2021-07-13 武汉工程大学 一种三唑并嘧啶类化合物及其制备方法和应用
WO2021228034A1 (en) * 2020-05-11 2021-11-18 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Preparation method of (5-fluoro-2, 3-dihydrobenzofuran-4-yl) methanamine or its salt, and intermediates thereof
CN115916209A (zh) 2020-05-28 2023-04-04 诺华股份有限公司 用于治疗PRC2介导的疾病或障碍的N-((5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-8-(2-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-胺或其药学上可接受的盐的给药方案
CN114907385A (zh) 2021-02-10 2022-08-16 上海青煜医药科技有限公司 氮杂芳基化合物、其制备方法及应用
TW202312995A (zh) * 2021-08-11 2023-04-01 大陸商上海青煜醫藥科技有限公司 氮雜芳基化合物、其製備方法及應用
CN117384153A (zh) * 2022-07-12 2024-01-12 上海赛岚生物科技有限公司 一类甲基转移酶抑制剂及其用途

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2779780A (en) 1955-03-01 1957-01-29 Du Pont 1, 4-diamino-2, 3-dicyano-1, 4-bis (substituted mercapto) butadienes and their preparation
EP0647450A1 (en) 1993-09-09 1995-04-12 BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft Improved prodrugs for enzyme mediated activation
EP1143957A3 (en) 1998-12-16 2002-02-27 Warner-Lambert Company Treatment of arthritis with mek inhibitors
NL1014106C2 (nl) 2000-01-18 2001-07-20 Univ Amsterdam Werkwijze voor het detecteren van een pathologische afwijking bij een cel, een antistof en een assay kit.
OA12333A (en) 2000-07-19 2004-04-06 Warner Lambert Co Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids.
SE519662C2 (sv) 2001-07-04 2003-03-25 Asept Int Ab Ventilanordning vid utportioneringsanordningar
AU2002357667A1 (en) * 2001-10-24 2003-05-06 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Modulators of phosphoinositide 3-kinase
US6921762B2 (en) * 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
WO2004078163A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
JP4575667B2 (ja) 2002-03-08 2010-11-04 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 医薬として有用な大環状化合物
EP2275102B1 (en) 2002-03-13 2015-07-29 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
GB0228900D0 (en) 2002-12-11 2003-01-15 Ml Lab Plc Cancer Immunotherapy
JP2004238296A (ja) 2003-02-04 2004-08-26 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なトリアゾロピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
EP2003196A3 (en) 2003-06-09 2009-01-07 The Regents of the University of Michigan Compositions and methods for treating and diagnosing cancer
US20060246505A1 (en) 2003-09-02 2006-11-02 Reinhard Walther Modulation of the synthesis of insulin
EP1765994B1 (en) 2004-06-01 2009-11-18 The University of North Carolina at Chapel Hill Reconstituted histone methyltransferase complex and methods of identifying modulators thereof
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US7452892B2 (en) 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
PL1912636T3 (pl) 2005-07-21 2015-02-27 Ardea Biosciences Inc N-(aryloamino)sulfonamidowe inhibitory mek
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
WO2007114896A2 (en) 2006-03-31 2007-10-11 Ordway Research Institute Prognostic and diagnostic method for cancer therapy
WO2008083251A2 (en) 2006-12-27 2008-07-10 Usc Stevens - University Of Southern California Dna methylation markers based on epigenetic stem cell signatures in cancer
WO2009017670A2 (en) 2007-07-26 2009-02-05 University Of Massachusetts Ras-mediated epigenetic silencing effectors and uses thereof
EP2183255A4 (en) 2007-08-29 2011-06-15 Methylgene Inc METHOD AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THE PREPARATION OF CONDENSED HETEROCYCLIC KINASE INHIBITORS
ES2537352T3 (es) 2007-09-12 2015-06-05 Genentech, Inc. Combinaciones de compuestos inhibidores de fosfoinositida 3-cinasa y agentes quimioterapéuticos, y metodos para su uso
EP2214675B1 (en) 2007-10-25 2013-11-20 Genentech, Inc. Process for making thienopyrimidine compounds
US8168784B2 (en) 2008-06-20 2012-05-01 Abbott Laboratories Processes to make apoptosis promoters
GB0822248D0 (en) 2008-12-05 2009-01-14 Medical Res Council Crystal meths
US8895526B2 (en) 2009-03-27 2014-11-25 Cold Spring Harbor Laboratory Identification of RNAI targets and use of RNAI for rational therapy of chemotherapy-resistant leukemia and other cancers
CN102020643A (zh) 2009-09-22 2011-04-20 上海恒瑞医药有限公司 二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TW201200518A (en) 2010-03-10 2012-01-01 Kalypsys Inc Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
NZ603454A (en) * 2010-05-07 2014-06-27 Glaxosmithkline Llc Indoles useful for treating cellular proliferation diseases such as cancer
DK2614369T3 (en) 2010-09-10 2016-05-02 Epizyme Inc METHOD FOR DETERMINING THE SUITABILITY OF HUMAN EZH2 INHIBITORS TREATED
WO2012151277A1 (en) 2011-05-02 2012-11-08 Applied Informatic Solutions, Inc. Kits and methods for selecting a treatment for ovarian cancer
US20140213475A1 (en) 2011-07-14 2014-07-31 University Of Massachusetts Methods of diagnosing cancer using epigenetic biomarkers
US9730925B2 (en) 2011-09-30 2017-08-15 Glaxomithkline Llc Methods of treating cancer
CN110420327B (zh) 2012-03-12 2022-05-03 Epizyme股份有限公司 人ezh2抑制剂及其应用方法
CN105189506A (zh) 2012-11-19 2015-12-23 诺华股份有限公司 用于治疗寄生虫疾病的化合物和组合物
WO2014100080A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Glaxosmithkline Llc Combination
WO2014124326A1 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Stem Centrx, Inc. Novel multispecific constructs
ME02730B (me) 2013-02-11 2017-10-20 Constellation Pharmaceuticals Inc Modulatori enzima koji modifikuju metil, njihove kompozicije i upotreba
CA2905070A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
EP2970306A4 (en) * 2013-03-15 2016-08-03 Epizyme Inc SUBSTITUTED BICYCLIC HETEROARYL COMPOUNDS CONDENSED IN 6.5
EP2970305B1 (en) 2013-03-15 2017-02-22 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US10167286B2 (en) 2014-02-11 2019-01-01 Mitokinin, Inc. Compositions and methods using the same for treatment of neurodegenerative and mitochondrial disease
HUE042290T2 (hu) 2014-11-14 2019-06-28 Basf Se Benzil-propargil-éterek, mint nitrifikáció inhibitorok
PL3033944T3 (pl) 2014-12-16 2018-07-31 Omya International Ag Węglan wapnia do ochrony roślin
MA41272A (fr) 2014-12-23 2017-10-31 Adama Makhteshim Ltd 5-fluoro-4-imino-3-(alkyle/alkyle substitué)-1-(arylsulfonyl)-3,4-dihydropyrimidin-2(1h)-one en tant que traitement des semences
MY186837A (en) * 2014-12-23 2021-08-25 Novartis Ag Triazolopyrimidine compounds and uses thereof
GB201501017D0 (en) 2014-12-23 2015-03-04 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against hepatocellular carcinoma (HCC) and other cancers

Also Published As

Publication number Publication date
BR112017010354B1 (pt) 2022-09-20
BR112017010354B8 (pt) 2022-10-18
UY36462A (es) 2016-07-29
CL2017001572A1 (es) 2018-01-12
CA2969090A1 (en) 2016-06-30
CY1121901T1 (el) 2020-10-14
US20230033320A1 (en) 2023-02-02
IL252135A0 (en) 2017-07-31
EA201791420A1 (ru) 2017-10-31
JP2018500342A (ja) 2018-01-11
US20200323859A1 (en) 2020-10-15
MY186837A (en) 2021-08-25
HRP20190805T1 (hr) 2019-06-28
CO2017005992A2 (es) 2017-10-20
PE20171307A1 (es) 2017-09-05
JO3489B1 (ar) 2020-07-05
KR102534028B1 (ko) 2023-05-19
EP3237418B1 (en) 2019-01-30
SI3237418T1 (sl) 2019-06-28
SG11201703880VA (en) 2017-07-28
ME03385B (me) 2020-01-20
PT3237418T (pt) 2019-05-23
MX2017008529A (es) 2017-10-25
NZ731664A (en) 2024-02-23
PL3237418T3 (pl) 2019-07-31
AU2015370524A1 (en) 2017-06-01
GT201700146A (es) 2019-06-12
JP6736559B2 (ja) 2020-08-05
ES2722048T3 (es) 2019-08-07
DOP2017000149A (es) 2017-07-15
US10220036B2 (en) 2019-03-05
TWI694076B (zh) 2020-05-21
US20190142837A1 (en) 2019-05-16
ECSP17047153A (es) 2019-02-28
PH12017501016A1 (en) 2017-12-11
AU2015370524B2 (en) 2018-11-01
PH12017501016B1 (en) 2017-12-11
CA2969090C (en) 2023-05-02
CN107108637B (zh) 2019-10-29
TW201629065A (zh) 2016-08-16
EA032416B1 (ru) 2019-05-31
BR112017010354A2 (pt) 2017-12-26
IL252135B (en) 2020-06-30
US20160176882A1 (en) 2016-06-23
US11207325B2 (en) 2021-12-28
KR20170095882A (ko) 2017-08-23
DK3237418T3 (da) 2019-05-13
US9580437B2 (en) 2017-02-28
US11931363B2 (en) 2024-03-19
WO2016103155A1 (en) 2016-06-30
TN2017000204A1 (en) 2018-10-19
RS58679B1 (sr) 2019-06-28
CR20170285A (es) 2017-08-21
SV2017005472A (es) 2018-06-12
LT3237418T (lt) 2019-05-10
EP3237418A1 (en) 2017-11-01
CN107108637A (zh) 2017-08-29
HUE043060T2 (hu) 2019-07-29
US20170348312A1 (en) 2017-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA120945C2 (uk) Сполуки триазолопіримідину та їх застосування
US10676479B2 (en) Imidazolepyridine compounds and uses thereof
EP3472161B1 (en) Triazolopyridine compounds and uses thereof
ES2909778T3 (es) Heterociclos tricíclicos como inhibidores de proteína BET para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa en combinación con un inhibidor de Janus quinasas
ES2942723T3 (es) 1H-pirrolo[2,3-C]piridin-7(6H)-onas y pirazolo[3,4-C]piridin-7(6H)-onas como inhibidores de proteínas BET
EP4045505A1 (en) 2-methyl-aza-quinazolines
ES2879441T3 (es) Inhibidores de proteína quinasas relacionados con ataxia telangiectasia y RAD3 (ATR)
TW200817410A (en) Triazolotriazines as kinase inhibitors
BR112021002895A2 (pt) compostos de pirazina e seus usos
EA019534B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 3-(3-ПИРИМИДИН-2-ИЛБЕНЗИЛ)-1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-b]ПИРИДАЗИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Met КИНАЗЫ
JP2022539208A (ja) チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用
US10577362B2 (en) Substituted 2, 4-diamino-quinoline derivatives for use in the treatment of proliferative diseases
AU2013318283A1 (en) Dihydropyrrolidino-pyrimidines as kinase inhibitors
AU2016302400A1 (en) Benzodiazepines as bromodomain inhibitors
WO2020198067A1 (en) Pkm2 modulators and methods for their use
WO2021190425A1 (zh) 转化生长因子-β受体抑制剂
US20240216378A1 (en) Triazolopyrimidine compounds and uses thereof