CN113004233B - 一种用于制备prc2抑制剂的化合物、其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种用于制备PRC2抑制剂的化合物、其制备方法和用途。通过本发明方法可以简单高效的得到一系列肟，再通过还原反应得到一系列作为PRC2抑制剂的关键中间体的卞胺类化合物，进一步的可以用于制备一系列PRC2抑制剂。

Description

一种用于制备PRC2抑制剂的化合物、其制备方法和用途
技术领域
本发明属于有机合成领域，更具体的，涉及一种用于制备PRC2抑制剂的化合物、其制备方法和用途。
背景技术
多梳抑制复合物PRC2(Polycomb Repressive Complex 2)是多梳家族蛋白(Polycomb Group)的核心成员，具有组蛋白甲基转移酶活性，可特异性催化组蛋白H3第27位赖氨酸的甲基化修饰(H3K27me3)，从而抑制特定基因的表达。PRC2的甲基转移酶活性来源于其催化成员EZH2，然而EZH2在单独存在时并没有催化活性，其至少需要与PRC2的另外两个成员EED和SUZ12形成复合物后才能催化甲基化修饰。因而，EZH2,EED和SUZ12被认为是PRC2复合物的核心组分。近来研究发现，PRC2的核心组分在多种肿瘤细胞中过表达，其活性异常是导致多种恶性肿瘤发病及恶化的直接原因。同时，最近对淋巴瘤病人的基因测序结果表明，EZH2在生发中心B细胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)病人中出现激活性突变，突变后的EZH2改变PRC2的底物特异性，从而提高细胞中H3K27me3水平。通过siRNA方法下调EZH2或其他核心组分的表达，将显著抑制淋巴瘤细胞的增殖，这表明GCB-DLBCL的发生发展与PRC2的过度激活密切相关。因而，PRC2是一个非常有前景的抗癌药物开发靶标，靶向PRC2的抑制剂发现是目前制药界研究的热点。
近期，诺华及艾伯维两大制药公司发明了一类通过借助靶向EED抑制PRC2活性的小分子(诺华的EED226，艾伯维的A-395)。该类化合物在分子水平、细胞水平以及动物实验上都显示极强的PPRC酶抑制活性。WO2016103155A1中公开了三氮唑并嘧啶用于治疗PPRC介导的疾病，WO2019062435A1中公开了三氮唑并嘧啶和三氮唑并吡啶类化合物用于治疗PPRC介导的疾病。两篇专利中均公开了如式A结构的化合物用于治疗PPRC介导的疾病，其中n为1或2，E为CH2或O；
Figure GDA0003879529510000011
表示该结构中苯环上任意一个位置上的H被F所取代。化合物A的制备方法为：将式B所示的三氮唑中间体与如式I所示的各种胺发生取代反应得到。
其中Z为本领域常见的取代反应中的离去基团，如SMe、Br或Cl等。
Figure GDA0003879529510000021
现有技术WO2016103155A1中，式I所示的各种胺的制备方法如路线1所示：
Figure GDA0003879529510000022
现有制备方法主要存在以下问题：1.化合物A1.1制备化合物A1.2时存在两个反应位点，得到的是A1.2a和A1.2b两个同分异构体，比例为1:0.7，这样导致绝对收率低且难以纯化，进而导致下一步需要制备液相来分离纯化，严重影响产业化；2.用化合物A1.2a和A1.2b的混合物来制备化合物A1.3时，除了分离纯化难以产业化以外，还用到了氰化锌和四三苯基磷钯，前者环境不友好，后者为贵金属催化剂，成本增高的同时难以产业化；3.化合物A1.3合成A1.4时，用的是钯碳作为催化剂的氢化反应，放大过程中成本较高且危险系数较高。
发明人尝试通过还原酰胺获得化合物I，酰胺可以由酯基引入。具体如下路线2所示：从2-溴-4-氟苯酚经过5步反应制备化合物I。但是在具体实施过程中，进行到第二步反应时，体系很混乱，产率很低，仅从气相观测到目标分子，而且还需要现制现用的催化剂Mg(TMP)2·2LiCl。因此，发明人放弃该路线。
Figure GDA0003879529510000031
综上所述，现有技术中存在以下缺陷：1)第2步成环反应位置选择性差；2)第3步CN引入反应使用贵重金属成本昂贵且环境不友好；3)第4步氢化反应危险性高；4)整条工艺需要多次柱层析纯化不适合产业化制备。因此有必要开发更有效的化合物I的制备方法，助力于新型PRC2抑制剂的开发。
发明内容
本发明的发明人在研究中发现，通过式II所示的化合物能够更为有效的合成化合物I。进一步的可以用于制备一系列PRC2抑制剂。
Figure GDA0003879529510000032
发明人设计路线3，可以简单高效的得到式II所示的化合物。并通过式II所示的化合物合成式I所示的化合物。
Figure GDA0003879529510000033
更具体的，本发明的方案如下。
本发明要解决的第一个技术问题是：提供一种式II所示的化合物。
为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案是：
一种如式II所示的化合物，
Figure GDA0003879529510000041
其中，n为1或2，E为CH2或O。
优选的，化合物II选自以下任一结构：
Figure GDA0003879529510000042
本发明要解决的第二个技术问题是：提供一种式II所示的化合物的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案是：
化合物II的制备方法，包括以下步骤：
在第一溶剂中，碱作用下，化合物III和盐酸羟胺发生缩合反应，得到化合物II，即可；
Figure GDA0003879529510000043
其中，E和n的定义如权利要求1。
所述碱为醋酸钠；所述化合物III、盐酸羟胺和醋酸钠的摩尔比为1：1.1：1.3～1：1.6：2；所述化合物III在溶剂中的浓度为0.15mol/L～0.24mol/L；所述第一溶剂为乙醇和水中的混合溶剂；所述缩合反应的温度为78～100℃；所述缩合反应的时间为1～3小时。
优选的，所述乙醇和水的体积比为3:1～5:1。
优选的，通过下述方法制备所述的化合物III：
在第二溶剂中，金属有机试剂和碱的作用下，化合物IV和DMF发生反应，得到化合物II，即可；
Figure GDA0003879529510000051
其中，E和n的定义同前所述。
优选的，所述第二溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或乙醚中的一种或多种；所述金属有机试剂选自正丁基锂、LDA或叔丁基锂；所述碱选自TMEDA、HMPA或DPA；所述化合物IV在第二溶剂中的浓度为0.5mol/L～0.8mol/L；所述化合物IV、金属有机试剂和碱的摩尔比为1：1.1：1.1：1.1～1：1.3：1.3：1.5。
优选的，通过下述方法制备所述的化合物IV：
Figure GDA0003879529510000052
在第三溶剂中，金属有机试剂作用下，化合物V发生环化反应，得到化合物IV即可；
其中，X1为Cl、Br、I或OH；X2为Br或I，E和n的定义如权利要求1。
优选的，所述第三溶剂为四氢呋喃乙醚或甲基叔丁基醚中的一种或多种；所述金属有机试剂选自LDA、叔丁基锂或正丁基锂；所述化合物V在第三溶剂中的浓度为0.3mol/L～0.5mol/L；所述化合物V和金属有机试剂的摩尔比为1：1.0～1：1.2。
优选的，通过下述方法制备所述的化合物V：
在第四溶剂中，碱的作用下，化合物VI和化合物VII发生缩合反应，得到化合物V即可；
Figure GDA0003879529510000053
，X1为Cl、Br、I或OH；X2为Br或I，E和n的定义同前所述。
优选的，所述第四溶剂选自乙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯或DMF中的一种或多种；所述碱选自四丁基氟化铵、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；所述化合物VI在第四溶剂中的浓度为0.3mol/L～0.6mol/L；所述化合物VI、化合物VII和碱的摩尔比为1：1.2：1.3～1：2.1：2.2。
本发明要解决的第三个技术问题是：提供一种式II所示的化合物在制备化合物I中的用途。
为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案是：
化合物II在制备化合物I中的用途，包括以下步骤：
化合物II在乙酸中，Zn粉作用下进行还原反应，得到化合物I即可，
Figure GDA0003879529510000061
其中n为1或2，E为CH2或O。
所述化合物II在乙酸中的浓度为0.3mol/L～0.7mol/L，化合物II和Zn粉的摩尔比为1：3～1：7。
优选的，所述化合物I为以下任一结构：
Figure GDA0003879529510000062
有益效果：
针对现有技术存在的成本高、环境不友好、多次柱层析等问题，本发明很好的规避了以上问题，主要体现在以下几个方面：
1.整个工艺所涉及的反应，均为单一位点的反应，从而获得了较高的收率。
2.整条工艺所用物料试剂均为商业便宜可得的常规试剂，成本较低。
3.所用试剂均环境友好。
4.针对各中间体的不同特性，本工艺在分离纯化中依次用到了减压蒸馏、冷冻析晶、常温浆洗等可产业化的操作，大大提高了效率和各中间体的纯度。
本发明中的化合物中，含有
Figure GDA0003879529510000071
结构，表示该结构中苯环上任意一个位置上的H被F所取代。
本发明中缩写的含义如下：
Figure GDA0003879529510000072
Figure GDA0003879529510000081
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。本发明中未提及的原料或试剂均为市售产品。
实施例1：
步骤1：2-溴-1-(2-氯乙氧基)-4-氟苯(V-1)的制备
Figure GDA0003879529510000082
常温25℃下，于5L三口圆底烧瓶中称入2-溴-4-氟苯酚(VI-1)(197g，1.03mol，1.0eq)、碳酸钠(2.21mol,2.15eq),乙醇(2.5L)，再加入1-溴-2氯乙烷(VII-1)(2.06mol,2eq)，加热至回流,搅拌16h。TLC监测反应，原料消失。停止搅拌，过滤，用乙酸乙酯(500mL*3)萃取，用饱和氯化钠洗涤3次，合并有机相并用无水硫酸镁干燥。浓缩除去溶剂，得到化合物V-1的粗品248g，棕色液体，产率93％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.33(ddd,J＝7.8,3.1,1.6Hz,1H),7.01(dddd,J＝9.2,7.7,3.1,1.7Hz,1H),6.91(ddd,J＝9.1,4.8,1.5Hz,1H),4.27(td,J＝6.0,1.6Hz,2H),3.87(td,J＝6.0,1.7Hz,2H).ESI-MS：[M+H]+＝252.9.
步骤2：5-氟-2,3-二氢苯并呋喃(IV-1)的制备
Figure GDA0003879529510000083
冰浴下，在氮气保护环境下，于2L单口圆底烧瓶中加入2-溴-1-(2-氯乙氧基)-4-氟苯(V-1)(394mmol，1.0eq)和无水四氢呋喃(1L)，搅拌5min。加入正丁基锂(434mmol,1.1eq),冰浴下搅拌2h。停止搅拌，TLC检测原料全部消失。冰浴下，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，浓缩，用乙酸乙酯(500mL*3)萃取，用饱和氯化钠洗涤3次，合并有机相并用无水硫酸镁干燥。浓缩除去溶剂，残余物经油泵真空减压蒸馏得化合物IV-1的粗品38g，无色液体，产率70％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.90(ddt,J＝8.2,2.6,1.2Hz,1H),6.81–6.75(m,1H),6.68(dd,J＝8.7,4.2Hz,1H),4.57(t,J＝8.7Hz,2H),3.23–3.14(m,2H).ESI-MS：[M+H]+＝139.0.
步骤3：5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲醛(III-1)的制备
Figure GDA0003879529510000091
在氮气保护下，-78℃条件于2L单口圆底烧瓶中加入5-氟-2,3-二氢苯并呋喃(543mmol，1.0eq)、四氢呋喃(1L)，搅拌10min，缓慢加入正丁基锂(654mmol,1.2eq),继续搅拌1h,然后加入TMEDA(817mmol,1.5eq),搅拌10min，加入DMF(814mmol,1.5eq),缓慢升温至-20℃，继续搅拌12h。，TLC检测(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1，Rf值：0.5)，原料有少许剩余。冰浴下，加入水淬灭，用乙酸乙酯(500mL*3)萃取，用饱和氯化钠洗涤，合并有机相并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩除去溶剂。粗品经石油醚打浆后得20g化合物III-1，白色固体，产率24％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.41(s,1H),6.97–6.89(m,2H),4.65(t,J＝8.9Hz,2H),3.53(t,J＝8.9Hz,2H).ESI-MS：[M+H]+＝167.1.
步骤4：5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲醛肟(II-1)的制备
Figure GDA0003879529510000092
室温下，于1L单口圆底烧瓶中称入盐酸羟胺(180mmol,1.6eq)，醋酸钠(200mmol,2.0eq),无水乙醇(400mL)和水(100mL)。室温搅拌30min。然后，加入5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲醛(100mmol，1.0eq)加热回流搅拌2h。TLC监测(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1，Rf值：0.3)，原料全部消失。停止加热，降至室温，减压浓缩除去无水乙醇，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，用饱和氯化钠洗涤3次，有机相用无水硫酸镁干燥。浓缩除去溶剂，得灰白色粗品。粗品经石油醚洗涤过滤可得到白色纯品化合物II-1，15g,产率80％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),8.18(s,1H),7.32(t,J＝9.4Hz,1H),7.21(dd,J＝9.2,4.5Hz,1H),4.34(t,J＝5.1Hz,2H),3.96(t,J＝5.1Hz,2H).ESI-MS：[M+H]+＝182.1.
步骤5：(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺盐酸盐(I-1)的制备
Figure GDA0003879529510000101
室温下，于250mL单口圆底烧瓶中称入5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲醛肟(II-1)(55mmol，1.0eq)，注入乙酸(150mL)，剧烈的搅拌。然后加入锌粉(384mmol,7.0eq),室温搅拌3h。TLC监测(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf值：0.2)，原料全部消失。将反应液滤除固体，旋干乙酸，产物溶于乙酸乙酯中，通入HCl气体2h，即得到产物盐酸盐，过滤，洗涤，干燥得成品化合物I-1，共10g，为白色固体，产率83％。1HNMR(400MHz,D2O)δ6.94,6.91,6.89,6.76,6.75,6.74,6.73,4.80,4.60,4.58,4.56,4.12,3.25,3.23,3.21.13CNMR(101MHz,D2O)δ156.98,155.00,154.62,129.38,116.51,116.32,114.49,114.25,110.50,110.41,72.16,53.80,35.21,35.18,27.90.ESI-MS：[M+H]+＝168.1.
实施例2：
步骤1：2-(2-溴-4-氟苯氧基)乙酰基-1-醇(V-2)的制备
Figure GDA0003879529510000102
常温25℃下，于5L三口圆底烧瓶中称入2-溴-4-氟苯酚(1.03mol，1.0eq)、碳酸钾(2.21mol,2.15eq),丁酮(2.5L)，再加入2-溴乙醇(2.06mol,2eq)，加热至回流,搅拌16h。TLC监测反应，原料消失。停止搅拌，过滤，用乙酸乙酯(500mL*3)萃取，用饱和氯化钠洗涤3次，合并有机相并用无水硫酸镁干燥。浓缩除去溶剂，得到V-2的粗品178.3g，产率74％。ESI-MS：[M+H]+＝235.0.
步骤2：6-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷(IV-2)的制备
Figure GDA0003879529510000103
室温下，氮气保护下，于500mL史莱克管中加入Pd(OAc)2(3mmol，2mol％)、2-二叔丁基磷-2-(N,N-二甲氨基)联苯(3.75mmol，2.5mol％)和碳酸铯(225mmol，1.5eq)，最后注入甲苯(300mL)和2-(2-溴-4-氟苯氧基)乙酰基-1-醇(V-2)(150mmol，1.0eq)，加热至80℃搅拌5h。停止搅拌，TLC检测原料全部消失。降温、过滤，浓缩滤液，残余物经硅胶柱色谱纯化得产品化合物IV-2，18.7g，产率81％。ESI-MS：[M+H]+＝155.0.
步骤3:6-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-5-甲醛(III-2)的制备
Figure GDA0003879529510000111
在氮气保护下，-78℃条件于2L单口圆底烧瓶中加入6-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷(300mmol，1.0eq)、四氢呋喃(600mL)，搅拌10min，缓慢加入正丁基锂(360mmol,1.2eq),继续搅拌1h,然后加入TMEDA(450mmol,1.5eq),搅拌10min，加入DMF(450mmol,1.5eq),缓慢升温至-20℃，继续搅拌12h。，TLC检测(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1，Rf值：0.4)，原料有少许剩余。冰浴下，加入水淬灭，用乙酸乙酯(200mL*3)萃取，用饱和氯化钠洗涤，合并有机相并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩除去溶剂。粗品经石油醚打浆后得产品化合物III-2，16.4g，白色固体，产率30％。ESI-MS：[M+H]+＝183.0
步骤4：6-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-5-甲醛肟(II-2)的制备
Figure GDA0003879529510000112
室温下，于1L单口圆底烧瓶中称入盐酸羟胺(192mmol,1.6eq)，醋酸钠(240mmol,2.0eq),无水乙醇(500mL)和水(120mL)。室温搅拌30min。然后，加入6-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烷-5-甲醛(120mmol，1.0eq)加热回流搅拌2h。TLC监测(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1，Rf值：0.35)，原料全部消失。停止加热，降至室温，减压浓缩除去无水乙醇，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，用饱和氯化钠洗涤3次，有机相用无水硫酸镁干燥。浓缩除去溶剂，得灰白色粗品。粗品经石油醚洗涤过滤可得到白色纯品II-2，20.1g,产率85％。ESI-MS：[M+H]+＝198.0
步骤5：(6-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁-5-基)甲胺盐酸盐(I-2)的制备
Figure GDA0003879529510000121
室温下，于250mL单口圆底烧瓶中称入6-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-5-甲醛肟(70mmol，1.0eq)，注入乙酸(150mL)，剧烈的搅拌。然后加入锌粉(490mmol,7.0eq),室温搅拌3h。TLC监测(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf值：0.3)，原料全部消失。将反应液滤除固体，旋干乙酸，产物溶于乙酸乙酯中，通入HCl气体2h，即得到产物盐酸盐，过滤，洗涤，干燥得成品，共14.3g，为白色固体I-2，产率93％。ESI-MS：[M+H]+＝184.1
实施例3
步骤1：2-溴-1-(2-氯乙氧基)-4-氟苯(V-1)的制备
Figure GDA0003879529510000122
参考实施例1步骤1，所不同的是：使用的碱为碳酸铯，溶剂为乙酸乙酯，化合物VI在乙酸乙酯中的浓度为0.6mol/L，2-溴-4-氟苯酚、1-溴-2氯乙烷和碳酸铯的摩尔比为1:1.2:1.3。反应的产率90％。ESI-MS：[M+H]+＝252.9.
步骤2：5-氟-2,3-二氢苯并呋喃(IV-1)的制备
Figure GDA0003879529510000123
参考实施例1步骤2，所不同的是：使用的金属有机试剂为LDA，溶剂为无水乙醚，化合物V-1在无水乙醚的浓度为0.5mol/L，化合物V和LDA的摩尔比1:1.2。反应产率68％,ESI-MS：[M+H]+＝139.0.
步骤3：5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲醛(III-1)的制备
Figure GDA0003879529510000124
参考实施例1步骤3，所不同的是：溶剂为二氯甲烷，金属有机试剂为叔丁基锂，碱为DPA，化合物IV-1在二氯甲烷中的浓度为0.8mol/L。反应收率为22％。
步骤4：5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲醛肟(II-1)的制备
Figure GDA0003879529510000131
参考实施例1步骤4，所不同的是：混合溶剂中乙醇和水的体积比为5:1，III-1在混合溶剂中的浓度为0.24mol/L。反应收率为80％。
步骤5：(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺盐酸盐(I-1)的制备
Figure GDA0003879529510000132
参考实施例1步骤4，所不同的是：化合物II-1在乙酸中的浓度为0.7mol/L，化合物II和Zn粉的摩尔比为1:3，反应收率为85％。
发明人在研究中发现，如果采用如下式所示先引入醛基，再构建呋喃环的方式来制备化合物II-1，构建呋喃环的步骤，收率很低，且产物难以纯化。例如在Fe(PPh3)2C13/Mg催化下虽然能够构建呋喃环，但是后处理比较麻烦，而且金属试剂需要自制，产业化放大不可取。
Figure GDA0003879529510000133

Claims (7)

1.式I-1所示化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤(1)，在第四溶剂中，碱的作用下，化合物VI-1和化合物VII-1发生缩合反应，得到化合物V，
Figure FDA0003879529500000011
步骤(2)：在第三溶剂中，金属有机试剂作用下，化合物V发生环化反应，得到化合物IV，
Figure FDA0003879529500000012
步骤(3)，在第二溶剂中，金属有机试剂和碱的作用下，化合物IV-1和DMF发生反应，得到化合物III-1，
Figure FDA0003879529500000013
步骤(4)，在第一溶剂中，碱作用下，化合物III-1和盐酸羟胺发生缩合反应，得到化合物II-1，
Figure FDA0003879529500000014
步骤(5)，化合物II-1在乙酸中，Zn粉作用下进行还原反应，得到化合物I-1即可，
Figure FDA0003879529500000021
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(5)中，所述化合物II-1在乙酸中的浓度为0.3mol/L～0.7mol/L，化合物II和Zn粉的摩尔比为1：3～1：7。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，所述碱为醋酸钠；所述化合物III-1、盐酸羟胺和碱的摩尔比为1：1.1：1.3～1：1.6：2；所述化合物III-1在溶剂中的浓度为0.15mol/L～0.24mol/L；所述第一溶剂为乙醇和水中的混合溶剂；所述缩合反应的温度为78～100℃；所述缩合反应的时间为1～3小时。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述第二溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或乙醚中的一种或多种；所述金属有机试剂选自正丁基锂、LDA或叔丁基锂；所述碱选自TMEDA、HMPA或DPA；所述化合物IV-1在第二溶剂中的浓度为0.5mol/L～0.8mol/L；所述化合物IV-1、金属有机试剂、碱和DMF的摩尔比为1：1.1：1.1：1.1～1：1.3：1.3：1.5。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述第三溶剂为四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚中的一种或多种；所述金属有机试剂选自LDA、叔丁基锂或正丁基锂；所述化合物V-1在第三溶剂中的浓度为0.3mol/L～0.5mol/L；所述化合物V-1和金属有机试剂的摩尔比为1：1.0～1：1.2。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述第四溶剂选自乙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯或DMF中的一种或多种；所述碱选自四丁基氟化铵、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；所述化合物VI-1在第四溶剂中的浓度为0.3mol/L～0.6mol/L；所述化合物VI-1、化合物VII-1和碱的摩尔比为1：1.2：1.3～1：2.1：2.2。
7.一种如式II-1所示的化合物，
Figure FDA0003879529500000031
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