CN101687764A - 2-正丁基-5-硝基苯并呋喃的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种由1－卤基－4－硝基苯制备2－正丁基－5－硝基苯并呋喃的方法，其特征在于，用1－己烯－3－醇反应，并将所得产物进行克莱森重排，然后进行分子内催化环化。

Description

2-正丁基-5-硝基苯并呋喃的制备方法
技术领域
本发明涉及一种2-正丁基-5-硝基苯并呋喃的制备方法，其式为：
Figure G2008800141125D00011
其作为中间体制备决奈达隆(dronedarone)或它的一种盐特别有用。
背景技术
欧洲专利申请EP471609披露了决奈达隆(dronedarone)及其盐。该产品作为抗心律失常剂具有特别意义并且应用于心血管领域，特别是防止心肌梗塞后的某些类型的死亡。
根据欧洲专利申请EP471609，决奈达隆(dronedarone)的制备通过2-正丁基-5-硝基苯并呋喃完成。2-正丁基-5-硝基苯并呋喃的制备起始于2-羟基-5-硝基苄基溴，并且使用三苯基膦进行反应制备2-羟基-5-硝基苄基三苯基溴化膦。但是，需要开发一种可行的工业方法以避免使用昂贵的前体2-羟基-5-硝基苄基溴并且允许获得这种中间体分子，其制备产生大量的废料，特别是三苯基氧化膦。
专利国际申请WO-A 01/28974和WO-A 01/29019披露了一种由水杨醛制备5-硝基苯并呋喃的方法，该方法通过中间体如2-(2-甲酰基-4-硝基苯氧基)羧酸包括四步反应。但是使用水杨酸成本高，并且在该中间体中存在的醛官能团使该方法对氧化敏感。
在欧洲专利EP-A 1116719中，在戊酸和戊酸酐存在下，由5-硝基-2(3H)-苯并呋喃酮反应制得3-(1-羟基亚戊基)-5-硝基-2(3H)-苯并呋喃酮，然后在酸性介质中成为2-正丁基-5-硝基苯并呋喃。该方法使用5-硝基-2(3H)-苯并呋喃酮作为前体，这从工业角度考虑不是非常经济。
美国专利US 6,984,741披露了由甲基水杨酸和2-溴己酸甲酯通过中间体2-正丁基-5-硝基-3(2H)-苯并呋喃酮经七步合成2-正丁基-5-硝基苯并呋喃。该七步方法过长并且不是非常经济。
发明内容
本发明的目的涉及由1-卤基-4-硝基苯与1-己烯-3-醇反应，接着进行克莱森重排，然后进行分子内催化环化，经此三步制得2-正丁基-5-硝基苯并呋喃。
现在可通过一种创造性的方法制备2-正丁基-5-硝基苯并呋喃，该方法因其选择性和可以获得的高产率，能带来真正的工业效益。
根据本发明：
a)1-己烯-3-醇在碱性介质中去质子化后与1-卤基-4-硝基苯反应；
b)制得的4-硝基苯基-1-正丁基乙烯醚，其式为：
Figure G2008800141125D00021
进行克莱森重排，以制得2-(2-己烯-1-基)-4-硝基苯酚，其式为：
然后；
c)所述2-(2-己烯-1-基)-4-硝基苯酚经铂族金属催化的分子内环化
获得式(I)的2-正丁基-5-硝基苯并呋喃。
根据本发明，步骤a)1-己烯-3-醇与1-卤基-4-硝基苯的反应，特别地在一个均相或非均相介质中在矿物碱或有机碱存在下，优选在碱金属氢化物(例如氢化钠)或碱金属碳酸盐(例如碳酸钠或碳酸钾)存在下，在所述醇去质子化后，按照公知的方法进行，所述公知的方法不改变分子的主体结构(the remainder of the molecule)。去质子化和所述与1-卤基-4-硝基苯的反应在如氨基化合物(例如二甲基甲酰胺)或腈这类极性疏质子溶剂中，在20℃和反应混合物的回流温度之间的温度下进行。根据本发明，步骤b)4-硝基苯基-1-正丁基乙烯醚变为2-(2-己烯-1-基)-4-硝基苯酚的克莱森重排通过热激发或在催化剂存在下实现，特别地，在有溶剂或没有溶剂存在下，通过温度在100℃以上加热实现。在极性质子溶剂(具体地，在水醇介质中，例如在乙醇-水介质中)或疏质子但极性不是很强的溶剂或疏质子非极性溶剂中，特别在醚(例如二异丙醚或二苯醚)、烃或卤化溶剂(例如邻二氯苯或三氯苯)或者一种上述溶剂的混合物存在下，在100℃和260℃的之间，尤其在150℃和180℃之间的温度下，进行所述重排。
式(III)的2-(2-己烯-1-基)-4-硝基苯酚为新产物，它也落入本发明的保护范围。
根据本发明，由式(III)的硝基苯酚衍生物开始，用催化的方法，在铂族金属存在下，优选钯，更具体地，二价钯盐，在不存在或存在有机碱或矿物碱或有机氧化物或矿物氧化物(特别地，存在溶解氧)下，进行步骤c)2-(2-己烯-1-基)-4-硝基苯酚变为2-正丁基-5-硝基苯并呋喃的分子内催化环化。
更具体地，在二价钯盐(具体地，如钯的卤化物或羧酸盐，特别地氯化钯和醋酸钯)存在下进行上述反应，所述二价钯盐可以配位(例如，与膦或腈配位，优选双(苯甲腈)氯化钯(II)[PdCl2(PhCN)2]或二乙腈氯化钯(II)[PdCl2(MeCN)2])或不配位。
可选地，所述碱优选自碱金属盐如碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐或碱金属羧酸盐(例如碳酸钠或碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，例如醋酸钠)，或有机碱如含氮的碱(例如三乙胺)，并且在有机氧化物(例如苯醌)、矿物剂如铜盐(例如醋酸铜)存在下或气体氧化物(溶解氧)存在下，在疏质子但极性不很强或疏质子非极性有机溶剂如醚(例如二恶烷、四氢呋喃)或芳香烃(例如二甲苯)或疏质子极性溶剂(例如乙腈)或一种上述溶剂的混合物中，在20℃和所述反应混合物的回流温度之间的温度下，进行所述反应。
优选地，所述催化剂的量在0.1和1当量之间。
优选地，在双(苯甲腈)氯化钯(II)，有机氧化物如苯醌和碳酸钠存在下，进行所述操作。
根据步骤a)到c)获得的产物可经色谱分离纯化。
因为步骤克莱森重排和分子内环化具有特别选择性并带来高产率，使本发明特别有价值。特别地，在温和的催化条件下，2-(2-己烯-1-基)-4-硝基苯酚的环化迅速且选择性地制得2-正丁基-5-硝基苯并呋喃，而无色烯生成。
例如根据欧洲专利申请EP 471609披露的方法，决奈达隆(dronedarone)可由2-正丁基-5-硝基苯并呋喃制备。
具体实施方式
下面实施例作为非限制性实施例说明本发明。
实施例A：4-硝基苯基-1-正丁基乙烯醚的制备
一个250毫升的三口烧瓶，装有一个磁子，置于一个磁力搅拌器下，向其中依次加入氢化钠(46.8毫摩尔)和无水二甲基甲酰胺(60毫升)(灰色悬浮液)。
逐滴加入一个100毫升滴液漏斗内的1-己烯-3-醇(42.5毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺(60毫升)溶液。用一个冷水浴(20℃)控制该反应所放出的热量，使所述混合物的温度不超过30℃。所述反应在26℃下持续搅拌2小时20分钟(反应1小时后气体析出停止)。
在26℃下，将1-氟-4-硝基苯(28.4毫摩尔)的二甲基甲酰胺(12毫升)溶液以0.5毫升/分钟的速度加入。所述添加伴有轻微放热(+4℃)，所得混合物在26℃下持续搅拌3小时30分钟。
搅拌下，将所述粗反应混合物缓慢倒入氯化铵的饱和水溶液；用一个冰水浴(5℃)控制放热，使所述混合物的温度不超过30℃。进一步持续搅拌15分钟。
用5×150毫升的二乙醚进行萃取，有机相随后用硫化钠干燥，过滤并在旋转蒸发仪上干燥浓缩。
从而得到7.94克橙色油状4-硝基苯基-1-正丁基乙烯醚的粗产物：
·1-氟-4-硝基苯的转化率＝100％
用40-63微米的硅胶(150克)进行色谱纯化，以庚烷/AcOEt＝100/0(500毫升)→95/5(1升)梯度洗脱，收集Rf＝0.63(庚烷/AcOEt＝75/25)的流份，然后对其进行干燥浓缩。
从而得到5.85克经纯化的橙黄色油状4-硝基苯基-1-正丁基乙烯醚。
·分离产率＝93％
·滴定率＞95％(由1H NMR推定)
1H NMR(250MHz，CDCl3)，δ(ppm)：0.96(3H，t，CH2CH3)，1.47(2H，m，CH2CH3)，1.74(2H，m，CHCH2CH2)，4.71(1H，td，O-CHCH2)，5.23(1H，m，HC＝CHCH-O)，5.28(1H，m，HC＝CHCH-O)，5.82(1H，m，C＝CHCH-O)，6.94(2H，d，O-C＝CHar)，8.15(2H，d，O2N-C＝CHar)。
实施例B：(顺式和反式)2-(2-己烯-1-基)-4-硝基苯酚的制备
一个25毫升的不锈钢反应器，装有一个磁子，置于一个磁力搅拌器下，向其中依次加入2.0克4-硝基苯基-1-正丁基乙烯醚(9.04摩尔)和2v的乙醇/水混合物(70/30)(2.8毫升/1.2毫升)。
搅拌下，将整个加热至180℃(自生压力：9bars)。反应3小时后，将所述反应混合物冷却至26℃。将该粗混合物用旋转蒸发仪干燥浓缩。
得到1.64克棕黑色油状(顺式和反式)2-(2-己烯-1-基)-4-硝基苯酚的粗产物：
·4-硝基苯基-1-正丁基乙烯醚的转化率＝100％(TLC和HPLC)
·分离产率＝82％。
用40-63微米的硅胶(85克)进行纯化，以庚烷/AcOEt＝90/10(200毫升)→80/20(300ml)→70/30(500毫升)梯度洗脱，收集Rf＝0.33(庚烷/AcOEt＝75/25)的流份，然后对其进行干燥浓缩。
从而得到1.52克浅褐色固体(顺式和反式)2-(2-己烯-1-基)-4-硝基苯酚：
·(顺式和反式)2-(2-己烯-1-基)-4-硝基苯酚的分离产率＝78％
·滴定率＞95％(经1H NMR推定)
·m.p.＝58.1-60.5℃
1H NMR(250MHz，CDCl3)，δ(ppm)：0.91(3H，t，CH3)，1.42(2H，m，CH2CH3)，2.05(2H，m，＝CHCH2CH2)，3.42(2H，d，CarCH2CH＝)，5.65(2H，m，-HC＝CH-)，6.22(1H，s，-OH)，6.89(1H，d，O-C＝CHar)，8.05(2H，m，O2N-C＝CHarCHar，O2N-C＝CHarCq)。
实施例C：环化为苯并呋喃(1当量催化剂)
一个50毫升的三口烧瓶，装有一个磁子，置于一个磁力搅拌器下，向其中依次加入100毫克(0.452毫摩尔)2-(2-己烯-1-基)-4-硝基苯酚、173毫克(0.452毫摩尔)双(苯甲腈)氯化钯(II)[PdCl2(PhCN)2]、48毫克(0.452毫摩尔)碳酸钠、49毫克1，4-苯醌和30毫升1，4-二恶烷。
搅拌所得混合物然后加热至80℃保持3小时。所述混合物然后过滤、干燥浓缩，然后用2毫升二恶烷溶解，加入1毫升去离子水，并用4×5毫升二氯甲烷萃取。有机相经硫化钠干燥、过滤、干燥浓缩(沉淀钯(0))。所得残余物可用最少量的甲苯溶解(橙色溶液，有黑色固体存在)。
用15-25微米的硅胶(8克)进行色谱纯化，纯甲苯(100毫升)洗脱，收集Rf＝0.33(甲苯100％)的流份，然后对其进行干燥浓缩。
得到50毫克淡黄色油状2-丁基-硝基苯并呋喃。
·2-丁基-硝基苯并呋喃的分离产率＝50％
·滴定率＞90％(经1H NMR推定)
1H NMR(250MHz，CDCl3)，δ(ppm)：0.97(3H，t，CH3)，1.43(2H，m，CH2CH2CH3)，1.75(2H，m，CH2CH2CH2)，2.81(2H，t，C＝C(O)CH2CH2)，6.51(1H，s，O-C＝CH-Car)，7.45(1H，d，O-C＝CHar-C)，8.41(1H，dd，O2N-C＝CHarCHar)，8.39(1H，d，O2N-C＝CHarCq)。
实施例D：环化为苯并呋喃(0.1当量催化剂)
一个8毫升的制丸机，装有一个磁子，置于一个加热磁力搅拌器下，向其中加入8.7毫克(0.023毫摩尔)双(苯甲腈)氯化钯(II)[PdCl2(PhCN)2]、24毫克(0.225毫摩尔)碳酸钠、25毫克(0.225毫摩尔)1，4-苯醌和4毫升1，4-二恶烷。
搅拌所得混合物并加热至60℃：混合物A。
在1小时内，将50毫克(0.225毫摩尔)2-(2-己烯-1-基)-4-硝基苯酚的1毫升1，4-二恶烷溶液加入到混合物A中。
完成所述添加后，整个在60℃下持续搅拌1小时。
·2-丁基-硝基苯并呋喃的化学产率＝85％(经HPLC分析)
·转化率＝99％(经HPLC分析)。

Claims (14)

1、一种由1-氟-4-硝基苯制备2-正丁基-5-硝基苯并呋喃的方法，其特征在于，用1-己烯-3-醇反应，并将所得产物进行克莱森重排，然后进行分子内催化环化。
2、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
a)所述1-己烯-3-醇在一种碱介质中经去质子化后与1-卤基-4-硝基苯反应；
b)生成的4-硝基苯基-1-正丁基乙烯醚，式为：
Figure A2008800141120002C1
进行克莱森重排得到2-(2-己烯-1-基)-4-硝基苯酚，式为：
然后；
c)所述2-(2-己烯-1-基)-4-硝基苯酚经铂族金属催化的分子内环化成为式(I)的2-正丁基-5-硝基苯并呋喃。
3、根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述1-己烯-3-醇与1-氟-4-硝基苯或1-氯-4-硝基苯的反应在矿物碱或有机碱的存在下进行，所述矿物碱或有机碱选自一种碱金属氢化物或一种碱金属碳酸盐。
4、根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述克莱森重排在加热至100℃以上的温度，有或没有溶剂存在下进行。
5、根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述克莱森重排在一种溶剂存在下进行，该溶剂选自水-醇混合物、醚、烃或卤化溶剂，或在一种上述溶剂的混合物存在下进行，重排温度在100℃和260℃之间。
6、根据权利要求1至5中任一项所述的由2-(2-己烯-1-基)-4-硝基苯酚制备2-正丁基-5-硝基苯并呋喃的方法，其特征在于，所述分子内环化用钯催化。
7、根据权利要求1至6中任一项所述的由2-(2-己烯-1-基)-4-硝基苯酚制备2-正丁基-5-硝基苯并呋喃的方法，其特征在于，分子内催化环化在存在或不存在有机碱或矿物碱和有机氧化物或矿物氧化物下进行。
8、根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述分子内催化环化在一种二价钯盐存在下进行。
9、根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述二价钯盐选自钯的卤化物或羧酸盐，所述钯的卤化物或羧酸盐可与膦或腈配位或不配位。
10、根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述二价钯盐选自配位或不配位的氯化钯或醋酸钯，优选双(苯甲腈)氯化钯(II)[PdCl2(PhCN)2]或双(乙腈)氯化钯(II)[PdCl2(MeCN)2]。
11、根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述氧化物选自苯醌、铜盐或一种气体氧化物。
12、根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自碱金属盐或有机碱。
13、根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述碱金属盐或所述有机碱选自碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐或碱金属羧酸盐，或选自含氮的碱。
14、2-(2-己烯-1-基)-4-硝基苯酚具有式：
Figure A2008800141120003C1
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